DE60115394T2 - Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die leistungsfähige und hochselektive Inhibitoren des isolierten Faktors Xa sind, oder wenn sie im Prothrombinasekomplex zusammengesetzt sind. Diese Verbindungen zeigen Selektivität für den Faktor Xa gegenüber anderen Proteasen der Gerinnung (z.B. Thrombin, fVIIa, fIXa) oder der fibrinolytischen Kaskade (z.B. Plasminogenaktivatoren, Plasmin). In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Monoamidino enthaltende Verbindungen, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen davon, die als leistungsstarke und spezifische Inhibitoren der Blutgerinnung bei Säugern nützlich sind. In noch einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Verwendung dieser Inhibitoren als therapeutische Mittel für Krankheitszustände bei Säugern, die durch Gerinnungsstörungen gekennzeichnet sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Hämostase, die Kontrolle von Bluten, geschieht durch chirurgische Mittel oder durch die physiologischen Eigenschaften der Gefäßverengung und Gerinnung. Diese Erfindung betrifft insbesondere die Blutgerinnung und Weisen, in denen sie das Aufrechterhalten der Integrität des Säugerkreislaufs nach einer Verletzung, Entzündung, Krankheit, eines angeborenen Defekts, einer Funktionsstörung oder einer anderen Unterbrechung unterstützt. Obwohl Blutplättchen und Blutgerinnung beide an der Thrombenbildung beteiligt sind, sind bestimmte Komponenten der Gerinnungskaskade hauptsächlich für die Verstärkung oder Beschleunigung der Prozesse, die an der Blutplättchenklumpung und Fibrinablagerung beteiligt sind, verantwortlich.
  • Thrombin ist ein Schlüsselenzym bei der Gerinnungskaskade sowie bei der Hämostase. Thrombin spielt eine zentrale Rolle bei der Thrombose durch seine Fähigkeit, die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin zu katalysieren, und durch seine leistungsstarke Blutplättchenaktivierungsaktivität. Die direkte oder indirekte Inhibierung der Thrombinaktivität war das Zentrum einer Vielzahl von jüngeren Gerinnungshemmungsstrategien, wie von Claeson, G., "Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in Blood Coagulation System", Blood Coag. Fibrinol., 5, 411-436 (1994), überprüft. Verschiedene Klassen von gerinnungshemmenden Mitteln, die derzeit in der Klinik verwendet werden, wirken sich direkt oder indirekt auf Thrombin aus (d.h. Heparine, Heparine mit niedrigem Molekulargewicht, heparinartige Verbindungen und Coumarine).
  • Ein Prothrombinase-Komplex, einschließlich des Faktors Xa (eine Serinprotease, die aktivierte Form ihrer Faktor-X-Vorstufe und ein Mitglied der Kalziumionen bindenden, Gammacarboxyglutamyl (Gla) enthaltenden, von Vitamin K abhängigen Blutgerinnungs-Glycoproteinfamilie), wandelt das Zymogenprothrombin in das aktive, die Gerinnung fördernde Thrombin um. Im Gegensatz zu Thrombin, das auf eine Vielzahl von Proteinsubstraten sowie an einem spezifischen Rezeptor einwirkt, scheint der Faktor Xa ein einziges physiologisches Substrat zu haben, nämlich Prothrombin. Da ein Molekül des Faktors Xa bis zu 138 Thrombinmoleküle erzeugen kann (Elodi et al., Thromb. Res. 15, 617-619 (1979)), kann die direkte Inhibierung des Faktors Xa als Weise zum indirekten Inhibieren der Bildung von Thrombin eine effiziente Gerinnungshemmungsstrategie sein. Daher wurde vorgeschlagen, daß Verbindungen, die den Faktor Xa selektiv inhibieren, als In-Vitro-Diagnosemittel oder für die therapeutische Verabreichung bei bestimmten Thrombosestörungen nützlich sein können, siehe z.B. WO 94/13693.
  • Von Polypeptiden, die von blutsaugenden Organismen abgeleitet sind, wurde berichtet, die sehr leistungsstarke und spezifische Inhibitoren des Faktors Xa sind. Das Patent der Vereinigten Staaten 4 588 587 beschreibt die gerinnungshemmende Aktivität im Speichel des mexikanischen Blutegels Haementeria officinalis. Es wurde von Nutt, E. et al., "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure", J. Biol. Chem., 263, 10162-10167 (1988), gezeigt, daß eine Hauptkomponente dieses Speichels der Polypeptidfaktor-Xa-Inhibitor, Antistasin (ATS) ist. Ein weiterer potenter und hochspezifischer Inhibitor des Faktors Xa, der gerinnungshemmendes Peptid der Zecke (TAP) genannt wird, wurde aus dem ganzen Blutextrakt der weichen Zecke Ornithidoros moubata isoliert, wie von Waxman, L., et al., "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa", Science, 248, 593-596 (1990), berichtet.
  • Inhibierende Verbindungen des Faktors Xa, die keine großen Inhibitoren vom Polypeptidtyp sind, wurden auch berichtet, einschließlich: Tidwell, R.R. et al., "Strategies for Anticoagulation With the Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors", Throm. Res., 19, 339-349 (1980); Turner, A.D. et al., "p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25, 4929-4935 (1986); Hitomi, Y. et al., "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System", Haemostasis, 15, 164-168 (1985); Sturzebecher, J. et al., "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb. Res., 54, 245-252 (1989); Kam, C.M. et al., "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants", Biochemistry, 27, 2547-2557 (1988); Hauptmann, J. et al., "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors", Thromb. Haemost., 63, 220-223 (1990); und dergleichen.
  • Andere haben von Inhibitoren des Faktors Xa berichtet, die organische Verbindungen mit kleinem Molekül sind, wie z.B. Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen, die Amidinosubstituentengruppen aufweisen, wobei zwei funktionale Gruppen der Verbindungen an den Faktor Xa an zwei seiner aktiven Stellen binden können. WO 98/28269 beschreibt beispielsweise Pyrazolverbindungen mit einer endständigen C(=NH)-NH2-Gruppe; WO 97/21437 beschreibt Benzimidazolverbindungen, die mit einem basischen Rest substituiert sind, die mit einer Naphthylgruppe über eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, -C(=O)- oder -S(=O)2-Brückengruppe verbunden sind; WO 99/10316 beschreibt Verbindungen mit einer 4-Phenyl-N-alkylamidino-piperidin- und 4-Phenoxy-N-alkylamidino-piperidin-Gruppe, die mit einer 3-Amidinophenylgruppe über eine Carboxamidalkylenamino-Brücke verbunden sind; und EP 798295 beschreibt Verbindungen mit einer 4-Phenoxy-N-alkylamidino-piperidin-Gruppe, die mit einer Amidinonaphthylgruppe über eine substituierte oder unsubstituierte Sulfonamid- oder Carboxamid-Brückengruppe verbunden ist.
  • Es existiert ein Bedarf für wirksame therapeutische Mittel für die Regulierung der Hämostase und für die Verhinderung und Behandlung der Thrombenbildung und anderer pathologischer Prozesse im Gefäßsystem, die durch Thrombin induziert werden, wie z.B. Restenose und Entzündung. Insbesondere besteht weiterhin ein Bedarf für Verbindungen, die den Faktor Xa oder seine Vorstufen selektiv inhibieren. Verbindungen, die andere Kombinationen von Brückengruppen und funktionalen Gruppen als vorher entdeckte Verbindungen aufweisen, sind erforderlich, insbesondere Verbindungen, die selektiv oder bevorzugt an den Faktor Xa binden. Verbindungen mit einem höheren Grad an Bindung an den Faktor Xa als an Thrombin sind erwünscht, insbesondere diejenigen Verbindungen mit guter Bioverfügbarkeit und/oder Löslichkeit.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wie vorstehend erörtert, wurden eine Anzahl von spezifischen Nicht-Peptid-Inhibitoren des Faktors Xa entweder in der wissenschaftlichen oder in der Patentliteratur beschrieben (Zhu und Scarborough, Ann. Rep. Med. Chem. 35:83-102 (2000)). Die meisten dieser Verbindungen beruhen auf der Wechselwirkung von P1- und P4-Elementen der Inhibitorverbindungen mit den S1- und S4-Teilbindungsorten am Enzym des Faktors Xa. Im allgemeinen wurde beschrieben, daß P1-Elemente eine stark geladene Benzamidinfunktionalität verwenden, um mit der S1-Tasche am Enzym des Faktors Xa in Wechselwirkung zu treten. Ferner ist die Substitution an den Benzamidinstickstoffen entweder durch Alkylierung oder Zyklisierung (cyclische Amidine) dieser vorher beschriebenen Inhibitoren für ihre Wechselwirkung mit dem Enzym an der S1-Tasche schädlich. In der vorliegenden Anmeldung wird eine neue Reihe von Inhibitoren des Faktors Xa, die kein mit S1 in Wechselwirkung tretendes Benzamidin verwenden, sondern eine neutrale P1-Spezies verwenden, beschrieben. Außerdem verwenden die Verbindungen auch ein substituiertes Benzamidin oder ein cyclisches Amidin als P4-Element, die jeweils mit dem S4-Teilbindungsort des Enzyms des Faktors Xa in Wechselwirkung treten können. Überraschenderweise weisen die Inhibitoren dieser Erfindung mit modifizierten Amidinelementen nicht nur eine hohe Leistungsfähigkeit in vitro auf, sondern weisen auch ausgezeichnete pharmakologische und pharmazeutische Eigenschaften in vivo auf. Diese sind Ergebnisse, die für solche Strukturen nicht vorhergesagt worden wären.
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, die den Faktor Xa inhibieren, ihre pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen davon, die spezielle biologische Eigenschaften aufweisen und als leistungsstarke und spezifische Inhibitoren der Blutgerinnung bei Säugern nützlich sind. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Verwendung dieser Inhibitoren als Diagnosereagenzien oder als therapeutische Mittel für Krankheitszustände bei Säugern, die durch unerwünschte Thrombose gekennzeichnet sind, oder die Gerinnungsstörungen aufweisen, wie z.B. bei der Behandlung oder Verhinderung irgendeines durch Thrombose vermittelten akuten Herzkranz- oder Gehirngefäßsyndroms, irgendeines Thrombosesyndroms, das im Venensystem auftritt, irgendeiner Koagulopathie und irgendwelchen Thrombosekomplikationen, die mit dem extrakorporalen Kreislauf oder einer Instrumentenausrüstung verbunden sind, und für die Inhibierung der Gerinnung in biologischen Proben.
  • In bestimmten Ausführungsbeispielen betrifft diese Erfindung neue Verbindungen, die leistungsstarke und hochselektive Inhibitoren des isolierten Faktors Xa sind, wenn sie im Prothrombinasekomplex zusammengesetzt sind. Diese Verbindungen zeigen Selektivität für den Faktor Xa gegenüber anderen Proteasen der Gerinnungskaskade (z.B. Thrombin usw.) oder der fibrinolytischen Kaskade und sind als Diagnosereagenzien sowie als Antithrombosemittel nützlich.
  • In einem Ausführungsbeispiel betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung gemäß der Formel (VI):
    Figure 00060001
    wobei:
    Z' und Z'' jeweils unabhängig ein C1-C6-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe substituiert ist;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H, -F, -Cl, und Br ausgewählt ist;
    R1d1 und R1d3 jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe von H, -Cl, -F, -Br, -OH und -OMe ausgewählt ist;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe ausgewählt ist;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Vorzugsweise ist Z' -Me ist und Z'' ist -CH2OH, -CH2CO2H oder -CH2CO2CH3.
  • Bevorzugte Verbindungen des ersten Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung umfassen:
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • In einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß der Formel (VII) bereitgestellt:
    Figure 00090001
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist:
    Figure 00090002
    wobei Z' ein C1-C6-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, einer
    Carbonsäure oder einer Carbonsäureestergruppe substituiert ist;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H, -F, -Cl, und Br ausgewählt ist;
    R1d1 und R1d3 jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe von H, -Cl, -F, -Br, -OH und -OMe ausgewählt ist;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe ausgewählt ist;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Vorzugsweise ist A-Q:
    Figure 00100001
    und Z' ist -Me, -CH2OH, -CH2CO2H oder -CH2CO2CH3.
  • Bevorzugte Verbindungen des zweiten Ausführungsbeispiels umfassen:
  • Figure 00100002
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • In bestimmten Aspekten dieser Erfindung werden Verbindungen bereitgestellt, die als Diagnosereagenzien nützlich sind. In einem weiteren Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. In noch einem weiteren Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung Verfahren, umfassend die Verwendung der obigen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Verhindern oder Behandeln von Krankheitszuständen, die durch unerwünschte Thrombose oder Störungen des Blutgerinnungsprozesses gekennzeichnet sind, bei Säugern oder für die Verhinderung der Gerinnung in gelagerten Blutprodukten und -proben. Wahlweise umfassen die Verfahren dieser Erfindung die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel wie z.B. einem Antithrombose- und/oder thrombolytischen Mittel und/oder einem gerinnungshemmenden Mittel.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie hierin verwendet, sind die folgenden Begriffe mit den folgenden Bedeutungen definiert, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf einen dreiwertigen, geradkettigen oder verzweigtkettigen, ungesättigten aliphatischen Rest. Der Begriff "Alkinyl" (oder "Alkynyl") bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen aliphatischen Rest, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfaßt, die durch eine Dreifachbindung gebunden sind. Wenn keine Anzahl von Kohlenstoffatomen angegeben ist, beziehen sich Alkenyl und Alkinyl jeweils auf Reste mit 2–12 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf gesättigte aliphatische Gruppen mit geradkettigen, verzweigtkettigen und cyclischen Gruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder, wenn keine Anzahl angegeben ist, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen mono-, bi- oder tricyclischen aliphatischen Ring mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe "carbocyclische Ringstruktur" und "carbocyclische mono-, bi- oder tricyclische C3-6-Ringstruktur" oder dergleichen jeweils stabile Ringstrukturen mit nur Kohlenstoffatomen als Ringatomen bedeuten, wobei die Ringstruktur ein substituiertes oder unsubstituiertes Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: einem stabilen monocyclischen Ring, der ein aromatischer Ring ("Aryl") mit sechs Ringatomen ist; einem stabilen monocyclischen nicht-aromatischen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen im Ring; einer stabilen bicyclischen Ringstruktur mit insgesamt 7 bis 12 Ringatomen in den zwei Ringen, wobei die bicyclische Ringstruktur aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ringstrukturen, in denen beide der Ringe aromatisch sind, Ringstrukturen, in denen einer der Ringe aromatisch ist, und Ringstrukturen, in denen beide der Ringe nicht-aromatisch sind, besteht; und einer stabilen tricyclischen Ringstruktur mit insgesamt 10 bis 16 Atomen in den drei Ringen, wobei die tricyclische Ringstruktur aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: Ringstrukturen, in denen drei der Ringe aromatisch sind, Ringstrukturen, in denen zwei der Ringe aromatisch sind, und Ringstrukturen, in denen drei der Ringe nicht-aromatisch sind. In jedem Fall können die nicht-aromatischen Ringe, wenn sie in der monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Ringstruktur vorliegen, unabhängig gesättigt, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein. Beispiele von solchen carbocyclischen Ringstrukturen umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin). Die hierin beschriebenen Ringstrukturen können überdies an ein oder mehrere angegebene Seitengruppen über irgendein Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Der Begriff "substituiert", wie in Verbindung mit carbocyclischen Ringstrukturen verwendet, bedeutet, daß Wasserstoffatome, die an die Ringkohlenstoffatome der hierin beschriebenen Ringstrukturen gebunden sind, mit einem oder mehreren der Substituenten substituiert sein können, die für diese Struktur angegeben sind, wenn (eine) solche Substitutionen) zu einer stabilen Verbindung führen würden.
  • Der Begriff "Aryl", der im Begriff "carbocyclische Ringstruktur" enthalten ist, bezieht sich auf einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring, der mit ein, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die aus Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkylamino, Hydroxy, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxyl, Carboalkoxy und Carboxamid ausgewählt sind, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf carbocyclische Aryl-, heterocyclische Aryl- und Biarylgruppen und dergleichen, die alle wahlweise substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl, Halophenyl, Niederalkylphenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenanthrenyl und Naphthacenyl.
  • Der Begriff "Arylalkyl", der innerhalb des Begriffs "carbocyclisches Aryl" enthalten ist, bezieht sich auf eine, zwei oder drei Arylgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die an eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen angehängt ist. Geeignete Arylalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Benzyl, Picolyl, Naphthylmethyl, Phenethyl, Benzyhydryl, Trityl und dergleichen, die alle wahlweise substituiert sein können.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "heterocyclischer Ring" oder "heterocyclisches Ringsystem" ein substituiertes oder unsubstituiertes Element bedeuten, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem stabilen monocyclischen Ring mit 5-7 Elementen im Ring selbst und mit 1 bis 4 Heteroringatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht; einer stabilen bicyclischen Ringstruktur mit insgesamt 7 bis 12 Atomen in den zwei Ringen, wobei mindestens einer der zwei Ringe 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die aus N, O und S ausgewählt sind, einschließlich bicyclischer Ringstrukturen, in denen irgendeiner der beschriebenen stabilen monocyclischen heterocyclischen Ringe an einen Hexan- oder Benzolring kondensiert ist; und einer stabilen tricyclischen heterocyclischen Ringstruktur mit insgesamt 10 bis 16 Atomen in den drei Ringen, wobei mindestens einer der drei Ringe 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht, besteht. Irgendwelche Stickstoff- und Schwefelatome, die in einem heterocyclischen Ring einer solchen heterocyclischen Ringstruktur vorliegen, können oxidiert sein. Wenn nicht anders angegeben, umfassen die Begriffe "heterocyclischer Ring" oder "heterocyclisches Ringsystem" aromatische Ringe sowie nicht-aromatische Ringe, die gesättigte, teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte nicht-aromatische Ringe sein können. Wenn nicht anders angegeben, umfaßt der Begriff "heterocyclisches Ringsystem" auch Ringstrukturen, in denen alle Ringe mindestens ein Heteroatom enthalten, sowie Strukturen, bei denen weniger als alle Ringe in der Ringstruktur mindestens ein Heteroatom enthalten, beispielsweise sind bicyclische Ringstrukturen, bei denen ein Ring ein Benzolring ist und einer der Ringe ein oder mehrere Heteroatome aufweist, im Begriff "heterocyclische Ringsysteme", enthalten, sowie bicyclische Ringstrukturen, in denen jeder der zwei Ringe mindestens ein Heteroatom aufweist. Überdies können die hierin beschriebenen Ringstrukturen an ein oder mehrere angegebene Seitengruppen über irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Ferner bedeutet der Begriff "substituiert", daß ein oder mehrere der Wasserstoffatome an dem (den) Ringkohlenstoffatom(en) oder -stickstoffatom(en) von jedem der Ringe in den hierin beschriebenen Ringstrukturen durch einen oder mehrere der angegebenen Substituenten ersetzt sein kann, wenn ein solcher Austausch zu einer stabilen Verbindung führen würde. Stickstoffatome in einer Ringstruktur können quaternisiert sein, aber solche Verbindungen sind speziell angegeben oder innerhalb des Begriffs "ein pharmazeutisch verträgliches Salz" für eine spezielle Verbindung enthalten. Wenn die Gesamtzahl von O- und S-Atomen in einem einzelnen heterocyclischen Ring größer ist als 1, ist es bevorzugt, daß solche Atome nicht zueinander benachbart sind. Vorzugsweise befinden sich nicht mehr als 1 O- oder S-Ringatome im gleichen Ring einer gegebenen heterocyclischen Ringstruktur.
  • Beispiele von monocyclischen und bicyclischen heterocyclischen Ringsystemen sind in alphabetischer Reihenfolge Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztrizolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cainnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalalzinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triaziyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte heterocyclische Ringstrukturen umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolinyl oder Isatinoyl. Auch eingeschlossen sind kondensierte Ring- und Spiroverbindungen, die beispielsweise die obigen heterocyclischen Ringstrukturen enthalten.
  • Wie hierin verwendet, weist der Begriff "aromatisches heterocyclisches Ringsystem" im wesentlichen dieselbe Definition wie für die monocyclischen und bicyclischen Ringsysteme auf, außer daß mindestens ein Ring des Ringsystems ein aromatischer heterocyclischer Ring ist oder der bicyclische Ring einen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring aufweist, der an eine aromatische carbocyclische Ringstruktur kondensiert ist.
  • Die Begriffe "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, beziehen sich auf Cl-, Br-, F- oder I-Substituenten. Der Begriff "Haloalkyl" und dergleichen bezieht sich auf aliphatische Kohlenstoffreste mit mindestens einem Wasserstoffatom, das durch ein Cl-, Br-, F- oder I-Atom ersetzt ist, einschließlich Gemischen von verschiedenen Haloatomen. Trihaloalkyl umfaßt beispielsweise Trifluormethyl und dergleichen als bevorzugte Reste.
  • Der Begriff "Methylen" bezieht sich auf -CH2-.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze von Verbindungen, die von der Kombination einer Verbindung und einer organischen oder anorganischen Säure abgeleitet sind. Diese Verbindungen sind sowohl in freier Basen- als auch Salzform nützlich. In der Praxis beläuft sich die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Basenform; sowohl Säure- als auch Basenadditionssalze liegen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • "Pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" bezieht sich auf Salze, die die biologische Wirksamkeit und die biologischen Eigenschaften der freien Basen beibehalten und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind und mit anorganischen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen gebildet werden.
  • "Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" umfassen diejenigen, die von anorganischen Basen wie z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Kalzium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Mangan-, Aluminiumsalzen und dergleichen abgeleitet sind. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Kalzium- und Magnesiumsalze. Salze, die von pharmazeutisch verträglichen organischen nicht-toxischen Basen abgeleitet sind, umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauschharze, wie z.B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Diethylaminoethanol, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperizin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
  • "Biologische Eigenschaft" für den Zweck hierin bedeutet einen In-Vivo-Effektor oder eine Antigenfunktion oder -aktivität, die direkt oder indirekt von einer Verbindung dieser Erfindung durchgeführt wird, die häufig durch In-Vitro-Tests gezeigt wird. Effektorfunktionen umfassen Rezeptor- oder Ligandenbindung, irgendeine Enzymaktivität oder Enzymmodulatoraktivität, irgendeine Trägerbindungsaktivität, irgendeine hormonelle Aktivität, irgendeine Aktivität beim Fördern oder Inhibieren der Haftung von Zellen an einer extrazellulären Matrix oder Zellenoberflächenmolekülen oder irgendeine Strukturrolle. Antigenfunktionen umfassen den Besitz eines Epitops oder einer Antigenstelle, die in der Lage ist, mit den Antikörpern zu reagieren, die gegen diese angehoben sind.
  • In den Verbindungen dieser Erfindung sind Kohlenstoffatome, die an vier nicht-identische Substituenten gebunden sind, asymmetrisch. Folglich können die Verbindungen als Diastereoisomere, Enantiomere oder Gemische davon existieren. Die hierin beschriebenen Synthesen können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte verwenden. Diastereomere Produkte, die sich aus solchen Synthesen ergeben, können durch Chromatographie- oder Kristallisationsverfahren oder durch andere auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren getrennt werden. Ebenso können enantiomere Produktgemische unter Verwendung derselben Verfahren oder durch andere auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren getrennt werden. Jedes der asymmetrischen Kohlenstoffatome, wenn es in den Verbindungen dieser Erfindung vorliegt, kann in einer von zwei Konfigurationen (R oder S) vorliegen und beide liegen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Bevorzugte Ausführungsbeispiele
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung gemäß der Formel (I) bereit: A-Q-D-E-G-J-X (I)wobei:
    A ausgewählt ist aus:
    • (a) C1-C6-Alkyl;
    • (b) C3-C8-Cycloalkyl;
    • (c) -N(R1,R2), N(R1,R2)-C(=NR3)-, N(R1,R2)-C(=NR3)-N(R4)-, R1-C(=NR3)-, R1-C(=NR3)-N(R4)-;
    • (d) Phenyl, das unabhängig mit 0-2 R-Substituenten substituiert ist;
    • (e) Naphthyl, das unabhängig mit 0-2 R-Substituenten substituiert ist; und
    • (f) einem monocyclischen oder kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, wobei 1-4 Ringatome des Ringsystems aus N, O und S ausgewählt sind und wobei das Ringsystem mit 0-2 R-Substituenten substituiert sein kann;
    R ausgewählt ist aus:
    H, Halo, -CN, -CO2R1, -C(=O)-N(R1,R2), -(CH2)m-CO2R1, -(CH2)m-C(=O)-N(R1,R2), -NO2, -SO2N(R1,R2), -SO2R1, -(CH2)mNR1R2, -(CH2)m-C(=NR3)-R1, -(CH2)m-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)m-N(R4)-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)mNR1-C3- 6-Heterocyclen, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, C3-8-Cycloalkyl, C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CF3, -OR2 und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am heterocyclischen System unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4-Alkyl, CN-C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und -NO2 besteht;
    m eine ganze Zahl von 0–2 ist;
    R1, R2, R3 und R4
    unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus folgendem besteht: H, -OR5, -N(-R5, -R6), -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -C0-4-Alkylphenyl und -C0-4-Alkylnaphthyl, wobei 1-4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht; oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen ein 3-8-gliedriges Cycloalkyl- oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, wobei das heterocyclische Ringsystem 3 bis 10 Ringatome enthalten kann, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4-Alkyl, -CN-C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und -NO2 besteht;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
    H, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -C0-4-Alkylphenyl und -C0-4-Alkylnaphthyl, wobei 1–4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht; oder R5 und R6 zusammengenommen ein 3-8-gliedriges Cycloalkyl- oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, wobei das heterocyclische Ringsystem 3 bis 10 Ringatome aufweisen kann, wobei 1 bis 2 Ringe im Ringsystem liegen und 1-4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome im heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4-Alkyl, -CN-C1-4-Alkyl, -C2-6- Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und -NO2 besteht;
    Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -N(R7)-, -N(R7)CH2-, -CH2N(R7)-, -C(=NR7)-, -C(=O)-N(R7)-, -N(R7)-C(=O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(R7)- und -N(R7)-SO2;
    R7 ausgewählt ist aus:
    H, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -C0-4-Alkylphenyl und -C0-4-Alkylnaphthyl, wobei 1–4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht;
    D eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) Phenyl, das unabhängig mit 0-2 R1a-Substituenten substituiert ist;
    • (b) Naphthyl, das unabhängig mit 0-2 R1a-Substituenten substituiert ist; und
    • (c) einem monocyclischen oder kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, wobei 1–4 Ringatome des Ringsystems aus N, O und S ausgewählt sind und wobei das Ringsystem aus 0-2 R1a-Substituenten substituiert sein kann;
    R1a ausgewählt ist aus:
    Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN, -NO2, -(CH2)nNR2aR3a, -(CH2)nCO2R2a, -(CH2)nCONR2aR3a, -SO2NR2aR3a, -SO2R2a, -CF3, -OR2a und einem 5-6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am aromatischen heterocyclischen System unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht;
    R2a und R3a unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgendem besteht:
    H, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -C0-4-Alkylphenyl und -C0-4-Alkylnaphthyl, wobei 1–4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht;
    n eine ganze Zahl von 0-2 ist;
    E eine direkte Bindung oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -C1-2-Alkyl-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C0-1-Alkyl-C(=O)-, -C0-1-Alkyl-C(=O)-N(-R8)-C0-1-alkyl-, -C0-1-Alkyl-N(-R8)-C(=O)-C0-1-alkyl-, -N(-R8)-C(=O)-N(-R8)- und -C0-1-Alkyl-N(-R8)-;
    R8 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl; -C0-4-Alkylaryl; -C0-4-Alkyl-heteroaryl; -C1-4-Alkyl-C(=O)-OH, -C1- 4-Alkyl-C(=O)-O-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkyl-C(=O)-N(-R2b, -R3b);
    R2b und R3b jeweils ein Element sind, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -C1-4-Alkyl, -C0-4-Alkyl-aryl; -C0-4-Alkyl-heterocyclische Gruppe, und R2b und R3b zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R1c-Gruppen substituiert sein kann;
    R1c ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Halo; -C1-4-Alkyl; -CN, -NO2; -C(=O)-N(-R2c, -R3c); -C(=O)-OR2c; -(CH2)q-N(-R2c, -R3c); -SO2-N(-R2c, -R3c); -SO2R2c; -CF3 und -(CH2)q-OR2c;
    R2c und R3c jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl und -C1-4-Alkyl-aryl;
    q eine ganze Zahl von 0–2 ist;
    G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) C2-Alkylen oder C3-8-Cycloalkenyl, wobei die Alkenyl- und Cycloalkenyl-Bindungspunkte die Alkenylkohlenstoffatome sind und wobei C2-Alkenyl oder C3-8-Cycloalkenyl mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sind;
    • (b) einer Phenylengruppe, wobei die Ringkohlenstoffatome der Phenylengruppe mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sind;
    • (c) einem 3-8-gliedrigen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen, heterocyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 0-4 Ringatome des heterocyclischen Rings mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sind; und
    • (d) einem 8-10-gliedrigen kondensierten heterocyclischen, bicyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 0-4 Ringatome des kondensierten bicyclischen Ringsystems mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sein können;
    R1d ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, Halo; C1-6-Alkyl, carbocyclischem Aryl; -CN; -NO2; -(CH2)0-6-NR2dR3d; -SO2NR2dR3d; -SO2R2d; -CF3; -(CH2)0-6-OR2d; -OH, -OC1-6-Alkyl, -O-(CH2)1- 6OR2d; -O-(CH2)1-6-C(=O)-O-R2d; -O-(CH2)1-6-C(=O)-N(R2d, R3d); -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d; -N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d, R3d); -C(=O)-N(R2d, R3d); -N(R5a)-(CH2)1- 6-C(=O)-N(R2d, R3d); -N(-(CH2)1-6-OR2d)2; -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d; -N(R5a)-C(=O)-R2d; -N(R5a)-SO2-R2d; -(CH2)0-6-C(=O)-O-R2d; -(CH2)0-6-C(=O)-N(R2d, R3d); -(CH2)0-6-C(=NR2d)-N(R3d, R4d), -(CH2)0-6-N(R5a)C(=NR2d)-N(R3d, R4d); und -(CH2)0-6-N(-R3d)-Gruppe, die direkt durch ihr Stickstoffatom an ein Kohlenstoffatom eines 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rings gebunden ist, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und eine -(CH2)0-6-Gruppe, die an einen 5-6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring gebunden ist, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind.
    R5a, R2d, R3d und R4d jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylaryl, -CN; -NO2; carbocyclischem Aryl, -CN; -NO2; oder
    R2d und R3d zusammengenommen mit den N-Atomen, an die sie unabhängig gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden; oder
    R3d und R4d zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie unabhängig gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind;
    J eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -N(-R9)-C(=O)-; -C(=O)-N(-R9)-; -O-; -S-; -SO-; -SO2-; -CH2-; -N(-R9)-; und -N(-R9)-SO2-;
    R9 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl; -C0-4-Alkyl-carbocyclisches Aryl; einem -(CH2)0-4-5-6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; -(CH2)1-6-C(=O)-O-C1-4-Alkyl; und -(CH2)1-6-C(=O)-N(R6a, R6b);
    R6a und R6b jeweils ein Element sind, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H und -C1-6-Alkyl;
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) einem mit 0-3 R1e-Gruppen substituierten Phenyl;
    • (b) einem mit 0-3 R1e-Gruppen substituierten Naphthyl;
    • (c) einem 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringsystem, das 1–3 N-Atome enthält und 0-3 Ringatome aufweist, die mit 0-3 R1e-Gruppen substituiert sind; und
    • (d) einem 8-10-gliedrigen kondensierten aromatischen heterocyclischen bicyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und 0-3 Ringatome des kondensierten heterocyclischen bicyclischen Ringsystems mit 0-3 R1e-Gruppen substituiert sind;
    R1e ein Element ist, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Halo; CF3; -C1-4-Alkyl; carbocyclischem Aryl; -C0-2-Alkyl-CN; -O-R2e; -C0-2-Alkyl-C(=O)-O-R2e; -C0-2-Alkyl-C(=O)-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-NO2; -C0-2-Alkyl-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-SO2-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-SO2-R2e; Trihaloalkyl; -O-C0-2-Alkyl-O-R2e; -C0-2-Alkyl-O-R2e; -O-C1-4-Alkyl-C(=O)-N(R2e, R3e); -O-C1-4- Alkyl-C(=O)-O-R2e; -C0-2-Alkyl-N(R2e)-C(=O)-R3e; -C0-2-Alkyl-N(-R2e)-SO2-R3e; -CH2-N(R2e)-C(=O)-R3e; -CH2-N(R2e)-SO2-R3e; -(CH2)0-6-NR2eR3e; -C(=O)-N(R2e, R3e); -N(-(CH2)1-6-OR2e)2; -N(R10)-(CH2)1-6-OR2e; -N(R10)-C(=O)-R2e; -N(R10)-SO2-R2e; -C(=N(R10))-N(R2e, R3e); und einem -(CH2)0-6-5-6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind;
    R10, R2e und R3e jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl; -C0-2-Alkyl-O-R1g; -C0-2-Alkyl-N(-R1g, -R2g); -C1-4-Alkyl-carbocyclischem Aryl; -C1-4-Alkyl-Heterocyclus; und R10 und R2e oder R2e und R3e zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, die mit 0-2 R1g-Gruppen substituiert sein können;
    R1g und R2g unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H; Halo; -C1-4-Alkyl, einer carbocyclischen Arylgruppe; einer gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Gruppe; -CN; -C(=O)-N(R3g)R4g; -C(=O)-OR3g; -NO2; -(CH2)p-NR3gR4g; -SO2NR3gR4g; -SO2R3g; -CF3; und -(CH2)pOR3g;
    p eine ganze Zahl von 0-2 ist; und
    R3g und R4g jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgendem besteht:
    H; C1-4-Alkyl und -C1-4-Alkyl-carbocyclischem Aryl;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel von Formel 1 sind Verbindungen der Formel (Ia): A-Q-D-E-G-J-X (Ia)wobei:
    A ausgewählt ist aus:
    • (a) C1-C6-Alkyl;
    • (b) C3-C8-Cycloalkyl;
    • (c) -N(R1,R2), N(R1,R2)-C(=NR3)-, N(R1,R2)-C(=NR3)-N(R4)-, R1-C(=NR3)-, R1-C(=NR3)-N(R4)-;
    • (d) Phenyl, das unabhängig mit 0-2 R-Substituenten substituiert ist;
    • (e) Naphthyl, das unabhängig mit 0-2 R-Substituenten substituiert ist; und
    • (f) einem monocyclischen oder kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, wobei 1-4 Ringatome des Ringsystems aus N, O und S ausgewählt sind und wobei das Ringsystem mit 0-2 R-Substituenten substituiert sein kann;
    R ausgewählt ist aus:
    H, Halo, -CN, -CO2R1, -C(=O)-N(R1,R2), -(CH2)m-CO2R1, -(CH2)m-C(=O)-N(R1,R2), -NO2, -SO2N(R1,R2), -SO2R1, -(CH2)mNR1R2, -(CH2)m-C(=NR3)-R1, -(CH2)m-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)m-N(R4)-C(=NR3)-N(R1,R2) -(CH2)mNR1-Gruppe, die an einen 3-6-gliedrigen heterocyclischen Ring von 1 bis 3 Heteroatomen gebunden ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus N, O und S, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-AlkylC3-8-cycloalkyl, -CF3, -OR2 besteht, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen oder teilweise gesättigten System, einschließlich Imidazolin, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am heterocyclischen System unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -Methyl, -C2-C4-Alkyl, -CN, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und -NO2 besteht;
    m eine ganze Zahl von 0-2 ist;
    R1, R2, R3 und R4
    unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
    H, -OR5, -N(-R5, -R6), -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -C0-4-Alkylphenyl und -C0-4-Alkylnaphthyl, wobei 1-4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht; oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen ein 3-8-gliedriges Cycloalkyl- oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, wobei das heterocyclische Ringsystem 3 bis 10 Ringatome aufweisen kann, wobei 1 bis 2 Ringe im Ringsystem vorliegen und 1-4 Heteroatome enthalten können, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4-Alkyl, -CN-C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und -NO2 besteht;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
    H, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-AlkylC3-8-cycloalkyl, -C0-4-Alkylphenyl und -C0-4-Alkylnaphthyl, wobei 1-4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht; oder R5 und R6 zusammengenommen ein 3-8-gliedriges Cycloalkyl- oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, wobei das heterocyclische Ringsystem 3 bis 10 Ringatome aufweisen kann, wobei 1 bis 2 Ringe im Ringsystem liegen und 1-4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4-Alkyl, -CN -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und -NO2 besteht;
    Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -NH-, -NMe-, -NHCH2-, -NMeCH2-, -CH2NH-, -C(=NH)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2NMe-, -C(=NMe)-;
    D eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) Phenyl, das unabhängig mit 0-2 R1a-Substituenten substituiert ist;
    • (b) Naphthyl, das unabhängig mit 0-2 R1a-Substituenten substituiert ist; und
    • (c) einem monocyclischen oder kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, wobei 1-4 Ringatome des Ringsystems aus N, O und S ausgewählt sind und wobei das Ringsystem aus 0-2 R1a-Substituenten substituiert sein kann;
    R1a ausgewählt ist aus:
    Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN, -NO2, -(CH2)nNR2aR3a, -(CH2)nCO2R2a, -(CH2)nCONR2aR3a, SO2NR2aR3a, -SO2R2a, -CF3, -OR2a und einem 5-6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am aromatischen heterocyclischen System unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht;
    R2a und R3a unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgendem besteht:
    H, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -C0-4-Alkylphenyl und -C0-4-Alkylnaphthyl, wobei 1-4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C2-6-Alkynyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C0-4-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht;
    n eine ganze Zahl von 0-2 ist;
    E ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -O-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NMe-, -NH-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-;
    G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) einer C2-Alkenyl-Gruppe oder einer C3-8-Cycloalkenyl-Gruppe, wobei die Alkenyl- und Cycloalkenyl-Bindungspunkte die Alkenylkohlenstoffatome sind und wobei die C2-Alkenyl-Gruppe oder C3-8-Cycloalkenyl-Gruppe mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert ist;
    • (b) einer Phenylengruppe, wobei die Ringkohlenstoffatome der Phenylengruppe mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sind;
    • (c) einem 3-8-gliedrigen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen, heterocyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 0-4 Ringatome des heterocyclischen Rings mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sein können; und
    • (d) einem 8-10-gliedrigen kondensierten heterocyclischen, bicyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 0-4 Ringatome des kondensierten bicyclischen Ringsystems mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sein können;
    R1d ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, Halo; C1-6-Alkyl, carbocyclischem Aryl; -CN; -NO2; -(CH2)0-6-NR2dR3d; -SO2NR2dR3d; -SO2R2d; -CF3; -(CH2)0-6-OR2d; -OH, -OC1-6Alkyl, -O-(CH2)1- 6OR2d; -O-(CH2)1-6-C(=O)-O-R2d; -O-(CH2)1-6-C(=O)-N(R2d, R3d); -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d; -N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d, R3d); -C(=O)-N(R2d, R3d); -N(R5a)-(CH2)1- 6-C(=O)-N(R2d, R3d); -N(-(CH2)1-6-OR2d)2; -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d; -N(R5a)-C(=O)-R2d; -N(R5a)-SO2-R2d; -(CH2)0-6-C(=O)-O-R2d; -(CH2)0-6-C(=O)-N(R2d, R3d); -(CH2)0-6-C(=NR2d)-N(R3d, R4d); -(CH2)0-6-N(R5a)C(=NR2d)-N(R3d, R4d), und einer -(CH2)0-6-N(R3d)-Gruppe, die über das Stickstoffatom an ein Kohlenstoffatom eines 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rings gebunden ist, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und einer -(CH2)0-6-Gruppe, die an einen 5-6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring gebunden ist, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind;
    R5a, R2d, R4d und R4d jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylaryl, -CN; -NO2; carbocyclischem Aryl, -CN; -NO2; oder R2d und R3d zusammengenommen mit den N-Atomen, an die sie unabhängig gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden; oder R3d und R4d zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind;
    J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -O-, -NH-, -NMe-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-;
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) einem mit 0-3 R1e-Gruppen substituierten Phenyl;
    • (b) einem mit 0-3 R1e-Gruppen substituierten Naphthyl und
    • (c) einem 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringsystem, das 1-3 N-Atome enthält und 0-3 Ringatome aufweist, die mit 0-3 R1e-Gruppen substituiert sind; und
    • (d) einem 8-10-gliedrigen kondensierten aromatischen heterocyclischen, bicyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und 0-3 Ringatome des kondensierten heterocyclischen, bicyclischen Ringsystems mit 0-3 R1e-Gruppen substituiert sind;
    R1e ein Element ist, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Halo; CF3; -C1-4-Alkyl; carbocyclischem Aryl; -C0-2-Alkyl-CN; -O-R2e; -C0-2-Alkyl-C(=O)-O-R2e; -C0-2-Alkyl-C(=O)-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-NO2; -C0-2-Alkyl-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-SO2-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-SO2-R2e; Trihaloalkyl; -O-C0-2-Alkyl-O-R2e; -C0-2-Alkyl-O-R2e; -O-C1-4-Alkyl-C(=O)-N(R2e, R3e); -O-C1-4-Alkyl-C(=O)-O-R2e; -C0-2-Alkyl-N(R2e)-C(=O)-R3e; -C0-2-Alkyl-N(-R2e)-SO2-R3e; -CH2-N(R2e)-C(=O)-R3e; -CH2-N(R2e)-SO2-R3e; -(CH2)0-6-NR2eR3e; -C(=O)-N(R2e, R3e); -N(-(CH2)1-6-OR2e)2; -N(R10)-(CH2)1-6-OR2e; -N(R10)-C(=O)-R2e; -N(R10)-SO2-R2e; -C(=N(R10))-N(R2e, R3e); und einem -(CH2)0-6-5-6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind;
    R10, R2e und R3e jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl; -C0-2-Alkyl-O-R1g; -C0-2-Alkyl-N(-R1g, -R2g); -C1-4-Alkyl-carbocyclischem Aryl; -C1-4-Alkyl-Heterocyclus; und R10 und R2e oder R2e und R3e zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, die mit 0-2 R1g-Gruppen substituiert sein können;
    R1g und R2g unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H; Halo; -C1-4-Alkyl, einer carbocyclischen Arylgruppe; einer gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Gruppe; -CN; -C(=O)-N(R3g, R4g); -C(=O)-OR3g; -NO2; -(CH2)p-NR3gR4g; -SO2NR3gR4g; -SO2R3g; -CF3; und -(CH2)pOR3g;
    p eine ganze Zahl von 0-2 ist; und
    R3g und R4g jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgendem besteht:
    H; C1-4-Alkyl und -C0-4-Alkyl-carbocyclischem Aryl;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Ein weiteres bevorzugtes Ausführungsbeispiel von Formel I sind Verbindungen der Formel (Ib): A-Q-D-E-G-J-X (Ib) wobei:
    A ausgewählt ist aus:
    • (a) C1-C6-Alkyl;
    • (b) C3-C8-Cycloalkyl;
    • (c) -N(R1,R2), N(R1,R2)-C(=NR3)-, N(R1,R2)-C(=NR3)-N(R4)-, R1-C(=NR3)-, R1-C(=NR3)-N(R4)-;
    • (d) Phenyl, das unabhängig mit 0-2 R-Substituenten substituiert ist;
    • (e) Naphthyl, das unabhängig mit 0-2 R-Substituenten substituiert ist;
    • (f) einem monocyclischen oder kondensierten bicyclischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, wobei 1-4 Ringatome des Ringsystems aus N, O und S ausgewählt sind und wobei das Ringsystem mit 0-2 R-Substituenten substituiert sein kann;
    R ausgewählt ist aus:
    H, Halo, -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8 cycloalkyl, -CF3, -CN, -(CH2)m-CO2R1, -(CH2)m-C(=O)-N(R1,R2), -(CH2)m-C(=S)-N(R1,R2), -NO2, -(CH2)m-SO2N(R1,R2), -(CH2)m-SO2R1, -(CH2)mNR1R2, -(CH2)mOR1, -(CH2)m-C(=NR3)-R1, -(CH2)m-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)m-N(R4)-C(=NR3)-N(R1,R2) und einem 3-8-gliedrigen cyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4Alkyl, -CN-C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl und -NO2 besteht;
    m eine ganze Zahl von 0-2 ist;
    R1, R2, R3 und R4
    unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
    H, -(CH2)0-4OR5, -(CH2)0-4-CO2R5, -(CH2)0-4N(-R5, -R6), -C1-4Alkyl, -C2-6 Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl, -C0-4Alkylaryl und -C0-4Alkylheteroaryl, und einem 3-8-gliedrigen cyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome an dem heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4Alkyl, -CN, -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl und -NO2 besteht; oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen ein 3-8-gliedriges Cycloalkyl- oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, wobei das heterocyclische Ringsystem 3 bis 10 Ringatome aufweisen kann, wobei 1 bis 2 Ringe im Ringsystem vorliegen, und 1-4 Heteroatome enthalten kann, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei die Wasserstoffatome am heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4Alkyl, -CN, -CO2R5, -OH, -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl und -NO2 besteht;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
    H, -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl, -C0-4Alkylaryl und -C0-4Alkylheteroaryl, wobei 1-4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht; oder R5 und R6 zusammengenommen ein 3-8-gliedriges Cycloalkyl- oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, wobei das heterocyclische Ringsystem 3 bis 10 Ringatome aufweisen kann, wobei 1 bis 2 Ringe im Ringsystem vorliegen und 1-4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4-Alkyl, -CN -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl und -NO2 besteht;
    Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -N(R7)-, -N(R7)CH2-, -CH2N(R7)-, -C(=NR7)-, -C(=O)-N(R7)-, -N(R7)-C(=O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(R7)- und -N(R7)-SO2-; vorzugsweise Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: einer direkten Bindung, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -NH-, -NMe-, -NHCH2-, -NMeCH2-, -CH2NH-, -C(=NH)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -CH2NMe-, -C(=NMe)-;
    R7 ausgewählt ist aus:
    H; -C1-4-Alkyl; -C0-4-Alkylaryl; -C0-4-Alkyl-heteroaryl; -C1-4-Alkyl-O-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-N(-C1-4-alkyl, -C1-4-alkyl); -C1-4-Alkyl-C(=O)-O-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkyl-C(=O)-N(-C1-4-alkyl, -C1-4-alkyl);
    D eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) Phenyl, das unabhängig mit 0-2 R1a-Substituenten substituiert ist;
    • (b) Naphthyl, das unabhängig mit 0-2 R1a-Substituenten substituiert ist; und
    • (c) einem monocyclischen oder kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, wobei 1-4 Ringatome des Ringsystems aus N, O und S ausgewählt sind und wobei das Ringsystem aus 0-2 R1a-Substituenten substituiert sein kann;
    R1a ausgewählt ist aus:
    Halo, -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl, -CN, -NO2, -(CH2)nOR2a, -(CN2)nNR2aR3a, -(CH2)nCO2R2a, -(CH2)nCONR2aR3a, -SO2NR2aR3a, -SO2R2a, -CF3 und einem 5-6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am aromatischen heterocyclischen System unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht;
    R2a und R3a unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgendem besteht:
    H, -C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl, C0-4Alkylaryl und -C0-4Alkylheteroaryl, wobei 1-4 Wasserstoffatome an den Ringatomen der Phenyl- und Naphthylanteile unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4AlkylC3-8cycloalkyl, -CN und -NO2 besteht;
    n eine ganze Zahl von 0-2 ist;
    E eine direkte Bindung oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -C1-2-Alkyl-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-C0-1-Alkyl-, -C0-1-Alkyl-O-, -C0-1-Alkyl-N(-R8)-, -N(-R8)-C0-1-alkyl-, -C0-1-Alkyl-C(=O)-N(-R8)-C0-1-alkyl-, -C0-1-Alkyl-N(-R8)-C(=O)-C0-1-alkyl-, und -C-0-1-Alkyl-N(-R8)-C(=O)-N(-R8)-C0-1-alkyl-; vorzugsweise ist E ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: einer direkten Bindung, -O-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -NMe-, -NN-C(=O)-NH-, -CH2-NH-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-; -C(=O)-NMe-, -NMe-C(=O)-;
    R8 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl; -C0-4-Alkylaryl; -C0-4-Alkyl-heteroaryl; -C1-4-Alkyl-OR2b, -C1-4-Alkyl-N(-R2b, -R3b); -C1-4-Alkyl-C(=O)-OR2b; -C1-4-Alkyl-C(=O)-N(-R2b, -R3b); -C0-4-Alkyl-C(=O)-R2b; und -C0-4-Alkyl-SO2-R2b;
    R2b und R3b jeweils ein Element sind, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Alkyl-CO2-C0-4-alkyl, -C0-4-Alkyl-aryl; -C0-4-Alkyl-heterocyclische Gruppe, und R2b und R3b zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R1c-Gruppen substituiert sein kann;
    R1c ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Halo; -C1-4-Alkyl; -CN, -NO2; -C(=O)-N(-R2c, -R3c); -C(=O)-OR2c; -(CH2)q-N(-R2c, -R3c); -SO2-N(-R2c, -R3c); -SO2R2c; -CF3 und -(CH2)q-OR2c;
    R2c und R3c jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl und -C1-4-Alkyl-aryl;
    q eine ganze Zahl von 0-2 ist;
    G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) C2-Alkenyl oder C3-8-Cycloalkenyl, wobei die Alkenyl- und Cycloalkenyl-Bindungspunkte die Alkenylkohlenstoffatome sind und wobei -C2-Alkenyl oder -C3-8-Cycloalkenyl mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sind;
    • (b) einer Phenylengruppe, wobei die Ringkohlenstoffatome der Phenylengruppe mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sind;
    • (c) einem 3-8-gliedrigen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 0-2 Ringatome des heterocyclischen Rings mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sein können; und
    • (d) einem 8-10-gliedrigen kondensierten cyclischen Ringsystem, das 0-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 0-2 Ringatome des kondensierten bicyclischen Ringsystems mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sein können;
    R1d ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, Halo; -CF3; -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, C1-6-Alkyl, carbocyclischem Aryl, -CN; -NO2; -(CH2)0-6-NR2dR3a; -(CH2)0-6-OR2d; -OH, -OC1-6Alkyl, -O-(CH2)1-6OR2d; -O-(CH2)1-6-NR2dR3d; -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d; -N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d, R3d), -(CH2)0-6-C(=O)-O-R2d; -(CH2)0-6-C(=O)-N(R2d, R3d); -O-(CH2)1-6-C(=O)-O-R2d; -O-(CH2)1-6-C(=O)-N(R2d, R3d); -N(R5a)-(CH2)1-6-C(=O)-O-R2d; -N(R5a)-(CN2)1-6-C(=O)-N(R2d, R3d); -N(-(CH2)1-6-OR2d)2; -N(-(CH2)1-6-N(R2d, R3d))2; -(CH2)0-6-SO2NR2dR3d; -(CH2)0-6-SO2R2d; -(CH2)0-6-N(R5a)-C(=O)-R2d; -(CN2)0-6-N(R5a)-SO2-R2d, -(CH2)0-6-C(=NR2d)-N(R3d, R4d); -(CH2)0-6-N(R5a)C(=NR2d)-N(R3d, R4d); -(CH2)0-6-N(R5a)C(=NR2d)-R4d; -O-(CH2)1-6-SO2NR2dR3d; -O-(CH2)1-6-SO2R2d; -O-(CH2)1-6-N(R5a)-C(=O)-R2d; -O-(CH2)1-6-N(R5a)-SO2-R2d, -O-(CH2)1-6-C(=NR2d)-N(R3d, R4d); -O-(CH2)1-6-N(R5a)C(=NR2d)-N(R3d, R4d); -O-(CH2)1-6-N(R5a)C(=NR2d)-R4d; -N(R5d)-(CH2)1-6-SO2NR2dR3d; -N(R5d)-(CH2)1-6-SO2R2d; -N(R5d)-(CH2)1-6-N(R5a)-C(=O)-R2d; -N(R5d)-(CH2)1-6-N(R5a)-SO2-R2d, -N(R5d)-(CH2)1-6-C(=NR2d)-N(R3d, R4d); -N(R5d)-(CH2)1-6-N(R5a)C(=NR2d)-N(R3d, R4d); -N(R5d)-(CH2)1-6-N(R5a)C(=NR2d)-R4d; und einem 3-8-gliedrigen cyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei 1-4 Wasserstoffatome am heterocyclischen Ringsystem unabhängig durch ein Element ersetzt sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halo, C1-C4-Alkyl, -CN C1-4Alkyl, -C2-6Alkenyl, -C2-6Alkynyl, -C3-8Cycloalkyl, -C0-4Alkyl-C3-8cycloalkyl und -NO2 besteht;
    R5a, R2d R3d, R4d und R5d jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylaryl, -CN; -NO2; oder R2d und R3d oder R3d und R4d zusammengenommen mit den N-Atomen, an die sie unabhängig gebunden sind, einen 3-8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring bilden;
    J eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -N(-R9)-C(=O)-; -C(=O)-N(-R9)-; -O-; -S-; -SO-; -SO2-; -SO2N(R9)-, -CH2-; -N(-R9)-; und -N(-R9)-SO2-; vorzugsweise J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: einer direkten Bindung, -O-, -SO2, -SO2NH-, -NH-, -NMe-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-;
    R9 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl; -C0-4-Alkylaryl; -C0-4-Alkyl-heteroaryl; -C1-4-Alkyl-OR6a, -C1-4-Alkyl-N(-R6a, -R6b); -C1-4-Alkyl-C(=O)-OR6a und -C1-4-Alkyl-C(=O)-N(-R6a, -R6b);
    R6a und R6b jeweils ein Element sind, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H und -C1-6-Alkyl;
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    • (a) einem mit 0-3 R1e-Gruppen substituierten Phenyl;
    • (b) einem mit 0-3 R1e-Gruppen substituierten Naphthyl und
    • (c) einem 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringsystem, das 1-3 N-Atome enthält und 0-3 Ringatome aufweist, die mit 0-3 R1e-Gruppen substituiert sind; und
    • (d) einem 8-10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, und 0-3 Ringatome des kondensierten heterocyclischen bicyclischen Ringsystems mit 0-3 R1e-Gruppen substituiert sind;
    R1e ein Element ist, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Halo; CF3; -C1-4-Alkyl; carbocyclischem Aryl; -C0-2-Alkyl-CN; -O-R2e; -C0-2-Alkyl-C(=O)-O-R2e; -C0-2-Alkyl-C(=O)-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-NO2; -C0-2-Alkyl-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-SO2-N(R2e, R3e); -C0-2-Alkyl-SO2-R2e; Trihaloalkyl; -O-C0-2-Alkyl-O-R2e; -C0-2-Alkyl-O-R2e; -O-C1-4-Alkyl-C(=O)-N(R2e, R3e); -O-C1-4-Alkyl-C(=O)-O-R2e; -C0-2-Alkyl-N(R2e)-C(=O)-R3e; -C0-2-Alkyl-N(-R2e)-SO2-R3e; -CH2-N(R2e)-C(=O)-R3e; -CH2-N(R2e)-SO2-R3e; -(CH2)0-6-NR2eR3e; -C(=O)-N(R2e, R3e); -N(-(CH2)1-6-OR2e)2; -N(R10)-(CH2)1-6-OR2e; -N(R10)-C(=O)-R2e; -N(R10)-SO2-R2e; -C(=N(R10))-N(R2e, R3e); und einem -(CH2)0-6-5-6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind;
    R10, R2e und R3e jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H; -C1-4-Alkyl; -C0-2-Alkyl-O-R1g; -C0-2-Alkyl-N(-R1g, -R2g); -C1-4-Alkyl-carbocyclischem Aryl; -C1-4-Alkyl-Heterocyclus; und R10 und R2e oder R2e und R3e zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, die mit 0-2 R1g-Gruppen substituiert sein können;
    R1g und R2g unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H; Halo; -C1-4-Alkyl, einer carbocyclischen Arylgruppe; einer gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Gruppe; -CN; -C(=O)-N(R3g)R4g; -C(=O)-OR3g; -NO2; -(CH2)p-NR3gR4g; -SO2NR3gR4g; -SO2R3g; -CF3; und -(CH2)pOR3g;
    p eine ganze Zahl von 0-2 ist; und
    R3g und R4g jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgendem besteht:
    H; C1-4-Alkyl und -C0-4-Alkyl-carbocyclischem Aryl;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen der Formel (Ic): A-Q-D-E-G-J-X (Ic)wobei:
    A ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00470001
    Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -C(=O), -NH-, -NMe-, -NHCH2-, -NMeCH2-, -C(=NH), -C(=NMe)-;
    D eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00480001
    E ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -CH2NH-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-;
    G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00480002
    G mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert ist und jede R1d-Gruppe unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -NMe2, -OH, -OMe, -NHSO2Me, -NO2, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, -CONH2, -SO2NH2, -SO2CH3, -NHC(=O)Me, -C(=O)N(-Me)2, -CH2NH2, -CH2N(-Me)2, -CH2OH, -OCH2CO2H, -OCH2C(=O)-OMe, -OCH2C(=O)-NH2 und -OCH2C(=O)N(-Me2).
    Figure 00490001
    J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -O-, -NH-, -C(=O)-NH- und -NH-C(=O)-;
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00500001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel (II):
    Figure 00500002
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und -Br;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 und -CH2NH2; und
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00510001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III):
    Figure 00520001
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und -Br;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 und -CH2NH2; und
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00520002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (IV):
    Figure 00530001
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und -Br;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 und -CH2NH2;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00530002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (V):
    Figure 00540001
    wobei:
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 und -CH2NH2;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00540002
    und
    D ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00550001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit gemäß der Formel:
    Figure 00550002
    wobei:
    J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -NHC(=O)-, -C(=O)NH-;
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00560001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit gemäß der Formel:
    Figure 00560002
    wobei:
    R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -SO2-NH2 und -SO2Me;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und Br;
    E ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -NHC(=O)- und -C(=O)NH-;
    R1d1, R1d2 und R1d4 unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO2, -OH, -OMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -CH2OH und -CH2NH2;
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -OH, -OMe, -NHSO2Me, -NO2, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, -C(=O)-NH2, -SO2NH2, -SO2CH3, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(-Me)2, -CH2NH2, -CH2-N(-Me)2, -CH2OH, -OCH2CO2H, -OCH2C(=O)-OMe, -OCH2C(=O)-NH2 und -OCH2C(=O)-N(-Me)2.
    Figure 00570001
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    F, -Cl, -Br, -OH, -Me und OMe,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit gemäß der Formel:
    Figure 00580001
    wobei:
    R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -SO2NH2, -SO2Me;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und Br;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 und -CH2NH2; und
    G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00590001
    wobei jede G-Gruppe mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert sein kann und jede solche R1d-Gruppe unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
    Figure 00590002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate und Prodrug-Derivate davon.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit gemäß der Formel:
    Figure 00600001
    wobei:
    J-X gemeinsam ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00600002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit gemäß der Formel:
    Figure 00600003
    wobei:
    R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    -SO2NH2 und -SO2Me;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl und Br;
    E ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -NHC(=O)- und -C(=O)NH-;
    J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -NHC(=O)- und -C(=O)NH-, O;
    R1d1, R1d2 und R1d4 unabhängig ein Element sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind von:
    H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO2, -OH, -OMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -CH2OH, -CH2NH2;
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(Me)2, -OH, -OMe, -NHSO2Me, -NO2, -CN, -CO2OMe, -CO2H, -C(=O)-NH2, -SO2NH2, -SO2CH3, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(-Me)2, -CH2NH2, -CH2-N(-Me)2, -CH2OH, -OCH2CO2H, -OCH2C(=O)-OMe, -OCH2C(=O)-NH2 und -OCH2C(=O)-N(-Me)2.
    Figure 00620001
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der folgenden Formeln bereit, die die Verbindungen mit bevorzugten Substituenten für G darstellen, insbesondere wenn G eine Pyrazolringstruktur ist.
    Figure 00630001
    wobei:
    R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von: -SO2-NH2 und -SO2Me;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl und Br;
    R1d ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -H, -CH3, -CF3, -CN, -SO2NH2 und -SO2CH3; und
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    -Cl und Br;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der folgenden Formeln bereit, die die Verbindungen mit bevorzugten Substituenten für A-Q gemeinsam genommen darstellen, wenn der Rest der Verbindungsstruktur die eine der folgenden Formeln aufweist.
    Figure 00640001
    wobei:
    A-Q zusammengenommen ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00640002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit gemäß der Formel:
    Figure 00640003
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    Figure 00650001
    wobei A-Q wahlweise ferner mit mindestens einer Z'-Gruppe substituiert sein kann, wobei jede Z'-Gruppe unabhängig ein C1-C6-Alkyl, vorzugsweise eine C1-C3-Alkylgruppe, am meisten bevorzugt eine Methylgruppe ist, und wobei jede Z'-Gruppe wahlweise mit einer Hydroxyl-, Carbonsäure- oder Carbonsäure-C1-C6-Estergruppe, vorzugsweise einer Hydroxyl-Carbonsäure- oder Carbonsäure-C1-C3-Estergruppe und am meisten bevorzugt einem Hydroxyl-, Carbonsäure- oder Carbonsäuremethylester substituiert sein kann;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl und Br;
    R1d1, R1d2 und R1d4 unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO2, -OH, -OMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -CH2OH, -CH2NH2
    R13d ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -OH, -OMe, -NHSO2Me, -NO2, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, -C(=O)-NH2, -SO2NH2, -SO2CH3, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)2, -CH2NH2, -CH2-N(-Me)2, -CH2OH, -OCH2CO2H, -OCH2C(=O)-OMe, -OCH2C(=O)-NH2, -OCH2C(=O)-N(-Me)2.
    Figure 00660001
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren Ausführungsbeispiel stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel VI bereit:
    Figure 00660002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In Formel VI:
    sind Z' und Z'' jeweils unabhängig eine C1-C6Alkyl-, vorzugsweise eine C1-C3-Alkylgruppe, am meisten bevorzugt eine Methylgruppe; wobei Z' und Z'' wahlweise mit einer Hydroxyl-, Carbonsäure- oder Carbonsäure-C1-C6-Estergruppe, vorzugsweise einer Hydroxyl-, Carbonsäure- oder Carbonsäure-C1-C3-Estergruppe und am meisten bevorzugt einem Hydroxyl-, Carbonsäure- oder Carbonsäuremethylester substituiert sein können;
    R1a ist ein Element, das aus der Gruppe von H, -F, -Cl und Br ausgewählt ist;
    R1d2 und R1d4 sind jeweils H;
    R1d1 und R1d3 sind jeweils unabhängig ein Element, das aus der Gruppe von H, -Cl, -F, -Br, -OH und -OMe ausgewählt ist; und
    R1e ist ein Element, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe ausgewählt ist.
  • Beispiele von geeigneten Verbindungen der Formel VI, wie vorstehend beschrieben, umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf:
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • In einem weiteren Ausführungsbeispiel stellt die Erfindung ferner eine Verbindung der Formel VII bereit:
    Figure 00700001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In Formel VII:
    ist A-Q ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    Figure 00700002
    wobei Z' wie vorstehend beschrieben ist;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H, -F, -Cl und Br ausgewählt ist;
    R1d2 und R1d4 jeweils H sind;
    R1d1 R1d3 ist und jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe von H, -Cl, -F, -Br, -OH und -OMe ausgewählt ist;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe ausgewählt ist.
  • Beispiele von geeigneten Verbindungen der Formel VII, wie vorstehend beschrieben, umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf:
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung die folgenden Verbindungen bereit:
    Figure 00750002
    Figure 00760001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die vorliegende Erfindung die folgenden Verbindungen bereit:
    Figure 00770001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel Ib, wie vorstehend dargelegt, bereit, wobei:
    A ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -CH2-, -C(=O)-, -NH-, -N(Me)-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -C(=NH)-, -C(=NMe)-;
    D eine direkte Bindung ist oder ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00810001
    E ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NH-, -CONH-, -NHCO-, -CONMe-, -NMeCO-;
    G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00810002
    G mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert ist und jede R1d-Gruppe unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -Me, -F, -Cl, -Br, Aryl, Heteroaryl, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NHSO2Me, -NHCOMe, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2NMe2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Me, -OCH2CO2Et, -OCH2CONH2, -OCH2CONMe2, -OCH2CONHMe, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2OMe, -SCH2CH2OMe, -SO2CH2CH2OMe, -OCH2CH2SO2Me, -NHCH2CH2NHMe, -NHCH2CH2NMe2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OMe)2, -NHCH2CO2H, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CONH2, -NHCH2CONMe2, -NHCH2CONHMe, -N(CH3)CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2Et, -(NMe)CH2COOH, -N(Me)CH2CONH2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2OMe, -NHCH2CH2OMe,
    Figure 00830001
    J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    einer direkten Bindung, -SO2-, -CO-, -O-, -NH-, -C(=O)-NH- und -NH-C(=O)-;
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00870001
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und -Br;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 und -CH2NH2; und
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00880001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00880002
    wobei:
    R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -SO2Me, -SO2NH2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F;
    R1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -Me, -F, -Cl, -Br, Aryl, Heteroaryl, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NHSO2Me, -NHCOMe, -CH3, -CF3-, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2NMe2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Me, -OCH2CO2Et, -OCH2CONH2, -OCH2CONMe2, -OCH2CONHMe, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2OMe, -SCH2CH2OMe, -SO2CH2CH2OMe, -OCH2CH2SO2Me, -NHCH2CH2NHMe, -NHCH2CH2NMe2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OMe)2, -NHCH2CO2H, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CONH2, -NHCH2CONMe2, -NHCH2CONHMe, -N(CH3)CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2Et, -(NMe)CH2COOH, -N(Me)CH2CONH2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2OMe, -NHCH2CH2OMe,
    Figure 00900001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00910001
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00910002
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F;
    R1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -Me, -F, -Cl, -Br, Aryl, Heteroaryl, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NHSO2Me, -NHCOMe, -CH3, -CF3-, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2NMe2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Me, -OCH2CO2Et, -OCH2CONH2, -OCH2CONMe2, -OCH2CONHMe, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2OMe, -SCH2CH2OMe, -SO2CH2CH2OMe, -OCH2CH2SO2Me, -NHCH2CH2NHMe, -NHCH2CH2NMe2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OMe)2, -NHCH2CO2H, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CONH2, -NHCH2CONMe2, -NHCH2CONHMe, -N(CH3)CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2Et, -(NMe)CH2COOH, -N(Me)CH2CONH2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2OMe, -NHCH2CH2OMe,
    Figure 00920001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00930001
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00930002
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -SO2Me, -SO2NH2, -CN, -CONH2, -CH2NH2, -CH2NMe2;
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -Me, -F, -Cl, -Br, Aryl, Heteroaryl, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NHSO2Me, -NHCOMe, -CH3, -CF3-, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2NMe2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Me, -OCH2CO2Et, -OCH2CONH2, -OCH2CONMe2, -OCH2CONHMe, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2OMe, -SCH2CH2OMe, -SO2CH2CH2OMe, -OCH2CH2SO2Me, -NHCH2CH2NHMe, -NHCH2CH2NMe2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OMe)2, -NHCH2CO2H, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CONH2, -NHCH2CONMe2, -NHCH2CONHMe, -N(CH3)CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2Et, -(NMe)CH2COOH, -N(Me)CH2CONH2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2OMe, -NHCH2CH2OMe,
    Figure 00950001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00960001
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00960002
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -Cl, -Br;
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00970001
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00970002
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F;
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -NHSO2Me, -NHAc, -SO2Me, -SO2NH2;
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00980001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
    Figure 00980002
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 00990001
    und
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00990002
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F;
    R1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -OMe;
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OCF3;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01000001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01010001
    wobei:
    D ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01010002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01010003
    wobei:
    R1d1 H oder -OMe ist;
    A-Q-D ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01020001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01020002
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    R1d1 H oder -OMe ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01030001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01030002
    wobei:
    R1a H Oder F ist;
    R1d1 H oder -OMe ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01040001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01040002
    wobei:
    R1a H Oder F ist;
    R1d1 H oder -OMe ist; und
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01050001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01050002
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01060001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01060002
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    R1d1 H oder -OMe ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01070001
    und X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01070002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01080001
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01080002
    R1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, Aryl, Heteroaryl, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NHSO2Me, -NHCOMe, -CH3, -CF3-, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2NMe2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Me, -OCH2CO2Et, -OCH2CONH2, -OCH2CONMe2, -OCH2CONHMe, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2OMe, -SCH2CH2OMe, -SO2CH2CH2OMe, -OCH2CH2SO2Me, -NHCH2CH2NHMe, -NHCH2CH2NMe2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OMe)2, -NHCH2CO2H, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CONH2, -NHCH2CONMe2, -NHCH2CONHMe, -N(CH3)CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2Et, -(NMe)CH2COOH, -N(Me)CH2CONH2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2OMe, -NHCH2CH2OMe,
    Figure 01100001
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3; und
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01110001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01110002
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01120001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01120002
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01130001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01130002
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01140001
    R1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: H, OMe, Cl, F, OCF3.
    Figure 01150001
    -N(Me)COOEt, -N(Me)CH2OOH,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01150002
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01160001
    R1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OCF3, -OH, -NMe2, -OCH2CO2Et, -OCH2CO2H;
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OCF3, -OH, -NMe2, -OCH2CO2Et, -OCH2CO2H, -OCF2H, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CH3.
    Figure 01160002
    -N(Me)COOEt, -N(Me)CH2OOH
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01170001
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01170002
    R1d1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OCF3, -OH, -NMe2, -OCH2CO2Et, -OCH2CO2H
    Figure 01180001
    -N(Me)COOEt, -N(Me)CH2OOH
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OCF3, -OH, -NMe2, -OCH2CO2Et, -OCH2CO2H, -OCF2H, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CH3,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01180002
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    R1d1 ausgewählt ist aus H, -OMe, -NMe2,
    Figure 01190001
    -N(Me)COOH, -N(Me)COOEt;
    R1d3 Cl oder Br ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01190002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01190003
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    R1d1 ausgewählt ist aus H, -OMe, -NMe2,
    Figure 01190004
    -N(Me)COOH, -N(Me)COOEt;
    R1d3 Cl oder Br ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01200001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01200002
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    R1d1 ausgewählt ist aus H, -OMe, -NMe2,
    Figure 01210001
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01210002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01210003
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    R1d1 ausgewählt ist aus H, -OMe, -NMe2,
    Figure 01220001
    -N(Me)COOH, -N(Me)COOEt;
    R1d3 -Cl oder -Br ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01220002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01220003
    Figure 01230001
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    R1d1 ausgewählt ist aus H, -OMe, -NMe2,
    Figure 01230002
    -N(Me)COOH, -N(Me)COOEt; und
    R1d3 -Cl oder -Br ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01230003
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01240001
    wobei:
    R1a H oder F ist;
    R1d1 ausgewählt ist aus H, -OMe, -NMe2,
    Figure 01240002
    -N(Me)COOH, -N(Me)COOEt; und
    R1d3 -Cl oder -Br ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01240003
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01250001
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01250002
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und Br;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF3 und -CH2NH2; und
    G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01260001
    wobei jede G-Gruppe mit 0-4 R1d-Gruppen substituiert ist und jede solche R1d-Gruppe unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -Me, -F, -Cl, -Br, Aryl, Heteroaryl, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NHSO2Me, -NHCOMe, -CH3, -CF3-, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2NMe2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Me, -OCH2CO2Et, -OCH2CONH2, -OCH2CONMe2, -OCH2CONHMe, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2OMe, -SCH2CH2OMe, -SO2CH2CH2OMe, -OCH2CH2SO2Me, -NHCH2CH2NHMe, -NHCH2CH2NMe2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OMe)2, -NHCH2CO2H, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, -NHCH2CONHMe, -N(CH3)CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2Et, -(NMe)CH2COOH, -N(Me)CH2CONH2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2OMe, -NHCH2CH2OMe,
    Figure 01270001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01280001
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01280002
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br;
    R1d ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe;
    R1e1 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CH2NH2, -OMe, -OH, -CN, -SO2Me, -SO2NH2; und
    R1e2 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -NH2,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01290001
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01300001
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und Br; und
    R1d ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01300002
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    Figure 01310001
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl und Br; und
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CH2NH2, -OMe, -OH, -CN, -SO2Me, -SO2NH2.
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01320001
    wobei:
    R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    -SO2NH2, -SO2Me, -CH2NMe2;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br;
    R1d ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br, -CN, CF3, -CH3, -SO2NH2, -SO2Me; und
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von: -Cl, -Br,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01330001
    wobei:
    A-Q zusammengenommen ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01330002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01330003
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01340001
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl und Br;
    G ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01350001
    wobei jede G-Gruppe mit 0-4 R1a-Gruppen substituiert ist und jede solche R1d-Gruppe unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -Me, -F, -Cl, -Br, Aryl, Heteroaryl, -NH2, -NMe2, -NHMe, -NHSO2Me, -NHCOMe, -CH3, -CF3-, -OH, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2NMe2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Me, -OCH2CO2Et, -OCH2CONH2, -OCH2CONMe2, -OCH2CONHMe, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2OMe, -SCH2CH2OMe, -SO2CH2CH2OMe, -OCH2CH2SO2Me, -NHCH2CH2NHMe, -NHCH2CH2NMe2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OMe)2, -NHCH2CO2H, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CO2Et, -NHCH2CONH2, -NHCH2CONMe2, -NHCH2CONHMe, -N(CH3)CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2Et, -(NMe)CH2COOH, -N(Me)CH2CONH2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2OMe, -NHCH2CH2OMe,
    Figure 01360001
    J ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    -CONH-, -NHCO-, -O-, -NH-, -NMe-, -CONMe-, -NMeCO-; und
    X ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01370001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01370002
    wobei:
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    Figure 01380001
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br;
    R1d1, R1d2, R1d3 und R1d4 unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHAc, -NHSO2Me, -SO2Me, -CO2H, -CO2Me, -OH, -OMe, -N(Me)CO2H, -N(Me)CO2Et und
    Figure 01380002
    und
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -OH,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01390001
    R ist ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von
    -SO2Me, -SO2NH2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2;
    R1a ist ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F;
    R1d2 und R1d3 sind unabhängig ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHAc, -NHSO2Me, -SO2Me, -CO2Me, -OH, -OMe; und
    R1e ist ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -OH,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01400001
    wobei:
    R ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    -SO2Me, -SO2NH2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2;
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F;
    R1d2 und R1d3 unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHAc, -NHSO2Me, -SO2Me, -CO2H, -CO2Me, -OH, -OMe; und
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -OH,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel Ib, wie vorstehend beschrieben, mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01400002
    R ist ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    -SO2Me, -SO2NH2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2;
    R1a ist ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F;
    R1d1 und R1d2 sind unabhängig ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe; und
    R1e ist ein Element, das aus der Gruppe ausgewählt ist von:
    H, -OH,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate und Prodrug-Derivate davon.
  • Die folgenden bevorzugten Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung stellen Verbindungen dar, in denen die zentrale aromatische Ringstruktur zweiwertiges Phenylen ist, jedoch die zweiwertige Phenylenstruktur gegen zweiwertige 6-gliedrige heteroaromatische Ringe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ausgetauscht sein kann. Ferner ist der ausgetauschte endständige aromatische Ring, gegen den eine R1e-Gruppe ausgetauscht ist, wie nachstehend in den bevorzugten Ausführungsbeispielen dargestellt, entweder eine Phenyl- oder eine 2-Pyridylgruppe, jedoch kann entweder das Phenyl oder 2-Pyridyl gegen andere 6-gliedrige heteroaromatische Ringe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ausgetauscht sein. Überdies kann ein Wasserstoffatom, das an einen Ringkohlenstoff an den dargestellten endständigen Ringen gebunden ist, oder die dargestellte endständige Ringstruktur kann gegen 2 bis 3 zusätzliche andere R1e-Gruppen als Wasserstoff jeweils unabhängig ausgetauscht sein.
  • Eine bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Erfindung stellt eine Verbindung der Formel VIII bereit:
    Figure 01420001
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H, -F, -Cl und Br ausgewählt ist;
    R1d2 und R1d4 jeweils H oder F sind;
    R1d1 und R1d3 jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe von H, -Cl, -F, -Br, -OH, -OMe, -OCF3, OCHF2, OCH2F, -NH2, -NMe2, -OCH2COOEt, -OCH2COOH, -N(Me)CH2COOH, -N(Me)COOEt und
    Figure 01420002
    -N(Me)COOEt, -N(Me)CH2OOH ausgewählt ist,
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe ausgewählt ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01430001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Ein weiteres bevorzugtes Ausführungsbeispiel stellt eine Verbindung der Formel VIII mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 01430002
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H oder -F ausgewählt ist;
    R1d1 jeweils unabhängig ein Element ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe von H, -Cl, -OMe, -NMe2, -OCH2COOEt, -OCH2COOH, -N(Me)CH2COOH, -N(Me)COOEt,
    Figure 01440001
    R1d3 unabhängig ein Element ist, das aus der Gruppe von H, -Cl, -Br, -F und -OMe ausgewählt ist,
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -Cl und -Br ausgewählt ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01440002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Ein weiteres bevorzugtes Ausführungsbeispiel gemäß der vorliegenden Erfindung stellt eine einzelne Verbindung bereit, die ein Element ist, das aus den folgenden Strukturen ausgewählt ist:
    Figure 01450001
    Figure 01460001
    Figure 01470001
    Figure 01480001
    wobei
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OCF3, -OCF2H und -OCF2H;
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Noch ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung gemäß der Formel IX bereit, wie folgt:
    Figure 01490001
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H, -F, -Cl und Br ausgewählt ist;
    R1d2 und R1d4 jeweils H oder F sind;
    R1d1 und R1d3 jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist von H, -Cl, -F, -Br, -OH, -OMe, -OCF3, OCHF2, OCH2F, -NH2, -NMe2, -OCH2COOEt, -OCH2COOH, -N(Me)CH2COOH, -N(Me)COOEt,
    Figure 01500001
    -N(Me)COOEt, -N(Me)CH2OOH;
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe ausgewählt ist;
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01500002
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Ein besonders bevorzugtes Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung stellt solche Verbindungen mit der folgenden Formel bereit:
    Figure 01510001
    wobei:
    R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H oder -F ausgewählt ist;
    R1d1 jeweils unabhängig ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von H, -Cl, -OMe, -NMe2, -OCH2COOEt, -OCH2COOH, -N(Me)CH2COOH, -N(Me)COOEt und
    Figure 01510002
    R1d3 unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe von H, -Cl, -Br, -F und -OMe ausgewählt ist,
    R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -Cl und -Br ausgewählt ist,
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 01520001
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Noch ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung stellt eine einzelne Verbindung bereit, die ein Element ist, das aus den folgenden Strukturen ausgewählt ist:
    Figure 01520002
    Figure 01530001
    Figure 01540001
    Figure 01550001
    Figure 01560001
    wobei
    R1d3 ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OCF3, -OCF2H und -OCF2H,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate davon.
  • Ein weiteres bevorzugtes Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung stellt Verbindungen gemäß der Erfindung bereit, wie hierin dargestellt, wobei der A-Q-Substituent ein Amidinosubstituent ist, dessen Aminteil ein cyclisierter heterocyclischer Aminring, vorzugsweise ein gesättigter cyclisierter heterocyclischer Aminring ist und der cyclisierte Aminring mit 1-3 Elementen substituiert ist. Beispiele von solchen A-Q-Substituenten umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf:
    Figure 01570001
    wobei jedes von Ra, Rb, Rc, Rd und Re unabhängig ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C1-C8-Acyl und C1-C8-Acyl-C1-C8-alkylester besteht und die Ra- und Rb-Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie beide gebunden sind, cyclisiert werden können, um einen heterocyclischen C3-C8-Ring mit 1 bis 4 zusätzlichen Heteroringatomen zu bilden, die aus O, N und S ausgewählt sind,
    und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate und Prodrug-Derivate davon.
  • Ein weiteres bevorzugtes Ausführungsbeispiel ist ein Ausführungsbeispiel, in dem die vorstehend als Substituenten für den cyclisierten heterocyclischen Aminring dargestellten Amidinogruppen statt dessen eine acyclische Amidino-A-Q-Gruppe bilden, und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate und Prodrug-Derivate davon.
  • Solche Verbindungen werden gebildet, indem das geeignete acyclische Amin oder cyclisierte Amin mit der Amidinogruppe oder mit einer Thioiminogruppe zur Reaktion gebracht wird, wobei der Rest der Strukturen D-E-G-J-X wie in Formel I oder wie in einer bevorzugten D-E-G-J-X-Struktur, die in einem bevorzugten Ausführungsbeispiel hierin dargestellt ist, definiert ist. Andere Weisen zum Erzeugen solcher Verbindungsstrukturen sind für einen gewöhnlichen Fachmann auf diesem Gebiet bei der Betrachtung der Beschreibung hierin und der dargestellten bevorzugten Ausführungsbeispiele ersichtlich.
  • Diese Erfindung umfaßt auch alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate, Solvate und Prodrug-Derivate der bevorzugten Verbindungen. Außerdem können die bevorzugten Verbindungen in verschiedenen isomeren und tautomeren Formen existieren und alle derartigen Formen sollen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Solvaten, Isomeren und Tautomeren in die Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können als freie Säure oder Base isoliert oder in Salze von verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen umgewandelt werden. Solche Salze liegen innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung. Nicht-toxische und physiologisch kompatible Salze sind besonders nützlich, obwohl andere, weniger erwünschte Salze in den Prozessen der Isolation und Reinigung Nutzen haben können.
  • Eine Anzahl von Verfahren sind für die Herstellung der vorstehend beschriebenen Salze nützlich und sind Fachleuten bekannt. Die freie Säure- oder freie Basenform einer Verbindung von einer der obigen Formeln kann beispielsweise mit einem oder mehreren Moläquivalenten der gewünschten Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser zur Reaktion gebracht werden, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfung, Destillation oder Gefriertrocknen entfernt wird. Alternativ kann die freie Säure- oder Basenform des Produkts über ein Ionenaustauschharz geleitet werden, um das gewünschte Salz zu bilden, oder eine Salzform des Produkts kann in eine andere unter Verwendung desselben allgemeinen Prozesses umgewandelt werden.
  • Prodrug-Derivate von Verbindungen
  • Diese Erfindung umfaßt auch Prodrug-Derivate der hierin enthaltenen Verbindungen. Der Begriff "Prodrug" bezieht sich auf ein pharmakologisch inaktives Derivat eines Mutterarzneimittelmoleküls, das eine entweder spontane oder enzymatische Biotransformation innerhalb des Organismus erfordert, um das aktive Arzneimittel freizusetzen. Prodrugs sind Variationen von Derivaten der Verbindungen dieser Erfindung, die Gruppen aufweisen, die unter metabolischen Bedingungen spaltbar sind. Prodrugs werden zu den Verbindungen der Erfindung, die in vivo pharmazeutisch aktiv sind, wenn sie einer Solvolyse unter physiologischen Bedingungen unterzogen werden oder einem enzymatischen Abbau unterzogen werden. Prodrug-Verbindungen dieser Erfindung können einzeln, doppelt, dreifach usw. in Abhängigkeit von der Anzahl von Biotransformationsschritten, die erforderlich sind, um das aktive Arzneimittel innerhalb des Organismus freizusetzen, genannt werden und geben die Anzahl von Funktionalitäten an, die in einer Form vom Vorstufentyp vorhanden sind. Prodrugformen bieten häufig Vorteile von Löslichkeit, Gewebekompatibilität oder verzögerter Freisetzung im Säugerorganismus (siehe Bundgard, Design of Prodrugs, S. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985, und Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, S. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992). Prodrugs, die üblicherweise auf dem Fachgebiet bekannt sind, umfassen Säurederivate, die Fachleuten gut bekannt sind, wie beispielsweise Ester, die durch Reaktion der Muttersäuren mit einem geeigneten Alkohol hergestellt werden, oder Amide, die durch Reaktion der Muttersäureverbindung mit einem Amin hergestellt werden, oder Basengruppen, die zur Reaktion gebracht werden, um ein acyliertes Basenderivat zu bilden. Überdies können die Prodrug-Derivate dieser Erfindung mit anderen hierin gelehrten Merkmalen kombiniert werden, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern.
  • Wie vorstehend erwähnt, finden die Verbindungen dieser Erfindung Nutzen als therapeutische Mittel für Krankheitszustände in Säugern, die Störungen der Gerinnung aufweisen, wie z.B. bei der Behandlung oder Verhinderung von instabiler Angina, refraktärer Angina, Myokardinfarkt, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Thromboseanfall, Embolieanfall, verteilter intravaskulärer Koagulation, einschließlich der Behandlung von septischem Schock, tiefer Venenthrombose bei der Verhinderung von Lungenembolie oder der Behandlung von erneutem Verschluß oder Restenose von erneut durchströmten Herzkranzarterien. Ferner sind diese Verbindungen für die Behandlung oder Prophylaxe von denjenigen Krankheiten nützlich, die die Erzeugung und/oder Wirkung eines Faktor Xa/Prothrombinase-Komplexes beinhalten. Dies umfaßt eine Anzahl von Thrombose- und Prothrombosezuständen, in denen die Gerinnungskaskade aktiviert wird, die umfassen, jedoch nicht begrenzt sind auf tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall, thromboembolytische Komplikationen einer Operation und peripheren Arterienverschluß.
  • Folglich umfaßt ein Verfahren zum Verhindern oder Behandeln eines Zustandes in einem Säuger, der durch unerwünschte Thrombose gekennzeichnet ist, die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an den Säuger. Zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Krankheitszuständen umfassen andere Krankheiten, die durch die Verabreichung von Verbindungen dieser Erfindung behandelbar oder verhinderbar sind, ohne Begrenzung verschließende Herzkranzthrombenbildung, die sich entweder aus thrombolytischer Therapie oder einer perkutanen transluminalen Herzkranzgefäßplastik ergibt, Thrombenbildung im Venengefäßsystem, verteilte intravaskuläre Koagulopathie, ein Zustand, bei dem ein schneller Verbrauch von Gerinnungsfaktoren besteht, und systemische Gerinnung, die zur Bildung von lebensbedrohlichen Thromben führt, die im ganzen Mikrogefäßsystem auftreten, was zu einem weitverbreiteten Organversagen, Blutung verursachendem Schlag führt, Nierendialyse, Blutsauerstoffaufnahme und Herzkatheterisierung.
  • Die Verbindungen der Erfindung finden auch bei einem Verfahren zum Inhibieren der Gerinnung von biologischen Proben Nutzen, welches die Verabreichung einer Verbindung der Erfindung umfaßt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit anderen therapeutischen oder diagnostischen Mitteln verwendet werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsbeispielen können die Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit anderen Verbindungen, die typischerweise für diese Zustände vorgeschrieben sind, gemäß der allgemein anerkannten medizinischen Praxis gemeinsam verabreicht werden, wie z.B. gerinnungshemmende Mittel, thrombolytische Mittel oder andere Thromboseverhinderungsmittel, einschließlich Blutplättchenklumpungsinhibitoren, Gewebeplasminogenaktivatoren, Urokinase, Prourokinase, Streptokinase, Heparin, Aspirin oder Warfarin. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in synergistischer Weise wirken, um den erneuten Verschluß nach einer erfolgreichen Thrombosetherapie zu verhindern und/oder die Zeit bis zum erneuten Durchfluß zu verringern. Diese Verbindungen können auch ermöglichen, daß verringerte Dosen der thrombolytischen Mittel verwendet werden, und daher potentiell eine Blutung verursachende Nebenwirkungen minimieren. Die Verbindungen dieser Erfindung können in vivo, gewöhnlich in Säugern wie z.B. Primaten (z.B. Menschen), Schaf, Pferden, Rind, Schweinen, Hunden, Katzen, Ratten und Mäusen oder in vitro verwendet werden.
  • Die biologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht durch Verfahren gekennzeichnet werden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, beispielsweise durch die In-Vitro-Proteaseaktivitätstests und In-Vivo-Studien, um die thromboseverhindernde Wirksamkeit und Effekte auf die Hämostase und hämatologischen Parameter zu bewerten, wie sie in den Beispielen dargestellt sind.
  • Diagnoseanwendungen der Verbindungen dieser Erfindung verwenden typischerweise Formulierungen in Form von Lösungen oder Suspensionen. Bei der Handhabung von Thrombosestörungen können die Verbindungen dieser Erfindung in Zusammensetzungen wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Verabreichung, Suppositorien, sterilen Lösungen oder Suspensionen oder injizierbaren Verabreichung und dergleichen verwendet werden oder in geformte Artikel integriert sein. Personen, die eine Behandlung unter Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung benötigen (typischerweise Säuger), können Dosierungen verabreicht werden, die eine optimale Wirksamkeit bereitstellen. Die Dosis und das Verfahren zur Verabreichung variieren von Person zu Person und hängen von solchen Faktoren wie der Art von behandeltem Säuger, seinem Geschlecht, Gewicht, seiner Ernährung, der gleichzeitigen Medikation, dem gesamten klinischen Zustand, den speziellen verwendeten Verbindungen, der speziellen Verwendung, für die diese Verbindungen verwendet werden, und anderen Faktoren ab, die Medizinfachleute erkennen werden.
  • Formulierungen der Verbindungen dieser Erfindung werden zur Lagerung oder Verabreichung durch Mischen der Verbindung mit dem gewünschten Grad an Reinheit mit physiologisch verträglichen Trägern, Exzipienten, Stabilisatoren usw. hergestellt und können in Formulierungen mit anhaltender Freisetzung oder zeitlich gesteuerter Freisetzung bereitgestellt werden. Verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel zur therapeutischen Verwendung sind auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannt und sind beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro Ausg. 1985) beschrieben. Solche Materialien sind für die Empfänger bei den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen nicht-toxisch und umfassen Puffer wie z.B. Phosphat, Citrat, Acetat und andere organische Säuresalze, Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure, Peptide mit niedrigem Molekulargewicht (weniger als etwa zehn Reste) wie z.B. Polyarginin, Proteine wie z.B. Serumalbumin, Gelatine oder Immunoglobuline, hydrophile Polymere wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Aminosäuren wie z.B. Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Arginin, Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate, einschließlich Cellulose und ihrer Derivate, Glucose, Mannose oder Dextrinen, Chelatbildner wie z.B. EDTA, Zuckeralkohole wie z.B. Mannit oder Sorbit, Gegenionen wie z.B. Natrium und/oder nicht-ionische Tenside wie z.B. Tween, Pluronics oder Polyethylenglycol.
  • Dosierungsformulierungen der Verbindungen dieser Erfindung, die für die therapeutische Verabreichung verwendet werden sollen, müssen steril sein. Die Sterilität wird durch Filtration durch sterile Membranen wie z.B. Membranen mit 0,2 Mikrometern oder durch andere herkömmliche Verfahren leicht erreicht. Die Formulierungen werden typischerweise in lyophilisierter Form oder als wässerige Lösung gelagert. Der pH-Wert der Zubereitungen dieser Erfindung ist typischerweise 3-11, bevorzugter 5-9 und am meisten bevorzugt 7-8. Es ist selbstverständlich, daß die Verwendung von bestimmten der vorangehenden Exzipienten, Träger oder Stabilisatoren zur Bildung von cyclischen Polypeptidsalzen führt. Obwohl der bevorzugte Verabreichungsweg durch Injektion ist, werden andere Verfahren zur Verabreichung auch erwartet, wie z.B. oral, intravenös (Bolus und/oder Infusion), subkutan, intramuskulär, über den Dickdarm, rektal, nasal, transdermal oder intraperitoneal, wobei eine Vielzahl von Dosierungsformen verwendet werden, wie z.B. Suppositorien, implantierte Pellets oder kleine Zylinder, Aerosole, orale Dosierungsformulierungen und örtliche Formulierungen wie z.B. Salben, Tropfen und Hautpflaster. Die Verbindungen dieser Erfindung werden wünschenswerterweise in geformte Artikel wie z.B. Implantate integriert, die inerte Materialien wie z.B. bioabbaubare Polymere oder synthetische Silikone, beispielsweise Silastic, Silikongummi oder andere Polymere, die kommerziell erhältlich sind, verwenden können.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Form von Liposomabgabesystemen wie z.B. kleinen einlagigen Bläschen, großen einlagigen Bläschen und mehrlagigen Bläschen verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Lipiden wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch die Verwendung von Antikörpern, Antikörperfragmenten, Wachstumsfaktoren, Hormonen oder anderen Zielanteilen geliefert werden, mit welchen die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch mit geeigneten Polymeren als abzielbare Arzneimittelträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxy-propyl-methacrylamid-phenol, Polyhydroxyethyl-aspartamid-phenol oder Polyethylenoxid-polylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Ferner können die Verbindungen der Erfindung mit einer Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekoppelt sein, die beim Erreichen einer gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels nützlich sind, beispielsweise Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere von Polymilch- und Polyglycolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen. Polymere und halbdurchlässige Polymermatrizes können zu geformten Gegenständen geformt werden, wie z.B. Ventile, Stents, Schlauch, Prothesen und dergleichen.
  • Therapeutische flüssige Verbindungsformulierungen werden im Allgemeinen in einen Behälter mit einer sterilen Zugangsöffnung, beispielsweise einen intravenösen Lösungsbeutel oder ein Fläschchen mit einer Sperre, die durch eine subkutane Injektionsnadel durchstechbar ist, gegeben.
  • Therapeutisch wirksame Dosierungen können entweder durch In-Vitro- oder In-Vivo-Verfahren bestimmt werden. Für jede spezielle Verbindung der vorliegenden Erfindung können einzelne Bestimmungen durchgeführt werden, um die erforderliche optimale Dosierung zu bestimmen. Der Bereich von therapeutisch wirksamen Dosierungen wird vom Verabreichungsweg, von den therapeutischen Zielen und vom Zustand des Patienten beeinflußt. Zur Injektion durch eine subkutane Nadel kann angenommen werden, daß die Dosierung in die Körperflüssigkeiten geliefert wird. Für andere Verabreichungswege muß die Absorptionswirksamkeit einzeln für jede Verbindung durch Verfahren bestimmt werden, die in der Pharmakologie gut bekannt sind. Folglich kann es erforderlich sein, daß der Therapeut die Dosierung titriert und den Verabreichungsweg nach Bedarf modifiziert, um die optimale therapeutische Wirkung zu erhalten. Die Bestimmung von wirksamen Dosierungspegeln, das heißt, der Dosierungspegel, die erforderlich sind, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen, werden von einem Fachmann leicht bestimmt. Typischerweise werden Anwendungen einer Verbindung mit niedrigeren Dosierungspegeln begonnen, wobei die Dosierungspegel erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht wird.
  • Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral in einer wirksamen Menge innerhalb des Dosierungsbereichs von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 50 mg/kg und bevorzugter etwa 1 bis 20 mg/kg in einem Schema in einer einzelnen oder 2- bis 4-geteilten täglichen Dosen und/oder einer kontinuierlichen Infusion verabreicht werden.
  • Typischerweise werden etwa 5 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen dieser Erfindung als freie Säure- oder Basenform oder als pharmazeutisch verträgliches Salz mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Farbstoff, Geschmacksmittel usw. vermischt, wie durch die anerkannte pharmazeutische Praxis gefordert. Die Menge an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erhalten wird.
  • Typische Hilfsmittel, die in Tabletten, Kapseln und dergleichen integriert werden können, sind Bindemittel wie z.B. Acacia, Maisstärke oder Gelatine und Exzipienten wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Zerfallsmittel wie Maisstärke oder Alginsäure, Schmiermittel wie z.B. Magnesiumstearat, Süßungsmittel wie z.B. Saccharose oder Lactose oder Geschmacksmittel. Wenn eine Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den obigen Materialien auch flüssige Träger wie z.B. Wasser, Salzlösung oder ein Fettöl enthalten. Andere Materialien von verschiedenen Arten können als Beschichtungen oder als Modifikationsmittel der physikalischen Form der Dosierungseinheit verwendet werden. Sterile Zusammensetzungen zur Injektion können gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis formuliert werden. Eine Auflösung oder Suspension der aktiven Verbindung in einem Träger wie z.B. einem Öl oder einem synthetischen fetten Träger wie z.B. Ölsäureethylester oder in einem Liposom können beispielsweise erwünscht sein. Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dergleichen können gemäß der anerkannten pharmazeutischen Praxis integriert werden.
  • Herstellung von Verbindungen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder durch Fest- oder Flüssigphasenverfahren, die in Standardlehrbüchern beschrieben und angeführt sind, oder durch eine Kombination beider Verfahren synthetisiert werden. Diese Verfahren sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Siehe Bodanszky, "The Principles of Peptide Synthesis", Hafner, et al., Hrsg. Springer-Verlag, Berlin, 1984.
  • Ausgangsmaterialien, die in irgendeinem dieser Verfahren verwendet werden, sind von chemischen Verkäufern kommerziell erhältlich, wie z.B. Aldrich, Sigma, Nova Biochemicals, Bachem Biosciences und dergleichen, oder können durch bekannte Verfahren leicht synthetisiert werden.
  • Die Reaktionen werden in Standard-Laborglasware und -Reaktionsgefäßen unter Reaktionsbedingungen von Standardtemperatur und -druck ausgeführt, außer wenn anders angegeben.
  • Während der Synthese dieser Verbindungen werden die funktionalen Gruppen der Aminosäurederivate, die in diesen Verfahren verwendet werden, durch Blockierungsgruppen geschützt, um eine Kreuzreaktion während der Kopplungsprozedur zu verhindern. Beispiele von geeigneten Blockierungsgruppen und ihre Verwendung sind in "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, Band 3 (Groß et al., Hrsg., 1981) und Band 9 (1987) beschrieben, deren Offenbarungen durch den Hinweis hierin aufgenommen werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Prozeduren synthetisiert werden. Die Reaktionsprodukte werden durch herkömmliche Verfahren, typischerweise durch Lösungsmittelextraktion in einem kompatiblen Lösungsmittel, isoliert und gereinigt. Die Produkte können durch Säulenchromatographie oder andere geeignete Verfahren weiter gereinigt werden.
  • Zusammensetzungen und Formulierungen
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können als freie Säure oder Base isoliert oder in Salze von verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen umgewandelt werden. Solche Salze liegen innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung. Nicht-toxische und physiologisch verträgliche Salze sind besonders nützlich, obwohl andere, weniger erwünschte Salze in den Prozessen der Isolation und Reinigung Nutzen haben können.
  • Eine Anzahl von Verfahren sind für die Herstellung der vorstehend beschriebenen Salze nützlich und sind Fachleuten bekannt. Beispielsweise Reaktion der freien Säure- oder freien Basenform einer Verbindung der vorstehend angeführten Strukturen mit einem oder mehreren Moläquivalenten der gewünschten Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfung, Destillation oder Gefriertrocknen entfernt wird. Alternativ kann die freie Säure- oder Basenform des Produkts über ein Ionenaustauschharz geleitet werden, um das gewünschte Salz zu bilden oder eine Salzform des Produkts kann unter Verwendung desselben allgemeinen Prozesse in eine andere umgewandelt werden.
  • Diagnoseanwendungen der Verbindungen dieser Erfindung verwenden typischerweise Formulierungen wie z.B. Lösung oder Suspension. Bei der Handhabung von Thrombosestörungen können die Verbindungen dieser Erfindung in Zusammensetzungen wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Verabreichung, Suppositorien, sterilen Lösungen oder Suspensionen oder injizierbaren Verabreichung und dergleichen verwendet werden oder in geformte Artikel integriert sein. Personen, die eine Behandlung unter Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung benötigen (typischerweise Säuger), können Dosierungen verabreicht werden, die eine optimale Wirksamkeit bereitstellen. Die Dosis und das Verfahren zur Verabreichung variieren von Person zu Person und hängen von solchen Faktoren wie der Art von behandeltem Säuger, seinem Geschlecht, Gewicht, seiner Ernährung, der gleichzeitigen Medikation, dem gesamten klinischen Zustand, den speziellen verwendeten Verbindungen, der speziellen Verwendung, für die diese Verbindungen verwendet werden, und anderen Faktoren ab, die Medizinfachleute erkennen werden.
  • Formulierungen der Verbindungen dieser Erfindung werden zur Lagerung oder Verabreichung durch Mischen der Verbindung mit einem gewünschten Grad an Reinheit mit physiologisch verträglichen Trägern, Exzipienten, Stabilisatoren usw. hergestellt und können in Formulierungen mit anhaltender Freisetzung oder zeitlich gesteuerter Freisetzung bereitgestellt werden. Verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel zur therapeutischen Verwendung sind auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannt und sind beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro Ausg. 1985) beschrieben. Solche Materialien sind für die Empfänger bei den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen nicht-toxisch und umfassen Puffer wie z.B. Phosphat, Citrat, Acetat und andere organische Säuresalze, Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure, Peptide mit niedrigem Molekulargewicht (weniger als etwa zehn Reste) wie z.B. Polyarginin, Proteine wie z.B. Serumalbumin, Gelatine oder Immunoglobuline, hydrophile Polymere wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Aminosäuren wie z.B. Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Arginin, Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate, einschließlich Cellulose und ihrer Derivate, Glucose, Mannose oder Dextrinen, Chelatbildner wie z.B. EDTA, Zuckeralkohole wie z.B. Mannit oder Sorbit, Gegenionen wie z.B. Natrium und/oder nicht-ionische Tenside wie z.B. Tween, Pluronics oder Polyethylenglycol.
  • Dosierungsformulierungen der Verbindungen dieser Erfindung, die für die therapeutische Verabreichung verwendet werden sollen, müssen steril sein. Die Sterilität wird durch Filtration durch sterile Membranen wie z.B. Membranen mit 0,2 Mikrometern oder durch andere herkömmliche Verfahren leicht erreicht. Die Formulierungen werden typischerweise in lyophilisierter Form oder als wässerige Lösung gelagert. Der pH-Wert der Zubereitungen dieser Erfindung liegt typischerweise zwischen 3 und 11, bevorzugter 5 bis 9 und am meisten bevorzugt 7 bis 8. Es ist selbstverständlich, daß die Verwendung von bestimmten der vorangehenden Exzipienten, Träger oder Stabilisatoren zur Bildung von cyclischen Polypeptidsalzen führt. Obwohl der bevorzugte Verabreichungsweg durch Injektion ist, werden andere Verfahren zur Verabreichung auch erwartet, wie z.B. intravenös (Bolus und/oder Infusion), subkutan, intramuskulär, über den Dickdarm, rektal, nasal oder intraperitoneal, wobei eine Vielzahl von Dosierungsformen verwendet werden, wie z.B. Suppositorien, implantierte Pellets oder kleine Zylinder, Aerosole, orale Dosierungsformulierungen und örtliche Formulierungen wie z.B. Salben, Tropfen und Hautpflaster. Die Verbindungen dieser Erfindung werden wünschenswerterweise in geformte Artikel wie z.B. Implantate integriert, die inerte Materialien wie z.B. bioabbaubare Polymere oder synthetische Silikone, beispielsweise Silastic, Silikongummi oder andere Polymere, die kommerziell erhältlich sind, verwenden können.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Form von Liposomabgabesystemen wie z.B. kleinen einlagigen Bläschen, großen einlagigen Bläschen und mehrlagigen Bläschen verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Lipiden wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch die Verwendung von Antikörpern, Antikörperfragmenten, Wachstumsfaktoren, Hormonen oder anderen Zielanteilen geliefert werden, mit welchen die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch mit geeigneten Polymeren als abzielbare Arzneimittelträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxy-propyl-methacrylamid-phenol, Polyhydroxyethyl-aspartamid-phenol oder Polyethylenoxid-polylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Ferner können die Faktor-Xa-Inhibitoren dieser Erfindung mit einer Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekoppelt sein, die beim Erreichen einer gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels nützlich sind, beispielsweise Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere von Polymilch- und Polyglycolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen. Polymere und halbdurchlässige Polymermatrizes können zu geformten Gegenständen geformt werden, wie z.B. Ventile, Stents, Schlauch, Prothesen und dergleichen.
  • Therapeutische flüssige Verbindungsformulierungen werden im Allgemeinen in einen Behälter mit einer sterilen Zugangsöffnung, beispielsweise einen intravenösen Lösungsbeutel oder ein Fläschchen mit einer Sperre, die durch eine subkutane Injektionsnadel durchstechbar ist, gegeben.
  • Therapeutisch wirksame Dosierungen können entweder durch In-Vitro- oder In-Vivo-Verfahren bestimmt werden. Für jede spezielle Verbindung der vorliegenden Erfindung können einzelne Bestimmungen durchgeführt werden, um die erforderliche optimale Dosierung zu bestimmen. Der Bereich von therapeutisch wirksamen Dosierungen wird natürlich durch den Verabreichungsweg, die therapeutischen Ziele und den Zustand des Patienten beeinflußt. Zur Injektion durch eine subkutane Nadel kann angenommen werden, daß die Dosierung in die Körperflüssigkeiten geliefert wird. Für andere Verabreichungswege muß die Absorptionswirksamkeit einzeln für jeden Inhibitor durch Verfahren bestimmt werden, die in der Pharmakologie gut bekannt sind. Folglich kann es erforderlich sein, daß der Therapeut die Dosierung titriert und den Verabreichungsweg nach Bedarf modifiziert, um die optimale therapeutische Wirkung zu erhalten. Die Bestimmung von wirksamen Dosierungspegeln, das heißt, der Dosierungspegel, die erforderlich sind, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen, liegen innerhalb des Bereichs eines Fachmanns. Typischerweise werden Anwendungen einer Verbindung mit niedrigeren Dosierungspegeln begonnen, wobei die Dosierungspegel erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht wird.
  • Eine typische Dosierung könnte im Bereich von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 1000 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und bevorzugter von etwa 0,10 mg/kg bis etwa 20 mg/kg liegen. Vorteilhafterweise können die Verbindungen dieser Erfindung mehrere Male täglich verabreicht werden und andere Dosierungsschemen können auch nützlich sein.
  • Typischerweise werden etwa 0,5 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen dieser Erfindung als freie Säure- oder Basenform oder als pharmazeutisch verträgliches Salz mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Farbstoff, Geschmacksmittel usw. vermischt, wie durch die anerkannte pharmazeutische Praxis gefordert. Die Menge an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erhalten wird.
  • Typische Hilfsmittel, die in Tabletten, Kapseln und dergleichen integriert werden können, sind ein Bindemittel wie z.B. Acacia, Maisstärke oder Gelatine und Exzipienten wie z.B. mikrokristalline Cellulose, ein Zerfallsmittel wie Maisstärke oder Alginsäure, ein Schmiermittel wie z.B. Magnesiumstearat, ein Süßungsmittel wie z.B. Saccharose oder Lactose oder ein Geschmacksmittel. Wenn eine Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den obigen Materialien auch flüssige Träger wie z.B. Wasser, Salzlösung, ein Fettöl enthalten. Andere Materialien von verschiedenen Arten können als Beschichtungen oder als Modifikationsmittel der physikalischen Form der Dosierungseinheit verwendet werden. Sterile Zusammensetzungen zur Injektion können gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis formuliert werden. Eine Auflösung oder Suspension der aktiven Verbindung in einem Träger wie z.B. einem Öl oder einem synthetischen fetten Träger wie z.B. Ölsäureethylester oder in ein Liposom können beispielsweise erwünscht sein. Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dergleichen können gemäß der anerkannten pharmazeutischen Praxis integriert werden.
  • Bei der Ausführung der Verfahren dieser Erfindung können die Verbindungen dieser Erfindung allein oder in Kombination oder in Kombination mit anderen Therapie- oder Diagnosemitteln verwendet werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsbeispielen können die Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit anderen Verbindungen, die typischerweise für diese Zustände gemäß der allgemein anerkannten medizinischen Praxis vorgeschrieben werden, gemeinsam verabreicht werden, wie z.B. gerinnungshemmende Mittel, thrombolytische Mittel oder andere Thromboseverhinderungsmittel, einschließlich Blutplättchenklumpungsinhibitoren, Gewebeplasminogenaktivatoren, Urokinase, Prourokinase, Streptokinase, Heparin, Aspirin oder Warfarin. Die Verbindungen dieser Erfindung können in vivo, gewöhnlich in Säugern wie z.B. Primaten, wie z.B. Menschen, Schaf, Pferden, Rind, Schweinen, Hunden, Katzen, Ratten und Mäusen, oder in vitro verwendet werden.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch ihre Fähigkeit gekennzeichnet, die Thrombenbildung mit annehmbaren Effekten auf klassische Maße von Gerinnungsparameter, Blutplättchen und die Blutplättchenfunktion und annehmbare Pegel von Blutungskomplikationen, die mit ihrer Verwendung verbunden sind, zu verhindern. Zustände, die durch unerwünschte Thrombose gekennzeichnet sind, würden diejenigen umfassen, die das Arterien- und Venengefäßsystem beinhalten.
  • Mit Bezug auf das Herzkranzarterien-Gefäßsystem kennzeichnet die anomale Thrombenbildung den Bruch einer hergestellten Atheroskleroseplaque, die die Hauptursache für einen akuten Myokardinfarkt und instabile Angina ist, ebenso wie sie auch die Bildung von verschließenden Herzkranzthromben kennzeichnet, die sich entweder aus einer thrombolytischen Therapie oder einer perkutanen transluminalen Herzkranzgefäßplastik (PTCA) ergibt.
  • Mit Bezug auf das Venengefäßsystem kennzeichnet die anomale Thrombenbildung den Zustand, der bei Patienten beobachtet wird, die einer wesentlichen Operation in den unteren Extremitäten des Unterleibbereichs unterzogen werden und die häufig unter einer Thrombenbildung im Venengefäßsystem leiden, die zu einem verringerten Blutfluß in die betroffene Extremität und einer Anfälligkeit für Lungenembolie führt. Eine anomale Thrombenbildung kennzeichnet ferner die verteilte intravaskuläre Koagulopathie, die üblicherweise in beiden Gefäßsystemen während eines septischen Schocks, bestimmter Virusinfektionen und Krebs auftritt, ein Zustand, bei dem ein schneller Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und systemische Gerinnung besteht, die zur Bildung von lebensbedrohlichen Thromben führt, die im ganzen Mikrogefäßsystem auftreten und zu einem weitverbreiteten Organversagen führen.
  • Die Verbindungen dieser vorliegenden Erfindung, die wie hierin offenbart ausgewählt und verwendet werden, werden als zum Verhindern oder Behandeln eines Zustandes nützlich angenommen, der gekennzeichnet ist durch unerwünschte Thrombose, wie z.B. (a) die Behandlung oder Verhinderung von irgendeinem thrombotisch vermittelten akuten Herzkranzarteriensyndrom, einschließlich, Myokardinfarkt, instabiler Angina, refraktärer Angina, verschließendem Koronargefäßthrombus, der bei der postthrombolytischen Therapie oder postkoronaren Gefäßplastik auftritt, (b) die Behandlung oder Verhinderung von irgendeinem thrombotisch vermittelten Gehirngefäßsyndrom, einschließlich eines embolischen Schlaganfalls, eines thrombotischen Schlaganfalls oder vorübergehender ischämischer Anfälle, (c) die Behandlung oder Verhinderung von irgendeinem thrombolytischen Syndrom, das im Venensystem auftritt, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die entweder spontan oder bei der Festlegung von Bösartigkeit, einer Operation oder Verletzung auftritt, (d) die Behandlung oder Verhinderung von irgendeiner Koagulopathie, einschließlich verteilter intravaskulärer Koagulation (einschließlich der Festlegung von septischem Schock oder einer anderen Infektion, Operation, Schwangerschaft, Verletzung oder Bösartigkeit und ob mit einem mehrfachen Organsversagen verbunden oder nicht), thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, Thrombangiitis obliterans oder Thrombosekrankheit, die mit durch Heparin induzierter Thrombozytenverminderung verbunden ist, (e) die Behandlung oder Verhinderung von Thrombosekomplikationen, die mit dem Kreislauf außerhalb des Körpers verbunden sind (z.B. Nierendialyse, Herz-Lungen-Bypaß oder andere Sauerstoffaufnahmeprozedur, Wiederzuführung von Blut nach Waschung), (f) die Behandlung oder Verhinderung von Thrombosekomplikationen, die mit der Anwendung von Instrumenten verbunden sind (z.B. Herz- oder andere intravaskuläre Katheterisierung, Ballonpumpe in der Aorta, Herzkranzstent oder Herzklappe), und (g) diejenigen, die an der Anpassung von Prothesevorrichtungen beteiligt sind.
  • Die Gerinnungshemmungstherapie ist auch nützlich, um die Gerinnung von gelagertem ganzen Blut zu verhindern und um die Gerinnung in anderen biologischen Proben zum Testen oder zur Lagerung zu verhindern. Folglich können die Verbindungen der Erfindung zu irgendeinem Medium zugegeben oder mit diesem in Kontakt gebracht werden, das den Faktor Xa enthält oder verdächtig ist, daß es diesen enthält, und in dem es erwünscht ist, daß die Blutgerinnung verhindert wird, z.B. wenn das Blut eines Säugers mit Material wie z.B. Gefäßtransplantaten, Stents, orthopädischen Prothesen, Herzstents, Klappen und Prothesen, extrakorporalen Kreislaufsystemen und dergleichen in Kombination mit gebracht wird.
  • Ohne weitere Beschreibung wird angenommen, daß ein üblicher Fachmann unter Verwendung der vorangehenden Beschreibung und der folgenden erläuternden Beispiele die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herstellen und verwenden und die beanspruchten Verfahren ausführen kann.
  • BEISPIELE
  • Beispiele der allgemeinen Reaktionsschemen des chemischen Produktionsprozesses
  • Schema 1
    Figure 01750001
  • Schema 2
    Figure 01750002
  • Schema 3
    Figure 01760001
  • Schema 4
    Figure 01760002
  • Schema 5
    Figure 01760003
  • Schema 6
    Figure 01770001
  • Schema 7
    Figure 01770002
  • Schema 8
    Figure 01770003
  • Schema 9
    Figure 01780001
  • Schema 10
    Figure 01780002
  • Schema 11
    Figure 01790001
  • Schema 12
    Figure 01790002
  • Schema 13
    Figure 01800001
  • Schema 14
    Figure 01800002
  • Schema 15
    Figure 01810001
  • Schema 16: Transformationen von R1d
    Figure 01820001
  • Beispiel 1 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenylcarboxamid
    Figure 01820002
    • Schritt 1: Eine Lösung von 2-Nitrobenzoylchlorid (3,70 g, 20 mMol, 1,0 Äquiv.), 2-Amino-5-brompyridin (3,50 g, 1,0 Äquiv.), Pyridin (10 ml) in 25 ml Methylenchlorid wurde über Nacht gerührt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft, Flashchromatographie an Kieselgel ergab N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-nitro)phenylcarboxamid (5,02 g, 77%). MS gefunden für C12H9BrN3O3 (M + H)+: 322.
    • Schritt 2: Eine Lösung von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-nitro)phenylcarboxamid (1,0 g, 3,1 mMol, 1,0 Äquiv.) in 30 ml EtOAc wurde mit SnCl22H2O (2,80 g, 4 Äquiv.) bei Rückfluß für 4 h behandelt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde in EtOAc wieder gelöst, mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und in 1N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-amino)phenylcarboxamid verdampft (0,89 g, 98%). MS gefunden für C12H11BrN3O (M + H)+: 292.
    • Schritt 3: Ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-amino)phenylcarboxamid (292 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylchlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenylcarboxamid (470 mg, 85%). MS gefunden für C25H20BrN4O4S (M + H)+: 551.
  • Beispiel 2 N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-[(aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenylcarboxamid
    Figure 01840001
  • Ein Gemisch von N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-amino)phenylcarboxamid (247 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylchlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenylcarboxamid (370 mg, 73%). MS gefunden für C25H20ClN4O4S (M + H)+: 507.
  • Beispiel 3 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid
    Figure 01840002
    • Schritt 1: Zu einem Gemisch von 2-Bromthioanisol (4,8 g, 23,6 mMol), 4-Carboxybenzolborsäure (3,92 g, 23,6 mMol) und 2M K2CO3 (35,5 mMol, 71 mMol) in Dioxan (20 ml) wurde Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (II) (415 mg, 0,6 mMol) unter Ar zugegeben. Es wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch 1N HCl neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 4-[(2-Methylthio)phenyl]benzoesäure (5,9 g, 100%) zu ergeben. ES-MS (M + H)+ = 245.
    • Schritt 2: Zu einer Lösung von 4-((2-Methylthio)phenyl)benzoesäure (3,43 g, 14 mMol) in H2O (10 ml) und Aceton (20 ml) wurde Oxonmonopersulfat (34,6 g, 56 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 2,16 g (63%) 4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]benzoesäure zu ergeben. ES-MS (M + H)+ = 277.
    • Schritt 3: Zu einer Lösung von 4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]benzoesäure (552 mg, 2 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Oxalylchlorid (350 μl, 4 mMol) und 2 Tropfen von DMF zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan (5 ml) gelöst, N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-amino)phenylcarboxamid (700 mg, 2,4 mMol), Pyridin (486 μl, 6 mMol) und eine katalytische Menge von DMAP wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch eine Flashsäule (30% Essigsäureethylester/Hexan) und dann präparative HPLC gereinigt, um 414 mg (38%) von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid zu erhalten. ES-MS M+ = 550, (M + 2)+ = 552.
  • Beispiel 4 N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid
    Figure 01860001
  • Zu einer Lösung von 4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]benzoesäure (280 mg, 1 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Oxalylchlorid (175 μl, 2 mMol) und 2 Tropfen von DMF zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan (5 ml) gelöst, N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-amino)phenylcarboxamid (297 mg, 1,2 mMol), Pyridin (243 μl, 3 mMol) und eine katalytische Menge an DMAP wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch eine Flashsäule (30 % Essigsäureethylester/Hexan) und dann präparative HPLC gereinigt, um 95 mg (20%) von N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid zu erhalten. ES-MS M+ = 505,5, (M + 2)+ = 507,5.
  • Beispiel 5 N-(4-Brom-2-methoxycarbonylphenyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid
    Figure 01860002
  • Eine Probe von 4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]benzoesäure (280 mg, 1 mMol, 1 Äquiv.) wurde mit 2 ml Thionylchlorid für 2 h unter Rückfluß erhitzt und verdampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, N-(4-Brom-2-methoxycarbonylphenyl)-(2-amino)phenylcarboxamid (348 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch eine Flashsäule gereinigt, um 480 mg (79%) N-(4-Brom-2-methoxycarbonylphenyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyql)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid zu ergeben. MS gefunden für C29H24BrN2O6S (M + H)+: 607.
  • Beispiel 6 N-(4-Chlor-2-methoxycarbonylphenyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid
    Figure 01870001
  • Eine Probe von 4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]benzoesäure (280 mg, 1 mMol, 1 Äquiv.) wurde mit 2 ml Thionylchlorid für 2 h unter Rückfluß erhitzt und verdampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, N-(4-Chlor-2-methoxycarbonylphenyl)-(2-amino)phenylcarboxamid (304 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch eine Flashsäule gereinigt, um 479 mg (85%) von N-(4-Chlor-2-methoxycarbonylphenyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid zu ergeben. MS gefunden für C29H24ClN2O6S (M + H)+: 563.
  • Beispiel 7 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)pyridinyl-3-carboxamid
    Figure 01880001
    • Schritt 1: Eine Lösung von 2-Aminopyridin-3-carbonsäure (138 mg, 1 mMol) in 10 ml Methanol wurde mit Thionylchlorid in Teilen bis zur vollständigen Reaktion behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 10 ml Pyridin gelöst. Zur Lösung wurden 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäure und POCl3 zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und Flashchromatographie unterzogen, um Methyl-2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)aminopyridin-3-carboxylat (243 mg, 52%) zu ergeben. MS gefunden für C24H26N3O5S (M + H)+: 468.
    • Schritt 2: Zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompridin (45 mg, 4,0 Äquiv.) in 5 ml Methylenchlorid, behandelt mit AlMe3 (2M in Hexan, 0,65 ml, 20 Äquiv.) für 30 min., wurde Methyl-2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)aminopyridin-3-carboxylat (30 mg, 0,064 mMol, 1 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigtem wässerigen Kaliumnatriumtartrat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)pyridinyl-3-carboxamid (17 mg, 48%). MS gefunden für C24H19BrN5O4S (M + H)+: 552.
  • Beispiel 8 N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)pyridinyl-3-carboxamid
    Figure 01890001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-chlorpridin (32 mg, 4,0 Äquiv.) in 5 ml Methylenchlorid, behandelt mit AlMe3 (2M in Hexan, 0,65 ml, 20 Äquiv.) für 30 min., wurde Methyl-2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)aminopyridin-3-carboxylat (30 mg, 0,064 mMol, 1 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigtem wässerigen Kaliumnatriumtartrat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)pyridinyl-3-carboxamid (21 mg, 66%). MS gefunden für C24H19ClN5O4S (M + H)+: 508.
  • Beispiel 9 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(3-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)pyridinyl-2-carboxamid
    Figure 01900001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompridin (69,2 mg, 4,0 Äquiv.) in 5 ml Methylenchlorid, behandelt mit AlMe3 (2M in Hexan, 1 ml, 20 Äquiv.) für 30 min., wurde 3-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)aminopyridin-2-carboxylat (46,7 mg, 1 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigtem wässerigen Kaliumnatriumtartrat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN ergab N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(3-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)pyridinyl-2-carboxamid (29 mg, 53%). MS gefunden für C24H19BrN5O4S (M + H)+: 552.
  • Beispiel 10 N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)pyridinyl-3-carboxamid
    Figure 01910001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-chlorpridin (51,2 mg, 4,0 Äquiv.) in 5 ml Methylenchlorid, behandelt mit AlMe3 (2M in Hexan, 1 ml, 20 Äquiv.) für 30 min., wurde 3-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)aminopyridin-2-carboxylat (46,7 mg, 0,1 mMol, 1 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigtem wässerigen Kaliumnatriumtartrat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN ergab N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)pyridinyl-3-carboxamid (33 mg, 64%). MS gefunden für C24H19ClN5O4S (M + H)+: 508.
  • Beispiele 11–14
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des vorher beschriebenen Verfahrens hergestellt:
  • Figure 01910002
  • Beispiel 15 N-(4-Brom-2-nitrophenyl)-(2-(4-((2-methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid
    Figure 01920001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 2-Aminobenzoesäuremethylester (150 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]benzoesäurechlorid (294 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 2-(4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)aminobenzoesäuremethylester (250 mg, 54%). MS gefunden für C25H27N2O5S (M + H)+: 467.
    • Schritt 2: Zu einer Lösung von 4-Brom-2-nitroanilin (43,4 mg, 0,2 mMol, 2,0 Äquiv.) in 5 ml Methylenchlorid, behandelt mit AlMe3 (2M in Hexan, 0,3 ml, 6 Äquiv.) für 30 min., wurde 2-(4-[(2-Methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)aminobenzoesäuremethylester (46,6 mg, 1 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigtem wässerigen Kaliumnatriumtartrat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab N-(4-Brom-2-nitrophenyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid (5 mg, 9%). MS gefunden für C27H21BrN3O6S (M + H)+: 594.
  • Beispiel 16 N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-maleaminamid
    Figure 01930001
  • A. Herstellung von N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(4-[(2-tert-butylaminosulfonyl)phenyl]phenyl)-maleaminamid
  • Zu einer Lösung von kommerziell erhältlicher N-(4-Methoxyphenyl)maleaminsäure (100 mg, 0,452 mMol), Triethylamin (0,126 ml, 0,906 mMol) und 4-(2-Tert-butylaminosulfonylphenyl)anilin (138 mg, 0,454 mMol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde BOP (260 mg, 0,588 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser und EtOAc wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O, dann mit 5% NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20% CH3CN in H2O (enthaltend 0,1% TFA) bis 100% CH3CN über 80 min. gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um ein Pulver (70 mg, Ausbeute: 31 %) zu ergeben. MS 508 (M + H).
  • B. Herstellung von N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)maleaminamid
  • Die Verbindung N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(4-[(2-tert-butylaminosulfonyl)phenyl]phenyl)maleaminamid (40 mg, 79 mMol) wurde in TFA (3 ml) gelöst. Sie wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen lassen. Das TFA wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 5% CH3CN in H2O (enthaltend 0,1% TFA) bis 95% CH3CN über 60 min. gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um ein Pulver (18 mg, Ausbeute: 51 %) zu ergeben. MS 452 (M + H) und 474 (M + Na). 1H NMR (CDCl3) δ 11,40 (br.s, 1H), 10,28 (br.s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60-7,20 (m, 9H), 6,86 (AB-Typ, 2H), 6,45 (br.s, 2H), 3,79 (s, 3H).
  • Beispiel 17 N-(4-Bromphenyl)-N'-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-maleaminamid
    Figure 01940001
  • A. Herstellung von N-(4-[(2-Tert-butylaminosulfonyl)phenyl]phenyl)maleaminsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von kommerziell erhältlichem Maleinsäuremonomethylester (277 mg, 2,13 mMol), 4-(2-Tert-butylaminosulfonylphenyl)anilin (648 mg, 2,13 mMol) und Triethylamin (0,593 ml, 4,26 mMol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde BOP (1,13 g, 2,55 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Mehr Maleinsäuremonomethylester (50 mg, 0,385 mMol) wurde zugegeben. Es wurde für 3 Stunden gerührt. Die CH2Cl2-Lösung wurde dann mit gesättigtem NaHCO3, 1N HCl und gesättigtem NaCl gewaschen. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gradienten von 10-40% EtOAc in Hexan als Lösungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (360 mg, Ausbeute: 41 %) zu ergeben. MS 361 (M + H-tBu) und 439 (M + Na).
  • B. Herstellung von N-(4-Bromphenyl)-N'-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl)phenyl)maleaminamid
  • Zu einer Lösung von 4-Bromanilin (93 mg, 0,543 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) bei Raumtemperatur wurde Trimethylaluminium (0,82 ml, 2,0 M in Hexan, 1,64 mMol) tropfenweise zugegeben. Nachdem die Lösung für 30 min. bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Verbindung N-(4-[(2-Tert-butylaminosulfonyl)phenyl]phenyl)maleaminsäuremethylester (113 mg, 0,272 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Lösung wurde mit 1N HCl auf pH 2-3 neutralisiert. Wasser und CH2Cl2 wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in TFA (4 ml) gelöst. Er wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen lassen. Das TFA wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 5% CH3CN in H2O (enthaltend 0,1 % TFA) bis 95% CH3CN über 60 min. gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um ein Pulver (8 mg, Ausbeute: 6%) zu ergeben. MS 500 und 502 (M + H), 522 und 524 (M + Na). 1H NMR (CD3OD) δ 8,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,64-7,28 (m, 9H), 6,45 (AB-Typ, 2H).
  • Beispiele 18 und 19 Herstellung von N1-(5-Brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-2-methylmaleaminamid und N1-(5-Brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-3-methylmaleaminamid
    Figure 01950001
  • A. Herstellung von N-(5-Brompyridin-2-yl)-methylmaleimid
  • Ein Gemisch von Citraconsäureanhydrid (1,00 ml, 11,1 mMol) und 2-Amino-5-brompyridin (1,93 g, 11,2 mMol) in Toluol (60 ml) wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff (2,10 g, Ausbeute: 71%) zu ergeben. MS 267 und 269 (M + H).
  • B. Herstellung von N1-(5-Brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-2-methylmaleaminamid und N1-(5-Brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-3-methylmaleaminamid
  • Zur Lösung von 4-(2-Aminosulfonylphenyl)anilin (0,170 g, 0,685 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur Trimethylaluminium (2,0 M in Hexan, 2,00 ml, 4,00 mMol) tropfenweise zugegeben, während welcher Zeit weiße gelartige Niederschläge in der Lösung auftraten. Sie wurde für 30 min. gerührt. Eine Lösung von N-(5-Brompyridin-2-yl)-methylmaleimid (0,122 g, 0,457 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde zugegeben. Sie wurde für 1 Stunde gerührt, während welcher Zeit die Niederschläge begannen sich aufzulösen und die Lösung klar wurde. Sie wurde für weitere 2 Stunden gerührt. 1N HCl wurde zugegeben, um die Lösung auf pH 2-3 zu neutralisieren, was zur Ausfällung führte. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, im Vakuum getrocknet. Die Niederschläge (75 mg, Ausbeute: 32%) waren ein Gemisch von 2-Methyl- und 3-Methylmaleaminamid-Isomeren in einem Verhältnis von 1:5. MS 515 und 517 (M + H), 537 und 539 (M + Na).
  • Beispiel 20 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-nitrophenylcarboxamid
    Figure 01970001
    • Schritt 1: Eine Lösung von 2-Amino-4-nitrobenzoesäure (182 mg, 1 mMol, 1 Äquiv.) in 10 ml Methanol wurde mit Thionylchlorid in Teilen bis zur vollständigen Reaktion behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 10 ml Pyridin gelöst. Zur Lösung wurden 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäure (330 mg, 1 Äquiv.) und POCl3 (0,93 ml, 10 Äquiv.) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und Flashchromatographie unterzogen, um 2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino-4-nitrobenzoesäuremethylester (430 mg, 84%) zu ergeben. MS gefunden für C25H26N3O7S (M + H)+: 512.
    • Schritt 2: Zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompridin (135 mg, 4,0 Äquiv.) in 5 ml Methylenchlorid, behandelt mit AlMe3 (2M in Hexan, 1 ml, 10 Äquiv.) für 30 min., wurde 2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino-4-nitrobenzoesäuremethylester (100 mg, 0,2 mMol, 1 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigtem wässerigen Kaliumnatriumtartrat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-nitrophenylcarboxamid (42 mg, 36%). MS gefunden für C25H19BrN5O6S (M + H)+: 596.
  • Beispiele 21-23 Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 01980001
  • Beispiel 24 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-aminophenylcarboxamid
    Figure 01980002
  • Eine Lösung von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-2-(4-[(2-t-butylsulfonyl]phenylcarbonyl)amino)-4-nitrophenylcarboxamid (65 mg, 0,1 mMol, 1 Äquiv.) in 10 ml EtOAc wurde mit SnCl2·2H2O (90 mg, 4 Äquiv.) bei Rückfluß für 4 h behandelt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde in EtOAc erneut gelöst, mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und 1N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-t-butylsulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-aminophenylcarboxamid zu ergeben, das mit 2 ml TFA für 1 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Entfernung von TFA durch Rotationsverdampfung wurde der Rückstand durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-((2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-aminophenylcarboxamid (47 mg, 84%) zu ergeben. MS gefunden für C25H21BrN5O4S (M + H)+: 566.
  • Beispiel 25 N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-aminophenylcarboxamid
    Figure 01990001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C25H21ClN5O4S (M + H)+: 522.
  • Beispiel 26 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-methylsulfonylaminophenylcarboxamid
    Figure 01990002
  • Eine Lösung von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-t-butylsulfonyl)phenyl)phenylcarbonyl)amino)-4-aminophenylcarboxamid (62 mg, 0,1 mMol, 1 Äquiv.) in 3 ml CH2Cl2 wurde mit MsCl (23 mg, 2 Äquiv.) und TEA (0,5 ml) bei Raumtemperatur für 4 h behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde mit 2 ml TFA für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung von TFA durch Rotationsverdampfung wurde der Rückstand durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-methylsulfonylaminophenylcarboxamid (33 mg, 52%) zu ergeben. MS gefunden für C26H23BrN5O6S2 (M + H)+: 644.
  • Beispiel 27 N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-4-methylsulfonylaminophenylcarboxamid
    Figure 02000001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 53 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C26H23ClN5O6S2 (M + H)+: 600.
  • Beispiel 28 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-5-aminophenylcarboxamid:
    Figure 02010001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C25H21BrN5O4S (M + H)+: 566.
  • Beispiel 29 N-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonyl)amino)-5-aminophenylcarboxamid
    Figure 02010002
  • Diese Verbindung würde gemäß dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C25H21ClN5O4S (M + H)+: 522.
  • Beispiel 30 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-2-(4-amidinophenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid
    Figure 02020001
    • Schritt 1: ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-amino)phenylcarboxamid (292 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-Cyanobenzoylchlorid (165 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-2-(4-cyanophenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid (349 mg, 70%) zu ergeben. MS gefunden für C20H14BrN4O2 (M + H)+: 421.
    • Schritt 2: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanophenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid (49 mg, 0,1 mMol) von 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (40 mg) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinophenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid (31 mg, 70%) zu ergeben. MS gefunden für C20H17BrN5O2 (M + H)+: 438.
  • Beispiele 31–60
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02030001
  • Figure 02040001
  • Beispiel 61 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(2-imidazolinyl)phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid
    Figure 02050001
  • Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanophenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid (49 mg, 0,1 mMol) von 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylendiamin (40 mg) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(2-imidazolinyl)phenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid (41 mg, 89%) zu ergeben. MS gefunden für C22H19BrN5O2 (M + H)+: 464.
  • Beispiele 62–70
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02060001
  • Beispiel 71 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(5-tetrazolyl)phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid
    Figure 02060002
  • Ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanophenylcarbonyl)amino) phenylcarboxamid (49 mg, 0,1 mMol) und Natriumazid (67 mg, 10 Äquiv.) in 5 ml DMF wurde für 24 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(5-tetrazolyl)phenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid (33 mg, 65%) zu ergeben. MS gefunden für C20H15BrN7O2 (M + H)+: 464.
  • Beispiel 72 und Beispiel 73 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4[-[1,1-doxo(1,4-thiazaperhydroin-4-yl))iminimethyl]phenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid und N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(1-oxo(1,4-thiazaperhydroin-4-yl))iminimethyl]phenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid
    Figure 02070001
  • Ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(1,4-thiazaperhydroin-4-yl)iminimethyl]phenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid (48 mg, 0,1 mMol) und 3 ml 30% Wasserstoffdoxid wurde bei Raumtemperatur für 12 h gerührt. Die Reaktion wurde mit festem Na2S2O3 abgeschreckt. Reinigung durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4[-[1,1-dioxo(1,4-thiazaperhydroin-4-yl))iminimethyl]phenylcarbonyl)amino)-phenylcarboxamid (15 mg, 31%), MS gefunden für C24H23ClN5O4S (M + H)+: 512, und N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[1-oxo(1,4-thiazaperhydroin-4-yl))iminimethyl]phenylcarbonyl)amino)phenylcarboxamid (20 mg, 41 %). MS gefunden für C24H23ClN5O3S (M + H)+: 496.
  • Beispiele 74–79
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02080001
  • Beispiel 80 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)-4,5-difluorphenylcarboxamid
    Figure 02080002
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C25H18BrF2N4O4S (M + H)+: 587.
  • Beispiel 81
    Figure 02090001
    • Schritt 1: Zu einer Lösung von 2-Amino-5-chlorpyridin (328 mg, 2,55 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 0,5M Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in Toluol (10 ml, 5,05 mMol) tropfenweise bei –78°C gegeben. Nachdem es für weitere 0,5 h bei –78°C gerührt wurde, wurde dem Gemisch 5-Chlorisatoinanhydrid (0,5 g, 2,55 mMol) bei –78°C zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich bis auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nachdem es durch gesättigte Ammoniumchloridlösung abgeschreckt wurde, wurde das Gemisch durch Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um (2-Amino-5-chlorphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid (0,71 g, 100%) zu ergeben. MS gefunden für C12H9Cl2N3O M+ = 282, (M + 2)+ = 284.
    • Schritt 2: Zu einer Lösung der Verbindung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid (0,71 g, 2,52 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 3-Cyanobenzoylchlorid (417 mg, 252 mMol) und Pyridin (0,611 ml, 7,55 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan gewaschen, um N-{4-Chlor-2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid als Feststoff (683 mg, 66%) zu ergeben. MS gefunden für C20H12Cl2N4O2 M+ = 411, (M + 2)+ = 413.
    • Schritt 3: Eine Lösung der Verbindung von N-{4-Chlor-2-(N-(5-chlor(2-pyridyl)carbamoyl]phenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid (683 mg, 1,66 mMol) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) und Triethylamin (1 ml) wurde mit Wasserstoffsulfidgas bei 0°C gesättigt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft war, wurde der Rückstand in wasserfreiem Aceton (5 ml) gelöst und Jodmethan (1 ml, 16,6 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingung für 2 h gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in wasserfreiem Methanol (5 ml) gelöst und zu einer Lösung von N-Methylethylendiamin (0,732 ml, 8,3 mMol) und Essigsäure (1,5 ml) in wasserfreiem Methanol (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingung für 2 h gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um N-{4-Chlor-2-[N-(5-chlor(2-pyridyl)carbamoyl]phenyl}[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carboxamid als weißes Pulver zu ergeben. MS gefunden für C23H19Cl2N5O2 M+ = 468 (M + 2)+ = 470.
  • Beispiele 82–106
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02110001
  • Figure 02120001
  • Beispiel 107
    Figure 02130001
    • Schritt 1: Zu einer Lösung von 5-Methyl-2-nitrobenzoesäure (1 g, 5,52 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Oxalylchlorid (0,964 ml, 11,04 mMol) und einige Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan (5 ml) gelöst. 2-Amino-5-chlorpyridin (852 mg, 6,62 mMol) und Pyridin (1,34 ml, 16,56 mMol) wurden zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der rohe Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von 25% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um N-(5-Chlor(2-pyridyl))(5-methyl-2-nitrophenyl)carboxamid als Feststoff (1,48 g, 92%) zu ergeben. MS gefunden für C13H10ClN3O3 M+ = 291, (M + 2)+ = 293.
    • Schritt 2: Zu einer Lösung der Verbindung von N-(5-Chlor(2-pyridyl))(5-methyl-2-nitrophenyl)carboxamid (1,48 g, 5,1 mMol) in Methanol (10 ml) wurde 5% Pt/C (1,48 g, 0,19 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf einen Wasserstoffballon bei Raumtemperatur für 2 h aufgebracht. Nach der Filtration durch Celite wurde das Filtrat konzentriert, um (2-Aminophenyl)-N-(2-pyridyl)carboxamid, C, Chlorid, N (1,36 g, 100%) zu ergeben. MS gefunden für C13H12ClN3O M+ = 262, (M + 2)+ = 264.
    • Schritt 3: Zu einer Lösung der Verbindung von (2-Aminophenyl)-N-(2-pyridyl)carboxamid, C, Chlorid, N (1,36 g, 5,2 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 3-Cyanobenzolychlorid (860 mg, 5,2 mMol) und Pyridin (1,26 ml, 15,6 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der rohe Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von 25% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]-4-methylphenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid als Feststoff (830 mg, 41%) zu ergeben. MS gefunden für C21H15ClN4O2 M+ = 380, (M + 2)+ = 392.
    • Schritt 4: Eine Lotion der Verbindung von N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl)carbamoyl]-4-methylphenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid (830 mg, 2,1 mMol) in wasserfreiem Methanol (5 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) wurde mit Wasserstoffchloridgas bei 0°C gesättigt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in wasserfreiem Methanol (5 ml) gelöst und N-Methylethylendiamin (0,926 ml, 10,5 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingung für 2 h gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]-4-methylphenyl}[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carboxamid als weißes Pulver zu ergeben. MS gefunden für C24H22ClN5O2 M+ = 448, (M + 2)+ = 450.
  • Beispiele 108–113
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt
  • Figure 02150001
  • Beispiel 114
    Figure 02150002
    • Schritt 1: Zu einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxy-2-nitrobenzoesäure (0,5 g, 1,95 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Oxalylchlorid (0,34 ml, 3,9 mMol) und wenige Tropfen von Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan (5 ml) gelöst, 2-Amino-5-brompyridin (0,81 g, 4,7 mMol) und Pyridin (0,94 ml, 11,7 mMol) wurden zur Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der rohe Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung des Lösungsmittelsystems von 25% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um N-(5-Brom(2-pyridyl))(3,4,5-trimethoxy-2-nitrophenyl)carboxamid als Feststoff (790 mg, 98%) zu ergeben. MS gefunden für C15H14BrN3O6 M+ = 412, (M + 2)+ = 414.
    • Schritt 2: Zu einer Lösung der Verbindung von N-(5-Brom(2-pyridyl))(3,4,5-trimethoxy-2-nitrophenyl)carboxamid (790 mg, 1,92 mMol) in Essigsäureethylester (5 ml) wurde Zinnchlorid(II)hydrat (1,73 g, 7,67 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingung für 2 h gerührt. Nachdem es durch Celite filtriert wurde, wurde dem Filtrat 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um (2-Amino-3,4,5-trimethoxyphenyl)-N-(5-brom(2-pyridyl))carboxamid (570 mg, 77%) zu ergeben. MS gefunden für C15H16BrN3O4 M+ = 382; (M + 2)+ = 384.
    • Schritt 3: Zu einer Lösung der Verbindung von (2-Amino-3,4,5-trimethoxyphenyl)-N-(5-brom(2-pyridyl))carboxamid (570 mg, 1,49 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde 3-Cyanobenzolychlorid (247 mg, 1,49 mMol) und Pyridin (0,362 ml, 4,48 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der rohe Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung des Lösungsmittelsystems von 25% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um N-{6-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl]-2,3,4-trimethoxyphenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid als Feststoff (680 mg, 69%) zu ergeben. MS gefunden für C23H19BrN4O5 M+ = 511, (M + 2)+ = 513.
    • Schritt 4: Eine Lösung der Verbindung von N-{6-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl]-2,3,4-trimethoxyphenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid (680 mg, 1,33 mMol) in wasserfreiem Methanol (5 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) wurde mit Wasserstoffchloridgas bei 0°C gesättigt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in wasserfreiem Methanol (5 ml) gelöst und N-Methylethylendiamin (0,586 ml, 6,65 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingung für 2 h gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um N-{6-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl]-2,3,4-trimethoxyphenyl}[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carboxamid als weißes Pulver (240 mg, 32%) zu erhalten. MS gefunden für C26H26BrN5O5 M+ = 568, (M + 2)+ = 570.
  • Beispiele 115–118
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02170001
  • Beispiel 119
    Figure 02170002
    • Schritt 1: Zu einer Lösung von 4-{2-{[(Tert-butyl)amino}sulfonyl}phenyl}benzoesäure (167 mg, 0,5 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Oxalylchlorid (0,09 ml, 1 mMol) und wenige Tropfen von Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Die Verbindung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl)carboxamid (0,17 g, 0,6 mMol) und Pyridin (0,122 ml, 1,5 mMol) wurde zur Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um (2-{[4-(2-{[(Tert-butyl)amino]sulfonyl}phenyl)phenyl]-carbonylamino}-5-chlorphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid zu ergeben. MS gefunden für C29H26Cl2N4O4S M+ = 597, (M + 2)+ = 599.
    • Schritt 2: Das Gemisch der Verbindung von (2-{[4-(2-{[(Tert-butyl)amino]sulfonyl}phenyl)phenyl]-carbonylamino}-5-chlorphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid, Beispiel 12 (0,5 mMol) in Trifluoressigsäure (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um N-(5-Chlor(2-pyridyl))(5-chlor-2-{[4-(2-sulfarnoylphenyl)-phenyl]carbonylamino}phenyl)-carboxamid als weißes Pulver (68 mg, 25%) zu ergeben. MS gefunden für C25H18Cl2N4O4S M+ = 541, (M + 2)+ = 543.
  • Beispiel 120 2-[4-(N-{2-[N-(5-Chlor-2-pyridyl)carbamoyl]phenyl}carbamoyl)phenyl]benzolcarboxamidin
    Figure 02180001
  • Ein Strom von H2S (g) wurde durch eine Lösung von N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}[4-(2-cyanophenyl)phenyl]carboxamid (100 mg, 0,22 mMol, 1,0 Äquiv.) bei 0°C in 9 ml Pyridin und 1 ml NEt3 bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Mel (94 mg, 0,663 mMol, 3,0 Äquiv.) in 10 ml Aceton bei Rückflußtemperatur für 1 h behandelt und zur Trockne konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit einem Gemisch von NH4OAc (340 mg, 4,42 mol, 20 Äquiv.) in 0,5 ml Essigsäure und 2 ml Methanol bei 50°C für 2 Tage behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,1% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 2-[4-(N-{2-[N-(5-Chlor-2-pyridyl)carbamoyl]phenyl}carbamoyl)phenyl]-benzolcarboxamidin (15 mg, 15%) zu ergeben. MS gefunden für C26H20ClN5O2 (M + H)+: 470.
  • Beispiel 121 (4-{2-[(Dimethylamino)iminomethyl]phenyl}phenyl)-N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}carboxamid
    Figure 02190001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C28H24ClN5O2 (M + H)+: 498.
  • Beispiel 122 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}-(4-[2-((hydroxyamino)iminomethyl)phenyl]phenyl}carboxamid
    Figure 02200001
  • Ein Gemisch von N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}[4-(2-cyanophenyl)phenyl]carboxamid (14 mg, 0,03 mMol, 1,0 Äquiv.), Hydroxyaminhydrochlorid (6,25 mg, 0,09 mMol, 3,0 Äquiv.) und Triethylamin (0,03 ml, 0,3 mMol, 10,0 Äquiv.) in Ethanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 6 Tage gerührt, konzentriert und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,1 % TFA in H2O/CH3CN, um N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}-(4-[2-((hydroxyamino)iminomethyl)-phenyl]phenyl}carboxamid (4 mg, 27,5%) zu ergeben. MS gefunden für C26H20ClN5O3 (M + H)+: 486.
  • Beispiel 123 2-[4-(N-{2-[N-(5-Chlor-2-pyridyl)carbamoyl]phenyl}carbamoyl)phenyl]benzamid
    Figure 02200002
  • Diese Verbindung wurde wie eines des Nebenprodukts in Beispiel 122 erhalten. MS gefunden für C26H19ClN4O3 (M + H)+: 471.
  • Beispiel 124 {4-[2-(Aminomethyl)phenyl]phenyl}-N-{2-(N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}carboxamid
    Figure 02210001
  • Ein Gemisch von N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl)carbamoyl]phenyl}[4-(2-cyanophenyl)phenyl]carboxamid (200 mg, 0,442 mMol, 1,0 Äquiv.), Kobaltchlorid (86 mg, 0,664 mMol, 1,5 Äquiv.) und Natriumborhydrid (50 mg, 1,33 mMol, 3,0 Äquiv.) in DMF (15 ml) wurde bei 0°C bis Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit Eiswürfeln abgeschreckt, mit DCM (100 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,1% TFA in H2O/CH3CN, ergab {4-[2-(Aminomethyl)phenyl]phenyl}-N-{2-(N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]-phenyl}carboxamid (87 mg, 43%). MS gefunden für V26H21ClNaO2 (M + H)+: 457.
  • Beispiel 125 [4-(Aminomethyl)phenyl]-N-{2-(N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}carboxamid
    Figure 02220001
  • Ein Gemisch von N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid (1 g, 2,6 mMol, 1,0 Äquiv.), Kobaltchlorid (0,5 g, 3,85 mMol, 1,5 Äquiv.) und Natriumborhydrid (0,295 g, 7,8 mMol, 3,0 Äquiv.) in DMF (20 ml) wurde bei 0°C bis Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Eiswürfeln abgeschreckt, mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,1% TFA in H2O/CH3CN, ergab [4-(Aminomethyl)phenyl]-N-{2-(N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}carboxamid (320 mg, 30%). MS gefunden für C20H17ClN4O2 (M + H)+: 381.
  • Beispiel 126 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}{4-[(2-imidazolin-2-ylamino)methyl]phenyl}carboxamid
    Figure 02220002
  • Ein Gemisch von [4-(Aminomethyl)phenyl]-N-{2-[N-(5-chlor(2- pyridyl))carbamoyl]phenyl]carboxamid (80 mg, 0,21 mMol), 2-Methylthio-2-imidazolinhydriodid (77 mg, 0,315 mMol, 1,5 Äquiv.) und Triethylamin (0,5 ml) in 1 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, zur Trockne konzentriert und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,1% TFA in H2O/CH3CN, ergab N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}{4-[(2-imidazolin-2-ylamino)methyl]phenyl}carboxamid (13,5 mg, 15%). MS gefunden für C23H21ClN6O2 (M + H)+: 449.
  • Beispiel 127 N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}(4-{[(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))amino]methyl}phenyl)carboxamid
    Figure 02230001
    • Schritt 1: Zur siedenden Lösung von 2-Methylthio-2-imidazolinhydriodid (1 g, 8,4 mMol) in Methanol (10 ml) wurde Mel (0,78 ml, 12,6 mMol, 1,5 Äquiv.) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur für 1 h gerührt, konzentriert und mit Ether kristallisiert, um 1-Methyl-2-methylthio-2-imidazolin (1,1 g, 100%) zu ergeben. MS gefunden für C5H10N2S (M + H)+: 131.
    • Schritt 2: Ein Gemisch von [4-(Aminomethyl)phenyl]-N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}carboxamid (74 mg, 0,195 mMol), 1-Methyl-2-methylthio-2-imidazolin (25 mg, 0,195 mMol), NEt3 (2 ml) und Pyridin (5 ml) wurde bei 80°C über Nacht gerührt, konzentriert und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,1% TFA in H2O/CH3CN, ergab N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}(4-{[(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))amino]methyl}phenyl)carboxamid (52 mg, 65%). MS gefunden für C24H23ClN6O2 (M + H)+: 463.
  • Beispiel 128 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)-5-fluorphenylcarboxamid
    Figure 02240001
    • Schritt 1: Eine Lösung von 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure (10,0 g, 54 mMol, 1,0 Äquiv.), 2-Amino-5-brompyridin (12,2 g, 1,3 Äquiv.) in 80 ml Pyridin wurde mit Phosphoroxychlorid (25,3 g, 3,0 Äquiv.) für 30 min. behandelt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde in EtOAc erneut gelöst, mit 1N HCl, gesättigtem wässerigen NaHCO3 und gesättigtem wässerigen NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und das Produkt wurde mit Diethylether titriert, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-nitro)-5-fluorphenylcarboxamid (12,5 g, 68%) zu ergeben. MS gefunden für C12H7BrFN3O3 (M + H)+: 340, 342.
    • Schritt 2: Eine Lösung von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-nitro)-5-fluorphenylcarboxamid (2,0 g, 5,88 mMol, 1,0 Äquiv.) in 30 ml EtOAc wurde mit SnCl22H2O (5,90 g, 4 Äquiv.) bei Rückfluß für 4 h gewaschen. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde erneut in EtOAc gelöst, mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und 1N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft zu N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-amino)-5-fluorphenylcarboxamid (1,79 g, 98%). MS gefunden für C12H9BrFN3O (M + H)+: 310, 312.
    • Schritt 3: Ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-amino)-5-fluorphenylcarboxamid (0,310 g, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylchlorid (0,430 g, 1,3 Äquiv.), Pyridin (2 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde erneut in EtOAc gelöst, mit 1N HCl, gesättigtem wässerigen NaHCO3 und gesättigtem wässerigen NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Das Zwischenprodukt wurde in 6 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur über Nacht zur Reaktion gebracht. TFA wurde dann verdampft und das Produkt wurde mit Diethylether und dann mit Chloroform titriert, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)-5-fluorphenylcarboxamid (120 mg, 21 %) zu ergeben. MS gefunden für C25H18BrFN4O4S (M + H)+: 569, 571.
  • Beispiel 129
    Figure 02250001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme der Verwendung von Zink in Essigsäure, um das Nitro-Zwischenprodukt in Schritt 2 zu reduzieren. Das Endprodukt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt. MS gefunden für C25H18ClFN4O4S (M + H)+: 525, 527.
  • Beispiel 130
    Figure 02260001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme der Verwendung von 5-Acetamido-2-nitrobenzoesäure als Ausgangsmaterial in Schritt 1. Das Endprodukt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt. MS gefunden für C27H22BrN5O5S (M + H)+: 608, 610.
  • Beispiel 131
    Figure 02260002
  • Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme des folgenden Schritts 1 b, der am Nitro-Zwischenprodukt von Schritt 1 durchgeführt wird. Das Endprodukt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt. MS gefunden für C30H29BrN6O4S (M + H)+: 649, 651.
    • Schritt 1b: Ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-nitro)-5-fluorphenylcarboxamid (0,68 g, 2 mMol, 1,0 Äquiv.), N-Methylpiperazin (0,60 g, 3 Äquiv.) und Cs2CO3 (1,30 g, 2 Äquiv.) in 5 ml Dimethylformamid wurde bei 90°C über Nacht gerührt. Essigsäureethylester wurde zugegeben und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, verdampft, über Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-nitro)-5-(4-N-methylpiperazin)phenylcarboxamid (0,54 g, 65%) zu ergeben. MS gefunden für C17H18BrN5O3 (M + H)+: 419, 421.
  • Beispiel 132
    Figure 02270001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Endprodukt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt. MS gefunden für C28H21ClN6O4S (M + H)+: 573, 575.
  • Beispiel 133 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonylamino)-5-fluorphenylcarboxamid
    Figure 02280001
    • Schritt 3: Ein Gemisch von 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylamin (0,180 g, 1,2 Äquiv.), N,N'-Disuccinimidylcarbonat (0,154 g, 1,2 Äquiv.), 4-Methylmorpholin (0,5 ml) in 10 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur für 30 min. gerührt. N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-amino)-5-fluorphenylcarboxamid (0,155 g, 0,5 mMol, 1,0 Äquiv.) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde erneut in EtOAc gelöst, mit 1N HCl, gesättigtem wässerigen NaHCO3 und gesättigtem wässerigen NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Das Zwischenprodukt wurde in 5 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur über Nacht zur Reaktion gebracht. TFA wurde dann verdampft und das Produkt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonylamino)-5-fluorphenylcarboxamid (0,053 g, 18%) zu ergeben. MS gefunden für C25H19BrFN5O4S (M + H)+: 584, 586.
  • Beispiele 134-135 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinophenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid
    Figure 02290001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-amino)5-fluorphenylcarboxamid (1,24 g, 4 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-Cyanobenzoylchlorid (0,792 g, Äquiv.) und Pyridin (3 ml) in 15 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde erneut in EtOAc gelöst, mit 1 N HCl, gesättigtem wässerigen NaHCO3 und gesättigtem wässerigen NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)(2-(4-cyanophenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid (1,14 g, 65%) zu ergeben. MS gefunden für C20H12BrFN4O2 (M + H)+: 439, 441.
    • Schritt 2: Ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanophenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid (1,12 g, 2,56 mMol, 1,0 Äquiv.), Hydroxylamin-HCl (0,213 g, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (1 ml) in 15 ml Ethylalkohol wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde in EtOAc erneut gelöst, mit 1N HCl, gesättigtem wässerigen NaHCO3 und gesättigtem wässerigen NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-hydroxyamidinophenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid (Verbindung Beispiel 194) (0,84 g, 70%) zu ergeben. Ein Drittel dieses Materials wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 0,20 Gramm (71 %) zu ergeben. MS gefunden für C20H15BrFN5O3 (M + H)+: 472, 474.
    • Schritt 3: Ein Gemisch von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-hydroxyamidinophenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid (0,56 g, 1,19 mMol, 1,0 Äquiv.) und Zinkstaub (0,39 g, 5,0 Äquiv.) in 10 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur für 45 min. gerührt. Der flüchtige Stoff wurde filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinophenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid (Verbindung Beispiel 195) (0,24 g, 44%) zu ergeben. MS gefunden für C20H15BrFN5O2 (M + H)+: 456, 458.
  • Beispiel 136 N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(1-methyl-2-imidazolin-2-yl)phenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid
    Figure 02300001
    • Schritt 1: Ein Strom von HCl (g) wurde durch eine Lösung von N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-cyanophenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid (1,0 g, 2,3 mMol) bei 0°C in 30 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Ein Fünftel des resultierenden Rückstands wurde mit (2-Aminoethyl)methylamin (0,10 g) in 10 ml Methanol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN gereinigt, um N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(1-methyl-2-imidazolin-2-yl)phenylcarbonyl)amino)5-fluorphenylcarboxamid (0,082 g, 37%) zu ergeben. MS gefunden für C23H19BrFN5O2 (M + H)+: 496, 498.
  • Beispiele 137–198
  • Die folgenden Verbindungen wurden im allgemeinen gemäß dem in Beispiel 196 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02310001
  • Figure 02320001
  • Figure 02330001
  • Figure 02340001
  • Figure 02350001
  • Beispiel 199 N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl)-4,5-dimethoxyphenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid
    Figure 02360001
  • Zu einer Lösung von 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzoesäure (2,2 gm, 10 mMol) und 2-Amino-5-brompyridin (2,4 gm, 14 mMol) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) bei 0°C wurde POCl3 (1,9 ml, 20 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min. war die Reaktion vollständig. Das Gemisch wurde konzentriert und mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, um die Zwischenverbindung 1 (3,0 gm, 80%) zu ergeben. MS gefunden für C14H12BrN3O5 (M + H)+: 382,00, 383,95.
  • Ein Gemisch der Zwischenverbindung 1 (320 mg, 0,83 mMol) und SnCl2·2H2O (900 mg, 4,0 mMol) in EtOAc (10 ml) wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Reduktion vollendet. Der Feststoff wurde durch ein Celitebett filtriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und die rote Lösung wurde mit 1N äquiv. NaOH-Lösung (×3) und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, um die Zwischenverbindung 2 (230 mg, 78%) zu ergeben. MS gefunden für C14H14BrN3O3 (M + H)+: 352,00, 354,05.
  • Zu einer Lösung der Zwischenverbindung 2 (230 mg, 0,57 mMol) in einem Gemisch von Pyridin (3 ml) und DCM (10 ml) wurde 4-Cyanobenzoylchlorid (140 mg, 0,85 mMol) zugegeben. Es bildete sich sofort ein Niederschlag und die Reaktion war vollständig. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit DCM gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff in 70% Ausbeute (190 mg) erhalten. MS gefunden für C22H17BrN4O4 (M + H)+: 481,00, 483,00.
  • Beispiel 200 (4,5-Dimethoxy-2-{[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carbonylamino}phenyl)-N-(5-brom(2-pyridyl))carboxamid
    Figure 02370001
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 259 erhaltenen Verbindung (100 mg, 0,20 mMol) in 10% Et3N/Pyridin (10 ml) bei 0°C wurde trockenes H2S-Gas bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperaturen über Nacht gerührt und die Umwandlung war vollständig. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne entfernt und der Rückstand wurde in wasserfreiem Aceton (10 ml) suspendiert, gefolgt von Zugabe von Mel (1 ml). Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Zum Rückstand wurde wasserfreies MeOH (10 ml) und N-Methylethylendiamin (1 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, konzentriert und RP-HPLC-Reinigung unterzogen, um die Titelverbindung zu ergeben. MS gefunden für C25H24BrN5O4 (M + H)+: 538,1, 540,1.
  • Beispiel 201 4-(N-{2-(N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl]-4,5-dimethoxyphenyl}carbamoyl)benzolcarboxamidin
    Figure 02380001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C22H20BrN5O4 (M + H)+: 498,1, 500,0.
  • Beispiel 202 N-(5-Chlor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]-5-methoxyphenyl}carboxamid
    Figure 02380002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C21H15ClN4O3 (M + H)+: 407,0.
  • Beispiel 203 N-(5-Chlor(2-pyridyl))(5-methoxy-2-{[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carbonylamino}phenyl)carboxamid
    Figure 02390001
  • Zur Suspension der Verbindung von Beispiel 262 (100 mg) in einem Gemisch von wasserfreiem MeOH (5 ml) und EtOAc (5 ml) bei 0°C wurde wasserfreies HCl-Gas bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperaturen über Nacht gerührt. Die Umwandlung endete. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem MeOH (10 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von N-Methylethylendiamin (1 ml).
  • Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, konzentriert und RP-HPLC-Reinigung unterzogen, um die Titelverbindung 263 zu ergeben. MS gefunden für C24H22ClN5O3 (M + H)+: 464.
  • Beispiel 204 4-(N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]-4-methoxyphenyl}carbamoyl)benzolcarboxamidin
    Figure 02390002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C21H18ClN5O3 (M + H)+: 424.
  • Beispiel 205 N-(5-Chlor(2-pyridyl))[2-({4-[imino(methylamino)methyl]phenyl}carbonylamino)-5-methoxyphenyl]carboxamid
    Figure 02400001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C22N20ClN5O3 (M + H)+: 438.
  • Beispiel 206 [2-({4-[(Dimethylamino)iminomethyl]phenyl}carbonylamino)-5-methoxyphenyl]-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid
    Figure 02400002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C23H22ClN5O3 (M + H)+: 452.
  • Beispiel 207 N-(5-Chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmethyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)carboxamid
    Figure 02410001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C25H24ClN5O3 (M + H)+: 478.
  • Beispiel 208 N-(5-Chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopiperidylmethyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)carboxamid
    Figure 02410002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C26H26ClN5O3 (M + H)+: 492.
  • Beispiel 209 N-(5-Chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]carbonylamin}-5-methoxyphenyl)carboxamid
    Figure 02420001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C25H24ClN5O4 (M + H)+: 494,1.
  • Beispiel 210 N-(5-Chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)carboxamid
    Figure 02420002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C25H24ClN5O3S (M + H)+: 510.
  • Beispiel 211 (2-{[4-(Amino(hydroxylamino)methyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid
    Figure 02430001
  • Zu einer Suspension der Verbindung N-(5-Chlor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]-5-methoxyphenyl}carboxamid (150 mg) in EtOH (10 ml) wurde Hydroxyaminhydrochlorid (80 mg) und Et3N (200 μl) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C über Nacht gerührt und die Reaktion war vollständig. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Rohmaterial wurde durch RP-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS gefunden für C21H18ClN5O4 (M + H)+: 440,1.
  • Beispiel 212 N-(5-Brom(2-pyridyl)){2-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]-5-methoxyphenyl}carboxamid
    Figure 02430002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C21H15BrN4O3 (M + H)+: 451,00, 453,00.
  • Beispiel 213 N-(5-Brom(2-pyridyl))(5-methoxy-2-{[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carbonylamino}phenyl)carboxamid
    Figure 02440001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C24H22BrN5O3 (M + H)+: 508, 510.
  • Beispiel 214 4-(N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl]-4-methoxyphenyl}carbamoyl)benzolcarboxamidin
    Figure 02440002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C21H18BrN5O3 (M + H)+: 468,05, 470,00.
  • Beispiel 215 N-(5-Brom(2-pyridyl))[2-({4-[imino(methylamino)methyl]phenyl}carbonylamino)-5-methoxyphenyl]carboxamid
    Figure 02450001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C22H20BrN5O3 (M + H)+: 482, 484.
  • Beispiel 216 [2-({4-[(Dimethylamino)iminomethyl]phenyl}carbonylamino)-5-methoxyphenyl]-N-(5-brom(2-pyridyl))carboxamid
    Figure 02450002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C23H22BrN5O3 (M + H)+: 496,1, 4,98,1.
  • Beispiel 217 N-(5-Chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmethyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)carboxamid
    Figure 02460001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C25H24BrN5O3 (M + H)+: 522, 524.
  • Beispiel 218 N-(N-(5-Brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopiperidylmethyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)carboxamid
    Figure 02460002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C26H26BrN5O3 (M + H)+: 536,1, 538,1.
  • Beispiel 219 N-(5-Brom(2-pyridyl))(2-{[4-(iminomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)carboxamid
    Figure 02470001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C25H24BrN5O4 (M + H)+: 538,1, 540,1.
  • Beispiel 220 N-(5-Brom(2-pyridyl))(2-{[4-(imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)carboxamid
    Figure 02470002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C25H24BrN5O3S (M + H)+: 554,1, 556,05.
  • Beispiel 221 (2-{[4-(Amino(hydroxyimino)methyl)phenyl]carbonylamino}-5-methoxyphenyl)-N-(5-brom(2-pyridyl))carboxamid
    Figure 02480001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C21H18BrN5O4 (M + H)+: 484,1, 486,0.
  • Beispiel 222 N-(5-Chlor(2-pyridyl)){6-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]-3-hydroxyphenyl}carboxamid
    Figure 02480002
  • Zu einer Suspension der Verbindung N-(5-Chlor(2-pyridyl)){2-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]-5-methoxyphenyl}carboxamid (500 mg, 1,2 mMol) in DCM (100 ml) bei –78°C wurde BBr3 (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperaturen für 72 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und wurde durch DCM und Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde konzentriert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der resultierende Feststoff wurde mit dem Feststoff kombiniert, der aus der Filtration erhalten wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Die Gesamtausbeute ist 90% (430 mg). MS gefunden für C20H13ClN4O3 (M + H)+: 393,0.
  • Beispiel 223 2-{3-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]-4-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]phenoxy}essigsäureethylester
    Figure 02490001
  • Zu einem Gemisch der Verbindung N-(5-Chlor(2-pyridyl)){6-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]-3-hydroxyphenyl}carboxamid (50 mg, 0,13 mMol) und Cs2CO3 (83 mg, 0,25 mMol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Bromessigsäureethylester (15 μl, 0,13 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, bevor es mit EtOAc (20 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, um 70 mg der rohen Verbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS gefunden für C24H19ClN4O5 (M + H)+: 479,0.
  • Beispiel 224 2-[4-({4-[(Dimethylamino)iminomethyl]phenyl}carbonylamino)-3-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenoxy]essigsäuremethylester
    Figure 02500001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C25H24ClN5O5 (M + H)+: 510,1.
  • Beispiel 225 (6-{[4-(Amino(hydroxylamino)methyl)phenyl]carbonylamino}-3-hydroxyphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid
    Figure 02500002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C20H16ClN5O4 (M + Na)+: 448,0.
  • Beispiel 226 4-(N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl)-4-hydroxyphenyl}carbamoyl)benzolcarboxamidin
    Figure 02510001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. MS gefunden für C20H16ClN5O3 (M + H)+: 410,1.
  • Beispiel 227 4-(N-{2-(N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl]-4-hydroxyphenyl}carbamoyl)benzolcarboxamidin
    Figure 02510002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 284 (10 mg) in MeOH (1 ml) wurden 50 μl von 1N äq. LiOH-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und durch RP-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS gefunden für C24H22ClN5O5 (M + H)+: 496.
  • Beispiel 228
    Figure 02520001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C24H21ClFN5O3: (M + H)+: 482,1.
  • Beispiel 229
    Figure 02520002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C21H17ClFN5O3: (M + H)+: 442,1.
  • Beispiel 230
    Figure 02530001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C22H19ClFN5O3: (M + H)+: 456,1.
  • Beispiel 231
    Figure 02530002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C23H21ClFN5O3: (M + H)+: 470,1.
  • Beispiel 232
    Figure 02540001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C24H21ClFN5O3: (M + H)+: 482,1.
  • Beispiel 233
    Figure 02540002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C25H23ClFN5O31: (M + H)+: 496,1.
  • Beispiel 234
    Figure 02550001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C26H25ClFN5O3: (M + H)+: 510,2.
  • Beispiel 235
    Figure 02550002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C25H23ClFN5O4: (M + H)+: 512,2.
  • Beispiel 236
    Figure 02560001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C25H23ClFN5O3S: (M + H)+: 528,1.
  • Beispiel 237
    Figure 02560002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C21H17ClFN5O4: (M + H)+: 458,1.
  • Beispiel 238
    Figure 02570001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C27H26ClN5O5: (M + H)+: 536,1.
  • Beispiel 239
    Figure 02570002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C25H22ClN5O5: 508,1.
  • Beispiel 240
    Figure 02580001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C24H22ClN5O5: (M + H)+: 496,1.
  • Beispiel 241
    Figure 02580002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C22H18ClN5O5: (M + H)+: 468,1.
  • Beispiel 242
    Figure 02580003
    • Exakte Masse: 523,16
    • Mol-Gew.: 523,97
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C26H26ClN5O5: (M + H)+: 524,2.
  • Beispiel 243
    Figure 02590001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C27H26ClN5O5: (M + H)+: 536,1.
  • Beispiel 244
    Figure 02590002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C25H22ClN5O5: (M + H)+: 508,1.
  • Beispiel 245
    Figure 02600001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C28H28ClN5O5: (M + H)+: 550,2.
  • Beispiel 246
    Figure 02600002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C26H24ClN5O5: (M + H)+: 522,1.
  • Beispiel 247
    Figure 02610001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C29H30ClN5O5: (M + H)+: 564,2.
  • Beispiel 248
    Figure 02610002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C27H26ClN5O5: (M + H)+: 536,1.
  • Beispiel 249
    Figure 02620001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C27H25ClFN5O5: (M + H)+: 554,2.
  • Beispiel 250
    Figure 02620002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C25H21ClFN5O5: (M + H)+: 526,1.
  • Beispiel 251
    Figure 02630001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C24H21ClFN5O5: (M + H)+: 514,1.
  • Beispiel 252
    Figure 02630002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C22H17ClFN5O5: (M + H)+: 486.
  • Beispiel 253
    Figure 02640001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C26H25ClFN5O5: (M + H)+: 542,1.
  • Beispiel 254
    Figure 02640002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C24H21ClFN5O5: (M + H)+: 514,1.
  • Beispiel 255
    Figure 02650001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C27H25ClFN5O5: (M + H)+: 554,1.
  • Beispiel 256
    Figure 02650002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C25H21ClFN5O5: (M + H)+: 526,1.
  • Beispiel 257
    Figure 02660001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C28H27ClFN5O5: (M + H)+: 568,1.
  • Beispiel 258
    Figure 02660002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C26H23ClFN5O5: (M + H)+: 540,1.
  • Beispiel 259
    Figure 02670001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C29H29ClFN5O5: (M + H)+: 582,2.
  • Beispiel 260
    Figure 02670002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS gefunden für C27H25ClN5O5: (M + H)+: 554,1.
  • Beispiel 261 Schritt 1:
    Figure 02680001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompyridin (882 mg, 5,1 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 0,5M Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in Toluol (20 ml, 10,1 mMol) tropfenweise bei –78°C zugegeben. Nachdem es für weitere 0,5 h bei –78°C gerührt wurde, wurde das Gemisch zu 5-Chlorisatonsäureanhydrid (1 g, 5,1 mMol) bei –78°C zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen und durch Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um (2-Amino-5-bromphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid als gelben Feststoff (1,54 g, 92%) zu ergeben. MS gefunden für C12H9BrClN3O M+ = 327, (M + 2)+ = 329.
  • Schritt 2:
    Figure 02680002
  • Zu einer Lösung der Verbindung von (2-Amino-5-bromphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid (1,33 g, 4,07 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 4-Cyanobenzoylchlorid (808 mg, 4,88 mMol) und Pyridin (1 ml, 12,21 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit einer geringen Menge an Dichlormethan gewaschen, um N-{4-Chlor-2-[N-(5-brom(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid als gelben Feststoff (1,36 g, 73%) zu ergeben. MS gefunden für C20H12BrClN4O2 M+ = 455, (M + 2)+ = 457.
  • Schritt 3:
    Figure 02690001
  • Eine Lösung der Verbindung von N-{4-Chlor-2-[N-(5-brom(2-pyridyl)carbamoyl]phenyl}(4-cyanophenyl)carboxamid (1,36 g, 3 mol) in wasserfreiem Pyridin (20 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde mit Wasserstoffsulfidgas bei 0°C gesättigt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Aceton (20 ml) gelöst und Jodmethan (1,87 ml, 30 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Methanol (20 ml) gelöst und eine Lösung von 2M Dimethylamin (in THF) (15 ml, 30 mMol) und Essigsäure (10 ml) in wasserfreiem Methanol (5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um das Ziel als weißen Feststoff (750 mg, 50%) zu ergeben. MS gefunden für C22H19BrClN5O2 M+ = 500, (M + 2)+ = 502.
  • Beispiel 262 Schritt 1:
    Figure 02700001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-chlorpyridin (787 mg, 6,1 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 0,5M Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in Toluol (20 ml, 10,1 mMol) tropfenweise bei –78°C zugegeben. Nachdem es für weitere 0,5 h bei –78°C gerührt wurde, wurde das Gemisch zu 5-Chlorisatonsäureanhydrid (1 g, 5,1 mMol) bei –78°C zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen und durch Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um (2-Amino-5-chlorphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))carboxamid als gelben Feststoff (1,39 g, 99%) zu ergeben. MS gefunden für C12H9Cl2N3O M+ = 282, (M + 2)+ = 284.
  • Schritt 2:
    Figure 02700002
  • Eine Lösung von 2-Fluor-4-cyanobenzoesäure (1 g, 6,06 mMol) in Thionylchlorid (5 ml) wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Und eine Lösung der Verbindung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl)carboxamid (1,2 g, 4,25 mMol) in Dichlormethan (10 ml) und Pyridin (1,47 ml, 18,18 mMol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit einer geringen Menge an Dichlormethan gewaschen, um N-{4-Chlor-2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}(2-fluor-4-cyanophenyl)carboxamid (2,03 g, 78%) zu ergeben. MS gefunden für C20H11Cl2FN4O2 M+ = 429, (M + 2)+ = 431.
  • Schritt 3:
    Figure 02710001
  • Eine Lösung der Verbindung von N-{4-Chlor-2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl]phenyl}(2-fluor-4-cyanophenyl)carboxamid (3 g, 7 mMol) in wasserfreiem Pyridin (40 ml) und Triethylamin (4 ml) wurde mit Wasserstoffsulfidgas bei 0°C gesättigt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Aceton (60 ml) gelöst und Jodmethan (4,36 ml, 70 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Methanol (50 ml) gelöst und eine Lösung von 2M Dimethylamin (in THF) (35 ml, 70 mMol) und Essigsäure (30 ml) in wasserfreiem Methanol (15 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um das Ziel als weißen Feststoff (1,7 g, 50%) zu ergeben. MS gefunden für C22H18Cl2FN5O2 M+ = 474, (M + 2)+ = 476.
  • Beispiele 263–280
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich hergestellt.
  • Figure 02730001
  • Figure 02740001
  • Beispiele 281–287
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich hergestellt.
  • Figure 02750001
  • Beispiel 288
    Figure 02750002
    • Schritt 1: Eine Lösung von 2-Amino-5-nitrobenzoesäuremethylester (1 Äquiv.) und 4-Cyanobenzoesäure (1 Äquiv.) in Pyridin wurde mit POCl3 (1,1 Äquiv.) für 1 h behandelt. Das resultierende Gemisch wurde durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und Flashchromatographie unterzogen, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
    • Schritt 2: Eine Lösung von 2-Amino-5-brompyridin (45 mg, 4,0 Äquiv.) in 5 ml Methylenchlorid, behandelt mit AlMe3 (2M in Hexan, 0,65 ml, 20 Äquiv.) für 30 min., wurde zu der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung (0,064 mMol, 1 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigtem wässerigen Kaliumnatriumtartrat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und durch Säulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
    • Schritt 3: Das in Schritt 2 erhaltene Produkt wurde Standard-Pinner-Bedingungen unterzogen, um die Titelverbindung nach HPLC (C18-Umkehrphase, eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN) zu ergeben. MS (M + H)+: 467.
  • Beispiel 289
    Figure 02760001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt. MS (M + H)+: 467.
  • Beispiel 290–302
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02760002
  • Figure 02770001
  • Beispiel 303
    Figure 02770002
  • Beispiel 297 (1 Äquiv.) in CH2Cl2 wurde mit BBr3 (4 Äquiv.) über Nacht behandelt, mit Eiswasser abgeschreckt. HPLC (C18-Umkehrphase, eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN) ergab die Titelverbindung. MS (M + H)+: 438.
  • Beispiel 304-308
    Figure 02780001
  • Figure 02780002
  • Beispiel 309
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt. MS (M + H)+: 543.
  • Figure 02780003
  • Beispiel 310–315
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02790001
  • Beispiel 316
    Figure 02790002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. ES-MS 417 (M + 1).
  • Beispiel 317
    Figure 02800001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. ES-MS 431 (M + 1).
  • Beispiel 318
    Figure 02800002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. ES-MS 404 (M + 1).
  • Beispiel 319
    Figure 02810001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. ES-MS 445 (M + 1).
  • Beispiel 320
    Figure 02810002
  • Beispiel 53 (15 mg) wurde in Pyridin in Gegenwart von 0,1 ml Mel über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um Beispiel 403 zu ergeben. MS (M + H): 436.
  • Beispiele 321-322
    Figure 02810003
  • Beispiel 323
    Figure 02820001
  • Die Verbindung 304 (20 mg) wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und wurde mit 2 ml BBr3 (1N in CH2Cl2) über Nacht behandelt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und Umkehrphasen-HPLC ergab das gewünschte Produkt. ES-MS 424 (M + H).
  • Beispiel 324–336
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02830001
  • Beispiel 337–344
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02840001
  • Beispiel 345–360
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02840002
  • Figure 02850001
  • Beispiel 361–390
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02850002
  • Figure 02860001
  • Beispiel 391–398
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02870001
  • Beispiel 399
    Figure 02870002
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 4-Cyanobenzaldehyd (1 Äquiv.), 4-Chlor-2-(5-chlor-2-pyridinyl)amino-carbonylanilin (1 Äquiv.) und Eisessig (10 Äquiv.) in CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 30 min. gerührt. NaBH(OAc)3 (3 Äquiv.) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulentrennung über Kieselgel ergab das gewünschte Produkt.
    • Schritt 2: Eine Lösung der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung (15 mg) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde mit Wasserstoffsulfidgas bei 0°C gesättigt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Aceton (10 ml) gelöst und Jodmethan (1 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Methanol (5 ml) gelöst und eine Lösung von Pyrrolidin (0,5 ml) und Essigsäure (0,5 ml) in wasserfreiem Methanol (5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um das Ziel zu ergeben. MS (M + H) 468.
  • Beispiele 400–426
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02880001
  • Figure 02890001
  • Figure 02900001
  • Beispiel 427
    Figure 02900002
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 4-Cyanobenzylbromid (1 Äquiv.), 2-Hydroxybenzoesäuremethylester (1 Äquiv.) und Cäsiumcarbonat (10 Äquiv.) in DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um das Produkt zu ergeben.
    • Schritt 2: Eine Lösung der in Schritt 2 erhaltenen Verbindung (1 Äquiv.) in MeOH wurde mit 1N LiOH (2,2 Äquiv.) für 1 h behandelt. Nach Entfernung von Methanol und Ansäuern mit 1N HCl auf pH ~ 1 wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um das Produkt zu ergeben.
    • Schritt 3: Eine Lösung der in Schritt 2 erhaltenen Verbindung (1 Äquiv.) in Dichlormethan wurde mit Oxalylchlorid (3 Äquiv.) und 2 Tropfen DMF bei Raumtemperatur für 3 h behandelt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid erneut gelöst. Zur Lösung wurde 2-Amino-5-chlorpyridin (1 Äquiv.) und Pyridin (5 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um das Produkt zu ergeben.
    • Schritt 2: Eine Lösung der in Schritt 3 erhaltenen Verbindung (15 mg) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde mit Wasserstoffsulfidgas bei 0°C gesättigt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Aceton (10 ml) gelöst und Jodmethan (1 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Methanol (5 ml) gelöst und eine Lösung von Pyrrolidin (0,5 ml) und Essigsäure (0,5 ml) in wasserfreiem Methanol (5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um das Ziel zu ergeben. MS (M + H) 435.
  • Beispiele 428–431
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich hergestellt.
  • Figure 02910001
  • Beispiel 432
    Figure 02910002
    • Schritt 1: Eine Lösung von 2-Carboxybenzaldehyd (1 Äquiv.) in Dichlormethan wurde mit Oxalylchlorid (3 Äquiv.) und 2 Tropfen DMF bei Raumtemperatur für 3 h behandelt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid erneut gelöst. Zur Lösung wurde 2-Amino-5-chlorpyridin (1 Äquiv.) und Pyridin (5 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um das Produkt zu ergeben.
    • Schritt 2: Ein Gemisch der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung (1 Äquiv.), 4-Cyanoanilin (1 Äquiv.) und Eisessig (10 Äquiv.) in CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 30 min. gerührt. NaBH(OAC)3 (3 Äquiv.) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulentrennung über Kieselgel ergab das gewünschte Produkt.
    • Schritt 3: Eine Lösung der in Schritt 2 erhaltenen Verbindung (15 mg) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde mit Wasserstoffsulfidgas bei 0°C gesättigt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Aceton (10 ml) gelöst und Jodmethan (1 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand in wasserfreiem Methanol (5 ml) gelöst und eine Lösung von Pyrrolidin (0,5 ml) und Essigsäure (0,5 ml) in wasserfreiem Methanol (5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um das Ziel zu ergeben. MS (M + H) 434.
  • Beispiele 433–437
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich hergestellt.
  • Figure 02930001
  • Beispiel 438
    Figure 02930002
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 4-Chlormethylbenzoylchlorid (1 Äquiv.), 4-Chlor-2-(5-chlor-2-pyridinyl)amino-carbonylanilin (1 Äquiv.) und Pyridin (5 Äquiv.) in CH2Cl2 wurde bei Rückfluß für 4 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 gewaschen. Säulentrennung über Kieselgel ergab das gewünschte Produkt (–20% Ausbeute).
    • Schritt 2: Eine Lösung der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung (15 mg) in DMF (1 ml) wurde mit Pyrrolidin (1 ml) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Nach Entfernen des flüchtigen Stoffs wurde der rohe Rückstand durch RP-HPLC gereinigt, um das Ziel zu ergeben. MS (M + H) 469.
  • Beispiel 439–458
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02940001
  • Beispiel 459–494
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 02950001
  • Figure 02960001
  • Figure 02970001
  • Beispiel 495 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carboxamid
    Figure 02980001
  • Herstellung von 3-[(4-Cyanophenyl)carbonylamino]thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 4-Cyanobenzoylchlorid (1,0500 g, 6,4 mMol), 3-aminothiophencarbonsäuremethylester (1,0000 g, 6,4 mMol) und Triethylamin (1 ml, 7,0 mMol) in Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter gegossen und mit 1N HCl gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch eine Kieselgelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben, 1,6588 g (91%). ES-MS 287 (M + 1).
  • Herstellung von N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}(4-cyanophenyl)carboxamid
  • Ein Teil von 2-Amino-5-chlorpyridin (68,8 mg, 0,5 mMol) wurde mit AlMe3 (0,8 ml, 1,6 mMol) behandelt, gefolgt von Zugabe des Produkts von Schritt A (160 mg, 0,5 mMol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Der Überschuß an AlMe3 wurde durch 1N HCl-Lösung getötet. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch eine Kieselgelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,1528 g (80%). ES-MS 383 (M + 1).
  • Ein Gemisch des Produkts von Schritt B (0,1528 g, 0,4 mMol) und EtOH, gesättigt mit HCl, wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Das rohe Öl wurde mit 2 ml N-Methylethylendiamin für 2 Stunden behandelt, bis die Reaktion vollständig war. Präparative HPLC wurde verwendet, um das Endprodukt zu reinigen. Es ergab 0,1537 g (88%). ES-MS 440 (M + 1).
  • Beispiel 496 {4-[(Dimethylamino)iminomethyl]phenyl}-N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}carboxamid
    Figure 02990001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 428 (M + 1).
  • Beispiel 497 4-(N-{2-(N-(5-Chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-3-thienyl}carbamoyl)benzolcarboxamidin
    Figure 03000001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS (M + 1).
  • Beispiel 498 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(iminopiperidylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03000002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 468 (M + 1).
  • Beispiel 499 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(iminopyrrolidinylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03010001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 454 (M + 1).
  • Beispiel 500 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(iminomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03010002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhaltene ES-MS 470 (M + 1).
  • Beispiel 501 N-{2-(N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03020001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 486 (M + 1).
  • Beispiel 502 [4-(Azaperhydroepinyliminomethyl)phenyl]-N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}carboxamid
    Figure 03020002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 482 (M + 1).
  • Beispiel 503
    Figure 03030001
    N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}{4-[imino(2-methylpyrrolidinyl)methyl]phenyl}carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 468 (M + 1).
  • Beispiel 504 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}{4-[imino(methylamino)methyl]phenyl}carboxamid
    Figure 03030002
  • Beispiel 505 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(3-methyl(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl))phenyl]carboxamid
    Figure 03040001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 414 (M + 1).
  • Beispiel 506 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-((hydroxyamino)iminomethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03040002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 416 (M + 1).
  • Beispiel 507 N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carboxamid
    Figure 03050001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 484 (M + 1).
  • Beispiel 508 4-(N-{2-(N-(5-Brom-2-pyridyl)carbamoyl]-3-thienyl}carbamoyl)benzolcarboxamidin
    Figure 03050002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 444 (M + 1).
  • Beispiel 509 N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(iminopyrrolidinylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03060001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 494 (M + 1).
  • Beispiel 510 N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl}(3-thienyl)}[4-(iminopiperidylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03060002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 512 (M + 1).
  • Beispiel 511 N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(iminomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03070001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 514 (M + 1).
  • Beispiel 512 N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03070002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 530 (M + 1).
  • Beispiel 513 N-{3-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](2-thienyl)}[4-(iminopyrrolidinylmethyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03080001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 454 (M + 1).
  • Beispiel 514 N-{3-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](2-thienyl)}[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))phenyl]carboxamid
    Figure 03080002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 440 (M + 1).
  • Beispiele 515–520
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 03090001
  • Beispiel 521 N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(2-sulfamoylphenyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03090002
  • Eine Lösung von 4-(2-{[(Tert-butyl)amino]sulfonyl}phenyl)benzoylchlorid (1 Äquiv.), 3-Amino-2-(4-chlor-2-pyridinyl)aminocarbonylthiophen (1 Äquiv.), Pyridin (5 Äquiv.) in Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde mit 1 ml TFA für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfung ergab Umkehrphasen-HPLC das Titelprodukt. ES-MS 513 (M + 1).
  • Beispiel 522 N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))carbamoyl](3-thienyl)}[4-(2-sulfamoylphenyl)phenyl]carboxamid
    Figure 03100001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren erhalten. ES-MS 556 (M + 1).
  • Beispiel 523 N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-maleaminsäureamid
    Figure 03100002
  • A. Herstellung von N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(4-[(2-tert-butylaminosulfonyl)phenyl]phenyl)-maleaminsäureamid
  • Zu einer Lösung von kommerziell erhältlicher N-(4-Methoxyphenyl)maleaminsäure (100 mg, 0,452 mMol), Triethylamin (0,126 ml, 0,906 mMol) und 4-(2-Tert-butylaminosulfonylphenyl)anilin (138 mg, 0,454 mMol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde BOP (260 mg, 0,588 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser und EtOAc wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O, dann, mit 5% NaHCO3 gewaschen über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20% CH3CN in H2O (enthaltend 0,1 % TFA) bis 100% CH3CN über 80 min. gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um ein Pulver (70 mg, Ausbeute: 31 %) zu ergeben. MS 508 (M + H).
  • B. Herstellung von N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(4-((2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)maleaminsäureamid
  • Die Verbindung N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(4-[(2-tert-butylaminosulfonyl)phenyl]phenyl)-maleaminsäureamid (40 mg, 79 Mol) wurde in TFA (3 ml) gelöst. Sie wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen lassen. TFA wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 5% CH3CN in H2O (enthaltend 0,1% TFA) bis 95% CH3CN über 60 min. gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um ein Pulver (18 mg, Ausbeute: 51 %) zu ergeben. MS 452 (M + H) und 474 (M + Na). 1H NMR (CDCl3) δ11,40 (br.s, 1H), 10,28 (br.s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60-7,20 (m, 9H), 6,86 (AB-Typ, 2H), 6,45 (br.s, 2H), 3,79 (s, 3H).
  • Beispiel 524 N-(4-Bromphenyl)-N'-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-maleaminsäureamid
    Figure 03110001
  • A. Herstellung von N-(4-[(2-Tert-butylaminosulfonyl)phenyl]phenyl)maleaminsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von kommerziell erhältlichem Maleinsäuremonomethylester (277 mg, 2,13 mMol), 4-(2-Tert-butylaminosulfonylphenyl)anilin (648 mg, 2,13 mMol) und Triethylamin (0,593 ml, 4,26 mMol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde BOP (1,13 g, 2,55 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Mehr Maleinsäuremonomethylester (50 mg, 0,385 mMol) wurde zugegeben. Es wurde für 3 Stunden gerührt. Die CH2Cl2-Lösung wurde dann mit gesättigtem NaHCO3, 1N HCl und gesättigtem NaCl gewaschen. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gradienten von 10-40% EtOAc in Hexan als Lösungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (360 mg, Ausbeute: 41 %). MS 361 (M + H – tBu) und 439 (M + Na).
  • B. Herstellung von N-(4-Bromphenyl)-N'-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)maleaminsäureamid
  • Zu einer Lösung von 4-Bromanilin (93 mg, 0,543 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) bei Raumtemperatur wurde Trimethylaluminium (0,82 ml, 2,0 M in Hexan, 1,64 mMol) tropfenweise zugegeben. Nachdem die Lösung für 30 min. bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Verbindung N-(4-[(2-Tert-butylaminosulfonyl)phenyl]phenyl)maleaminsäuremethylester (113 mg, 0,272 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Lösung wurde mit 1N HCl auf pH 2-3 neutralisiert. Wasser und CH2Cl2 wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in TFA (4 ml) gelöst. Er wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen lassen. TFA wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 5% CH3CN in H2O (enthaltend 0,1% TFA) bis 95% CH3CN über 60 min. gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um ein Pulver (8 mg, Ausbeute: 6%) zu ergeben. MS 500 und 502 (M + H), 522 und 524 (M + Na). 1H NMR (CD30D) δ 8,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,64-7,28 (m, 9H), 6,45 (AB-Typ, 2H).
  • Beispiele 525 und 526 Herstellung von N1-(5-Brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-2-methylmaleaminsäureamid und N1-(5-Brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-3-methylmaleaminsäureamid
    Figure 03130001
  • A. Herstellung von N-(5-Brompyridin-2-yl)-methylmaleimid
  • Ein Gemisch von Citraconsäureanhydrid (1,00 ml, 11,1 mMol) und 2-Amino-5-brompyridin (1,93 g, 11,2 mMol) in Toluol (60 ml) wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff (2,10 g, Ausbeute: 71%) zu ergeben. MS 267 und 269 (M + H).
  • B. Herstellung von N1-(5-Brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-2-methylmaleaminsäureamid und N1-(5-Brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenyl)-3-methylmaleaminsäureamid
  • Zur Lösung von 4-(2-Aminosulfonylphenyl)anilin (0,170 g, 0,685 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) bei Raumtemperatur wurde Trimethylaluminium (2,0 M in Hexan, 2,00 ml, 4,00 mMol) tropfenweise zugegeben, während welcher Zeit weiße, gelartige Niederschläge in der Lösung auftraten. Sie wurde für 30 min. gerührt. Eine Lösung von N-(5-Brompyridin-2-yl)-methylmaleamid (0,122 g, 0,457 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde zugegeben. Sie wurde für 1 Stunde gerührt, während welcher Zeit die Niederschläge sich aufzulösen begannen und die Lösung klar wurde. Sie wurde für weitere 2 Stunden gerührt. 1N HCl wurde zugegeben, um die Lösung auf pH 2-3 zu neutralisieren, was zur Ausfällung führte. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, im Vakuum getrocknet. Die Niederschläge (75 mg, Ausbeute: 32%) waren ein Gemisch von 2-Methyl- und 3-Methylmaleaminsäureamid-Isomeren in einem Verhältnis von 1:5. MS 515 und 517 (M + H), 537 und 539 (M + Na).
  • Beispiel 527
    Figure 03140001
  • Eine Lösung von 3-Amino-4-[(5-chlor-2-pyridinyl)aminocarbonyl]pyrazol (1 Äquiv.) und 4-Cyanobenzoesäure (1 Äquiv.) in Pyridin wurde mit POCl3 (1,1 Äquiv.) für 30 min. behandelt. Das resultierende Gemisch wurde durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt und mit CH2Cl2 extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Nach Verdampfung wurde der Rückstand mit einer kleinen Menge an CH2Cl2 und EtOAc titriert. Der Feststoff an der Glaswand wurde dann Standard-Pinner-Bedingungen unterzogen, um das gewünschte Produkt zu ergeben. MS (M + H)+: 426.
  • Beispiele 528–538
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 03150001
  • Beispiel 539
    Figure 03150002
    • Schritt 1: Eine Lösung von 3-Amino-4-ethoxycarbonyl-pyrazol (1 Äquiv.) und 4-Cyanobenzoesäure (1 Äquiv.) in Pyridin wurde mit POCl3 (1,1 Äquiv.) für 1h behandelt. Das resultierende Gemisch wurde durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt, mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
    • Schritt 2: Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (1 Äquiv.) in DMF wurde mit NaSMe (10 Äquiv.) bei 65°C über Nacht behandelt. Das resultierende Gemisch wurde durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt und mit 1N HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Die Säure wurde in überschüssigem SOCl2 für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Der flüchtige Stoff wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde in Pyridin erneut gelöst, über Nacht in Gegenwart von DMAP (1 Äquiv.) und 4-Chloranilin (10 Äquiv.) unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt und mit CH2Cl2 extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Nach Verdampfung wurde der Rückstand mit einer kleinen Menge von CH2Cl2 und EtOAc titriert. Der Feststoff an der Glaswand wurde dann Standard-Pinner-Bedingungen unterzogen, um das gewünschte Produkt zu ergeben. MS (M + H)+: 425.
  • Beispiel 540
    Figure 03160001
  • Ähnlich wie in Beispiel 350 hergestellt. MS (M + H)+: 443.
  • Beispiele 541–551
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 03170001
  • Beispiele 552–559
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 03180001
  • Beispiel 560
    Figure 03180002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. ES-MS 514 (M + 1).
  • Beispiel 561
    Figure 03190001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren synthetisiert. ES-MS 558 (M + 1).
  • Beispiel 562–585
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 03190002
  • Figure 03200001
  • Figure 03210001
  • Beispiel 586 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)benzamidin
    Figure 03210002
    • Schritt 1: Zu einer Lösung von 2-Fluornitrobenzol (1,41 g, 10 mMol, 1,0 Äquiv.) und 3-Hydroxybenzonitril (1,19 g, 1,0 Äquiv.) in 10 ml DMF wurde K2CO3 (2,76 g, 2 Äquiv.) zugegeben. Nach Rühren bei 60°C für 3 h wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um 3-(2-Nitrophenoxy)benzonitril (2,38 g, 99%) zu ergeben. MS gefunden für C13H9N2O3 (M + H)+: 241.
    • Schritt 2: Eine Lösung von 3-(2-Nitrophenoxy)benzonitril (1,21 g, 5 mMol, 1,0 Äquiv.) in 30 ml EtOH wurde mit SnCl22H2O (3,38 g, 3 Äquiv.) bei Rückfluß für 4 h behandelt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde in EtOAc erneut gelöst, mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und 1N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um 3-(2-Aminophenoxy)benzonitril (1,04 g, 99%) zu ergeben. MS gefunden für C13H11N2O (M + H)+: 211.
    • Schritt 3: Ein Gemisch von 3-(2-Aminophenoxy)benzonitril (210 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäure (330 mg, 1 Äquiv.), Bop-Reagenz (880 mg, 2 Äquiv.) und TEA (1,39 ml, 10 Äquiv.) in 3 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)benzonitril (300 mg, 57%). MS gefunden für C30H28N3O4S (M + H)+: 526.
    • Schritt 4: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)benzonitril (53 mg, 0,1 mMol) bei 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (39 mg, 5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN gereinigt, um 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)benzamidin (40 mg, 83%) zu ergeben. MS gefunden für C26H23N4O4S (M + H)+: 487.
  • Beispiel 587 3-(4-Fluor-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin
    Figure 03220001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 3-(2-Amino-4-fluorphenoxy)benzonitril (230 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäurechlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 3-(4-Fluor-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzonitril (495 mg, 91 %). MS gefunden für C30H27FN3O4S (M + H)+: 544.
    • Schritt 2: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von 0°C von 3-(4-Fluor-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzonitril (55 mg, 0,1 mMol) in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (39 mg, 5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 3-(4-Fluor-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin (39 mg, 77%) zu ergeben. MS gefunden für C26H22FN4O4S (M + H)+: 505.
  • Beispiel 588 3-(4-Trifluormethyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin
    Figure 03230001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 3-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)benzonitril (280 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäurechlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 3-(4-Trifluormethyl-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzonitril (529 mg, 89%). MS gefunden für C31H27F3N3O4S (M + H)+: 594.
    • Schritt 2: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von 3-(4-Trifluormethyl-2-(4-((2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzonitril (59 mg, 0,1 mMol) bei 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (39 mg, 5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 3-(4-Trifluormethyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin (35 mg, 63%) zu ergeben. MS gefunden für C27H22F3N4O4S (M + H)+: 555.
  • Beispiel 589 3-(4-Methylsulfonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin
    Figure 03250001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 3-(2-Amino-4-methylsulfonylphenoxy)benzonitril (290 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäurechlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 3-(4-Methylsulfonyl-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzonitril (429 mg, 71%). MS gefunden für C31H30N3O6S2 (M + H)+: 604.
    • Schritt 2: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von 3-(4-Methylsulfonyl-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzonitril (60 mg, 0,1 mMol) bei 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (39 mg, 5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 3-(4-Methylsulfonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin (27 mg, 47%) zu ergeben. MS gefunden für C27H25N4O6S2 (M + H)+: 565.
  • Beispiele 590–593
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des vorher beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Figure 03260001
  • Beispiel 594 3-(5-Hydroxy-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin
    Figure 03260002
  • Eine Lösung von 3-(5-Methoxy-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin (52 mg, 0,1 mMol, 1 Äquiv.) in 5 ml Methylenchlorid wurde mit BBr3 (1M in Dichlormethan, 0,5 ml, 5 Äquiv.) über Nacht behandelt. Die Reaktion wurde mit Wasser vorsichtig abgeschreckt, und nachdem der flüchtige Stoff verdampft war, wurde der wässerige Rückstand durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 3-(5-Hydroxy-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin (41 mg, 82%) zu ergeben. MS gefunden für C26H23N4O6S (M + H)+: 503.
  • Beispiel 595 3-(4-Methoxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin
    Figure 03270001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 3-(2-Amino-4-methoxycarbonylphenoxy)benzonitril (270 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäurechlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 3-(4-Methoxycarbonyl-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzonitril (502 mg, 86%). MS gefunden für C32H30N3O6S (M + H)+: 584.
    • Schritt 2: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von 3-(4-Methoxycarbonyl-2-(4-[(2-tbutylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzonitril (58 mg, 0,1 mMol) bei 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (39 mg, 5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 3-(4-Methoxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin (29,5 mg, 54%) zu ergeben. MS gefunden für C28H25N4O6S (M + H)+: 545.
  • Beispiel 596 3-(4-Hydroxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin
    Figure 03280001
  • Eine Lösung von 3-(4-Methoxycarbonyl)-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin (10,9 mg, 0,02 mMol, 1,0 Äquiv.) in 5 ml Methanol wurde mit 1N LiOH (2 ml) bei Raumtemperatur für 2 h behandelt. Methanol wurde verdampft, der wässerige Rückstand wurde HPLC mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN unterzogen, um 3-(4-Hydroxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)benzamidin (8,9 mg, 84%) zu ergeben. MS gefunden für C27H23N4O6S (M + H)+: 531.
  • Beispiel 597 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenylamino)benzimidin
    Figure 03280002
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 3-(2-Amino-phenylamino)benzonitril (196 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäurechlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenylamino)benzonitril (226 mg, 43%). MS gefunden für C30H29N4O6S (M + H)+: 525.
    • Schritt 2: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenylamino)benzonitril (53 mg, 0,1 mMol) bei 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (39 mg, 5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenylamino)benzimidin (27 mg, 55%) zu ergeben. MS gefunden für C26H24N5O3S (M + H)+: 486.
  • Beispiel 598 7-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)-1-aminoisochinolin
    Figure 03290001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 7-(2-Aminophenoxy)isochinolin (237 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäure (330 mg, 1 Äquiv.), Bop- Reagenz (880 mg, 2 Äquiv.) und TEA (1,39 ml, 10 Äquiv.) in 3 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 7-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)isochinolin (469 mg, 85%). MS gefunden für C32H30N3O4S (M + H)+: 552.
    • Schritt 2: Eine Lösung von 7-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)isochinolin (110 mg, 0,2 mMol, 1 Äquiv.) in 5 ml Aceton wurde mit mCPBA (113 mg, 57%, 1,5 Äquiv.) behandelt, bis HPLC eine vollständige Reaktion zeigte. Aceton wurde verdampft, der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässerigen NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 3: Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung in 5 ml Pyridin wurde mit Tosylchlorid (46 mg, 1,2 Äquiv.) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt und Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Ethanolamin für 12 h zur Reaktion gebracht und zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 3 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung von TFA wurde das Rohprodukt durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 7-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)-1-aminoisochinolin (43 mg, 42%) zu ergeben. MS gefunden für C28H23N4O4S (M + H)+: 511.
  • Beispiel 599 7-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-fluorphenoxy)1-aminoisochinolin
    Figure 03310001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 7-(2-Amino-4-fluorphenoxy)isochinolin (255 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäure (330 mg, 1 Äquiv.), Bop-Reagenz (880 mg, 2 Äquiv.) und TEA (1,39 ml, 10 Äquiv.) in 3 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 7-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-fluorphenoxy)isochinolin (467 mg, 82%). MS gefunden für C32H29FN3O4S (M + H)+: 570.
    • Schritt 2: Eine Lösung von 7-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-fluorphenoxy)isochinolin (114, 0,2 mMol, 1 Äquiv.) in 5 ml Aceton wurde mit mCPBA (113 mg, 57%, 1,5 Äquiv.) behandelt, bis HPLC eine vollständige Reaktion zeigte. Aceton wurde verdampft, der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässerigen NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 3: Die in Schritt 4 erhaltene Verbindung in 5 ml Pyridin wurde mit Tosylchlorid (46 mg, 1,2 Äquiv.) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt und Pyrin wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Ethanolamin für 12 h zur Reaktion gebracht und zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft und in 3 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen von TFA wurde das Rohprodukt durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 7-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-fluorphenoxy)1-aminoisochinolin (77 mg, 50%) zu ergeben. MS gefunden für C28H22FN4O4S (M + H)+: 529.
  • Beispiel 600 7-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-trifluormethylphenoxy)1-aminoisochinolin
    Figure 03320001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 7-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)isochinolin (305 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäure (330 mg, 1 Äquiv.), Bop-Reagenz (880 mg, 2 Äquiv.) und TEA (1,39 ml, 10 Äquiv.) in 3 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 7-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-trifluormethylphenoxy)isochinolin (360 mg, 58%). MS gefunden für C33H29F3N3O4S (M + H)+: 620.
    • Schritt 2: Eine Lösung von 7-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-trifluormethylphenoxy)isochinolin (124 mg, 0,2 mMol, 1 Äquiv.) in 5 ml Aceton wurde mit mCPBA (113 mg, 57%, 1,5 Äquiv.) behandelt, bis HPLC eine vollständige Reaktion zeigte. Aceton wurde verdampft, der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässerigen NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 3: Die in Schritt 4 erhaltene Verbindung in 5 ml Pyridin wurde mit Tosylchlorid (46 mg, 1,2 Äquiv.) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt und Pyrin wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Ethanolamin für 12 h zur Reaktion gebracht und zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 3 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung von TFA wurde das Rohprodukt durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 7-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-trifluormethylphenoxy)1-aminoisochinolin (64 mg, 52%) zu erhalten. MS gefunden für C29H22F3N4O4S (M + H)+: 579.
  • Beispiel 601 7-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-methylsulfonylphenoxy)1-aminoisochinolin
    Figure 03330001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 7-(2-Amino-4-methylsulfonylphenoxy)isochinolin (315 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoesäure (330 mg, 1 Äquiv.), Bop-Reagenz (880 mg, 2 Äquiv.) und TEA (1,39 ml, 10 Äquiv.) in 3 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel ergab 7-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-methylsulfonylphenoxy)isochinolin (460 mg, 73%). MS gefunden für C33H32N3O6S2 (M + H)+: 630.
    • Schritt 2: Eine Lösung von 7-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-methylsulfonylphenoxy)isochinolin (126 mg, 0,2 mMol, 1 Äquiv.) in 5 ml Aceton wurde mit mCPBA (113 mg, 57%, 1,5 Äquiv.) behandelt, bis HPLC eine vollständige Reaktion zeigte. Aceton wurde verdampft, der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässerigen NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 3: Die in Schritt 4 erhaltene Verbindung in 5 ml Pyridin wurde mit Tosylchlorid (46 mg, 1,2 Äquiv.) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt und Pyrin wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Ethanolamin für 12 h zur Reaktion gebracht und zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 3 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung von TFA wurde das Rohprodukt durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 7-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)-4-methylsulfonylphenoxy)1-aminoisochinolin (94 mg, 80%) zu ergeben. MS gefunden für C29H25N4O6S2 (M + H)+: 589.
  • Beispiel 602 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy)benzamidin
    Figure 03340001
    • Schritt 1: Eine Lösung von 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure (1,85 g, 10 mMol, 1,33 Äquiv.) in Thionylchlorid (5 ml) wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt und verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid erneut gelöst und zur Lösung wurden 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]anilin (2,0 g, 1,0 Äquiv.) und 5 ml Pyridin zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde der flüchtige Stoff verdampft. Flashchromatographie an Kieselgel 1-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl)-2-fluor-5-nitrobenzol (2,9 g, 99%). MS gefunden für C23H23FN3O5S (M + H)+: 472.
    • Schritt 2: Zu einer Lösung von 1-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl)-2-fluor-5-nitrobenzol (1,18 g, 0,25 mMol, 1,0 Äquiv.) und 3-Hydroxybenzonitril (298 mg, 1,0 Äquiv.) in 10 ml DMF wurde K2CO3 (691 mg, 2 Äquiv.) zugegeben. Nach Rühren bei 60°C für 3 h wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und chromatographiert, um 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy)benzonitril (950 g, 63%) zu ergeben. MS gefunden für C30H27N4O6S (M + H)+: 571.
    • Schritt 3: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy)benzonitril (57 mg, 0,1 mMol) bei 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (39 mg, 5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy)benzamidin (24 mg, 45%) zu ergeben. MS gefunden für C26H22N5O6S (M + H)+: 532.
  • Beispiel 603 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy)benzamidin
    Figure 03360001
  • Ein Gemisch von 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy)benzamidin (53 mg, 0,1 mMol, 1 Äquiv.), 5 ml 1N HCl, 5 mg Pd/C (10%) in 10 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur unter 1 atm H2-Atmosphäre über Nacht gerührt. Nach Filtration durch eine dünne Schicht von Celite und Entfernung des flüchtigen Stoffs wurde der wässerige Rückstand durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy)benzamidin (31 mg, 66%) zu ergeben. MS gefunden für C26H14N5O4S (M + H)+: 502.
  • Beispiel 604 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-chlorphenoxy)benzamidin
    Figure 03360002
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 3-(2-(4-((2-t- Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy)benzonitril (570 mg, 1 mMol, 1 Äquiv.) und SnCl2·2H2O (677 mg, 3 Äquiv.) in 25 ml EtOAc wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NaHCO3 abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy)benzonitril (45 mg, 83%) zu ergeben. MS gefunden für C30H29N4O4S (M + H)+: 541.
    • Schritt 2: Ein Gemisch von t-BuNO2 (21 mg, 0,1 mMol, 2 Äquiv.), CuCl (20 mg, 2 Äquiv.) in 5 ml Acetonitril wurde für 10 min. unter Rückfluß erhitzt. Zur Lösung wurde 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy)benzonitril (54 mg, 0,1 mMol, 1 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h unter Rückfluß erhitzt und verdampft. Flashchromatographie mit 1:2 EtOAc/Hexan, um [(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-chlorphenoxy)benzonitril (43 mg, 77%) zu ergeben. MS gefunden für C30H27ClN3O4S (M + H)+: 561.
    • Schritt 3: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung von 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-chlorphenoxy)benzonitril (56 mg, 0,1 mMol) bei 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (40 mg, 5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, zu 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-chlorphenoxy)benzamidin (47 mg, 84%) gereinigt. MS gefunden für C26H22ClN4O4S (M + H)+: 521.
  • Beispiel 605 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-bromphenoxy)benzamidin
    Figure 03380001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C26H22BrN4O4S (M + H)+: 565.
  • Beispiel 606 2-Brom-6-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxynaphthalin
    Figure 03380002
  • Ein Gemisch von 2-Brom-6-(2-aminophenoxy)naphthalin (314 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylchlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab 2-Brom-6-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxynaphthalin (378 mg, 66%). MS gefunden für C29H22BrN2O4S (M + H)+: 573.
  • Beispiel 607 3-Methoxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxynaphthalin
    Figure 03390001
  • Ein Gemisch von 3-Methoxycarbonyl-2-(2-aminophenoxy) (294 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylchlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab 3-Methoxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxynaphthalin (420 mg, 76%). MS gefunden für C31H25N2O6S (M + H)+: 553.
  • Beispiel 608 3-Hydroxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxynaphthalin
    Figure 03390002
  • Eine Lösung von 3-Methoxycarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)naphthalin (55 mg, 0,1 mMol, 1,0 Äquiv.) in 5 ml Methanol wurde mit 1N LiOH (2 ml) bei Raumtemperatur für 2 h behandelt. Methanol wurde verdampft, der wässerige Rückstand wurde HPLC mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN unterzogen, um 3-Hydroxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxynaphthalin (47 mg, 88%) zu ergeben. MS gefunden für C30H23N2O6S (M + H)+: 539.
  • Beispiel 609 3-Aminocarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxynaphthalin
    Figure 03400001
    • Schritt 1: Eine Lösung von 3-Methoxycarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)naphthalin (40 mg, 0,066 mMol) in 5 ml Methanol wurde mit 1N LiOH (2 ml) bei Raumtemperatur für 2 h behandelt. Methanol wurde verdampft und mit 1N HCl bis pH ~ 1-2 angesäuert. Das Produkt (39 mg, 100%), 3-Hydroxycarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)naphthalin, wurde mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. MS gefunden für C34H31N2O6S (M + H)+: 595.
    • Schritt 2: Eine Lösung von 3-Hydroxycarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2-t-butylaminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy)naphthalin (39 mg, 0,066 mMol) wurde in 3 ml Thionylchlorid für 2 h unter Rückfluß erhitzt und verdampft. Der Rückstand wurde dann in 5 ml 2M Ammoniak in Methanol über Nacht gerührt. Der flüchtige Stoff wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2 ml Trifluoressigsäure über Nacht unter Rückfluß erhitzt, um das Produkt 3-Aminocarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxynaphthalin (14 mg, 39%) nach HPLC (C18-Umkehrphase, eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN) zu ergeben. MS gefunden für C30H24N3O6S (M + H)+: 538.
  • Beispiel 610 3-Methoxycarbonyl-2-(4-((2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy-6-bromnaphthalin
    Figure 03410001
  • Ein Gemisch von 2-(2-Aminophenoxy)-3-methoxycarbonyl-6-bromnaphthalin (372 mg, 1 mMol, 1,0 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylchlorid (349 mg, 1 Äquiv.), Pyridin (3 ml) in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und in 2 ml Trifluoressigsäure für 30 min. unter Rückfluß erhitzt. TFA wurde dann verdampft und HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, ergab 3-Methoxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy-6-bromnaphthalin (423 mg, 67%). MS gefunden für C31H24BrN2O6S (M + H)+: 631.
  • Beispiel 611 3-Hydroxycarbonyl-2-(4-((2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy-6-bromnaphthalin
    Figure 03420001
  • Eine Lösung von 3-Methoxycarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenoxycarbonylamino)phenoxy)-6-bromnaphthalin (63 mg, 0,1 mMol, 1,0 Äquiv.) in 5 ml Methanol wurde mit 1N LiOH (2 ml) bei Raumtemperatur für 2 h behandelt. Methanol wurde verdampft, der wässerige Rückstand wurde HPLC mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN unterzogen, um 3-Hydroxycarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)phenyl]phenylcarbonylamino)phenoxy-6-bromnaphthalin (47 mg, 78%) zu ergeben. MS gefunden für C30H22BrN2O6S (M + H)+: 617.
  • Beispiel 612 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]-2-fluorphenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy)benzamidin
    Figure 03420002
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C26H21FN5O6S (M + H)+: 550.
  • Beispiel 613 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]-2-fluorphenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy)benzamidin
    Figure 03430001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS gefunden für C26H23FN5O4S (M + H)+: 520.
  • Beispiel 614
  • Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt in der Herstellung von Beispiel 18 erhalten. MS (M + H)+: 530.
  • Figure 03430002
  • Beispiel 615
    Figure 03440001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy)benzonitril (1 Äquiv.) und SnCl2·2H2O (3 Äquiv.) in 15 ml EtOAc wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft.
    • Schritt 2: Das in Schritt 1 erhaltene Produkt (1 Äquiv.) in 2 ml Pyridin wurde mit AcCl (1 Äquiv.) über Nacht behandelt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft.
    • Schritt 3: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung des in Schritt 2 erhaltenen Produkts (1 Äquiv.) von 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammonium (5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, zum Titelprodukt gereinigt. MS (M + H)+: 544.
  • Beispiel 616
    Figure 03450001
  • Diese Verbindung wurde ähnlich hergestellt wie Beispiel 30. MS (M + H)+: 580.
  • Beispiele 617–624
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 03450002
  • Beispiel 625
    Figure 03460001
  • Ein Gemisch von Verbindung 20 (1 Äquiv.), 5 ml 1N HCl, 5 mg Pd/C (10%) in 10 ml Methanol wurde bei Rückflußtemperatur unter 1 atm H2-Atmosphäre über Nacht gerührt. Nach Filtration durch eine dünne Schicht von Celite und Entfernung des flüchtigen Stoffs wurde der wässerige Rückstand durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (M + H)+: 487.
  • Beispiele 626–631
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem bei der Bildung von Amidinen beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß NH2OH anstelle von NH4OAc verwendet wurde.
  • Figure 03470001
  • Beispiel 632 3-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)benzylamin
    Figure 03470002
  • Ein Gemisch von 3-(2-(4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylamino)phenoxy)benzonitril (25 mg), 5 ml 1N HCl, 5 mg Pd/C (10%) in 10 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur unter 1 atm H2-Atmosphäre über Nacht gerührt. Nach Filtration durch eine dünne Schicht von Celite und Entfernung des flüchtigen Stoffs wurde der wässerige Rückstand an einer Vakuumpumpe getrocknet und dann mit 1 ml TFA für 2 h unter Rückfluß erhitzt, verdampft und durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (M + H)+: 500.
  • Beispiel 633 3-[(3-{[4-(2-Sulfamoylphenyl)phenyl]carbonylamino}-2-thienyl)carbonylamino]benzolcarboxamidin
    Figure 03480001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 3-Amino-2-((3-cyanophenyl)aminocarbonyl)thiophen (1 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylchlorid (1 Äquiv.), Pyridin (5 Äquiv.) in 15 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft.
    • Schritt 2: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung von 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN, gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ES-MS 520 (M + 1).
  • Beispiel 634 3-[(3-{[4-(2-Sulfamoylphenyl)phenyl]carbonylamino}-2-thienyl)carbonylamino]benzolcarboxamidin
    Figure 03490001
    • Schritt 1: Ein Gemisch von 2-Nitroanilin, 3-Cyanobenzoylchlorid (1 Äquiv.), Pyridin (5 Äquiv.) in 15 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft.
    • Schritt 2: Ein Gemisch der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung (1 Äquiv.), und SnCl2·2H2O (3 Äquiv.) in 15 ml EtOAc wurde für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft.
    • Schritt 3: Ein Gemisch der in Schritt 2 erhaltenen Verbindung (1 Äquiv.), 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl)phenyl]benzoylchlorid (1 Äquiv.), Pyridin (5 Äquiv.) in 15 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft.
    • Schritt 4: Ein Strom von HCl(g) wurde durch eine Lösung der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung von 0°C in 5 ml Methanol bis zur Sättigung geblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ammoniumacetat (5 Äquiv.) in 10 ml Methanol bei Rückflußtemperatur für 2 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das rohe Benzamidin wurde durch HPLC (C18-Umkehrphase), eluierend mit 0,5% TFA in H2O/CH3CN gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ES-MS 494 (M + 1).
  • Beispiel 635-640
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 03500001
  • Beispiel 641
    Figure 03500002
  • Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Herstellung von Beispiel 322, das vorher oben beschrieben wurde, erhalten. ES-MS 530 (M + H)+.
  • Die obige Beschreibung und die erläuternden Beispiele zeigen zahlreiche Verbindungen innerhalb der Formel A-Q-D-E-G-J-X, die leistungsstarke Inhibitoren des Faktors Xa sind. Die Beschreibung und die erläuternden Beispiele zeigen auch die Vielfalt von Kombinationen und Substituenten für jede Gruppe A, Q, D, E, G, J und X, die gemäß der Erfindung hergestellt werden können und als Inhibitoren des Faktors Xa nützlich sein können. Obwohl beispielsweise Verbindungen mit derselben A-Q-Struktur, jedoch einer Vielfalt von Substituenten oder D-E-G- und/oder J-X-Strukturen und ihre Substituenten beschrieben und gezeigt sind, sollen die Beschreibung und die erläuternden Beispiele zeigen, daß Verbindungen der Erfindung mit einer unterschiedlichen A-Q-Struktur auch verschiedene Kombinationen von D-E-G- und/oder J-X-Strukturen aufweisen können, selbst wenn solche Verbindungen in den Beispielen nicht dargestellt sein können. Mit anderen Worten, jede Gruppe innerhalb von A-Q-D-E-G-J-X, wie sie jeweils vorstehend mit ihren Substituenten definiert ist, kann verändert und kombiniert werden, um Unterarten und -verbindungen der Erfindung zu bilden. Die Beschreibung und die erläuternden Beispiele zeigen solche Kombinationen und sollen die Unterarten oder -verbindungen innerhalb der A-Q-D-E-G-J-X-Art der Erfindung nicht begrenzen.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel VI:
    Figure 03520001
    wobei: Z' und Z'' jeweils unabhängig ein C1-C6-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe substituiert ist; R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H, -F, -Cl, und Br ausgewählt ist; R1d1 und R1d3 jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe von H, -Cl, -F, -Br, -OH und -OMe ausgewählt ist; R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe ausgewählt ist; und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z' -Me ist und Z'' -CH2OH, -CH2CO2H oder -CH2CO2CH3 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit einer Struktur, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 03530001
    Figure 03540001
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Verhindern oder Behandeln eines Zustands bei einem Säuger, der durch unerwünschte Thrombose gekennzeichnet ist, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3.
  5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 bei der Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Behandeln eines Zustands bei einem Säuger, der durch unerwünschte Thrombose gekennzeichnet ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Zustand aus der Gruppe ausgewählt ist, der aus folgendem besteht: akutem Herzkranzarteriensyndrom, Myokardinfarkt, instabiler Angina, refraktärer Angina, verschließendem Koronargefäßthrombus, der bei der postthrombolytischen Therapie oder postkoronaren Gefäßplastik auftritt, einem thrombotisch vermittelten Gehirngefäßsyndrom, einem embolischen Schlaganfall, einem thrombotischen Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Venenthrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Koagulopathie, verteilter intravaskulärer Koagulation, thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, Thrombangiitis obliterans, Thrombosekrankheit, die mit durch Heparin induzierter Thrombozytenverminderung verbunden ist, Thrombosekomplikationen, die mit dem Kreislauf außerhalb des Körpers verbunden sind, Thrombosekomplikationen, die mit der Anwendung von Instrumenten verbunden sind, und Thrombosekomplikationen, die mit der Anpassung von Prothesevorrichtungen verbunden sind.
  7. Verfahren zum Hemmen der Koagulation einer biologischen Probe mit dem Schritt der Verabreichung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3.
  8. Verbindung der Formel VII:
    Figure 03550001
    A-Q ein Element ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist von: wobei
    Figure 03560001
    wobei Z' ein C1-C6-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, einer Carbonsäure oder einer Carbonsäureestergruppe substituiert ist; R1a ein Element ist, das aus der Gruppe von H, -F, -Cl, und Br ausgewählt ist; R1d1 und R1d3 jeweils unabhängig ein Element sind, das aus der Gruppe von -H, -Cl, -F, -Br, -OH und -OMe ausgewählt ist; R1e ein Element ist, das aus der Gruppe von -F, -Cl, -Br, -OH, -Me und -OMe ausgewählt ist; und alle pharmazeutisch verträglichen Isomere, Salze, Hydrate und Solvate davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei A-Q
    Figure 03560002
    ist und Z' -Me, -CH2OH, -CH2CO2H oder -CH2CO2CH3 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 8 mit einer Struktur, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:
    Figure 03570001
    Figure 03580001
    Figure 03590001
    Figure 03600001
    Figure 03610001
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Verhindern oder Behandeln eines Zustands bei einem Säuger, der durch unerwünschte Thrombose gekennzeichnet ist, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 10.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 8–10 bei der Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Behandeln eines Zustands bei einem Säuger, der durch unerwünschte Thrombose gekennzeichnet ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Zustand aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: akutem Herzkranzarteriensyndrom, Myokardinfarkt, instabiler Angina, refraktärer Angina, verschließendem Koronargefäßthrombus, der bei der postthrombolytischen Therapie oder postkoronaren Gefäßplastik auftritt, einem thrombotisch vermittelten Gehirngefäßsyndrom, einem embolischen Schlaganfall, einem thrombotischen Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Venenthrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Koagulopathie, verteilter intravaskulärer Koagulation, thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, Thrombangiitis obliterans, Thrombosekrankheit, die mit durch Heparin induzierter Thrombozytenverminderung verbunden ist, Thrombosekomplikationen, die mit dem Kreislauf außerhalb des Körpers verbunden sind, Thrombosekomplikationen, die mit der Anwendung von Instrumenten verbunden sind, und Thrombosekomplikationen, die mit der Anpassung von Prothesevorrichtungen verbunden sind.
  14. Verfahren zum Hemmen der Koagulation einer biologischen Probe mit dem Schritt der Verabreichung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 10.
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