ES2230841T3

ES2230841T3 - Pirazolinas y triazolinas disustituidas como inhibidores del factor xa.

Info

Publication number: ES2230841T3
Application number: ES99912828T
Authority: ES
Inventors: Donald J. P. Pinto
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-23
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2019-03-23
Also published as: AU3110999A; US6630468B2; EP1064270B1; CA2321538A1; US6191159B1; EP1064270A2; DE69920888D1; WO1999050255A3; JP2002509924A; US20030105105A1; US20010000179A1; ATE278673T1; US6436985B2; DE69920888T2; WO1999050255A2

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: D se selecciona entre -C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8 y CR8R9NR7R8; E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piperidinilo sustituido con 1 R; como alternativa, D-E juntos representan piridilo sustituido con 1 R; R se selecciona entre H, Cl, F, Br, I, (CH2)tOR3, alquilo C1-4, OCF3, CF3, C(O)NR7R8 y (CR8R9)tNR7R8; Z se selecciona entre CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH y NHSO2, con la condición de que Z no forme un enlace N-N, N-O, NCH2N o NCH2O con el grupo A; R1a y R1b se seleccionan independientemente, en cada presencia, entre H, -(CH2)r-R1¿, NCH2R1¿, OCH2R1¿, SCH2R1¿, N(CH2)2(CH2)tR1¿, O(CH2)2(CH2)tR1¿ y S(CH2)2(CH2)tR1¿; R1c se selecciona entre H, -(CH2)q-R1¿, alquilo C1-3, C(O)R2c, (CF2)RCO2R2c, C(o)NR2R2a, un residuo carboxílico C3-6 sustituido con 0-2 R4 y unsistema heterocíclico de 5- 10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R4; R1'' se selecciona entre H, alquilo C1-3, halo, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, un residuo carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R4 y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R4; R1'''' se selecciona entre H, C(O)R2b, C(O)NR2R2b, S(O)R2b, S(O)2R2b y SO2NR2R2a.

Description

Pirazolinas y triazolinas disustituidas como inhibidores del factor Xa.

Campo de la invención

Esta invención se refiere en líneas generales a pirazolinas y triazolinas disustituidas que son inhibidores de enzimas de proteasa de serina de tipo tripsina, especialmente el factor Xa, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a procedimientos para usar las mismas como agentes anticoagulantes para el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.

Antecedente de la invención

El documento WO 95/18111 se refiere a antagonistas del receptor fibrinógeno, que contienen extremos básicos y ácidos, de la fórmula:

1

en la que R^{1} representa el extremo básico, U es un engarce alquileno o heteroátomo, V puede ser un heterociclo y la porción a mano derecha de la molécula representa el extremo ácido. Los compuestos reivindicados aquí no contienen los extremos ácidos del documento WO 95/18111.

En la Patente de Estados Unidos Nº 5.463.071, Himmelsbach y col. representan inhibidores de la agregación celular que son heterociclos de 5 miembros de fórmula:

2

en la que el heterociclo puede ser aromático y los grupos A-B-C- y F-E-D- se unen al sistema de anillo. A-B-C- puede ser una amplia variedad de sustituyentes incluyendo un grupo básico unido a un anillo aromático. El grupo F-E-D-, sin embargo, parece ser una funcionalidad ácida que difiere de la presente invención. Además, no se analiza el uso de estos compuestos como inhibidores del factor Xa.

El documento WO 97/47299 describe inhibidores de proteasa heterocíclicos amidino y guanidino de fórmula:

R^{1}-Z-X-Y-W

en la que W contiene un grupo amidino, guanidino o imino unido a varios restos incluyendo fenilo y piperidinilo, Y es un engarce O, N, S o C o está ausente, X es un heterociclo, Z es un engarce de dos átomos que contiene al menos un heteroátomo y R^{1} es una variedad de grupos incluyendo cicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo, todos opcionalmente sustituidos. Se describen varias proteasas como posibles dianas para estos compuestos incluyendo el Factor X. Los compuestos reivindicados aquí difieren en que no contienen la combinación R^{1}-Z o Y-W.

El documento WO 97/23212 describe isoxazolinas, isotiazolinas y pirazolinas de fórmula:

3

en la que X es O, S o NR^{15}. Aunque se indica que las pirazolinas del documento WO 97/23212 son inhibidores del factor Xa, no se consideran parte de la presente invención.

El factor Xa activado, cuyo papel práctico principal es la generación de trombina mediante la proteolisis limitada de protrombina, mantiene una posición central que une los mecanismos de activación intrínseca y extrínseca en la ruta común final de la coagulación sanguínea. La generación de trombina, la proteasa de serina final en la ruta para generar un coágulo de fibrina, a partir de su precursor se amplifica mediante la formación del complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y fosfolípidos). Como se calcula que una molécula del factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629, la inhibición del factor Xa puede ser más eficaz que la inactivación de trombina en la interrupción del sistema de coagulación sanguínea.

Por lo tanto, se necesitan inhibidores eficaces y específicos del factor Xa como agentes terapéuticos potencialmente valorables para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. De esta manera, se desea descubrir nuevos inhibidores del factor Xa.

Sumario de la invención

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas pirazolinas y triazolinas disustituidas que sean útiles como inhibidores del factor Xa o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

Estos y otros objetivos, que se serán obvios durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmulas Ia y Ib:

4

o las formas de sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que A, B, D, E, Z, R^{1a}, R^{1b} y s son como se definen a continuación, son inhibidores eficaces del factor Xa.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

[1] De esta manera, en una primera realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia o Ib:

5

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que:

D se selecciona entre -C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), C(O)NR^{7}R^{8} y CR^{8}R^{9}NR^{7}R^{8};

E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piperidinilo sustituido con 1 R;

como alternativa, D-E juntos representan piridilo sustituido con 1 R;

R se selecciona entre H, Cl, F, Br, I, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8} y (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};

Z se selecciona entre CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2}, C(O), CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O), C(O)NH, CH_{2}S(O)_{2},
S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N,N-O, NCH_{2}N o NCH_{2}O con el grupo A;

R^{1a} y R^{1b} se seleccionan independientemente, en cada presencia, entre H, -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};

R^{1c} se selecciona entre H, -(CH_{2})_{q}-R^{1'}, alquilo C_{1-3}, C(O)R^{2c}, (CF_{2})_{R}CO_{2}R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, un residuo carboxílico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};

R^{1'} se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};

R^{1''} se selecciona entre H, C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2b}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{2}, en cada presencia, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2a}, en cada presencia, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2b}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

R^{2c}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};

como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} que contiene 0-1 sustituyentes adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S;

R^{3}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;

R^{3a}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;

R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2B}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} NR^{2}SO_{2}NR^{2}
R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CH_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},

como alternativa, un R^{4} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, o y S;

R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}
NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};

como alternativa, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S sustituido con 0-1 R^{5};

R^{4b}, en cada presencia, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}
NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};

R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};

R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};

R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxi C_{6-10}-carbonilo, aril C_{6-10}-metilcarbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxi-alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aril C_{6-10}-carboniloxi-alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi C_{1-4}-carbonilo;

R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;

como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S;

R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;

n, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

m, en cada presencia, se selecciona entre 0,1 y 2;

p, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1 y 2;

q, en cada presencia, se selecciona entre 1 y 2;

r, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

t, en cada presencia, se selecciona entre 0 y 1;

A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos o heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}: fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo e isoindazolilo;

B se selecciona entre: Y, Y-X, NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};

X se selecciona entre alquileno C_{1-4}, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)-, -C(O)N
R^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;

Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;

como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo e isoindazolilo;

como alternativa, Y se selecciona entre los siguientes sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos:

6

K se selecciona entre O, S, NH y N.

[3] En una realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

Z se selecciona entre CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH_{3}), CH_{2}S(O)_{2}, S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2}, con la condición de que Z no forma un enlace N-N o NHC_{2}N con el grupo A.

[4] En una realización aún más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;

D se selecciona entre C(O)NH_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2} y C(CH_{3})_{2}NH_{2}; y

R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F.

[5] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

D-E se selecciona entre 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-cloro-3-amidinofenilo, 4-cloro-3-aminometilfenilo, 4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluoro-3-amidinofenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminocarbonilpirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminometil)pirid-2-ilo y 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;

[6] En otra realización aún más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la condición de que Z no forma un enlace N-N con el grupo A;

A se selecciona entre fenilo, piridilo y pirimidilo, y está sustituido con 0-2 R^{4}; y

B se selecciona entre X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};

R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a} y (CF_{2})_{r}CF_{3};

R^{4a} se selecciona entre alquilo C_{1-4}, CF_{3}, S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;

R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;

X es CH_{2} o C(O); e

Y se selecciona entre pirrolidino y morfolino.

[7] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

A se selecciona entre el grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; y

B se selecciona entre el grupo: 2-CF_{3}-fenilo, 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilami-
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)-fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.

[8] En otra realización aún más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;

R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F;

Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;

B se selecciona entre X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e imidazolilo y está sustituido con 0-1 R^{4a};

X es CH_{2} o C(O); e

Y se selecciona entre pirrolidino y morfolino.

[9] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

D-E se selecciona entre 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-cloro-3-amidinofenilo, 4-cloro-3-aminometilfenilo, 4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluoro-3-amidinofenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo, 6-amidinopirid- 2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminocarbonilpirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo, 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;

B se selecciona entre el grupo: 2-CF_{3}-fenilo, 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilami-
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.

[10] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula Ia.

[11] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula Ib.

[12] En otra realización aún más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

D se selecciona entre C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8} y CH_{2}NR^{7}R^{8};

E es fenilo sustituido con R o piridilo sustituido con R;

R se selecciona entre H , Cl, F, OR^{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};

Z se selecciona entre C(O), CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O) y C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;

R^{1c} se selecciona entre H, -(CH_{2})_{q}-R^{1'}, alquilo C_{1-3}, C(O)R^{2c}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, y C(O)NR^{2}R^{2a};

R^{1'} en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}R^{2b};

A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}: fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo;

B se selecciona entre: Y, X-Y, NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};

X se selecciona entre CH_{2}, -(R^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-,
-NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}- y O;

Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;

como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;

R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre =O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};

R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre =O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3} Y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;

R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1- 6}, fenil sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};

R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre H, =O, OH, OR^{2}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, bencilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxi C_{6-10}-carbonilo, aril C_{6-10}-metilcarbonilo, aril C_{6-10}-carboniloxi-alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi C_{1-4}-carbonilo;

R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y bencilo; y

como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo morfolino; y

R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y bencilo.

[13] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;

R se selecciona entre H, Cl, F, OCH_{3}, CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};

Z se selecciona entre C(O)CH_{2} y C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;

R^{1a}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{1b} se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}C(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{1c} se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c} y C(O)NR^{2}R^{2a};

A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}: fenilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo;

B se selecciona entre: Y y X-Y;

X se selecciona CH_{2}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}- y O;

Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;

R^{2}, en cada presencia, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;

R^{2a}, en cada presencia, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;

R^{2b}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;

R^{2c}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;

como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S;

R^{3}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;

R^{3a}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;

R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a} y CF_{3};

R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{5}, CF_{3} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;

R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 1 R^{6};

R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre H, OH, OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, bencilo, fenoxi, fenoxicarbonilo, bencilcarbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxi-alcoxi C_{1-4}-carbonilo, fenilcarboniloxi-alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi C_{1-4}-carbonilo;

R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3} y bencilo;

como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo morfolino; y

R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3} y bencilo.

[14] En otra realización aún más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas Ia-Ib, en las que:

R^{1a}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{1b} se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2b}, CH_{2}C(O)R^{2b} Y SO_{2}NR^{2}R^{2a};

R^{1c} se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2b} y CH_{2}C(O)R^{2b};

A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}: fenilo, piridilo y pirimidilo;

B se selecciona entre: Y y X-Y;

X se selecciona entre -C(O)- y O;

Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forma un enlace O-N;

como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo y 1,2,3-triazoillo;

como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un sistema de anillos seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo y morfolino;

R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre Cl, F, CH_{3}, NR^{2}R^{2a} y CF_{3};

R^{4a}, en cada presencia, se selecciona entre Cl, F, CH_{3}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{5} y CF_{3}; y

R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3} y CH_{3}.

[15] Los compuestos específicamente preferidos de la presente invención se seleccionan entre el grupo:

1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazolina; y

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazolina;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una segunda realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una tercera realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos para uso en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico.

Definiciones

Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o en formas isoméricas separadas. Se contemplan todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente.

El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos del átomo indicado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo indicado no se exceda, y de que la sustitución dé lugar a un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{6}) aparece más de una vez en cualquier sustituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada presencia es independiente de su definición en cualquier otro caso. De esta manera, por ejemplo, si se demuestra que un grupo está sustituido con 0-2 R^{6}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{6} y R^{6}, en cada presencia, se selecciona independientemente entre la definición de R^{6}. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en el anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se incluye un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cuál tal sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Sólo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.

Como se usa en este documento, el término "alquilo C_{1-6}" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo; "alquenilo" pretende inlcuir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces insaturados carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo, propenilo y similares.

"Halo" o "halógeno" como se usa en este documento se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo; y "contraión" se usa para representar una especie pequeña cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.

Como se usa en este documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende referirse a cualquier monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros estable o a bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano (decalina), [2,2,2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina).

Como se usa en este documento, el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende referirse a un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros estable o heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se condensa con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos sobre el carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes a otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Como se usa en este documento, la expresión "sistema heterocíclico aromático" pretende referirse a un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros estable o heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea mayor de 1.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 1H-indazol, 2-pirrolidinoílo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, \beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o isatinoílo. También se incluyen los compuestos espiro y de anillo condensado que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva u otro problema o complicación, con respecto a una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usan en este documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto parental se modifica fabricando sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales álcali u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales amónicas cuaternarias del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrido, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de los compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág 1418, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.

"compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas para un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos más adelante, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o mediante variaciones en los mismos apreciadas por los especialistas en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos más adelante. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones a realizar. Se entenderá por parte de los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula deberá ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto, algunas veces requerirá un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de del procedimiento particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración fundamental en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la selección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe de gran autoridad que describe las muchas alternativas para el practicante cualificado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley y Sons, 1991). Todas las referencias citadas en este documento se incorporan como referencia en su totalidad.

Las pirazolinas de esta invención pueden prepararse fácilmente por cicloadición [3+2] de bromo o clorohidrazona con un acrilato apropiado de acuerdo con la metodología descrita por Tewari R. S. y Parihar Tetrahedron 1983, 39, 129-136 o Krayushkin, M. M. y col. Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim. 1994, 1, 114-117.

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Los 5-ésteres de pirazolina también pueden prepararse mediante el tratamiento de una hidrazona apropiadamente sustituida que conduce al tetraacetato y a un acrilato apropiado en un sistema disolvente de THF/benceno de acuerdo con el procedimiento de Sasaki T. y col., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 1254.

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Otro procedimiento para obtener 5-ésteres de pirazolina es la condensación de una fenil o heteroarilhidrazina apropiada con un 2-oxoglutaconato apropiado de acuerdo con Blitzke, T. y col., J. Prakt. Chem. 1993, 335 (8), 683.

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Como alternativa, el éster de pirazolina puede prepararse por tratamiento de un derivado de diazo-trifluorometilo con exceso de acrilato o acroleína en presencia de exceso de piridina (Doyle, M. O. y col. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 943).

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Las cicloadiciones que se han descrito anteriormente pero con olefinas di-sustituidas deberán dar como resultado la formación de regio-aductos que pueden separarse fácilmente mediante técnicas cromatográficas convencionales.

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Se entiende por parte de los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica que tales cicloadiciones también pueden realizarse con una amplia variedad de olefinas de retirada de electrones con funcionalidades tales como nitro, sulfonilo, sulfonamido, nitrilo, fosfato, etc. Éstas, a su vez, pueden derivarse en compuestos apropiados de la presente invención.

Los carboxiésteres de pirazolina obtenidos mediante cualquiera de las metodologías mencionadas anteriormente pueden convertirse en los derivados de amida mediante metodologías de acoplamiento a ácido o cloruro de ácido o una técnica de acoplamiento directo de Weinreb (trimetilaluminio, anilina en diclorometano) conocidas para los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. Pueden acoplarse diversas anilinas o aminas mediante estas metodologías, produciendo los compuestos deseados.

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Como alternativa, el éster puede hidrolizarse y convertirse en una funcionalidad amino mediante la transposición de Curtius. Esto, a su vez, puede derivarse, obteniendo un derivado de amido, sulfonamido o urea.

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En los casos en los que D es un nitrilo además puede convertirse en una funcionalidad amidina mediante la secuencia de reacción Pinner-amidina convencional conocida en la técnica o puede convertirse en la bencilamina por reducción en un medio ácido o puede convertirse en la amina secundaria o terciaria mediante las metodologías de DIBAH/MeMgCl o MeMgBr/CeCl_{3} indicadas a continuación.

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Los compuestos en los que D es un nitro pueden reducirse por técnicas catalíticas de Pd/C/MeOH o en condiciones de SnCl_{2}/EtOAc o Zn/AcOH, proporcionando los derivados de amino deseados.

Los enantiómeros de las pirazolinas pueden obtenerse fácilmente por hidrólisis de lipasa de sus ésteres o por resolución con bases quirales comunes conocidas en la técnica.

Pueden sintetizarse 1,2,3-triazolinas mediante la metodología de cicloadición, sin embargo en este caso el dipolo es una arilazida y el dipolarófilo es una variedad de olefinas que tienen un grupo de retirada de electrones tal como un éster, amida o sulfonamida.

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Los compuestos de la presente invención en los que AB es una bifenilamina o una amina similar pueden prepararse como se muestra en el siguiente esquema. La 4-bromoanilina puede protegerse en forma de un derivado de Boc y acoplarse a un ácido fenilbórico en condiciones de Suzuki (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). La desprotección con TFA proporciona el compuesto aminobifenilo. Otras aminas similares en las que A y/o B son heterociclos pueden prepararse mediante el mismo procedimiento usando ácidos bóricos apropiadamente sustituidos y bromuro de arilo. El bromuro de arilo también puede unirse primero a las estructuras del anillo de núcleo como se ha descrito anteriormente, y después experimentar una reacción de Suzuki, dando el producto deseado.

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El siguiente esquema muestra cómo pueden acoplarse grupos cíclicos en los que X=NH sobre O.

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Cuando B se define como X-Y, se aplica la siguiente descripción. Los grupos A y B están disponibles a partir de fuentes comerciales, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse mediante la adaptación de procedimientos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. Los grupos funcionales reactivos requeridos añadidos a análogos de A y B también están disponibles a través de fuentes comerciales, se conocen en la bibliografía o se sintetizan fácilmente mediante la adaptación de procedimientos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. En las tablas que se muestran a continuación se indica la química requerida para realizar el acoplamiento de A a B.

TABLA A Preparación de engarces amida, éster, urea, sulfonamida y sulfamida entre A y B

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La química de la Tabla A puede realizarse en disolventes apróticos tales como clorocarbono, piridina, benceno o tolueno, a temperaturas que varían de -20ºC al punto de reflujo del disolvente y con o sin una base de trialquilamina.

TABLA B Preparación de engarces cetona entre A y B

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La química de acoplamiento de la Tabla B puede realizarse mediante diversos procedimientos. El reactivo de Grignard requerido para Y se prepara a partir de un análogo de halógeno de Y en éter seco, dimetoxietano o tetrahidrofurano de 0ºC al punto de reflujo del disolvente. Este reactivo de Grignard puede hacerse reaccionar directamente en condiciones muy controladas, es decir a baja temperatura (-20ºC o menor) y con un gran exceso de cloruro de ácido o con u complejo de bromuro de cobre\cdotsulfuro de dimetilo catalítico o estequiométrico en sulfuro de dimetilo como disolvente o con una variante del mismo. Otros procedimientos disponibles incluyen transformar el reactivo de Grignard en el reactivo de cadmio y acoplar de acuerdo con el procedimiento de Carson y Prout (Org. Syn. Col. Vol. 3 (1955) 601) o un acoplamiento mediado por Fe(acac)_{3} de acuerdo con Fiandanese y col. (Tetrahedron Lett., (1984) 4805) o un acoplamiento mediado por catálisis de manganeso (II) (Cahiez y Laboue, Tetrahedron Lett., 33 (31), (1992) 4437).

TABLA C Preparación de engarces éter y tioéter entre A y B

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Los engarces éter y tioéter de la Tabla C pueden prepararse haciendo reaccionar los dos componentes en un disolvente aprótico polar tal como acetona, dimetilformamida o dimetilsulfóxido en presencia de una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico o t-butóxido potásico a una temperatura que varía de la temperatura ambiente al punto de reflujo del disolvente usado.

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TABLA E Procedimientos para preparar el grupo E

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En la Tabla E se muestran varios procedimientos para transformar un grupo funcional Q en el grupo D de Fórmula 1. Como no se indica todos los grupos funcionales posibles para Q y D y los procedimientos sintéticos sugeridos no están completos, la Tabla E pretende ilustrar las estrategias y transformaciones disponibles para un especialista en la técnica de la síntesis orgánica para preparar compuestos de Fórmula 1. En la reacción 1 de la Tabla E se muestra la transformación de un nitrilo en una amidina mediante la metodología de Pinner; en la reacción 2 se ilustra la reducción directa de un nitrilo mediante un agente reductor de hidruro en una metilenamina. En la reacción 3 se muestra la utilidad de un ácido carboxílico, que puede derivarse fácilmente de su éster o de un nitrilo si es necesario, en la preparación de una metilenamina. Esta vía sintética es excepcionalmente flexible debido a los diversos intermedios estables preparados en el camino hacia el producto final. Como se ha indicado, la formación de un análogo activado, tal como el anhídrido mixto, permite una ligera reducción del ácido en el alcohol de metileno, esto a su vez puede transformarse en un grupo saliente por sulfonilación o halogenación o puede protegerse con un grupo protector adecuado para transformarse después en la síntesis como exige la química. Una vez que se activa de esta manera el alcohol de metileno, el desplazamiento mediante un nucleófilo de nitrógeno eficaz, tal como un anión de azida, puede volver a proporcionar otro análogo adecuado, -la azida de metileno-, que puede usarse como una forma protegida de la metilenamina o transformarse directamente en el grupo metilenamina por reducción. La reacción 4 se refiere al problema de unir la funcionalidad amina directamente a través de un enlace al grupo E de Fórmula 1. De nuevo, el ácido carboxílico proporciona una entrada conveniente en esta selección para el grupo D. La bien conocida reorganización de Curtius se ilustra aquí; un análogo de ácido activado puede usarse para formar una azida de acilo que después de la descomposición térmica se reorganiza en el correspondiente isocianato. Después, el intermedio de isocianato puede capturarse como un carbamato estable mediante la adición de un alcohol adecuado y el posterior calentamiento. Este carbamato puede usarse como un grupo protector estable para la amina o puede escindirse directamente en el D deseado. Como alternativa, puede inactivarse convenientemente el intermedio de isocianato con agua, dando directamente la amina.

Un diastereómero de un compuesto de Fórmula I puede mostrar una actividad superior en comparación con otros. De esta manera, las siguientes estereoquímicas se consideran parte de la presente invención.

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Cuando se requiera, la separación del material racémico puede realizarse por HPLC usando una columna quiral o mediante una resolución usando un agente de resolución tal como cloruro canfórico como en Steven D. Young, y col., Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605. También puede sintetizarse directamente un compuesto quiral de Fórmula I usando un catalizador quiral o un ligando quiral, por ejemplo, Andrew S. Thompson, y col., Tet. Lett. 1995, 36, 8937-8940).

Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones ilustrativas que se dan para ilustrar la invención y no pretenden limitar la misma.

Ejemplos

Ejemplos 1 y 2

1-(3-Amidinofenil)-5-[[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazolina y 1-(3-aminometilfenil)-5-[[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazolina

Parte A

A una solución metanólica que contenía meta-cianofenil-hidrazina (2 g, 15,03 mmol) se le añadió trifluorometilacetaldehído hidrato (1,74 g, 15,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a suave reflujo durante una noche. El metanol se retiró por destilación, produciendo cristales amarillos de hidrazona pura (2,99 g, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,10 (s a, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,10 (m, 2H) ppm; IEN (-ve) análisis de espectro de masas m/z (intensidad relativa) 212 (M-H, 100).

Parte B

Se añadió NCS (1,02 g, 7,69 mmol) a una solución en DMF (25 ml) del compuesto preparado en la parte A (1,64 g, 7,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con agua (500 ml) y los extractos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un aceite pardo rojizo. El aceite se redisolvió en cloroformo (25 ml) y a esta solución se le añadió acrilato de etilo (10 ml) seguido de la lenta adición de trietilamina (0,81 ml, 5,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió y se inactivó con ácido clorhídrico diluido (1 N, 20 ml). La fase orgánica se separó y se evaporó hasta obtener un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice (7:3, Hexano:acetato de etilo) produjo un aceite incoloro que se solidificó tras el reposo (1,5 g, 62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,22 (m, 4H), 4,89 (dd, J = 6,2 y 13,4 Hz, 1H), 4,24 (c, 2H), 3,63-3,50 (dd, J = 1,9 y 13,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 1,9 y 14 Hz, 1H), 1,23 (t, 3H) ppm; IEN análisis de espectro de masas m/z (intensidad relativa) 312 (M+H, 100).

Parte C

El producto de la parte B se trató con 2'-metilsulfonil-4-amino[1,1']bifenilo en condiciones de Weinreb (trimetilaluminio en diclorometano), produciendo el producto acoplado puro (aceite) después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice (7:3 de hexano:acetato de etilo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (s a, 1H), 8,17 (dd, J = 1,1 y 7,8 Hz, 1H), 7,65-7,25 (m, 11H), 4,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 1,5 y 8,1 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H); IEN (-ve) análisis de espectro de masas m/z (intensidad relativa) 511 (M-H, 100).

Parte D

El producto de la parte C se sometió a la secuencia de reacción de amidina de Pinner (HCl/MeOH seguido de carbonato amónico en metanol), se purificó por purificación HLPC convencional y se liofilizó, produciendo (rendimiento del 40%) del Ejemplo 1 en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO_{6}) \delta: 9,36 (s a, 1,5H), 9,00 (s a, 1,5 Hz), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53-7,78 (m, 6H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 6,2 y 13,2 Hz, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,40 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H) ppm; IEN (+ve) análisis de espectro de masas m/z (intensidad relativa) 530 (M+H, 100).

Además, el compuesto de la Parte C se sometió a reducción usando Pd al 10%/C en un medio ácido (metanol/ácido acético). La purificación por técnicas de HPLC convencionales y la liofilización produjeron la bencilamina (rendimiento del 10%). ^{1}H RMN (DMSO_{6}) \delta: 8,07 (s a, 2H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1/5 y 8 Hz, 1H), 6,40 (s a, 2H), 5,22 (dd, J = 6,5 y 13 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 1,5 y 8 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H) ppm; IEN análisis de espectro de masas m/z (intensidad relativa) 517 (M+H, 100).

Las siguientes tablas contienen ejemplos representativos de la presente invención. Cada entrada de cada tabla pretende emparejarse con cada fórmula al principio de la tabla. Por ejemplo, en la Tabla 1, el ejemplo 1 pretende emparejarse con cada una de las fórmulas a-ttt y en la Tabla 2, el ejemplo 1 pretende emparejarse con cada una de las fórmulas a-ss.

Se desean los siguientes grupos para el grupo A en las siguientes tablas.

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TABLA 1

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TABLA 2

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Utilidad

Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o la prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos. La expresión "trastornos tromboembólicos", como se usa en este documento, incluye trastornos tromboembólicos cardiovascular o cerebrovascular arteriales o venosos, incluyendo, por ejemplo, angina inestable, primer infarto de miocardio o recurrente, muerte prematura isquémica, accidente isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral, embolias renales y embolias pulmonares. Se cree que el efecto anticoagulante de compuestos de la presente invención se debe a la inhibición del factor Xa o trombina.

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores del factor Xa se determinó usando el factor humano purificado Xa y el sustrato sintético. La velocidad de hidrólisis del factor Xa del sustrato cromogénico X2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) se midió tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio lugar a la liberación de pNA que se controló espectofotométricamente midiendo el aumento en absorbancia de 405 nM. Una disminución en el porcentaje del cambio de absorbancia 405 nm en presencia del inhibidor indica la inhibición enzimática. Los resultados de este ensayo, se expresan como constante

\hbox{inhibidora, K _{i} .}

Las determinaciones del factor Xa se realizaron en tampón fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, que contenía NaCl 0,20 M y PEG 8000 al 0,5%. La constante de Michaelis, K_{m}, para la hidrólisis del sustrato se determinó a 25ºC usando el procedimiento de Lineweaver y Burk. Los valores de K_{i} se determinaron permitiendo que el factor Xa humano 0,2-0,5 nM (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) se haga reaccionar con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en presencia del inhibidor. Las reacciones se dejan durante un período de 30 minutos y las velocidades (velocidad de cambio de absorbancia frente al tiempo) se midieron en un período de tiempo de 25-30 minutos. La siguiente relación se usó para calcular los valores de K_{i}:

(v_{o}-v_{s})/v_{2} = I/(K_{i} (1 + S/K_{m}))

donde:

v_{o} es la velocidad del control en ausencia del inhibidor;

v_{s} es la velocidad en presencia del inhibidor;

I es la concentración del inhibidor;

K_{i} es la constante de disociación del complejo enzima: inhibidor;

S es la concentración del sustrato;

K_{m} es la constante de Michaelis.

Usando la metodología descrita anteriormente, se descubrió que un compuesto de la presente invención inhibía un valor K_{i} de \leq 10 \muM, confirmando por lo tanto la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de Xa eficaces.

El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en un modelo de trombosis de derivación arterio-venosa (AV) en conejos. En este modelo, se usan conejos de 2-3 kg anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y ketamina (50 mg/kg i.m.). Se conecta una dispositivo de desviación AV lleno de solución salina entre la arteria femoral y las cánulas venosas femorales. El dispositivo de desviación AV consiste en una pieza de un tubo Tygon de 6 cm que contiene una pieza de hilo de seda. La sangre fluirá desde la arteria femoral mediante la desviación AV a la vena femoral. La exposición de la sangre fluyendo al hilo de seda inducirá la formación de un trombo significativo. Después de 14 minutos, la desviación se desconecta y el hilo seda cubierto con el trombo se pesa. Los agentes de ensayo o vehículo se darán (i.v., i.p., s.c., o por vía oral) antes de la abertura de la desviación AV. El porcentaje de inhibición la formación de trombos se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI_{50} (dosis que produce inhibición al 50% de la formación de trombos) se estima mediante regresión lineal.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles como inhibidores de proteasas de serina, normalmente trombina humana, calicreína plasmática y plasmina. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para uso en la prevención o tratamiento de reacciones psicológicas, coagulación sanguínea e inflamación, catalizados por la clase de enzimas mencionada anteriormente. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que aparecen a partir de una elevada actividad de trombina tales como infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de la sangre para obtener plasma para propósitos de diagnóstico y otros propósitos comerciales.

Algunos compuestos de la presente invención mostraron que eran inhibidores de actuación directa de la trombina de proteasa de serina mediante su habilidad para inhibir la escisión de pequeños sustratos moleculares mediante trombina en su sistema purificado. La constantes de inhibición in vitro se determinaron mediante el procedimiento descrito por Kettner y col., en J. Biol. Chem. 265, 18289-12897 (1990), incorporado en este documento como referencia. En estos ensayos, la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) se controló espectrofotométricamente. La adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo dio lugar a una disminución de la absorbancia y esto es indicio de inhibición de trombina. La trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) a una concentración de 0,2 nM en tampón fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M y PEG 6000 al 0,5%, se incubó con diversas concentraciones de sustrato que variaban de 0,20 a 0,02 mM. Después de 25 a 30 minutos de incubación, la actividad de la trombina se ensayó controlando la velocidad de aumento de la absorbancia de 405 nM, aumentos debidos a la hidrólisis del sustrato. Las constantes de inhibición se derivaron de representaciones recíprocas de la velocidad de reacción en forma de una función de la concentración del sustrato usando procedimiento convencional de Lineweaver y Burk. Usando la metodología descrita anteriormente, se evaluó algunos compuestos de esta invención y se descubrió que mostraban un valor de K_{i} inferior a 10 \muM, confirmando por lo tanto la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de trombina eficaces.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes inhibidores anticoagulantes o inhibidores de coagulación, agentes anti-plaquetarios, o agentes inhibidores de plaquetas, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.

Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto de fórmula I que, cuando se administra sólo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir o mejorar el estado de la enfermedad tromboembólica o la progresión de la enfermedad.

Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente al mamífero a tratar. Cuando se administra en combinación, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes períodos de tiempo. De esta forma, cada componente puede administrarse por separado pero lo suficientemente cercano en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que pueden usarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen warfarin y heparina, así como otros inhibidores del factor Xa tales como los descritos en las publicaciones identificadas anteriormente en Antecedentes de la Invención.

El término agentes anti-plaquetarios (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en este documento, indica agentes que inhiben la función plaquetaria tal como inhibiendo la agregación, adhesión o secreción granular de plaquetas. Tales agentes incluyen pero sin limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE, se prefiere la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA), y piroxicam. Otros agentes anti-plaquetarios adecuados incluyen triclopidina, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La ticlopidina también es un compuesto preferido ya que se sabe que es de actuación moderada en el tracto gastrointestinal en uso. Otros agentes inhibidores plaquetarios adecuados incluyen antagonistas IIb/IIIa, antagonistas del receptor de tromboxano-A2 e inhibidores de tromboxano-A2-sintetasa, así como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), como se usa en este documento, indica inhibidores de trombina de proteasa de serina. Inhibiendo la trombina, se interrumpen diversos procedimientos mediados por trombina, tales como activación de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción granular del inhibidor activador de plasminógenos 1 y/o serotonina) y/o formación de. Un especialista en la técnica conoce varios inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para uso en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores incluyen, pero sin limitación, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y péptidos de ácido bórico, tales como derivados de lisina del ácido a-aminobórico C-terminal, ornitina, arginina, homoarginina y análogos de isotiouronio correspondientes de los mismos. El término hirudina, como se usa en este documento, incluye derivados adecuados o análogos de hirudina, denominados en este documento como hirulogos, tales como disulfatohirudina. Los inhibidores de trombina boropeptídica incluyen compuestos descritos en Kettner y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.187.157 y Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº 293 881 A2, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia. Otros derivados de boroarginina adecuados e inhibidores de trombina boropeptídica incluyen los descritos en la Publicación de la Solicitud PCT Nº 92/07869 y en la Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº 471.651, A2, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia.

El término agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en este documento, indica agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos). Tales agentes incluyen activador de plasminógeno tisular, anistreplasa, uroquinasa, o estreptoquinasa, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término anistreplasa, como se usa en este documento, se refiere al complejo activador de estreptoquinasa del plasminógeno anisoilidado, como se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea Nº 028.489, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. El término uroquinasa, como se usa en este documento, pretende indicar tanto la uroquinasa de cadena dual como sencilla, denominándose esta última en este documento prouroquinasa.

La administración de los compuestos de Fórmula I de la invención en combinación con tal agente terapéutico adicional, puede proporcionar una ventaja eficaz sobre los compuestos y agentes solos, y puede hacerlo al tiempo que permite el uso de dosis más bajas de cada uno. La dosificación más baja minimiza el potencial de los efectos secundarios, proporcionando por lo tanto un aumento en el margen de seguridad.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos convencionales o de referencia, por ejemplo como patrón o control de calidad, en ensayos o pruebas que implican la inhibición del factor Xa. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para uso en la investigación farmacéutica que implica el factor Xa. Por ejemplo, podría usarse un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto permitiría a la persona que realiza el experimento que el ensayo se realizase adecuadamente y que proporcionase un base para comparación, especialmente si el compuesto de ensayo fuese un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su eficacia.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que implican el factor Xa. Por ejemplo, la presencia del factor Xa en una muestra desconocida podría determinarse mediante la adición de sustrato cromogénico S2222 a una serie de soluciones que contendrían la muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces podría concluirse que está presente el factor Xa.

Dosificación y formulación

Los compuestos de esta invención pueden administrarse en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación temporizada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tintes, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas usando las formas de dosificación bien conocidas para los especialistas en las técnicas farmacéuticas. Pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración seleccionada y de la práctica farmacéutica convencional.

El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y el peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y del efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno tromboembólico.

A modo de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg /kg de peso corporal al día y más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en una dosis diaria unitaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administran en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran típicamente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados de forma colectiva en este documento vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada, esto es, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y de forma coherente con la práctica farmacéutica convencional.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral pueden combinarse con cualquier vehículo inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como en forma de vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o óxido de polietileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la realización de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de hidrogeles de bloque anfifáticos o reticulados.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará normalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso basándose en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para fabricar comprimidos en estado comprimido. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse en forma de productos de liberación sostenida, proporcionando una liberación continua de la medicación durante un período de horas. Los comprimidos en estado comprimido pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o pueden recubrirse entéricamente para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden contener colorantes y aromatizantes para aumentar la aceptación del paciente.

En general, son vehículos adecuados para soluciones parenterales agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa sódica (glucosa) y las soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol.

Los vehículos farmacéuticos adecuados se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, una texto de referencia convencional en este campo.

Las formas de dosificación representativas útiles para la administración de los compuestos de esta invención puede ilustrarse como se indica a continuación:

Cápsulas

Puede prepararse un gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina duras de dos piezas convencionales cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blandas

Puede prepararse e inyectarse una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de semilla de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 miligramos de ingrediente activo. Las cápsulas deberían lavarse y secarse.

Comprimidos

Los comprimidos pueden prepararse mediante procedimientos convencionales para que la unidad de dosificación sea de 100 miligramos de ingrediente activo, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar la comestibilidad o para retardar la absorción.

Solución inyectable

Puede prepararse una composición parenteral adecuada para la administración por inyección agitando el 1,5% en peso de ingrediente en 10% por volumen de propilengllicol y agua. La solución debería hacerse isotónica con cloruro sódico y esterilizarse.

Suspensión

Una suspensión acuosa puede prepararse para administración oral de forma que cada 5 ml contengan 100 mg de ingrediente activo dividido finamente, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 ml de vanilina.

Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de Fórmula I y de aproximadamente 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en comprimidos, los compuestos de esta invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación.

Cuando los compuestos de Fórmula I se administran junto con un agente anti-plaquetario, a modo de guía general, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de Fórmula I y de aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente anti-plaquetario, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de Fórmula I y de aproximadamente 1 a 3 miligramos del agente anti-plaquetario, por kilogramo de peso corporal del paciente.

Cuando los compuestos de Fórmula I se administran junto con un agente trombolítico, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de Fórmula I, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosificación habitual del agente trombolítico cuando se administra solo puede reducirse en aproximadamente el 70-80% cuando se administra con un compuesto de

\hbox{Fórmula I.}

Cuando se administran dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores con el compuesto de Fórmula I, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y en forma de dosificación típica puede reducirse con relación a la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, en función del aditivo o del efecto sinergístico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.

Particularmente, cuando se proporcionan en forma de una unidad de dosificación unitaria, el potencial existe para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de Fórmula I y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación unitaria, se formulan de tal forma que aunque los ingredientes activos se combinen en una forma de dosificación unitaria, se minimice el contacto físico entre los ingredientes activos (esto es, se reduzca). Por ejemplo, un ingrediente activo puede recubrirse entéricamente. Recubriendo entéricamente uno de los ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de tal forma que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también puede recubrirse con un material que realiza una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente liberado de forma sostenida también puede recubrirse entéricamente de tal forma que la liberación de este componente se realice sólo en el intestino. Otro enfoque más implicará la formulación de un producto de combinación en el que un componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados conocidos en la técnica, con el fin de separar más los componentes activos. El recubrimiento de polímeros sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.

Éstas, así como otras formas para minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya se administren en una forma de dosificación unitaria o se administren en formas separadas pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica, una vez provistos de la presente descripción.

Obviamente, a la luz de enseñanzas anteriores son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede practicarse de otra forma diferente a la descrita específicamente en este documento.

Claims

1. Un compuesto de fórmula Ia o Ib:

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o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:

como alternativa, D-E juntos representan piridilo sustituido con 1 R;

R^{3}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;

R^{3a}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;

R^{4}, en cada presencia, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2B}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}
NR^{2}R^{2a} NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CH_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y (CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},

R^{6}, en cada presencia, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};

R^{7}, en cada presencia, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxi C_{6-10}-carbonilo, aril C_{6-10}-metilcarbonilo, alquil C_{1-4}-carboniloxi-alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aril C_{6-10}-carboniloxi-alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-6}- aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxi C_{1-4}-carbonilo;

n, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

m, en cada presencia, se selecciona entre 0,1 y 2;

p, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1 y 2;

q, en cada presencia, se selecciona entre 1 y 2;

r, en cada presencia, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

t, en cada presencia, se selecciona entre 0 y 1;

Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;

como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzooxazoilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo e isoindazolilo;

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K se selecciona entre O, S, NH y N.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;

R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

B se selecciona entre X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3- triazolilo e imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};

X es CH_{2} o C(O); e

Y se selecciona entre pirrolidino y morfolino.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;

R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F;

X es CH_{2} o C(O); e

Y se selecciona entre pirrolidino y morfolino.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que:

D-E se selecciona entre 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-cloro-3-amidinofenilo, 4-cloro-3-aminometilfenilo, 4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluoro-3-amidinofenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminocarbonilpirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo, 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;

B se selecciona entre el grupo: 2-CF_{3}-fenilo, 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilami-
nosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazoli-
lo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto es de fórmula Ia.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto es de fórmula Ib.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que: D se selecciona entre C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8} y CH_{2}NR^{7}R^{8};

E es fenilo sustituido con R o piridilo sustituido con R;

R^{1'} en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, (R^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}R^{2b};

X se selecciona entre CH_{2}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}- y O;

Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;

como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}: fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolil o, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;

R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenil sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};

R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y bencilo; y

como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo morfolino; y

R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y bencilo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que:

E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;

R se selecciona entre H, Cl, F, OCH_{3}, CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};

B se selecciona entre: Y y X-Y;

Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;

R^{3}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;

R^{8}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3} y bencilo;

como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo morfolino; y

R^{9}, en cada presencia, se selecciona entre H, CH_{3} y bencilo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que:

B se selecciona entre: Y y X-Y;

X se selecciona entre -C(O)- y O;

Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forma un enlace O-N;

R^{5}, en cada presencia, se selecciona entre CF_{3} y CH_{3}.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-14 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-14, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico.