RS51444B - JEDINJENJA KOJA SADRŽE LAKTAM I NJIHOVI DERIVATI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa - Google Patents

JEDINJENJA KOJA SADRŽE LAKTAM I NJIHOVI DERIVATI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa

Info

Publication number
RS51444B
RS51444B YUP-227/04A YUP22704A RS51444B RS 51444 B RS51444 B RS 51444B YU P22704 A YUP22704 A YU P22704A RS 51444 B RS51444 B RS 51444B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
phenyl
substituted
ring
treatment
Prior art date
Application number
YUP-227/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Pinto
Mimi Quan
Michael Orwat
Yun-Long Li
Wei Han
Jennifer X. Qiao
Patrick Lam
Stephanie Koch
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23262376&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51444(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RS20040227A publication Critical patent/RS20040227A/sh
Publication of RS51444B publication Critical patent/RS51444B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3216—Rigid containers disposed one within the other
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje, naznačeno time stoje predstavljeno formulom (I):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Prijava sadrži još 28 patentnih zahteva.

Description

OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se generalno odnosi: na jedinjenja koja sadrže laktam i njihove derivate koji su inhibtori tripsinu sličnih serinskih proteaznih enzima, posebno faktora Xa, na farmaceutske smeše koje ih sadrže i na postupke upotrebe istih kao antikoagulantnih agenasa u lečenju tromboembolijskih poremećaja.
STANJE TEHNIKE
VVO94/20460 opisuje jedinjenja angiotenzina II sa sledećom formulom:
u kojoj X može biti broj supstituenata, a Het može biti heterobicikl koji sadrži azot. Međutim, VVO94/20460 ne predpostavlja inhibiciju Faktora Xa, niti su jedinjenja, tu prikazana kao primeri, slična onima u ovom pronalasku.
VVO96/12720 opisuje inhibitore fosfodiesteraze tip IV i inhibitore proizvodnje TNF, koji su sledeće formule:
u kojoj X može biti kiseonik, a R<2>i R<3>mogu biti brojni supstituenti, uključujući: heterocikl, heterocikloalkil i fenil. Međutim, jedinjenja ovde zahtevana u nastavku ne odgovaraju jedinjenjima iz VVO96/12720. Dalje, VVO96/12720 ne predlaže inhibiciju Faktora Xa.
W098/52948 detaljno opisuje inhibitore signalne transdukcije posredovane ceramidom. Jedna od grupa opisanih inhibitora je sledeće formule:
u kojoj Y, može biti N-R6, R6može biti nesupstituisani aril-alkil ili nesupstituisani heterociklični-alkil i R, može biti supstituisana aril grupa. VV098/52948 ne pominje inhibiciju faktora Xa niti prikazuje jedinjenja, kao što su ona iz ovog pronalaska.
U.S. Patent Br: 3,365,459, 3,340,269 i 3,423,414 ilustruju anti-inflamatorne inhibitore sledeće formule:
u kojoj je A 2-3 atoma ugljenika, X može biti O, a R<1>i R<3>mogu biti supstituisane ili nesupstituisane aromatične grupe. Ni jedan od ovih patenata, ipak, ne prikazuje kroz primere jedinjenja ovog pronalaska.
VV099/32477 prijavljuje inhibitore Faktora Xa, sledeće formule:
u kojoj inhibitori sadrže najmanje tri arilne ili heterociklične grupe (t.j., C, B i R<3>) razdvojene dvema veznim grupama (t.j., E i D). Jedinjenja ove vrste se ne smatraju da su deo ovog pronalaska.
VVO00/39131 opisuje heterobiciklične inhibitore Faktora Xa čija je formula kao primer sledeća:
u kojoj je Z C ili N, G je mono- ili biciklična grupa, A je ciklični deo, a B je bazna grupa ili ciklični deo. Jedinjenja posebno opisana u VVO00/39131 se ne smatraju delom ovog pronalaska.
VV098/28269, VV098/28282, VV099/32454, US 6,020,357 i US 6,271,237 opisuju inhibitore Faktora Xa sledeće formule:
u kojoj je prsten M heterocikl, Z je vezni deo, A je prsten, B je bazna ili ciklična grupa, D je bazni deo i E je prsten. Jedinjenja posebno opisana u VV098/28269, VV098/28282, VV099/32454, US 6,020,357 i US 6,271,237 se ne smatraju da su deo ovog pronalaska.
VV098/57951 opisuje inhibitore Faktora Xa sledeće formule:
u kojoj prsten IVI može biti neki od raznovrsnih heterocikla. a prstenovi D-E predstavljaju heterobicikličnu grupu. Jedinjenja posebno opisana u VV098/57951 se ne smatraju deiom ovog pronalaska.
VV098/57934 i US 6,060,491 opisuju inhibitore Faktora Xa sledeće formule:
u kojoj je prsten M 6-člani heteroaril, Z je vezni deo, A je prsten, B je bazna ili ciklična grupa, D je bazni deo i E je prsten. Jedinjenja posebno opisana u VV098/57934 i US 6,060,491 se ne smatraju delom ovog pronalaska.
VV098/57937 i US 5,998,424 opisuju inhibitore Faktora Xa, sledeće formule:
u kojoj je prsten M neki od obilja prstenova, prsten D je aromatični prsten, a R i E su grupe koje nisu bazne. Jedinjenja posebno opisana u VV098/57937 i US 5,998,424 se ne smatraju delom ovog pronalaska.
VVO99/50255 i US 6,191,159 opisuju pirazolinske i triazolinske inhibitore Faktora Xa, sledećih formula:
Jedinjenja posebno opisana u VVO99/50255 i US 6,191,159 se ne smatraju da su deo ovog pronalaska.
VVO00/59902 opisuje inhibitore Faktora Xa sledeće formule:
u kojoj prsten M može biti neki od raznovrsnih prstenova, koji su svi supstituisani sa Z-A-B, Z je vezni deo, A je prsten, B je heterobicikl koji sadrži sulfonil, a prstenovi D-E predstavljaju heterobicikličnu grupu ili 6-člani prsten. Jedinjenja posebno opisana u WO00/59902 se ne smatraju delom ovog pronalaska.
VVO01/32628 opisuje cijano-pirole, cijano-imidazole, cijano-pirazole i cijano-triazole koji su inhibitori Faktora Xa. Jedinjenja posebno opisana u VVO01/32628 se ne smatraju delom ovog pronalaska.
VVO01/05784 opisuje inhibitore Faktora Xa sledećih formula:
u kojima je Z C ili N, G je mono- ili biciklični prsten M, A je vezni deo, B je bazna ili ciklična grupa. Jedinjenja posebno opisana u VVO01/05784 se ne smatraju da su deo ovog pronalaska.
VVO00/39108 opisuje inhibitore Faktora Xa sledeće formule:
u kojoj prsten M može biti neki od raznovrsnih heterocikla, a prstenovi D-E predstavljaju heterobicikličnu grupu. Jedinjenja posebno opisana u VVO00/39108 se ne smatraju da su deo ovog pronalaska.
VVO01/19798 opisuje inhibitore Faktora Xa sledeće formule:
u kojoj A, D, G i X mogu biti fenil ili heterocikl. Ipak, ni jedno od ovde zahtevanih jedinjenja nije prikazano u primerima niti predloženo u VVO01/19798.
Aktivirani faktor Xa, čija je glavna praktična uloga generisanje trombina ograničenom proteolizom protrombina, ima centralni položaj koji povezuje unutrašnji i spoljašnji mehanizam aktivacije u konačni opšti put koagulacije krvi. Stvaranje trombina, konačne serinske proteaze, u putanji do stvaranja fibrinskog ugruška, od svog prekursora uvećano je formiranjem kompleksa protrombinaze (faktor Xa, faktor V, Ca<2+>i fosfolipid). Pošto je izračunato da jedan molekul faktora Xa može da stvori 138 molekula trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation.Thromb. Res.1979,15,617-629), u presecanju sistema koagulacije krvi inhibicija faktora Xa može biti efikasnija od inaktivacije trombina.
Delotvorni i specifični inhibitori faktora Xa su zbog toga potrebni kao potencijalno vredni terapeutski agensi za lečenje tromboembolijskih poremećaja. Poželjno je zato da se otkriju novi inhibitori faktora Xa. Osim toga, takođe je poželjno da se pronađu nova jedinjenja sa poboljšanim farmakološkim karakteristikama u poređenju sa poznatim inhibitorima faktora Xa. Na primer, data je prednost pronalaženju novih jedinjenja sa usavršenom aktivnošću inhibicije faktora Xa i selektivnošću za faktor Xa u odnosu na druge serinske proteaze (t.j., tripsin). Takođe, poželjno je i vrednije iznaći jedinjenja sa povoljnim i usavršenim svojstvima u jednoj ili više sledećih kategorija, ali nisu ograničene na: (a) farmaceutska svojstva (npr., rastvorljivost, permeabilnost i pristupačnost za formulacije sa produženim oslobađanjem); (b) potrebe doziranja (npr., manje doze i/ili doziranje jednom dnevno); (c) faktore koji umanjuju karakteristike najviše-do-najniže koncentracije u krvi (npr., klirens i/ili zapremina raspodele); (d) faktore koji povećavaju koncentraciju aktivnog leka na receptom (npr., vezivanje za proteine, zapremina raspodele); (e) faktore koji umanjuju podložnost kliničkim lek-lek interakcijama (npr., inhibicija ili indukcija enzima citohrom P450); (f) faktore koji umanjuju mogućnost neželjenih sporednih efekata (npr., farmakološka selektivnost izvan serin proteaza, moguća hemijska ili metabolička reaktivnost i ograničena penetracija u CNS); i (g) faktore koji uvećavaju troškove proizvodnje ili otežavaju izvodljivost (npr., teškoće u sintezi, broj hiralnih centara, hemijska stabilnost i olakšano upotrebljavanje).
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja, koja sadrže laktam i njihove derivate koji su korisni kao inhibitori faktora Xa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove.
Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske smeše koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili oblika proleka.
Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja tromboembolijskih poremećaja, koji obuhvata primenjivanje domaćinu, kome je potreban takav tretman terapeutski delotvorne količine najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili oblika proleka.
Ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak lečenja pacijenta kome je potrebno lečenje trom boem bolijskog poremećaja, a koji uključuje: primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog oblika farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje tromboembolijskog poremećaja.
Ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak, koji obuhvata: primenu jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog oblika farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje trom boem bolijskog poremećaja.
Ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja sadrže laktam i njihove derivate za upotrebu u terapiji.
Ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje novih jedinjenja koja sadrže laktam u proizvodnji leka za lečenje tromboembolijskog poremećaja.
Ovi i drugi ciljevi, koji će postati uočljivi tokom detaljnog opisa koji sledi, postignuti su otkrićem pronalazača da su jedinjenja koja sadrže laktam i imaju strukturu Formule T:
u kojoj su P4, P, M i M4definisani ispod, ili njihovi oblici farmaceutski prihvatljive soli ili proleka, efektivni inhibitori faktora Xa.
DETALJAN OPIS OSTVARENJA KOJA IMAJU PREDNOST
[1] U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje Formule I:
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, gde:
M je 3-10-člani karbocikl ili 4-10-člani heterocikl, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-3 heteroatoma, odabrana od: O, S(0)p, N i NZ<2>;
prsten M je supstituisan sa 0-3 R<1a>i 0-2 karbonilne grupe i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu;
P je spojen za prsten M i predstavlja 5, 6 ili 7-člani karbocikl ili 5, 6 ili 7-člani heterocikl, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-3 heteroatoma, odabrana od: O, S(0)p i N;
prsten P je supstituisan sa 0-3 R<la>i 0-2 karbonilne grupe i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu;
alternativno, nema prstena P, a P4je direktno vezan za prsten M, uz uslov da kada nema prstena P, P4i M4su vezani za 1,2, 1,3 ili 1,4 položaje prstena M;
jedan od P4i M4je -Z-A-B, a drugi je -G^G;
G je grupa Formule 11a ili 11b:
prsten D, uključujući dva atoma prstena E za koja je vezan, jeste 5-6 člani prsten, koji se sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana iz grupe, koja se sastoji od: N, O i S(0)p;
prsten D je supstituisan sa 0-2 R i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu;
E je odabran od: fenila, piridila, pirimidila, pirazinila i piridazinila i supstituisan je sa 1-2 R;
alternativno, prstena D nema, a prsten E je odabran od: fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolila, oksazolila, triazolila, tienila i tiazolila i prsten E je supstituisan sa 1-2 R;
alternativno, nema prstena D, a prsten E je odabran od: fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolila,
oksazolila, triazolila, tienila i tiazolila i prsten E je supstituisan sa 1 R i sa 5-6 članim heterociklom, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koja se sastoji od: N, O i S(0)p, gde je 5-6 člani heterocikl supstituisan sa 0-1 karbonilom i 1-2 R i postoji 0-3 dvostruke veze u prstenu;
R je odabrano od: H, C^alkila, F, Cl, Br, J, OH, OCH3>OCH2CH3, OCH(CH3)?, OCH2CH?CH3, CN, C(=NR<8>)NR<7>R<9>, NHC(=NR<8>)NR<7>R<9>, ONHC(=NR<8>)NR7R<9>,NR<8>CH(=NR<7>), NH2, NH(C^alkil), N(C1.3alkil)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(C1.3alkil), CH2N(C,.3alkil)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1.3alkil), CH2CH2N(C^alkil)2J(CR<8>R<9>)tC(0)H, (CR<8>R<9>)tC(0)R<2C>, (CR<a>R<9>)tNR<7>R<8>, (CR<8>R<9>)tC(0)NR<7>R<8>, (CR<8>R<9>)tNR<7>C(0)R<7>, (CR<8>R<9>)tOR<3>, (CR<8>R<9>)tS(0)pNR<7>R<8>, (CR<8>R<9>)tNR'S(0)pR<7>, (CR<6>R9)tSR<3>. (CR<8>R<9>)tS(0)R<3>.
(CR<8>R<9>)tS(0)2R<3>i OCF3;
alternativno, kada su 2 R grupe vezane za susedne atome, one se spajaju kako bi obrazovale metilendioksi ili etilendioksi;
A je odabrano od:
C3.10karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4>i
5-12 članog heterocikla, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana iz grupe, koja se sastoji od: N, O i S(0)p i koji je supstituisan sa 0-2 R<4>;
obezbeđujući da A nije dihidro-benzopiran;
B je
uz uslov da su Z i B vezani za različite atome na A i da deo A-X-N ne obrazuje N-N-N grupu; uz uslov da B nije triazolon, hinolon ili izohinolon, u kome su triazolonska, hinolonska i izohinolonska grupa supstituisane ili nesupstituisane; Q, je odabran odC- Oi S02; prsten Q je monociklični ili biciklični prsten sa 4-8 članova, koji se, osim prikazane N-O, grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2, u kome u okviru prstena su prisutne 0-2 dvostruke veze i prsten je supstituisan sa 0-2 R<4a>; alternativno, prsten Q je monociklični ili biciklični prsten sa 4-8 članova za koji je pripojen drugi prsten, u kome: prsten sa 4-7 članova se, osim prikazane amidne grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)?i 0-2 dvostruke veze su prisutne u okviru prstena; spojeni prsten je tenil ili heteroaromatični prsten sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od: NR4C,O, S, S(O) i S(0)2; prsten Q, koji obuhvata prsten sa 4-7 članova i pripojeni prsten, je supstituisan sa 0-3 R<4a>; alternativno, dva atoma jednog od prstenova prstena Q, a koja nisu susedna su premošćena sa 1-2 atoma odabrana od: atoma ugljenika, NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)P, uz uslov da prisutne veze nisu: O-O, S(0)p-0, S(0)p-S(0)p!N-O i N-S(0)p; X nije prisutan ili je odabran od: -(CR<2>R<2a>),..-, -CR<2>(CR<2>R<2b>)(CH2)t-, -C(O)--C(=NR<1C>)-, CR<2>(NR,<C>R<2>)-, -CR<2>(OR<2>)-, -CR<2>(SR<2>)-, -C(0)CR<2>R<2a->, -CR<2>R<?a>C(0), -S(O)-, -S(0)2-, -SCR<2>R<2a->, -S(0)CR<2>R<2a->, -S(0)2CR<2>R<2a->, -CR<2>R<2a>S(0)-, -C<R2R2a>S(0)2-, -S(0)2NR<2>CR<2>R<2a->, -NR<2>S(0)2-, -CR<2>R<2a>NR<2>S(0)2-, NR<2>S(0)2CR<2>R<2a->, -NR<2>C(0)-, -C(0)NR<2>CR<2>R<2a->, -NR<2>C(0)CR<2>R<2a->, -CR<2>R<2a>NR<2>C(0)-, -NR<2>CR<2>R<2a->i -OCR<2>R<2a->;G, nije prisutan ili je odabran od: (CR3R3a),_5, (CR<3>R<3a>)0.2CR<3>=CR<3>(CR<3>R<3a>)0.2, (C<R3>R<3a>)0_2C-C(CR<3>R<3>a)0.2!(CR<3>R<3a>)uC(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uC(0)0(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uOC(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uO(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uN<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uC(0)N<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uN<3b>C(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uOC(0)N<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uN<3b>C(0)0(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uN<3b>C(0)N<3b>(CR<3>R<3a>)w)(CR<3>R<3a>)uN<3b>(S)N<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(C<R3R3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3R3a>)uS(0)2(CR<3R3a>)WI (CR<3>R<3a>)uS(0)N<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uN<3b>S(0)2(CR<3>R<3a>)w!(CR<3>R<3a>)uS(0)2N<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R3a)uN<3b>S(0)2<N3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)llNR<3e>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uC(0)(CR<3>R<3a>)uC(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uNR<3b>(CR<3>R<3a>)uC(0)NR<3b>(CR<3>R<3a>)w:(CR<3>R<3a>)uNR<3b>C(0)(CR<3>R<3a>)1JC(0)(CR<3>R<3a>)w,
(CR<3>R<3a>)uC(0)(CR<3R3a>)uC(0)NR<3b>(CR<3>R<3a>)WI
(CR<3>R<3a>)uNR<3b>C(0)(CR<3>R<3a>)uC(0)NR<3b>(CR<3>R<3a>)w,
(CR<3>R<3a>)uS(0)NR<3b>C(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uC(0)NR<3b>S(0)2(CR<3>R<3a>)A. i (CR<3>R<3a>)uS(0)2NR<3b>C(0)NR<3b>CR<3>R<3a>)w, gde je zbir u + w: 0, 1, 2, 3 ili 4, uz uslov da G, ne obrazuje N-S, NCH2N, NCH20 ili NCH2S vezu sa bilo kojom grupom za koju je vezan;
Z je odabran od: veze, -(CR<3>R<3>e)V4-, (CR<3>R<3e>)qO(CR<3>R3e)q1,(CR3R3<e>)qNR<3b>(CR<3R3e>)<q>1. (CR3R3e)qC(0)(CR3R3o)qV
(C<R3R3e>)qC(0)0(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<30>)qOC(O)(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<3e>)qC(0)NR<3b>(CR<3>R<3e>)ql,
(CR<3>R<3e>)qNR<3b>C(0)(CR<3>R<3e>)q1)(CR<3>R<3e>)qOC(0)0(CR<3>R<3e>)q,, (CR<3>R<3e>)qOC(0)NR<3b>(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<3e>)qNR<3b>C(0)0(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<3e>)qNR<3b>C(0)NR<3b>(CR<3>R<3e>)ql, (CR<3>R<3e>)qC(0)(CR<3>R<3e>)qC(0)(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<3c>)qNR<3b>(CR<3>R<3e>)qC(0)NR<3b>(CR<3>R<3e>)q1,
(CR<3>R<3e>)qNR<3b>C(0)(CR<3>R<3e>)qC(0)(CR<3>R<3e>)q1,
(CR<3>R<3e>)qC(0)(CR<3>R<3e>)qC(0)NR<3b>(CR<3>R<3e>)q1,
(CR<3>R<3e>)qNR<3b>C(0)(CR<3>R<3e>)qC(0)NR<3b>(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<3>e)qS(CR<3>R3e)q1, (CR<3>R<3e>)qS(0)(CR<3>R<3e>)q1:(CR<3>R<3e>)qS(0)2(CR<3>R<3e>)q1!
(CR<3>R<3e>)qS02NR<3b>(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<3e>)qNR<3b>S02(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<3e>)qS(0)NR<3b>C(0)(CR<3>R<3e>)q1, (CR<3>R<3e>)qC(0)NR<3b>S(0)2(CR<3>R<3e>)q1i (CR<3>R<3e>)qNR<3b>S02NR<3b>(CR<3>R<3e>)q1. gde je zbir u + w: 0, 1. 2, 3 ili 4, uz uslov da Z ne obrazuje N-S, NCH2N, NCH20 ili NCH2S vezu sa bilo kojom grupom za koju je vezan;
uz uslov da B-A-Z ne obrazuje piridon-fenil-CH2, piridon-piridil-CH2ili piridon-pirimidil-CH2, gde su grupe piridona, fenila, piridila i pirimidila supstituisane ili nesupstituisane;
Z2 je odabran od: H, S(0)2NHR<3b>, C(0)R3b, C(0)NHR<3b>, C(0)OR<3f>, S(0)R<3>', S(0)2R<3f>, C^alkila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, C2.6alkenila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, C2.6alkinila supstituisanog sa 0-2 R<1a>,
-(C0.4alkil)-C3.10karbocikla supstituisanog sa 0-3 R1ai-(C0_4alkil)-5-10-članog heterocikla supstituisanog sa 0-3 R,<a>i sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;R1a, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, -(CR3R3<a>)r-R<1b>, -(CR<3>R<3a>);-CR<3>R,<b>R<1b>. -(CR<3>R<3a>)r-0-(CR<3>R<3a>)r-R1b, -C2.6alkenilen-R<1b>, -C2.6alkinilen-R<1b>, -(CR<3>R<3a>)r-C(=NR<1b>)NR<3>R<1b>, NR<3>CR<3>R<3a>R<1c>, OCR<3>R<3a>R<1c>, SCR<3>R<3a>R'<c>, NR<3>(CR<3>R<3a>)2(CR3R3a),R1b,C(0)NR<2>(CR<3>R<3a>)2(CR<3>R<3a>)tR<1b>, CO^CR'R^^CR'R^.R<115>, 0(CR<3>R<3a>)2(CR<3>R<3a>).R<1b>, S(CR<3>R<3a>)2(CR<3>R<3a>)tR1b,
S(0)p(CR<3>R3a)rR<1d>, 0(CR<3>R<3a>)rR<1d>, NR<3>(CR<3>R<3a>)fR<1d>, OC(0)NR<3>(CR<3>R<3a>)fR<1d>, NR<3>C(0)NR<3>(CR<3>R<3a>)rR1d,NR<3C>(0)0(CR<3>R<3a>)rR<1d>i NR<3>C(0)(CR<3>R<3a>)rR<1d>, uz uslov da R<1a>ne obrazuje N-halo, N-S, O-O ili N-CN vezu;
alternativno, kada su dve R<1a>grupe vezane na susedne atome, zajedno sa atomima za koje su vezane one obrazuju prsten sa 5-7 članova, koji je sastavljen od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p, ovaj prsten je supstituisan sa 0-2 R<4b>i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu;
R<1b>je odabran od: H, C^alkila, F, Cl, Br, J, -CN, -N02, -CHO, (CF2)rCF3, (CR<3>R<3a>)rOR<2>, NR<2>R<2a>, C(0)R2b CO?R<2b>, OC(0)R<2>, (CF2),C02R<2a>, S(0)pR2b NR<2>(C<H>2)rOR<2.>C(=NR<2c>)NR<2>R<2a>, NR<2>C(0)R<2b>, NR<2>C(0)NHR<2>, NR<2>C(0)2R<2a>. OC(0)NR<2>R<2a>, C(0)NR<2>R<2a>, C(0)NR<2>(CH2)r<O>R<2>, S02NR<2>R<2a>, NR<2>S02R<2>, C(0)NR<2>SO?R<2>, C3_6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>i heterocikla sa 5-10 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>, uz uslov da R<1b>ne obrazuje O-O, N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<1C>je odabran od: H, CH(CH2OR<2>)2, C(0)R<2c>, C(0)NR2R2a,S(0)R<2>, S(0)2R<2>i SO?NR<2>R<2a>;
R<1d>je odabran od: C3.6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>i heterocikla sa 5-10 članova, sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4D>, uz uslov da R<1d>ne obrazuje N-S vezu;
R<2>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CF3, C, 6alkila, benzila.
-(CH2)r-C3.10karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>i -(C<H>2)r-<5->10-članog
heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R<2a>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CF3, C^alkila, benzila,
-(CH2),-C3_10karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>i -(C<H>2)r-5-10-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>; alternativno, R<2>i R<2a>su, zajedno sa atomom za koji su vezani, sjedinjeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-2 R<4b>i sastavljen je od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p; R<?i>), u svakom pojavljivanju, odabran je od: CF3, C^alkoksi supstituisanog sa 0-2 R<4b>, C^alkila supstituisanog sa 0-2R4b, -(CH2)r-C3.,0karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>i -(C<H>2)r-<5->10-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R2c, u svakom pojavljivanju, je odabran od: CF3, OH, C1.4alkoksi, C^alkila, -(CH2)r-C3.10karboctkla supstituisanog sa 0-2 R<4b>i -(C<H>2)r-5-10-članog heterocikla sastavljenog od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R<3>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH?CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila i fenila;
R3a, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH?CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH?CH3, C(CH3)3, benzila i fenila;
alternativno, R<3>i R<3a>su, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, sjedinjeni da bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, a koji je sastavljen od: atoma ugljenika, atoma azota za koji su R<3>i R<3a>vezani i od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R3<b>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, C^alkila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, C2_6alkenila supstituisanog sa 0-2 R1a,C^alkinila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, -(C0.4alkil)-5-10-članog karbocikla supstituisanog sa R<1a>i -(C0.4alkil)-5-10čianog heterocikla supstituisanog sa i 0-3 R<!a>i sastavljenog od atoma ugljenika 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<3c>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH?CH2CH2CHg, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila i fenila;
R<3d>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)GH2CH3, C,.4alkil-fenila i C(=0)R<3c>;
R<3e>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, S02NHR<3>, S02<N>R<3>R<3>,C(0)R<3>, C(0)NHR<3>. C(0)OR<3f>, S(0)R<3f>. S(0)2R<3f>. Cv6alkila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, C?.6alkenila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, C2_6alkinila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, -(C0.4alkil)-5-10-članog karbocikla supstituisanog sa 0-3 R,<a>i -(C0.4alkil)-5-10-članog heterocikla supstituisanog sa 0-3 R<1a>1sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<3>', u svakom pojavljivanju, odabran je od: C,.6alkila supstituisanog sa 0-2 R,<a>, C2.6alkenila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, C2.6alkinila supstituisanog sa 0-2 R<1a>, -(C0.4alkil)-5-10-članog karbocikla supstituisanog sa 0-3 R'<a>i -(C0.4alkil)-5-10-članog heterocikla supstituisanog sa 0-3 R1aisastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<4>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, (CR<3>R<3a>)rOR<2>,F, Cl, Br, J, C^alkila, (CR<3>R<3a>)rCN, (CR<3>R<3a>)rN02, (CR<3>R<3a>)rNR<2>R2a, (CR<3>R<3a>)rC(0)R<2c>, (CR<3>R<3a>)rNR<2>C(0)R<2b>, (CR<3>R<3a>)rC(0)NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rNR<2>C(0)NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rC(=NR<2>)NR<2>R<2a>,
(CR<3>R<3a>)rC(=NS(0)2R<6>)NR<2>R<2a>, (CR<3>R3a)rNHC(=NR<2>)NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rC(0)NHC(=NR<2>)NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rS02NR<2>R<2a>,
(CR<3>R<3a>)rNR<2>S02NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rNR<2>S02-C1.4alkilaI(CR<3>R<3a>)rNR<2>S02<R5,>(CR<3>R<3a>),S(0)pR<ba>. (CR<3>R<3a>),(CF2)rCF3,<N>HCH2R,<C>, OCH2R<1c>, SCH2R<1c>. NH(CH2)2(CH2)t<R1b>, 0(CH2)2(<C>H2)tR<1b>, S(CH2)2(<C>H2)tR<1b>, (CR<3>R3a)r-5-6članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>i (CR<3>R<3a>)r-5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R<4a>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, (CR<3>R3a)rOR<2>, (CR<3>R<3a>)rF, (CR<3>R<3a>)rBr, (CR<3>R<3a>)rCI, C,.4alkila, (CR<3>R<3a>)rCN, (CR<3>R<3a>)rN02, (CR<3>R3a)rNR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rC(0)R<2c>, (CR<3>R<3a>)rNR<2>C(0)R<2b>, (CR<3>R<3a>)rC(0)NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rN=CHOR<3>, (CR<3>R<3a>)rC(0)NH(CH2)2NR<2>R<2a>,(CR3R<3a>)rNR<2>CfO)NR<2>R<2a>. (CR<3>R<3a>)IC(=NR<2>)NR<2>R<2a>,
(CR<3>R<3a>)rNHC(=NR<2>)NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rS02NR<2>R<2a>,
(CR<3>R<3a>)fNR<2>SO£NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rNR<2>S02-C1.4alkila, (CR<3>R<3a>)rC(0)NHS02-C,.4alkila, (CR3R3a)NR2S02R5 (CR<3>R<3a>)rS(0)pR<5>. (CR<3>R<3a>)iCF2),C<F>3.
(CR<3>R<3a>)r-5-6-članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>i (CR<3>R3a)r-5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1R<5>;
R<4b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, (CH?)rOR<3>, (CH2)rF, (CH2)rCI, (C<H>2)rBr, (C<H>2)r<J,>C,_4alkila, (CH2)rCN, (CH2)rNC-2, (CH2)(NR<3>R<3E>\
(CH2)rC(0)R<3>, (CH2)rC(0)OR<3c>, (CH2)rNR<3>C(0)R<3a>, (CH2)r-C(0)NR<3>R<3a>, (CH2)rNR<3>C(0)NR<3>R<3a>, (CH2)r-C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, (CH2)rNR<3>C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, (CH2)rS02NR<3>R<3a>, (CH2)r<N>R<3>S02<N>R<3>R<3a>, (CH2)rNR<3>S02-C1.4alkila, (C<H>2)rNR<3>S02CF3, (C<H>2)rNR<3>S02-fenila, (CH2)rS(0)pCF3,( CHz) rS( 0) p- C,_4alkila, (CH2)rS(0)p-fenilai (CH2)r-(C<F>2)rCF3;
R4c, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, C^alkila, (CR<3>R3a)r1OR<2,>(C<R3>R<3a>)r1F, (CR<3>R<3a>)r1Br, (CR<3>R<3a>)(1CI, (CR<3>R<3a>)r1CN, (CR<3>R<3a>)r1N<0>2, (CR<3>R<3a>)r,NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)rC(0)R<2c>, (CR<3>R<3a>)r1NR<2>C(0)R<2b>, (CR<3R3a>)rC(0)NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)r1N=CHOR<3>, (CR<3>R<3a>)rC(0)NH(CH2)2NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)nNR<2>C(0)NR<2>R<2a>, (CR<3>R<3a>)r1C(=NR<2>)NR<2>R<2a>,
(CR<3>R<3a>)rlNHC(=NR<2>)NR<2>R<2a>, (CR3R3a)rS02NR<2>R<2a>,
(CR<3>R<3a>)r1NR<2>S02NR<2>R<2a>, (CR3R3a)I1NR2S02-C1.4alkila,
(CR<3>R<3a>)IC(0)NHS02-C1.4alkila, (CR<3>R<3a>)r1NR<2>S02R<5>, (CR<3>R<3a>)rS(0)pR<5a>, (CR<3>R<3a>)r(C<F>2)rCF3, (CR<3>R<3a>)r-5-6-članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>i (CR<3>R<3a>)f-5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R<5>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, C^alkila, =0, (CH2)rOR<3>,
F, Cl, Br, J, -CN, N02, (C<H>2)r<N>R<3>R<3a>, (CH2)rC(0)R<3>, (CH2)rC(0)R<3c>, (CH2)rNR<3>C(0)R<3a>, (CH2)rC(0)NR<3>R<3a>, (CH2)rNR<3>C(0)NR<3>R<3a>, (CH2)rCH(=NOR<3đ>), (CH2)rC(=NR<3>)NR<3>R<3a>, (CH2)rNR<3>C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, (C<H>2)rSO?NR<3>R<3a>, (CH2)rNR<3>S02NR<3>R<3a>. (CH^NR^OvC^alkila, (CH2)rNR<3>S02CF3, (CH2)rNR<3>S02-fenila, (CH2)rS(0)pCF3, (CH^COp-C,.4alkila, (CH2)rS(0)p-fenila, (CF2)rCF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>,
naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>;
R<5a>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: C^alkila, (CH2)fOR<3>, (C<H>2)rNR<3>R<3a>, (CH2)rC(0)R<3>, (CH2)rC(0)OR<3c>, (CH2)fNR<3>C(0)R<3a>, (CH2)rC(0)NR<3>R<3a>, (CF2)rCF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<B>, uz uslov daR5a ne obrazuje S-N ili S(0)p-C(0) vezu;
R<6>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, (CH2)r<O>R<2>, halo, C^alkila, CN, N02, (CH2)rNR<2>R<2a>, (CH2)rC(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>, NR<2>C(0)NR<2>R<2a>, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, S<0>2NR<2>R<2a>, NR2S02NR<2>R<2a>
i NR<2>S02C,.4alkila;
R', u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, C,.6alkila, C,.0alkil-C(O)-, C^alkil-O-, (CH2)„-fenila, C^alkil-OCfO)-, Ce.10aril-O-,<C>6.10aril-OC(O)-, C6.10aril-CH2-C(O)-. C^alkil-C^O-C^alkil-OCOO)-, Cfi.10aril-C(O)O-CMalkil-OC(O)-, C1.fialkil-NH2-C(0)-, fenil-NH2-C(0)- i fenil-C^alkil-CCO)-;
R<8>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, C, 6alkila i (CH2)n-fenila;
alternativno, R' i R<8>su, kada su vezani za isti azot, sjedinjeni da bi obrazovali heterociklični prsten sa 5-10 članova, sastavljen od atoma ugljenika i 0-2 dodatna heteroatoma, odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: N, O i S(0)p;
R<9>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, C^alkila i (CH2)n-fenila;
n je, u svakom pojavljivanju, odabran od: 0, 1, 2 i 3;
p je, u svakom pojavljivanju, odabran od: 0, 1 i 2;
r je, u svakom pojavljivanju, odabran od: 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6;
r1 je, u svakom pojavljivanju, odabran od: 1, 2, 3, 4, 5 i 6;
t je, u svakom pojavljivanju, odabran od: 0, 1, 2 i 3; i
uz uslov da kada:
(a) prsten M je fenil i supstituisan 1,2 sa M, i P4i prisutan je G,, onda Z-A nije: NHC(0)-tienil, NHCH2-tienil, NHC(0)-benzotienil i NHCH2-benzotienil; i (b) B je 2-okso-1-pirolidinil i prstenovi P-M su 1,7-dihidro-2-metil-6H-purin-6-on, onda G-G, nije nesupstituisani fenil.
[2] U ostvarenju koje ima prednost, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje Formule II:
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj:
prsten M, uključujući P1;P2, M, i M2je karbocikl sa 5, 6 ili 7 članova ili heterocikl sa 5, 6 ili 7 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-3 heteroatoma, odabrana od: O, S(0)p, N i NZ<2>; prsten M je supstituisan sa 0-2 R<1a>i 0-2 karbonilne grupe i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu: prsten P, uključujući P<, P2i P3je aromatični heterocikl sa 5 ili 6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-3 heteroatoma, odabrana od: O, S(0)p i N; alternativno, prsten P, uključujućiPvP2i P3je dihidro-aromatični heterocikl sa 5 ili 6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-3 hotprnatnina orlahrana nH" O SCO"), i N: prsten P je supstituisan sa 0-2 R<1a>;
jedan od P4i M4je -Z-A-B, a drugi je -G,-G;
G je grupa Formule Ha ili Ilb:
prsten D, uključujući dva atoma prstena E za koja je vezan, jeste prsten sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana iz grupe, koja se sastoji od: N, O i S(0)p;
prsten D je supstituisan sa 0-2 R i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu;
E je odabran od: fenila, piridila, pirimidila, pirazinila i piridazinila i supstituisan je sa 1-2 R;
alternativno, prstena D nema, a prsten E je odabran od: fenila, piridila, pirimidila i tienila i prsten E je supstituisan sa 1-2 R;
alternativno, nema prstena D, a prsten E je odabran od: fenila, piridila i tienila i prsten E je supstituisan sa 1 R i supstituisan sa heterociklom sa 5 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koja se sastoji od: N, O i S(0)p, gde je 5-člani heterocikl supstituisan sa 0-1 karbonilom i 1-2 R i postoji 0-3 dvostruke veze u prstenu;
R je odabran od: H, C^alkila, F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHOCH3, NH2, NH(C1.3alkil), N(C1_3alkil)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(C1_3alkil), CH2N(C1<3alkil)2, (CR<8>R<9>),NR<7>R<8>, C(0)NR7R8 CH2C(0)NR<7>R<8>, S(0)pNR<7>R<8>, CH?S(0)pNR<7>R<8>, S(0)2R<3>i OCF3;
alternativno, kada su 2 R grupe vezane za susedne atome, one se spajaju kako bi obrazovale metilendioksi ili etilendioksi;
A je odabrano od:
C5.10karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4>i
5-10-članog heterocikla, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koja se sastoji od: N, O i S(0)p i koji je supstituisan sa 0-2 R<4>;
uz uslov da A nije dihidro-benzopiran;
B je
uz uslov da su Z i B vezani za različite atome na A i da deo A-X-N ne obrazuje N-N-N grupu; uz uslov da B nije: triazolon, hinolon ili izohinolon, u kome su triazolonske, hinolonske i izohinolonske grupe supstituisane ili nesupstituisane; Q, je odabran od C=0 i S02; prsten Q je monociklični ili triciklični prsten sa 4-7 članova, koji se, osim prikazane N-Q, grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR<4C>. O, S, S(O) i S(0)2, u kome u okviru prstena su prisutne 0-2 dvostruke veze i prsten je supstituisan sa 0-2 R<4a>; alternativno, prsten Q je prsten sa 4-7 članova za koji je pripojen drugi prsten, u kome: prsten sa 4-7 članova se, osim prikazane amidne grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2i 0-1 dvostruke veze su prisutne u okviru prstena; spojeni prsten je fenil ili heteroaromatični prsten sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma, odabrana od: NR4C,O, S; prsten Q, koji obuhvata prsten sa 4-7 članova i pripojeni prsten, je supstituisan sa 0-3 R<4a>; X nije prisutan ili je odabran od: -(CR^23)^-, -C(O)-, -C(0)CR<2>R<2a->, -CR2R<2a>C(0), -S(0)2-, -S(0)2CR<2>R<2a->, -CR<2>R<2a>S(0)2-, -NR<2>S(0)2-, -NR<2>CR<2>R<2a->i -OCR<2>R<2a->; Z je odabran od: veze, CH2, CH2CH2, CH20, OCH2, C(O), NH, CH2NH, NHCH2, CH2C(0). C(0)CH2, C(0)NH, NHC(O), NHC(0)CH2C(0)NH, S(0)2, CH,S(G) ,. S(0)2(CH2), S02NH i NHS02, uz uslov da Z ne obrazuje N-S, NCH2N, NCH20 ili NCH2S vezu sa bilo kojom grupom za koju je vezan; Z<2>je odabran od: H, C^alkila, fenila, benzila, C(0)R<3b>, S(0)R<31>i S(0)2R<3f>; R<1a>je odabran od: H, -(CH2)r-R,<b>, -(CH(CH3))r-R<1b>, -(C(CH3)2)r-R,<b>, NHCH2R1C, OCH2R<1c>, SCH2R<1c>, NH(CH2)2(CH2)tR<1b>i 0(CH2)2(CH2)tR,<b>uz uslov da R<1a>ne obrazuje N-halo, N-S ili N-CN vezu; alternativno, kada su dve R<la>grupe vezane na susedne atome, zajedno sa atomima za koje su vezane one obrazuju prsten sa 5-7 članova, koji je sastavljen od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p, ovaj prsten je supstituisan sa 0-2 R<4b>i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu; R<1b>je odabran od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, F, Cl, Br, J, -CN, -CHO, C<F>3, OR<2>, NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, C02R2b OC(0)R<2>, C02R<2a>, S(Q)pR2 NR<2>(CH2)rOR<2>, NR2C(0)R?b NR<2>C(Q)NHR<2>, NR<2>C(0)2R<2a>,
OC(0)NR<2>R<2a>, C(0)NR<2>R<2a>, C(0)NR<2>(C<H>2)rOR<2>, S02NR<2>R<2a>, NR<2>S02R<2>, C5.6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>, uz uslov da R<1b>ne obrazuje O-O, N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<1c>je odabran od: H, CH(CH2O<R2>)2, C(0)R<2c>, C(0)NR2R2<a>, S(0)R<2>, S(0)2R<2>i SO?NR<2>R<2a>;
R<2>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila, C5.6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>, C5.6karbo-ciklične-CH2-grupe supstituisane sa 0-2 R<4b>i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R2a, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila, C5.6karbocikla supstituisanog sa 0-2R4b, i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2R4b;
alternativno, R<2>i R<2a>su, zajedno sa atomom za koji su vezani, spojeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-2 R<4b>i sastavljen je od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<Zb>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: CF3, C1.4alkoksi CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2>CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila, C^karbocikla supstituisanog sa 0-2R4<b>, i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R<2c>,usvakom pojavljivanju, je odabran od: CF3, OH, C1.4alkoksi, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila, C5_6karbocikla supstituisanog sa 0-2R4b, i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2R4b;
R<3>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH?CH2CH3, CH(CH3)2, benzila i fenila: R<3a>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila i fenila;
alternativno, R<3>i R<3a>su, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, spojeni da bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, a koji je sastavljen od atoma ugljenika i atoma azota za koji su R<3>i R<3a>vezani;
R3c, u svakom pojavljivanju, odabran je od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila i fenila;
R3d, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3. CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2-fenila, CH2CH2-fenila i C(=0)R<3c>;
R<4>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H. =0, OR<2>, CH2OR<2>, (CH2)2OR<2>. F. Cl. Br. J. C,..alkila. -CN. NO?, NR<2>R<2a>. CH2NR<2>R<2a>, (CH2)2NR<2>R<2a>, C(0)R<2C>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5a>, CF3, CF2CF3. 5-6članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R'<1>i 5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R<4a>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH2OR<2>, OR<2>rCH2F, F, CH2Br, Br, CH2CI, Cl, C^alkila, CH2-CN, -CN, CH2-N02, N02, CH2NR<2>R<2a>, NR<2>R<2a>, CH2-C(0)R<2c>, C(0)R<2c>, NR<2>C(0)R<2b>, (CH2)tC(0)NR<2>R<2a>, NR<2>C(0)NR<2>R<2a>, (CH2)rS02<N>R<2>R<2a>, NR<2>S02NR<2>R<2a>, NR<2>S02-C1.4alkila, NR<2>SO?R<5>, (CH2)rS(0)pR<5a>, CH2CF3, CF3, CH2-5-6-članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>, 5-6-članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>i CH2-5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>i 5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>
R<4b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(C<H>3)CH2CH3, C(CH3)3, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, CH2-C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, CH2C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, CH2NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, CH2C(0)NR<3>R<3a>, NR<3>C(0)NR<3>R<3a>, CH2NR<3>C(0)NR<3>R<3a>, C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, CH2C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, NR<3>C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, CH2NR<3>C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, CH2SO?NR<3>R<3a>, NR<3>S02NR<3>R<3a>, CH2NR<3>S02NR<3>R<3a>. NR<3>S02-C1.4alkila, CH2NR3SGyC1.4alkila, NR<3>S02CF3, CH2NR<3>S02CF3,NR<3>S02-<f>enila, CH2NR<3>S02-<f>enila, S(0)pCF3, CH2S(0)pCF3, SCOjp-C^alkila, CH2S( 0) p- C,_ Aa\ k\\ a, S(0)p-fenila, CH2S(0)p-fenila, CF3 i CH2-CF3;
R<4C>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3. CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3. CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(C<H>3)3, CH2OR<2>, CH2F, CH2Br, CH2CI, CH2CN, CH2NO?, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2C>, CH2C(0)R<2c>, CH2NR<2>C(0)R<2b>, CH2NR2C(0)R2b C(0)NR<2>R<2a>;CH2C(0)NR<2>R<2a>, CH2NR<2>C(0)NR<2>R<2a>. S02<N>R<2>R<2a>, CH2S02<N>R<2>R<2a>, CH2NR<2>S02NR<2>R<2a>, CH2NR<2>S02-C1.4alkila, C(0)NHS02-C,.4alkila, CH2C(0)NHS02-C1.4alkilalCH2NR<2>S02R<b>, SlO^R'<3>, CH2S(0)pR<5a>, CF3, CH2CF3, karbocikla sa 5-6 članova supstituisanog sa 0-1 R<5>, CH2-5-6-članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>, heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<6>i CH2-5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R'\ u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, -CN, N02,<N>R<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(G)R<3>, CH2C(0)R<3>, C(0)R<3C>, CH2C(0)R<3C>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, NR<3>C(0)NR<3>R<3a>, CH(=NOR<3d>). C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, NR<3>C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, S02NR3R<3a>, NR<3>S02NR<3>R<3a>, NR<3>S02-C,_4alkila, NR<3>S02CF3, NR<3>S02-fenila, S(0)pCF3, S(0)p-C1.4alkila, S(0)p-fenila, CF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>; i
R<6>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, OR<2>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CN, NO?, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, CH2C(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>, NR<2>C(0)NR<2>R<2a>, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SOPNR<2>R<2a>. NR<2>S02NR<2>R<2a>i NR?S02C1.4alkila.
[3] U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome: prsten M je supstituisan sa 0-2 R,<a>i odabran iz grupe: prsten P, uključujućiPvP2, P3i P4je odabran iz grupe:
jedan od P4i M4je -Z-A-B, a drugi je -G,-G;
G je odabran iz grupe:
G1nije prisutan ili je odabran od:( CR3P, 3a)^ 3,
(CR<3>R<3a>)uC(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uO(CR<3>R<3a>)w,
(CR<3>R<3a>)uNR<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uC(0)NR<3b>(CR<3>R<3a>)w)
(CR<3>R<3a>)uNR<3b>C(0)(CR<3>R<3a>)w!
(CR<3>R<3a>)uNR<3b>C(0)(CR<3>R<3a>)l,C(0)NR<3b>(CR<3>R<3a>)w,
(CR<3>R<3a>)uS(C<R3R3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR3R3a)uS(G%(CR3R3a)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)NR<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR3R3a)uNR3bS(0)2(CR3R3a)w i (CR3R<3a>)uS(0)2NR<3b>(CR<3>R<3a>)w, gde je zbir u + w: 0, 1 ili 2, uz uslov da G, ne obrazuje N-S, NCH2N, NCH20 ili NCH2S vezu sa bilo kojom grupom za koju je vezan;
A je odabran od jedne od sledećih karbocikličnih i heterocikličnih grupa, koje su supstituisane sa 0-2 R<4>;
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, moriolinil, tienil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i izoindazolil;
B je
uz uslov da su Z i B vezani za različite atome na A; uz uslov da B nije triazolon, hinolon ili izohinolon, u kome su triazolonske, hinolonske i izohinolonske grupe supstituisane ili nesupstituisane; Q, je odabran od C=0 i S02; prsten Q je prsten sa 5-7 članova, koji se, osim prikazane N-Q, grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR4C,O, S, S(O) i S(0)?, u kome u okviru prstena, prisutne su 0-2 dvostruke veze i prsten je supstituisan sa 0-2 R<4a>; alternativno, prsten Q je prsten sa 5-7 članova za koji je pripojen drugi prsten, u kome: prsten sa 5-7 članova se, osim prikazane amidne grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2i 0-1 dvostruka veza je prisutna u okviru prstena;
spojeni prsten je fenil ili heteroaromatični prsten sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma, odabrana od: NR<4C>, O i
S;
prsten Q, koji obuhvata prsten sa 5-7 članova i pripojeni prsten, je supstituisan sa 0-3 R<4a>;
R<1a>je odabran od: H,R1b, CH(CH3)R<1b>, C(CH3)2R<lb>, CH2R<1b>i CH2CH2R1b uz uslov daR1ane obrazuje N-halo, N-S ili N-CN vezu;
alternativno, kada su dve R<1a>grupe vezane za susedne atome, zajedno sa atomima za koje su vezane one obrazuju prsten sa 5-6 članova, koji je sastavljen od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p, ovaj prsten je supstituisan sa 0-2 R<4b>i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu;
R<1b>je odabran od: H, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br, -CN, -CHO, CF3, OR<2>, NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, C02R<2b>, OC(0)R<2>, C02R<2a>, S(0)pR<2>, NR<2>(C<H>2)rOR<2>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>, NR<2>S02R<2>, fenila supstituisanog sa 0-2R4<b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>, uz uslov da R<1b>ne obrazuje O-O, N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<2>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CF3, CH3, CH2CH3, CH?CH2CH3, CH(CH3)2, fenila supstituisanog sa 0-2 R<4b>, benzila supstituisanog sa 0-2 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R<2a>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CF3, CH3, CH2CH3, CH?CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-2 R4biaromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
alternativno, R2 i R<2a>su, zajedno sa atomom za koji su vezani, sjedinjeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-2 R<4b>i sastavljen od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<2b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: C<F>3, C1_4alkoksi, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-2 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R<2c>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: CF3, OH, OCH3, OCH?CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-2 R4b i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji sadrži 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R<4>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH20R<2>, (CH2)2OR<2>, OR<2>,
F, Cl, Br, J, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, -CN, N02, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, (CH2)2NR<2>R<2a>, C(0)R<2c>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, S02<N>R<2>R<2a>, CF3i CF2CF3;
R4a, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH2OR<2>, OR<2>, F, Br, Cl, CH3, CHZCH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C<H>2CH3, C(CH3)3, -CN, N02, CH2NR<2>R<2a>, NR2R2<a>, C(0)R<2c>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, NR<2>0(O)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>i -CF3;
R4<b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, C<H>3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a,>C(0)R<3>, CH2-C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, CH2-C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, CH2NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, CH2-C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, CH2S02NR<3>R<3a>, NR<3>S02-C1.4alkila, CH2NR3S02-C, 4alkila, NR<3>S02-fenila, CH2NR<3>S02-fenila, S(0)pCF3, CH2S(0)DCF3, S(0)p-C,.4alkila, CH2S(0)p-C1.4alkila, S(0)p-fenila, CH2S(0)p-fenila i CF3;
R4c, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(C<H>3)3, CH2OR<2>, CH2F, CH2Br, CH2CI, CH2CN, CH2N02, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2c>, CH2C(0)R<2c>, CH2<N>R<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, CH2C(0)NR<2>R<2a>, S<0>2NR<2>R<2a>, CH2S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5a>, CH?S(0)pR<5a>, CF3, fenila supstituisanog sa 0-1 R<5>i benzila supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R<5>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(C<H>3)2, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, CH2C(0)R<3>, C(0)R<3c>, CH2C(0)R<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, NR<3>S02-C1.4alkila, NR<3>S02CF3, NR<3>S02-fenila, S(0)p-CF3, S(0)p-C1.4alkila, S(0)p-fenila, CF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>; i R<6>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, OR<?>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, N02, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, CH2C(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>, S02NR<2>R<2a>i NR'SO^alkila.
[4] U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome: prsten M je supstituisan sa 0-2 R<1a>i odabran iz grupe: prsten P, uključujući P1( P2, P3i P4je odabran iz grupe:
jedan od P4i M4je -A-B, a drugi je -G;
G je odabran iz grupe:
G, nije prisutan ili je odabran od: CH2, CH2CH2, CH20, OCH2, NH, CH2NH, NHCH2, CH2C(0), C(0)CH2, C(0)NH, NHC(O), CH2S(0)2, S(0)2(CH2), S02NH i NHS02, uz uslov da G, ne obrazuje N-S, NCH2N, NCH20 ili NCH2S vezu ni sa jednom grupom za koju je vezan; A je odabran od fenila, piridila i pirimidila i supstituisan je sa 0-2 R<4>;
uz uslov da su Z i B vezani za različite atome na A;
uz uslov da B nije triazolon, hinolon ili izohinolon, u kome su triazolonske, hinolonske i izohinolonske grupe supstituisane ili nesupstituisane;
Q, je odabran od C=0 i S02;
prsten Q je prsten sa 6-7 članova, koji se, osim prikazane N-Q, grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-1 heteroatoma, odabranog od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2, u kome
u okviru prstena, prisutne su 0-2 dvostruke veze i prsten je supstituisan sa 0-2 R<4a>;
alternativno, prsten Q je prsten sa 5-7 članova za koji je pripojen drugi prsten, u kome: prsten sa 5-7 članova se, osim prikazane amidne grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-1 heteroatoma, odabranog od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2i 0-1 dvostruka veza je prisutna u okviru prstena;
spojeni prsten je fenil;
prsten Q, koji obuhvata prsten sa 5-7 članova i pripojeni prsten, je supstituisan sa 0-2 R<4a>;
R<1a>je odabran od: H,R1b, C(CH3)2R,<b>i CH2R<1b>, uz uslov da R<1a>ne obrazuje N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<1b>je odabran od: CH3, CH2CH3, F, Cl, Br, -CN, CF3, OR<2>,NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, C02R<2b>, C02R<2a>, S(0)pR<2>, C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>, NR<2>S<0>2R<2>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>, uz uslov da R<1b>ne obrazuje O-O, N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<2>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>, benzila supstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<4b>;
R2a, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<4b>;
alternativno, R<2>iR2a su, zajedno sa atomom za koji su vezani, sjedinjeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-1 R<4b>i sastavljen od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<2b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i koji je supstituisan sa 0-1 R<4b>;
R<2c>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji sadrži 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<4b>: R<4>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: OH, OR<2>, CH2<O>R<2>, (CH2)2OR<2>, F, Br, Cl, J, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(C<H>3)CH2CH3, C(CH3)3, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, (CH2)2NR<2>R<2a>, CF3i CF2CF3;
R4a, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH2OR<2>,OR2, F, Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2NR<2>R2a,NR<2>R<2a>, C(0)R<2c>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>i -CF3;
R<4b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, CH3, C<H>2C<H>3, C<H>2CH2C<H>3, CH(CH3)2, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02<N>R<3>R<3a>, NR<3>SO2-01.4alkila, NR<3>S02-fenila, S(0)p-C^alkila, S(0)p-fenila i CF3;
R4c, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, fenila supstituisanog sa 0-1 R<5>i benzila supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R<5>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH?CH3, CH(C<H>3)2, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, NR^O.-C^alkila, NR<3>S02-fenila, SCOJp-C^alkila, S(0)p-fenila, CF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>;i
R<6>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, OR<2>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, N02, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, 0(O)R<2b>, C<H>2C(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>i S<0>2NR<2>R<2a.>
[5] U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome: prsten M je supstituisan sa 0-1 R<1a>i odabran je iz grupe: prsten P, uključujući P„ P2, P3i P4je odabran iz grupe:
jedan od P4i M4je -A-B, a drugi je -G;
G je odabran od:
A je odabran iz grupe: fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-CI-fenil, 3-CI-fenii, 2-F-fenil, 3-F-fenil, 2-metilfenil, 2-aminofenil i 2-metoksifenil;
B je vezan za atom na A za koji nije vezan M i odabran je iz grupe:
R<1a>je odabran od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2F, CH2CI, Br, CH2Br, -CN, CH2CN, CF3, CH2CF,, OCH3>CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2, C02H, COCH3, C02CH3, CH2C02CH3, SCH3, CH2SCH3, S(0)CH3, CH2S(0)CH3, S(0)2CH3, CH2S(0)2CH3, C(0)NH2, CH2C(0)NH2, S02NH2, CH2S02NH2, NHS02CH3, CH2NHS02CH3, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, piridin-2-il-N-oksida, piridin-3-il-N-oksida, piridin-4-il-N-oksida, imidazol-1-il, CH2-imidazol-1-il, 4-metil-oksazol-2-il, 4-N,N-dimetilaminometil-oksazol-2-il, 1,2,3,4-tetrazol-1 -il, 1,2,3,4-tetrazol-5-il, CH2-1,2,3,4-tetrazol-1-il i CH2-1,2,3,4-tetrazol-5-il, uz uslov da R<1a>ne obrazuje N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<2>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>, benzila supstituisanog sa 0-1R<4b>iaromatičnog heterocikla sa 5 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<4b>;
R<2a>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CH3i CH2CH3;
alternativno,R<2>i R<2a>su, zajedno sa atomom za koji su vezani, sjedinjeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-1 R<4b>i sastavljen od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R2<b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: OCH3, OCH2CH3, CH3i CH2CH3;
R2c, u svakom pojavljivanju, je odabran od: OH, OCH3, OCH2CH3, CH3i CH2CH3;
R4a, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3i C(CH3)3;
R4<b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, OR<3>, CH2<O>R<3>, F, Cl, CH3, CH2CH3, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, SO?NR<3>R<3a>, NR<3>SO?-fenila, S(0)2CH3, S(0)2-fenila i CF3;
R<5>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, NR3S02-C^alkila, NR<3>S02-fenila, S(0)2-CH3, S(0)p-fenila, CF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>; i
R<5>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, OR<2>, F, Cl, CH3, CH2CH3, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, CH2C(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>i S02NR<2>R<2a>.
[6] U još jednom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje odabrano od:
P<je -G;
M4je -A-B;
G je odabrano od:
i,
A-B je odabrano od:
[7] U sledećem poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje odabrano od:
P4je -G;
M4je -A-B;
A-B je odabrano od:
[8] U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje odabrano iz grupe: 3-metoksi-1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidro -7-Afpirazolo[3,4-^piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-3-[(metilamino)metil]-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7-/^pirazolo[3,4-c,]piridin-7-on; 1-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7Mpirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1-[3-(aminometil)-4-fluorofenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinit)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/-Apirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil) 1 ^^.etetrahidro^Mpirazolo^^-cjpiridin^-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/Ttpirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-oksoheksahidro-1 /^azepin-1 -il)fenil]-3-(thfluorometil)-l ,4,5,6-tetrahidro-7/-/-pirazolo[3,4-^piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperazinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/-/-pirazolo[3,4-ć?]piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-3-3(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/Ti-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-oksotetrahidro-1(2/T)-pirimidinil)fenil]-3-(trifiuorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/^pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 6-[4-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1 /^benzimidazol-1 -il)fenil]-1 -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometiO-l^^^-tetrahidro^A/pirazolo^^-^piridin^-on; 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /fpirazolofS^-cJpiridin-S-karbonitril; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(1A/-tetraazol-5-il)-1,4,5,6-tetrahidro-7A/pirazolo[3,4-c3piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 /^pirazol[3,4-c]pindin-3-karboksamid; 3-bromo-1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]1,4,5,6-tetrah 7/-/-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(4-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/-/-pirazolo[3,4-c>]piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(4-piridinil-N-oksid)-1,4,5,6-tetrahidro-7/<y->pirazolo[3,4-^piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(3-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c>]piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(3-piridinil-N-oksid)-1,4!5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(2-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/T(-pjrazolo[3,4-c,]piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]l,4,5,6-tetrahidro-7/T<t>pirazoio[3,4-^piridin-7-on; 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[5-(2-okso-1-piperidinil)2-piridinil]-4,5,6,7-tetrahidro-1A/-pirazolo[3,4-c3piridin-3-karboksamid; 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2^-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 A/-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid; 1-(4-metoksifenit)-3-(metilsulfonil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]l,4,5,6-tetrahidro^/S'-pirazolofS^-čTlpiridin^-on; 1 -(4-metoksifenil)-6-(4-(2-okso-1 (2/T)-piridinil)fenil]-3-(2-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1-[3-(aminometil)fenil3-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/-/-pirazolo[3,4-cjpiridin-7-on; 3-[7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/■<p>irazolotS^-cjpiridin-l-ilJbenzamid; 1-(3-hlorofenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1/T<t>pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid; 1 -(3-hlorofenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2/-))-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid; 1-(3-hlorofenil)-A/,A/-dimetil-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 Mpirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid; 1-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)feni!]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-fpirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid; 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2/^-piridinil)fenil]-4,5,67-tetrahidro-l/^pirazolotS^-cjpiridin-S-karbonitril; 1 -(3-amino-1 /findazol-5-il)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1/M-<p>irazolo^^-cJpiridin-S-karboksamid; 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/•pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid; 1 -(2,3-dihidro-1 /y-indol-6-il)-6-[4-(2-okso-1 (2A4-piridinil)fenjl]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7//pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
1-(2,3-dihidro-1/y-indol-6-il)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1.4.5.6- tetrahidro-7/-Apirazolo[3,4-c5piridin-7-on;
1-(2,3-dihidro-1/Ttizoindol-5-il)-6-[4-(2-okso-2A</->piridin-1-il)fenil]-3-trifluorometil-1A5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)fenil]-3-(2-pirolidin-1-ilm 1 A5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
etil 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2/T)-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-l/S'-pirazolofS^-^piridin-S-karboksilat;
1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-oksc-1(2/^-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 A/-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilna kiselina;
1-(4-metoksifenil)-A/,A^dimetil-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2/^-piridinil)fenil]-4.5.6.7- tetrahidro-1/Tipirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid;
AA({t-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2/S)-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1/-fpirazolo[3,4-c,]piridin-3-il}karbonil)metansulfonamid;
amid 1 -(4-hidroksi-fenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperidinil-1 -il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-^<p>irazololS^-^piridin-S-karboksilne kiseline;
1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1(2M-piridinil)fenil]-3-(1H-tetraazol-5-il)-1;4,5,6-tetrahidro-7A^pirazolo[3,4-^piridin-7-on;
3-{4-[dimetilamino)metil]-1,3-oksazol-2-il}-1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1(2A75-piridinil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7/T(-pirazolo[3,4-c3piridin-7-on;
3-{4-[dimetilarnino)metil]-1,3-oksazol-2-ii}-1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 - piperidinil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7Afpirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperazinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 AZ-pirazolofS^-cJpiridin-S-karboksamid;
1 -(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-6-[4-(2-okso-1 -piperazinil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7Afpirazolo[3,4-cjpiridin-7-on; 1-(4-metoksi-fenil)-3-(4-metil-oksazol-2-il)-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1 (4-metoksi-fenil)-3-(4-metil-oksazol-2-il)-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 3-acetil-1-(4-metoksi-fenii;-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 3-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 - il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1 -(4-metoksi-fenil)-3-(1 -metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1 -(4-metoksi-fenil)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
1- (4-metoksi-fentl)-3-metil-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
3-hidroksimetil-1 -(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-1-(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-1.4.5.6- tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-1-(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-2H-pindin-1-il)-fenilj-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
2- dimetilamino-A/-{1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil]-4.5.6.7- tetrahidro-1 ^pirazolo[3,4-^piridin-3-ilmetil}-AAmetilacetamid;
2-dimetilamino-AA{1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-2/^piridin-1-il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-pirazolo[3,4-c3piridin-3-ilmetii}acetamid;
A/-{1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1Mpirazolo[3,4-<^piridin-3-ilmetil}-2-piridin-2-il-acetamid;
AA{1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-oksDpiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /^pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil}-2-(1-oksipiridin-2-il)acetamid;
amid 6-[4-(1,1 -diokso-116-izotiazolidin-2-il)-fenil]-1-(4-metoksi-fenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline;
N-hidroksi-3-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}-benzamidin; N-metoksi-3-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil3-3-trifluorom 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}-benzamidin;
1- (3-cijano-4-fluorofenil-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 rV-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid;
amid 1 -(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline;
2- {7-okso-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}-benzensulfonamid;
2- {7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-trifluorometil-4,5!6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}-benzensulfonamid;
N-acetil-2-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}-benzensulfonamid; 1 -(3-hloro-fenil)-3-metansulfonil-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1 -(3-hloro-fenil)-3-metansulfonil-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
1-(3-hloro-fenil)-3-(1-hidrGksi-1-metil-etil)-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; i
3- {7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-triffuorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}-benzamid;
ili njihov oblik farmaceutski prihvatljive soli.
[9] U sledećem poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje Formule lila, lllb ili lile:
ili njihov stereoziomer ili farmaceutski prihvatljivu so, gde
prsten M, uključujući M,, M2i, ukoliko je prisutan, M3, jeste fenil ili karbociklični prsten sa 3-10 članova ili heterociklični prsten sa 4-10 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana od O, S(0)p, N iNZ<2>;
prsten M je supstituisan sa 0-3 R<1a>i 0-2 karbonilne grupe i postoje 0-3 dvostruke veze prstena;
jedan od P4i M4je -Z-A-B, a drugi je -GrG;
G je grupa Formule Ma ili llb:
prsten D, uključujući dva atoma Prstena E za koja je vezan, jeste 5-6 člani prsten, koji se sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
prsten D je supstituisan sa 0-2 R i postoje 0-3 dvostruke veze prstena;
E je odabran od: fenila, piridila, pirimidila, pirazinila i piridazinila i supstituisan je sa 1-2 R;
alternativno, nema prstena D, a prsten E je odabran od: fenila, piridila, pirimidila i tienila i prsten E je supstituisan sa 1-2 R;
alternativno, nema prstena D, a prsten E je odabran od: fenila, piridila, pirimidila i tienila i prsten E je supstituisan sa 1 R i sa heterociklom sa 5 članova, koji je sastavljen od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p, u kome je 5 člani heterocikl supstituisan sa 0-1 karbonilom i 1-2 R i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu;
R je odabran od: H, C,.4alkila, F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHOCH3, NH2, NH(C^alkil), N(C1.3alkil)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(C^alkil), CH2N(C1.3alkil)2, (CR<8R9>),NR7R<8>, C(0)NR<7>R<8>, CH2C(0)NR<7>R<8>, S(0)pNR<7>R<8>, CH2S(0)pNR<7>R<8>, S(0)2R<3>i OCF3;
alternativno, kada su 2 R grupe vezane za susedne atome, one se spajaju kako bi obrazovale metilendioksi ili etilendioksi;
A je odabrano od:
C5.10karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4>i
5-10-članog heterocikla, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koja se sastoji od: N, O i S(0)p i koji je supstituisan sa 0-2 R<4>;
uz uslov da A nije dihidro-benzopiran;
B je
uz uslov da su Z i B vezani za različite atome na A i da deo A-X-N ne obrazuje N-N-N grupu; uz uslov da B nije: thazolon, hinolon ili izohinolon, u kome su triazolonske, hinolonske i izohinolonske grupe supstituisane ili nesupstituisane; Q1je odabran od C=0 i S02; prsten Q je monociklični ili triciklični prsten sa 4-7 članova, koji se, osim prikazane N-Cj, grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2, u kome u okviru prstena, prisutne su 0-2 dvostruke veze i prsten je supstituisan sa 0-2 R<4a>; alternativno, prsten Q je prsten sa 4-7 članova za koji je pripojen drugi prsten, u kome: prsten sa 4-7 članova se, osim prikazane amidne grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2i 0-1 dvostruka veza je prisutna u okviru prstena; spojeni prsten je fenil ili heteroaromatični prsten sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma, odabrana od: NR<4C>, O i S; prsten Q, koji uključuje 4-7 člani prsten i pripojeni prsten, je supstituisan sa 0-3 R<4a>; X nije prisutan iii je odabran od: -(CR^<23>)^-, -C(O)-, -C(0)CR<2>R<2a->, -CR<2>R<2a>C(0), -S(0)2-, -S(0)2CR<2>R<2a->, -CR<2>R<2a>S(0)2-, -NR<2>S(0)2-, -NR<2>CR<2>R<2a->i -OCR<2>R<2a->; Z je odabran od: veze, CH2, CH2CH2, CH20, OCH2, C(O), NH, CH2NH, NHCH2, CH2C(0), C(0)CH2, C(0)NH, NHC(O), NHC(0)NH, NHC(0)CH2C(0)NH, C(0)NHS(0)2, S(0)2, CH2S(0)2, S(0)2(CH2), S02NH i NHS02, uz uslov da Z ne obrazuje N-S, NCH2N, NCH20 ili NCH2S vezu sa bilo kojom grupom za koju je vezan; Z<2>je odabran od: H, C^alkila, fenila, benzila, C(0)R3b,S(0)R<3f>i S(0)2R<3*>; R'<a>je odabran od: H, -(CH2)r-R<1b>, -(CH(CH3))r-R<,b>, -(C(CH3)2)r-R<1b>, NHCH2R<1c>, OCH2R<1c>, SCH2R<1c>, NH(CH2)2(CH2),R<1b>i 0(CH2)2(CH2),R<1b>uz uslov da R<1a>ne obrazuje N-halo, N-S ili N-CN vezu; alternativno, kada su dve R<1a>grupe vezane na susedne atome, zajedno sa atomima za koje su vezane one obrazuju prsten sa 5-7 članova, koji je sastavljen od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p, ovaj prsten je supstituisan sa 0-2 R<4b>i postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu; R'<b>je odabran od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, F, Cl, Br, J, -CN, -CHO, CF3, OR<2>, NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, C02<R2b,>OC(0)R<2>, C02R<2a>, S(0)pR<2>, NR<2>(<CH>2)rOR<2>, NR<2>C(0)R<2b>, NR<2>C(0)NHR<2>, NR<2>C(0)2R<2a>, OC(0)NR<2>R<2a>, C(0)NR<2>R<2a>, C(0)NR<2>(CH2)rOR<2>, S02NR<2>R<2a>, NR<2>S02R<2>, C5„6karbocikla supstituisanog sa 0-2 P<4b>i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>, uz uslov da R<1b>ne obrazuje O-O, N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<1C>je odabran od: H, CH(CH2OR<2>)2, C(0)R<2c>, C(0)NR2R2a,S(0)R<2>, S(0)2R<2>i S<0>2NR<2>R<2a>;
R2 u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila, C5.6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>, C^karbo-ciklične-CH2-grupe supstituisane sa 0-2 R<4b>i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R2a, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila, C5.6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>, i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2R4b;
alternativno, R<2>i R<2a>su, zajedno sa atomom za koji su vezani, spojeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-2 R<4b>i sastavljen je od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<2b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: CF3, C1.4alkoksi CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila, C5.6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>, i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R2C, u svakom pojavljivanju, je odabran od: CF3, OH, C^alkoksi, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzila, C5.6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<4b>, i heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2R4b;
R<3>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila i fenila;
R3a, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila i fenila;
alternativno, R<3>iR3a su, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, spojeni da bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, a koji je sastavljen od atoma ugljenika i atoma azota za koji su<R3>i R<3a>vezani;
R3c, u svakom pojavljivanju, odabran je od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila i fenila;
R<3d>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2-fenila, CH2CH2-fenila i C(=0)R<3c>;
R<4>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0,OR<2>,CH2OR<2>, (CH2)2OR<2>, F, Cl, Br, J, C^alkila, -CN, N02, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, (CH2)2NR<2>R<2a>, C(0)R<2c>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5a>, CF3, CF2CF3, 5-6članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>i 5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R4a, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH2OR<2>, OR2 CH2<F,>
F, CH2Br, Br, CH2CI, Cl, C^alkila, CH2-CN, -CN, CH2-N02, N02, CH2NR<2>R<2a>, NR2R<2a>, CH2-C(0)R<2c>, C(0)R<2c>, NR<2>C(0)R<2b>,
(CH2)rC(0)NR<2>R<2a>, NR<2>C(0)NR<2>R<2a>, (CH2)rS02NR<2>R<2a>, NR2S02NR<2>R<2a>, NR^O^C^.alkila, NR<2>S02R<5>, (CH2)rS(0)pR<5a>, CH2CF3, CF3, CH2-5-6-
članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>, 5-6-članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>i CH2-5-6-članog heterocikla sastavljenog od
atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>i 5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<6>
R4<b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(C<H>3)C<H>2CH3, C(CH3)3, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, CH2-C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, CH2C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, CH2NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, CH2C(0)NR<3>R<3a>, NR<3>C(0)NR<3>R<3a>, CH2NR<3>C(0)NR<3>R<3a>, C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, CH2C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, NR<3>C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, C<H>2NR<3>C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, CH2S02NR<3>R<3a>, NR<3>S02NR<3>R<3a>, CH2NR<3>S02NR<3>R<3a>, NR'SO-rC^alkila, CH2NR<3>S02-C1_4alkila, NR<3>S02<C>F3, CH2NR3S02CF3,NR<3>S02-<f>enila, CH2NR<3>S02-<f>enila, S(0)pCF3, CH2S(0)pCF3, S(0)p-C1.4alkila, CH2S(0)p-C1.4alkila, S(0)p-fenila, CH2S(0)p-fenila, CF3i CH2-CF3;
R<40>,usvakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2OR<2>, CH2F, CH2Br, CH2CI, CH2CN, CH2N02, CH2NR<2>R2a, C(0)R<2C>, CH2C(0)R<2c>, CH2NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, CH2C(0)NR<2>R<2a>, CH2NR<2>C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>, CH2S02NR<2>R<2a>, CH2NR<2>SOP<N>R<2>R<2a>, C^NR^Oj.-C^^lkila, C(0)NHS02-C1.4alkila, CH2C(0)NHS02-C1.4alkila, CH2NR<2>S02R5, S(0)pR<5a>, CH2S(0)pR<5a>, CF3, CH2CF3, karbocikla sa 5-6 članova supstituisanog sa 0-1 R<D>, CH2-5-6-članog karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<5>, heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>i CH2-5-6-članog heterocikla sastavljenog od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R\ u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(C<H>3)3, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, -CN, N02,<N>R<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, CH2C(0)R<3>, C(0)R<3c>, CH2C(0)R<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, NR<3>C(0)NR<3>R<3a>, CH(=NOR<3d>), C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, NR<3>C(=NR<3>)NR<3>R<3a>, S02NR3R<3a>, NR<3>S02NR<3>R<3a>, NR<3>S02-C1.4alkila, NR<3>S02CF3, NR<3>S02-fenila, S(0)pCF3, S(0)p-Cv4alkila, S(0)p-fenila, CF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>; i
R<5>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, OR<2>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2<C>H3, C(CH3)3, -CN, N02, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, C<H>2C(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>, NR<2>C(0)NR<2>R<2a>, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, S<0>2NR<2>R<2a>, NR<2>S02<N>R<2>R<2a>i NR'SO.C^alkila.
[10] U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome: prsten M, uključujući M,, M2i, ukoliko je prisutan M3, je odabran od: fenila, pirola, furana, tiofena, pirazola, imidazola, izoksazola, oksazola, izotiazola, tiazola, 1,2,3-triazola, 1,2,4-triazola, 1,3,4-triazola, 1,2,3-oksadiazola, 1,2,4-oksadiazola, 1,3,4-oksadiazola, 1,2,3-tiadiazola, 1,2,4-tiadiazola, 1,3,4-tiadiazola, 1,2,3,4-tetrazola, 1,2,3,5-tetrazola, pirana, tiopirana, tiopiran-1,1-dioksida, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,2,3,4-tetrazina, dihidro-pirola, dihidro-furana, dihidro-tiofena, dihidro-pirazola, dihidro-imidazola, dihidro-izoksazola, dihidro-oksazola, dihidro-izotiazola, dihidro-tiazola, dihidro-1,2,3-triazola, dihidro-1,2,4-triazola, dihidro-1,3,4-triazola, dihidro-1,2,3-oksadiazola, dihidro-1,2,4-oksadiazola, dihidro-1,3,4-oksadiazola, dihidro-1,2,3-tiadiazola, dihidro-1,2,4-tiadiazola, dihidro-1,3,4-tiadiazola, dihidro-1,2,3,4-tetrazola, dihidro-1,2,3,5-tetrazola, dihidro-pirana, dihidro-tiopirana, dihidro-tiopiran-1,1-dioksida, dihidro-piridina, dihidro-pirimidina, dihidro-piridazina, dihidro-pirazina, dihidro-1,2,3-triazina, dihidro-1,2,4-triazina, dihidro-1,2,3,4-tetrazina, ciklopentena, ciklopentana, cikloheksena, cikloheksana, tetrahidro-pirola, tetrahidro-furana, tetrahidro-tiofena, tetrahidro-tiofen-1,1-dioksida, tetrahidro-pirazola, tetrahidro-imidazola, tetrahidro-izoksazoia, tetrahidro-oksazola, tetrahidro-izotiazola, tetrahidro-tiazola, tetrahidro-1,2,3-triazola, tetrahidro-1,2,4-triazola, tetrahidro-1,3,4-triazola, tetrahidro-1,2,3-oksadiazola, tetrahidro-1,2,4-oksadiazola, tetrahidro-1,3,4-oksadiazola, tetrahidro-1,2,3-tiadiazola, tetrahidro-1,2,4-tiadiazola, tetrahidro-1,3,4-tiadiazola, tetrahidro-1,2,3,4-tetrazola, tetrahidro-1,2,3,5-tetrazola, tetrahidro-pirana, tetrahidro-tiopirana, tetrahidro-tiopiran-1,1 -dioksida, tetrahidro-piridina, tetrahidro-pirimidina, tetrahidro-piridazina, tetrahidro-pirazina, tetrahidro-1,2,3-triazina, tetrahidro-1,2,4-triazina i tetrahidro-1,2,3,4-tetrazina;
prsten M je supstituisan sa 0-3 R<1a>i 0-1 karbonilnom grupom;
G je odabran iz grupe:
G, nije prisutan ili je odabran od: (CR<3>R<3a>)13, (CR<3>R<3a>)uC(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uO(CR<3>R<3a>)w)
(CR<3>R3a)uNR<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uC(0)NR<3b>(CR<3>R3a)w,
(CR<3>R<3a>)uNR<3b>C(0)(CR<3>R<3a>)w,
(CR<3>R<3a>)uNR<3b>C(0)(CR<3>R<3a>)uC(0)NR<3b>(CR<3>R<3a>)WI
(CR<3>R<3a>)uS(CR<3R3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)2(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)NR<3b>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uNR<3b>S(0)2(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)2NR<3b>(CR<3>R<3a>)wi (CR<3>R<3a>)uC(0)NR<3b>S(0)2(CR<3>R<3a>)w, gde j<e>zbir u + w: 0, 1 ili 2, uz uslov da G, ne obrazuje N-S, NCH2N, NCHaO
ili NCH2S vezu sa bilo kojom grupom za koju je vezan;
A je odabran od jedne od sledećih karbocikličnih i heterocikličnih grupa, koje su supstituisane sa 0-2 R<4>;
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tienil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i izoindazolil;
; uz uslov da su Z i B vezani za različite atome na A;
uz uslov da B nije triazolon, hinolon ili izohinolon, u kome su triazolonske, hinolonske i izohinolonske grupe supstituisane ili nesupstituisane;
Q, je odabran od C=0 i S02;
prsten Q je prsten sa 5-7 članova, koji se, osim prikazane N-Q, grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR<4C>, O,S, S(O) i S(0)2, u kome
u okviru prstena, prisutne su 0-2 dvostruke veze i prsten je supstituisan sa 0-2 R<4a>;
alternativno, prsten Q je prsten sa 5-7 članova za koji je pripojen drugi prsten, u kome: prsten sa 5-7 članova se, osim prikazane amidne grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma odabrana od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2i 0-1 dvostruka veza je prisutna u okviru prstena;
spojeni prsten je fenil ili heteroaromatični prsten sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma, odabrana od: NR<4C>, O i
S;
prsten Q, koji obuhvata prsten sa 5-7 članova i pripojeni prsten, je supstituisan sa 0-3 R<4a>;
R<1a>je odabran od: H, R<1b>, CH(CH3)R<1b>, C(CH3)2R<1b>, CH2R,<b>i CH2<C>H2R<1b>, uz uslov da R<1a>ne obrazuje N-halo, N-S ili N-CN vezu;
alternativno, kada su dve R<1a>grupe vezane za susedne atome, zajedno sa atomima za koje su vezane one obrazuju prsten sa 5-6 članova, koji je sastavljen od atoma ugljenika i 0-2 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p, ovaj prsten je supstituisan sa 0-2R4bi postoje 0-3 dvostruke veze u prstenu;
R<1b>je odabran od: H, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br, -CN, -CHO, CF3, OR<2>, NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, C02R<2b>, 0C(0)R<2>, C02R<2a>, S(0)pR<2>, NR<2>(CH2),<O>R<2>, NR<?>C(0)R<2>b, C(0)NR<2>R<?a>, S02NR<2>R<2a>, NR<2>S02R<2>, fenila supstituisanog sa 0-2 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2R4b, uz uslov da R<1b>ne obrazuje O-O, N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<2>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, fenila supstituisanog sa 0-2R4b, ben<z>ila supstituisanog sa 0-2 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R<2a>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-2 R4biaromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
alternativno, R<2>i R<2a>su, zajedno sa atomom za koji su vezani, sjedinjeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-2 R4b i sastavljen od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<zb>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: CF3, C^alkoksi, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-2 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R2c, u svakom pojavljivanju, je odabran od: CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-2 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji sadrži 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-2 R<4b>;
R<4>,usvakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH2<O>R<2>, (CH2)2OR<2>, OR<2>, F, Cl, Br, J, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2>CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, -CN, N02, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, (CH2)2NR<2>R<2a>, C(0)R<2C>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, S02<N>R<2>R<2a>, CF3i CF2CF 3;
R4a, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH2OR<2>,OR2, F, Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, -CN, N02, CH2NR<2>R<2a>, NR2R2a,C(0)R<2c>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a,><N>R<2>C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>i -CF3;
R<4b>,usvakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, CH2-C(0)R<3>, C(0)0R<3C>, CH2-C(0)0R<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, CH2NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, CH2-C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, CH2S02NR3R3a, NR^O^C^alkila, CH2NR<3>S02-C,.4alkila, NR<3>S02-fenila, CH2NR<3>S02-fenila, S(0)pCF3, CH2S(0)pCF3, SCOJp-C^alkila, Crt^O^-C^alkila, S(0)p-fenila, CH2S(0)p-fenila i CF3;
R4c, u<s>vakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2OR<2>, CH2F, CH2Br, CH2CI, CH2CN, CH2N02, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2C>, CH2C(0)R<2C>, CH2NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, CH2C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>, CH2S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5a>, CH2S(0)pR<5a>, CF3, fenilasupstituisanog sa 0-1 R<5>i benzila supstituisanog sa 0-1 R<5>;
R<5>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(C<H>3)2, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, CH2C(0)R<3>, C(0)R<3c>, CH2C(0)R<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, NR<3>S02-C1.4alkila, NR<3>S02CF3, NR<3>SO?-fenila,
S(0)P-CF3, SfOJp-C^alkila, S(0)p-fenila, CF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>; i
R<6>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, OR<2>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, N02, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, CH2C(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>, S02<N>R<2>R<2a>i NR<2>S02CV4alkila.
[11] U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje odabrano od:
J je odabrano od O, S, NH i NR<1a>;
G je odabrano iz grupe:
G, nije prisutan ili je odabran od: CH2, CH2CH2, CH20, OCH2, NH, CH2NH, NHCH2, CH2C(0), C(0)CH2, C(0)NH, NHC(O), NHC(0)NH, C(0)NHS(0)2, CH2S(0)2, S(0)2(CH2), S02NH i NHS02, uz uslov da G, ne obrazuje N-S, NCH2N, NCH20 ili NCH2S vezu ni sa jednom grupom za koju je vezan;
A je odabran od: indolinila, fenila, piridila i pirimidila i supstituisan je sa 0-2 R<4>;
B je
; uz uslov da su Z i B vezani za različite atome na A;
uz uslov da B nije triazolon, hinoion ili izohinolon, u kome su triazolonske, hinolonske i izohinolonske grupe supstituisane ili nesupstituisane;
Q, je odabran od C=0 i S02;
prsten Q je prsten sa 6-7 članova, koji se, osim prikazane N-Q, grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-1 heteroatoma, odabranog od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(Q)2, u kome
u okviru prstena, prisutne su 0-2 dvostruke veze i prsten je supstituisan sa 0-2 R<4a>;
alternativno, prsten Q je prsten sa 5-7 članova za koji je pripojen drugi prsten, u kome: prsten sa 5-7 članova se, osim prikazane amidne grupe, sastoji od atoma ugljenika i 0-1 heteroatoma, odabranog od: NR<4C>, O, S, S(O) i S(0)2i 0-1 dvostruka veza je prisutna u okviru prstena;
spojeni prsten je fenil;
prsten Q, koji obuhvata prsten sa 5-7 članova i pripojeni prsten, je supstituisan sa 0-2 R<4a>;
R<1a>je odabran od: H, R<1b>, C(CH3)?R<1b>i CH2R<1b>, uz uslov da R<la>ne obrazuje N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<1b>je odabran od: CH3>CH2CH3, F, Cl, Br, -CN, CF3, OR<2>,NR<2>R<2a>, C(0)<R2b,>C02R<2b>, CG2R<2a>, S(0)pR<2>, C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>, NR<2>S02R<2>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova sastavljenog od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe sastavljene od: N, O i S(0)p i supstituisanog sa0-2R4<b>, uz uslov da R<1b>ne obrazuje O-O, N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<2>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH?CH3, CH(CH3)2, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>, benzila supstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<4b>;
R2a, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<4b>;
alternativno, R<2>iR2a su, zajedno sa atomom za koji su vezani, sjedinjeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5 ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-1 R<4b>i sastavljen od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R2b, u svakom pojavljivanju, odabran je od: OH, OCHg, OCH2CH3, OCH?CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH?CH2CH3, CH(CH3)2, benzila, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N;O i S(0)p i koji je supstituisan sa 0-1 R<4b>;
R2c, u svakom pojavljivanju, je odabran od: OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(C<H>3)2, benzila, fenilasupstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5-6 članova, koji sadrži 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<4b>;
R<4>,usvakom<p>ojavljivanju, odabran je od: OH, OR<2>, CH2<O>R<2>, (CH2)20R<2>, F, Br, Cl, J, CH3, CH?CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C<H>2CH3, C(CH3)3, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, (CH2)2NR<2>R<2a>, CF3i CF.,CF3;
R<4a>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH2OR<2>,OR<2>,F, Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2NR<2>R<2a>, NR<2R2a,><C>(0)R<2c>, NR<2>C(0)R<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, S02NR<2>R<2a>i -CF3;
R4b u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02<N>R<3>R<3a>, NR^O^C^alkila, NR<3>S02-fenila, S(0)p-C1.4alkila, S(0)p-fenila i CF3;
R40, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, fenila supstituisanog sa 0-1 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-1 R<6>;
R<5>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, -CN, N02, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, NR^Oa-C, 4alkila, NR<3>S02-fenila, S(0)p-C^alkila, S(0)p-fenila, CF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<6>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>;i
R<6>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, OR<2>, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, N02, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, CH2C(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>i S02<N>R<2>R<2a>.
[12] U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje odabrano od:
J je odabrano od O, S, NH i NR<1a>;
P4je -G,-G;
M4je -Z-A-B;
G je odabrano od:
G, nije prisutan ili je odabran od: CH2NH, NHCH2, CH2C(0), CO(CH2), C(0)NH, NHC(O), NHC(0)NH, CH2S(0)2, S(0)2(CH2), S02NH i NHS02,
uz uslov da G, ne obrazuje N-S, NCH2N, NCH20 ili NCH2S vezu ni sa jednom grupom za koju je vezan;
A je odabran iz grupe: indolinil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-CI-fenil, 3-CI-fenil, 2-F-fenil, 3-F-fenil, 2-metilfenil, 2-aminofenil i 2-metoksifenil;
B je vezan za atom na A za koji nije vezan M i odabran je iz grupe:
R<1a>je odabran od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2F, CH2CI, Br, CH2Br, -CN, CH2CN, CF3, CH2CF3, OCH3, CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, NH2, CH2NH?!NHCH3, CH2NHCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2, C02H, COCH3, C02CH3, CH2C02CH3, SCH3, CH2SCH3, S(0)CH3, CH2S(0)CH3, S(0)2CH3, CH2S(0)2CH3, C(0)NH2, CH2C(0)NH2, S02NH2, CH2S02NH2, NHS02CH3, CH2NHSO?CH3, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, piridin-2-il-N-oksida, piridin-3-il-N-oksida, piridin-4-il-N-oksida, imidazol-1-il, CH2-imidazol-1-il, 4-metil-oksazot-2-il, 4-N,N-dimetilaminometi!-oksazol-2-il, 1,2,3,4-tetrazol-1-il, 1,2,3,4-tetrazot-5-il, CH2-1,2,3,4-tetrazol-1-il i CH2-1,2,3,4-tetrazol-5-il, uz uslov da R<1a>ne obrazuje N-halo, N-S ili N-CN vezu;
R<2>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, fenila supstituisanog sa 0-1 R<4b>, benzila supstituisanog sa 0-1 R<4b>i aromatičnog heterocikla sa 5 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1-4 heteroatoma, odabrana iz grupe koju čine: N, O i S(0)p i supstituisanog sa 0-1 R<4b>;
R2a, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, CH3i CH2CH3;
alternativno,R2i R<2a>su, zajedno sa atomom za koji su vezani, sjedinjeni kako bi obrazovali zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5
ili 6 članova, koji je supstituisan sa 0-1 R<4b>i sastavljen od 0-1 dodatnih heteroatoma, odabranih iz grupe, koju čine: N, O i S(0)p;
R<2b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: OCH3, OCH2CH3, CH3i CH2CH3;
R2c, u svakom pojavljivanju, je odabran od: OH, OCH3, 0CH2CH3, CH3i CH2CH3,'
R<4>a, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3i C(CH3)3;
R<4b>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, CH3, CH2CH3, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, NR<3S>02-fenila, S(0)2CH3, S(0)2-fenila i CF3;
R<5>, u svakom pojavljivanju, odabran je od: H, =0, CH3, CH2CH3, OR<3>, CH2OR<3>, F, Cl, NR<3>R<3a>, CH2NR<3>R<3a>, C(0)R<3>, C(0)OR<3c>, NR<3>C(0)R<3a>, C(0)NR<3>R<3a>, S02NR<3>R<3a>, NR<3>S02-C1.4alkila, NR<3>S02-fenila, S(0)2-CH3, S(0)p-fenila, CF3, fenila supstituisanog sa 0-2 R<6>, naftila supstituisanog sa 0-2 R<e>i benzila supstituisanog sa 0-2 R<6>; i
R<6>, u svakom pojavljivanju, je odabran od: H, OH, OR<2>, F, Cl, CH3, CH2CH3, NR<2>R<2a>, CH2NR<2>R<2a>, C(0)R<2b>, CH2C(0)R<2b>, NR<2>C(0)R<2b>i S02NR<2>R<2a>.
[13] U još jednom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje odabrano od:
G je odabran od:
i,
A-B je odabrano od:
[14] U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje odabrano od:
P<je-G; i
A-B je odabrano od:
[15] U još jednom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje, u kome je jedinjenje odabrano iz grupe:1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{[5-(2-okso-1-piperidinil)-2,3-dihidro-1<H->indol-1 -il]karbonil}-1 Mpirazol-3-karboksamid; 1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{[6-(2-okso-1 -piperidinil)-2,3-dihidro-1H-indol-1 -il]karbonil}-1 /i<<->pirazol-3-karboksamid; 1- (3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{[5-(2-oksoheksahidro-1 /-£azepin-1-il)-2,3-dihidro-1 /^indol-1 -il]karbonil}-1 f^pirazol-3-karboksamid; 1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{[6-(2-oksoheksahidro-1 AAazepin-1 -il)-2,3-dihidro-1/^indol-1-il]karbonil}-1/4tpirazol-3-karboksamid;
2- [(4-hlorobenzoil)amino]-A/-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]benzamid;
2-[(4-hlorobenzoil)amino]-A<i>[4-(2-okso-1(2A7)-piridinil)fenil]benzamid;
2-[(4-hlorobenzoil)amino]-A/-[4-(2-oksotetrahidro-1(2/-r)-pirimidinil)fenil]benzamid;
5-hloro-/V-[2-({[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]amino}karbonil)fenil]-2-piridinkarboksamid;
5-hloro-AA[2-({[4-(2-okso-1(2A7)-piridinil)fenil]amino}karbonil)fenil]-2-piridinkarboksamid;
5-hloro-AA[2-({[4-(2-oksotetraN^ fenil]-2-piridinkarboksamid;
4-hloro-2-[(4-hlorobenzoil)amino]-A^[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]benzamid;
4-hloro-2-[(4-hiorobenzoii)aminoj-/V[4-(2-okso^
4- hloro-2-[(4-hlorobenzoil)amino]-A/-[4-(2-oksotetrahidro-1(2>S)-pirimidinil)fenil]benzamid;
2-[(4-hlorobenzoil)amino]-4-[(metilsulfonil)amino]-A/-[4-(2-okso-1-piperidinil) feniljbenzamid;
2-[(4-blorobenzoil)amino]-4-[(metilsulfonil)amm^ feniljbenzamid;
2-[(4-hlorobenzoil)amino]-4-[(metilsulfonit)amino]-A/-[4-(2-oksotetrahidro-1(2/T)-pirimidinil)fenil]benzamid;
5- hloro-AA[5[(metilsulfonil)amino]-2-({[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]amino} karbonil)fenil]-2-piridinkarboksamid;
2- [(4-hlorobenzoil)amino]-M[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]nikotinamid;
3- [(4-h!orobenzoil)amino]-M[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]izonikotinamid;
4- [(4-hlorobenzoil)amino]-AA[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]nikotinamid;
5- hloro-A^[3-({[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]amino}karbonil)-4-piridi piridinkarboksamid;
5-hloro-AA[3-({[4-(2-okso-1(2/^-piridim piridinkarboksamid;
5-hloro-AA[5-hloro-3-metoksi-2-({[4-(2-okso-1(2/^-piridinil)feni karbonil)fenil]-2-piridinkarboksamid;
5-hloro-AA[5-hloro-3-metoksi-2-({[4-(2-okso-1-pi<p>eridinil)fenil]amino} karbonil)fenil]-2-piridinkarboksamid;
metil 2-[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2/(T)-piridinil)fenil]-3-[1 -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometiO-l/V-pirazol-S-ilJ-S-oksopropanoat;
1-(3-fluoro-4-{2-[l-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-1/<y->pirazol-5-il]-2-oksoetil}fenil)-2(1 A^-piridinon;
1-(4-{2-[1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1/^pirazol-5-il]-2-oksoetil}-3-fluorofenil)-2(1/V)-piridinon;
5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2/-^-piridinil)fenil]acetil}-1 -(4-metoksifenil)-1 /^pirazol-3-karboksamid;
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{[5-(2-okso-1(2/<t>7)-piridinil)-2,3-dihidro-
1 /^indol-1 -il]karbonil}-1 /-£pirazoi-3-karboksamid;
5-hloro-AA(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piperidin)-1-il]benzoil}amino) benzamid;
5-hloro-Af<t>(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-oksc-piridin)-1-il]benzoil}amino) benzamid;
A/-(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piperidin)-1-il]benzoil}amino)-5-metoksi-benzamid;
AA(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piridin)-1-il]benzoil}amino)-5-metoksi-benzamid;
/V(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso benzamid;
AA(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piridin)-1-il]benzoil}amino)-5-metil-benzamid;
2-(5-hloro-piridin-2-il)-7-metoksi-3-[4-(2-okso-piperidin)-1-il)-fenil]-2H-izohinotin-1-on;
2- (5-hloro-piridin-2-il)-7-metoksi-3-[4-(2-okso-piridin)-1-il)-fenil]-2H-izohinolin-1-on;
5-h!oro-A/-(5-hloropiridin-2-il)-3-metoksi-2-[4-(2-oksopiperidin-1-il)-benzoilamino]benzamid;
5-hloro-A/-(5-hloropiridin-2-il)-3-metoksi-2-[4-(2-okso-2/tTtpiridin-1-il)-benzoilaminojbenzamid;
3- hloro-AA(1,2-os-2-{[4-(2-oksopm^^^
indol-6-karboksamid;
5-hloro-A^-(1,2-c/s-2-{[4-(2-oksopiridin-1 (2/T)-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1H-indol-2-karboksamid;
5-hloro-AA(1,2-c/s-2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/S5-il)benzoil3amino}cikloheksil) tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-A^(1,2-c<ys>-2-{[4-(2-okso<p>irazin-1(2/^-il)benzoil]amino}cikloheksil) tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-M(1,2-as-2-{[4-(2-oksopirazin-1(2/S)H'l)benzoil]amino}cikloheksil)-1/^ indol-2-karboksamid;
3-hloro-/V(1,2-c/s-2-{[4-(2-oksopiraz^ indol-6-karboksamid;
5-hloro-AA(1,2-c/s-2-{[4-(2-oksopipendin-1-il)benzoil]amino}cikloheksiO tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-A^(1,2-c/5-2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1/-^
indol-2-karboksamid;
3-hloro-AA(1,2-as-2-{[4-(2-oksopiperidin-1-H^ indo!-6-karboksamid;
3-hloro-A^(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/i-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1/V-indol-6-karboksamid;
3-hloro-M(2-{[4-(2-oksopirazin-^ karboksamid;
3-hloro-M(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)ben^^ karboksamid;
3-hloro-/\A(2-{[4-(2-oksomorfolin-4-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1 /-^indol-6-karboksamid;
3-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoi!]amino}cikloheksil)-1A^indol-6-karboksamid;
3-hloro-A/-(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1/T(-indol-6-karboksamid;
3-hloro-A'-(3-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}tetrahidro-2/<y->piran-4-il)-
1 /-/-indol-6-karboksamid;
3-hloro-/v1(4-{[4-(2-oksopiperidin-lHl)benzoil]amm^ 1 A/indol-6-karboksamid;
3-hloro-A^(4-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amin^ karboksamid;
3-hloro-A^(3-{[4-(2-oksopiperidin-1-ii)benzoil]amino}piperidin-4-il)-1/Ttindol-6-karboksamid;
3-hloro-A^(4-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}pirolidin-3-il)-1/S'-indol-6-karboksamid;
3-hloro-AA(4-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indol-6-karboksamid;
3-hloro-A^(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}ciklopentil)-1A/-indol-6-karboksamid;
3-hloro-A/-(1,1-dioksido-4-{[4-(2-oksopiridin-1(2/7)-il)benzoil]amino}tetrahidro-3-tienil)-1/-/-indol-6-karboksamid;
3-hloro-AA(1,1-dioksido-4-{[4-(2-oksopiridin-1(2/T)-ii)benzoii]amino}tetrahidro-2f/-tiopiran-3-il)-1 Afindol-6-karboksamid;
3-hloro-M(1,1-dioksido-3-{[4-(2-oksopiridin-1(2/^H'l)benzoil]amino}tetrahidro-2Mtiopiran-4-il)-1/^indol-6-karboksamid;
/v<l>(2-{[(3-hloro-1//indol-6-il)sulfonil]metil}cikloheksil)-4-(2-oksopiperidin-1-il) benzamid;
AA(2-{[(6-hloro-2-naftil)suifonil]metil}cikloheksil)-4-(2-oksopiperidin-1-il) benzamid;
5-hioro-A^(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/-^-il)benzoil]amino}cikloheksil)tio^^ karboksamid;
5-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopirazin-1(2/^-il)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-A/-(2-{[4-(3-oksomorfo!in-4-il)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3*il)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}ciklopentil)tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/-i5-il)benzoil]amino}ciklopentil)tiofen-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1 Afindol-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/i)-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1/Vindol-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopirazin-1(2/T)-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1 H-\ ndo\- 2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(3-oksomorfoiin-4-il)benzoil]arnino}cikloheksil)-1 //indol-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1 A^indol-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3Hl)benzoil]amino}cikloheksil)-1M indol-2-karboksamid;
5-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}ciklopentil)-1Min karboksamid;
5- hloro-/v:(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/^H'l)benzoil]amino}ciklopentil)-1/^indol-2-karboksamid;
6- hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/S)-il)benzoil]amino}cikloheksil)-2-naftamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)-2-naftamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/^-il)benzoil]amino}cikloheksil)-2-naftamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)benzoil]amino}cikloheksil)-2-naftamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)-2-naftamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(3-oksomorfolin-4-il)benzoil]amino}cikloheksil)-2-naftamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/T5-il)benzoil]amino}ciklopentil)-2-naftamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}ciklopentil)-2-naftamid;
2-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/T)-il)benzoil]amino}cikloheksil)hinolin-6-karboksamid;
2-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoil]am karboksamid;
2-hloro-A/-(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)benzoil]amino}cikloheksil)hinolin-6-karboksamid ;
2-h!oro-AA(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)hinolin-6-karboksamid;
2-hloro-AA(2-{[4-(3-oksomorfolin-4-il)benzoil]amino}cikloheksil)hinolin-6-karboksamid;
2-hloro-/V-(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/T)-il)benzoil]amino}penti!)hinolin-6-karboksamid;
2-hloro-M(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)hinolin-6-karboksamid;
6-hloro-AA(2-{t4-(2-oksopiridin-1(2/T5-il)benzoil]amino}ciklohekstil)-1-benzotiofen-2-karboksamid;
6-hioro-A/-(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1-benzotiofen-2-karboksamid;
6-hloro-AA(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1-benzotiofen-2-karboksamid;
6-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1-benzotiofen-2-karboksam id;
6-hloro-A/-(2-{[4-(3-oksomorfo!in-4Hl)benzoil]amino}cikloheksii)-1-benzotiofen-2-karboksamid;
6-hloro-A£(2-{[4-(2-Oksopiridm^ benzotiofen-2-karboksamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}ciklopentil)-1-benzotiofen-2-karboksamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/^-il)benzoil]amino}cikloheksil)tieno[2,3-^] piridin-2-karboksamid;
6-hloro-A/-(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)tieno[2,3-^] piridin-2-karboksamid;
6-h!oro-AA(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3HI)benzo!l]amino}cikloheksil)tieno [2,3-£]piridin-2-karboksamid;
6-hloro-A^(2-{[4-(2-oksopipe^ piridin-2-karboksamid;
6-hloro-AA(2-{[4-(3-oksomorfolm^ piridin-2-karboksamid;
6-hloro-AA(2-{[4-(2-oksopirid^ piridin-2-karboksamid;
6-hloro-M(2-{[4-(2-oksopiperidin-1(2A^-il)benzoil]amino}ciklopentil)tieno[2,3-£]piridin-2-karboksamid;
5-metoksi-A/-(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/^-il)benzoil]amino}ciklohekstil)tiofen-2-karboksamid;
5-metoksi-A/-(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid;
5-metoksi-AA(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)benzoil]amino}ciklohek^ tiofen-2-karboksamid;
5-metoksi-AA(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid;
5-metoksi-A/-(2-{[4-(3-oksomorfolin-4-il)benzoiO^ karboksamid;
5-metoksi-AA(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/T5-il)benzoil]amino}ciklopentil)tiofen-2-karboksamid;
5-metoksi-A^(2-{[4-(2-oksopiperidin-lHl)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid;
4-metoksi-A^(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/^-il)benzoil]amino}cikloheksil) benzamid;
4-metoksi-AA(2-{[4-(2-oksopiperazin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil) benzamid;
4-metoksi-A^-(2-{[4-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)benzoil]amino}cikloheksil) benzamid;
4-metoksi-A/-(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-il<v>benzoil]amino}cikloheksil)benzamid;
4-metoksi-A/<L>(2-{[4-(3-oksomorfolin-4-il)benzoil]amino}cikloheksil)benzamid;
4-metoksi-A/-(2-{[4-(2-oksopiridin-1(2/T)-il)benzoil]amino}ciklopentil) benzamid;
4-metoksi-A/(2-{[4-(2-oksopiperidin-1-ii)benzoil]amino}ciklopentil)benzamid;
ili njihovog farmaceutski prihvatljivog oblika soli.
U ostvarenju koje ima prednost, kada je prsten M 1,2 supstituisan sa M4i P4, onda nema biloGvbilo Z.
U drugom poželjnom ostvarenju, kada je prsten M 1,2 supstituisan sa M4i P4i G, je: (CR<3>R3a)uNR<3>(CR<3>R<3a>)wi u + w je 1, 2, 3 ili 4, (CR<3>R<3a>)uC(0)NR<3>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uNR<3>C(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)NR<3>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)2<N>R<3>(CR<3>R<3a>)wili (CR<3>R<3a>)uNR<3>S(0)2(CR<3>R<3a>)w;
onda Z nije: (CH2)NR<3>,NR<3>(CH2), (CH2)NR<3>(CH2), (CH2)(CH2)NR<3>, NR<3>(CH2)(CH2), (CH2)qC(0)NR<3>(CH2)q1, (CH2)qNR<3>C(0)(CH2)q1, (CH2)qS02NR<3>(CH2)q1ili (CH2)qNR<3>SO?(CH2)ql.
U drugom poželjnom ostvarenju, kada je prsten M 1.2 supstituisan sa M4i P4i Z je: (CH2)NR<3>,NR<3>(CH2), (CH2)NR<3>(CH2), (C<H>2)(CH2)NR3, NR<3>(CH2)(CH2), (CH2)qC(0)NR<3>(CH2)q1, (CH2)qNR<3>C(0)(CH2)q1, (CH2)qS02NR<3>(CH2)q1ili (CH2)qNR<3>S02(CH2)q1,
onda G, nije: (CR<3>R<3a>)uNR<3>(CR<3>R<Sa>)wi u + w je 1, 2, 3 ili 4, (CR<3>R<3a>)l,C(0)NR<3>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uNR<3>C(0)(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)NR<3>(CR<3>R<3a>)w, (CR<3>R<3a>)uS(0)2<N>R<3>(CR<3>R<3a>)wili (CR<3>R<3a>)uNR<3>S(0)2(CR<3>R<3a>)w.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novu farmaceutsku smešu, koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efektivnu količinu jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog oblika farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak lečenja tromboembolijskog poremećaja, koji obuhvata: primenjivanje pacijentu kome je potrebno terapeutski delotvorne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog oblika farmaceutski prihvatljive soli-
U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak, u kome je tromboembolijski poremećaj izdvojen iz grupe, koja se sastoji od: arterijalnih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, venskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja i tromboembolijskih poremećaja komora srca.
U drugom ostvarenju koje ima prednost, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak, u kome je tromboembolijski poremećaj izdvojen od: nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, prvog infarkta miokarda, rekurentnog miokardijalnog infarkta, iznenadne ishemijske smrti, prolaznog napada ishemije, udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijalne bolesti, tromboze vena, tromboze dubokih vena, tromboflebita, arterijalne embolije, tromboze koronarnih arterija, tromboze cerebralnih arterija, cerebralne embolije, embolije bubrega, plućne embolije i tromboze, kao posledice: (a) veštačkih zalistaka ili drugih implanata, (b) unutrašnjih katetera, (c) stentova, (d) srčanoplućnog bajpasa, (e) hemodijalize ili (f) drugih postupaka u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja podstiče trombozu.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak lečenja pacijenta kome je potrebno lečenje tromboembolijskog poremećaja, koji obuhvata: primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog oblika farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje tromboembolijskog poremećaja.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak, koji obuhvata: primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog oblika farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje tromboembolijskog poremećaja.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak za lečenje tromboemboiljskog poremećaja, koji obuhvata: primenu pacijentu kome je to potrebno terapeutski delotvorne količine prvog i drugog terapeutskog agensa, gde je prvi terapeutski agens jedinjenje ovog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a drugi terapeutski agens je najmanje jedan agens, odabran od: drugog inhibitora faktora Xa, anti-koagulantnog agensa, anti-trombocitnog agensa, agensa inhibicije trombina, trombolitičkog agensa i fibrinilitičkog agensa.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak u kome je drugi terapeutski agens najmanje jedan agens, odabran od: varfarina, nefrakcionisanog heparina, heparina niske molekulske mase, sintetskog pentasaharida, hirudina, argatrobanasa, aspirina, ibuprofena, naproksena, sulindaka, indometacina, mefenamata, droksikama, diklofenaka, sulfinpirazona, piroksikama, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, abciksimaba, melagatrana, disulfatohirudina, aktivatora tkivnog plazminogena, modifikovanog aktivatora tkivnog plazminogena, anistreplaze, urokinaze i streptokinaze.
U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak, u kome je drugi terapeutski agens najmanje jedan anti-trombocitni agens.
U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak, u kome je anti-trombocitni agens aspirin i klopidogrel.
U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak, u kome je anti-trombocitni agens klopidogrel.
U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi proizvedeni proizvod, koji obuhvata:
(a) prvi kontejner; (b) farmaceutsku smešu, koja se nalazi unatar prvog kontejnera, gde farmaceutska smeša obuhvata prvi terapeutski agens, koji uključuje jedinjenje ovog pronalaska ili njegov oblik farmaceutski prihvatljive soli; i (c) uputstvo u pakovanju, u kome se navodi da se farmaceutska smeša može koristiti za lečenje tromboembolijskog poremećaja.
U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi predmet proizvodnje, koji dalje sadrži: (d) drugi kontejner;
u kome se komponente (a) i (b) nalaze unutar drugog kontejnera, a komponenta (c) se nalazi unutar ili izvan drugog kontejnera.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi predmet proizvodnje, koji sadrži: (a) prvi kontejner; (b) farmaceutsku smešu, koja se nalazi unutar prvog kontejnera, pri čemu smeša obuhvata prvi terapeutski agens, koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska ili oblik njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (c) uputstvo u pakovanju, koje navodi da se farmaceutska smeša može upotrebiti u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom za lečenje tromboembolijskog poremećaja.
U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novi predmet proizvodnje, koji dalje sadrži: (d) drugi kontejner;
u kome se komponente (a) i (b) nalaze unutar drugog kontejnera, a komponenta (c) se nalazi unutar ili izvan drugog kontejnera.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja, kao što su prethodno opisana, za korišćenje u terapiji.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu novih jedinjenja, kao što su prethodno opisana, za proizvodnju leka za lečenje tromboembolijskog poremećaja.
Ovaj pronalazak može biti ostvaren u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od njegovog karaktera i suštinskih obeležja. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije, ovde navedenih, poželjnih aspekata pronalaska. Podrazumeva se da se bilo koja i sva ostvarenja ovog pronalaska mogu dovesti u vezu sa bilo kojim drugim ostvarenjem ili ostvarenjima da bi se opisala dodatna poželjnija ostvarenja. Takođe je razumljivo da svaki pojedinačni element poželjnih ostvarenja treba uzeti zasebno, kao njegovo sopstveno nezavisno poželjno ostvarenje. Pored toga, svaki element ostvarenja je određen da bude kombinovan sa bilo kojim i sa svim drugim elementima iz bilo kog ostvarenja da bi se opisalo dodatno ostvarenje.
DEFINICIJE
Ovde opisana jedinjenja mogu imati asimetrične centre. Jedinjenja ovog pronalaska, koja sadrže asimetrično supstituisani atom, mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemičnim oblicima. Dobro je poznato u struci kako se pripremaju optički aktivne forme, kao na primer, razdvajanjem racemičnih oblika ili sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično, takođe, mogu biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Opisani su cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja ovog pronalaska, koji mogu biti izolovani kao mešavina izomera ili kao razdvojeni izomerni oblici. Naznačeni su svi hiralni, dijasteromerni, racemični oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture, osim ukoliko nije specifično određena sterohemija ili izomerni oblik. Svi postupci, koji su korišćeni za izradu jedinjenja ovog pronalaska i intermedijeri, stvoreni u njima, smatraju se delom ovog pronalaska. Svi tautomeri prikazanih ili opisanih jedinjenja, takođe se smatraju delom ovog pronalaska.
Poželjno, molekulska težina jedinjenja ovog pronalaska je manja od oko: 500, 550, 600, 650, 700, 750 ili 800 grama po molu. Poželjno, molekulska težina je manja od oko 800 grama po molu. Poželjnije, molekulska težina je manja od oko 750 grama po molu. Čak još poželjnije, molekulska težina je manja od oko 700 grama po molu.
Izraz "supstituisan", kao što je ovde korišćen, znači da je jedan ili više vodonika na označenom atomu zamenjeno izborom iz naznačene grupe, uz uslov da uobičajena valenca atoma nije premašena i da supstitucija dovodi do stvaranja stabilnog jedinjenja. Kada je supstituent keto (tj., =0), tada su zamenjena 2 vodonika na atomu. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim delovima. Dvostruke veze prstena, kao što su ovde korišćene, su dvostruke veze, koje se obrazuju između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N ili N=N). Ovaj pronalazak, uopšteno, ne obuhvata grupe, kao što su: N-halo, S(0)H i SOaH.
Ovaj pronalazak je određen da uključi sve izotope atoma, koji se pojavljuju u ovim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome, koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničavanja, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljenika obuhvataju C-13 i C-14.
Kada se bilo koja promenljiva (npr., R<6>) pojavljuje više od jednog puta u bilo kom konstituentu ili formuli jedinjenja, njena definicija u svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako je grupa prikazana sa supstituiše sa0-2R<6>, tada navedena grupa može opciono biti supstituisana sa do dve R<6>grupe, a R<5>grupa je u svakom pojavljivanju odabrana nezavisno iz definicije R<6>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dopustive samo ukoliko takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja.
Kada je veza za supstituent prikazana da prelazi preko veze koja povezuje dva atoma u prstenu, tada takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez naznake atoma preko koga je takav supstituent vezan na ostatak jedinjenja date formule, tada takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dopustive samo ako takve kombinacije dovode do stvaranja stabilnih jedinjenja.
U slučajevima, u kojima postoje amini na jedinjenjima ovog pronalaska, oni se mogu prevesti u N-okside amina obradom sa oksidacionim agensom (npr.,MCPBAi/ili vodonik peroksidi) da bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Prema tome, smatra se da svi prikazani i zahtevani amini obuhvataju i prikazani amin i njegov N-oksid (N->0) derivat.
Kao što je ovde korišćen, "alkil" je određen kako bi uključio i razgranate i ravno-lančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe, koje imaju određen broj atoma ugljenika. C16alkil je određen da uključi: C,, C2, C3, C4, C5i C6alkil grupe. Primeri alkila obuhvataju, ali se njima ne ograničavaju: metil, etil, n-propil, i-propif, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil i s-pentil. "Haloalkil" je određen da uključi i razgranate i ravno-lančane zasićene alifatične grupe ugljovodonika, koje imaju određen broj atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 ili više halogena (na primer, -CVFW, gde je v=1do 3, a w=1do (2v+1)). Primeri haloalkila uključuju, ali se njima ne ograničavaju: trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil i pentahloroetil. "Alkoksi" predstavlja alkil grupu, kao što je prethodno definisana, sa naznačenim brojem atoma ugljenika, vezanih preko kiseoničnog mosta. C^alkoksi je određen da uključi: C,, C2, C3, C4, C5i C6alkoksi grupe. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali se njima ne ograničavaju: metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi i s-pentoksi. "Cikloalkil" je određen kako bi obuhvatio zasićene grupe prstena, kao što su ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil. C3.7cikloalkil je određen da obuhvati: C3, C4, C5, C6i C7cikloalkil grupe. Alkenil" je određen da uključi lance ugljovodonika, koji su ili ravne ili razgranate konfiguracije i jednu ili više nezasićenih ugljenik-ugljenik veza, koje se mogu pojaviti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca, kao što je etenil i propenil. C2.6alkenil je određen da obuhvati: C2, C3, C4, C5i C6alkenil grupe. "Alkinil" je određen da uključi lance ugljovodonika, koji su ili ravne ili razgranate konfiguracije i jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza, koje se mogu pojaviti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca, kao što je etinil i propinil. C2_6alkinil je određen da obuhvati: C2, C3, C4, C5i C6alkinil grupe.
"Halo" ili "halogen", kao što je ovde upotrebljen, odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo; a "anjon" je korišćen da bi predstavljao malu, negativno nabijenu vrstu, kao što je hlorid, bromid, hidroksid, acetat i sulfat.
Kao što je ovde korišćen, "karbocikl" ili "karbociklični ostatak" je određen da označi bilo koji stabilni 3, 4, 5, 6 ili 7-člani monociklični ili biciklični ili 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13-člani biciklični ili triciklični prsten, od kojih svaki može biti zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen (aromatični). Primeri takvih karbocikla obuhvataju, ali se njima ne ograničavaju: ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, f4.4.0]biciklodekan, [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil i tetrahidronaftil. Kao što je prethodno prikazano, premošćeni prstenovi su, takođe, uključeni u definiciju karbocikla (npr., [2.2.2]biciklooktan). Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više atoma ugljenika spajaju dva atoma ugljenika koji nisu susedni. Poželjni mostovi su jedan ili više atoma ugljenika. Naglašeno je da most uvek prevodi monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti, koji su navedeni za prsten, takođe, mogu biti prisutni na mostu.
Kao što je ovde korišćen, izraz "heterocikl" ili "heterociklična grupa" je određen da označi stabilni 5, 6 ili 7-člani monociklični ili biciklični ili 7, 8, 9 ili 10-člani biciklični heterociklični prsten, koji je zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen (aromatični), i koji se sastoji od atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: N, O i S i uključuje bilo koju bicikličnu grupu, u kojoj je bilo koji od gore definisanih heterocikličnih prstenova spojen sa benzenskim prstenom. Heteoatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani (tj., N->0 i S(0)p). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj. N ili NR, u kome je R H ili drugi supstituent, ako je definisan). Heterociklični prsten može biti vezan za njegovu viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika, koji dovodi do stvaranja stabilne strukture. Ovde opisani heterociklični prstenovi mogu biti supstituisani na atomu ugljenika ili azota, ako je nastalo jedinjenje stabilno. Azot u heterociklu može opciono biti kvaternizovan. Poželjno je da, kada ukupan broj atoma S i O u heterociklu prelazi 1, onda ovi atomi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklu nije veći od 1. Kao što je ovde korišćen, izraz "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" je određen da označi stabilni 5, 6 ili 7-člani monociklični ili biciklični ili 7, 8, 9 ili 10-člani biciklični heterociklični aromatični prsten, koji se sastoji od atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: N, O i S. Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj. N ili NR, u kome je R H ili drugi supstituent, ako je definisan). Heteoatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani (tj., N-»0 i S(0)p). Treba naglasiti da ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklu nije veći od 1. Premošćeni prstenovi su, takođe, uključeni u definiciju heterocikla. Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više atoma (tj., C, O, N ili S) spajaju dva atoma ugljenika ili azota koji nisu susedni. Poželjni mostovi uključuju, ali bez ograničenja, jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota i ugljenik-azot grupu. Naglašeno je da most uvek prevodi monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti, koji su navedeni za prsten, takođe mogu biti prisutni na mostu.
Primeri heterocikla obuhvataju, ali bez ograničenja: akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4a/r£-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil,2/^6/^1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1 Afindazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinii, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4fAhinolizinil, hinoksalinii, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, 6A<y->1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolii, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil. Takođe su uključeni spojeni prstenovi i spiro jedinjenja, koja sadrže, primera radi, prethodne heterocikle.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ovde je upotrebljen da bi se odnosio na ona jedinjenja, materijale, smeše i/ili dozne oblike koji su, u okviru valjane medicinske procene, pogodne za korišćenje u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja, bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, u srazmeri sa prihvatljivim odnosom korist/rizik.
Kao što su ovde korišćene, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate izloženih jedinjenja, u kojima je matično jedinjenje modifikovano izradom njegovih soli kiselina ili baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli, uključuju, ali se njima ne ograničavaju, soli mineralne ili organske kiseline baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka, kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne ne-toksične soli ili kvaternerne amonijum soli matičnog jedinjenja, koje su obrazovane, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne ne-toksične soli uključuju one soli, izvedene iz neorganskih kiselina, kao što su: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, aminosulfatna, fosforna, azotna i slične; i soli, koje su pripremljene od organskih kiselina, kao što su: sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna (umesto salicvclic, verovatno treba salicvlic, prim prev.), sulfanilna, 2-acetoksi benzojeva, f urnama, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, 2-hidroksietansulfonska (izetjonska) i slične.
Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu biti sintetisane iz matičnog jedinjenja, koje sadrži bazni ili kiseli deo, konvencionalnim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli mogu biti pripremljene reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom pogodne baze ili kiseline, u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u mešavini ova dva; uopšteno, poželjni su nevodeni medijumi, kao što su: etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Liste pogodnih soli utvrđene su uRemington' s Pharmaceutical Sciences,17. izdanje, Mack Publishing Companv, Easton, PA, 1985, str. 1418, čije je izlaganje ovde uključeno kao referenca.
Budući da je poznato da prolekovi pojačavaju brojne poželjne kvalitete farmaceutskih preparata (npr., rastvorljivost, bioraspoloživost, proizvodnju, itd), jedinjenja ovog pronalaska mogu biti oslobođena u formi proleka. Prema tome, ovaj pronalazak je određen da obuhvati prolekove ovde zahtevanih jedinjenja, postupke oslobađanja istih i smeše, koje ih sadrže. "Prolekovi" su određeni da uključe bilo koje kovalentno vezane nosače, koji otpuštaju aktivni matični lek ovog pronalaskain vivo,kada je takav prolek dat ispitaniku sisaru. Prolekovi ovog pronalaska se pripremaju modifikovanjem funkcionalnih grupa, koje su prisutne u jedinjenju na takav način da se modifikacije otcepljuju, ili rutinskom manipulacijom iliin vivo,do matičnog jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja ovog pronalaska, u kojima je hidroksi, amino ili sulfhidrilna grupa, vezana za bilo koju grupu, koja se, kada je prolek ovog pronalaska dat ispitaniku sisaru, otcepljuje da bi se obrazovala slobodna hidroksil, slobodna amino, odnosno slobodna sulfhidrilna grupa. Primeri prolekova uključuju, ali bez ograničenja: acetatne, formijatne i benzoatne derivate alkoholnih i funkcionalnih grupa amina u jedinjenjima ovog pronalaska.
"Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" su određeni da označe jedinjenje, koje je dovoljno jako da bi preživelo izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione mešavine i formulisanje u efikasan terapeutski agens. Poželjno je da ovde trenutno navedena jedinjenja ne sadrže N-halo, S(0)2H ili S(0)H grupu.
"Supstituisan" je određen da označi da je jedan ili više vodonika na atomu, naznačenom u izrazu korišćenjem izraza "supstituisan", zamenjeno izborom iz naznačene grupe(a), pod uslovom da uobičajena valenca naznačenog atoma nije premašena i da supstitucija dovodi do stvaranja stabilnog jedinjenja. Kada je supstituent keto (tj., =0), tada su zamenjena 2 vodonika na atomu.
Kao što je ovde korišćen, izraz "lečenje" ili "tretman" obuhvata tretman bolesnog stanja kod sisara, posebno ljudi, i uključuje: (a) sprečavanje pojavljivanja bolesnog stanja kod sisara, posebno, kada takav sisar ima predispoziciju za bolesno stanje, ali još nije postavljena dijagnoza postojanja bolesti; (b) inhibiciju bolesnog stanja, tj., zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (c) ublažavanje stanja bolesti, tj. izazivanje regresije stanja bolesti.
"Terapeutski efikasna količina" je određena da obuhvati količinu jedinjenja ovog pronalaska koja je delotvorna kada se primeni sama ili u kombinaciji, da inhibira faktor Xa. "Terapeutski efektivna količina" je, takođe, određena da obuhvati količinu kombinacije zahtevanih jedinjenja, koja je efikasna za inhibiciju faktora Xa. Kombinacija jedinjenja je poželjno sinergistička kombinacija. Sinergija, kao što je opisao, na primer, Choua i Talaiava,Adv. Enzyme Regul.1984,22. 27- 55,javlja se kada je efekat (u ovom slučaju, inhibicija faktora Xa) jedinjenja, kada su
primenjena u kombinaciji veći, nego aditivni efekat jedinjenja, kada su primenjena kao pojedinačan agens. Uopšteno, sinergistički efekat je najjasnije demonstriran pri sub-optimalnim koncentracijama jedinjenja. Sinergija može biti u obliku manje citotoksičnosti, pojačanog antitrombotičnog efekta ili nekih drugih povoljnih efekata kombinacije u poređenju sa pojedinačnim komponentama.
SINTEZA
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena na brojne načine, koji su poznati stručnjacima u oblasti organske sinteze. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti sintetisana, korišćenjem postupaka, opisanih u nastavku, zajedno sa sintetskim postupcima, poznatim u oblasti sintetske organske hernije, ili njihovim varijacijama, ako su ocenjene vrednim od strane stručnih lica. Poželjni postupci uključuju, ali se njima ne ograničavaju, one postupke, koji su opisani u nastavku. Reakcije se izvode u rastvaraču, koji odgovara upotrebljenim reagensima i materijalima, a pogodan je za transformacije koje se izvode. Stručna lica u oblasti organske sinteze će razumeti da će funkcionalni deo prisutan na molekulu biti u skladu sa preduzetim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati procenu kako da se modifikuje redosled sintetskih koraka ili da se odabere jedna određena šema postupka u odnosu na drugu, da bi se dobilo željeno jedinjenje pronalaska.
Takođe će biti ocenjeno da drugo važno razmatranje u planiranju bilo kog sinetskog puta na ovom polju jeste valjan izbor zaštitne grupe, koja se koristi za zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa, prisutnih u jedinjenju, opisanom u ovom pronalasku. Autoritativna procena, koja opisuje mnoge alternative obučenom praktičaru, jeste Green and Wuts{ Protective Groups In Organ/ c Synthesis,Wiley and Sons, 1991). Sve, ovde navedene refrence, ovde su u celosti uključene kao refrence.
Sinteza jedinjenja ovog pronalaska, koja uključuje upotrebu intermedijera A-B izvedena je putem standardnih postupaka, koji su poznati stručnim licima u ovoj oblasti. Opšti put, koji uključuje ovaj tip metdologije, prikazan je u Šemi 1.
A-B interrmedijeri mogu biti dobijem' putem metodologija Ullmana ili Buchvvalda, koje su prikazane u šemama ispod.
Intermedijeri A-B, u kojima grupa B sadrži grupu, koja se može oksidovati, mogu biti dobijeni oksidacijom, npr., S u SO i S02. Analozi piridona, takođe, mogu biti pripremljeni putem Ullmanove metodologije. Isto tako, može se primeniti Ulimanovo kuplovanje, da bi se pripremili analozi ureje, prikazani u šemi 3.
Analozi piperidona A-B mogu biti pripremljeni putem postupka, prikazanog u šemi 4.
Analozi aminopiridila i aminopirimidila A-B (vidi strukture ispod) mogu, takođe, biti pripremljeni upotrebom puteva, sličnih onima iz šema 2-4.
Gore prikazani intermedijeri piperidona A-B, takođe, mogu biti dalje razrađeni, kako bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska brojnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovoj oblasti (npr., vidi šemu 5).
Dodatni A-B interrnedijeri mogu biti sintetisani hemijskom manipulacijom amino funkcionalnog dela gore opisanih jedinjenja (vidi Šemu 6).
Drugi mogući A-B interrnedijeri mogu biti sintetisani postupcima, prikazanim u šemi 7. Jodo-estarski intermedijer može biti podvrgnut Ullmanovim i/ili Buchvvaldovim metodologijama kuplovanja, da bi se proizveli A-B interrnedijeri. Ovi interrnedijeri, po redu, mogu biti usklađeni putem Arndt Eistert metodologije kako bi se dobili drugi A-B interrnedijeri. Alternativno, estarska funkcionalna grupa može biti redukovana u alkohol, koji, redom, može biti preveden u raznolike A-B intermedijere, postupcima, koji su poznati stručnim licima u ovoj oblasti.
Ne-aromatični interrnedijeri, kao što su prikazani u šemi 8, mogu biti sintetisani putem postupaka, poznatih stručnim licima u ovoj oblasti. Ovi interrnedijeri mogu, zatim, biti dalje obrađeni da bi se ugradio R<4>a putem prethodno opisanih postupaka.
Alternativni ne-aromatični interrnedijeri mogu biti sintetisani putem postupaka, poznatih stručnim licima u ovoj oblasti, npr., vidi šemu 9. Ovi interrnedijeri mogu, zatim, biti dalje obrađeni da bi se ugradio R<4a>putem prethodno opisanih postupaka. Dalje modifikacije estarske funkcionalne grupe mogu biti izvedene putem gore opisanih postupaka.
Šeme 2-9 opisuju postupke izrade A-B intermedijera, koji zatim mogu biti kuplovani s drugim pogodnim intermedijerima, kako bi se obrazovala jedinjenja ovog pronalaska. Halogenizovani interrnedijeri, ilustrativno prikazani u gore prikazanim šemama, kada su podvrgnuti Ullmanovim ili Buchwald-Goldmanovim metodologijama kuplovanja, daju jedinjenja ovog pronalaska.
U slučajevima u kojima intermedijer ovog pronalaska ima reaktivnu grupu, Ullmanova ili Buchwald-Goldmanova kuplovanja se uglavnom izvode u ranijem stepenu sinteze. Ovaj intermedijer može biti kasnije modifikovan od strane stručnih lica u ovoj oblasti, da bi se proizvela jedinjenja ovog pronalaska (vidi Šemu 10).
Jedinjenja ovog pronalaska, u kojima je B, podjedinica A-B supstituenta, hetero-supstituisani ciklični amid, takođe, mogu biti podvrgnuta Ullmanovom ili Buchwaldovom kuplovanju, da bi se proizvela jedinjenja ovog pronalaska.
Isto tako, jedinjenja ovog pronalaska, u kojima je B ciklična ureja, takođe, mogu biti pripremljena putem Ullmanove ili Buchwaldove metodologije, opisane u šemi 12. Dalje razmatranje od strane stručnih lica u ovoj oblasti proizvelo bi jedinjenja ovog pronalaska.
Alternativni pristup jedinjenjima ovog pronalaska, u kojima je B subjedinica A-B grupe sa formulom I bicikl, prikazan je u šemi 13. Dalje razmatranje od strane stručnih lica u ovoj oblasti proizvelo bi jedinjenja ovog pronalaska.
Z = CR<1a>ili<N>
Šeme 2-13 opisuju kako da se izrade A-B delovi ovog pronalaska i kako da se podvrgnu kuplovanju da bi se pripremila jedinjenja ovog pronalaska. U gornjim šemama, Z grupa može, ali ne mora, biti prisutna, u zavisnosti od toga kako je A-B grupa kuplovana. Kuplovani deo A-B grupe može (a) biti uklonjen uvođenjem Z ili M grupe, (b) postati Z grupa ili (c) biti ugrađen u prsten M.
Preostali delovi jedinjenja ovog pronalaska, G-G^P-M-Z, G-Gr M-P-Z, G-GrP-M, G-GrM-P, G-GrM-Z i G-GrM, mogu biti pripremljeni korišćenjem postupaka, poznatih stručnim licima u ovoj oblasti. Svi sledeći patenti i publikacije uključeni su ovde kao reference. Za jedinjenja, u kojima nema prstena P, a prsten Ivi je 5, 6- ili 7-člani prsten, stručno lice u ovoj oblasti može, za polazne materijale i intermedijere, na koje ove B i/ili A-B grupe mogu biti kuplovane, pogledati u: US 5,939,418, US 5,925,635, US 6,057,342, US 6,187,797, US 6,020,357, US 6,060,491, US 5,998,424, US 6,191,159, VV098/57951, VV099/32454, VVO00/039108, VVO00/059902, VVO01/32628, VVO01/005785, USSN 09/892,319, USSN 60/313,552, USSN 60/246,108 i USSN 09/887,936. Za jedinjenja u kojima je prsten P spojen za prsten M (tj. prisutan je biciklični deo), stručno lice u ovoj oblasti može pogledati, za polazne materijale i intermedijere, na koje ove B i/ili A-B grupe, mogu biti kuplovane: VVO00/39131, USSN 60/246,125, USSN 60/292,665, USSN 60/278,173, USSN 60/278,165 i USSN 09/887,850.
Za jedinjenja u kojima je G prsten, supstituisan baznim delom, stručno lice u ovoj oblasti može, za polazne materijale i intermedijere da bi se obrazovale prisutne G-GrP-M-Z, G-GrM-P-Z, G-GrP-M-Z-A i/ili G-G^M-P-Z-A grupe, na koje prisutne B i/ili A-B grupe mogu biti kuplovane, pogledati: US 5,939,418, US 5,925,635, US 6,057,342, US 6,187,797, US 6,020,357, US 6,060,491, US 6,191,159, VV098/57951, VV099/32454, VVO00/059902, VVO01/32628, VVO00/39131, USSN 09/892,319, USSN 60/313,552, USSN 60/246,108, USSN 60/246,125, USSN 60/292,665, USSN 60/278,173 i USSN 60/278,165. Za jedinjenja u kojima je G prsten supstituisan ne-baznom grupom, stručno lice u ovoj oblasti može, za polazne materijale i intermedijere da bi se obrazovale prisutne G-G^P-M-Z, G-GrM-P-Z, G-GrP-M-Z-A i/ili G-GrM-P-Z-A grupe, na koje prisutne B i/ili A-B grupe mogu biti kuplovane, pogledati: US 5,998,424, VVO00/39131. VVO00/059902, VVO01/32628, USSN 09/892,319, USSN 60/313,552, USSN 60/246,108, USSN 60/246,125, USSN 60/292,665, USSN 60/278,173 i USSN 60/278,165. Za jedinjenja u kojima je G biciklični deo, stručno lice u ovoj oblasti može, za polazne materijale i intermedijere da bi se obrazovale prisutne G-G^P-M-Z, G^-M-P-Z, G-GrP-M-Z-A i/ili G-G,-lvl-P-Z-A grupe, na koje prisutne B i/ili A-B grupe mogu biti kuplovane, pogledati: VV098/57951, VVO00/039108, VVO00/39131, USSN 09/892,319, USSN 60/313,552, USSN 60/246,108, USSN 60/246,125, USSN 60/292,665, USSN 60/278,173 i USSN 60/278,165. Za jedinjenja u kojima je A indolin ili sličan bicikl, za polazne materijale i intermedijere na koje prisutna B grupa može biti kuplovana ili iz kojih prisutne A-B grupe mogu biti formirane, stručnjak u ovoj oblasti može pogledati VVO01/005785. Šema 14 ilustrativno prikazuje neke od brojnih pirolnih intermedijera, koji mogu biti upotrebljeni za izradu jedinjenja ovog pronalaska (R<z>je tačka vezivanja za Z-A-B, a može biti H, zaštitna grupa, grupa, koja se može modifikovati u Z ili Z-A, Z, Z-A ili A). Ovi interrnedijeri su opisani u gore navedenim patentima i publikacijama.
Šema 15 ilustruje neke od brojnih imidazol, triazol i tetrazol mtermedijera, koji mogu biti upotrebljeni za izradu jedinjenja ovog pronalaska. Ovi interrnedijeri su opisani u gore navedenim patentima i publikacijama. U Šemi 15, V je nitro, amino, tio, hidroksi, sulfonska kiselina, sulfonski estar, sulfonil hlorid, estar, kiselina ili halid. U Šemi 15, U je aldehid, estar, kiselina, amid, amino, tio, hidroksi, sulfonska kiselina, sulfonski estar, sulfonil hlorid ili metilen halid. Šema 16 prikazuje neke od brojnih pirazol intermedijera, koji mogu biti upotrebljeni za izradu jedinjenja ovog pronalaska. Ovi interrnedijeri su opisani u gore navedenim patentima i publikacijama. Šema 17 ocrtava neke od brojnih oksazol, tiazol, izoksazol, oksadiazol i tiadiazol intermedijera, koji mogu biti upotrebljeni za izradu jedinjenja ovog pronalaska. Ovi interrnedijeri su opisani u gore navedenim patentima i publikacijama. U Šemi 17, V je nitro, amino, estar ili kiselina. Šema 18 slikovito prikazuje dva intermedijera, korisna za izradu jedinjenja ovog pronalaska, u kojima je prsten P spojen za prsten M. Šema 18, takođe, ilustruje brojna biciklična jedinjenja, koja mogu biti izrađena iz ovih intermedijera ili njihovih derivata. Ovi interrnedijeri i njihova modifikacija su opisani u prethodno navedenim patentima i publikacijama. Šema 19 slikovito prikazuje drugi intermedijer, koristan za izradu jedinjenja ovog pronalaska, u kome je prsten P spojen za prsten M. Šema 19 ilustruje, takođe, brojna biciklična jedinjenja, koja mogu biti izrađena iz ovog intermedijera ili njegovih derivata (npr., odgovarajući cikloheksenon). U Šemi 19, U je OH ili morfolin, a V je H ili C(0)R1a Ovaj intermedijer, njegovi derivati i njihova modifikacija opisani su u gore navedenim patentima i publikacijama. Šema 20 pokazuje drugi intermedijer, koristan za izradu jedinjenja ovog pronalaska, u kome je prsten P spojen za prsten M. Šema 20, takođe, ilustruje brojna biciklična jedinjenja, koja mogu biti izrađena iz ovog intermedijera ili njegovih derivata. Ovaj intermedijer, njegovi derivati i njihova modifikacija su opisani u gore navedenim paatentima i publikacijama.
Šema 21 ilustrativno prikazuje brojne druge biciklične prstenove, koji su razmatrani kao deo tekuće biciklične grupe, prstenove P-M. Šema 21, takođe, opisuje postupak prevođenja prikazanih prstenova u jedinjenja
ovog pronalaska. Kao što stručno lice u ovoj oblasti može proceniti, ovaj postupak bio bio primenjiv na druge heterobicikle, koji nisu prikazani.
Drugi korisni pirazolski interrnedijeri, u kojima je G, amid, ilustrovani su primerima u Šemi 22. Jedinjenja ovog pronalaska, u kojima G, grupa nije amid, lako mogu biti oblikovana u druge funkcionalne vezne grupe u skladu sa metodologijama, poznatim u struci, uključujući metodologije, koje su izložene u VV098/28269 i VV098/28282, čiji sadržaji su ovde uključeni kao reference. Šema 23 slikovito prikazuje neke od brojnih intermedijera sa 6-članim aromatičnim prstenom, koji mogu biti upotrebljeni za izradu jedinjenja ovog pronalaska. Ovi interrnedijeri su opisani u gore navedenim patentima i publikacijama. U Šemi 23, V je nitro, zaštićeni sulfonamid ili estarska grupa i prekursor je grupe Z ovog pronalaska.
Benzo-spojeni dihidro-piridonski interrnedijeri ovog pronalaska mogu biti pripremljeni iz lako dostupnih polaznih materijala, kao što je pokazano u Šemi 24.
Druga benzo-biciklična jedinjenja se mogu dobiti kao što je prikazano u šemama 25 i 26.
A-B intermedijeri ovog pronalaska, u kojima je A indolin, mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u šemi 27. Ovaj tip intermedijera može zatim, biti vezan za ostatak željenog jedinjenja, kao što je prethodno opisano. Alternativno, indolin se može vezati za drugu polovinu željenog jedinjenja pre obrazovanja laktamskog prstena.
Jedinjenja ovog pronalaska u kojima je nije prisutan prsten P, a prsten M je šest-člani prsten, mogu se dobiti kao što je prikazano u šemi 28. Ove vrste jedinjenja mogu biti dobijene iz komercijalno dostupnih antranilnih kiselina ili njihovih antranilata. Antranilne kiseline ili njihovi nitro prekursori mogu biti kuplovani s pogodnim B-A-V (u kome je V amino funkcionalna grupa) u prisustvu baze, kao što je trietil amin, piridin ili DMAP. Naredno kuplovanje sa pogodnim kiselim hloridom ili anilinom ili aminopiridilom, trebalo bi da proizvede jedinjenja ovog pronalaska.
Na analogni način, antranilati mogu biti kuplovani sa pogodnim aminom, anilinom ili aminopirimidilom da bi se dobio odgovarajući benzamid. Benzamidi mogu, zatim, biti kuplovani sa pogodnim B-A-V (u kome je V derivat kiselog hlorida, alkil halid ili sulfonil hlorid), da bi se proizvela dodatna jedinjenja ovog pronalaska (vidi šemu 29).
Komercijalno dostupni derivati M prstena, koji nose nitro i amino funkcionalne grupe, takođe, mogu biti derivatizovani kao što je prikazano gore kako bi se dobili analozi bisamida. U ovom slučaju, kuplovanjem anilina sa B-A-V (u kome je V kiseli hlorid, sulfonil hlorid ili alkilhalid) proizvodi se intermedijer, koji može biti podvrgnut tretmanu sa odgovarajućim G-U (u kome je U ili kiseli hlorid ili alkil halid), u prisustvu pogodne baze, kao što je DMAP. Trebalo bi da bude navedeno da redosled dodavanja B-A-V i G-U može biti obrnut kako bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska (vidi šemu 30).
Treba naglasiti da se gore prikazane sinteze mogu modifikovati da bi se upotrebili kuplujući interrnedijeri, kao što su jodo-A-V, u kome je V kiseli hlorid, amino, alkilhalid ili sulfonil hlorid. Oni redom mogu biti kuplovani na G-U grupu. Jodo intermedijer može, zatim, biti podvrgnut Ullmanovom ili Buchwalđovom kuplovanju, kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja ovog pronalaska. Jodo intermedijer, takođe, može biti preveden u amin pomoću standardnih Buchvvaldovih uslova, da bi se dobio odgovarajući anilino intermedijer. Ovaj, redom, može biti kuplovan kao što je prethodno opisano, kako bi se dobila jedinjenja ovog pronalaska.
Kada je M ne-aromatični prsten, jedinjenja ovog pronalaska sa opštom strukturom Formule I, mogu biti sintetisana korišćenjem postupaka, sličnih prethodno opisanim, od strane stručnih lica u ovoj oblasti. Jedan dijastereomer jedinjenja sa Formulom I može pokazati bolju aktivnost u poređenju sa drugima. Prema tome, sledeće sterohemije su razmatrane kao deo ovog pronalaska.
Kada se traži, odvajanje racemičnog materijala može biti izvedeno pomoću HPLC-a, korišćenjem hiralne kolone ili razdvajanjem, upotrebom agensa za razdvajanje, kao što je kamfonski hlorid, kao u VVilen, S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions1972, 308 pp, ili upotrebom enantiomemo čistih kiselina i baza. Hiralno jedinjenje sa Formulom I može, takođe, biti direktno sintetisano korišćenjem hiralnog katalizatora ili hiralnog liganda, npr., Jacobsen, E.Acc. Chem. Res.2000,33,421-431 ili upotrebom drugih enantio- i dijastero-selektivnih reakcija i reagenasa, poznatih licu, stručnom u oblasti asimetrične sinteze.
UPOTREBLJIVOST
Jedinjenja ovog pronalaska su inhibitori faktora Xa i korisni su kao antikoagulansi za lečenje ili prevenciju tromboembolijskih poremećaja kod sisara (tj., poremećaja, povezanih sa faktorom Xa). Uopšteno, tromboembolijski poremećaj je cirkulatorna bolest, uzrokovana krvnim ugrušcima (tj., bolesti koje obuhvataju formiranje fibrina, aktivaciju trombocita i/ili agregaciju trombocita). Izraz 'tromboembolijski poremećaji", kao što je ovde upotrebljen, uključuje arterijske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, venske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje i tromboembolijske poremećaje u srčanim komorama. Izraz "tromboembolijski poremećaji", kao što je ovde upotrebljen, takođe, obuhvata specifične poremećaje, izdvojene, ali bez ograničenja, od: nestabilne angine ili drugih akutnih koronarnih sindroma, prvog ili ponovljenog infarkta miokarda, iznenadne ishemijske smrti, prolaznog ishemijskog napada, šloga, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijalne bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, bubrežne embolije, plućne embolije i tromboze, kao posledice: (a) protetskih valvula ili drugih implanata, (b) unutrašnjih katetera, (c) stentova, (d) kardiopulmonalnog bajpasa, (e) hemodijalize ili (f) drugih postupaka u kojima je krv izložena arteficijelnoj površini, koja podstiče trombozu. Naglašeno je da tromboza uključuje okluziju (npr., nakon bajpasa) i reokluziju (npr., tokom ili nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike). Tromboembolijski poremećaji mogu proisteći iz uslova, koji uključuju ali nisu njima ograničeni: aterosklerozu, hirurgiju ili hirurške komplikacije, prolongiranu imobilizaciju, arterijsku fibrilaciju, kongenitalnu trombofiliju, rak, dijabetes, delovanje lekova ili hormona i komplikacije trudnoće. Veruje se da antikoagulantno dejstvo jedinjenja ovog pronalaska potiče od inhibicije faktora Xa ili trombina.
Delotvornost jedinjenja ovog pronalaska kao inhibitora faktora Xa utvrđena je korišćenjem prečišćenog faktora Xa i sintetskog supstrata. Brzina hidrolize hromogenog supstrata S2222 (Diapharma/Chromogenix, West Chester, OH) faktorom Xa, merena je i u odsustvu i u prisustvu jedinjenja ovog pronalaska. Hidroliza supstrata dovela je do oslobađanja pNA, koji je praćen spektrofotometrijski, merenjem porasta apsorbance na 405 nm. Smanjenje brzine promene apsorbancije na 405 nm u prisustvu inhibitora jeste pokazatelj enzimske inhibicije. Rezultati ovog testa izraženi su kao inhibitorna konstanta, K,.
Određivanja faktora Xa izvedena su u 0.10 M natrijum fosfatnom puferu, pH 7.5, koji sadrži 0.20 M NaCI i 0.5% PEG 8000. Michaelisova konstanta, Km, za supstrat hidrolize, određena je na 25°C, korišćenjem metode Lineweavera i Burka. VrednostiK,određene su ostavljajući da 0.2-0.5 nM humani faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) reaguje sa supstratom (0.20 mM - 1 mM), u prisustvu inhibitora. Reakcije su ostavljene da teku 30 minuta, a brzine (brzina promene apsorbancije u odnosu na vreme) su merene u vremenskom rasponu od 25-30 minuta. Sledeći odnos je upotrebljen za izračunavanjeK,vrednosti:
gde je:
v0je brzina promene apsorbancije kontrole u odsustvu inhibitora: vsje brzina promene apsorbancije u prisustvu inhibitora: I je koncentracija inhibitora;
K, je konstanta disocijacije kompleksa enzim: inhibitor;
S je koncentracija supstrata;
Kmje Michaelisova konstanta.
Jedinjenja, koja su ispitana u prethodnom testu, smatrana su aktivnim, ako pokazuju K, koja je < 10 u,M. Poželjna jedinjenja ovog pronalaska imaju K, < 1 uM Poželjnija jedinjenja ovog pronalaska imaju K(
< 0.1U.M. Još poželjnija jedinjenja ovog pronalaska imaju K, < 0.01 u.M. Od njih poželjnija jedinjenja ovog pronalaska imaju K,<<>0.001 uM. Koristeći prethodno opisane metodologije, utvrđeno je da brojna jedinjenja ovog pronalaska pokazuju K(< 10 uM, potvrđujući, na taj način, upotrebljivost jedinjenja ovog pronalaska kao efikasnih inhibitora faktora Xa.
Antitrombotičko dejstvo jedinjenja ovog pronalaska može biti demonstrirano na modelu tromboze arterio-venskog (AV) šanta kod kunića. U ovom modelu, korišćeni su kunići, koji teže 2-3 kg, anestezirani mešavinom ksilazina (10 mg/kg i.m.) i ketamina (50 mg/kg i.m.). Uređaj AV šanta napunjen fiziološkim rastvorom je povezan između kanile femoralne arterije i kanile femoralne vene. Uređaj AV šanta se sastoji od dela od 6 cm tajgonske cevi, koja sadrži komad svilene niti. Krv će proticati od femoralne arterije preko AV šanta u femoralnu venu. Izloženost cirkulišuće krvi svilenoj niti izazvaće stvaranje značajnog tromba. Posle 40 minuta, šant je prekinut, a svilena nit prekrivena trombom je izmerena. Ispitivani agensi ili sredstva biće data (i.v., i.p., s.c. ili oralno) pre otvaranja AV šanta. Procenat inhibicije stvaranja tromba je određen za svaku tretiranu grupu. Vrednosti ID^(doza koja proizvodi 50%-tnu inhibiciju stvaranja tromba) su određene linearanom regresijom.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, biti korisna kao inhibitori serin proteaza, posebno humanog trombina, Faktora Vila, Faktora IXa, Faktora Xla, urokinaze, plazma kalikreina i plazmina. Zbog njihovog inhibitornog dejstva, ova jedinjenja su indikovana za upotrebu u prevenciji ili lečenju fizioloških reakcija, koagulacije krvi i zapaljenja, koji su katalizovani gore navedenom klasom enzima. Specifično, jedinjenja su upotrebljiva kao lekovi za lečenje bolesti, koje se razvijaju iz povišene aktivnosti trombina, kao što su infarkt miokarda i kao reagensi koji se koriste kao antikoagulansi u prevođenju krvi u plazmu za dijagnostičke i druge komercijalne svrhe.
Pokazano je da su neka jedinjenja ovog pronalaska direktno delujući inhibitori serin proteaze trombina, posredstvom njihove sposobnosti da trombinom inhibiraju otcepljivanje malih molekulskih supstrata u prečišćenom sistemu. Konstantein vitroinhibicije određene su postupkom, opisanim od strane Kettnera i saradnika uJ. Bio/. Chem.265, 18289-18297
(1990), uključenom ovde kao referenca. U ovim testovima, trombinom posredovana hidroliza hromogenog supstrata S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) praćena je spektrofotometrijski. Dodatak inhibitora test mešavini dovodi do porasta apsorbance i pokazatelj je inhibicije trombina. Humani trombin (Enzvme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) u koncentraciji od 0.2 nM u 0.10 M puferu natrijum fosfata, pH 7.5, 0.20 M NaCI i 0.5% PEG 6000, je inkubiran sa različitim koncentracijama supstrata, u rasponu od 0.20 do 0.02 mM. Posle 25 do 30 minuta inkubacije, aktivnost trombina je ispitivana praćenjem brzine porasta apsorbance na 405 nm, koja nastaje zbog hidrorze supstrata. Konstante inhibicije su izvedene iz recipročnog prikaza reakcione brzine kao funkcije koncentracije supstrata, korišćenjem standardnog postupka Linevveavera i Burka. Korišćenjem prethodno opisane metodologije izvršena je procena i utvrđeno da neka jedinjenja ovog pronalaska pokazuju K koja je manja od 10 juM, potvrđujući na taj način upotrebljivost jedinjenja ovog pronalaska kao efikasnih inhibitora trombina.
Jedinjenja su data sisaru u terapeutski efikasnoj količini. Izrazom "terapeutski efikasna količina" misli se na količinu jedinjenja ovog pronalaska, koja je, kada je data sisaru sama ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom, efikasna u lečenju tromboembolijskog stanja ili bolesti.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Izrazom "primenjen u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" smatra se da su jedinjenje ovog pronalska i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa istovremeno primenjeni sisaru, koji se leći. Kada je primenjena u kombinaciji, svaka komponenta može biti primenjena u isto vreme ili uzastopno, bilo kojim redosledom, u različitim vremenskim tačkama. Tako, svaka komponenta može biti primenjena zasebno, ali vremenski dovoljno blizu da se obezbedi željeni terapeutski efekat.
Dodatni terapeutski agensi uključuju druge antikoagulantne agense ili agense koji inhibiraju koagulaciju, anti-trombocitne agense ili agense koji inhibiraju trombocite, inhibitore trombina, trombolitičke li fibrinolitičke agense, anti-aritmičke agense, anti-hipertenzivne agense, blokatore kalcijumskog kanala (L-tip i T-tip), srčane glikozide, diuretike, antagoniste receptora mineralokortikoida, inhibitore fosfodiesteraze, agense koji snižavaju holesterol/lipide i terapije lipidnog profila, anti-dijabetične agense, antidepresive, anti-inflamatorne agense (steroidne i ne-steroidne), anti-osteoporozne agense, terapije hormonske nadoknade, oralne kontraceptive, agense protiv gojaznosti, agense protiv anksioznosti, anti-proliferativne agense, anti-tumorske agense, agense protiv čira i bolesti gastroezofagusnog refiuksa, hormon rasta i/ili sekretagoge hormona rasta, tireoidne mimetike (uključujući antagoniste tireoidnog receptora), anti-infektivne agense, anti-virusne agense, anti-bakterijske agense i anti-gljivične agense.
Drugi antikoagulantni agensi (ili agensi koji inhibiraju koagulaciju), koji mogu biti upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju: varfarin i heparin (ili nefrakcionisani heparin ili bilo koji komercijalno dostupni heparin niske molekularne mase), sintetski pentasaharid, inhibitore trombina koji deluju direktno, uključujući hirudin i argatrobanas, kao i druge inhibitore faktora Xa, kao što su oni koji su opisani u publikacijama, navedenim gore, pod naslovom Stanje tehnike.
Izraz anti-trombocitni agensi (ili agensi koji inhibiraju trombocite), kao što je ovde korišćen, označava agense, koji inhibiraju funkciju trombocita, na primer sprečavajući agregaciju, adheziju ili granuiarnu sekreciju trombocita. Agensi uključuju, ali bez ograničenja, razne poznate nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Od NSAlL-a poželjni su aspirin (acetilsalicilna kiselina iliASA) i piroksikam. Drugi pogodni agensi, koji inhibiraju trombocite, uključuju llb/llla antagoniste (npr., tirofiban, eptifibatid i abciksimab), antagoniste tromboksan-A2-receptora (npr., ifetroban), inhibitore tromboksan-A2-sintetaze, inhibitore PDE-III (npr., dipiridamol) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove.
Izraz anti-trombocitni agensi (ili agensi, koji inhibiraju trombocite), kao što je ovde korišćen, takođe je određen da uključi antagoniste receptora ADP (adenozin difosfata), poželjno antagoniste purinergičnih receptora P2Y^i P2Y12, pri čemu je poželjniji P2Y,2. Poželjni antagonisti P2Y,2receptora uključuju tiklopidin i klopidogrel, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Klopidogrel je čak poželjniji agens. Tiklopidin i klopidogrel su, takođe, poželjna jedinjenja budući da je poznato da su pri upotrebi blagi prema gastrointestinalnom traktu.
Izraz inhibitori trombina (ili anti-trombm agensi), kao što je ovde korišćen, označava inhibitore serin proteaze trombina. Inhibiranjem trombina, prekinuti su različiti trombinom-posredovani procesi, kao što su aktivacija trombocita posredovana trombinom (koja, primera radi, predstavlja, agregaciju trombocita i/ili granu larnu sekreciju inhibitora-1 aktivatora plazminogena i/ili serotonina) i/ili stvaranje fibrina. Stručnom licu u ovoj oblasti poznati su brojni inhibitori trombina, a ovi inhibitori su predviđeni za upotrebu u kombinaciji sa tekućim jedinjenjima. Takvi inhibitori uključuju, ali se njima ne ograničavaju: derivate boroarginina, boropeptide, heparine, hirudin, argatroban i melagatran, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove.
Derivati boroarginina i boropeptidi uključuju N-acetil i peptidne derivate borne kiseline, kao što su C-terminalni derivati a-aminoborne kiseline lizina, ornitina, arginina, homoarginina i njihovi odgovarajući izotiouronijum analozi. Izraz hirudin, kao što je ovde korišćen, uključuje pogodne derivate ili analoge hirudina, ovde označene kao hirulozi, kao što je disulfatohirudin.
Izraz trombolitički ili fibrinolitički agensi (ili trombolitici ili fibrinolitici), kao što je ovde korišćen, označava agense, koji liziraju krvne ugruške (trombove). Takvi agensi uključuju aktivator tkivnog plazminogena (prirodni ili rekombinantni) i njihove modifikovane forme, anistreplazu, urokinazu, streptokinazu, tenekteplazu (TNK), lanoteplazu (nPA), inhibitore faktora Vila, PAI-1 inhibitore (tj. inaktivatore inhibitora aktivatora tkivnog plazminogena), inhibitore alfa2-antiplazmina i neizolovani kompleks aktivatora streptokinaze plazminogena, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Izraz anistreplaza, kao što je ovde korišćen, odnosi se na neodvojeni kompleks aktivatora streptokinaze plazminogena, kao što je opisan, na primer, u EP 028,489, čije izlaganje je ovde obuhvaćeno referencom. Izraz urokinaza, kao što je ovde korišćen, određen je da označi i dvostruki i jednostruki lanac urokinaze, pri čemu je ovaj poslednji ovde, takođe, označen kao prourokinaza.
Primeri pogodnih anti-aritmijskih agenasa za korišćenje u kombinaciji sa ovim jedinjenjima, obuhvataju: agense Klase I (kao što je propafenon): agense Klase II (kao što su karvadiol i propranolol); agense Klase III (kao što je sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid i ibutilid); agense Klase IV (kao što su ditiazem i verapamil); agense koji otvaraju K<T>kanal, kao što su lAchinhibitori i lKu, inhibitori (npr., jedinjenja, kao ona koja su izložena u WO01/40231).
Primeri pogodnih anti-hipertenzivnih agenasa za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju: alfa-adrenergične blokatore: beta-adrenergične blokatore: blokatore kalcijumskih kanala (npr., diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil); diuretike (npr., hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorotiazid, trihlorometiazid, politiazid, benztiazid, trikrinafen etakrinske kiseline, hlorotalidon, furosemid, muzolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton): inhibitore renina, ACE inhibitore (npr., kaptopril, zofenopril, fozinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lizinopril): antagoniste AT-1 receptora (npr., lozartan, irbezartan, valsartan); antagoniste ET receptora (npr., sitaksentan, atrsentan i jedinjenja koja su izložena u U.S. Patentima Br. 5,612,359 i 6,043,265): dvostruke antagoniste
ET/AII (npr., jedinjenja koja su izložena u VVO00/01389); inhibitore neutralne endopeptidaze (NEP); inhibitore vazopeptidaze (dvostruki NEP-ACE inhibitori)
(npr., omapatrilat, gemopatrilat i nitrati).
Primeri pogodnih blokatora kalcijum kanala (L-tip ili T-tip) za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska obuhvataju diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil.
Primeri pogodnih srčanih glikozida za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju digitalis i ouabain.
Primeri pogodnih diuretika za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju: hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorotiazid, trihlorometiazid, politiazid, benztiazid, trikrinafen etakrinske kiseline, hlortalidon, furosemid, muzolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid i spironolakton.
Primeri pogodnih antagonista receptora mineralokortikoida za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju spironolakton i eplirinon.
Primeri pogodnih inhibitora fosfodiesteraze za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju PDE III inhibitore (kao što je cilostazol) i PDE V inhibitore (kao što je sildenafil).
Primeri pogodnih agenasa za snižavanje holesterola/lipida i terapije lipidnog profila, za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju: inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr., pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, NK-104 (takođe, poznat kao itavastatin ili nisvastatin ili nisbastatin) i ZD-4522 (takođe, poznat kao rosuvastatin ili atavastatin ili vizastatin): inhibitore skvalen sintetaze; fibrate: sekvestrante žučne kiseline (kao što je kvestran); ACAT inhibitore: MTP inhibitore; inhibitore lipooksigenaze; inhibitore apsorpcije holesterola i inhibitore holesterol estar transferskog proteina (npr., CP-529414).
Primeri pogodnih anti-dijabetičnih agenasa za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju: bigvanide (npr., metformin): inhibitore glukozidaze (npr., akarboza); insuline (uključujući sekretagoge insulina ili senzitizere insulina); meglitinide (npr., repaglinid); sulfonilureje (npr., glimepirid, gliburid i glipizid); kombinacije bigvanid/gliburid (npr., glukovans): tiozolidindione (npr., troglitazon, roziglitazon i pioglitazon), PPAR-alfa agoniste, PPAR-gama agoniste, PPAR alfa/gama dvostruke agoniste, SGLT2 inhibitore, inhibitore proteina koji vezuju masne kiseline (aP2), kao što su oni koji su izloženi u VVO00/59506, glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i inhibitore dipeptidil peptidaze IV (DP4).
Primeri pogodnih anti-depresivnih agenasa za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju nefazodon i sertralin.
Primeri pogodnih anti-inflamatornih agenasa za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju: prednizon; deksametazon; enbrel; inhibitore proteinske tirozin kinaze (PTK); inhibitore ciklooksigenaze (uključujući NSAlL-e i COX-1 i/ili COX-2 inhibitore); aspirin; indometacin; ibuprofen; prioksikam; naproksen; celekoksib i/ili rofekoksib.
Primeri pogodnih anti-osteoporoznih agenasa za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju alendronat i raloksifen.
Primeri pogodnih terapija hormonske nadoknade za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju estrogen (npr., konjugovani estrogeni) i estradiol.
Primeri pogodnih antikoagulanasa za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju heparine (npr., nefrakcionisani i heparmi niske molekulske mase, kao što su enoksaparin i dalteparin).
Primeri pogodnih agenasa protiv gojaznosti za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju orlistat i aP2 inhibitore (kao što su oni koji su izloženi u VVO00/59506).
Primeri pogodnih anti-anksioznih agenasa za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju diazepam, lorazepam, buspiron i hidroksizin pamoat.
Primeri pogodnih anti-proliferativnih agenasa za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju ciklosporin A, paklitaksel, adriamicin; epitilone, cisplatin i karboplatin.
Primeri pogodnih antiulceroznih agenasa i agenasa protiv bolesti gastroezofagusnog refluksa za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju famotidin, ranitidin i omeprazol.
Primena jedinjenja ovog pronalaska (tj., prvog terapeutskog agensa) u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom (tj. drugim terapeutskim agensom), bolje pruža efikasnu prednost u odnosu na jedinjenja i agense same, ima prednost dok dopušta korišćenje nižih doza svakog od njih (tj., sinergistička kombinacija). Niža doza umanjuje mogućnost od sporednih efekata, obezbeđujući na taj način povećanu sigurnosnu granicu. Poželjno je da je najmanje jedan od terapeutskih agenasa primenjen u sub-teraoijskoj dozi. Još je bolje da svi terapeutski agensi budu primenjeni u sub-terapijskim dozama. Sub-terapijska primena je određena da označi količinu terapeutskog agensa, koja sama po sebi ne daje željeni terapeutski efekat u odnosu na stanje ili bolest koja se leči. Sinergistička kombinacija je određena s namerom da označi da je zapaženi efekat kombinacije veći od zbira efekata pojedinačnih agenasa, koji su primenjeni sami.
Jedinjenja ovog pronalaska, takođe su korisna kao standardna ili referentna jedinjenja, na primer, kao standard kvaliteta ili kontrole, u testovima ili ispitivanjima, koja uključuju inhibiciju faktora Xa. Takva jedinjenja mogu biti data u komercijalnom kompletu, na primer, za korišćenje u farmaceutskim istraživanjima, koja uključuju faktor Xa. Na primer, jedinjenje ovog pronalaska može biti upotrebljeno kao referenca u testu, da se uporedi njegova poznata aktivnost sa jedinjenjem nepoznate aktivnosti. Ovo bi vršiocu eksperimenta pružilo sigurnost da je test bio izveden tačno i obezbedilo bi osnovu za poređenje, posebno ako je test jedinjenje bilo derivat referentnog jedinjenja. Kada se razvijaju novi testovi ili protokoli, jednjenja u skladu sa ovim pronalaskom bila bi upotrebljena da testiraju njihovu efikasnost.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, biti upotrebljena u dijagnostičkim testovima, koji uključuju faktor Xa. Na primer, prisustvo faktora Xa u nepoznatom uzorku može biti određeno dodavanjem hromogenog supstrata S2222 serijama rastvora, koji sadrže test uzorak i opciono jedno od jedinjenja ovog pronalaska. Ukoliko je proizvodnja pNA zapažena u rastvorima koji sadrže test uzorak, ali ne u prisustvu jedinjenja ovog pronalaska, tada bi bilo zaključeno da je faktor Xa bio prisutan.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu dalje biti korisna kao dijagnostički agensi i pomoćni agensi. Na primer, ova jedinjenja mogu biti korisna u održavanju pune ili frakcionisane krvi u tečnoj fazi, kao što se to zahteva za analitička i biološka ispitivanja.
Ovaj pronalazak, takođe, obuhvata predmet proizvodnje. Kao što je ovde korišćen, predmet proizvodnje je određen da uključi, ali bez ograničenja, komplete i pakovanja. Predmet proizvodnje ovog pronalaska sadrži: (a) prvi kontejner; (b) farmaceutsku smešu, smeštenu unutar prvog kontejnera, pri čemu smeša sadrži prvi terapeutski agens, koji sadrži: jedinjenje ovog pronalaska ili oblik njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (c) uputstvo u pakovanju, koje navodi da farmaceutska smeša može biti upotrebljena za lečenje tromboembolijskog poremećaja (kao što je prethodno definisano). U drugom ostvarenju, uputstvo u pakovanju navodi da farmaceutska smeša može biti upotrebljena u kombinaciji (kao što je prethodno definisano) sa drugim terapeutskim agensom za lečenje tromboembolijskog poremećaja. Predmet proizvodnje može dalje sadržavati: (d) drugi kontejner, u kome su komponenete (a) i (b) smeštene unutar drugog kontejnera, a komponenta (c) je smeštena unutar ili izvan drugog kontejnera. Smeštaj unutar prvog i drugog kontejnera znači da pojedini kontejner drži delove u okviru svojih granica.
Prvi kontejner je sud koji je korišćen da sadrži farmaceutsku smešu. Ovaj kontejner može biti za proizvodnju, čuvanje, oblikovanje i/ili pojedinačnu/masovnu prodaju. Prvi kontejner je određen kako bi obuhvatio bocu, sud, bočicu, balon, špric, cevčicu (npr., za kremaste preparate) ili bilo koji drugi kontejner, koji je korišćen za proizvodnju, držanje, čuvanje ili distribuciju farmaceutskog proizvoda.
Drugi kontejner je onaj, koji je upotrebljen za držanje prvog kontejnera i opciono, uputstva u pakovanju. Primeri drugog kontejnera uključuju, ali se njima ne ograničavaju: kutije (npr., kartonske ili plastične), sanduke, kartone, vreće (npr., papirnate ili plastične vreće), kese i vrećice. Uputstvo u pakovanju može biti fizički vezano za spoljašnju stranu prvog kontejnera, putem trake, lepka, spajalice ili drugim postupkom pričvršćivanja, ili može ostati unutar drugog kontejnera bez bilo kakvog fizičkog načina vezivanja za prvi kontejner. Alternativno, uputstvo u pakovanju je smešteno na spoljašnju stranu drugog kontejnera. Kada je smešteno na spoljašnju stranu drugog kontejnera, poželjno je da je uputstvo u pakovanju fizički pričvršćeno putem trake, lepka, spajalice ili drugim postupkom vezivanja. Alternativno, ono može biti u blizini ili može dodirivati spoljašnju stranu drugog kontejnera, a da nije fizički pričvršćeno.
Uputstvo u pakovanju je nalepnica, viseća cedulja, znak, itd., koji daje informaciju, koja se odnosi na farmaceutsku smešu, smeštenu unutar prvog kontejnera. Navedena informacija uglavnom će biti određena od strane regulatorne agencije, koja upravlja područjem, u kome se predmet proizvodnje prodaje (npr., United States Food and Drug Administration). Poželjno, uputstvo u pakovanju specifično navodi indikacije, za koje je farmaceutska smeša odobrena. Uputstvo u pakovanju može biti od bilo kog materijala, na kome lice može pročitati informaciju, koja se sadržana u njoj ili na njoj. Poželjno, uputstvo u pakovanju je materijal na kome se može štampati (npr., papir, plastika, karton, folija, papir ili plastika sa adhezivnim slojem), na kome može biti oformljena željena informacija (npr., odštampana ili aplikovana).
Doziranje i formulacija
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena u takvim oralnim doznim formama, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje formulacije trajnog oslobađanja ili vremenski određenog oslobađanja), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Ona, takođe, mogu biti primenjena u intravenskoj (bolus ili infuzija), intraperitonealnoj, subkutanoj ili intramuskularnoj formi, a sve korišćene dozne forme su dobro poznate stručnim licima u oblasti farmacije. Ona mogu biti primenjena sama, ali uopšteno će biti primenjena sa farmaceutskim nosačem, odabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse.
Režim doziranja za jedinjenja ovog pronalaska, variraće, naravno, u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su: farmakodinamske karakteristike pojedinog agensa i njegov način i put primene: vrsta, godine, pol, zdravlje, medicinsko stanje i težina primaoca; priroda i stepen simptoma; vrsta konkurentnog lečenja; učestalost lečenja; put primene, bubrežna i jetrena funkcija pacijenta i željeni efekat. Lekar ili veterinar može odrediti i prepisati efektivnu količinu leka, koja se traži za prevenciju, suprotstavljanje ili zaustavljanje napredovanja tromboembolijskog poremećaja.
Sledeći opšti protokol, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se koristi za navedene efekte, kretaće se između oko 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine, poželjno između oko 0.01 do 100 mg/kg telesne težine dnevno, a najpoželjnije između oko 1.0 do 20 mg/kg/dnevno. Intravenski, najpoželjnije doze će se kretati od oko 1 do oko 10 mg/kg/min tokom konstantne brzine infuzije. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena u jednoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti primenjena u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta u toku dana.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena u intranazalnoj formi putem površinske upotrebe pogodnih intranazalnih sredstava ili transdermalnim putevima, koristeći transdermalne kožne flastere. Kada su primenjeni u formi transdermalnog sistema oslobađanja, doza primene će, naravno, biti kontinuirana, pre nego povremena tokom režima doziranja.
Jedinjenja su uglavnom primenjena u mešavini sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, podlogama ili nosačima (ovde zajedno naznačeni kao farmaceutski nosači), koji su pogodno odabrani s obzirom na nameravani oblik primene, t.j.: oralne tablete, kapsule, eliksiri, sirupi i slično i u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom.
Na primer, za oralnu primenu u formi tableta ili kapsula, komponenta aktivnog leka može biti sjedinjena sa oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem, kao što je laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i slično; za oralnu primenu u tečnoj formi, komponente oralnog leka mogu biti sjedinjene sa bilo kojim oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Pored toga, kada se želi ili je potrebno, u mešavinu, takođe, mogu biti uključeni pogodni vezujući agensi, lubrikanti, dezintegrišući agensi i agensi za bojenje. Pogodni vezujući agensi uključuju: škrob, žeiatin, prirodne šećere, kao što je glukoza ili beta-laktoza, zaslađivače od žitarica, prirodne ili sintetske lepkove, kao što je akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol, voskove i slično. Lubrikanti, korišćeni u ovim doznim formama, uključuju: natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Dezintegratori obuhvataju, bez ograničavanja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
Jedinjenja ovog pronalaska, takođe, mogu biti primenjena u formi lipozomskih sistema oslobađanja, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti obrazovani iz različitih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu, isto tako, biti kuplovana sa rastvorljivim polimerima kao ciljanim nosačima leka. Takvi polimeri mogu uključiti: polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol ili polietilenoksid-polilizin, supstituisan sa palmitoil ostacima. Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti kuplovana na klasu biorazgradljivih polimera, korisnih za postizavanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polilaktonsku kiselinu, poliglikolnu kiselinu, kopolimere polilaktonske i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buternu kiselinu, poliortoestre, poliacetale, polihidropirane, policijanoacilate i unakrsno vezane ili amfipatske blok kopolimere hidrogelova.
Dozni oblici (farmaceutskih smeša), koji su pogodni za primenu, mogu sadržavati od oko 1 mg do oko 100 mg aktivnog sastojka po jedinici doze. U ovim farmaceutskim smešama aktivni sastojak će uglavnom biti prisutan u količini od oko 0.5-95% težine prema ukupnoj težini smeše.
Želatinske kapsule mogu sadržavati aktivni sastojak i praškaste nosače, kao što su: laktoza, škrob, celulozni derivati, magnezijum stearat, stearinska kiselina i slično. Slični razblaživači mogu biti upotrebljeni za izradu kompresovanih tableta. I tablete i kapsule mogu biti proizvedene kao proizvodi produženog oslobađanja, kako bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje leka tokom vremenskog perioda. Kompresovane tablete mogu biti obložene šećerom ili presvučene filmom, da bi se maskirao svaki neprijatan ukus i da bi se tableta zaštitila od atmosferskih uticaja, ili mogu imati crevni omotač za selektivnu razgradnju u gastrointestinalnom traktu.
Tečni dozni oblici za oralnu primenu mogu sadržavati boje i ukuse, da bi se popravilo prihvatanje od strane pacijenta.
Uopšteno, pogodni nosači za parenteralne rastvore su: voda, pogodno ulje, fiziološki rastvor, vodena dekstroza (glukoza) i srodni rastvori šećera i glikoli, kao što je propilen glikol ili polietilen glikoli. Rastvori za parenteralnu primenu, poželjno, sadrže: u vodi rastvorljivu so aktivnog sastojka, pogodni agens za stabilizaciju i, ako je potrebno, puferske supstance. Antioksidansi, kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit ili askorbinska kiselina, sami ili u kombinaciji, pogodni su agensi za stabilizaciju. Takođe se koriste limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA. Pored toga, parenteralni rastvori mogu sadržavati konzervanse, kao što je benzalkonijum hlorid, metil ili propil paraben i hlorobutanol.
Pogodni farmaceutski nosači su opisani u Remingtonovom Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, stadardnom referentnom tekstu u ovoj oblasti.
Reprezentativni korisni farmaceutski dozni oblici za primenu jedinjenja ovog pronalaska mogu biti ilustrovani na sledeći način:
Kapsule
Veliki broj jediničnih kapsula može biti pripremljen punjenjem standardnih dvo-delnih tvrdih želatinskih kapsula, tako da se svaka puni sa 100 mg praškastog aktivnog sastojka, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezijum stearata.
Meke želatinske kapsule
Mešavina aktivnog sastojka u svarljivom ulju, kao što je sojino ulje, pamučno ulje ili maslinovo ulje može biti pripremljena i injicirana pomoću pozitivne istiskivačke pumpe u žeiatin kako bi se obrazovale meke želatinske kapsule, koje sadrže 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule treba da budu isprane i osušene.
Tablete
Tablete mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima tako da je jedinica doze 100 mg aktivnog sastojka, 0.2 mg koloidnog silikonskog dioksida, 5 mg magnezijum stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg škroba i 98.8 mg laktoze. Mogu biti primenjeni pogodni omotači kako bi se poboljšao ukus ili odložila apsorpcija.
Injekcioni preparati
Parenteralna smeša, koja je pogodna za primenu putem injekcija može biti pripremljena mešanjem 1.5% težinski aktivnog sastojka, u 10% volumenski propilen glikola i vode. Rastvor treba da bude izrađen kao izotoničan sa natrijum hloridom i sterilisan.
Suspenzija
Vodena suspenzija može biti pripremljena za oralnu primenu tako da svakih 5 mL sadrži 100 mg fino podeljenog aktivnog sastojka, 200 mg natrijum karboksimetil celuloze, 5 mg natrijum benzoata, 1.0 g rastvora sorbitola, U.S.P. i 0.025 mL vanilina.
Kada su jedinjenja ovog pronalaska kombinovana sa drugim antikoagulantnim agensima, primera radi, dnevna doza može biti oko 0.1 do 100 mg jedinjenja sa Formulom I i oko 1 do 7.5 mg drugog antikoagulansa, po kilogramu telesne težine pacijenta. Za dozni oblik tablete, jedinjenja ovog pronalaska uopšteno će biti prisutna u količini od oko 5 do 10 mg po jedinici doze, a drugi antikoagulans u količini od oko 1 do 5 mg po jedinici doze.
Kada je jedinjenje ovog pronalaska primenjeno u kombinaciji sa anti-trombocitnim agensom, sledeći opšti protokol, dnevna doza obično može biti oko 0.01 do 25 mg jedinjenja sa Formulom I i oko 50 do 150 mg anti-trombocitnog agensa, poželjno oko 0.1 do 1 mg jedinjenja sa Formulom I i oko 1 do 3 mg antitrombocitnog agensa, po kilogramu telesne težine pacijenta.
Kada su jedinjenja sa Formulom I primenjena u kombinaciji sa trombolitičkim agensom, dnevna doza obično može biti oko 0.1 do 1 mg jedinjenja sa Formulom I, po kilogramu telesne težine pacijenta, a u slučaju trombolitičkog agensa, uobičajena doza trombolitičkog agensa kad se primenjuje sam, može biti smanjena za oko 70-80% kada se primenjuje sa jedinjenjem sa Formulom I.
Kada su dva ili više gore-navedenih drugih terapeutskih agenasa primenjena sa jedinjenjem Formule I, generalno, količina svake komponente u uobičajenoj dnevnoj dozi i uobičajenom doznom obliku može biti smanjena u odnosu na uobičajenu dozu agensa kada se primenjuje sam, s obzirom na dodatni ili sinergistički efekat terapeutskih agenasa, kada su primenjeni u kombinaciji.
Posebno kada je obezbeđen kao jedna dozna jedinica, postoji potencijal za hemijsku interakciju između sjedinjenih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada su jedinjenje sa Formulom I i drugi terapeutski agens sjedinjeni u jednoj doznoj jedinici, oni su formulisani tako da, iako su aktivni sastojci sjedinjeni u jednoj doznoj jedinici, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je sveden na minimum (to jeste, smanjen). Na primer, jedan aktivni sastojak može imati crevni omotač. Oblaganjem crevnim omotačem jednog od aktivnih sastojaka, moguće je, ne samo minimizirati kontakt između sjedinjenih aktivnih sastojaka, nego je, takođe, moguće kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenata u gastrointestinalnom traktu, na taj način, da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u želucu, već zapravo u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka može, takođe, biti obložen materijalom, koji omogućava trajno oslobađanje kroz gastrointestinalni trakt, a, isto tako, služi da svede na minimum fizički kontakt između sjedinjenih aktivnih sastojaka. Pored toga, komponenta produženog oslobađanja može imati dodatni crevni omotač, tako da se oslobađanje ove komponente dešava samo u crevu. Još jedan pristup bi uključio formulaciju kombinovanog proizvoda, u kome je jedna komponenta obložena polimerom za produženo i/ili crevno oslobađanje, a druga komponenta je, takođe, omotana polimerom, kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niskog stepena viskoziteta ili drugim pogodnim materijalima, poznatim u struci, kako bi se aktivni sastojci dalje odvojili. Oblaganje polimerom služi da bi se obrazovala dodatna barijera prema interakciji sa drugom komponentom.
Ovi kao i drugi načini umanjivanja kontakta između komponenti kombinovanog proizvoda ovog pronalaska, koje su, ili primenjene u jednoj doznoj formi ili su primenjene u odvojenim oblicima ali u isto vreme i na isti način, biće jasni stručnim licima u ovoj oblasti, kada se upoznaju sa ovim izlaganjem.
Druge karakteristike pronalaska postaće jasne tokom sledećih opisa ostvarenja-primera, koja su data kao ilustracija pronalaska i nisu određeni s namerom da predstavljaju njegovo ograničenje.
PRIMERI
Primer 1
3-metoksi-1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidini!)fonil|-1,4,5,6-tetrahidro-7-A/-pirazolo|3,4-c]piridin-7-on
Deo A. Rastvoru od 1.91 g DMAP-a u 10 mL metilen hlorida dodato je 1.45 mL trihloroacetil hlorida na 0°C. Nakon mešanja na rt (sobnoj temperaturi, prim.prev.) tokom 30 minuta, dodat je 1.0 g 1-(4-jodofenil)-3-(4-morfolinil)-5,6-dihidro-2(1H)-piridinona. Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu u toku noći, a zatim je ugašena vodom i ekstrahovana etrom. Organski slojevi su osušeni iznad Na2S04i ukoncentrisani do suva, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Deo B. Sirovi materijal iz gornjeg koraka u mešavini od 20 mL etra, 1 mL vode i 1 mL koncentrovane HCI je zagrejan do refluksa (uljano kupatilo 65°C) tokom 3 h. Mešavina je zatim ostavljena da se hladi do rt i filtrirana je kako bi se sakupio proizvod u vidu čvrste mase (0.97 g, 81% u 2 koraka).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.79 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.92 (2H, t, J=6.2 Hz) ppm.
Deo C. Mešavina "triona", izrađenog prethodno (0.5 g, 1.09 mmol) i HCI soli p-metoksifenilhirazina (0.152 g, 1.09 mmol) u 20 mL THF obrađena je sa 0.30 mL trietilamina na rt tokom noći. Reakcionoj mešavini je dodato 20 mL 1N HCI. Nastala mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 2 h. Nakon hlađenja do rt, jedinjenje je sakupljeno filtracijom (0.42 g, 84%). 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.78 (1H, s), 8.26 (2H, m), 7.92 (2H, m). 7.72 (2H, m), 7.46 (2H, m), 4.59 (2H, m), 4.09 (3H, s), 3.42 (2H, m) ppm. LRMS (AP ) 462 (M +1).
Deo D. Rastvoru hidroksi jedinjenja (1.78 g, 3.86 mmol) u 20 mL DMF-a dodat je natrijum hidrid (232 mg, 60%, 5.79 mmol), na 0°C. Smeša je mešana na rt tokom 30 minuta. Reakcionoj mešavini je dodat MeJ (0.36 mL, 5.79 mmol). Reakciona mešavina je mešana na it preko noći, a zatim je ugašena vodom i ekstrahovana etrom. Organski slojevi su osušeni nad Na2S04i ukoncentrisani da se osuše. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, da bi se dobio -(4-jodofenil)-3-metoksi-1-(4-metoksifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7AApirazolo[3,4-c]piridin-7-on (1.67 g, 91%).<1>H NMR (DMSO-d6,300MHz) 5 7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 6.90
(2H, d, J=9.1Hz), 4.02 (5H, m, sa tri proton singleta), 3.80 (3H, s), 2.90 (2H, d, J=6 6 Hz) ppm.
Deo E. Balon sušen u sušnici napunjen je sa 0.28 g 6-(4-jodofenil)-3-metoksi-1-(4-metoksifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/Ttpirazolo[3,4-c] piridin-7-ona, 90 mg 5-valerolaktama i 70 mg bezvodnog (praškastog) kalijum karbonata. Čvrsti delovi su rastvoreni u 3 mL DMSO oslobođenog gasa, nakon čega je dodato 20 mg bakar (I) jodida. Balon je opremljen refluksnim kondenzatorom i zagrejan je do 120°C, uz mešanje tokom 12 h. Reakciona mešavina je ohlađena do rt, a zatim je ugašena dodatkom vode. Proizvod je ekstrahovan u etil acetatu, a zatim je osušen nad Na2S04i ukoncentrisan da bi se dobila žuta čvrsta masa. Ostatak je prečišćen HPLC-om, kako bi se dobilo 50 mg naslovljenog jedinjenja u vidu TFA soli (15% prinos).
'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 7.38 (2H, d, J=1.5 Hz), 7.35 (2H, d, J=1.5 Hz), 7.28 (2H, d, J=10 Hz), 6.92 (2H, d, J=10 Hz), 4.06 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.89 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.49 (3H, t, J=5.9 Hz), 1.94 (4H, m) ppm.
Primer 2
1 -(4-metoksifenil)-3-[(metilamino)metil]-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7/^pirazolo[3,4-£?Jpiridin-7-on
Deo A. Balon sušen u sušnici, sa mešalicom, napunjen je litijum hloridom, osušenim u vakuumskoj sušnici (1.6 g, 38 mmol) i kalijum borohidridom (2.1 g, 38 mmol). Čvrsti delovi su rastvoreni u 60 mL suvog THF, dok je sistem ispran sa N2. Mešavina je mešana na rt tokom 30 minuta pre hlađenja do 0°C. Rastvor etil6-(4-jodofenil)-1-(4-metoksifenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilata (9 g, 17 mmol), rastvoren u 40 mL suvog THF, polako je dodat u suspenziju koja se meša i reakcija je nastavljena tokom 12 h, počevši na 0°C i postepeno se zagrevajući do rt. Reakcija je ugašena dodatkom vode i male količine 1Nvodenog rastvora HCI, dok pH nije bio 7.0. Proizvod je izvađen iz rastvora, otfiltriran je i vakuumski osušen da bi se dobilo 6.9 g odgovarajućeg alkohola (83% prinos). LRMS (ES )476
(M+H) .
Deo B. Vakuumski sušen balon, opremljen mešalicom, koji sadrži alkohol (850 mg, 1.8 mmol), sintetisan u prethodnom koraku, napunjen je sa 10 mL dihlorometana i prečišćen sa N?, pre hlađenja do 0°C. Rastvoru, koji se meša, dodat je fosfor tribromid (0.170 mL, 1.8 mmol), kap po kap. Reakciona smeša je mešana tokom 12 h, počevši od 0°C i zatim se postepeno zagrevala do rt. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, a zatim je ugašena vodenim rastvorom NaHC03. Organska faza je isprana slanom vodom i osušena preko Na2S04, pre koncentrisanja kako bi se dobio 1g odgovarajućeg bromida (kvantitativni prinos). LRMS (ES )538,540(M, M+2) .
Deo C. Bromid (1 g, 2 mmol) iz prethodne reakcije je dodat u balon osušen u sušnici, kao rastvor u 10 mL suvog THF. Dodati su mešalica i rastvor metilamina (5 mL, 10 mmol u THF). Reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Reakcionom rastvoru je dodata voda, a proizvod je ekstrahovan etil acetatom. Organski delovi su ukoncentrisani da bi se dobilo 850 mg (85% prinos) željenog jedinjenja u vidu ulja. LRMS (ES ) 489 (M+H) .
Deo D. Vakuumski osušen balon, opremljen mešalicom, koji sadrži 850 mg (1.7 mmol) amina iz prethodne reakcije, napunjen je sa: di-Zevc-butil dikarbonatom (860 m, 3.5 mmol), 4-DMAP-om (10 mg, 0.09 mmol), trietilaminom (1.2 mL, 8.7 mmol) i 10 mL dihlorometana. Reakciona smeša je mešana na rt tokom 10 minuta i reakcionoj smeši su dodata naredna 1.2 mL trietilamina, pre mešanja u toku 12 h. Reakcija je ugašena dodatkom dihlorometana i 1/V vodenog rastvora HCI. Organski delovi su izdvojeni i isprani slanim rastvorom, a zatim su sušeni preko Na2S04. Rastvor je filtriran i ukoncentrisan pomoću rotirajućeg uparivača, da bi se dobilo 490 mg (48% prinos) Boc-zaštićenog amina. 'H NMR (CDCIg, 300 MHz) 5 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 4.56 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.85 (3H, s), 1.49 (9H, s) ppm.
Deo E. Balon, opremljen mešalicom, koji je osušen u sušnici, napunjen je prethodno sintetisanim N-Boc amino jedinjenjem (100 mg, 0.17 mmol), 5-valerolaktamom (20 mg, 20 mmol), 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetil-ksantenom (30 mg, 50 mmol), paladijum (II) acetatom (8 mg, 30 mmol) i cezijum karbonatom (80 mg, 30 mmol). Čvrsti delovi su rastvoreni u 1,4-dioksanu (6 mL), koji je prethodno oslobođen gasa. Balon je opremljen refluksnim kondenzatorom i zagrevan je do 80°C, dok se mešao tokom 12 h. Reakcija je ugašena dodatkom vode i ekstrahovana je u etil acetat. Organski rastvor je ispran slanim rastvorom i osušen preko Na2S04pre koncentrisanjain vacuo,da bi se dobilo 45 mg odgovarajućeg laktama (47% prinos). LRMS (ES ) 560 (M+H)
Deo F. Rastvor laktama (45 mg, 80 mmol) rastvorenog u hloroformu (4 mL) prenesen je u balon, opremljen mešalicom, koji je osušen u sušnici i prečišćen je sa N2, pre dodavanja TFA (1 mL, 13 mmol) putem šprica, kap po kap. Reakciona smeša je mešana na rt tokom 12 h, a zatim je razblažena dihlorometanom i vodenim NaHC03. Organski rastvor je ispran slanom vodom i osušen nad Na2SO„ pre koncentrisanja i prečišćavanja HPLC-om kako bi se dobilo 13 mg u vidu TFA soli (26 % prinos).LRMS(ES ) 460 (M+H) .<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d. J=8.8 Hz). 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H. d, J=8.8 Hz), 4.82 (2H, s). 4.32 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.06 (2H, t, J=6.6Hz), 2.81 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=6.2 Hz), 1.94 (4H, t, J=3.3Hz) ppm.
Primer 3
1 -(3-hloro-4-f luorofenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7Afpirazolo[3,4-ć?|piridin-7-on
Deo A. 3-hloro-4-fluorofenil hidrazin (5.00 g, 31.14 mmol) i 1-(4-jodofenil)-4-(trifluoroacetil)-2,3-piperidindion (12.8 g, 31.14 mmol) su dodati zajedno sa 120 mL etanola i 4 mL hlorovodonične kiseline (12 M). Smeša je mešana pod refluksom, pod N2, u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt. Rastvarači su uklonjeni, a ostatak je rastvoren u EtOAc (200 mL) i ispran vodom (100 mL x 2) i slanom vodom (50 mL). Smeša je, zatim, osušena preko Na2S04i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu, korišćenjem mešavine 4:1 heksan:etilacetat, da bi se dobio 1-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-[4-jodofenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/<y->pirazolo[3,4-c]piridin-7-on u vidu smeđe čvrste mase (12.5 g, 75% prinos). LRMS (AP ): 536.1 (M+H) . 'H NMR (CDCL) 5 7.72 (d, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.19 (t, 3H), 7.06 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3 17 (t, 2H).
Deo B. 1 -(3-hloro-4-fluorofenil)-6-[4-jodofenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7//pirazolo[3,4-c]piridin-7-on (0.54 g, 1.0 mmol), 5-valerolaktam (0.12 g, 1.2 mmol), 1,2-diaminocikloheksan (11.4 mg, 0.1 mmol), K3P04(0.42 g, 2 mmol) i CuJ (2 mg, 0.01 mmol) su dodati u 5 mL 1,4-dioksana. Mešavina je oslobođena gasa pod argonom i mešana na 110°C, pod N2, tokom 48 h. Smeša je zatim ohlađena do rt. Dioksan je uklonjen. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa HCI (1N, 30 mL), vodom (50 mL x 2) i slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad Na2S04, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu, korišćenjem 1:2 heksan:etilacetat, da bi se dobio željeni proizvod (0.41 g, 80% prinos). LRMS (ES ): 507.1 (M+H) .<1>H NMR (CDCy 5 7.68-7.65 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.36-7.16 (m, 5H), 4.16 (t, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.47 (br, 3H), 3.17 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.98-1.96 (m, 3H).
Primer 4
1- |3-(aminometil)-4-fluorofenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/+pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
Deo A. 1 -(3-hloro-4-fluorofenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7Mpirazolo[3,4-c]piridin-7-on (0.35 g, 0.69 mmol), Zn(CN)2(81 mg, 0.69 mmol), Pd2(dba)3(63 mg, 0.07 mmol), dppf (77 mg, 0.14 mmol) i Zn (9 mg, 0.14 mmol) su dodati u 15 mL DMAC-a. Smeša je oslobođena gasa pod argonom i mešana na 140°C, pod N2, tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt, dodat je etilacetat (75 mL) i mešavina je filtrirana preko Celita . Filtrat je ispran zasićenim rastvorom NaHC03(30 mL), vodom (30 mL) i slanom vodom (20 mL). Zatim je osušen preko Na,S04, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu, korišćenjem 10% metanola u dihlorometanu, da bi se dobio 2- fluoro-5-[7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 Mpirazolo[3,4-£?]piridin-1 -il]benzonitril (0.17 g, 50% prinos).LRMS
(AP ): 498.2 (M+H) . 'H NMR (CDCL,) 5 7.91-7.85 (m, 2H), 7.31 (s, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.96-1.93 (m, 4H).
Deo B. Proizvod iz Dela A (50 mg) je rastvoren u 20 mL MeOH u boci za hidrogenaciju. Rastvoru je dodat 5% Pd/C (20 mg) i jedna kap TFA. Reakciona mešavina je stavljena na Parrovu mućkalicu za hidrogenaciju, na rt, pod 50 psi, tokom 5h. Reakciona mešavina je filtrirana preko Celita<®>. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen HPLC-om (C18 RP., 0.5% TFA, H20/MeCN gradijent) da bi se dobilo 40 mg naslovljenog jedinjenja u vidu njegove TFASOli (65%). LRMS (ESI ): 502.4 (M+H) . 'H NMR (CDCl,) 5 7.61(s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.14 (t, 2H). 2.48 (br, 2H), 1.93 (br, 4H).
Primer 5
1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-6-(4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/T'-pirazolo|3,4-c]piridin-7-on
Acetohidroksamska kiselina (54 mg, 0.72 mmol) i K2C03(0.2 g, 1.45 mmol) su dodati u 8 mL DMF-a i 4 mL H20. Smeša je mešana na rt tokom 15 minuta, nakon čega sledi dodavanje rastvora 2-fluoro-5-|7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 A/-pirazolo[3,4-c]piridin-1il|benzonitrila (0.12 g, 0.24 mmol) u DMF (2 mL). Smeša je mešana na rt preko noći. Mešavina je zatim raspodeljena između etil acetata (40 mL) i vode (20 mL), isprana s H20 (20 mL x 3) i slanim rastvorom (20 mL), osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana. Prečišćavanjem HPLC-om (C18 RP., 0.5% TFA, H?0/MeCN gradijent) dobijeno je 100 mg (67% prinos) naslovljenog jedinjenja u vidu njegove TFA soli. LRMS (ESI ):623.4(M+TFA-H) . 'H NMR (CDCy 5 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 4.16 (t, 2H), 3.98 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.60 (br, 2H), 1.98-1.89 (m, 4H)
Primer 6
1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/-£pirazolo[3,4-ć?)piridin-7-on
Deo A. 4-jodoanilin (45.82 g, 209.2 mmol) i trietilamin (65.61 mL, 470.7 mmol) su rastvoreni u THF (800 mL) i ohlađen do 0°C. Reakcionoj smeši je dodat, kap po kap, 5-bromovaleril hlorid (50.0 g, 251.1 mmol), rastvoren u THF-u (200 mL). Reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C i polagano je dodat kalijumfe/zr-butoksid (70.43 g, 627.6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a zatim je ponovno rastvorena u etil acetatu (500 mL) i 3N HCI (500 mL), ekstrahovana je etil acetatom (2x250 mL), isprana sa 1N HCI (3x250 mL), isprana slanim rastvorom (1x250 mL) i osušena (Na-^SOJ. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, korišćenjem gradijenta 0%-100% etil acetat/heksan kao eluansa, da bi se dobilo 51.03 g (81%):<1>H NMR (CDCl3) 8 7 70 (d, j=8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, j-8.8 Hz, 2H), 3.62 (t, j=5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, j=5.7Hz, 2H), 2.50-1.88 (m, 4H) ppm.
Deo B. Proizvod iz dela A (85.17 g, 282.8 mmol) i fosforni pentahlorid (205.91 g, 990.0 mmol) su rastvoreni u CHCI3(750 mL) i podvrgnuti refluksu tokom 2><m>h. Reakciona mešavina je izručena preko leda, a zatim je dalje ugašena vodom, ekstrahovana sa CHCI3(3x400 mL), isprana slanim rastvorom (1x400 mL), osušena (MgS04) i ukoncentrisana. Ovaj ostatak je rastvoren u morfolinu (400 mL) i podvrgnut refluksu preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, da bi se dobilo 68 g (63%):<1>H NMR (CDCl,) 5 7.68 (d, j=8 8 Hz, 2H), 7.11 (d, j=88 Hz, 2H), 5.66 (t, j=4.8 Hz, 1H), 3.82 (t, j=4.8 Hz, 4H), 3.77 (t, j=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, j=4.8 Hz, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H) ppm.
Deo C. 4-dimetilaminopiridin (3.92 g, 32.01 mmol) je rastvoren u CH2CI2(130 mL) i ohlađen do 0°C. Dodat je trifluorosirćetni anhidrid (4.54 g, 32.01 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Polako je dodat gornji morfolin-enamin, iz dela B, (10.25 g, 26.68 mmol), rastvoren u CH2CI2(370 mL) i reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-50% etil acetat/heksan gradijent kako bi se izolovao intermedijer. Intermedijer je rastvoren u 20% HCI (50 mL) i dietil etru (200 mL) i mešan je na rt tokom noći. Reakcija je ugašena vodom, ekstrahovana etrom (3x100 mL), isprana slanom vodom (1x100 mL) i osušena (Na2SOJ. Ostatak je ponovo rastvoren u petroleum etru, a čvrsti delovi su filtrirani. Filtrat je ukoncentrisan da bi se dobilo 9.99 g (78%): 'H NMR (CDCy 57.77(d, j=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, j=8.8 Hz, 2H), 3.93 (t, j=6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, j=6.8. 2H), ppm.
Deo D. Proizvod iz dela C (10.0 g, 24.3 mmol) i 4-metoksihidrazin hidrohlorid (4.28 g, 24.3 mmol) su rastvoreni u 1N HCI (200 mL) i metanolu (400mL) i podrgnuti su refluksu preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom (3x250 mL), isprana slanom vodom (1x250 mL) i osušena (Na2SOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, dobijeno je 9.28 g (74%); 'h NMR (CDCl3) 5 7.69 (d, j=9.4Hz, 2H), 7.45 (d, p8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, j-8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, j=9.2 Hz, 2H), 4.11 (t, j=6.8Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). 3.15 (t, j=6.5 Hz, 2H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>514.3.
Deo E. 8-valerolaktam (0.023 g, 0.214 mmol), cezijum karbonat (0.095 g, 0.292 mmol), paladijum (II) acetat (0.004 g, 0.019 mmol) i 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten (0.015 g, 0.029 mmol) su stavljeni u balon i ovaj ispunjen sa N2. Preko šprica je dodat prethodni trifluorometilni intermedijer (0.100 g, 0.195 mmol), rastvoren u 1,4-dioksanu (2 mL) i balon je ispran sa N2. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt, razblažena etil acetatom (25 mL) i vodom (25 mL), ekstrahovana etil acetatom (3x25 mL), isprana slanim rastvorom (1x25 mL) i osušena (Na2SOJ. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 32.4 mg (34%); 'H NMR (CDCI3) 5 7.46 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, j=7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, j-8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, j=9.1 Hz, 2H), 4.15 (t, j=6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.17 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.64 (t, j=5.7 Hz, 2H), 1.98-1.94 (m, 4H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>485.5.
Primer 7
1 -(4-metoksifenil)-6-|4-(2-oksoheksahidro-1 Mazepin-1 -il)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7A3<£->pirazolo|3,4-c|piridin-7-on
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano sledeći postupak iz Primera 6. 'HNMR(CDCI3) 8 7.46 (d, j=9.2 Hz, 2H), 7.32 (d, j=8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, p9.1 Hz, 2H), 4.14 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.16 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 190-1.78 (m, 6H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>499.4.
Primer 8
1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperazinil)fenilJ-3-(trifluoromeiil)-1,4,5,6-tetrahidro-7A/-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
Deo A. 4-jodoanilin (45.82 g, 209.2 mmol) i trietilamin (65.61 mL, 470.7 mmol) su rastvoreni u THF (800 mL) i ohlađeni do 0°C. Reakcionoj smeši je dodat, kap po kap, 5-bromovaleril hlorid (50.0 g, 251.1 mmol), rastvoren u THF (200 mL). Reakciona mešavina je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polagano je dodat kalijum terc-butoksid (70.43 g, 627.6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a zatim je ponovo rastvorena u etil acetatu (500 mL) i 3N HCI (500 mL), ekstrahovana etil acetatom (2x250 mL), isprana sa 1N HCI (3x250 mL), isprana slanom vodom (1x250 mL) i osušena (Na2SOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, dobijeno je 51.03 g (81%): 'H NMR (CDCg 5 7.70 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.03(d, j=8.8 Hz, 2H), 3.62 (t, j=5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, j=5.7 Hz, 2H), 2.50-1.88 (m, 4H) ppm.
Deo B. Proizvod iz dela A (85.17 g, 282.8 mmol) i fosforni pentahlorid (205.91 g, 990.0 mmol) je rastvoren u CHCI3(750 mL) i podvrgnut refluksu tokom 3<1/2>h. Reakciona mešavina je izručena preko leda, a zatim je dalje ugašena vodom, ekstrahovana sa CHCI3(3x400 mL), isprana slanim rastvorom (1x400 mL), osušena (MgS04) i ukoncentrisana. Ovaj ostatak je rastvoren u morfolinu (400 mL) i podvrgnut refluksu preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, da bi se dobilo 68 g (63%):<1>H NMR (CDCI3) 5 7.68 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d. j=8.8 Hz, 2H), 5.66 (t, j=4.8 Hz, 1H), 3.82 (t, j=4.8 Hz, 4H), 3.77 (t, j=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, j=4.8 Hz, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H) ppm.
Deo C. 4-dimetilaminopiridin (3.92 g, 32.01 mmol) je rastvoren u CH?CI2(130 mL) i ohlađen do 0°C. Dodat je trifluorosirćetni anhidrid (4.54 g, 32.01 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Polako je dodat gornji morfolin-enamin, proizvod iz dela B, (10.25 g, 26.68 mmol), rastvoren u CH2CI2(370 mL) i reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-50% etil acetat/heksan gradijent kako bi se izolovao intermedijer. Intermedijer je rastvoren u 20% HCI (50 mL) i dietil etru (200 mL) i mešan je na rt tokom noći. Reakcija je ugašena vodom, ekstrahovana etrom (3x100 mL), isprana slanom vodom (1x100 mL) i osušena (Na2S04). Ostatak je ponovo rastvoren u petroleum etru, a čvrsti delovi su filtrirani. Filtrat je ukoncentrisan da bi se dobilo 9.99 g (78%): 'H NMR (CDCl3) 5 7.77 (d. j=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, j=8.8 Hz, 2H), 3.93 (t, j=6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, j=6.8, 2H) ppm.
Deo D. Proizvod iz dela C (10.0 g, 24.3 mmol) i 4-metoksihidrazin hidrohlorid (4.28 g, 24.3 mmol) su rastvoreni u 1N HCI (200 mL) i metanolu (400 mL) i podrgnuti su refluksu preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt, ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom (3x250 mL), isprana slanom vodom (1x250 mL) i osušena (Na2S04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, dobijeno je 9.28 g (74%):<1>H NMR (CDCl,) 57.69(d, j=9.4Hz, 2H), 7.45 (d. j-8.8 Hz), 7.06 (d. j 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, j=9 2 Hz, 2H), 4.11 (t, j=6.8Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (t, j=6.5 Hz, 2H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>514.3.
Deo E. 4-benziloksikarbonilpiperazin-2-on (0.050.214 mmol), cezijum karbonat (0.095 g, 0.292 mmol), paladijum (II) acetat (0.004 g, 0.019 mmol) i 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten (0.015 g, 0.029 mmol) su stavljeni u balon i ovaj ispunjen sa N2. Putem šprica je dodat prethodni trifluorometilni intermedijer (0.100 g, 0.195 mmol), rastvoren u 1,4-dioksanu (2 mL) i balon je ispran sa N2. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt, razblažena etil acetatom (25 mL) i vodom (25 mL), ekstrahovana etil acetatom (3x25 mL), isprana slanim rastvorom (1x25 mL) i osušena (Na2S04). Laktam (0.091 g, 0.146 mmol) je rastvoren u 6N HCI (20 mL) i MeOH (5 mL) i podvrgnut refluksu tokom 2 h. Reakcija je ugašena vodom (20 mL) i isprana etrom (3x20 mL), alkalizovana do pH 12 sa 1N NaOH, ponovno ekstrahovana etrom (3x20 mL), isprana slanim rastvorom (1x20 mL) i osušena (Na2S04). Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijen je 1 mg (Ukupno 1%); 'H NMR (CDCy 5 7.37 (d, j=9.0 Hz, 2H), 7.328d, j=8.3Hz, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.84 (d, j=8.8 Hz, 2H), 4.05 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.79-3.60 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (bs, 2H), 3.16 (t, j=6.5 Hz, 2H), ppm; Maseni spektar (M+H)<+>486.4.
Primer 9
1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -imidazolidinil)fenilj-3-(trifluorometin-1,4,5,6-tetrahidro-7/-/-pirazolo[3,4-c|piridin-7-on
Prethodno pripremljeni trifluorometilni intermedijer (deo D, primer 6, 0.120 g, 0.234 mmol), 2-imidazolidon (0.025 g, 0.281 mmol), kalijum karbonat (0.081 g, 0.257 mmol), 1,10-fenantralin (0.006 g, 0.012 mmol) i DMSO (6 mL) su stavljeni u balon, koji je oslobođan gasa tokom 15 minuta. Dodat je bakar (I) jodid (0.007 g, 0.012 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 130°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i ugašena sa H20 (20 mL) i etil acetatom (20 mL), isprana sa H20 (3x20 mL), isprana slanim rastvorom (1x30 mL) i osušena (Na2SOJ. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 29.1 mg (26%); 'H NMR (CDCy 87.53-7.45 (m, 4H), 7.28 (d, j=11.0 Hz, 2H). 6.92 (d, j=9.1 Hz, 2H), 4.12 (t, j=6.8 Hz. 2H), 3.96 (t, j=8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (t, j=8.2 Hz, 2H), 3.16 (t, j=6.6 Hz, 2H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>472.5.
Primer 10
1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-oksotetrahidro-1(2/T)-pirimidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7Af pirazolo|3,4-c|piridin-7-on
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano sledeći postupak iz Primera 6. 'HNMR(CDCI3) 5 7.46 (d, j=8.8 Hz, 4H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.93 (d, j=9.1 Hz, 2H), 4.15 (t, j=6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (t, j=5.7 Hz, 2H), 3.63 (t, j=5.7 Hz, 2H), 3.17 (t, j=6.4 Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>486.5.
Primer 11
6-[4-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1 /-/-benzimidazol-1 -il)fenil]-1 -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-l ,4,5,6-tetrahidro-7fy-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano sledeći postupak iz Primera 6. 'Hnmr (CDCI3) 5 7.58-7.47 (m, 5H), 7.28 (d, j=7.3 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 4H), 6.52 (t, j=2.4 Hz, 1H), 4.14 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.91 (q, j=7.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.18 (t, ^6.6 Hz, 2H), 1.23 (t, j-7.2 Hz, 3H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>548.5.
Primer 12
1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-|4-(2-okso-1-piperidinil)fenil|-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-<?]piridin-3-karbonitril
Deo A. 4-jodoanilin (45.82 g, 209.2 mmol) i trietilamin (65.61 mL, 470.7 mmol) su rastvoreni u THF (800 mL) i ohlađeni do 0°C. Reakcionoj smeši je dodat, kap po kap, 5-bromovaleril hlorid (50.0 g, 251.1 mmol), rastvoren u THF (200 mL). Reakciona mešavina je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodat kalijum terc-butoksid (70.43 g, 627.6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a zatim ponovno rastvorena u etil acetatu (500 mL) i 3N HCI (500 mL), ekstrahovana etil acetatom (2x250 mL), isprana sa 1N HCI (3x250 mL), isprana slanom vodom (1x250 mL) i osušena (NajSOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, dobijeno je 51.03 g (81%):<1>H NMR (CDCl3) 57.70(d, j=8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, j=8.8 Hz, 2H), 3 62 (t, j=5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, j=5.7 Hz, 2H), 2.50-1.88 (m, 4H) ppm.
Deo B. Proizvod iz dela A (85.17 g, 282.8 mmol) i fosforni pentahlorid (205.91 g, 990.0 mmol) su rastvoreni u CHCI3(750 mL) i podvrgnuti refluksu tokom 3<1G>h. Reakciona mešavina je izručena preko leda, a zatim je dalje ugašena vodom, ekstrahovana sa CHCI3(3x400 mL), isprana slanim rastvorom (1x400 mL), osušena (MgSOJ t ukoncentrisana. Ovaj ostatak je rastvoren u morfolinu (400 mL) i podvrgnut refluksu preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, da bi se dobilo 68 g (63%): 'H NMR (CDCI3) 6 7.68 (d, j-8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, j=8.8 Hz. 2H), 5.66 (t, j=4.8 Hz, 1H), 3.82 (t, j=4.8 Hz. 4H), 3.77 (t, j=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, j=4.8 Hz, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H) ppm.
Deo C. p-anisidinu (16 g, 0.129 mol) u conc. HCI (40 mL) dodati su 100 mL H20, ohlađene do -5°C, i natrijum nitrit (9.4 g, 0.136 mol) u H20 (60 mL). Diazotizacija je mešana na hladno u toku 20 minuta i dodata je mešavina etilhloroacetoacetata (22 g, 0.133 mol), etanola (100 mL), natrijum acetata (32 g, 0.389 mol) i H20 (400 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je u toku 2 h. Proizvod je istaložen u vidu crne čvrste mase (30 g), koja je sakupljena i osušenain vacuo.'H NMR (CDCIg) 5 8.28 (s, 1H), 7.18 (d, j=9.1 Hz, 2H), 6.90 (d, j-9.2 Hz, 2H), 4.41 (q, j=7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.42 (t, ] 7 3 Hz, 3H) ppm.
Deo D. Sirovi hloro estar hidrazon iz Dela C (30 g, 0.117 mol), jodo-morfolin enamin iz primera 6 (29.9 g, 0.078 mol) i trietilamin (74 mL, 0.53 mol) su zagrevani do refluksa u toluenu (400 mL) tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, isprana vodom i osušena (NajSO^. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 1:1 heksan/etil acetat kao eluans, dobijen je morfolinski intermedijer. Obradom morfolinskog intermedijera sa trifluorosirćetnom kiselinom (50 mL) u CH2CI2(500 mL) tokom 24 h, nakon čega sledi ispiranje vodom i sušenje (Na^OJ dobijeno je 28.8 g (71%) estar/jodo; Mas spek (M+H) 517.9
Deo E. Amonijum hloridu (1 g, 19 mmol) u ksilenima (250 mL) dodat je trimetil aluminijum (2M heptani, 19.3 mL, 38 mmol) i mešan je tokom 20 minuta. Dodat je gornji estar iz dela D (9.1 g, 17.6 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena sa HCI i ekstrahovana etil acetatom; isprana slanim rastvorom i osušena (Na2S04). Dobijena amid/nitri! mešavina je obrađena sa 30% H202(70 mL), 10% NaOH (150 mL) u CH2CI2(400 mL) u toku 24 h. Ekstrakcijom vodenog sloja sa CH2CI2; ispiranjem vodom i sušenjem (Na2SOJ dobijeno je 6.18 g amida (72%);<1>H NMR (CDCI3) 5 7.68 (d, j=8.5Hz, 2H), 7.47 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, j=8 8 Hz, 2H), 6.95 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.10 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.17 (t, j=6.6 Hz, 2H) ppm.
Deo F. DMF-u (4.28 mL, 55.3 mmol), rastvorenom u 150 mL acetonitrila, na 0°C je dodat oksalil hlorid (3.99 mL, 46.1 mmol) i mešan je dok se ne prekine svo razvijanje gasa. Dodat je gornji amid iz dela E (9.0 g, 18.4 mmol) i mešan je dok se ne obrazuje homogena mešavina. Dodat je piridin (7.45 mL, 92.2 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana je tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa 1N HCI, ekstrahovana je etrom, isprana slanim rastvorom i osušena (Na2S04), da bi se dobilo 6.54 g (75%) nitrila; 'H NMR (CDCI3) 5 7.70 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, j=9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, j=8.8 Hz, 2H), 4.13 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.83 (s. 3H), 3.17 (t, j=6.6 Hz, 2H) ppm; Mas spek (M+H) 470.9.
Deo G. 6-valerolaktam (0.127 g, 1.276 mmol), cezijum karbonat (0.520 g, 1.595 mmol), paladijum (II) acetat (0.024 g, 0.106 mmol) i 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten (0.092 g, 0.159 mmol) su stavljeni u balon i ovaj ispunjen sa NP. Putem šprica je dodat prethodni trifluorometilni intermedijer (0.500 g, 1.063 mmol), rastvoren u 1,4-dioksanu (10 mL) i balon je ispunjen sa N?. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt, razblažena etil acetatom (25 mL) i vodom (25 mL), ekstrahovana etil acetatom (3x25 mL), isprana slanom vodom (1x25 mL) i osušena (Na2S04). Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 104.2 mg (22%);<1>H NMR (CDCI3) 5 7.46 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.93 (d, j=9.2 Hz, 2H), 4.15 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.17 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.60-2 52 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 4H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>442.3.
Primer 13
1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(1 Aftetraazol-5-il)-1,4,5,6-tetrahidro-7ff pirazolo|3,4-c]piridin-7-on
Deo A. 4-jodoanilin (45.82 g, 209.2 mmol) i trietilamin (65.61 mL, 470.7 mmol) su rastvoreni u THF (800 mL) i ohlađeni do 0°C. Reakcionoj smeši je dodat, kap po kap, 5-bromovaieril hlorid (50.0 g, 251.1 mmol), rastvoren u THF (200 mL). Reakciona mešavina je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodat kalijum terc-butoksid (70.43 g, 627.6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a zatim ponovno rastvorena u etil acetatu (500 mL) i 3N HCI (500 mL), ekstrahovana etil acetatom (2x250 mL), isprana sa 1N HCI (3x250 mL), isprana slanom vodom (1x250 mL) i osušena (Na2SOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, dobijeno je 51.03 g (81%): 'H NMR (CDCy 57.70(d, j=8.4 Hz, 2H), 7.03 (d. j-8.8 Hz, 2H), 3.62 (t, j=5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, j=5.7 Hz, 2H), 2.50-1.88 (m, 4H) ppm.
Deo B. Prethodni laktamski intermedijer iz dela A (85.17 g, 282.8 mmol) i fosforni pentahlorid (205.91 g, 990.0 mmol) su rastvoreni u CHCI3(750 mL) i podvrgnuti refluksu tokom 3<1/2>h. Reakciona mešavina je izručena preko leda, a zatim je dalje ugašena vodom, ekstrahovana sa CHCI3(3x400 mL), isprana slanim rastvorom (1x400 mL), osušena (MgSOJ i ukoncentrisana. Ovaj ostatak je rastvoren u morfolinu (400 mL) i podvrgnut refluksu preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, da bi se dobilo 68 g (63%): 'H NMR (CDCI3) 8 7.68 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.11 (d, j=8.8Hz, 2H), 5.66 (t j=4.8 Hz, 1H), 3.82 (t, j=4.8 Hz, 4H), 3.77 (t, j=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, j=4.8Hz, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H) ppm.
Deo C. p-anisidinu (16 g, 0.129 mol) u conc. HCI (40 mL) dodato je 100 mL H20, ohlađene do -5°C, i natrijum nitrit (9.4 g, 0.136 mol) u H20 (60 mL). Diazotizacija je hladno mešana u toku 20 minuta i dodata je mešavina etilhloroacetoacetata (22 g, 0.133 mol), etanola (100 mL), natrijum acetata (32 g, 0.389 mol) i H20 (400 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je u toku 2 h. Proizvod je istaložen u vidu crne čvrste mase (30 g), koja je sakupljena i osušenain vacuo.<1>H NMR (CDClg) 8 8.28 (s, 1H), 7.18 (d, j=9.1 Hz, 2H), 6.90 (d, j=9.2 Hz, 2H), 4.41 (q, j=7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.42 (t, j=7.3 Hz, 3H) ppm.
Deo D. Sirovi hloro hidrazonski estar iz Dela C (30 g, 0.117 mol), jodo-morfolin iz Dela B (29.9 g, 0.078 mol) i trietilamin (74 mL, 0.53 mol) su zagrevani do refluksa u toluenu (400 mL) tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, isprana vodom i osušena (Na2S04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 1:1 heksan/etil acetat kao eluans, dobijen je morfolinski intermedijer. Obradom morfolinskog intermedijera sa trifluorosirćetnom kiselinom (50 mL) u CH2CI2(500 mL) tokom 24 h, nakon čega sledi ispiranje vodom i sušenje (Na2S04) dobijeno je 28.8 g (71%) estar/jOđo; Mas spek (M+H) 517.9
Deo E. Amonijum hloridu (1 g, 19 mmol) u ksilenima (250 mL) dodat je trimetil aluminijum (2M heptani, 19.3 mL, 38 mmol) i mešan je tokom 20 minuta. Dodat je gornji estar (9.1 g, 17.6 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena sa HCI i ekstrahovana etil acetatom; isprana slanim rastvorom i osušena (Na2S04). Dobijena amid/nitril mešavina je obrađena sa 30% H202(70 mL) i 10% NaOH (150 mL) u CH2CI2(400 mL) u toku 24 h. Ekstrakcijom vodenog sloja sa CH2CI2; ispiranjem vodom i sušenjem (Na^OJ dobijeno je 6.18 g amida (72%); 'H NMR (CDCy 5 7.68 (d. j=8.5Hz, 2H), 7.47 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, j 8 8 Hz, 2H), 6.95 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.10 (t, j-6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). 3.17 (t, j=6.6 Hz, 2H) ppm.
Deo F. DMF-u (4.28 mL, 55.3 mmol), rastvorenom u 150 mL acetonitrila, na 0°C je dodat oksalil hlorid (3.99 mL, 46.1 mmol) i mešan je dok se ne zaustavi svo razvijanje gasa. Dodat je gornji amid E (9.0 g, 18.4 mmol) i mešan je dok se ne obrazuje homogena mešavina. Dodat je piridin (7.45 mL, 92.2 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa 1N HCI, ekstrahovana je etrom, isprana slanim rastvorom i osušena (Na2S04), da bi se dobilo 6.54 g (75%) nitrila;
'H NMR (CDCy S 7.70 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, j-9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, j=8.8 Hz, 2H), 4.13 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (t, j=6.6 Hz, 2H) ppm; Mas spek (M+H) 470.9.
Deo G. Tributil kalaj hlorid (0.142 g, 1.06 mmol) je dodat, kap po kap, rastvoru natrijum azida (0.553 g, 8.51 mmol) u THF (2 mL) na 0°C. Dodat je gornji nitril (0.500 g, 1.06 mmol) i reakciona smeša je podvrgnuta refluksu preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i polako ugašena sa 6N HCI (4 mL), razblažena sa H20 (20 mL) i etil acetatom (20 mL), ekstrahovana etil acetatom (3x20 mL), isprana slanim rastvorom (1x25 mL) i osušena (Na2S04), da bi se dobilo 455 mg (83%); 'H NMR (CDCl3) 57.69(d, j=8.4Hz, 2H), 7.44 (d, j=8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, j=7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, j=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, j=8.8 Hz, 2H). 4.14 (t, j=6.6 Hz. 2H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (t, j=6.4Hz, 2H) ppm; Mas spek (M+H) 514.0.
Deo H. Trifenilmetil hlorid (0.230 g, 0.826 mmol) i 10N NaOH (0.10 mL, 0.991 mmol) su dodati gornjem tetrazolu (0.424 g, 0.826 mmol), rastvorenom u toluenu (10 mL) i mešani su na rt preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL), ekstrahovana etil acetatom (3x75 mL), isprana slanim rastvorom (1x50 mL) i osušena (Na2S04), dajući zaštićeni tetrazolni intermedijer. 5-valerolaktam (0.106 g, 1.07 mol), cezijum karbonat (0.437 g, 1.34 mmol), paladijum (II) acetat (0.020 g, 0.089 mmol) i 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten (0.123 g, 0.134 mmol) su stavljeni u balon i ovaj ispunjen sa N2. Zaštićeni tetrazol/jodo intermedijer (0.676 g, 0.895 mmol), rastvoren u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat putem šprica i balon je ispunjen sa N2. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt, razblažena etil acetatom (75 mL) i vodom (75 mL), ekstrahovana etil acetatom (3x100 mL), isprana slanim rastvorom (1x75 mL) i osušena (Na2S04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent kao eluans, dobijen je zaštićeni tetrazol/laktam intermedijer. Zaštićeni tetrazol/laktam intermedijer (0.249 g, 0.322 mmol), trifluorosirćetna kiselina (5 mL), voda (5 mL) i THF (30 mL) su napunjeni u balon i mešani na rt tokom 2 h. Dodata je dodatna trifluorosirćetna kiselina (20 mL) i voda (20 mL) i reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Reakcija je alkalizovana do pH 10 sa 10N NaOH i isprana sa CH2CI2(3x75 mL). Vodeni sloj je zakiseljen do pH
3 sa 1N HCI, ekstrahovan etil acetatom (3x75 mL), ispran slanim rastvorom (1x50 mL) i osušen (MgSOJ. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 13.4 mg (4% ukupno); 'H NMR (CD3OD) 8 7.54(d, j=8.8 Hz, 3H), 7.43 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, j=9.2 Hz, 2H), 4.20 (t, j=6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (t, j=5.3Hz, 2H), 3.42 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.51 (t, j-6.1 Hz, 2H), 1.98-1.94 (m, 4H) ppm; Maseni spektar (M+H)<+>485.3. Primer 14 1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol~5-il)-5-{[5-(2-okso-1 -piperidinil)-2,3-dihidro-1H~ indol-1 -il]karbonil}-1 pirazol-3-karboksamid Deo A. Balon od 1 L, osušen na plamenu, napunjen je sa 130 mL LiHMDS (130 mmol; 1.0 M u THF) i 410 mL etil etra. Nastali rastvor je ohlađen na -78°C i dodat je, odjednom, 2-acetilfuran (14 g, 12 m mmol). Posle 5 minuta, dodavan je, tokom 1 h, kap po kap, di-fe/t>butil oksalat, kao rastvor u 100 mL etra. Stvorena mešavina je zagrejana do 23°C tokom perioda od 3 h i održavana je na rt tokom 20 h. Mešavina je zatim filtrirana, a stvoreni bež precipitat je ispran sa 100 mL etra. Filterski sloj je, zatim, sušen u vakuumskoj sušnici, tokom 1 h, da bi se dobio litijum 1-fe/obutoksi-4-(2-furil)-1,4-diokso-2-buten-2-olat (25 g. 83%), kao krem obojena čvrsta masa.
'H NMR (DMSO-d6) 8 7.75 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
Deo B. Proizvodu (13 g, 54 mmol) iz Dela A dodat je 2-fluoro-5-hidrazinobenzonitril hidrohlorid (10 g, 54 mmol) i 250 mL sirćetne kiseline. Stvorena narandžasta mešavina je držana na rt tokom 20 h, a zatim je ukoncentrisana do suva. Nastali ostatak je prebačen u 30% CHCI3u heksanima i filtriran da bi se dobioterc- butil1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)-1 AApirazol-3-karboksilat (18 g, 95%) u vidu svetio smeđe čvrste mase. LC/MS (ESI ): 354.2 (M+H) .<1>H NMR (CDCI3) 5 7.64-7.78 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 1.61 (s, 9H).
Deo C. Proizvodu iz Dela B (10 g, 28 mmol) dodato je 125 mL CH2CI2i 125 mL trifluorosirćetne kiseline. Stvoreni crni rastvor je držan na rt pod N2tokom 2 h, a zatim je ukoncentrisan do suva. Nastala čvrsta masa je sušena u vakuumskoj sušnici tokom 4 h da bi se dobio 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)-1/7<£->pirazol-3-karboksilat (8.4 g, 99%) u vidu smeđe Čvrste mase. LC/MS (ESI ): 298.1 (M+H) . 'H NMR (CD3OD) 5 7.90 (m. 1H), 7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.35 (m, 1H).
Deo D. Proizvodu (4.1 g, 14 mmol) iz Dela C dodato je 23 mL CH2CI2i 2.0 M oksalil hlorida (10 mL, 21 mmol) u CH2CI2. Usled dodavanja, kap po kap, DMF-a (10 kapi) smeđoj mešavini, svi čvrsti delovi tokom perioda od 30 minuta, bivaju rastvoreni. Kada više nema razvijanja gasa, smeđi rastvor je ukoncentrisan. Nastali ostatak je ponovno rastvoren u 100 mL CH2CI2i dodat je preko kanile 0.5 M amonijak u dioksanu (110 mL, 55 mmol). Posle 30 minuta, nastala suspenzija je ukoncentrisana i izručena u H20. Vodeni sloj je ispran etil acetatom (3x70 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2S04, filtrirani i ukoncentrisani. Stvoreni ostatak je rastvoren u 10 mL CH2CI2i dodato je 50 mL heksana. Stvorena suspenzija je filtrirana, a filterski sloj je ispran sa 50 mL heksana. Filterski sloj je osušen u vakuumskoj sušnici da bi se dobio 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)-1/^pirazol-3-karboksamid (2.5 g, 62%) u vidu smeđe Čvrste mase. LC/MS (ESI ): 297.1 (M+H) . 'H NMR (CDCI3) 5 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H).
Deo E. Proizvodu (2.5 g, 8.3 mmol) iz Dela D su dodati: H20 (51 mL), 5% vodeni NaH2P04(35 mL) i /e/obutanol (51 mL). Stvorena smeša je zagrejana do 60°C, i dodavan je, tokom perioda od 10 minuta, KMn04(8.0 g, 51 mmol). Posle dodatnih 10 minuta, stvorena purpurna žitka masa je ohlađena do 0°C, a reakcija je ugašena dodavanjem 200 mL zasićenog vodenog natrijum bisulfita. Stvorena mešavina je filtrirana, isprana sa 300 mL H20, a filtrat je zakiseljen sa conc. HCI. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (6x100 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04i filtrirani. Koncentrisanjem je dobijena 3-(aminokarbonil)-1-(3-cijano-4-fluorofenil)-1 fZ-pirazol-3-karboksilna kiselina (1.6 g, 71%) u vidu žute čvrste mase. lc/ms (ESI ): 275.1 (M+H) . 'h nmr (CD3OD) 5 8.03 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.44 (s, 1H).
Deo F.5-nitro-1 H-\ nćo\(2.5 g, 15 mmol), di-te/r>butil dikarbonat (3.6 g, 17 mmol) i DMAP (190 mg, 1.5 mmol) su rastvoreni u 150 mL THF. Rastvor je mešan tokom 12 h, na rt, pod N2, a zatim je ukoncentrisan. Ostatak je pokupljen u EtOAc i mešavina je filtrirana. Filtrirana čvrsta masa je isprana sa 100 mL heksana i sušena je da bi se dobio ferobutil-5-nitro-1 /-/-indol-1 - karboksilat u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (3.1 g, 78%).LRMS(AP ): 304.2 (M+H+ACN) .<1>H NMR (CDCIg) 8 8.51 (d, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 1.71 (s, 9H).
Deo G. Proizvod iz Dela F (1.0 g, 4.3 mmol) je rastvoren u 100 mL MeOH. Dodat je paladijum hidroksid, 20 wt% Pd, tip Degussa (100 mg), a nastala mešavina je izložena atmosferi vodonika (50 psi) i snažno izmućkana. Posle 5 h, crna smeša je filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobiote/r-butil-5-amino-1-indolinkarboksilat u vidu smeđeg ulja (0.98 g, 98%). LRMS (ESI ): 235.2 (M+H) . 'H NMR (CDCIg) 8 6.88 (br m. 3H), 3.96 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.55 (br S, 9H).
Deo H. r<?/^>butil-5-amino-1-indolinkarboksilatu (1.90 g, 8.2 mmol) je dodat 5-bromovaleril hlorid (1.4 mL, 9.0 mmol) i 18 mL THF. Posle mešanja tokom 5 minuta na rt, pod N2, dodat je, odjednom, kalijum fe/r>butoksid (9 mL, 9 mmol; 1.0 M u THF), a nastali smeđi rastvor je mešan pod N2, tokom 30 minuta, Dodat je drugi deo kalijum /e^-butoksid (9 mL), a nastala smeđa suspenzija je mešana tokom 15 minuta. Dodati su dodatni deo od 0.10 mL 5-bromovaleril hlorida i deo od 4.5 mL kalijum te/c*-butoksida i mešavina je mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim izručena u H20 (80 mL). Vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3x50 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, sušeni preko Na2S04i filtrirani. Filtrat je ukoncentrisan, a nastali ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom (50% EtOAc u heksanima) da bi se dobiote/evbutil5-(2-okso-1 -piperidinil)-1 -indolinkarboksilat u vidu ružičaste čvrste mase (1.30 g, 50%). LRMS (AP ): 317.2 (M+H) . 'H NMR (CDCI3) 6 7.40-7.80 (br m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.55 (br m, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.49 (br m, 2H) 1.91 (br m, 4H), 1.52 (s, 9H).
Deo I. Proizvod iz Dela H (1.30 g, 4.2 mmol) je rastvoren u 30 mL CH2CI2i mešan na rt, pod N2. Dodata je trifluorosirćetna kiselina (30 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Žuti rastvor je ukoncentrisan, a nastali ostatak je rastvoren u u EtOAc (50 mL) i ispran zasićenim vodenim NaHC03. Vodeni sloj je ispran sa EtOAc (2x50 mL), a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani da bi se dobio 1-(2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)-2-piperidinon (740 mg, 81%) u vidu bež čvrste mase (LC/MS (ESI ):217.2 (M+H)). Ovoj čvrstoj masi je dodata 3-(aminokarbonil)-1 -
(3-cijano-4-fluorofenil)-1 AApirazol-5-karboksilna kiselina (1.00 g, 3.8 mmol)
(vidi Deo E gore), posle čega je dodato 28 mL piridina i 6.8 mL DMF-a. Dodat je 1,3-diizopropil-karbodiimid (0.59 mL, 3.8 mmol), a nastali rastvor je mešan tokom 14 h. Reakciona smeša je potom izručena u 1N vodenu HCI (70 mL) i isprana sa EtOAc (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04i filtrirani. Koncentrisanjem filtrata je dobijen sirovi 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-{[5-(2-okso-1-piperidinil)-2,3-dihidro-1 AAindol-1-il]karbonil}-1 A/-pirazol-3-karboksamid (1.20 g; LC/MS(ESI ):473.2(M+H)) u vidu smeđeg ostatka. Ovaj ostatak je rastvoren u 18 mL DMF i 3 mL H20. Dodati su kalijum karbonat (1.70 g, 13 mmol) i acetohidroksamska kiselina (470 mg, 6.2 mmol), a nastala smeša je zagrejana do 50°C, u atmosferi N2. Posle 2 h, reakciona smeša je ohlađena do rt i izlivena u EtOAc (60 mL). Organski sloj je ispran s H20 (2x50 mL) i slanim rastvorom i osušen preko Na2S04. Filtriranjem i koncentrisanjem je dobijen smeđi uljani ostatak, koji je prečišćen preparativnom LC/MS (C18 reverzna faza, eluacija sa 0.05% TFA u CH3CN/H20) da bi se dobila TFA so konačnog proizvoda. Ova so je rastvorena u zasićenom vodenom NaHC03(15 mL), a vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i ukoncentrisani da bi se dobio 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{ [5-(2-okso-1 -piperidinil)-2,3-dihidro-1 AAindol-1 -
il]karbonil}-1 A/-pirazol-3-karboksamid u vidu bele čvrste mase (150 mg, 7.3% za 2 koraka). LC/MS (ESI ): 486.2 (M+H) . 'H NMR (DMSO-de) 6 8.08 (s,1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (S, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.51-7.57 (br m, 2H), 7 37 (s, 1H), 7.2 (s,1H), 7.04 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.28 (br m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.15 (br m, 2H), 2.36 (br s, 2H), 1.82 (br s, 4H).
Primer 15
1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{f6-(2-okso-1 -piperidinii)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]karbonil}-1 /^-pirazol-3-karboksamid trifluoroacetat Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na isti način kao korišćenjem 6-nitro-1 A/indola i sledeći prethodno opisane opšte postupke. LC/MS (ESI):486.2
(M+H-TFA) .
Primer 16
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{|5-(2-oksoheksahidro-1 AAazepin-1 -il)-2,3-dihidro-1 Afindol-1 -il|karbonil}-1 AApirazol-3-karboksamid
Deo A.Terobutil5-(2-oksoheksahidro-1 A/-azepin-1-il)-1-indolinkarboksilatu (140 mg, 0.42 mmol), koji je bio pripremljen kao u Defu C Primera 15, koristeći 6-bromoheksanoil hlorid umesto 5-bromovaleril hlorida, dodato je 10 mL 4.0 M HCI u dioksanu. Stvoreni rastvor je držan na rt, pod N2, tokom 2 h, a zatim je ukoncentrisan. Nastali ostatak je rastvoren u 25 mL EtOAc, a organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHC03. Vodeni sloj je ispran sa EtOAc (2x50 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i ukoncentrisani da bi se dobio 1-(2,3-dihidro-1 AAindol-5-il)heksahidro-2A/azepin-2-on (96 mg, 100%) u vidu smeđeg ulja. LC/MS (ESI ): 231.2 (M+H) . 'H NMR (CDCI3) 5 6.9 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3 98 (br s, 1H), 3.66 (br m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.65 (br s, 2H), 1.78 (br s, 6H).
Deo B. Proizvodu iz Dela A (95 mg, 0.41 mmol) dodati su: 3-(aminokarbonil)-l -(3-cijano-4-fluorofenil)-1 /-/pirazol-5-karboksilna kiselina (94 mg, 0.34 mmol), 3.3 mL piridina i 0.70 mL DMF-a. Dodat je 1,3-diizopropilkarbodiimid (0.059 mL, 0.38 mmol), a stvorena mešavina je mešana u toku 1 h. Crvena smeša je zatim izlivena u 1N vodenu HCI (70 mL) i isprana sa EtOAc (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04i filtrirani. Koncentrisanjem filtrata i prečišćavanjem nastalog ostatka radijalnom hromatografijom (1-5% MeOH u CH2CI2) dobijen je1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-{f5-(2-oksoheksahidro-1 H-azepin-1-il)-2,3-dihidro-1 A/-indol-1-il]karbonil}-1 AApirazol-3-karboksamid (98 mg, 49%) u vidu smeđeg ostatka, lc/ms (ESI ): 487.1 (M+H) .<1>H NMR (CD3OD) 6 8.08 (br m, 1H), 7.97 (br d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.43 (br t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.00 (br d, 1H), 4.24 (br m, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.16 (br m, 2H), 2.66 (br s, 2H), 1.79 (br s, 6H).
Deo C. Proizvodu iz Dela B (92 mg, 0.19 mmol) je dodato 8.8 mL DMF-a i 3.4 mL H20. Dodati su kalijum karbonat (130 g, 0.95 mmol) i acetohidroksamska kiselina (36 mg, 0.47 mmol), a nastala smeša je zagrejana do 50°C, u atmosferi N2. Posle 2 h, reakciona smeša je ohlađena do rt i izručena u EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran s H20 (2x15 mL) i slanim rastvorom i osušen je preko Na2S04. Filtriranjem i koncentrisanjem je dobijen smeđi uljani ostatak, koji je prečišćen radijalnom hromatografijom (10% MeOH u CH2CI2, koji sadrži 2% NH4OH), da bi se dobio 1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5- {[5-(2-oksoheksahidro-1 /-Aazepin-1 - il)-2,3-dihidro-1/^indol-1-il]karbonil}-1 /-/-pirazol-3-karboksamid (11 mg, 12%) u vidu bele čvrste mase. LC/MS (ESI ): 500.1(M+H) .
Primer 17
1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{|6-(2-oksoheksahidro-1 //azepin-1 -il)-2,3-dihidro-1 AZ-indol-1 -il]karbonil}-1 /T<<->pirazol-3-karboksamid
Deo A. 7e/z>butil-6-nitro-1 AAindol-1-karboksilatu (3.80 g, 14 mmol), pripremljenom u skladu sa Delom F Primera 14, koristeći6-nitro-1 H-indol,kao polazni materijal, dodato je 150 mL MeOH i 150 mL EtOAc. Rastvor je pokriven strujom N2, i dodat je, odjednom, 10 težt% Pd/C (100 mg). Smeša je izložena atmosferi vodonika (50 psi) tokom 14 h, a zatim je filtrirana i ukoncentrisana. Analiza (LC/MS) stvorenog smeđeg ostatka (3.34 g, 100%) pokazala je da je mešavina u odnosu 20:80terobuX\\6-amino-1-indolinkarboksilat :teAC-butil-6-amino-1 Afindol-1-karboksilat.LC/MS (ESI): 233.1(indol M+H) , 235.1 (indolin M+H) .
Deo B. Mešavini iz Dela A (400 mg, 1.7 mmol) je dodat 6-bromoheksanoil hlorid (0.26 mL, 1.7 mmol) i 15 mL THF-a. Dodat je kalijum /e/obutoksid (1.90 mL, 1.9 mmol: 1.0 M u THF) i tamna mešavina je mešana tokom 10 minuta. Dodat je drugi deo od 1.90 mL kalijum fe/c-butoksida i reakciona smeša je držana na rt tokom 1 h. Reakciona mešavina je, zatim, izlivena u 1N HCI (70 mL), a vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i ukoncentrisani. Stvoreni ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom da bi se dobila mešavinate/t>butil6-(2-oksoheksahidro-1 /-Aazepin-1 -il)-1 - indolinkarboksilata iterobutil6-(2-oksoheksahidro-1 /-/-azepin-1 -il)-1 /-/-indol-1 - karboksilata (340 mg, 60%) u vidu crvenog ulja. LC/MS (ESI ): 329.3 (indol M + H)+, 331.2 (indolin M+H)<+>.
Deo C. Proizvodu iz Dela B dodato je 5 mL trifluorosirćetne kiseline i NaBH3CN (260 mg, 4.1 mmol). Posle 2 h, dodat je dodatni deo od 100 mg borohidrida. Smeša je mešana tokom 14 h i dodat je drugi deo od 100 mg. Posle održavanja reakcije na rt, pod N2tokom 24 h, smeša je ukoncentrisana i izlivena u 1N NaOH (25 mL). Vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3x25 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, sušeni iznad Na2S04, filtrirani i ukoncentrisani. Stvoreni ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom (5% MeOH u CHPCI2) da bi se dobio jedino 1-(2,3-dihidro-1 Mindol-5-il)heksahidro-2A/-azepin-2-on u vidu žute pene (90 mg, 38%). 'H NMR (CDCI3) § 7 24 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.60-3.85 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.69 (br s, 2H), 1.82 (br s, 6H).
Deo D. Proizvodu iz Dela C (90 mg, 0.39 mmol) dodati su: 3-(aminokarbonil)-1-(3-cijano-4-fluorofenil)-1 fApirazol-5-karboksilna kiselina (89 mg, 0.33 mmol), 3.0 mL piridina i 1.0 mL DMF-a. Dodat je 1,3-diizopropilkarbodiimid (0.056 mL, 0.36 mmol) i stvorena mešavina je mešana u toku 14 h. Crvena smeša je zatim izlivena u 1N vodenu HCI (70 mL) i isprana sa EtOAc (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04i filtrirani. Koncentrisanjem filtrata i prečišćavanjem nastalog ostatka preparativnom LC/MS (C18 reverzna faza, eluacija sa 0.05% TFA u CH3CN/H20) dobijen je 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-{[6-(2-oksoheksahidro-1 /-/-azepin-1 -il)-2,3-dihidro-1 /Aindol-1 -ii]karbonil}-1 H-pirazol-3-karboksamid (67, 29% mg) u vidu bele pene. LC/MS (ESI ):487.2
(M+H) .
Deo E. Proizvodu iz Dela D (67 mg, 0.11 mmol) je dodato 6.3 mL DMF-a i 2.5 mL H20. Dodati su kalijum karbonat (95 g, 0.69 mmol) i acetohidroksamska kiselina (26 mg, 0.34 mmol), a nastala smeša je zagrejana do 50°C, u atmosferi N2. Posle 2 h, reakciona smeša je ohlađena do rt i izlivena u EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran s H20 (2x15 mL) i slanim rastvorom i osušen preko Na2S04. Filtriranjem i koncentrisanjem je dobijen smeđi uljani ostatak, koji je prečišćen preparativnom LC/MS (C18 reverzna faza, eluacija sa 0.05% TFA u CH3CN/H20) da bi se dobio 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{[6-(2-oksoheksahidro~1/-/-azepin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]karbonil}-1/-/-pirazol-3-karboksamid trifluoroacetat (33 mg, 40%), u vidu bele čvrste mase. LC/MS(ESl<+>); 500.2 (M+H-TFA)<4>.
Primer 18
1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo-f 3,4-c] piridin-3-karboksamid
Deo A. 4-jodoanilin (45.82 g, 209.2 mmol) i trietilamin (65.61 mL, 470.7 mmol) su rastvoreni u THF (800 mL) i ohlađeni do 0°C. Reakcionoj smeši je dodat, kap po kap, 5-bromovaleril hlorid (50.0 g, 251.1 mmol), rastvoren u THF (200 mL). Reakciona mešavina je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodat kalijum terc-butoksid (70.43 g, 627.6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a zatim ponovno rastvorena u etil acetatu (500 mL) i 3N HCI (500 mL), ekstrahovana etil acetatom (2x250 mL), isprana sa 1N HCI (3x250 mL), isprana slanim rastvorom (1x250 mL) i osušena (Na2S04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, dobijeno je 51.03 g (81%):<1>H NMR (CDCl3) S 7.70 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.03 (d, j=8.8Hz, 2H), 3.62 (t, j=5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, j=5.7 Hz, 2H), 2.50-1.88 (m, 4H) ppm.
Deo B. Prethodni laktamski intermedijer iz Dela A (85.17 g, 282.8 mmol) i fosforni pentahlorid (205.91 g, 990.0 mmol) su rastvoreni u CHCI3(750 mL) i podvrgnuti refluksu tokom 3<1/2>h. Reakciona mešavina je izručena preko leda, a zatim je dalje ugašena vodom, ekstrahovana sa CHCI3(3x400 mL), isprana slanim rastvorom (1x400 mL), osušena (MgSOJ i ukoncentrisana. Ovaj ostatak je rastvoren u morfolinu (400 mL) i podvrgnut refluksu preko noći. Reakciona smeša je ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, koristeći 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, kao eluans, da biSe dobilo 68 g (63%):<1>H NMR (CDCI3) 5 7.68 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, j=8.8Hz, 2H), 5.66 (t, j=4.8 Hz, 1H), 3.82 (t, j=4.8 Hz, 4H), 3.77 (t, j=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, j=4.8 Hz, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H) ppm.
Deo C. p-anisidinu (16 g, 0.129 mol) u conc. HCI (40 mL) i vodi (100 mL), na 0°C, polako je dodat natrijum nitrit (9.4 g, 0.136 mol) u vodi (60 mL). Reakciona smeša je hladno mešana u toku 0.5 h. U gornju reakcionu smešu izručena je mešavina etilhloroacetoacetata (22 g, 0.133 mol), etanola (100 mL), natrijum acetata (32 g, 0.389 mol) i H20 (400 mL). Reakciona smeša je mešana 2 h na rt. Talog je otfiltriran i osušen da bi se dobio hidrazon u vidu crvenog lepka (30.3 g, 91%):<1>H NMR (CDCl3) 5 8.28(s,1H), 7.18 (d, j=9.1 Hz, 2H), 6.90 (d, j=9.2 Hz, 2H), 4.41 (q, j=8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.42 (t, j=6.9 Hz, 3H) ppm.
Deo D. Hidrazonu iz Dela C (0.7 g, 2.7 mmol) i morfolinskom jedinjenju iz Dela B (0.7 g, 1.8 mol) u toluenu (25 mL) dodat je trietilamin (2 mL, 14.2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 6 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i dodata je voda. Smeša je ekstrahovana etil acetatom, isprana vodom, 1N HCI i zasić. NaHC03i osušena (Na2S04). Prečišćavanjem na silika gelu, koristeći 3:2 heksani/etil acetat, dobijen je morfolinski intermedijer, koji je rastvoren u CH2CI2(50 mL) i TFA (2 mL). Posle 24 h, reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2, isprana vodom i zasić. NaHC03i osušena (Na2S04) da bi se dobilo 0.17 g (18%) pene: 'HNMR (CDCI3) 6 7.70 (d, j=8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, j=9.1 Hz, 2H), 7.09 (d, j=8.8 Hz. 2H), 6.93 (d, j=9.2 Hz, 2H), 4.49 (q, j=6.9 Hz, 2H), 4.12 (t, j=6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (t, j=6.6 Hz, 2H), 1.45 (t, j=6.9 Hz, 3H), ppm; Maseni spektar ESI (M+H)<+>517.9.
Deo E. Jodo jedinjenju iz Dela D (25 g, 0.048 mol) je dodat y-valerolaktam (6.7 g, 0.067 mol), K2C03(8 g, 0.058 mol), DMSO oslobođen gasa (100 mL) i CuJ (1.84 g, 0.009 mol). Reakciona smeša je zagrevana do 130°C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, raspodeljena sa EtOAc/H20, ekstrahovana i sušena (MgSOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0-10% MeOH/CH2CI2, kao eluans, dobijeno je 5 g (21%) etil 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilata u vidu žutosmeđe pene: 'H NMR (CDCI3) 5 7.49 (d, 9.2 Hz, 2H), 7.35 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, j=8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, j=8.8 Hz, 2H), 4.49 (q, j=7.3 Hz, 2H), 4.13 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.39 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.91 (m, 4H). 1.45 (t, j=7.3 Hz, 3H) ppm.
Deo F. Estru iz Dela E (4.8 g, 0.009 mol) je dodat 5% NH3u etilen glikolu (40 mL), a mešavina je zagevana do 120°C tokom 4 h u zapečaćenom sudu. Dodata je voda i stvorena čvrsta masa je sakupljena. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0-10% MeOH/CH2CI2, kao eluans, dobijeno je 3.5 g bele čvrste mase. Deo čvrste mase je rekristalisan iz CH2CI,>/EtOAc da bi se dobilo 2.5 g naslovljenog jedinjenja. Preostala čvrsta masa i filtrirani materijal su rekristalisani iz izopropil alkohola da bi se dobilo dodatnih 0.57 g za ukupno 3.07 g (68%):<1>H NMR (CDCI3) 8 7.49 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.37 (d, j=9.1Hz, 2H), 7.26 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (d, j=9.2 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.14 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.81 (s. 3H), 3.61 (m, 2H), 3.39 (t, j=6.6Hz, 2H), 2.63 (t, j=6.2 Hz, 2H), 1.96 (m, 4H) ppm.
Primer 19
3-bromo-1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenilj1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo|3,4-cJpiridin-7-on
Deo A. 4-metoksifenil hidrazin hidrohlorid (3 g, 17 mmol) je obrađen sa monohidratom glioksilne kiseline (1.6 g, 17 mmol) u H20 sa conc. HCI (1 mL). Posle 3 h, crveni talog je otfiltriran i osušen da bi se dobilo 3.13 g (93%) hidrazona.
Deo B. Hidrazon iz Dela A (3.13 g, 16.1 mmol) je stavljen u DMF (20 mL), ohlađen do -5°C, i polako je dodat NBS (5.7 g, 32 mmol) u DMF (20 mL). Reakciona smeša je držana na rt 15 minuta, a zatim je dodat 3-(4-morfolinil)-1-(4-nitrofenil)-5,6-dihidro-2(1H)-piridinon (Primer 1 Deo A) (4.8 g, 16 mmol). Dodata je, kap po kap, TEA (4.5 mL, 32 mmol) u toluenu (50 mL) i reakciona smeša je mešana na rt tokom 24 h. Morfolinski intermedijer je ekstrahovan sa EtOAc, ispran sa H20 i sušen (Na2S04), a zatim je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluans, mešavinu 1:1 heksani/EtOAc, da bi se dobila pena.
Deo C. Morfolinski intermedijer iz Dela B je obrađen sa TFA (5 mL) u CH?CI2(30 mL) tokom 24 h. Razblaživanjem sa CH2CI2, ispiranjem sa H20 i zasićenim NaCI i sušenjem (Na2S04) dobijeno je 2.29 g (32%) žutosmeđe pene: 'H NMR (CDCI3) 8 8.25 (d, j-9.1 Hz, 2H), 7.51 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.46 (d, j=9.1Hz, 2H), 6.94 (d, j=9.2 Hz, 2H), 4.22 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (t, j=6.6 Hz, 2H) ppm.
Deo D. Nitro jedinjenje iz Dela C (0.67 g, 1.5 mmol) je zagrevano do refluksa u MeOH (25 mL), koji sadrži 5% Pt/C (0.1 g) i amonijum formijat (0.25 g) tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobio 0.61 g (98%) anilina; Mas spek (M+H) (413-415).
Deo E. Anilin iz Dela D je preveden u laktam kao što je opisano za anilin u prethodnom Primeru 1, Deo D, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>HNMR (CDCI3) 5 7.46 (d, j=9.1 Hz, 2H), 7.34 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, j=8.8Hz, 2H), 6.91 (d, j=9.1 Hz, 2H), 4 14 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.95 (m, 4H) ppm. HRMS za C24H24Br,N403(M+H) 495.1032.
Primer 20 1 -(4-metoksifenil)-6-|4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(4-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/T<£->pirazolo[3,4-z7jpiridin-7-on, so trifluorosirćetne kiseline Sirovom 3-bromo-1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]1,4,5,6-tetrahidro-7/T<£->pirazolo[3,4-c]piridin-7-onu (Primer 19) (0.19 g, 0.4 mmol) je dodat toluen (25 mL), etanol (10 mL), 2M Na2C03(1 mL) i piridin-4-borna kiselina (60 mg, 0.48 mmol). Mešavina je oslobođena gasa sa N2, dodat je tetrakistrifenilfosfin paladijum (25 mg) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana, ukoncentrisana, ekstrahovana sa EtOAc i osušena (MgSOJ. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 10 mg (4%) naslovljenog jedinjenja; HRMS (M+H) za C^H^NA je bio 494.2183;<1>H NMR (CDCl3+DMSO-d6) 5 8.88 (d, j=6.6Hz, 1H), 8.22 (d, j=6.6 Hz, 1H), 7.30 7.06 (m, 6H), 6.74 (d, j=8.7 Hz, 2H), 3.98 (t, j-6.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.12 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.73 (m, 4H) ppm.
Primer 21
1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenilJ-3-(4-piridinil-N-oksid)-1,4,5,6-tetrahidro-7A^pirazolo(3,4-c)piridin-7-on
TFA so jedinjenja piridina iz Primera 20 (40 mg, 0.065 mmol) je prevedena u slobodnu bazu sa zasićenim vodenim NaHC03, ekstrahovana u etil acetat i osušena (MgSOJ. Jedinjenje piridina je rastvoreno u CH2CI2i dodat je višak 50%-tne 3-hloroperbenzojeve kiseline (50 mg). Reakciona smeša je mešana 3 h, isprana zasićenim NaHC03i sušena (Na2S04). Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 16 mg (48%) jedinjenja iz naslova: HRMS (M+H) za C^H^O, je bio 510.2145; 'H NMR (CDCL,) 5 8.49 (d, j=6.9 Hz, H), 7.93 (d, j=7 Hz, 2H), 7.51 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, j=8.8 Hz, 2H), 4.22 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.30 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.96 (m, 4H) ppm.
Primer 22
1-(4-metoksifenil)-6-l4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(3-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo{3,4-c]piridin-7-on, so trifluorosirćetne kiseline 3-bromo-1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]1,4,5,6-tetrahidro-7f/- pirazolo[3,4-c]piridin-7-onu (Primer 19) (0.23 g, 0.46 mmol) je dodat 3-tributilstanilpiridin (0.222 g, 0.61 mmol) i toluen (25 mL). Mešavina je oslobođena gasa sa N2, tokom 10 minuta, a zatim je dodat tetrakistrifenilfosfin paladijum (10 mg). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 h. Ohlađena reakciona smeša je razblažena etil acetatom, zatim, isprana naizmenično zasićenim vodenim KF i slanim rastvorom i osušena (MgS04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0-5% MeOH/CH2CI2(1% NH3) kao eluans i prevođenjem u TFA so pre sušenja zamrzavanjem, dobijeno je 0.28 g (81%) jedinjenja iz naslova: HRMS (M+H) za C^NA je bio 494.2191; 'H NMR (DMSO-d8) 5 9.09 (d, j=1.8 Hz, 1H), 8.76 (dd, j=5.2.1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, j=8 Hz, 1H), 7.81 (dd, j=5.2,7.7 Hz. 1H), 7.55 (d, j 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, j=9.2Hz,
2H), 4.15 (t. j=66Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (t, j=5.5 Hz, 2H), 3.30 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, j=6.2 Hz, 2H), 1.85 (m, 4H), ppm.
Primer 23
1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinii)fenil|-3-(3-piridinil-N-oksid)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c)piridin-7-on
Ovo jedinjenje je pripremljeno istim postupkom kao u Primeru 21:
HRMS (M+H) za C^KA je bio 510.2121;<1>H NMR (DMSO-d6) 5 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, j=7Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.54 (d, j=9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.31 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, j=8.8 Hz, 2H), 4.11 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (t, j=5.5 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.40 (t, j=6 Hz, 2H), 1.86 (m, 4H) ppm. Primer 24 1 -(4-metoksifenil)-6-|4-(2-okso-1 -piperidinil)feni!J-3-(2-piridinil)-1,4,5,6- tetrahidro-7fApirazolo[3,4-c]-7-on, so trifluorosirćetne kiseline 3-bromo-1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]1,4,5,6-tetrahidro-7AA pirazolo[3,4-c]-7-onu (Primer 21) (0.21 g, 0.43 mmol) je dodat 2-tributilstanilpiridin (0.26 g, 0.55 mmol) i toluen (25 mL). Mešavina je oslobođena gasa sa N2tokom 10 minuta, a zatim je dodat tetrakistrifenilfosfin paladijum (10 mg). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 24 h. Ohlađena smeša je razblažena etil acetatom, zatim je isprana naizmenično zasićenim vodenim KF i slanim rastvorom i osušena (MgS04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 0-5% MeOH/CH?Clp (1% NH3) kao eluans, a zatim HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 0.26 g (58%) jedinjenja iz naslova; HRMS (M+H) za CgsHpgNjOg je bio 494.2192; 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.68 (d, j=4 Hz, 1H). 8.05 (d, j=8.1 Hz, 1H), 7.95 (dt, j=1.8,7.7Hz, 1H), 7.55 (d, j=8.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.39 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, j=8.8 Hz, 2H). 7.02 (d, j=9.2 Hz, 2H), 4.13 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (t, j=4.8 Hz, 2H), 3.43 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, j=6 Hz, 2H), 1.86 (m, 4H) ppm.
Primer 25
1 -(4-metoksifenil)-6-|4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil] 1,4,5,6-tetrahidro-7AA pirazolo[3,4-ć?|piridin-7-on
3-bromo-1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]1,4,5,6-tetrahidro-7/-/- pirazolo[3,4-c]piridin-7-onu (Primer 21) (0.15 g, 0.3 mmol), dimetilaminu (2M THF, 1.5 mL, 3 mmol), natrijum t-butoksidu (88 mg, 0.9 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilu (7 mg) je dodat toluen/ dioksan (1:1) (15 mL) i mešavina je oslobođena gasa sa N2. Dodat je Pd2(dba)3i reakciona smeša je zagrevana do 85°C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena etil acetatom i filtrirana kroz Celit<®>. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 25 mg (18%) naslovljenog jedinjenja; HRMS (M+Na) za C24H24NaN403 je bio 439.1726; 'H NMR (CDCI3) 5 7.59 (s, 1H). 7.47 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, j=8.8 Hz. 2H), 7.26 (d, j=9.1Hz, 2H), 6.92 (d, j=9.2 Hz, 2H). 4.10 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.94 (m, 4H) ppm.
Primer 26
1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[5-(2-okso-1 -piperidinil)2-piridinil|-4,5,6,7-tetrahidro-1/-£pirazolo{3,4-c]piridin-3-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline Deo A. Valerolaktamu (5.6 g, 55 mmol) u CHCI3je dodat PCI5(34.6 g, 166 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 24 h. Reakciona
smeša je ohlađena, ugašena sa H20, ekstrahovana sa CHCI3i sušena (MgSOJ da bi se dobio sirovi 3,3-dihloro-2-piperidinon.
Deo B. 3,3-dihloro-2-piperidinonu (55 mmol) iz Dela A su dodati CCI4(250 mL) i AICI3(22 g, 166 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa 24 h. Reakciona smeša je ohlađena i dodati u 3N NaOH (200 mL) i NH4CI (40 g). Nastala emulzija je filtrirana kroz Celite<®>, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2i osušen (MgSOJ da bi se dobilo 3.4 g (46%) 3-hloro-5,6-dihidro-2(1/<t>7)-piridinona; 'H NMR (CDCI3) 5 6.80 (t, j=4.7Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.51 (m, 2H) ppm.
Deo C. 3-hloro-5,6-dihidro-2(1/-))-piridinon (1.5 g, 11.4 mmol) je zagrevan do refluksa u toluenu (50 mL) sa TEA (5 mL, 34 mmol) i etil (2Z)-hloro[4-metoksifenil)hidrazonojetanoatom (Primer 19 Deo B) (4 g, 15.6 mmol) tokom 24 h. Žutosmeđi talog je otfiltriran, a filtrat je prečišćen preko silika gela, koristeći kao eluans, 1:1 heksan/EtOAc, da bi se dobilo ukupno 1.4 g (38%) etil 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1 AApirazolof3,4-c]piridin-karboksilata; 'H NMR (CDCI3) S 7.51 (d, j=9.2Hz, 2H), 6.96 (d, j=9.2Hz, 2H), 5.59 (S, 1H), 4.48 (q, j=7.3Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (dt, j=3Hz, 2H), 3.22 (t, j=6.9Hz, 2H), 1.44 (t, j^7 Hz, 3H) ppm.
Deo D. Etil 1-(4-metoksifenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1 AApirazolo[3,4-c]piridin-karboksilatu (0.49 g, 1.55 mmol) je dodat CsC03(0.76 g, 2.3 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis (difenilfosfino)ksanten (70 mg, 0.11 mmol) i paladijum (II) acetat (18 mg, 0.08 mmol) i smeša je ispunjena N2-om. Dodati su dioksan (15 mL) i 2-bromo-5-nitropiridin (0.315 g, 1.55 mmol), a reakciona smeša je zagrevana do 75°C tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana, raspodeljena između EtOAc i H20 i ekstrahovana. Organski sloj je osušen (MgSOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluans, 2:1 heksan/EtOAc, dobijeno je 0.62 g (92%) nitro jedinjenja: Mas spek (M+H) 438.1.
Deo E. Nitro jedinjenje iz Dela D (0.61 g, 1.4 mmol) je redukovano sa prahom gvožđa (0.9 g, 16 mmol) u sirćetnoj kiselini (15 mL) na 90°C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana, ukoncentrisana, rastvorena u CH2CI2, isprana zasićenim NaHC03i osušena (MgSOJ da bi se dobilo 0.46 g (81%) anilina u vidu žute čvrste mase; Mas spek (M+H) 408.1.
Deo F. Anilinu iz Dela E (0.27 g, 0.66 mmol) je dodat 5-bromovaleril hlorid (0.16 g, 0.8 mmol) i TEA (0.23 mL, 1.65 mmol) u THF (20 mL) i reakciona smeša je mešana 24 h. Dodat je kalijum t-butoksid (0.24 g, 1.99 mmol) i reakciona smeša je mešanaa 72 h. Reakcija je ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc, osušena (MgSOJ i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 1:1 mešavinom heksani/EtOAc, kako bi se dobilo 0.17 g (53%) laktama u vidu bele čvrste mase; Mas spek (M+H)490.2.
Deo G. Laktamu iz Dela F (0.17 g, 0.34 mmol) u DMF-u (2.5 mL) dodat je formamid (0.14 mL, 3.5 mmol) i 25% NaOMe/MeOH (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana 24 h i ukoncentrisana, a prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 10 mg (5%) jedinjenja iz naslova: HRMS (M+H) za C^H^NA je bio 461.1918.
Primer 27
1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-(4-(2-okso-1(2/T)-piridinil)fenilJ-4,5,6,7-tetrahidro-1 /^pirazolo|3,4-ć7|piridin-3-karboksamid
Deo A. Etil 6-(4-jodofenil)-1 -(4-metoksifenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilat (0.57 g, 1.1 mmol), 2-hidroksipiridin (0.125 g, 1.3 mmol) i K2C03(0.18 g, 1.3 mmol) su sjedinjeni u DMSO ( 5 mL) i oslobođeni gasa sa N2. Dodat je bakar (I) jodid (41 mg, 0.21 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 130°C tokom 24 h. Reakcija je ugašena razblaženim rastvorom NH4OH i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc i osušen (MgSOJ. Prečišćavanjem na silika gelu, koristeći kao eluans 0-5%MeOH/CH2CI2, dobijeno je 70 mg (13%) estra; Mas spek (M+H) 485.2.
Deo B. Estru iz Dela A (0.07 g, 0.144 mmol) u formamidu (4 mL) i DMF (3 mL) dodata je 1 kap 25% NaOMe/MeOH. Reakciona smeša je mešana 48 h, a zatim je raspodeljena između EtOAc i vode. Ekstrakcijom sa EtOAc, sušenjem (MgS04) i prečišćavanjem HPLC-om dobijeno je 25 mg (38%) naslovljenog jedinjenja; 'H NMR (DMSO-dg) 5 7.49 (d, j=9.2Hz, 2H), 7.48(m,2H), 7.41 (d, j-8.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.96 (d, j-9.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, j=8.8 Hz, 1H), 6.27 (t, j=6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.19 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (t, j=6.6 Hz, 2H) ppm.
Primer 28
1 -(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-6-j4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil) 1,4,5,6-tetrahidro-7AApirazolo[3,4-c|piridin-7-on
Deo A. p-anisidinu (4.39 g, 3.6 mol) u conc. HCI (9.2 mL) i vodi (20 mL), na 0°C, polako je dodat natrijum nitrit (2.58 g, 3.7 mmol) u vodi (20 mL). Reakciona smeša je mešana na hladno u toku 0.5 h. Gornja smeša je izručena u mešavinu 3-hlorometansulfonil acetona (Grossert i sar.,Can. J. Chem.62, 1984, 798) (6.1 g, 3.5 mmol), acetona (50 mL), natrijum acetata (6.7 g, 8.2 mmol) i vode (100 mL). Reakciona smeša je mešana 4 h na rt. Talog je otfiltriran i osušen da bi se dobio hidrazon u vidu crvene čvrste mase (5.28 g, 57%); 'H NMR (CDCy 5 8.05 (s, 1H), 7.12 (d, j=9.2Hz, 2H), 6.91 (d, j=8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (s, 3H) ppm.
Deo B. Hidrazonu iz Dela A (0.78 g, 2.9 mmol) i 3-(4-morfolinil)-1-(4-nitrofenil)-5,6-dihidro-2(1H)-piridinonu (0.9 g, 2.9 mmol) u toluenu (30 mL) dodat je trietilamin (1 mL, 7.2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i dodat je višak TFA. Posle 24 h, smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom i zasićenim NaHC03i osušena (MgSOJ. Prečišćavanjem na silika gelu, koristeći mešavinu 1:1 heksani/etil acetat, dobijeno je 0.63 g (48%) ŽUtOSmeđe pene: 'H NMR (CDCI3) 5 8.26 (d, j=9.1Hz, 2H). 7.52 (d, j-9.2 Hz, 2H), 7.46 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, j=8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.32 (s, 3H) ppm; Maseni spektar ESI (M+H)<*>556.1.
Deo C. Nitro jedinjenje iz Dela B (0.63 g) je hidrogenizovano u etanol/etil acetat/HCI i 20 mg 10% paladijuma na ugljeniku, na 45 psi tokom 3 h. Reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobio amin. Gornjem aminu (400 mg) u THF (20 mL) dodati su 5-bromovaleril hlorid (0.4 mL, 1.0 mmol) i trietilamin (0.32 mL, 2.2 mmol) i mešani su 24 h. Dodat je kalijum t-butoksid (0.33 g, 2.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 72 h. Reakcija je ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom, isprana slanim rastvorom i osušena (MgSOJ. Prečišćavanjem na silika gelu, koristeći 1:2 heksani/etil acetat do 2% MeOH/etil acetat i rekristalizacijom iz izopropil alkohola dobijeno je 0.1 g (23%): M.P.-243-245°C; 'H NMR (CDCy 5 7.49 (d, j-8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, j=9.1 Hz. 2H), 7.27 (d, j=8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, j=8.8 Hz, 2H), 4.16 (t, j=-6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, j=5.9 Hz, 2H), 3.57 (t, j=6.6Hz, 2H), 3 31 (s, 3H) 2.57 (t, j=5.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H) ppm.
Primer 29
1 -(4-metoksifenil)-6-(4-(2-okso-1 (2H)-piridinil)feniij-3-(2-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazoIo[3,4-c)piridin-7-on, so trifluorosirćetne kiseline
Deo A. 4-metoksifenil hidrazin hidrohlorid (3 g, 17 mmol) u H20 (28 mL) je obrađen sa monohidratom glioksilne kiseline (1.6 g, 17 mmol) u H20 (20 mL) sa conc. HCI (1.8 mL). Posle 2 h, crveni talog je otfiltriran i osušen da bi se dobilo 3 g (89%) hidrazona.
Deo B. Hidrazon iz Dela A (1 g, 5.0 mmol) je stavljen u DMF (10 mL), ohlađen do -5°C, i polako je dodat NBS (1.8 g, 10 mmol) u DMF (10 mL). Reakciona smeša je držana na rt tokom 15 minuta, a zatim je dodat 3-(4-morfolinil)-1-(4-jodofenil)-5,6-dihidro-2(1H)-piridinon (1.97 g, 5.0 mmol). Dodata je, kap po kap, TEA (1.4 mL, 32 mmol) u toluenu (25 mL) i reakciona smeša je mešana na rt tokom 24 h. Morfolinski intermedijer je ekstrahovan sa EtOAc, ispran sa H20 i osušen (Na2S04). Morfolinski intermedijer je obrađen sa TFA (5 mL) u CH2CI2(30 mL) tokom 24 h. Razblaživanjem sa CH2CI2, ispiranjem sa H20 i zasićenim NaCI i sušenjem (Na2S04) proizvedena je pena. Prečišćavanjem na silika gelu, koristeći kao eluans, mešavinu 2:1 heksani/EtOAc i rekristalizacijom iz CHjCIj/heksana dobijen je 1.4 g (55%); Mas spek (M+H)524-526.
Deo C. Jedinjenje iz Dela B (0.32 g, 0.6 mmol), 2-hidroksipiridin (35 mg, 0.36 mmol) i K2C03(0.135 g, 0.97 mmol) su sjedinjeni u DMSO (5 mL) i oslobođeni gasa sa N2. Dodat je bakar (I) jodid (23 mg, 0.12 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 130°C tokom 24 h. Reakcija je ugašena razblaženim rastvorom NH4OH i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc i osušen (Na^OJ. Prečišćavanjem na silika gelu, koristeći, kao eluans, 0-2%MeOH/CH2CI2, dobijeno je 130 mg (43%) bromo jedinjenja; Mas spek (M+H) 513.3-515.2.
Deo D. Jedinjenju iz Dela C (0.13 g, 0.26 mmol) je dodat 2-tributilstanilpiridin (0.16 g, 0.34 mmol) i toluen (25 mL). Smeša je oslobođena gasa sa N2tokom 10 minuta, a zatim je dodat tetrakistrifeniltosfin paladijum (10 mg). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 24 h. Ohlađeni rastvor je, zatim, razblažen etil acetatom, ispran uzastopno zasićenim vodenim KF i slanim rastvorom i osušen (MgS04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći, kao eluans, 0-5% MeOH/CH2CI2(1% NH3), a zatim HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem, dobijeno je 0.20 mg (12%) naslovljenog jedinjenja: HRMS (M+H) za CaH^NsOaje bio 490.1880;<1>H NMR (CDCL,) 5 8 85 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.57 (d, j=9.2 Hz, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, j=9.1 Hz, 2H), 7.42 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.97 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.42 (m, 1H), 4.24 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3 83 (s, 3H), 3.47 (t, j=6.6 Hz, 2H) ppm.
Primer 30
1 -|3-aminometilfenil]-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7AApirazolo|3,4-cJpiridin-7-on, so trifluorosirćetne kiseline
Nitrilni prekursor je pripremljen sledeći opšti [3+2] postupak, sa odgovarajućim trifluorometil hidrazonskim delom i morfolin-enaminom, opisanim u Primeru 3. Ullmanovim kuplovanjem sa 5-valerolaktamom proizveden je željeni nitrilni prekursor. Redukcijom benzonitrila kao u Primeru 4, deo B, koju sledi prečišćavanje putem prep. HPLC dobijen je željeni analog benzilamina. LRMS484(M+H).
Primer 31
3-|7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenilj-3-(trifluorometil)-4,5,67-tetrahidro-1/^
pirazolo|3,4-c]piridin-1-il)benzamid
Benzonitrilni prekursor iz Primera 30 je hidroiizovan sa vodonik peroksidom u natrijum hidroksidu da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje, koje prečišćavanjem putem prep. HPLC daje čisto jedinjenje. LRMS 498 (M+H).
Primer 32
1 -(3-hlorofenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-ejpiridin-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sledeći opšti postupak, koji je prethodno opisan. HRMS (ESI ): 464.1497. (M+H) . 'H NMR (CDCIg) 5 7.60 (s,1H), 7.50 (d, 1H), 7.39-7.25 (m, 6H), 6.96 (s. 1H), 5.96 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.96-1.93 (m. 4H).
Primer 33
1 -(3-hlorofenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2/^piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-cJpiridin-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sledeći opšti postupak, koji je prethodnoOpisan. HRMS (ESI ): 460.1156. (M+H).<1>H NMR (CD3OD) 57.85(s, 1H), 7.72 (s. 1H), 7.71-7.44 (m, 8H). 6.64 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.37 (t. 2H).
Primer 34
1-(3-hlorofenil)-A/,A/-dimetil-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenilJ-4,5,6,7-tetrahidro-1 fApirazolo|3,4-c)piridin-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sledeći prethodno opisani opšti postupak. HRMS (ESI ): 492.1807. (M-fH) . 'H NMR (CD3OD) 5 7.67 (s, 1H), 7.57 7.53 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 1.97-1.95 (m, 4H).
Primer 35
1-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 //-pirazolo(3,4-ć?}piridin-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sledeći opšti postupak, koji je prethodnoOpisan. LRMS (ESI ): 482.3. (M+H) . 'H NMR (CDCI3) 5 7.68-7.65(m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.96-1.94 (m, 4H).
Primer 36
1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2/S)-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-£pirazolo[3,4-£?]piridin-3-karbonitril
Dimetilformamidu (0.2 mL, 2.6 mmol) u CH3CN (20 mL) na 0°C je dodat oksalil hlorid (0.23 mL, 2.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 0.5 h. Dodat je amid iz Primera 27 i reakciona smeša je mešana na hladno 0.5 h. Dodat je piridin (0.37 mL, 4.6 mmol) i reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je tokom 24 h. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je raspodeljen između CH2CI2i 1N HCI i izdvojeni su slojevi. Vodeni sloj je alkalizovan sa 1N NaOH i ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su sjedinjeni i osušeni (MgSOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluans 3% MeOH u CH?CI2i rekristalizacijom iz CH2CI.>/heksana dobijeno je 117 mg (89%); 'H NMR (CDCI3) 5 7.50 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.44 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 6.97 (d, j=9.2 Hz, 2H), 6.71 (d, j=9.5 Hz, 2H), 6.28 (m, 1H), 4.24 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). 3.24 (t. j=6.6 Hz. 2H) ppm; LRMS (M+H) 438.4.
Primer 37
1 -(3-amino-1 A/-indazol-5-il)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil)-4,5,6,7- tetrahidro-1 /Apirazolo(3,4-c)piridin-3-karboksamid 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-6-[4-jodofenil]-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /^pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid (58 mg, pripremljen sledeći opšti postupak, opisan za Primere 3-5) je rastvoren u 1-butanolu (5 mL). Rastvoru je dodat hidrazin monohidrat (0.5 mL). Reakciona mešavina je dovođena do refluksa tokom 4 h, ohlađena je do rt, a rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen koristeći HPLC (RP gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu svoje TFA soli (25 mg, 42%). HRMS (ESI ): 485.2050. (M+H) .<1>H NMR (CD3OD) 5 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.98-1.96 (m, 4H).
Primer 38
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-7-okso-6-l4-(2-okso-1-piperidinil)fenilJ-4,5,6,7-tetrahidro-1yL/-pirazolo|3,4-t7jpiridin-3-karboksamid Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz njegovog odgovarajućeg 4-fluoro-3-cijano intermedijera (opisanog prethodno za Primere 3-5). HRMS (ESI ): 486.1885(M+H) .<1>H NMR (CD3OD) 5 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H). 7.30 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.96-1.94 (m, 4H).
Primer 39
5-hloro-AA[5-hloro-3-metoksi-2-({|4-(2-okso-1-piperidinil)feniljamino}karbonil)fenitj-2-piridinkarboksamid
Deo A. Rastvoru 4-jodometilbenzoata su dodati 5-valerolaktam (1 eq) i cezijum karbonat (1.5 eq), a zatim katalitički CuJ. Reakciona mešavina je zagrevana na 100°C preko noći, ohlađena je i ugašena vodom. Organski delovi su ekstrahovani etilacetatom, osušeni (magnezijum sulfat) i upareni da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen putem hromatografije na koloni na silka gelu (heksan:etilacetat) kako bi se dobio kuplovani proizvod.
Deo B. Proizvodu iz dela A u THF je dodat LiOH (višak od 1 eq) i voda. Reakciona mešavina je mešana na rt preko noći i ugašena je razblaženom HCI. Željeni intermedijer karboksilne kiseline je ekstrahovan etil acetatom, osušen i uparen da bi se dobio proizvod.
Deo C. Proizvodu iz dela B u dihlorometanu dodat je 1 ekvivalent tioni! hlorida zajedno sa kat. DMF. Reakciona smeša je mešana na rt preko noći i ukoncentrisana da bi se dobio 4-(2-okso-piperidin-1-il)-benzoil hlorid.
Deo D. Rastvoru 2-nitro-5-hloro-benzoilhlorida u dihlorometanu je dodat 2-amino-5-hloropiridin (1 eq) i DMAP (višak od 2 eq). Reakciona smeša je mešana na rt preko noći, ugašena je vodom, a organski delovi su ekstrahovani etilacetatom i osušeni (magnezijum sulfat). Uparavanjem je dobijen kuplovani proizvod.
Deo E. Proizvod iz dela A je rastvoren u etil acetatu. Ovom rastvoru su dodata 3 ekvivalenta kalaj hlorida, a reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hidroksida, a organski delovi su ekstrahovani etil acetatom, osušeni i upareni, kako bi se dobio anilino derivat.
Deo F. Proizvod iz dela B je rastvoren u dihlorometanu i ovom rastvoru je dodat 4-(2-okso-piperidin-1-il)-benzoil hlorid (1 eq) i DMAP (višak od 2 eq). Reakciona mešavina je mešana na rt preko noći, ukoncentrisana je i prečišćena putem reverzno fazne prep. HPLC (acetonitril/voda/TFA) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primer 40
5-hloro-A/-|5-hloro-3-metoksi-2-( {|4-(2-okso-1 (2 Ar,-piridinil)fenil)amino}karbonil)fenil]-2-piridinkarboksamid
Deo A. Rastvoru 4-jodometilbenzoata su dodati 2-hidroksipiridin (1 eq) i cezijum karbonat (1.5 eq), a zatim katalitički CuJ. Reakciona mešavina je zagrevana na 100°C preko noći, ohlađena je i ugašena vodom. Organski delovi su ekstrahovani etila acetatom, osušeni i upareni da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen putem hromatografije na koloni silka gela (heksan:eti!acetat) da bi se dobio kuplovani proizvod.
Deo B. Proizvodu iz dela A u THF je dodat LiOH (višak od 1 eq) i voda. Reakciona mešavina je mešana na rt preko noći i ugašena razblaženom HCI. Željeni intermedijer karboksilne kiseline je ekstrahovan etil acetatom, osušen je i uparen da bi se dobio proizvod.
Deo C. Proizvodu iz dela B u dihlorometanu dodat je 1 ekvivalent tionil hlorida zajedno sa kat. DMF. Reakciona smeša je mešana na rt preko noći i ukoncentrisana da bi se dobio 4-(2-okso-piridin-1-il)-benzoil hlorid.
Deo D. Rastvoru 2-nitro-5-hloro-benzoilhlorida u dihlorometanu je dodat 2-amino-5-hloropiridin (1 eq) i DMAP (višak od 2 eq). Reakciona smeša je mešana na rt preko noći i ugašena vodom, a organski delovi su ekstrahovani etilacetatom i sušeni (magnezijum sulfat). Uparavanjem je dobijen kuplovani proizvod.
Deo E. Proizvod iz dela A je rastvoren u etil acetatu. Ovom rastvoru su dodata 3 ekvivalenta kalaj hlorida, a reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hidroksida, a organski delovi su ekstrahovani etil acetatom, osušeni i upareni, ako bi se dobio anilino proizvod.
Deo F. Proizvod iz dela B je rastvoren u dihlorometanu i ovom rastvoru je dodat 4-(2-okso-piridin-1-il)-benzoil hlorid (1 eq) i DMAP (višak od 2 eq). Reakciona mešavina je mešana na rt preko noći, ukoncentrisana i prečišćena putem reverzno fazne prep. HPLC (acetonitril/voda/TFA) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Primeri 41-53
Dole prikazni Primeri 41-53 mogu biti pripremljeni sledeći postupke iz Primera 37-38.
Primeri 54-70
Dole prikazani Primeri 54-70, mogu biti pripremljeni sledeći postupke iz Primera 37-38 i upotrebom komercijalno raspoložive amino-nikotinske kiseline.
Primer 71
Metil 2-[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2/^-piridinil)fenil)-3-[1 -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-l A/-pirazol-5-ilJ-3-oksopropanoat
Deo A. U 1L-skom balonu, osušenom na plamenu, sjedinjeni su: anhidrovani metil alkohol (1.4 L), 4-metoksifenilhidrazin hidrohlorid (25 g, 140 mmol), 4,4,4-trifluoro-1 -(2-furil)-1,3-butandion (30 g, 140 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (1.1 mL, 14 mmol). Nastala crvena žitka masa je držana na rt tokom 14 h. Zatim je dodat 50%-tni rastvor izopropilni alkoholA/oda (500 mL) i mešavina je snažno mešana u toku 5 minuta. Smeša je filtrirana; dodatni materijal je istaložio iz filtrata tokom stajanja i nova mešavina je filtrirana. Posle još 3 h, stvoreni filtrat je filtriran treći put, a sjedinjena bež čvrsta masa je sušena u sušnici pod vakuumom, da bi se dobio 5-(2-furil)-1-(4-metoksi-fenil)-3-(trifluorometil)-1 Afpirazol (42 g, 96%) u vidu svetio smeđe čvrste mase. 'H NMR (CDCg 5 7.42 (m, 1H), 7.35 (d,2H), 6.98 (d. 2H), 6.89 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
Deo B. Proizvodu iz Dela B (20 g, 65 mmol) je dodata voda (410 mL), 5%-tni vodeni natrijum dihidrogenfosfat (270 mL) i te/obutanol (410 mL). Stvorena mešavina je zagrejana do 60°C i, tokom perioda od 1.5 h, dodavan je kalijum permanganat (63, 400 mmol). Posle dodatnih 10 minuta, stvorena purpurna žitka masa je ohlađena do 0°C i reakcija je ugašena dodatkom 400 mL zasićenog vodenog natrijum bisulfita. Nastala smeđa žitka masa je filtrirana i isprana sa 500 mL vode, a filtrat je zakiseljen do pH 1 sa koncentrovanim vodenim vodonik hloridom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (6x150 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko natrijum sulfata i filtrirani. Koncentrisanjem je dobijena 1-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-1/<L>fpirazol-5-karboksilna kiselina (16 g, 85%) u vidu svetio žute čvrste mase. MS (APCI): 328.2 (M+H+CH3CN) .<1>H NMR (CDCL,) 5 7.37 (d, 2H), 7.32 (s, 1H). 6.97 (d, 2H), 3.88 (s, 3H).
Deo C. Rastvoru 2-fluoro-4-jodo-1-metilbenzena (50 g, 210 mmol) u bezvodnom acetonu (490 mL) dodat je Mbromosukcinimid (42 g, 230 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (100 mg, 0.60 mmol). Nastali rastvor je zagrejan do refluksa i održavan je pod uslovima refluksa tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena, ukoncentrisana i filtrirana. Filtrat je ukoncentrisan, a nastali tamno crveni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (10% etil acetat u heksanima) da bi se dobila mešavina 4:1 (58 g) 1-(bromometil)-2-fluoro-4-jođobenzena (49 g, 73%) i 2-fluoro-4-jodo-1-metil-benzena (9 g, 17%) u vidu crvene čvrste mase.<1>H NMR (proizvod) (CDcy 5 7.40-7.49 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.45 (s, 2H).
Deo D. Proizvodu iz Dela C (58 g, 140 mmol) u toluenu (500 mL) i vodi (500 mL) dodat je natrijum cijanid (34 g, 700 mmol) i tetrabutilamonijum bromid (23 g, 70 mmol). Nastala mešavina je zagrejana do refluksa i održavana pod uslovima refluksa tokom 14 h. Tamno smeđa smeša je zatim ohlađena, a slojevi su izdvojeni. Vodeni sloj je ispran etil acetatom (200 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom i osušeni preko natrijum sulfata. Organski slojevi su ukoncentrisani, a nastali ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (10% etil acetat u heksanima) da bi se dobio (2-fluoro-4-jodofenil)-acetonitril (20 g, 54%) u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3) 5 7.54 (dd,1H), 7.49(dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.72 (s, 2H).
Deo E. Proizvodu iz Dela D (20 g, 77 mmol) dodat je etilni alkohol (470 mL), voda (230 mL) i natrijum hidroksid (31 g, 770 mmol). Stvorena mešavina je zagrejana do refluksa i održavana pod uslovima refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena, ukoncentrisana i zakiseljena do pH 1 sa koncentrovanom vodenom hlorovodoničnom kiselinom. Nastala mešavina je filtrirana, a filterski sloj je osušen u vakuumskoj sušnici da bi se dobila (2-f!uoro-4-jodofenil)sirćetna kiselina (21 g, 96%) u vidu žute Čvrste mase. 'H NMR (CDCI3) 5 7.43-7.48 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.67 (s, 2H).
Deo F. Proizvodu iz Dela E (10 g, 36 mmol) dodat je metil alkohol (25 mL) i benzen (250 mL). Nastali rastvor je ohlađen do 0°C i dodavan je, kap po kap, tokom 15 minuta, (trimetilsilil) diazometan (9 mL, 38 mmol; 2.0 M u heksanima). Posle 1 h, reakciona mešavina je ukoncentrisana, a stvoreni ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (10-20% etil acetat u heksanima) da bi se dobio metil (2-fluoro-4-jodofenil)acetat (6.9 g, 66%) uVidu ŽutogUlja. 'H NMR (CDCL) 5 7.42-7.47 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.71 (s. 3H), 3.63 (s, 2H).
Deo G. Metil (2-fluoro-4-jodofenil)acetatu 91.0 g, 3.4 mmol) u dimetilsulfoksidu (68 mL) je dodat kalijum karbonat (1.9 g, 14 mmol) i 2-hidroksipiridin (650 mg, 6.8 mmol). Stvorena mešavina je oslobođena gasa (naizmenično vakuum/azot tri puta) i dodat je, odjednom, bakar (I) jodid (650 mg 3.4 mmol). Svetio zelena mešavina je ponovno oslobođena gasa (vak/N2) i zagrejana do 125°C. Posle 14 h, smeđe-crna smeša je ohlađena i izručena u zasićeni vodeni amonijum hidroksid (50 mL) i etil acetat (100 mL). Izdvojeni su slojevi, a organski slojevi su isprani vodom (2x50 mL) i zasićenim vodenim natrijum hloridom. Organski slojevi su ukoncentrisani, a nastali ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom (20-100% etil acetat u heksanima) da bi se dobio metil [2-fluoro-4-(2-okso-1(2A>)-piridinil)-fenil]acetat (340 mg, 39%) u vidu zeleno-smeđe čvrste mase. LC/MS (ESI): 262.2 (M+H) . 'H NMR (CDClj) 5 7.22-7.36 (m, 3H), 7.08 (t, 2H), 6.54 (d. 1H), 6.18 (t, 1H), 3.63 (s, 5H).
Deo H. Izmešanom rastvoru trimetilacetil hlorida (0.026 mL, 0.21 mmol), trietilamina (0.058 mL, 0.42 mmol) i dietil etra (2.6 mL) u balonu, osušenom na plamenu, dodata je 1-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-1 AApirazol-5-karboksilna kiselina (60 mg, 0.21 mmol). Stvorena bela žitka masa je zagrejana do 23°C i mešana tokom 1.5 h. Mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan. Stvoreni ostatak je delimično ponovo rastvoren u dietil etru (2 mL) i ponovo filtriran. Filtrat je ukoncentrisan da bi se dobio 2,2-dimetilpropanski 1 -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-1 A/-pirazol-5-karboksilni anihidrid u vidu viskoznog ulja.
U posebnom balonu, osušenom na plamenu, sjedinjeni su: tetrahidrofuran (0.80 mL), heksametilfosforamid (0.80 mL) i diizopropilamin (0.050 mL, 0.36 mmol). Rastvor je ohlađen do -78°C i dodat je, odjednom, n-butillitijum (0.176 mL, 0.44 m mmol). Posle 20 minuta, dodat je, preko kanile, metil (2-fluoro-4-jodofenil)acetat (110 mg, 0.42 mmol; Deo F) u tetrahidrofuranu (1.0 mL), a stvorena crvena smeša je održavana na -78°C tokom 20 minuta. Zatim je, preko kanile, dodat, prethodno pripremljeni, 2,2-dimetilpropanski 1-(4-metoksiienil)-3-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-karboksilni anhidrid kao rastvor u tetrahidrofuranu (1.5 mL), a nastala svetio žuta smeša je zagrejana do 23°C. Posle 2 h, reakciona smeša je ulivena u 1N vodenu hlorovodoničnu kiselinu (50 mL), isprana je etil acetatom (3x50 mL), a organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušeni preko natrijum sulfata i ukoncentrisani. Stvoreni ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom (1-5% metilni alkohol u dihlorometanu) da bi se dobio metil 2-[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2A7)-piridinil)fenil]-3-[1 -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-1 Mpirazol-5-il]-3-oksopropanoat (54 mg, 49%) u vidu bele čvrste mase. LC/MS (ESI ):530.1
(M+H) .
Primer 72
1 -(3-fluoro-4-{2-[1 -(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-1 /*pirazol-5-il]-2-oksoetil}fenil)-2(1 A^-piridinon
Deo A. Metil 2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2/T)-piridinil)fenil]-3-[1-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-l AApirazol-5-il]-3-oksopropanoatu (Deo H, Primer 71) (24 mg, 0.045 mmol) je dodat metil alkohol (2.3 mL) i koncentrovani vodeni dihidrogen sulfat (0.048 mL). Reakciona smeša je zatim zagrejana do refluksa. Posle 48 h, praćenje posredstvom LC/MS (C18 reverzna faza, eluacija sa 0.05% TFA u acetonitril/vodi) pokazalo je da je preostalo 90% polaznog materijala. Dodat je dodatni deo od 0.80 mL 4M vodenog dihidrogen sulfata i reakciona smeša je održavana pod uslovima refluksa tokom 6 h. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, a stvoreni beli talog je filtriran kako bi se dobio 1-(3-fluoro-4-{2-[1-(4-metoksifenil)-3-(trifluorometil)-1 /Apirazol-5-il]-2-oksoetil}fenil)-2(1 A/)-piridinon (11 mg, 52%) u vidu bele čvrste mase. LC/MS (ESI ): 472.1 (M+H) .<]>H NMR (enolna forma) (CD3OD) 5 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (t, 1 H), 7.28 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 4.42 (s, 0.5 H), 4.39 (br s, 0.5 H), 3.81 (s, 3H).
Primer 73
1 -(4-{2-[1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1 A/-pirazol-5-il)-2-oksoetil}-3-fluorofenil)-2(1 T^-piridinon trifluoroacetat
Deo A. Izmešanom rastvoru trimetilacetil hlorida (0.021 mL, 0.17 mmol), trietilamina (0.071 mL, 0.51 mmol) i dietil etra (3.4 mL) u balonu, osušenom na plamenu, dodata je 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 Afpirazol-5-karboksilna kiselina (51 mg, 0.17 mmol). Stvorena bela žitka masa je zagrejana do 23°C i mešana tokom 1.5 h. Mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan. Stvoreni ostatak je delimično ponovo rastvoren u dietil etru (5 mL) i ponovo filtriran. Filtrat je ukoncentrisan da bi se dobio 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-karboksilni 2,2-dimetilpropanski anihidrid.
U posebnom balonu, osušenom na plamenu, sjedinjeni su: tetrahidrofuran (2.0 mL), heksametilfosforamid (1.4 mL) i diizopropilamin (0.052 mL, 0.37 mmol). Rastvor je ohlađen do -78°C i dodat je, odjednom, n-butillitijum (0.142 mL, 0.35 m mmol). Posle 20 minuta, dodat je, preko kanile, metil [2-fluoro-4-(2-okso-1(2^-piridinil)-fenil]acetat (88 mg, 0.34 mL; Deo G, Primer 71), kao rastvor u tetrahidrofuranu (1.5 mL), a stvorena crvena smeša je držana na -78°C tokom 20 minuta. Zatim je, preko kanile, dodat, prethodno pripremljeni, 1 -(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 AApirazol-5-karboksilni 2,2-dimetilpropanski anhidrid, kao rastvor u tetrahidrofuranu (1.5 mL), a nastala svetio žuta smeša je zagrejana do 23°C. Posle 1 h, reakciona smeša je izručena u vodu (50 mL) i etil acetat, a organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum hloridom, osušen preko natrijum sulfata i ukoncentrisan. Stvoreni ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom (15-40% etilni acetat u heksanima) da bi se dobio metil 3-[1-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 fApirazol-5-il]-2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2/T,-piridinil)fenil]-3-oksopropanoat (22 mg, 23%) u vidu bistrog ulja.LC/MS (ESI): 543.0 (M + H)
Deo B. Proizvodu iz Dela A (22 mg, 0.040 mmol) dodat je metil alkohol (0.72 mL) i 4M vodeni dihidrogen sulfat (0.24 mL). Reakciona smeša je zatim zagrejana do refluksa. Posle 24 h, reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, a stvoreni beli talog je filtriran da bi se dobio 2-fluoro-5-[5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2/^-piridinil)feni!]acetil }-3-(trifluorometil-1 AApirazol-1 - il]benzonitril (12 mg, 61%) u vidu bele čvrste mase. LC/MS (ESI ): 485.1 (M+H) . 'H NMR (CDCI3) 5 7.62-7.71 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.30 (s, 2H).
Deo C. Proizvodu iz Dela B (10 mg, 0.040 mmol) dodati suN, N-dimetilformamid (0.50 mL), voda (0.50 mL) i kalijum karbonat (29 mg, 0.20 mmol). Odjednom je dodata acetohidroksamska kiselina (3.5 mg, 0.046 mmol), a stvorena žuta mešavina je zagrejana do 50°C. Posle 2 h, reakciona mešavina je ohlađena do rt i reakciona smeša je prečišćena preparativnom LC/MS (C18 reverzna faza, eluacija sa 0.05% TFA u CH3CN/HP0) kako bi se dobio 1-(4-{2-[1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-3-(trifluorometil)-l A/-pirazol-5-il]-2-oksoetil}-3-fluorofenil)-2(1 /r,-pihdinon trifluoroacetat (8.0 mg, 67%) u vidu bež čvrste mase. LC/MS (ESI ): 498.0 (M+H-TFA) .
'H NMR (CD3OD) 5 7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.46 (s, 2H).
Primer 74
5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2/r)-piridinil)fenil]acetil}-1 -(4-rnetoksifenil)-1 /^pirazol-3-karboksamid
Deo A. Balon od 1 L, osušen na plamenu, napunjen je sa 130 mL LiHMDS (130 mmol: 1.0 M u THF) i 410 mL etil etra. Nastali rastvor je ohlađen na
-78°C i dodat je odjednom, 2-acetilfuran (14 g, 12 m mmol). Posle 5
minuta, dodvan je, kap po kap, tokom 1 h, di-/e/z>butil oksalat, kao rastvor u 100 mL etra. Stvorena mešavina je zagrevana do 23°C tokom perioda od 3 h i održavana je na rt tokom 20 h. Mešavina je zatim filtrirana, a stvoreni bež talog je ispran sa 100 mL etra. Filterski sloj je zatim sušen u vakuumskoj sušnici tokom 1 h da bi se dobio litijum 1-te/-£>butoksi-4-(2-furil)-1,4-diokso-2-buten-2-olat (25 g. 83%), kao krem obojena čvrsta masa.<1>HNMR (DMSO-de) 5 7.75 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
Deo B. Proizvodu (1.0 g, 4.6 mmol) iz Dela A dodat je 4-metoksifenilhidrazin hidrohlorid (480 mg, 2.8 mmol) i ledena sirćetna kiselina (15 mL). Stvorena narandžasta mešavina je zagrejana do 40°C, a zatim je, nakon 1.5 h, ohlađena do rt. Reakciona mešavina je izlivena u zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (100 mL), a vodeni sloj je ispran etil acetatom (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom, sušeni preko natrijum sulfata i ukoncentrisani do suva. Nastali crveno-crni ostatak je rekristalisan iz heksana da bi se dobio fe/z>butil 5-(2-furil)-1-(4-metoksifenil)-1f/-pirazol-3-karboksilat (870 mg, 93%) u vidu žuto-narandžaste čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3) 5 7.40 (br s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.07(s, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.30 (m, 1H), 5.86 (d, 9H), 3.86 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
Deo C.Terobu\\\5-(2-furil)-1-(4-metoksifenil)-1 AApirazol-3-karboksilatu (1.0 g, 3.0 mmol) je dodat dihlorometan (7 mL) i trifluorosirćetna kiselina (7 mL). Stvoreni crni rastvor je držan na rt pod azotom tokom 2 h, a zatim je ukoncentrisan do suva. Nastala mešavina je usitnjena hloroformom, a preostala čvrsta masa je isprana sa 50% heksanima u hloroformu da bi se dobila 5-(2-furil)-1-(4-metoksifenil)-1 /^pirazol-3-karboksilna kiselina (800 mg, 96%) u vidu svetio smeđe čvrste mase.<1>H NMR (d6-DMSO) 5 7.75 (b m,1H), 7.41(d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.51 (br m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.84 (s, 3H). Deo D. Proizvodu (800 mg, 2.8 mmol) iz Dela C dodat je dihlorometan (50 mL) i 2.0 M oksalil hlorid (2.1 mL, 4.2 mmol) u dihlorometanu. Po dodavanju, kap po kap, A/,AAdimetilformamida (2 kapi) smeđoj mešavini, razvio se gas, a mešavina je, tokom perioda od 30 minuta, postala bistra. Smeđi rastvor je ukoncentrisan; stvoreni ostatak je ponovno rastvoren u dihlorometanu (50 mL) i dodat je, preko kanile, 0.5 M amonijak u dioksanu (23 mL, 11 mmol). Posle 30 minuta, nastala bež suspenzija je ulivena u vodu (80 mL). Vodeni sloj je ispran dihlorometanom (3x50 mL), a sjedinjeni organski slojevi su sušeni iznad natrijum sulfata i ukoncentrisani da bi se dobio 5-(2-furil)-1-(4-metoksifenil)-1/T£-pirazol-3-karboksamid (650 mg, 82%) u vidu bež čvrste mase. LC/MS (ESI ): 284.1 (M+H) .<1>H NMR (CDCl3) 5 7.52(s,1H), 7.35 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.39 (br m, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.88 (s, 3H).
Deo E. 5-(2-furil)-1-(4-metoksifenil)-1 AApirazol-3-karboksamidu (2.0 g, 6.6 mmol) je dodat piridin (1.6 mL, 20 mmol) i dioksan (66 mL). Dodat je, kap po kap, u toku 2 minuta, anhidrid trifluorosirćetne kiseline (1.9 mL, 13 mmol), a stvorena suspenzija je mešana tokom 40 minuta. Novi bistri crveni rastvor je uliven u vodu (70 mL) i etil acetat (70 mL). Izdvojeni su slojevi, a organski sloj je ispran sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2x50 mL) i zasićenim vodenim natrijum hloridom i osušen iznad natrijum sulfata. Organski slojevi su ukoncentrisani, a nastali ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom (20-80% etil acetat u heksanima) da bi se dobio 5-(2-furil)-1-(4-metoksifenil)-1 AApirazol-3-karbonitril (1.4 g, 74%) u vidu narandžaste Čvrste mase. LC/MS (ESI ): 266.0 (M+H) . 'H NMR (CDCIs) 5 7.44 (br m, 1H). 7.34(d. 2H). 7.01 (s, H), 7.00 (d, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.85 (s, 3H).
Deo F. Proizvodu (1.4 g, 4.9 mmol) iz Dela E je dodata voda (30 mL), 5% vodeni natrijum dihidrogenfosfat (21 mL) i/evr-butanol(30 mL). Nastala mešavina je zagrejana do 60°C i dodat je, tokom perioda od 5 minuta, kalijum permanganat (4.7 g, 29 mmol). Nakon dodatnih 5 minuta, stvorena ružičasta žitka masa je ohlađena do 0°C, a reakcija je prekinuta dodatkom 50 mL zasićenog vodenog natrijum bisulfita. Stvorena smeđa smeša je filtrirana i isprana sa 100 mL vode, a filtrat je zakiseljen sa 6N vodenim vodonik hloridom. Stvorena mešavina je filtrirana da bi se dobila 3-cijano-1-(4-metoksifenil)-1 ^pirazol-5-karboksilna kiselina (300 mg, 25%) u vidu žute čvrste mase. Ekstrakcijom vodenog sloja etil acetatom (2x50 mL) dobijeno je dodatnih 215 mg (18%) onečišćene 3-cijano-1-(4-metoksifenil)-1<yL>fpirazol-5-karboksilne kiseline u vidu žutog ulja. LC/MS (ESI ): 244.1 (M+H) .<1>H NMR (precipitat) (CDCI3) 5 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.87 (s. 3H).
Deo G. Izmešanom rastvoru trimetilacetil hlorida (0.087 mL, 0.70 mmol), trietilamina (0.290 mL, 2.1 mmol) i dietil etra (14 mL) u balonu, osušenom na plamenu, dodata je 3-cijano-1-(4-metoksifenil)-1 ^pirazol-5-karboksilna kiselina (170 mg, 0.70 mmol). Stvorena bela žitka masa je zagrejana do 23°C i mešana tokom 1.5 h. Mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan. Stvoreni ostatak je delimično ponovo rastvoren u dietil etru (15 mL) i ponovo filtriran. Filtrat je ukoncentrisan da bi se dobio 3-cijano-1-(4-metoksifenil)-1/^pirazoi-S-karboksilni 2,2-dimetilpropanski anihidrid u vidu viskoznog ulja.
U zasebnom balonu, osušenom na plamenu, sjedinjeni su: tetrahidrofuran (8.0 mL), heksametilfosforamid (6.0 mL) i diizopropilamin (0.200 mL, 1.5 mmol). Rastvor je ohlađen do -78°C i dodat je, odjednom, n-butillitijum (0.560 mL, 1.4 m mmol). Posle 20 minuta, dodat je, preko kanile, [2-fluoro-4-(2-okso-1(2/<t>T)-piridinil)-fenil]acetat (360 mg, 1.4 mL; Deo G, Primer
71), u tetrahidrofuranu (5 mL), a stvorena crvena smeša je održavana na -78°C tokom 20 minuta. Zatim je, preko kanile, dodat, prethodno pripremljeni, 3-cijano-1-(4-metoksifenil)-1 f/pirazol-5-karboksilni 2,2-dimetilpropanski anhidrid, kao rastvor u tetrahidrofuranu (5 mL), a nastala svetio žuta smeša je zagrejana do 23°C. Posle 12 h, reakciona smeša je ulivena u vodu (50 mL) i etil acetat (75 mL), a organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum hloridom, sušen preko natrijum sulfata i ukoncentrisan. Stvoreni ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom (50-60% etilni acetat u heksanima) da bi se dobio 3-[3-cijano-1-(4-metoksifenil)-1/^-pirazol-5-il]-2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2A^-piridinil)fenil]-3-oksopropanoat (131 mg, 40%) u vidu penaste čvrste mase. LC/MS (ESI ): 487.0 (M+H) .
Deo H. Metil 3-[3-cijano-1-(4-metoksifenil)-1 Mpirazol-5-il]-2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2A7)-pindinil)fenil]-3-oksopropanoatu (100 mg, 0.210 mmol) dodat je metil alkohol (1.5 mL) i 4M vodeni dihidrogen sulfat (0.50 mL). Reakciona smeša je, zatim, zagrejana do refluksa. Nakon 4 dana, reakciona mešavina je ohlađena do 23°C, a stvorena bela suspenzija je ulivena u zasićeni vodeni hidrogen karbonat (50 mL) i etil acetat (50 mL). Izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ispran etil acetatom (3x25 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom, sušeni preko natrijum sulfata i ukoncentrisani da bi se dobio 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2/S)-piridinil)feniljacetil}-1 -(4-metoksifenil)-1 /-Apirazoi-3-karbonitril (75 mg, 85%) u vidu bledo žutog ulja. LC/MS (ESI ): 429.0 (M+H) .
Deo I. 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1(2/T)-piridinil)-fenil]acetil}-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonitrilu (75 mg, 0.175 mmol) je dodat koncentrovani vodeni dihidrogen sulfat (4.5 mL). Posle 2 h, reakciona smeša je ulivena u etil acetat (50 mL) i vodu (50 mL), a slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum hloridom (50 mL), osušen preko natrijum sulfata i ukoncentrisan do suva. Nastali ostatak je prečišćen radijalnom hromatografijom (2% metilni alkohol u dihlorometanu) kako bi se dobio 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2 AT)-piridinil)fenil]acetil} -1 -(4-metoksifenil)-1 Mpirazol-3-karboksamid (32 mg, 41%) u vidu bele čvrste mase u toku liofilizacije iz 10% acetonitrila u vodi. LC/MS (ESI ): 448.2 (M+H) . 'H NMR (CD3OD) 5 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.40 (s. 2H), 3.83 (s, 3H).
Primer 75
1 -(3-amino-1,2-benzizoksazol)-5-ii)-5-{f 5-(2-okso-1 (2/^-piridinil)-2,3-dihidro-1H-indol-1 -il]karbonil}-1 A^-pirazol-3-karboksamid
Deo A.. Litijum 1 -teA£>butoksi-4-(2-furil)-1,4-diokso-2-buten-2-olatu (13 g, 54 mmol; Primer 74, Deo A) dodat je 2-fluoro-5-hidrazinbenzonitril hidrohlorid (10 g, 54 mmol) i 250 mL ledene sirćetne kiseline. Stvorena narandžasta mešavina je održavana na rt tokom 20 h, a zatim je ukoncentrisana do suva. Nastali ostatak je pokupljen u 30%-tnom hloroformu u heksanima i filtriran da bi se dobio fe/obutil 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)-1 Afpirazol-3-karboksilat (18 g, 95%) u vidu svetio smeđe čvrste mase. LC/MS (ESI ): 354.2 (M+H) . 'H NMR (CDCI3) 5 7.64-7.78 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 1.61 (s, 9H).
Deo B. Proizvodu iz Dela A (10 g, 28 mmol) je dodato 125 mL dihlorometana i 125 mL trifluorosirćetne kiseline. Stvoreni crni rastvor je držan na rt pod azotom, tokom 2 h, a zatim je ukoncentrisan do suva. Nastala čvrsta masa je usitnjena etil acetatom, a zatim je sušena u vakuumskoj sušnici, tokom 4 h, da bi se dobila 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)-1 Z^pirazol-3-karboksilna kiselina (5.3 g, 63%) u vidu svetio smeđe Čvrste mase. LC/MS (ESI ): 298.1 (M+H) . 'H NMR (CD3OD) 6 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.35 (m, 1H).
Deo C. Proizvodu (4.1 g, 14 mmol) iz Dela B dodato je 23 mL dihlorometana i 2.0 M oksalil hlorid (10 mL, 21 mmol) u dihlorometanu. Po dodavanju, kap po kap, A/,AAdimetilformamida (10 kapi), smeđa smeša je, tokom perioda od 30 minuta, postala bistar rastvor. Rastvor je ukoncentrisan; stvoreni ostatak je ponovno rastvoren u 100 mL dihlorometana i dodat je, preko kanile, 0.5 M amonijak u dioksanu (110 mL, 55 mmol). Nakon 30 minuta, nastala suspenzija je ukoncentrisana i ulivena u vodu. Vodeni sloj je ispran etil acetatom (3x70 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom, sušeni iznad natrijum sulfata i ukoncentrisani. Stvoreni ostatak je rastvoren u 10 mL dihlorometana i dodato je 50 mL heksana. Nastala suspenzija je filtrirana, a filterski sloj je ispran sa 50 mL heksana i sušen u vakuumskoj sušnici da bi se dobio 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)-1/T"-pirazol-3-karboksamid (2.5 g, 62%) u vidu smeđe čvrste mase. LC/MS (ESI ): 297.1 (M+H) . 'H NMR (CDCI3) 5 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 (s. 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H).
Deo D. Proizvodu (2.5 g, 8.3 mmol) iz Dela C je dodata voda (51 mL), 5% vodeni natrijum dihidrogenfosfat (35 mL) i te/t>butanol (51 mL). Nastala mešavina je zagrejana do 60°C i dodat je, tokom perida od 10 minuta, kalijum permanganat (8.0 g, 51 mmol). Posle dodatnih 10 minuta, stvorena purpurna žitka masa je ohlađena do 0°C, a reakcija je prekinuta dodatkom 200 mL zasićenog vodenog natrijum bisulfita. Nastala smeša je filtrirana i isprana sa 300 mL vode, a filtrat je zakiseljen sa koncentrovanim vodonik hloridom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (6x100 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom, sušeni iznad natrijum sulfata i filtrirani. Koncentrisanjem je dobijena 3-(aminokarbonil)-1-(3-cijano-4-fluorofenil)-1 Mpirazol-5-karboksilna kiselina (1.6 g, 71%) u vidu žute čvrste mase. lc/ms (ESI): 275.1 (M+H) . 'H nmr (CD3OD) 5 8.03 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.44 (s, 1H).
Deo E. Natrijum cijanoborohidrid (1.54 g, 25 mmol) je odjednom dodat izmešanom narandžastom rastvoru 5-jodo-1 /-findola (6.0 g, 25 mmol) u ledenoj sirćetnoj kiselini (350 mL). Nakon 24 h, narandžasti rastvor je ukoncentrisan. Nastalom crvenom ostatku je dodat tetrahidrofuran (250 mL) i di-fe/<p->butil dikarbonat (16 g, 74 mmol), posle čega je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (20 mL). Stvorena mešavina je mešana tokom 24 h, a zatim je ulivena u vodeni 1N vodonik hlorid (70 mL). Izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ispran etil acetatom (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i ukoncentrisani. Nastali ostatak je rastvoren u THF (100 mL) i dodat je benzil amin (6 mL, 55 mol). Nastali rastvor je mešan tokom 1.5 h, a zatim je uliven u 1N vodonik hlorid (70 mL). Izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ispran etil acetatom (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom (50 mL), sušem preko natrijum sulfata i ukoncentrisani. Prečišćavanjem nastalog ostatka flash hromatografijom na koloni (5% etil acetat u heksanima) dobijen jeterc- bu\\\5-jodo-1-indolinkarboksilat (3.9 g, 45%) u vidu bele čvrste mase. LC/MS (ESI ):346.1(M+H) . 'H NMR (CDCt,) 5 7.43 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (dt, 1H), 3.96 (m, 2H), 3 08 (t, 1H), 3.05 (t, 1H) 1H), 1.55 (s, 9H).
Deo F. Proizvodu (1.65 g, 4.8 mmoi) iz Dela E dodat je dimetilsulfoksid (59 mL), 2-hidroksipiridin (910 mg, 9.6 mmol) i kalijum karbonat (2.6 g, 19 mmol). Stvorena smeša je oslobođena gasa (naizmenično vakuum & azot; tri puta) i dodat je, odjednom, bakar (I) jodid (910 mg, 4.8 mmol). Ova svetio zelena mešavina je ponovno oslobođena gasa (vak/N2) i zagrejana do 122°C. Posle 3 h, smeša je ohlađena i ulivena u zasićeni vodeni amonijum hidroksid (100 mL) i etil acetat (200 mL). Izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ispran 50 mL-delom etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su zatim isprani vodom (2x50 mL) i zasićenim vodenim natrijum hloridom i sušeni iznad natrijum sulfata. Organski slojevi su ukoncentrisani, a nastalo ulje je prečišćeno flash hromatografijom na koloni (10-100% etil acetat u heksanima) da bi se dobioterc- butU5-(2-okso-1(2/-^-piridinil)-1-indolin-karboksilat (660 mg, 44%) u vidu žute čvrste mase. LC/MS (ESI ):313.2(M+H) . 'H NMR (CDCIg) 8 7.41 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.68 (s, 9H).
Deo G. Proizvodu (610 mg, 2.0 mmol) iz Dela F je dodat dihlorometan (96 mL) i trifluorosirćetna kiselina (6 mL). Nakon 20 minuta, reakciona smeša je ukoncentrisana do suva i obrađena je zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (15 mL). Izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ispran dihlorometanom (2x50 mL). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i ukoncentrisani da bi se dobio1 -(2,3-dihidro-1 /-Aindoi-5-il)-2(1 H)-pihdinon (410 mg, 99%). LC/MS (ESI ): 213.1 (M+H) . 'H NMR (CDCL) 5 7.55-8.09 (br m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.19 (dt, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.08 (t, 2H).
Deo H. Proizvodu iz Dela G (274 mg, 1.30 mmol) dodata je 3-(aminokarbonil)-1-(3-cijano-4-fluorofenil)-1 /-Apirazol-5-karboksilna kiselina (390 mg, 1.4 mmol), a zatim piridin (11 mL) i A/,AAdimetilformamid (4.0 mL). Zatim je dodat 1,3-diizopropilkarbodiimid (0.242 mL, 1.6 mmol) i nastali rastvor je mešan tokom 14 h. Crvena smeša je izručena u 1N vodenu hlorovodoničnu kiselinu (70 mL) i isprana je etil acetatom (60 mL). Organski sloj je ispran 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom (3x25 mL) i zasićenim vodenim natrijum hloridom i osušen preko natrijum sulfata. Koncentrisanjem organskih slojeva i prečišćavanjem nastalog ostatka radijalnom hromatografijom (5% metilni alkohol u dihlorometanu) dobijen je delimično čisti 1-(3-cijano-4-fluorofenil)-5-{[5-(2-okso-1 (2/7)-piridinil)-2,3-dihidro-l/^indol-l-iOkarbonill-lAZ-pirazol-S-karboksamid (620 mg, 62%) u vidu crevenog ulja (LC/MS (ESI ): 469.0 (M+H)). Ovaj materijal je rastvoren u A/A/ dimetilformamidu (10 mL) i dodati su kalijum karbonat (910 mg, 6.6 mmol) i voda (3.0 mL). Odjednom je dodata acetohidroksamska kiselina (110 mg, 1.5 mmol). a stvorena žuta smeša je zagrejana do 50°C. Posle 1.5 h, reakciona smeša je ohlađena do rt, ukoncentrisana i razblažena etil acetatom (10 mL). Filtracijom je dobijen 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-il)-5-{[5-(2-okso-1 (2/^-piridinil)-2,3-dihidro-1 ^indol-1 -il]karbonil}-1 Mpirazol-3-karboksamid (100 mg, 16%) u vidu čvrste mase bele boje. LC/MS(ESI ):482.1 (M+H) .<1>H NMR (d6-DMSO) 5 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46-7.62 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (br d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 4.34 (br t, 2H), 3.22 (br t, 2H).
Primer 76
1 -(2,3-dihidro-1 A/-indol-6-il)-6-[4-(2-okso-1 (2/^-piridinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/-£pirazo!o|3,4-c?]piridin-7-on, so trifluorosirćetne kiseline Deo A. 1-benzil-6-indolinamin (2.40 g, 10.85 mmol) je mešan u conc HCI (25 mL) na 0°C, pod N2. Polako je dodat, kap po kap, prethodno ohlađeni rastvor NaN02(0.749 g, 10.85 mmol) u H20 (2 mL). Mešavina je zatim mešana na 0°C, tokom 40 minuta, po dodavanju. Izmešanom rastvoru je, na 0°C, polako dodat rastvor SnCI2• 2H20 (6.10 g, 2.5 eq) u conc. HCI (7 mL). Nastala mešavina je snažno mešana na 0°C, tokom 30 minuta. Mešavini je, na 0°C, dodata, deo po deo, žitke mase 1-(4-jodofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-2,3-trion (4.20 g, 1.02 mmol) u MeOH (30 mL). Stvorena smeša je postepeno zagrevana i mešana na RT tokom 2 h, a zatim na 50°C tokom 5 h. LC-MS je pokazala završetak reakcije. Rastvarači su upareni. Ostatak je alkalizovan sa vodenim NaOH; ekstrahovan sa EtOAc; ispran sa H20 i slanim rastvorom, osušen iznad MgS04i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel, CH2CI2) da bi se proizveli svetio narandžasto-žuti kristali 1-(1-benzil-2,3-dihidro-1 A/-indol-6-il)-6-(4-jodofenil)-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7A/-
pirazolo[3,4-c]-piridin-7-ona (2.05 g, 31%).<1>H NMR (CDCIg) 5 7.69 (dd, J=8.5,1.9Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 6H), 7.08 (dd.J=6. 9,2.2 Hz, 2H), 6.76 (dd,J=7. 7,1.8 Hz, 1H), 6.58 (d,JM.8 Hz, 1H), 4.26 (s. 2H), 4.10 (t, J=6.6 Hz, 2H). 3.35 (t, 7=8.4Hz, 2H), 3.13 (t,J=~- 6. 6Hz, 2H), 2.97 (t,J=8. 4Hz, 2H).
,<3>C NMR (CDClj) 5 156.4, 152.9, 141.4, 138.8, 137.9, 137.8, 132.9, 131.3, 128.6, 127.9, 127.3, 127.2, 124.0, 122.0, 115.0, 104.0, 91.0, 53.6, 53.1, 50 6, 28.3, 20.4, 14.,<9>F NMR (CDCI3) 5 -61.4. LC-MS (ESI) 615.2 (M+H).
Deo B. Proizvod iz Dela A (0.33 g, 0.54 mmol), 2-hidroksipiridin (0.13 g, 1.37 mmol) i K2C03(0.20 g, 1.45 mmol) su mešani u DMSO (1.5 mL) na RT, pod N2. Dodati su CuJ (44 mg, 0.23 mmol) i 1,10-fenantrolin (40 mg, 0.23 mmol). Nastala mešavina je mešana na 140°C tokom 2.5 h, pod N2. LC-MS je pokazala iščezavanje polaznog materijala iz Dela A. Smeša je ohlađena do RT i dodat je EtOAc. Isprana je sa H20 i slanim rastvorom, osušena preko MgS04i ukoncentrisana. Sirovo jedinjenje 1-(1-benzil-2,3-dihidro-1 /^indol-6-il)-6-[4-(2-okso-1 (2/T)-piridinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7^pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona je korišćeno direktno u narednom koraku.<1>H NMR (CDCI3) 5 7.50-1.22 (m, 9H). 7.09 (d,7=8.4Hz, 2H), 6.85 (dd, 7=7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (d, 7=8.4Hz, 1H), 6.71 (d,7=1.2Hz, 1H), 6.37 (td, 7=7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.19 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 3.39 (t.J=8. 4Hz, 2H), 3.17 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 2.96 (t, 7=8.5 Hz, 2H). LC-MS (ESI) 582.2 (M+H).
Deo C. Proizvod iz Dela B (0.33 g, 0.57 mmol), Nad (0.17 g, 1.14 mmol) i 1-hloroetil hloroformat (0.10 mL, 1.8 eq) su mešani u acetonu (2 mL) tokom 1.5 h, na RT, pod N2. Rastvarač je uparen, a ostatak je rastvoren u MeOH (4 mL). Rastvor je podvrgnut refluksu tokom 1 h. Ostatak je prečišćen prep LC-MS (5-98% CH3CN u HaO, /R=4.18 min u 10-min toku). Frakcije su sakupljene i liofilizovane da bi se dobio 1-(2,3-dihidro-1 AAindol-6-il)-6-[4-(2-okso-1(2/T)-piridinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/^pirazolo[3,4-£jpiridin-7-on.<1>H NMR (CD3COCD3) 5 7.56-7.41 (m, 6H), 7.07 (d, 7=7.8Hz,1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 6.45 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 6.28 (td, 7=7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.25 (t. 7=6.6Hz, 2H), 3.55 (t,7=8.1,2H), 3.17 (t,7=6.6Hz, 2H), 2.98 (t,7=8.1Hz, 2H). LC-MS (ESI) 492.4 (M+H).
Primer 77
1 -(2,3-dihidro-1 /y-indol-6-U)-6-|4-(2-okso-1 -piperidinil)fenilJ-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/^pirazolo[3,4-clpiridin-7-on, so trifluorosirćetne kiseline Deo A. Proizvod iz Dela A Primera 71 (0.89 g, 1.45 mmol), 8-valerolaktam (0.20 g, 2.02 mmol) i K2C03(0.41 g, 2.97 mmol) su mešani u DMSO (5 mL) na RT, pod N2. Dodati su CuJ (86 mg, 0.45 mmol) i 1,10-fenantrolin (80 mg, 0.43 mmol). Nastala mešavina je mešana na 130°C preko noći, pod N2. Mešavina je ohlađena do rt i dodat je EtOAc. Isprana je slanim rastvorom (2 x), osušena preko MgS04i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel, CH2CI2, zatim CH2CI2:EtOAc=10:3) da bi se dobio željeni proizvod 1-(1-benzil-2,3-dihidro-1 /^indol-6-il)-6-[4-(2-oksq-1 -piperidinil)fenil]-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidro-7/<L>Apirazolo[3,4-ć?]piridin-7-on (0.51 g, 68% na osnovu obnovljenog polaznog materijala). 'H NMR (CDCIg) 6 7.36-7.22 (m, 8H), 7.06 (d,c/=7.7Hz, 1H), 6.76 (dd, 7=7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.34 (t,7=8.4Hz, 2H), 3.12 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, 7=8.4 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.93 (m, 4H). LC-MS (ESI) 586.4 (M+H)
Deo B. Proizvod iz Dela A (0.51 g, 0.87 mmol), NaJ (0.26 g, 1.74 mmol) i 2-hloroetil hloroformat (0.16 mL, 1.8 eq) su mešani u acetonu (5 mL) tokom 4 h, na RT, pod N2. Rastvarač je uparen; a ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (silika gel, CH2CI2, zatim EtOAc, a onda EtOAc:MeOH=10:1) da bi se dobio karbamatni intermedijer. Frakcije su ukoncentrisane i sušene pod vakuumom tokom 10 minuta. Rastvorene su u MeOH (30 mL) i podvrgnute refluksu, pod N2, tokom 1 h. Ostatak je prečišćen prep LC-MS (35-98% CH3CN u H20, /R=2.24min u 10-min toku). Frakcije su sakupljene i liofilizovane da bi se dobio 1-(2,3-dihidro-1 AAindol-6-il)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-3-(trifluorometi!)-1,4,5,6-tetrahidro-7/-A pirazolo[3,4-c]piridin-7-on u vidu čvrstih delova bele boje.<1>H NMR (CD3COCD3) 5 7.33 (AA'BB',7=9Hz, 4H), 6.82 (d, 7=7.7 Hz, 1 H), 6.79 (m, 2H), 4.68 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 3.67 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 3.58 (t,7=8.4Hz, 2H), 3.16 (t,7=6.6Hz, 2H), 3.00 (t, 7=8.1Hz), 2.40 (t, 7=6.1Hz, 2H), 1.91 (m, 4H). LC-MS (ESI) 496.4 (M+H).
Primer 78
1 -(2,3-dihidro-1 AAizoindol-5-il)-6-|4-(2-okso-2Mpiridin-1 -il)fenil j-3-(trifiuorometil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolof3,4-cJpiridin-7-on, so trifluorosirćetne
kiseline
Deo A. Rastvor 4-nitro-o-ksilena (38.64 g, 255.9 mmol), NBS-a (91.1 g, 511.8 mmol), benzoil peroksida (1.239 g, 5.118 mmol) i CCI4(400 mL) je zagrevan pod refluksom u toku 1 dana, a zatim na rt tokom 2 dana. Čvrsta faza je otfiltrirana i isprana sa CCI4. Filtrat je uparen kako bi se dobio sirovi dibromo proizvod (80 g). Njegov deo (20 g) je rastvoren u acetonu (170 mL) i vodi (45 mL), zatim je polako dodat Na2C03(43.1 g, 407 mmol), a posle toga BnNH2(7.05 mL, 64.6 mmol) u acetonu (22 mL). Posle 10 h, rastvor je ukoncentrisan do jedne četvrtine svoje zapremine, čvrsta faza soli je otfiltrirana, a filtrat je uparen. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom i slanim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se obezbedio odgovarajući 2-benzil-5-nitro-2,3-dihidro-1 A/izoindol (5.41 g, 33% prinos, tokom 2 koraka):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.11 (d, 1H), 8.04 (s. 1H), 7.48-7.20(m, 6H), 4.02 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).
Deo B. Prethodno izrađenom rastvoru izoindolina (5.40 g, 21.3 mmol) u EtOH (266 mL), pod N2, dodat je 20% Pd(OH),/C (3.00 g, 4.25 mmol). Reakciona mešavina je hidrogenizovana na 45 psi tokom 1 h. TLC analiza je pokazala da je nitro funkcionalna grupa redukovana, a da je Bn grupa još intaktna. Zato je reakcionoj mešavini dodata koncentrovana HCI (1.6 mL, 19.1mmol), a hidrogenizacija (50 psi) je nastavljena preko noći. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>, isprana sa MeOH, a filtrat je ukoncentrisan do jedne četvrtine zapremine. Precipitat je otfiltriran kako bi se dobio 5-aminoizoindolin«HCI (1.32 g, 36% prinos): 'H NMR (500 MHz, CDCg 69.88 (s, br, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.44 (s, br, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.28 (s, 2H); ESI MSm/ z135 (M-HCI+H) .
Deo C. Prethodno izrađeni 5-aminoizoindolin (700 mg, 4.11 mmol) je rastvoren u 6M HCI (4.6 mL) na rt, a zatim je ohlađen do 0°C. Dodat je, kap po kap, rastvor NaN02(340 mg, 4.93 mmol) u vodi (0.8 mL), održavajući temperaturu reakcije ispod 5°C. Nakon 40 minuta, mešavini je dodat AcOH (1.4 mL), a zatim sledi dodavanje, kap po kap, SnCI2(1.79 g, 9.44 mmol) u koncentrovanoj HCI (2.7 mL) na 0°C. Mešavina je zagrejana do 10°C i mešana je tokom 2 h, a zatim je dodat 3-hidroksi-1-(4-jodofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-5,6-dihidro-1/7i-piridin-2-on (1.78 g, 4.31 mmol) u MeOH (16 mL) i reakciona mešavina je zagrevana na 50°C tokom 16 h. Metil alkohol je uklonjen pod vakuumom, a čvrsta faza je sakupljena filtracijom da bi se dobio 1-(2,3-dihidro-1 /^izoindol-5-il)-6-metil-3-trifluorometil-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; jedinjenje sa jodo-benzenom kao AcOHSO(2.07 g, 86% prinos):<1>H NMR (500 MHz, DMSO- dg) 8 9.82 (s, br, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 4.56 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 3.12 (t, 2H); ESI MSm/ z 585(M+H) .
Deo D. Proizvod iz Dela C (540 mg, 1.03 mmol) je dodat izmešanom rastvoru Et3N (143 mL, 1.03 mmol) i Boc20 (225 mg, 1.03 mmol) u THF (5.2 mL) na rt. Posle 2. h, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se obezbedio odgovarajući zaštićeni te/z>butil estar izoindolin 5-(6-metil-7-okso-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)-1,3-dihidro-izoindol-2-karboksilne kiseline; jedinjenje sa jodo-benzenom (272 mg, 42% prinos):<1>H NMR (300 MHz. cdci3) 5 7.69 (d, 2H), 7.45-7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 4.68 (m, 4H), 4.13 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 1.51 (s, 9H);<1S>F NMR (282 MHz, CDCI3) 5 -61.8.
Deo E. Smeša proizvoda iz Dela D (102 mg, 163 urnol), 2-hidroksi-piridina (19 mg, 196 jiimol), K2C03(25 mg, 180 u.mol), 1,10-fenantrolina (3 mg, 18 mmol), CuJ (4 mg, 20 u,mol) i DMSO (0.3 mL) zagrevani su, pod atmosferom argona, na 110-120°C tokom 24 h. Mešavina je razblažena sa CH2CI2, isprana 1M HCI (2x) i slanim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se obezbedio odgovarajući biaril laktam (17 mg), koji je obrađen sa TFA (21 mL), kako bi se dobilo, nakon prečišćavanja semi-preparativnom HPLC, jedinjenje iz naslova 1-(2,3-dihidro-1 ^izoindol-5-il)-6-[4-(2-okso-2Af<p>iridin-1 -il)fenil]-3-trifluorometil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on; so trifluorosirćetne kiseline (3.8 mg, 4% prinos, 3 koraka):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9.77 (s, br, 2H), 7.63-7.34 (m, 8H), 7.10 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.20 (t. 2H), 1.31 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, CDCI3) 5 -62.0, -76.2; ESI MSm/ z492 (M-CF3C02H+H) .
Primer 79
1-(4-metoksifenil)-6-|4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilj-3-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-cjpiridin-7-on
Deo A. Balon od 250 mL, koji sadrži mešalicu, napunjen je sa 4-metoksifenilhidrazin HCI-om (3 g, 17 mmol) i 25 mL vode. Rastvor monohidrata glioksilne kiseline (1.6 g, 17 mmol), rastvoren u 15 mL vode, pripremljen je i dodat kap po kap, rastvoru, koji se meša, preko levka za dodavanje. Kako je dodavan rastvor reagensa, boja reakcione smeše se promenila u crvenkasto-smeđu i precipitirala je dok je mešana tokom perioda od 3 h na rt. Čvrsta masa je filtrirana u Bihnerovom levku i isprana je tri puta, svaki put sa 1N HCI i vodom. Hidrazon je izolovan kao tamno smeđa čvrsta masa (2.7 g, 14 mmol) u 82% prinosu.
Deo B. Balon od 250 mL, koji sadrži mešalicu, napunjen je sa hidrazonom (1.0 g, 5.1 mmol) iz dela A i 10 mL DMF-a, a zatim je ohlađen do 0°C. Sistem je ispunjen sa N2. Takođe je pripremljen rastvor N-bromosukcinimida (1.8 g, 10 mmol) u 2 mL DMF-a i dodat je reakcionom balonu, kap po kap, putem šprica. Kako je reagens dodavan uočeno je razvijanje gasa. Reakciona mešavina je mešana tokom 15 minuta na 0°C. Reakcionoj smeši je dodat, na 0°C, jodo-morflin enamin (3 g, 7.7 mmol) i rastvor trietilamina (1.4 mL, 10 mmol) u 20 mL toluena. Reakciona mešavina je mešana preko noći, dok se zagreva do rt. Rastvor je razblažen dodatkom vode i etil acetata i prenesen je u levak za dodavanje. Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana tri puta etil acetatom. Organski delovi su sjedinjeni i isprani slanim rastvorom, pre sušenja preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen rotacionim uparavanjem, kako bi se dobio morfolinski intermedijer u vidu narandžaste čvrste mase. Sirovi materijal je prečišćen flash hromatografijom (eluans 50% heksan, 50% etil acetat na silika gelu) da bi se dobio čisti jodo-morfolinski intermedijer (1.2 g, 2.0 mmol) u 38% prinosu.
Deo C. Balon od 100 mL sa mešalicom, napunjen je sa jodo-morfolinskim intermedijerom (1.2 g, 2.0 mmol) i 10 mL metilen hlorida, pre dodavanja 1 mL TFA, kap po kap, putem šprica. Sistem je ispunjen sa NP, dok je reakciona smeša mešana preko noći, na rt. Rastvor je razblažen metilen hloridom i zasićenim natrijum bikarbonatom, pre prenošenja u levak za dodavanje. Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana tri puta metilen hloridom. Organski delovi su sjedinjeni i isprani slanim rastvorom, pre sušenja preko magnezijum sulfata. Rastvor je filtriran, a rastvarač je uklonjen rotacionim uparavanjem da bi se dobio 3-bromopirazol u vidu narandžaste čvrste mase. Sirovi reakcioni proizvod je prečišćen flash hromatografijom da bi se proizveo čisti 3-bromopirazol (560 mg, 1.1 mmol) u 53% prinosu.
Deo D. 100 mL-ski balon sa mešalicom, osušen u sušnici, napunjen je: 3-bromopirazolom (860 mg, 1.6 mmol), y-valerolaktamom (230 mg, 2.5 mmol), kalijum karbonatom (270 mg, 2.0 mmol) i sa 10 mL DMF oslobođenog gasa. Dodat je bakar jodid (62 mg, 0.33 mmol) i pričvršćen je refluksni kondenzator. Sistem je ispunjen sa N2, dok je reakciona smeša zagrevana do 120°C, preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do rt, pre razblaživanja etil acetatom i vodom. Ovaj rastvor je prenesen u levak za dodavanje, a vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Organski delovi su sjedinjeni i isprani tri puta vodom i jednom slanim rastvorom, pre sušenja preko natrijum sulfata. Rastvor proizvoda je filtriran i ukoncentrisan do suva rotacionim uparavanjem. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom da bi se dobio bromo-laktam (150 mg, 0.3 mmol) u 19% prinosu.
Deo E. 100 mL-balon, osušen u sušnici, koji sadrži mešalicu, napunjen je: bromo-laktamom (90 mg, 0.18 mmol), 2-formilbenzenbornom kiselinom i natrijum karbonatom (60 mg, 0.54 mmol). Čvrsti delovi su rastvoreni u 3 mL2:1 mešavine THF oslobođenog gasa i vode. Pre nego je balon opremljen refluksnim kondenzatorom i sistem ispunjen sa N2, dodat je tetrakis-(trifenilfosfin)paladijum (10 mg, 0.01 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 110°C dok je mešana preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do rt i razblažena vodom i etil acetatom. Rastvor je prenesen u levak za odvajanje, a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organski delovi su sjedinjeni i isprani slanim rastvorom, pre sušenja preko natrijum sulfata. Rastvarači su uklonjeni rotacionim uparavanjem da bi se dobio željeni 3-aril pirazol (70 mg, 0.13 mmol) u 74% sirovom prinosu.
Deo F. 100 mL-balon, osušen u sušnici, koji sadrži mešalicu, napunjen je 3-aril pirazolom (70 mg, 0.13 mmol) i sa 30 mL rastvora 1:1 metil alkohol/THF. Sistem je ispunjen sa N2, pre dodavanja 60 u.L pirolidina pomoću šprica. Reakciona mešavina je mešana na rt tokom 15 minuta. Reakcionom rastvoru je dodat2 M rastvorcink hlorida u THF (130 u.L, 0.06 mmol), a zatim natrijum cijanoborohidrid (10 mg, 0.16 mmol). Reakciona mešavina je mešana na rt, dok je mešana preko noći. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i vodom. Vodena faza je izdvojena i isprana slanim rastvorom, pre sušenja preko natrijum sulfata. Rastvor je filtriran i ukoncentrisanin vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem proizveden je željeni amin u vidu TFA SOli. ESI MSm/ z576 (M+H).
Primer 80
5-hloro-AA(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piperidin)-1 -il]benzoil}amino)
benzamid
Deo A. Rastvoru 2-amino-4-hloropiridina (129 mg, 1.0 mmol) u anhidrovanom THF, na -78°C je dodat KHMDS (4.0 mL, 0.5 M rastvor u toluenu). Mešavina je mešana na ovoj temperaturi, pod N2, tokom 30 minuta i gornjoj smeši je dodat anhidrid 5-hloro-izatoične kiseline (verovatno greška, umesto 5-chloro-isatoic anhvdride trebalo bi: 5-chloro-isethionic anhydride, prim. prev.) (198.0 mg, 1.0 mmol) u THF. Stvorena mešavina je postepeno zagrevana do rt i mešana je tokom 10 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4CI, najveći deo rastvarača je uparen, a ostatak je razblažen etil acetatom, ispran slanim rastvorom i sušen preko MgS04. Uklanjanjem rastvarača i podvrgavanjem hromatografiji na silika gelu (20% etil acetat u heksanu) dobijen je željeni proizvod 2-amino-5-hloro-N-(5-hloro-piridin-2-il)-benzamid u vidu svetio smeđe čvrste mase. MS nađeno: (M+1) -■- 282.2.
Deo B. Suspenziji 4-[(2-okso-piperidin)-1-il]benzojeve kiseline (219 mg, 1.0 mmol) u CH2CI2i DMF (0.1 mL) dodat je oksalil hlorid (2.0 mmol). Mešavina je mešana tokom 2 h, pod N2. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je sušen u vakuumu kako bi se dobio acil hlorid. Mešavini iz dela A (124 mg,0.44 mmol), TEA (0.25 mL) i DAMP (11.0 mg) u CH2CI2dodat je rastvor gornjeg acil hlorida u CH2CI2, na 0°C. Smeša je zagrevana do rt i mešana preko noći, pod N2. Mešavina je isprana vodom i prečišćena reverzno faznom HPLC (20% CH3CN/H20, 40 mL/min) da bi se dobio željeni proizvod u vidu svetio smeđe čvrste mase. ESI MSm/ z.(M+1) = 483.0.
Primer 81
5-hloro-AA(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piridin)-1-ilJbenzoil}amino)
benzamid
Sledeći postupak, analogan onome koji je opisan u Primeru 80, dobijen je 5-hloro-AA(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piridin)-1-il]benzoil}amino) benzamid u vidu svetio žute čvrste mase. ESI MSm/ z.(M+1) = 479.0
Primer 82
A/-(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piperidin)-1-il]benzoil}amino)-5-metoksibenzamid
Sledeći postupak, analogan onome koji je opisan u Primeru 80, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu svetio smeđe čvrste mase. ESIMSm/ z :(M+1) = 479.1
Primer 83
A/-(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piridin)-1-iljbenzoil}amino)-5-metoksibenzamid
Sledeći postupak, analogan onome koji je opisan u Primeru 80, dobijen je AA(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piridin)-1-il]benzoil}amino)-5-metoksibenzamid u vidu bele čvrste mase. ESI MSm/ z.(M+1) =475.2.
Primer 84
A/-(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-[(2-okso-piperidin)-1-iljbenzoil}amino)-5-metilbenzamid
Sledeći postupak, analogan onome koji je opisan u Primeru 80, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase. ESI MSm/ z.(M+1) = 463.2.
Primer 85
A/-(5-hloropiridin-2-il)-2-({4-j(2-okso-piridin)-1-ilJbenzoil}amino)-5-metilbenzamid
Sledeći postupak, analogan onome koji je opisan u Primeru 80, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase. ESI MSm/ z.(M+1) =459.2.
Primer 86
1 -(3-hloro-fenii)-3-metansulfonil-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenii]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-£7]piridin-7-on
Deo A. 3-hloroanilin (5.00 g, 39.2 mmol) je dodavan, kap po kap, ledeno-hladnom 1N rastvoru hlorovodonične kiseline, nakon čega je usledilo dodavanje 4 mL 12M hlorovodonične kiseline. Ovom rastvoru je polako dodat ledeno hladni rastvor natrijum nitrita (3.00 g, 43.1 mmol) u 4 mL vode, dok se interna temperatura održavala ispod 5°C. Ovaj rastvor je mešan tokom 45 minuta na 0°C, tokom kog vremena je obrazovan talog. Dodata je ledena sirćetna kiselina (1 mL) i precipitat je rastvoren. Ovom rastvoru je dodat čvrsti natrijum acetat (približno 2 g) kako bi se pH doterao do 4, zatim je dodato 10 mL ledeno hladnog acetona, a nakon toga je dodat ledeno hladni rastvor 1-hloro-1-metansulfonil-propan-2-ona u 10 mL acetona. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do temperature prostora i mešana je tokom 14 h. Preko rastvora je propuštena struja azota kako bi se blago redukovala zapremina rastvarača. Čvrsti talog je sakupljen filtracijom, ispran dva puta vodom i osušenin vacuona 40°C da bi se dobilo 8.47 g (81%) N-(3-hlorofenil)-1-(metilsulfonil)-metanhidrazonoil hlorid u vidu svetio narandžaste čvrste mase.
Metanhidrazonoil hlorid (8.47 g, 31.7 mmol) i 1-(4-jodo-fenil)-3-morfolin-4-il-5,6-dihidro-1H-piridin-2-on (12.17 g, 31.7 mmol) su sjedinjeni u anhidrovanom toluenu. Rastvor je zagrevan do 70°C i dodat je, kap po kap, trietilamin (13.2 mL, 95.1 mmol). Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrejana do 90°C i mešana je na toj temperaturi tokom 14 h. Analiza posredstvom LC/MS pokazala je obrazovanje 1-(3-hloro-fenil)-6-(4-jodo-fenil)-3-metansulfo^ pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona, zajedno sa manje od 5% preostalog 1-(4-jodo-fenil)-3-morfolin-4-il-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Viskoznom ulju je dodat dihlorometan (50 mL), a zatim trifluorosirćetna kiselina (30 mL) i zagrevano je do refluksa tokom 4 h. Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni, uz eluaciju sa gradijentom heksana do 40% etilacetat/heksana kako bi se dobilo 10.65 g (64%) 1-(3-hloro-fenil)-6-(4-jodo-fenil)-3-metansulfonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona.
Deo B. U balonu okruglog dna sjedinjeni su: 1-(3-hloro-fenil)-6-(4-jodo-fenil)-3-metansulfonil-1,4,5,6,-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on (1.00 g, 1.89 mmol), 8-valerolaktam (0.36 g, 3.79 mmol), anhidrovani praškasti kalijum karbonat (1.05 g, 7.58 mmol), bakar jodid (0.072 g, 0.38 mmol) i 1,10-fenantrolin (0.068 g, 0.38 mmol). Balon je očišćen argonom i dodat je, pre zagrevanja do 120°C, metilsulfoksid oslobođen gasa (10 mL). PO završetku reakcije, koja je procenjena TLC-om ili LC/MS-om, reakciona smeša je ohlađena do temperature sredine i dodati su, po 50 mL, 3M amonijum hidroksid i dihlorometan. Izdvojene su faze i vodena faza je ekstrahovana sa dodatnih 30 mL dihlorometana. Sjedinjeni ekstrakti dihlorometana isprani su obilno, četiri puta sa vodom i jednom slanim rastvorom. Rastvor je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i uparen da bi se dobilo ulje, koje je prečišćeno flash hromatografijom na koloni, uz eluaciju sa etilacetatom, kako bi se dobilo 0.424 g (45%) 1-(3-hloro-fenil)-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)fenil]-1,4,5,6-heksahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona u vidu bezbojne čvrste mase. Materijal može biti rekristalisan iz actonitrila.<1>H NMR (DMSO-d6) 8 7.79 (t.1H,7=2Hz), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.32( abq, 4H,7=21,9 Hz), 4.10 (t, 2H,7=6Hz), 3.58 (t, 2H,J=5Hz), 3.36 (s, 3H), 3.19 (t, 2H,J=6Hz), 2.37 (t, 2H, J=5 Hz), 1.83 (m, 4H). LC/MS (ES+): 498.9/500.9 (Cl model) (>95% čistoće po ELSD).
Primer 87
3-(5-hloro-piridin-2-il)-6-metoksi-2-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilJ-3H^
Mešavina proizvoda iz Primera 82 (20 mg, 0.04 mmol) u 4N HCI u dioksanu (5 mL) mešana je pod refluksom tokom 3.5 h. Reakciona mešavina je ohlađena do rt i prečišćena HPLC-om (15% CH3CN/H20, 20 mL/min) da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste mase. ESI MSm/ z:(M+1)<+>-461.1.
Primer 88
3-(5-hloro-piridin-2-il)-6-metoksi-2-[4-(2-okso-piridin-1-iI)-fenii]-3H-hinazolin-4-on Sledeći postupak, analogan onom, koji je opisan u Primeru 87, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase. ESI MSm/ z:(M+i)<+>=457.1.
Primer 89
Etil 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2H)-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno u Delu A Primera 27. Mas Spek visoke rezolucije (M+H)<+>za C27H25N405485.1827.
Primer 90
1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2/7)-piridinii)fenilJ-4,5,6,7-tetrahidro-1 /^-pirazolo[3,4-ć?lpiridin-3-karboksilna kiselina
Etil 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2^-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro
-1 A/-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilat (0.5 g, 1.03 mmol) je hidrolizovan litijum hidroksidom (0.13 g, 3 mmol) i mešavinom metil alkohola (5 mL), THF (25 mL) i vode (25 mL) tokom 24 h. Reakciona mešavina je zakiseljena sa conc. HCI, a stvorena čvrsta masa je otfiltrirana. Proizvod je suspendovan u 1:1 mešavini CHgCITheksani, filtriran je i osušen kako bi se dobilo 0.37 g (79%) bele čvrste mase: Mas Spek (M+H) 457.3. Primer 91 1-(4-metoksifenil)-A/,AAdimetil-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2^-piridinil)fenil]-4,5,6,7- tetrahidro-1 Afpirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid Dimetilamin hidrohloridu (0.35 g, 4.3 mmol) u CH2CI2(20 mL) na 0°C je dodat 2M trimetilaluminijum u heksanima (2.2 mL, 4.3 mmol). Posle 0.5 h, dodat je etil 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2/T)-piridinil)fenilj-4,5,6,7 -tetrahidro-1/-/-pirazolofS^-cjpiridin-S-karboksilat (0.42 g, 0.86 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 24 h, a zatim je ulivena u razblaženu HCI i ledenu vodu, ekstrahovana je sa CH2CI2, isprana slanim rastvorom i sušena (MgS04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu i rekristalizacijom iz CHjCL/heksana dobijeno je 340 mg (81%); MasSpek visoke rezolucije (M+H) za C^H^NA 484.1980.
Primer 92
/v--({1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2^-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 AApirazolo[3,4-c]piridin-3-il}karbonil)metansulfonamid 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2/^-pihdinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c*]piridin-3-karboksilnoj kiselini (0.2 g, 0.43 mmol) u CH2CI2(10 mL) dodat je 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil karbodiimid hidrohlorid (0.1 g, 0.5 mmol) i TEA (0.18 mL, 1.3 mmol) i reakciona mešavina je mešana tokom 15 minuta. Dodat je 1-hidroksibenzotriazol (71 mg, 0.5 mmol) i reakciona mešavina je mešana tokom 15 minuta. Dodati su metan sulfonamid (0.125 g, 1.3 mmol) i DMF (1 mL) i reakciona smeša je mešana u toku 72 h. Uklonjeni su rastvarači i po prečišćavanju HPLC-om i sušenju zamrzavanjem dobijeno je 75 mg (33%) bele čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C^H^NAS 534.1468.
Primer 93
Amid 1 -(4-hidroksi-fenil)-7-okso-6-|4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo(3,4-c)piridin-3-karboksilne kiseline
Etil 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2^-piridinil)tenil]-4,5,6,7-tetrahidro
-1/7-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksiletu (0.2 g, 0.4 mmol) u CH2CI2(30 mL), na 0°C, je dodat BBr3(0.05 mL, 0.5 mmol) i mešavina je mešana tokom 3 h. Uklonjeni su rastvarači, dodati su MeOH (20 mL) i conc. HCI (0.1 mL) i mešavina je zagrevana do refluksa tokom 24 h da bi se izvela re-esterifikacija. Rastvarači su uklonjeni, a sirovi estar je stavljen u 4 mL etilen glikola, koji sadrži 10% NH3i mešavina je zagrevana u začepljenom kontejneru na 85°C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena, izručena u
vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 11 mg (6%) bele čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C24H24N504446.1840.
Primer 94
1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1 (2/^-piridinil)fenil]-3-(1 ^tetraazoi-5-il)-1,4,5,6-tetrahidro-7/-£pirazolo|3,4-c]piridin-7-on 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2/T$-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karbonitrilu (0.1 g, 0.23 mmol) u DMF (2 mL) dodat je NaN3(19 mg, 0.29 mmol) i NH4CI (21 mg, 0.38 mmol) i reakciona mešavina je zagrevana do 105°C, tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, dodata je voda (1 mL), a nastala čvrsta masa je otfiltrirana i osušena. Čvrsta masa je stavljena u DMF (1 mL), dodati su trietil hlorid (60 mg, 0.2 mmol) i piridin (0.2 mL) i smeša je mešana tokom 24 h. Reakciona mešavina je ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i osušena (Na2S04). Prečišćavanje na silika gelu nije bilo uspešno. Tritil grupa je uklonjena sa TFA (0.5 mL) u CH2CI2tokom 2 h. Rastvarači su uklonjeni, a jedinjenje je prečišćeno HPLC-om i osušeno smrzavanjem da bi se dobilo 10 mg (9%) bele Čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C^H^NgOg 481.1749.
Primer 95
3-{4-|dimetilamino)metil]-1,3-oksazol-2-il}-1 -(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1(2//)-piridinil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7/-£pirazoio[3,4-c]piridin-7-on 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2/T)-piridinil)fenil}-4,5,6,7-tetrahidro-1/V-pirazolo[3,4-cjpiridin-3-karboksamidu (0.161 g, 0.35 mmol) je dodat višak
1,3-dihloroacetona (0.5 g). Reakciona mešavina je zagrevana do 130°C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, dodat je višak 40% NMe2u vodi i mešavina je mešana tokom 48 h. Uklonjeni su rastvarači, a ostatak je podvrgnut hromatografiji sa 5% MeOH/CH2CI2sa 1% NH3, kako bi se dobila žutosmeđa čvrsta masa (36 mg), koja izgleda predstavlja hloro-intermedijer. Čvrsta masa je stavljena u etilen glikol (1 mL) i 40% Me2N/vodu (1.5 mL) i zagrevana je do 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena i ekstrahovana sa EtOAc. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem smrzavanjem dobijeno je 35 mg (19%) bele čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C3CH?8N604537.2268.
Primer 96
3-{4-[dimetilamino)metilJ-1,3-oksazol-2-il}-1-(4-metoksifenil)-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil|-1,4,5,6-tetrahidro-7/-/-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamidu (0.142 g, 0.31 mmol) je dodat višak 1,3-dihloroacetona (0.2 g). Reakciona mešavina je zagrevana do 130°C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, dodat je višak 40% NMe2u vodi, a nastala mešavina je mešana tokom 48 h. Ponovljenim prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem smrzavanjem dobijena su 2 mg (1.2%) bele čvrste mase: Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za CaoHjgNA 541.2582.
Primer 97
1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-|4-(2-okso-1 -piperazinil)fenil j-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo|3,4-<?|piridin-3-karboksamid
Deo A. Etil-6-(4-jodofenil)-1-(4-metoksifenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamidu (0.52 g, 1.0 mmol), 4-benziloksikarbonilpiperazin-2-onu (0.32 g, 1.4 mmol) i K2C03(0.22 g, 1.6 mmol) je dodat DMSO (5 mL). Mešavina je oslobođena gasa sa N2. Dodat je CuJ (38 mg, 0.2 mmol) i mešavina je zagrevana do 130°C tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom, ekstrahovana sa EtOAc i osušena (MgS04). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći 5%MeOH/CH2CI2dobijeno je 0.2 g (33%) pene; Mas Spek (M+H) 624.6.
Deo B. Proizvod iz Dela A (0.2 g, 0.32 mmol) je hidrogenizovan na 40 psi u prisustvu 10% paladijuma na ugljeniku, tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana, a zatim zagrevana sa 5% NH3u etilen glikolu u zatvorenoj bočici tokom 1.5 h na 80°C. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem smrzavanjem proizvedeno je 30 mg (16%) bele čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C24H2sN604461.1938.
Primer 98
1 -(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-6-[4-(2-okso-1 -piperazinil)fenilj-1,4,5,6-tetrahidro-7A/-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on 6-(4-jodofenil)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-7^
pirazolo[3,4-c]piridin-7-onu (0.55 g, 1.0 mmol), 4-benziloksikarbonilpiperazin-2-onu (0.35 g, 1.4 mmol) i K2C03(0.23 g, 1.6 mmol) je dodat DMSO (5 mL). Mešavina je oslobođena gasa sa N2. Dodat je CuJ (39 mg, 0.21 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 130°C tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom, ekstrahovana sa EtOAc i osušena
(MgSOJ. Nakon prečišćavanja intermedijera hromatografijom na silika gelu, koristeći 5%MeOH/CH2CI2sledilo je uklanjanje zaštite u TFA pod refluksom. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem smrzavanjem dobijeno je 175 mg (27%) bele čvrstemase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C^HjsNgOsS 496.1650.
Primer 99
1-(4-metoksi-fenil)-3-(4-metil-oksazol-2-il)-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil|-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo|3,4-c]piridin-7-on
Deo A. 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /^pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamidu (1 g, 2 mmol) je dodat višak 1,3-dihloroacetona (2 g). Reakciona mešavina je zagrevana do 130°C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, a prečišćavanjem hromatografijom, koristeći 0-3% MeOH u CH2CI2dobijeno je 0.53 g (42%) bele Čvrste mase: 'H NMR (CDCI3) 5 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.37 (d, j=8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, j=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, j=9.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.19 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.81 (3H, s), 3.60 (m, 2H). 3.42 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.95 (m, 4H) ppm.
Deo B. Proizvodu iz Dela A (73 mg, 0.13 mmol) je dodat 10% paladijum na ugljeniku (15 mg) i EtOH (35 mL). Mešavina je hidrogenizovana na 40 psi tokom 1.5 h, a zatim je filtrirana kroz Celite<®.>Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen HPLC-om i sušen zamrzavanjem da bi se dobilo 40 mg (59%) bele Čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C28H28N504498.2126.
Primer 100
1-(4-metoksi-fenil)-3-(4-metil-oksazol-2-il)-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo|3,4-c?|piridin-7-on
Deo A. 1 -(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2/-j)-piridinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-l/^pirazolotS^-cjpiridin-S-karboksamidu (0.1 g, 0.20 mmol) je dodat višak 1,3-dihloroacetona (0.5 g). Reakciona mešavina je zagrevana do 130°C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, a prečišćavanjem hromatografijom, koristeći 0-3% MeOH u CH2CI2dobijeno je 0.08 g (69%) žutosmeđe čvrste mase.
Deo B. Proizvodu iz Dela A (80 mg, 0.15 mmol) je čodat 10% paladijum na ugljeniku (20 mg) i EtOH (35 mL). Mešavina je hidrogenizovana na 40 psi, tokom 0.3 h, a zatim je filtrirana kroz Celite<®.>Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen HPLC-om i osušen smrzavanjem, da bi se dobilo 10 mg (13%) bele čvrste mase: Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C^H^NA 494.1829.
Primer 101
3-acetil-1 -(4-metoksi-fenil)-6-|4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
3-bromo-1 -(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-onu (0.11 g, 0.22 mmol) je dodat THF (25 mL), 1-(etoksivinil)tributilkalaj (0.078 mL, 0.23 mmol) i LiCI (27 mg, 0.65 mmol) i mešavina je oslobođena gasa sa N2tokom 15 minuta. Dodat je tetrakistrifenilfosfin paladijum (0) (12 mg, 0.01 mmol) i reakciona mešavina je zagrevana do refluksa tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i
obrađena sa 1N HCI tokom 24 h. Po ekstrakciji sa EtOAc i sušenju (MgS04), proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (pomešanim sa KF), koristeći 0-3% MeOH u CH2CI2i HPLC-om da bi se dobilo 6 mg (6%); Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C^H^NA 455.1713.
Primer 102
3-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-1 -(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil|-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo|3,4-<7]piridin-7-on
Etilen diaminu (0.4 mL, 6 mmol) u toluenu (25 mL), na 0°C je dodat 2M trimetilaluminijum u heptanu (1 mL, 2 mmol) i, posle mešanja u toku 20 minuta, dodat je etil estar 1-(4-metoksi-fenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline (0.1 g, 0.2 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana do 60°C tokom 24 h. Reakcija je ugašena vodom i MeOH, osušena (Na2S04), filtrirana i ukoncentrisana. Ostatak je suspendovan u EtOAc i filtriran. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem smrzavanjem dobijeno je 15 mg (12%) bele čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C2,H26N60, 481.2003.
Primer 103
1 -(4-metoksi-fenil)-3-(1 -metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-6-[4-(2-okso-pipehdin-1 -il)-fenill-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo|3,4-c]piridin-7-on
N-metiletilen diaminu (0.47 mL, 5 mmol) u toluenu (25 mL), na 0°C, je dodat 2M trimetilaluminijum u heptanu (2.7 mL, 5 mmol) i, posle mešanja u toku 20 minuta, dodat je etil estar 1-(4-metoksi-fenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline (0.88 g, 1.8 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana do 100°C tokom 24 h. Reakcija je ugašena vodom i MeOH, osušena (Na2S04), filtrirana i ukoncentrisana. Ostatak je suspendovan u EtOAc i filtriran. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 120 mg (11%) bele čvrste mase; Mas Spek (M+-H) 499.3.
Primer 104
1-(4-metoksi-fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c)piridin-7-on
Primeru 103 (0.085 g, 0.14 mmol) u dioksanu (15 mL) dodat je KMn04(48 mg, 0.3 mrnol) i reakciona smeša je zagrevana do 100°C. Posle 2 sata dodat je višak KMn04da bi se ubrzala reakcija i mešavina je zagrevana 24 h. Filtracijom, prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem smrzavanjem dobijeno je 10 mg (11.7 %) bele čvrste mase: Mas Spek (M+H)497.3.
Primer 105
1 -(4-metoksi-fenil)-3-metil-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo|3,4-ć?]piridin-7-on
Etil estru 1 -(4-metoksi-fentl)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline (0.59 g, 1.2 mmol) u THF (25 mL) dodat je 2M LiBH4u THF (0.96 mL, 1.9 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 2.5 h. Sirovom alkoholu je dodat CH2CI2 (25 mL) i PBr3(0.14 mL) i reakciona mešavina je mešana 24 h. Ekstrakcijom sa CHCI3 ispiranjem vodom i sušenjem (Na2S04) proizvedeno je sirovo bromo-jedinjenje. Bromo-jedinjenje je zagrevano u AcOH (15 mL) i aktiviranom Zn (0.39 g, 6 mmol) na 120°C tokom 24 h. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 30 mg (58 %) bele čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C2sH?7N403431.2092.
Primer 106
3-hidroksimetil-1-(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-£?|piridin-7-on
Etil estru 1 -(4-metoksi-fenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline (0.2 g, 0.4 mmol) u THF (25 mL) dodat je 2M LiBH4u THF (0.31 mL, 0.66 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 h. Posle ekstrakcije u EtOAc i ispiranja vodom i slanim rastvorom, proizvod je iskristalisan tokom stajanja: Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C^H^NA 443.1730.
Primer 107
3-(1 -hidroksi-1 -metil-etil)-1 -(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-7-on
Etil estru 1 -(4-metoksi-fenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline (0.1 g, 0.2 mmol) u THF (15 mL), na 0°C, dodat je MeMgBr (0.21 mL, 0.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt tokom 24 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i prečišćena HPLC-om da bi se dobilo 47 mg (48%) bele čvrste mase;Mas Spek (M+H) 475.
Primer 108
3-(1 -hidroksi-1 -metil-etil)-1 -(4-metoksi-fenil)-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolof3,4-c]piridin-7-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno sledeći postupak, koji je primenjen u Primeru 107 primenom proizvoda iz Dela A primera 27. ESI MSm/z471(M+H).
Primer 109
2-dimetilamino-A/-{1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /+pirazolof3,4-c]piridin-3-ilmetil}-A/-metilacetamtd so hlorovodonične kiseline
Deo A. Mešavina etil estra 6-(4-jodofenil)-1-(4-metoksifenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline (5 g, 9.7 mmol), K2C03(1.5 g, 110 mmol), piperidin-2-ona (1.2 g, 11.6 mmol), CuJ (228 mg, 1.2 mmol) i DMSO (10 mL) je zagrevana na 140°C tokom 24 h. Rastvor je ohlađen do rt, razblažen sa EtOAc, ispran slanim rastvorom, sušen iznad Na2S04, filtriran i uparen. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni dobijen je odgovarajući aril laktam (1.3 g, 28%): ESI MSm/ z489 (M+H)\
Deo B. Rastvoru estra iz prethodnog Dela (500 mg, 1.02 mmol) u THF (5 mL), MeOH (3 mL) i H20 (2 mL) je dodat UOH (52 mg, 1.2 mmol) na rt. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h, zakiseljena je sa Dowex-50W-vodonik jon-izmenjivačkom smolom, filtrirana i uparena kako bi se dobila odgovarajuća kiselina u vidu bele čvrste mase (471 mg, 99%) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: esi MSm/ z461 (M+H)+
Deo C. Hladnom (0°C) rastvoru kiseline (500 mg, 1.09 mmol) iz prethodnog Dela u THF (10 mL) dodat je Et3N (0.17 mL, 1.2 mmol), a zatim izobutil hlorofoformat (0.16 mL, 1.2 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 1 h, a zatim je dodat NaBH4(82 mg, 2.2 mmol). Posle 30 minuta, dodat je mali komad leda i reakciona mešavina je mešana tokom dodatnih 2 h. Mešavina je razblažena sa EtOAc, isprana sa 0.1 N HCI i slanim rastvorom, sušena (Na2S04), filtrirana i ukoncentrisana. Prečišćavanjem ostatka na silika gelu dobijen je odgovarajući alkohol u vidu bele čvrste mase (317 mg, 71%): ESI MSm/ z 447(M+H) .
Deo D. Prethodno pripremljeni rastvor alkohola (317 mg, 0.71 mmol) u CH2Cl2(7 mL) je ohlađen do 0°C, a zatim je dodat 1M PBr3u CH2CI2(0.78 mL, 0.78 mmol). Uklonjeno je kupatilo za hlađenje; reakciona mešavina je mešana tokom 3 h, a zatim je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobilo odgovarajuće bromometil jedinjenje (369 mg, >99%), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja: ESI MSm/ z 509,511 (M+H) .
Deo E. Rastvor bromometil jedinjenja (489 mg, 0.96 mmol), pripremljen gore, i NaN3(67 mg, 1.1 mmol) u DMF (10 mL) je zagrevan na 60°C preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do rt, razblažena sa EtOAc, isprana sa 1% vodenim LiCI, sušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobio odgovarajući azid (450 mg, 99%) u vidu bele pene: ESI MSm/ z472 (M+H) .
Deo F. Prethodno izrađeni azid (213 mg, 0.45 mmol) je rastvoren u MeOH (5 mL), a zatim je dodat 10% Pd/C (30 mg, 10 mol %) i reakciona mešavina je izložena atmosferi H2(mehuri). Nakon 3 h, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>i ukoncentrisana. Prečišćavanjem ostatka na silika gelu dobijeno je odgovarajuće aminometil jedinjenje (151 mg, 75%): ESI MS
m/ z 446 (M+H) .
Deo G. Aminometil (367 mg, 0.82 mmol), pripremljen gore, dodat je rastvoru, koji sadrži A/,A/-dimetilglicin (127 mg, 1.2 mmol), Hinigovu bazu (0.36 mL, 2.1 mmol), EDCI (237 mg, 1.2 mmol), HOAt (katalitički) i CH2CI2(1.6 mL). Reakciona mešavina je mešana na rt, preko noći, a zatim je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen iznad Na2S04, filtriran i ukoncentrisan. Hromatografijom ostatka na silika gelu, nakon čega sledi obrada sa 2N HCI i liofilizacija, obezbeđeno je jedinjenje iz naslova: ESI MSm/ z531 (M+H) .
Primer 110
2-dimetilamino-A/-{1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-2/L7J-piridin-1-il)-fenilj-4,5,6,7-tetrahidro-1 Mpirazolol3,4-c]piridin-3-ilmetil}acetamid so hlorovodonične kiseline
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa postupcima, koji su opisani za Primer 109: ESI MSm/ z527 (M+H) .
Primer 111
A/-{1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperidin-1-il)fenilj-4,5,6,7-tetrahidro-1 /Tt-pirazolo[3,4-c,]piridin-3-ilmetil}-2-piridin-2-il-acetamid so hlorovodonične kiseline
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa postupcima, koji su opisani za Primer 109: ESI MSm/ z 565(M+H) .
Primer 112
A/-{1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperidin-1-il)fenilj-4,5,6y-tetrahidro-1 /T<£->pirazolo[3,4-cJpiridin-3-ilmetiI}-2-(1-oksipiridin-2-il)acetamid Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa postupcima, opisanim za Primer 109: APCl MSm/ z 581(M+H) .
Primer 113
5-hloro-A/-(5-hloropiridin-2-il)-3-metoksi-2-[4-(2-oksopiperidin-1-il)-benzoilamino|benzamid
Deo A. Mešavini metil 4-jodobenzoata (10.0 g, 0.038 mol), 8-valerolaktama (4.53 g, 0.046 mol), PNT (0.76 g, 4.20 mmol) i K2C03(5.80 g, 0.042 mol) u DMSO (20 mL) dodat je CuJ (0.87 g, 4.58 mmol). a reakciona mešavina je zagrevana na 110°C, tokom 24 h. Rastvor je ohlađen do rt, razblažen sa CH2CI2, ispran slanim rastvorom, sušen preko MgSO„, filtriran i uparen. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni (uz eluaciju sa 98:2 mešavinom CH2C\ JUeOH) dobijen je odgovarajući laktam (3.4 g, 38%): 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.05 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.96 (m. 4H); APCl MSm/ z 234(M+H) .
Deo B. Prethodno izrađenom rastvoru estra (1.0 g, 4.29 mmol) u THF (16 mL) i H20 (4 mL), na 0°C je dodat LiOH (198 mg, 4.72 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt tokom 14 h i raspodeljena je između EtOAc i 2M rastvora HCI. Organski delovi su isprani slanim rastvorom, sušeni iznad MgS04, filtrirani i upareni da bi se dobila odgovarajuća kiselina u vidu bele čvrste mase (525 mg, 56%): 'H NMR (300 MHz, DMSO-og 5 12.95 (s,1H),8.07
(d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.00 (m, 4H); ESI MSm/ z220
(M+H) .
Deo C. Prethodno izrađenoj suspenziji kiseline (0.21 g, 0.96 mmol) u CH2CI2(5 mL) dodat je SOCI2(0.21 mL, 2.89 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt tokom 3 h. Reakciona smeša je ukoncentrisana kako bi se dobio sirovi kiseli hlorid u vidu bele čvrste mase. Sirovi kiseli hlorid je korišćen direktno u sledećem koraku.
Deo D. Rastvoru 2-amino-5-hloro-A/-(5-hloropiridin-2-il)-3-metoksi-benzamida (150 mg, 0.48 mmol), DMAP-a (24 mg, 0.19 mmol) i piridina (95 mg, 1.21 mmol) u CH2CI?(5 mL) dodat je, prethodno izrađeni, rastvor kiselog hlorida, u CH2CI2(5 mL) i reakciona mešavina je mešana na rt tokom 20 h. Reakciona mešavina je razblažena sa CH2CI2; isprana vodom, 0.25M rastvorom NaOH i slanim rastvorom; sušena preko MgS04; filtrirana i ukoncentrisana. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni obezbeđeno je naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (99 mg, 40%): 'H NMR (300 MHz, DMSO-oQ 5 10.78 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.36 (d. 1H), 7.99 (d,1H), 7.87 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.86 (m, 4H); ESI MSm/ z 513(M+H) .
Primer 114
5-hloro-A/-(5-hloropiridin-2-il)-3-metoksi-2-|4-(2-okso-^A/-piridin-1 -il)-benzoilamino)benzamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupcima, opisanim za Primer 113: 'H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) S 10.83 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.37 (d, 1 H), 8.09 (d, 1H), 8 00 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.35 (dt. 1H), 3.89 (s, 3H); ESI MSm/ z 509(M+H) .
Primer 115
Amid 6-|4-(1,1-diokso-116-izotiazolidin-2-il)-fenil|-1-(4-metoksi-fenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahiđro-1H-pirazolol3,4-c|piridin-3-karboksilne kiseline Deo A. Etil estru 6-(4-amino-fenil)-1-(4-metoksi-fenil)-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-<?]piridin-3-karboksilne kiseline (0.35 g, 0.86 mmol) i 3-hloropropansulfonil hloridu (0.125 mL, 1 mmol) u THF (20 mL) dodat je trietilamin (0.144 mL, 1 mmol), a reakciona mešavina je mešana 24 h. Dodat je kalijum terc-butoksid (0.31 g, 2.5 mmol) i reakciona smeša je mešana 24 h. Estar je prečišćen hromatografijom, uz korišćenje 1-5% MeOH u CH?CI?.
Deo B. Estar iz Dela A je stavljen u zapečaćenu epruvetu, koja sadrži 10% NH3u etilen glikolu, i zagrevan je do 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena, ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Prečišćavanjem HPLC-om i sušenjem zamrzavanjem dobijeno je 19 mg (4.6%) bele čvrste mase; Mas Spek visoke rezolucije (M+H) za C^H^NPsS 482.1493.
Primer 116
N-hidroksi-3-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo!3,4-<?]<p>iridin-<1->il}-benzamidin
Deo A. Rastvoru 3-[6-(4-jodo-fenil)-7-okso-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]-benzonitrila (0.403 g, 0.793 mmol) dodat je 2-hidroksipiridin (0.226 g, 2.38 mmol), kalijum karbonat (0.328 g, 2.38 mmol) i 3 mg CuJ. Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 18 h, ohlađena je i ugašena sa HCI (1N). Organski delovi su ekstrahovani etilacetatom (2x100 mL), sušeni (MgSOJ i ukoncentrisani kako bi se dobio ŽeljeniSirovi proizvod. ESI maseni spektar 476 (M+H).
Deo B. Sirovi proizvod iz dela A (0.18 g, 0.37 mmol) u anhidrovanom metil alkoholu (10 mL) je obrađen hidroksilamin hidrohloridom (0.04 g, 0.57 mmol) i viškom trietilamina (0.5 mL). Reakciona mešavina je mešana na rt tokom 48 h, ukoncentrisana je i prečišćena reverzno faznom HPLC da bi se dobilo 78 mg (40%) jedinjenja iz naslova. ESI maseni spektar 509 (M+H).
Primer 117
N-metoksi-3-{7-okso-6-|4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil|-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo(3,4-cJpiridin-1-il}-benzamidin
Proizvod iz dela A u Primeru 116 (0.2 g) je rastvoren u metil alkoholu (10 mL). Gas HCI-a je propuštan tokom 5 minuta i mešavina je pokrivena. Reakciona smeša je mešana na rt tokom 24 h, ukoncentrisana je i uparena do polučvrste mase. Sirova masa je ponovno rastvorena u metil alkoholu (10 mL) i ovoj mešavini je dodato 0.5 g O~metoksihidroksilamin hidrohlorida i 1 mL trietilamina. Reakciona mešavina je mešana na rt tokom 24 h, ukoncentrisana je i prečišćena posredstvom HPLC-a. Dobijeni su bezbojni kristali jedinjenja iz naslova. ESI maseni spektar 523 (M+H).
Primer 118
1 -(3-cijano-4-fluorofenil-7-okso-6-[4-(2-okso-1 -piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 A/-pjrazolof3,4-c)piridin-3-karboksamid Kondenzacijom 3-hloro-4-fluoro-fenilhidrazina sa 1-(4-jodo-fenil)-3-morfolin-4-il-5,6-dihidro-1 H-piridin-2-onom dobijen je 1-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-jodo-fenil)-3-trifluorometil-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on. On je zatim, pod Ullmanovim uslovima, obrađen sa 2-hidroksipiridinom, kako bi se dobio 1- (3-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[4-(2-okso-2H-piridini-1-il)-fenil]-3-trifluorometil-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-<?]piridin-7-on. ESI maseni spektar 482 (M+H). Konverzija hlora u cijano grupu izvedena je putem metodologije cijanacije, katalizovane paladijumom, koja koristi cink cijanid. MS(AP ):473.2(M+H).
Primer 119
Amid 1 -(3-aminometil-4-f luoro-fenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenii]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazoloJ3,4-c|piridin-3-karboksilne kiseline Cijano grupa Primera 118 je redukovana u benzilamin kroz hidrogenaciju (Parrov šejker, MeOH, Pd/C 10%, AcOH) i prečišćena putem HPLC-a.ESImaseni spektar 477 (M+H).
Primer 120
2- {7-okso-6-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilj-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}-benzensulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na sličan način kao u Primeru 6, osim što je 2-sulfonamidofenil-hidrazin upotrebljen umesto 4-metoksihidrazin hidrohlorida. MS (AP ): 534.1 (M+H).
Primer 121
2-{7-okso-6-|4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil|-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}-benzensulfonamid
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na sličan način kao u Primeru 6, osim što je 2-sulfonamidofenil-hidrazin upotrebljen umesto 4-metoksihid ražin hidrohlorida. MS (AP ): 530.1 (M+H).
Primer 122
N-acetil-2-{7-okso-6-(4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenilj-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-i:]piridin-1-il}-benzensulfonamid Sulfonamid iz Primera 121 je acetilovan sa sirćetnim anhidridom, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (ES ): 572.1 (M+H).
Primer 123
1 -(3-hloro-fenil)-3-metansulfonil-6-|4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenilj-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-cjpiridin-7-on
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na sličan način kao što je opisano u Primeru 86, delovi A i B, zamenjujući 2-piridonom 8-valerolaktam.<1>HNMR(CDCU 5 7.61 (t, 1H,7=2Hz), 7.51-7.28 (m, 9H), 6.66 (d, 1H, 7=9 Hz), 6.26 (td, 1H, 7=7,1Hz), 4.21 (t, 2H.7=7Hz), 3.38 (t, 2H,7=7Hz), 3.33 (s, 3H). LC/MS (ES+): 494.9/496.9.9 (Cl model) (>95% po ELSD-u).
Primer 124
1 -(4-metoksi-fenil)-3-metil-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenilj-1,4,5,6-tetrahidro-pirazoIo{3,4-c|piridin-7-on
3-hidroksimetil-1 -(4-metoksi-fenil)-6-f 4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-onu (65 mg, 0.15 mmol) u CH2CI2(10 mL) dodat je trietilsilan (0.1 mL) i TFA (0.05 mL). Posle 2 h, dodato je još
trietilsilana (0.2 mL) i TFA (0.1 mL) i reakciona mešavina je mešana tokom 72 h. Reakcija se nije nastavila, tako da su rastvarači odstranjeni i zamenjeni sirćetnom kiselinom (10 mL), trietilsilanom (0.5 mL) i TFA (0.1 mL). Reakciona smeša je zagrevana 24 h na 80°C. Maseni spektri su pokazali da je formiran samo acetilni proizvod. Rasvarači su uklonjeni. Mešanjem sa LiOH (0.1 g) u THF/H20, tokom 3 h, uklonjena je acetil grupa. Reakcija je ugašena sa 1N HCI, ekstrahovana sa EtOAc i sušena (MgSOJ, da bi se obnovio alkohol. Alkoholu u CHCI3, dodat je PBr3i reakciona mešavina je mešana 24 h. Reakcija je ugašena ledenom vodom, ekstrahovana sa CHCI3i osušena (Na2S04). Sirovom bromidu je dodat aktivirani Zn (80 mg) i sirćetna kiselina (10 mL) i zagrevan je do 120°C tokom 24 h. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći 0-3% MeOH u CH2CI2i rekristalisan je iz CH3CN/H20 kako bi se dobilo 22 mg (35%); Mas Spek (M+H) 427.3.
Primer 125
3-(4-metoksi-fenil)-5-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-3,5,6,7-tetrahidro-|1,2,3]triazolo[4,5-clpiridin-4-on
Deo A. Para-anisidin (7 g) je rastvoren u TFA (10 mL), a rastvor je ohlađen do 0°C. Ovom ledeno hladnom rastvoru dodavan je, kap po kap, vodeni rastvor, koji sadrži natrijum nitrit (4.8 g). Nakon 30 minuta, dodat je vodeni rastvor koji sadrži natrijum azid (4.43 g). Reakcija je postala egzotermna, mešana je tokom dodatna 2 h i ugašena vodom (1 L), a organski delovi su ekstrahovani metilen hloridom (2X100 mL) i sušeni (magnezijum sulfat). Koncentrisanjem je dobijen željeni azid, koji je odmah ponovno rastvoren u toluenu (100 mL). Ovom rastvoru je dodat 1-(4-jodo-fenil)-3-morfolin-4-il-5,6-dihidro-1 H-piridin-2-on (21.85 g) i rastvor je podvrgnut blagom refluksu, tokom 48 h. Toluen je ukoncentrisan, sirov je uliven direktno na kolonu od silikatnog gela i eluiran je mešavinom heksan.etil acetat u odnosu 7:3, kako bi se dobilo približno 1.2 g 5-(4-jodo-fenil)-3-(4-metoksi-fenil)-3,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-ona. ESI maseni spektar m/2447 (M+H).
Deo B. Jedinjenje, dobijeno iz Dela A (0.41 g) je obrađeno sa 2-hidroksipiridinom, pod Ullmanovim uslovima, kao što su prethodono opisani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg). ESI maseni spektarm/ z414
(M+H).
Primer 126
3-(4-metoksi-fenil)-5-[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilJ-3,5,6,7-tetrahidro-11,2)3]triazolo[4,5-c]piridin-4-on
Prethodno opisanom metodologijom Ullmanovog kuplovanja, uz korišćenje 5-valerolaktama, proizvedeno je jedinjenje iz naslova, posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu. ESI maseni spektarm/ z 418(M+H).
Primer 127
3-(3-hloro-fenil)-5-(4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilJ-3,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3jtriazolo|4,5-c]piridin-4-on
Postupkom, koji je istovetan s onim za para-metoksi-triazolo analoge, pripremljeno je m-hlorofenilno jedinjenje iz naslova. ESI maseni spektarm/ z 422
(M+H).
Primer 128
3-(3-hloro-fenil)-5-[4-(2-ok^^
triazolo|4,5-c|piridin-4-on
Postupkom, koji je identičan onome za para-metoksi-triazolo analoge, pripremljeno je m-hlorofenilno jedinjenje iz naslova. ESI maseni spektarm/ z 418
(M+H).
Primer 129
1 -(3-hloro-fenil)-3-(1 -hidroksi-1 -rnetil-etil)-6-|4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolof3,4-cJpiridin-7-on
Etil estar 1 -(3-hloro-fenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-2H-piridin-1 -il)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksilne kiseline (0.098 g, 0.216 mmol) je rastvoren u THF (10 mL). Reakciji je dodat, kap po kap, metilmagnezijum bromid (0.179 mL, 0.539 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Reakcija je ugašena sa 1N HCI (100 mL), ekstrahovana je u etil acetatu (4x50 mL), isprana slanim rastvorom (1x50 mL) i sušena (MgSOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluanse, 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, a zatim 0%-100% metanol/etil acetat gradijent, dobijeno je 54.6 mg (53%) naslovljenog proizvoda: 'H NMR (CDCI3) 5 7.59 (S, 1H), 7.48-7.37 (m, 7H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.66 (d, j=9.2 Hz, 1H), 6.25 (dt, j=1.1 Hz, 6.6 Hz, 1H), 4.16 (t. j=6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, j=6.6Hz, 2H), 1.68 (s, 6H) ppm; ESI maseni spektar 475.3 (M+H) .
Primer 130
1 -(3-hloro-fenil)-3-(1 -hidroksi-1 -metil-etil)-6-|4-(2-okso-piperidin-1 -il)-fenil]-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on
Meta-hloro-laktam-etil estar (0.036 g, 0.078 mmol) je rastvoren u THF (6 mL). Reakciji je dodat, kap po kap, metilmagnezijum bromid (0.07 mL, 0.196 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Reakcija je ugašena sa 1N HCI (50 mL), ekstrahovana je u etil acetatu (4x25 mL), isprana slanim rastvorom (1x25 mL) i sušena (MgSOJ. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluanse, 0%-100% etil acetat/heksan gradijent, a zatim 0%-100% metanol/etil acetat gradijent, dobijeno je 15.7 mg (42%): 'H NMR (CDCI3) 5 7.59 (s, 1H), 7.47-7.43 (m,1H), 7.36-7.24 (m, 6H), 4.12 (t, j=6.6 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.16 (t, j=6.6 Hz, 2H), 2.60-2.49 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 4H), 1.67 (s, 6H) ppm; Maseni spektar (M+H) 479.3.
Primer 131
3-{7-okso-6-f4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ii}-benzamid
Proizvod iz Primera 116, deo A (0.05 g) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL). Ovome je dodat: natrijum hidroksid (1N, 5 mL), vodonik peroksid (3 mL) i tetrabutilamonijum-hidroksid (0.01 g). Reakciona mešavina je mešana na rt, tokom 24 h i ukoncentrisana je. Ugašena je vodom (50 mL), a organski delovi su ekstrahovani etilacetatom (2x50 mL), sušeni (MgSOJ i ukoncentrisani. Sirovi prozvod je prečišćen putem prep. HPLC do bezbojne Čvrste mase. ESI maseni spektar 494 (M+H) i 492 (M-H).
Primer 132
3-hloro-A/-(1,2-c/5-2-{[4-(2-oksopiridin-1(2Ay)-il)benzoiljamino}cikloheksil)-1 H-indol-6-karboksamid
Korak A. 4-(2-okso-2/S*-pihdin-1-il)benzoil hlorid (0.44 g, 2.05 mmol) je mešan u CH2CI2(10 mL) na RT, pod N2. Rastvoru, koji se meša, odjednom je, brzo, dodat os-1,2-diaminocikloheksan (0.5 mL, 4.17 mmol). Mešavina je mešana na rt tokom 10 minuta. Ugašena je razblaženom vodenom HCI, a zatim je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Vodeni sloj je alkalizovan sa 1N NaOH, a zatim je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski sloj je ispran sa H20 i slanim rastvorom, osušen je preko MgS04i ukoncentrisan do suva. FCC-om (silika gel, CH2CI2, zatim EtOAc) je dobijen čistiAAc/s-1,2-(2-amino-cikloheksil)-4-(2-okso-2/S<t>piridin-1-il)benzamid (0.54 g, prinos: 84%).
Deo B. Rastvoru proizvoda iz koraka A (50 mg, 0.16 mmol) u DMF (0.5 mL) dodata je 3-hloro-1 /T<-indol-6-karboksilna kiselina (47 mg, 0.24 mmol), posle čega sledi dodavanje HAT U (80 mg, 0.21 mmol) i DIEA (0.08 mL, 0.46 mmol). Mešavina je mešana na rt preko noći. Ostatak je razblažen sa MeOH i prečišćen LC/MS-om da bi se dobio željeni 3-hloro-AA(1,2-<7/s-2-{[4-(2-oksopiridin-1 (2/T)-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1 /^inđol-6-karboksamid (14 mg, prinos:18%). LC/MS-ESl, 489.4 (M+H).
Primer 133
5-hloro-A/-(1,2-os-2-{(4-(2-oksopiridin-1 (2/T)-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1H-indol-2-karboksamid
Sledeći postupak, koji je analogan onome koji je opisan u Primeru 132, dobijeno je naslovljeno jedinjenje. LC/MS ESI (M+H) 489.6.
Primer 134
5-hloro-AA(1,2-as-2-{[4-(2-oksopiridin^
2-karboksamid
Sledeći postupak, analogan onome koji je opisan u Primeru 132, dobijeno je naslovljeno jedinjenje. LC/MS ESI (M+H) 456.6.
Primer 135
5-hloro-M(1,2-c/s-2-{[4-(2-okso<p>irazin-1(2/^-il)benzoilJamino}cikloheksil)tiofen-2-karboksamid
Sledeći postupak, analogan onome koji je opisan u Primeru 132, dobijeno je naslovljeno jedinjenje. LC/MS ESI (M+H)457.4.
Primer 136
5-hioro-/V-(1,2-os-2-{[4-(2-oksopirazin-1 (2/^-il)benzoil]amino}cikloheksil)-1H-indol-2-karboksamid
Sledeći postupak, koji je analogan onome koji je opisan u Primeru 132, dobijeno je naslovljeno jedinjenje. LC/MS ESI (M+H)490.4.
Primer 137
3-hloro-AA(1,2-c/9-2-{[4-(2-oksopirazin-1 (2^-il)benzoif]amino}cikloheksil)-1H-indol-6-karboksamid
Sledeći postupak, analogan onome koji je opisan u Primeru 132, dobijeno je naslovljeno jedinjenje. LC/MS ESI (M+H) 490.4.
Primer 138
5-hloro-/V-(1,2-£7/^-2-{f4-(2-oksopiperidin-1-il)benzoil]amino}cikloheksil)tiofen-2-
karboksamid
Sledeći postupak, koji je analogan onome koji je opisan u Primeru 132, dobijeno je naslovljeno jedinjenje. LC/MS ESI (M+H)457.4.
Primer 139
5-hloro-AA(1,2-cvs-2-{[4-(2-oksopiperidin-1 -il)benzoil]amino}cikloheksil)-1H-indol-2-karboksamid
Sledeći postupak, koji je analogan onom koji je opisan u Primeru 132, dobijeno je naslovljeno jedinjenje. LC/MS ESI (M+H) 493.4.
Primer 140
3-hloro-A/-(1,2-c/s-2-{[4-(2-oksopiperidin-1 -il)benzoiljamino}cikloheksil)-1H-indol-6-karboksamid
Sledeći postupak, koji je analogan onom koji je opisan u Primeru 132, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS ESI (M+H) 493.4.
Tabele, koje slede, sadrže reprezentativne primere ovog pronalaska. Svaki ulaz u svaku tabelu je u paru sa svakom formulom na početku tablele. Na primer, u Tabeli 1, primer 1-1 je u paru sa svakom od, dole prikazanih, formula. Sledeća nomenklatura je određena za grupu A u sledećim tabelama.
/=vN=x/=N
V/ Bi ) B\ V B
fenj| 2-piridil 3-piridil
o R
2-pirimidil 2-Cf-fenil 2-F-fenil piperidinil
Tabela 3
Primeri od 3-1 do 3-6090 koriste strukture iz Tabele 2 i odgovarajuće A i G grupe iz Primera 1-203 Tabele 2: Primeri 3-1 do 3-203, R<1a>je CH2C<H>3;
Primeri 3-204 do 3-406, R<la>je C<F>3;
Primeri 3-407 do 3-609, R<1a>je SC<H>3<:>Primeri 3-610 do 3-812, R<1a>je SOCH3;
Primeri 3-813 do 3-1015, R,<a>je S02CH2;
Primeri 3-1016 do 3-1218, R,<a>je Cl;
Primeri 3-1219 do 3-1421, R<1a>je F:
Primeri 3-1422 do 3-1624, R<1a>je C02CH3;
Primeri 3-1625 do 3-1827, R<la>je CH2OCH3;
Primeri 3-1828 do 3-2030, R<1a>je CONH2: Primeri 3-2031 do 3-2233, R<1a>je -CN;
Primeri 3-2234 do 3-2436, R<1a>je CH2NHCH3: Primeri 3-2437 do 3-2639, R<1a>je CH2NHS02CH3;
Primeri 3-2640 do 3-2842, R1a je 1-imidazolil-CH2;
Primeri 3-2843 do 3-3045, R<1a>je Br;
Primeri 3-3046 do 3-3248, R<1a>je 5-tetrazolil: Primeri 3-3249 do 3-3451, R<1a>je N(CH3)2;
Primeri 3-3452 do 3-3654, R<1a>je NHCH3;
Primeri 3-3655 do 3-3857, R<1a>je S02NH2: Primeri 3-3858 do 3-4060, R<1a>je 2-pindin: Primeri 3-4061 do 3-4263, R<la>je 3-piridin;
Primeri 3-4264 do 3-4466, R<1a>je 4-piridin: Primeri 3-4467 do 3-4872, R<1a>je 2-piridin-N-oksid: Primeri 3-4873 do 3-5075, R<1a>je 3-piridin-N-oksid: Primeri 3-5076 do 3-5287, R<1a>je 4-piridin-N-oksid; Primeri 3-5288 do 3-5481, R<la>je OCH3;
Primeri 3-5482 do 3-5684, R<1a>je CH2OC(0)NHCH3; Primeri 3-5685 do 3-5887, R,<a>je CH2NHC02CH3; Primeri 3-5888 do 3-6090, R<1a>je CH2NHC(0)NHCH3i Primeri 3-6091 do 3-6293,R,aje H.
Za Primere od 5-33 do 5-64, G je 2-aminometilfenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-65 do 5-96, G je 3-aminometilfenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-97 do 5-128, G je 2-amidofenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-129 do 5-160, G je 2-amido-4-metoksifenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-161 do 5-192, G je 3-amidofenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-193 do 5-224, G je 3-hlorofenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-225 do 5-256, G je 3-amino-4-hlorofenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-257 do 5-288, G je 2-aminosulfonilfenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-289 do 5-320, G je 2-aminosulfonil-4-metoksifenil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-321 do 5-352, G je 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-il)fenil, a R,<a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-353 do 5-384. G je 1-aminoizohinolin-6-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-385 do 5-416, G je 1-aminoizohinolin-7-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-417 do 5-448, G je 4-aminohinazol-6-il, a R1aje kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-449 do 5-480, G je 4-aminohinazol-7-il, a R1aje kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-481 do 5-512, G je 3-aminobenzizoksazol-5-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-513 do 5-544, G je 3-aminobenzizoksazol-6-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-545 do 5-576, G je 3-aminoindazol-5-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-577 do 5-608, G je 3-aminoindazol-6-il, a R1aje kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-609 do 5-640, G je indolin-5-il, a R<la>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-641 do 5-672, G je indolin-6-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-673 do 5-704, G je 2-naftil, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-705 do 5-736, G je 3-amido-naft-2-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-737 do 5-768, G je 3-metilsulfonil-naft-2-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-769 do 5-800, G je 3-aminometil-naft-2-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-801 do 5-832, G je 3-fluoro-naft-2-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-833 do 5-864, G je 3-hloro-naft-2-il, a R<1a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-865 do 5-896, G je 3-aminosulfonil-naft-2-il, a R<la>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
Za Primere od 5-897 do 5-928, G je 6-hloro-naft-2-il, a R'<a>je kao što je prikazan u Primerima od 5-1 do 5-32.
U okviru prethodnih izlaganja, moguće su brojne modifikacije i varijacije ovog pronalaska. Iz tog razloga, treba shvatiti da, u okviru patentnih zahteva u nastavku, pronalazak može biti praktično izveden na način drugačiji od onog koji je ovde specifično opisan.

Claims (29)

1. Jedinjenje, naznačeno time što je predstavljeno formulom (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je predstavljeno formulom (I).
3. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži: farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži: farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema patentnom zahtevu 2.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time stoje za primenu u terapiji.
6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3 ili 4, naznačena time što je za primenu u terapiji.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što je za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3 ili 4, naznačena time što je za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja.
9. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2 u proizvodnji leka za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja.
10. Primena farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 3 ili 4 u proizvodnji leka za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja.
11. Jedinjenje za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 7 ili primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 9, naznačeni time što je tromboembolijski poremećaj izabran iz grupe koju čine arterijski kardiovaskularni tromboembolijski poremećaji, venski kardiovaskularni tromboembolijski poremećaji i tromboembolijski poremećaji u srčanim komorama.
12. Jedinjenje za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 7 ili primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 9, naznačeni time stoje tromboembolijski poremećaj izabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, prvog infarkta miokarda, povratnog infarkta miokarda, ishemične iznenadne smrti, prelaznog ishemičnog napada, sloga, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, plućne embolije i tromboze koja je nastala kao rezultat (a) veštačkih zalistaka ili drugih implantata, (b) stalnih katetera, (c) stentova, (d) kardiopulmonarnih bajpasa, (e) hemodijalize ili (f) drugih procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja stimuliše trombozu.
13. Jedinjenje za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 12 ili primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 12, naznačeni time što je tromboembolijski poremećaj akutni koronarni sindrom.
14. Jedinjenje za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaj prema patentnom zahtevu 12 ili primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 12, naznačeni time što je tromboembolijski poremećaj ishemična iznenadna smrt, prelazili ishemični napad ili šlog.
15. Jedinjenje za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 12 ili primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 12, naznačeni time što je tromboembolijski poremećaj tromboza dubokih vena.
16. Jedinjenje za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 12 ili primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 12, naznačeni time što je tromboembolijski poremećaj plućna embolija.
17. Farmaceutska kompozicija za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 8 ili primena farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 10, naznačeni time što je tromboembolijski poremećaj izabran iz grupe koju čine arterijski kardiovaskularni tromboembolijski poremećaji, venski kardiovaksularni tromboembolijski poremećaji i tromboembolijski poremećaji u srčanim komorama.
18. Farmaceutska kompozicija za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 8 ili primena farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 10, naznačeni time što je tromboembolijski poremećaj izabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, prvog infarkta miokarda, povratnog infarkta miokarda, ishemične iznenadne smrti, prelaznog ishemičnog napada, sloga, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, plućne embolije i tromboze koja je nastala kao rezultat (a) veštačkih zalistaka ili drugih implantata, (b) stalnih katetera, (c) stentova, (d) kardiopulmonarnih bajpasa, (e) hemodijalize ili (f) drugih procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja stimuliše trombozu.
19. Farmaceutska kompozicija za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 18 ili primena farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 18, naznačeni time što je tromboembolijski poremećaj akutni koronarni sindrom.
20. Farmaceutska kompozicija za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 18 ili primena farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 18, naznačeni time stoje tromboembolijski poremećaj ishemična iznenadna smrt, prelazni ishemični napad ili šlog.
21. Farmaceutska kompozicija za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 18 ili primena farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 18, naznačeni time stoje tromboembolijski poremećaj tromboza dubokih vena.
22. Farmaceutska kompozicija za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja prema patentnom zahtevu 18 ili primena farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 18, naznačeni time stoje tromboembolijski poremećaj plućna embolija.
23. Jedinjenje i drugo terapeutsko sredstvo, za primenu u tretmanu tromboembolijskog poremećaja, naznačeni time što je jedinjenje - jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 i drugo terapeutsko sredstvo je najmanje jedno sredstvo izabrano od inhibitora drugog faktora Xa, antikoagulantnog sredstva, antitrombocitnog sredstva, sredstva za inhibiciju trombina, trombolitičkog sredstva i fibrinolitičkog sredstva.
24. Primena jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva u proizvodnji leka za primenu u tretmanu trombolitičkog poremećaja, naznačena time što je jedinjenje - jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 i drugo terapeutsko sredstvo je najmanje jedno sredstvo izabrano od inhibitora drugog faktora Xa, antikoagulantnog sredstva, antitrombocitnog sredstva, sredstva za inhibiciju trombina, trombolitičkog sredstva i fibrinolitičkog sredstva.
25. Jedinjenje i drugo terapeutsko sredstvo, za primenu u tretmanu trombolitičkog poremećaja, prema patentnom zahtevu 23 ili primena jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva prema patentnom zahtevu 24, naznačeni time što je drugo terapeutsko sredstvo najmanje jedno sredstvo izabrano od varfarina, nefrakcionisanog heparina, heparina niske molekulske mase, sintetičkog pentasaharida, hirudina, argatrobana, aspirina, ibuprofena, naproksena, sulindaka, indometacina, mefenamata, droksikama, diklofenaka, sulfinpirazona, piroksikama, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, abciksimaba, melagatrana, disulfatohirudina, aktivatora tkivnog plazminogena, modifikovanog aktivatora tkivnog plazminogena, anistreplaze, urokinaze i streptokinaze.
26. Jedinjenje i drugo terapeutsko sredstvo, za primenu u tretmanu trombolitičkog poremećaja, prema patentnom zahtevu 23 ili primena jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva prema patentnom zahtevu 24, naznačeni time što je drugo terapeutsko sredstvo najmanje jedno anti-trombocitno sredstvo.
27. Jedinjenje i drugo terapeutsko sredstvo, za primenu u tretmanu trombolitičkog poremećaja, prema patentnom zahtevu 26 ili primena jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva prema patentnom zahtevu 26, naznačeni time što je drugo terapeutsko sredstvo najmanje jedno od aspirina i klopidogrela.
28. Jedinjenje i drugo terapeutsko sredstvo, za primenu u tretmanu trombolitičkog poremećaja, prema patentnom zahtevu 27 ili primena jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva prema patentnom zahtevu 27, naznačeni time što je anti-trombocitno sredstvo klopidogrel.
29. Jedinjenje i drugo terapeutsko sredstvo, za primenu u tretmanu trombolitičkog poremećaja, prema patentnom zahtevu 27 ili primena jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva prema patentnom zahtevu 27, naznačeni time što je anti-trombocitno sredstvo aspirin.
YUP-227/04A 2001-09-21 2002-09-17 JEDINJENJA KOJA SADRŽE LAKTAM I NJIHOVI DERIVATI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa RS51444B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32416501P 2001-09-21 2001-09-21
PCT/US2002/029491 WO2003026652A1 (en) 2001-09-21 2002-09-17 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20040227A RS20040227A (xx) 2006-12-15
RS51444B true RS51444B (sr) 2011-04-30

Family

ID=23262376

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0517A RS20080517A (sr) 2001-09-21 2002-09-17 Jedinjenja koja sadrže laktam i njihovi derivati kao inhibitori faktora xa
YUP-227/04A RS51444B (sr) 2001-09-21 2002-09-17 JEDINJENJA KOJA SADRŽE LAKTAM I NJIHOVI DERIVATI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0517A RS20080517A (sr) 2001-09-21 2002-09-17 Jedinjenja koja sadrže laktam i njihovi derivati kao inhibitori faktora xa

Country Status (39)

Country Link
US (11) US7338963B2 (sr)
EP (2) EP1427415B1 (sr)
JP (2) JP4249621B2 (sr)
KR (2) KR100908176B1 (sr)
CN (5) CN101357914A (sr)
AR (2) AR037092A1 (sr)
AT (2) ATE544750T1 (sr)
AU (2) AU2002341693B2 (sr)
BE (1) BE2011C034I2 (sr)
BR (1) BRPI0212726B8 (sr)
CA (2) CA2726702A1 (sr)
CH (1) CH1427415H1 (sr)
CL (1) CL2008002717A1 (sr)
CO (1) CO5560567A2 (sr)
CY (2) CY1110509T1 (sr)
DE (2) DE60233335D1 (sr)
DK (1) DK1427415T3 (sr)
ES (1) ES2329881T3 (sr)
FR (1) FR11C0042I2 (sr)
GE (1) GEP20074098B (sr)
HR (2) HRP20040280B1 (sr)
HU (2) HU228195B1 (sr)
IL (3) IL160693A0 (sr)
IS (2) IS3006B (sr)
LT (1) LTC1427415I2 (sr)
LU (1) LU91888I2 (sr)
ME (2) MEP58108A (sr)
MX (1) MXPA04002526A (sr)
MY (1) MY137830A (sr)
NO (4) NO328558B1 (sr)
NZ (1) NZ531616A (sr)
PL (2) PL204653B1 (sr)
PT (1) PT1427415E (sr)
RS (2) RS20080517A (sr)
RU (2) RU2345993C2 (sr)
SI (1) SI1427415T1 (sr)
UA (1) UA78232C2 (sr)
WO (1) WO2003026652A1 (sr)
ZA (1) ZA200402184B (sr)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
JP4331595B2 (ja) * 2001-08-09 2009-09-16 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GEP20074098B (en) 2001-09-21 2007-05-10 Bristol Myers Squibb Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TWI331526B (en) * 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TW200303201A (en) * 2001-12-10 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
JP4630267B2 (ja) * 2002-12-25 2011-02-09 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
WO2004058715A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0412263B1 (pt) 2003-07-22 2019-10-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril e aril heteroaril uréia, uso e composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como processo para preparação da dita composição
US7790736B2 (en) 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
US7115646B2 (en) * 2003-10-08 2006-10-03 Bristol Myers Squibb, Co. Cyclic diamines and derivatives as factor Xa inhibitors
EP2484209B1 (en) 2004-02-24 2015-04-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticide compositions
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7812176B2 (en) * 2004-03-23 2010-10-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted N-aryl-N′-[3-(1H-pyrazol-5-YL) phenyl] ureas and intermediates thereof
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060069085A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7388096B2 (en) 2004-09-28 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US7396932B2 (en) * 2004-09-28 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
CN101068812B (zh) * 2004-09-28 2010-09-29 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的有效合成
US7304157B2 (en) * 2004-09-28 2007-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7381732B2 (en) 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
PE20061130A1 (es) * 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
DE102004059219A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Pyrazindicarbonsäureamide und ihre Verwendung
RU2007126770A (ru) * 2004-12-15 2009-01-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Кристаллические формы ингибитора фактора ха
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060160841A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-20 Chenkou Wei Crystallization via high-shear transformation
DE602006020327D1 (de) 2005-01-19 2011-04-07 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-aminder-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
JP2006298909A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2007002584A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006021306D1 (sr) 2005-06-27 2011-05-26 Bristol Myers Squibb Co
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20110084339A (ko) 2005-07-09 2011-07-21 아스트라제네카 아베 당뇨병 치료에 있어 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한 헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200734304A (en) * 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
US20090062302A1 (en) * 2006-01-24 2009-03-05 Buser-Doepner Carolyn A Jak2 Tyrosine Kinase Inhibition
US20090227598A1 (en) * 2006-01-24 2009-09-10 Buser-Doepner Carolyn A Ret Tyrosine Kinase Inhibition
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
USRE45337E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2527329A1 (en) 2006-05-18 2012-11-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
DE102006025315A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-pyrrolopyridin-, Tetrahydro-pyrazolopyridin-, Tetrahydro-imidazopyridin- und Tetrahydro-triazolopyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006025314A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008128647A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007032344A1 (de) 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Prodrug-Derivate von 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EP2276769A4 (en) * 2008-04-30 2011-08-17 Almqvist Fredrik NEW PEPTIDOMIMETIC COMPOUNDS
US9034911B2 (en) * 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US8828983B2 (en) 2010-02-11 2014-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor XIa inhibitors
PL3251660T3 (pl) * 2010-02-25 2020-02-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Formulacje apiksabanu
CN103619883A (zh) 2011-01-19 2014-03-05 拜耳知识产权有限责任公司 凝血因子抑制剂的结合蛋白
ES2587516T3 (es) 2011-06-10 2016-10-25 Dipharma Francis S.R.L. Proceso de preparación de Apixaban
ITMI20111047A1 (it) * 2011-06-10 2012-12-11 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di apixaban
EP2554159A1 (en) 2011-08-04 2013-02-06 ratiopharm GmbH Dosage forms comprising apixaban and content uniformity enhancer
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
IN2014CN02806A (sr) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
PL2766346T3 (pl) 2011-10-14 2017-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione związki tetrahydroizochinoliny jako inhibitory czynnika XIA
JP6033318B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
CN202271910U (zh) * 2011-10-31 2012-06-13 潘磊 一种多功能汽车后视镜
CN103242310A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 苏州迈泰生物技术有限公司 吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途
DK2822656T3 (en) 2012-03-07 2017-01-30 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
WO2013146963A1 (ja) * 2012-03-28 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US20150272891A1 (en) 2012-05-24 2015-10-01 Ratiopharm Gmbh Dosage forms comprising apixaban and matrix former
US9409908B2 (en) 2012-08-03 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor XIa inhibitors
CA2880898A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
WO2014044107A1 (zh) * 2012-09-18 2014-03-27 上海恒瑞医药有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2900217A1 (en) * 2012-09-26 2015-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Apixaban liquid formulations
CN104797580A (zh) * 2012-10-10 2015-07-22 广东东阳光药业有限公司 阿哌沙班的晶型或无定形及其制备工艺
EP2914253B1 (en) 2012-11-05 2018-01-03 NantBioScience, Inc. Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
CZ304846B6 (cs) 2012-11-13 2014-12-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy APIXABANU
EP2752414A1 (en) 2013-01-04 2014-07-09 Sandoz AG Crystalline form of apixaban
EP2948187B1 (en) * 2013-01-24 2019-10-16 Universita' Degli Studi di Bari Heterocycles and their radiolabeled analogs useful as cox-1 selective inhibitors
CN103539795A (zh) * 2013-03-18 2014-01-29 齐鲁制药有限公司 阿哌沙班的多晶型及其制备方法
JP6479763B2 (ja) 2013-03-25 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換アゾール含有のテトラヒドロイソキノリン
CN104109165A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 四川海思科制药有限公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制备方法以及应用
CZ2013305A3 (cs) 2013-04-23 2014-11-05 Zentiva, K.S. Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy
US20160113912A1 (en) 2013-06-18 2016-04-28 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
CN104370902A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 药源药物化学（上海）有限公司 一种阿哌沙班新晶型及其制备方法
WO2015036759A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
CN104650072B (zh) 2013-11-18 2016-03-16 成都苑东生物制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物
PE20160901A1 (es) 2013-12-18 2016-08-27 Astex Therapeutics Ltd Reguladores de nrf2
ES2687498T3 (es) 2014-01-31 2018-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrociclos con grupos P2¿ heterocíclicos como inhibidores del factor XIa
NO2760821T3 (sr) 2014-01-31 2018-03-10
CN103923080B (zh) * 2014-04-04 2016-06-22 苏州景泓生物技术有限公司 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
CN105085515B (zh) * 2014-05-22 2019-02-01 华北制药股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
US9938272B2 (en) 2014-05-22 2018-04-10 North China Pharmaceutical Company., Ltd. Hydrazine compound as blood coagulation factor Xa inhibitor
WO2015177801A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 Symed Labs Limited Novel process for the preparation of a lactam-containing compound
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HU231122B1 (hu) 2014-08-06 2020-11-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás apixaban előállítására
ES2800948T3 (es) * 2014-09-02 2021-01-05 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Tech Shijiazhuang Co Ltd Derivados de pirazolo[3,4-c]piridina
CN104311555B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277040B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有酰基哌嗪酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311541B (zh) * 2014-09-19 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 含取代的甲酮的吡唑类化合物及其组合物及用途
CN104277039B (zh) * 2014-09-19 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104327074B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有内酰胺取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277041B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含取代甲基的芳香环取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311557B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有二酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
NO2721243T3 (sr) 2014-10-01 2018-10-20
HU230991B1 (hu) 2014-11-19 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Eljárás és köztitermék apixaban előállítására
US9603846B2 (en) 2014-11-25 2017-03-28 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of apixaban
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104513239B (zh) * 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
CN104892601B (zh) * 2015-06-09 2017-09-19 江苏中邦制药有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
WO2016201373A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
DK3782996T3 (da) 2015-06-15 2024-04-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd NRF2-regulatorer
RU2018101080A (ru) 2015-06-15 2019-07-15 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Регуляторы nrf2
US10160750B2 (en) 2015-06-19 2018-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
CN107922393A (zh) 2015-07-29 2018-04-17 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
US10336730B2 (en) 2015-08-05 2019-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted glycine derived FXIA inhibitors
EA038492B1 (ru) 2015-10-01 2021-09-07 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы плазменного калликреина человека
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
EP3380083A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Zentiva, K.S. Preparation of a drug form containing amorphous apixaban
WO2017151746A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
WO2017221209A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Lupin Limited Pharmaceutical formulations of apixaban
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CN110036008A (zh) * 2016-10-03 2019-07-19 西吉隆医疗股份有限公司 化合物、装置及其用途
CN107064367B (zh) * 2017-04-20 2019-09-13 青岛理工大学 一种环境水样中四种杂环类农药的分析检测方法
WO2019123194A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
WO2020053654A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
KR102188341B1 (ko) 2018-10-24 2020-12-08 하나제약 주식회사 아픽사반의 제조방법
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
MX2021008661A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
EP3753924A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-23 AnaMar AB New tricyclic 5-ht2 antagonists
CA3155287A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Antiviral pyrazolopyridinone compounds
LT4069691T (lt) 2019-12-06 2024-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pakeistieji tetrahidrofuranai kaip natrio kanalų moduliatoriai
CN116075511B (zh) * 2020-04-09 2024-10-29 达萨玛治疗公司 作为sarm1抑制剂的稠合吡唑衍生物
WO2022115052A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Improved wet granulation processes for apixaban comprising formulations
EP4251271A4 (en) 2020-11-27 2024-07-31 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Direct compression method for non-micronised apixaban formulations
DK4347031T3 (da) 2021-06-04 2025-12-01 Vertex Pharma N-(hydroxyalkyl-(hetero)aryl)-tetrahydrofuran-carboxamider som modulatorer af natriumkanaler
US12214075B2 (en) 2021-10-27 2025-02-04 Pharma-Data Research And Development Single Member S.A. Apixaban suspension and preparation method
NL2029536B1 (en) 2021-10-27 2023-05-26 Pharma Data S A Apixaban suspension and preparation method
AR130815A1 (es) * 2022-10-19 2025-01-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd INHIBIDORES ENZIMÁTICOS DEL FACTOR XIIa (FXIIa)

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365459A (en) 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
US3340269A (en) 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
US3423414A (en) 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
WO1994020460A1 (en) 1993-03-11 1994-09-15 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP0707585A1 (en) * 1993-07-06 1996-04-24 Pfizer Inc. Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
HUT77517A (hu) 1994-10-20 1998-05-28 Pfizer Inc. Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5939418A (en) 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5925635A (en) 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
US6057342A (en) 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
EP0946528B1 (en) 1996-12-23 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
ES2331860T3 (es) 1996-12-23 2010-01-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Compuestos heteroaromaticos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
EP0993448A1 (en) 1997-06-19 2000-04-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6060491A (en) 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
JP2002507968A (ja) 1997-06-19 2002-03-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
DK1040108T3 (da) 1997-12-19 2004-05-24 Schering Ag Orthoanthranilamidderivater som antikoagulanter
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
BR9813835A (pt) 1997-12-22 2000-10-10 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento ou prevenção de uma desordem tromboembólica
AU3110999A (en) 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
ES2318899T3 (es) 1998-07-06 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina.
US6249205B1 (en) * 1998-11-20 2001-06-19 Steward, Inc. Surface mount inductor with flux gap and related fabrication methods
SI1140941T1 (en) 1998-12-23 2005-04-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
FR2787708B1 (fr) * 1998-12-23 2002-09-13 Oreal Procede de teinture mettant en oeuvre un compose a methylene actif et un compose choisi parmi un aldehyde, une cetone, une quinone et un derive de la di-imino-isoindoline ou de la 3-amino-isoindolone
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
US6858616B2 (en) 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
AU4327600A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
DE19932813A1 (de) 1999-07-14 2001-01-18 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
ATE268766T1 (de) 1999-07-16 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
CA2385589A1 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Bing-Yan Zhu Inhibitors of factor xa
EP1226123A1 (en) 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1156569B1 (de) * 2000-05-19 2003-07-09 USM Holding AG Verkabelung eines modularen Möbelsystems
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6750225B2 (en) 2001-04-18 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Pharms Company 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4,-c]-pyridin-7-ones useful as factor Xa inhibitors
EP1379244A4 (en) 2001-04-18 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co 1,4,5,6-TETRAHYDROPYRAZOLO-3,4-C] -PYRIDINE-7-ONE AS FACTOR XA HEMMER
US7171416B2 (en) 2001-07-20 2007-01-30 Compulaw, Llc. Method and apparatus for court date calculation engine
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
GEP20074098B (en) 2001-09-21 2007-05-10 Bristol Myers Squibb Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200303201A (en) 2001-12-10 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US6927187B2 (en) 2003-07-11 2005-08-09 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Synthesis of silicoaluminophosphates

Also Published As

Publication number Publication date
MY137830A (en) 2009-03-31
CN1578660B (zh) 2010-11-24
LTC1427415I2 (lt) 2023-10-10
HU228195B1 (hu) 2013-01-28
RU2004112191A (ru) 2005-10-10
FR11C0042I2 (fr) 2013-01-11
HRP20040280A2 (hr) 2007-09-30
IS8803A (is) 2009-02-26
ATE544750T1 (de) 2012-02-15
AU2008207537A1 (en) 2008-09-18
CN101357914A (zh) 2009-02-04
IL160693A (en) 2011-06-30
NO2011021I2 (no) 2012-06-25
HRP20040280B1 (hr) 2013-09-30
NO2011021I1 (no) 2011-09-26
US7691846B2 (en) 2010-04-06
US20050267097A1 (en) 2005-12-01
AR037092A1 (es) 2004-10-20
IS3006B (is) 2018-11-15
IS7184A (is) 2004-03-16
LTPA2011012I1 (lt) 2012-07-25
CY2011016I2 (el) 2017-11-14
EP1427415A4 (en) 2005-11-02
MEP8708A (bs) 2010-06-10
AR067965A2 (es) 2009-10-28
KR20080075927A (ko) 2008-08-19
AU2008207537B8 (en) 2011-12-08
AU2002341693B2 (en) 2008-05-29
EP2105436A1 (en) 2009-09-30
HK1061973A1 (en) 2004-10-15
RS20040227A (xx) 2006-12-15
ME00384B (me) 2011-05-10
CN1578660A (zh) 2005-02-09
MXPA04002526A (es) 2004-05-31
BRPI0212726B1 (pt) 2015-11-24
CN102617567A (zh) 2012-08-01
GEP20074098B (en) 2007-05-10
IS2824B (is) 2013-03-15
US8188120B2 (en) 2012-05-29
US20090176758A1 (en) 2009-07-09
PL204653B1 (pl) 2010-01-29
US20180244673A1 (en) 2018-08-30
RS20080517A (sr) 2009-07-15
CA2726702A1 (en) 2003-04-03
CN110894196A (zh) 2020-03-20
NO2023030I1 (no) 2023-08-17
EP1427415B1 (en) 2009-08-12
LU91888I2 (fr) 2011-12-19
CY2011016I1 (el) 2017-11-14
JP2005507889A (ja) 2005-03-24
PT1427415E (pt) 2009-10-29
SI1427415T1 (sl) 2009-12-31
JP4249621B2 (ja) 2009-04-02
UA78232C2 (uk) 2007-03-15
US20110212930A1 (en) 2011-09-01
US20140113892A1 (en) 2014-04-24
PL204263B1 (pl) 2009-12-31
BRPI0212726B8 (pt) 2021-05-25
PL373299A1 (pl) 2005-08-22
KR20040041167A (ko) 2004-05-14
RU2345993C2 (ru) 2009-02-10
CH1427415H1 (de) 2023-12-21
LU91888I9 (sr) 2019-01-03
BE2011C034I2 (sr) 2021-11-22
ES2329881T3 (es) 2009-12-02
CL2008002717A1 (es) 2009-01-09
MEP58108A (bs) 2011-05-10
CO5560567A2 (es) 2005-09-30
AU2008207537B2 (en) 2010-11-04
ZA200402184B (en) 2005-07-27
NZ531616A (en) 2006-12-22
CY1110509T1 (el) 2015-04-29
ATE439360T1 (de) 2009-08-15
US20150210691A1 (en) 2015-07-30
HUS1300014I1 (hu) 2017-10-30
HUP0402463A2 (hu) 2005-04-28
ME00090B (me) 2010-10-10
BR0212726A (pt) 2004-08-03
CA2461202A1 (en) 2003-04-03
US20100119510A1 (en) 2010-05-13
HRP20080382A2 (en) 2008-12-31
EP2105436B1 (en) 2012-02-08
KR100908176B1 (ko) 2009-07-16
EP1427415A1 (en) 2004-06-16
US8470854B2 (en) 2013-06-25
US7960411B2 (en) 2011-06-14
US20080090807A1 (en) 2008-04-17
NO328558B1 (no) 2010-03-22
CN104744461A (zh) 2015-07-01
CA2461202C (en) 2011-07-12
NO20083684L (no) 2004-05-03
US7531535B2 (en) 2009-05-12
DE60233335D1 (de) 2009-09-24
HUP0402463A3 (en) 2011-07-28
US20200140436A1 (en) 2020-05-07
FR11C0042I1 (sr) 2011-04-11
KR100909141B1 (ko) 2009-07-23
US9975891B2 (en) 2018-05-22
US20170050964A1 (en) 2017-02-23
JP2009079059A (ja) 2009-04-16
IL203533A (en) 2011-12-29
WO2003026652A1 (en) 2003-04-03
NO20041163L (no) 2004-05-03
DE122011100050I1 (de) 2012-03-15
US7338963B2 (en) 2008-03-04
DK1427415T3 (da) 2009-11-23
IL160693A0 (en) 2004-08-31
RU2008134413A (ru) 2010-02-27
JP4889705B2 (ja) 2012-03-07
US20120201816A1 (en) 2012-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51444B (sr) JEDINJENJA KOJA SADRŽE LAKTAM I NJIHOVI DERIVATI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa
AU2002341693A1 (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7122557B2 (en) Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US20040220174A1 (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
EP1465892A1 (en) Glycinamides as factor xa inhibitors
WO2003047520A2 (en) SUBSTITUTED AMINO METHYL FACTOR Xa INHIBITORS
HK1133646A (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
HK1061973B (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors