TW201630607A - 西格馬受體配位子於骨關節炎之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)或式(II)化合物： □ 其具有針對西格馬受體之藥理學活性，用於治療或預防骨關節炎及因骨關節炎所致之疼痛。

Description

西格馬受體配位子於骨關節炎之用途
本發明係關於西格馬受體配位子之用途，且更特定而言，關於一些吡唑衍生物，關於包含該等吡唑衍生物之醫藥組成物且關於其針對治療或預防骨關節炎及因骨關節炎所致之疼痛的用途。
骨關節炎(osteoarthritis；OA)為影響滑動關節之最常見病症，運動失能之單一最重要之病因及健康照護之主要挑戰，其影響愈來愈多之老齡化人群(Jones & Doherty,Br Med J,1995,310,457)。據估計，超過兩千萬美國人及三千五百萬至四千萬歐洲人患有OA(Mobasheri,Curr Rheumatol Rep,2013,15,364)。OA影響至少50%>65歲之人，且出現在關節損傷後的較年輕的個體中。伴隨肥胖症及人口老齡化之盛行率增加，預計社會負擔(就個人痛苦及健康資源的使用而言)將有所加重(Hunter & Felson,Br Med J,2006,332,639)。
OA藉由局部軟骨損失及伴生修復骨反應表徵。最常見之受影響關節為大負重關節，諸如髖及膝蓋以及較小外周關節，包括手(Sofat等人，Rheumatology,2011,50,2157)。OA在發病機制、預後及醫學處理方面基本上與藉由炎症及自身免疫性反應所表徵之另一常見關節炎病症--類風濕性關節炎不同(Ravi等人，Arthritis Rheumatism,2012,64,3839)。通常可 在臨床上作出OA診斷且隨後藉由放射照相術確診。表明診斷之主要特徵包括疼痛、僵硬、運動減少、腫脹、咿軋聲(crepitus)及在不存在系統特徵之情況下的增加之衰老(Hunter & Felson,Br Med J,2006,332,639)。
疼痛為OA患者對臨床服務表現之主要原因。在出現明顯軟骨缺失之後，患者基本上表現出疼痛及失能，但據估計，高達40%之患有放射性損傷的個體未具有疼痛(Sofat等人，2011)。當前不存在調節疾病進展之已知的治療。目前，OA之特許治療聚焦於緩解疼痛症狀及旨在改良功能之其他物理治療，諸如物理療法及復原，以及適合之個體中的手術關節置換(Sofat & Kuttapitiya,Int J Rheumatol,2014,9,197)。儘管當前存在可利用之治療，但許多患有OA之人仍繼續遭受疼痛症狀。因此，研發較高效之鎮痛劑的需要並未得到滿足(Sofat等人，2011)。
由於最常見的受OA影響之關節為諸如髖及膝蓋之大負重關節，因此使用膝蓋內注射軟骨細胞醣解抑制劑單碘乙酸鹽(mono-iodoacetate；MIA)OA模型，以及以手術方式誘導及自發性膝蓋OA模型來研究經OA誘導之疼痛的機理(Zhang等人，Osteoarthritis Cartilage,2013,21,1308)。
OA臨床治療之挑戰令人怯步，因為許多治療方案僅依賴於症狀之治療，大部分藉由改變生活方式(例如體重減輕)、身體鍛煉且投予鎮痛劑來抵抗疼痛。然而，近來檢查發現，治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis；RA)及骨關節炎(OA)中所用之三種主要鎮痛劑群--NSAID、類鴉片及COX-2抑制劑顯示出明顯之副作用(Solomon等人，Arch Intern Med,2010,170,1968)。
重要的是，由於OA由軟骨(及軟骨下骨)退化所導致且OA疼痛由軟骨下的感受傷害性纖維之激活及感受傷害性路徑的後續擴大(敏感作用)造成，因此鑑別可終止或減緩疾病及/或疼痛路徑之敏感作用的進程之治療劑，亦即，例如抑制及/或預防OA患者中軟骨缺失/退化(或抑制/預防其他/進一步退化)及/或相關疼痛為至關重要的。然而，當前尚未鑑別出該等OA之「疾病調節藥物」(「Disease Modifying Drug」for OA；DMOAD)。
吾人已發現結構上不同的吡唑衍生物之兩個家族，其尤其為西格馬受體之選擇性抑制劑。
第一家族呈現出吡唑基，其藉由在位置3處藉由直接鍵結於氮之烷氧基取代來表徵。此等化合物已描述於WO 2006/021462中，且亦已在WO 2009/103487、WO 2009/130310、WO 2011/018487、WO 2011/095585、WO 2011/144721、WO 2011/095584、WO 2012/016980、WO 2012/072782、WO 2012/156497、WO 2006/010587、WO 2007/025613中表徵。
第二家族呈現出吡唑基，其藉由在位置3處藉由烷基鏈取代來表徵，該烷基鏈在其末端處含有胺且視情況含有中間氧雜部分。此等化合物已描述於WO 2011/147910中。
西格馬(σ)受體為表現於中樞神經系統(central nervous system；CNS)及其他組織中之細胞表面及內質網(endoplasmic reticulum)受體。根據西格馬受體之生物學及功能之研究，證據呈現西格馬受體配位子可適用於治療精神病及運動障礙，諸如肌肉張力不足及遲發性運動不能，及與亨廷頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)或妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)相關聯之運動障礙及巴金森氏病中之運動障礙(Walker,J.M.等人，Pharmacological Reviews,1990,42,355)。據報導，已知西格馬受體配位子林卡唑(rimcazole)臨床上顯示出在精神病之治療中的功效(Hanner,M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93：8072-8077；Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。西格馬結合位點對某些鴉片鎮痛藥(opiate benzomorphan)，諸如(+)SKF 10047、(+)環唑辛(cyclazocine)及(+)戊唑辛(pentazocine)之右旋異構體，以及諸如氟哌啶醇(haloperidol)之一些發作性睡病(narcoleptics)具有較佳親和力。
西格馬受體具有至少兩種亞型，該等亞型可藉由此等藥理活性藥物之立體選擇性異構體來區分。SKF 10047對西格馬1(σ-1)位點具有奈莫耳親和力，且對西格馬(σ-2)位點具有微莫耳親和力。氟哌啶醇對兩種亞型具有相似親和力。儘管孕酮被認為是一種內源性西格馬配位子，但並未有內源性西格馬配位子為已知的。可能的經西格馬位點介導之藥效包括麩胺酸受體功能、神經傳遞素反應、神經保護、行為及認知調節(Quirion,R.等人，Trends Pharmacol.Sci.,1992,13：85-86)。CNS、免疫及內分泌系統中存在西格馬受體表明該等西格馬受體在三種系統之間充當聯繫作用之可能性。
意外發現本發明之此等西格馬受體配位子具有雙功能，其中其作為鎮痛劑有效抵抗因OA所致之疼痛且重複投予後，由於該等西格馬受體配位子漸進性地改善OA疼痛(漸進性復原回至基線痛閾之正常值)，其亦發揮疾病調節作用。
因此，本發明提供在骨關節炎之治療或預防(DMOAD-活性) 中起作用，且在因骨關節炎所致之疼痛的治療或預防中起作用之西格馬受體配位子。
在一個態樣中，本發明係關於一種化合物，其與西格馬受體結合用於治療或預防骨關節炎及/或用於治療或預防因骨關節炎所致之疼痛。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，疼痛選自因骨關節炎所致之急性及/或慢性疼痛，尤其神經病變性疼痛(neuropathic pain)、神經痛(neuralgia)、觸摸痛(allodynia)、灼性神經痛(causalgia)、痛覺過敏(hyperalgesia)、感覺過敏(hyperesthesia)、痛覺過度(hyperpathia)、因手術程序繼發之神經炎或神經病變。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物選自西格馬受體拮抗劑、中性拮抗劑、反向促效劑或部分拮抗劑。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物與西格馬-1受體亞型結合。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物為根據下式I之化合物：
其中R 1 選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之非芳族雜環基、經取代或未經取代之芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素；R 2 選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素；R 3 及R 4 獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素，或其一起形成視情況經取代之稠合環系統；R 5 及R 6 獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素，或與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；n選自1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R 8 及R 9 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基及鹵素；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物，或較佳其醫藥學上可接受之鹽或異構體。
在如上文所定義之用途的另一較佳具體實例中，化合物為根據下式II之化合物：
其中R' 1 表示經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之芳基；或經取代或未經取代之環烷基；R' 2 及R' 3 相同或不同地表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；經取代或未經取代之烷基；經取代或未經取代之烯基；經取代或未經取代之烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；(C=O)-R'7基團；(C=O)-O-R'8基團；S(O)t'-R'9基團；或(C=O)-NR'10R'11基團；R' 4 及R' 5 相同或不同地表示氫原子；經取代或未經取代之烷基；經取代或未經取代之烯基；經取代或未經取代之烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；(C=O)-R'7基團；(C=O)-O-R'8基團；S(O)t'-R'9基團；(C=O)-NR'10R'11基團； 或與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；X表示氧原子或CH-R'12基，其中R'12選自H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I及CN；m'選自1、2、3及4；n'選自1、2、3及4；t'選自1、2及3；R' 7 、R' 8 、R' 9 、R' 10 及R' 11 相同或不同地表示氫原子；經取代或未經取代之C1-6烷基；經取代或未經取代之C1-6烯基；經取代或未經取代之C1-6烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物，或較佳其醫藥學上可接受之鹽或異構體。
在另一態樣中，本發明係關於一種包含如上文所定義之化合物的醫藥組成物，其中組成物進一步包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑及/或媒劑。
可對以上所提及之偏好及具體實例進行組合以得到更佳化合物或用途。
圖1說明實例A之實驗方案。
圖2顯示實例1之化合物及曲馬多(Tramadol)對骨關節炎之大鼠模型之作用，其中對機械性異常疼痛進行評估以量測因骨關節炎所致之疼痛且評估化合物之疼痛緩解功效。
圖3說明實例B之實驗方案。
圖4顯示實例3之化合物及羥考酮(Oxycodone)對骨關節炎之大鼠模型之作用，其中對機械性異常疼痛進行評估以量測因骨關節炎所致之疼痛且評估化合物之疼痛緩解功效。
在一個態樣中，本發明係關於一種化合物，其與西格馬受體結合用於治療或預防骨關節炎及/或用於治療或預防因骨關節炎所致之疼痛。
術語「骨關節炎」係指哺乳動物體內任何種類之(骨)關節中的任何種類之軟骨缺失及軟骨下骨退化/損傷。較佳地，其係指身體之較大及較小關節的關節炎變化，包括手、腕、腳、背、髖及膝蓋。
術語「骨關節炎之治療及/或預防」係指關於如上文所定義之骨關節炎中的軟骨及/或軟骨下骨之缺失/退化的本發明化合物的任何種類之抑制性功效。
術語「與西格馬受體結合之化合物」係指以高親和力與西格馬受體，較佳與西格馬-1受體亞型結合之任何化合物。
表述「以高親和力與西格馬受體結合」係指本發明化合物在競爭性結合分析中，較佳在如示範性的描述於WO2006/021462中之競爭性 放射性配位子結合分析中可替代配位子，例如，在如(DeHaven-Hudkins等人，Eur J Pharmacol,1992,227,371)所描述而進行之σ 1受體的結合分析或如(Radesca等人，J Med Chem,1991,34,3058)所描述之σ 2受體之結合分析中。較佳地，藉由例如在如此項技術所述之放射性配位子分析中(例如在DeHaven-Hudkins等人，1992中)與3[H]-(+)-戊唑辛之結合進行競爭來量測本發明化合物之結合，相關於與西格馬-1受體亞型結合。較佳地，在如上文所定義之3[H]-(+)-戊唑辛放射性配位子分析中，當以10-7M之濃度分析時，本發明化合物得到至少25%，更佳至少45%，甚至更佳至少65%，又甚至更佳至少75%，最佳至少85%與西格馬-1受體結合。
當與當前OA治療中所使用之醫藥化合物(亦即曲馬多)進行比較時，且完全出人意料的是，在重複的OA每日治療中，根據本發明之西格馬配位子的功效明顯高於習知化合物之功效。一方面，鑒於圖2中所呈現之資料，顯而易見的是，本發明化合物顯示即時鎮痛作用(比較同一天之「前(PRE)」與「後(POST)」值)。出人意料地，如本文所定義之西格馬配位子而並非當前OA治療中所使用之化合物，逐漸改善每日治療之前所發現之基礎疼痛，其與疼痛機制的修改一致(在治療期間隨時間推移比較「前」值)。
此外，所觀測到之結果表明根據本發明之西格馬配位子並未引發鎮痛耐受(重複治療後鎮痛功效喪失)。與其相反，如上文所論述，該等結果在西格馬配位子重複投予後顯示活性隨時間出人意料地增加，其與漸進性復原回至基線感受傷害性閾值之正常值相關聯且強有力地表明疾病調節作用。藉由用上文所定義之西格馬配位子重複治療而發揮的疾病調節 作用亦在治療中止後得到證明。實際上，確實觀測到用根據本發明之西格馬配位子進行之治療不僅為調節疾病所需且亦為維持調節所需。
重要的是，如本文所示，本發明化合物最可能經由預防、抑制及/或干擾軟骨退化(及軟骨下骨退化)而顯示出對測試動物之長期的改善疼痛作用及改善活動能力的作用。因此，本發明化合物可減緩亦或阻止骨關節炎中之疾病進展，且因此充當「疾病調節骨關節炎藥物」(Disease modifying Osteoarthritis Drug；DMOAD)。
因此，本發明之另一態樣為如上文所定義之西格馬配位子作為OA之疾病調節藥物的用途，且因此適用於治療或預防骨關節炎及/或因骨關節炎所致之疼痛。
因此，在一較佳具體實例中，與西格馬受體結合之化合物用於治療或預防骨關節炎。
在一較佳具體實例中，與西格馬受體結合之化合物用於治療骨關節炎。
此外，本發明化合物之DMOAD活性顯然使其成為預防骨關節炎中之引人關注的手段。
在一較佳具體實例中，與西格馬受體結合之化合物用於預防骨關節炎。
如下文所示，本發明化合物展現出關於因骨關節炎所致之疼痛的高鎮痛功效。
在一較佳具體實例中，與西格馬受體結合之化合物用於治療或預防因骨關節炎所致之疼痛。
在一較佳具體實例中，與西格馬受體結合之化合物用於治療因骨關節炎所致之疼痛。
在一較佳具體實例中，與西格馬受體結合之化合物用於預防因骨關節炎所致之疼痛。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，疼痛選自因骨關節炎所致之急性及/或慢性疼痛，尤其神經病變性疼痛、神經痛、觸摸痛、灼性神經痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、因手術程序繼發之神經炎或神經病變。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物選自西格馬受體拮抗劑、中性拮抗劑、反向促效劑或部分拮抗劑。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物與西格馬-1受體亞型結合。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物為根據下式I之化合物：
其中 R 1 選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之非芳族雜環基、經取代或未經取代之芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素；R 2 選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素；R 3 及R 4 獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素，或其一起形成視情況經取代之稠合環系統；R 5 及R 6 獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、 -CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素，或與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；n選自1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R 8 及R 9 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基及鹵素；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物，或較佳其醫藥學上可接受之鹽或異構體。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於R1選自H、-COR8、或經取代或未經取代之烷基，其較佳選自H、甲基或乙醯基。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於R1為氫。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於R2為H或烷基，較佳甲基或H。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於R3及R4位於苯基之間位及對位處。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於R3及R4獨立地選自鹵素、或經取代或未經取代之烷基，更佳選自鹵素或 鹵烷基。
在如上文所定義之用途的一尤其較佳具體實例中，化合物特徵在於R3及R4與苯基一起形成視情況經取代之稠合環系統。更佳地，該稠合環系統選自經取代或未經取代之稠合芳基及經取代或未經取代之芳族或部分芳族稠合雜環基。該稠合環系統較佳包含兩個環及/或9至約18個環原子，更佳9或10個環原子。甚至更佳地，稠合環系統為萘基(naphthyl)，尤其經取代或未經取代之2-萘基環系統。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於n選自2、3、4，更佳地，n為2。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於R5及R6一起形成啉-4-基。
在本發明之較佳變體中，通式(I)之西格馬配位子選自：
[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}啉，
[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺鹽酸鹽
[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌
[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌羧酸鹽
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌-1-基)乙酮
[11]4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽
[12]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[13]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[14]1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶
[15]1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽
[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑鹽酸鹽
[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}啉鹽酸鹽
[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯啶-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶鹽酸鹽
[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌二鹽酸鹽
[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑
[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺
[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶鹽酸鹽
[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮
[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氫異喹啉
[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽
[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺
[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉
[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺
[39]l-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌二鹽酸鹽
[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯啶-3-胺
[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉
[45]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺鹽酸鹽
[46]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
[48]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[49]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}啉鹽酸鹽
[50](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基啉鹽酸鹽
[51]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶鹽酸鹽
[52]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯啶-1-基)丁氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
[53]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺草酸鹽
[54]N-苯甲基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺草酸鹽
[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁-1-胺草酸鹽
[56]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代啉草酸鹽
[57]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-啉基乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮草酸鹽
[58]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸鹽
[59]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸鹽
[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙胺基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸鹽
[61]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉
[62]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺
[63]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶鹽酸鹽
[64]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑鹽酸鹽
其鹽、不同的替代性醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，較佳其鹽或不同的替代性醫藥學上可接受之鹽。
在如上文所定義之用途的一更佳具體實例中，化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉或其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或前藥。較佳地，化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉或其醫藥學上可接受之鹽。
在如上文所定義之用途的再一更佳具體實例中，化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽或其溶劑合物或前藥。較佳地，化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} 啉鹽酸鹽。
在如上文所定義之用途的另一較佳具體實例中，化合物為根據下式II之化合物：
其中R' 1 表示經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之芳基；或經取代或未經取代之環烷基；R' 2 及R' 3 相同或不同地表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；經取代或未經取代之烷基；經取代或未經取代之烯基；經取代或未經取代之烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；(C=O)-R'7基團；(C=O)-O-R'8基團；S(O)t-R'9基團；或(C=O)-NR'10R'11基團；R' 4 及R' 5 相同或不同地表示氫原子；經取代或未經取代之烷基；經取代或未經取代之烯基；經取代或未經取代之烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環 基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；(C=O)-R'7基團；(C=O)-O-R'8基團；S(O)t-R'9基團；(C=O)-NR'10R'11基團；或與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；X表示氧原子或CH-R'12基，其中R'12選自H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I及CN；m'選自1、2、3及4；n'選自1、2、3及4；t'選自1、2及3；R' 7 、R' 8 、R' 9 、R' 10 及R' 11 相同或不同地表示氫原子；經取代或未經取代之C1-6烷基；經取代或未經取代之C1-6烯基；經取代或未經取代之C1-6烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物，或較佳其醫藥學上可接受之鹽或異構體。
在如上文所定義之用途的一個具體實例中，化合物特徵在於上文式(II)中之R'1選自5員至10員經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基，其較佳包含N、O或S作為環成員；5員至10員經取代或未經取代之芳基；及5員至10員經取代或未經取代之環烷基。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於上文式(II)中之R'1選自經取代或未經取代之環戊基、經取代或未經取代之環己基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之噻吩、經取代或未經取代之苯并噻吩、經取代或未經取代之苯并呋喃、經取代或未經取代之吡啶及經取代或未經取代之喹啉。
在如上文所定義之用途的又一更佳具體實例中，化合物特徵在於上文式(II)中之R'1選自由以下組成之群：2-噻吩基、3-噻吩基、2,5-二氯-3-噻吩基、2,3-二氯-5-噻吩基、2,3-二氯-4-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基及3,4-二氯苯基。
在如上文所定義之用途的另一更佳具體實例中，化合物特徵在於上文式(II)中之R'1為α或β萘基，較佳選自以下α或β萘基群：7-羥基-2-萘基、6-羥基-2-萘基、5-羥基-2-萘基、6-氟-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、6-溴-2-萘基、6-羥甲基-2-萘基、6-氟甲基-2-萘基、7-羥基-1-萘基、6-羥基-1-萘基、5-羥基-1-萘基、5-氟-1-萘基、5-溴-1-萘基及1-萘基。
在如上文所定義之用途的另一具體實例中，化合物特徵在於式(II)中之R'2及R'3獨立地選自H及經取代或未經取代之C1-6烷基，較佳為甲基。如上文所定義之用途的更特定具體實例為其中R'2為甲基且R'3為H，或R'2及R'3同時為H或同時為甲基的彼等者。
在如上文所定義之用途的一較佳具體實例中，化合物特徵在於式(II)中之R'4及R'5與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜 環基。更佳地，R'4及R'5一起形成啉-4-基、哌啶-4-基、吡咯啶-4-基或哌-4-基。
式(II)中之m'及n'之較佳值獨立地為1及2。
此外，X較佳表示氧原子或-CH2-基。
在本發明之較佳變體中，通式(I)之西格馬配位子選自：
[65]4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉，
[66]4-(2-((5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉，
[67]4-(3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)啉
[68]4-(3-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)啉
[69]4-(2-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)啉
[70]4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉
[71]4-(3-(1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)啉
[72]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
[73]1-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌啶
[74]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮
[75](2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-2,6-二甲基啉
[76]4-(2-((5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉
[77]4-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)啉
[78]4-(3-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)啉
[79]4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉
[80]4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉
[81]4-(3-(1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)啉
[82]4-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丁基)啉
[83]4-(4-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丁基)啉
[84]4-(3-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)啉
[85]4-(2-((1-環戊基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉
[86]1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮鹽酸鹽
[87](3S,5R)-1-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-3,5-二甲基哌鹽酸鹽
[88]4-(2-(2-(1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)啉鹽酸鹽
[89]4-(2-((1-環己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉鹽酸鹽
[90]4-(2-((1-環己基-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉鹽酸鹽
[91]1-(4-(2-((1-環己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮
[92]1-(4-(3-((1-環己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌-1-基)乙酮
[94]1-(4-(4-((1-環己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌-1-基)乙酮
[95]1-(4-(4-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌-1-基)乙酮
[96]1-(4-(3-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌-1-基)乙酮
[97]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮
[98]1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌-1-基)乙酮
[99]1-(4-(4-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌-1-基)乙酮
[100]1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌 -1-基)乙酮
[101]1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌-1-基)乙酮
[102]1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌-1-基)乙酮
[103]1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮
[104]1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮
[105]4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉
[106]4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)啉
[107]4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)啉
[108]1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)丙-1-酮
[109]1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)-2-甲基丙-1-酮
[110]1-(4-(2-((1-環己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)丙-1-酮
[111]1-(4-(2-((1-環己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)-2-甲基丙-1-酮
[112]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)丙-1-酮
[113]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌 -1-基)-2-甲基丙-1-酮
[114]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)丙-1-酮
[115]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)-2-甲基丙-1-酮
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，較佳其醫藥學上可接受之鹽。
在如上文所定義之用途的一更佳具體實例中，化合物為1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或前藥。較佳地，化合物為1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在如上文所定義之用途的一更佳具體實例中，化合物選自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮鹽酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物或其前藥。較佳地，化合物為1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮鹽酸鹽。
在如上文所定義之用途的一最佳具體實例中，化合物選自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮鹽酸鹽或其溶劑合物，或化合物選自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧 基]乙基}啉鹽酸鹽或其溶劑合物。
在如上文所定義之用途的一最佳具體實例中，化合物選自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽，及1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮鹽酸鹽，或 化合物選自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉或其醫藥學上可接受之鹽及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽。
「烷基(alkyl)」係指由碳原子及氫原子組成之直鏈或分支鏈烴鏈基，其不含飽和度，具有一至八個碳原子，且其藉由單鍵與分子之其餘部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基等。可藉由一或多個取代基視情況取代烷基，諸如芳基、鹵基、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、醯基、烷氧羰基、胺基、硝基、巰基(mercapto)、烷硫基等。若經芳基取代，則吾人具有「芳烷基(aralkyl)」，諸如苯甲基及苯乙基。
「烯基(alkenyl)」係指具有至少2個C原子且具有一或多個不飽和鍵的烷基。
「環烷基(cycloalkyl)」係指飽和或部分飽和且僅由碳原子及氫原子組成之穩定的3員至10員單環或雙環基，諸如環己基或金剛烷基。除非在本說明書中另外特定地說明，否則術語「環烷基」意謂包括環烷基，該等環烷基視情況經一或多個取代基取代，諸如烷基、鹵基、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧羰基等。
「芳基(aryl)」係指單環及多環基，包括包含獨立及/或稠合芳基之多環基。典型的芳基包含1至3個獨立或稠合環及6至約18個個碳環原子，諸如苯基、萘基、茚基、菲基(fenanthryl)或蒽基。芳基可視情況經一或多個取代基取代，諸如羥基、巰基、鹵基、烷基、苯基、烷氧基、鹵烷基、硝基、氰基、二烷胺基、胺基烷基、醯基、烷氧羰基等。
「雜環基(heterocyclyl)」係指由碳原子及選自由氮、氧及硫組成之群的1至5個雜原子組成之穩定的3員至15員環基，較佳含一或多個雜原子之4員至8員環，更佳含一或多個雜原子之5員或6員環。其可為芳族或非芳族的。為達成本發明之目的，雜環可為單環、雙環或三環環系統，其可包括稠合環系統；且可視情況氧化雜環基中之氮、碳或硫原子；可視情況將氮原子四級銨化；且雜環基可為部分或完全飽和的或為芳族的。該等雜環之實例包括(但不限於)氮呯(azepine)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素(coumarine)、啉、吡咯、吡唑、唑、異唑、三唑、咪唑等。
「烷氧基(alkoxy)」係指式-ORa之基團，其中Ra為如上文所定義之烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
「胺基(amino)」係指式-NH2、-NHRa或-NRaRb之基團，視情況進行四級銨化，其中Ra及Rb為如上文所定義之烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
「鹵素(halo)」或「鹵素(hal)」係指溴、氯、碘或氟。
本發明化合物中之經取代之基團在本文中之參考物係指可 在一或多個可用位置處經一或多個適合之基團取代的特定部分，例如鹵素，諸如氟、氯、溴及碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷醯基，諸如例如醯基之C1-6烷醯基及其類似基團；甲醯胺基；包括具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子且更佳1至3個碳原子之彼等基團的烷基；包括具有一或多個不飽和鍵及2至約12個碳原子或2至約6個碳原子之基團的烯基及炔基；具有一或多個氧鍵及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之烷氧基；諸如苯氧基之芳氧基；包括具有一或多個硫醚鍵及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之彼等部分的烷硫基；包括具有一或多個亞碸基(sulfinyl)鍵及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之彼等部分的烷基亞磺醯基(alkylsulfinyl group)；包括具有一或多個磺醯基鍵及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之彼等部分的烷磺醯基；胺基烷基，諸如具有一或多個N原子及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之基團；具有6個或6個以上碳原子之碳環芳基，尤其苯基或萘基及諸如苯甲基之芳烷基。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可以在基團的各可取代位置處具有取代基，且各取代獨立於其他。
除非另外說明，否則本發明之化合物亦意謂包括僅在一或多個同位素增濃原子存在下相異的化合物。舉例而言，除氫由氘(deuterium)或氚(tritium)替代、或碳由13C或14C增濃碳或15N增濃氮替代以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範圍內。
術語「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)、溶劑合物(solvate)、前藥(prodrug)」係指任何醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或任何其他化合物，在向受體投予時，其能夠(直接或間接) 提供如本文所述之化合物。然而，應瞭解，非醫藥學上可接受之鹽亦屬於本發明之範圍，因為彼等者可適用於製備出醫藥學上可接受之鹽。可藉由此項技術中已知之方法進行鹽、前藥及衍生物之製備。
舉例而言，本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽藉由習知化學方法由包含鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽，例如藉由使此等化合物之自由酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。酸加成鹽之實例包括無機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及有機酸加成鹽，諸如乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽(tartrate)、蘋果酸鹽(malate)、杏仁酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽之實例包括無機鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鎂鹽、鋁鹽及鋰鹽及有機鹼鹽諸如，乙二胺、乙醇胺、N,N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、還原葡糖胺及鹼性胺基酸鹽。
尤其有利的衍生物或前藥為在向患者投予本發明化合物時增加該等化合物之生物可用性(例如藉由使得經口投予之化合物更容易被吸收至血液中)或相對於母體物質增強母體化合物向生物代謝區(例如腦或淋巴系統)之傳遞的衍生物或前藥。
為式(I)化合物之前藥的任何化合物在本發明之範圍內。術語「前藥(prodrug)」以其最廣泛的含義使用且涵蓋活體內轉化為本發明化合物之彼等衍生物。該等衍生物將易於由熟習此項技術者想到且視分子中存 在之官能基而定，包括(但不限於)本發明化合物之以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、胺基甲酸酯及醯胺。產生給定作用化合物的前藥之熟知方法的實例為熟習此項技術者已知且可發現於例如Krogsgaard-Larsen等人，「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor & Francis(2002年4月)中。
本發明化合物可呈結晶形式作為自由化合物或作為溶劑合物且預期兩種形式均在本發明之範圍內。溶劑化方法在此項技術中一般已知。適合之溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑合物。在一特定具體實例中，溶劑合物為水合物。
式(I)及式(II)化合物或其鹽或溶劑合物較佳呈醫藥學上可接受或實質上純形式。醫藥學上可接受之形式尤其意謂具有醫藥學上可接受之純度，不包括正常醫藥添加劑，諸如稀釋劑及載劑，且不包括在正常劑量下視為有毒的物質。原料藥之純度較佳超過50%，更佳超過70%，最佳超過90%。在一較佳具體實例中，其超過式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前藥之95%。
由上述式(I)及式(II)表示之本發明化合物視手性中心之存在而定可包括對映異構體或視多個鍵(例如Z、E)之存在而定可包括異構體。單個異構體、對映異構體或非對映異構體及其混合物屬於本發明之範圍。
可按先前申請案WO 2006/021462中所揭示來製備式(I)化合物及其鹽或溶劑合物。
可按先前申請案WO 2011/147910中所揭示來製備式(II)化合物及其鹽或溶劑合物。
必要時，所獲得之反應產物可藉由諸如結晶及層析之習知方法純化。若上述用於製備本發明化合物之方法產生立體異構體之混合物，此等異構體可藉由諸如製備型層析法之習知技術分離。若存在手性中心，化合物可以外消旋形式製備，或個別對映異構體可藉由對映選擇性合成或藉由解析來製備。
一種較佳的醫藥學上可接受之形式為結晶形式，包括該種呈醫藥組成物之形式。在鹽及溶劑合物之情況下，其他離子及溶劑部分必須亦為無毒的。本發明化合物可存在不同多晶型形式，本發明意欲涵蓋所有該等形式。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防骨關節炎之方法及/或一種治療或預防因骨關節炎所致之疼痛的方法，該(等)方法包含向需要此治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。
一較佳具體實例係關於治療或預防骨關節炎之方法，該方法包含向需要此治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。
一較佳具體實例係關於治療骨關節炎之方法，該方法包含向需要此治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。
一較佳具體實例係關於預防骨關節炎之方法，該方法包含向需要此治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防因骨關節炎所致之疼痛的方法，該方法包含向需要此治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於一種治療因骨關節炎所致之疼痛的方法，該方法包含向需要此治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於一種預防因骨關節炎所致之疼痛的方法，該方法包含向需要此治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。
在另一態樣中，本發明係關於一種在製備用於治療或預防骨關節炎及/或用於治療或預防因骨關節炎所致之疼痛之藥劑中如上文所定義之化合物的用途。
一較佳具體實例係關於一種在製備用於治療骨關節炎之藥劑中如上文所定義之化合物的用途。
一較佳具體實例係關於一種在製備用於預防骨關節炎之藥劑中如上文所定義之化合物的用途。
一較佳具體實例係關於一種在製備用於治療或預防因骨關節炎所致之疼痛的藥劑中如上文所定義之化合物的用途。
一較佳具體實例係關於一種在製備用於治療因骨關節炎所致之疼痛的藥劑中如上文所定義之化合物的用途。
一較佳具體實例係關於一種在製備用於預防因骨關節炎所致之疼痛的藥劑中如上文所定義之化合物的用途。
本發明進一步提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、衍生物、前藥或立體異構體以及用於向患者投予之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組成物。
在另一態樣中，本發明因此係關於一種包含如上文所定義之化合物的醫藥組成物，其中組成物進一步包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑及/或媒劑。
醫藥組成物之實例包括用於經口、局部或非經腸投予之任何固體(錠劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組成物。
在一較佳具體實例中，醫藥組成物呈經口形式，亦即固體或液體。用於經口投予之適合的劑型可為錠劑、膠囊、糖漿(syrop)或溶液，且可含有此項技術中已知之習知賦形劑，諸如黏合劑，例如糖漿(syrup)、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸澱粉鈉(sodium starch glycollate)或微晶纖維素；或醫藥學上可接受之潤濕劑，諸如十二烷基硫酸鈉。
固體經口組成物可藉由摻合、填充或製錠之習知方法來製備。重複摻合操作可用於使活性劑分佈遍及採用大量填充劑之彼等組成物。該等操作為此項技術中習知的。錠劑可例如藉由濕式或乾式造粒製備且視情況根據正規醫藥實踐中熟知之方法，詳言之用腸溶包衣包覆。
醫藥組成物亦可適用於非經腸投予，諸如適當單位劑型之無菌溶液、懸浮液或凍乾產物。可使用適當賦形劑，諸如增積劑、緩衝劑或 界面活性劑。
提及之調配物將使用標準方法來製備，諸如西班牙及美國藥典及類似參考正文中描述或提及之標準方法。
本發明之化合物或組成物之投予可藉由任何適合之方法，諸如靜脈內輸注、經口製劑及腹膜內及靜脈內投予。經口投予由於患者之便利性及待治療疾病之慢性特性而為較佳的。
通常，本發明之化合物之有效投予量應視所選化合物之相對功效、所治療病症之嚴重程度及患病者之體重而定。然而，活性化合物應典型地進行一日投予一次或多次，例如每日1、2、3或4次，而典型總日劑量在0.1至1000毫克/公斤/日範圍內。
重要的是，如下文所示，本發明化合物最可能經由預防、抑制及/或干擾軟骨退化(及軟骨下骨退化)而顯示出對測試動物之長期的改善疼痛作用及長期的改善活動能力的作用。因此，本發明化合物充當「疾病調節骨關節炎藥物」(DMOAD)。
歸因於長期的蓄積作用，亦有可能以若干合乎需要之給藥方案來投予本發明化合物。
在本發明化合物之用途的一較佳具體實例中，視情況呈醫藥組成物形式之化合物一日投予一次。
在本發明化合物之用途的一較佳具體實例中，視情況呈醫藥組成物形式之化合物每36小時投予一次。
在本發明化合物之用途的一較佳具體實例中，視情況呈醫藥組成物形式之化合物每2天投予一次。
在本發明化合物之用途的一較佳具體實例中，視情況呈醫藥組成物形式之化合物每3天投予一次。
在本發明化合物之用途的一較佳具體實例中，視情況呈醫藥組成物形式之化合物每4天投予一次。
在本發明化合物之用途的一較佳具體實例中，視情況呈醫藥組成物形式之化合物每5天投予一次。
在本發明化合物之用途的一較佳具體實例中，視情況呈醫藥組成物形式之化合物每6天投予一次。
在本發明化合物之用途的一較佳具體實例中，視情況呈醫藥組成物形式之化合物每7天投予一次。
本發明之化合物及組成物可與其他藥物一起使用以得到組合療法。其他藥物可形成同一組成物之一部分，或作為另一組成物提供以便同時或在不同時間進行投予。
給出以下實施例，該等實施例僅作為本發明之進一步說明，其不應視為界定本發明之限制。
實施例
實施例1
4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} 啉(化合物63)及其鹽酸鹽之合成
可按先前申請案WO 2006/021462中所揭示來製備化合物63(化合物63為WO2006/021462中之實施例61)。其鹽酸鹽可根據以下程序獲得： 將化合物63(6,39g)溶解於經HCl飽和之乙醇中，隨後攪拌混合物數分鐘且蒸發至乾燥。將殘留物自異丙醇進行結晶。來自第一次結晶之母液藉由濃縮提供第二次結晶。兩次結晶一起產生5.24g(63%)相對應之鹽酸鹽(m.p.=197-199℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)6ppm：10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J=2,2,8,8Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)。
HPLC純度：99.8%。
實施例2
1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌 -1-基)乙酮之合成
可按先前申請案WO 2011/147910中所揭示來製備實施例2(實施例2為WO2011/147910中之實施例39)。
實施例3：1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌 -1-基)乙酮鹽酸鹽之合成
向1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮(57.41g，157.55mmol)於乙酸乙酯(900mL)中之溶液中添加HCl．Et2O(2.0M，86.7mL，173.30mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物蒸發至乾燥，添加乙醚(300mL)且再次進行蒸發。用CH2Cl2及乙醚重複進行此方法兩次。用己烷(400mL)濕磨因此獲得之固體且過濾，用己烷(200mL)且用乙醚/己烷(1：1，100mL)對其進行洗滌。乾燥固體以得到標題化合物(61.2g，97%產率)。
RMN-1H(CD3OD,400MHz,δ)：8.24(d,J=2.7Hz,1H,ArH)； 7.76(ddd,J=11.7,7.0,2.7Hz,1H,ArH)；7.61-7.55(m,1H,ArH)；7.47-7.37(m,1H,ArH)；6.58(d,J=2.5Hz,1H,ArH)；4.71(s,2H,CH2)；4.59(sa,1H,CH2)；4.20-4.05(m,1H,CH2)；3.96-3.85(m,2H,CH2)；3.69-3.39(m,4H,CH2)；3.24-2.99(m,2H,CH2)；2.14(s,3H,CH3)。(圖4)
EM-ESI+m/z：365(M+1-HCl)。
藥理資料
動物
在到達實驗室時使用稱重為50-75g之雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)(Harlan,San Pietro Nastisone,Udine,Italia)。使呈每籠五組之動物在具有恆定溫度(21±1℃)及相對濕度(60%)之室內適應新環境一週，且隨意自由進食及進水。自動開燈且關燈使得12h：12h光暗循環交替，其中在上午7：00開燈。程序經ESTEVE之動物研究倫理學委員會批准且符合IASP(Zimmermann，1983)之準則。特定言之，保持實驗之持續時間儘可能短且將所使用之大鼠數目降至最低。
參考文獻：Zimmermann M. (1983). Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animals. Pain, 16, 109-10。
經MIIA誘發之骨關節炎
大鼠中之骨關節炎由在右側膝關節中關節內(i.a.)注射碘乙酸單鈉(monosodium iodoacetate；MIA)所誘發，基本上如藉由Dunham等人(1993)所描述。一週環境適應之後，用異氟醚(以600cc/min於O2中呈5%；IsoFlo®，Veterinaria ESTEVE，MI，意大利)對大鼠進行短暫麻醉直至腳趾夾捏缺乏反應為止。用氯己定(chlorohexidine)及乙醇塗抹手術區 域，隨後使用28標準尺寸針頭經由內膝蓋骨韌帶(intra-patellar ligament)藉由平緩彎曲膝蓋插入至膝蓋之關節空間中來遞送MIA之單一注射液(50μl之於0.9%生理鹽水中之40mg/ml溶液，亦即等於2mg/注射液)。假動物同時接受相同體積之0.9%無菌生理鹽水。
基於劑量反應實驗(圖中未示)選擇MIA劑量以獲得延長的、顯著降低針對馮弗萊(von Frey)絲纖維壓力之機械閾值。恢復之後，將動物返回至其飼養籠中。
感受傷害性測試
先前未適應測試條件之大鼠分配於線網底缸(透明甲基丙烯酸酯，300mm高×200mm直徑)中且使得其在實驗開始之前適應新環境。藉由測定針對馮弗萊絲纖維刺激之縮爪閾值(paw withdrawal threshold；PWT)評定觸覺觸摸痛，在後爪之趾面處以1至15克開始。施加各絲纖維3秒直至出現退縮反應為止。單一反應指示陽性反應。在發炎(同側)及未發炎(對側)後爪中評定PWT且表現為克。以相似形式確定對側腳爪中之對照閾值。為分析觸摸痛，在MIA注射(第0天)之前隨後2週之後(第14天)量測感受傷害性閾值。僅伴以最小壓力(閾值)明顯降低以引發同側與對側後爪退縮之大鼠包括於藥理學組中；未反應者(未受損傷之動物)視為排除標準。各動物僅在一次實驗中使用，其後藉由CO2處死。
參考文獻：
Zimmermann M. (1983). Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animals. Pain, 16, 109-10。
Dunham J., Hoedt-Schmidt S.及Kalbhen D.A. (1993). Prolonged effect of iodoacetate on articular cartilage and its modification by an anti-rheumatic drug. Int J Exp Pathol, 74, 283-9。
實施例A：投予化合物63.HCl(實施例1)及曲馬多對經骨關節炎誘發之觸摸痛的作用
在第-14天在右後爪之內膝蓋骨韌帶中藉由MIA注射誘發OA。假處理動物平行地接受50μl之無菌生理鹽水溶液。兩週後，異常疼痛之大鼠之特徵為當藉由使用馮弗萊單絲進行刺激時最小壓力(閾值)之顯著降低以引發同側後爪(相對於對側後爪)退縮。從第1天起，大鼠接受持續三週(直至第22天為止)之慢性治療(腹膜內，一天兩次)，使用實施例1或曲馬多持續三週，且隨後中止治療且在2天及7天(分別為第24天及第29天)(清除期)之後評估機械性異常疼痛(圖1)。
將MIA注射於膝蓋兩週後，患有機械性異常疼痛之大鼠接受使用實施例1(60mg/kg，圖2A)或曲馬多(20mg/kg，圖2B)之慢性治療(3週，腹膜內，一天兩次)。在第一次早間投藥之前(圖2A中之空心圓，圖2B中之空心方塊：分別為實施例1前及曲馬多前的值)且隨後在治療之後30min(圖2A中之實心圓，圖2B中之實心方塊：分別為實施例1後及曲馬多後的值)測定機械閾值。三週之後(第22天)，中止治療且在2天及7天(清除期)之後評估機械性異常疼痛。各點對應於10(經實施例1治療及經曲馬多治療之大鼠)與9(媒劑)個獨立測定(每隻大鼠測定一次)之平均值±S.E.M.。與經媒劑注射之大鼠之相對應值比較，* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001。
當與曲馬多比較時，在第1天單次治療後，實施例1(以60 mg/kg腹膜內投予)相比曲馬多(以20mg/kg腹膜內投予)不太有效(實施例1與曲馬多鎮痛作用分別為大約40%與90%)，但在重複每日治療後，實施例1之功效高於曲馬多之功效(在第22天，三週治療之後，實施例1之鎮痛作用為大約90%，而曲馬多之鎮痛作用為10%)。有趣的是，實施例1而非曲馬多逐漸改善每日治療之前所發現之基礎疼痛(前)(在第22天減少80%)，其與疼痛機制的修改一致。
因此，結果使得推斷出實施例1與曲馬多相比並未引發鎮痛耐受(重複治療後鎮痛劑功效喪失)。與其相反，在實施例1重複投予後其顯示活性隨時間出人意料地增加，其與漸進性復原回至基線感受傷害性閾值之正常值相關聯且強有力地表明疾病調節作用。實際上治療前之基線疼痛(前；在未治療之情況下)逐日得到改善且此作用與由化合物所發揮之增加的鎮痛作用(後；治療後30min)相平行，其指示由化合物所發揮之鎮痛作用(在第1天接近40%)藉由逐漸改善疼痛之疾病調節作用得到強化且在重複之22天治療後提供化合物之突出(90%)功效。藉由用實施例1進行之重複治療所發揮的疾病調節作用亦在治療中止後得到證明，因為中止(清除)之後第2天疼痛相對於初始情況仍減輕。中止治療(清除)後第7天，疼痛恢復至初始情況，其指示疾病調節作用確實由實施例1發揮且用實施例1進行之治療不僅為調節疾病所需且亦為維持調節所需。
實施例B：投予根據(實施例3)之化合物及羥考酮對經骨關節炎誘發之觸摸痛的作用
在先前所描述之實驗方案後評估羥考酮(圖4中之空心及實心三角形)(圖1)。根據以下方案評估實施例3(Ex.3)(圖3)： 將MIA注射於膝蓋兩週後，患有機械性異常疼痛之大鼠接受使用Ex.3(腹膜內，一天兩次)之慢性治療四週(直至第29天為止)。第29天之後，中止治療且在24小時、2天及7天(清除期，分別為第30天、第31天及第36天)(清除期)之後評估機械性異常疼痛(圖1)。在第一次早間投藥之前(圖4中之空心方塊)且隨後在治療之後30min(圖4中之實心方塊)測定機械閾值。各點對應於10隻大鼠之平均值±S.E.M。
當與羥考酮比較時，在第1天單次治療後，Ex.3(以40mg/kg腹膜內投予)相比羥考酮(以2,5mg/kg腹膜內投予)不太有效(Ex.3與羥考酮鎮痛作用分別為大約5%與65%)，但在重複每日治療後，Ex.3之功效高於羥考酮之功效(在第29天，四週及三週治療之後，Ex.3與羥考酮之鎮痛作用分別為大約60%與15%)。有趣的是，Ex.3而非羥考酮逐漸改善每日治療之前所發現之基礎疼痛(前)(在第30天減少65%)，其與疼痛機制的修改一致。
因此，基於大鼠中之臨床前資料推斷出本發明化合物發揮鎮痛作用(且因此適用於治療骨關節炎疼痛)且在骨關節炎中具有疾病調節品質(且因此適用於治療骨關節炎且預防骨關節炎及因骨關節炎所致之疼痛)。

Claims (15)

  1. 一種用於以下用途之與西格馬受體結合之化合物，其用於治療或預防骨關節炎及/或用於治療或預防因骨關節炎所致之疼痛。
  2. 如申請專利範圍第1項所用之化合物，其中該用途為預防因骨關節炎所致之疼痛，較佳治療因骨關節炎所致之疼痛，較佳地，其中該治療或該疼痛選自因骨關節炎所致之急性及/或慢性疼痛，尤其神經病變性疼痛(neuropathic pain)、神經痛(neuralgia)、觸摸痛(allodynia)、灼性神經痛(causalgia)、痛覺過敏(hyperalgesia)、感覺過敏(hyperesthesia)、痛覺過度(hyperpathia)、因手術程序繼發之神經炎或神經病變。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所用之化合物，其中該化合物選自西格馬受體拮抗劑、中性拮抗劑、反向促效劑或部分拮抗劑，及/或其中該化合物與該西格馬-1受體亞型結合。
  4. 如申請專利範圍第1項或第3項所用之化合物，其中該化合物為根據式I之化合物： 其中R 1 選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之非芳族雜環基、經取代或未經取代之芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素；R 2 選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素；R 3 及R 4 獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素，或其一起形成視情況經取代之稠合環系統；R 5 及R 6 獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、 -C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9及鹵素，或與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；n選自1、2、3、4、5、6、7或8；t為1、2或3；R 8 及R 9 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳氧基及鹵素；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或溶劑合物。
  5. 如申請專利範圍第4項所用之化合物，其中該化合物特徵在於R1為氫。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項所用之化合物，其中該化合物特徵在於R2為H或烷基，較佳甲基或H；及/或其中該化合物特徵在於R3及R4與該苯基一起形成萘基。
  7. 如申請專利範圍第4項至第6項所用之化合物，其中該化合物特徵在於n選自2、3、4，更佳地，n為2；及/或其中該化合物特徵在於R5及R6一起形成啉-4-基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項所用之化合物，其中該化合物選自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽或其溶劑合物。
  9. 如申請專利範圍第1項或第3項所用之化合物，其中該化合物為根據 式II之化合物： 其中R' 1 表示經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之芳基；或經取代或未經取代之環烷基；R' 2 及R' 3 相同或不同地表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；經取代或未經取代之烷基；經取代或未經取代之烯基；經取代或未經取代之烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；(C=O)-R'7基團；(C=O)-O-R'8基團；S(O)t-R'9基團；或(C=O)-NR'10R'11基團；R' 4 及R' 5 相同或不同地表示氫原子；經取代或未經取代之烷基；經取代或未經取代之烯基；經取代或未經取代之烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；(C=O)-R'7基團； (C=O)-O-R'8基團；S(O)t'-R'9基團；(C=O)-NR'10R'11基團；或與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；X表示氧原子或CH-R'12基，其中R'12選自H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I及CN；m'選自1、2、3及4；n'選自1、2、3及4；t'選自1、2及3；R' 7 、R' 8 、R' 9 、R' 10 及R' 11 相同或不同地表示氫原子；經取代或未經取代之C1-6烷基；經取代或未經取代之C1-6烯基；經取代或未經取代之C1-6烷氧基；經取代或未經取代之環烷基；經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代或未經取代之環烷基烷基；經取代或未經取代之芳烷基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或溶劑合物。
  10. 如申請專利範圍第9項所用之化合物，其中該化合物特徵在於R'1選自5員至10員經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基，其較佳包含N、O或S作為環成員；5員至10員經取代或未經取代之芳基；及5員至10員經取代或未經取代之環烷基，更佳地，R'1選自經取代或未經取代之環戊基、經取代或未經取代之環己基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之噻吩、經取代或未經 取代之苯并噻吩、經取代或未經取代之苯并呋喃、經取代或未經取代之吡啶及經取代或未經取代之喹啉。
  11. 如申請專利範圍第9項或第10項所用之化合物，其中該化合物特徵在於R'2及R'3獨立地選自H及經取代或未經取代之C1-6烷基，較佳為甲基，更特定而言R'2為甲基且R'3為H，或R'2及R'3同時為H或同時為甲基。
  12. 如申請專利範圍第9項至第11項所用之化合物，其中該化合物特徵在於R'4及R'5與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基，更佳地，R'4及R'5一起形成啉-4-基、哌啶-4-基、吡咯啶-4-基或哌-4-基。
  13. 如申請專利範圍第9項至第12項所用之化合物，其中該化合物特徵在於m'及n'獨立地為1及2；及/或其中該化合物特徵在於X較佳表示氧原子或-CH2-基。
  14. 如申請專利範圍第9項至第13項所用之化合物，其中該化合物選自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮鹽酸鹽或其溶劑合物。
  15. 如申請專利範圍第1項至第3項所用之化合物，其中該化合物選自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮鹽酸鹽或其溶劑合物，或其中該化合物選自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}啉或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H- 吡唑-3-基氧基]乙基}啉鹽酸鹽或其溶劑合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016315396B2 (en) * 2015-09-02 2021-05-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1 H-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone salts
AR109024A1 (es) * 2016-07-12 2018-10-17 Esteve Labor Dr Uso de ligandos del receptor sigma en el dolor post-herpético
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4059498A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-21 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Methods and compositions for treating conditions associated with hypermineralization

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1634873A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
KR101352012B1 (ko) * 2004-08-27 2014-01-15 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 시그마 수용체 저해제
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
GB0516168D0 (en) * 2005-08-05 2005-09-14 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
JP2009528315A (ja) * 2006-03-01 2009-08-06 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール誘導体
EP1847542A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
EP1921073A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1921071A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1982987A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro-pyrano-pyrazole derivatives
EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2335688A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
EP2353598A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2395003A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia

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