KR20170096130A - 골관절염에서 시그마 수용체 리간드의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 골관절염(osteoarthritis) 및 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방용 시그마 수용체에 대한 약리학적 활동을 갖는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물들에 관한 것이다.
Description
본 발명은 시그마 수용체 리간드의 용도에 관한 것이며, 더 특히 몇 개의 피라졸 유도체(derivatives), 그들을 포함하는 약학 조성물, 및 골관절염 및 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방에 대한 그들의 용도에 관한 것이다.
골관절염(OA)은 윤활관절(synovial joints)에 영향을 주는 가장 일반적인 상태이며, 운동장애(locomotor disability)의 단 하나의 가장 중요한 요인이자, 건강 관리에 있어 주된 과제로, 인구 고령화에 따라 증가하는 수의 사람들에게 영향을 준다(Jones & Doherty, Br Med J, 1995, 310, 457). 2천만명 이상의 미국인들 및 3천5백만 내지 4천만명의 유럽인들이 골관절염(OA)으로부터 통증 받고 있을 것으로 추정된다(Mobasheri, Curr Rheumatol Rep, 2013, 15, 364). OA는 65세 이상의 사람들의 적어도 50%에 영향을 주며, 관절 손상이 있는 젊은 사람들에게서 발생한다. 비만의 증가와 인구 고령화에 따라 사회적 부담(개인적 통증 및 건강 자원 사용의 측면 모두에서)이 증가할 것으로 예상된다(Hunter & Felson, Br Med J, 2006, 332, 639).
OA는 국소적인 연골 손상과 수반되는 회복(reparative) 골 반응을 특징으로 한다. 영향 받는 가장 통상적인 관절은 엉덩이 및 무릎과 같은 큰 무게를 견디는 관절과 손을 포함하는 더 작은 주변 관절(peripheral joints)이다 (Sofat et al., Rheumatology, 2011, 50, 2157). OA는 염증 및 자가 면역 반응으로 특징화되는 또 다른 일반적인 관절염 상태인 류마티스 관절염과는 병인(pathogenesis), 예후(prognosis), 및 의학적 관리에서 근본적으로 상이하다 (Ravi et al., Arthritis Rheumatism, 2012, 64, 3839). OA의 진단은 일반적으로 임상적으로 이루어질 수 있고 그 다음 방사선 촬영으로 확인될 수 있다. 진단을 제시하는 주요 특징들은 통증, 뻣뻣함(stiffness), 저하된 움직임, 부종, 연대감(crepitus) 및 전신적 특징 없는 증가된 연령을 포함한다 (Hunter & Felson, Br Med J, 2006, 332, 639).
통증은 OA 환자가 임상 서비스에 참석하는 주된 이유이다. 연골의 심각한 손실이 발생한 후에 통증과 장애를 수반하여 대부분의 환자들이 존재하지만, 방사선에 의한 손상이 있는 환자들의 40%까지는 통증이 없는 것으로 추정된다 (Sofat et al., 2011). 현재로는 질병 진전을 개선하는 것으로 알려진 치료법이 없다. 현재, OA에 대해 허가받은 치료들은 통증 증상의 완화에 중점을 두고 있으며, 다른 물리적 치료법들은 물리 치료 및 재활 치료뿐만 아니라 적합한 개인의 외과적 관절 교체와 같이 기능을 개선하는 것을 목표로 한다 (Sofat & Kuttapitiya, Int J Rheumatol, 2014, 9, 197). OA가 있는 많은 사람들은 최근에 이용 가능한 치료법들에도 불구하고 통증 증상으로 계속하여 통증 받고 있다. 따라서, 더 효과적인 진통제(analgesic agents)의 개발에 대한 충족되지 않은 요구가 있다 (Sofat et al., 2011).
OA에 의해 영향 받는 가장 일반적인 관절은 엉덩이 및 무릎과 같이 큰 무게를 견디는 관절들이기 때문에, 외과적으로 유도된-, 및 자발적인 무릎 OA 모형들뿐만 아니라 연골세포(chondrocyte) 해당(glycolytic) 억제제 모노-아이오도아세테이트 (MIA)의 무릎 내 주사 OA 모형들은 OA-유도된 통증의 기전을 조사하는 데 이용되어 왔다 (Zhang et al., 골관절염 연골, 2013, 21, 1308).
OA의 임상적 치료에서 과제들은 대부분 생활 습관의 변화(예. 체중 손실), 신체 운동 및 통증에 대한 진통제 투여에 의해 증상의 치료에만 의존하는 많은 치료적 요법들로 인해 어려움을 겪고 있다. 그러나, 최근의 연구는 류마티스 관절염 (RA) 및 골관절염 (OA)의 치료에 사용되는 세 개의 주요 진통제 군, NSAIDs, 오피오이드(opioids) 및 COX-2 억제제가 중요한 부작용들을 나타내는 것을 발견하였다 (Solomon et al., Arch Intern Med, 2010, 170, 1968).
중요하게도, OA는 연골 (및 연하골(subchondral bone))의 퇴화에 의해 야기되고 OA 통증은 연하 통각 섬유질(subchondral nociceptive fiber)의 활성으로부터 초래되기 때문에, 질병 및/또는 통증 경로의 감작(sensitization)의 진전을 멈추거나 또는 늦출 수 있는, 즉, OA 환자들에서 연골 손실/퇴화 및/또는 연관된 통증을 억제 및/또는 예방(또는 추가적인/더 나아간 퇴화를 억제/예방)하기 위한 치료제를 확인하는 것이 결정적일 것이다. 그러나, 현재는 OA를 위한 "질병 수정 약물(Disease Modifying Drugs)" (DMOAD)과 같은 것이 확인되지 않았다.
우리는 시그마 수용체의 특히 선택적인 억제제들인 두 군(families)의 구조적으로 다른 피라졸 유도체들(derivatives)을 발견했다.
그 첫 번째 군은 위치 3에서 질소에 직접적으로 연결된 알콕시기로 치환된 것이 특징인 피라졸기를 나타낸다. 이러한 화합물들은 WO 2006/021462에서 설명되었으며, WO 2009/103487, WO 2009/130310, WO 2011/018487, WO 2011/095585, WO 2011/144721, WO 2011/095584, WO 2012/016980, WO 2012/072782, WO 2012/156497, WO 2006/010587, WO 2007/025613에서 또한 특징화되어 왔다.
그 두 번째 군은 위치 3에서 이것의 말단 위치에서 아민을 함유하는 알킬 사슬 및 임의로 중간체 옥사 잔기에 의해 치환된 것으로 특징지어진다. 이러한 화합물들은 WO 2011/147910에 설명되었다.
시그마 (σ) 수용체는 다른 조직들 사이에서 중추 신경계 (CNS)에서 발현되는 세포 표면과 소포체(endoplasmic reticulum) 수용체이다. 생물학 및 시그마 수용체의 기능에 대한 연구들로부터, 시그마 수용체 리간드가 정신병(psychosis) 및 근육간장이상 (dystonia)과 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)와 같은 이동 장애들, 및 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea) 또는 투렛 증후군 (Tourette's syndrome) 및 파킨슨 병(Parkinson's disease)과 관련된 운동 장애들의 치료에 이용될 수 있을 것이라는 증거가 보고되었다 (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). 알려진 시그마 수용체 리간드 림카졸(rimcazole)은 임상적으로 정신병의 치료에 효과를 보인 것이 보고되어 온다 (Hanner, M. et al. Proc . Natl . Acad. Sci ., 1996, 93:8072-8077; Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). 시그마 결합 부위는 (+)SKF 10047, (+)시클라조신, 및 (+)펜타조신과 같은 특정 아편류(opiate) 벤조모르판(benzomorphans)의 오른쪽 회전성 이성질체들 그리고 할로페리돌(haloperidol)과 같은 일부 수면발작(narcoleptics)에 대한 선호적인 친화력을 갖는다.
시그마 수용체는 이러한 약리활성 약물(pharmacoactive drugs)들의 위치 선택적 이성질체들에 의해 식별될 수 있는 적어도 두 개의 아형(subtype)을 갖는다. SKF 10047은 시그마 1(σ-1) 위치에 대한 나노몰랄(nanomolar) 친화성을 갖으며, 시그마 (σ-2) 위치에 대해 마이크로몰랄 친화성을 갖는다. 할로페리돌은 두 아형들에 대한 유사한 친화성을 갖는다. 내부 시그마 리간드(endogenous sigma ligands)는 프로게스테론이 그들 중 하나로 제안되었을지라도, 알려지지 않았다. 가능한 시그마-위치-매개된 약물 효과는 글루타메이트 수용체 기능, 신경 전달 물질(neurotransmitter) 반응, 신경 보호(neuroprotection), 행동 및 인지의 조절을 포함한다 (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol . Sci ., 1992, 13:85-86). CNS, 면역 및 내분비계에서 시그마 수용체의 존재는 세 계들 사이에 연결고리의 역할을 할 가능성을 제시한다.
놀랍게도, 본 발명의 이 시그마-수용체 리간드는 그들이 OA로 인한 통증에 대하여 진통제로 효과적이고 또한 반복적인 투여와 함께 그들이 점진적으로 OA통증을 개선(기초 통증 역치의 정상으로 점진적으로 회복)함에 따라 질병-수정(modifying) 효과를 발휘하는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 골관절염 (DMOAD-활성)의 치료 또는 예방, 및 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방의 양자에 효과적인 시그마-수용체 리간드를 제공한다.
한 측면에서 본 발명은 골관절염의 치료 또는 예방, 및/또는 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방의 용도에 대한 시그마-수용체에 결합하는 화합물에 직결된다.
상기에서 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 통증은 급성 및/또는 만성적 골관절염으로 인한 통증, 특히 신경병증 통증(neuropathic pain), 신경통(neuralgia), 이질통(allodynia), 작열통(causalgia), 통각과민증(hyperalgesia), 지각과민증(hyperesthesia), 과통증(hyperpathia), 신경염(neuritis) 또는 외과 수술 다음의 신경병증(neuropathy)으로부터 선택된다.
상기에서 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 시그마 수용체 길항제(antagonist), 중성 길항제, 역작용제(inverse agonist) 또는 부분 길항제으로부터 선택된다.
상기에서 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 시그마-1 수용체 아형(subtype)에 결합한다.
상기에서 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 프로드러그(prodrug) 또는 용매화물, 또는 바람직하게는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체이다:
여기서
R 1 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8,
-C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 3 및 R 4 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 함께 그들은 임의로 치환된 접합고리계를 형성하며;
R 5 및 R 6 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 함께 그들이 붙어있는 질소 원자가 있는, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기를 형성하며;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되며;
t는 1,2 또는 3이고;
R 8 및 R 9 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택됨.
상기에 정의된 용도의 또 다른 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물 또는 바람직하게는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체이다:
여기서
R' 1 은 치환된 또는 비치환된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 아릴; 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬를 나타내고;
R' 2 및 R' 3 는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알케닐; 치환된 또는 비치환된 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬; (C=O)-R'7 기; (C=O)-O-R'8 기; S(O)t'-R'9 기; 또는 (C=O)-NR'10R'11 기를 나타내며;
R' 4 및 R' 5 는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알케닐; 치환된 또는 비치환된 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬; (C=O)-R'7 기; (C=O)-O-R'8 기; S(O)t'-R'9 기; 또는 (C=O)-NR'10R'11 기를 나타내며;
또는
함께 그들이 붙어있는 질소 원자가 있는, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기를 형성하며;
X는 산소 원자 또는 CH-R'12 기를 나타내고 여기서 R'12는 H, CH3, SH, OH, NH2, CF3, Cl, F, Br, I, 및 CN으로부터 선택되며;
m'는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
n'는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
t'은 1, 2 및 3로부터 선택되고;
R' 7 , R' 8 , R' 9 , R' 10 및 R' 11 는, 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알케닐; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬을 나타냄.
또 다른 측면에서 본 발명은 상기에서 정의된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 직결되며, 여기서 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier), 보조제(adjuvant) 및/또는 비이클(vehicle)을 더 포함한다.
상기에 언급된 바람직한 예들(preferences) 및 실시예들은 더 바람직한 화합물들 또는 용도들을 제공하기 위해 결합될 수 있다.
도 1은 실험예 A의 실험적인 프로토콜을 설명한다.
도 2는 실시예 1의 화합물 및 트라마돌(Tramadol)의 골관절염의 쥐 모델에 대한 효과를 보여주며, 여기서 기계적인 이질통은 골관절염으로 인한 통증을 측정하고 화합물들의 통증 완화 효과를 평가하기 위해 평가되었다.
도 3은 실험예 B의 실험적인 프로토콜을 설명한다.
도 4는 실시예 3의 화합물 및 옥시코돈(oxycodone)의 골관절염의 쥐 모델에 대한 효과를 보여주며, 여기서 기계적인 이질통이 골관절염으로 인한 통증을 측정하고 화합물들의 통증 완화 효과를 평가하기 위해 평가되었다.
도 2는 실시예 1의 화합물 및 트라마돌(Tramadol)의 골관절염의 쥐 모델에 대한 효과를 보여주며, 여기서 기계적인 이질통은 골관절염으로 인한 통증을 측정하고 화합물들의 통증 완화 효과를 평가하기 위해 평가되었다.
도 3은 실험예 B의 실험적인 프로토콜을 설명한다.
도 4는 실시예 3의 화합물 및 옥시코돈(oxycodone)의 골관절염의 쥐 모델에 대한 효과를 보여주며, 여기서 기계적인 이질통이 골관절염으로 인한 통증을 측정하고 화합물들의 통증 완화 효과를 평가하기 위해 평가되었다.
본 발명의 상세한 설명
한 측면에서 본 발명은 골관절염의 치료 또는 예방, 및/또는 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방용 시그마-수용체에 결합하는 화합물에 직결된다.
용어 "골관절염"은 포유류의 신체에서 임의의 종류의 (뼈-) 관절에서 임의의 종류의 연골 손실 및 연하골(subchondral bone) 퇴행/손상을 의미한다. 바람직하게는, 이것은 손, 손목, 발, 등, 엉덩이, 및 무릎을 포함하는, 신체의 크고 작은 관절들의 관절염적 변화를 의미한다.
용어 "골관절염의 치료 및/또는 예방"은 상기에 정의된 골관절염에서 연골 및/또는 연하골의 손실/퇴행에 대하여 본 발명 화합물들의 임의의 종류의 억제성 효과를 의미한다.
용어 "시그마 수용체에 결합하는 화합물"은 시그마-수용체, 바람직하게는 시그마-1 수용체 아형에 높은 친화도(affinity)로 결합하는 임의의 화합물을 의미한다.
표현 "시그마 수용체에 높은 친화도로 결합하는"은 경쟁적 결합 분석(competitive binding assays), 바람직하게는 WO2006/021462에서 예시로 설명된 경쟁적 방사리간드-결합 분석, 예를 들어 설명된 것(DeHaven-Hudkins et al., Eur J Pharmacol,1992, 227, 371)과 같이 수행된 σ1-수용체에 대한 결합 분석 또는 설명된 것(Radesca et al., J Med Chem,1991, 34, 3058)과 같이 σ2-수용체에 대한 결합 분석에서 리간드를 대체할 수 있는 본 발명 화합물들을 의미한다. 바람직하게는, 시그마-1 수용체 아형에 결합하는 것에 대한 관점에서, 본 발명 화합물들의 결합은 예를 들어 종래 기술(예를 들어 DeHaven-Hudkins et al., 1992)에서 설명된 방사리간드-분석에서, 3[H]-(+)-펜타조신의 결합과 경쟁함으로써 측정된다. 바람직하게는, 본 발명 화합물은 10-7M 농도의 농도에서 분석되었을 때, 상기에 정의된 3[H]-(+)-펜타조신 방사리간드-분석에서 시그마-1 수용체에 적어도 25%, 더 바람직하게는 적어도 45%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 65%, 더 훨씬 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 적어도 85% 결합한다.
OA의 치료에서 이용되는 현재의 약학 화합물들(즉, 트라마돌)과 비교하였을 때, 그리고 적체적으로 예측하지 못한, OA의 반복적인 매일의 치료에서 본 발명에 따른 시그마 리간드의 효능은 통상적인 화합물들의 것보다 현저히 더 높다. 한편으로, 도 2에 나타난 자료를 고려하면, 본 발명의 화합물들이 즉각적인 진통 효과(동일한 날의 "전(PRE)" 및 "후(POST)" 수치와 비교하여)를 나타내는 것이 명백하다. 놀랍게도, 여기서 정의된, 그렇지만 현재 OA의 치료에 이용되지 않는, 시그마 리간드는 매일의 치료 전에 발견되는 기초 통증(basal pain)을 점진적으로 개선하며, 이것은 통증을 근본으로 하는 기전의 변형과 일치한다 (치료 동안 시간에 따른 "전" 수치와 비교하여).
또한, 관찰된 결과는 본 발명에 따른 시그마 리간드가 진통제 내성(tolerance) (반복적인 치료에 따르는 진통제 효능의 감소)을 유발하지 않는 것을 증명한다. 반면, 위에서 논의된 바와 같이, 그들은 이의 반복적인 투여 후 시간에 따라 활성의 놀라운 증가를 보여주며, 이것은 기초 통각 역치의 정상 수준으로 점진적으로 회복되고 질병 수정 효과를 강하게 시사하는 것이다. 위에서 정의된 시그마 리간드와 함께 반복적인 치료에 의해 발휘되는 상기 질병-수정 효과는 또한 치료 중단 후에도 입증된다. 실제로 본 발명에 따른 시그마 리간드로의 치료는 질병을 수정하는 것뿐만 아니라 그 수정을 유지하는 데에도 필요한 것이 관찰되었다.
중요하게도, 여기서 보여진 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 아마 연골 퇴행 (및 연하골 퇴행)을 예방, 억제 및/또는 간섭함으로써 실험 동물들에서 장기간 통증-개선 효과 및 이동성-개선 효과를 보인다. 따라서 본 발명의 화합물들은 골관절염에서 질병 전진을 늦추거나 심지어 정지시킬 수 있으며, 따라서 "질병 수정하는 골관절염 약물" (DMOADs)로 작용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 상기에서 정의된 것과 같이 OA에 대한 질병 수정 약물 및 그에 따라 골관절염 및/또는 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방에 유효한 시그마 리간드의 용도이다.
따라서, 바람직한 실시예에서 상기 시그마-수용체에 결합하는 화합물은 골관절염의 치료 또는 예방에 이용된다.
바람직한 실시예에서 시그마-수용체에 결합하는 화합물은 골관절염의 치료에 이용된다.
또한, 본 발명 화합물의 DMOAD-활성은 명백히 그들을 골관절염의 예방에서 흥미로운 도구로 만든다.
바람직한 실시예에서 상기 시그마-수용체에 결합하는 화합물은 골관절염의 예방에 이용된다.
하기에 보여지는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 골관절염으로 인한 통증에 관하여 높은 진통 효과를 증명한다.
바람직한 실시예에서 상기 시그마-수용체에 결합하는 화합물은 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방에 이용된다.
바람직한 실시예에서 상기 시그마-수용체에 결합하는 화합물은 골관절염으로 인한 통증의 치료에 이용된다.
바람직한 실시예에서 상기 시그마-수용체에 결합하는 화합물은 골관절염으로 인한 통증의 예방에 이용된다.
상기에서 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 통증은 급성 및/또는 만성 골관절염으로 인한 통증, 특히 신경병증 통증, 신경통, 이질통, 작열통, 통각과민증, 지각과민증, 과통증, 신경염 또는 외과 수술 다음의 신경병증으로부터 선택된다.
상기에서 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 시그마 수용체 , 중성 길항제, 역작용제 또는 부분적 길항제로부터 선택된다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 시그마-1 수용체 아형에 결합한다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물, 또는 바람직하게 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체이다:
여기서
R 1 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8,
-C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 2 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 3 및 R 4 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 함께 그들은 임의로 치환된 접합고리계를 형성하며;
R 5 및 R 6 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 함께 그들이 붙어있는 질소 원자가 있는, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기를 형성하며;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되며;
t는 1,2 또는 3이고;
R 8 및 R 9 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택됨.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 R1은 H, -COR8, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 이것은 H, 메틸 또는 아세틸로부터 선택되는 것으로 특징된다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 R1이 수소인 것으로 특징된다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 R2는 H 또는 알킬, 바람직하게는 메틸기 또는 H인 것으로 특징된다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 R3 및 R4는 페닐기의 메타 및 파라 위치에 위치되는 것으로 특징된다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 R3 및 R4는 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더 바람직하게는 할로겐 또는 할로알킬로부터 선택되는 것으로 특징된다.
상기에 정의된 용도의 특히 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 R3 및 R4 모두 페닐기와 함께 임의로 치환된 접합 고리계를 형성하는 것으로 특징된다. 더 바람직하게는, 상기 접합 고리계는 치환된 또는 비치환된 접합 아릴기 및 치환된 또는 비치환된 방향족 또는 부분적으로 방향족 접합된 헤테로사이클릴기로부터 선택된다. 상기 접합 고리계는 바람직하게 두 개의 고리 및/또는 9 내지 약 18개 고리원자, 더 바람직하게는 9 또는 10 개 고리원자를 포함한다. 훨신 더 바람직하게는, 접합 고리 계는 치환된 또는 비치환된 나프틸기, 특히 2-나프틸 고리계이다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 n은 2, 3, 4로부터 선택되고, 더 바람직하게는 n은 2인 것으로 특징된다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 R5 및 R6는 함께 모르폴린-4-일기를 형성하는 것으로 특징된다.
본 발명의 바람직한 변형물에서 일반식 (I)의 시그마 리간드는 다음으로부터 선택된다:
[1] 4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸}모르폴린,
[2] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민 하이드로클로라이드
[3] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
[4] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
[5] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[6] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘
[8] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진
[9] 에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진 카복실레이트
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에타논
[11] 4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
[12] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)ethoxy]-1H-피라졸
[13] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[14] 1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘
[15] 1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[16] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
[17] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
[18] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[19] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[20] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
[21] 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
[22] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린 하이드로클로라이드
[23] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
[24] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘 하이드로클로라이드
[25] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드
[26] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸
[27] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄- 1-아민
[28] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[29] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디하이드로-1H-인돌-4(5H)-온
[30] 2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린
[31] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
[32] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
[33] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
[34] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]- 1H-피라졸 하이드로클로라이드
[35] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[36] 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
[37] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[38] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-디에틸에탄아민
[39] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[40] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[41] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[42] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진 디하이드로클로라이드
[43] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민
[44] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[45] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-di메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민 하이드로클로라이드
[46] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
[47] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
[48] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[49] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린 하이드로클로라이드
[50] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린 하이드로클로라이드
[51] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘 하이드로클로라이드
[52] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
[53] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민 옥살레이트
[54] N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민 옥살레이트
[55] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민 옥살레이트
[56] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린 옥살레이트
[57] 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에타논 옥살레이트
[58] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에타논 옥살레이트
[59] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에타논 옥살레이트
[60] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에타논 옥살레이트
[61] 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[62] N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에탄아민
[63] 1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘 하이드로클로라이드
[64] 5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
그들의 염, 다른 대안적인 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 바람직하게는 그들의 염, 또는 다른 대안적인 약학적으로 허용 가능한 염.
상기에 정의된 용도의 더 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직하게, 상기 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기에 정의된 용도의 여전히 더 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직하게, 상기 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드이다.
상기에 정의된 용도의 또 다른 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 프로드러그 또는 용매화물, 또는 바람직하게 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체이다:
여기서
R' 1 은 치환된 또는 비치환된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 아릴; 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬을 나타내고;
R' 2 및 R' 3 는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알케닐; 치환된 또는 비치환된 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬; (C=O)-R'7 기; (C=O)-O-R'8 기; S(O)t-R'9 기; 또는 (C=O)-NR'10R'11 기를 나타내며;
R' 4 및 R' 5 는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알케닐; 치환된 또는 비치환된 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬; (C=O)-R'7 기; (C=O)-O-R'8 기; S(O)t'-R'9 기; 또는 (C=O)-NR'10R'11 기를 나타내며;
또는
함께 그들이 붙어있는 질소 원자가 있는, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기를 형성하며;
X는 산소 원자 또는 CH-R'12기를 나타내고 여기서 R'12는 H, CH3, SH, OH, NH2, CF3, Cl, F, Br, I, 및 CN로부터 선택되며;
m'는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
n'는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
t'은 1, 2 및 3로부터 선택되고;
R' 7 , R' 8 , R' 9 , R' 10 및 R' 11 는, 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알케닐; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬을 나타냄.
상기에 정의된 용도의 한 실시예에서 상기 화합물은 상기 화학식 (II)에서 R'1은 고리 원자(ring member)로서 N, O 또는 S를 함유하는, 5- 내지 10원(membered) 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기; 5-내지 10 원 치환된 또는 비치환된 아릴기; 및 5-내지 10 원 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬기로부터 선택되는 것으로 특징된다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 화학식 (II)에서 R'1은 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 치환된 또는 비치환된 싸이오펜(thiophene), 치환된 또는 비치환된 벤조싸이오펜(benzothiophene), 치환된 또는 비치환된 벤조퓨란(benzofuran), 치환된 또는 비치환된 피리딘 및 치환된 또는 비치환된 퀴놀린으로부터 선택되는 것으로 특징된다.
상기에 정의된 용도에서 여전히 더 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 상기 화학식 (II)에서 R'1 은 2-티에닐(2-thienyl), 3-티에닐(3-thienyl), 2,5-디클로로-3-티에닐, 2,3-디클로로-5-티에닐, 2,3-디클로로-4-티에닐, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 4-벤조티에닐, 5-벤조티에닐, 7-벤조티에닐, 2-벤조푸릴, 5-벤조푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 및 3,4-디클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 정의된 용도의 또 다른 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 상기의 화학식 (II)에서 R'1 은 α 또는 β 나프틸기이며, 바람직하게는 다음의 α 또는 β 나프틸기로부터 선택된다: 7-하이드록시-2-나프틸, 6-하이드록시-2-나프틸, 5-하이드록시-2-나프틸, 6-플루오로-2-나프틸, 6-메톡시-2-나프틸, 6-브로모-2-나프틸, 6-하이드록시메틸-2-나프틸, 6-플루로메틸-2-나프틸, 7-하이드록시-1-나프틸, 6-하이드록시-1-나프틸, 5-하이드록시-1-나프틸, 5-플루오로-1-나프틸, 5-브로모-1-나프틸 및 1-나프틸.
상기에 정의된 용도의 또 다른 실시예에서 상기 화합물은 R'2 및 R'3는 H 및 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고 바람직하게는 메틸인 것으로 특징된다. 상기에 정의된 용도의 더 특정한 실시예들은 여기서 R'2는 메틸이고 R'3는 H인 것, 또는 R'2 및 R'3는 동시에 H, 또는 동시에 메틸인 것이다.
상기에 정의된 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 화학식 (II)에서 R'4 및 R'5는 함께 그들이 붙어 있는 질소 원자가 있는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴기를 형성하는 것으로 특징된다. 더 바람직하게는, R'4 및 R'5는 함께 모르폴린-4-일기, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-4-일기 또는 피페라진-4-일기를 형성한다.
화학식 (II)에서 m' 및 n'에 대한 바람직한 수치는 독립적으로 1 및 2이다.
또한, X는 바람직하게 산소 원자 또는 -CH2-기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 변형물에서 상기 일반식 (I)의 시그마 리간드는 다음으로부터 선택된다:
[65] 4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
[66] 4-(2-((5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
[67] 4-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린
[68] 4-(3-(5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린
[69] 4-(2-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)에틸)모르폴린
[70] 4-(2-((1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린
[71] 4-(3-(1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린
[72] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)-1H-피라졸
[73] 1-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페리딘
[74] 1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논
[75] (2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)-2,6-디메틸모르폴린
[76] 4-(2-((5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린
[77] 4-(4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린
[78] 4-(3-(5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린
[79] 4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린
[80] 4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-di메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린
[81] 4-(3-(1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린
[82] 4-(4-(1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린
[83] 4-(4-(5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린
[84] 4-(3-((1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)모르폴린
[85] 4-(2-((1-사이클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린
[86] 1-(4-(2-((1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드
[87] (3S,5R)-1-(2-((1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)-3,5-디메틸 피페라진 하이드로클로라이드
[88] 4-(2-(2-(1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)에틸)모르폴린 하이드로클로라이드
[89] 4-(2-((1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린 하이드로클로라이드
[90] 4-(2-((1-사이클로헥실-4,5-di메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린 하이드로클로라이드
[91] 1-(4-(2-((1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논
[92] 1-(4-(3-((1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에타논
[94] 1-(4-(4-((1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)에타논
[95] 1-(4-(4-((1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)에타논
[96] 1-(4-(3-((1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일) 에타논
[97] 1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진 -1-일)에타논
[98] 1-(4-(3-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일) 에타논
[99] 1-(4-(4-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진 -1-일)에타논
[100] 1-(4-(3-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필) 피페라진-1-일)에타논
[101] 1-(4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에타논
[102] 1-(4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에타논
[103] 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논
[104] 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논
[105] 4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린
[106] 4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린
[107] 4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필 )모르폴린
[108] 1-(4-(2-((1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온
[109] 1-(4-(2-((1-사이클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온
[110] 1-(4-(2-((1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온
[111] 1-(4-(2-((1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸 프로판-1-온
[112] 1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸) 피페라진-1-일)프로판-1-온
[113] 1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸) 피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온
[114] 1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일) 프로판-1-온
[115] 1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물, 바람직하게는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
상기에 정의된 용도의 더 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직하게는 상기 화합물은 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기에 정의된 용도의 더 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 이의 프로드러그로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 화합물은 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드이다.
상기에 정의된 용도의 가장 바람직한 실시예에서 상기 화합물은 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염 또는 용매화물, 및 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일) 메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물로부터 선택되며, 또는
상기 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염 또는 용매화물 및 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물로부터 선택된다.
상기에 정의된 용도의 가장 바람직한 실시예에서 상기 화합물은
1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드로부터 선택되며, 또는
상기 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드로부터 선택된다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자들로 이루어진 직쇄 또는 분지상 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 포화도(saturation)를 함유하지 않으며, 하나 내지 여덟 개의 탄소 원자들을 갖으며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 붙어 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이다. 알킬 라디칼은 아릴, 할로, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 사이아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오, 등과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환된다면 우리는 벤질 및 펜틸과 같은, "아르알킬(Aralkyl)" 라디칼을 갖게 된다.
"알케닐"은 적어도 2개의 C 원자를 갖고 하나 또는 그 이상의 불포화 결합을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬"은 안정한 3- 내지 10- 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이는 포화되거나 또는 부분적으로 포화되고, 사이클로헥실 또는 아다만틸(adamantyl)과 같이, 탄소 및 수소 원자들로만 이루어진다. 명세서 내에서 특별히 언급되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 등과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기들에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 의미된다.
"아릴"은 분리된 및/또는 접합된 아릴기들을 함유하는 다중 고리 라디칼들을 포함하는, 단일 및 다중 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼과 같이, 1 내지 3개의 분리된 또는 접합된 고리 및 6 내지 약 18개 탄소 고리 원자를 함유한다. 아릴 라디칼은 하이드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 사이아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카보닐, 등과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 15 원 고리 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자가 있는 4- 내지 8-원 고리, 더 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자가 있는 5- 또는 6-원 고리이다. 이것은 방향족일 수 있으며 또는 방향족이 아닐 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로사이클은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계일 수 있으며, 이는 접합된 고리계를 포함할 수 있고; 및 상기 헤테로사이클릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의로 산화될 수 있으며; 상기 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며; 그리고 상기 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된 또는 방향족일 수 있다. 그러한 헤테로사이클의 예시들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제핀(azepines), 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 퓨란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로퓨란, 쿠마린, 모르폴린; 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 이미다졸, 등을 포함한다.
"알콕시"는 Ra는 위에서 정의된 알킬 라디칼인, 화학식 -ORa의 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 등이 있다.
"아미노"는 임의로 4차화된, 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의 라디칼을 의미하며, 여기서 Ra 및 Rb는 위에서 정의된 알킬 라디칼로, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 등이 있다.
"할로" 또는 "할"은 브로모, 클로로, 아이오도 또는 플루오로를 의미한다.
본 발명의 화합물에서 치환기들에 대해 여기서 언급한 것들은 하나 또는 그 이상의 적절한 기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도와 같은 할로겐; 사이아노; 하이드록실; 니트로; 아자이도; 아실 및 기타와 같은 1-6 알카노일과 같은 알카노일; 카복스아미도; 1 내지 약 12개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개 탄소 원자 더 바람직하게는 1-3개 탄소 원자를 갖는 기들을 포함하는 알킬; 하나 또는 그 이상의 불포화 결합 및 2 내지 약 12개 탄소 또는 2 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 기들을 포함하는 알케닐 및 알카이닐(alkynyl); 하나 또는 그 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 12개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 또는 그 이상의 싸이오에터 결합 및 1 내지 약 12개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 모이어티들을 포함하는 알킬티오기; 하나 또는 그 이상의 설피닐(sulfinyl) 결합 및 1 내지 약 12개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 모이어티를 포함하는 알킬설피닐기; 하나 또는 그 이상의 설포닐 결합 및 1 내지 약 12개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 포함하는 모이어티를 포함하는 알킬설포닐기; 하나 또는 그 이상의 N 원자들 및 1 내지 약 12개 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 기들과 같은 아미노알킬기; 6 또는 그 이상의 탄소를 갖는 카보사이클릭 아릴기, 특히 페닐 또는 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬;에 의해 하나 또는 그 이상의 가능한 위치에서 치환될 수 있는 구체화된 모이어티를 의미한다.
언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 하나 또는 그 이상의 동위원소적으로 풍부해진 원자들의 존재에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 하나의 수소가 중수소(deuterium), 삼중수소(tritium)으로 치환된 것, 또는 하나의 탄소가 13C- 또는 14C-로 풍부해진 탄소 또는 15N-풍부한 질소로 치환된 것을 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 프로드러그"는 수령인에 투여 시, 여기에 설명되는 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 전달할 수 있는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 용매화물, 또는 임의의 다른 화합물을 의미한다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염 또한 약제학적으로 허용되는 제조에 유용할 수 있으므로 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이다. 염, 프로드러그 및 유도체들(derivatives)의 제조는 당업계에 알려진 방법들에 의해 수행될 수 있다.
예를 들어, 여기서 제공되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모화합물로부터 합성된다. 통상적으로, 예를 들어 그러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 둘의 혼합물에서 적절한 염기 또는 산의 화학양론적 양으로 이 화합물들의 유리산 또는 염기와 반응함으로써 제조된다. 통상적으로, 에터, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토나이트릴과 같은 비수성 매체가 선호된다. 산 부가염의 예들은 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트와 같은 미네랄 산 부가 염, 및 예를 들어 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 유기 산 부가 염을 포함한다. 알칼리 부가 염의 예들은 예를 들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염과 같은 무기 염 및 예를 들어, 에틸, 엔디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬엔에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기 아미노산 염과 같은 유기 알칼리 염을 포함한다.
특히 선호되는 유도체들 또는 프로드러그는 그러한 화합물이 (예를 들어, 혈액 내로 더 순조롭게 흡수되기 위해 경구 투여된 화합물을 허가함으로써) 환자에게 투여되었을 때 본 발명 화합물의 생체 이용률을 증가시키는 것이며 또는 모 화합물 종에 대하여 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로 모 화합물의 전달을 향상시키는 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 프로드러그인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내이다. 용어 "프로드러그"는 광범위한 의미에서 사용되었으며 생체 내(in vivo)에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 포함한다. 그러한 유도체들은 당업계 통상의 기술자들에게 손쉽게 이해될 것이고, 분자 내에 존재하는 작용기들에 따라, 제한 없으며, 본 화합물들의 다음의 유도체들을 포함한다: 에스터, 아미노산 에스터, 포스페이트 에스터, 금속 염 설포네이트 에스터, 카바메이트, 및 아마이드. 주어진 작용하는 화합물의 프로드러그를 생산하는 잘 알려진 방법의 예는 당업계에서 통상의 기술자들에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002)에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 화합물(free compounds)로서 또는 용매화물로서 결정 형태일 수 있으며, 양자의 형태 모두 본 발명의 범위 내로 의도된다. 용매화의 방법은 당업계에서 일반적으로 알려진다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다. 특정한 실시예에서 용매화물은 수화물(hydrate)이다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물 또는 그들의 염 또는 용매화물은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 또는 물질적으로 순수한 형태에 있다. 약학적으로 허용 가능한 형태로는 그 중에서도, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 약제 첨가제를 제외하고 약학적으로 허용 가능한 수준의 순도를 갖고, 정상 복용 단계에서 독성으로 고려되는 물질은 포함하지 않는 것을 의미한다. 약물 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다. 바람직한 실시예에서 이것은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 95% 이상이다.
상기에 정의된 화학식 (I) 및 화학식 (II)에 의해 나타나는 본 발명의 화합물들은 카이랄 중심의 존재에 따른 거울상 이성질체들 또는 다중 결합의 존재에 따른 이성질체 (예를 들어 Z, E)들을 포함할 수 있다. 단일 이성질체들, 거울상 이성질체들 또는 입체 이성질체들 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내이다.
화학식 (I)의 화합물들 및 그들의 염 또는 용매화물은 이 전 출원 WO2006/021462에 개시된 대로 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물들 및 그들의 염 또는 용매화물은 이 전 출원 WO 2011/147910에 개시된 대로 제조될 수 있다.
수득된 반응 생산물들은, 필요하다면, 결정화 및 크로마토그래피와 같은, 통상적인 방법들에 의해 정제될 수 있다. 본 발명 화합물의 제조를 위해 상기에 설명된 과정들이 입체이성질체들의 혼합물을 제공하면, 이 이성질체들은 정제 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 카이랄 중심이 있다면, 화합물들은 라세믹 형태로 제조될 수 있으며, 또는 개개의 거울상 이성질체들은 거울상 특이적 합성 또는 분리(resolution)로 제조될 수 있다.
하나의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 형태는 결정 형태이며, 약학적 조성물에서 그러한 형태를 포함한다. 염 및 용매화물의 경우 부가적인 이온성 및 용매 모이어티는 또한 무-독성이어야 한다. 본 발명의 화합물들은 상이한 폴리모르핀 형태(polymorphic forms)를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 모든 그러한 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또 다른 측면은 골관절염을 치료하는 또는 예방하는 방법, 및/또는 골관절염으로 인한 통증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 방법(들)은 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기에 정의된 화합물 또는 이의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예는 골관절염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기에 정의된 화합물 또는 이의 약학 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예는 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기에 정의된 화합물 또는 이의 약학 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예는 골관절염을 예방하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기에 정의된 화합물 또는 이의 약학 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 골관절염으로 인한 통증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기에 정의된 화합물 또는 이의 약학 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 골관절염으로 인한 통증을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기에 정의된 화합물 또는 이의 약학 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 골관절염으로 인한 통증을 예방하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기에 정의된 화합물 또는 이의 약학 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 골관절염의 치료 또는 예방, 및/또는 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기에 정의된 화합물의 용도에 직결된다.
바람직한 실시예는 골관절염의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기에 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시예는 골관절염의 예방을 위한 약제의 제조에서 상기에 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시예는 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 상기에 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시예는 골관절염으로 인한 치료를 위한 약제의 제조에서 상기에 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시예는 골관절염으로 인한 통증의 예방을 위한 약제의 제조에서 상기에 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 프로드러그 또는 이의 입체 이성질체들을 환자에 투여하기 위해 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제(adjuvant), 또는 비이클(vehicle)과 함께 포함하는 약학 조성물을 더 제공할 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 따라서 상기에 정의된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 직결되며, 여기서 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및/또는 비이클을 더 포함한다.
약학 조성물의 예들은 경구(oral), 국부(topical) 또는 비경구(parenteral) 투여를 위한 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 유제) 조성물을 포함한다.
바람직한 실시예에서 약학 조성물은 고체 또는 액체로 경구 형태이다. 경구 투여를 위한 적합한 복용 형태는 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 또는 폴리비닐피롤리돈; 필러, 예를 들어 락토오스, 슈가, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글라이신; 정제 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 정제 붕해제(tabletting lubricants), 예를 들어 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜산(sodium starch glycollate) 또는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스; 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 약학적으로 허용 가능한 습윤제들과 같이 당업계에 잘 알려진 통상적인 첨가제들을 함유할 수 있다.
고체 경구 조성물은 블렌딩(blending), 필링(filling) 또는 타블레팅(tabletting)의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩 수행은 대량의 필러들(fillers)을 갖는 이 조성물들 전체적으로 활성제를 분산시키는데 이용될 수 있다. 그러한 수행들은 당업계에 통상적이다. 상기 정제(tablets)는 예를 들어 습식 또는 건식 분쇄(granulation)로 제조될 수 있으며 보통의 약제학적 수행에 잘 알려진 방법에 따라, 특히 장용피(enteric coating)로 임의로 코팅될 수 있다.
상기 약학 조성물은 또한 적절한 단위 복용량 형태로 멸균 용액(sterile solutions), 현탁액 또는 감압 동결 건조된 생산물과 같이, 비경구적 투여를 위해 변형될 수 있다. 벌킹제(bulking agents), 완충제 또는 계면활성제들(surfactants)와 같은 적절한 첨가제들이 사용될 수 있다.
상기 언급된 제제들(formulations)은 스페인 및 미국 약전(pharmacopoeias) 및 유사 참고 문헌들에 설명되거나 언급된 것들과 같은 표준 방법들을 이용하여 제조될 것이다. 본 발명의 상기 화합물들 또는 조성물들의 투여는 정맥 내 주입(intravenous infusion), 경구용 제제(oral preparations), 및 복강 내(intraperitoneal) 및 정맥 내(intravenous) 투여와 같은 임의의 적합한 방법에 의할 수 있다. 환자의 편의성 및 치료되는 질병의 만성적 특성 때문에 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량은 선택된 화합물의 상대적인 효능, 치료되는 장애의 중증도 및 환자(sufferer)의 체중에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 활성 화합물들은 0.1 내지 1000 mg/kg/day의 범위의 전형적인 총 일일 투여량으로, 예를 들어 일일 1, 2, 3 또는 4 회로 하루에 1번 또는 그 이상으로 전형적으로 투여될 것이다.
중요하게도, 하기에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 가장 가능성 있는 것은 연골 퇴행 (및 연하골 퇴행)을 예방, 억제 및/또는 간섭하는 것을 통해, 실험 동물들에 있어서 장기간의 통증 개선(pain-improving) 효과 및 장기간의 이동성 개선(mobility-improving) 효과를 보인다. 따라서 본 발명의 화합물들은 "질병 수정 골관절염 약물" (DMOADs)로 작용한다.
장기간의 누적 효과로 인해, 몇몇 바람직한 투여 요법으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것 또한 가능하다.
본 발명 화합물들의 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물들, 임의로 약학 조성물의 형태로 일일 한 번 투여된다.
본 발명 화합물들의 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물들, 임의로 약학 조성물의 형태로 36시간 마다 한 번 투여된다.
본 발명 화합물들의 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물들, 임의로 약학 조성물의 형태로 2일 마다 한 번 투여된다.
본 발명 화합물들의 용도의 또 다른 바람직한 실시예에서 상기 화합물들, 임의로 약학 조성물의 형태로 3일 마다 한 번 투여된다.
본 발명 화합물들의 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물들, 임의로 약학 조성물의 형태로 4일 마다 한 번 투여된다.
본 발명 화합물들의 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물들, 임의로 약학 조성물의 형태로 5일 마다 한 번 투여된다.
본 발명 화합물들의 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물들, 임의로 약학 조성물의 형태로 6일 마다 한 번 투여된다.
본 발명 화합물들의 용도의 바람직한 실시예에서 상기 화합물들, 임의로 약학 조성물의 형태로 7일 마다 한 번 투여된다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은 조합 치료(combination therapy)를 제공하기 위해 다른 약물들과 함께 이용될 수 있다. 상기 다른 약물들은 동일한 조성물의 일부를 형성할 수 있으며, 또는 동시에 또는 다른 시간에 투여를 위한 별개의 조성물로 제공될 수 있다.
하기의 예들은 본 발명의 추가적인 설명을 위해서만 주어지는 것이며, 그들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예들(Examples)
실시예
1
4-{2-[5-
메틸
-1-(나프탈렌-2-일)-1H-
피라졸
-3-
일옥시
]에틸}모르폴린 (화합물 63) 및 이의
하이드로클로라이드
염의 합성
화합물 63은 이전의 출원 WO2006/021462에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다(화합물 63은 WO2006/021462에서 실시예 61임). 이의 하이드로클로라이드는 하기의 과정에 따라 수득될 수 있다:
화합물 63 (6,39 g)은 HCl로 포화된 에탄올에 용해되었고, 그 혼합물은 그 다음 몇 분간 교반되었고 증발 건조되었다. 그 잔류물(residue)는 이소프로판올로부터 결정화되었다. 제1결정화로부터의 모액(mother liquors)은 농축에 의한 제2결정화를 제공했다. 두 결정화들을 함께 취하면 5.24 g (63 %)의 상응하는 하이드로클로라이드 염 (m.p. = 197-199 ℃)을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 10,85 (bs, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz,1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
HPLC 순도(HPLC purity): 99.8%.
실시예
2
1-(4-(2-((1-(3,4-
디플루오로페닐
)-1H-
피라졸
-3-일)
메톡시
)에틸)피페라진-1-일)
에타논의
합성
실시예 2는 이 전의 출원 WO2011/147910 에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다(실시예 2는 WO2011/147910에서 실시예 39임).
실시예
3: 1
-(4-(2-((1-(3,4-
디플루오로페닐
)-1
H
-
피라졸
-3-일)
메톡시
)에틸)피페라진-1-일)에타논
하이드로클로라이드의
합성
에틸 아세테이트 (900 mL)에서 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일) 메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 (57.41 g, 157.55 mmol)의 용액에, HCl·Et2O (2.0 M, 86.7 mL, 173.30 mmol)가 첨가되었고 그 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 증발 건조되었고, 에틸 에터 (300 mL)가 첨가되었고 다시 증발되었다. 이 과정은 CH2Cl2 및 에틸 에터로 두 번 반복되었다. 그렇게 수득된 고체는 헥산 (400 mL)으로 분말화(triturate)되었으며 여과되었고, 헥산 (200 mL)와 에틸 에터/헥산 (1:1. 100 mL)로 세척되었다. 상기 고체는 건조되어 표제 화합물 (61.2 g, 97% 수율)을 제공하였다.
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz, δ): 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H, ArH); 7.76 (ddd, J = 11.7, 7.0, 2.7 Hz, 1H, ArH); 7.61-7.55 (m, 1H, ArH); 7.47-7.37(m, 1H, ArH); 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 4.71 (s, 2H, CH2); 4.59 (sa, 1H, CH2); 4.20-4.05 (m, 1H, CH2); 3.96-3.85 (m, 2H, CH2); 3.69-3.39 (m, 4 H, CH2); 3.24-2.99 (m, 2H, CH2); 2.14 (s, 3H, CH3). (도 4)
EM-ESI+ m/z: 365 (M+1-HCl).
약리학적 데이터
동물들(Animals)
실험시 도착 시 체중 50-75 g인, 수컷 실험용 생쥐들(Sprague-Dawley rats) (Harlan, San Pietro Nastisone, Udine, Italia)이 이용되었다. 동물들은 일정한 온도 (21 ± 1°C) 및 상대 습도 (60%)의 방에서 케이지 당 5 마리의 집단으로 일주일동안 적응시켰으며 음식과 물을 자유식(ad libitum)으로 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 자동으로 불이 켜지고 꺼져서 7:00 a.m.에 불이 켜지는 것으로, 12시간:12시간의 명-암 교차 순환이 되도록 하였다. 과정들은 ESTEVE의 동물 연구 윤리위원회에 의해 승인되었으며 IASP (Zimmermann, 1983)의 가이드라인을 따랐다. 특히, 실험들의 지속기간은 가능한 짧게 유지되었고 생쥐들의 수는 최소화되었다.
참고문헌: Zimmermann M. (1983). 의식 있는 동물들에서 실험적 통증의 조사에 대한 윤리적 가이드 라인(Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animals). 통증(Pain), 16, 109-10.
MIA-유도된 골관절염
생쥐들에서 골관절염은 근본적으로 Dunham et al. (1993)에 개시된 대로, 오른쪽 무릎 관절에 모노소듐 아이오도아세테이트 (Monosodium iodoacetate, MIA)의 관절 내 (i.a.) 주입에 의해 유도되었다. 적응 1주일 후에, 생쥐들은 발가락 꼬집음(toe pinch)에 대한 반응이 없을 때까지 이소플루레인 (600 cc/min으로 O2에서 5%; IsoFlo®, Veterinaria ESTEVE, MI, Italy)으로 간단하게 마취되었다. 시술 부위는 클로로헥시딘과 알코올로 닦아졌으며, 그 다음 MIA (0.9% 식염수(saline)에서 50 μl의 40 mg/ml 용액, 즉 2 mg/injection과 동일)의 단일 주입이 무릎의 부드러운 굴곡에 의해, 무릎 인대-내(intra-patellar ligament) 를 통해 무릎의 관절 공간으로 28-게이지 바늘을 사용하여 삽입되었다. 동시에, 비교 동물들(sham animals)은 동량의 0.9% 멸균 식염수를 받았다.
본 프라이 (von Frey) 필라멘트 압력에 대한 기계적 역치에서 장기적이고 현저한 감소를 얻기 위한 MIA 투여량은 투여량-반응 실험(나타내진 않음)을 기반으로 선택되었다. 회복 후에, 동물들은 그들의 홈 케이지로 되돌려졌다.
통각수용 시험들(Nociceptive testings)
사전에 시험 조건들에 순응되지 않은 생쥐들은 철망 바닥 실린더 (투명한 메타크릴산염, 300 mm 높이 x 200 mm 직경)로 할당되었으며 실험의 시작 전에 적응하도록 되었다. 촉각 이질통은 뒷발의 발바닥 표면에 1 내지 15 그램으로 시작하는 본 프레이 필라멘트 자극에 대한 발 움츠림 역치(paw withdrawal threshold, PWT)의 측정에 의해 평가되었다. 각 필라멘트는 움츠림 반응이 발생할 때까지 3초동안 적용되었다. 단일 반응은 양성 반응을 나타냈다. PWT들은 염증 (동측) 및 비-염증 (반대측) 양쪽에서 평가되었고 그램(grams)으로 표현되었다. 반대측 발에서 대조 역치는 유사한 방식으로 설정되었다. 통각수용 역치들은 이질통을 평가하기 위해 MIA 주사에 앞서 측정되었고 (0일 차) 그 다음 2주 후(14일 차)에 측정되었다. 반대측 대비 동측의 뒷발 움츠림을 유발한 최소 압력 (역치)에 유의미한 감소가 있는 생쥐들만이 약리학적 집단에 포함되었으며; 비-반응자들 (비손상 동물들)은 배제 기준(exclusion criteria)으로 간주되었다. 각 동물들은 오로지 한 실험에서만 이용되었으며, 그 후에는 CO2로 희생되었다.
참고문헌:
Zimmermann M. (1983). 의식 있는 동물들에서 실험적 통증의 조사에 대한 윤리적 가이드 라인(Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animals). 통증(Pain), 16, 109-10.
Dunham J., Hoedt-Schmidt S. 와 Kalbhen D.A. (1993). Prolonged effect of iodoacetate on 항-류마티스 약물에 의한 관절 연골 및 이의 변형물에 대한 아이오도에세테이트의 연장된 효과. Int J Exp Pathol, 74, 283-9.
실험예 A : 관절염으로-유발된 이질통에 대한 화합물 63.HCl ( 실시예 1) 및 트라마돌 (Tramadol) 투여의 효과들
오른쪽 뒷 발의 무릎 인대-내에 14-일에 MIA 주입에 의해 유도되었다. 동등하게, 비교동물들(sham animals)은 50μl 의 멸균 식염수 용액을 받았다. 2 주 후에, 이질성(allodynic) 쥐들은 본 프라이 모노필라멘트를 이용하여 자극되었을 때 (반대 측 뒷발 대비) 동측 뒷발의 움츠림을 유발하는 최소 압력 (역치)에서 현저한 감소를 나타내는 것으로 특징되었다. 1일차부터 3주 동안 (22일차까지) 생쥐들은 실시예 1 또는 트라마돌로 3주 동안 만성 치료 (i.p, b.i.d.)를 받았으며, 치료는 그 다음 중단되었고 2일차 및 7일차 (각각 24일 및 29일)(워시-아웃 기간) 후에 기계적인 이질통이 평가되었다 (도 1).
무릎으로 MIA 주입 2주 후, 기계적인 이질통을 겪는 생쥐들은 실시예 1 (60 mg/kg, 도 2A) 또는 트라마돌 (20 mg/kg, 도 2B)로 만성적 치료 (3주 i.p, b.i.d.)를 받았다. 기계적인 역치들은 첫 번째 아침 투여 전 (도 2A에서 열린 원, 도 2B에서 열린 사각형: 각각 실시예 1-전 및 트라마돌-전)과 그 다음 치료 30분 후 (도 2A에서 채워진 원, 도 2B에서 채워진 사각형: 각각 실시예 1-후 및 트라마돌-후 수치들)에 측정되었다. 3주 후에 (22일 차), 치료는 중단되었고 기계적인 이질통이 2일 및 7일 (워시-아웃 기간)후에 평가되었다. 각 점은 9 (비이클)의 독립적인 측정들 (생쥐 당 하나의 측정(determination)) 대 10 (실시예 1- 및 트라마돌-처리된 쥐들)의 평균 ± S.E.M.에 상응한다. 비이클-주입된 쥐들의 상응하는 수치와 비교하여, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001.
트라마돌과 비교하였을 때, 1일 차에 단일 치료를 따르면 (각각 실시예 1 및 트라마돌에 대하여 약 40% 대 90%), (복강 내로 60 mg/kg으로 투여된) 실시예 1은 (복강 내로 20 mg/kg으로 투여된) 트라마돌보다 덜 효과적이지만, 반복된 매일 치료에 따르면 (22일 차, 치료 3주 후에, 진통 효과는 실시예 1에 대하여 90% 대 트라마돌에 대하여 10%였음), 실시예 1의 효능이 트라마돌의 것보다 더 높다. 흥미롭게도, 트라마돌은 그렇지 않았지만 실시예 1은 매일의 치료 전에 발견된 기초 통증 (PRE)을 점진적으로 개선하며 (22일 차에 80% 감소), 이것은 통증의 기초하는 기전을 수정하는 것과 일치한다.
따라서, 결과들은 트라마돌과 대조적으로, 실시예 1은 진통 내성 (반복된 치료에 따라오는 진통 효과의 손실)을 유발하지 않는다는 결론을 내리도록 한다. 반대로, 이것은 이의 반복된 투여의 시간을 따라 활성의 놀라운 증가를 보여주며, 이는 정상적인 기초 통각수용 역치로 점진적으로 회복하는 것과 연결되며 질병-수정 효과를 강력하게 시사한다. 실제로, 치료 전에 (PRE; 치료 없이) 기초 통증은 하루하루 개선하며 이 효과는 화합물에 의해 발휘되는 증가하는 진통 효과 (POST; 치료 30분 후)와 나란하며, 이는 화합물에 의해 발휘되는 진통 효과 (1일 차에 거의 40%)는 점진적으로 통증을 개선하고 반복된 22-일 치료에 따라 화합물의 현저한 (90%) 효능을 허락하는 질병-수정 효과에 의해 증가되는 것을 나타낸다. 실시예 1로 반복된 치료에 의해 발휘되는 질병-수정 효과는 중단 (워시 아웃) 후 2일차에 통증이 초기 상황에 비해 여전히 감소되기 때문에 치료 중단 후 또한 입증된다. 치료 중단 (워시 아웃) 후 7일 차에 통증은 초가 상태로 돌아갔으며, 이는 질병-수정 효과가 진짜로 실시예 1에 의해 발휘되었고 실시예 1로의 치료는 질병을 수정하는 것뿐만 아니라 그 수정을 유지하기 위해 요구됨을 제시한다.
실험예 B : 관절염-유발된 이질통에 대한 ( 실시예 3)에 따른 화합물 및 옥시코돈(Oxycodone)의 투여의 효과
옥시코돈 (도 4에서 열린 삼각형 및 채워진 삼각형들)은 이전에 설명된 실험 프로토콜을 따라 평가되었다 (도 1). 실시예 3 (예. 3)은 다음의 프로토콜을 따라 평가되었다 (도 3):
무릎으로 MIA 주입 2주 후에, 기계적인 이질통을 겪는 생쥐들은 예.3 (i.p, b.i.d.)으로 4주 동안 (29일차까지) 만성 치료를 받았다. 29일차 후에, 치료는 중단되었고 기계적인 이질통이 24시간, 2일 및 7일 (워시-아웃 기간, 각각 30, 31 및 36일) (워시-아웃 기간) 후에 측정되었다 (도 1). 기계적 역치는 첫 번째 아침 투여 전 (도 4에서 열린 사각형들) 및 그 다음 치료 30분 후 (도 4에서 채워진 사각형들)에 측정되었다. 각 점들은 10 마리 쥐들의 평균 ± S.E.M.에 상응한다.
옥시코돈과 비교하였을 때, 1일 차에 단일 치료를 따르면 (각각 예.3 및 옥시코돈에 대하여 약 5% 대 65%), (복강 내로 40 mg/kg으로 투여된) 예.3은 (복강 내로 2,5 mg/kg으로 퉁된) 옥시코돈보다 덜 효과적이지만, 반복된 매일 치료에 따르면 (29일 차, 각각 치료 4 및 3주 후에, 진통 효과는 예.3에 대하여 약 60% 대 옥시코돈에 대하여 15% 였음), 예.3의 효능이 옥시코돈의 것보다 더 높다. 흥미롭게도, 옥시코돈은 그렇지 않았지만 예.3은 매일의 치료 전에 발견된 기초 통증 (PRE)을 점진적으로 개선하며 (30일 차에 65% 감소), 이것은 통증의 기초하는 기전을 수정하는 것과 일치한다.
따라서, 생쥐들에서의 전임상 자료들에 기초하여 본 발명의 화합물들은 진통 효과들을 발휘하고 (및 따라서 골관절염 통증의 치료에 유용함) 골관절염에서 질병 수정의 능력을 갖는다는 것 (및 따라서 골관절염의 치료 및 골관절염 및 골관절염으로 인한 통증의 예방에 유용함)이 결론지어진다.
Claims (15)
- 골관절염(Osteoarthritis)의 치료 또는 예방 용도, 및/또는 골관절염으로 인한 통증의 치료 또는 예방 용도의 시그마-수용체에 결합하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 여기서 상기 용도는 골관절염으로 인한 통증의 예방이고, 바람직하게는 골관절염으로 인한 통증의 치료이며, 바람직하게는 여기서 상기 치료 또는 통증은 골관절염으로 인한 급성(acute) 및/또는 만성적(chronic) 통증으로부터 선택되는 것이며, 특히 신경병증 통증(neuropathic pain), 신경통(neuralgia), 이질통(allodynia), 작열통(causalgia), 통각과민증(hyperalgesia), 지각과민증(hyperesthesia), 과통증(hyperpathia), 신경염(neuritis) 또는 외과 수술 다음의 신경병증(neuropathy)인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 시그마 수용체 길항제ntagonist), 중성 길항제, 역작용제(inverse agonist) 또는 부분 길항제로부터 선택되고, 또는 선택되거나
여기서 상기 화합물은 상기 시그마-1 수용체 아형(subtype)에 결합하는 것인 화합물. - 제1항 또는 제3항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 용매화물인 화합물:
여기서
R1 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, - N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 함께 그들은 임의로 치환된 접합고리계를 형성하며;
R5 및 R6 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 함께 그들이 붙어있는 질소 원자가 있는, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기를 형성하며;
n 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되며;
t 는 1,2 또는 3이고;
R8 및 R9 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택됨. - 제4항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 R1이 수소인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 R2는 H 또는 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 H인 것을 특징으로 하며; 및/또는
여기서 상기 화합물은 R3 및 R4는 페닐과 함께 나프틸기(naphthyl group)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제4항 내지 제6항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 n이 2, 3, 4로부터 선택되며, 더 바람직하게는 n은 2인 것을 특징으로 하며; 및/또는
여기서 상기 화합물은 R5 및 R6는, 함께, 모르폴린-4-일기(morpholine-4-yl group)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제7항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 용매화물인 화합물:
여기서
R'1은 치환된 또는 비치환된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 아릴; 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬을 나타내고;
R'2 및 R'3는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알케닐; 치환된 또는 비치환된 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬; (C=O)-R'7 기; (C=O)-O-R'8 기; S(O)t-R'9 기; 또는 (C=O)-NR'10R'11 기를 나타내며;
R'4 및 R'5는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; 치환된 또는 비치환된 알킬; 치환된 또는 비치환된 알케닐; 치환된 또는 비치환된 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬; (C=O)-R'7 기; (C=O)-O-R'8 기; S(O)t'-R'9 기; 또는 (C=O)-NR'10R'11 기를 나타내며;
또는
함께 그들이 붙어있는 질소 원자가 있는, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기를 형성하며;
X 는 산소 원자 또는 CH-R'12 기를 나타내고 여기서 R'12 는 H, CH3, SH, OH, NH2, CF3, Cl, F, Br, I, 및 CN로부터 선택되며;
m' 는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
n' 는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
t' 은 1, 2 및 3로부터 선택되고;
R'7, R'8, R'9, R'10 및 R'11는, 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알케닐; 치환된 또는 비치환된 C1-6 알콕시; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴; 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴알킬; 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴알킬을 나타냄. - 제9항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 R'1은 바람직하게는 고리 원자(ring member)로서 N, O 또는 S를 함유하는, 5- 내지 10원(membered) 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릴기; 5-내지 10 원 치환된 또는 비치환된 아릴기; 및 5-내지 10 원 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬기로부터 선택되며, 더 바람직하게는 R'1 은 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 치환된 또는 비치환된 싸이오펜(thiophene), 치환된 또는 비치환된 벤조싸이오펜(benzothiophene), 치환된 또는 비치환된 벤조퓨란(benzofuran), 치환된 또는 비치환된 피리딘 및 치환된 또는 비치환된 퀴놀린으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 R'2 및 R'3이 H 및 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬기, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 더 특히 R'2는 메틸이고 및 R'3는 H이고, 또는 R'2 및 R'3는 동시에 H, 또는 동시에 메틸인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
- 제9항 내지 제11항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 R'4 및 R'5는 함께 그들이 붙어 있는 질소 원자가 있는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴기를 형성하고, 더 바람직하게는, R'4 및 R'5는 함께 모르폴린-4-일기, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-4-일기 또는 피페라진-4-일기를 형성하는 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
- 제9항 내지 제12항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 m' 및 n'은 독립적으로 1 및 2인 것을 특징으로 하는 것이며; 및/또는
여기서 상기 화합물은 X는 바람직하게 산소 원자 또는 -CH2-기를 나타내는 것을 특징으로 하는 것인 화합물. - 제9항 내지 제13항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에타논 하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물로부터 선택되는 것, 또는
여기서 상기 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염 또는 용매화물 및 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물.
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