CN1084620C - 用于预防和治疗凝血噁烷a2介导的疾病的药物 - Google Patents

用于预防和治疗凝血噁烷a2介导的疾病的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1084620C
CN1084620C CN95191744A CN95191744A CN1084620C CN 1084620 C CN1084620 C CN 1084620C CN 95191744 A CN95191744 A CN 95191744A CN 95191744 A CN95191744 A CN 95191744A CN 1084620 C CN1084620 C CN 1084620C
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridazin
ones
pyridine radicals
propoxyl group
chlorphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN95191744A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1141590A (zh
Inventor
R·池川
今田光昭
中村宪史
谷川启造
水流添畅智
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Corp, Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Nissan Chemical Corp
Publication of CN1141590A publication Critical patent/CN1141590A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1084620C publication Critical patent/CN1084620C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

一种用于预防或治疗TXA2介导的疾病的药物，尤其是一种TXA2合成酶抑制剂，其含有作为活性成分的式(I)的哒嗪酮化合物或其可药用的盐，其中每个符号如说明书中所定义。在本发明中使用的哒嗪酮化合物(I)和其可药用的盐具有预防和治疗TXA2介导的疾病的活性，尤其是TXA2合成酶抑制作用，可用作预防或治疗TXA2介导的疾病的药物，尤其用作TXA2合成酶抑制剂。

Description

用于预防和治疗凝血噁烷A2介导的疾病的药物
                        技术领域
本发明涉及用于预防和治疗凝血噁烷A2介导的疾病的药物，其含有作为活性成分的哒嗪酮化合物或其可药用的盐，尤其涉及凝血噁烷A2合成酶抑制剂。
                       背景技术
凝血噁烷A2(TX A2)主要由血小板产生和释出，并显示强的血小板凝集和血管加压作用。有关于它们的药理学作用已有许多报导。在如下疾病，例如动脉硬化、糖尿病、局部缺血性心脏病、肺病、高血压、休克、Kawasaki疾病和乙醇肝疾病中发现TXA2的加速产生，因此，这说明TXA2与这些疾病发作和加重有关的可能性很高。为治愈这些疾病，已开发了TXA2合成酶抑制剂和TXA2拮抗剂，例如咪唑衍生物、吡啶衍生物和咪唑并吡啶衍生物。然而，人们仍需要具有更好效果的用于预防和治疗TXA2介导的疾病的药物。
人们已知哒嗪酮化合物具有血小板凝集抑制作用、强心作用、血管舒张作用和抗-SRS-A(过敏反应的缓慢反应物质)作用(WO91/16314，USNo.5202323，EP-A-482208)。
                         发明描述
现在我们发现，上述哒嗪酮化合物和其可药用的盐有迄今未知的作用，也就是说，预防和治疗TXA2介导的疾病的活性，尤其是TXA2合成酶抑制作用。
因此，本发明的目的是提供一种通过使用哒嗪酮化合物的用于预防和治疗TXA2介导的疾病的药物，尤其是TXA2合成酶抑制。
根据本发明，其提供了一种预防或治疗TXA2介导的疾病的药物，尤其是TXA2合成酶抑制剂，其含有作为活性成分的式(I)的哒嗪酮化合物或其可药用的盐：
其中R1、R2和R3彼此独立地是氢原子或低级烷基，X是卤素元素、氰基或氢原子，Y是卤素原子、三氟甲基或氢原子，A是任意地被羟基取代的C1-C8亚烷基。
以下解释本说明书中使用的符号。
用于R1、R2和R3的低级烷基可以是直链或支链的，并具有1-6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
优选R1和R2均是氢原子，优选R3是氢原子或C1-C4烷基。
用于R3的C1-C4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
用于X和Y的卤素原子是，例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选X是卤素原子，优选Y是卤素原子或氢原子。
用于A的任意地被羟基取代的C1-C8亚烷基可以是直链或支链的，其实例为亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、2，2-二甲基-1，2-亚乙基、2，2-二乙基-1，2-亚乙基、2，2-二正丙基-1，2-亚乙基、羟基亚甲基、1-羟基-1，2亚乙基、2-羟基-1，2-亚乙基和3-羟基-1，2-亚丙基。优选任意地被羟基取代的C1-C5亚烷基。
在式(I)中，亚甲基和吡啶环的结合位置没有特别限制。优选的位置是吡啶环上相对于氮原子的3位上。
Y可以在苯环的任何位置上取代，优选在4-位。
尤其优选哒嗪酮化合物，其中，在式(I)中，R1和R2是氢原子，R3是氢原子或C1-C4烷基，X是卤素原子，Y是卤素原子或氢原子，A是任意地被羟基取代的C1-C5亚烷基。
更优选的哒嗪酮化合物(I)的实例包括
4-溴-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-氯-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-氯-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-溴-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-溴-6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-氯-6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-溴-6-[3-(4-氯苯和基)-2-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，
4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮。
在本发明中使用的哒嗪酮化合物(I)包括立体和旋光异构体。
哒嗪酮化合物(I)是已知化合物，可通过例如Wo91/16314，US5202323和国际专利申请PCT/JP95/69中描述的方法制备。
哒嗪酮化合物(I)的可药用的盐是，例如与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸)形成的盐和与有机酸(乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苯果酸和酒石酸)形成的盐。
哒嗪酮化合物(I)可通过已知方法转化成上述的盐。
用于证实本发明中使用的化合物(I)的作用的方法并没有特别的限定，该作用可通过已知方法证实。
在本发明中为活性成分的哒嗪酮化合物(I)和其可药用的盐是非常低毒性的，对哺乳动物，如人、狗、牛、马、兔、小鼠和大鼠有预防和治疗TXA2介导的疾病和活性，尤其是TXA2合成酶抑制作用。即，它们具有预防和治疗TXA2介导的疾病作用。例如，脑梗塞、脑血栓形成、支气管哮喘、脑中风、心肌梗塞、急性心力衰竭、心绞痛、高血压、闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓性脉管炎、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变和由于糖尿病引起的血甘油三酯过多。
哒嗪酮化合物(I)和其可药用的盐的剂量形式的实例为用于非口腔给药的，例如，针剂(皮下、静脉内、肌内、腹膜内注射)、软膏、栓剂或气雾剂，和用于口腔给药的，例如片剂、胶囊剂、粒剂、丸剂、糖浆剂、液剂、乳剂或悬浮液剂。
哒嗪酮化合物(I)和其可药用的盐通过常用于制药的方法配制成制剂。
用于口腔给药的片剂、胶囊剂、粒剂和丸剂通过使用例如赋形剂(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露糖醇)、粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、甲基纤维素和聚丙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素和聚乙二醇)和润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氧化硅、乳酸钠和甘油)制备。
针剂、气雾剂、糖浆剂、液剂、乳剂和悬浮液剂使用适用于活性成分的溶剂(例如，水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇)、表面活性剂(例如脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚和卵磷脂)、悬浮剂(例如纤维素衍生物，如甲基纤维素和羧甲基纤维素的钠盐，和天然橡胶，如黄蓍胶和阿拉伯胶)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸盐、氯化苯甲烃铵和山梨酸盐)等制备。栓剂使用例如聚乙二醇、羊毛脂和椰子油制备。
哒嗪酮化合物(I)和其可药用的盐的剂量根据患者的年龄、体重、症状的严重性等因素适当地确定，对于成人通常以单一至若干次分配的剂量给药0.001～500mg/天，优选0.005～100mg/天。
本发明通过实施例和实验实施例更详细地说明。人们应理解，它们并不是以任何方式限定本发明。
使用如下药物等进行如下实验。
化合物A，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐；化合物B，4-溴-6-[(3S)-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐；和化合物C，4-溴-6-[(3R)-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐，它们以常规方法制备，溶解于100％二甲基亚砜(DMSO)中，在使用时在用DMSO稀释的状态下用作试剂。
将消炎痛(由Sigma Chemical Co.制备)悬浮于生理盐水中，向其中滴加2.5％碳酸钠溶液(pH约8.0)将其溶解。在使用中将单-用途的稀释剂稀释胶原(Collagen Reagent Horm；由Niko Bioscience制备)，对于前列腺素H2(PGH2，由Funakoshi制备)在氮气氛下除去丙酮后，在使用时重新溶解于乙醇中。
实验实施例1：兔血小板的TXA2释放
使用乙二胺四乙酸(EDTA：77mMEDTA，1/10体积)从正常兔子的颈动脉采用。血液以1800rpm离心8分钟，回收上清液中的富血小板血浆，将其随后以3200rpm离心8分钟。沉积物(血小板)用Tyrode-HEPES-EDTA缓冲液洗涤，以3200rpm离心8分钟。将沉积物悬浮在Tyrode-HEPES缓冲液中以制备洗涤的血小板(5×108血小板/ml)。
将100％DMSO或试剂(化合物A，1.5μl)加入洗涤的血小板(270μl)中，混合物在37℃加热2分钟。随后，加入胶原(10μg/ml)和1m MCa2+(或者在研究未刺激的血小板释放时仅加入1mM Ca2+，开始实验。在37℃加热8分钟后，加入10-3M消炎痛，将小杯放在冰中以终止反应。在以10000rpm离心10分钟后，收集上清液，贮存于-20℃直到用于TXA2测定。
实验实施例2：使用兔血小板微粒体的TXA2合成酶的抑制
使用EDTA(77mMEDTA，1/10体积)从正常兔的颈动脉采血。将血液1300rpm离心10分钟，回收上清液中的富血小板血浆，将其以3400rpm离心15分钟。沉积物用生理盐水(最初体积)洗涤，以3400rpm离心15分钟。随后在沉积物中加入0.05M Tris-HCl缓冲液(1mMEDTA，pH7.5，血小板湿重量的3倍重量)，使用polytron匀化混合物(2分钟，全速)。匀浆以8300rpm离心15分钟(Tomg RD-20 III，No，3N)，将上清液以1000000rpm离心1小时(Beckman TL-100，TLA 100.3)。将沉积物悬浮于0.05M Tris-HCl缓冲液(1mMEDTA，pH7.5，血小板湿重量的1/3重量)以制备微粒体级分。将该级分贮存在-80℃下直到用于实验。
加入0.05M Tris-HCl缓冲液(pH7.5，890μl)、100μl上述微粒体(85μg蛋白质)和100％DMSO或试剂(化合物A，5μl)，混合物在22℃预培养3分钟。随后加入PGH2(5nmol，5μl)以开始反应。在22℃培养3分钟后，加入1N盐酸以中止反应。加入1M Tris碱(55μl)以中和反应混合物，混合物以10000rpm离心5分钟。回收上清液，贮存于-20℃直到用于TXA2测量。
在上述实验实施例中TXA2量通过使用TXB2(其稳定化合物)实验试剂盒(由Amersham制造)采用EIA方法作为TXB2的量进行测定。
实验实施例1和2的结果示于表1中。
表1
TXA2释放抑制作用*1 TXA2合成酶抑制作用*2
用胶原刺激 未刺激
化合物A 0.009 1.0 0.018
注*1：抑制50％TXA2释放所需的量(μM)
*2：抑制50％TXA2合成所需的量(μM)
实验实施例3使用人血小板微粒体抑制TXA2合成酶
以实验实施例2中的相同方式进行实验，只是用人血小板微粒体代替兔血小板微粒体。化合物A、化合物B和化合物C用作试剂：
结果，当使用人血小板微粒体时，TXA2合成酶抑制作用的IC509C抑制50％TXA2合成所需的量)分别为，对于化合物A为0.010μM，对于作为光学异构体的化合物B和化合物C为0.020μM和0.030μM。
实验实施例4；急性毒性
给鼠和狗口服化合物A，经测定LD50不小于2g/kg，从而说明本发明使用的化合物(I)的毒性极其低。
从上述实验结果，证实哒嗪酮化合物(I)和其盐具有杰出的TXA2释放抑制作用和TXA2合成酶抑制作用，并且明显是低毒性。
实施例1片剂
采用常规方法混合如下成分，并制成每片含50mg活性成分的糖衣片剂。
          化合物A               10g
          乳糖                  20g
          淀粉                  5g
          硬脂酸镁              0.1g
          羧甲基纤维素钙        7g
          总共                  42.1g
实施例2胶囊剂
用常规方法混合如下成分，充入明胶胶囊以制备每粒胶囊含有50mg活性成分的胶囊。
        化合物A           10g
        乳糖              20g
        结晶纤维素        10g
        硬脂酸镁          1g
        总共              41g
实施例3软膏
用常规方法混合如下成分制备1％软膏
       化合物A             1g
       橄榄油             20g
       白凡士林           79g
       总共              100g
实施例4气雾悬浮剂
混合如下成分(A)，将得到的混合物装入装有阀的容器。在其中在20℃由阀喷咀使推进剂(B)加压至约2.46-2.81mg/cm2(表压)制备气雾悬浮剂。
(A)化合物A                      0.25wt％
   肉豆蔻酸异丙酯               0.10wt％
   乙醇                        26.40wt％
(B)1，2-二氯四氟乙烷和1-氯
   五氟乙烷的60wt％-40wt％     73.25wt％
   混合物
哒嗪酮化合物(I)和其可药用的盐具有预防和治疗TXA2介导的疾病的活性，尤其是TXA2合成酶抑制作用，用作预防和治疗TXA2介导疾病的药物，尤其作用TXA2合成酶抑制剂。它们具有预防和治疗TXA2介导的疾病，如脑梗塞、脑血栓形成、支气管哮喘、脑中风、心肌梗塞、急性心力衰竭、心绞痛、高血压、闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓性脉管炎、糖尿疾性肾病变、糖尿病性神经病变和由于糖尿病引起的血甘油三酯过多的效果。

Claims (4)

1.式(I)的哒嗪酮化合物或其可药用盐的应用，用于制备预防或治疗闭塞性动脉硬化、糖尿疾性肾病变、糖尿病性神经病变和由于糖尿病引起的血甘油三酯过多的药物，其中R1、R2和R3彼此独立地是氢原子或低级烷基，X是卤素原子、氰基或氢原子，Y是卤素原子、三氟甲基或氢原子，A是任意地被羟基取代的C1-C8亚烷基。
2.权利要求1的应用，其中所述药物是凝血噁烷A2合成酶抑制剂。
3.权利要求1的应用，其中R1和R2均是氢原子，R3是氢原子或C1-C4烷基，X是卤素原子，Y是卤素原子或氢原子，A是任意地被羟基取代的C1-C5亚烷基。
4.权利要求1的应用，其中式(I)的哒嗪酮化合物是选自如下的化合物：4-溴-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-(3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-(3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-(3-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮，和4-氯-6-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮。
CN95191744A 1994-02-22 1995-02-20 用于预防和治疗凝血噁烷a2介导的疾病的药物 Expired - Lifetime CN1084620C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2455694 1994-02-22
JP24556/94 1994-02-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1141590A CN1141590A (zh) 1997-01-29
CN1084620C true CN1084620C (zh) 2002-05-15

Family

ID=12141437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95191744A Expired - Lifetime CN1084620C (zh) 1994-02-22 1995-02-20 用于预防和治疗凝血噁烷a2介导的疾病的药物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5798357A (zh)
EP (1) EP0744950B1 (zh)
JP (1) JP3858279B2 (zh)
KR (1) KR100345187B1 (zh)
CN (1) CN1084620C (zh)
AT (1) ATE273708T1 (zh)
AU (1) AU1718395A (zh)
CA (1) CA2183234C (zh)
DE (1) DE69533392T2 (zh)
DK (1) DK0744950T3 (zh)
ES (1) ES2222464T3 (zh)
FI (1) FI116882B (zh)
IL (1) IL112695A (zh)
NO (1) NO311490B1 (zh)
WO (1) WO1995022329A1 (zh)
ZA (1) ZA951470B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW482675B (en) * 1997-01-31 2002-04-11 Green Cross Corp Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention
DE69832089T2 (de) * 1997-08-28 2006-07-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Mittel zur förderung und verstärkung der neovaskularisierung
US6143113A (en) 1998-03-02 2000-11-07 Le Groupe Recherche I.D. Inc. Repulpable corrugated boxboard
DK1123704T3 (da) 1998-09-01 2004-11-01 Nissan Chemical Ind Ltd Midler til spinalstenose
IL143530A0 (en) * 1998-12-07 2002-04-21 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone derivatives
CN1897952B (zh) * 2003-12-26 2010-12-08 日产化学工业株式会社 中性白细胞增多抑制剂
AU2009209152A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Indigo Pharmaceuticals A method of administering a PDE3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease
CN113546049B (zh) * 2021-04-30 2023-03-17 贵州汉方药业有限公司 一种柔性丸剂药物黏合剂及使用该黏合剂制成的柔性丸剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0482208A1 (en) * 1990-04-25 1992-04-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridazinone derivative

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599336A (en) * 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
EP0142057A3 (en) * 1983-11-04 1988-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazoloquinazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4978665A (en) * 1987-01-20 1990-12-18 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it
JPH02256668A (ja) * 1988-12-20 1990-10-17 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0482208A1 (en) * 1990-04-25 1992-04-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridazinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
EP0744950A1 (en) 1996-12-04
FI963264A0 (fi) 1996-08-21
JP3858279B2 (ja) 2006-12-13
NO311490B1 (no) 2001-12-03
JPH07285869A (ja) 1995-10-31
KR100345187B1 (ko) 2002-12-05
IL112695A (en) 1999-04-11
DE69533392D1 (de) 2004-09-23
ZA951470B (en) 1995-12-07
WO1995022329A1 (en) 1995-08-24
ES2222464T3 (es) 2005-02-01
NO963463L (no) 1996-08-20
US5798357A (en) 1998-08-25
IL112695A0 (en) 1995-05-26
CA2183234C (en) 2004-05-04
ATE273708T1 (de) 2004-09-15
FI116882B (fi) 2006-03-31
AU1718395A (en) 1995-09-04
CN1141590A (zh) 1997-01-29
EP0744950B1 (en) 2004-08-18
DK0744950T3 (da) 2004-10-25
CA2183234A1 (en) 1995-08-24
FI963264A (fi) 1996-08-21
KR970701048A (ko) 1997-03-17
DE69533392T2 (de) 2005-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2153340C (fr) Application du riluzole dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens
TWI495637B (zh) 用作單醯基甘油脂肪酶抑制劑之雜芳族及芳族六氫吡基吖丁啶基醯胺（一）
RU2669695C2 (ru) Циклические амидные производные как ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы и их применение
JP2006522747A (ja) 縮合１，２，４−トリアゾールの薬学的使用
CN1284066A (zh) 对α2B或2B/2C肾上腺素能受体具有激动剂样活性的取代咪唑衍生物
CN1065531C (zh) 用作一氧化氮合成酶抑制剂的氨基四唑衍生物
KR20080076916A (ko) 치환된 아미드의 약학적 사용
CN1374961A (zh) 氮杂䓬吲哚衍生物,它们的制备和应用
CN1084620C (zh) 用于预防和治疗凝血噁烷a2介导的疾病的药物
KR102603729B1 (ko) Jak 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 및 이의 용도
CA3014728A1 (en) Methods of treating diseases characterised by vasoconstriction
EA003698B1 (ru) Галогензамещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана
JP2012526769A5 (zh)
KR20200012316A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20170327474A1 (en) Therapeutic agent for pain
JP4950170B2 (ja) 新規フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物
EP3132803A2 (en) Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase
AU2010272524A1 (en) Tricyclic indole-derived spiro derivatives as CRTH2 modulators
EP1908752A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
FR3082M (zh)
CN1146992A (zh) 中间体(r)-3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃的制备方法
CN100502861C (zh) 抑制钠/钙交换系统的药剂
WO2010029995A1 (ja) 疼痛治療剤
FR2818978A1 (fr) Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
KR20020000550A (ko) 아릴알카노일피리다진의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Applicant after: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.

Applicant before: GREEN CROSS Corp.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: THE GREEN CROSS CORPORATION TO: YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: MITSUBISHI PHARMACEUTICAL CORP.; NISSAN CHEMICAL I

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: WEIFU CO., LTD.; NISSAN CHEMICAL IND LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Patentee after: MITSUBISHI PHARMA Corp.

Patentee after: NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, Ltd.

Patentee before: WELFIDE Corp.

Patentee before: NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NISSAN CHEMICAL IND LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: MITSUBISHI PHARMACEUTICAL CORP.; NISSAN CHEMICAL IND LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Patentee after: NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, Ltd.

Patentee before: MITSUBISHI PHARMA Corp.

Patentee before: NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, Ltd.

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20150220

Granted publication date: 20020515