ES2230841T3 - Pirazolinas y triazolinas disustituidas como inhibidores del factor xa. - Google Patents
Pirazolinas y triazolinas disustituidas como inhibidores del factor xa.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: D se selecciona entre -C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8 y CR8R9NR7R8; E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piperidinilo sustituido con 1 R; como alternativa, D-E juntos representan piridilo sustituido con 1 R; R se selecciona entre H, Cl, F, Br, I, (CH2)tOR3, alquilo C1-4, OCF3, CF3, C(O)NR7R8 y (CR8R9)tNR7R8; Z se selecciona entre CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH y NHSO2, con la condición de que Z no forme un enlace N-N, N-O, NCH2N o NCH2O con el grupo A; R1a y R1b se seleccionan independientemente, en cada presencia, entre H, -(CH2)r-R1¿, NCH2R1¿, OCH2R1¿, SCH2R1¿, N(CH2)2(CH2)tR1¿, O(CH2)2(CH2)tR1¿ y S(CH2)2(CH2)tR1¿; R1c se selecciona entre H, -(CH2)q-R1¿, alquilo C1-3, C(O)R2c, (CF2)RCO2R2c, C(o)NR2R2a, un residuo carboxílico C3-6 sustituido con 0-2 R4 y unsistema heterocíclico de 5- 10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R4; R1'' se selecciona entre H, alquilo C1-3, halo, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, un residuo carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R4 y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R4; R1'''' se selecciona entre H, C(O)R2b, C(O)NR2R2b, S(O)R2b, S(O)2R2b y SO2NR2R2a.
Description
Pirazolinas y triazolinas disustituidas como
inhibidores del factor Xa.
Esta invención se refiere en líneas generales a
pirazolinas y triazolinas disustituidas que son inhibidores de
enzimas de proteasa de serina de tipo tripsina, especialmente el
factor Xa, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a
procedimientos para usar las mismas como agentes anticoagulantes
para el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
El documento WO 95/18111 se refiere a
antagonistas del receptor fibrinógeno, que contienen extremos
básicos y ácidos, de la fórmula:
en la que R^{1} representa el
extremo básico, U es un engarce alquileno o heteroátomo, V puede
ser un heterociclo y la porción a mano derecha de la molécula
representa el extremo ácido. Los compuestos reivindicados aquí no
contienen los extremos ácidos del documento WO
95/18111.
En la Patente de Estados Unidos Nº 5.463.071,
Himmelsbach y col. representan inhibidores de la agregación celular
que son heterociclos de 5 miembros de fórmula:
en la que el heterociclo puede ser
aromático y los grupos A-B-C- y
F-E-D- se unen al sistema de
anillo. A-B-C- puede ser una amplia
variedad de sustituyentes incluyendo un grupo básico unido a un
anillo aromático. El grupo F-E-D-,
sin embargo, parece ser una funcionalidad ácida que difiere de la
presente invención. Además, no se analiza el uso de estos
compuestos como inhibidores del factor
Xa.
El documento WO 97/47299 describe inhibidores de
proteasa heterocíclicos amidino y guanidino de fórmula:
R^{1}-Z-X-Y-W
en la que W contiene un grupo
amidino, guanidino o imino unido a varios restos incluyendo fenilo y
piperidinilo, Y es un engarce O, N, S o C o está ausente, X es un
heterociclo, Z es un engarce de dos átomos que contiene al menos un
heteroátomo y R^{1} es una variedad de grupos incluyendo
cicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo, todos opcionalmente
sustituidos. Se describen varias proteasas como posibles dianas para
estos compuestos incluyendo el Factor X. Los compuestos
reivindicados aquí difieren en que no contienen la combinación
R^{1}-Z o
Y-W.
El documento WO 97/23212 describe isoxazolinas,
isotiazolinas y pirazolinas de fórmula:
en la que X es O, S o NR^{15}.
Aunque se indica que las pirazolinas del documento WO 97/23212 son
inhibidores del factor Xa, no se consideran parte de la presente
invención.
El factor Xa activado, cuyo papel práctico
principal es la generación de trombina mediante la proteolisis
limitada de protrombina, mantiene una posición central que une los
mecanismos de activación intrínseca y extrínseca en la ruta común
final de la coagulación sanguínea. La generación de trombina, la
proteasa de serina final en la ruta para generar un coágulo de
fibrina, a partir de su precursor se amplifica mediante la formación
del complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y
fosfolípidos). Como se calcula que una molécula del factor Xa puede
generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.:
Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor
IXa-factor VIII Complex: Probable role of the
complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res.
1979, 15, 617-629, la inhibición del
factor Xa puede ser más eficaz que la inactivación de trombina en la
interrupción del sistema de coagulación sanguínea.
Por lo tanto, se necesitan inhibidores eficaces y
específicos del factor Xa como agentes terapéuticos potencialmente
valorables para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. De
esta manera, se desea descubrir nuevos inhibidores del factor
Xa.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es proporcionar nuevas pirazolinas y triazolinas
disustituidas que sean útiles como inhibidores del factor Xa o
sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una
forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos para uso en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.
Estos y otros objetivos, que se serán obvios
durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el
descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmulas
Ia y Ib:
o las formas de sal o profármaco
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que A, B, D, E, Z,
R^{1a}, R^{1b} y s son como se definen a continuación, son
inhibidores eficaces del factor
Xa.
[1] De esta manera, en una primera realización,
la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia
o Ib:
o un estereoisómero o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el
que:
D se selecciona entre
-C(=NR^{8})NR^{7}R^{9},
NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}),
C(O)NR^{7}R^{8} y
CR^{8}R^{9}NR^{7}R^{8};
E se selecciona entre fenilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piperidinilo sustituido con
1 R;
como alternativa, D-E juntos
representan piridilo sustituido con 1 R;
R se selecciona entre H, Cl, F, Br, I,
(CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4},
OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8} y
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};
Z se selecciona entre CH_{2}O, OCH_{2},
CH_{2}NH, NHCH_{2}, C(O), CH_{2}C(O),
C(O)CH_{2}, NHC(O), C(O)NH,
CH_{2}S(O)_{2},
S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N,N-O, NCH_{2}N o NCH_{2}O con el grupo A;
S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N,N-O, NCH_{2}N o NCH_{2}O con el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} se seleccionan
independientemente, en cada presencia, entre H,
-(CH_{2})_{r}-R^{1'},
NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}
y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
R^{1c} se selecciona entre H,
-(CH_{2})_{q}-R^{1'}, alquilo
C_{1-3}, C(O)R^{2c},
(CF_{2})_{R}CO_{2}R^{2c},
C(O)NR^{2}R^{2a}, un residuo carboxílico
C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4}
y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que
contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el
grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4};
R^{1'} se selecciona entre H, alquilo
C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3},
OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)NHR^{2b},
NR^{2}C(O)_{2}R^{2a},
OC(O)NR^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4} y un sistema heterocíclico de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4};
R^{1''} se selecciona entre H,
C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2b},
S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre
el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre
el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan
para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado
de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} que
contiene 0-1 sustituyentes adicionales seleccionados
entre el grupo compuesto por N, O y S;
R^{3}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2B},
C(O)NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}
NR^{2}SO_{2}NR^{2}
R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CH_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CH_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
como alternativa, un R^{4} es un heterociclo
aromático de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por N, o y S;
R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}
NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}
NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
como alternativa, un R^{4a} es un heterociclo
aromático de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por N, O y S sustituido con 0-1
R^{5};
R^{4b}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, halo, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}
NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}
NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}
NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con
0-2 R^{6} y bencilo sustituido con
0-2 R^{6};
R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi
C_{6-10}, ariloxi
C_{6-10}-carbonilo, aril
C_{6-10}-metilcarbonilo, alquil
C_{1-4}-carboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, aril
C_{6-10}-carboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene
0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre el
grupo compuesto por N, O y S;
R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
n, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1, 2
y 3;
m, en cada presencia, se selecciona entre 0,1 y
2;
p, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1 y
2;
q, en cada presencia, se selecciona entre 1 y
2;
r, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1, 2
y 3;
t, en cada presencia, se selecciona entre 0 y
1;
A se selecciona entre uno de los siguientes
sistemas carbocíclicos o heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4}: fenilo, piperidinilo, piperazinilo,
piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
B se selecciona entre: Y, Y-X,
NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y
NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};
X se selecciona entre alquileno
C_{1-4}, -C(O)-, -C(=NR)-,
-CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-,
-C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)-,
-C(O)N
R^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
R^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que
X-Y no forme un enlace N-N u
O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de
los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a}: ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo,
piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
como alternativa, Y se selecciona entre los
siguientes sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos:
K se selecciona entre O, S, NH y N.
[3] En una realización más preferida, la presente
invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
Z se selecciona entre CH_{2}C(O),
C(O)CH_{2}, NHC(O), C(O)NH,
C(O)N(CH_{3}),
CH_{2}S(O)_{2},
S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2},
con la condición de que Z no forma un enlace N-N o
NHC_{2}N con el grupo A.
[4] En una realización aún más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
E es fenilo sustituido con R o
2-piridilo sustituido con R;
D se selecciona entre C(O)NH_{2},
C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3},
CH(CH_{3})NH_{2} y
C(CH_{3})_{2}NH_{2}; y
R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F.
[5] En otra realización preferida, la presente
invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
D-E se selecciona entre
3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo,
3-aminocarbonilfenilo,
3-(metilaminometil)fenilo,
3-(1-aminoetil)fenilo,
3-(2-amino-2-propil)fenilo,
4-cloro-3-amidinofenilo,
4-cloro-3-aminometilfenilo,
4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo,
4-fluoro-3-amidinofenilo,
4-fluoro-3-aminometilfenilo,
4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo,
6-amidinopirid-2-ilo,
6-aminometilpirid-2-ilo,
6-aminocarbonilpirid-2-ilo,
6-(metilaminometil)pirid-2-ilo,
6-(1-aminometil)pirid-2-ilo
y
6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;
[6] En otra realización aún más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la
condición de que Z no forma un enlace N-N con el
grupo A;
A se selecciona entre fenilo, piridilo y
pirimidilo, y está sustituido con 0-2 R^{4};
y
B se selecciona entre X-Y,
fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e
imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}
y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre alquilo
C_{1-4}, CF_{3},
S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O); e
Y se selecciona entre pirrolidino y
morfolino.
[7] En otra realización más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
A se selecciona entre el grupo: fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
2-pirimidilo,
2-Cl-fenilo,
3-Cl-fenilo,
2-F-fenilo,
3-F-fenilo,
2-metilfenilo, 2-aminofenilo y
2-metoxifenilo; y
B se selecciona entre el grupo:
2-CF_{3}-fenilo,
2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo,
2-(dimetilami-
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)-fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)-fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
[8] En otra realización aún más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
E es fenilo sustituido con R o
2-piridilo sustituido con R;
D se selecciona entre C(O)NH_{2},
C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3},
CH(CH_{3})NH_{2} Y
C(CH_{3})_{2}NH_{2}; y
R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F;
Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la
condición de que Z no forme un enlace N-N con el
grupo A;
A se selecciona entre fenilo, piridilo y
pirimidilo, y está sustituido con 0-2 R^{4};
y
B se selecciona entre X-Y,
fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e
imidazolilo y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}
y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre alquilo
C_{1-4}, CF_{3},
S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O); e
Y se selecciona entre pirrolidino y
morfolino.
[9] En otra realización más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
D-E se selecciona entre
3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo,
3-aminocarbonilfenilo,
3-(metilaminometil)fenilo,
3-(1-aminoetil)fenilo,
3-(2-amino-2-propil)fenilo,
4-cloro-3-amidinofenilo,
4-cloro-3-aminometilfenilo,
4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo,
4-fluoro-3-amidinofenilo,
4-fluoro-3-aminometilfenilo,
4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo,
6-amidinopirid- 2-ilo,
6-aminometilpirid-2-ilo,
6-aminocarbonilpirid-2-ilo,
6-(metilaminometil)pirid-2-ilo,
6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo,
6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;
A se selecciona entre el grupo: fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
2-pirimidilo,
2-Cl-fenilo,
3-Cl-fenilo,
2-F-fenilo,
3-F-fenilo,
2-metilfenilo, 2-aminofenilo y
2-metoxifenilo; y
B se selecciona entre el grupo:
2-CF_{3}-fenilo,
2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo,
2-(dimetilami-
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
[10] En otra realización más preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula
Ia.
[11] En otra realización más preferida, la
presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula
Ib.
[12] En otra realización aún más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
D se selecciona entre
C(=NR^{8})NR^{7}R^{9},
C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8} y
CH_{2}NR^{7}R^{8};
E es fenilo sustituido con R o piridilo
sustituido con R;
R se selecciona entre H , Cl, F, OR^{3},
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre C(O),
CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O) y
C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace
N-N con el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} se seleccionan
independientemente, en cada presencia, entre H,
-(CH_{2})_{r}-R^{1'},
NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}
y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
R^{1c} se selecciona entre H,
-(CH_{2})_{q}-R^{1'}, alquilo
C_{1-3}, C(O)R^{2c},
(CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, y
C(O)NR^{2}R^{2a};
R^{1'} en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-3}, halo,
(CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a},
C(O)R^{2c},
(CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)_{2}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y
NR^{2}SO_{2}R^{2b};
A se selecciona entre uno de los siguientes
sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4}: fenilo, piperidinilo, piperazinilo,
piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo e imidazolilo;
B se selecciona entre: Y, X-Y,
NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y
NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};
X se selecciona entre CH_{2},
-(R^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-,
-C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-,
-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-,
-NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}- y O;
-NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que
X-Y no forme un enlace N-N u
O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de
los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperidinilo,
piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo,
tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo y
1,3,4-triazolilo;
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5},
(CF_{2})_{r}CF_{3} Y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1- 6}, fenil sustituido con
0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con
0-2 R^{6};
R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre
H, =O, OH, OR^{2}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b}, C(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, bencilo,
ariloxi C_{6-10}, ariloxi
C_{6-10}-carbonilo, aril
C_{6-10}-metilcarbonilo, aril
C_{6-10}-carboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-6} y bencilo; y
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un grupo morfolino; y
R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-6} y bencilo.
[13] En otra realización más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
E es fenilo sustituido con R o
2-piridilo sustituido con R;
R se selecciona entre H, Cl, F, OCH_{3},
CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre C(O)CH_{2}
y C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace
N-N con el grupo A;
R^{1a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3},
NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c},
C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1b} se selecciona entre H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}C(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c},
C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1c} se selecciona entre H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, CF_{3},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c} y
C(O)NR^{2}R^{2a};
A se selecciona entre uno de los siguientes
sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4}: fenilo, piridilo, pirimidilo,
furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo;
B se selecciona entre: Y y
X-Y;
X se selecciona CH_{2},
-CR^{2}(CR^{2}R^{2b})-, -C(O)-, -C(=NR)-,
-CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que
X-Y no forme un enlace N-N u
O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de
los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperidinilo,
piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo,
tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo y
1,3,4-triazolilo;
R^{2}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2b}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2c}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan
para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1
heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por
N, O y S;
R^{3}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;
R^{3a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a} y CF_{3};
R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre
OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{5}, CF_{3} y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con
0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 1 R^{6};
R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, alquilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilo, alcoxi
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, bencilo,
fenoxi, fenoxicarbonilo, bencilcarbonilo, alquil
C_{1-4}-carboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
fenilcarboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3} y bencilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un grupo morfolino; y
R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3} y bencilo.
[14] En otra realización aún más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas
Ia-Ib, en las que:
R^{1a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3},
NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c} y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1b} se selecciona entre H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2b}, CH_{2}C(O)R^{2b} Y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1c} se selecciona entre H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{2}R^{2a},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2b} y CH_{2}C(O)R^{2b};
A se selecciona entre uno de los siguientes
sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4}: fenilo, piridilo y pirimidilo;
B se selecciona entre: Y y
X-Y;
X se selecciona entre -C(O)- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que
X-Y no forma un enlace O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de
los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperazinilo,
piridilo, pirimidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo y
1,2,3-triazoillo;
R^{2}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2b}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2c}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan
para formar un sistema de anillos seleccionado entre pirrolidinilo,
piperazinilo y morfolino;
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
Cl, F, CH_{3}, NR^{2}R^{2a} y CF_{3};
R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre
Cl, F, CH_{3}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{5} y CF_{3}; y
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3} y CH_{3}.
[15] Los compuestos específicamente preferidos de
la presente invención se seleccionan entre el grupo:
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazolina;
y
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazolina;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En una segunda realización, la presente invención
proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden: un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una tercera realización, la presente invención
proporciona nuevos compuestos para uso en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico.
Los compuestos descritos en este documento pueden
tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención
que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en
formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se sabe bien
cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución
de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida
ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles
enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los
compuestos descritos en este documento, y todos estos isómeros
estables se contemplan en la presente invención. Se describen los
isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente
invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o en
formas isoméricas separadas. Se contemplan todas las formas
quirales, diastereoméricas y racémicas y todas las formas isoméricas
geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica
específica o forma isomérica se indique específicamente.
El término "sustituido", como se usa en este
documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos del átomo
indicado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la
condición de que la valencia normal del átomo indicado no se
exceda, y de que la sustitución dé lugar a un compuesto estable.
Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se
reemplazan 2 hidrógenos en el átomo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{6})
aparece más de una vez en cualquier sustituyente o fórmula para un
compuesto, su definición en cada presencia es independiente de su
definición en cualquier otro caso. De esta manera, por ejemplo, si
se demuestra que un grupo está sustituido con 0-2
R^{6}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido
con hasta dos grupos R^{6} y R^{6}, en cada presencia, se
selecciona independientemente entre la definición de R^{6}.
Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables
únicamente si tales combinaciones dan lugar a compuestos
estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente
cruza un enlace que conecta dos átomos en el anillo, entonces tal
sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se
incluye un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cuál tal
sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada,
entonces tal sustituyente puede unirse mediante cualquier átomo en
tal sustituyente. Sólo se permiten las combinaciones de
sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan lugar a
compuestos estables.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo C_{1-6}" pretende incluir grupos
hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que
tienen el número especificado de átomos de carbono, ejemplos de los
cuales incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y
hexilo; "alquenilo" pretende inlcuir cadenas de hidrocarburos
de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces
insaturados carbono-carbono que pueden aparecer en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo,
propenilo y similares.
"Halo" o "halógeno" como se usa en este
documento se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo; y
"contraión" se usa para representar una especie pequeña cargada
negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato
y similares.
Como se usa en este documento, "carbociclo"
o "residuo carbocíclico" pretende referirse a cualquier
monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros estable o a bicíclico o
tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar
saturado, parcialmente insaturado o ser aromático. Los ejemplos de
tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo,
ciclooctilo, [3,3,0]biciclooctano,
[4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano (decalina),
[2,2,2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo,
adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina).
Como se usa en este documento, el término
"heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende referirse
a un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros estable o
heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado,
parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consta de
átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S y que
incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los
anillos heterocíclicos definidos anteriormente se condensa con un
anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden
estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede unirse a
su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé
como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos
descritos en este documento pueden estar sustituidos sobre el
carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es
estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno en el
heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que
cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda
de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes a otro. Se
prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo
no sea mayor de 1. Como se usa en este documento, la expresión
"sistema heterocíclico aromático" pretende referirse a un
anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros estable o
heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que consta de átomos de
carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por N, O y S. Se prefiere que el número
total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea mayor
de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin
limitación, 1H-indazol, 2-pirrolidinoílo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
2H-pirrolilo, 3H-indolilo,
4-piperidonilo, 4aH-carbazol,
4H-quinolizinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo,
benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazalonilo,
carbazolilo, 4aH-carbazolilo,
\beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo,
furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo,
indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo,
isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo,
oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo,
fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo,
piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo,
purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol,
piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo,
tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo,
tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo y xantenilo. Los heterociclos
preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo,
bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo,
benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o
isatinoílo. También se incluyen los compuestos espiro y de anillo
condensado que contienen, por ejemplo, los heterociclos
anteriores.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en este documento para referirse a los compuestos,
materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro
del alcance del juicio médico, adecuados para uso en contacto con
los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación,
respuesta alérgica excesiva u otro problema o complicación, con
respecto a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usan en este documento, las "sales
farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los
compuestos descritos donde el compuesto parental se modifica
fabricando sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de
ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas;
sales álcali u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos
carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales amónicas
cuaternarias del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir
de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales
sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrido, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y
similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto
parental que contiene un resto básico o ácido mediante
procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales
pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base
libres de los compuestos con una cantidad estequiométrica de la base
o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una
mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como
éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las
listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985, pág 1418, cuya descripción se incorpora en este
documento como referencia.
"compuesto estable" y "estructura
estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente
resistente para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de
pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente
terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de diversas formas conocidas para un especialista en la
técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente
invención pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos
más adelante, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la
técnica de la química orgánica, o mediante variaciones en los mismos
apreciadas por los especialistas en la técnica. Los procedimientos
preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos más
adelante. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado
para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las
transformaciones a realizar. Se entenderá por parte de los
especialistas en la técnica de la síntesis orgánica que la
funcionalidad presente en la molécula deberá ser coherente con las
transformaciones propuestas. Esto, algunas veces requerirá un
criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para
seleccionar un esquema de del procedimiento particular sobre otro
para obtener un compuesto deseado de la invención. También se
reconocerá que otra consideración fundamental en la planificación
de cualquier ruta sintética en este campo es la selección juiciosa
del grupo protector usado para la protección de los grupos
funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta
invención. Un informe de gran autoridad que describe las muchas
alternativas para el practicante cualificado es Greene y Wuts
(Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley y Sons,
1991). Todas las referencias citadas en este documento se
incorporan como referencia en su totalidad.
Las pirazolinas de esta invención pueden
prepararse fácilmente por cicloadición [3+2] de bromo o
clorohidrazona con un acrilato apropiado de acuerdo con la
metodología descrita por Tewari R. S. y Parihar Tetrahedron
1983, 39, 129-136 o Krayushkin, M. M.
y col. Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim. 1994, 1,
114-117.
Los 5-ésteres de pirazolina también pueden
prepararse mediante el tratamiento de una hidrazona apropiadamente
sustituida que conduce al tetraacetato y a un acrilato apropiado en
un sistema disolvente de THF/benceno de acuerdo con el
procedimiento de Sasaki T. y col., Bull. Chem. Soc. Jpn.
1970, 43, 1254.
Otro procedimiento para obtener 5-ésteres de
pirazolina es la condensación de una fenil o heteroarilhidrazina
apropiada con un 2-oxoglutaconato apropiado de
acuerdo con Blitzke, T. y col., J. Prakt. Chem. 1993,
335 (8), 683.
Como alternativa, el éster de pirazolina puede
prepararse por tratamiento de un derivado de
diazo-trifluorometilo con exceso de acrilato o
acroleína en presencia de exceso de piridina (Doyle, M. O. y col.
J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 943).
Las cicloadiciones que se han descrito
anteriormente pero con olefinas di-sustituidas
deberán dar como resultado la formación de
regio-aductos que pueden separarse fácilmente
mediante técnicas cromatográficas convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende por parte de los especialistas en la
técnica de la síntesis orgánica que tales cicloadiciones también
pueden realizarse con una amplia variedad de olefinas de retirada
de electrones con funcionalidades tales como nitro, sulfonilo,
sulfonamido, nitrilo, fosfato, etc. Éstas, a su vez, pueden
derivarse en compuestos apropiados de la presente invención.
Los carboxiésteres de pirazolina obtenidos
mediante cualquiera de las metodologías mencionadas anteriormente
pueden convertirse en los derivados de amida mediante metodologías
de acoplamiento a ácido o cloruro de ácido o una técnica de
acoplamiento directo de Weinreb (trimetilaluminio, anilina en
diclorometano) conocidas para los especialistas en la técnica de la
síntesis orgánica. Pueden acoplarse diversas anilinas o aminas
mediante estas metodologías, produciendo los compuestos
deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, el éster puede hidrolizarse y
convertirse en una funcionalidad amino mediante la transposición de
Curtius. Esto, a su vez, puede derivarse, obteniendo un derivado de
amido, sulfonamido o urea.
En los casos en los que D es un nitrilo además
puede convertirse en una funcionalidad amidina mediante la secuencia
de reacción Pinner-amidina convencional conocida en
la técnica o puede convertirse en la bencilamina por reducción en un
medio ácido o puede convertirse en la amina secundaria o terciaria
mediante las metodologías de DIBAH/MeMgCl o MeMgBr/CeCl_{3}
indicadas a continuación.
Los compuestos en los que D es un nitro pueden
reducirse por técnicas catalíticas de Pd/C/MeOH o en condiciones de
SnCl_{2}/EtOAc o Zn/AcOH, proporcionando los derivados de amino
deseados.
Los enantiómeros de las pirazolinas pueden
obtenerse fácilmente por hidrólisis de lipasa de sus ésteres o por
resolución con bases quirales comunes conocidas en la técnica.
Pueden sintetizarse
1,2,3-triazolinas mediante la metodología de
cicloadición, sin embargo en este caso el dipolo es una arilazida y
el dipolarófilo es una variedad de olefinas que tienen un grupo de
retirada de electrones tal como un éster, amida o sulfonamida.
Los compuestos de la presente invención en los
que AB es una bifenilamina o una amina similar pueden prepararse
como se muestra en el siguiente esquema. La
4-bromoanilina puede protegerse en forma de un
derivado de Boc y acoplarse a un ácido fenilbórico en condiciones
de Suzuki (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). La
desprotección con TFA proporciona el compuesto aminobifenilo. Otras
aminas similares en las que A y/o B son heterociclos pueden
prepararse mediante el mismo procedimiento usando ácidos bóricos
apropiadamente sustituidos y bromuro de arilo. El bromuro de arilo
también puede unirse primero a las estructuras del anillo de núcleo
como se ha descrito anteriormente, y después experimentar una
reacción de Suzuki, dando el producto deseado.
El siguiente esquema muestra cómo pueden
acoplarse grupos cíclicos en los que X=NH sobre O.
Cuando B se define como X-Y, se
aplica la siguiente descripción. Los grupos A y B están disponibles
a partir de fuentes comerciales, se conocen en la bibliografía o
pueden prepararse mediante la adaptación de procedimientos
convencionales conocidos para los especialistas en la técnica de la
síntesis orgánica. Los grupos funcionales reactivos requeridos
añadidos a análogos de A y B también están disponibles a través de
fuentes comerciales, se conocen en la bibliografía o se sintetizan
fácilmente mediante la adaptación de procedimientos convencionales
conocidos para los especialistas en la técnica de la síntesis
orgánica. En las tablas que se muestran a continuación se indica la
química requerida para realizar el acoplamiento de A a B.
La química de la Tabla A puede realizarse en
disolventes apróticos tales como clorocarbono, piridina, benceno o
tolueno, a temperaturas que varían de -20ºC al punto de reflujo del
disolvente y con o sin una base de trialquilamina.
La química de acoplamiento de la Tabla B puede
realizarse mediante diversos procedimientos. El reactivo de
Grignard requerido para Y se prepara a partir de un análogo de
halógeno de Y en éter seco, dimetoxietano o tetrahidrofurano de 0ºC
al punto de reflujo del disolvente. Este reactivo de Grignard puede
hacerse reaccionar directamente en condiciones muy controladas, es
decir a baja temperatura (-20ºC o menor) y con un gran exceso de
cloruro de ácido o con u complejo de bromuro de
cobre\cdotsulfuro de dimetilo catalítico o estequiométrico en
sulfuro de dimetilo como disolvente o con una variante del mismo.
Otros procedimientos disponibles incluyen transformar el reactivo de
Grignard en el reactivo de cadmio y acoplar de acuerdo con el
procedimiento de Carson y Prout (Org. Syn. Col. Vol. 3 (1955) 601) o
un acoplamiento mediado por Fe(acac)_{3} de acuerdo
con Fiandanese y col. (Tetrahedron Lett., (1984) 4805) o un
acoplamiento mediado por catálisis de manganeso (II) (Cahiez y
Laboue, Tetrahedron Lett., 33 (31), (1992) 4437).
Los engarces éter y tioéter de la Tabla C pueden
prepararse haciendo reaccionar los dos componentes en un disolvente
aprótico polar tal como acetona, dimetilformamida o
dimetilsulfóxido en presencia de una base tal como carbonato
potásico, hidruro sódico o t-butóxido potásico a una
temperatura que varía de la temperatura ambiente al punto de
reflujo del disolvente usado.
\newpage
En la Tabla E se muestran varios procedimientos
para transformar un grupo funcional Q en el grupo D de Fórmula 1.
Como no se indica todos los grupos funcionales posibles para Q y D y
los procedimientos sintéticos sugeridos no están completos, la Tabla
E pretende ilustrar las estrategias y transformaciones disponibles
para un especialista en la técnica de la síntesis orgánica para
preparar compuestos de Fórmula 1. En la reacción 1 de la Tabla E se
muestra la transformación de un nitrilo en una amidina mediante la
metodología de Pinner; en la reacción 2 se ilustra la reducción
directa de un nitrilo mediante un agente reductor de hidruro en una
metilenamina. En la reacción 3 se muestra la utilidad de un ácido
carboxílico, que puede derivarse fácilmente de su éster o de un
nitrilo si es necesario, en la preparación de una metilenamina. Esta
vía sintética es excepcionalmente flexible debido a los diversos
intermedios estables preparados en el camino hacia el
producto final. Como se ha indicado, la formación de un análogo
activado, tal como el anhídrido mixto, permite una ligera reducción
del ácido en el alcohol de metileno, esto a su vez puede
transformarse en un grupo saliente por sulfonilación o halogenación
o puede protegerse con un grupo protector adecuado para
transformarse después en la síntesis como exige la química. Una vez
que se activa de esta manera el alcohol de metileno, el
desplazamiento mediante un nucleófilo de nitrógeno eficaz, tal como
un anión de azida, puede volver a proporcionar otro análogo
adecuado, -la azida de metileno-, que puede usarse como una forma
protegida de la metilenamina o transformarse directamente en el
grupo metilenamina por reducción. La reacción 4 se refiere al
problema de unir la funcionalidad amina directamente a través de un
enlace al grupo E de Fórmula 1. De nuevo, el ácido carboxílico
proporciona una entrada conveniente en esta selección para el
grupo D. La bien conocida reorganización de Curtius se ilustra
aquí; un análogo de ácido activado puede usarse para formar una
azida de acilo que después de la descomposición térmica se
reorganiza en el correspondiente isocianato. Después, el intermedio
de isocianato puede capturarse como un carbamato estable mediante
la adición de un alcohol adecuado y el posterior calentamiento. Este
carbamato puede usarse como un grupo protector estable para la
amina o puede escindirse directamente en el D deseado. Como
alternativa, puede inactivarse convenientemente el intermedio de
isocianato con agua, dando directamente la amina.
Un diastereómero de un compuesto de Fórmula I
puede mostrar una actividad superior en comparación con otros. De
esta manera, las siguientes estereoquímicas se consideran parte de
la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se requiera, la separación del material
racémico puede realizarse por HPLC usando una columna quiral o
mediante una resolución usando un agente de resolución tal como
cloruro canfórico como en Steven D. Young, y col., Antimicrobial
Agents and Chemotheraphy, 1995,
2602-2605. También puede sintetizarse directamente
un compuesto quiral de Fórmula I usando un catalizador quiral o un
ligando quiral, por ejemplo, Andrew S. Thompson, y col., Tet.
Lett. 1995, 36, 8937-8940).
Otras características de la invención serán
obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de
realizaciones ilustrativas que se dan para ilustrar la invención y
no pretenden limitar la misma.
Ejemplos 1 y
2
Parte
A
A una solución metanólica que contenía
meta-cianofenil-hidrazina (2 g,
15,03 mmol) se le añadió trifluorometilacetaldehído hidrato (1,74 g,
15,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a suave reflujo
durante una noche. El metanol se retiró por destilación, produciendo
cristales amarillos de hidrazona pura (2,99 g, 93%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 10,10 (s a, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,10 (m, 2H)
ppm; IEN (-ve) análisis de espectro de masas m/z (intensidad
relativa) 212 (M-H, 100).
Parte
B
Se añadió NCS (1,02 g, 7,69 mmol) a una solución
en DMF (25 ml) del compuesto preparado en la parte A (1,64 g, 7,69
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una noche, se inactivó con agua (500 ml) y los extractos
orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un aceite pardo rojizo.
El aceite se redisolvió en cloroformo (25 ml) y a esta solución se
le añadió acrilato de etilo (10 ml) seguido de la lenta adición de
trietilamina (0,81 ml, 5,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 18 h, se enfrió y se inactivó con ácido
clorhídrico diluido (1 N, 20 ml). La fase orgánica se separó y se
evaporó hasta obtener un aceite. La cromatografía sobre gel de
sílice (7:3, Hexano:acetato de etilo) produjo un aceite incoloro
que se solidificó tras el reposo (1,5 g, 62%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,22 (m, 4H), 4,89 (dd,
J = 6,2 y 13,4 Hz, 1H), 4,24 (c, 2H), 3,63-3,50 (dd,
J = 1,9 y 13,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 1,9 y 14 Hz, 1H), 1,23 (t,
3H) ppm; IEN análisis de espectro de masas m/z (intensidad
relativa) 312 (M+H, 100).
Parte
C
El producto de la parte B se trató con
2'-metilsulfonil-4-amino[1,1']bifenilo
en condiciones de Weinreb (trimetilaluminio en diclorometano),
produciendo el producto acoplado puro (aceite) después de la
cromatografía en columna sobre gel de sílice (7:3 de hexano:acetato
de etilo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (s a, 1H), 8,17
(dd, J = 1,1 y 7,8 Hz, 1H), 7,65-7,25 (m, 11H), 4,90
(m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 1,5 y 8,1 Hz, 1H), 2,69 (s,
3H); IEN (-ve) análisis de espectro de masas m/z (intensidad
relativa) 511 (M-H, 100).
Parte
D
El producto de la parte C se sometió a la
secuencia de reacción de amidina de Pinner (HCl/MeOH seguido de
carbonato amónico en metanol), se purificó por purificación HLPC
convencional y se liofilizó, produciendo (rendimiento del 40%) del
Ejemplo 1 en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO_{6})
\delta: 9,36 (s a, 1,5H), 9,00 (s a, 1,5 Hz), 8,06 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,53-7,78 (m, 6H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 3H),
7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J =
6,2 y 13,2 Hz, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,40 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,84
(s, 3H) ppm; IEN (+ve) análisis de espectro de masas m/z
(intensidad relativa) 530 (M+H, 100).
Además, el compuesto de la Parte C se sometió a
reducción usando Pd al 10%/C en un medio ácido (metanol/ácido
acético). La purificación por técnicas de HPLC convencionales y la
liofilización produjeron la bencilamina (rendimiento del 10%).
^{1}H RMN (DMSO_{6}) \delta: 8,07 (s a, 2H), 8,01 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8
Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1/5 y 8 Hz, 1H), 6,40 (s a, 2H), 5,22 (dd, J
= 6,5 y 13 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 1,5 y
8 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H) ppm; IEN análisis de espectro de masas m/z
(intensidad relativa) 517 (M+H, 100).
Las siguientes tablas contienen ejemplos
representativos de la presente invención. Cada entrada de cada tabla
pretende emparejarse con cada fórmula al principio de la tabla. Por
ejemplo, en la Tabla 1, el ejemplo 1 pretende emparejarse con cada
una de las fórmulas a-ttt y en la Tabla 2, el
ejemplo 1 pretende emparejarse con cada una de las fórmulas
a-ss.
Se desean los siguientes grupos para el grupo A
en las siguientes tablas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención son útiles como
anticoagulantes para el tratamiento o la prevención de trastornos
tromboembólicos en mamíferos. La expresión "trastornos
tromboembólicos", como se usa en este documento, incluye
trastornos tromboembólicos cardiovascular o cerebrovascular
arteriales o venosos, incluyendo, por ejemplo, angina inestable,
primer infarto de miocardio o recurrente, muerte prematura
isquémica, accidente isquémico transitorio, apoplejía,
aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis de vena profunda,
tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y
cerebral, embolia cerebral, embolias renales y embolias pulmonares.
Se cree que el efecto anticoagulante de compuestos de la presente
invención se debe a la inhibición del factor Xa o trombina.
La eficacia de los compuestos de la presente
invención como inhibidores del factor Xa se determinó usando el
factor humano purificado Xa y el sustrato sintético. La velocidad de
hidrólisis del factor Xa del sustrato cromogénico X2222 (Kabi
Pharmacia, Franklin, OH) se midió tanto en ausencia como en
presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del
sustrato dio lugar a la liberación de pNA que se controló
espectofotométricamente midiendo el aumento en absorbancia de 405
nM. Una disminución en el porcentaje del cambio de absorbancia 405
nm en presencia del inhibidor indica la inhibición enzimática. Los
resultados de este ensayo, se expresan como constante
\hbox{inhibidora, K _{i} .}
Las determinaciones del factor Xa se realizaron
en tampón fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, que contenía NaCl 0,20 M y
PEG 8000 al 0,5%. La constante de Michaelis, K_{m}, para la
hidrólisis del sustrato se determinó a 25ºC usando el procedimiento
de Lineweaver y Burk. Los valores de K_{i} se determinaron
permitiendo que el factor Xa humano 0,2-0,5 nM
(Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) se haga reaccionar
con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en presencia del
inhibidor. Las reacciones se dejan durante un período de 30 minutos
y las velocidades (velocidad de cambio de absorbancia frente al
tiempo) se midieron en un período de tiempo de 25-30
minutos. La siguiente relación se usó para calcular los valores de
K_{i}:
(v_{o}-v_{s})/v_{2} =
I/(K_{i} (1 +
S/K_{m}))
donde:
v_{o} es la velocidad del control en ausencia
del inhibidor;
v_{s} es la velocidad en presencia del
inhibidor;
I es la concentración del inhibidor;
K_{i} es la constante de disociación del
complejo enzima: inhibidor;
S es la concentración del sustrato;
K_{m} es la constante de Michaelis.
Usando la metodología descrita anteriormente, se
descubrió que un compuesto de la presente invención inhibía un valor
K_{i} de \leq 10 \muM, confirmando por lo tanto la utilidad de
los compuestos de la presente invención como inhibidores de Xa
eficaces.
El efecto antitrombótico de los compuestos de la
presente invención puede demostrarse en un modelo de trombosis de
derivación arterio-venosa (AV) en conejos. En este
modelo, se usan conejos de 2-3 kg anestesiados con
una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y ketamina (50 mg/kg i.m.).
Se conecta una dispositivo de desviación AV lleno de solución salina
entre la arteria femoral y las cánulas venosas femorales. El
dispositivo de desviación AV consiste en una pieza de un tubo Tygon
de 6 cm que contiene una pieza de hilo de seda. La sangre fluirá
desde la arteria femoral mediante la desviación AV a la vena
femoral. La exposición de la sangre fluyendo al hilo de seda
inducirá la formación de un trombo significativo. Después de 14
minutos, la desviación se desconecta y el hilo seda cubierto con el
trombo se pesa. Los agentes de ensayo o vehículo se darán (i.v.,
i.p., s.c., o por vía oral) antes de la abertura de la desviación
AV. El porcentaje de inhibición la formación de trombos se determina
para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI_{50} (dosis que
produce inhibición al 50% de la formación de trombos) se estima
mediante regresión lineal.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles como inhibidores de proteasas de serina, normalmente trombina
humana, calicreína plasmática y plasmina. Debido a su acción
inhibidora, estos compuestos están indicados para uso en la
prevención o tratamiento de reacciones psicológicas, coagulación
sanguínea e inflamación, catalizados por la clase de enzimas
mencionada anteriormente. Específicamente, los compuestos tienen
utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que
aparecen a partir de una elevada actividad de trombina tales como
infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes
en el procesamiento de la sangre para obtener plasma para propósitos
de diagnóstico y otros propósitos comerciales.
Algunos compuestos de la presente invención
mostraron que eran inhibidores de actuación directa de la trombina
de proteasa de serina mediante su habilidad para inhibir la escisión
de pequeños sustratos moleculares mediante trombina en su sistema
purificado. La constantes de inhibición in vitro se
determinaron mediante el procedimiento descrito por Kettner y col.,
en J. Biol. Chem. 265, 18289-12897
(1990), incorporado en este documento como referencia. En estos
ensayos, la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico
S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) se controló
espectrofotométricamente. La adición de un inhibidor a la mezcla de
ensayo dio lugar a una disminución de la absorbancia y esto es
indicio de inhibición de trombina. La trombina humana (Enzyme
Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) a una concentración de
0,2 nM en tampón fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M y PEG
6000 al 0,5%, se incubó con diversas concentraciones de sustrato que
variaban de 0,20 a 0,02 mM. Después de 25 a 30 minutos de
incubación, la actividad de la trombina se ensayó controlando la
velocidad de aumento de la absorbancia de 405 nM, aumentos debidos a
la hidrólisis del sustrato. Las constantes de inhibición se
derivaron de representaciones recíprocas de la velocidad de reacción
en forma de una función de la concentración del sustrato usando
procedimiento convencional de Lineweaver y Burk. Usando la
metodología descrita anteriormente, se evaluó algunos compuestos de
esta invención y se descubrió que mostraban un valor de K_{i}
inferior a 10 \muM, confirmando por lo tanto la utilidad de los
compuestos de la presente invención como inhibidores de trombina
eficaces.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en combinación con uno o más agentes
terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes inhibidores
anticoagulantes o inhibidores de coagulación, agentes
anti-plaquetarios, o agentes inhibidores de
plaquetas, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o
fibrinolíticos.
Los compuestos se administran a un mamífero en
una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad
terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto
de fórmula I que, cuando se administra sólo o en combinación con un
agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir
o mejorar el estado de la enfermedad tromboembólica o la progresión
de la enfermedad.
Por "administrado en combinación" o
"terapia de combinación" se entiende que el compuesto de
Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales se
administran simultáneamente al mamífero a tratar. Cuando se
administra en combinación, cada componente puede administrarse al
mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes
períodos de tiempo. De esta forma, cada componente puede
administrarse por separado pero lo suficientemente cercano en el
tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Otros
agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación)
que pueden usarse en combinación con los compuestos de esta
invención incluyen warfarin y heparina, así como otros inhibidores
del factor Xa tales como los descritos en las publicaciones
identificadas anteriormente en Antecedentes de la Invención.
El término agentes
anti-plaquetarios (o agentes inhibidores de
plaquetas), como se usa en este documento, indica agentes que
inhiben la función plaquetaria tal como inhibiendo la agregación,
adhesión o secreción granular de plaquetas. Tales agentes incluyen
pero sin limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE), tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac,
sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE, se prefiere
la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA), y piroxicam. Otros
agentes anti-plaquetarios adecuados incluyen
triclopidina, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables de los mismos. La ticlopidina también es un compuesto
preferido ya que se sabe que es de actuación moderada en el tracto
gastrointestinal en uso. Otros agentes inhibidores plaquetarios
adecuados incluyen antagonistas IIb/IIIa, antagonistas del receptor
de tromboxano-A2 e inhibidores de
tromboxano-A2-sintetasa, así como
sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término inhibidores de trombina (o agentes
anti-trombina), como se usa en este documento,
indica inhibidores de trombina de proteasa de serina. Inhibiendo la
trombina, se interrumpen diversos procedimientos mediados por
trombina, tales como activación de plaquetas mediada por trombina
(es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción
granular del inhibidor activador de plasminógenos 1 y/o serotonina)
y/o formación de. Un especialista en la técnica conoce varios
inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para uso
en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores
incluyen, pero sin limitación, derivados de boroarginina,
boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los
derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de
N-acetilo y péptidos de ácido bórico, tales como
derivados de lisina del ácido a-aminobórico
C-terminal, ornitina, arginina, homoarginina y
análogos de isotiouronio correspondientes de los mismos. El término
hirudina, como se usa en este documento, incluye derivados adecuados
o análogos de hirudina, denominados en este documento como
hirulogos, tales como disulfatohirudina. Los inhibidores de trombina
boropeptídica incluyen compuestos descritos en Kettner y col.,
Patente de Estados Unidos Nº 5.187.157 y Publicación de la
Solicitud de Patente Europea Nº 293 881 A2, cuyas descripciones se
incorporan en este documento como referencia. Otros derivados de
boroarginina adecuados e inhibidores de trombina boropeptídica
incluyen los descritos en la Publicación de la Solicitud PCT Nº
92/07869 y en la Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº
471.651, A2, cuyas descripciones se incorporan en este documento
como referencia.
El término agentes trombolíticos (o
fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en
este documento, indica agentes que lisan los coágulos de sangre
(trombos). Tales agentes incluyen activador de plasminógeno tisular,
anistreplasa, uroquinasa, o estreptoquinasa, incluyendo sales o
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término
anistreplasa, como se usa en este documento, se refiere al complejo
activador de estreptoquinasa del plasminógeno anisoilidado, como se
describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea Nº
028.489, cuya descripción se incorpora en este documento como
referencia. El término uroquinasa, como se usa en este documento,
pretende indicar tanto la uroquinasa de cadena dual como sencilla,
denominándose esta última en este documento prouroquinasa.
La administración de los compuestos de Fórmula I
de la invención en combinación con tal agente terapéutico
adicional, puede proporcionar una ventaja eficaz sobre los
compuestos y agentes solos, y puede hacerlo al tiempo que permite el
uso de dosis más bajas de cada uno. La dosificación más baja
minimiza el potencial de los efectos secundarios, proporcionando por
lo tanto un aumento en el margen de seguridad.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles como compuestos convencionales o de referencia, por
ejemplo como patrón o control de calidad, en ensayos o pruebas que
implican la inhibición del factor Xa. Tales compuestos pueden
proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para uso en la
investigación farmacéutica que implica el factor Xa. Por ejemplo,
podría usarse un compuesto de la presente invención como referencia
en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto
con una actividad desconocida. Esto permitiría a la persona que
realiza el experimento que el ensayo se realizase adecuadamente y
que proporcionase un base para comparación, especialmente si el
compuesto de ensayo fuese un derivado del compuesto de referencia.
Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse
compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su
eficacia.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en ensayos de diagnóstico que implican el factor Xa.
Por ejemplo, la presencia del factor Xa en una muestra desconocida
podría determinarse mediante la adición de sustrato cromogénico
S2222 a una serie de soluciones que contendrían la muestra de
ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente
invención. Si se observa producción de pNA en las soluciones que
contienen la muestra de ensayo, pero no en presencia de un
compuesto de la presente invención, entonces podría concluirse que
está presente el factor Xa.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse en formas de dosificación oral tales como
comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones
de liberación sostenida o de liberación temporizada), píldoras,
polvos, gránulos, elixires, tintes, suspensiones, jarabes y
emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo
o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas
usando las formas de dosificación bien conocidas para los
especialistas en las técnicas farmacéuticas. Pueden administrarse
solos, pero generalmente se administrarán con un vehículo
farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración
seleccionada y de la práctica farmacéutica convencional.
El régimen de dosificación para los compuestos de
la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores
conocidos, tales como las características farmacodinámicas del
agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la
edad, el sexo, la salud, el estado médico y el peso del receptor;
la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento
concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración,
la función renal y hepática del paciente y del efecto deseado. Un
médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad
eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener
el progreso del trastorno tromboembólico.
A modo de guía general, la dosificación oral
diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos
indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg /kg de
peso corporal al día y más preferiblemente entre aproximadamente 1,0
y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas
variarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto
durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta
invención pueden administrarse en una dosis diaria unitaria o la
dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de
dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de
vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas,
usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administran en
forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de
la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de
intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente
mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos
adecuados (denominados de forma colectiva en este documento
vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a
la forma de administración deseada, esto es, comprimidos orales,
cápsulas, elixires, jarabes y similares, y de forma coherente con la
práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, para la administración oral en forma
de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo puede
combinarse con un vehículo inerte, oral, no tóxico,
farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa,
glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico,
sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para la
administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco
oral pueden combinarse con cualquier vehículo inerte, oral, no
tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua
y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también
pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes adecuados,
lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los
aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares
naturales tales como glucosa o beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma
arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas
formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico,
estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro
sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación,
almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y
similares.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de
liposomas, tales como en forma de vesículas unilaminares pequeñas,
vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los
liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales
como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también
pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco
diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamidafenol o óxido de
polietileno-polilisina sustituida con residuos de
palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden
acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para
conseguir la realización de la liberación controlada de un fármaco,
por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de
ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona poliépsilon, ácido
polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de hidrogeles
de bloque anfifáticos o reticulados.
Las formas de dosificación (composiciones
farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de
aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de
ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas
composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará normalmente
presente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95%
en peso basándose en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el
ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa,
almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido
esteárico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para
fabricar comprimidos en estado comprimido. Tanto los comprimidos
como las cápsulas pueden fabricarse en forma de productos de
liberación sostenida, proporcionando una liberación continua de la
medicación durante un período de horas. Los comprimidos en estado
comprimido pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de
película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el
comprimido de la atmósfera, o pueden recubrirse entéricamente para
la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquida para la
administración oral pueden contener colorantes y aromatizantes para
aumentar la aceptación del paciente.
En general, son vehículos adecuados para
soluciones parenterales agua, un aceite adecuado, solución salina,
dextrosa sódica (glucosa) y las soluciones de azúcares relacionados
y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las
soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente
una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes
estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes.
Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito
sódico o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes
estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales
y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener
conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o
propil-parabeno y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se describe
en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company, una texto de referencia convencional en este campo.
Las formas de dosificación representativas útiles
para la administración de los compuestos de esta invención puede
ilustrarse como se indica a continuación:
Puede prepararse un gran número de cápsulas
unitarias rellenando cápsulas de gelatina duras de dos piezas
convencionales cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en
polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6
miligramos de estearato de magnesio.
Puede prepararse e inyectarse una mezcla del
ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de
semilla de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva
mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para
formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 miligramos de
ingrediente activo. Las cápsulas deberían lavarse y secarse.
Los comprimidos pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales para que la unidad de dosificación
sea de 100 miligramos de ingrediente activo, 5 miligramos de
estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina,
11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden
aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar la comestibilidad
o para retardar la absorción.
Puede prepararse una composición parenteral
adecuada para la administración por inyección agitando el 1,5% en
peso de ingrediente en 10% por volumen de propilengllicol y agua. La
solución debería hacerse isotónica con cloruro sódico y
esterilizarse.
Una suspensión acuosa puede prepararse para
administración oral de forma que cada 5 ml contengan 100 mg de
ingrediente activo dividido finamente, 200 mg de
carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de
solución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 ml de vanilina.
Cuando los compuestos de esta invención se
combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una
dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 100
miligramos del compuesto de Fórmula I y de aproximadamente 1 a 7,5
miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso
corporal del paciente. Para una forma de dosificación en
comprimidos, los compuestos de esta invención generalmente pueden
estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos
por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de Fórmula I se administran
junto con un agente anti-plaquetario, a modo de guía
general, típicamente una dosificación diaria puede ser de
aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de Fórmula I y de
aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente
anti-plaquetario, preferiblemente de aproximadamente
0,1 a 1 miligramo del compuesto de Fórmula I y de aproximadamente 1
a 3 miligramos del agente anti-plaquetario, por
kilogramo de peso corporal del paciente.
Cuando los compuestos de Fórmula I se administran
junto con un agente trombolítico, típicamente una dosificación
diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto
de Fórmula I, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el
caso de los agentes trombolíticos, la dosificación habitual del
agente trombolítico cuando se administra solo puede reducirse en
aproximadamente el 70-80% cuando se administra con
un compuesto de
\hbox{Fórmula I.}
Cuando se administran dos o más de los segundos
agentes terapéuticos anteriores con el compuesto de Fórmula I,
generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación
diaria típica y en forma de dosificación típica puede reducirse con
relación a la dosificación habitual del agente cuando se administra
solo, en función del aditivo o del efecto sinergístico de los
agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente, cuando se proporcionan en forma
de una unidad de dosificación unitaria, el potencial existe para una
interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por
esta razón, cuando el compuesto de Fórmula I y un segundo agente
terapéutico se combinan en una unidad de dosificación unitaria, se
formulan de tal forma que aunque los ingredientes activos se
combinen en una forma de dosificación unitaria, se minimice el
contacto físico entre los ingredientes activos (esto es, se
reduzca). Por ejemplo, un ingrediente activo puede recubrirse
entéricamente. Recubriendo entéricamente uno de los ingredientes
activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los
ingredientes activos combinados, sino que también es posible
controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto
gastrointestinal de tal forma que uno de estos componentes no se
libere en el estómago sino en los intestinos. Uno de los
ingredientes activos también puede recubrirse con un material que
realiza una liberación sostenida a lo largo del tracto
gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico
entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente
liberado de forma sostenida también puede recubrirse entéricamente
de tal forma que la liberación de este componente se realice sólo
en el intestino. Otro enfoque más implicará la formulación de un
producto de combinación en el que un componente se recubre con un
polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente
también se recubre con un polímero tal como un grado de baja
viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales
apropiados conocidos en la técnica, con el fin de separar más los
componentes activos. El recubrimiento de polímeros sirve para
formar una barrera adicional a la interacción con el otro
componente.
Éstas, así como otras formas para minimizar el
contacto entre los componentes de los productos de combinación de la
presente invención, ya se administren en una forma de dosificación
unitaria o se administren en formas separadas pero al mismo tiempo y
de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los
especialistas en la técnica, una vez provistos de la presente
descripción.
Obviamente, a la luz de enseñanzas anteriores son
posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente
invención. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas, la invención puede practicarse de otra
forma diferente a la descrita específicamente en este documento.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula Ia o Ib:
o un estereoisómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en las
que:
D se selecciona entre
-C(=NR^{8})NR^{7}R^{9},
NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}),
C(O)NR^{7}R^{8} y
CR^{8}R^{9}NR^{7}R^{8};
E se selecciona entre fenilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piperidinilo sustituido con
1 R;
como alternativa, D-E juntos
representan piridilo sustituido con 1 R;
R se selecciona entre H, Cl, F, Br, I,
(CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4},
OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8} y
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};
Z se selecciona entre CH_{2}O, OCH_{2},
CH_{2}NH, NHCH_{2}, C(O), CH_{2}C(O),
C(O)CH_{2}, NHC(O), C(O)NH,
CH_{2}S(O)_{2},
S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N,N-O, NCH_{2}N o NCH_{2}O con el grupo A;
S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N,N-O, NCH_{2}N o NCH_{2}O con el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} se seleccionan
independientemente, en cada presencia, entre H,
-(CH_{2})_{r}-R^{1'},
NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}
y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
R^{1c} se selecciona entre H,
-(CH_{2})_{q}-R^{1'}, alquilo
C_{1-3}, C(O)R^{2c},
(CF_{2})_{R}CO_{2}R^{2c},
C(o)NR^{2}R^{2a}, un residuo carboxílico
C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4}
y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que
contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el
grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4};
R^{1'} se selecciona entre H, alquilo
C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3},
OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)NHR^{2b},
NR^{2}C(O)_{2}R^{2a},
OC(O)NR^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4} y un sistema heterocíclico de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4};
R^{1''} se selecciona entre H,
C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2b},
S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S
sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre
el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre
el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan
para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado
de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} que
contiene 0-1 sustituyentes adicionales seleccionados
entre el grupo compuesto por N, O y S;
R^{3}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2B}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}
NR^{2}R^{2a} NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CH_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y (CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2B}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}
NR^{2}R^{2a} NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CH_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y (CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
como alternativa, un R^{4} es un heterociclo
aromático de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por N, o y S;
R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}
NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}
NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
como alternativa, un R^{4a} es un heterociclo
aromático de 5-6 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por N, O y S sustituido con 0-1
R^{5};
R^{4b}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, halo, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}
NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}
NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}
NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con
0-2 R^{6} y bencilo sustituido con
0-2 R^{6};
R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi
C_{6-10}, ariloxi
C_{6-10}-carbonilo, aril
C_{6-10}-metilcarbonilo, alquil
C_{1-4}-carboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, aril
C_{6-10}-carboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-6}- aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo y
fenil-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene
0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre el
grupo compuesto por N, O y S;
R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
n, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1, 2
y 3;
m, en cada presencia, se selecciona entre 0,1 y
2;
p, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1 y
2;
q, en cada presencia, se selecciona entre 1 y
2;
r, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1, 2
y 3;
t, en cada presencia, se selecciona entre 0 y
1;
A se selecciona entre uno de los siguientes
sistemas carbocíclicos o heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4}: fenilo, piperidinilo, piperazinilo,
piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
B se selecciona entre: Y, Y-X,
NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y
NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};
X se selecciona entre alquileno
C_{1-4}, -C(O)-, -C(=NR)-,
-CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-,
-C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)-,
-C(O)N
R^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
R^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que
X-Y no forme un enlace N-N u
O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de
los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a}: ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo,
piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzooxazoilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
como alternativa, Y se selecciona entre los
siguientes sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos:
K se selecciona entre O, S, NH y N.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
Z se selecciona entre CH_{2}C(O),
C(O)CH_{2}, NHC(O), C(O)NH,
C(O)N(CH_{3}),
CH_{2}S(O)_{2},
S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2},
con la condición de que Z no forma un enlace N-N o
NHC_{2}N con el grupo A.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que:
E es fenilo sustituido con R o
2-piridilo sustituido con R;
D se selecciona entre C(O)NH_{2},
C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3},
CH(CH_{3})NH_{2} y
C(CH_{3})_{2}NH_{2}; y
R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que:
D-E se selecciona entre
3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo,
3-aminocarbonilfenilo,
3-(metilaminometil)fenilo,
3-(1-aminoetil)fenilo,
3-(2-amino-2-propil)fenilo,
4-cloro-3-amidinofenilo,
4-cloro-3-aminometilfenilo,
4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo,
4-fluoro-3-amidinofenilo,
4-fluoro-3-aminometilfenilo,
4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo,
6-amidinopirid-2-ilo,
6-aminometilpirid-2-ilo,
6-aminocarbonilpirid-2-ilo,
6-(metilaminometil)pirid-2-ilo,
6-(1-aminometil)pirid-2-ilo
y
6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que:
Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la
condición de que Z no forma un enlace N-N con el
grupo A;
A se selecciona entre fenilo, piridilo y
pirimidilo, y está sustituido con 0-2 R^{4};
y
B se selecciona entre X-Y,
fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3- triazolilo e imidazolilo, y
está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}
y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre alquilo
C_{1-4}, CF_{3},
S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O); e
Y se selecciona entre pirrolidino y
morfolino.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que:
A se selecciona entre el grupo: fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
2-pirimidilo,
2-Cl-fenilo,
3-Cl-fenilo,
2-F-fenilo,
3-F-fenilo,
2-metilfenilo, 2-aminofenilo y
2-metoxifenilo; y
B se selecciona entre el grupo:
2-CF_{3}-fenilo,
2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo,
2-(dimetilami-
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)-fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)-fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que:
E es fenilo sustituido con R o
2-piridilo sustituido con R;
D se selecciona entre C(O)NH_{2},
C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3},
CH(CH_{3})NH_{2} Y
C(CH_{3})_{2}NH_{2}; y
R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F;
Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la
condición de que Z no forme un enlace N-N con el
grupo A;
A se selecciona entre fenilo, piridilo y
pirimidilo, y está sustituido con 0-2 R^{4};
y
B se selecciona entre X-Y,
fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e
imidazolilo y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo
C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}
y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre alquilo
C_{1-4}, CF_{3},
S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O); e
Y se selecciona entre pirrolidino y
morfolino.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que:
D-E se selecciona entre
3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo,
3-aminocarbonilfenilo,
3-(metilaminometil)fenilo,
3-(1-aminoetil)fenilo,
3-(2-amino-2-propil)fenilo,
4-cloro-3-amidinofenilo,
4-cloro-3-aminometilfenilo,
4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo,
4-fluoro-3-amidinofenilo,
4-fluoro-3-aminometilfenilo,
4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo,
6-amidinopirid-2-ilo,
6-aminometilpirid-2-ilo,
6-aminocarbonilpirid-2-ilo,
6-(metilaminometil)pirid-2-ilo,
6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo,
6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;
A se selecciona entre el grupo: fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
2-pirimidilo,
2-Cl-fenilo,
3-Cl-fenilo,
2-F-fenilo,
3-F-fenilo,
2-metilfenilo, 2-aminofenilo y
2-metoxifenilo; y
B se selecciona entre el grupo:
2-CF_{3}-fenilo,
2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo,
2-(dimetilami-
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazoli-
lo.
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazoli-
lo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que el compuesto es de fórmula Ia.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que el compuesto es de fórmula Ib.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que: D se selecciona entre
C(=NR^{8})NR^{7}R^{9},
C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8} y
CH_{2}NR^{7}R^{8};
E es fenilo sustituido con R o piridilo
sustituido con R;
R se selecciona entre H , Cl, F, OR^{3},
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre C(O),
CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O) y
C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace
N-N con el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} se seleccionan
independientemente, en cada presencia, entre H,
-(CH_{2})_{r}-R^{1'},
NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}
y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
R^{1c} se selecciona entre H,
-(CH_{2})_{q}-R^{1'}, alquilo
C_{1-3}, C(O)R^{2c},
(CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, y
C(O)NR^{2}R^{2a};
R^{1'} en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-3}, halo,
(CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a},
C(O)R^{2c},
(CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c},
S(O)_{p}R^{2b},
(R^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)_{2}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y
NR^{2}SO_{2}R^{2b};
A se selecciona entre uno de los siguientes
sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4}: fenilo, piperidinilo, piperazinilo,
piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo e imidazolilo;
B se selecciona entre: Y, X-Y,
NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y
NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};
X se selecciona entre CH_{2},
-CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-,
-C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-,
-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-,
-NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que
X-Y no forme un enlace N-N u
O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de
los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperidinilo,
piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo,
tiofenilo, pirrolil o, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo y
1,3,4-triazolilo;
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre
=O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5},
(CF_{2})_{r}CF_{3} Y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenil sustituido con
0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con
0-2 R^{6};
R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre
H, =O, OH, OR^{2}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b}, C(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, bencilo,
ariloxi C_{6-10}, ariloxi
C_{6-10}-carbonilo, aril
C_{6-10}-metilcarbonilo, aril
C_{6-10}-carboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-6} y bencilo; y
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un grupo morfolino; y
R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre
H, alquilo C_{1-6} y bencilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que:
E es fenilo sustituido con R o
2-piridilo sustituido con R;
R se selecciona entre H, Cl, F, OCH_{3},
CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre C(O)CH_{2}
y C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace
N-N con el grupo A;
R^{1a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3},
NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c},
C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1b} se selecciona entre H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}C(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c},
C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1c} se selecciona entre H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, CF_{3},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c} y
C(O)NR^{2}R^{2a};
A se selecciona entre uno de los siguientes
sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4}: fenilo, piridilo, pirimidilo,
furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo;
B se selecciona entre: Y y
X-Y;
X se selecciona CH_{2},
-CR^{2}(CR^{2}R^{2b})-, -C(O)-, -C(=NR)-,
-CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que
X-Y no forme un enlace N-N u
O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de
los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperidinilo,
piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo,
tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo y
1,3,4-triazolilo;
R^{2}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2b}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2c}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan
para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1
heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por
N, O y S;
R^{3}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;
R^{3a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a} y CF_{3};
R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre
OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{5}, CF_{3} y
1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con
0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 1 R^{6};
R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre
H, OH, alquilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilo, alcoxi
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, bencilo,
fenoxi, fenoxicarbonilo, bencilcarbonilo, alquil
C_{1-4}-carboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
fenilcarboniloxi-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3} y bencilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un grupo morfolino; y
R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3} y bencilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que:
R^{1a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3},
NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c} y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1b} se selecciona entre H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2b}, CH_{2}C(O)R^{2b} Y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1c} se selecciona entre H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{2}R^{2a},
CH_{2}S(O)_{p}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b},
C(O)R^{2b} y CH_{2}C(O)R^{2b};
A se selecciona entre uno de los siguientes
sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con
0-2 R^{4}: fenilo, piridilo y pirimidilo;
B se selecciona entre: Y y
X-Y;
X se selecciona entre -C(O)- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que
X-Y no forma un enlace O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de
los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están
sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperazinilo,
piridilo, pirimidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo y
1,2,3-triazoillo;
R^{2}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2a}, en cada presencia, se selecciona entre
H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2b}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2c}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan
para formar un sistema de anillos seleccionado entre pirrolidinilo,
piperazinilo y morfolino;
R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre
Cl, F, CH_{3}, NR^{2}R^{2a} y CF_{3};
R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre
Cl, F, CH_{3}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
S(O)_{p}R^{5} y CF_{3}; y
R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre
CF_{3} y CH_{3}.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazolina;
y
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazolina;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
15. Una composición farmacéutica que comprende:
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-14 o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-14, en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico.
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US6858616B2 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors |
BR9917080A (pt) * | 1998-12-23 | 2002-03-12 | Du Pont Pharm Co | Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento ou prevenção de uma disfunção tromboembólica |
EP1175209A2 (en) * | 1999-04-30 | 2002-01-30 | Merab Lomia | Use of antiepileptics for treating respiratory disorders, in particular asthmatic disorders |
US6329527B1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-12-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles |
IL152916A0 (en) * | 2000-06-23 | 2003-06-24 | Bristol Myers Squibb Co | Heteroaryl-phenyl heterobicyclic factor xa inhibitors |
US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US20020151536A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
TWI331526B (en) * | 2001-09-21 | 2010-10-11 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
JP2005504091A (ja) * | 2001-09-21 | 2005-02-10 | シェーリング コーポレイション | ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置 |
US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
PL204263B1 (pl) | 2001-09-21 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
TW200302225A (en) | 2001-12-04 | 2003-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted amino methyl factor Xa inhibitors |
AU2002350217A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
AU2003273179A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors |
US7589199B2 (en) | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7842693B2 (en) * | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US20050256130A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
WO2003105853A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Chemocentryx, Inc. | 1-aryl-4-substituted piperazines derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders |
JP4744149B2 (ja) | 2002-12-03 | 2011-08-10 | ファーマサイクリックス インコーポレイテッド | 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン誘導体 |
US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
US7208486B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-04-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
MXPA05009503A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
CN1756755A (zh) * | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
US7122557B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors |
US7235662B2 (en) * | 2003-06-11 | 2007-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
US7435831B2 (en) * | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
EP1720545B1 (en) * | 2004-03-03 | 2014-10-29 | ChemoCentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
TWI357901B (en) * | 2004-03-12 | 2012-02-11 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivati |
CA2647423C (en) * | 2006-03-24 | 2015-02-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Triazolone derivative |
RU2430095C2 (ru) * | 2006-03-24 | 2011-09-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Производное триазолона |
JPWO2009038157A1 (ja) | 2007-09-21 | 2011-01-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 2,3−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体 |
RU2557908C1 (ru) * | 2014-07-04 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный аграрный университет" | Способ инкубации куриных яиц |
CA3121202A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4124942A1 (de) * | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
US5550147A (en) | 1992-02-05 | 1996-08-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
PT730590E (pt) * | 1993-11-24 | 2001-05-31 | Du Pont Pharm Co | Derivados de isoxazolina e isoxazole como antagonistas dos reciptores do fibrinogenio |
NZ276631A (en) * | 1993-11-24 | 1997-06-24 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline derivatives and medicaments |
US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5563158A (en) | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
EP0874629B1 (en) * | 1995-12-21 | 2004-05-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS |
EP0892780B1 (en) * | 1996-02-22 | 2002-11-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
WO1997047299A1 (en) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors |
EP0946508B1 (en) * | 1996-12-23 | 2009-09-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
EP0993448A1 (en) * | 1997-06-19 | 2000-04-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
EA200000048A1 (ru) * | 1997-06-19 | 2000-08-28 | Дюпон Фармасьютикалз Компани | ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха, СОДЕРЖАЩИЕ ГРУППУ С НЕЙТРАЛЬНОЙ P1-СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ |
ZA985247B (en) * | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
AU3110999A (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors |
-
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