JP2004501097A - 新規な多環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents
新規な多環式化合物およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004501097A JP2004501097A JP2001582287A JP2001582287A JP2004501097A JP 2004501097 A JP2004501097 A JP 2004501097A JP 2001582287 A JP2001582287 A JP 2001582287A JP 2001582287 A JP2001582287 A JP 2001582287A JP 2004501097 A JP2004501097 A JP 2004501097A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- group
- substituent
- lower alkyl
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 258
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 76
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims abstract description 76
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 claims abstract description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 30
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 418
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 364
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 238
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 231
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 223
- -1 carbonyloxy, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 162
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 159
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 152
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 149
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 148
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 97
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 49
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 48
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 46
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 41
- ODBUVFPEAXCCMH-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanyl azanylidynemethanesulfonate Chemical compound OSOS(=O)(=O)C#N ODBUVFPEAXCCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 37
- NXQGTFAFSMVQJC-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino) carbamimidate Chemical compound NC(=N)NOC(N)=N NXQGTFAFSMVQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 20
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 138
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 135
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 119
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 119
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 99
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 31
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 30
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 25
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 24
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 23
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 23
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 11
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- CEPBVJYGKONNDA-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydrocarbazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(=O)CC=C3C2=C1 CEPBVJYGKONNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 7
- 102100025184 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 13 Human genes 0.000 description 7
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical group C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 102100023332 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 4
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 4
- 101000624594 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- WVFGMLNDFFCHKN-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopenten-1-yl)pyrrol-1-yl]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N1C=CC=C1C1=CCCC1 WVFGMLNDFFCHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- FTWCWEWGJWDPDG-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopenten-1-yl)-1h-pyrrole Chemical compound C1CCC=C1C1=CC=CN1 FTWCWEWGJWDPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C=C)=CC2=C1 LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFZQMPTTXPUWGI-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopenten-1-yl)-1h-pyrrole Chemical compound C1CCC=C1C1=CNC=C1 ZFZQMPTTXPUWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 102100038243 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150101566 Parp gene Proteins 0.000 description 3
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical class C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJFVOAEMNNGJV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=2C3=CCC(C=C3NC12)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=2C3=CCC(C=C3NC12)=O WTJFVOAEMNNGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 2
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000958409 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101710144519 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710144533 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 2
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- JQGCPOUOBUJYDT-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclopenten-1-yl)pyrrol-1-yl]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N1C=CC(C=2CCCC=2)=C1 JQGCPOUOBUJYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 description 1
- KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N (2s,3s)-3-[[7-(benzylamino)-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]butane-1,2,4-triol Chemical compound C=1C(N[C@@H](CO)[C@H](O)CO)=NC2=C(C(C)C)C=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L (3r)-4-[[(e)-2-[5-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-oxidophosphoryl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(C)C)C(\C=C\P([O-])(=O)C[C@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L 0.000 description 1
- RTTUBUXMNUJHRR-DXRVJIQQSA-N (3s)-4-[[(e)-2-[1-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylindol-2-yl]ethenyl]-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(C)C)=C(\C=C\P(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 RTTUBUXMNUJHRR-DXRVJIQQSA-N 0.000 description 1
- AOSODOHQJJPEAM-VUVZNRFTSA-N (3s)-4-[[(e)-2-[3'-(4-fluorophenyl)spiro[cyclopentane-1,1'-indene]-2'-yl]ethenyl]-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)CP(O)(=O)\C=C\C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=CC=C2C11CCCC1 AOSODOHQJJPEAM-VUVZNRFTSA-N 0.000 description 1
- WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N (3s)-4-[[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]methoxy-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1COP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 1
- QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecoxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDRGDFENMZKCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=NO1 CEDRGDFENMZKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLMDYIOEAPKNW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 SRLMDYIOEAPKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- QJPHKSCFCYKOGH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-ethoxyethoxy)-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCOCC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 QJPHKSCFCYKOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLFQTIXTWLWCY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN3CCOCC3)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 OTLFQTIXTWLWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCAEWOLULGJOE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(diethylamino)ethoxy]-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 ORCAEWOLULGJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSIHEBCPWLYCIH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(C)C)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 NSIHEBCPWLYCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODKPLPABYSZOS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tri(propan-2-yl)silyloxy-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 GODKPLPABYSZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 1-tert-butyl-6-[[(1R)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-5-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@H](C1=CC=C(C=C1)Cl)NC2=NC3=C(C=NN3C(C)(C)C)C(=O)N2CC4=CC=C(C=C4)F BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUQICXJAMPXPF-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)-n-methylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNCCC1=CN=CN1 AYUQICXJAMPXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAFHKPCWHUMOSF-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopenten-1-yl)-1h-indole Chemical compound C1CCC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N1 DAFHKPCWHUMOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCWXZJGFJLLGL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylmethoxyethanethioamide Chemical compound NCC(=S)NOCC1=CC=CC=C1 MMCWXZJGFJLLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPILRQMBVXXID-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCC(C#N)CC1=CC=CC=C1 VCPILRQMBVXXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSUPIGXOGUDDA-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-en-2-yl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C(C)=CC)=CC2=C1 UOSUPIGXOGUDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFZVIHIJNLIED-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC(C=C)=CC2=C1 HVFZVIHIJNLIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPFNQXGOLWTAD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC(C=C)=CC2=C1 UEPFNQXGOLWTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BHKJJXJANJDOJJ-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydrocarbazol-2-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC=2C3=CCC(C=C3NC12)=O BHKJJXJANJDOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEDGKFPSNKTOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropoxymethylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 BGEDGKFPSNKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LIDUGWDLSDKCLM-CSKARUKUSA-N 4-[[3-[[[(e)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl]-ethylamino]methyl]phenoxy]methyl-dimethylsilyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#C/C=C/CN(CC)CC1=CC=CC(OC[Si](C)(C)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 LIDUGWDLSDKCLM-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- RSUDLACLOAKYCN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(O)=O)CCN RSUDLACLOAKYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXCIXKCYIILLT-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-1,3-thiazole Chemical class C=CC1=CSC=N1 NCXCIXKCYIILLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXLQFOCWZMFHV-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-2h-triazole Chemical class C=CC1=CNN=N1 MCXLQFOCWZMFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3-(6-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2CCNCC2)C=C1C(OC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCCC1 MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCKLYYNBIZYHP-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)C(C3=C4CCC3)C(=O)O)=C4NC2=C1 MGCKLYYNBIZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQZDNQHLGFBRN-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-imidazole Chemical class C=CC1=CNC=N1 MHQZDNQHLGFBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRAFPGUBABZSD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodochromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C(I)C(N)=CC=C21 WWRAFPGUBABZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOMCOKJKSCUOBB-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O QOMCOKJKSCUOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005978 ADP-ribosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101100481403 Bos taurus TIE1 gene Proteins 0.000 description 1
- MWCTUCXVOJWRSU-UHFFFAOYSA-N BrN1C(CCC1=O)=O.C1=CC=CC=2C3=CCC(C=C3NC12)=O Chemical compound BrN1C(CCC1=O)=O.C1=CC=CC=2C3=CCC(C=C3NC12)=O MWCTUCXVOJWRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHHGKLCKFTRSE-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=C(C1)C3=C4C=NC=C4C5=CCCC5=C3N2 Chemical compound C1CCC2=C(C1)C3=C4C=NC=C4C5=CCCC5=C3N2 XCHHGKLCKFTRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- 101150095530 CDS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 229940125761 Compound 6g Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100023033 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102100033195 DNA ligase 4 Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006117 Diels-Alder cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000974934 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997829 Homo sapiens Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001055085 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108010002481 Lymphocyte Specific Protein Tyrosine Kinase p56(lck) Proteins 0.000 description 1
- 102000036243 Lymphocyte Specific Protein Tyrosine Kinase p56(lck) Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100026909 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XJTWGMHOQKGBDO-GOSISDBHSA-N N-[(3-Fluorophenyl)methyl]-1-[(1r)-1-Naphthalen-1-Ylethyl]piperidine-4-Carboxamide Chemical compound C1CN([C@H](C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1C(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 XJTWGMHOQKGBDO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N N-acetylthiourea Chemical compound CC(=O)NC(N)=S IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFIVLLBFACNAFN-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound COc1ccc(CCNCC(N)P(O)(O)=O)cc1 HFIVLLBFACNAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLXFOWCDDYFIR-UHFFFAOYSA-N [3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1OC(CO)C(O)C(O)C1O NFLXFOWCDDYFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 102000013515 cdc42 GTP-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010051348 cdc42 GTP-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000033366 cell cycle process Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTAGJYANQYRGH-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-tri(propan-2-yl)silyl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[g]indole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C2CCCC2=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC2=C1C(=O)OCC YNTAGJYANQYRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LJSBVZVFDCXASD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-tri(propan-2-yl)silyl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[g]indole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C2CCCC2=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC2=C1C(=O)OC LJSBVZVFDCXASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQZZSZCLSVKLO-ARJAWSKDSA-N ethyl (z)-3-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/C#N AMQZZSZCLSVKLO-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)ethynyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C#CC1(O)C(CC2)CCN2C1 YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCCPZHODWAFPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazole-5-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CCC1)=C1C(C#N)C2C(=O)OCC RZCCPZHODWAFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJILGOGCAVYRRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)C(C3=C4CCC3)C(=O)OCC)=C4NC2=C1 BJILGOGCAVYRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZRTTPFVFFVKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 9h-carbazole-4-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)OCC ZFZRTTPFVFFVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001559 fluids and secretion Anatomy 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 108090001035 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTKJPZEEVPWCR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-2-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=N1 OOTKJPZEEVPWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBWGFKLIBQQSL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=NC=C1 DNBWGFKLIBQQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005731 poly ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BZCHKHCGOVKYIY-JTQLQIEISA-N tert-butyl (2s)-5-(carbamothioylamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCCNC(N)=S BZCHKHCGOVKYIY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001685 time-resolved fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
(技術分野)
本発明は、新規な多環式化合物およびそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は新規な多環式化合物および例えば酵素活性を媒介するためのそれらの使用に関する。
発明の背景
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP、ポリ(ADP−リボース)シンテターゼまたはPARSとも呼ばれる)は、DNA修復プロセスの一部として1本鎖のDNA破壊に反応してNAD+からポリ(ADP−リボース)鎖の合成を触媒する核酵素である(de Murcia et al.,Trends Biochem.Sci.1994,19,172;Alvarez−Gonzalez et al.,Mol.Cell.Biochem.1994,138,33.)。ヒストンを含むADP−リボシル化のためのクロマチンに付随するタンパク質基質、DNA代謝酵素およびPARP自体は、表面のグルタメート残基上で修飾される。PARPは1つのADP−リボース単位のタンパク質への付着を触媒し(イニシエーション)、続いて2’−1”グリコシド結合を介して200個ものADP−リボースモノマーの重合を触媒する(伸長)。さらにPARPは、低い頻度でポリマーの分枝を触媒する。
【0002】
DNA修復プロセスにおけるPARPの役割は完全には定められていない。PARPのニックの入った二本鎖DNAへの結合は、DNA複製または組換えを一時的に遮断することにより修復プロセスを促進することが示唆されている。続いてPARPおよびヒストンのポリ(ADP−リボシ)ル化が、実質的に負の電荷を導入をもたらし、DNAから修飾されたタンパク質の反発を生じることができる。このクロマチン構造は続いて処理されて弛緩し、DNA修復酵素が損傷部位へ近づくことを強化する。
【0003】
細胞の傷害またはストレスに応答したPARPの過剰な活性化は、細胞死をもたらすと仮定されている(Sims et al.,Biochemistry 1983,22,5188;Yamamoto et al.,Nature 1981,294,284)。DNA鎖の破壊によるPARPの活性化は、酸化窒素(NO)または種々の反応性の酸素中間体により媒介され得る。DNA損傷の程度が大きい時、PARPは大量のポリ(ADP−リボシ)ル化を触媒し、細胞レベルのNAD+を消費する。細胞がNAD+を再合成することにより恒常性を維持しようとすると、ATPのレベルはいきなり下がる可能性があり(1分子のNAD+の合成には4分子のATPが必要なので)、そして細胞はその貯蔵エネルギーの消費を通して死ぬかもしれない。
【0004】
PARPの活性化は多数の疾患状態の細胞死において役割を果たすことが報告され、PARPインヒビターがこれらの状態に治療的効力があることが示唆された。強化されたポリ(ADP−リボシ)ル化がラットにおける局所的な(focal)大脳虚血の後に観察され、発作におけるPARPの活性化と一致した(Tokime et al.,J.Cereb.Blood Flow Metab.1998,18,991)。報告された薬学的および遺伝的データの実体は、PARPインヒビターが大脳虚血、すなわち発作後に神経保護的となることを支持する。PARPのインヒビターは、ラットの大脳皮質カルチャーにおいてNMDA−またはNO−が誘導する神経毒から保護した(Zhang et al.,Science 1994,263,687;Eliasson et al.,Nature Med.1997,3,1089)。一連の化合物について観察された神経保護の程度は、それらのPARPインヒビターとしての活性に直接平行していた。
【0005】
PARPのインヒビターはまた、発作の動物モデルにおいて神経保護的効力も現し得る。有力なPARPインヒビターであるDPQ(3,4−ジヒドロ−5−[4−(1−ピペリジニル)ブトキシ]−1(2H)−イソキノリン(Suto et al.,米国特許第5,177,075号明細書)は、虚血が始まる2時間前および2時間後にi.p.投与(10mg/kg)した後の局所的な大脳虚血(永久的なMCAoおよび総頸動脈の90分の左右閉塞)のラット動物モデルにおいて、梗塞容量に54%の減少を提供した(Takahashi et al.,Brain Res.1997,829,46) 。より効力の低いPARPインヒビターである3−アミノべンズアミド(3−AB)の脳室内投与は、縫合糸法によるMCAの2時間の閉塞後のマウスの梗塞容量に47%の減少をもたらした(Endres et al.,J.Cereb.Blood Flow Metab. 1997,17,1143)。3−ABを用いた処置は、虚血から24時間後の機能的回復も強化し、虚血組織のNAD+レベルの低下を弱め、そして免疫組織化学により測定されるポリ(ADP−リボース)ポリマーの合成を低下させた。同様に3−AB(10mg/kg)は、ラットにおける局所的虚血の縫合閉鎖モデルにおいて、梗塞容量を有意に下げた(Lo et al.Stroke 1998,29,830)。3−AB(3〜30mg/kg、i.c.v.)の神経保護的効果も、ラットを対象とした虚血の永久的な中大脳動脈閉鎖モデルで観察された(Tokime et al.J.Cereb.Blood Flow Metab.1998,18,991)。
【0006】
PARP遺伝子を非機能的にしたマウス(Wang,Genes Dev.1995,9,509)の利用性も、神経変性におけるPARPの役割を確認するために役立った。NMDA、NOまたは酸素−グルコース欠乏による神経毒性は、PARP−/−マウスに由来する1次大脳皮質カルチャーでほとんど破壊された(Eliasson et al.Nature Med,1997,3,1089)。虚血のマウス縫合糸モデルでは、PARP−/−マウスの梗塞容量において80%の減少、およびPARP+/−マウスにおいて65%の減少が記録された。Endres et al.(1997)は、PARP−/−マウスの梗塞容量において35%の減少およびPARP+/−マウスにおいて31%の減少を報告した。神経保護に加えて、PARP−/−マウスは神経学的採点で向上を示し、そして虚血後のNDA+レベルに上昇を表した。
【0007】
PARPインヒビターがパーキンソン病の処置において効力的であることを示唆する前臨床的証拠も存在する。これは黒質におけるドパミン作用性ニューロンの損失が、パーキンソン病の顕著な特徴だからである。ニューロトキシンである1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)を用いた実験動物またはヒトの処置は、ドパミン作用性ニューロンの損失およびパーキンソン病の運動症状を複製する。MPTPは黒質中のPARPを活性化し、そしてPARPを欠くマウスはMPTPの神経変性効果に耐性である(Mandir et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,5774)。同様にPARPインヒビターである3−アミノベンズアミドは、MPTPをマウスに投与した後に線条におけるNAD+の損失を弱めると報告されている(Cosi et al.Brain Res.1998,809,58)。
【0008】
PARPの活性化は外傷性の脳損傷および脊髄損傷から生じ得る機能的欠損と関連した。外傷性の脳損傷の制御された皮質衝撃モデルでは、PARP−/−マウスがPARP+/+マウスに比べて有意に改善された運動および認知機能を示した(Whalen et al.J.Cereb.Blood Flow Metab.1999,19,835)。ペルオキシニトリット生産およびPARP活性化も、脊髄が損傷したラットで証明された(Scott et al.Ann.Neurol.1999,45,120)。これらの結果は、PARPのインヒビターが頭部または脊髄の外傷後の機能損失からの保護を提供できることを示唆している。
【0009】
虚血および再潅流後の細胞死のメディエーターとしてのPARPの役割は、神経系に限らないかもしれない。これとの関連で最近の刊行物では、種々の構造的に異なるPARPインヒビター(3−ABおよび関連化合物を含む)が、ウサギにおいて心臓虚血および再潅流後の梗塞サイズを下げると報告した(Thiemermann et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1997,94,679)。分離された潅流したウサギの心臓モデルでは、PARPの阻害が全体的な虚血および再潅流後の梗塞容量および収縮機能不全を低下させた。虚血および再潅流後の骨格筋壊死も、PARP阻害により弱められた。ラットの心筋虚血/再潅流モデルにおいて、3−ABの同様な心臓保護的効果がZingarelliおよび共同研究者により報告された(Zingarelli et al.Cardiovascular Research 1997,36,205)。これらのインビボの結果は、培養したラットの心臓筋細胞での実験からのデータによりさらに支持される(Gilad et al.J.Mol.Cell.Cardiol.1997,29,2585)。PARPのインヒビター(3−ABおよびニコチンアミド)は、過酸化水素、ペルオキシニトリットまたは酸化窒素供与体のようなオキシダントでの処理後に観察されるミトコンドリアの呼吸における低下から筋細胞を保護した。マウスにおけるPARPの遺伝的破壊も保護を提供し、心筋虚血および再潅流後に細胞損傷および炎症メディエーターの生産を遅らせることを示した(Yang et al.Shock 2000,13,60)。これらのデータは、PARPインヒビターの投与が心筋梗塞後の陽性の結果に貢献できるという仮定を支持する。PARPインヒビターの特に有用な応用は、血管形成またはtPAのような凝塊溶解薬を含む影響を受けた心臓の領域に再潅流するように計画した処置との同時投与を含むことができる。
【0010】
またPARPの活性は、種々の炎症疾患で生じる細胞傷害にも関係する。前−炎症刺激によるマクロファージの活性化は、酸化窒素およびスーパオキサイドアニオンの生産をもたらし、これらが合わさってペルオキシニトリットを生成し、DNA一本鎖破壊の形成およびPARPの活性化をもたらす。炎症疾患のメディエーターとしてのPARPの役割は、多数の動物モデルにおいてPARP−/−マウスまたはPARPのインヒビターを使用した実験により支持されている。例えばコラーゲンが誘導する関節炎に罹ったマウスの関節はニトロチロシンを含み、ペルオキソニトリットの生成と合致する(Szabo et al.J.Clin.Invest.1998,100,723)。PARPインヒビターである5−ヨード−6−アミノ−1,2−ベンゾピロンは、これらの動物における関節炎の発生および重篤度を下げ、組織学的検査により示されるような滑膜の壊死および過形成の重篤度を下げる。急性の局所的炎症のカラゲーナンが誘導する胸膜炎モデルでは、3−ABは炎症プロセスの特徴である組織学的損傷、胸膜の浸出液形成および単核細胞の浸潤を抑制した(Cuzzocrea et al.Eur.J.Pharmacology 1998,342,67)。
【0011】
大腸炎の齧歯類モデルからの結果は、PARP活性化が炎症性腸疾患の病因に関与し得ることを示唆する(Zingarelli et al.Gastroenterology 1999,116,335)。トリニトロベンゼンスルホン酸の腸の管腔への投与は、粘膜の浸潤、好中球の浸潤およびニトロチロシンの出現を引き起こす。PARP遺伝子の削除または3−ABによるPARPの阻害は組織傷害を減少させ、そして好中球の浸潤およびニトロチロシン形成を弱め、PARP阻害が炎症性腸疾患の処置に有用となり得ることを示唆する。
【0012】
内毒素ショクのモデルにおいて、内皮機能不全の病因におけるPARPの役割も提案された(Szabo et al.J.Clin.Invest.1997,100,723)。これはPARP阻害またはPARPの遺伝的削除が、ペルオキシニティットを用いた内皮細胞の処置後に起こるミトコンドリアの呼吸低下から保護するからである。
【0013】
選択的ベータ細胞トキシンであるストレプトゾシン(SZ)により開始される実験的糖尿病の誘導において、PARPの活性化が関与する。DNAの実質的な破壊はSZにより誘導することができ、上記のYamamoto et al.(1981)に記載されるように PARPの活性化および細胞のエネルギー保存の消費をもたらす。PARP−/−マウスに由来する細胞において、反応性酸素中間体への暴露がNAD+の消費を弱め、そして野生型細胞に比べて細胞の生存を強化する(Heller et al.J.Biol.Chem.1995,270,11176)。同様な効果は3−ABを用いた野生型細胞の処置で観察された。引き続いてSZで処置したマウスを用いた実験では、PARP遺伝子の削除がベータ細胞の損失に対する保護を提供することが示された(Burkart et al.Nature Med.1999,5,314;Pieper et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,3059)。これらの考察は、PARPのインヒビターがI型糖尿病の処置に治療的用途を有することができるという仮定を支持する。
【0014】
PARPインヒビターの別の有力な治療的用途には、照射またはDNAを損傷する化学療法剤の抗−腫瘍活性の強化を含む(Griffin et al.Biochemie 1995,77,408)。ポリADP−リボシル化はこれらの処置に応答して起こり、そしてDNA修復プロセスの1つであるので、PARPインヒビターは相乗的効果を提供することが期待される。
【0015】
PARPのように、プロテインキナーゼは細胞の制御に重要な役割を果たす。特にキナーゼは細胞の成長および分化に関与することが知られている。プロテインキナーゼの異常な発現または突然変異が、悪性腫瘍の成長のような制御されていない細胞の増殖、および細胞の移動および浸潤および血管新生を含む発育プロセスにおける種々の欠失を導くことが示された。したがってプロテインキナーゼは、異常な細胞増殖に関連する疾患および障害において、細胞増殖の制御、調節およびモジュレーションに重要である。プロテインキナーゼは、アルツハイマー病のような中枢神経系障害、乾癬のような炎症性障害、骨粗鬆症のような骨の疾患、アテローム硬化症、再狭窄、血栓症、糖尿病のような代謝障害およびウイルスおよび真菌感染のような感染性疾患の標的としての意味もある。
【0016】
キナーゼ調節が関与する最もよく研究された経路の1つは、細胞表面で受容体から核への細胞のシグナル発信である。一般に発現のパターン、リガンドの利用性および特定の受容体により活性化される下流のシグナル伝達経路の列は、各受容体の機能を決定する。経路の1例にはキナーゼのカスケードを含み、これは成長因子の受容体であるチロシンキナーゼの員がシグナルをリン酸化を介してSrcチロシンキナーゼのような他のキナーゼ、およびRaf、MekおよびErkセリン/トレオニンキナーゼファミリーの員に送達する。これらキナーゼの各々は、関連するが機能的に異なる役割を果たす幾つかのファミリーの員により表される。成長因子シグナル発信経路の調節の損失は、癌ならびに他の疾患状態で頻繁に起こる(Fearon,Genetic Lesions in Human Cancer,Molecular Oncology 1996,143−178)。
【0017】
1つの受容体チロシンキナーゼシグナル発信経路には、血管内皮成長因子(VEGF)受容体キナーゼを含む。VEGFの受容体VEGFR2への結合は細胞増殖に影響することが示された。例えばVEGFの、主に内皮細胞上で発現されるVEGFR−2/flt−1受容体への結合は、受容体の二量体化および新たな血管の成長を生じる複雑なカスケードの開始をもたらす(Korpelainen and Alitalo,Curr.Opin.Cell.Biol.1998,1 0,159)。VEGFRチロシンキナーゼの阻害による新たな血管形成の抑制は、充実性腫瘍、糖尿病網膜症および他の眼内新生血管形成症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症の処置を含む種々の疾患に用途を有するだろう。
【0018】
さらなるキナーゼのシグナル伝達は、ストレスが活性化するプロテインキナーゼ(SAPK)経路である(Ip and Davis Curr.Opin.Cell Biol.1998,10,205)。この経路はサイトカイン、浸透圧ショック、熱ショックまたは他の環境的ストレスのような刺激に応答して活性化され、そしてc−jun N−末端キナーゼ(JNKs)のThr−Pro−Tyrモチーフ内のThrおよびTyr残基の二重リン酸化が観察される。リン酸化は、後のリン酸化およびc−Jun、ATF2およびELK−1を含め種々の転写因子の活性化のためにJNKsを活性化する。
【0019】
JNKsは、3つの異なる遺伝子jnk1、jnk2およびjnk3によりコードされる、マイトジェンが活性化するプロテインキナーゼ(MAPKs)であり、これらは交互にスプライシングされて種々の異なるJNKアイソフォームを生成する(Gupta et al.EMBO 1996,15,2760)。このアイソフォームは、それらの標的基質と相互作用し、そしてリン酸化する能力が異なる。JNKの活性化は2つのMAPKキナーゼ(MAPKK)、MKK4およびMKK7により行われる。MKKはJNKならびにさらなるMAPK、p38のアクチベーターであり、一方MKK7はJNKの選択的アクチベーターである。多数のMAPKKキナーゼがMKK4およびMKK7の活性化の原因であり、MEKKファミリーおよび混合系統(mixed lineage)キナーゼ、またはMLKファミリーを含む。MLKファミリーは6つの員から成り、MLK1、MLK2、MLK3、MLK6、二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)およびロイシンジッパーを持つキナーゼ(LZK)を含む。MLK2はまたMSTとしても知られている(Katoh,et al.Oncogene,1994,10,1447)。多数のキナーゼがMAPKKKsの上流にあると提案され、限定するわけではないがそれらには胚中心キナーゼ(GCK)、造血前駆キナーゼ(HPK)およびRac/cdc42を含む。経路内の特異性は、少なくとも一部はカスケードの選択された員に結合するタンパク質を足場で支える(scaffolding)ことにより貢献している。例えばタンパク質−1(JIP−1)と相互作用するJNKは、HPK1、DLKまたはMLK3、MKK7およびJNKに結合し、JNK活性化を強化するモジュールを生じる(Dickens et al.Science 1998,277,693)。
【0020】
SAPK経路の活性の操作は、種々の前−アポトーシス刺激に対応する細胞死および細胞生存の両方の促進を含む広範な効果を有することができる。例えばマウスにおいてJNK3をコードする遺伝子の遺伝的破壊による経路のダウン−レギュレーションは、カイニン酸が誘導する発作に対する保護、および海馬ニューロンのアポトーシスの防止を提供した(Yang et al.Nature 1997,389,865)。同様に、JIP−1のようなJNK経路のインヒビターは、アポトーシスを抑制する(Dickens、同上)。対照的に、JNK経路の活性は幾つかの場合では保護的になると思われる。MKK4が削除された胸腺細胞は、CD95−およびCD3が媒介するアポトーシスに対して感受性が増すことを示す(Nishina et al.Nature 1997,385,350)。MLK3の過剰発現は、NIH3T3繊維芽細胞の形質転換を導く(Hartkamp et al.Cancer Res.1999,59,2195)。
【0021】
本発明が対象とする領域は、SAPK経路のMLK員をモジュレートし、そして細胞死または細胞生存のいずれかを促進する化合物の同定である。MLKファミリーの員のインヒビターは細胞生存を導き、そしてアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような慢性の神経変性疾患ならびに大脳虚血、外傷性の脳損傷および脊髄損傷のような急性の神経的症状を含む種々の疾患に治療的活性を示すと思われる。SAPK経路(JNK活性)の阻害を導くMLK員のインヒビターは、炎症性疾患および癌においても活性を示す。
【0022】
タンパク質のMAPキナーゼファミリーのさらなる員は、p38キナーゼである。このキナーゼの活性化は、IL−1およびTNFのような前炎症性サイトカインの生産に拘わっていた。したがってこのキナーゼの阻害は、調節されていない(disregulated)サイトカイン生産が関与する疾患状態の処置を提供することができる。
【0023】
キナーゼによる媒介されるシグナルは、細胞サイクルのプロセスを調節することにより細胞成長、細胞死および細胞の分化を制御することも示した。サイクリン依存性キナーゼ(CDKs)と呼ばれるキナーゼのファミリーも、真核細胞サイクルを通して進行を制御する。CDK調節の制御の損失は、過増殖性疾患および癌においてよく起こる出来事である。
【0024】
特定の疾患状態を媒介または維持することに関与するキナーゼのインヒビターは、このような障害の新規治療を表す。そのようなキナーゼの例には、Src、raf、サイクリン−依存性キナーゼ(CDK)1、2および4、ならびに癌におけるチェックポイントキナーゼChk1およびCds1、再狭窄におけるCDK2またはPDGF−Rキナーゼ、アルツハイマー病におけるCDK5およびGSK3キナーゼ、骨粗鬆症におけるc−Srcキナーゼ、2型糖尿病におけるGSK3キナーゼ、炎症におけるp38キナーゼ、血管新生におけるTIE−1および−2キナーゼ、ウイルス感染におけるUL97キナーゼ、骨および造血疾患におけるCSF−1Rキナーゼおよび自己免疫疾患および移植拒絶におけるLckキナーゼを含む。
【0025】
PARPまたはキナーゼインヒビターとして記載された種々の化合物が、Banasik et al.J.Biol.Chem.1992,267,1569およびBanasik et al.Mol.Cell.Biochem.1994,138,185を含む技術文献に報告された。多くの他のPARP阻害化合物が特許の主題となってきた。例えばPARPインヒビターとして記載された化合物は、国際公開第99/08680号、同第99/11622号、同第99/11623号、同第99/11624号、同第99/11628号、同第99/11644号、同第99/11645号、同第99/11649号、同第99/59973号、同第99/59975号明細書および米国特許第5,587,384号明細書に開示されている。
【0026】
PARP阻害以外の活性を有すると記載された構造的に関連する化合物は、国際公開第99/47522号明細書、欧州特許第0695755号明細書および国際公開第96/28447号明細書に開示されている。他の構造的に関連する化合物、それらの合成および前駆体は、Piers et al.J.Org.Chem.2000,65,530、Berlinck et al.J.Org.Chem.1998,63,9850、McCort et al.Tetrahedron Lett.1990,40,6211、Mahboobi et al.,Tetrahedron 1996,52,6363、Rewcastle et al.J.Med,Chem.1996,39,918、Harris et al.Tetrahedron Lett.1993,34,8361、Moody et al.J.Org.Chem.1992,57,2105、Ohno et al.,Heterocycles 1991,32,1199、Eitel et al.J.Org.Chem.1990,55,5368、Krutosikova et al.Coll.Czech.Chem.Commun.1988,53.1770、Muchowski et al.Tetrahedron Lett.1987,28,3453、Jones et al.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1984,2541、Noland et al.J.Org.Chem.1983,48,2488、Jones et al.J.Org.Chem.1980,45,4515、Leonard et al.J.Am.Chem.Soc.1976,98,3987、Rashidan et al.Arm.Khim.Zh.1968,21,793、Abrash et al.Biochemistry 1965,4,99、米国特許第5,728,709号、同第4,912,107号明細書、欧州特許第0768311号明細書、日本国特許第04230385号明細書、国際公開第99/65911号、同第99/41276号、同第98/09967号および同第96/11933号明細書に開示されている。
【0027】
神経変性障害、癌および他のPARPおよびキナーゼが関連する疾患の治療的処置に有力な役割から、PARPおよびキナーゼインヒビターはさらなる知見、解明および開発に必要な種類の重要な化合物である。広範なPARPおよびキナーゼインヒビターが知られているが、多くには毒性、良くない溶解性および限定的な効力といった問題があり、実際の治療的使用を妨げ、そして効果的薬剤へのさらなる開発を排除する。このようにPARPおよびキナーゼ関連疾患の処置のために、新規PARPおよびキナーゼインヒビターに関する必要性が今、しかも直ちに存在する。本発明はこの必要性ならびに他の重要な目的を対象とする。
発明の要約
本発明は、一部は新規な多環式化合物に関する。具体的には1つの態様において、式I:
【0028】
【化13】
【0029】
式中、式Iの構成員は以下に詳細に開示する、
の化合物を提供する。
【0030】
本発明の別の観点は、式Ia:
【0031】
【化14】
【0032】
式中、式Iaの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物に関する。
【0033】
本発明の別の観点は、式IIa:
【0034】
【化15】
【0035】
式中、式IIaの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の多環式化合物に関する。
【0036】
本発明のさらに別の観点は、式IIaa:
【0037】
【化16】
【0038】
式中、式IIaaの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物に関する。
【0039】
本発明のさらに別の態様では、式IIb:
【0040】
【化17】
【0041】
式中、式IIbの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の多環式化合物を提供する。
【0042】
本発明のさらに別の態様では、式IIbb:
【0043】
【化18】
【0044】
式中、式IIbの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の多環式化合物を提供する。
【0045】
本発明のさらなる態様では、式III:
【0046】
【化19】
【0047】
式中、式IIIの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物を提供する。
【0048】
本発明のさらなる態様では、式IIIa:
【0049】
【化20】
【0050】
式中、式IIIaの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物を提供する。
【0051】
本発明のさらに別の態様では、式IV:
【0052】
【化21】
【0053】
式中、式IVの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物を提供する。
【0054】
本発明のさらに別の態様では、式IVa:
【0055】
【化22】
【0056】
式中、式IVaの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物を提供する。
【0057】
さらに本発明は、PARP、VEGFR2またはMLK3活性の阻害法を包含し、この方法は該PARP、VEGFR2またはMLK3を、式I:
【0058】
【化23】
【0059】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物と接触させることを含んで成る。
【0060】
さらに別の本発明の観点では、神経変性疾患を処置または防止する方法を提供し、この方法は哺乳動物に治療に効果的な量の式I:
【0061】
【化24】
【0062】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0063】
本発明のさらなる観点では、外傷性の中枢神経系の損傷を処置するか、または外傷性の中枢神経系の損傷に付随するニューロン分解を防止する方法を提供し、この方法は哺乳動物に治療に効果的な量の式I:
【0064】
【化25】
【0065】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基、
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0066】
本発明の別の観点では、大脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素ショックまたは糖尿病を処置する方法が提供され、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式I:
【0067】
【化26】
【0068】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0069】
さらに本発明の別の観点では、哺乳動物の血管の形成を抑制する方法を提供し、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式I:
【0070】
【化27】
【0071】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0072】
本発明のさらなる観点では、細胞の増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式I:
【0073】
【化28】
【0074】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0075】
さらに本発明の別の観点では、癌を処置する方法であって、哺乳動物に医薬的に効果的な量の式I:
【0076】
【化29】
【0077】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0078】
さらに本発明は、PARP、VEGFR2またはMLK3活性の阻害法を包含し、この方法は該PARP、VEGFR2またはMLK3を、式Ia:
【0079】
【化30】
【0080】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物と接触させることを含んで成る。
【0081】
さらに別の本発明の観点では、神経変性疾患を処置または防止する方法を提供し、この方法は哺乳動物に治療に効果的な量の式Ia:
【0082】
【化31】
【0083】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0084】
さらに本発明の観点では、外傷性の中枢神経系の損傷を処置するか、または外傷性の中枢神経系の損傷に付随するニューロン分解を防止する方法を提供し、この方法は哺乳動物に治療に効果的な量の式Ia:
【0085】
【化32】
【0086】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0087】
本発明の別の観点では、大脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素ショックまたは糖尿病を処置する方法が提供され、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Ia:
【0088】
【化33】
【0089】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0090】
さらに本発明の別の観点では、哺乳動物の血管の形成を抑制する方法を提供し、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Ia:
【0091】
【化34】
【0092】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0093】
本発明のさらなる観点では、細胞の増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Ia:
【0094】
【化35】
【0095】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【0096】
さらに本発明の別の観点では、癌を処置する方法であって、哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Ia:
【0097】
【化36】
【0098】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る。
好適な態様の説明
本発明は、一部はPARP、VEGFR2、MLK3、または他の酵素の阻害に関連して高度に有用となり得る新規な多環式化合物を対象とする。新規化合物を以下により詳細に記載する。
【0099】
具体的には、1態様では本発明は新規な式I:
【0100】
【化37】
【0101】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルであるが;
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、YおよびZはそれらが結合している原子と一緒に非置換インドール−2,3−ジイルを形成し、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の多環式化合物に関する。
【0102】
別の態様では、本発明は式Ia:
【0103】
【化38】
【0104】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であるが、
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、YおよびZはそれらが結合している原子と一緒に非置換インドール−2,3−ジイルを形成し、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【0105】
他の好適な態様では、本発明はEおよびFがそれらが結合している炭素原子と一緒に結合してC5シクロアルキル基を形成する式IまたはIaの化合物を含む。
【0106】
本発明の好適な態様では、式IIa:
【0107】
【化39】
【0108】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか;あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり;そして
各D1およびD2は独立して、N(X1)、N(X2)、C(R1)(X1)、C(R1)(X2)、C(=O)、SまたはOであり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成する、
の多環式化合物を提供する。
【0109】
本発明の好適な態様では、式IIaa:
【0110】
【化40】
【0111】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか;あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であり、
各D1およびD2は独立して、N(X1)、N(X2)、C(R1)(X1)、C(R1)(X2)、C(=O)、SまたはOであり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成する、
の多環式化合物を提供する。
【0112】
本発明の好適な態様は、式IIaまたはIIaa:
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;そして
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C5ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する)、
を形成し;そしてGは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2である、
の化合物を含む。
【0113】
本発明の好適な態様は、式IIaまたはIIaa:
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;そして
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は、少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも1つの基Jを有する)
を形成する、
の化合物を含む。
【0114】
本発明の別の態様では、式IIb:
【0115】
【化41】
【0116】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり;
各D1およびD2は独立して、C(X1)、C(X2)またはNであり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成するが、
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFがそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、そしてD1およびD2はC(X1)またはC(X2)であり(ここでX1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成する)、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【0117】
本発明の別の好適な態様では、式IIbb:
【0118】
【化42】
【0119】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であり;
各D1およびD2は独立して、C(X1)、C(X2)またはNであり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成するが、
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFがそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、そしてD1およびD2はC(X1)またはC(X2)であり(ここでX1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成する)、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【0120】
本発明の好適な態様は、式IIbまたはIIbb:
式中、
Aが、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;
Bが、C(=O)であり;そして
各EおよびFが独立して、CH3であるか;あるいは
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C5シクロアルキル基を形成する、
の化合物を含む。
【0121】
本発明の他の好適な態様は、式IIbまたはIIbb:
式中、
Aが、C(=O)であり;
Bが、CH2であり;そして
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C5シクロアルキル基を形成する、
の化合物を含む。
【0122】
さらに本発明の他の好適な態様は、式IIbまたはIIbb:
式中、
各AおよびBが独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;そして EおよびFは、それらが結合している原子と一緒に、
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C5ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
を形成する、
の化合物を含む。
【0123】
基Gは、すでに定義した通りである。
【0124】
本発明のさらに好適な態様は、式IIbまたはIIbb:
各AおよびBが独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;そして EおよびFがそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は、少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換Cヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも1つの基Jを有する);
を形成するが;
ただし、AおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、そしてD1およびD2がC(X1)またはC(X2)であり(ここでX1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成する)、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を含む。
【0125】
さらに本発明の別の態様では、式III:
【0126】
【化43】
【0127】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環構造内に環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルであり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成するが;
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、X1およびX2はそれらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成し、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【0128】
好適な態様では式IIIの化合物は、結合している原子と一緒にC5シクロアルキル基を形成するEおよびFを有する。
【0129】
本発明のさらに別の態様では、式IIIa:
【0130】
【化44】
【0131】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環構造内に環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成するが;
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、X1およびX2はそれらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成し、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【0132】
好適な態様では、式IIIaの化合物は、結合している炭素原子と一緒にC5シクロアルキル基を形成するEおよびFを有する。
【0133】
式IIIまたはIIIaの化合物のさらに好適な態様は、X1およびX2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する化合物を含む。
【0134】
式IIIまたはIIIaの化合物のさらに好適な態様は、AおよびBが独立してC(=O)またはCH2である化合物を含む。
【0135】
式IIIまたはIIIaの化合物の他の好適な態様は、EおよびFが、それらが結合している原子と一緒にC5シクロアルキル基を形成し;X1およびX2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり(ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);そしてAおよびBが独立してC(=O)またはCH2である化合物を含む。さらに好ましくは、X1およびX2が置換もしくは非置換ピリジルまたはピリミジル基であり、ここで該非置換ピリジルまたはピリミジル基が少なくとも1つの置換基Jを有し;そしてAおよびBがC(=O)である化合物である。
【0136】
本発明のさらに別の態様では、式IV:
【0137】
【化45】
【0138】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
中に少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Vは、N(R1)、OまたはSであり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルであり;そして
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、VがNHであり、JおよびR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【0139】
本発明のさらに別の態様では、式IVa:
【0140】
【化46】
【0141】
式中、
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
中に少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Vは、N(R1)、OまたはSであり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であるが;
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、VがNHであり、JおよびR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【0142】
特定の好適な態様には、VがN(R1)であり;基EおよびFは、それらが結合している炭素原子と一緒になる時、C5シクロアルキル基を形成し;そしてAおよびBは独立してC(=O)またはCH2である、式IVまたはIVaの化合物を含む。
【0143】
さらに好適な態様には、PARPの阻害に関して特に重要となり得る式IVの化合物を含み、ここでAおよびBは両方ともCOであり、R2およびJは両方ともHであり、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒にシクロペンチル基を形成し、そしてVはNH(1a、表1を参照にされたい)またはN−(リシン・2HCl)(1k、表1を参照にされたい)のいずれかである。さらにAおよびBが両方ともCOであり、R2がHであり、VがNHであり、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒にシクロペンチル基を形成し、そしてJがNH2CH23−置換基(2p、表2を参照にされたい)である式IVの化合物も、さらに好適な態様を構成する。
【0144】
特にVEGFR2の阻害との関連を有する本発明の好適な態様には、AおよびBがCOであり、EおよびFは一緒に−CH=NCH=CH−であり、VがNHであり、R2がHであり、そしてJがH(12a、表5を参照にされたい)または3−CH3(12n、表5を参照にされたい)のいずれかである式IVの化合物を含む。
【0145】
本明細書に記載のさらに好適な化合物の態様には、基EおよびFはそれらが結合している原子と一緒になる時、イミダゾリル以外の基を形成する化合物を含む。
【0146】
本明細書に記載の他の好適な化合物の態様には、基EおよびFはそれらが結合している原子と一緒になる時、C5シクロアルキル基を形成する化合物を含む。本明細書に記載する化合物のさらなる態様には、X1およびX2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する化合物を含む。本明細書に記載する化合物の別の好適な態様には、AおよびBが独立してC(=O)またはCH2である化合物を含む。
【0147】
本明細書に記載のさらに好適な化合物の態様は、基EおよびFはそれらが結合している原子と一緒になる時、C5シクロアルキル基を形成し;X1およびX2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有し;そしてAおよびBが独立してC(=O)またはCH2である化合物を含む。
【0148】
本明細書で使用する用語「アルキル」は特に特定しない限り、C1〜C20の飽和の直鎖、分枝または環式炭化水素である。アルキル基には限定するわけではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルを含む。
【0149】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は特に特定しない限り、C1〜C6の飽和の直鎖、分枝または環式炭化水素である。低級アルキル基には限定するわけではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルを含む。
【0150】
用語「シクロアルキル」および「Cnシクロアルキル」は、単環式の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を称することを意味する。この内容において用語“Cn”は(ここでnは整数である)、シクロアルキル基の環を構成する炭素原子の数を表す。例えばC6シクロアルキルは6−員環を示す。シクロアルキル基の環内炭素原子を繋ぐ結合は、シクロアルキルが芳香族でない限り単結合または縮合芳香族部分の一部でよい。シクロアルキル基の例は限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【0151】
用語「ヘテロシクロアルキル」または「Cnヘテロシクロアルキル」は、単環式の飽和または部分的に不飽和の環式基を称し、ここで環の員として炭素原子以外に少なくとも1つのヘテロ原子を含む。典型的にはヘテロ原子には限定するわけではないが、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリン原子を含む。これと関連して用語“Cn”は(ここでnは整数である)、環を構成する炭素原子の数を表すが、環中の原子の総数を示すものではない。例えばC4ヘテロシクロアルキルは5以上の環の員を持つ環を含むが、ここで環の4つの員は炭素であり、残りの環の員はヘテロ原子である。さらにヘテロシクロアルキル基の環内炭素原子を繋ぐ結合は、ヘテロシクロアルキルが芳香族でない限り縮合芳香族部分の一部でよい。ヘテロシクロアルキル基の例は限定するわけではないが、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、ピペラジニル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチエニルおよび3−テトラヒドロチエニルを含む。
【0152】
本明細書で使用する用語「アリール」は特に特定しない限り、モノ−、ジ−、トリ−または多核芳香族環系を称する。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルを含む。
【0153】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子の環員を含む芳香族環系を称する。非限定的な例には、ピリル、ピリジニル、フリル、ピリジル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、チオフェニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、イソドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリルおよびアクリジニルを含む。
【0154】
本明細書で使用する用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルのようなアリール−置換アルキル基を称することを意味する。
【0155】
本明細書で使用する用語「低級アラルキル」は、アリール−置換低級アルキル基を称することを意味する。非限定的な例には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを含む。
【0156】
本明細書で使用する用語「アラルコキシ」は基RO−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアラルキル基である。
【0157】
本明細書で使用する用語「低級アラルコキシ」は基RO−を称し、ここでRは上記定義の低級アラルキル基である。
【0158】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」はRO−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアルキル基である。
【0159】
本明細書で使用する用語「低級アルコキシ」はRO−を称することを意味し、ここでRは上記定義の低級アルキル基である。非限定的な例には、メトキシ、エトキシおよびtert−ブチルオキシを含む。
【0160】
本明細書で使用する用語「アリールオキシ」はRO−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアリール基である。
【0161】
用語「低級アルキルアミノ」および「低級ジアルキルアミノ」は、それぞれ1または2個のアルキル置換基を持つアミノ基を称する。
【0162】
本明細書で使用する用語「アミド」および「カルボニルアミド」は、−C(O)N(H)−を称することを意味する。
【0163】
本明細書で使用する用語「アルキルアミド」は、−C(O)NR−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアルキル基である。
【0164】
本明細書で使用する用語「ジアルキルアミド」は、−C(O)NR’R”−を称することを意味し、ここでR’およびR”は独立して上記定義のアルキル基である。
【0165】
本明細書で使用する用語「低級アルキルアミド」は−C(O)NR−を称することを意味し、ここでRは上記定義の低級アルキル基である。
【0166】
本明細書で使用する用語「低級ジアルキルアミド」は−C(O)NR’R”−を称することを意味し、ここでR’およびR”は独立して上記定義の低級アルキル基である。
【0167】
本明細書で使用する用語「アルカノイル」および「アルキルカルボニル」は、RC(O)−を称し、ここでRは上記定義のアルキル基である。
【0168】
本明細書で使用する用語「低級アルカノイル」はおよび「低級アルキルカルボニル」はRC(O)−を称し、ここでRは上記定義の低級アルキル基である。そのようなアルカノイル基の非限定的な例には、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよび4−メチルバレリルを含む。
【0169】
本明細書で使用する用語「アリールカルボニル」はRC(O)−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアリール基である。
【0170】
本明細書で使用する用語「アリールオキシカルボニル」はROC(O)−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアリール基である。
【0171】
本明細書で使用する用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを称する。
【0172】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」は基RSO2−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアルキル基である。
【0173】
本明細書で使用する用語「アリールスルホニル」は基RSO2−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアリール基である。
【0174】
本明細書で使用する用語「アルキルオキシカルボニルアミノ」は基ROC(O)N(H)−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアルキル基である。
【0175】
本明細書で使用する用語「低級アルキルオキシカルボニルアミノ」は基ROC(O)N(H)−を称することを意味し、ここでRは上記定義の低級アルキル基である。
【0176】
本明細書で使用する用語「アリールオキシカルボニルアミノ」は基ROC(O)N(H)−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアリール基である。
【0177】
本明細書で使用する用語「スルホニルアミド」は基−SO2C(O)NH−を称することを意味する。
【0178】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニルアミド」は基RSO2C(O)NH−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアルキル基である。
【0179】
本明細書で使用する用語「アリールスルホニルアミド」は基RSO2C(O)NH−を称することを意味し、ここでRは上記定義のアリール基である。
【0180】
本明細書で使用する用語「ホスホン酸の低級アルキルエステル」とは基−P(O)(OR’)(OR”)を称することを意味し、ここでR’およびR”は上記定義の低級アルキルである。
【0181】
本明細書で使用する用語「ホスホン酸のアリールエステル」とは基−P(O)(OR’)(OR”)を称することを意味し、ここでR’およびR”は上記定義のアリールである。
【0182】
本明細書で使用する用語「アミノカルボニルオキシ」とは基RR’N−C(O)−O−を称することを意味し、ここでR’およびR”は上記定義のアルキル基である。
【0183】
本明細書で使用する用語「アリールアミノカルボニルオキシ」とは基Ar−N(R)−C(O)−O−を称することを意味し、ここでArは上記定義のアリールであり、そしてRは上記定義のアルキル基である。
【0184】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアミノカルボニルオキシ」とは基het−Ar−N(R)−C(O)−O−を称することを意味し、ここでhet−Arは上記定義のヘテロアリールであり、そしてRは上記定義のアルキル基である。
【0185】
本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む分子を意味する。これにはカルボキシル基に隣接する炭素上にアミノ官能基を持つカルボン酸として当業者に周知な「α−アミノ酸」を含む。アミノ酸は天然に存在するものまたは天然には存在しないものでよい。
【0186】
本明細書で使用する用語「保護アミノ酸」は、保護基を含んで成る上記のアミノ酸を称する。例えばアミノ酸のアミノ基は、t−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基で保護することができる。さらにアミノ酸のカルボキシル基は、アルキルおよびアラルキルエステルとして保護してもよい。さらにアミノ酸のアルコール基は、アルキルエーテル、アラルキルエーテルおよびシリルエーテルとして保護することができる。
【0187】
用語「環内に含んで成る」とは、環を形成する員として特定の化学基を含む環式化学部分を説明することを意味する。例として、フラニル基は酸素原子が環構造の員であるので、酸素原子を環内に含んで成る。本発明の内容において、基EおよびFはそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成することができる。このヘテロシクロアルキル基は環内に化学基Gを含んで成ることができ、少なくとも1つの基Gの原子は環を形成する員であることを意味する。以下に具体的に説明する非限定的例として、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、基Gを環内に含んで成るヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでGはこの場合、N(CH3)である。
【0188】
【化47】
【0189】
本明細書で使用する用語「治療に効果的な量」とは、所望の治療的処方に従い投与した時、所望する治療的または予防的効果または応答を誘導する本発明の化合物の量を称することを意味する。
【0190】
本明細書で使用する用語「接触させる」とは、直接的または間接的に1以上の分子を互いに一緒にすることを意味し、これにより分子間相互作用を容易にする。接触させることは、インビトロ、エクスビボまたはインビボで生じるこることができる。
【0191】
本明細書で使用する用語「細胞の増殖性障害」とは、形態学的および遺伝型的の両方で周辺組織とは異なる悪性ならびに非悪性の細胞群を称することを意味する。細胞の増殖性障害の種類には、例えば充実性腫瘍、癌、糖尿病網膜症、眼内新生血管形成症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症を含む。
【0192】
本発明の化合物を記載で使用するすべての他の用語は、当該技術分野で周知であるそれらの意味を有する。
【0193】
本発明はさらに、PARP、VEGFR2およびMLK3のインヒビターとして有用である本明細書に記載の多環式化合物を製造する方法を特徴とする。この方法は必要な複素環式化合物から出発する多段階合成から成る。例えば図1は、複素環の出発材料がインドールである時の場合について、本発明の化合物の一般的合成を概説する。具体的には、非置換であるかまたはインドール環の4〜7位で置換されたインドールAを、例えばブチルリチウム、二酸化炭素、t−ブチルリチウムおよびケトンB(置換基EおよびFを有する)で連続して処理して、2−置換インドリル3級アルコールCを提供する。この3級アルコールは、塩酸またはトルエンスルホン酸のような酸性条件下で排除して、置換2−ビニルインドールDを与える。限定するわけではないがマレイミド(E)のようなジエノフィルを用いたDのディールス−アルダー付加環化により付加環化中間体Fを与える。例えばパジウムまたは白金のような触媒の存在下で酸素を用いて、あるいはDDQまたはテトラクロロキノンのようなオキシダントを用いた付加環化中間体の芳香族化によりカルバゾールGを生成する。
【0194】
さらにGはアルキル化またはアシル化試薬を用いて処理して、図2に示すような本発明のインドール−N−置換カルバゾール誘導体を与える。
【0195】
カルバゾールG(または図5におけるカルバゾールラクタム)は、R+のような種々の求電子剤を用いて処理して、図3に示すような3−置換カルバゾール誘導体を与える。この様式で、ハロゲンまたはアシル基を導入することができ、そして図5に示すようにハロゲンはシアノを含む種々の求核剤に置き換えることができる。ハロゲンはまた、種々のアルキル、アリールおよびヘテロアルキル基に置き換えることもできる。3−シアノ置換基は還元して3−アミノメチル置換基を与えることができ、これはアミノ基上でアルキル化またはアシル化することができる。
【0196】
図4に示すようにカルバゾールGがブロモアセチルまたは置換2−ブロモアシル置換基を含む時、臭素を種々の求核剤により置き換えて、本発明のさらなる態様を与えることができる。あるいは2−ブロモアシル基を種々のチオアミドと反応させて、置換されたチアゾールを与えてもよい。
【0197】
検討したように、出発材料として置換インドールを使用して、Gの官能化誘導体を与えるが;分子内ウィッティッヒ反応を使用して、置換ビニルインドールDを製造することもできる。さらにマレイミド(E)以外のジエノフィルをディールス−アルダー反応に使用してもよく、そして例えばジアルキルフマレート、フマル酸、ジアルキルマレート、マレイン酸、無水マレイン酸、ジアルキルアセチレンジカルボキシレートまたはアルキル3−シアノアクリレートを含む。これらのジエノフィルを用いた付加環化から生成する中間体は、図5に示すようにイミドまたは対応するラクタムを与える。例えば無水マレイン酸の付加環化から得た、あるいは二酸の脱水による無水物は、ビス(トリメチルシリル)アミンまたはウレアを用いて処理した時にイミドを与える。この無水物はヒドラジンで処理した時に6員のヒドラゾンを与える。ラクタムは図5に示すように、シアノエステル異性体を分離し、各異性体を芳香族化し、そしてシアノエステルをラクタムに還元することにより得られる。また当業者には既知の十分に確立された方法によりイミドはラクタムに還元してもよい。
【0198】
本発明のインドール−型化合物は、図6に示すスキームに従い製造する。ここで置換ビニルピロール出発材料は、技術文献(Heterocycles 1974,2,575−584)に記載されているように、ピロールとケトンのエナミンとの反応により製造する。置換2−ビニルピロールは、上記に記載したような種々のジエノフィルと反応させて、本発明の態様の前駆体である付加環化中間体を与える。シリル保護基のような窒素保護基、特にトリイソプロピルシリルを図6に示すように通して使用することができる。
【0199】
他の複素環式前駆体も類似反応により製造することができる。例えば、置換5−ビニルイミダゾールは、上記のような種々のジエノフィルと反応させて、ベンズイミダゾール前駆体を与えるために当業者には周知の反応によりさらに修飾することができる付加環化中間体を与える。同様に例えば置換5−ビニル 1,2,3−トリアゾールまたは4−ビニルチアゾールは、上記のような種々のジエノフィルと反応させて、本発明の態様を導く付加環化中間体を与えることができる。本発明のベンズイミダゾール−型の化合物は、図7に示す方法に従い製造することもでき、ここで出発材料としてベンズイミダゾールを用いて行った。
【0200】
さらに図8に示すように、場合により置換された2−ビニルベンゾフランまたは2−ビニルベンゾチオフェンを、すでに掲げたような種々のジエノフィルと反応させて、付加環化中間体を与えることができる。付加環化中間体の修飾により、本発明のイミド、ラクタムおよび関連する化合物を導くことができる。
【0201】
特定の好適な態様では、本発明の化合物はPARPインヒビターである。インヒビターの効力は、PARP活性をインビトロまたはインビボで測定することにより試験することができる。好適なアッセイは、[32P]NAD+からの放射標識されたADP−リボース単位のヒストンまたはPARP自体のようなタンパク質受容体(acceptor)への転移を監視する。PARPに関する日常的なアッセイが、Purnell and Whish Biochem.J.1980,185,775(引用により本明細書に編入する)に開示されている。
【0202】
他の好適な態様では、本発明の化合物はVEGFR2またはMLK3インヒビターである。インヒビターの効力は、VEGFR2またはMLK3活性をインビトロまたはインビボで測定することにより試験することができる。VEGFR2キナーゼ活性に関する好適なアッセイには、マイクロタイタープレートに固定化されたタンパク質基質のリン酸化が関与する。生成したホスホチロシン残基を、ユーロピウムキレートに連結させた抗−ホスホチロシン抗体を用いて検出し、時間−分割フルオロメトリーにより生成物の定量を可能とする。同様なアッセイ法が、Braunwalder et al.Anal.Biochem.1996,238,159(引用により本明細書に編入する)に記載されているように、チロシンキナーゼ c−srcの検出にも使用された。MLK3に関する好適なアッセイ法は、[γ−32P]を用いたミエリン塩基性タンパク質のようなタンパク質基質のリン酸化、次に酸−不溶性32P−ホスホタンパク質生成物の濾過プレート上での単離を利用する。類似の方法は、Pitt and Lee,J.Biomol.Screening 1996,1,47(引用により本明細書に編入する)に報告されているように、プロテインキナーゼCのアッセイのために利用された。
【0203】
PARP、VEGFR2およびMLK3酵素活性の阻害に関する方法も、本発明により企図する。酵素活性は、酵素を少なくとも1つの本明細書に記載する化合物と接触させることにより低下または阻害することができる。この接触はインビトロ、インビボまたはエクスビボのいずれかで生じることができる。また接触は、酵素およびインヒビターの混合速度を強化する接触媒質を使用することによっても促進することができる。好適な媒質には、水、水に基づく溶液、緩衝液、水−混和性溶媒、酵素−可溶化溶液およびそれらの任意の組み合わせを含む。酵素を含む細胞とインビボで接触させることは、好ましくは細胞に付随する酵素の近位に運ばれるインヒビターを生物学的に適合性のある媒質中で使用する。好適な生物学的に適合性のある媒質には、水、水に基づく溶液、塩水、生物流体および分泌液、および生物系中の酵素の近くにインヒビターを効果的に送達し得る任意の非毒性材料を含む。
【0204】
本明細書に記載する化合物は、哺乳動物、特にヒトのPARP活性に関連する疾患または症状の発生または進行を防止または処置するために使用することができる。そのような症状には、脳および脊髄損傷のような中枢神経系に対する外傷性の損傷、および中枢神経系に対する外傷性の損傷に付随するニューロン分解を含む。本発明の方法により処置が可能な関連する症状および疾患には、血管発作(vascular strokes)、心臓虚血、大脳虚血、多発性硬化症のような脳血管障害、およびアルツハイマー、ハンチントンおよびパーキンソン病のような神経変性疾患を含む。本明細書に記載する化合物により処置できる他のPARP関連症状または疾患には、胸膜炎、大腸炎、内毒素ショックのような炎症、糖尿病、癌、関節炎、心臓虚血、網膜虚血、皮膚老化、慢性および急性疼痛、出血性ショックおよびその他を含む。例えば発作のような症状の後、患者に本明細書に記載の1以上の化合物を投与して、脳の傷害を最小にすることができる。アルツハイマー、ハンチントンおよびパーキンソン病の症状がある患者は、本発明の化合物を用いて処置して疾患の進行を遅らせるか、または症状を緩和することができる。PARPインヒビターを使用して癌に罹っている患者を処置することができる。例えば化学療法の抗−腫瘍効果を高めるために、癌患者に本発明の化合物を投与することができる。
【0205】
本明細書に記載の化合物は、哺乳動物、特にヒトのキナーゼ活性(VEGFR2またはMLK3活性のような)に関連する疾患または症状の進行を防止または処置するために使用することができる。例えば本明細書に記載する化合物は、慢性の神経変性疾患、例えばアルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン病、および心臓虚血、大脳虚血ならびに外傷性の脳および脊髄損傷のような急性の神経的症状のようなMLK3活性に関連する状態を処置するために使用することができる。さらに本明細書に記載する化合物は、MLK3活性に関連する炎症疾患および癌の処置にも有用となり得る。同様に本明細書に記載の化合物は、VEGFR2を阻害するために使用することができ、これは新たな血管の形成の抑制を導くことができる。したがってそのような化合物は、例えば充実性腫瘍、糖尿病網膜症および他の眼内新生血管形成症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症のような新たな血管形成に付随する状態の処置に有用となり得る。
【0206】
本明細書に記載の化合物は、好ましくは治療に効果的な量で哺乳動物に投与される。投薬用量は他の変数の中でも、化合物、化合物の効力、疾患の種類および患者の疾患状態に依存して変動する。投薬用量は、錠剤、カプセル、座薬、粉剤、乳液、エリクシル、シロップ、軟膏、クリームまたは溶剤状態の予め測定した投薬手段または単位剤形の投与により測定することができる。
【0207】
治療的または予防的使用では、PARPまたはキナーゼインヒビターは、薬剤が都合良く投与される任意の経路により投与することができる。そのような投与経路には、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、鞘内、イントラキール(intracheal)、心室内、経口、頬、直腸、非経口、鼻内、経皮または皮内を含む。投与は全身的または局所的でよい。
【0208】
本明細書に記載する化合物は、純粋な状態で、他の有効成分と組み合わせて、または医薬的に許容される非毒性の賦形剤またはキャリアーと組み合わせて投与することができる。経口組成物は一般に、不活性な希釈剤キャリアーまたは可食性キャリアーを含む。医薬的に適合性の結合剤、および/または補助材料を組成物の一部に含むことができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は任意の以下の材料、または類似の性質の化合物を含むことができる:微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤;澱粉またはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Primogelまたはコーンスターチのような分散剤;ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダント;シュクロースまたはサッカリンのような甘味剤;またはペパーミント、サリチル酸メチルのような香料またはオレンジ香料。単位剤形がカプセルである時、これは上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体キャリアーを含むことができる。さらに単位剤形は、単位剤形の物理的状態を改良する種々の他の材料、例えば糖衣、セラックのようなコーティングまたは腸溶剤を含むことができる。さらにシロップは活性化合物に加えて、甘味剤としてシュクロースおよび特定の保存剤、色素、着色剤および香料を含んでもよい。
【0209】
投与用の別の調製物には、滅菌の水性または非水性溶液、懸濁液および乳液を含む。非水性溶剤の例には、ジメチルスルフォキシド、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性のキャリアーにはアルコールと水の混合物、緩衝化媒質および塩水を含む。静脈内賦形剤には、リンゲルデキストロースに基づくような流体および栄養補充剤、電解質補充剤等を含む。例えば抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガス等のような保存剤および他の添加剤も存在してよい。
【0210】
本発明の化合物を哺乳動物に投与する好適な方法には、腹腔内注射、筋肉内注射、および静脈注入を含む。種々の液体製剤もこれらの送達法に可能であり、それらには塩水、アルコール、DMSOおよび水に基づく溶液を含む。インヒビターの濃度は送達する用量および容量に従い変動してよく、そして約1〜約1000mg/mLの範囲であることができる。液体製剤の他の成分には、保存剤、無機塩、酸、塩基、緩衝剤、栄養剤、ビタミンまたは鎮痛剤のような他の医薬品、またはさらなるPARPおよびキナーゼインヒビターを含むことができる。本発明の化合物の投与に特に好適な製剤は、既知のPARPインヒビターの投与を記載する以下の刊行物に詳細に記載され、そしてその記載事項は引用により本明細書に編入する;Kato,T.et al.,Anticancer Res.1988,8(2),239、Nakagawa,K.et al.Carcinogenesis 1988,9,1167、Brown,D.M.et al.Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1984,1665、Masiello,P.et al.Diabetologia 1985,28(9),683、Masiello,P.et al.Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol. 1990,69(1),17、Tsujiuchi,T.et al.Jpn.J.Cancer Res.1992,83(9),985およびTsujiuchi,T.et al.Jpn.J.Cancer Res.1991,82(7),739。
【0211】
本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または代謝産物の状態を取ることもできる。薬理学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸の塩基性塩を含み、それらには限定するわけではないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含む。本発明の化合物が酸性の官能基、例えばカルボキシ基を含む時、カルボキシ基用の適当な医薬的に許容されるカチオン対は当業者には周知であり、そしてアルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、4級アンモニウムカチオン等を含む。
【0212】
当業者は本発明の好適な態様に対して多数の変更および修飾を行うことができると考え、そしてそのような変更および修飾は本発明の精神から逸脱することなく行うことができる。したがって、前記特許請求の範囲は本発明の精神および範囲にあるすべてのそのような均等な変更を網羅することを意図している。
【0213】
【実施例】
(実施例1)
PARP酵素活性の測定
PARP活性を放射線標識ADP−リボース単位の[32P]NAD+からヒストンのようなタンパク質受容体もしくはPARP自体への移動によりモニターした。アッセイ混合物は100μLの最終容量中、100mMのトリス(pH8.0)、2mMのDTT、10mMのMgCl2、20μg/mlのDNA(音波により切断)、20mg/mlのヒストンH1、5ngの組み替えヒトPARP、およびインヒビターもしくはDMSO(<2.5%(v/v))を含有した。2uCi[32P]NAD+/mLを補助添加された100μMのNAD+の添加により反応を開始し、室温で12分間維持した。100μMの50%TCAの添加によりアッセイを終結し、放射線標識された沈殿物を96−ウェルの濾過プレート(Millipore,MADP NOB 50)上に回収し、25%TCAで洗浄した。ポリADP−リボシル化タンパク質に対応する酸不溶性の放射活性量をWallac MicroBetaシンチレーション計量器で定量した。
(実施例2)
VEGER2キナーゼ酵素活性の測定
96−ウェルのFluoroNUNC MaxiSorpプレートをトリス−バッファー生理食塩水(TBS)中40μg/mLの濃度の組み替えヒトPLC−γ/GST基質溶液100μL/ウェルでコートした。VEGER2活性を、50mMのHEPES(pH7.4)、30μMのATP、10mMのMnCl2、0.1%のBSA、2%のDMSOおよび150ng/mLの組み替えヒトバキュロウイルス−発現ヒトVEGER2細胞質ドメイン(使用前に30μMのATPおよび10mMのMnCl2の存在下で4℃で60分間前以てリン酸化された)を含有する100μLのアッセイ混合物中でアッセイした。キナーゼの反応は37℃で15分間進行させた。ユウロピウム−標記抗ホスホチロシン検出抗体をブロックバッファー(TBST中3%のBSA)中1:5000希釈において添加した。37℃で1時間のインキュベート後、100μLのエンハンスメント溶液(Wallac#1244−105)を添加し、プレートを緩徐に撹拌した。5分後、生成された溶液の時間により分解される(time−resolved)蛍光を、340nmおよび615nmそれぞれの励起および発光波長、400μsecの収束遅延および40μsecの統合時間を使用するBMG PolarStar(モデル#403)を使用して測定した。
(実施例3)
MLK3酵素活性の測定
MLK3の活性アッセイはMillipore Multiscreenプレートで実施した。各50μLのアッセイ混合物は50mMのHEPES(pH7.0)、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、1mMのDTT、25mMのβ−グリセロホスフェート、100μMのATP、1μCi[γ−32P]ATP、0.1%のBSA、500μg/mLのミエリン塩基性タンパク質、2%のDMSO、様々な濃度の試験化合物、および2μg/mLのバキュロウイルスのヒトGST−MLK1キナーゼドメインを含有した。試料を37℃で15分間インキュベートした。氷冷した50%TCA添加により反応を停止し、タンパク質を4℃で30分間放置沈殿させた。プレートを1〜2時間、放置平衡化させ、その後Wallac MicroBeta 1450 Plusシンチレーション計量器で計量した。
(実施例4)
インヒビターのIC50の決定
インヒビターの存在下でのPARP、VEGER2もしくはMLK3活性をDMSOのみの存在下における活性に比較することにより、一点阻害データを計算した。化合物の濃度のlog10に対する阻害パーセントをプロットすることにより、化合物に対する阻害曲線を作成した。IC50は以下、
y=下辺+(上辺−下辺)/(1+10(logIC50−x)*ヒルスロープ)
[ここで、yは化合物の与えられた濃度における活性%であり、xは化合物のその濃度の対数であり、下辺は化合物の最少試験濃度における阻害%であり、上辺は化合物の最高試験濃度における阻害%である]
のように、GraphPad PrismにおけるS−字形用量−反応(変数勾配)等式を使用する非直線回帰により計算した。下辺および上辺の値はそれぞれ0と100に固定された。IC50値は少なくとも3個の別々の実測値の平均として報告された。
【0214】
以下の実施例5〜10は本発明の化合物のPARP、VEGER2およびMLK3阻害データを与える。IC50値は実施例1および2に説明の通りに決定した。幾つかの化合物については、阻害データは特定の濃度における阻害パーセントで表わされる。化合物は化合物番号、置換基および酵素阻害データをまとめて表に表わす。
(実施例5)
BがCOであり、R2がHであり、JがHであり、VがNR1であり、そしてEおよびFがそれらが結合している原子と一緒にシクロペンチル基を形成する、式IVの化合物1a〜1vのPARP阻害データ。AおよびR1は以下に挙げるように変動する。
【0215】
【表1】
【0216】
(実施例6)
BがCOであり、R2がHであり、VがNHおよびEおよびFであり、そしてEおよびFがそれらが結合している原子と一緒にシクロペンチル基を形成する、式IVの化合物2a〜5gのPARP阻害データ。AおよびJは以下に挙げるように変動する。
【0217】
【表2】
【0218】
【表3】
【0219】
【表4】
【0220】
【表5】
【0221】
【表6】
【0222】
【表7】
【0223】
(実施例7)
VがNR1である式IVの化合物1a、5a、6b〜pのPARP阻害データ
【0224】
【表8】
【0225】
(実施例8)
R1がHであり、R2がHである式IIbの化合物8b〜jのPARP阻害データ
【0226】
【表9】
【0227】
(実施例9)
VがNR1である式IVの化合物11a〜13bのVEGER2およびMLK3阻害データ
表5は別記されない限り、明記された濃度のMLK3およびVEGER2酵素の阻害パーセントデータを含有する。幾つかの項目に対しては、IC50値が報告されている。
【0228】
【表10】
【0229】
【表11】
【0230】
【表12】
【0231】
(実施例10)
JがHであり、R2がHである、式IVの化合物14および15のPARP、VEGER2およびMLK3阻害データ
【0232】
【表13】
【0233】
(実施例10a)
R2がHである式IVの化合物14aおよび14bのPARP阻害データ
【0234】
【表14】
【0235】
(実施例10b)
BがCOであり、VがNHであり、R2がHであり、E−F=(CH2)3である、式IVの化合物15a〜15mのPARP阻害データ
【0236】
【表15】
【0237】
(実施例11)
出発物質および中間体の合成
出発物質、中間体およびインヒビターの合成に使用された方法および材料は以下である。薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート(MK6F 60A、サイズ1×3インチ、層の厚さ250mm、Whatman Inc.,Whatman House,UK)上で実施した。分取薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート(サイズ20×20インチ、層の厚さ1000ミクロン、Analtech,Newark,NJ)上で実施した。分取カラムクロマトグラフィーはMerck,Whitehouse Station,NJ、シリカゲル、40〜63mm、230〜400メッシュを使用して実施した。HPLCは以下の条件下で実施した、1)溶媒、A=水中0.1%TFA;B=アセトニトリル中0.1%TFA(20分間に10〜100%Bもしくは20.5分間に10〜95%B)、2)カラム、zorbax Rx−C8(4.6mm×15cm)、3)流速;1.6mL/分。1H NMRスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを使用してGE QE Plus instrument(300MHz)上で記録した。電子スプレー質量スペクトルはVG platform II instrument(Fisons Instruments)上で記録した。
【0238】
図1は本発明の化合物の中間体、前駆体および出発物質の合成を表わす。1aの合成もまた、そこに表わされている。
【0239】
中間体Cは以下の方法で調製した。インドール(A、20g、171ミリモル)の冷却(−78℃)溶液(80mLの無水THF中)に、2.5MのnBuLi(68.40mL、171ミリモル)(ヘキサン中)を緩徐に(30分にわたり)添加した。混合物を更に30分間−78℃で撹拌し、室温に戻し、10分間撹拌し、−78℃に再度冷却した。次に二酸化炭素ガスを反応混合物中に15分間通気し、次に15分間更に撹拌した。過剰なCO2(THFの幾らかの付随する喪失を伴なって)を家庭用掃除機を使用することにより反応フラスコから室温で除去した。更なる無水THF(25mL)を反応混合物に添加し、それを−78℃に再度冷却した。1.7Mのt−BuLi(100.6mL、171ミリモル)を30分にわたり反応混合物に緩徐に添加した。−78℃で撹拌を2時間継続し、次にシクロペンタノン(B、15.79g、188ミリモル)の溶液(80mLの無水THF中)を緩徐に添加した。−78℃で更に1時間撹拌後、反応混合物を水(10mL)の滴下により、次にNH4Cl飽和溶液(100mL)によりクエンチした。フラスコにエチルエーテル(300mL)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、エチルエーテル(40mL)で摩砕した。分離した固体を濾取し、冷エーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、白色固体として化合物C22.40gを与えた。母液および洗浄物から更に4.88gの生成物を得た。物理特性はmp 133〜141℃;Rt8.68分;1H−NMR(DMSO−d6)δ8.46(br.s,1H),7.58(d,1H),7.36(d,1H),7.17(t,1H),7.09(t,1H),6.34(s,1H),2.2−1.6(m,8H)を含む。分析試料は還流メタノール−水から再結晶した。C13H15NOの元素分析計算値:C,77.58;H,7.51;N,6.96.実測値:C,77.13;H,7.12;N,6.96.
中間体Dは以下の方法で調製した。化合物C(20g、99.50ミリモル)の溶液(150mLのアセトン中)に10分間かけて2NのHCl(20mL)を緩徐に添加した。混合物を更に10分間撹拌し、水(300mL)をそれに添加した。静置すると、沈殿物が緩徐に出現した。沈殿物を濾過し、水−アセトンの混合物(2:1、3×50mL)で洗浄し、真空乾燥すると、13.57gのDを生成し、それを更なる精製なしに次の段階に使用した。静置すると、合わせ母液および洗浄物が白色固体を更に3.72g生成した。Dの物理特性は、mp 166〜167℃;1H−NMR(DMSO−d6)δ8.12(br.s,1H),7.57(d,1H),7.33(d,1H),7.16(t,1H),7.06(t,1H),6.42(s,1H),6.01(s,1H),2.79(m,2H),2.60(m,2H),2.08(quintet,2H)を含む。分析試料はシリカゲル上クロマトグラフィー(ヘキサン−エーテル、80:20)により精製した。C13H13Nの元素分析計算値:C,85.21;H,7.15;N,7.64.実測値:C,85.08;H,7.16;N,7.64。
【0240】
中間体Fは以下の方法で調製した。化合物D(13.57g、74.20ミリモル)およびE(14.4g、148ミリモル)の混合物を完全に混合し、密閉管中で190℃で生のまま1時間加熱し、室温に冷却し、冷メタノールで摩砕し、濾過した。残留物を冷メタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると化合物F10.30gを生成し、それを更なる精製を伴なわずに次の段階に使用した。化合物Fは黄色の非晶質の固体として以下の特徴を示す;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.15(s,1H),10.89(s,1H),7.65(d,1H),7.23(d,2H),6.91(m,2H),4.24(d,1H),3.30(m,2H),2.60(m,1H),2.14(m,1H),1.92(m,1H),1.45(m,3H),1.13(m,1H).MSm/e279(M−H)−。
【0241】
化合物G(1a、5,6,7,8,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾ−ル5(6H),7−ジオン)を以下の方法で調製した。化合物F(10.20g、36.42ミリモル)、DDQ(20.7g、91.18ミリモル)およびトルエン(100mL)の混合物を密閉管中で60℃で1晩加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液をメタノール(総量250mL)で数回洗浄してすべての副生成物を除去した。高度真空下での乾燥により化合物G(1a)7.8gを生成し、それを更なる精製を伴なわずに使用した。1aとしても識別された化合物Gは黄色の非晶質固体として存在し、Rt10.90分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.80(s,1H),10.90(s,1H),8.70(s,1H),7.50(m,2H),7.20(t,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e275(M−H)を示す。
【0242】
以下の実施例は本発明の範囲内の前駆体および化合物の調製物である。
(実施例12)
1bの調製
水素化ナトリウム(油中60%、0.016g、0.4ミリモル)のスラーリー(2mLの無水DMF中)に1a(0.1g、0.36ミリモル)(3mLの無水DMF中)に緩徐に添加した。H2−ガスの発生終結後、ベンジル3−メシルプロピルエーテル(0.11g、0.45ミリモル)(1mLの無水DMF中)を反応フラスコに添加した。混合物を60℃で1.5時間、撹拌し、氷水(約10g)中に注入し、酢酸エチル(2×15mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(1×10mL)、生理食塩水(1×10mL)で洗浄し、濃縮すると、残留物を与え、それをエーテル−ヘキサン(1:1、5mL)で摩砕すると固体を与えた。固体をメタノールで洗浄し、乾燥すると、1b0.046gを与えた。化合物1bは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt17.92分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),7.10(m,5H),4.30(s,2H),3.70(t,2H),3.50(t,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H),1.80(m,2H);MSm/e423(M−H)。
(実施例13)
1cの調製
水素化ナトリウム(油中60%、0.016g、0.4ミリモル)のスラーリー(2mLの無水DMF中)に1a(0.1g、0.36ミリモル)(3mLの無水DMF中)に緩徐に添加した。H2−ガスの発生終結後、ベンジル4−ブロモブチロニトリル(0.08g、0.54ミリモル)(1mLの無水DMF中)を反応フラスコに添加した。混合物を60℃で1.5時間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、乾燥すると、1c0.08gを与えた。1cは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt14.31分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(t,2H),3.25(2組のt,4H),2.50(t,2H),2.25(m,2H),1.90(m,2H).MSm/e342(M−H)。
(実施例14)
1dの調製
水素化ナトリウム(油中60%、0.088g、2.2ミリモル)のスラーリー(4mLの無水DMF中)に1a(0.55g、2ミリモル)(3mLの無水DMF中)に緩徐に添加した。H2−ガスの発生終結後、1−クロロ−3−ヨードプロパン(0.49g、0.54ミリモル)(3mLの無水DMF中)を反応フラスコに添加した。混合物を100℃で6時間撹拌し、少量に濃縮し、氷および水の混合物(約20g)中に注入し、濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、乾燥すると、1d0.4gを与えた。1dは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt16.59分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(m,4H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H),2.10(m,2H);MSm/e351および353(塩素の異なる同位体に対するM−H)。
(実施例15)
1eの調製
1b(0.042g、0.1ミリモル)の溶液(10mLのDMF中)をPd(OH)2(0.020g)および濃HCl1滴の存在下で、40psiで、2時間、Parr装置中で水素化した。次に反応混合物をCelite(R)パッドをとおして濾過し、濃縮すると残留物を与え、それをメタノールで摩砕すると1e0.018gを生成した。化合物1eは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt12.18分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(t,2H),3.50(t,2H),3.40(broad,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H),1.80(m,2H).MSm/e333(M−H)。
(実施例16)
1fの調製
1d(0.062g、0.18ミリモル)およびピペリジン(0.06g、0.7ミリモル)の混合物(4mLのエタノール中)を密閉管中で3日間加熱(80〜85℃)した。冷却後、反応混合物を氷および水の混合物(約20g)上に注ぎ、濾過した。残留物を乾燥し、メタノール(5mL)に溶解し、炭素黒で処理した。濾過および溶媒の蒸発により、1f0.005gを生成した。化合物1fは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.63分;MSm/e402(M+H)。
(実施例17)
1gの調製
1d(0.066g、0.19ミリモル)および過剰モルホリンの混合物(2mLのエタノール中)を密閉管中で3日間加熱(80〜85℃)した。冷却後、反応混合物を濃縮し、メタノール(3mL)中に取り、0℃に冷却した。次に前記の溶液に水を滴下すると固体を生成し、それを濾過し、酢酸エチルに再溶解した。乾燥および溶媒の蒸発により0.019gの1gを与えた。化合物1gは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt12.91分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(t,2H),3.25(m,6H),2.25(m,10H),1.80(m,2H)MSm/e404(M+H)。
(実施例18)
1hの調製
1d(0.052g、0.15ミリモル)および過剰ジエチルアミンの混合物(2mLのエタノール中)を密閉管中で3日間加熱(80〜85℃)した。冷却後、反応混合物を氷および水の混合物(約20g)上に注ぎ、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、1h0.015gを生成した。合わせた母液および洗浄物を静置すると、更に1h0.014gを生成した。化合物1hは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.47分;;1H−NMR(CDCl3)δ9.00(d,1H),8.30(s,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(t,2H),3.30(t,2H),3.10(t,2H),2.25(m,6H),2.30(m,2H),1.90(m,2H),1.00(t,6H);MSm/e390(M+H)。
(実施例19)
1jの調製
水素化ナトリウム(油中60%、0.008g、0.2ミリモル)のスラーリー(1mLの無水DMF中)に1a(0.05g、0.18ミリモル)(2mLの無水DMF中)を緩徐に添加した。H2−ガスの発生終結後、塩化フェニルスルホニル(0.035g、0.2ミリモル)(3mLの無水DMF中)を反応フラスコに添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、氷−水(約20g)中に注入し、濾過した。残留物を水およびメタノールで連続して洗浄し、乾燥すると、0.036gの1jを与えた。化合物1jは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt16.19分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.10(s,1H),8.70(d,1H),8.10(d,2H),7.70(m,3H),7.50(m,2H),7.30(t,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H);MSm/e415(M−H)。
(実施例20)
1kの調製
水素化ナトリウム(油中60%、0.048g、1.2ミリモル)のスラーリー(2mLの無水DMF中)に1a(0.3g、1.1ミリモル)(4mLの無水DMF中)を緩徐に添加し、混合物を30分間撹拌した。別のフラスコに、Boc−Lys(Boc)ジシクロヘキシルアミン塩(1.16ミリモル、2.2ミリモル)、TBTU(0.71g、2.2ミリモル)、NMM(0.22g、2.2ミリモル)の混合物(5mLの無水DMF中)を30分間撹拌し、第1の反応フラスコに添加した。混合物を1時間撹拌し、(HPLCは新規生成物の70%を示した)、氷および水の混合物(約20g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥し、ジオキサン(3mL)に溶解し、それに4NのHCl(3mLのジオキサン中)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濾過し、残留物をジオキサンで、次にエーテルにより数回洗浄した。高度真空下で乾燥すると1k0.1gを生成した。化合物1kは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt5.93分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),8.80(d,1H),8.70(broad,3H),8.00(broad,3H),7.60(m,2H),7.30(t,1H),5.00(broad,1H),3.25(m,4H),2.70(broad,2H),2.25(m,2H),2.00(2組のbroad,2H),1.50(broad m,4H);MSm/e406(M+2H)。
(実施例21)
1lの調製
本化合物は1kの合成に対する前記と同様な手順に従って調製した。従って、1a0.1gおよびBoc−ベータ−アラニン0.14gから出発して、0.025gの1lを得た。1lは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.45分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),8.70(d,1H),8.00(broad,3H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.30(t,2H)3.25(m,6H),2.25(m,2H);MSm/e348(M+H)。
(実施例22)
1mの調製
本化合物は1kの合成に対する前記と同様な手順に従って調製した。従って、1a0.1gおよびBoc−グリシン0.13gから出発して、0.028gの1mを得た。化合物1mは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.14分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),8.70(d,1H),8.30(broad,3H),7.60(m,2H),7.30(t,1H),4.30(s,2H),3.25(m,4H),2.25(m,2H);MSm/e334(M+H)。
(実施例23)
1pの調製
水素化ナトリウム(油中60%、0.08g、2ミリモル)のスラーリー(2mLの無水DMF中)に1a(0.5g、1.8ミリモル)(4mLの無水DMF中)を緩徐に添加した。H2−ガスの発生終結後、2−ブロモ酢酸ベンジル(0.46g、2ミリモル)(2mLの無水DMF中)を反応フラスコに添加した。混合物を1時間60℃で撹拌し、氷および水の混合物(約20g)中に注入し、濾過した。次に粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン中20%THF)により精製すると1p0.2gを生成した。化合物1pは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt14.59分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),8.50(d,1H),7.50(m,2H),7.25(m,6H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.25(m,4H),2.25(m,2H);MSm/e423(M−H)。
(実施例24)
1nの調製
水素化ナトリウム(油中60%、0.029g、0.73ミリモル)のスラーリー(2mLの無水DMF中)に1a(0.17g、0.6ミリモル)(3mLの無水DMF中)を緩徐に添加した。H2−ガスの発生終結後、ベンジル2−ブロモエチルエーテル(0.16g、0.73ミリモル)(1mLの無水DMF中)を反応フラスコに添加した。混合物を4時間60℃で撹拌し、氷および水混合物(約10g)中に注入し、濾過した。次に粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン中20%THF)により精製すると1n0.13gを生成した。化合物1nは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt14.62分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.50(d,1H),7.50(m,2H),7.20(m,6H),4.50(s,2H),3.70(overlapping dd,2H),3.60(overlapping dd,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e409(M−H)。
(実施例25)
1oの調製
1n(0.1g、0.24ミリモル)の溶液(8mLのDMF中)をPd(OH)2(0.025g)および濃HCl1滴の存在下で、45psiで16時間、Parr装置中で水素化した。次に反応混合物をCelite(R)をとおして濾過し濃縮すると黄色の非晶質固体としての対応する脱ベンジル化生成物0.077gを与えた;Rt10.37分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.75(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),4.80(t,1H),3.60(m,4H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H).MSm/e319(M−H).
前記生成物(0.052g、0.163ミリモル)を塩化p−トルエンスルホニル(0.214g、1.122モル)およびピリジン(3mL)の存在下で対応するp−トルエンスルホニル誘導体(0.07g)に転化させた。次に本化合物(0.05g)の溶液(2mLのTHF中)および過剰ジエチルアミンを密閉管中で2日間還流した。過剰な溶媒および試薬を除去した。残留物をメタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると1o0.20gを生成した。化合物1oは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.06分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.75(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.60(t,2H),3.25(2組のt,4H),2.60(t,2H),2.50(q,4H),2.25(m,2H),0.80(t,6H);MSm/e376(M+H)。
(実施例26)
1qの調製
1p(0.030g、0.071ミリモル)の溶液(1:1,10mLのMeOH−DMF中)を10%Pd−C(DeGussaタイプ、50%水分含有)の存在下で、40psiで15分間、Parr装置中で水素化した。次に反応混合物をCelite(R)パッドをとおして濾過し、濃縮すると1p0.025gを与えた。化合物1pは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.36分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),8.75(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),4.25(s,2H),4.00−3.00(broad,1H),3.25(m,4H),2.25(m,2H);MSm/e333(M−H)。
(実施例27)
1rの調製
0℃の1q(0.20g、0.060ミリモル)の溶液(2mLの無水DMF中)にEDCI(0.012g、0.063ミリモル)を添加した。混合物を10分間撹拌し、それにHOBt−アンモニア複合体(0.017g、0.112ミリモル、複合体1.12gは10mLのアセトン中でHOBt1.30gおよ
び28%水酸化アンモニウム1.1mL反応させ、次に溶媒の除去により調製した)を添加した。氷浴を外し、混合物を1晩撹拌した。次に氷および水混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると1r0.012gを生成した。化合物1rは黄色の固体として以下の特徴を示す;Rt9.28分;MSm/e332(M−H)。
(実施例28)
1sの調製
水素化ナトリウム(油中60%、0.016g、0.4ミリモル)のスラーリー(2mLの無水DMF中)に1a(0.1g、0.36ミリモル)(3mLの無水DMF中)を緩徐に添加した。H2−ガスの発生終結後、N−ブロモメチルフタルイミド(0.096g、0.4ミリモル)(1mLの無水DMF中)を反応フラスコに添加した。混合物を1晩60℃で撹拌し、氷および水混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し高度真空下で乾燥すると1s0.1gを生成した。1sは黄色固体として以下の特徴を示す;Rt13.07分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),8.75(d,1H),7.80(m,4H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),5.50(s,2H),3.25(m,4H),2.25(m,2H);MSm/e434(M−H)。
(実施例29)
1tの調製
11−メチル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
化合物5a(20mg、0.076ミリモル)(0.2mLのDMF中)をMeI(11.4mg、0.08ミリモル)およびNaH(60%を8.1mg、0.2ミリモル)とともに18時間処理した。水(1mL)を添加した。生成された沈殿物をアセトンで還流し、冷却し、沈殿物を回収するとオフホワイトの固体(9mg、43%収率)として生成物を与えた;MSm/e277(M+H)+.NMR(DMSO−d6)δ8.45(s,1H),7.95(d,1H),7.70(d,1H),7.55(t,1H),7.30(t,1H),4.82(s,2H),4.12(s,3H),3.52(t,2H),3.40(t,2H),2.25(quintet,2H).
(実施例30)
1uの調製
11−[ビス(t−ブトキシカルボニル)−L−リシル]−5,6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
ビス(t−ブトキシカルボニル)−リシル誘導体を1kに記載のように調製し、クロマトグラフィー(CH2Cl2−Et2O)により精製すると黄色のガラス体を与えた。MSm/e613(M+Na)+.
(実施例31)
1vの調製
11−L−リシル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン二塩酸
1uのBOC基を2MのHCl(ジオキサン中)で加水分解すると、黄褐色の固体として生成物を与えた。MSm/e391(M+H)+,263(M+H−リシル)+.NMR(DMSO−d6)δ12.1(s,1H),8.6(s,3H),8.4(s,3H),8.08(1H,d),8.0(s,3H),7.62(d,1H),7.50(t,1H),7.32(t,1H),5.35(s,2H),5.15(m,1H),3.85(m,1H),2.75(m,2H),2.2−1.5(m,6H)。
(実施例32)
2aの調製
1a(1g、3.6ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(0.64g、3.62ミリモル)および無水DMF(20mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応混合物をメタノール(100mL)中に注入し、濾過した。沈殿した固体をメタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると2a0.97gを生成した。生成物は黄色の非晶質固体として以下の特性をもつ;Rt12.39分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),8.70(d,1H),7.60(d,1H),7.50(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e353および355(臭素の異なる同位体に対するM−H)。
(実施例33)
2bの調製
1a(0.20g、0.72ミリモル)、N−クロロスクシンイミド(0.106g、0.75ミリモル)および無水DMF(5mL)の混合物を密閉管中で60℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物をメタノール(10mL)中に注入し、濾過した。沈殿した固体をメタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると2b0.11gを生成した。化合物2bは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt14.06分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),8.70(s,1H),7.50(m,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e309および301(塩素の異なる同位体に対するM−H)。
(実施例34)
2cの調製
5−フルオロインドールから出発して、本化合物をインドールからの1aの合成に記載と同様な複数段階の手順に従い調製した。化合物2cは橙色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.50分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),8.50(d,1H),7.50(m,1H),7.30(t,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e293(M−H)。
(実施例35)
2dの調製
0℃のAlCl3(0.072g、0.54ミリモル)の県濁物(2mLの1,2−ジクロロエタン中)に塩化アセチル(0.042g、0.54ミリモル)を添加した。1a(0.050g、0.18ミリモル)の県濁物(4mLの1,2−ジクロロエタン中)を反応フラスコに緩徐に添加した。冷却浴を外し、混合物を4時間撹拌し、氷(約10g)および2NのHCl(10mL)の混合物上に注ぎ、濾過した。残留物を水で洗浄し、メタノール−水混合物(4:1、5mL)中で1晩撹拌し、濾過した。それを少量のメタノールおよびエーテルそれぞれで洗浄し、真空下で乾燥すると、2d0.023gを生成した。化合物2dは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.82分(broad);1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.70(s,3H),2.25(broad m,2H);MSm/e317(M−H)。
(実施例36)
2eの調製
本化合物は2dの合成のための前記と同様な手順に従い調製した。従って、1a0.050gおよび臭化ブロモアセチル0.10gから出発して、2e0.045gを得た。2eは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.76分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),4.80(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e396(M−H)。
(実施例37)
2fの調製
本化合物は2eの合成のための前記と同様な手順に従い調製した。1a出発物質0.2gに基づいて、2f0.2gを得た。化合物2fは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.96分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.50(d,1H),5.70(q,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),1.80(d,3H);MSm/e410(M−H)。
(実施例38)
2gの調製
2e(0.036g、009ミリモル)、トリエチルアミン(0010g、0.10ミリモル)およびN−メチルピペリジン(0.010g、0.10ミリモル)の混合物(2mLの無水DMF中)を室温で0.5時間撹拌し、氷および水混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、0.010gの2gを生成した。化合物2gは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt5.77分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.50(d,1H),3,70(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.50(broad,4H),2.25(broad m,6H),2.10(t,3H);MSm/e417(M+H)。
(実施例39)
2hの調製
2e(0.040g、0.10ミリモル)、トリエチルアミン(0.011g、0.11ミリモル)およびモルホリン(0.0096g、0.11ミリモル)の混合物(2mLの無水DMF中)を室温で1時間撹拌し、氷および水混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、2h0.019gを生成した。化合物2hは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt6.50分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),3,70(s,2H),3.50(broad,4H),3.25(2組のt,4H),2.40(broad,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e404(M+H)。
(実施例40)
2iの調製
2e(0.040g、0.1ミリモル)、トリエチルアミン(0.011g、0.11ミリモル)およびピペリジン(0.009g、0.11ミリモル)の混合物(3mLの無水DMF中)を室温で0.5時間撹拌し、氷および水混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、2i0.034gを生成した。化合物2iは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.32分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(broad,1H),11.00(broad,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.50(d,1H),3.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.40(broad,4H),2.25(broad m,2H),1.50(broad,4H),1.30(broad,2H);MSm/e402(M+H)。
(実施例41)
2jの調製
2e(0.040g、0.1ミリモル)、トリエチルアミン(0.012g、0.12ミリモル)およびジエチルアミン(0.009g、0.12ミリモル)の混合物(3mLの無水DMF中)を室温で1時間撹拌し、氷および水混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、2j0.026gを生成した。化合物2jは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.04分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(broad,1H),11.00(broad,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.50(d,1H),3,70(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.60(q,4H),2.25(broad m,2H),1.00(t,6H);MSm/e390(M+H)。
(実施例42)
2kの調製
2e(0.050g、0.13ミリモル)、トリエチルアミン(0.028g、0.27ミリモル)およびサルコシンt−ブチルエステル塩酸(0.025g、0.135ミリモル)の混合物(3mLの無水DMF中)を室温で72時間撹拌し、氷および水混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、2k0.035gを生成した。化合物2kは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.20分(broad);1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),4.10(s,2H),3.40(s,4H),3.25(2組のt,4H),2.40(s,3H),2.25(broad m,2H),1.49(s,9H);MSm/e461(M+H)。
(実施例43)
2lの調製
化合物2k(0.018g、0.039ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(0.3mL)の混合物を室温で1晩撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去し、酢酸エチル(5mL)を反応フラスコに添加した。固体が緩徐に出現し、それを濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、0.016gの2lを生成した。化合物2lは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt6.34分(broad);1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),4.70(s,2H),3.70(s,2H),3.50(broad,2H),3.25(2組のt,4H),2.70(s,3H),2.25(broad m,2H);MSm/e460(M+H)。
(実施例44)
2mの調製
0℃のAlCl3(2.89g、21.7ミリモル)の県濁物(5mLの1,2−ジクロロエタン中)に無水コハク酸(1.086g、10.86ミリモル)(5mLの1,2−ジクロロエタン中)を添加した。1a(1g、3.62ミリモル)の県濁物(10mLの1,2−ジクロロエタン中)を反応フラスコに緩徐に添加した。冷却浴を外し、混合物を5時間撹拌し、氷(約10g)および2NのHCl(10mL)の混合物上に注ぎ、濾過した。残留物を水で洗浄し、メタノール−水混合物(4:1、10mL)中で1晩撹拌し、濾過した。生成物を少量の水およびエーテルで連続的に洗浄し、真空下乾燥すると、1.16gの2mを生成した。化合物2mは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.17分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),12.10(broad,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),3.40(m,2H),3.25(2組のt,4H),2.60(m,2H),2.25(broad m,2H);MSm/e375(M−H)。
(実施例45)
2nの調製
化合物2e(0.040g、0.1ミリモル)の溶液(2mLの無水DMF中)に1,2,4−トリアゾール、ナトリウム誘導体(0.014g、0.14ミリモル)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、2n0.024gを生成した。化合物2nは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.28分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.50(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.50(s,1H),8.20(d,1H),8.00(s,1H),7.50(d,1H),6.00(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e386(M+H)。
(実施例46)
2oの調製
CuCN法:2a(0.1g、0.28ミリモル)、CuCN(0.075g、0.85ミリモル)および1−メチル−2−ピロリジノン(4mL)の混合物を175℃で密閉管中で1晩加熱し、室温に冷却し、シリカパッドを通過させ、少量に濃縮し、水(20mL)中に注入した。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると(溶離剤:EtOAc)2o0.006gを生成した。
【0243】
Zn(CN)2法:2a(2.33g、6.56ミリモル)およびZn(CN)2(1.56g、13.3ミリモル)の混合物を窒素下でDMF(22mL)中に溶解した。Pd(Ph3P)4(1.17g、0.10ミリモル,15モル%)を添加し、混合物を125℃で80分間撹拌した。暖かい溶液をCelite(R)をとおして真空濾過し、パッドを熱いDMFですすいだ。濾液を2容量の水で希釈した。生成された沈殿物を回収し、乾燥し、酢酸エチルで摩砕し、酢酸エチルで、次にエーテルですすぐと、僅かに不純な生成物を褐色がかった橙色の固体(2.17g)として与えた。これを前記のようにカラムクロマトグラフィーにより精製することができよう。化合物2oは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.51分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.40(s,1H),11.00(s,1H),9.00(s,1H),7.80(d,1H),7.60(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e300(M−H)。
(実施例47)
2pの調製
3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン塩酸
3−シアノ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン2o(580mg)をDMF(58mL)に溶解した。溶液をアンモニアで飽和させ、調製したての(R.Mozingo,Org.Synth.1955 3,181−183)W−2ラネーニッケル(2.4g)上で55psiで7日間水素化した。必要に応じて追加のラネーニッケルを添加した。触媒および幾らかの生成物を含有する沈殿物を除去し、溶媒を濾液から蒸発させると橙色の粗生成物(408mg)を与えた。粗生成物を水(70mL)および1MのHCl(1.5mL)中に県濁させ、Celite(R)521と混合し、次に濾過した。残留物を凍結乾燥すると、黄色の固体として生成物を与えた(288mg、44%収率)。NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.02(s,1H),8.85(s,1H),8.36(br.s,3H),7.65(m,2H),4.19(br.s,2H),4.00(s,2H),3.28(t,2H),3.21(t,2H),2.31(quintet,2H).NMR(D2O)d7.58(s,1H),7.24(d,1H),7.03(d,1H),4.07(s,2H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.65(m,2H).MSm/e289(M+H−NH3)+,306(M+H)+.C18H15N3O2−2.1HCl−1.6H2Oの元素分析計算値:C,52.64;H,4.98;N,10.23;Cl,18.13.実測値:C,52.38;H,4.61;N,10.03;Cl,18.29.
(実施例48)
2qの調製
ビス−[5(6H),7−ジオキソ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−3−イルメチル]アミン塩酸
DMF中に溶解した3−シアノ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン2o(115mg)を前記のように、しかしアンモニアの不在下で水素化されると、HPLCはダイマー2qおよびモノマー2pの60:40混合物を示した。混合物を0.01MのHCl(50mL)とともに撹拌し、濾過した。沈殿物をDMF(15mL)で抽出すると黄色の固体として生成物を与えた。NMR(DMSO−d6)δ10.09(s,2H),9.31(s,2H),8.03(d,2H),7.73(d,2H),4.13(br.s,4H),3.28(t,4H),3.21(t,4H),2.30(quintet,4H).MSm/e594(M+H)+.
(実施例49)
2rの調製
3−(アセチルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン EDCI(30mg、0.156ミリモル)を3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン塩酸(2p、31mg、0.10ミリモル)、NMM(15μL、13ミリモル)、HOBT−H2O(16mg、0.10ミリモル)および酢酸(10mg、0.17ミリモル)の県濁物(0.5mLのDMF中)に添加した。すべての固体は10分間で溶解した。2日後、水(4mL)を添加した。沈殿物を回収し、水、飽和NaHCO3、水、1MのHClおよび水ですすぎ、次に乾燥すると、黄金褐色の固体として生成物(2r、23mg、73%収率)を与えた。NMR(DMSO−d6)δ11.92(s,1H),10.95(s,1H),8.71(s,1H),8.43(t,1H),7.54(d,1H),7.43(d,1H),4.43(d,2H),3.27(t,2H),3.19(t,2H),2.30(quintet,2H),1.91(s,3H).MSm/e346(M−H)−.
(実施例50)
2sの調製
3−(プロパノイルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの調製に使用したものと同様な手順により2pおよびプロピオン酸から調製した。NMR(DMSO−d6)δ11.93(s,1H),10.96(s,1H),8.71(s,1H),8.40(t,1H),7.52(d,1H),7.44(d,1H),4.42(d,2H),3.30(t,2H),3.22(t,2H),2.35(quintet,2H),2.22(q,2H),1.11(t,3H).MSm/e360(M−H)−。
(実施例51)
2tの調製
3−(ブタノイルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの調製と同様な手順により2pおよび酪酸から調製した。NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),10.96(s,1H),8.70(s,1H),8.40(t,1H),7.52(d,1H),7.42(d,1H),4.42(d,2H),3.35(t,2H),3.26(t,2H),2.28(quintet,2H),2.15(t,2H),1.60(m,2H),0.89(t,3H).MSm/e374(M−H)−。
(実施例52)
2uの調製
3−(ベンゾイルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの調製に記載されたものと同様な手順により2pおよび安息香酸から調製した。NMR(DMSO−d6)δ11.94(s,1H),10.95(s,1H),9.18(t,1H),9.82(s,1H),7.95(d,1H),7.50(m,6H),4.67(d,2H),3.27(t,2H),3.19(t,2H),2.30(quintet,2H).MSm/e408(M−H)−。
(実施例53)
2vの調製
3−(N−(2−(N−Boc−アミノ)アセチル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの調製に記載されたものと同様な手順により2pおよびBOC−グリシンから調製した。NMR(DMSO−d6)δ11.93(s,1H),10.96(s,1H),8.71(s,1H),8.38(t,1H),7.54(d,1H),7.46(d,1H),6.96(br.s,1H),4.45(d,2H),3.61(d,2H),3.27(t,2H),3.19(t,2H),2.33(quintet,2H),1.40(s,9H).MSm/e461(M−H)−。
(実施例54)
2wの調製
3−(N−(4−(N−Boc−アミノ)ブタノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの調製に記載されたものと同様な手順により2pおよびBOC−4−アミノ酪酸から調製した。NMR(DMSO−d6)δ11.87(s,1H),10.90(s,1H),8.70(s,1H),8.36(t,1H),7.52(d,1H),7.43(d,1H),6.77(br.s,1H),4.41(d,2H),3.24(t,2H),3.17(t,2H),2.93(q,2H),2.29(quintet,2H),2.15(t,2H),1.65(quintet,2H),1.37(s,9H).MSm/e489(M−H)−。
(実施例55)
2xの調製
3−(N−(2−(アミノ)アセチル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
本化合物はジオキサン中での2vの2MのHClとの処理により調製した。NMR(D2O)δ7.40(s,1H),7.07(d,1H),6.89(d,1H),4.32(br.s,2H),3.90(br.s,2H),3.76(m,4H),1.99(m,4H),1.65(m,2H).MSm/e363(M+H)+。
(実施例56)
2yの調製
3−(N−(4−(アミノ)ブタノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
本化合物はジオキサン中での2wの2MのHClとの処理により調製した。NMR(D2O)δ7.36(s,1H),7.03(d,1H),6.85(d,1H),4.26(s,2H),3.84(t,2H),3.76(m,2H),3.68(t,2H),3.09(t,2H),2.45(t,2H),2.02(m,4H),2.15(t,2H),1.61(m,2H).MSm/e391(M+H)+。
(実施例57)
2zの調製
3−(N−(3−(メトキシカルボニル)プロパノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの調製に記載のものと同様な手順により2pおよびコハク酸モノメチルから調製した。MSm/e418(M−H)−。
(実施例58)
2aaの調製
3−(N−(4−(メトキシカルボニル)ブタノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの調製に記載のものと同様な手順により2pおよびグルタル酸モノメチルから調製した。MSm/e432(M−H)−。
(実施例59)
2abの調製
3−(N−(3−(カルボキシ)プロパノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
無水コハク酸(3.1mg、0.031ミリモル)を3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン塩酸(9.8mg、0.029ミリモル)およびNMM(9μL、0.082ミリモル)の県濁液(0.2mLのDMF中)に添加した。固体は30分以内に溶解し、次に新規の沈殿物が形成した。1時間後、1MのHClを添加した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、次に乾燥すると、黄色の固体として生成物2ab(11.4mg、98%収率)を与えた。MSm/e404(M−H)−。
(実施例60)
2acの調製
3−(N−(4−(カルボキシ)ブタノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2abに記載のものと同様な手順により無水グルタル酸から調製した。MSm/e418(M−H)−。
(実施例61)
2adの調製
3−(N−Boc−アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
NMM(14mg、0.14ミリモル)を3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン塩酸(2p、15mg、0.045ミリモル)および二炭酸ジ−t−ブチル(18mg、0.082ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に添加した。2時間後、混合物を濾過し、水(5mL)を添加した。沈殿物を回収し、3%クエン酸、飽和NaHCO3および水ですすぎ、次に乾燥すると黄金褐色の固体として生成物(12mg、67%収率)を与えた。この固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc)により精製すると黄色の固体を与えることができるであろう。NMR(CDCl3)δ8.78(s,1H),8.34(s,1H),7.49(m,1H),7.31(m,1H),5.00(m,1H),4.51(s,1H),3.40(t,2H),3.16(t,2H),2.39(quintet,2H),1.53(s,9H).MSm/e404(M−H)−。
(実施例62)
2aeの調製
0℃の5a(0.1g、0.36ミリモル)の県濁液(2mLの塩化メチレン中)にクロロスルホン酸(0.05g、0.4ミリモル)を緩徐に添加した。反応混合物を0℃で更に30分間撹拌し、次に室温で1晩撹拌し、濾過した。残留物を塩化メチレンおよびエーテルで継続的に洗浄した。次に分取HPLCにより精製すると2ae0.008gを生成した。化合物2aeは黄色の非晶質固体である;Rt4.89分(broad);1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.10(s,1H),7.75(d,1H),7.40(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.50(s,1H),2.25(broad m,2H);MSm/e355(M−H)。
(実施例62a)
2afの調製
実施例5a(26mg、0.10ミリモル)の溶液(2mlのDMF中)に、N−クロロスクシンイミド(15mg、0.11ミリモル)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次に水(10ml)の撹拌フラスコに滴下した。生成された沈殿物を吸引濾過により回収し、水(3×5ml)で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥すると、オフホワイトの固体として主題化合物15mg(52%)を与えた。MS:m/e=295/297(M+H)+。
(実施例62b)
2agの調製
実施例5c(305mg、1.06ミリモル)のスラーリー(15mlの1,4−ジオキサンおよび15mlの濃塩酸中)を72時間、還流加熱した。ジオキサンを回転蒸発により除去し、生成物を吸引濾過により回収し、水で中性になるまで洗浄し、一定の重量になるまで空気乾燥すると、黄褐色から淡褐色の固体として主題化合物315mg(97%)を与えた。MS:m/e=305(M−H)+。
(実施例62c)
2ahの調製
実施例2ag(75mg、0.25ミリモル)の溶液(5mlのDMFおよび1mlのエタノール中)に、(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液(ヘキサン中2M、0.6ml、1.2ミリモル)を添加した。4時間撹拌後、氷酢酸数滴を添加し、溶媒を真空除去し、残留物を水(5ml)中にスラーリー化し、凍結乾燥すると、黄褐色もしくは淡茶色の固体として主題化合物11mg(91%)を与えた。MS:m/e=319(M−H)+。
(実施例62d)
2aiの調製
実施例2ag(20mg、0.065ミリモル)の溶液(3mlのDMF中)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、13mg、0.098ミリモル)およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(BOP、43mg、0.098ミリモル)を添加した。混合物を2時間撹拌し、N,N−ジメチルエチレンジアミン(9mg、0.098ミリモル)を添加し、撹拌を1〜3時間もしくはHPLC分析により完了したと思われるまで継続した。混合物を油状残留物になるまで濃縮し、エーテルで完全に洗浄し、0.5NのHCl(5ml)に溶解し、濾過して精製し、凍結乾燥すると主題化合物25mg(93%)を与えた。MS:m/e=377(M+H)+。
(実施例62e)
2ajの調製
本化合物を実施例2aiに記載の手順に従い調製した。2ag(20mg、0.065ミリモル)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(13mg、0.098ミリモル)から主題化合物29mg(97%)を得た。MS:m/e=419(M+H)+。
(実施例62f)
2akの調製
本化合物を、生成物の単離を酢酸エチル(15ml)による反応混合物の希釈および酢酸エチル(2×5ml)およびエーテル(5ml)による生成された沈殿物の洗浄により実施したことを除いて、実施例2aiに記載の手順に従って調製した。実施例2ag(20mg、0.065ミリモル)およびモルホリン(7mg、0.078ミリモル)から黄褐色の固体として主題化合物4mg(17%)を得た。MS:376(M+H)+。
(実施例62g)
2alの調製
本化合物を、生成物の単離をDMFの蒸発、残留物のメタノール(3ml)との撹拌、および50%メタノール/エーテル(5ml)およびエーテル(5ml)による生成された沈殿物の洗浄により実施したことを除いて、実施例2aiに記載の手順に従って調製した。実施例2ag(20mg、0.065ミリモル)および4−(N−メチル−アミノメチル)ピリジン(12mg、0.098ミリモル)から淡褐色の固体として主題化合物18mg(67%)を得た。MS:411(M+H)+。
(実施例62h)
2amの調製
本化合物を、生成物の単離をDMFの蒸発、残留物の50%メタノール/エーテル(2ml)との撹拌およびエーテル(2×3ml)による生成された沈殿物の洗浄により実施したことを除いて、実施例2aiに記載の手順に従って調製した。実施例2ag(20mg、0.065ミリモル)およびN −メチルヒスタミン二塩酸(21mg、0.104ミリモル)から淡褐色の固体として主題化合物5mg(19%)を得た。MS:414(M+H)+。
(実施例62i)
2anの調製
本化合物を実施例2aiに記載の手順に従って調製した。実施例2ag(20mg、0.065ミリモル)および2−(N−メチル−アミノメチル)ピリジン(13mg、0.104ミリモル)から淡褐色の固体として主題化合物27mg(99%)を得た。MS:m/e411(M+H)+。
(実施例62j)
2aoの調製
5−トリイソプロピルシリルオキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドール(0.4g、1ミリモル)およびマレイミド(0.15g、1.6ミリモル)の混合物(酢酸中)を室温で24時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、10%NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮すると、0.31gを与えた。MS:m/e451(M−H)+.ディールスアルダー付加物(1.2g、2.6ミリモル)(60mLのHOAc中)を30%H2O2(15mL)に添加し、次に50℃で90分間加熱した。混合物を濃縮し、次に水を添加し、黄褐色の固体を回収した。1.07g;MS:m/e447(M−H)+.前記のカルバゾール(0.3g、0.66ミリモル)およびTBAF(1Mの溶液を1.67mL、1.67ミリモル)(40mLのCH3CN中)を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチル層を乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、2ao0.13gを与えた。MS:m/e291(M−H)+。
(実施例62k)
2apの調製
本化合物は5−メトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールから出発して2aoもしくは1aに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、2apを与えた。MS:m/e=305(M−H)。
(実施例62l)
2aqの調製
本化合物は5−エトキシエトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールから出発して、2aoもしくは1aに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、2aqを与えた。MS:m/e=363(M−H)。
(実施例62m)
2arの調製
本化合物は5−ジエチルアミノエチルオキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールから出発して、2aoもしくは1aに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、主題化合物を与えた。MS:m/e=392(M+H)+。
(実施例62n)
2asの調製
本化合物は5−ジメチルアミノエチルオキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールから出発して、2aoもしくは1aに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、主題化合物を与えた。MS:m/e=378(M+H)+。
(実施例62o)
2atの調製
本化合物は5−モルホリノエトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールから出発して、2aoもしくは1aに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、主題化合物を与えた。MS:m/e406(M+H)。
(実施例62p〜62x)
2au〜2bcのデータ
【0244】
【表16】
【0245】
(実施例62y)
2bdの調製
Neubert and Fishelのカルボキシル化法[Org.Synth.Col.Vol.7,420−424(1990)]に従った。塩化オキサリル(1.0mL、1.45g、11.4ミリモル)を20℃の塩化アルミナム(1.50g、11.3ミリモル)の撹拌県濁液(20mLの1,2−ジクロロエタン中)に添加した。1分後、1a(1.00g、3.62ミリモル)を添加し、混合物を40分間撹拌し、次に氷および水20g中に注入し(ガス発生)、10分間撹拌した。沈殿物を真空濾過により回収し、水、1MのHClおよび水ですすぎ、次に乾燥すると、ダイマーケトン17%で汚染された粗2bd1.11g(95%収率)を与えた。2bdの純粋な試料を希Na2CO3水溶液中に県濁させ、濾過し、次にHClで酸性化することにより得た。数日後、生成されたゲルが固体沈殿物を生成し、それを回収し、乾燥した;MSm/e319(M−H)−.1H−NMR(DMSO−d6)δ2.29(2H,m),3.18(2H,t),3.26(2H,t),7.62(1H,d),8.11(1H,d),9.48(1H,s),11.02(1H,s),12.27(1H,s)。
(実施例62z〜62ad)
2be〜2biのデータ
【0246】
【表17】
【0247】
(実施例62ae)
2bjの調製
NaBH3CN(60mg、0.95ミリモル)を2p(300mg、0.88ミリモル)の塩酸塩およびホルムアルデヒド(0.10mL、37%、1.23ミリモル)の溶液(6mLの水中)に添加した。2.5時間後、溶液を飽和Na2CO3で塩基性にした。沈殿物を回収し、水ですすぎ、乾燥すると2bj(207mg、71%収率)を与えた。;MSm/z334(M+H)+,289(M−Me2N)+;NMR(DMSO−d6)δ2.30(2H,m),3.18(2H,t),3.26(2H,t),4.08(2H,br.),7.58(2H,Abq),8.82(1H,s),10.95(1H,s),12.01(1H,s)。
(実施例62af〜62as)
2bk〜2bxの調製の一般的方法
【0248】
【表18】
【0249】
(実施例62at〜62ba)
2by〜2cfの調製の一般的方法
【0250】
【表19】
【0251】
(実施例62bb)
2cgの調製の一般的方法
塩化オキサリル(0.010mL、14.5mg、0.114ミリモル)を0℃の粗2bd(28mg、0.0875ミリモル)(0.28mLのDMF中)に添加した。20℃で1時間後、過剰なHClを窒素流で除去し、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミン(24mg、0.27ミリモル)を添加した。1時間後、沈殿物を回収し、乾燥し、0.1MのHCl0.5mL中に県濁させた。沈殿物(粗出発材料中のダイマーケトンから成る)を廃棄し、上澄み液を凍結乾燥すると、2cgの塩酸塩を与えた。;MSm/z391(M+H)+;NMR(DMSO−d6)δ2.31(2H,m),2.88(6H,d),3.20(2H,t),3.27(2H,t),7.62(1H,d),8.04(1H,d),8.71(1H,br.s),9.37(1H,s),9.65(1H,br.s),11.02(1H,s),12.24(1H,s)。
(実施例62bc〜62ca)
2ch〜2dfの調製の一般的方法
【0252】
【表20】
【0253】
(実施例63)
3aの調製
2e(0.03g、0.08ミリモル)、チオ尿素(0.006g、0.08ミリモル)およびエタノール(1mL)の混合物を密閉管内で70℃で1時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールおよびエーテルそれぞれで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3a0.025gを生成した。化合物3aは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt6.68分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.00(s,1H),7.75(d,1H),7.50(d,1H),7.00(s,1H),3.50(broad,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e375(M+H)。
(実施例64)
3bの調製
2e(0.05g、0.13ミリモル)、チオアセトアミド(0.01g、0.13ミリモル)およびエタノール(1mL)の混合物を密閉管中で70℃で1時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールおよびエーテルそれぞれで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3b0.025gを生成した。化合物3bは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.14分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H),7.50(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.70(s,3H),2.25(broad m,2H);MSm/e374(M+H)。
(実施例65)
3eの調製
2e(0.03g、0.07ミリモル)、Boc−L−チオシトルリン−OtBu(0.01g、0.13ミリモル)およびエタノール(1mL)の混合物を密閉管中で70℃で1時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3e0.010gを生成した。化合物3eは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt12.23分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),9.20(s,1H),8.20(broad,3H),8.00(d,1H),7.80(broad,1H),7.50(d,1H),6.80(s,1H),4.00(m,1H),3.50(broad,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),1.70(broad,4H);MSm/e646(M+H)。
(実施例66)
3cの調製
3b(0.051g、0.136ミリモル)、N−ブロモスクシンアミド(0.027g、0.152ミリモル)およびDMF(3mL)の混合物を室温で72時間撹拌し、冷却MeOH(6mL)中に注入し、濾過した。沈殿した固体を少量の冷却メタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、3c0.041gを生成した。化合物3cは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt12.90分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),9.40(s,1H),8.00(d,1H),7.60(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.70(s,3H),2.25(broad m,2H);MSm/e452および454(臭素の異なる同位体に対するM+H)。
(実施例67)
3dの調製
実施例2f(0.1g、0.24ミリモル)、チオ尿素(0.03g、0.4ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で1晩加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールおよびエーテルで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3d0.075gを生成した。化合物3dは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt8.07分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.00(s,1H),8.80(b,2H),7.70(dd,2H),3.25(2組のt,4H),2.40(s,3H),2.25(broad m,2H);MSm/e389(M+H)。
(実施例68)
3fの調製
3e(0.060g、0.093ミリモル)、トリフルオロ酢酸(1mL)および水(2滴)の混合物を室温で2時間撹拌した。過剰な試薬を除去し、残留物を酢酸エチル(5mL)で摩砕すると固体を生成した。濾過および高度真空下での乾燥により3f0.048gを生成した。化合物3fは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt6.64分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),9.20(s,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),6.90(s,1H),3.70(broad,1H),3.60(broad,4H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),1.70(broad,4H);MSm/e490(M+H)。
(実施例69)
3gの調製
2e(0.053g、0.133ミリモル)、2−イミノ−4−チオビウレット(0.017g、0.144ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で70℃で1晩加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3g0.055gを生成した。化合物3gは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt8.25分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),9.30(s,1H),8.20(broad,4H),8.00(d,1H),7.60(d,1H),7.50(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e417(M+H)。
(実施例70)
3hの調製
2e(0.05g、0.126ミリモル)、メチルチオ尿素(0.016g、0.133ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で1時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3h0.03gを生成した。化合物3hは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt7.92分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.10(s,1H),7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.00(s,1H),3.75(broad,4H),3.25(2組のt,4H),2.40(s,3H),2.25(broad m,2H);MSm/e389(M+H)。
(実施例71)
3iの調製
2e(0.05g、0.126ミリモル)、アセチルチオ尿素(0.012g、0.133ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で1時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3i0.044gを生成した。化合物3iは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt10.57分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.60(d,1H),7.40(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),2.10(s,3H);MSm/e415(M−H)。
(実施例72)
3jの調製
2e(0.037g、0.093ミリモル)、N−ベンジルオキシチオグリシンアミド(0.028g、0.125ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で1時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、エーテルで洗浄すると3j0.029gを生成した。化合物3jは褐色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt12.81分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.30(t,1H),8.00(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),7.30(m,5H),5.00(s,2H),4.50(broad,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e545(M+Na),523(M+H)。
(実施例73)
3kの調製
3j(0.06g、0.115ミリモル)およびHOAc(0.8mL)中30%HBrの混合物を室温で30分間撹拌した。過剰な試薬を除去し、残留物をエーテルで摩砕すると3k0.052gを与えた。化合物3kは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt7.36分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.60(broad,3H),8.10(d,1H),8.00(s,1H),7.60(d,1H),4.50(broad,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e389(M+H)。
(実施例74)
3lの調製
2e(0.2g、5.037ミリモル)、アセチルグアニジン(0.153g、1.51ミリモル)およびDMF(3mL)の混合物を密閉管内で60℃で1.5時間加熱し、高度真空下で濃縮し、水で摩砕すると粗製物質0.189gを生成した。この物質を熱いエタノール(3×75mL)で洗浄し、高度真空下で乾燥すると、3l0.039gを与えた。化合物3lは茶色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt7.41分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.80(s,1H),11.60(s,1H),11.30(s,1H),10.80(s,1H),9.10(s,1H),7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.20(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),2.10(s,3H);MSm/e400(M+H)。
(実施例75)
3mの調製
室温の3k(0.015g、0.032ミリモル)およびトリエチルアミン(0.007g、0.07ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に塩化メタンスルホニル(0.004g、0.035ミリモル)を添加した。混合物を30分間撹拌し、氷水(1mL)上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると3m0.005gを生成した。化合物3mは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt9.95分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.10(m,2H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),4.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.40(s,3H),2.25(broad m,2H);MSm/e489(M+Na),467(M+H)。
(実施例76)
3nの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に塩化アセチル(0.007g、0.09ミリモル)を添加した。混合物を30分間撹拌し、氷水(1mL)上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると3n0.01gを生成した。化合物3nは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt9.31分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(t,1H),8.00(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),4.60(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),1.90(s,3H).MSm/e453(M+Na),431(M+H)。
(実施例77)
3oの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.01g、0.094ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)にイソシアン酸エチル(0.0066g、0.09ミリモル)を添加した。混合物を30分間撹拌し、氷水(1mL)上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると3o0.008gを生成した。化合物3oは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する;Rt9.38分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),7.40(broad,1H),6.70(broad,1H),4.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),3.10(q,2H),2.25(broad m,2H),1.00(t,3H).MSm/e482(M+Na),460(M+H)。
(実施例78)
3pの調製
2e(0.05g、0.126ミリモル)、2−(t−ブタンスルホニル)チオアセトアミド(0.026g、0.132ミリモル)およびエタノール(2mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で1晩加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3p0.02gを生成した。化合物3pは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.73分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.10(d,1H),8.00(s,1H)7.60(d,1H),5.00(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),1.30(s,9H).MSm/e516(M+Na),494(M+H)。
(実施例79)
3qの調製
2e(0.05g、0.126ミリモル)、2−(t−ブトキシカルボニル)チオアセトアミド(0.024g、0.137ミリモル)およびエタノール(2mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で1晩加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3q0.02gを生成した。化合物3qは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt14.48分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.10(d,1H),7.90(s,1H)7.60(d,1H),5.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),1.20(s,9H);MSm/e496(M+Na),474(M+H)。
(実施例80)
3rの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に、塩化イソバレリル(0.011g、0.094ミリモル)を添加した。混合物を1晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水(1mL)で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、3r0.019gを生成した。化合物3rは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.25分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H)7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),2.20(m,3H),2.00(broad,2H),0.90(d,6H);MSm/e495(M+Na),473(M+H)。
(実施例81)
3sの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に、塩化プロピオニル(0.009g、0.094ミリモル)を添加した。混合物を1晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水(1mL)で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、3s0.019gを生成した。化合物3sは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.97分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H)7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,4H),1.00(d,3H);MSm/e467(M+Na),445(M+H)。
(実施例82)
3tの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に、塩化イソブチリル(0.010g、0.094ミリモル)を添加した。混合物を1晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水(1mL)で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、3t0.007gを生成した。化合物3tは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.52分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(broad t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H)7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),3.00(m,2H),2.25(broad m,2H),1.00(d,6H);MSm/e481(M+Na),458(M+H)。
(実施例83)
3uの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に、塩化ブチリル(0.010g、0.094ミリモル)を添加した。混合物を1晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水(1mL)で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、3u0.019gを生成した。化合物3uは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.64分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(broad t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H)7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),2.10(t,2H),1.50(m,2H),0.70(t,3H);MSm/e481(M+Na),458(M+H)。
(実施例84)
3vの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に、塩化バレリル(0.011g、0.094ミリモル)を添加した。混合物を1晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水(1mL)で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、3v0.021gを生成した。化合物3vは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.40分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H)7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),2.10(t,2H),1.50(m,2H),1.20(m,2H),0.70(t,3H);MSm/e495(M+Na),473(M+H)。
(実施例85)
3wの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に、塩化シクロプロパンカルボニル(0.010g、0.094ミリモル)を添加した。混合物を1晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水(1mL)で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、3w0.017gを生成した。化合物3wは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.34分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),9.00(broad t,1H),8.00(d,1H),7.75(s,1H)7.60(d,1H),4.60(d,2H),3.25(m,4H),2.25(broad m,2H),1.60(m,1H),0.70(broad,4H);MSm/e479(M+Na),457(M+H)。
(実施例86)
3xの調製
室温の3k(0.04g、0.085ミリモル)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18ミリモル)の混合物(1mLのDMF中)に、塩化シクロペンタンカルボニル(0.012g、0.094ミリモル)を添加した。混合物を1晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水(1mL)で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、3x0.016gを生成した。化合物3xは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.59分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(broad t,1H),8.00(d,1H),7.75(s,1H)7.50(d,1H),4.50(d,2H),3.25(m,4H),2.60(m,1H),2.25(broad m,2H),1.80〜1.30(m,8H);MSm/e507(M+Na),485(M+H)。
(実施例87)
3yの調製
2e(0.042g、0.106ミリモル)、2−(t−ブチルカルボニルオキシ)チオアセトアミド(0.022g、0.126ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で2時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄した。合わせた濾液および洗浄物を高度真空下で濃縮すると3y0.018gを生成した。化合物3yは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt15.67分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.10(d,1H),7.90(s,1H)7.60(d,1H),5.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H),1.20(s,9H);MSm/e472(M−H)。
(実施例88)
3zの調製
2e(0.04g、0.1ミリモル)、2−(メチルスルホニル)チオアセトアミド(0.019g、0.12ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で2時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3z0.033gを生成した。化合物3zは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.24分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),8.00(s,1H)7.60(d,1H),5.20(s,2H),3.60(s,3H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e450(M−H)。
(実施例89)
3aaの調製
2e(0.044g、0.1108ミリモル)、イソオキサゾール−5−チオカルボキサミド(0.017g、0.1328ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で2時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3aa0.036gを生成した。化合物3aaは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt13.37分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.80(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),7.20(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e425(M−H)。
(実施例90)
3abの調製
2e(0.044g、0.1108ミリモル)、N−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル」チオ尿素(0.032g、0.1344ミリモル)およびエタノール(3mL)の混合物を密閉管内で75〜80℃で2時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると3ab0.053gを生成した。化合物3abは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt6.88分;1H−NMR(DMSO−d6)スペクトルは複雑なものである。MSm/e537(M+H)。
(実施例91)
4aの調製
2e(0.042g、0.106ミリモル)、L−プロリンメチルエステル塩酸(0.028g、0.169ミリモル)およびN−メチルモルホリン(0.032g、0.32ミリモル)の混合物(3mLの無水DMF中)を60℃で4時間撹拌し、氷および水の混合物(約20g)中に注入し、濾過した。次に濾液を酢酸エチル−THF(1:1、2×20mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、残留物を与え、それを酢酸エチル(4mL)で摩砕すると、4a0.008gを生成した。化合物4aは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt8.82分(broad);1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),4.30(d,1H),4.10(d,1H),3.60(m,1H),3.50(s,3H),3.25(2組のt,4H),2.70(q,1H),2.25(broad m,2H),2.10(m,1H),1.70(m,4H);MSm/e446(M+H)。
(実施例92)
4bの調製
2e(0.1g、0.25ミリモル)、L−Pro−OtBu(0.048g、0.28ミリモル)、トリエチルアミン(0.028g、0.28ミリモル)の混合物(2mLのDMF中)を室温で1時間撹拌し、氷水(4mL)上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、4b0.068gを生成した。化合物4bは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.73分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),4.20(dd,2H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),3.25(2組のt,4H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.25(broad m,2H),2.00(m,1H),1.80(m,2H),1.30(s,9H);MSm/e488(M+H)。
(実施例93)
4cの調製
4b(0.063g、0.13ミリモル)およびTHF(1mL)の混合物を室温で1晩撹拌した。過剰な試薬を除去し、残留物を酢酸エチルで摩砕すると4c0.05gを生成した。化合物4cは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt6.64分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),4.80(dd,2H),4.20(broad,1H),3.50(broad,1H),3.40−2.80(m,6H),2.25(broad m,2H),2.00(m,4H);MSm/e432(M+H)。
(実施例94)
4dの調製
2m(0.02g、0.053ミリモル)、NMM(0.011g、0.1ミリモル)、TBTU(0.034g、0.1ミリモル)の混合物(2mLのDMF中)を5分間撹拌した。H2N(CH2)2NHtBoc(0.01g、0.054ミリモル)の溶液(1mLのDMF中)を反応フラスコに添加し、混合物を室温で1晩撹拌した。次にそれを水(5mL)中に注入し、濾過した。残留物を少量の水およびエーテルそれぞれで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、4d0.015gを与えた。化合物4dは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.19分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),8.00(broad,1H),7.50(d,1H),6.70(broad,1H),3.40−2.70(一連のm,8H),2.50(m,4H),2.25(broad m,2H),1.20(s,9H);MSm/e517(M−H)。
(実施例95)
4eの調製
4d(0.012g、0.02ミリモル)および4NのHClの混合物(3mLのジオキサン中)を室温で30分間撹拌し、濾過した。残留物を少量のジオキサンおよびエーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、4e0.008gを与えた。化合物4eは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.23分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),8.20(broad t,1H),8.00(broad,3H),7.60(d,1H),3.40−2.50(一連のm,12H),2.25(broad m,2H);MSm/e417(M−H)。
(実施例96)
4fの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な手順で調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.05g)およびモルホリン(0.015g)の間の反応により、4f0.012gを生成した。化合物4fは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.84分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),3.70−3.00(一連のm,14H),2.70(m,2H),2.25(broad m,2H);MSm/e444(M−H)。
(実施例97)
4gの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な方法で調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.05g)およびエタノールアミン(0.011g)の間の反応により、4g0.027gを生成した。化合物4gは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.62分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.90(broad,1H),7.50(d,1H),4.60(t,1H),3.50−3.00(一連のm,10H),2.50(t,2H),2.25(broad m,2H);MSm/e418(M−H)。
(実施例98)
4hの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な方法で調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.05g)およびL−Pro−OtBu(0.030g)の間の反応により、4h0.058gを生成した。化合物4hは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.58分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),4.60および4.20(2組の回転異性体m,1H),3.70−1.70(一連のm,16H),1.50および1.30(2組の回転異性体s,9H);MSm/e528(M−H)。
(実施例99)
4iの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な手順で調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.05g)およびジエチルアミン(0.013g)の間の反応により、4i0.030gを生成した。化合物4iは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt9.95分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50−3.00(一連のm,10H),2.70(m,2H),2.20(m,2H),1.20および1.00(2組の回転異性体t,6H);MSm/e430(M−H)。
(実施例100)
4jの調製
4h(0.05g、0.09ミリモル)、TFA(1mL)およびH2O(2滴)の混合物を室温で45分間撹拌した。過剰な試薬を除去し、残留物をメタノールで摩砕した。沈殿した固体を濾取し、エーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥すると4j0.017gを生成した。化合物4jは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.99分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),4.60および4.20(2組の回転異性体m,1H),3.70−1.70(一連のm,16H);MSm/e472(M−H)。
(実施例101)
4kの調製
0℃のAlCl3(0.8g、0.006モル)の県濁液(5mLの1,2−ジクロロエタン中)に無水2,3−ピラジンジカルボン酸(0.49g、0.0033モル)を添加し、混合物を5分間撹拌した。1a(0.3g、0.0011モル)の県濁液(15mLの1,2−ジクロロエタン中)を反応フラスコに緩徐に添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物のTLCが未反応の出発物質を示した。次に反応混合物を80℃で72時間加熱し、氷(約10g)および2NのHCl(10mL)の混合物上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥すると、4k0.372gを生成した。化合物4kは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.29分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),11.00(s,1H),9.20(s,1H),9.00(s,2H),8.00(d,1H),7.60(d,1H),3.25(2組のm,4H),2.25(broad m,2H);MSm/e425(M−H)。
(実施例102)
4lの調製
2m(0.05g、0.133ミリモル)、ヒドラジン(0.006g)およびエタノールの混合物を密閉管中で80℃で1晩加熱し、0℃に冷却し、濾過した。残留物を冷却エタノールおよびエーテルそれぞれで洗浄し、高度真空下で乾燥すると4l0.023gを生成した。化合物4lは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt8.03分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),10.90(s,1H),10.80(s,1H),9.10(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),3.40−3.25(3組のt,6H),2.50(t,2H),2.25(broad m,2H);MSm/e371(M−H)。
(実施例103)
4mの調製
本化合物は4lに記載のものと同様な手順に従って調製した。従って、エタノール中での2m(0.05g)およびメチルヒドラジン(0.012g)間の反応により4m0.017gを生成した。化合物4mは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.21分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.10(s,1H),11.00(s,1H),9.20(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),3.40−3.25(m,6H),2.60(t,2H),2.50(s,3H),2.25(broad m,2H);MSm/e385(M−H)。
(実施例104)
4nの調製
0℃のAlCl3(0.667g、0.005モル)の県濁液(5mLの1,2−ジクロロエタン中)に無水グルタル酸(0.57g、0.005モル)を添加し、混合物を5分間撹拌した。1a(0.276g、0.001モル)nの県濁液(15mLの1,2−ジクロロエタン中)を反応フラスコに緩徐に添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物のTLCが未反応出発物質を示した。次に反応混合物を80℃で24時間加熱し、氷(約10g)および2NのHCl(10mL)の混合物上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥すると4n0.243gを生成した。化合物4nは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt8.84分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50−3.25(m,6H),2.30(t,2H),2.25(broad m,2H),2.00(m,2H);MSm/e389(M−H)。
(実施例105)
4oの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.03g)およびL−Pro−NH2(0.016g)の間の反応により、4o0.007gを生成した。化合物4oは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.61分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),6.80(s,1H),4.40および4.20(2組の回転異性体m,1H),3.70−2.50(一連のm,10H),2.25(broad m,2H),1.80(m,4H);MSm/e471(M−H)。
(実施例106)
4pの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.03g)およびピペリジン(0.009g)の間の反応により、4p0.011gを生成した。化合物4pは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.61分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50(m,2H),3.30−3.00(m,8H),2,60(m,2H),2.25(broad m,2H),1.60(broad m,4H),1.40(broad m,2H);MSm/e442(M−H)。
(実施例107)
4qの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.1g)および4−t−ブトキシカルボニルピペリジン(0.1g)の間の反応により、4q0.112gを生成した。化合物4qは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt11.87分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50−2.70(一連のm,16H),2.25(broad m,2H),1.40(s,9H);MSm/e543(M−H)。
(実施例108)
4rの調製
4q(0.1g、0.184ミリモル)および4NのHClの混合物(3mLのジオキサン中)を室温で30分間撹拌し、濾過した。残留物を少量のジオキサンおよびエーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、4r0.071gを生成した。化合物4rは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt6.68分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),9.30(2組のbroad,2H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.70−2.80(一連のm,16H),2.25(broad m,2H);MSm/e443(M−H)。
(実施例109)
4sの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.05g)およびヘプタメチレンイミン(0.02g)の間の反応により、4s0.037gを生成した。化合物4sは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt12.95分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50(m,2H),3.30−3.00(m,8H),2.60(m,2H),2.25(broad m,2H),1.80(broad m,2H),1.60(2組のm,8H);MSm/e470(M−H)。
(実施例110)
4tの調製
本化合物は4dに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、TBTUおよびNMM(DMF中)の存在下における2m(0.05g)およびピロリジノン(0.013g)の間の反応により、4t0.033gを生成した。化合物4tは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt10.18分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50(m,2H),3.30−3.00(m,8H),2.60(m,2H),2.25(broad m,2H),1.80(2組のm,4H);MSm/e428(M−H)。
(実施例111)
5aの前駆体の調製
5−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボン酸エチルおよび4−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボン酸エチル
2−(シクロペンテン−1−イル)インドール(13.6g、74ミリモル)、シス−3−シアノアクリル酸エチル(17.8g、142ミリモル)およびBHT(70mg)を窒素下で30分間180℃に加熱した。110℃および0.8mmにおけるクーゲルロール蒸留により揮発体を除去すると、琥珀色−褐色のタール19.7gを与えた。エーテル(50mL)の添加により、白色結晶の4−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボン酸エチルの単一の異性体の沈殿物(1.89g、8.2%収率)を与えた;mp192−195℃。NMR(CDCl3)δ7.91(s,1H).7.46(d,1H),7.34(d,1H),7.12(m,2H),4.31(d,1H),4.32(m,2H),4.20(d,1H),3.46(t,1H),3.30(q,1H),2.80(m,1H),2.3−1.4(m,6H),1.34(t,3H).C19H29N2O2の元素分析計算値:C,74.00;H,6.54;N,9.08.実測値:C,73.84;H,6.53;N,9.03。
【0254】
濾液を500gのシリカゲル上クロマトグラフィー(エーテル−ヘキサン、50:50から60:40)にかけると、ジアステレオマーの5−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボン酸エチルを黄色のガラス体として与え、その単一の白色結晶の異性体(1.07g、4.7%収率)はエーテル(20mL)からの沈殿により得ることができるであろう;mp164−167℃。MSm/e309(M+H)+.NMR(CDCl3)δ8.08(s,1H).7.58(d,1H),7.33(d,1H),7.20(m,2H),4.40(d,1H),4.32(m,2H),3.16(q,1H),3.02(q,1H),2.80(dd,1H),2.1(m,3H),1.9−1.4(m,7H),1.39(t,3H).C19H20N2O2−0.3Et2Oの元素分析計算値:C,73.39;H,7.01;N,8.47.実測値:C,73.43;H,6.54;N,8.04.
更なる溶離(エーテル−ヘキサン、60:40)によりジアステレオマーの4−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボン酸エチル1.5g(6.6%)以上を与えた。MSm/e309(M+H)+。
(実施例112)
5aの前駆体の調製
5−シアノ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボン酸エチル
DDQ(1.35g、5.95ミリモル)を5−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボン酸(820mg、2.66ミリモル)の溶液(12mLのトルエン中)に添加した。溶液は即座に暗褐色に変化し、60℃で3時間撹拌した。混合物を1晩20℃に冷却し、濾過した。沈殿物をヘキサンで2回洗浄すると淡緑色の固体2.04gを与えた。これをメタノール(8mL)に県濁し、濾過し、沈殿物をメタノール(3mL、分割して)およびエーテルですすぐと淡緑色の固体として生成物603mg(75%収率)を与えた、mp233−234℃。NMR(CDCl3)δ8.80(d,1H),8.20(s,1H),7.52(m,2H),7.38(t,1H),4.52(q,2H),3.42(t,2H),3.19(t,2H),2.31(quintet,2H),1.51(t,3H).C19H16N2O2−0.2H2Oの元素分析計算値:C,74.11;H,5.37;N,9.10.実測値:C,74.03;H,5.06;N,9.04。
(実施例113)
5aの調製
5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
5−シアノ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボン酸エチル(950mg)(60mLのDMF中)をW2ラネーニッケル上で55psiで2週間水素化した。出発物質を消費するまで、水素化期間中合計15gのラネーニッケルを分割して添加した。触媒を濾去し、DMFを真空蒸発させた。固体残留物を水30mLで10分間還流し、冷却した。沈殿物を5mLのアセトンですすぐと生成物(640mg、78%収率)を白色固体、mp326−327℃として与えた。NMR(DMSO−d6)δ11.6(s,1H),7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.43(t,1H),7.24(t,1H),4.79(s,2H),3.30(t,2H),3.11(t,2H),2.26(quintet,2H).C17H14N2Oの元素分析計算値:C,77.84;H,5.38;N,10.68.実測値:C,77.35;H,5.36;N,10.57。
(実施例114)
5bの調製
3−ブロモ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
N−ブロモスクシンイミド(190mg、1.07ミリモル)を5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6)−オン(250mg、0.954ミリモル)(7.5mLのDMFに溶解)に添加した。24時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を水(5mL)で5分間還流した。20℃に冷却後、沈殿物を回収すると黄色固体、mp〜350℃(d)として生成物(328mg、100%収率)を与えた。MSm/e341,343(M+H)+.NMR(DMSO−d6)δ11.72(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.51(ABq,2H),4.80(s,2H),3.32(t,2H),3.20(t,2H),2.30(quintet,2H).C17H13N2OBr−0.75H2Oの元素分析計算値:C,57.56;H,4.12;N,7.90.実測値:C,57.55;H,3.89;N,8.08。
(実施例115)
5cの調製
3−シアノ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(70mg、0.061ミリモル)を3−ブロモ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(140mg、0.42ミリモル)およびZn(CN)2(100mg、0.85ミリモル)の混合物(2mLのDMF中に県濁)に窒素下で添加した。(D.M.Tschaen,R.Desmond,A.O.King,M.C.Fortin,B.Pipik,S.King,and T.R.Verhoeven.Synth.Commun.1994,24,887を参照されたい)。混合物を125℃に2時間加熱し、20℃に冷却し、次にケイソウ土およびシリカゲルの混合物をとおして濾過した。濾液を3容量の水で希釈した。沈殿物を回収し、エーテルで2回摩砕すると、生成物(116mg、99%収率)を黄色の固体、mp369−370℃として与えた。NMR(DMSO−d6)δ12.19(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.80(d,1H),7.69(d,1H),4.85(s,2H),3.30(t,2H),3.12(t,2H),2.26(quintet,2H).MSm/e288(M+H)+。
(実施例116)
5dの調製
3−シアノ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(95mg、0.33ミリモル)(3mLのDMFに溶解)を調製したての(R.Mozingo,Org.Synth.Col.1955,3,181−183)W−2ラネーニッケル(310mg)上で55psiで20時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させると残留物を与え、それを水中に県濁させると、粗生成物(58mg、60%収率)を与えた。NMR(DMSO−d6)δ11.59(s,1H),8.29(s,1H),7.96(s,1H),7.53(ABq,2H),4.75(s,2H),4.00(s,2H),3.35(t,2H),3.18(t,2H),2.25(quintet,2H).MSm/e275(M+H−NH3)+,292(M+H)+.粗生成物(12mg)の一部を0.1MのHCl(120mL)とともに撹拌し、濾液を凍結乾燥すると、塩酸塩(9mg)を与えた。
(実施例117)
5eの調製
3−メチル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14mg、0.012ミリモル)を3−ブロモ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(59mg、0.17ミリモル)およびテトラメチルスズ(38mg、0.20ミリモル)の混合物(2mLのDMF中)に窒素下で添加した。混合物を140℃に4時間加熱し、20℃に冷却し、次にケイソウ土およびシリカゲルの混合物をとおして濾過した。溶媒を濾液から蒸発させ、黄色の固体の生成物をクロマトグラフィー(EtOAc−EtOH,75:25)により単離した。MSm/e277(M+H)+。
(実施例118)
5fの調製
3−[(ビス(t−ブトキシカルボニル)−L−リシル)アミノメチル]−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
ジ(BOC)−L−リシンジシクロヘキシルアミン塩(70mg、0.133ミリモル)、HOBT水和物(15mg、0.098ミリモル)およびBOP試薬(60mg、0.136ミリモル)を3−アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(25mg、0.0859ミリモル)(0.6mLのDMFに溶解)に添加した。5時間後、水(2.5mL)を添加した。沈殿物を酢酸エチル(10mL)に県濁し、生成された濾液を1MのHCl、水および飽和Na2CO3、次に飽和NaClですすいだ。溶媒の蒸発、次にクロマトグラフィー(EtOAc−EtOH100:0から95:5)により淡黄色の固体(12mg、22%収率)としての生成物を与えた。MSm/e620(M+H)+。
(実施例119)
5gの調製
3−(L−リシルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン,二塩酸
5fのBOC基をジオキサン中2MのHClで加水分解すると、ベージュ色の固体として生成物を与えた(94%収率)。NMR(DMSO−d6)δ11.67(s,1H),9.70(t,1H),8.45(br s,3H),8.37(s,1H),8.05(br s,3H),7.87(s,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),4.75(s,2H),4.00(d,2H),3.86(m,1H),3.32(t,2H),3.12(t,2H),2.79(m,2H),2.25(quintet,2H),1.85(m,2H),1.78(m,2H),1.45(m,2H).MSm/e420(M+H)+。
(実施例120)
6aの調製
5,6,7,10−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
1aの合成に報告されたものと同様な手順により、2−ビニルインドールから調製した(U.Pindur and M.Eitel,Helv.Chim.Acta,1988,71,1060;M.Eitel and U.Pindur,Synthesis 1989,364−367)。NMR(DMSO−d6)δ12.10(br s,1H),11.15(br s,1H),8.83(d,1H),7.94(m,2H),7.60(m,2H),7.32(t,1H).MSm/e237(M+H)+。
(実施例121)
6bの調製
8,9−ジメチル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(10H)−ジオン
2−(ブト−2−エン−2−イル)インドール(87mg、0.51ミリモル、M.Eitel and U.Pindur,Synthesis,1989,364−367に従って調製)をマレイミド(97mg、1.0ミリモル)と混合し、密閉管中で190〜200℃で0.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、生成され固体を熱水(10×5ml)で洗浄するとディールスアルダー付加物(91mg、68%、MSm/e267(M−H)−)を与えた。付加物を3時間真空乾燥し、DDQ(2.5当量)の溶液(5mlのトルエン中)に添加した。暗褐色溶液を40℃で7時間、20℃で1晩撹拌し、次に蒸発乾燥させた。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3(5×5ml)、H2O、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。粗生成物をEtOAcで摩砕すると、黄色の固体として生成物17mg(28%)を与えた。1HNMR(DMSO−d6)δ11.72(s,1H),10.98(s,1H),8.76(d,1H),7.54(d,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),2.69(s,3H),2.53(s,3H).MSm/e263(M−H)−。
(実施例122)
6eの調製
本化合物は1kと同様な手順に従い、しかし出発物質として代りに2aを使用して調製した。化合物6eは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt6.77分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.60(s,1H),8.80(s,1H),8.60(broad,3H),8.00(broad,3H),7.70(d,1H),7.60(d,1H),5.00(broad,1H),3.25(m,4H),2.70(broad,2H),2.25(m,2H),2.00−1.70(一連のm,6H).MSm/e483および485(臭素同位体に対してM+2H)。
(実施例123)
6fの調製
本化合物は1kと同様な手順に従い、しかし出発物質として代りに2bを使用して調製した。化合物6fは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt7.13分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.60(s,1H),8.80(s,1H),8.60(broad,3H),8.00(broad,3H),7.70(dd,2H),5.00(broad,1H),3.25(m,4H),2.70(broad,2H),2.25(m,2H),2.00(2組のbroad,2H)、1.50(broad m,4H).MSm/e439および441(塩素同位体に対してM+2H)。
(実施例124)
6gの調製
本化合物は1kと同様な手順に従い、しかし出発物質として代りに2cを使用して調製した。化合物6gは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す;Rt6.72分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.50(s,1H),8.60(broad,3H),8.50(d,1H),8.00(broad,3H),7.70(m,1H),7.50(t,1H),5.00(broad,1H),3.25(m,4H),2.70(broad,2H),2.25(m,2H),2.00(2組のbroad,2H),1.50(broad m,4H).MSm/e423(M+2H)。
(実施例125)
6hの調製
6−ホルミル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
POCl3(65.8mg、0.43ミリモル)およびDMF(200μL、2.59ミリモル)を30分間撹拌し、5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(39mg、0.15ミリモル)(200μLのDMFに県濁)に添加した。20℃で1時間、そして60℃で1時間の撹拌後、水4mLを添加した。沈殿物(36mg)を回収し、アセトン(40mL)で還流した。濾液の蒸発により生成物(18mg、42%収率)を黄褐色固体として与えた、mp>300℃。MSm/e289(M−H)−.NMR(DMSO−d6)δ11.6(br.s,1H),9.22(s,1H),8.02(d,1H),7.56(d,1H),7.43(t,1H),7.24(t,1H),5.20(s,2H)。
(実施例126)
6iの調製
3−ブロモ−11−L−リシル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン二塩酸 ビス(t−ブトキシカルボニル)−リシル誘導体を1kに記載のように5bから調製し、クロマトグラフィー(CH2Cl2−EtOAc75:25)により精製すると、橙−黄色のガラス体を与えた。BOC基をジオキサン中で2MのHClとの2.5時間の処理により加水分解すると、黄褐色固体として生成物を与えた。Rt8.43分。MSm/e469および471(M+H)+,341および343(M+H−リシル)+。
(実施例127)
6jの調製
3−シアノ−11−L−リシル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン二塩酸 ビス(t−ブトキシカルボニル)−リシル誘導体を1kに記載のように5cから調製した。BOC基をジオキサン中で2MのHClとの2.5時間の処理により加水分解すると、生成物を与えた。Rt7.40分.MSm/e416(M+H)+,310(M+H−リシル)+。
(実施例127a〜127f)
6k〜6pのデータ
【0255】
【表21】
【0256】
(実施例128)
8bの前駆体の調製
2−(シクロペンテン−1−イル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)ピロール
以前に報告された手順(M.Tashiro,Y.Yiru,and O.Tsuge,Heterocyles,1974,2,575−584)の変法を使用した。ピロール(20g、300ミリモル)および1−(シクロペンテン−1−イル)ピロリジン(20g、150ミリモル、記載(M.E.Kuehne,J.Ame.Chem.Soc.1989,81,5400−5404)のようにシクロペンタノンおよびピロリジンから調製したての)を145℃で5時間加熱した。揮発性成分を40〜45℃で12mmHgで留去させ、次に生成物を100〜140℃で1mmHgでクーゲルロールにより蒸留すると、2−および3−異性体の2:1混合物12.9g(65%)を与えた。分析試料をクロマトグラフィー(ヘキサン−エーテル、90:10から85:15)により得た。
【0257】
2−(シクロペンテン−1−イル)ピロール:白色固体(空中で暗色化する)、mp68〜71℃。NMR(CDCl3)δ8.24(br.s,1H),6.74(s,1H),6.21(s,1H),6.17(s,1H),5.73(s,1H),2.64(t,2H),2.51(t,2H),1.99(quintet,2H).C9H11N−0.2H2Oの元素分析計算値:C,79.02;H,8.40;N,10.24.実測値:C,79.00;H,8.12;N,10.09。
【0258】
3−(シクロペンテン−1−イル)ピロール:淡黄色の油(空中で急速に暗色化する)。NMR(CDCl3)δ8.10(br.s,1H),6.74(s,2H),6.37(s,1H),5.82(s,1H),2.58(t,2H),2.45(t,2H),1.99(quintet,2H)。
(実施例29)
8bの前駆体の調製
2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロール
水素化ナトリウム(7.0g、鉱油中60%、176ミリモル)をヘキサンですすぎ、エーテル(150mL)に県濁させ、0℃に冷却した。塩化トリイソプロピルシリル(23.3g、121ミリモル)、2−(シクロペンテン−1−イル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)ピロールの2:1混合物(3.0g、22.5ミリモル)およびDMF(2mL)を添加した。混合物を還流コンデンサー下で撹拌した。水素の発生が引いた後に、反応物を20℃で1時間撹拌した。混合物を氷水中に注入し、水および飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濃縮するとトリイソプロピルシリル誘導体(35.0g、104%粗収率)を与えた。2−異性体:NMR(CDCl3)δ6.83(s,1H),6.26(s,1H),6.19(s,1H),5.70(s,1H),2.66(t,2H),2.48(t,2H),1.94(quintet,2H),1.53(m,3H),1.11(d,18H).3−異性体のNMRは:A.P.Kozikowski and X.−M.Cheng J.Org.Chem.1984,49,3239−3240中に報告された。
(実施例130)
8bの前駆体の調製
1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸ジメチル
2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールの2:1混合物(6.2g、21.4ミリモル)およびアセチレンジカルボン酸ジメチル(6.2g、43.7ミリモル)を110℃で22時間加熱した。更なるアセチレンジカルボン酸ジメチル(6.2g、43.7ミリモル)を添加し、更に6時間加熱を継続した。生成された橙−褐色の油をエーテル(25mL)に溶解し、次にヘキサン(50mL)で処理した。同様な工程を沈殿物に対して更に3回繰り返した。合わせたエーテル−ヘキサン可溶性画分を真空蒸発させ、次に真空加熱して、過剰なアセチレンジカルボン酸ジメチルを除去した。残留物(3.3g)をクロマトグラフィー(ヘキサン−エーテル75:25)にかけると、淡橙色の油として生成物490mg(5.3%収率)を与えた。純粋な2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールから同様な生成物を10%の収率で得た。NMR(CDCl3)δ7.44(d,1H),7.05(d,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.20(t,2H),3.11(t,3H),2.09(quintet,2H),1.70(septet,3H),1.14(d,18H).MSm/e430(M+H)+.C24H35NO4Si−0.5H2Oの元素分析計算値:C,65.71;H,8.27;N,3.19.実測値:C,65.51;H,8.14;N,2.83。
(実施例131)
8bの前駆体の調製
1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸ジエチル
2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールの2:1混合物(1.16g、4.01ミリモル)およびフマル酸ジエチル(0.75g、4.36ミリモル)を150℃で64時間窒素下で加熱すると、琥珀色の油として粗ディールスアルダー付加物を与えた。純粋なディールスアルダー付加物はシリカゲル上クロマトグラフィー(ヘキサン−エーテル90:10)により単離することができるであろう。NMR(CDCl3)δ6.68(d,1H),6.16(d,1H),4.20(m,4H),3.95(d,1H),2.91(t,2H),2.49(m,1H),2.09(m,1H),1.73(m,2H),1.48(septet,3H),1.30(2t,6H),1.27(d,9H),1.07(d,9H).MSm/e462(M+H)+.出発物質が残留しなくなるまで(TLCおよびNMR)粗ディールスアルダー付加物のベンゼン溶液(16mL)に50℃でDDQ(2.2g、9.7ミリモル)を3回に分割して添加した。8時間後、混合物をCelite(R)をとおして濾過した。沈殿物をベンゼンですすぎ、濾液を蒸発させると黒色固体1.52gを与えた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン−エーテル15:85から20:80)にかけると、無色の油として生成物(380mg、21%収率、2−異性体からの収率35%)を与えた。NMR(CDCl3)δ7.42(d,1H),7.05(d,1H),4.40(2q,4H),3.20(t,2H),3.12(t,2H),2.17(quintet,2H),1.67(septet,3H),1.39(t,3H),1.36(t,3H),1.20(d,18H).MSm/e458(M+H)+。
(実施例132)
8bの前駆体の調製
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸エステル
1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸ジエチル(400mg、0.875ミリモル)および10MのNaOH(0.4mL)の混合物(5mLのエタノール中)を窒素下で3時間還流した。溶媒を蒸発させ、褐色残留物を水中に溶解し、エーテルで3回抽出した。水層をHClで酸性化し、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥すると、褐色固体として粗生成物(205mg、96%)、mp311−312℃を与えた。NMR(DMSO−d6)δ12.55(br.s,2H),11.37(s,1H),7.43(d,1H),6.70(d,1H),3.08(t,2H),3.02(t,2H),2.14(quintet,2H).C13H11NO4の元素分析計算値:C,63.67;H,4.52;N,5.71.実測値:C,63.15;H,4.46;N,5.39.還流メタノール中でNaOHによるジメチルエステルの3日間の加水分解により同様な生成物を与えた。
(実施例133)
8bの前駆体の調製
無水1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸
二酸(184mg)の県濁液(3mLの無水酢酸中)を73℃で1時間加熱し、次に0℃に冷却した。沈殿物を回収し、2mLのエーテルで洗浄すると、黄色の固体(112mg、66%)、mp320℃(昇華)としての生成物を与えた。NMR(CD3COCD3)δ7.80(d,1H),6.94(d,1H),3.30(t,2H),3.24(t,2H),2.38(quintet,2H)。
(実施例134)
8bの前駆体の調製
1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸ジエチル
2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールの2:1混合物(1.16g、4.01ミリモル)およびフマル酸ジエチル(0.75g、4.36ミリモル)を150℃で窒素下で64時間加熱すると、琥珀色の油として粗ディールスアルダー付加物を与えた。純粋なディールスアルダー付加物はシリカゲル上クロマトグラフィー(ヘキサン−エーテル90:10)により単離することができるであろう。NMR(CDCl3)δ6.68(d,1H),6.16(d,1H),4.20(m,4H),3.95(d,1H),2.91(t,2H),2.49(m,1H),2.09(m,1H),1.73(m,2H),1.48(septet,3H),1.30(2t,6H),1.27(d,9H),1.07(d,9H).MSm/e462(M+H)+。出発物質が残留しなくなるまで(TLCおよびNMR)粗ディールスアルダー付加物のベンゼン溶液(16mL)に50℃でDDQ(2.2g、9.7ミリモル)を3回に分割して添加した。8時間後、混合物をCelite(R)をとおして濾過した。沈殿物をベンゼンですすぎ、濾液を蒸発させると黒色固体1.52gを与えた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン−エーテル15:85から20:80)にかけると、無色油として生成物(380mg、21%収率、2−異性体からの収率35%)を与えた。NMR(CDCl3)δ7.42(d,1H),7.05(d,1H),4.40(2q,4H),3.20(t,2H),3.12(t,2H),2.17(quintet,2H),1.67(septet,3H),1.39(t,3H),1.36(t,3H),1.20(d,18H).MSm/e458(M+H)+。
(実施例135)
8bの前駆体の調製
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸エステル
1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸ジエチル(400mg、0.875ミリモル)および10MのNaOH(0.4mL)の混合物(5mLのエタノール中)を窒素下で3時間還流した。溶媒を蒸発させ、褐色の残留物を水中に溶解し、エーテルで3回抽出した。水層をHClで酸性化し、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥すると、褐色固体として粗生成物(205mg、96%)、mp311−312℃を与えた。NMR(DMSO−d6)δ12.55(br.s,2H),11.37(s,1H),7.43(d,1H),6.70(d,1H),3.08(t,2H),3.02(t,2H),2.14(quintet,2H).C13H11NO4の元素分析計算値:C,63.67;H,4.52;N,5.71.実測値:C,63.15;H,4.46;N,5.39.還流メタノール中におけるNaOHによるジエチルエステルの3日間の加水分解により同様な生成物を与えた。
(実施例136)
8bの調製
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸イミド
ヘキサメチルジシラザン(1.38mL、1.06g、6.56ミリモル)およびメタノール(0.135mL、107mg、3.33ミリモル)の混合物を無水1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸(3mLのDMFに溶解)に添加した。混合物を73℃で4時間加熱し、次に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を希HClとともに撹拌した。沈殿物を回収し、EtOAcで洗浄すると黄色固体、mp>350℃として生成物(132mg、88%収率)を与えた。NMR(DMSO−d6)δ11.81(br.s,1H),10.71(br.s,1H),7.67(d,1H),6.75(d,1H),3.18(t,2H),3.10(t,2H),2.22(quintet,2H).MSm/e225(M−H)−.C13H10N2O2−0.2H2Oの元素分析計算値:C,67.94;H,4.46;N,12.19.実測値:C,67.81;H,4.50;N,12.04。
(実施例137)
8cの調製3−ブロモ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸イミド
ピリジニウムブロミドペルブロミド(60mg、0.187ミリモル)を1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸イミド(40mg、0.177ミリモル)の県濁液(0.9mLのDMF中)に添加した。水(3.5mL)を50分後に添加した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、乾燥すると黄色の固体、mp>350℃として生成物(54mg、100%収率)を与えた。NMR(DMSO−d6)δ12.18(br.s,1H),10.71(br.s,1H),7.83(d,1H),3.18(t,2H),3.10(t,2H),2.22(quintet,2H).MSm/e303および305(M−H)−.C13H9N2O2Brの元素分析計算値:C,51.17;H,2.97;N,9.18;Br,26.19.実測値:C,50.91;H,3.19;N,8.99,Br26.40.
(実施例138)
8dの調製
3−シアノ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸イミド
3−ブロモ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸イミド(36mg)およびCuCN(31mg)の混合物(0.4mLのDMF中)を155℃に4時間加熱し、20℃に冷却した。生成物および銅塩を含有する灰色の沈殿物をDMFによりシリカゲル(2×0.5cm)上のクロマトグラフィーにかけた。蒸発された溶離剤を5分間水とともに沸騰させ、黄金色の沈殿物を回収した。収量8mg、27%.mp>350℃.H1NMR(DMSO−d6)δ12.86(br s,1H),10.94(s,1H),8.55(s,1H),3.17(m,4H),2.24(quintet,2H).MSm/e250(M−H)−.DMSOにより更なる生成物を溶離した。C14H9N3O2・1.2H2Oの元素分析計算値:C,61.63;H,4.21.N,15.40.実測値:C,61.33;H,3.60;N,14.93.
(実施例139)
8eの調製
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸ヒドラジド
1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸ジメチル(34mg、0.079ミリモル)およびヒドラジン水和物(83mg、1.23ミリモル)をエタノール(0.6mL)中で24時間還流した。溶媒の蒸発後、残留物をEtOAc中に県濁させ、水、1MのHClおよび飽和NaClですすぎ、次に乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム中に県濁させると、生成物(2mg、10%収率)、mp>250℃の沈殿物を与えた。NMR(アセトン−d6)δ7.56(d,1H),7.50(d,1H),3.60(t,2H),3.19(t.3H),2.86(br s,2H),2.23(quintet,2H).MSm/e242(M+H)+.
(実施例139a〜139b)
8f〜8gのデータ
【0259】
【表22】
【0260】
(実施例139c)
8hの調製
2−(1−シクロペンテニル)−1−アザインドール(500mg、2.72ミリモル)、マレイミド(527mg、5.44ミリモル)およびYbBr3(113mg)(10mLのトルエン中)を1.5時間窒素下で還流下で撹拌した。室温に冷却後、生成物を回収し、メタノールで洗浄し、乾燥すると420mg(55%)を与えた。MSm/e380(M−1).テトラヒドロカルバゾール中間体(20mg、0.07ミリモル)を酢酸中に県濁し、DDQ(80mg、0.36ミリモル)を添加し、混合物を55℃で12時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOHで摩砕し、生成物を回収すると赤みがかった固体として8hの16mg(84%)を与えた。1H−NMR(DMSO−d6)δ12.50(s,1H),11.02(s,1H),9.00(m,1H),8.55(m,1H),7.35(m,1H),3.21(m,4H),2.28(broad m,2H).MSm/e276(M−H).
(実施例139d)
8iの調製
化合物8h(200mg)およびCH3I(2mL)(10mLのDMF中)を密閉管中で110℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却後、生成物をEt2Oの添加により沈殿させ、回収し、乾燥すると8iを300mg(100%)を与えた。MSm/e294(M+H).
(実施例139e)
8jの調製
実施例1(100mg、0.36ミリモル)の溶液(10mLのTFA中)をBH3THF(1モル溶液を1mL)に添加し、次に60℃で2時間加熱した。追加のBH3−THF2mLを添加し、12時間加熱を継続した。溶液を減圧濃縮して固体にした。2NのHClを残留物に添加し、2時間撹拌した。生成物を回収し、乾燥すると、白色固体35mg(39%)を与えた。MSm/e249(M+H).
(実施例139f)
8kの調製
8kを実施例139cに記載と同様な方法で調製して主題化合物を与えた。MSm/e301(M+H).
(実施例140)
11aの前駆体の調製
4−シアノ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボン酸エチル
DDQ(39mg、0.17ミリモル、220モル%)を4−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボン酸エチル(24mg、0.078ミリモル)の溶液(12mLのトルエン中)に添加した。溶液は即座に暗褐色に変化し、20℃で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、希アスコルビン酸水溶液、飽和NaHCO3で2回すすいだ。溶媒を蒸発させると、粗生成物(21mg)を与え、それをEtOAcから再結晶するとベージュの固体、mp229−231℃として生成物(9mg、38%収率)を与えた。NMR(CDCl3)δ8.28(s,1H),7.49(s,2H),7.26(s,2H),4.64(q,2H),3.30(t,2H),3.20(t,2H),2.36(quintet,2H),1.54(t,3H).
(実施例141)
11aの調製
5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H)−オン
4−シアノ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボン酸エチル(14mg)(1.6mLのDMF中)を2.5日間W2ラネーニッケル(150mg)上で55psiで水素化させた。触媒を濾去し、DMFを真空蒸発させると、淡褐色結晶として生成物(12mg、100%収率)を与えた。試料をDMFから再結晶し、エタノールとともに沸騰させ、冷却し、濾過するとオフホワイトの固体として生成物、mp>300℃を与えた。NMR(DMSO−d6)δ11.45(s,1H),9.06(d,1H),8.47(s,1H),7.51(d,1H),7.40(t,1H),7.16(t,1H),4.41(s,2H),3.21(t,2H),3.04(t,2H),2.30(quintet,2H).C17H14N2Oの元素分析計算値:C,77.84;H,5.38N,10.68.実測値:C,77.40;H,5.66;N,10.49.
(実施例142)
11bの調製
5,7,9,10,11,12−ヘキサヒドロシクロヘキサノ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(8H)−ジオン
5aの合成につき報告されたものと同様な手順により2−(シクロヘキセン−1−イル)インドールから調製した。NMR(DMSO−d6)δ11.73(br.s,1H),10.90(br.s,1H),8.77(d,1H),7.58(d,1H),7.51(t,1H),7.27(t,1H),3.22(t,2H),3.03(t,2H),1.90(m,2H).MSm/e289(M−H)−.
(実施例143)
11cの調製
9−エチル−8−プロピル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(10H)−ジオン
8,9−ジメチル−5,6,7,10−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール7(6H)−オンの合成のために記載された一般的手順に従って2−(ヘプト−3−エン−3−イル)インドールから調製した。分取TLC(CH2Cl2中10%MeOH)により精製すると、生成物38mg(40%)を与えた。1H NMR(CDCl3)δ11.77(s,1H),10.91(s,1H),8.77(d,1H),7.58(m,2H),7.25(m,1H),3.10−3.30(m,4H),1.56(m,2H),1.05(t,3H),1.16(t,3H)MSm/e305(M−H)−.
(実施例144)
11dの調製
1aの合成につき報告されたものと同様なな手順により化合物11dを2−(シクロヘキセン−1−イル)−1−メチルインドールから調製した;mp242℃。MSm/e303(M−H)−.
(実施例145)
11fの調製
5,7,10,11−テテトラヒドロフラン[a−3,2]ピロロ「3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(9H)−ジオン
8,9−ジメチル−5,6,7,10−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール7(6H)−オンの合成のために記載された一般的手順に従って2−(2,3−ジヒドロフラン−4−イル)インドールから調製した。分取TLC(CH2Cl2中10%MeOH)により精製すると、生成物0.15mg(〜1%)を与えた。1H NMR(CD3COCD3)δ9.08(d,1H),7.68(d,1H),7.48(t,1H),7.26(t,1H),3.58(m,2H),2.30(m,2H).MSm/e277(M−H)−.
(実施例146)
11gの調製
5,7−ジヒドロフラン[a−3,2]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(11H)−ジオン
8,9−ジメチル−5,6,7,10−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール7(6H)−オンの合成のために記載された一般的手順に従って2−(フラン−3−イル)インドールから調製した。分取TLC(CH2Cl2中10%MeOH)により精製すると、生成物0.57mg(〜1%)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ12.0(s,1H),10.9(s,1H),8.9(d,1H),7.9(d,1H),7.8(d,1H),7.6(d,1H),7.58(t,1H),7.26(t,1H).MSm/e275(M−H)−.
(実施例147)
12aの調製
−78℃のインドール(10.72g、92.5ミリモル)の溶液(400mLのTFA中)に、2.0Mのn−BuLi(48.0mL、96ミリモル)を添加した。25分間撹拌後、CO2を12分間溶液中に通気した。混合物を室温に暖め、溶媒(および過剰なCO2)を回転蒸発により50%だけ減少させた。追加のTHF(200mL)を添加し、溶液を−78℃に冷却し、次に1.7Mのt−BuLi(54mL、91.8ミリモル)を添加した。2時間撹拌後、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル(23.3g、99.9ミリモル)の溶液(30mLのTHF中)を添加した。1時間後、反応物を水(10mL)でクエンチし、NH4Cl(200mL)の10%水溶液中に注入した。混合物をEtOAc中に抽出し、有機層を分離し、生理食塩水で洗浄した。MgSO4上で乾燥後、回転蒸発による濾過により固体を与え、それをエーテル(3×25mL)で摩砕し、対応するアルコール(18.5g、57%)を生成した。
【0261】
前記の付加物(11.2g、32.0ミリモル)の溶液(300mLのアセトン中)に2NのHCl(2.0mL)を添加した。3時間の撹拌後、更に2NのHCl(1mL)を添加した。1時間後に、飽和NaHCO3水溶液を添加し、溶媒を回転蒸発により減少させた。残留物をCH2Cl2中に抽出し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過後に、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕すると白色固体(9.5g、89%)として対応するジエンを与えた。
【0262】
前記のジエン(1.02g、3.1ミリモル)およびマレイミド(0.59g、6.1ミリモル)の混合物(20mLのキシレン中)を18時間還流加熱した。冷却混合物を濾過し、固体を水(3×20mL)、エーテル(3×5mL)および更なる水(3×10mL)で連続的に洗浄した。真空乾燥後、環化付加物1.35g(100%)を与えた。
【0263】
前記の環化付加物(325mg、0.76ミリモル)および10%の炭素上Pd(375mg)の混合物(10mLのジ(エチレングリコール)ジエチルエーテル中)を3時間加熱還流した。冷却混合物をシーライトのプラグをとおして濾過し、濾過ケークをDMF(3×5ml)で洗浄した。濾液を蒸発乾燥し、生成された残留物をエーテルで摩砕すると淡緑色の粉末として主題化合物(175mg、81%)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ13.2(s,1H),11.32(s,1H),10.19(s,1H),8.92(d,J=7.9,1H),8.81(d,J=5.8,1H),8.51(d,J=5.8,1H),7.78(d,J=7.9,1H),7.60(app.t,J=7.3,1H)7.41(app t,J=7.3,1H).MSm/e288(M+H)+.
(実施例148)
12bの調製
イミド12a(28.5mg、0.10ミリモル),Sn粉末(31.2mg、0.26ミリモル)、HOAc(4ml)および濃HCl(2ml)の混合物を加熱還流した。更なるSnを、20時間後(42.5mg、0.35ミリモル)、そして26時間後に(65.0mg、0.55ミリモル)を添加した。溶液をデカントして、金属残留物をDMFですすいだ。上澄み液を蒸発させ、NaHCO3水溶液および水で摩砕した。生成された固体をDMSO中にスラーリー化し、濾過した。濾液をEtOAc中に抽出し、水(3×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕するとラクタムの混合物(1.1mg、4%)を与えた。NMR(DMSO−d6)δ13.0(br s,1H),10.4(s,0.65H),10.13(s,0.35H),8.88(d,0.35H),8.70(m,1.65H),8.51(d,0.35H),8.44(d,0.65H),8.27(d,0.35H),8.11(d,0.65H),7.76(m,1H),7.53(m,1H),7.34(m,1H),4.97(s,2H).MSm/e274(M+H)+.
(実施例149)
12cの調製
ヒドロキシラクタム12d(5.2mg、0.018ミリモル)の混合物(4mLのCH2Cl2中)にEt3SIH(123μL)およびTFA(297μL)を添加した。混合物を20時間撹拌し、溶媒をiPrOHから繰り返しの回転蒸発により除去した。エーテルによる摩砕によりラクタム生成物(2.3mg、45%)を与えた。NMR(DMSO−d6)δ12.90(s,1H),10.40(s,1H),8.70(m,2H),8.44(d,j=5.65,1H),8.11(d,J=7.8,1H),7.76(d,J=8.3,1H),7.53(m,1H),7.34(m,1H),4.97(s,2H).MSm/e274(M+H)+.
(実施例150)
12dの調製
イミド12a(28.5mg、0.10ミリモル)の混合物(7mLのアセトン中)にiPrI(200μL)を添加した。1晩撹拌後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をMeOH(10mL)に取り込み、NaBH4(22.4mg、0.59ミリモル)で処理した。1晩撹拌後、反応物を1NのHCl(5mL)でクエンチし、50℃に暖めた。混合物をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAc中に抽出し、水および生理食塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を0.1%TFA含有の25%MeCN/H2Oによる分取HPLCにより精製すると、生成物のヒドロキシラクタム(7.0mg、25%)を与えた。13C NMR(DMSO−d6)δ170.5,148.6,145.3,144.0,140.1,136.6,126.7,124.5,123.8,121.9,121.0,117.4,116.1,116.0,115.8,112.4,78.3.1H NMR(DMSO−d6)δ12.90(s,1H),10.37(s,1H),8.95(s,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.37(d,J=7.9,1H),7.73(d,J=8.2,1H),7.52(app.t,J=7.4,1H),7.33(app t,J=7.4,1H),6.63(d,J=10.0,1H),6.40(d,J=10.0,1H).MSm/e290(M+H)+およびm/e273(M−OH)+。
(実施例151)
12eの調製
イミド12a(50.1mg、0.17ミリモル)の混合物(5.0mLのMeCN中)にアクリル酸エチル(50μL)およびDBU(50μL)を添加した。反応物を20時間、暖めて還流し、冷却し、水(10mL)で希釈した。固体生成物を濾取し、50%EtOH水溶液(2×5mL)および95%EtOH(3×1mL)で洗浄し、真空下乾燥した(32mg、49%)。13C NMR(DMSO−d6)δ171.1,169.3,168.8,149.2,145.3,140.7,138.7,129.2,128.1,125.6,124.7,121.8,121.2,121.0,118.3,116.2,114.6,112.8,60.7,34.0,33.2,14.4,1HNMR(DMSO−d6)δ13.19(s,1H),10.10(s,1H),8.83(d,J=8.0,1H),8.76(d,J=5.8,1H),8.42(d,J=5.8,1H),7.73(d,J=8.0,1H),7.59(app.t,J=7.2,1H),7.39(app t,J=7.2,1H),4.00(q,J=7.1,2H),3.88(t,J=7.0,2H),2.73(t,J=7.0,2H),1.07(t,J=7.1,3H),MSm/e388(M+H)+。
(実施例152)
12fの調製
イミド12a(28.9mg、0.1ミリモル)の溶液(2.0mLのDMF中)にNaH(60%、5.1mg、0.13ミリモル)を添加した。15分間の撹拌後、(3−ブロモプロポキシ)−t−ブチルジメチルシラン(30μL)を添加し、反応物を2時間50℃に暖めた。溶液を冷却し、10%NH4Cl水溶液(10mL)中に注入し、EtOAc中に抽出した。有機層を分離し、水、NaHCO3水溶液および生理食塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をMeOH(10mL)中に取り込み、AcCl(90μL)で処理した。1時間後、溶媒を回転蒸発により除去し、生成残留物をエーテル(2×1mL)で摩砕し、真空乾燥した(21.7mg、57%)。1H(DMSO−d6)δ13.54(s,1H),10.16(s,1H),8.89(d,J=9.5,1H),8.84(d,J=6.7,1H),8.71(d,J=6.7,1H),7.77(d,J=8.2,1H),7.63(app.t,J=7.2,1H),7.43(app t,J=7.2,1H),5.00(m,1H),3.72(t,J=7.0,2H),3.48(d,J=7.0,2H),1.82(p,J=7.4,2H).MSm/e404(M+Na)−。
(実施例153)
12gの調製
イミド12a(28.9mg、0.1ミリモル)の溶液(2.0mLのDMF中)にNaH(60%、5.1mg、0.13ミリモル)を添加した。15分間の撹拌後、(3−ブロモエトキシ)−t−ブチルジメチルシラン(30μL)を添加し、反応物を2時間50℃に暖めた。溶液を冷却し、10%NH4Cl水溶液(10mL)中に注入し、EtOAc中に抽出した。有機層を分離し、水、NaHCO3水溶液および生理食塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をMeOH(10mL)中に取り込み、AcCl(90μL)で処理した。1時間後、溶媒を回転蒸発により除去し、生成残留物をエーテル(2×1mL)で摩砕し、真空乾燥した(6.5mg、20%)。1H(DMSO−d6)δ13.51(s,1H),10.21(s,1H),8.92(d,J=8.8,1H),8.81(d,J=5.7,1H),8.52(d,J=5.7,1H),7.79(d,J=8.8,1H),7.62(app.t,J=7.2,1H),7.43(app t,J=7.2,1H),4.87(m,1H),3.75(m,2H),3.67(m,2H).MSm/e332(M+H)+。
(実施例154)
12hの調製
イミド12a(28.7mg、0.1ミリモル)の溶液(2.0mLのDMF中)にNaH(60%、5.2mg、0.13ミリモル)を添加した。15分間の撹拌後、ブロモ酢酸エチル(14μL)を添加し、反応物を1時間60℃に暖めた。更にNaH(5.8mg)を添加し、次に更にブロモ酢酸エチル(15μL)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌した。溶液を冷却し、10%NH4Cl(10mL)水溶液中に注入し、EtOAc中に抽出した。有機層を分離し、水、NaHCO3水溶液および生理食塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をMeOH(2×1mL)で摩砕した。生成物を真空乾燥した(18.2mg、48%)。1H(DMSO−d6)δ13.35(s,1H),10.16(s,1H),8.83(m,2H),8.52(d,J=5.9,1H),7.79(d,J=8.2,1H),7.63(app.t,J=8.2,1H),7.43(app t,J=8.2,1H),4.51(s,2H),4.14(q,J=7.1,2H),1.20(t,J=7.1,3H).MSm/e374(M+H)+。
(実施例155)
12iの調製
イミド12a(28.7mg、0.1ミリモル)の溶液(2.0mLのDMF中)にNaH(60%、12.8mg、0.32ミリモル)を添加した。15分間の撹拌後、塩化2−ピコリル塩酸(19.6mg、0.12ミリモル)を添加し、反応物を3時間65℃に暖めた。溶液を冷却し、10%NH4Cl水溶液(10mL)中に注入し、生成物を濾取した。水(5mL)およびMeOH(2×1mL)で洗浄後、生成物を真空乾燥した(20.5mg、54%)。1H NMR(DMSO−d6)δ13.38(s,1H),10.12(s,1H),8.87−8.80(m,2H),8.50(s,1H),8.41(s,1H),7.76(m,2H),7.61(app.t,J=7.4,1H),7.47(d,J=7.7,1H),7.39(app t,J=7.4,1H),7.25(app t,J=5.4),4.99(s,2H).MSm/e379(M+H)+。
(実施例156)
12jの調製
エステル12e(2.1mg、0.005ミリモル)の溶液(4.0mLのEtOH中)に1NのNaOH(300μL)を添加し、混合物を70℃で0.5時間暖めた。反応物を冷却後、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を水(1mL)中に取り込み、1NのHCl水溶液でpH3に酸性化した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を水で摩砕した。生成物を真空下乾燥した(1.1mg、56%)。1H(DMSO−d6)δ12.78(s,1H),9.35(s,1H),8.78−8.53(m,2H),8.39(d,J=5.5,1H),8.14(d,J=7.9,1H),7.70(d,J=7.9,1H),7.49(app.t,J=7.8,1H),7.25(app t,J=7.8,1H),3.54(t,J=,2H),2.57(t,J=7.1,2H).MSm/e360(M+H)+。
(実施例157)
12kの調製
イミド12aの混合物(28.9mg、0.1ミリモル)(5.0mLのMeCN中)にアクリロニトリル(50μL)およびDBU(5μL)を添加した。反応物を15時間還流して暖め、冷却し、水(10mL)で希釈した。固体生成物を濾取し、50%EtOH水溶液(2×5mL)および95%EtOH(3×1mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、水(2×1mL)およびエーテル(2×1mL)で摩砕し、真空乾燥した(4.0mg、12%)。1H NMR(DMSO−d6)δ13.3(s,1H),10.20(s,1H),8.93(d,J=7.9,1H),8.83(d,J=5.8,1H),8.53(d,J=5.8,1H),7.80(d,J=7.9,1H),7.63(app.t,J=7.2,1H),7.44(app t,J=7.2,1H),3.97(t,J=7.1,2H),3.00(t,J=7.0,2H).MSm/e341(M+H)+。
(実施例158)
12lおよび12mの調製
実施例12aからのイミド(28.6mg、0.1ミリモル)の溶液(2.0mLのDMF中)に、NaH(60%、5.0mg、0.13ミリモル)を添加した。15分間撹拌後、塩化p−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンジル(29.7mg)を添加し、反応物を60℃に4時間暖めた。溶液を冷却し、水(5mL)中に注入し、濾過した。固体をMeOH(10mL)中に取り込み、AcCl(50μL)で処理した。1時間後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をMeOH(2×1mL)で摩砕すると、モノ−アルキル化生成物(12l)を与え、それを真空下乾燥した(8.9mg、23%)。1H NMR(DMSO−d6)δ13.24(s,1H),10.16(s,1H),9.37(s,1H),8.88(d,J=8.0,1H),8.78(s,1H),8.47(d,J=5.7,1H),7.75(d,J=8.2,1H),7.60(app.t,J=7.8,1H),7.40(app t,J=7.8,1H),7.21(d,J=8.2,2H),6.69(d,J=8.2,2H),4.72(s,2H)。MeOH洗浄物の蒸発により残留物を残し、それを分取HPLC(0.1%TFA含有の45%MeCN/H2O)により分配すると、ジ−アルキル化生成物(12m、8.2mg、16%)を与えた。1H(DMSO−d6)δ10.28(s,1H),9.36(s,2H),9.14(d,J=8.0,1H),8.63(s,1H),8.35(d,J=5.7,1H),7.93(d,J=8.4,1H),7.66(app.t,J=7.4,1H),7.49(app t,J=7.4,1H),7.22(d,J=8.2,2H),6.83(d,J=8.2,2H),6.69)d,J=8.2,2H),6.61(d,J=8.2,2H),6.15(s,2H),4.75(s,2H)。
(実施例159)
12nの調製
12aに記載の手順をインドールの代りに5−メチルインドールにより繰り返した。13C NMR((DMSO−d6)δ171.3,170.6,149.3,145.1,139.0,138.8,130.6,130.2,129.4,125.8,124.4,121.6,121.1,119.3,116.2,114.2,112.3,21.6.1HNMR(DMSO−d6)δ13.07(s,1H),11.27(s,1H),10.12(s,1H),8.75(d,J=5.8,1H),8.63(s,1H),8.44(d,J=5.8,1H),7.61(d,J=8.3,1H),7.39(d,J=8.3,1H),2.50(s,3H)。
(実施例160)
12oの調製
12oの調製のために、12aに記載の合成をインドールの代りに7−メチルインドールで実施した。1HNMR(DMSO−d6)δ12.37(s,1H),11.18(s,1H),10.04(s,1H),8.69(d,J=5.7,1H),8.63−8.50(m,2H),7.29(d,J=6.9,1H),7.20(ap t,J=7.6,1H),2.53(s,3H).MSm/e302(M+H)+。
(実施例161)
12pの調製
イミド12a(496mg、1.73ミリモル)の混合物(30mLのDMF中)にNBS(341mg、192ミリモル)を添加し、反応物を60℃に2時間暖めた。更なるNBS(85mg、0.48ミリモル)を添加し、更に1時間加熱を継続した。更なるNBS(25mg、0.14ミリモル)を添加し、加熱を更に1時間継続した。反応混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を95%EtOH(3×10mL)で摩砕し、真空下乾燥した(479mg、76%)。1H NMR(DMSO−d6)δ13.25(s,1H),11.33(s,1H),10.08(s,1H),8.88(s,1H),8.77(d,J=5.6,1H),8.38(d,J=5.6,1H),7.64(s,2H)。
(実施例162)
12qの調製
臭化化合物12p(17.1mg、0.047ミリモル)、PdCl2(PPh3)2(3.2mg、0.005ミリモル)、NaOAc(22.5mg)およびメトキシエタノール(2mL)の混合物にCOをパージし、150℃で2時間暖めた。反応混合物を冷却し、MeOH(3×1mL)の補助によりシーライトのパッドをとおして濾過し、濾液を回転蒸発により減少させた。残留物を水(3×10mL)で摩砕し、真空下乾燥し、分取HPLC(30%MeCN/H2Ow/0.1%THF、3.1mg、17%)により精製した。1HNMR(DMSO−d6)δ13.77(s,1H),11.41(s,1H),10.18(s,1H),9.66(s,1H),8.88(d,J=5.6,1H),8.67(d,J=5.6,1H),8.21(d,J=7.5,1H),7.88(d,J=7.4,2H),4.44(m,2H),3.65(m,2H),3.34(s,3H)。
MSm/e390(M+H)+。
(実施例163)
12rの調製
イミド化合物2q(20.1mg、0.052ミリモル)の混合物(2mLのTHF中)にLiBH4の2M溶液(200μLのTHF中)を添加した。2時間後、反応混合物をMeOHで、次に水で、次に1NのHCl(5滴)でクエンチした。この混合物をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAc中に抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を分取HPLC(0.1%THF含有の25%MeCN/H2O、2.0mg、10%)により精製した。1HNMR(DMSO−d6)δ13.18(s,1H),10.39(s,1H),8.90(s,1H),8.85(s,1H),8.60(d,J=5.6,1H),8.32(d,J=5.6,1H),7.97(d,J=7.5,1H),7.68(d,J=7.4,2H),6.44(d,J=6.5,1H),6.33(d,J=6.5,1H),4.30(m,2H),3.51(m,2H),3.16(s,3H).MSm/e392(M+H)+。
(実施例164)
12sの調製
臭化化合物12p(21.2mg、0.058ミリモル)、PdCl2(PPh3)2(4.6mg、0.007ミリモル)、2−(トリブチルスタンニル)チオフェン(75μL)およびDMF(2mL)の混合物を100℃に20時間暖めた。反応混合物を冷却し、DMF(3×1mL)の補助によりシーライトのパッドをとおして濾過し、濾液を回転蒸発により減少させた。残留物をエーテル(3×3mL)およびペンタン(10×2mL)で摩砕し、真空下乾燥した(8.1mg、38%)。1H NMR(DMSO−d6)δ13.26(s,1H),11.43(s,1H),10.16(s,1H),9.16(s,1H),8.80(d,J=5.7,1H),8.47(d,J=5.7,1H),7.91(d,J=8.3,1H),7.78(d,J=8.3,2H),7.53(d,J=4.9,1H),7.48(d,J=3.0,1H),7.16(app t,J=4.2,1H)。
(実施例165)
12tの調製
臭化化合物12p(15.1mg、0.041ミリモル)、PdCl2(PPh3)2(4.6mg、0.007ミリモル)、2−(トリブチルスタンニル)−1−メチルピロール(55μL)およびDMF(2mL)の混合物を100℃に3時間暖めた。反応混合物を冷却し、DMF(3×1mL)の補助によりシーライトのパッドをとおして濾過し、濾液を回転蒸発により減少させた。残留物をエーテル(3×3mL)およびペンタン(10×2mL)で摩砕し、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中7%MeOH)により精製した(3.8mg、25%)。1H NMR(DMSO−d6)δ13.26(s,1H),11.43(s,1H),10.24(s,1H),9.03(s,1H),8.86(d,1H),8.57(d,1H),7.85(d,1H),7.71(dd,1H),6.91(s,1H),6.24(dd,1H),6.14(dd,1H),3.75(s,3H).MSm/e367(M+H)+。
(実施例166)
12uの調製
臭化化合物12p(21.5mg、0.059ミリモル)、PdCl2(PPh3)2(4.6mg、0.007ミリモル)、4−(トリブチルスタンニル)ピリジン(100μL)およびDMF(2mL)の混合物を110℃に12時間暖めた。反応混合物を冷却し、DMF(3×1mL)の補助によりシーライトのパッドをとおして濾過し、濾液を回転蒸発により減少させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中20%MeOH)により精製した(1.8mg、8%)。1H NMR(DMSO−d6)δ13.18(s,1H),11.20(s,1H),10.01(s,1H),9.13(s,1H),8.65(d,1H),8.46(m,2H),8.33(d,1H),7.83(dd,1H),7.52(d,1H),7.66(m,2H).MSm/e365(M+H)+。
(実施例166a〜166d)
12v〜12yの調製
以下の化合物12v〜12yを実施例147〜166に記載のものと同様な方法で調製した。
【0264】
【表23】
【0265】
(実施例166e)
12zのデータ
化合物12zを実施例147〜166に記載のものと同様な方法で調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.4(1H,s),11.4(1H,s),10.2(1H,s),9.1(s,1H),8.86(d,J=5.7Hz,1H),8.54(d,J=5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.83−7.67(m,2H),7.66(d,J=15.8,1H),7.0(m,1H),6.70(d,J=15.8Hz,1H)。
(実施例166f)
12aaのデータ
化合物12aaを実施例147〜166に記載のものと同様な方法で調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.5(1H,s),11.4(1H,s),10.2(1H,s),9.1(s,1H),8.86(d,J=5.8Hz,1H),8.53(d,J=5.8Hz,1H),8.0−7.3(m,2H),6.98(m,1H),6.4(d,J=16.6Hz,1H)。
(実施例166g)
12abのデータ
化合物12abを実施例147〜166に記載のものと同様な方法で調製した。1HNMR(DMSO−d6)δ13.3(1H,s),11.4(1H,s),10.2(1H,s),9.1(s,1H),8.85(d,J=5.6Hz,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.01(d,J=10.1,1H),7.92(d,J=16.1Hz,1H),7.84−7.80(m,2H),7.65(d,J=8.0,1H),7.34(d,J=16.1Hz,1H),7.28(m,1H)。
(実施例166h)
12acのデータ
化合物12acを実施例147〜166に記載のものと同様な方法で調製した。1HNMR(DMSO−d6)δ13.4(1H,s),11.4(1H,s),10.2(1H,s),9.1(s,1H),8.86(d,J=5.8Hz,1H),8.61−8.50(m,2H),8.01(d,J=10.1,1H),7.85(d,J=10.1,1H),7.80−7.25(m,5H)。
(実施例167)
13aの調製
イミド12a(28.5mg、0.10ミリモル)の混合物(7mLのアセトン中)にMeI(250μL)を添加した。1晩撹拌後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をMeOH(7mL)中に取り込み、NaBH4(15.2mg、0.4ミリモル)で処理した。1晩撹拌後、反応物を1NのHCl(5mL)でクエンチし、50℃に暖めた。混合物をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAc中に抽出し、水および生理食塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテル(3×3mL)で摩砕し、真空下乾燥した(14.9mg、49%)。1HNMR(DMSO−d6)δ11.84(1H,s),10.96(s,1H),8.74(d,J=7.8,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.49(app.t,J=7.3,1H),7.25(app t,J=7.3,1H),3.95(s,2H),3.25−3.00(m,2H),2.85−2.65(m,2H),2.41(s,3H).MSm/e306(M+H)+。
(実施例168)
13bの調製
イミド12a(28.5mg、0.10ミリモル)の混合物(7mLのアセトン中)に臭化ベンジル(300μL)を添加した。1晩撹拌後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテル(3×2mL)で摩砕した。この固体をMeOH(7mL)に取り込み、NaBH4(15.2mg、0.4ミリモル)で処理した。3.5時間撹拌後、反応物を1NのHCl(5mL)でクエンチし、50℃に暖めた。混合物をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAc中に抽出し、水および生理食塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を分取HPLCにより精製した(0.1%THF含有の45%MeCN/H2O、6.5mg、17%)。1HNMR(DMSO−d6)δ11.87(s,1H),10.93(s,1H),8.74(d,J=7.8,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.60−7.20(一連のm,8H),4.05(s,2H),3.74(s,2H),3.44−3.10(m,2H),2.85−2.65(m,2H).MSm/e382(M+H)−。
(実施例169)
14の調製
ベンゾフランをエーテル中のブチルリチウムで、次にシクロペンタノンにより処理した。生成されたアルコールをトルエン中のトルエンスルホン酸で脱水して2−シクロペンテン−1−イルベンゾフランを与えた。マレイミドとの処理により、環化付加物を与え、それをテトラクロロキノンで処理することにより芳香族化させた。1H NMR(DMSO−d6)δ11.29(s,1H),8.60(d,1H),7.82(d,1H),7.66(t,1H),7.52(t,1H),3.23(m,4H),2.30(quintet,2H).MSm/e276(M−H)−。
(実施例169a)
14aの調製
6−メトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールから出発して、実施例62jに記載のものと同様な方法で14aを調製して、主題化合物を与えた。MSm/e305(m−l)+。
(実施例169b)
14bの調製
4−メトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールから出発して、実施例62jに記載のものと同様な方法で14bを調製して、主題化合物を与えた。MSm/e305(M−H)。
(実施例170)
15の調製
本化合物を化合物14と同様な手順に従いベンゾチオフェンから合成した。1H NMR(DMSO−d6)δ11.36(s,1H),9.60(d,1H),8.13(d,1H),7.63(m,2H),3.11(m,4H),2.31(quintet,2H).MSm/e292(M−H)−。
(実施例170a〜170n)
15a〜15nの調製
炭酸エステル中間体:化合物2ao(0.55g、1.9ミリモル)および炭酸ビス(4−ニトロフェニル)(1.4g、3.76ミリモル)を密閉反応管中で混合し、140℃で20分間加熱した。固体をエーテルで摩砕し、回収すると0.83gを得た。MSm/e456(M−H)。
【0266】
カルバメート:アミン(0.09ミリモル)および炭酸ニトロフェニル中間体(0.18ミリモル)の混合物(2mLの無水THF中)を窒素下で80℃で6時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をエーテルで摩砕し、生成物を回収した。
【0267】
【表24】
【図面の簡単な説明】
【図1】
本発明の範囲内の化合物およびそれらの前駆体を含む該略図を表す。
【図2】
本発明の範囲内の化合物を製造するための一般的合成法を表す。
【図3】
本発明の範囲内の化合物を製造するための別の一般的合成法を表す。
【図4】
本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに別の一般的合成法を表す。
【図5】
本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに別の一般的合成法を表す。
【図6】
本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに別の一般的合成法を表す。
【図7】
本発明の範囲内のベンズイミダゾール化合物を製造するための合成法を表す。
【図8】
本発明の範囲内の化合物を製造するための合成法を表す。
Claims (34)
- 式Ia:
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であるが、
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、YおよびZはそれらが結合している原子と一緒に非置換インドール−2,3−ジイルを形成し、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物。 - J3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、請求項1に記載の化合物。
- EおよびFが、それらが結合している炭素原子と一緒にC5シクロアルキル基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 式IIaa:
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか;あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であり、
各D1およびD2は独立して、N(X1)、N(X2)、C(R1)(X1)、C(R1)(X2)、C(=O)、SまたはOであり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成する、
の化合物。 - J3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、請求項4に記載の化合物。
- 各AおよびBが独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;
EおよびFが、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C5ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの基Jを有する)
を形成し、そして
Gが、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2である、請求項4に記載の化合物。 - 各AおよびBが独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;そして
EおよびFが、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は、少なくとも1つの基Jを有する);または置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する)を形成する、請求項4に記載の化合物。 - 式IIbb:
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であり;
各D1およびD2は独立して、C(X1)、C(X2)またはNであり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成するが、
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、そしてD1およびD2はC(X1)またはC(X2)であり(ここでX1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成する)、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物。 - J3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、請求項8に記載の化合物。
- Aが、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;
Bが、C(=O)であり;そして
各EおよびFが独立して、CH3であるか;あるいは
EおよびFが、それらが結合している炭素原子と一緒に、C5シクロアルキル基を形成する、請求項8に記載の化合物。 - Aが、C(=O)であり;
Bが、CH2であり;そして
各EおよびFが、それらが結合している炭素原子と一緒に、C5シクロアルキル基を形成する、請求項8に記載の化合物。 - 各AおよびBが独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;そして
EおよびFが、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C5ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
を形成し;そして
Gが、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2である、請求項8に記載の化合物。 - 各AおよびBが独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり;そして
EおよびFが、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は、少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換Cヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも1つの基Jを有する);
を形成するが;
ただし、AおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、そしてD1およびD2がC(X1)またはC(X2)であり(ここでX1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成する)、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
請求項8に記載の化合物。 - 式IIIa:
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環構造内に環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であり;そして
各X1およびX2は独立して、水素、ハロ、基J、低級アルキル、
少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換ヘテロアリール(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)であるか;あるいは
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの置換基Jを有する)
を形成するが;
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、X1およびX2はそれらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成し、そしてR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物。 - J3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである請求項14に記載の化合物。
- EおよびFが、それらが結合している炭素原子と一緒にC5シクロアルキル基を形成する、請求項14に記載の化合物。
- X1およびX2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、ここで該置換ヘテロアリール基が少なくとも1つの置換基Jを有する、請求項14に記載の化合物。
- AおよびBが独立してC(=O)またはCH2である、請求項14に記載の化合物。
- EおよびFが、それらが結合している炭素原子と一緒にC5シクロアルキル基を形成し;X1およびX2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり(ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);そしてAおよびBが独立してC(=O)またはCH2である、請求項14に記載の化合物。
- 置換もしくは非置換ヘテロアリール基が、ピリジルまたはピリミジルであり;そしてAおよびBがC(=O)である、請求項19に記載の化合物。
- 式IVa:
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
中に少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Vは、N(R1)、OまたはSであり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル;ホルミル;アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2であるが;
ただしAおよびBの1つがC(=O)であり、そしてEおよびFはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう1つのAおよびBはC(=O)以外であり、そしてAおよびBがC(=O)であり、VがNHであり、JおよびR2が水素である時、EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物。 - J3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、請求項21に記載の化合物。
- VがN(R1)であり;基EおよびFが、それらが結合している炭素原子と一緒になる時、C5シクロアルキル基を形成し;そしてAおよびBは独立してC(=O)またはCH2である、請求項21に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアーを含んで成る医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアーを含んで成る医薬組成物。
- PARP、VEGFR2またはMLK3活性を阻害する方法であって、該PARP、VEGFR2またはMLK3を、式Ia
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物と接触させることを含んで成る上記方法。 - 神経変性疾患を処置または防止する方法であって、哺乳動物に治療に効果的な量の式Ia
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る上記方法。 - 神経変性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項27に記載の方法。
- 外傷性の中枢神経系の損傷を処置するか、または外傷性の中枢神経系の損傷に付随するニューロン分解を防止する方法であって、哺乳動物に治療に効果的な量の式Ia
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る上記方法。 - 大脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素ショックまたは糖尿病を処置する方法であって、哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Ia
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る上記方法。 - 哺乳動物の血管の形成を抑制する方法であって、哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Ia
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る上記方法。 - 細胞増殖性障害を処置する方法であって、哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Ia
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る上記方法。 - 上記の細胞増殖性障害が、充実性腫瘍、糖尿病網膜症、眼内新生血管形成症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬または子宮内膜症に関連する、請求項32に記載の方法。
- 癌を処置する方法であって、哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Ia
各AおよびBは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒に:
置換もしくは非置換アリール基(ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基(ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基
を形成し;
各EおよびFは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
EおよびFはそれらが結合している原子と一緒に:
置換もしくは非置換C4〜C7シクロアルキル基(ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基Jを有する);
少なくとも1つの基Gを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基(ここでGを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1つの置換基Jを有する);
置換もしくは非置換アリール基(ここで該置換アリール基は少なくとも1つの基Jを有する);または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基(ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも1つの基Jを有する);
を形成し;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり;
各R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1つの置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1つの置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、ここで各nおよびmは独立して0または1であり;
各J1およびJ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;そして
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;そして
任意の2つの隣接するJ基は、結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、ここでXは独立してOまたはNHであり、そしてpは1または2である、
の化合物を投与することを含んで成る上記方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20294700P | 2000-05-09 | 2000-05-09 | |
US60/202,947 | 2000-05-09 | ||
US09/850,858 US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2001-05-08 | Multicyclic compounds and the use thereof |
US09/850,858 | 2001-05-08 | ||
PCT/US2001/014996 WO2001085686A2 (en) | 2000-05-09 | 2001-05-09 | Multicyclic compounds and the use as inhibitors of parp, vegfr2 and mlk3 enzymes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004501097A true JP2004501097A (ja) | 2004-01-15 |
JP2004501097A5 JP2004501097A5 (ja) | 2008-06-19 |
JP5156150B2 JP5156150B2 (ja) | 2013-03-06 |
Family
ID=26898160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001582287A Expired - Fee Related JP5156150B2 (ja) | 2000-05-09 | 2001-05-09 | 新規な多環式化合物およびそれらの使用 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7122679B2 (ja) |
EP (3) | EP2050750B1 (ja) |
JP (1) | JP5156150B2 (ja) |
KR (1) | KR100832602B1 (ja) |
CN (2) | CN100554268C (ja) |
AT (3) | ATE411997T1 (ja) |
AU (1) | AU6132701A (ja) |
BG (1) | BG66036B1 (ja) |
BR (1) | BR0110993A (ja) |
CA (1) | CA2409758A1 (ja) |
CY (1) | CY1108722T1 (ja) |
CZ (2) | CZ305350B6 (ja) |
DE (3) | DE60143140D1 (ja) |
DK (1) | DK1754707T3 (ja) |
EA (1) | EA007868B1 (ja) |
ES (2) | ES2315789T3 (ja) |
HK (3) | HK1051369A1 (ja) |
HU (1) | HU229448B1 (ja) |
IL (1) | IL152663A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02010977A (ja) |
NO (1) | NO324256B1 (ja) |
NZ (1) | NZ522539A (ja) |
PL (1) | PL226805B1 (ja) |
PT (1) | PT1754707E (ja) |
SK (1) | SK287591B6 (ja) |
UA (1) | UA73773C2 (ja) |
WO (1) | WO2001085686A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200209065B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007531752A (ja) * | 2004-03-30 | 2007-11-08 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)の阻害剤としての置換されたピリドン |
JP2009541322A (ja) * | 2006-06-19 | 2009-11-26 | セファロン、インク. | 新規多環式化合物およびその使用 |
JP2010510312A (ja) * | 2006-11-20 | 2010-04-02 | セファロン、インク. | 放射線増感剤を用いた放射線感受性腫瘍に対する方法 |
JP2012197295A (ja) * | 2005-09-02 | 2012-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法 |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811992B1 (en) * | 1998-05-14 | 2004-11-02 | Ya Fang Liu | Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions |
US6476048B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-11-05 | Inotek Pharamaceuticals Corporation | Substituted phenanthridinones and methods of use thereof |
US6531464B1 (en) | 1999-12-07 | 2003-03-11 | Inotek Pharmaceutical Corporation | Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives |
US7151102B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
AU2002354499A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Indole derivative |
US7094798B1 (en) | 2002-04-26 | 2006-08-22 | Pfizer Inc | Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1) |
WO2003091255A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) |
US7196085B2 (en) | 2002-04-30 | 2007-03-27 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
US7449464B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
GB0305681D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
US7511065B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | Mixed lineage kinase modulators |
JP5545690B2 (ja) | 2003-12-01 | 2014-07-09 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | 癌治療のためのdna損傷修復阻害剤 |
CN1905864B (zh) * | 2003-12-01 | 2011-04-06 | 库多斯药物有限公司 | 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂 |
CA2564952A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
US7820668B2 (en) | 2005-01-19 | 2010-10-26 | Eisai Inc. | Diazabenzo[de]anthracen-3-one compounds and methods for inhibiting PARP |
SG164368A1 (en) * | 2005-07-18 | 2010-09-29 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
ATE536349T1 (de) * | 2005-09-29 | 2011-12-15 | Abbott Lab | In der 2-stellung durch phenyl substituierte 1h- benzimidazol-4-carbonsäureamide sind wirksame parp-inhibitoren |
GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
CA2662337A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof |
WO2008030883A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
WO2008030887A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Methods for designing parp inhibitors and uses thereof |
TWI404716B (zh) | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮(phthalazinone)衍生物 |
EP2167075A4 (en) * | 2007-06-08 | 2012-07-11 | Univ Massachusetts | MIXED LINEAGE KINASES AND METABOLISM DISORDER |
MX2010002749A (es) | 2007-09-14 | 2010-06-25 | Astrazeneca Ab | Derivados de ftalazinona. |
CN102083314B (zh) | 2007-10-03 | 2014-04-30 | 卫材股份有限公司 | Parp抑制剂化合物、组合物以及使用方法 |
US20090149417A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-11 | Valeria Ossovskaya | Methods and compositions for the treatment of cancer using benzopyrone-type PARP inhibitors |
US20090123419A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-14 | Bipar Sciences | Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
SG185952A1 (en) * | 2007-11-12 | 2012-12-28 | Bipar Sciences Inc | Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents |
RU2010128107A (ru) * | 2007-12-07 | 2012-01-20 | Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) | Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp |
UY31603A1 (es) | 2008-01-23 | 2009-08-31 | Derivados de ftalazinona | |
CN101999002A (zh) * | 2008-02-04 | 2011-03-30 | 彼帕科学公司 | 诊断和治疗parp-介导的疾病的方法 |
JP2010006717A (ja) * | 2008-06-24 | 2010-01-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロチエノ[2,3−e]インダゾール化合物 |
MY160340A (en) | 2008-10-07 | 2017-02-28 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutical formulation 514 |
WO2010082813A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Academisch Medisch Centrum Bij De Universiteit Van Amsterdam | Method of treating cancer |
ES2572652T3 (es) | 2009-08-26 | 2016-06-01 | Cephalon, Inc. | Nuevas formas de un compuesto multicíclico |
WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
WO2011077502A1 (ja) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | 杏林製薬株式会社 | ジヒドロチエノ[2,3-e]インダゾール化合物 |
US8999985B2 (en) | 2010-12-02 | 2015-04-07 | Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. | Substituted phthalazin-1(2H)-ones, preparation processes and medical uses thereof |
US9771325B2 (en) | 2014-02-14 | 2017-09-26 | Council Of Scientific & Industrial Research | Tricyclic compounds and preparation thereof |
WO2015121876A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel tricyclic compounds and preparation thereof |
AU2015353549A1 (en) | 2014-11-26 | 2017-06-01 | Cephalon, Inc. | Crystalline forms of PARP inhibitors |
TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
EP3325623B3 (en) | 2015-07-23 | 2021-01-20 | Institut Curie | Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer |
GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
US10874641B2 (en) | 2016-07-28 | 2020-12-29 | Mitobridge, Inc. | Methods of treating acute kidney injury |
SG11201903842YA (en) | 2016-11-02 | 2019-05-30 | Immunogen Inc | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
WO2018197461A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Akribes Biomedical Gmbh | A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
EP3765613A1 (en) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
US11874276B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
US20220305048A1 (en) | 2019-08-26 | 2022-09-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
GB201913030D0 (en) | 2019-09-10 | 2019-10-23 | Francis Crick Institute Ltd | Treatment of hr deficient cancer |
CN110862396B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-04 | 浙江工业大学 | 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法 |
EP4079726A4 (en) | 2019-12-16 | 2024-01-24 | Korea Res Inst Chemical Tech | NEW PYRIMIDINE DERIVATIVE AND CORRESPONDING USE |
US20230348399A1 (en) | 2019-12-16 | 2023-11-02 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel pyrimidine derivative and use thereof |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN113636970B (zh) * | 2021-09-13 | 2023-05-23 | 河北康泰药业有限公司 | 一种异吲哚酮的化合物、制备方法及其应用 |
KR20230155351A (ko) | 2022-05-03 | 2023-11-10 | 한국화학연구원 | 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995007910A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral indole derivatives |
WO1995022331A1 (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
JPH07508023A (ja) * | 1992-05-08 | 1995-09-07 | ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル | ショック治療におけるグアニル酸シクラーゼの使用法 |
JPH07508268A (ja) * | 1992-05-30 | 1995-09-14 | ゲデッケ・アクチェンゲゼルシャフト | インドロカルバゾールイミドおよびその使用 |
WO1996011933A1 (en) * | 1994-10-14 | 1996-04-25 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
WO1998007433A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytotoxic amino sugar and related sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles |
JP2003507480A (ja) * | 1999-08-20 | 2003-02-25 | セフアロン・インコーポレーテツド | 異性体の縮合ピロロカルバゾール類およびイソインドロン類 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5177075A (en) * | 1988-08-19 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process |
DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US5166204A (en) * | 1989-11-01 | 1992-11-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Isoindole derivatives and salts thereof and antitumor agent comprising the same |
JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 2000-03-27 | 富山化学工業株式会社 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
JPH06507392A (ja) | 1991-02-26 | 1994-08-25 | エイアールシー 1,インコーポレイテッド | 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法 |
US5587384A (en) * | 1994-02-04 | 1996-12-24 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity |
GB9404485D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
EP0695755B1 (en) | 1994-08-04 | 1998-10-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrrolocarbazole |
DE69629341T2 (de) | 1995-03-09 | 2004-06-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Pyrrolocarbazolderivate |
WO1998009967A1 (fr) | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de pyrrolocarbazole |
AU8784698A (en) | 1997-08-15 | 1999-03-08 | Johns Hopkins University, The | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
AU9298098A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
AU9298198A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
AU748887B2 (en) | 1998-02-12 | 2002-06-13 | Myriad Genetics, Inc. | Beta-sheet mimetics and methods relating to the use thereof |
AU758241B2 (en) | 1998-03-13 | 2003-03-20 | University Of British Columbia, The | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment |
WO1999059975A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity |
EP1077944A1 (en) | 1998-05-15 | 2001-02-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity |
US6063803A (en) * | 1998-06-16 | 2000-05-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents |
TR200400635T2 (tr) * | 1998-08-26 | 2005-10-21 | Cephalon, Inc. | Çok nesilli kinaz proteinlerin modüle edilmesi |
US6841567B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
-
2001
- 2001-05-08 US US09/850,858 patent/US7122679B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 ES ES05076862T patent/ES2315789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 EP EP08075834A patent/EP2050750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CZ CZ2011-756A patent/CZ305350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 AT AT05076862T patent/ATE411997T1/de active
- 2001-05-09 PL PL363167A patent/PL226805B1/pl unknown
- 2001-05-09 KR KR1020027015062A patent/KR100832602B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 AU AU6132701A patent/AU6132701A/xx active Pending
- 2001-05-09 EP EP05076862A patent/EP1754707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 JP JP2001582287A patent/JP5156150B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 CA CA002409758A patent/CA2409758A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-09 BR BR0110993-6A patent/BR0110993A/pt active Search and Examination
- 2001-05-09 CZ CZ2002-3679A patent/CZ304911B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CN CNB018120695A patent/CN100554268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 EA EA200201183A patent/EA007868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 MX MXPA02010977A patent/MXPA02010977A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 DE DE60143140T patent/DE60143140D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 ES ES01935215T patent/ES2256238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DE DE60116485T patent/DE60116485T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DE DE60136305T patent/DE60136305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 AT AT01935215T patent/ATE315039T1/de active
- 2001-05-09 DK DK05076862T patent/DK1754707T3/da active
- 2001-05-09 SK SK1580-2002A patent/SK287591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CN CN2009101354977A patent/CN101560213B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 IL IL15266301A patent/IL152663A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 PT PT05076862T patent/PT1754707E/pt unknown
- 2001-05-09 NZ NZ522539A patent/NZ522539A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 WO PCT/US2001/014996 patent/WO2001085686A2/en active Application Filing
- 2001-05-09 HU HU0302385A patent/HU229448B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 EP EP01935215A patent/EP1294725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 AT AT08075834T patent/ATE482215T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 UA UA2002129794A patent/UA73773C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209065A patent/ZA200209065B/en unknown
- 2002-11-08 NO NO20025376A patent/NO324256B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-05 BG BG107355A patent/BG66036B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-22 HK HK03103639A patent/HK1051369A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-19 HK HK07104126.2A patent/HK1097841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-16 CY CY20091100056T patent/CY1108722T1/el unknown
- 2009-08-14 HK HK09107488.5A patent/HK1129381A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07508023A (ja) * | 1992-05-08 | 1995-09-07 | ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル | ショック治療におけるグアニル酸シクラーゼの使用法 |
JPH07508268A (ja) * | 1992-05-30 | 1995-09-14 | ゲデッケ・アクチェンゲゼルシャフト | インドロカルバゾールイミドおよびその使用 |
WO1995007910A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral indole derivatives |
WO1995022331A1 (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
WO1996011933A1 (en) * | 1994-10-14 | 1996-04-25 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
WO1998007433A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytotoxic amino sugar and related sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles |
JP2003507480A (ja) * | 1999-08-20 | 2003-02-25 | セフアロン・インコーポレーテツド | 異性体の縮合ピロロカルバゾール類およびイソインドロン類 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6011047874; Bergman,J.et al: Journal of Organic Chemistry 54(4), 1989, pp 824-828 * |
JPN6011047877; Bergman,J.et al: Tetrahedron 55(8), 1999, pp 2363-2370 * |
JPN6011047879; Pindur,U.et al: Journal of Heterocyclic Chemistry 33(3), 1996, pp 623-631 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007531752A (ja) * | 2004-03-30 | 2007-11-08 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)の阻害剤としての置換されたピリドン |
JP4913724B2 (ja) * | 2004-03-30 | 2012-04-11 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)の阻害剤としての置換されたピリドン |
JP2012197295A (ja) * | 2005-09-02 | 2012-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法 |
JP2009541322A (ja) * | 2006-06-19 | 2009-11-26 | セファロン、インク. | 新規多環式化合物およびその使用 |
JP2010510312A (ja) * | 2006-11-20 | 2010-04-02 | セファロン、インク. | 放射線増感剤を用いた放射線感受性腫瘍に対する方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5156150B2 (ja) | 新規な多環式化合物およびそれらの使用 | |
JP5385133B2 (ja) | 新規多環式化合物およびその使用 | |
AU2007261305A1 (en) | Fused (d)pyridazin-7-ones | |
AU2001261327B2 (en) | Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes | |
ES2351268T3 (es) | Compuestos multicíclicos y su uso como inhibidores de enzimas parp, vegfr2 y mlk3. | |
AU2001261327A1 (en) | Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080430 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080430 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080430 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121010 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121113 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121208 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151214 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5156150 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |