BG107355A - Нови полициклични съединения и тяхното използване - Google Patents

Нови полициклични съединения и тяхното използване Download PDF

Info

Publication number
BG107355A
BG107355A BG107355A BG10735502A BG107355A BG 107355 A BG107355 A BG 107355A BG 107355 A BG107355 A BG 107355A BG 10735502 A BG10735502 A BG 10735502A BG 107355 A BG107355 A BG 107355A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
substituted
group
substituent
unsubstituted
lower alkyl
Prior art date
Application number
BG107355A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66036B1 (bg
Inventor
Mark ATOR
Ron Bihovsky
Sankar Chatterjee
Derek Dunn
Robert Hudkins
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of BG107355A publication Critical patent/BG107355A/bg
Publication of BG66036B1 publication Critical patent/BG66036B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Новите полициклични молекули с формула повлияват ензимната активност. Съединенията могат да бъдат ефективни при лечение на заболявания или болестни състояния, свързани с активността на PARP, VEGFR2 иMLK3 ензими, например невродегенеративни заболявания, възпаления, исхемия и рак.

Description

ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до нови полициклични съединения и тяхното използване. По-точно, настоящето изобретение се отнася до нови полициклични съединения и тяхното използване, например, за медиирането на ензимната активност.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Поли(АОР-рибоза)полимераза (PARP, наречена също поли(АОР-рибоза)синтетаза или PARS) е нуклеарен ензим, който катализира ситеза на вериги на поли(АОР-ризоба) от NAD+ в отговор на разкъсвания на единично спирални ДНК като част от процеса на възстановяване на ДНК (de Murcia et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 172; Alvarez-Gonzalez et al. Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 33.). Свързаните c хроматин белтъчни субстрати за ADP-рибозилиране, които включват хистони, ДНК метаболизиращи ензими и самата PARP, се модифицират върху повърхностни глутаматни остатъци. PARP катализира прикрепване на ADP-рибозната единици към белтъка (иницииране), последвано от полимеризация на около 200 ADP-рибозни мономери (елонгиране) чрез 2-1 гликозидни връзки. Освен това, PARP катализира разклоняването на полимера при пониска честота.
Ролята на PARP в процеса на възстановяване на ДНК не е определена напълно. Свързването на PARP към прищъпнатата двойно спирална ДНК се предполата, че улеснява процеса на възстановяване чрез преходно блокиране репликацията или рекомбинацията на ДНК. Последващата поли(АЕ)Р-рибозил)ация на PARP и хистони може да доведе до въвеждане на съществен отрицателен товар, причиняващ отблъскване на модифицираните белтъци от ДНК. Хроматинната структура се оставя след това да почине, улеснявайки достъпа на ензимите на ДНК възстановяване към страната на разрушаване.
Допуска се, че прекомерното активиране на PARP в отговор на клетъчно разрушаване или стрес води до клетъчна смърт (Sims et al. Biochemistry 1983, 22, 5188; Yamamoto et al. Nature 1981, 294, 284). Активиране на PARP чрез разкъсвания на ДНК спирала може да бъде повлияно от азотен оксид (N0) или различни реактивни кислородни междинни продукти. Когато степента на ДНК разрушаване е голяма, PARP може да катализира масивно количество поли(АОРрибозил)ация, снижавайки клетъчните нива на NAD+. При опитите на клетката да поддържа хомеостазата чрез ресинтезиране на NAD+, нивата на АТР могат да се намалят рязко (тъй като синтезът на една молекула NAD+ изисква четири молекули АТР) и клетката може да загине чрез изчертване на енергийните си запаси.
Съобщава се, че активирането на PARP играе роля в клетъчната смърт при редица болестни състояния, допускайки че PARP инхибитори биха били терапевтично ефикасни при тези състояния. Наблюдава се улеснена поли(АОР-рибозил)ация след фокална мозъчна исхемия при плъхове, протичаща с активиране на PARP при инсулт (Tokime et al. J.Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991). Съществена част от публикуваните фармакологични и генетични данни подкрепят хипотезата, че PARP инхибиторите ще бъдат невропротективни след мозъчна исхемия или инсулт. Инхибитори на PARP действат протективно срещу токсичността, причинена от NMDA или N0 в култури на церебрален кортекс на плъхове (Zhang et al., Sience 1994, 263, 687; Eliasson et al. Nature Med. 1997, 3, 1089). Степента на наблюдавана невропротекция за серия от съединения е в пряка паралелна зависимост от тяхната активност като PARP инхибитори.
Инхибиторите на PARP могат също да показват невропротективна ефикасност при животински модели на инсулт. Мощният PARP инхибитор DPQ (3,4-дихидро-5-[4-(1пиперидинил)бутокси]-1(2Н)-изохинолинон) (Suto et al., U.S.Pat.No. 5,177,075) дава 54% намаление на инфарктния обем в модел на плъх с фокална церебрална исхемия (постоянна МСАо и 90 мин билатерална оклузия на общата каротидна артерия) след интраперитонеална доза (10 мг/кг) два часа преди и два часа след началото на исхемията (Takahashi et al. Brain Res. 1997, 829, 46). Интрацеребровентрикуларно приложение на по-малко мощния инхибитор на PARP, 3аминобензамид (3-АВ), води до 47% намаление на инфарктния обем при мишки след двучасова оклузия на МСА чрез метода на налагане на лигатура (Endres et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997, 17, 1143). Третирането c 3-АВ също улеснява функционалното възстановяване 24 часа след исхемия, отслабва намаляването на NAD+ нивата в исхемичните тъкани и намалява синтеза на поли(АОР-рибоза) полимери, както се определя от имунохистохимията. Подобно, 3-АВ (10 мг/кг) значително намалява инфарктния обем в модел на фокална исхемия при плъхове чрез лигатурна оклузия (Lo et al. Stroke 1998, 29, 830). Невропротективният ефект на 3-АВ (3-30 мг/кг, интрацеребровентрикуларно) се наблюдава също при модел на исхемия при плъх чрез постоянна оклузия на средната церебрална артерия (МСА) (Tokime et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991).
Наличието на мишки, при които PARP генът става нефункционален (Wang, Genes Dev. 1995, 9, 509) също е помогнало да се установи ролята на PARP при невро дегенерация. Невротоксичността, дължаща се на NMDA, NO или липсата на кислород-глюкоза, била фактически премахната в началните церебрални кортикални култури от PARP7' мишки (Eliasson et al. Nature Med. 1997, 3, 1089). В модел на исхемия при мишки чрез налагане на лигатура, се наблюдава 80% намаляване обема на инфаркт при PARP'' мишки и 65% намаляване се наблюдава при PARP+/' мишки. При Endres et al. (1997) се съобщава 35% намаляване на обема на инфаркт при PARP'' мишки и 31% намаляване при PARP+/' животни. Освен невропротекция, PARP’’ мишките демонстрират подобряване на неврологичния статус и имат повишени нива на NAD+ след исхемия.
Съществуват също така преклинични данни, които предполагат, w че инхибитори на PARP могат да бъдат ефикасни при лечението на болестта на Паркинсон. Това е поради факта, че загуба на допаминергични неврони в субстанция нигра е белег на болестта на Паркинсон. Третирането на експериментални животни или хора с невротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (МРТР) повтаря точно загубата на допаминергични неврони и моторните симптоми на болестта на Паркинсон. МРТР активира PARP в субстанция нигра и мишките без PARP са резистентни на невродегенеративните ефекти на МРТР (Mandir et al. Proc Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 5774). Подобно на това, известно е, че инхибиторът на W PARP 3-аминобензамид отслабва загубата на NAD+ в лъчистото тяло след приложение на МРТР на мишки (Cosi et al. Brain Res. 1998, 809, 58).
Активирането на PARP има косвено участие във функционалния дефицит, който може да е в резултат на травма на главния и гръбначен мозък. В модел на травма на централния мозък при контролирано кортикално въздействие, PARP'' мишките показват значително подобряване на моторната и познавателната функция в сравнение с PARP+/+ мишки (Whalen et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999, 19, 835). Продукцията на пероксинитрит и активирането на
PARP също е показано при плъхове с травма на гръбначния мозък (Scott et al. Ann. Neurol. 1999, 45, 120). Тези резултати предполагат, че инхибиторите на PARP могат да осигурят протекция от загуба на функция след травма на главата или гръбнака.
Ролята на PARP като медиатор на клетъчната смърт след исхемия и реперфузия може да не се ограничава само до нервната система. В тази връзка, една от последните публикации съобщава, че различни структурно определени инхибитори на PARP, включително 3-АВ и свързаните съединения, намалява размера на инфаркта след сърдечна исхемия и реперфузията при зайци (Thiemermann et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 679). В модела на изолирано перфузирано сърце на заек, инхибирането на PARP намалява обема на инфаркт и контрактилната дисфункция след тотална исхемия и реперфузия. Некрозата на скелетните мускули след исхемия и реперфузия също отслабват чрез PARP инхибитори. Подобни кардиопротективни ефекти на 3-АВ при модел на миокардна исхемия/реперфузия на плъх се съобщават от Zingarelli и сътр. (Zingarelli et al. Cardiovascular Research 1997, 36, 205). Тези резултати in vivo се подкрепят след това от данните от експерименти в сърдечни миоцити на култури на плъхове (Gilad et al. J. Mol. Cell Cardiol. 1997, 29, 2585). Инхибиторите на PARP (3-АВ и никотинамид) предпазват миоцитите от намаляване на митохондриалното дишане, наблюдавано след третиране с оксиданти, такива като донори на водороден пероксид, пероксинитрит или азотен оксид. Генетичното разрушаване на PARP при мишки е показано напоследък, че осигурява защитна забавена клетъчна травма и образуване на медиатори на възпаление след миокардна исхемия и реперфузия (Yang et al. Shock 2000, 13, 60). Тези данни подкрепят хипотезата, че приложението на инхибитор на PARP би допринесло за положителен изход след миокарден инфаркт. Особено полезно приложение на инхибитор на PARP може да включва прилагането на
конкурент с лечение, целящо да реперфузира засегнатата зона на сърцето, включително ангиопластика или противосъсирващи средства, такива като tPA.
Активността на PARP има косвено участие и в клетъчното разрушаване, което възниква при различни възпалителни заболявания. Активирането на макрофагите чрез провъзпалителни стимули може да доведе до произвеждане на азотен оксид и анион на прекис, които се обединяват за създаване на пероксинитрит, водещ до образуването на разкъсвания на единично спирална ДНК и активиране на PARP. Ролята на PARP като медиатор на възпалително заболяване е потвърдена чрез експерименти, използващи PARP’7’ мишки или инхибитори на PARP в редица модели на животни. Например, стави на мишки, подложени на артрит предизвикан от колаген, съдържат нитротирозин, който е в съответствие с образуването на пероксинитрит (Szabo et al. J.Clin. Invest. 1998, 100, 723). Инхибиторът на PARP 5-йод-6-амино-1,2-бензопирозон намалява появата и тежестта на артрит при тези животни, намалявайки тежестта на некроза и хиперплазия на синовиалната обвивка, както е показано от хистологичното изследване. В модел на плеврално остро локално възпаление, предизвикано от червени водорасли (Carragheen) 3-АВ инхибира хистологичната травма, образуването на плеврален ексудат и характерното за възпалителния процес мононуклеарно клетъчно инфилтриране (Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacology 1998, 342, 67).
Резултатите от моделите на колит на гризачи предполагат, че активирането на PARP може да бъде въвлечено в патогенезата на възпалително чревно заболяване (Zingarelli et al. Gastroenterology 1999, 116, 335). Прилагането на тринитробензен сулфонова киселина в лумена на червата предизвиква ерозия на мукозата, нейтрофилно инфилтриране и появата на нитротирозин. Делеция на гена на PARP или инхибиране на PARP чрез 3-АВ намалява тъканното разрушаване
и отслабва нейтрофилната инфилтрация и образуването на нитротирозин, предполагайки, че инхибиторите на PARP могат да бъда полезни при лечението на възпалително чревно заболяване.
Допуска се също така роля на PARP в патогенезата на ендотелиалната дисфункция в модели на ендотоксичен шок (Szabo et al. J.Clin. Invest. 1997, 100, 723). Това е поради факта, че инхибирането на PARP или генетичната делеция на PARP може да протектира намаляването на митохондриалното дишане, което възниква след третиране на ендотелиалните клетки с пероксинитрит.
Активирането на PARP участва в индукцията на експерименталния диабет, предизвикан от селективен бета клетъчен токсин стрептозоцин (SZ). Чрез SZ може да бъде предизвикано съществено разрушаване на ДНК, водещо до активиране на PARP и изчерпване на клетъчния енергиен запас, както е описано по-горе от Yamamoto et al. (1981). В клетките, възникнали от PARP'' мишки, излагане на реактивни кислородни междинни продукти води до отслабване изчерпването на NAD+ и улесняване клетъчната жизнеспособност относно див тип клетки (Heller et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 11176). Подобни ефекти се наблюдават в див тип клетки, третирани с 3-АВ. Последващи проучвания при мишки, третирани със SZ, показват че деленията на гени на PARP осигурява протекция срещу загубата на бета клетки (Burkart et al. Nature Med. 1999, 5, 314; Pieper et al. Proc Nat. Acad. Sci 1999, 96, 3059). Тези наблюдения подкрепят хипотезата, че инхибитор на PARP може да има терапевтично приложение при лечението на диабет I тип.
Друго възможно терапевтично приложение на инхибитори на PARP включва усилването на антитуморната активност на радиацията или химиотерапевтичните средства, разрушаващи ДНК (Griffin et al. Biochemie 1995, 77, 408). Тъй като възниква поли ADP-рибозилация в отговор на тези лечения и той е част от процеса на възстановяване на • · • · · ···· · · · · ····· · · ·· · • · · · · ····· ·· · · · ··· ·· ♦·· ······· ·· ····
ДНК, може да се очаква, че инхибитор на PARP би осигурил синергичен ефект.
Подобно PARP, белтъчните кинази играят критична роля в контрола на клетките. В частност, киназите е известно, че участват в клетъчния растеж и диференциация. Аберантна експресивност или мутации в белтъчните кинази са показали, че водят до неконтролирана клетъчна пролиферация, такава като злокачествен туморен растеж, и различни дефекти в процесите на развитие, включително клетъчна миграция и инвазия, и ангиогенеза. Поради това, белтъчните кинази са критични за контрола, регулацията и модулацията на клетъчната пролифераза при заболявания и нарушения, свързани с отклонения в клетъчната пролиферация. Белтъчните кинази участват, също така, като мишени в нарушения на централната нервна система, такива като болестта на Алцхаймер, възпалителни нарушения, такива като псориазис, костни заболявания, такива като остеопороза, атеросклероза, рестеноза, тромбоза, метаболитни нарушения, такива като диабет, и инфекциозни заболявания, такива като вирусни и гъбични инфекции.
Един от най-често изучаваните пътища, въвличащи киназната регулация, е клетъчното сигнализиране от рециптори на повърхността на клетката към ядрото. Като цяло, моделът на експресия, наличието на лиганд, посоката на низходящия път на сигнално предаване, които се активират от даден рецептор, определят функцията на всеки рецептор. Като пример на един от пътищата е каскада от кинази, където членовете на тирозиновите кинази на рецептора на растежния фактор предават сигнали чрез фосфорилиране към други кинази, такива като Src тирозин киназа и Raf, Мек и Егк серин/треонин киназни фамилии. Всяка от тези кинази е представена от няколко члена на фамилията, които играят свързани, но функционално отделни роли. Загубата на регулация на сигналния път на растежния фактор възниква често при рак, както и при други болестни състояния (Fearon, Genetic Lesions in Human Рак, Molecular Oncology 1996, 143-178).
Един от сигналните пътища на рецепторната тиреозин киназа включва рецепторна киназа на съдовия ендотелиален растежен фактор (VEGF). Показано е, че свързването на VEGF към рецептора VEGFR-2 повлиява клетъчната пролиферация. Например, свързването на VEGF K'bMVEGFR-2/flt-1 рецептора, който се намира главно на ендотелиалните клетки, води до рецепторна деминерализация и започване на сложна каскада, която води до нарастване на нови кръвоносни съдове (Korpelainen и Alitalo, Curr. Opin. Cell. Biol. 1998, 10, 159). Подтискане образуването на нови кръвоносни съдове чрез инхибиране на VEGFR тирозин кинази би имало приложение при различни заболявания, включително лечение на солидни тумори, диабетна ретинопатия и други вътреочни неоваскуларни синдроми, макуларна дегенерация, ревматоиден артрит, псориазис и ендометриоза.
Допълнително предаване на киназния сигнал е активираният от стрес път на белтъчната киназа (SAPK) (1р и Davis Curr. Opin. Cell Biol. 1998, 10, 205). В отговор на 5 стимула, такива като цитокини, осмотичен шок, топлинен удар или друг стрес от околната среда, пътят се активира и се наблюдава двойно фосфорилиране на Thr и Туг радикали в мотиваТЬг-Рго-Туг на c-jun N-крайни кинази (JNKs). Фосфорилирането активира JNKs за последващо фосфорилиране и активиране на различни фактори на транскрипция, включително c-Jun, ATF2hELK-1.
JNKs са митоген-активирани белтъчни кинази (MAPKs), които са кодирани от три определени гени,7«^, jnk.2 и jnk.3, които могат да бъдат алтернативно сцеплени за получаване на разнообразни JNK изоформи (Gupta et al., EMBO J1996,15, 2760). Изоформите се различават по тяхната възможност да взаимодействат със и да • · · ··· фосфорилират техните прицелни субстрати. Активирането на JNK се извършва от две МАРК кинази (МАРКК), МКК4 и МКК7.
МКК4 е активатор на JNK, както и на допълнителна МАРК, р38, докато МКК7 е селективен активатор на JNK. Няколко МАРКК кинази са отговорни за активиране на МКК4 и МКК7, включително МЕКК фамилията и смесената линейна киназа или МЛК фамилия. МЛК фамилията се състои от шест члена, включвайки МЛК1, МЛК2, МЛКЗ, МЛК6, двойна левцин ципна киназа (DLK) и левцин ципна носеща киназа (LZK). МЛК2 е известна също като MST (Katoh, et al. Oncogene, 1994,10, 1447). Сложните кинази се предполага, че са възходящи на МАРККК, включително, но без да се ограничава само до киназата на зародишния център (GCK), хематопоезната предшестваща киназа (НРК), и Rac/cdc42. Специфичността в самия път се дължи, поне частично, на основните белтъци, които свързват избрани членове на каскадата. Например, JNK взаимодействащ белтък-1 (ЛР-1) свързва НРК1, DLK или МЛКЗ, МКК7 и JNK, което води до получаване на модул, който улеснява активирането на JNK (Dickens et al. Science 1997,277, 693).
Манипулирането на активността на SAPK пътя може да има f - широк диапазон от ефекти, включително начало, както на клетъчната смърт, така и на клетъчното оцеляване в отговор на различни проапоптозни стимули. Например, низходящото регулиране на пътя чрез генетично разкъсване на гена, кодиращ JNK3 при мишка, предпазва от гърчове, предизвикани от дигенова киселина и предотвратява апоптозата на невроните на хипокампуса (Yang et al. Nature 1997, 389, 865). Подобно на това, инхибитори на JNK пътя, такива като ЛР-1, инхибират апоптозата (Dickens, supra). Обратно на това, активността на JNK пътя се оказва, че е защитна в някои случаи. Тимоцитите, при които МКК4 е заличена, показват нараснала чувствителност към CD95- и CD3 медиирана апоптоза (Nishina et al. Nature 1997, 355, 350).
• · · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ····
Свръхекспресия на МЛКЗ води до трансформиране на NIH ЗТЗ фибробласти (Hartkamp et al. Рак Res. 1999,59, 2195).
Една област на настоящето изобретение е насочена към идентификация на съединения, които модулират членовете на МЛК на SAPK пътя и предизвикват или клетъчна смърт или клетъчно оцеляване. Инхибиторите на членовете на фамилията МЛК, се очаква че водят до клетъчно оцеляване и показват тератевтична активност при различни болести, включително хронични невродегенеративни заболявания, такива като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, болестта на Хътингтон и остри неврологични състояния, такива като церебрална исхемия, травма на централния и гръбначен мозък. Инхибиторите на членовете на МЛК, водещи до началото на SAPK пътя (JNK активност) също показват активност при възпалителни заболявания и рак
Допълнителен член на MAP киназната фамилия на белтъци е рЗ 8 киназата. Активирането на тази киназа взема косвено участие в произвеждането на провъзпалителни цитокини, такива като IL-1 и TNF. Инхибирането на тази киназа, поради това, може да предложи лечение за болестни състояния, които са повлияни от неправилното регулиране на цитокиновото произвеждане.
Показано е също, че сигналите влияещи се от кинази контролират клетъчното нарастване, клетъчната смърт и диференциацията на клетката чрез регулиране процесите на клетъчния цикъл. Фамилия кинази, наречени циклин зависими кинази (CDKs) контролира прогресията през цикъла на еукариотната клетка. Загубата на контрола на CDK регулация е често явление при хиперпролиферативните заболявания и рак.
Инхибиторите на кинази, участващи в повлияването или поддържането на определени болестни състояния представляват нови лечения за тези нарушения. Примерите на такива кинази включват Src,
raf, циклин зависимите кинази (CDK) 1, 2, и 4 и контролиращите кинази Chkl и Cdsl при рак, CDK2 или PDGF-R киназа при рестеноза, CDK5 и GSK3 кинази при болестта на Алцхаймер, c-Src киназа при остеопороза, GSK.3 киназа при диабет II тип, рЗ 8 киназа при възпаление, VEGFR 1-3 и TIE-1 и -2 кинази при ангиогенеза, UL97 киназа вирусни инфекции, CSF-1R киназа при костни и хематопоезни заболявания, и Lek киназа при автоимунни заболявания и отхвърляне на трансплантанта.
В литературата се съобщават редица съединения, които са описани като PARP или киназни инхибитори, включително Banasik et al. J. Biol. Chem. 1992, 267, 1569 и Banasik et al. Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 185. Много други PARP инхибиращи съединения са предмет на патенти. Например, съединения които са описани като PARP инхибитори, са разкрити в WO 99/08680, WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645, WO 99/11649, WO 99/59973, WO 99/59975 и Патент на САЩ No. 5,587,384.
Структурно свързани съединения, които са описани като притежаващи активност, различна от PARP инхибиране, са разкрити в WO 99/47522, ЕР 0695755 и WO 96/28447. Други структурно свързани съединения, техният синтез и предшественици са разкрити в Piers et al. J. org. Chem. 2000, 65, 530, Berlinck et al. J. org. Chem. 1998, 63, 9850, McCort et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6211, Mahboobi et al. Tetrahedron 1996, 52, 6363, Rewcastle et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 918, Harris et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8361, Moody et al. J. org. Chem. 1992, 57, 2105, Ohno et al. Heterocycles 1991, 32, 1199, Eitel et al. J. org. Chem. 1990, 55, 5368, Krutosikova et al. Coll. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 1770, Muchowski et al. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3453, Jones et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11984, 2541, Noln et al. J. org. Chem. 1983, 48, 2488, Jones et al. J. org. Chem. 1980, 45, 4515, Leonard et al. J.
Am. Chem. Soc. 1976,98, 3987, Rashidan et al. Arm. Khim. Zh. 1968,21, 793, Abrash et al. Biochemistry 1965, 4, 99, Патент на САЩ No. 5,728,709, Патент на САЩ No. 4,912,107, ЕР 0768311, JP 04230385, WO 99/65911, WO 99/41276, WO 98/09967 и WO 96/11933.
Поради възможната терапевтична роля при лечение на невродегенеративни нарушения, рак и други заболявания свързани с PARP и киназа, инхибиторите на PARP и киназа са важен клас съединения, изискващи по-нататъшно откритие, изследване и развитие. Въпреки това, известно е широко разнообразие на инхибитори на PARP и киназа, като за повечето съществуват Ч» проблеми като токсичност, лоша разтворимост и ограничена ефикасност, което пречи на терапевтичното използване на практика и предварително прави невъзможно по-нататъшното използване като ефективни лекарства. Така, сега има незабавна нужда за нови инхибитори на PARP и киназа за лечение на заболявания, свързани с PARP и киназа. Настоящето изобретение е насочено към тази, както и други важни крайни цели.
РЕЗЮМЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение е насочено, отчасти, към нови полициклични съединения. Особено, в един аспект, се получават съединения с формула I:
I
където съставните части на формула I са разкрити подробно понадолу.
Друг аспект на изобретението се отнася за съединения с формула 1а:
където съставните части на формула 1а са разкрити подробно понадолу.
Друг аспект на изобретението се отнася за полициклични съединения с формула Па:
където съставните части на формула Па са разкрити подробно понадолу.
По-нататъшен аспект на изобретението се отнася за съединения с формула Паа:
където съставните части на формула Паа са разкрити подробно понадолу.
В друг аспект на настоящето изобретение, се получават полициклични съединения с формула ПЬ:
където съставните части на формула ПЬ са разкрити подробно понадолу.
В друг аспект на настоящето изобретение, се получават полициклични съединения с формула ПЬЬ:
пьь където съставните части на формула ПЬ са разкрити подробно понадолу.
В допълнителен аспект на изобретението, се получават съединения с формула III:
където съставните части на формула III са разкрити подробно понадолу.
В допълнителен аспект на изобретението, се получават съединения с формула Ша:
където съставните части на формула Ша са разкрити подробно понадолу.
В един друг аспект на изобретението, се получават съединения с формула IV:
където съставните части на формула IV са разкрити подробно понадолу.
В по-нататъшен аспект на изобретението, се получават съединения с формула IVa:
където съставните части на формула IVa са разкрити подробно понадолу.
Настоящето изобретение по-нататък обхваща метод на инхибиране на активността на PARP, VEGFR2 или МЛКЗ, състоящ се от контактуване на споменатите PARP, VEGFR2 или МЛКЗ със съединение с формула I:
I ♦ * · · · · * · ф * · ф ф • · · ···« ··«· ····· · · · · · • · · ф · ··«·· ·· · · ф · · · • * ··· ····.·· ·« · ф ф ф където:
всеки един от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3,N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или Сз до С5 хетероарилна група;
всеки един от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена от С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена от Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J; заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хегероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J -(J )n-(J )m, където всеки пише, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
В един друг аспект на настоящето изобретение, се дава метод за лечение или профилактика на невродегенеративно заболяване, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I:
·· е··· • « • ···
където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна
група има поне един заместител J; или С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до Се хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J;
формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, съдържащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един ·* · · · · « ·· · · ·· • · · ···· ···· ····· · · ·· · заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
Je:
J -(J )n-(J )m, където всеки пише, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, w алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
В по-нататъшен аспект на настоящето изобретение, се дава метод за лечение на травми на централната нервна система или профилактика на невронна дегенерация, свързана с травми на централната нервна система, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I:
• · • · • ft ft · ft · • ·· • ·· · · • ·· · • ft ft ft · · ft ft
където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N-CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
Сз до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна • · · · · · • · · · • · · · · • · · • · · · · · група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група, ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група, има поне една група
J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група, има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина; всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J е:
където всеки пише, независимо, 0 или 1;
всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, • · • · арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена • · •· •· •· •· • · аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
В по-нататъшен аспект на настоящето изобретение, се дава метод за лечение на мозъчна исхемия, сърдечна исхемия, възпаление, ендотоксичен шок или диабет, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I:
където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, • · · ·
образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или от С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, '**·* низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където р' споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един • · ···· · ·· ·· «· ··· ···· ···· ····· · · · » · заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
Je:
J' (J )n-(J )m, където всеки пише, независимо, 0 или 1; всеки от J и J е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
В един по-нататъшен аспект на настоящето изобретение, се дава метод за подтискане образуването на кръвоносни съдове при бозайник, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I:
където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3,N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или от С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има • · ·· · ····· ·· · ·· ··· ·· ··· ······· ·· ··· поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група ч* J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
Чг всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J’ _(J )n_(J )m, където всеки пише, независимо, 0 или 1;
всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
В по-нататъшен аспект на настоящето изобретение, се дава метод за лечение на клетъчни пролиферативни заболявания, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I:
Е
I където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3,N=CR3,
SO или S02;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до С6 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J;
формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена • · · · • · · • · • · група J;
R2 е:
аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J3-(J2)n-(j')m, където всеки пише, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил,
алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
В един друг аспект на настоящето изобретение, е предложен за лечение на рак, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I:
Е където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, • · · · ♦ · · ·· ·« ·· «· ·· * · ···· ····· · · ·· · ·· · · · ····· • · · ·· · · · ·· ··· ······· ·· ···· низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Се хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група
J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
•« ···· · ·< · · ·♦ ос · · » ········
J J *···· · · · · * ·· ·· · · · · · · • « · ·· · · · • · ··· ······· « · ····
J е:
където всеки пише, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил,
W хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
Настоящето изобретение по-нататък обхваща метод на
W инхибиране активността на PARP, VEGFR2 или МЛКЗ, включващ взаимодействие на PARP, VEGFR2 или МЛКЗ със съединения с формула 1а:
1а · · · · ·
9 9 9 • 9 9 99 *
където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3,N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
Сз до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до Се хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група
J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J' -(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, f« ···« • · * • · ···
9999 ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2.
В един друг аспект на настоящето изобретение, се дава метод за лечение или профилактика на невродегенеративно заболяване, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
•Е
1а където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш
V · ···· · ·· ·« ·· • · · · · « · ···· ····· · · · · · • · ·· · ····* • · · ·· ··· ·· ··· ······· ·· ···· алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J' -(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил
или хетероциклоалкил;
и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на -Х-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2. В по-нататъшен аспект на настоящето изобретение, се дава метод за лечение на травми на централната нервна система или профилактика на невронна дегенерация, свързана с травми на централната нервна система, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
Е
1а където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или С3 до С5 • ·
хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до С6 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
• · · ···· ···· ····· · · ·· · • · ·· · ····· • · · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ····
Ge:
0, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J~ -(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2. В друг аспект на настоящето изобретение, се дава метод за лечение мозъчна исхемия, сърдечна исхемия, възпаление, ендотоксичен шок или диабет, състоящ се от прилагане на бозайник • · · на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
където:
всеки от А и В е, независимо, С(=О), CH(OR3), CH(SR3), СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където
Чан·' споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
• · ♦ · заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш • · · · • · · · · · • ·· • · ·· · • ·· диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
Чет ‘Чет
Чан водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2.
В един по-нататъшен аспект на настоящето изобретение, се дава метод за подтискане образуването на кръвоносни съдове при бозайник, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
Е
1а където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или
Чг бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
С3 до С7 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, w където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до С6 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където • · · ·
споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J3където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, • · ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2.
В по-нататъшен аспект на настоящето изобретение, се дава метод за лечение на клетъчни пролиферативни заболявания, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
1а където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3,N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
ft····· · · · ·· · ··· · · · · ft ft ·· ••••ft · · ··· ·· · ·· ··· ft ft ··· ··♦·»·· ······ заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
W Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J' -(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-., където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2.
В един друг аспект на настоящето изобретение, е предложен за лечение на рак, състоящ се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,|
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, • · ···· · ·· «· ·· • · · ···· ···· низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един w заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
• · · · · · · ·· ·· ·· ··· ···· ···· • · · · · ··· • · ··· ······· ·· ····
J е:
J' (J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил,
W хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Фигура 1 показва схематично включване на съединение, предмет на настоящето изобретение и негови предшественици.
Фигура 2 показва обща стратегия на синтез за приготвяне на съединения, предмет на настоящето изобретение.
Фигура 3 показва друга обща стратегия на синтез за приготвяне на съединения, предмет на настоящето изобретение.
Фигура 4 показва една друга обща стратегия на синтез за приготвяне на съединения, предмет на настоящето изобретение.
Фигура 5 показва още една обща стратегия на синтез за приготвяне на съединения, предмет на настоящето изобретение.
Фигура 6 показва една друга обща стратегия на синтез за приготвяне на съединения, предмет на настоящето изобретение.
Фигура 7 показва стратегия на синтез за приготвяне на бензимидазол производни, предмет на настоящето изобретение.
Фигура 8 показва стратегия на синтез за приготвяне на съединения, предмет на изобретението.
ОПИСАНИЕ НА ПРЕДПОЧИТАНИ АСПЕКТИ
Настоящето изобретение е насочено, отчасти, към нови полициклични съединения, които могат да бъдат високо използвани във връзка с инхибирането на PARP, VEGFR2, МЛКЗ или други ензими. Новите съединения са описани подробно по-долу.
Определено, в предпочитан аспект, настоящето изобретение се отнася за нови полициклични съединения с формула I:
Чек
където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или S02;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна ’•taino група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
Сз до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до С6 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където
• · · ·· ··· «· ··» ··· 99 99 99 9999 споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
Je:
2 1
J' -(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или
1;
всеки от J и J е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова • · ♦ « киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина;
с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), и Y и Z, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен индол-2,3диил, и R е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или Nметилимидазол.
В друг аспект, настоящето изобретение осигурява съединения с формула 1а:
Е
1а където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3,N=CR3,
SO или SO2;
Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или • · • · · · ····· ·· · • · ·· ···« • · · ·· « ·· ··· ······· бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
С3 до С5 хетероарилна група;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до С6 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G има поне един заместител J; заместена или незаместена ч» арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или • · ····· » · « - β ·· ·· · ··»** • · · · * * · ·· · · · ······· «· ···· защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
J e:
J' -(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на61
Х-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2; с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), и Y и Z, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен индол-2,3диил, и R2 е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или Nметилимидазол.
В други предпочитани аспекти, настоящето изобретение включва съединения с формула I или 1а, където Е и F съчетани заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група.
В предпочитан аспект на настоящето изобретение, се получават полициклични съединения с формула Па:
където:
всеки от А и В е, независимо, С(=О), CH(OR3), CH(SR3), СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, • ·
• · ·
образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
R1 e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш
алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
J е:
J3-(J2)n-(J1)m, където всеки от η и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина;
всеки от D и D е, независимо,
N(X!), N(X2), C(R‘)(X‘), CXR^X2), C(=O), S или 0; и всеки от X1 и X2 е, независимо, водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, заместена или незаместена С3 до С7 циклоалкил, където
споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С2 до Сб хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; или
X и X , заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J.
В предпочитан аспект на настоящето изобретение, се получават полициклични съединения с формула Паа:
където:
• · · всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
R1 e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един • ·
заместител J, формил. ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J;
J е:
2 1
Г -(J )n-(J )ш, където всеки от η и m е, независимо, 0 или 1;
всеки от J и J е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш w диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, • · · ·
алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2; всеки от D1 и D2 е, независимо,
N(X’), N(X2), C(R')(X'), С(К‘)(Х2), С(=О), S или О; и всеки от X и X е, независимо,
F*- водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имаш, поне един заместител J, заместена или незаместена С3 до С7 циклоалкил, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С2 до С6 хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; или
X1 и X2, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където • · · · · • ·· • ·* · · • ·9 • ·· • 99 9 9
• · споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J.
Предпочитани аспекти на настоящето изобретение включват съединения с формула Па или Паа където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), СН2, CH(OR3) или CH(SR3); и
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до Cq циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до С5 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща в себе си поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J; и G е О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2.
Предпочитани аспекти на настоящето изобретение включват съединения с формула Па или Паа където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), СН2, CH(OR3) или CH(SR3); и
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J.
В друг предпочитан аспект на настоящето изобретение, се получават съединения с формула ПЬ:
където:
Х*' всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където
ΊΟ ·· ···· • · · · · · • » · · · · · · » · ft···· ♦ · ·· ·
Чдию” ·· · ·· · · « ' ·· ··· ·♦· ···· ·· ···· споменатата заместена арилна група има поне една група
J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
R1 e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
R2e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
J е:
13·(Ι2)η-(1^, където всеки от η и m е, независимо, 0 или
1;
всеки от J и J е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш ·· ···· • * ♦ ··· диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С4 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3e:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина;
всеки от D1 и D2 е, независимо,
С(Х‘), C(X2),wihN;h всеки от X1 и X2 е, независимо, водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, заместена или незаместена С3 до С7 циклоалкил, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С2 до С6 хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; или • * · · · · • · · · • · · · · • · · • · · · · ·
2
X и X , заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J;
с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), и D1 и D2 са О(Х*) или С(Х ), при което X и X , заедно с атомите, към които те са □
свързани, образуват незаместен фенил, и R е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група различна от незаместен имидазол или N-метилимидазол.
В друг предпочитан аспект на настоящето изобретение, се получават съединения с формула ПЬЬ:
където:
всеки от А и В е, независимо, С(=О), CH(OR3), CH(SR3), СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
• · · • 9 · · · ·
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или S02;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
R1 e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един • · · · · · • ·· • · ·· · • ·· • ·· · · • ♦ t ·· · • ·· · · • ·· · •· · · •·· ·· ···· заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J;
формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
J е:
2 1
Г -(J )n-(J )m, където всеки от η и m е, независимо, 0 или 1;
всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, • ·
низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2; всеки от D1 и D2 е, независимо,
С(Х!), С(Х2)илиЬ1;и всеки от X1 и X2 е, независимо, водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, заместена или незаместена Сз до С7 циклоалкил, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С2 до С6 хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; или
X1 и X2, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J;
с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), и D1 и D2 са C(XL) или С(Х ), при което X и X , заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен фенил, и R е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или N-метилимидазол.
Предпочитани аспекти на настоящето изобретение включват съединения с формула ПЬ или Ilbb където:
А е С(=О), СН2, CH(OR3) или CH(SR3);
В е С(=О); и всеки Е и F е, независимо,
СН3; или
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват Cs циклоалкилна група.
Други предпочитани аспекти на настоящето изобретение включват съединения с формула ПЬ или Ilbb където:
А е С(=О);
В е СН2; и
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група.
Допълнителни предпочитани аспекти на настоящето изобретение включват съединения с формула ПЬ или Ilbb, където: всеки и В е, независимо,
С(=О), СН2, CH(OR3) или CH(SR3); и
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има • · · ·· · · · ·· ··· ··· ···· ·· ···· поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до С5 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща в себе си поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J.
Група G е както е определено по-рано.
По-нататъшни предпочитани аспекти на настоящето изобретение включват съединения с формула ПЬ или Iibb, където:
всеки и В е, независимо,
С(=О), СН2, CH(OR3) или CH(SR3); и
Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група
J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
Чв, с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), D1 и D2 са С(Х*) или С(Х ), при което X и X , заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен фенил, и R е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или N-метилимидазол.
В друг аспект на изобретението, се получават съединения с формула III:
• · · · • · • · · · • ·
където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща в пръстенната структура поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или • · · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ···· заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
R1 e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ
Ч·» поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
R2e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо,
W водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
J е:
Г -(J )n-(J )m, където всеки от η и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород,
сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина; и всеки от X1 и X2 е, независимо, водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, заместена или незаместена С3 до С7 циклоалкил, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С2 до С6 хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; или
X1 и X2, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 to С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J;
с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), X1 и X2, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен фенил, и R2 е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или Nметилимидазол.
В предпочитан аспект, съединения с формула III имат Е и F съчетани заедно с атомите, към които те са свързани, за да образуват С5 циклоалкилна група.
В друг аспект на изобретението, се получават съединения с формула Ша:
където:
всеки от А и В е, независимо, С(=О), CH(OR3), CH(SR3), СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO или S02;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща в пръстенната структура поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
Ge:
0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
R1 e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
J е:
Г -(J )n-(J )m, където всеки от η и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J и J е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси., сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
J3 е:
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2; и всеки от X1 и X2 е, независимо, водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, заместена или незаместена С3 до С7 циклоалкил, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С2 до Сб хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; или
X и X , заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J;
с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), X и X , заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен фенил, и R е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или Nметилимидазол.
В предпочитан аспект, съединения с формула Ша имат Е и F съчетани заедно е атомите, към които те са свързани, за да образуват С5 циклоалкилна група.
Допълнителни предпочитани аспекти на съединенията е формула III или Ша включват онези, където X и X са заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J.
По-нататъшни предпочитани аспекти на съединенията с формула III или Ша включват онези, където А и В са, независимо С(=О) или СН2.
Други предпочитани аспекти включват съединения е формула III или Ша, където групи Е и F, когато са взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват С$ циклоалкилна група; X1 и X2 са заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; и и В са, независимо С(=О) или СН2. По-предпочитано, X1 и X2 са заместена или незаместена пиридил или пиримидилна група, където споменатата заместена пиридил или пиримидилна група има поне един заместител J; и и В са С(=О).
В един друг аспект на изобретението, се получават съединения с формула IV:
IV всеки от А и В е, независимо,
C(=0), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или S02;
• ·· • · ·· · •· • · · · · •♦ ·* * · • · · · · • · · · където:
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена С3 до С6 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща в себе си поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група
J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група
J; Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
V e N(R1), O, или S;
·· ···· · ·♦ ♦··· ··· ···· · · · · ····· · ·· · · ·· ·· ······ ·· · ····· ·· ··· ··· ···· ·· ····
R1 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J;
формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
J е:
J3-(J2)n-(J1)m, където всеки от η и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина;
с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), V е NH, J и R2 са водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани,
образуват група, различна от незаместен имидазол или N метилимидазол.
В един друг аспект на изобретението, се получават съединения с формула IVa:
I
Е
IVa където:
всеки от А и В е, независимо,
С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO или SO2;
всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани,
образуват:
заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща в себе си поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група
J; Ge:
О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
V e N(R’), Ο или S;
R1 e:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
R2 е:
водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J;
• · ··
формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
J е:
Г -(J )n_(J )m> където всеки от η и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, ***' карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и т3
Чйа·4 J 6* водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2;
с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с ··« ···· · · · ♦ ····· · · · · · атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), V е NH, J и R2 са водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или Nметилимидазол.
Определени предпочитани аспекти включват съединения с формула IV или IVa, където V е N(R!); групи Е и F, когато са взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група; и и В са независимо С(=О) или СН2.
По-нататъшни предпочитани аспекти включват съединения с
W формула IV, което може да е особено важно по отношение инхибирането на PARP, при което А и В са и двата CO, R и J са и двата Н, Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват циклопентилна група, и V е или NH (1а, виж Таблица 1) или N-(JIh3hh2 HCI )(lk, виж Таблица 1). Освен това, съединението с формула IV, където А и В са и двата CO, R е Η, V е NH, Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват циклопентилна група, и J е NH2CH2 3-заместител (2р, виж Таблица 2), съдържа по-нататъшен предпочитан аспект.
Предпочитани аспекти на настоящето изобретение, които могат w да имат особен смисъл за инхибирането на VEGFR2, включват съединения с формула IV, при което и двата А и В са CO, Е и F заедно са -CH=NCH=CH-, V е NH, R2 е Н, и J е или Н (12а, виж Таблица 5) или 3-СНз (12п, виж Таблица 5).
Допълнителни предпочитани аспекти на съединенията описани тук включват онези, където групите Е и F, когато са взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от имидазолил.
Други предпочитани аспекти на съединенията, описани тук, включват онези, където групите Е и F, когато са взети заедно с ···«·· ♦ «♦ · ♦· • « · · · · ♦ · « · · ·«··· * · · · · • · · ·· ♦ · · ·· *·· »·· ···« ·· ···· атомите, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група. ΓΊο-нататъшни аспекти на съединенията, описани тук, включват онези, където X1 и X2 са заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J. Друг предпочитан аспект на съединенията описани тук включват онези, където А и В са, независимо, С(=О) или СН2.
Допълнителни предпочитани аспекти на съединенията описани тук включват онези, където групите Е и F, когато са взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група; X1 и X2 са заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; и и В са, независимо С(=О) или СН2.
Терминът “алкил, както се използва тук, освен ако не е определено нещо друго, се отнася до наситен прав, разклонен или цикличен въглеводород от Ci до С20. Алкидните групи включват, но не се ограничават само до, метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, t-бутил, n-пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, пхексил, изохексил, циклохексил, циклооктил, адамантил, 3метилпентил, 2,2-диметилбутил, и 2,3-диметилбутил.
Терминът “низш алкил”, както се използва тук, и освен ако не е определено нещо друго, се отнася до Ci до Се наситен правоверижен, разклонен или цикличен въглеводород. Низшите алкилни групи включват, но не се ограничават само до, метил, етил , п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, t-бутил, п-пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, n-хексил, изохексил, циклохексил, 3метилпентил, 2,2-диметилбутил, и 2,3-диметилбутил.
Термините циклоалкил и Сп циклоалкил се отнасят до моноциклична наситена или частично ненаситена въглеводородна група. Терминът “Сп в този смисъл, където η е цяло число, означава броя на въглеродните атоми, изграждащи пръстена на циклоалкилната • · · ·
4» * • » » · е - ·? ч i • » * · «- ♦ · .· *- • » г ·· · · ** ··· «··· ·· ···· група. Например, Сб циклоалкил показва шест-членен пръстен Връзките, свързващи ендоцикличните въглеродни атоми на циклоалкилна група, могат да бъдат единични или част от кондензирана ароматна единица, толкова дълги, колкото циклоалкилната група е неароматна. Примери на циклоалкилните групи включват, но не се ограничават само до, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, и циклохептил.
Термините хетероциклоалкил или Сп хетероциклоалкил се отнасят до моноцикличен наситен или частично ненаситен цикличен радикал, който, освен въглеродни атоми, съдържа поне един хетероатом като членове на пръстен. Характерно е, че хетероатомите включват, но не се ограничават само до, кислородни, азотни, серни, селенови и фосфорни атоми. В този смисъл, терминът Сп, където η е цяло число, означава броят на въглеродните атоми, изграждащи пръстена, но не е показателно за общия брой атоми в пръстена. Например, С4 хетероциклоалкил включва пръстени с пет или повече членове на пръстена, където четири от членовете на пръстена са въглерод и останалите членове на пръстена са хетероатоми.
В допълнение, връзките, свързващи ендоцикличните атоми на хетероциклоалкилна група могат да бъдат част от кондензирана ароматна единица, толкова дълги, колкото хетероциклоалкилната група е неароматна. Примери на хетероциклоалкилните групи включват, но не се ограничават само до, 2-пиролидинил, 3пиролидинил, пипирдинил, 2-тетрахидрофуранил, 3тетрахидрофуранил, 2-тетрахидротиенил и 3-тетрахидротиенил.
Терминът арил, както се използва тук, и освен ако не е определено нещо друго, се отнася до моно-, ди-, три- или полиядрена ароматна пръстенна система. Неограничаващи примери включват фенил, нафтил, антраценил, и фенантренил.
Терминът “хетероарил”, както се използва тук, се отнася до ·· ····
ароматна пръстенна система, която включва поне един член на хетероатомния пръстен. Примери, които обаче не се ограничават само до това, са пирил, пиридинил, фурил, пиридил, 1,2,4-тиадиазолил, пиримидил, тиенил, тиофенил, изотиазолил, имидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, тиофенил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, индолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, изоксазолил и акридинил.
Терминът “аралкил”, както се използва тук, се отнася до арилзаместени алкилни радикали, такива като бензил, дифенилметил, трифенилметил , фенилетил и дифенилетил .
Терминът “низш аралкил”, както се използва тук, се отнася до арил-заместени низши алкилни радикали. Примери, които обаче не се ограничават само до това, включват бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилетил, и дифенилетил .
Терминът аралкокси, както се използва тук, се отнася до групата RO-, където R е аралкилна група, както е определено по-горе.
Терминът “низш аралкокси”, както се използва тук, се отнася до група RO-, където R е низша аралкилна група, както е определено погоре.
Терминът “алкокси”, както се използва тук, се отнася до RO-, където R е алкилна група, както е определено по-горе.
Терминът “низш алкокси”, както се използва тук, се отнася до RO-, където R е низша алкилна група, както е определено по-горе. Примери, които обаче не се ограничават само до това, включват метокси, етокси, и шрет-бутилокси.
Терминът “арилокси”, както се използва тук, се отнася до RO-, където R е арилна група, както е определено по-горе.
Термините низш алкиламино и низш диалкиламино се отнасят до амино група, която носи, съответно, един или два низши алкилни заместители.
Термините амидо и карбониламино, както се използва тук, се отнасят до -C(O)N(H)-.
Терминът “алкиламидо”, както се използва тук, се отнася до C(O)NR-, където R е алкидна група, както е определено по-горе.
Терминът “диалкиламидо”, както се използва тук, се отнася до C(O)NR'R, където R' и R са, независимо, алкилни групи, както е определено по-горе.
Терминът низш алкиламидо, както се използва тук, се отнася до -C(O)NR-, където R е низша алкилна група, както е определено погоре.
Терминът низш диалкиламидо, както се използва тук, се отнася до -C(O)NR'R, където R' и R са, независимо, низши алкилни групи , както е определено по-горе.
Термините алканоил и алкилкарбонил”, както се използва тук, се отнасят до RC(O)-, където R е алкилна група, както е определено по-горе.
Термините низш алканоил и низш алкилкарбонил, както се използват тук, се отнасят до RC(O)-, където R е низша алкилна група, както е определено по-горе. Примери, които обаче не се ограничават само до това, на такива алканоилни групи включват ацетил, трифлуорацетил, хидроксиацетил, пропионил, бутирил, валерил, и 4метилвалерил.
Терминът “арилкарбонил”, както се използва тук, се отнася до RC(O)-, където R е арилна група, както е определено по-горе.
Терминът “арилоксикарбонил”, както се използва тук, се отнася до ROC(O)-, където R е арилна група, както е определено по-горе.
Терминът “хало”, както се използва тук, се отнася до флуор, хлор, бром или йод.
Терминът “алкилсулфонил”, както се използва тук, се отнася до групата RSO2-, където R е алкилна група, както е определено по-горе.
Терминът “арилсулфонил”, както се използва тук, се отнася до групата RSO2-, където R е арилна група, както е определено по-горе.
Терминът “алкилоксикарбониламино”, както се използва тук, се отнася до групата ROC(O)N(H)-, където R е алкилна група, както е определено по-горе.
Терминът “низш алкилоксикарбониламино”, както се използва тук, се отнася до групата ROC(O)N(H)-, където R е низша алкилна група, както е определено по-горе.
Терминът “арилоксикарбониламино”, както се използва тук, се отнася до групата ROC(O)N(H)-, където R е арилна група, както е определено по-горе.
Терминът “сулфониламидо”, както се използва тук, се отнася до групата -SO2C(O)NH-.
Терминът “алкилсулфониламидо”, както се използва тук, се отнася до групата RSO2C(O)NH-, където R е алкилна група, както е определено по-горе.
Терминът “арилсулфониламидо”, както се използва тук, се отнася до групата RSO2C(O)NH-, където R е арилна група, както е определено по-горе.
Терминът “низш алкилов естер на фосфонова киселина”, както се използва тук, се отнася до групата -P(O)(OR')(OR), където R' и R са низш алкил , както е определено по-горе.
Терминът “арилов естер на фосфонова киселина”, както се използва тук, се отнася до групата -P(O)(OR')(OR), където R' и R са арил , както е определено по-горе.
Терминът “аминокарбонилокси”, както се използва тук, се отнася до групата RR'N-C(O)-O-, където R и R' са алкилна група, както е определено по-горе.
Терминът “ариламинокарбонилокси”, както се използва тук, се отнася до групата Ar-N(R)-C(O)-O-, където Аг е арил, както е
9Ί • · · · • * • · • · · · · · • · · » · • · ··· ······· определено по-горе, и R е алкилна група, както е определено по-горе.
Терминът “хетероариламинокарбонилокси”, както се използва тук, се отнася до групата het-Ar-N(R)-C(O)-O-, където het-Ar е хетероарил, както е определено по-горе, и R е алкилна група, както е определено по-горе.
Както се използва тук, терминът “аминокиселина означава молекула, съдържаща както амино група, така и карбоксилна група. Тя включва α-аминокиселина, която е добре известна на специалистите в областта като карбоксилна киселина, която има амино функционална група при въглерода, свързан с карбоксилната група.
Чии ,
Аминокиселините могат да бъдат природни или неприродни.
Защитени аминокиселини”, както се използва тук се отнасят до аминокиселини, както е описано по-горе, съдържащи защитни групи. Например, амино групата на аминокиселината може да бъде защитена с t-бутоксикарбонилни или бензилоксикарбонилни групи. В допълнение, карбоксилната група на аминокиселината може да бъде защитена като алкилни и аралкилни естери. Нещо повече, алкохолни групи на аминокиселини могат да бъдат защитени като алкилни етери, аралкилни етери, и силилни етери.
Терминът “ендоциклично съдържащ описва циклична химична
Чш·· 1 единица, която включва специфична химична група като член, образуващ пръстен. Като пример , фуранилна група ендоциклично съдържа кислороден атом, защото кислородният атом е член на пръстенна структура. В смисъла на настоящето изобретение, групи Е и F могат да бъдат съчетани заедно с атомите, към които те са свързани, за да образуват хетероциклоалкилна група. Тази хетероциклоалкилна група може ендоциклично да съдържа химичната група G, което означава, че поне един атом на група G е член, образуващ пръстен.
Като пример, който обаче не се ограничава само до това, илюстриран по-долу, Е и F могат да бъдат съчетани заедно с атомите, • · · « • · ·
към които те са свързани, за да образуват хетероциклоалкилната група ендоциклично съдържаща група G, където G, в този случай, е N(CH3).
Както се използва тук, терминът “терапевтично ефективно количество се отнася до количество от съединение на настоящето изобретение, което ще извлече желан терапевтичен или профилактичен ефект, когато се прилага съгласно желан лечебен режим.
Както се използва тук, терминът “контактуване означава събиране заедно било директно, било индиректно, на една или повече молекули с друга, като по този начин се улесняват междумолекулните реакции. Контактуване може да възникне in vitro, ex vivo или in vivo.
Както се използва тук, терминът “клетъчни пролиферативни нарушения се отнася до злокачествени както и незлокачествени клетъчни популации, които се различават от заобикалящата ги тъкан, както морфологично, така и генотипно. Типовете клетъчни пролиферативни нарушения включват, например, солидни тумори, рак, диабетна ретинопатия, вътреочни неоваскуларни синдроми, макуларна дегенерация, ревматоиден артрит, псориазис и ендометриоза.
Всички термини, използвани в описанието на съединения на настоящето изобретение, имат своето значение, което е добре известно на специалистите в областта.
Настоящето изобретение изобразява методи за приготвяне на •» ···· · ·· ·· * · ·· · · · · ···· ···· · · · · · ·· · ·· · · · ·· ··· ··· ···· ·· ···· полицикличните съединения, описани тук, които се използват като инхибитори на PARP, VEGFR2, и МЛКЗ. Методът се състои от многоетапен синтез, започващ с необходимите хетероциклични съединения. Например, Фигура 1 очертава общия синтез на съединения на настоящето изобретение за случая, когато хетероцикличният изходен материал е индол.
Специфично, индол А, който е незаместен или заместен в 4-7 позиция на индолния пръстен, се обработва серийно, например, с бутиллитий, въглероден диоксид, t-бутиллитий и кетон В (със заместители Е и F) до получаване на 2-заместен индолил третичен алкохол С. Този третичен алкохол се отстранява, например в кисели условия, използвайки солна киселина или толуенсулфонова киселина, за получаване на заместен 2-винилиндол, D. Дилс-Алдер циклоприсъединяване на D с диенофил, такъв като малеимид (Е), но не само той, води до получаване на междинния продукт F на циклоприсъединяване. Ароматизиране на междинния продукт на циклоприсъединяване, например, с кислород в присъствието на катализатор, такъв като паладий или платина или с оксидант, такъв като DDQ или тетрахлорхинон, води до получаване на карбазол G.
По-нататъшно обработване на G с алкилиращо или ацилиращо средство дава индол-И-заместени карбазолни производни на настоящето изобретение, както е показано на Фигура 2.
Обработване на карбазол G (или карбазолните лактами на Фигура 5) с различни електрофили, такива като R+, води до получаване на 3-заместени карбазолни производни, както е показано на Фигура 3. По този начин, могат да бъдат въведени халогенни или акрилни групи и халогенът може да бъде изместен от различни нуклеофили, включващи циано, както е показано на Фигура 5. Халогенът също може да бъде изместен от различни алкилни, арилни и хетероалкилни групи. 3-циано заместителят може да бъде редуциран • ·
100 ··· ···· · · · · ····· · · · · · • · · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ···· до получаване на 3-аминометил заместител, който може да бъде алкилиран или ацилиран върху амино групата.
Когато карбазол G съдържа бромацетил или заместена 2бромацилни заместители, къкто е паказано на Фигура 4, бромът може да бъде изместен от различни нуклеофили за получаване на понататъшни аспекти на настоящето изобретение. Алтернативно, 2бромацилната група може да реагира с различни тиоамиди за получаване на заместени тиазоли.
Както се обсъжда, използването на заместени индоли като изходен материал води до получаването на функционализирани производни на G; обаче, вътрешномолекулната реакция на Витиг също може да бъде използвана за приготвяне на заместени винилиндоли D. Нещо повече, диенофили, без малеимид, (Е) могат да бъдат използвани в реакцията на Дилс-Алдер, и включват например, диалкилфумарат, фумарова киселина, диалкилмалеат, малеинова киселина, малеинов анхидрид, диалкилацетилендикарбоксилат или алкил-3-цианоакрилат. Междинните продукти получаващи се от циклоприсъединяване с тези диенофили дават имиди или съответните лактами, както е показано на Фигура 5. Например, анхидриди, получени от циклоприсъединяване на малеинов анхидрид или чрез дехидратация на диациди, води до получаване на имиди, когато се третират с бис(триметилсилил)амин или уреа. Анхидридите водят до получаване на шест-членни хидразони, когато се третират с хидразин. Лактамите се получават чрез отделяне на циано естерните изомери, ароматизирайки всеки изомер, и редуцирайки циано естера до лактам, както е показано на Фигура 5. Имидите могат също да се редуцират до лактами чрез добре установени методи известни на специалистите в областта.
Индолният вид съединения на настоящето изобретение се приготвят съгласно схемата показана във Фигура 6. Тук, заместени
101 • · · ·· · · е ·· ··· ··· ···. ·· ....
винилпиролни изходни материали се приготвят чрез реакцията на пирол с енамин на кетон, както е описано в литературата (Heterocycles 1974, 2, 575-584). Заместен 2-винилпирол реагира с различни диенофили, като тези описани по-горе, за получаване на междинен продукт на циклоприсъединяване, който е предшественик на аспектите на настоящето изобретение. Може да се използва азот защитна група, такава като силил защитна група, особено триизопропилсилил, както е описано на Фигура 6.
Други хетероциклични предшественици могат да се приготвят чрез аналогични реакции. Например, заместен 5-винилимидазол реагира с различни диенофили, като тези описани по-горе, за получаване на междинен продукт на циклоприсъединяване, който може да бъде модифициран по-нататък чрез реакции, добре известни на специалистите в областта, за получаване на предшественици на бензимидазол. Подобно, например, заместен 5-винил-1,2,3-триазол или 4-винилтиазол могат да реагират с различни диенофили, както погоре, също за получаване на междинни продукти на циклоприсъединяване, водещи до аспекти на изобретението. Бензимидазолен тип съединения на настоящето изобретение също могат да се приготвят съгласно метода показан на Фигура 7, при което получените бензимидазоли служат като изходен материал.
Нещо повече, както е показано на Фигура 8, възможно заместен 2-винилбензофуран или 2-винилбензотиофен може да реагира с различни диенофили, като тези изброени по-рано, за получаване на междинен продукт на циклоприсъединяване. Модификация на междинния продукт на циклоприсъединяване може да доведе до имиди, лактами и свързани съединения на настоящето изобретение.
В някои предпочитани аспекти, съединенията на настоящето изобретение са PARP инхибитори. Мощността на инхибитора може да се изследва чрез измерване на PARP активност in vitro или in vivo.
102 • · · · · · · ·· ··· ······· · ·
Предпочитан опит проследява пренасянето на белязани с радиоактивен изотоп ADP-рибозни единици от [' PJNAD на белтъчен акцептор като хистон или самия PARP. Рутинни анализирания на PARP са разкрити в Purnell и Whish, Biochem. J. 1980, 185, 775, включени тук чрез позоваване.
В други предпочитани аспекти, съединенията на настоящето изобретение са също VEGFR2 или МЛКЗ инхибитори. Мощността на инхибитора може да се изследва чрез измерване на VEGFR2 или МЛКЗ активност in vitro или in vivo. Предпочитано анализиране на VEGFR2 киназната активност включва фосфорилирането на белтъчен субстрат, имобилизиран върху микротитърна плочка. Получаващият се фосфотирозин остатък се определя с анти-фосфотирозин антитяло, конюгирано към европиев хелат, което позволява количествено определяне на продукта чрез разрешаваща флуорометрия. Подобни анализиращи методи се използват за определяне на тирозин киназа сsrc, както е описано в Braunwalder et al. Анализ Biochem. 1996, 238, 159, включени тук чрез позоваване. Предпочитан анализиращ метод за МЛКЗ използва фосфорилиране на белтъчен субстрат, такъв като миелин основен белтък, с [у-32Р]АТР, последван от изолиране на кисело-неразтворим ’ Р-фосфобелтъчен продукт върху плочка за филтруване . Прилагат се аналогични методи за анализиране на белтъчна киназа С, както се съобщава в Pitt и Lee, J. Biomol. Screening
1996,7, 47, включени тук чрез позоваване.
В настоящето изобретение се разглеждат и методи за инхибиране на PARP, VEGFR2, и МЛКЗ ензимната активност. Ензимната активност може да бъде намалена или инхибирана чрез контактуване на ензима поне с едно описано тук съединение. Контактуването може да възникне или in vitro, in vivo или ex vivo. Контактуване може да се предизвика и чрез използване среда за контактуване, която улеснява скоростта на смесване на ензима и
103 • · · · · ··· ·· ··· ··· ···· ·· ·*·» инхибитор. Предпочитани среди са вода, водни разтвори, буферни разтвори, водно-смесими разтворители, ензим-разтварящи разтвори и всяка производна комбинация. Контактуващи клетки, съдържащи ензима in vivo, за предпочитане служат за отдаване на инхибитора в близост до ензима свързан с клетката в биологично съвместима среда. Предпочитаната биологично съвместима среда включва вода, водни разтвори, физиологичен разтвор, биологични течности и секрети, и всеки друг нетоксичен материал, който може ефективно да отдава инхибитор в близост до ензима в биологична система.
Съединенията описани тук могат да бъдат използвани за предпазване или лечение на поява или напредване на всяка болест или състояние, свързано с PARP активност при бозайници, особено при човека. Такива състояния включват травма на централната нервна система, такава като травма на главния и гръбначен мозък, и нервна деградация, свързана с травма на централната нервна система.
Свързани състояния и заболявания, лечими чрез методи на настоящето изобретение, включват съдови инциденти сърдечна исхемия, церебрална исхемия, цереброваскуларни нарушения, такива като мултиплена склероза и неввродегенеративни заболявания, такива като болестите на Alzheimer, Huntington и Parkinson. Други състояния и заболявания свързани с PARP, лечими чрез съединенията описани тук включват възпаление такива като плеврит и колит, ендотоксичен шок, диабет, рак, артрит, сърдечна исхемия, ретинална исхемия, хронична и остра болка, хеморагичен шок и други. Например, следвайки симптомите на инсулта, на даден пациент може да бъде приложено едно или повече съединения описани тук за предпазване или намаляване на разрушението на мозъка. Пациентите със симптоми на болестта на Alzheimer, Huntington или Parkinson могат да бъдат лекувани със съединения на настоящето изобретение за задържане напредването на болестта или усилване на симптомите. PARP
104
инхибитори могат да се използват също за лечение на пациенти, страдащи от рак. Например, на ракови пациенти могат да се прилагат настоящите съединения с цел усилване противотуморните ефекти на химиотерапията.
Съединенията описани тук могат да се използват за препазване или лечение нарастването на всяка болест или състояние, свързано с киназна активност (такова като VEGFR2 или МЛКЗ активности) при бозайници, особено хора. Например, съединенията описани тук могат да се използват за лечение на състояния свързани с МЛКЗ активност, такива като хронични невродегенеративни заболявания, като например, болестта на Alzheimer, болестта на Parkinson и болестта на Huntington, и остри неврологични състояния, такива като сърдечна исхемия, мозъчна исхемия, както и травми на главния и гръбначен мозък. Освен това, съединенията описани тук, могат също да се използват при лечението на възпалителни заболявания и рак, свързани с МЛКЗ активността. Подобно, съединенията описани тук, могат да се изплозват за инхибиране на VEGFR2, което може да доведе до подтискане образуването на нови кръвоносни съдове. Такива съединения могат поради това да са полезни при обработването на състояния, свързани с образуванията на нови кръвоносни съдове, такива като, например, солидни тумори, диабетна ретинопатия, и други вътреочни неоваскуларни синдроми, макуларна дегенерация, ревматоиден артрит, псориазис, и ендометриоза.
Съединенията описани тук са прилагани за предпочитане на бозайници в терапевтично ефективно количество. Дозировката може да варира в зависимост от съединението, мощността на съединението, вида на болестта и болестното състояние на пациента, и разни други. Сумата на дозата може да бъде измерена чрез прилагане на предварително измерени дозиращи средства или дозирани единици формата на таблети, капсули, супозитории, прахове, емулсии, еликсири, сиропи, мази, кремове или разтвори.
При лечебно или профилактично приложение, PARP или киназни инхибитори могат да се прилагат по всякакъв начин, по който обикновено се прилагат лекарствата. Такива начини на приложение включват интраперитонеално, интравенозно, мускулно, подкожно, интратекално, ендотрахеално, интравентрикуларно орално, букално, ректално, парентерално, интраназално, трансдермално или интрадермално. Приложението може да е системно или локално.
Съединенията описани тук могат да се прилагат в чиста форма, комбинирани с други активни съставки или комбинирани с фармацевтично приемливи нетоксични пълнители или носители. Оралните състави като цяло включват инертен разредителен носител или годен за ядене носител. Като част от състава могат да се включват фармацевтично съвместими свързващи средства, и/или полезни примесни вещества. Таблети, дражета, капсули, пластири и подобни могат да съдържат всеки от следните съставни части или съединения със подобен характер: свързващо вещество, такова като макрокристална целулоза, трагант или желатин; инертен пълнител, като скорбяла или лактоза, диспергиращо средство, такова като алгинова киселина, Примогел или царевична скорбяла; лубрикант, като магнезиев стеарат; глазура, като колоиден силиконов диоксид; подсладително вещество, като захароза или захарин; или ароматизиращо вещество, като мента, метил салицилат или портокалов ароматизатор. Когато дозираната форма е капсула, тя може да съдържа, освен веществото от горния вид, течен носител, като мазнина. Освен това, дозираните форми могат да съдържат различни други вещества, които модифицират физическата им форма, например, захарни покрития, шеллак или ентерични средства. Нещо повече, сиропът може да съдържа освен активните съединения, захароза като подсладително средство и някои консерванти, бои,
106 ····· · · ·· · ·· ·· · ····· ·· · ·· · · · ·· ··· ··· ···· ·· ···· оцветители и ароматизатори.
Алтернативни препарати за приложение включват стерилни водни или неводни разтвори, суспензии и емулсии. Примери на неводни разтворители са диметилсулфоксид, алкохоли, пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, като зехтин и органични естери за инжектиране, като етилолеат. Водните носители включват смеси на алкохоли и вода, буферна среда и физиологичен разтвор. Венозните носители включват течност и хранителни напълнители, електролитни напълнители, като тези на основата на Ringer декстроза, и подобните. Консервантите и другите добавки могат също да присъстват, като например, антимикробни средства, антиоксиданти, хелатообразуващи средства, инертни газове, и подобните.
Предпочитани методи на приложение на настоящите съединения на бозайници включват интраперитонеално инжектиране, мускулно инжектиране, и венозна инфузия. Възможни са различни течни състави за тези методи на предлагане, включващи физиологичен разтвор, алкохол, DMSO, и разтвори на водна основа. Концентрацията на инхибитора може да варира в зависимост от дозата и обема на предлагане и може да варира от 1 до около 1000 mg/мл. Други съставки на течните смеси могат да включват консерванти, неорганични соли, киселини, основи, буфери, хранителни съставки, витамини или други фармацевтични средства, като аналгетици или допълнителни PARP и киназни инхибитори. Особено предпочитани смеси за прилагане на настоящите съединения са дадени подробно в следните публикации, които с описват прилагането на известни PARP инхибитори и са включени тук чрез позоваване; Kato, Т. et al. Anticancer Res. 1988, 5(2), 239, Nakagawa, K. et al. Carcinogenesis 1988, 9, 1167, Brown, D.M. et al. Int. J. Radial.. Oncol. Biol Phys. 1984, 1665, Masiello, P. et al. Diabetologia 1985, 25(9), 683, Masiello, P. et al. Res.
107
Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1990, 69(1), 17, Tsujiuchi, T. et al. Jpn. J. Cancer Res. 1992, 53(9), 985, и Tsujiuchi, T. et. al Jpn. J. Cancer Res. 1991, 52(7), 739.
Съединения на настоящето изобретение също могат да имат формата на фармакологично приемлива сол, хидрат, солват или метаболит. Фармакологично приемливите соли включват основни соли на неорганични и органични киселини, включително, но не само, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, оксалова киселина, винена *** киселина, лимонена киселина, млечна киселина, фумарова киселина, сукцинилна киселина, малеинова киселина, салицилова киселина, бензоена киселина, фенилоцетна киселина, бадемена киселина и подобни. Когато съединения на изобретението включват киселинни функции, като карбоксилна група, тогава подходящите фармацевтично приемливи катионни двойки за карбоксилната група са добре известни на специалистите в областта и включват алкални, алкалоземни, амониеви, четвъртични амониеви катиони и подобни.
Специалистите в областта могат да оценят многобройните промени и модификации, които могат да бъдат направени към W предпочитаните аспекти на изобретението и това, че тези промени и модификации могат да бъдат направени без отдалечаване от същността на изобретението. Поради това, се подразбира, че приложените патентни претенции покриват всички такива еквивалентни варианти, които попадат в същността и обхват на изобретението.
ПРИМЕРИ
Пример 1
Измерване ензимната активност на PARP.
108 • ·
PARP активност се мониторира чрез прехвърляне на белязани с радиоактивен изотоп ADP-рибозни единици от [32P]NAD+ на белтъчен акцептор, като хистонили Самия PARP. Опитните смеси съдържат 100 mM Tris (pH 8.0), 2 тМ DTT, 10 тМ MgCl2, 20 ug/мл DNA (звуково засечена), 20 mg/мл хистон Hl, 5 ng рекомбинантен човешки PARP и инхибитор или DMSO (< 2.5% (v/v)) в крайния обем от 100 pL. Реакциите се започват чрез прибавянето на 100 μΜ NAD+ с прибавка 2 uCi [ P]NAD /мл и поддържане при стайна температура в продължение на 12 мин. Опитите се приключват чрез прибавянето на 100 μΜ 50% ТСА и белязаният с радиоактивен изотоп преципитат се събира на 96-гнездна филтърна плочка (Millipore, MADP NOB 50), измит с 25% ТСА. Сумата на радиоактивната неразтворима киселина, съответстваща на полиАОР-рибозилиран белтък, се изчислява в Wallac MicroBeta сцинтилационен брояч.
Пример 2
Измерване ензимната активност на VEGFR2 киназа
96-гнездна OnyopNUNC Maxisorp плочка се покрива с 100 pL/гнездо рекомбинантен човешки PLC-y/GST субстратен разтвор при концентрация 40 pg/мл в Трис-буферен физиологичен разтвор (TBS). VEGFR2 активността се оценява в 100 pL от изследваната смес, съдържаща 50 mM HEPES (pH 7.4), 30 μΜ АТР, 10 тМ МпС12, 0.1% BSA, 2% DMSO и 150 ng/мл рекомбинантна човешка пръчковирусно изразена VEGFR2 цитоплазматична област (префосфорилирана в продължение на 60 мин при 4°С в присъствието на 30 рМ АТР и 10 шМ МпС12 преди използване). Киназната реакция се оставя да продължи до 37°С в продължение на 15 мин. Антитялото за определяне, анти-фосфотирозин антитяло, белязано с европий се прибавя при разреждане 1:5000 в блок буфер (3% BSA в TBST). След едночасово инкубиране при 37°С, се прибавят 100 рл улесняващ
109 ······ · ·· · · ·» ··· ···· ···· ····· · · ·· · разтвор (Wallac# 1244-105) и плочката се разбърква нежно. След 5 мин, времето - разрешаващо флуоресценция на получаващия се разтвор се измерва, използвайки BMG PolarStar (Model #403) използвайки дължините на вълните на намагнетизиране и емисия 340 nm и 615 nm, съответно, забавяне на събирането 400 psec и време за интегриране 400 psec.
Пример 3
Измерване на МЛКЗ Ензимна активност
Изслевването на активността на МЛКЗ се извършва в Millipore Multiscreen плочки. Всеки 50 pL от изследваната смес съдържат 50 mM HEPES (pH 7.0), 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM βглицерофосфат, 100 рМ ATP, 1 pCi [γ-32Ρ]ΑΤΡ, 0.1% BSA, 500 pg/мл миелин основен белтък, 2% DMSO, различни концентрации на изпробваните съединения, и 2 pg/мл на човешка пръчковирусна GSTМЛК1 киназа област. Пробите се инкубират в продължение на 15 мин при 37°С. Реакцията се преустановява чрез прибавяне на ледено студен 50% 5 ТСА и белтъците се оставят да преципитират в продължение на 30 мин при 4°С. Плочките се оставят да се уравновесят в продължение на 1-2 часа преди броенето в Wallac MicroBeta 1450 Plus сцинтилационния брояч.
Пример 4
Определяне на IC50 за инхибитори.
Данните за дадено инхибиране се изчисляват чрез сравняване PARP, VEGFR2 или МЛКЗ активността в присъствието на инхибитор към активността в присъствието само на DMSO. Кривите на инхибиране за съединения се създават чрез построяване на диаграма на процента на инхибиране срещу логаритьма на концентрацията на съединението. IC50 стойностите се изчисляват чрез не линейна
110 • · ·· ····
регресия, използвайки уравнението на сигмоидния дозов отговор (променлив наклон) в GraphPad Prism, както следва:
у = дъно + (връх - дъно)/(1 + 10(log IC5o-x)*Hlllslope), където у е % активност при дадена концентрация на съединението, х е логаритъма на концентрацията на съединението, дъно е % инхибиране при най-ниската концентрация на изследваното съединение, и top е % инхибиране при най-високата концентрация на изпитваното съединение. Стойностите за дъно и връх са фиксирани, съответно, при 0 и 100. IC50 стойностите се съобщават като средните на поне три отделни определяния.
Следните примери от 5 до 10 представят PARP, VEGFR2, и МЛКЗ инхибиращите данни за съединения на настоящето изобретение. IC50 стойностите се определят както е описано в Примери 1 и 2. За някои съединения, инхибиращите данни са представени като процент на инхибиране при определена концентрация. Съединения са показани в таблица заедно с номера на съединението, заместители, и данни за инхибиране на ензима.
Пример 5
PARP инхибиращи данни за съединения 1а до lv е формула IV, където В е CO, R2 е Н, J е Η, V е NR1 и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват циклопентилна група . А и R1 варират, както е изброено по-долу.
Ill
Таблица 1
No. A R1 PARP IC50 (nM)
la CO H 36
lb CO (CH2)3OCH2Ph 720
lc co (CH2)3CN 38% @ 10 μΜ
Id co (CH2)3C1 64% @ 10 μΜ
le co (CH2)3OH 946
If co (СН2)3-пиперидин 68% @ 10 μΜ
ig co (СН2)3-морфолин 67% @ 10 μΜ
lh co (CH2)3-NEt2 819
li co (CH2)4-NHCOCH3 10% @ 10 μΜ
ij co SO2Ph 250
lk co Лизин (2 HCI) 22
11 co В-Аланин (HCI) 160
lm co Глицин (HCI) 38
In co (CH2)2OCH2Ph 1600
lo co (CH2)2NEt2 12% @ 10 μΜ
Ip co CH2COOCH2Ph 14% @ 10 μΜ
iq co CH2COOH 52% @ 10 μΜ
lr co CH2CONH2 63% @ 10 μΜ
Is co СН2-фталимид 25% @ 10 μΜ
It CH2 CH3 800
lu CH2 (BOC)2Lys 1500
lv CH2 Lys 1400
Пример 6
PARP инхибиращи данни за съединения от 2а до 5g с формула IV, където В е CO, R2 е Η, V е NH, и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват циклопентилна
112 • ·
група . А и J варират, както е изброено по-долу.
Таблица 2
No. A J (З-Заместител) PARP IC50 (nM)
2а CO Br 25
2Ь CO Cl 39
2с co F 39
2d co CH3CO 17
2е co BrCH2CO 13
2f co CH3BrCHCO 21
2g co А-Метилпиперизино-СН2СО 16
2h co Морфолино-СН2СО 13
2i co Пиперидино-СН2СО 20
2j co Диетиламино-СН2СО 21
2k co tBuO2CCH2N(CH3)CH2CO 19
21 co HO2CCH2N(CH3)CH2CO 8
2m co НО2ССН2СН2СО 3
2n co 1,2,4-Триазол-2-илСН2СО 15
2o co CN 14
2p co nh2ch2 13
2q co Хексахидроциклопент[а]пироло[3,4с]карбазол-7(6Н)-он-3-ХНСН2 167
2r co CH3CONHCH2 13
2s co CH3CH2CONHCH2 28
2t co ch3ch2ch2conhch2 44
2u co Бензоил-МНСН2 37
2v co BOC-NHCH2CONHCH2 33
2w co BOC-NH(CH2)3CONHCH2 33
2x co h2nch2conhch2 45
113 » 9 · · · · • ·
2у CO H2N(CH2)3CONHCH2 54
2z CO CH3O2C(CH2)2CONHCH2 10
2аа CO CH3O2C(CH2)3CONHCH2 9
2ab CO HO2C(CH2)2CONHCH2 50
2ас CO HO2C(CH2)3CONHCH2 48
2ad CO boc-nhch2 93
2ае CO SO3H 8
2af CH2 Cl 120
2ag CH2 CO2H 80
2ah CH2 CO2CH3 59
2ai CH2 CONHCH2CH2NMe2 165
2aj CH2 conhch2ch2nc4h8o 162
2ak CH2 conc4h8o 83
2al CH2 CON(CH3)CH2(4-Pyr) 65
2am CH2 CON(CH3)CH2CH2( 1 -имидазол) 161
2an CH2 CON(CH3)CH2(2-Pyr) 237
2ao co OH 27
2ap co ОСНз 32
2aq co OCH2CH2OCH2CH3 59
2ar co OCH2CH2NEt2 88
2 as co OCH2CH2CH2NMe2 100
2at co OCH2CH2NC4H8O 22
2au co OAc 33
2av co CHO 29
2aw co CH2OH 22
2ax co CHOHCH3 102
2ay CH-OH H 408
2az co CH2CH3 116
2ba co COCO2CH3 12
• V
114 • V
2bb CO COCO2H 5
2bc CO ch2cn 24
2bd CO CO2H 85
2be CO CH2CH2NH2 36
2bf CO CH3 82
2bg CO CH2OCOCH2NMe2 31
2bh CO conh2 31
2bi CO CO2CH3 27
2bj CO CH2NMe2 29
2bk CO CH2NHEt 32
2bl CO CH2NnPr 16
2bm CO CH2NEt2 17
2bn CO CH2NnBu2 28
2bo co CH2N(CH2Ph)2 293
2bp co CH2NHnBu 25
2bq co CH2NHCH2Ph 26
2br co CH2NH‘Pr 25
2bs co CH2N‘Pr2 25
2bt co CH2NHMe 25
2bu co CH2NMe3 73
2bv co CH2NC4H8O 32
2b\v co CH2NcC4H8 35
2bx co CH2NcC5Hio 35
2by co СН2Т4НСОСН2(1-тетразол) 14
2bz co CH2NHCO(CH2)4CO2CH3 62
2ca co CH2NHCO(CH2)2NHCO2tBu 95
2cb co CH2NHCO(CH2)2NH2 75
2cc co ch2nhso2ch3 29
2cd co CH2NHSO2Ph 39
115
2 се CO ch2nhcho 34
2cf CHOH ch2nhcho 124
2cg CO CONHCH2CH2NMe2 31
2ch CO CONHCH2CH2CH2NMe2 33
2 ci CO CONHCH2(4-Pyr) 13
24 CO СОКНСН2СН2(4-имидазол) 15
2ck CO CONH(CH2)5NMe2 51
2cl CO CONHCH2(3-Pyr) 21
2cm CO CONHCH2CH2NC5H10 148
2cn CO conhch2ch2nc4h8o 26
2co co CONH(CH2)2OCH3 18
2cp co conc4h8o 12
2cq co conc4h8nch3 12
2cr co CONHCH2(2-THF) 14
2cs co conhnc4h8nch3 42
2ct co CONMeCH2CH2CH2NMe2 89
2cu co CONMeCH2CH2NMe2 151
2cv co CONHCH2CH2(2-Pyr) 18
2cw co CONMeCH2CH2(2-Pyr) 24
2cx co CONMeCH2(4-Pyr) 10
2cy co СОНМеСН2(4-Пиперидинил) 23
2cz co CO2CH2CH2NMe2 30
2da co CONH(CH2)2OH 15
2db co СОМС4Н8С(етиленекетал) 11
2dc co CONH[(CH2)2OH]2 18
2dd co conc4h8co 14
2de co CH2OEt 43
2df co CH2OCH2CH2(2-Pyr) 104
3a co 2-Аминотиазол-4-ил 25
116
3b CO 2-Метилтиазол-4-ил 40
Зс CO 2-Метил-5-бромтиазол-4-ил 84
3d CO 2-Амино-5-метилтиазол-4-ил 50
Зе CO 2-[(BOCNH)CH(CO2tBu)(CH2)3NH] тиазол-4-ил 46
3f CO 2-[NH2CH(CO2H)(CH2)3NH] тиазол-4-ил 22
3g CO 2-Гуанидинотиазо л-4-ил 19
3h CO 2-(Метиламино)тиазол-4-ил 54
3i CO 2-(Ацетамино)тиазол-4-ил 54
3j CO 2-(РЬСН2СОК1НСН2)тиазол-4-ил 20
3k CO 2-(Аминометил)тиазол-4-ил 42
31 CO 2-(Ацетамино)имидазол-2-ил 47
3m CO 2-(Метансулфониламинометил) тиазол-4-ил 18
3n co 2-(Ацетаминометил)тиазол-4-ил 20
3o co 2-(EtNHCONHCH2)THa3cm-4-iui 20
3p co 2-(tBuSO2CH2)THa3OB-4-Hn 21
3q co 2-ДВиО2ССН2)тиазол-4-ил 29
3r co 2-(ИзопентаноилКНСН2)тиазол-4-ил 56
3s co 2-(ПропаноилК1НСН2)тиазол-4-ил 56
3t co 2-(ИзобутаноилЬ1НСН2)тиазол-4-ил 32
3u co 2-(БутаноилННСН2)тиазол-4-ил 42
3v co 2-(ПентаноилННСН2)тиазол-4-ил 56
3w co 2-(ЦиклопропанкарбонилЕ!НСН2)- тиазол-4-ил 49
3x co 2-(ЦиклопентанкарбонилННСН2)- тиазол-4-ил 52
3y co 2-(1БутилСО2СН2)тиазол-4-ил 60
3z co 2-(СН38О2СН2)тиазол-4-ил 38
3aa co 2-(Оксазол-5-ил)тиазол-4-ил 66
3ab co 2-(Г люкозамино)тиазол-4-ил 17
117 • · ···· · · · « « 4 · • · · · · · · ···· ····· · · · * · • · · · ·
4а CO 2-(СН3О2С)пиролидин-СН2СО 12
4b CO 2-(1ВиО2С)пиролидин-СН2СО 12
4с CO 2-(Н02С)пиролидин-СН2СО 7
4d CO /BocNH(CH2)2NHCO(CH2)2CO 16
4е CO H2N(CH2)2NHC0(CH2)2C0 22
4f CO Морфолино-СО(СН2)2СО 13
4g CO HO(CH2)2NHCO(CH2)2CO 9
4h CO 2-(1ВиО2С)пиролидин-1 -ил- CO(CH2)2CO 7
4i CO Et2NCO(CH2)2CO 12
4j CO 2-(НО2С)пиролидин-1 -ил- СО(СН2)2СО 2
4k CO 3-(НО2С)пиразин-2-ил-СО 1
41 CO 6-Кето-4,5-дихидропирадизин-3-ил 17
4m CO 6-Кето-1-метил-4,5- дихидропирадизин-3 -ил 12
4n CO НО2С(СН2)3СО 2
4o co 2-(Н21ЧСО)пиролидин-1 -ил- СО(СН2)2СО 13
4p co Пиперидин- 1-ил-СО(СН2)2СО 10
4q co 4-ВОС-Пиперазин-1-ил-СО(СН2)2СО 10
4r co Пиперазин-1 -ил-СО(СН2)2СО 15
4s co Октахидроазоцин-1 -ил-СО(СН2)2СО 26
4t co Пиролидин-1 -ил-СО(СН2)2СО 16
5a CH2 Н 108
5b CH2 Вг 30
5c CH2 CN 18
5d CH2 ch2nh2 27
5e CH2 СН3 800
5f CH2 (BOC)2Lys-NHCH2 670
5g CH2 Lys-NHCH2 80
118
Пример 7
PARP инхибиращи данни за съединения от 1а, 5а, и 6Ь-р с формула IV, където V е NR1.
Таблица 3
No. A B E F J R* R PARP IC50 (ηΜ)
la CO co (CH2)3 н Н Η 36
5а CH2 co (CH2)3 н Н Η 108
6Ь co CO Cl Тз СНз Н н Η 700
бе co co (CH2)3 З-Вг Lys Η 69
6f co co (СН2)з 3-С1 Lys Η 62
6g co co (СН2)з 3-F Lys Η 48
6h CH2 co (СН2)з н Η CHO 3000
6i CH2 co (СН2)з З-Вг Lys Η [35% @ 3 UM]
6j CH2 co (СН2)з 3-CN Lys Η 460
6k co co (СН2)з н Η CHO 78
61 co co (СН2)з н Η CH2OH 138
6m co co (СН2)з н CH2- NMe2 Η 53
6n CO-NH co (СН2)з н Η Η 60% (10
6o СН-ОН/ co CO/CH -OH (СН2)з СО2Н Η Η 287
6p co co (СН2)з CH2NMe2 CH2OH Η 55
119 ····· · · ·· · • · ·· · ····· ·· · · · · · · •· ··· ······· ·· ····
Пример 8
PARP инхибиращи данни за съединения 8b-j с формула ПЬ, където R1 е Н, и R2 is Н.
Таблица 4
No. A B D1 D2 E,F PARP IC50 (nM)
8Ь CO co CH CH (CH2)3 40
8с CO co Br-C CH (CH2)3 5
8d co co NC-C CH (CH2)3 6
8е CONH co CH CH (CH2)3 1820
8f CO co C-Br C-Br (CH2)3 20
8g CO co C-CH2NH2 H (CH2)3 89
8I1 co co CH=CH-H C=N (CH2)3 3
Si co co CH=CH-CH=N(CH3) (CH2)3 1523
8j CH2 CH2 HC=CH-CH=CH (CH2)3 42% (10 uM)
8k co co CH=CH-C(CH3)=N (CH2)3 2
Пример 9
VEGFR2 и МЛКЗ инхибиращи данни за съединения от 11а до 13Ь с формула IV, където V е NR1.
Таблица 5 съдържа данните за процента на инхибиране за МЛКЗ и VEGFR2 ензими при уточнените концентрации, освен ако не е указано друго. За някои от тях се съобщава стойността на IC50.
Таблица 5
VEGFR2 %(й}300пМ 3 xS Γ Γ- ’φ υ >—< 00 σ> 40 ο υ >—1 0%@100πΜ 00 ο Γ- ο νΊ Ο ►—1 \Ο Ό ο υη ο b—l сп оо 1 ми сп СЧ о >П и 1—4 ^t • • • • • · СЧ ГЧ £ А О сСЧ • · • о • « • « • < о гн - · • · · СЧ ГЧ • • • • · тГ ГЧ • • • • • 4D СЧ • · • • • • · 00 • • 9 • · · 04
а ,Ξ Ο 45 СЧ Th СЧ ΜΠ ΜΠ сп СЧ 40 40 1 1 г- сп rf мл МП о ГЧ rf МП VD СС о сч rf
οί д Д X X д д д д Д д д д Д д д д д д Д
♦И Д X X СС д υ д д д д Д д д д Й п о и <ч д и сч д и д о д* и сч д и сч д о д О СЧ д о сч д и 4-> ω сч о и сч д и сч д и 1 EJ S 1 ГЧ 1 1 д Д СЧ о и сч д о сч д и Ζ о сч д и сч д и
X X X д д д д Д д д д д д д д д д д
th σΊ СЧ X ο •^τ СЧ X (J W 0ч 'ί СЧ Д υ д о II д и д и II д о сч д и сч д и о д и II д и 1 о о X и II д и Д и II д и Z II д и д и II д и Z II δ д и II д и Z II д и д и II д и д и д о II д ω д о д и II д о Z II д и д и II д о 1Г д о д ω II д ω ? д и д и II д о Ζ II Д CJ д и II д о ? д и д и II д о Ζ II д и
fcd
Μ СЧ X υ Ο Ο ο ο ο ο о о о и о и о и о и 1 О и и о и д о д и о и о и о о о и о и о и о и
< ο ο Ο ο ο ο ο ο о и о и о и о и о и S § о ди и сч д и о и о и о о о и о о о о о и о и
Ο Ζ Λ τ-4 Λ τ·^ ГИ Q wH Ο τ·* Ч*| ΤΉ WJ х М я ГЧ ГН X ГЧ F— и гч 73 Г4 ω ГЧ «4гч FH 01 ГЧ X! гч Й< сч V-4 “5 ГЧ X сч 1-Н
121 • · · · · · · · · ·· · · » > ··.* * ·
VEGFR2 %Ж300пМ о т—ч СП | Tt о ф и Ь—( 45 22 МГ ГЧ сп 04 40 28 * · • е сч • · • · Tt сп 26 —1— • · · ГЧ ГЧ • · · ГЧ rj- мг ;-------ν • · сп гч • • · · о •
0 = X 40 ГЧ о 40 00 сп о ГЧ г-~ мг Tt о о 00 Г 40 гTt 04 о гч
ГЧ са Д а CQ 1 о д 1 д д Д д д Д Д д Д д д Д д д д д Д Д
са с m 1 о д 1 Tt Й m 1 о д 1 Tt Д д Д д Д д Д д д д д Д д Д д д Д Д
д д СП д и 1 СП сп д о 1 н И 1 сп и ГЧ о гч д и ГЧ д ω о о g сА О ГЧ о ГЧ д о ГЧ д о о ω g сА Я S 1 ГЧ д U е- о S Н, 1 сп я 5 ГЧ 1 ч о 6 и 1 (L) 1 сп я S 1 Tt 1 1 д 1 сп СП д и ГЧ о и ГЧ д и ГЧ д и о и сп й п о и д и II д и 1 сп о оо д тГ о ζ о о 1 д о II Д и сп я ω Ζ о и д и II д и сп сч д Ζ о и д и II д и 1 сп ъ д и II д и 1 сп си сп д и II д и сп 'Ζ' CU 1 д и II Д и сп д д
Сь д и II Д ω Ζ II Д и д и II д ω д и д и II Д и Ζ II Д и д о II Д о ? д и д и II Д ω д и Д и II д и д и Д и II д и ί д и д и II Д и Ζ II Д и д и II о я д и д и II Д о ? д и д О II д и ? д и д и II Д о ? д и д ω II Д о ? д и д и II Д U 1Г д и д о II д о д и д о II Д и ? д и д и II Д U ? Д и д и II д о ? д и гч д и гч д υ <υ ζ гч д и гч д и гч д и й PQ Ζ ГЧ д и
и
са о и о о о и о и о и о и о и о и о и о и о и о и о и о и о и о и о и о о о и о и
о о о и о и о и о и о и д о д и о и о и о и о и о и о о о и о и о и о и о и о и о и
No. ГЧ ε ГЧ а ГЧ о гч а ГЧ σ ГЧ 5гч Т-( ся ГЧ 4U гч S сч гН > еч £ ГЧ w4 и еч ГЧ N ГЧ л л п ι-Н А я гч W я гч я m т-Н А сп ▼Ч
122
Пример 10
PARP, VEGFR2, и МЛКЗ инхибиращи данни за съединения 14 и 15 с формула IV, където J е Н, и R2 е Н.
Таблица 6
No А в E,F V PARP % @ 10 nM МЛКЗ % @ 1 uM
14 CO co (CH2)3 s 19 18
15 CO co (CH2)3 0 18 13
Пример 10а
PARP инхибиращи данни за съединения 14а и 14Ь с формула IV, където R2 е Н.
Таблица 7
No. A B E,F J V PARP ICso(nM)
14a CO co (CH2)3 2-ОСНз NH 224
14b CO co (CH2)3 4-ОСНз NH 19
Пример10Ь
PARP инхибиращи данни за съединения 15а-15ш с формула IV, където В е CO, V е NH, R2 е Н, и E-F = (СН2)3.
Таблица 8
Пример A J PARP IC5o(nM)
15a CO 3-OCONC4H80 35
15b CO 3-OCONC4H8NCH3 51
15c co 3-OCONH(CH2)2OCH3 40
15d co 3 -OCONH(CH2)3( 1 -имидазол) 32
15e co 3-OCONH(CH2)3(l- 28
15f co 3-OCONHCH2(3-пиридил) 34
123
• · · · ·
15g CO 3-OCONH(CH2)2(2-nHpHwm) 36
15h CO 3-ОСОНСНз(СН2)2(2-пиридил) 39
15i co 3 -OCONCH3 [СН2(4-пиридил)] 30
15j co 3-ОСОННСН2(5-тетразол) 16
15k co 3-OCONHNC4H80 20
151 co 3-OCONC4H8N(CH2)2OH 15
15m co 3 -ОСОКН(СН2)2(2-пиридил) 31
Пример 11
Синтез на изходни материали и междинни продукти.
W Методите и материалите, използвани при синтеза на изходни материали, междинни продукти и инхибитори, са както следва. Тънкослойна хроматография се извършва върху плочки силикагел (MK6F 60А, размер 1x3 инча, слой с дебелина 250 мм; Whatman Inc., Whatman House, UK). Препаративна тънкослойна хроматография се извършва върху плочки силикагел (размер 20 х 20 инча, слой с дебелина 1000 микрона; Analtech, Newark, NJ). Препаративна колонна хроматография се извършва използвайки Merck, Whitehouse Station, NJ, силикагел, 40-63 мм, 230-400 mesh. HPLC се извършва при следните условия: 1) разтворители; А = 0.1% TFA във вода; В = 0.1% TFA в ацетонитрил (10 до 100% В за 20 мин или 10 до 95% В за 20.5 мин), 2) колона; зорбакс Rx-C8 (4.6 мм х 15 см), 3) скорост на потока;
1.6 мл/мин. 'Н NMR спектър се снема на GE QE Plus уред (300 MHz) използвайки тетраметилсилан като вътрешен стандарт. Мас спектър на електроразпръскване се снема на VG платформен II уред (Fisons Instruments).
Фигура 1 представя синтеза на междинни продукти, предшественици, и изходни материали за съединения на настоящето изобретение. Синтезът на 1а също е обрисуван тук.
Междинният продукт С се приготвя по следния начин. Към охладен (-78° С) разтвор на индол (A, 20g, 171 ммол) в сух THF (80
124 мл) бавно се прибавя (за повече от 30 мин) 2.5 М nBuLi в хексан (68.40 мл, 171 ммол). Сместа се разбърква при -78°С в продължение на още 30 мин, довежда се до стайна температура и се разбърква в продължение на 10 мин и се охлажда отново до -78°С. Газ въглероден диоксид тогава барбутира в реакционната смес в продължение на 15 мин, последвано от допълнително разбъркване за 15 мин. Излишният СО2 (с известна съпътстваща загуба на THF) се отстранява при стайна температура от реакционната колба чрез прилагане на house вакуум. Сух THF (25 мл) допълнително се прибавя към реакционната смес, която се охлажда обратно до -78° С. Към реакционната смес бавно се прибавя 1.7 М /-BuLi (100.6 мл, 171 ммол) в продължение на повече от 30 мин. Разбъркването продължава повече от 2 h при -78° С, последвано от бавно прибавяне на разтвор на циклопентанон (В, 15.79 g, 188 ммол) в сух THF (80 мл). След допълнително разбъркване от lh при -78° С, реакционната смес се охлажда чрез рязко капково прибавяне на вода (10 мл), последвано от наситен разтвор на NH4C1 (100 мл). Етилов етер (300 мл) се прибавя към колбата и сместа се разбърква в продължение на 10 мин при стайна температура. Органичният слой се разделя, изсушава се (MgSO4), концентрира се и се разпрашава с етилов етер (40 мл). Разделеното твърдо вещество се филтрува, измива се със студен етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 22.40 g на съединение С като бяло твърдо вещество. Други 4.88 g се получават от матерен разтвор и промивни течности. Физическите свойства включват т.т. 133-141°С; R/8.68 мин; *H-NMR (DMSO-d6) 5 8.46 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.2-1.6 (m, 8H). Аналитичната проба рекристализира из нагрятата с обратен хладник метанол-вода. Анализ Изчисл. за C13H15NO: С, 77.58; Н, 7.51; N, 6.96. Установено: С, 77,13; Η, 7.12;N, 6.96.
Междинен продукт D се приготвя по следния начин. Към
125 ·· ···· · ·· · · ·· ··· · · · · · · · · ····· · · ·· · разтвор на съединение С (20 g, 99.50 ммол) в ацетон (150 мл) се прибавя бавно 2 N НС1 (20 мл) в продължение на 10 мин. Сместа се разбърква за още 10 мин и към нея се прибавя вода (300 мл). При престояване, бавно се появява преципитат. Преципитатьт се филтрува, измива се със смес от вода-ацетон (2:1, 3 х 50 мл) и се изсушава под вакуум до получаване на 13.57 g D, който се използва в следващия етап без друго пречистване. Обединеният матерен разтвор и промивни течности при престояване образуват още 3.72 g бяло твърдо вещество. Физическите свойства на D включват; т.т. 166-167° С;. ^-NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (br s, IH), 7.57 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.16 (t, IH), 7.06 (t, IH), 6.42 (s, IH), 6.01 (s, IH), 2.79 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (quintet, 2H). Аналитичната проба се пречиства чрез хроматография върху силикагел (хексани-етер, 80:20). Анализ Изчисл. за C13H13N: С, 85.21; Н, 7.15; N, 7.64. Установено: С, 85.08; Н, 7.16; N, 7.64.
Междинен продукт F се приготвя по следния начин. Смес от съединение D (13.57 g, 74.20 ммол) и Е (14.4 g, 148 ммол) се смесва добре и се затопля почти до 190° С в запушена епруветка в продължение на 1 h, охлажда се до стайна температура, разпрашава се със студен метанол и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти със студен метанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на
10.30 g от съединение F, което се използва в следващия етап без друго пречистване. Съединение F се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; ’H-NMR (DMSO-d6) δ 11.15 (s, IH), 10.89 (s, IH),
7.65 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.24 (d, IH), 3.30 (m, 2H), 2.60 (m, IH), 2.14 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.45 (m, 3H), 1.13 (m, IH). MS m/e 279 (M-H)'.
Съединение G(la, 5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион) се приготвя по следния начин. Смес от съединение F (10.20 g, 36.42
126 • ft
ммол), DDQ (20.7 g, 91.18 ммол), и толуен(100 мл) се нагрява до 60° С в запушена епруветка в продължение на една нощ, охлажда се до стайна температура и се филтрува. Филтратът се измива няколко пъти с метанол (общ обем 250 мл) за отстраняване на всички биопродукти. Изсушаване под силен вакуум води до получаване на 7.8 g съединение G (1а), което се използва в следващия етап без друго пречистване. Съединение G, също идентифицирано като 1а, се явява като жълто аморфно твърдо вещество, показвайки Ry 10.90 мин; *H-NMR (DMSOd6) δ 11.80 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.20 (t, 1H),
3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 275 (M-H).
Следващите примери са приготвени от предшественици и съединения, предмет на настоящето изобретение.
Пример 12
Приготвяне на lb.
Към суспензия от натриев хидрид (60% в масло, 0.016 g, 0.4 ммол) в сух DMF (2 мл) бавно се прибавя 1а (0.1 g, 0.36 ммол) в сух DMF (3 мл). След като се прекрати отделянето на Н2-газ, бензил 3мезилпропил етер (0.11 g, 0.45 ммол) в сух DMF (1 мл) се прибавя към реакционната колба. Сместа се разбърква при 60° С в продължение на
I. 5 h, излива се в ледена вода (са. 10 g) и се екстрахира с етилацетат (2 х 15 мл). Обединеният органичен слой се измива с вода (1x10 мл), солна луга (1x10 мл) и се концентрира до получаване на остатък, който се разпрашава с етер-хексан (1; 1, 5 мл) до получаване на твърдо вещество. Твърдото вещество се измива с метанол и се изсушава до получаване на 0.046 g lb. Съединение lb се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/ 17.92 мин; ^-NMR (DMSO-de) δ
II. 90 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.10 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); MS m/e 423 (M-H).
127
Пример 13
Приготвяне на 1с.
Към суспензия от натриев хидрид (60% в масло, 0.016 g, 0.4 ммол) в сух DMF (2 мл) бавно се прибавя 1а (0.1 g, 0.36 ммол) в сух DMF (3 мл). След като се прекрати отделянето на Н2-газ, бензил 4бромбутиронитрил (0.08 g, 0.54 ммол) в сух DMF (1 мл) се прибавя към реакционната колба. Сместа се разбърква при 60° С в продължение на 1.5 h, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива с метанол и се изсушава до получаване на 0.08 g 1с. 1с се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Rz 14.31 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 11.90 (s, IH), 8.70 (d, IH), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, IH), 3.70 (t, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H); MS m/e 342 (M-H).
Пример 14
Приготвяне на Id.
Към суспензия от натриев хидрид (60% в масло, 0.088 g, 2.2 ммол) в сух DMF (4 мл) бавно се прибавя 1а (0.55 g, 2 ммол) в сух DMF (3 мл). След като се прекрати отделянето на Н2-газ, към реакционната колба се прибавя 1-хлор-З-йодпропан (0.49 g, 0.54 ммол) в сух DMF (3 мл). Сместа се разбърква при 100° С в продължение на 6 h, концентрира се до по-малък обем и се излива в смес от лед и вода (са. 20 g) и се филтрува. Остатъкът се измива с метанол и се изсушава до получаване на 0.4 g Id. Съединение Id се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/16.59 мин; -NMR (DMSO-d6) δ 11.90 (s, IH), 8.70 (d, IH), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, IH), 3.70 (m, 4H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 2H); MS m/e 351 и 353 (M-H за различни изотопи на хлор).
128 • ·
Пример 15
Приготвяне на 1е.
Разтвор на lb (0.042 g, 0.1 ммол) в DMF (10 мл) се хидрогенира в Paar апарат при наличието на Pd(OH)2 (0.020 g) и 1 капка конц. НС1 при 40 psi в продължение на 2 h. Реакционната смес тогава се филтрува през слой на Celite® и се концентрира до получаване на остатък, който се разпрашава с метанол до получаване на 0.018 g 1е. Съединение 1е се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 12.18 мин; ^-NMR (DMSO-d6) δ 11.90 (s, IH), 8.70 (d, IH), 7.50 (m, 2H) 7.25 (t IH), 3.70 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.40 (br, IH), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); MS m/e 333 (M-H).
Пример 16
Приготвяне на If.
Смес от Id (0.062 g, 0.18 ммол) и пиперидин (0.06 g, 0.7 ммол) в етанол (4 мл) се затопля (80-85° С) в запушена епруветка в продължение на 3 дни. След изстудяване, реакционната смес се излива върху смес от лед и вода (са. 20 g) и се филтрува. Остатъкът се изсушава, разтваря се в метанол (5 мл) и се обработва с въглен. Филтруване и изпаряване на разтворителя води до получаване на 0.005 gif. Съединение If се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/ 10.63 мин; MS т/е 402 (М+Н).
Пример 17
Приготвяне на lg.
Смес от Id (0.066 g, 0.19 ммол) и излишък на морфолин в етанол (2 мл) се затопля (80-85° С) в запушена епруветка в продължение на 3 дни. След изстудяване, реакционната смес се концентрира, поставя се в метанол (3 мл) и се охлажда до 0° С. Прибавя се на капки вода към горния разтвор, след което се
129 • · • ♦ · · • · • · · ·
* · получаване твърдо вещество, което се филтрува и се разтваря повторно в етилацетат. Изсушаване и изпаряване на разтворителя води до получаване на 0.019 g lg. Съединение lg се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/· 12.91 мин; *H-NMR (DMSO-de) δ
11.90 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.25 (m, 6H), 2.25 (m, 10H), 1.80 (m, 2H); MS m/e 404 (M+H).
Пример 18
Приготвяне на lh.
Смес от Id (0.052 g, 0.15 ммол) и излишък на диетиламин в етанол (2 мл) се затопля (80-85° С) в запушена епруветка в продължение на 3 дни. След изстудяване, реакционната смес се излива върху смес от лед и вода (са. 20 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.015 g lh. Обединеният матерен разтвор и промивни течности, при престояване, водят до получаване на още 0.014 g lh. Съединение lh се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/10.47 мин; *Н -NMR (CDC13) δ 9.00 (d, 1Н), 8.30 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, 1H),
3.70 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.25 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.00 (t, 6H); MS m/e 390 (M+H).
Пример 19
Приготвяне на lj
Към суспензия от натриев хидрид (60% в масло, 0.008 g, 0.2 ммол) в сух DMF (1 мл) бавно се прибавя 1а (0.05 g, 0.18 ммол) в сух DMF (2 мл). След като се прекрати отделянето на Н2-газ, към реакционната колба се прибавя фенилсулфонилхлорид(0.035 g, 0.2 ммол) в сух DMF (3 мл). Сместа се разбърква при 60° С в продължение на 1 h, излива се в ледена вода (са. 20 g) и се филтрува. Остатъкът се измива добре с вода и метанол и се изсушава до
130 получаване на 0.036 g lj. Съединение lj се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/16.19 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.70 (d, IH), 8.10 (d, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (t, IH),
3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (m, 2H); MS m/e 415 (M-H).
Пример 20
Приготвяне на lk
Към суспензия от натриев хидрид (60% в масло, 0.048 g, 1.2 ммол) в сух DMF (2 мл) бавно се прибавя 1а (0.3 g, 1.1 ммол) в сух DMF (4 мл) и сместа се разбърква в продължение на 30 мин. в отделна колба, смес от Boc-Lys(Boc) дициклохексиламинова сол (1.16 ммол, 2.2 ммол), TBTU (0.71 g, 2.2 ммол), NMM (0.22 g, 2.2 ммол) в сух DMF (5 мл) се разбърква в продължение на 30 мин и се прибавя към първата реакционна колба. Сместа се разбърква в продължение на 1 h (HPLC показва 70% от новия продукт), излива се в смес от лед и вода (са. 20
g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода, изсушава се под висок вакуум, разтваря се в диоксан (3 мл) и към него се прибавя 4 N НС1 в диоксан (3 мл). След разбъркване в продължение на 1 h при стайна температура, реакционната смес се филтрува и остатъкът се измива няколко пъти с диоксан, след това с етер. Изсушаване под силен вакуум води до получаване на 0.1 g lk. Съединение lk се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/5.93 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 8.80 (d, IH),
8.70 (br, 3H), 8.00 (br, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.30 (t, IH), 5.00 (br, IH), 3.25 (m, 4H), 2.70 (br, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (2 sets of br, 2H), 1.50 (br m, 4H); MS m/e 406 (M+2H).
Пример 21
Приготвяне на 11.
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура,
131 • * както е описано по-рано, за синтеза на Ik. Така, започвайки от 0.1 g la и 0.14 g Вос-бета-аланин, се получават 0.025 g 11. 11 се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry7.45 мин; 'H-NMR (DMSOd6) δ 12.20 (s, IH), 8.70 (d, IH), 8.00 (br, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, IH),
3.30 (t, 2H), 3.25 (m, 6H), 2.25 (m, 2H); MS m/e 348 (M+H).
Пример 22
Приготвяне на lm.
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както е описано по-рано, за синтеза на Ik. Така, започвайки от 0.1 g la и 0.13 g Boc-gnH3HH, се получават 0.028 g lm. Съединение lm се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 7.14 мин; !НNMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 8.70 (d, IH), 8.30 (br, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.30 (t, IH), 4.30 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.25 (m, 2H); MS m/e 334 (M+H).
Пример 23
Приготвяне на lp.
Към суспензия от натриев хидрид (60% в масло, 0.08 g, 2 ммол) в сух DMF (2 мл) бавно се прибавя 1а (0.5 g, 1.8 ммол) в сух DMF (4 мл). След като се прекрати отделянето на Н2-газ, към реакционната колба се прибавя бензил 2-бромацетат (0.46 g, 2 ммол) в сух DMF (2 мл). Сместа се разбърква при 60° С в продължение на 1 h, излива се в смес от лед и вода (са. 20 g) и се филтрува. Суровият остатък след това се пречиства чрез флеш колонна хроматография (20% THF в толуен) до получаване на 0.2 g 1р. Съединение 1р се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/14.59 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, Ш), 8.50 (d, IH), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (s, 2H),
3.25 (m, 4H), 2.25 (m, 2H); MS m/e 423 (M-H).
132
··· · · · · ···· • · ··· · · · · · • · ·· · ····· ·· · ·· ··· ·· ··· ······ · · · ····
Пример 24
Приготвяне на In.
Към суспензия от натриев хидрид (60% в масло, 0.029 g, 0.73 ммол) в сух DMF (2 мл) бавно се прибавя 1а (0.17 g, 0.6 ммол) в сух DMF (3 мл). След като се прекрати отделянето на Н2-газ, към реакционната колба се прибавя бензил 2-брометил етер (0.16 g, 0.73 ммол) в сух DMF (1 мл). Сместа се разбърква при 60° С в продължение на 4 h, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Суровият остатък след това се пречиства чрез флеш колонна хроматография (20% THF в толуен) до получаване на 0.13 g In. Съединение In се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/ 14.62 мин; XH-NMR (DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.20 (m, 6H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (припокриване dd, 2H), 3.60 (припокриване dd, 2H), 3.25 (2 sets of t, 4H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 409 (M-H).
Пример 25
Приготвяне на Ιο.
Разтвор на In (0.1 g, 0.24 ммол) в DMF (8 мл) се хидрогенира в Рааг апарат при наличието на Pd(OH)2 (0.025 g) и 1 капка конц. НС1 при 45 psi в продължение на 16 h. Реакционната смес тогава се филтрува през слой на Celite® и се концентрира до получаване на 0.077 g от съответния дебензилат продукт като жълто аморфно твърдо вещество; R/10.37 мин; *H-NMR (DMSO-de) δ 11.90 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (m, 2H). MS m/e 319 (M-H).
Горният продукт (0.052 g, 0.163 ммол се превръща в присъствието нар-толуенсулфонилхлорид(0.214 g, 1.122 mol) и пиридин (3 мл) в съответното р-толуенсулфонилно производно (0.07
g). Разтвор на това съединение (0.05 g) в THF (2 мл) и излишък на
133 ····*· · ·· · · · ··· ···· · · · · ·«··· · · ·· · • · « ·· ··· •· ··· ······· ·· ···· диетиламин тогава се нагрява на обратен хладник в запушена епруветка в продължение на 2 дни. Излишният разтворител и реагент се отстраняват. Остатъкът се измива няколко пъти с метанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.20 g 1о. Съединение 1о се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R^9.06 мин; !H-NMR (DMSO-dg) δ 11.90 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.50 (q, 4H), 2.25 (m, 2H), 0.80 (t, 6H); MS m/e 376 (M+H).
Пример 26 f”’ w Приготвяне на lq.
Разтвор на lp (0.030 g, 0.071 ммол) в MeOH-DMF (1:1, 10 мл) се хидрогенира в Paar апарат при наличието на 10% Pd-C (DeGussa вид, 50% водно съдържание) при 40 psi в продължение на 15 мин. Реакционната смес тогава се филтрува през слой на Celite® и се концентрира до получаване на 0.025 g 1р. Съединение 1р се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/ 10.36 мин; *НNMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1Н), 8.75 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, 1H),
4.25 (s, 2H), 4.00-3.00 (br, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.25 (m, 2H); MS m/e 333 (M-H).
'kl*
Пример 27
Приготвяне на lr.
Към разтвор на lq (0.20 g, 0.060 ммол) в сух DMF (2 мл) при 0° С се прибавя EDCI (0.012 g, 0.063 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 10 мин и към нея се прибавя HOBt-амониев комплекс (0.017 g, 0.112 ммол; 1.12 g от комплекса се приготвят чрез реагиране на 1.30 g HOBt и 1.1 мл 28% амониев хидроксид в 10 мл ацетон, последвано от отстраняване на разтворителите). Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква в продължение на една нощ. След
134 • · ·· · ····· ·· · ·· · · 9 • · ··· ······· ·* ··« това се излива в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.012 g 1г. Съединение 1г се характеризира като жълто твърдо вещество; R/9.28 мин; MS т/е 332 (М-Н).
Пример 28
Приготвяне на Is.
Към суспензия от натриев хидрид (60% в масло, 0.016 g, 0.4 ммол) в сух DMF (2 мл) бавно се прибавя 1а (0.1 g, 0.36 ммол) в сух DMF (3 мл). След като се прекрати отделянето на Н2-газ, към реакционната колба се прибавя /V-бромметилфталимид (0.096 g, 0.4 ммол) в сух DMF (1 мл). Сместа се разбърква при 60° С в продължение на една нощ, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.1 g Is. Is е се характеризира като жълто твърдо вещество; R/13.07 мин ’H-NMR (DMSO-dg) δ 12.00 (s, IH), 8.75 (d, IH), 7.80 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (t, IH), 5.50 (s, 2H),
3.25 (m, 4H), 2.25 (m, 2H); MS m/e 434 (M-H).
Пример 29
Приготвяне на It
11-Метил-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4с]карбазол-7(6Н)-он.
Съединение 5а (20 mg, 0.076 ммол) в DMF (0.2 мл) се третира с Mel (11.4 mg, 0.08 ммол) и NaH (8.1 mg 60 %, 0.2 ммол) в продължение на 18 h. Прибавя се вода (1 мл). Получаващият се преципитат се нагрява на обратен хладник с ацетон, охлажда се, и преципитатът се събира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество (9 mg, 43 % добив). MS т/е 277 (М+Н)+. NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.30 (t, IH), 4.82 (s,
135
2Н), 4.12 (s, ЗН), 3.52 (t, 2Н), 3.40 (t, 2Н), 2.25 (quintet, 2Н).
Пример 30
Приготвяне на 1и
11-[Бис(1-бутоксикарбонил)-Ь-лизил]-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он.
Бис(Ебутоксикарбонил)-лизилното производно се приготвя, както е описано за lk, и се пречиства чрез хроматография (СН2С12Et2O) до получаване на жълто стъкло. MS т/е 613 (M+Na)+.
Пример 31
Приготвяне на lv
11-Б-Лизил-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло{3,4с]карбазол-7(6Н)-он дихидрохлорид.
ВОС групите на 1 и се хидролизират с 2М НС1 в диоксан до получаване на продукта като червеникавокафяво твърдо вещество. MS т/е 391 (М+Н)+, 263 (М+Н-Лизил)+. NMR (DMSO-d6) δ 12.1 (s, IH), 8.6 (s, ЗН), 8.4 (s, ЗН), 8.08 (IH, d), 8.0 (s, 3H), 7.62 (d, Ш), 7.50 (t, IH),
7.32 (t, IH), 5.35 (s, 2H), 5.15 (m, IH), 3.85 (m, IH), 2.75 (m, 2H), 2.2-1.5 (m, 6H).
Пример 32
Приготвяне на 2a.
Смес от la (1 g, 3.6 ммол), N-бромсукцинимид (0.64 g, 3.62 ммол) и сух DMF (20 мл) се разбъркват при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционната смес след това се излива в метанол (100 мл) и се филтрува. Преципитиралото твърдо вещество се измива няколко пъти с метанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.97 g 2а. Продуктът се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество със свойства; Ry 12.39 мин; 'H-NMR
136 • ••••ft ft ft ft · · ft ft ft · ft··· ft··· • ft · · ft ft ft ·· ft ft ft ·· · ft···· ·· · ·· «·· ·· ··· ··· ft··· ·· ft··· (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d. 1H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 353 и 355 (M-H за различни изотопи на бром).
Пример 33
Приготвяне на 2Ь.
Смес от 1а (0.20 g, 0.72 ммол), N-хлорсукцинимид (0.106 g, 0.75 ммол) и сух DMF (5 мл) се затопля в запушена епруветка при 60° С в продължение на 1 h. След изстудяване, реакционната смес се излива в метанол (10 мл) и се филтрува. Преципитиралото твърдо вещество се измива няколко пъти с метанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.11 g 2Ь. Съединение 2Ь е жълто аморфно твърдо вещество; Ry 14.06 мин; ^-NMR (DMSO-de) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 309 и 301 (M-H за различни изотопи на хлор).
Пример 34
Приготвяне на 2с
Започвайки с 5-флуориндол, това съединение се приготвя следвайки същата многоетапна процедура, както е описано за синтеза на 1а от индол. Съединението 2с се характеризира като оранжаво аморфно твърдо вещество; Ry 11.50 мин; 'Н-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 293 (M-H).
Пример 35
Приготвяне на 2d.
Към суспензия от А1С13 (0.072 g, 0.54 ммол) в 1,2-дихлоретан (2 мл) при 0° С се прибавя ацетилхлорид(0.042 g, 0.54 ммол). Към реакционната колба бавно се прибавя суспензия от la (0.050 g, 0.18
137 • · ммол) в 1,2-дихлоретан (4 мл). Охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква в продължение на 4 h, излива се върху смес от лед (са. 10 g) и 2 N НС1 (10 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода, разбърква се в продължение на една нощ в смес от метанол-вода (4:1, 5 мл) и се филтрува. Измива се с малки обеми , съответно, метанол и етер и се изсушава под вакуум до получаване на 0.023 g 2d.
Съединение 2d се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/^9.82 мин (br); !H-NMR (DMSO-de) δ 12.25 (s, 1Η), 11.00 (s, 1H). 9.30 (s, 1H). 8.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (brm, 2H); MS m/e 317 (M-H).
Пример 36
Приготвяне на 2e.
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както е описано по-рано, за синтеза на 2d. Така, започвайки от 0.050 g la и 0.10 g бромацетил бромид, се получават 0.045 g 2е. 2е се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/10.76 мин; 1НNMR (DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 11.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.10 (d, 1H),
7.60 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 396 (M-H).
Пример 37
Приготвяне на 2f
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както е описано по-рано, за синтеза на 2е. На основата на 0.2 g от 1а изходен материал, се получават 0.2 g 2f. Съединението 2f се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 11.96 мин; *НNMR (DMSO-de) δ 12.20 (s, 1Н), 11.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.20 (d, 1H),
7.50 (d, 1H), 5.70 (q, 1H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (brm, 2H), 1.80 (d, 3H). MS m/e 410 (M-H).
138 • ·· ·
Пример 38
Приготвяне на 2g.
Смес от 2е (0.036 g, 0.09 ммол), триетиламин (0.010 g, 0.10 ммол) и А-метилпиперазин (0.010 g, 0.10 ммол) в сух DMF (2 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 h, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.010 g 2g. Съединение 2g се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/5.77 мин; 'H-NMR (DMSO-de) δ 12.25 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.25 (2 sets of 14H), 2.50 (br, 4H), 2.25 (br m, 6H), 2,10 (t, 3H).MS m/e 417(M+H).
Пример 39
Приготвяне на 2h.
Смес от 2е (0.040 g, 0.10 ммол), триетиламин (0.011 g, 0.11 ммол) и морфолин (0.0096 g, 0.11 ммол) в сух DMF (2 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.019 g 2h. Съединение 2h се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry6.50 мин; 'H-NMR 10 (DMSO-dg) δ 12.25 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (br, 4H),
3.25 (2 sets oft, 4H), 2.40 (br, 4H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 404 (M+H).
Пример 40
Приготвяне на 2i.
Смес от 2е (0.040 g, 0.1 ммол), триетиламин (0.011 g, 0.11 ммол) и пиперидин (0.009 g, 0.11 ммол) в сух DMF (3 мл) се разбърква при
139 • » • · стайна температура в продължение на 0.5 h, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.034 g 2i.
Съединение 2i се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 7.32 мин; ^-NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (br, IH), 11.00 (br, IH), 9.50 (s, IH), 8.20 (d, IH), 7.50 (d, IH), 3.50 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.40 (br, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.50 (br, 4H), 1.30 (br, 2H). MS m/e 402 (M+H).
Пример 41
Приготвяне на 2j.
Смес от 2е (0.040 g, 0.1 ммол), триетиламин (0.012 g, 0.12 ммол) и диетиламин (0.009 g, 0.12 ммол) в сух DMF (3 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.026 g 2j. Съединение 2j се характеризира като тъмно кафяво аморфно твърдо вещество; Rz7.04 мин; ^-NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (br, IH), 11.00 (br, IH), 9.50 (s, IH), 8.20 (d, IH), 7.50 (d, IH), 3.70 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.60 (q, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.00 (t, 6H). MS m/e 390 (M+H).
Пример 42
Приготвяне на 2k.
Смес от 2е (0.050 g, 0.13 ммол), триетиламин (0.028 g, 0.27 ммол) и саркозин /-бутил естер хидрохлорид (0.025 g, 0.135 ммол) в сух DMF (3 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.035 g 2k. Съединение 2k се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 9.20 мин (br); 'Н-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.20 (d, IH), 7.60
140 • * (d, IH), 4.10 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (br m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS m/e 461 (M+H).
Пример 43
Приготвяне на 21.
Смес от съединение 2к (0.018 g, 0.039 ммол) и трифлуороцетна киселина (0.3 мл) се разбърква в продължение на една нощ на стайна температура. Излишъкът от трифлуороцетна киселина се отстранява и към реакционната колба се прибавя етилацетат (5 мл). Бавно се появява твърдо вещество, което се филтрува, измива се няколко пъти с етилацетат и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.016 g
21. Съединение 21 се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/6.34 мин (br); ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.60 (d, IH), 4.70 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 406 (M+H).
Пример 44
Приготвяне на 2m
Към суспензия от А1С13 (2.89 g, 21.7 ммол) в 1,2-дихлоретан (5 мл) при 0° С се прибавя янтарен анхидрид (1.086 g, 10.86 ммол) в 1,2дихлоретан (5 мл). Към реакционната колба бавно се прибавя суспензия от la (1 g, 3.62 ммол) в 1,2-дихлоретан (10 мл). Охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква в продължение на 5 h, излива се върху смес от лед (са. 10 g) и 2 N НС1 (10 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода, разбърква се в продължение на една нощ в смес от метанол-вода (4:1, 10 мл) и се филтрува. Продуктът се измива с малки обеми вода и етер, последователно, и се изсушава под вакуум до получаване на 1.16 g 2m. Съединението 2m се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/9.17 мин; 'Н141
NMR(DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 12.10 (br, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.50 (d, IH), 3.40 (m, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 375 (M-H).
Пример 45
Приготвяне на 2n.
Към разтвор на съединение 2е (0.040 g, 0.1 ммол) в сух DMF (2 мл) се прибавя 1,2,4-триазол, натриево производно (0.014 g, 0.14 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 30 мин при стайна температура, излива се в смес от лед и вода (са. 10 g) и се филтрува. Остатъкът се измива няколко пъти с вода и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.024 g 2п. Съединение 2η се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/9.28 мин; *H-NMR (DMSOd6) δ 12.50 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.50 (s, IH), 8.20 (d, IH), 8.00 (s, IH), 7.50 (d, IH), 6.00 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 386 (M+H).
Пример 46
Приготвяне на 2o.
CuCN метод: Смес от 2а (0.1 g, 0.28 ммол), CuCN (0.075 g, 0.85 ммол) и 1-метил-2-пиролидин (4 мл) се нагрява до 175° С в запушена епруветка в продължение на една нощ, охлажда се до стайна температура, прекарва се през силикагел, концентрира се до малък обем и се излива във вода (20 мл). Преципитиралото твърдо вещество се филтрува, измива се с вода, изсушава се и се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: EtOAc) до получаване на 0.006 g 2о.
Zn(CN)2 метод: Смес от 2а (2.33 g, 6.56 ммол) и Zn(CN)2 (1.56 g,
13.3 ммол) се разтваря в DMF (22 мл) под азот. Добавя се Pd(Ph3P)4 (1.17 g, 0.10 ммол, 15 mol%) и сместа се разбърква при 125° С в продължение на 80 мин. Топлият разтвор вакуумно се филтрува през
142 ·· · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ···· слой на Celite® и слоят се изплаква с топъл DMF. Филтратът се разрежда с два обема вода. Получаващият се преципитат се събира, изсушава се и се разпрашава с етилацетат и се изплаква с етилацетат, след това с етер, до получаване на продукт с леки примеси като кафеникаво-оранжаво твърдо вещество (2.17 g). Той може да се пречиства чрез колонна хроматография, както по-горе. Съединение 2о се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry10.51 мин; 'H-NMR (DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 300 (Mj***. R)
Пример 47
Приготвяне на 2p 3-(Аминометил)-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а] пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион хидрохлорид.
З-Циано-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4с]карбазол-5(6Н),7-дион 2о (580 mg) се разтваря в DMF (58 мл). Разтворът се насища с амоняк и хидрогениран при 55 psi над прясно приготвен (R. Mozingo, org. Synth. 1955 3, 181-183) W-2 Raney никел (2.4 g) в продължение на 7 дни. Допълнително Raney никел се **’ прибавя, както е необходимо. Преципитатът, съдържащ катализатор и някой продукт, се отстранява и разтворителят се изпарява от филтрата до получаване на оранжавия суров продукт (408 mg). Суровият продукт се суспендира във вода (70 мл) и IM НС1 (1.5 мл) и се смесва със Celite® 521, след което се филтрува. Остатъкът се лиофилизира до получаване на продукта като жълто твърдо вещество (288 mg, 44 % добив). NMR(DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 11.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (br s, 3H), 7.65 (m, 2H), 4.19 (br s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.31 (quintet, 2H). NMR (D2O) d 7.58 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS m/e 289
143 • · · · (M+H-NH3)+, 306 (M+H)+. Анализ Изчисл. за Ci8H15N3O2- 2.1 НС1 - 1.6 Н2О: С, 52.64; Н, 4.98; N, 10.23 С1, 18.13. Установено: С, 52.38; Н, 4.61; N, 10.03; С1, 18.29.
Пример 48
Приготвяне на 2q
Бис-[5(6Н),7-диоксо-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а] пироло[3,4-с]карбазол-3-илметил]амин хидрохлорид.
Когато З-циано-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион 2о (115 mg) разтворен в DMF се хидрогенира, както по-горе, но в отсъствието на амоняк, HPLC показва 60:40 смес от димер 2q и мономер 2р. Сместа се разбърква с 0.01 М НС1 (50 мл) и се филтрува. Преципитатът се екстрахира с DMF (15 мл) до получаване на продукта като жълто твърдо вещество. NMR (DMSO-de) δ 10.09 (s, 2Н), 9.31 (s, 2Н), 8.03 (d, 2Н), 7.73 (d, 2Н), 4.13 (br s, 4H), 3.28 (t, 4H), 3.21 (t, 4H),
2.30 (quintet, 4H). MS т/е 594 (M+H)+.
Пример 49
Приготвяне на 2г
3-(Ацетиламинометил)-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а] пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион.
EDCI (30 mg, 0.156 ммол) се прибавя към суспензия от 3(аминометил)-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4с]карбазол-5(6Н),7-дион хидрохлорид (2р, 31 mg, 0.10 ммол), NMM (15 uL, 13 ммол), НОВТ-Н2О (16 mg, 0.10 ммол), и оцетна киселина(10 mg, 0.17 ммол) в DMF (0.5 мл). Всички твърди вещества се разтварят 10 мин. След 2 дни, прибавя се вода (4 мл). Преципитатът се събира и се изплаква с вода, наситен NaHCO3, вода, 1 М НС1, и вода, тогава се изсушава до получаване на продукт (2г, 23 mg, 73% добив) като
144 златисто кафяво твърдо вещество. NMR (DMSO-d6) δ 11.92 (s, IH),
10.95 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.43 (t, 1), 7.54 (d, IH), 7.43 (d, IH), 4.43 (d, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.30 (quintet, 2H), 1.91 (s, 3H). MS m/e 346 (M-H)'.
Пример 50
Приготвяне на 2s
3-(Пропаноиламинометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион.
Приготвен от 2р и пропионова киселина по подобен начин на този, използван при приготвянето на 2r. NMR (DMSO-d6) δ 11.93 (s, IH), 10.96 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.40 (t, 1), 7.52 (d, IH), 7.44 (d, IH), 4.42 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.35 (quintet, 2H), 2.22(q, 2H), 1.1 l(t, 3H). MS m/e 360 (M-H)'.
Пример 51
Приготвяне на 2t
3-(Бутаноиламинометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион.
Приготвен от 2р и маслена киселина по начин, аналогичен на приготвянето на2г. NMR (DMSO-d6) δ 11.90 (s, IH), 10.96 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.40 (t, 1), 7.52 (d, IH), 7.42 (d, IH), 4.42 (d, 2H), 3.35 (t, 2H),
3.26 (t, 2H), 2.28 (quintet 2H), 2.15 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.89 (t, 3H). MS m/e 374 (M-H)'.
Пример 52
Приготвяне на 2u
3-(Бензоиламинометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион.
Приготвен от 2р и бензоена киселина по подобен начин на този,
145 ♦ ♦ ·· · · · ····· • · · ·· · · · •· ··· ······· ·· ···· описан за приготвянето на 2r. NMR (DMSO-cU) δ 11.94 (s, 1Н), 10.95 (s, 1H), 9.18 (t, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (m, 6H), 4.67 (d, 2H),
3.27 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.30 (quintet, 2H). MS m/e 408 (M-H)’.
Пример 53
Приготвяне на 2v 3-(А-(2-(А-Вос-амино)ацетил)аминометил)-5,7,8,9,10,11 хекеахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион.
Приготвен от 2р и ВОС-глицин по подобен начин на този, описан за приготвянето на 2r. NMR (DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1Н), 10.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (t, 1), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.96 (br s, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.33 (quintet, 2H),
1.40 (s, 9H). MS m/e 461 (M-H)'.
Пример 54
Приготвяне на 2w
3-(А-(4-(А-Вос-амино)бутаноил)аминометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион.
Приготвен от 2р и ВОС-4-аминомаслена киселина по подобен начин на този, описан за 2r. NMR (DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1Н), 10.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (t, 1), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.77 (br s, 1H),
4.41 (d, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.29 (quintet, 2H),
2.15 (t, 2H), 1.65 (quintet, 2H), 1.37 (s, 9H). MS m/e 489 (M-H)'.
114
Пример 55
Приготвяне на 2x
3-(А-(2-(Амино)ацетил)аминометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион Това съединение се приготвя чрез обработване на In с 2 М НС1
146
в диоксан. NMR (D2O) δ 7.40 (s, 1Η), 7.07 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.76 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.65 (m, 2H). MS m/e
363 (M+H)+.
Пример 56
Приготвяне на 2y
3-(У-(4-(Амино)бутаноил)аминометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион.
Това съединение се приготвя чрез обработване на 2w с 2 М НС1 в диоксан. NMR (D2O) δ 7.36 (s, 1Н), 7.03 (d, 1), 6.85 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.02 (m, 4H), 2.15 (t, 2H), 1.61 (m, 2H). MS m/e 391 (M+H)+.
Пример 57
Приготвяне на 2z
3-(Х-(3-(Метоксикарбони.1)пропаноил)аминомегил)-
5.7.8.9.10.11- хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол5(6Н),7-дион.
Приготвен от 2р и монометил сукцинат по подобен начин на този, описан за приготвянето на 2r. MS т/е 418 (М-Н)'.
Пример 58
Приготвяне на 2аа
3-(Х-(4-(Метоксикарбонил)бутаноил)аминометил)-
5.7.8.9.10.11- хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол5(6Н),7-дион.
Приготвен от 2р и монометил глутарат по подобен начин на този, описан за приготвянето на 2r. MS т/е 432 (М-Н)’.
Пример 59
147 ······ * · · · · · • · ···· ···· ···· · · · · · • ·· · ····· • · · · · · · ·· ··· ··· ···· ·· ····
Приготвяне на 2ab 3-(Ь1-(3-(Карбокси)пропаноил)аминометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]-пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7дион.
Янтарен анхидрид (3.1 mg, 0.031 ммол) се прибавя към суспензия от 3-(аминометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион хидрохлорид (9.8 mg, 0.029 ммол) и NMM (9 uL, 0.082 ммол) в DMF (0.2 мл). Твърдото вещество се разтваря в продължение на 30 мин, и тогава се образува нов преципитат. След 1 h се прибавя 1 М НС1. Преципитатьт се събира, изплаква се с вода, и тогава се изсушава до получаване на продукта 2ab (11.4 mg, 98% добив) като жълто твърдо вещество. MS т/е 404 (М-Н).
Пример 60
Приготвяне на 2ас 3-(>-(4-(Карбокси)бутан()ил)аминометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]-пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион Приготвен от глутаров анхидрид по подобен начин както е описано за 2ab. MS т/е 418(М-Н)-.
Пример 61
Приготвяне на 2ad 3-(/У-Вос-аминометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7-дион.
NMM (14 mg, 0.14 ммол) се прибавя към смес отЗ(аминометил)-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4с]карбазол-5(6Н),7-дион хидрохлорид (2р, 15 mg, 0.045 ммол) и ди-Гбутил бикарбонат (18 mg, 0.082 ммол) в DMF (1 мл). След 2 hr, сместа се филтрува, и се прибавя вода (5 мл). Преципитатьт се събира и се
148
изплаква с 3% лимонена киселина, наситен NaHCO3, и вода, тогава се изсушава до получаване на продукта (12 mg, 67% добив) като златисто кафяво твърдо вещество. Това твърдо вещество може да се пречиства чрез хроматография върху силикагел (EtOAc) до получаване на жълто твърдо вещество. NMR (CDC13) δ 8.78 (s, 1Н), 8.34 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.39 (quintet, 2H), 1.53 (s, 9H). MS m/e 404 (M-H)'.
Пример 62
Приготвяне на 2ae.
Към суспензия от 5а (0.1 g, 0.36 ммол) в метилен хлорид(2 мл) при 0° С, бавно се прибавя хлорсулфонова киселина (0.05 g, 0.4 ммол). Реакционната смес се разбърква при 0° С в продължение на 30 мин, тогава се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се филтрува. Остатъкът се измива добре с метиленхлорид и етер. Той се пречиства след това чрез препаративна HPLC до получаване на 0.008 g 2ае. Съединение 2ае е жълто аморфно твърдо вещество; R/4.89 мин (br); !H-NMR (DMSO-cU) δ 12.00 (s, 1Η), 11.00 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.50 (s, 1H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 355 (M-H).
Пример 62a
Приготвяне на 2af.
Към разтвор на пример 5а (26mg, О.Юммол) в DMF (2мл) се прибавя N-хлорсукцинимид (15mg, 0.11 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18h преди да бъде прибавена на капки към колба с вода (10 мл), която се разбърква. Получаващият се преципитат се събира чрез вакуумно филтруване, измива се с вода (3 х 5мл) и се изсушава до постоянно тегло до получаване на 15mg (52%) от съединението от заглавието като бяло
149 твърдо вещество. MS: m/e = 295/297 (М+Н)+.
Пример 62b
Приготвяне на 2ag
Суспензия от пример 5с (305mg, 1.06 ммол) в 1,4-диоксан (15мл) и се концентрира солна киселина (15) се нагрява на обратен хладник в продължение на 72h. Диоксанът се отстранява чрез ротационно изпаряване и продуктът се събира чрез вакуумно филтруване, измит с вода до неутралност и се изсушава на въздух до постоянно тегло до получаване на 315mg (97%) от съединението от /и**· заглавието като червеникавокафяво до светло кафяво твърдо вещество. MS: m/e = 305 (М-Н)+.
Пример 62с
Приготвяне на 2ah
Към разтвор на пример 2ag (75mg, 0.25ммол) в DMF (5мл) и етанол (1мл) се прибавя разтвор на (триметилсилил)диазометан (2М в хексани, О.бмл, 1.2ммол). След разбъркване в продължение на 4h се прибавят няколко капки ледена оцетна киселина, разтворителите се отстраняват под вакуум, и остатъкът се суспендира във вода (5мл) и се изсушава чрез сублимация до получаване на 1 lmg (91%) от съединението от заглавието като червеникавокафяво или светло кафявотвърдо вещество. MS: m/e = 319 (М+Н)+.
Пример 62d
Приготвяне на 2ai
Към разтвор на пример 2ag (20mg, 0.065ммол) в DMF (Змл) се прибавя 1-хидроксибензотриазол (HOBt, 13mg, 0.098) и бензотриазол1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний хексафлуорофосфат (ВОР, 43mg, 0.098ммол). Сместа се разбърква в продължение на 2h, прибавя
150 ······ · ·· ·* ·· ··· · · · · ···· ····· · · ·· · • · · · · · · » · · • · · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ···· се Ν,Ν-диметилетилендиамин (9mg, 0.098ммол) и разбъркването продължава повече от l-3h или докато се изчисли напълно чрез HPLC анализ. Сместа се концентрира до маслен остатък, измива се добре с етер, разрежда се в 0.5N НС1 (5мл), филтрува се до избистряне и се изсушава чрез сублимация до получаване на 25mg (93%) на съединението от заглавието. MS: m/e = 377 (М+Н)+.
Пример 62е
Приготвяне на 2aj
Това съединение се приготвя съгласно процедурата, описана погоре за i пример 2ai. От 2ag (20mg, 0.065ммол) и 4-(2-аминоетил )морфолин (13mg, 0.098ммол) се получава 29 mg (97%) на съединението от заглавието. MS: m/e = 419 (М+Н)+.
Пример 62f
Приготвяне на 2ак
Това съединение се приготвя съгласно процедурата, описана погоре например, 2ai освен изолирането на продукт, получен чрез разреждане на реакционната смес с етилацетат (15мл) и измивайки
«... получаващия се преципитат с етилацетат (2x5 мл) и етер (5мл). От пример 2ag (20mg, 0.065ммол) и морфолин (7mg, 0.078ммол) се получава 4mg (17%) от съединението от заглавието като червеникавокафяво твърдо вещество. MS: 376 (М+Н)+.
Пример 62g
Приготвяне на 2а1
Това съединение се приготвя съгласно процедурата, описана погоре например, 2ai освен изолирането на продукт, получен чрез изпаряване на DMF, разбъркване остатъкът с метанол (Змл) и измивайки получаващия се преципитат с 50% метанол/етер (5мл) и
151 ······ · ·· · · ·· ··· ···· · · · · ·· · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ···· етер (5мл). От пример 2ag (20mg, 0.065ммол) и 4-(]\[-метиламинометил)пиридин (12mg, 0.098ммол) се получава 18mg (67%) от съединението от заглавието като светло кафяво твърдо вещество. MS: 411 (М+Н)+.
Пример 62h
Приготвяне на 2аш
Това съединение се приготвя съгласно процедурата, описана погоре например, 2ai освен изолирането на продукт, получен чрез изпаряване на DMF, разбъркване остатъкът с 50% метанол/етер (2мл) и измивайки получаващия се преципитат с етер (2хЗмл). От пример 2ag (20mg, 0.065ммол) и №-метилхистамин дихидрохлорид (21mg, 0.104ммол) се получава 5mg (19%) от съединението от заглавието като светло кафяво твърдо вещество. MS: 414 (М+Н)+.
Пример 62i
Приготвяне на 2ап
Това съединение се приготвя съгласно процедурата, описана погоре например 2ai. От пример 2ag (20mg, 0.065ммол) и 2-(М-метиламинометил)пиридин (13mg, 0.104ммол) се получава 27mg (99%) от съединението от заглавието като светло кафяво твърдо вещество. MS: m/e 411 (М+Н)+.
Пример 62j
Приготвяне на 2ао
Смес от 5-триизопропилсилилокси-2-(1хидроксициклопентил)индол (0.4g, 1 ммол) и малеимид (0.15g, 1.6 ммол) в оцетна киселина се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Сместа се концентрира под понижено налягане.
Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, измит е 10% разтвор на
152 «* ···· • · ft • · ·· ····
NaHCO3 и се H3cyniaBa(MgSO4). Изсушаващият агент се отстранява чрез филтруване и разтворителят се концентрира до получаване на 0.3 lg MS: m/e 451 (М-Н)+. Към Дилс-Алдер адукт (1,2g, 2.6ммол) в НО Ас (60 мл) се прибавя 30% Н2О2 (15 мл) последвано от загряване в продължение на 90 мин при 50° С. Сместа се концентрира, тогава се прибавя вода и се събира червеникавокафяво твърдо вещество, 1,07g; MS: m/e 447 (М-Н)+. Горният карбазол (0.3g, 0.66 ммол) и TBAF (1.67 мл 1 М разтвор, 1.67 ммол) в CH3CN (40 мл) се разбъркват в продължение на 0.5 часа при стайна температура. Разтворителят се концентрира под понижено налягане и остатъкът се разделя на части между етилацетат и вода. Етилацетатният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира до получаване на 0.13g 2ао. MS: m/e 291 (М-Н)+.
Пример 62к
Приготвяне на 2ар
Това съединение се приготвя по същата обща процедура, както е описано за 2ао или 1а започвайки с 5-метокси-2-(1хидроксициклопентил)индол до получаване на 2ар. MS m/e = 305 (ΜΗ).
w Пример 621
Приготвяне на 2aq
Това съединение се приготвя по същата обща процедура, както е описано за 2ао или 1а започвайки с 5-етоксиетокси-2-(1хидроксициклопентил)индол до получаване на 2aq. MS m/e =363 (ΜΗ).
Пример 62m
Приготвяне на 2ar
Това съединение се приготвя по същата обща процедура, както
153 е описано за 2ао или 1а започвайки с 5-диетиламиноетил окси-2-(1хидроксициклопентил)индол до получаване на съединението от заглавието. MS m/e = 392 (М+Н)\
Пример 62п
Приготвяне на 2as
Това съединение се приготвя по същата обща процедура, както е описано за 2ао или 1а започвайки с 5-диметиламиноетилокси-2-(1хидроксициююпентил)индол до получаване на съединението от заглавието. MS m/e = 378 (М+Н).
Пример 62о
Приготвяне на 2at
Това съединение се приготвя по същата обща процедура, както е описано за 2ао или 1а започвайки с 5-морфолиноетокси-2-(1хидроксициклопентил)индол до получаване на съединението от заглавието. MS m/e = 406 (М+Н).
Примери 62р-62х
Данни за 2au-2bc
Таблица 9
Пример Съединение Mac Спектър (m/e)
62р 2au 333 (M-H)'
62q 2av 303 (M-H)+
62 г 2 aw 305 (M-H)·
62s 2ax 3 19 (M-H)'
62t 2ay 279 (M-H)+
62u 2 az 303 (M-H)'
154 • · · • · · · ·
62v 2ba 361 (M-H)’
62w 2bb 347 (M-H)'
62x 2bc 3 14 (M-H)’
Пример 62у
Приготвяне на 2bd
Следва се процедурата на карбоксилиране на Neubert и Fishel [Org. Synth. Col. Vol. 7, 420-424 (1990)]. Оксалил хлорид(1.0 мл, 1.45 g,
11.4 ммол) се прибавя към разбъркана суспензия от алуминиев хлорид(1.50 g, 11.3 ммол) в 1,2-дихлоретан (20 мл) при 20° С. След 1 мин, 1а (1.00 g, 3.62 ммол) се прибавя и сместа се разбърква в продължение на 40 мин, тогава се излива в 20 g лед и вода (газоотделяне) и се разбърква в продължение на 10 мин. Преципитатът се събира чрез вакуумно филтруване и се изплаква с вода, IM НС1, и вода, тогава се изсушава до получаване на 1.11 g (95% добив) суров 2bd контаминиран със 17% димерен кетон. Получава се чиста проба на 2bd чрез суспензия в разреден воден ИагСОз и филтруването се последва от подкисляване с НС1. След няколко дни, от получения гел се добива твърд преципитат, който се събира и се изсушава. MS т/е 319 (M-H)'; 'HNMR (DMSO-d6) δ 2.29 (2Н, ш), 3.18 (2Н, t), 3.26 (2Н t), W 7.62 (IH, d), 8.11 (IH, d), 9.48 (IH, s), 11.02 (lH,s), 12.27 (IH, s).
Примери 62z-62ad
Данни за 2be-2bi
Таблица 10
Пример Съединение Mac спектър(т/е)
62z 2be 320 (M-H)'
62aa 2bf 289 (M-H)’
155 » · · * · * е. « * -ί » · * ·· ·«· ··· ···· ·» ·> · · ·
62ab 2bg 392 (M-H)'
62ас 2bh 318 (M-H)'
62ad 2bi 333 (M-H)’
Пример 62ае
Приготвяне на 2bj
NaBH3CN (60 mg, 0.95 ммол) се прибавя към разтвор на хлороводородна сол на 2р (300 mg, 0.88 ммол) и воден формалдехид (0.10 мл, 37%, 1.23 ммол) във вода (6 мл). След 2.5 h, разтворът се алкализира с наситен Na2CO3. Преципитатът се събира, изплаква се с вода, и се изсушава до получаване на 2bj (207 mg, 71% добив). MS m/z 334 (М+Н)+, 289 (M-Me2N)+ ; NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (2H, m), 3.18 (2H, t), 3.26 (2H, t), 4.08 (2H, br.), 7.58 (2H, Abq), 8.82 (1H, s), 10.95 (1H, s), 12.01 (1H, s).
Примери 62af-62as
Обща процедура за Приготвяне на 2bk-2bx
Таблица 11
Пример Съединение Mac спектър(т/е)
62af 2bk 334 (M+H)+
62ag 2bl 390 (M+H)+
62ah 2bm 362 (M+H)+
62ai 2bn 418 (M+H)+
62aj 2bo 486 (M+H)+
62ak 2bp 362 (M+H)+
62al 2bq 396 (M+H)+
62am 2br 348 (M+H)+
62an 2bs 418 (M+H)+
62ao 2bt 320 (M+H)+
156 ft ft ft ft 4 ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ftftft * i « ft ft ft ft ft « ft Mr «
62ар 2bu 348 (M+H)+
62aq 2bv 376 (M+H)+
62ar 2bw 360 (M+H)+
62as 2bx 374 (M+H)+
Примери 62at-62ba
Обща процедура за приготвяне на 2by-2cf
Таблица 12
Пример Съединение Mac спектьр(ш/е)
62at 2by 416 (M+H)+
62au 2bz 448 (M+H)+
62av 2ca 475 (M+H)’
62aw 2cb 377 (M+H)’
62ax 2cc 482 (M+H)’
62ay 2cd 444 (M+H)’
62az 2ce 356 (M+Na)
62ba 2cf 336 (M+H)
Пример 62bb
Обща процедура за приготвяне на 2cg 0ксалилхлорид(0.010 мл, 14.5 mg, 0.114 ммол) се прибавя към суровия 2bd (28 mg, 0.0875 ммол) в DMF (0.28 мл) 0° С. След 1 h при 20° С, излишъкът НС1 се отстранява с азотна струя, и се прибавя 2(Ь1,М-диметиламино)етиламин (24 mg, 0.27 ммол). След 1 h, преципитатът се събира, изсушава се, и се суспендира в 0.5 мл 0.1 М НС1. Преципитатът (включващ димерен кетон в суровия изходен материал) се отстранява и супернатантът се лиофилизира до получаване на хидрохлорида на 2eg. MS m/z 391 (М+Н)+; NMR (DMSO-d6) δ 2.31 (2H, m), 2.88 (6Н, d), 3.20 (2Н, t), 3.27 (2Н, t), 7.62
157 • ·
4»» (1Н, d), 8.04 (1H, d), 8.71 (1H, br. S), 9.37 (1H, s), 9.65 (1H, br. s), 11.02 (1H, s), 12.24 (1H, s).
Примери 62bc-62ca
Обща процедура за приготвяне на 2ch-2df
Таблица 13
Пример Съединение Mac спектър(т/е)
62Ьс 2ch 405 (M+H)
62bd 2ci 411 (M+H)
62be 2cj 414 (M+H)
62bf 2ck 451 (M+H)
62bg 2cl 411 (M+H)
62bh 2cm 431 (M+H
62bi 2cn 433 (M+H
62bj 2co 376 (M-H)
62bk 2cp 388 (M-H)
62bl 2cq 403 (M+H)
62 bm 2cr 404 (M+H)
62bn 2cs 388 (M+H)
62bo 2ct 41 8 (M+H)
62bp 2cu 405 (M+H)
62bq 2cv 425 (M+H)
62br 2cw 439 (M+H)
62bs 2cx 425 (M+H)
62bt 2cy 431 (M+H)
62bu 2cz 392 (M+H)
62bv 2da 392 (M+H)
158 ♦ * ···· · · · « · · · • · · · · · ···· ····· · · ·· ·
62bw 2db 446 (M+H)
62bx 2dc 408 (M+H)
62by 2dd 400 (M-H)
62bz 2de 333 (M-H)
62ca 2df 412 (M+H)
Пример 63
Приготвяне на За.
Смес от 2е (0.03 g, 0.08 ммол), тиокарбамид (0.006 g, 0.08 ммол) и етанол (1 мл) се нагрява до 70° С в запушена епруветка в продължение на 1 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти, съответно, със студен етанол и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.025 g За. Съединение За се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry6.68 мин; ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, Ш), 9.00 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.00 (s, IH), 3.50 (br, 2H),
3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 375 (M+H).
Пример 64
Приготвяне на 3b.
Смес от 2е (0.05 g, 0.13 ммол), тиоацетамид (0.01 g, 0.13 ммол) и етанол (1 мл) се нагрява до 70° С в запушена епруветка в продължение на 1 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти, съответно, със студен етанол и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.025 g ЗЬ. Съединение ЗЬ се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 10.14 мин; 'H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.70 (s, IH), 7.50 (d, IH), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 374 (M+H).
159
Пример 65
Приготвяне на Зе.
Смес от 2е (0.03 g, 0.07 ммол), Boc-L-тиоцитрулин -OtBu (0.01 g, 0.13 ммол) и етанол (1 мл) се нагрява до 70° С в запушена епруветка в продължение на 1 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти със студен етанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.010 g Зе. Съединение Зе се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/12.23 мин; *НNMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 10.90 (s, IH), 9.20 (s, IH), 8.20 (br, 3H), 8.00 (d, IH), 7.80 (br, IH), 7.50 (d, IH), 6.80 (s, IH), 4.00 (m, IH),
3.50 (br, 2H), 3.25 (2 sets of t, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.70 (br, 4H); MS m/e 646 (M+H).
Пример 66
Приготвяне на Зс.
Смес от ЗЬ (0.051 g, 0.136 ммол), TV-бромсукцинамид (0.027 g, 0.152 ммол) и DMF (3 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h, излива се в студен МеОН (6 мл) и се филтрува. Преципитиралото твърдо вещество се измива няколко пъти с малки порции студен метанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.041 g Зс. Съединение Зс се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 12.90 мин; *H-NMR (DMSO-de) δ 12.00 (s, Ш),
10.90 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.60 (s, IH), 3.25 (2 sets oft, 4H),
2.70 (s, 3H), 2.25 (br m, 2H); MS m e 452 и 454 (M+H за различни изотопи на бром).
Пример 67
Приготвяне на 3d
Смес от Пример 2f (0.1 g, 0.24 ммол), тиокарбамид (0.03 g, 0.4 ммол) и етанол (3 мл) се нагрява до 75-80° С в запушена епруветка в
160 • · продължение на една нощ. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти със студен етанол и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.075 g 3d. Съединение 3d се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Rr8.07 мин; ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.80 (b, 2H), 7.70 (dd, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Пример 68
Приготвяне на 3f.
Смес от Зе (0.060 g, 0.093 ммол), трифлуороцетна киселина (1 мл) и вода (2 drops) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Излишните реагенти се отстраняват и остатъкът се разпрашава с етилацетат (5 мл) до получаване на твърдо вещество. Филтруване и изсушаване под силен вакуум води до получаване на 0.048 g 3f. Съединение 3f се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество. R/-6.64 мин; ‘H-NMR (DMSO-dg) δ 12.00 (s, IH),
10.90 (s, IH), 9.20 (s, IH), 7.90 (d, IH), 7.60 (d, IH), 6.90 (s, IH), 3.70 (br, IH), 3.60 (br, 4H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.70 (br, 4H); MS m/e 490 (M+H).
Пример 69
Приготвяне на 3g.
Смес от 2е (0.053 g, 0.133 ммол), 2-имино-4-тиобиурет (0.017 g, 0.144 ммол) и етанол (3 мл) се нагрява до 70° С в запушена епруветка в продължение на една нощ. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти със студен етанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.055 g 3g. Съединение 3g се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 8.25 мин; ‘H-NMR (DMSO-cL) δ 12.00 (s, IH), 10.90 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.20
161
(br, 4H), 8.00 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.50 (s, IH), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H); MS m/e 417 (M+H).
Пример 70
Приготвяне на 3h
Смес от 2е (0.05 g, 0.126 ммол), метитиокарбамид (0.016 g, 0.133 ммол) и етанол (3 мл) се нагрява до 75-80° С в запушена епруветка в продължение на 1 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти със студен етанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.03 g 3h. Съединение 3h се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/ 7.92 мин; 'НNMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.10 (s, IH), 7.80 (d, IH),
7.50 (d, IH), 7.00 (s, IH), 3.75 (br, IH), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.40 (s, 3H),
2.25 (br m, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Пример 71
Приготвяне на 3i
Смес от 2е (0.05 g, 0.126 ммол), ацетилтиокарбамид (0.012 g, 0.133 mmol) и етанол (3 мл) се нагрява до 75-80° С в запушена епруветка в продължение на 1 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти със студен етанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.044 g 3i. Съединение 3i се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R710.57 мин; ‘Н-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.40 (s, IH), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H), 2.10 (s, 3H). MS m/e 415 (M-H).
Пример 72
Приготвяне на 3j
Смес от 2е (0.037 g, 0.093 ммол), А-бензилокситиоглицинамид
162 • · • · ♦ · • · · · · ♦ · · · • · · • · · · ·
(0.028 g, 0.125 ммол) и етанол (3 мл) се нагрява до 75-80° С в запушена епруветка в продължение на 1 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува и се измива с етер до получаване на 0.029 g 3j. Съединение 3j се характеризира като кафяво аморфно твърдо вещество; Ry 12.81 мин; ‘Н-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.30 (t, IH), 8.00 (d, IH), 7.80 (s, IH),
7.60 (d, IH), 7.30 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.50 (br, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 545 (M+Na), 523 (M+H).
Пример 73
Приготвяне на 3k
Смес от 3j (0,06 g, 0.115 ммол) и 30% НВг в НОАс (0.8 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 30 мин. Излишният реагент се отстранява и остатъкът се разпрашава с етер до получаване на 0.052 g 3k. Съединение 3k се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry7.36 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, Ш), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.60 (br, 3H), 8.10 (d, IH), 8.00 (s, IH),
7.60 (d, IH), 4.50 (br, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Пример 74
Приготвяне на 31
Смес от 2е (0.2 g, 5.037 ммол), ацетилгуанидин (0.153 g, 1.51 ммол) и DMF (3 мл) се нагрява до 60° С в запушена епруветка в продължение на 1.5 h, концентрира се под висок вакуум и се разпрашава с вода до получаване на 0.189 g суров материал. Този материал се измива с топъл етанол (3 х 75 мл) и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.039 g 31. Съединение 31 се характеризира като кафяво аморфно твърдо вещество; Ry7.41 мин; *H-NMR (DMSOd6) δ 11.80 (s, IH), 11.60 (s, IH), 11.30 (s, IH), 10.80 (s, IH), 9.10(s, IH),
163
7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (brm,
2H), 2.10 (s, 3H). MS m/e 400 (M+H).
Пример 75
Приготвяне на 3m
Към смес от Зк (0.015 g, 0.032 ммол) и триетиламин (0.007 g, 0.07 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя метансулфонилхлорид (0.004 g, 0.035 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 30 мин, излива се върху ледена вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.005 g 3m. Съединение 3m се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/^9.95 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.10(m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 489 (M+Na), 467 (M+H).
Пример 76
Приготвяне на 3n
Към смес от 3k (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.019 g, 0.18 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя ацетилхлорид(0.007 g, 0.09 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 30 мин, излива се върху ледена вода (1 мл) и се филтрува.
Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.01 g Зп. Съединението Зп се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 9.31 мин; !H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (s, Ш), 7.60 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.90 (s, 3H). MS m/e 453 (M+Na), 431 (M+H).
Пример 77
164 ·· · · · · · ·· · < · 4 • · · · · · · ·«·
Приготвяне на Зо
Към смес от Зк (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.01 g, 0.094 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя етил изоцианат (0.0066 g, 0.09 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 30 мин, излива се върху ледена вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.008 g Зо. Съединение Зо се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/9.38 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.80 (s, IH), 7.60 (d, IH), 7.40 (br, IH), 6.70 (br, IH), 4.50 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 3.10 (q, 2H), C 2.25 (br m, 2H), 1.00 (t, 3H). MS m/e 482 (M+Na), 460 (M+H),
Пример 78
Приготвяне на Зр
Смес от 2е (0.05 g, 0.126 ммол), 2-(tбутансулфонил)тиоацетамид (0.026 g, 0.132 ммол) и етанол (2 мл) се нагрява при 75-80° С в запушена епруветка в продължение на една нощ. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти с етилацетат и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.02 g Зр. Съединение Зр се характеризира W като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 11.73 мин; H-NMR (DMSOd6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.10(d, IH), 8.00 (s, IH),
7.60 (d, IH), 5.00 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.30 (s, 9H). MS m/e 516 (M+Na), 494 (M+H).
Пример 79
Приготвяне на 3q
Смес от 2е (0.05 g, 0.126 ммол), 2-(tбутоксикарбонил)тиоацетамид (0.024 g, 0.137 ммол) и етанол (2 мл) се нагрява при 75-80° С в запушена епруветка в продължение на една
165 • i • · • · · • · · · ·
• · · • · · · · · нощ. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти с етилацетат и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.02 g 3q. Съединение 3q жълто аморфно твърдо вещество; R/14.48 мин; 'H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.90 (s, IH), 7.60 (d, IH), 5.50 (s, 2H), 3.25 (2 sets of t, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.20 (s, 9H). MS m/e 496 (M+Na), 474 (M+H).
Пример 80
Приготвяне на 3r
Към смес от 3k (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.019 g, 0.18 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя изовалерилхлорид(0.011 g, 0.094 ммол). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, концентрира се на ротационен изпарител, разпрашава се с вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.019 g Зг. Съединение Зг се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/11.25 мин; ’НNMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.70 (t, IH), 8.00 (d, IH), 7.70 (s, IH), 7.50 (d, IH), 4.60 (d, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H),
2.20 (m, 3H), 2.00 (br, 2H), 0.90 (d, 6H). MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Пример 81
Приготвяне на 3s
Към смес от 3k (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.019 g, 0.18 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя пропионилхлорид (0.009 g, 0.094 ммол). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, концентрира се на ротационен изпарител, разпрашава се с вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.019 g 3s. Съединение 3s се
166 • · · · · · • · ·
характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/9.97 мин; *НNMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1Н), 11.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H),
2.25 (br m, 4H), 1.00 (d, 3H). MS m/e 467 (M+Na), 445 (M+H).
Пример 82
Приготвяне на 3t
Към смес от 3k (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.019 g, 0.18 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя изобутирилхлорид(0.010 g, 0.094 ммол). Сместа се разбърква в
Ч продължение на една нощ, концентрира се на ротационен изпарител, разпрашава се с вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.007 g 3t. Съединение 3t се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/10.52 мин; *НNMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1Н), 11.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (br t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.60 (d, 2H)5 3.25 (2 sets oft 4H), 3.00 (m, 1H), 2.25 (br m, 2H), 1.00 (d, 6H). MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Пример 83
Приготвяне на 3u
Към смес от 3k (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.019 g, 0.18 mmol) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя бутирилхлорид(0.010 g, 0.094 ммол). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, концентрира се на ротационен изпарител, разпрашава се с вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.019 g 3u. Съединение 3u се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ryl0.64 мин; *НNMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1Н), 11.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (br t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 3.25 (2 sets oft,
167 • · · · · · • ·· • · ·· · • ·· • ·· · ·
4H), 2.25 (brm, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.70 (t, 3H). MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Пример 84
Приготвяне на 3v
Към смес от 3k (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.019 g, 0.18 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя валерилхлорид(0.011 g, 0.094 ммол). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, концентрира се на ротационен изпарител, разпрашава се с вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.021 g 3v. Съединение 3v се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 11.40 мин; 'НNMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1Н), 11.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H),
2.25 (br m, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.70 (t, 3H). MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Пример 85
Приготвяне на 3w
Към смес от 3k (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.019 g, 0.18 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя циклопропанкарбонилхлорид(0.010 g, 0.094 ммол). Сместа се разбърква в продължение на една нощ,, концентрира се на ротационен изпарител, разпрашава се с вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.017 g 3w. Съединение 3w се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 10.34 мин; *H-NMR (DMSO-de) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (br t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 1H),
4.60 (d, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.70 (br, 4H). MS m/e 479 (M+Na), 457 (M+H)
168
Пример 86
Приготвяне на Зх
Към смес от Зк (0.04 g, 0.085 ммол) и триетиламин (0.019 g, 0.18 ммол) в DMF (1 мл) при стайна температура се прибавя циклопентанкарбонилхлорид(0.012 g, 0.094 ммол). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, концентрира се на ротационен изпарител, разпрашава се с вода (1 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с вода и етер и се изсушава до получаване на 0.016 g Зх. Съединение Зх се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/11.59 мин. *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1Н), 11.00 (s, Ш), 9.30 (s, 1H), 8.70 (br t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, Ш),
4.50 (d, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.25 (br m, 2H), 1.80-1.30 (m, 8H). MS m/e 507 (M+Na), 485 (M+H).
Пример 87
Приготвяне на Зу
Смес от 2е (0.042 g, 0.106 ммол), 2-(/бутилкарбонилокси)тиоацетамид (0.022 g, 0.126 ммол) и етанол (3 мл) се нагрява при 75-80° С в запушена епруветка в продължение на 2 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува и измива се няколко пъти със студен етанол. Обединеният филтрат и промивни води се концентрират под висок вакуум до получаване на 0.018 g Зу. Съединение Зу се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; 15.67 мин; XH-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.20(s, 9H). MS m/e 472 (M-H).
Пример 88
Приготвяне на 3z
169 • ♦ · · · · • ·· • · ·· · • ·· • ·· · · • · · · • · · · · • · · · • · · • · · · · · ·
Смес от 2e (0.04 g, 0.1 ммол), 2-(метилсулфонил)тиоацетамид (0.019 g, 0.12 ммол) и етанол (3 мл) се нагрява при 75-80° С в запушена епруветка в продължение на 2 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти със студен етанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.033 g 3z. Съединение 3z се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 11.24 мин; 'H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 8.00 (s, IH), 7.60 (d, IH), 5.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 450 (M-H).
Пример 89
Приготвяне на Заа
Смес от 2е (0.044 g, 0.1108 ммол), изоксазол-5-тиокарбоксамид (0.017 g, 0.1328 ммол) и етанол (3 мл) се нагрява при 75-80° С в запушена епруветка в продължение на 2 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти със студен етанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.036 g Заа. Съединение Заа се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 13.77 мин; ^-NMR (DMSO-de) δ 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.20 (s, IH), 3.25 (2 sets of br, 4H), 2.25 (brm, 2H). MS m/e 425 (M-H).
Пример 90
Приготвяне на ЗаЬ
Смес от 2е (0.044 g, 0.1108 ммол), 18[-[3,4,5-трихидрокси-6(хидроксиметил)тетрахидро-2Н-пиран-2-ил]тиокарбамид (0.032 g, 0.1344 ммол) и етанол (3 мл) се нагрява до 75-80° С в запушена епруветка в продължение на 2 h. При изстудяване, се появява преципитат, който се филтрува, измива се няколко пъти със студен етанол и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.053 g ЗаЬ.
170 • · ♦ ·
Съединение ЗаЬ се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/6.88 мин; 'H-NMR (DMSO-cL) спектърът е сложен. MS т/е 537 (М+Н).
Пример 91
Приготвяне на 4а.
Смес от 2е (0.042 g, 0.106 ммол), L-пролин метил естер хидрохлорид (0.028 g, 0.169 ммол) и N-метилморфолин (0.032 g, 0.32 ммол) в сух DMF (3 мл) се разбърква при 60° С в продължение на 4 h, излива се в смес от лед и вода (са. 20 g) и се филтрува. Филтратът се извлича след това в етилацетат-THF (1:1, 2 х 20 мл). Обединеният органичен слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира до получаване на остатък, който при разпрашаване с етилацетат (4 мл) води до получаване на 0.008 g 4а. Съединение 4а се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/8.82 мин (br); ‘H-NMR (DMSO-d6) δ
12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.50 (d, IH), 4.30 (d, IH), 4.10 (d, IH), 3.60 (m, IH), 3.50 (s, 3H), 3.25 (2 sets oft, 4H), 2.70 (q, IH), 2.25 (br m, 2H), 2.10 (m, IH), 1.70 (m, 4H); MS m/e 446 (M+H).
Пример 92
Приготвяне на 4b
Смес от 2е (0.1 g, 0.25 ммол), L-Pro-OtBu (0.048 g, 0.28 ммол), триетиламин (0.028g, 0.28 mmol) в DMF (2 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, излива се върху ледена вода (4 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива, съответно, с вода и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.068 g 4Ь.
Съединение 4Ь се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/9.73 мин; *H-NMR (DMSO-dg) δ 12.20 (s, Ш), 11.00 (s, IH), 9.50 (s, IH), 8.20 (d, IH), 7.60 (d, IH), 4.20 (dd, 2H), 3.50 (m, IH),
3.30 (m, IH), 3.25 (2 sets oft, 4H), 3.00 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.25 (brm,
171 ♦·♦··♦ · · · * · ·· ··· · · · · ·9· • · · · · « · « * • · · ·· · · · ·· ··· ·<· ···· ·· ····
2Η), 2.00 (m, IH), 1.80 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). MS m/e 488 (M+H).
Пример 93
Приготвяне на 4c
Смес от 4b (0.063 g, 0.13 ммол) и TFA (1 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Излишният реагент се отстранява и остатъкът се разпрашава с етилацетат до получаване на 0.05 g 4с. Съединение 4с се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/6.64 мин; *H-NMR (DMSO-de) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.20 (d, IH), 7.60 (d, IH), 4.80 (dd, 2H), 4.20 (br, IH), 3.50 (br, IH), 3.40- 2.80 (m, 6H), 2.25 (br m, 2H).2.00 (m, 4H). MS m/e 432 (M+H).
Пример 94
Приготвяне на 4d
Смес от 2m (0.02 g, 0.053 ммол), NMM (0.01 lg, 0.1 ммол), TBTU (0.034 g, 0.1 ммол) в сух DMF (2 мл) се разбърква в продължение на 5 мин. Разтвор на H2N(CH2)2NH/Boc (0.01 g, 0.054 ммол) в DMF (1 мл) се прибавя към реакционната колба и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това се излива във вода (5 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива с малки обеми вода и етер, съответно, и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.015 g 4d. Съединение 4d се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 11.19 мин; !H-NMR (DMSO-d6) δ
12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 8.00 (br, IH), 7.50 (d, IH), 6.70 (br, IH), 3.40-2.70 (серия m, 8H), 2.50 (m, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.20 (s, 9H). MS m/e 517 (M-H).
Пример 95
Приготвяне на 4e
172
·· ft·*· • · ♦ · • · · ft « • · · • · · · · * « · · · · • · · · • · · ·
Смес от 4d (0.012g, 0.02 ммол) и 4 N НС1 в диоксан (3 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 30 мин и се филтрува. Остатъкът се измива с малки обеми диоксан и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.008 g 4е. Съединение 4е се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 7.23 мин; !H-NMR (DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (br t, 1H), 8.00 (br, 3H), 7.60 (d, 1H), 3.40-2.50 (серия m, 12H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 417 (M-H).
Пример 96 1 1
Приготвяне на 4f
Това съединение се приготвя по подобна процедура на тази, описана за 4d. Съответно, реакцията между 2m (0.05 g) и морфолин (0.015 g) при наличието на TBTU и NMM в DMF води до получаване на 0.012 g 4f. Съединение 4f се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry9.84 мин; ^-NMR (DMSO-de) δ 12.20 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.70-3.00 (серия m, 14H), 2.70 (m, 2H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 444 (M-H).
Пример 97
Приготвяне на 4g
Това съединение се приготвя по същия начин, както е описано за 4d. Съответно, реакцията между 2ш (0.05 g) и етаноламин (0.011 g) в присъствието на TBTU и NMM в DMF води до получаване на 0.027 g 4g. Съединение 4g се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry7.62 мин; ^-NMR (DMSO-dg) δ 12.20 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (br, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.60 (t, 1H),
3.50-3.00 (серия m, 10H), 2.50 (t, 2H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 418 (ΜΗ).
173 • 9 ·· · · · «
9· 9
9* • · 9 9 99
Пример 98
Приготвяне на 4h
Това съединение се приготвя по същия начин, както е описано за 4d. Съответно, реакцията между 2т (0.05 g) и L-Pro-0/Bu (0.030 g) при наличието на TBTU и NMM в DMF води до получаване на 0.058 g 4h. Съединение 4h се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/11.58 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.50 (d, IH), 4.60 и 4.20 (2 sets of ротамерни m, IH), 3.70-1.70 (серия m, 16H), 1.50 и 1.30 (2 sets of ротамерни s, 9H). MS m/e 528 (M-H).
Пример 99
Приготвяне на 4ί
Това съединение се приготвя по същия начин, както 4d. Съответно, реакцията между 2т (0.05 g) и диетиламин (0.013 g) при наличието на TBTU и NMM в DMF води до получаване на 0.030 g 4i. Съединение 4i се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Rr9.95 мин; ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.50 (d, IH), 3.50-3.00 (серия m, 10H), 2.70 (m, 2H),
2.20 (m, 2H), 1.20 и 1.00 (2 sets of ротамерни t, 6H). MS m/e 430 (M-H).
Пример 100
Приготвяне на 4j
Смес от 4h (0.05 g, 0.09 ммол), TFA (1 мл) и Н2О (2 капки) се разбърква при стайна температура в продължение на 45 мин. Излишните реагенти се отстраняват и остатъкът се разпрашава с метанол. Преципитиралото твърдо вещество се филтрува, измива се с етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.017 g 4j. Съединение 4j се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Rr7.99 мин; ’H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s,
174 ·· ···· · ·« 9 ·· • · · · · * · · · « • ··· · · ft · ft • · · · · ft I ft ·· *·« ft·· ···« ·· ····
IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.50 (d, IH), 4.60 и 4.20 (2 sets of ротамерни m, IH), 3.70-1.70 (серия m, 16H). MS m/e 472 (M-H).
Пример 101
Приготвяне на 4k
Към суспензия от А1С13 (0.8 g, 0.006 mol) в 1,2-дихлоретан (5 мл) при 0° С се прибавя 2,3-пиразинедикарбоксилен анхидрид (0.49 g, 0.0033 mol) и сместа се разбърква в продължение на 5 мин. Към реакционната колба се прибавя бавно суспензия от 1а (0.3 g, 0.0011 mol) в 1,2-дихлоретан (15 мл). Охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ; TLC на реакционната смес показва нереагирали изходни материали. Реакционната смес се загрява след това при 80° С в продължение на 72 h. излива се върху смес от лед (са. 10 g) и 2 N НС1 (10 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива, съответно, с вода и етер и се изсушава под вакуум до получаване на 0.372 g 4k. Съединение 4k се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/-7.29 мин; 'H-NMR (DMSO-d6) δ 12.30 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.20 (s, IH), 9,00 (s, 2H), 8.00 (d, IH), 7.60 (d, IH), 3.25 (2 sets of m, 4H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 425 (M-H).
Пример 102
Приготвяне на 41
Смес от 2m (0.05 g, 0.133 ммол), хидразин (0.006 g) и етанол се нагрява до 80° С в запушена епруветка в продължение на една нощ, охлажда се до 0° С и се филтрува. Остатъкът се измива, съответно, със студен етанол и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.023 g 41. Съединение 41 се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/8.03 мин; 'H-NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (s, IH),
10.90 (s, IH), 10.80 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.00 (d, 1H)5 7.50 (d, IH), 3.40175
3.25 (3 sets oft, 6H), 2.50 (t, 2H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 371 (M-H).
Пример 103
Приготвяне на 4m
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както е описано за 41. Съответно, реакцията между 2т (0.05 g) и метилхидразин (0.012 g) в етанол води до получаване на 0.017 g 4m. Съединение 4m се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/10.21 мин; *H-NMR (DMSO-de) δ 12.10 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.20 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.50 (d, IH), 3.40-3.25 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (br m. 2H). MS m/e 385 (M-H).
Пример 104
Приготвяне на 4n
Към суспензия от А1С13 (0.667 g, 0.005 mol) в 1,2-дихлоретан (5 мл) при 0° С се прибавя глутаров анхидрид (0.57 g, 0.005 mol) и сместа се разбърква в продължение на 5 мин. Към реакционната колба бавно се прибавя суспензия от la (0.276 g, 0.001 mol) в 1,2-дихлоретан (15 мл). Охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ; TLC на реакционната смес показва нереагирали изходни материали. Реакционната смес се загрява след това при 80° С в продължение на 24 h, излива се върху смес от лед (са. 10 g) и 2 N НС1 (10 мл) и се филтрува. Остатъкът се измива, съответно, с вода и етер и се изсушава под вакуум до получаване на 0.243 g 4п. Съединение 4п се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/8.84 мин; *H-NMR (DMSO-de) δ 12.30 (s, IH), 12.00 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.50 (d, IH),
3.50-3.25 (m, 6H), 2.30 (t, 2H), 2.25 (br m, 2H), 2.00 (m, 2H). MS m/e 389 (M-H).
176
Пример 105
Приготвяне на 4о
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както 4d. Съответно, реакцията между 2т (0.03 g) и L-Pro-NH2 (0.016
g) в присъствието на TBTU и NMM в DMF води до получаване на 0.007 g 4о. Съединение 4о се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 7.61 мин; *H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.40 и 4.20 (2 sets of ротамерни m, 1H), 3.70-2.50 (серия m, 10H),
2.25 (br m, 2H), 1.80 (m, 4H). MS m/e 471 (M-H).
Пример 106
Приготвяне на 4p
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както 4d. Съответно, реакцията между 2т (0.03 g) и пиперидин (0.009 g) в присъствието на TBTU и NMM в DMF води до получаване на 0.011 g 4р. Съединение 4р се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 11.61 мин; 'H-NMR (DMSO-de) δ 12.20 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.303.00 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.25 (br m, 2H), 1.60 (br m, 4H), 1.40 (br m, 2H). MS m/e 442 (M-H).
Пример 107
Приготвяне на 4q
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както е описано за 4d. Съответно, реакцията между 2ш (0.1 g) и 4-/бутоксикарбонилпиперазин (0.1 g) в присъствието на TBTU и NMM в DMF води до получаване на 0.112 g 4q. Съединение 4q се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; Ry 11.87 мин; 'НNMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 11.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.10 (d, 1H),
7.50 (d, IH), 3.50-2.70 (серия m, 16H), 2.25 (br m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS m/e 543 (M-H).
Пример 108
Приготвяне на 4r
Смес от 4q (0.1 g, 0.184 ммол) и 4 N НС1 в диоксан (3 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 30 мин и се филтрува. Остатъкът се измива с малки обеми диоксан и етер и се изсушава под силен вакуум до получаване на 0.071 g 4г. Съединение 4г се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/6.68 мин; 'H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 9.30 (2 sets of br, 2H), 8.10 (d, IH), 7.50 (d, IH), 3.70-2.80 (серия m, 16H), 2.25 (br m, 2H). MS m/e 443 (M-H).
Пример 109
Приготвяне на 4s
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както е описано за 4d. Съответно, реакцията между 2т (0.05 g) и хептаметиленимид (0.02 g) в присъствието на TBTU и NMM в DMF води до получаване на 0.037 g 4s. Съединение 4s се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/12.95 мин; ^-NMR (DMSOd6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.50 (d, IH),
3.50 (m, 2H), 3.30-3.00 (ш, 8H), 2.60 (щ, 2H), 2.25 (br ш, 2H), 1.80 (br ra, 2H), 1.60 (2 sets of ш, 8H). MS m/e 470 (M-H).
Пример 110
Приготвяне на 4t
Това съединение се приготвя следвайки същата процедура, както е описано за 4d. Съответно, реакцията между 2ш (0.05 g) и пиролидин (0.013 g) в присъствието на TBTU и NMM в DMF води до
178 получаване на 0.033 g 4t. Съединение 4t се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/10.18 мин; !H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, IH), 11.00 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.50 (d, IH), 3.50 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.25 (br m, 2H), 1.80 (2 sets of m, 4H). MS m/e 428 (M-H).
Пример 111
Приготвяне на Предшественици на 5а
Етил 5-Циано-1,2,3,4,5,10хексахидроциклопента[а]карбазол-4-карбоксилат и Етил 4-Циано-1,2,3,4,5,10хексахидроциклопента[а]карбазол-5-карбоксилат.
2-(Циклопентен-1-ил)индол (13.6 g, 74 ммол), етил цис-3цианоакрилат (17.8 g, 142 ммол) и ВНТ (70 mg) се загряват до 180° С под азот в продължение на 30 мин. Летливите газове се отстраняват чрез дестилиране при 110° С и 0.8 mm до получаване на 19.7 g кехлибарено-кафява смола . Прибавяне на етер (50 мл) води до образуване на преципитат на единичен изомер на бял кристален етил
4-циано-1,2,3,4,5,10-хексахидроциклопента[а]карбазол-5-карбоксилат (1.89 g, 8.2 % добив); т.т. 192-195° С. NMR (CDC13) δ 7.91 (s, IH), 7.46 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.12 (m, 2H), 4.31 (d, IH), 4.32 (m, 2H), 4.20 (d, IH), 3.46 (t, 1H),3.3O (q, IH), 2.80 (m, IH), 2.3 - 1.4 (m, 6H), 1.34 (t 3H). Анализ Изчисл. за C19H20N2O2: C, 74.00; Η, 6.54; Ν, 9.08. Установено: С, 73.84; Η, 6.53; N,9.03.
Филтратът се изследва хроматографски на 500 g силикагел (етер-хексани, 50:50 до 60:40) до получаване на 6.4 g (28 % добив) диастереомер етил 5-циано-1,2,3,4,5,10хексахидроциклопента[а]карбазол-4-карбоксилат като жълто стъкло, единичен бял кристален изомер, от който (1.07 g, 4.7 % добив) могат да се получат чрез преципитация от етер (20 мл); т.т. 164-167° С. MS
179 m/e 309 (M+H)+. NMR (CDC13) δ 8.08 (s, IH), 7.58 (d, IH), 7.33 (d, IH),
7.20 (m, 2H), 4.40 (d, IH), 4.32 (m, 2H), 3.16 (q, IH), 3.02 (q, IH), 2.80 (dd, IH), 2.1 (m, 3H), 1.9-1.4 (m, 7H), 1.39 (t, ЗН). Анализ Изчисл. за Ci9H20N2O2-0.3Et20: C, 73.39; H, 7.01; N, 8.47. Установено: C, 73.43; H, 6.54; N, 8.04.
По-нататъшно отмиване (етер-хексани, 60:40) води до получаване на повече от 1.5 g (6.6%) диастереомерен етил 4-циано-
1.2.3.4.5.10- хексахидроциклопента[а]карбазол-5-карбоксилат. MS т е 309 (М+Н)+.
Пример 112
Приготвяне на Предшественик на 5а
Етил 5-Циано-1,2,3,10-тетрахидроциклопента[а]карбазол-4карбоксилат.
DDQ (1.35 g, 5.95 ммол) се прибавя към разтвор на 5-циано-
1.2.3.4.5.10- хексахидроциклопента[а]карбазол-4-карбоксилат (820 mg,
2.66 ммол) в толуен(12 мл). Разтворът незабавно се превръща в тъмно кафяв и се разбърква при 60° С в продължение на 3 hr. Сместа се охлажда до 20° С в продължение на една нощ и се филтрува. Преципитатът се изплаква два пъти с хексани до получаване на 2.04 g на светло зелено твърдо вещество. То се суспендира в метанол (8 мл), филтрува се и преципитатът се изплаква с метанол (3 мл, на части ) и етер до получаване на 603 mg (75 % добив) продукт като светло зелено твърдо вещество, т.т. 233-234° С. NMR (CDCI3) δ 8.80 (d, IH), 8.20 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 7.38 (t, IH), 4.52 (q, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.31 (quintet, 2H), 1.51 (t, ЗН). Анализ Изчисл. за Ci9Hi6N2O2-0.2H2O: C, 74.11; H, 5.37; N, 9.10. Установено: C, 74.03; H, 5.06; N, 9.04.
Пример 113
Приготвяне на 5a
180
5,7,8,9,10,11-Хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол7(6Н)-он.
Етил 5-циано-1,2,3,10-тетрахидроциклопента[а]карбазол-4карбоксилат (950 mg) в DMF (60 мл) се хидрогенира при 55 psi над W2 Raney никел в продължение на две седмици. Общо 15 g Raney никел се прибавя на части по време на хидрогенирането докато се изразходи началния материал. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и DMF се изпарява под вакуум. Остатъкът на твърдото вещество се нагрява на обратен хладник в продължение на 10 мин с 30 мл вода и се охлажда. Преципитатът се изплаква с 5 мл ацетон до получаване на 1 продукта (640 mg, 78% добив) като бяло твърдо вещество, т.т. 326327° С. NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1Н), 7.96 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.26 (quintet, 2H). Анализ Изчисл. за C17H14N2O: C, 77.84; Η, 5.38; Ν, 10.68. Установено: С, 77.35; Η, 5.36; Ν, 10.57.
Пример 114
Приготвяне на 5Ь
3-Бром-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-
с]карбазол-7(6Н)-он.
N-Бромсукцинимид (190 mg, 1.07 ммол) се прибавя към
5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он (250 mg, 0.954 ммол) се разтваря в DMF (7.5 мл). След 24 hr разтворителят се изпарява и остатъкът се нагрява на обратен хладник с вода (5 мл) в продължение на 5 мин. След изстудяване до 20° С, преципитатът се събира, до получаване на продукта (328 mg, 100 % добив) като жълто твърдо вещество, т.т. ~ 350° С (d). MS т/е 341, 343 (М+Н)+. NMR(DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (ABq, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.30 (quintet, 2H). Анализ Изчисл. за Ci7Hi3N2OBr-0.75H2O: C, 57.56; H, 4.12; N, 7.90.
181
Установено: С, 57.55; Н, 3.89; N, 8.08.
Пример 115
Приготвяне на 5с
3-Циано-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-
с]карбазол-7(6Н)-он.
Тетракис(трифенилфосфин)паладий (70 mg, 0.061 ммол) се прибавя под азот към смес от З-бром-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он (140 mg, 0.42 ммол) и Zn(CN)2, (100 mg, 0.85 ммол) суспендирана в DMF (2 мл). (Виж D. М. Tschaen, R. Desmond, А. О. King, Μ. C. Fortin, B. Pipik, S. King, и T. R. Verhoeven. Synth. Commun. 1994, 24, 887). Сместа се затопля до 125° С в продължение на 2hr, охлажда се до 20° С, тогава се филтрува през смес от инфузорна пръст и силикагел. Филтратът се разрежда с 3 обема вода. Преципитатът се събира и се разпрашава два пъти с етер до получаване на продукта (116 mg, 99% добив) като жълто твърдо вещество, т.т. 369-370° С. NMR (DMSO-de) δ 12.19 (s, IH), 8.49 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.69 (d, IH), 4.85 (s, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.26 (quintet, 2H). MS m/e 288 (M+H)+.
Пример 116
Приготвяне на 5d.
З-Циано-5,7,8,9,10,11 -хексахидроциклопент[а]пироло[3,4с]карбазол-7(6Н)-он (95 mg, 0.33 ммол) се разтваря в DMF (3 мл), хидрогенира се при 55 psi върху прясно приготвен (R. Mozingo или g. Synth. Col. 1955, 3, 181-183) W-2 Raney никел (310 mg) в продължение на 20 hr. Катализаторът се отстранява и разтворителят се изпарява до получаване на остатък, който се суспендира във вода до получаване на суров продукт (58 mg, 60 % добив). NMR (DMSO-de) δ 11.59 (s, IH),
8.29 (s, IH), 7.96 (s, IH), 7.53 (ABq, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.35
182 ··· · · · · ···· ····· · · ·· · ·· · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ···· (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.25 (quintet, 2H). MS m/e 275 (M+H-NH3)+, 292 (M+H)+. Част от суровия продукт (12 mg) се разбърква с 0.1 М НС1 (120 мл) и филтратът се лиофилизира до получаване на хлороводородна сол (9 mg).
Пример 117
Приготвяне на 5е
3-Метил-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-
с]карбазол-7(6Н)-он.
Тетракис(трифенилфосфин)паладий (14 mg, 0.012 ммол) се прибавя под азот към смес от З-бром-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он (59 mg, 0.17 ммол) и тетраметилкалай (38 mg, 0.20 ммол) в DMF (2 мл). Сместа се затопля до 140° С в продължение на 4 hr, охлажда се до 20° С, тогава се филтрува през смес от инфузорна пръст и силикагел. Разтворителят се изпарява от филтрата и чрез хроматография се изолира продукт, жълто твърдо ветество (EtOAc-EtOH, 75:25). MS m/e 277 (М+Н)+.
Пример 118
Приготвяне на 5f
3-[(Бис((-бутоксикарбонил)-Ь-лизил)аминометил]-
5,7,8,9,10,11-хексахидроцикло-пент[а]пироло[3,4-с]карбазол7(6Н)-он.
Ди(ВОС)-Е-лизин дициклохексиламинова сол (70 mg, 0.133 ммол), НОВТ хидрат (15 mg, 0.098 ммол), и ВОР реагент (60 mg, 0.136 ммол) се прибавя към 3-(аминометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он (25 mg, 0.0859 ммол) разтворен в DMF (0.6 мл). След 5 hr се прибавя вода (2.5 мл). Преципитатът се суспендира в етилацетат (10 мл) и получаватият се филтрат се изплаква с 1 М НС1, вода и наситен Na2CO3, след това с
183 • · ···· · ·· · · ·· ·· ···· · · · · ···· · · ·· · ·· · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ···· наситен NaCl. Изпаряване на разтворителя, последвано от хроматография (EtOAc-EtOH 100:0 to 95:5) води до получаване на продукта като светло жълто твърдо вещество (12 mg, 22 % добив). MS т/е 620 (М+Н)+.
Пример 119
Приготвяне на 5g
3-(Ь-Лизиламинометил)-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]-карбазол-7(6Н)-опе, дихидрохлорид.
ВОС групите на 5f се хидролизират с 2 М НС1 в диоксан до получаване на продукта като бежово твърдо вещество (94 % добив).
NMR (DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1Н), 9.70 (t, 1H), 8.45 (br s, 3H), 8.37 (s,
1H), 8.05 (br s, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.75 (s, 2H),
4.00 (d, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.32 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.25 (quintet, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS m/e 420 (M+H)+.
Пример 120
Приготвяне на 6a
5,6,7,10-Тетрахидропироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он.
Приготвен от 2-винилиндол (U. Pindur and М. Eitel, Helv. Chim.
Acta, 1988, 71, 1060; M. Eitel and U. Pindur, Synthesis 1989, 364-367 чрез процедура подобна на тази описана за синтеза на la. NMR (DMSO-d6) δ 12.10 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.32 (t, 1H). MS m/e 237 (M+H)+.
Пример 121
Приготвяне на 6b 8,9-Диметил-5,7-дихидропироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7(10Н)184 • ••••ft · ·· · - · · ··· · · · · ···· ····· · · · ·· • · ·· · · · · ·е • · · ·· · ·· ·· ··· ··· ···· ·· ···· дион.
2-(Бут-2-ен-2-ил)индол (87 mg, 0.51 ммол, приготвен съгласно
М. Eitel, and U. Pindur, Synthesis, 1989, 364-367) се смесва c малеимид (97 mg, 1.0 ммол), и се загрява до 190-200° С в запушена епруветка в продължение на 0.5 hr. Сместа се охлажда до стайна температура и получаващите се твърдо вещество се измива с топла вода (10X5 мл) до получаване на Дилс-Алдер адукт (91 mg, 68 %, MS m/e 267 (M-H)'). Адуктът се изсушава под вакуум в продължение на 3 часа и се прибавя към разтвора на DDQ (2.5 eq) в 5 мл толуен. Тъмно кафевият разтвор се разбърква при 40° С в продължение на 7 hrs и 20° С в продължение на една нощ, след това се изпарява до сухост. Остатъкът се разтваря в EtOAc и се измива с наситен NaHCO3 (5 х 5мл), Н2О, наситен NaCl, и се изсушава над MgSO4. Суровият продукт се разпрашава с EtOAc до получаване на 17 mg (28%) от продукта като жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6) δ 11.72 (s, IH), 10.98 (s, IH), 8.76 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.48 (t, IH), 7.23 (t, IH), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). MS m/e 263 (ΜΗ)’.
Пример 122
Приготвяне на бе
Това съединение се приготвя съгласно същата процедура както за lk, използвайки вместо това 2а като изходен материал. Съединение бе се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/6.77 мин; ’H-NMR (DMSO-d6) δ 12.60 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.60 (br, 3H), 8.00 (br, 3H), 7.70 (d, IH), 7.60 (d, IH), 5.00 (br, IH), 3.25 (m, 4H), 2.70 (br, 2H),
2.25 (m, 2H), 2.00-1.70 (серия m, 6H). MS m/e 483 и 485 (M+2H за 10 бромни изотопи).
Пример 123
Приготвяне на 6f
185
Това съединение се приготвя съгласно същата процедура както за Ik, използвайки вместо това 2Ь като изходен материал. Съединение 6f се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/7.13 мин; ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 12.60 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.60 (br, 3H), 8.00 (br, 3H), 7.70 (dd, 2H), 5.00 (br, IH), 3.25 (m, 4H), 2.70 (br, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (2 sets of br, 2H), 1.50 (br m, 4H). MS m/e 439 и 441 (M+2H, за хлорни изотопи).
Пример 124
Приготвяне на 6g
Това съединение се приготвя съгласно същата процедура както за Ik, използвайки вместо това 2с като изходен материал. Съединение 6g се характеризира като жълто аморфно твърдо вещество; R/6.72 мин; 'H-NMR (DMSO-d6) δ 12.50 (s, IH), 8.60 (br, 3H), 8.50 (d, IH), 8.00 (br, 3H), 7.70 (m, IH), 7.50 (t, IH), 5.00 (br, IH), 3.25 (m, 4H), 2.70 (br, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (2 sets of br, 2H), 1.50 (br m, 4H). MS m/e 423 (M+2H).
Пример 125
Приготвяне на 6h
6-Формил-5,7,8,9,10,11-хексахидроциклопент[а]пироло[3,4с]карбазол-7(6Н)-он.
POCI3 (65.8 mg, 0.43 ммол) и DMF (200 uL, 2.59 ммол) се разбърква в продължение на 30 мин и се прибавя към 5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он (39 mg, 0.15 ммол) суспендиран в DMF (200 uL). След разбъркване 1 hr при 20° С и 1 hr при 60° С се прибавят 4 мл вода. Преципитатът (36 mg) се събира и се нагрява на обратен хладник с ацетон (40 мл). Изпаряването на филтрата води до получаване на продукта (18 mg, 42 % добив) като жълто-кафяво твърдо вещество, т.т. >300° С. MS т/е 289 (M-H)’ NMR
186 ···*·· · ·· · ♦· ··· · · · · ···· ····· · · ·· · ·· · ·· ··· • · ··· ······· ·· ···· (DMSO-d6) δ 11.6 (br s, IH), 9.22 (s, IH), 8.02 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.43 (t, IH), 7.24 (t, IH), 5.20 (s, 2H).
Пример 126
Приготвяне на 6i
З-Бром-11-Ь-лизил-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он дихидрохлорид.
Бис(1-бутоксикарбонил)-лизилното производно се приготвя от
5Ь, както е описано за Ik, и се пречиства чрез хроматография (СН2С12EtOAc 75:25) до получаване на оранжево-жълто стъкло. ВОС групите се хидролизират чрез обработване с 2М НС1 в диоксан в продължение на 2.5 hr до получаване на продукта като червеникавокафяво твърдо вещество. Rt 8.43 мин. MS т/е 469 и 471 (М+Н)+, 341 и 343 (М+НЛизил)+.
Пример 127
Приготвяне на 6j
3-Циано-11-Ь-лизил-5,7,8,9,10,11хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол- 7(6Н)-он дихидрохлорид.
Бис(1-бутоксикарбонил)-лизилното производно се приготвя от
5с, както е описано за Ik. ВОС групите се хидролизират чрез обработване с 2М НС1 в диоксан в продължение на 2.5 hr до получаване на продукта. Ry 7.40 мин. MS т/е 416 (М+Н)+, 310 (М+НЛизил)+.
Пример 127a-127f
Данни за 6к-6р
Таблица 14
187 • · · • · · • · • · • · • · · · · · • ·
Пример Съединение Mac спектър(т/е)
127a 6k 325 (M-H, +Na)
127b 61 275 (M-CH2OH)
127c 6m 334 (M+HT)
127d 6n 290 (M-H)'
127e 60 321 (M-H)
127f 6p 364 (M-fHf)
Пример 128
Приготвяне на Предшественик на 8Ь
2-(Циклопентен-1-ил)пирол и 3-(Циклопентен-1-ил)пирол.
Използва се модификация на предишната съобщена процедура (М. Tashiro, Y. Yiru, и О. Tsuge, Heterocycles, 1974, 2, 575-584). Пирол (20 g, 300 ммол) и 1-(циклопентен-1-ил)пиролидинът (20 g, 150 ммол, прясно приготвен от циклопентан и пиролидин, както е описано (М. Е. Kuehne, J. Amer. Chem. Soc. 1989, 81, 5400-5404), се загряват до 145° С в продължение на 5 h. Летливите компоненти дестилират при 40-45° С и 12 mm Hg, след това продуктът преминава дестилиране при 100140° С и 1 mm Hg до получаване на 12.9 g (65 %) на 2:1 смес от 2- и 3изомерите. Аналитични проби се получават чрез хроматография (хексани-етер, 90:10 to 85:15).
2- (Циклопентен-1-ил)пирол: Бяло твърдо вещество (потъмнява на въздух), т.т. 68 - 71° С. NMR (CDC13) δ 8.24 (br s, IH), 6.74 (s, IH),
6.21 (s, IH), 6.17 (s, IH), 5.73 (s, IH), 2.64 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.99 (quintet, 2H). Анализ Изчисл. за C9HhN-0.2H2O: C, 79.02 H, 8.40; N, 10.24. Установено: C, 79.00; H, 8.12; N, 10.09.
3- (Циклопентен-1-ил)пирол: Светло жълто масло (потъмнява бързо на въздух). NMR (CDC13) δ 8.10 (br s, IH), 6.74 (s, 2H), 6.37 (s,
188 • · · ···· ···· ····· · · · * · • · · · · ····· • · · ·· · · · • · · · · ·«····· ·· · · · ·
IH), 5.82 (s, IH), 2.58 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.99 (quintet, 2H).
Пример 129
Приготвяне на Предшественици на 8Ь
2- (Циклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол и
3- (П,иклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол.
Натриев хидрид (7.0 g, 60 % в минерално масло, 176 ммол) се изплаква с хексан и се суспендира в етер (150 мл) и се охлажда до 0° С. Прибавят се триизопропилсилилхлорид(23.3 g, 121 ммол), 2:1 смес от 2-(циклопентен-1-ил)пирол и 3-(циклопентен-1-ил)пирол (3.0 g,
22.5 ммол) и DMF (2 мл). Сместа се разбърква под обратен хладник. След като се отдели водород, реакцията се разбърква при 20° С в продължение на 1 hr. Сместа се излива в ледена вода, изплаква се с вода и наситен NaCl, изсушава се и се концентрира до получаване на триизопропилсилил производни (35.0 g, 104 % дуров продукт). 2Изомер: NMR (CDC13) δ 6.83 (s, IH), 6.26 (s, IH), 6.19 (s, IH), 5.70 (s, IH), 2.66 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.94 (quintet, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.11 (d, 18H). З-Изомер NMR, както се съобщава в A. Р. Kozikowski и Х.-М.
Cheng J. Org. Chem. 1984, 49, 3239-3240.
Пример 130
Приготвяне на Предшественик на 8Ь Диметил 1-(триизопропилсилил)-1,6,7,8тетрахидроциклопент^]индол-4,5-дикарбоксилат.
Смес 2:1 на 2-(циклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол и 3-(циклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол (6.2 g, 21.4 ммол) и диметил ацетилендикарбоксилат (6.2 g, 43.7 ммол) се загряват до 110° С в продължение на 22 h. Повече диметил ацетилендикарбоксилат (6.2 g, 43.7 ммол) се прибавя и загряването продължава повече от 6 h. Получаващото се оранжаво-кафяво масло се
189 ···<·· · « · · ·· ··· · ♦ · · ♦ · · t «···· * · ·· · • · · · · ··· ·· ··· ··· ·»·· ·· ···· разтваря в етер (25 мл), след това се третира с хексани (50 мл). Същият процес се повтаря още 3 пъти върху преципитата. Обединените етерхексан разтворими фракции се изпаряват под вакуум, след това се затоплят под вакуум за отстраняване на излишъка диметил ацетилендикарбоксилат. Остатъкът (3.3 g) се хроматографира (хексани-етер 75:25) до получаване на 490 mg (5.3 % добив) продукт като светло оранжаво масло. Същият продукт се получава при 10 % добив от чист 2-(циклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол. NMR (CDC13) δ 7.44 (d, 1Н), 7.05 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.11 (t, 3H), 2.09 (quintet, 2H), 1.70 (септет, ЗН), 1.14 (d, 18H). MS m/e 430 (M+H)+. Анализ Изчисл. за C24H35NO4Si-0.5 H2O: C, 65.71; Η, 8.27; Ν, 3.19. Установено: С, 65.51; Η, 8.14; Ν, 2.83.
Пример 131
Приготвяне на Предшественик на 8Ь Диетил 1-(триизопропилсилил)-1,6,7,8тетрахидроциклопент[§]индол-4,5-дикарбоксилат Смес 2:1 на 2-(циклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол и 3-5 (циклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол (1.16 g, 4.01 ммол) и диетил фумарат (0.75 g, 4.36 ммол) се загряват под азот до 150° С в продължение на 64 h, получавайки суровия Дилс-Алдер адукт като кехлибарено масло. Чистият Дилс-Алдер адукт може да бъде изолиран чрез хроматография върху силикагел (хексани-етер 90:10). NMR (CDCI3) δ 6.68 (d, 1Н), 6.16 (d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.95 (d, 1H),
2.91 (t, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.48 (септет, ЗН),
1.30 (2t, 6H), 1.27 (d, 9H), 1.07 (d, 9H). MS m/e 462 (M+H)+. DDQ (2.2 g,
9.7 ммол) се прибавя на три части към бензенов разтвор (16 мл) на суровия Дилс-Алдер адукт при 50° С докато не остане изходен материал (TLC и NMR). След 8 h, сместа се филтрува през Celite®. Преципитатът се изплаква с бензен и филтратът се изпарява до
190 ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft · ft ft • ft ft ft · ft * ft ft ft ft ••••ft ft ft ft ft ft получаване на 1.52 g на черно твърдо вещество. То се хроматографира върху силикагел (хексани-етер 15:85 to 20:80) до получаване на продукта (380 mg, 21% добив, 35% добив from 2-изомер) като безцветно масло. NMR (CDC13) δ 7.42 (d, IH), 7.05 (d, IH), 4.40 (2q, 4H), 3.20 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.17 (quintet, 2H), 1.67 (септет, ЗН), 1.39 (t, ЗН), 1.36 (t, ЗН), 1.20 (d, 18H). MS m/e 458 (M+H)+.
Пример 132
Приготвяне на Предшественик на 8Ь
1.6.7.8- Тетрахидроциклопент[§]индол-4,5-дикарбоксилат Смес от диетил 1-(триизопропилсилил)-1,6,7,8- тетрахидроциклопент|^]индол-4,5-дикарбоксилат (400 mg, 0.875 ммол) и М NaOH (0.4 мл) в етанол (5 мл) се нагрява на обратен хладник под азот в продължение на 3h. Разтворителят се изпарява и кафевият остатък се разтваря във вода и се екстрахира три пъти с етер. Водният слой се подкислява с НС1 и се екстрахира 3 пъти с EtOAc и обединеният органичен екстрат се изсушава над MgSO4 до получаване на суровия продукт (205 mg, 96%) като кафяво твърдо вещество, т.т. 311 -312° С. NMR (DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 2H), 11.37 (s, IH), 7.43 (d, IH), 6.70 (d, IH), 3.08 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.14 (quintet, 2H). Анализ Изчисл. за C13HnNO4: C, 63.67; H, 4.52; N, 5.71. Установено: C, 63.15; H, 4.46; N, 5.39. Хидролиза на диметиловия естер с NaOH при нагретия с обратен хладник метанол в продължение на 3 дни води до получаване на същия продукт.
Пример 133
Приготвяне на Предшественик на 8Ь
1.6.7.8- Тетрахидроциклопент[§]индол-4,5-дикарбоксилен анхидрит.
Суспензия от двуосновна киселина (184 mg) в оцетен анхидрид
191 (3 мл) се затопля до 73 5° С в продължение на 1 h, след това се охлажда до 0° С. Преципитатьт се събира и измит с 2 мл етер до получаване на продукта като жълто твърдо вещество (112 mg, 66%), т.т. 320° С (сублимати). NMR (CD3COCD3) δ 7.80 (d, 1Н), 6.94 (d, 1H),
3.30 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.38 (quintet, 2H).
Пример 134
Приготвяне на Предшественик на 8Ь Диетил 1-(триизопропилсилил)-1,6,7,8тетрахидроциклопент[§]индол-4,5-дикарбоксилат.
Смес 2:1 на 2-(циклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол и 3-(циклопентен-1-ил)-1-(триизопропилсилил)пирол (1.16 g, 4.01 ммол) и диетил фумарат (0.75 g, 4.36 ммол) се затопля под азот до 150° С в продължение на 64 h, водейки до получаването на суров Дилс-Алдер адукт като кехлибарено масло. Чистият Дилс-Алдер адукт може да се изолира чрез хроматография върху силикагел (хексаниетер 90:10). NMR (CDC13) δ 6.68 (d, 1Н), 6.16 (d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.95 (d, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.48 (септет, ЗН), 1.30 (2t, 6H), 1.27 (d, 9H), 1.07 (d, 9H). MS m/e 462 (M+H)+. DDQ (2.2 g, 9.7 ммол) се прибавя на три части към бензен разтвор (16 мл) на суровия Дилс-Алдер адукт при 50° С докато не остане изходен материал (TLC и NMR). След 8 h, сместа се филтрува през Celite®. Преципитатьт се изплаква с бензен, и филтратът се изпарява до получаване на 1.52 g черно твърдо вещество. То се хроматографира върху силикагел (хексани-етер 15:85 до 20:80) до получаване на продукта (380 mg, 21% добив, 35% добив от 2-изомер) като безцветно масло. NMR (CDC13) δ 7.42 (d, 1Н), 7.05 (d, 1H), 4.40 (2q, 4H), 3.20 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.17 (quintet, 2H), 1.67 (септет, ЗН),
1.39 (t, ЗН), 1.36 (t, ЗН), 1.20 (d, 18H). MS m/e 458 (M+H)+.
192
• · · · · · • · · · · · • · · · • · · · · • · · · ···· · · ····
Пример 135
Приготвяне на Предшественик на 8Ь
1,6,7,8-Тетрахидроциклопент^]индол-4,5-дикарбоксилат.
Смес от диетил 1-(триизопропилсилил)-1,6,7,8тетрахидроциклопент[^]индол- 4,5-дикарбоксилат (400 mg, 0.875 ммол) и 10 М NaOH (0.4 мл) в етанол (5 мл) се нагрява на обратен хладник под азот в продължение на 3h. Разтворителят се изпарява и кафевият остатък се разтваря във вода и се екстрахира три пъти с етер. Водният слой се подкислява с НС1 и се екстрахира 3 пъти с EtOAc, и комбинираният органичен екстракт се изсушава над MgSO4 до получаване на суровия продукт (205 mg, 96%) като кафяво твърдо вещество, т.т. 311 - 312° С. NMR (DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 2H), 11.37 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.08 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.14 (quintet, 2H). Анализ Изчисл. за C13H11NO4: C, 63.67; Η, 4.52; Ν, 5.71. Установено: С, 63.15; Η, 4.46; Ν, 5.39. Хидролиза на диметиловия естер с NaOH в нагрят с обратен хладник метанол в продължение на 3 дни води до получаването на същия продукт.
Пример 136
Приготвяне на 8Ь
1,6,7,8-Тетрахидроциклопент[§]индол-4,5-дикарбоксилат имид.
Смес от хексаметилдисилазан (1.38 мл, 1.06 g, 6.56 ммол) и метанол (0.135 мл, 107 mg, 3.33 ммол) се прибавя към 1,6,7,8тетрахидроциклопент|^]индол-4,5-дикарбоксилен анхидрид разтворен в DMF (3 мл). Сместа се затопля до 73° С в продължение на 4 h, след това се охлажда. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разбърква с разредена НС1. Преципитатьт се събира и се измива с EtOAC до получаване на продукта (132 mg, 88% добив) като жълто твърдо вещество, т.т. >350° С. NMR (DMSO-d6) δ 11.81 (br s, 1H), 10.71 (br s,
193
IH), 7.67 (d, IH), 6.75 (d, IH), 3.18 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.22 (quintet, 2H). MS m/e 225 (M-H)’. Анализ Изчисл. за Ci3H10N2O2-0.2H2O: C, 67.94; H, 4.46; N, 12.19. Установено: C, 67.81 ;H, 4.50, N, 12.04.
Пример 137
Приготвяне на 8c
3-Бром-1,6,7,8-тетрахидроциклопент[§]индол-4,5дикарбоксилат имид.
Пиридинбромид пербромид (60 mg, 0.187 ммол) се прибавя към суспензия от 1,6,7,8-тетрахидроциклопент|^]индол-4,5-дикарбоксилат имид (40 mg, 0.177 ммол) в DMF (0.9 мл). Вода (3.5 мл) се прибавя след 50 мин. Преципитатът се събира, изплаква се с вода и се изсушава до получаване на продукта (54 mg, 100% добив) като жълто твърдо вещество, т.т. > 350° С. NMR (DMSO-dg) δ 12.18 (br s, IH),
10.71 (br s, IH), 7.83 (d, IH), 3.18 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.22 (quintet, 2H). MS m/e 303 и 305 (M-H)‘. Анализ Изчисл. за Ci3H9N202Br: C, 51.17; Η, 2.97; Ν, 9.18; Br, 26.19. Установено: C, 50.91; Η, 3.19; Ν, 8.99; Br, 26.40.
Пример 138
Приготвяне на 8d
3-Циано-1,6,7,8-тетрахидроциклопент[§]индол-4,5дикарбоксилатимид.
Смес от 3-бром-1,6,7,8-тетрахидроциклопент[£]индол-4,5дикарбоксилат имид (36 mg) и CuCN (31 mg) в DMF (0.4 мл) се затопля до 155° С в продължение на 4 hr, охлажда се до 20° С. Сивият преципитат, съдържащ продукт и медни соли се хроматографира върху силикагел (2 х 0.5 cm) с DMF, Изпареният елуент се кипва с вода в продължение на 5 мин, и се събира златист преципитат. Добив 8 mg, 27%. т.т. > 350° С. Н1 NMR (DMSO-d6) δ 12.86 (br s, IH), 10.94
194 (s, IH), 8.55 (s, IH), 3.17 (m, 4H), 2.24 (quintet, 2H). MS m/e 250 (M-H)’. Допълнителен продукт елуиран c DMSO. Анализ Изчисл. за C14H9N3O2-I.2 Н2О: С, 61.63; И, 4.21; N, 15.40. Установено: С, 61.33; Н, 3.60; N, 14.93.
Пример 139
Приготвяне на 8е
1,6,7,8-Тетрахидроциклопент[§]индол-4,5-дикарбоксилат хидразид.
Диметил 1-(триизопропилсилил)-1,6,7,8тетрахидроциклопент|^]индол-4,5-дикарбоксилат (34 mg, 0.079 ммол) и хидразин хидрат (83 mg, 1.23 ммол) се нагряват с обратен хладник в етанол (0.6 мл) в продължение на 24 h. След изпаряване на разтворителя, остатъкът се суспендира в EtOAc изплакнат с вода, 1 М НС1 и наситен NaCl, след това се изсушава. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суспендира в хлороформ, водейки до получаването на преципитат на продукта (2 mg, 10 % добив), т.т. > 250° С. NMR (ацетон-ф) δ 7.56 (d, IH), 7.50 (d, IH), 3.60 (t, 2H), 3.19 (t, 3H), 2.86 (br s. 2H), 2.23 (quintet, 2H). MS m/e 242 (M+H)+.
Пример 139a-139b
Данни за 8f-8g
Таблица 15
Пример Съединение Мас спектър(т/е)
139а 8f 383,385,387 (M-H)’
139b 8g 250 (M-H)'
Пример 139c
Приготвяне на 8h
195 • ·· · · • ·· • ·· • · · · ·
2-(1-циклопентенил)-1-азаиндол (500 mg; 2.72 ммол), малеимид (527 mg; 5.44 ммол) и YbBr3 (113 mg) в толуен (10 мл) се разбъркват при нагряване с обратен хладник под азот в продължение на 1.5 часа. След изстудяване до стайна температура продуктът се събира, измива се с метанол и се изсушава до получаване на 420mg (55%). MS m/e 380 (М-1). Междинният продукт на тетрахидрокарбазол (20 mg, 0.07 ммол) се суспендира в оцетна киселина, DDQ (80 mg, 0.36 ммол) се прибавя и сместа се поддържа при 55°С в продължение на 12 часа. Разтворителят се отстранява под понижено налягане, остатъкът се разпрашава с МеОН и продуктът се събира до получаване на 16 mg (84%) 8h като червеникаво твърдо вещество. ^-NMR (DMSO-dg) δ
12.50 (s, IH), 11.02 (s, IH), 9.0 (m, IH), 8.55 (m, IH), 7.35 (m, IH), 3.21 (m, 4H), 2.28 (br m, 2H). MS m/e 276 (M-H).
’Μ»Пример 139d
Приготвяне на 8i
Съединение 8h (200 rag) и CH3I (2 мл) в DMF (10 мл) се затоплят в запушена реакционна епруветка при 110° С в продължение на 3 часа. След изстудяване сместа до стайна температура, продуктът преципитира с прибавянето на Et2O, събира се и се изсушава до получаване на 8i 300 mg (100%). MS m/e 294 (M+H).
Пример 139e
Приготвяне на 8j
Разтвор от пример 1 (100 mg, 0.36 ммол) в THF (10 мл) се прибавя BH3-THF (1 мл 1 mol разтвор), последвано от загряване в продължение на 2 часа при 60° С. Още 2 мл BH3THF се прибавят и се загряват в продължение на 12 часа. Разтворът се концентрира под понижено налягане до твърдо вещество. Към остатъка се прибавя 2N НС1 и се разбърква в продължение на 2 часа. Продуктът се събира и се
196
изсушава до получаване на 35 mg (39%) бяло твърдо вещество. MS т/е
249 (М+Н).
Пример 139f
Приготвяне на 8к
8к се приготвя по подобен начин на този, описан в Пример 139с до получаване на съединението от заглавието. MS т/е 301 (М+Н).
Пример 140
Приготвяне на Предшественик на 11а
Етил 4-Циано-1,2,3,10-тетрахидроциклопента[а]карбазол-5карбоксилат.
DDQ (39 mg, 0.17 ммол, 220 mol %) се прибавя към разтвор на етил 4-циано-1,2,3,4,5,10-хексахидроциклопента[а]карбазол-5карбоксилат (24 mg, 0.078 ммол) в толуен(12 мл). Разтворът незабавно се превръща в тъмно кафяв, и се разбърква при 20° С в продължение на 1.5 hr. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в EtOAc и се изплаква с разредена водна аскорбинова киселина и два пъти с наситен NaHCO3. Изпаряването на разтворителя води до получаването на суров продукт (21 mg), който рекристализира из EtOAc получавайки продукта (9 mg, 38 % добив) като бежаво твърдо вещество, т.т. 229-231° С. NMR (CDC13) 8 8.28 (s, 1Н), 7.49 (s, 2H),
7.26 (s, 2H), 4.64 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.36 (quintet, 2H), 1.54(t, ЗН).
Пример 141
Приготвяне на 11а
5,7,8,9,10,11-Хексахидроциклопент[а]пироло[3,4-с]карбазол5(6Н)-он.
Етил 4-Циано-1,2,3,10-тетрахидроциклопента[а]карбазол-5• ·
197
карбоксилат (14 mg) в DMF (1.6 мл) се хидрогенира при 55 psi над W2 Raney никел (150 mg) в продължение на 2.5 дни. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и DMF се изпарява под вакуум до получаване на продукта (12 mg, 100 % добив) като светло кафяви кристали. Проба кристализира из DMF, кипва с етанол, охлажда се, и се филтрува до получаване на продукта като бяло твърдо вещество, т.т. >300° С. NMR (DMSO-d6) δ 11.45 (s, IH), 9.06 (d, IH), 8.47 (s, IH),
7.51 (d, IH), 7.40 (t, IH), 7.16 (t, IH), 4.41 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.04 (t, 2H)> 2.30 (quintet, 2H). Анализ Изчисл. за C17H14N2O: C, 77.84; Η, 5.38; N, 10.68. Установено: C, 77.40; Η, 5.66; N, 10.49.
Пример 142
Приготвяне на lib
5,7,9,10,11,12-Хексахидроциклохексано[а]пироло[3,4с]карбазол-5(6Н),7(8Н)-дион.
Приготвен от 2-(циклохексен-1-ил)индол чрез процедура подобна на тази, която се съобщава за синтеза на 5а. NMR (DMSO-d6) δ 11.73 (br s, IH), 10.90 (br s, IH), 8.77 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.51 (t, IH),
7.27 (t, IH), 3.22 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.90 (m, 2H). MS m/e 289 (M-H)-.
Пример 143
Приготвяне на lie
9-Етил -8-пропил-5,7-дихидропироло[3,4-с]карбазол5(6Н),7(10Н)-дион.
Приготвен от 2-(хепт-3-ен-3-ил)индол, съгласно общата процедура, описана за синтеза на 8,9-диметил-5,6,7,10тетрахидропироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он. Пречиства се чрез препаративна TLC (10% МеОН в СН2С12) до получаване на 38 mg (40%) продукт. *Н NMR (CDC13) δ 11.77 (s, IH), 10.91 (s, IH), 8.77 (d, IH), 7.58 (m, 2H), 7.25 (m, IH), 3.10-3.30 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.05 (t,
ЗН), 1.16 (t, ЗН). MS т/е 305 (М-Н)-.
Пример 144
Приготвяне на lid
Съединение lid се приготвя от 2-(циклохексен-1-ил)-1метилиндол чрез процедура, подобна на тази, която се съобщава за синтеза на 1а; т.т. 242° С. MS т/е 303 (МПример 145
Приготвяне на Ilf
5,7,10,11-Тетрахидрофуран[а-3,2]пироло[3,4-с]карбазол5(6Н),7(9Н)-дион.
Приготвя се от 2-(2,3-дихидрофуран-4-ил)индол, съгласно общата процедура, описана за синтеза на 8,9-диметил-5,6,7,10тетрахидропироло[3,4-с]карбазол-7(6Н)-он. Пречиства се чрез препаративна TLC (10% МеОН в СН2С12) до получаване на 0.15 mg (~1%) продукт. ’Н NMR (CD3COCD3) δ 9.08 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.48 (t IH), 7.26 (t, IH), 3.58 (m; 2H), 2.30 (m, 2H). MS m/e 277 (M-H)'.
Пример 146
Приготвяне на llg 5,7-Дихидрофуран[а-3,2]пироло[3,4-с]карбазол-5(6Н),7(11Н)дион.
Приготвен от 2-(фуран-3-ил)индол съгласно общата процедура, описана за синтеза на 8,9-диметил-5,6,7,10-тетрахидропироло[3,4с]карбазол-7(6Н)-он. Се пречиства чрез препаративна TLC (10% МеОН в СН2С12) до получаване на 0.57 mg (~1%) от продукта. ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 12.0 (s, IH), 10.9 (s, IH), 8.9 (d, IH), 7.9 (d, IH), 7.8 (d, IH), 7.6 (d, IH), 7.58 (t, IH), 7.26 (t, IH). MS m/e 275(M-H)'.
199
Пример 147
Приготвяне на 12а
Към разтвор на индол (10.72 g, 92.5 ммол) в THF (400 мл) при 78° С се прибавя 2.0 М n-BuLi (48.0 мл, 96 ммол). След разбъркване в продължение на 25 мин, СО2 барбутира през разтвора в продължение на 12 мин. Сместа се затопля до стайна температура и разтворителят (и излишъкът СО2) се намалява с 50% чрез ротационно изпаряване. Допълнително се прибавя THF (200 мл) и разтворът охлажда се до -78° С преди прибавяне на 1.7 М t-BuLi (54 мл, 91.8 мл). След разбъркване в продължение на 2 h се прибавя разтвор на бензил 4-оксо-1пиперидинкарбоксилат (23.3 g, 99.9 ммол) в THF (30 мл). След 1 h, реакцията се охлажда рязко с вода (10 мл) и се излива в 10% воден разтвор на NH4C1 (200 мл). Сместа се екстрахира с EtOAc, и органичният слой се разделя и се измива със солна луга. След изсушаване над MgSO4, се филтрува, след което се извършва ротационно изпаряване, което води до получаване на твърдо вещество, което се разпрашава с етер (3 х 25 мл) и се добива съответния алкохол (18.5 g, 57%).
Към разтвор на горния адукт (11.2 g, 32.0 ммол) в ацетон (300 мл) се прибавя 2 N НС1 (2.0 мл). След разбъркване в продължение на 3 h се прибавя повече 2 N HCI (1 мл). След 1 h се прибавя наситен воден разтвор на NaHCO3 и разтворителят се намалява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се екстрахира с СН2С12, измива се с вода и се изсушава над Na2SO4. След филтруване, разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се разпрашава с етер до получаване на съответния диен като бяло твърдо вещество (9.5 g, 89%)
Смес от горния диен (1.02 g, 3.1 ммол) и малеимид (0.59 g, 6.1 ммол) в ксилол (20 мл) се загрява с обратен хладник в продължение на 18 h. Охладената смес се филтрува и твърдото вещество се измива добре с вода (3 х 20 мл), етер (3x5 mL) и повече вода (3x10 мл). След
200
изсушаване под вакуум се получава циклоадукт 1.35 g (100%).
Смес от горния циклоадукт (325 mg, 0.76 ммол) и 10% Pd върху въглерод (375 mg) в ди(етиленгликол) диетил етер (10 мл) се загрява с обратен хладник в продължение на 3 h. Охладената смес се филтрува през слой Селите и филтърният кек се измива с DMF (3x15 мл). Филтратът се изпарява до сухо и получаващият се остатък се разпрашава с етер до получаване на съединението от заглавието (175 mg, 81%) като бледо зелен прах. *Н NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (s, IH),
11.32 (s, IH), 10.19 (s, IH), 8.92 (d, J = 7.9, IH), 8.81 (d, J = 5.8, IH),
8.51 (d, J = 5.8, IH), 7.78 (d, J = 7.9, IH), 7.60 (app. t, J = 7.3, IH), 7.41 (app t, J = 7.3, IH). MS m/e 288 (M+H)+.
Пример 148
Приготвяне на 12b
Смес от имид 12а (28.5 mg, 0.10 ммол), Sn прах (31.2 mg, 0.26 ммол), НО Ас (4 мл), и к. НС1 (2 мл) се загрява с обратен хладник. След 20 h се прибавя още Sn (42.5 mg, 0.35 ммол) и 26 h (65.0 mg, 55 ммол). Разтворът се отдекантира и металният остатък се изплаква с DMF. Супернатантът се изпарява и се разпрашава с воден NaHCO3 и вода. Получаващото се твърдо вещество се суспендира в DMSO и се филтрува. Филтратът се екстрахира с EtOAc и се измива с вода (3x10 мл) и се изсушава над MgSO4. След филтруване, разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се разпрашава с етер до добиване на смес от лактами (1.1 mg, 4%). NMR (DMSO-d6) δ
13.0 (br s, IH), 10.4 (s, 0.65H), 10.13 (s, 0.35H), 8.88 (d, 0.35H), 8.70 (m,
1.65H), 8.51 (d, 0.35H), 8.44 (d, 0.65H), 8.27 (d, 0.35H), 8.11 (d, 0.65H),
7.76 (m, IH), 7.53 (m, IH), 7.34 (m, IH), 4.97 (s, 2H). MS m/e 274 (M+H)+.
Пример 149
201
Приготвяне на 12с
Към смес от хидроксилактам 12d (5.2 mg, 0.018 ммол) в СН2С12 (4 мл) се прибавя Et3SIH (123 uL) и TFA (297 uL). Сместа се разбърква в продължение на 20 h, и разтворителят се отстранява чрез повторно ротационно изпаряване от iPrOH. Разпрашаване с етер води до получаване на лактам продукта (2.3 mg, 45%). NMR (DMSO-d6) δ 12.90 (s, IH), 10.40 (s, IH), 8.70 (m, 2H), 8.44 (d, j - 5.65, IH), 8.11 (d, J = 7.8, IH), 7.76 (d, J = 8.3, IH), 7.53 (m, IH), 7.34 (m, IH), 4.97 (s, 2H). MS m/e 274 (M+H)+.
Пример 150
Приготвяне на 12d
Към смес от имид 12а (28.5 mg, 0.10 ммол) в ацетон (7 мл) се прибавя iPrl (200 uL). След разбъркване в продължение на една нощ, разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване, и остатъкът се събира в МеОН (10 мл) и се обработва с NaBH4 (22.4 mg, 0,59 ммол). След разбъркване в продължение на една нощ, реакцията се охлажда рязко с 1 N НС1 (5 мл) и се загрява до 50° С. Сместа се неутрализира с воден NaHCO3, екстрахира се с EtOAc, измива се хубаво с вода и солна луга и се изсушава над MgSO4. След филтруване, разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване, и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC с 25% MeCN/H2O съдържаща 0.1% TFA до получаване на продукта хидроксилактам (7.0 mg, 25%). 13С NMR (DMSO-d6) δ 170.5, 148.6, 145.3, 144.0, 140.1,
136.6, 126.7, 124.5, 123.8, 121.9, 121.0, 117.4, 116.1, 116.0, 115.8, 112.4, 78.3. 9/NMR (DMSO-d6) δ 12.90 (s, IH), 10.37 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.37 (d, J = 7.9, IH), 7.73 (d, J = 8.2, IH), 7.52 (app. t, J = 7.4, IH), 7.33 (app t, J = 7.4, IH), 6.63 (d, J - 10.0, IH), 6.40 (d, J = 10.0, IH). MS m/e 290 (M+H)+ и m/e 273 (M-OH)+.
• ·
202
Пример 151
Приготвяне на 12е
Към смес от имид 12а (50.1 mg, 0.17 ммол) в MeCN (5.0 мл) се прибавя етил акрилат (50 uL) и DBU (50 uL). Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на 20 h, охлажда се и се разрежда с вода (10 мл). Твърдото вещество продукт се събира чрез филтруване и се измива с 50% воден EtOH (2x5 мл) и 95% EtOH (3 х 1 мл) и се изсушава под вакуум (32 mg, 49%). 13С NMR (DMSO-d6) δ
171.1.169.3.168.8, 149.2,145.3,140.7, 138.7, 129.2, 128.1, 125.6, 124.7,
121.8, 121.2, 121.0, 118.3, 116.2, 114.6, 112.8, 60.7, 34.0, 33.2, 14.4. ‘Η NMR (DMSO-d6) δ 13.19 (s, IH), 10.10 (s, IH), 8.83 (d, J = 8.0, IH), 8.76 (d, J = 5.8, IH), 8.42 (d, J = 5.8.IH), 7.73 (d, J = 8.0, IH), 7.59 (app. t, J =
7.2, IH), 7.39 (app t, J = 7.2, IH), 4.00 (q, J = 7.1, 2H), 3.88 (t, J = 7.0, 2H), 2.73 (t, J = 7.0, 2H), 1.07 (t, J = 7.1, 3H). MS m/e 388 (M+H)+.
Пример 152
Приготвяне на 12f
Към разтвор на имид 12а (28.9 mg, 0.1 ммол) в DMF (2.0 мл) се прибавя NaH (60%, 5.1 mg, 0.13 ммол). След разбъркване в продължение на 15 мин се прибавя (З-бромпропокси)-Е бутилдиметилсилан (30 uL) и реакцията се загрява до 50° С в продължение на 2 h. Разтворът се охлажда, излива се в 10% воден NH4C1 (10 мл) и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се разделя и се измива добре с вода, воден NaHCO3 и солна луга и се изсушава над Na2SO4- След филтруване, разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване, и остатъкът се събира в МеОН (10 мл) и се обработва с АсС1 (90 uL). След 1 h, разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът на продукта се разпрашава с етер (2 х 1 мл) и се изсушава под вакуум (21.7 mg, 57%). *Н (DMSO-dg) δ 13.54 (s, IH), 10.16 (s, IH), 8.89 (d, J = 9.5, IH), 8.84 (d, J = 6.7, IH),
203 • · · · ·· • · · · · • · ·4 • · · · ····
8.71 (d, J = 6.7, 1H), 7.77 (d, 8.2, 1H), 7.63 (app. t, J = 7.2, 1H), 7.43 (app t, J = 7.2, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.72 (t, J = 7.0, 2H), 3.48 (d, J = 7.0, 2H), 1.82 (p, J = 7.4, 2H). MS m/e 404 (M+Na)+.
Пример 153
Приготвяне на 12g
Към разтвор на имид 12а (28.9 mg, 0.1 ммол) в DMF (2.0 мл) се прибавя NaH (60%, 5.1 mg, 0.13 ммол). След разбъркване в продължение на 15 мин, се прибавя (З-брометокси)-К бутилдиметилсилан (30 uL) и реакцията се загрява до 50° С в продължение на 2 h. Разтворът се охлажда, излива се в 10% воден NH4C1 (10 мл) и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се разделя и се измива добре с вода, воден NaHCO3 и солна луга и се изсушава над Na2SO4. След филтруване разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване, и остатъкът се събира в МеОН (10 мл) и се обработва с АсС1 (90 uL). След 1 h, разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът на продукта се разпрашава с етер (2 х 1 мл) и се изсушава под вакуум (6.5 mg, 20%). *Н (DMSO-d6) 5
13.51 (s, 1Н), 10.21 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.8, 1H), 8.81 (d, J = 5.7, 1H),
8.52 (d, J = 5.7, 1H), 7.79 (d, 8.8, 1H), 7.62 (app. t, J = 7.2, 1H), 7.43 (app t J = 7.2, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.67 (m, 2H).MS m/e 332 (M+H)+.
Пример 154
Приготвяне на 12h
Към разтвор на имид 12а (28.7 mg, 0.1 ммол) в DMF (2.0 мл) се прибавя NaH (60%, 5.2 mg, 0.13 ммол). След разбъркване в продължение на 15 мин, етил бромацетат (14 uL) се прибавя и реакцията се загрява до 60° С в продължение на 1 h. Прибавя се още NaH (5.8 mg), последвано от още етил бромацетат (15 uL). Тази смес
204 се разбърква при 60° С в продължение на 1 h. Разтворът се охлажда, излива се в 10% воден NH4C1 (10 мл) и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се разделя и се измива добре с вода, воден NaHCO3 и солна луга и се изсушава над NH2SO4 След филтруване разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване, и остатъкът се разпрашава с МеОН (2x1 мл). Продуктът се изсушава под вакуум (18.2 mg, 48%). !Н (DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1Н), 10.16 (s, 1H), 8.83 (m, 2H), 8.52 (d, J = 5.9, 1H), 7.79 (d, J = 8.2, 1H), 7.63 (app. t, J = 8.2, 1H),
7.43 (app t, J = 8.2, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14 (q, J =7.1, 2H), 1.20 (t, J = 7.1, 3H). MS m/e 374
Пример 155
Приготвяне на 12i
Към разтвор на имид 12а (28.7 mg, 0.1 ммол) в DMF (2.0 мл) се прибавя NaH (60%, 12.8 mg, 0.32 ммол). След разбъркване в продължение на 15 мин, се прибавя 2-пиколилхлоридхидрохлорид (19.6 mg, 0.12 ммол) и реакцията се загрява до 65° С в продължение на 3 h. Разтворът се охлажда, излива се в 10% воден NH4C1 (10 мл) и продуктът се събира чрез филтруване. След измиване с вода (5 мл) и МеОН (2 х 1 мл), продуктът се изсушава под вакуум (20.5 mg, 54%). 'Н (DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1Н), 10.12 (s, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.61 (app. t, J = 7.4, 1H), 7.47 (d, J = 7.7, 1H), 7.39 (app t, J = 7.4, 1H), 7.25 (app t, J = 5.4), 4.99 (s, 2H). MS m/e 379 (M+H)+.
Пример 156
Приготвяне на 12j
Към разтвор на естер 12е (2.1 mg, 0.005 ммол) в EtOH (4.0 мл) се прибавя 1 N NaOH (300 uL), и сместа се загрява до 70° С в продължение на 0.5 h. След като реакцията се охлади , разтворителят
205 « · • · се отстранява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се събира във вода (1 мл) и се подкислява до pH 3 с 1 N воден НС1. Разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се разпрашава с вода. Продуктът се изсушава под вакуум (1.1 mg, 56%). *Н (DMSO-d6) δ 12.78 (s, IH), 9.35 (s, IH), 8.78 - 8.53 (m, 2H), 8.39 (d, J = 5.5, IH), 8.14 (d, J = 7.9, IH), 7.70 (d, J = 7.9, IH), 7.49 (app. t, J = 7.8, IH), 7.25 (app t, J = 7.8, IH), 3.54 (t, J =, 2H), 2.57 (t, J = 7.1, 2H). MS m/e 360 (M+H)+.
Пример 157
Приготвяне на 12k
Към смес от имид 12а (28.9 mg, 0.1 ммол) в MeCN (5.0 мл) се прибавя акрилонитрил (50 uL) и DBU (5 uL). Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на 15 h, охлажда се и се разрежда с вода (10 мл). Продуктът на твърдото вещество се събира чрез филтруване и се измива с 50% воден EtOH (2x5 мл) и 95% EtOH (3 х 1 мл). Филтратът се изпарява и се разпрашава с вода (2x1 мл) и етер (2 х 1 мл) и се изсушава под вакуум (4.0 mg, 12%). JH NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (s, IH), 10.20 (s, IH), 8.93 (d, J = 7.9, IH), 8.83 (d, J = 5.8, IH),
8.53 (d, J = 5.8, 1H); 7.80 (d, J = 7.9, IH), 7.63 (app. t, J = 7.2, IH), 7.44 (app t, J = 7.2, IH), 3.97 (t, J = 7.1, 2H), 3.00 (t, J = 7.0, 2H). MS m e 341 (M+H)+.
Пример 158
Preparations of 121 и 12m
Към разтвор на the имид от пример 12а (28.6 mg, 0.1 ммол) в DMF (2.0 мл) се прибавя NaH (60%, 5.0 mg, 0.13 ммол). След разбъркване за 15 мин, р-(Ебутилдиметилсилокси)бензилхлорид (29.7 mg) се прибавя и реакцията се загрява до 60° С в продължение на 4 h. Разтворът се охлажда, излива се във вода (5 мл) и се филтрува. Твърдото вещество се събира в МеОН (10 мл) и се обработва с АсС1
206 • · ··S· · ·· ·· · · • · · · · · · ··· » · · · · · · ·· (50 uL). След 1 h, разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се разпрашава с МеОН (2x1 мл) до получаване на моно-алкилирания продукт (121), който се изсушава под вакуум (8.9 mg, 23%). ’Н (DMSO-d6) δ 13.24 (s, IH), 10.16 (s, IH), 9.37 (s, IH), 8.88 (d, J = 8.0, IH), 8.78 (s IH), 8.47 (d, J = 5.7, IH), 7.75 (d, J =
8.2, IH), 7.60 (app. t, J = 7.8, IH), 7.40 (app t, J = 7.8, IH), 7.21 (d, J =
8.2, 2H), 6.69 (d, J= 8.2, 2H), 4.72 (s, 2H). Изпаряване на МеОН промивните води остава остатък, който се фракционира чрез препаративна HPLC (45% MeCN/H2O w/ 0.1% TFA) до получаване на ди-алкилиран продукт (12т, 8.2 mg, 16%). !Н (DMSO-d6) δ 10.28 (s, IH), 9.36 (s, 2H), 9.14 (d, J = 8.0, IH), 8.63 (s, IH), 8.35 (d, J = 5.7, IH),
7.93 (d, J = 8.4, IH), 7.66 (app. t, J = 7.4, IH), 7.49 (app t, J = 7.4, IH),
7.22 (d, J = 8.2, 2H), 6.83 (d, J= 8.2, 2H), 6.69 (d, J = 8.2, 2H), 6.61 (d, J =
8.2, 2H), 6.15, (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
Пример 159
Приготвяне на 12η
Процедурата, описана за 12а, се повтаря с 5-метилиндол вместо индол. 13С NMR (DMSO-d6) δ 171.3, 170.6, 149.3, 145.1, 139.0, 138.8,
130.6, 130.2, 129.4, 125.8, 124.4,121.6, 121.1,119.3, 116.2, 114.2, 112.3,
21.6. ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 13.07(s, ΙΗ), 11.27 (s, IH), 10.12 (s, IH),
8.75 (d, J = 5.8, IH), 8.63 (s, IH), 8.44 (d, J = 5.8, IH), 7.61 (d, J = 8.3, IH), 7.39 (d, J = 8.3, IH), 2.50 (s, 3H).
Пример 160
Приготвяне на 12ο
Синтезът, описан за 12а, се извършва с 7-метилиндол вместо индол за приготвянето на 12о. *Н NMR (DMSO-de) δ 12.37 (s, IH),
11.18 (s, IH), 10.04 (s, IH), 8.69 (d,J = 5.7, IH), 8.63 - 8.50 (m, 2H), 7.29 (d, J = 6.9, IH), 7.20 (ap t, J = 7.6, IH), 2.53 (s, 3H). MS m e 302 (M+H)+.
207
• · • ·
Пример 161
Приготвяне на 12р
Към смес от имид 12а (496 mg, 1.73 ммол) в DMF (30 мл) се прибавя NBS (341 mg, 192 ммол), и реакцията се загрява до 60° С в продължение на 2 h. Прибавя се още NBS (85 mg, 0.48 ммол) и се загрява още 1 h. Прибавя се още NBS (25 mg, 0.14 ммол) и се загрява още 1 h. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се разпрашава с 95% EtOH (3 х 10 мл) и се изсушава под вакуум (479 mg, 76%). ’Н NMR (DMSO-cL) δ 13.25 (s, 1Н), 11.33 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (d, J - 5.6, 1H), 8.38 (d, J = 5.6, 1H), 7.64 (s, 2H).
Пример 162
Приготвяне на 12q
Смес от бромид на съединение 12р (17.1 mg, 0.047 ммол), PdCl2(PPh3)2 (3.2 mg, 0.005 ммол), NaOAc (22.5 mg), и метоксиетанол (2 мл) се продухва с CO и се нагрява до 150° С в продължение на 2 h. Реакционната смес се охлажда, се филтрува през слой на Селите с помощта на МеОН (3 х 1 мл), и филтратът се намалява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се разпрашава с вода (3x10 мл), изсушава се под вакуум, и се пречиства чрез препаративна HPLC (30% MeCN/H2O w/ 0.1% TFA, 3.1 mg, 17%) *H NMR (DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.88 (d, J= 5.6, 1H), 8.67 (d, J = 5.6, 1H), 8.21 (d, J = 7.5, 1H), 7.88 (d, J = 7.4, 2H), 4.44(m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H). MS m/e 390 (M+H)+.
Пример 163
Приготвяне на 12r
Към смес от имид съединение 12q (20.1 mg, 0.052 ммол), в THF
208 • · • · • · · · · · • ·· • ·· · · • ·· • ·· • ·· · · (2 мл) се прибавя 2М разтвор на LiBH4 в THF (200 uL). След 2 h, реакционната смес се охлажда рязко с МеОН, след това с вода, а след това с 1 N НС1 (5 капки). Сеста се неутрализира с разтвор на воден NaHCO3 и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се измива с солна луга, изсушава се над Na2SO4, и разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът was се пречиства чрез препаративна HPLC (25% MeCN/H20 w/ 0.1% TFA, 2.0 mg, 10%) *H NMR (DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H),
8.60 (d, J= 5.6, 1H), 8.32 (d, J = 5.6, 1H), 7.97 (d, J = 7.5, 1H), 7.68 (d, J =
7.4, 2H), 6.44 (d, J = 6.5, 1H), 6.33 (d, J = 6.5, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.16 (s, 3H). MS m/e 392 (M+H)+.
Пример 164
Приготвяне на 12s
Смес от бромид на съединение 12р (21.2 mg, 0.058 ммол), PdCl2(PPh3)2 (4.6 mg, 0.007 ммол), 2-(трибутилстанил)тиофен (75 uL) и DMF (2 мл) се загрява до 100° С в продължение на 20 h. Реакционната смес се охлажда, се филтрува през слой на Селите с помощта на DMF (3 х 1 мл) и филтратът се намалява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се разпрашава с етер (3x3 мл) и пентан (10x2 мл) и се изсушава под вакуум (8.1 rag, 38%) *Н NMR (DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1Н),
11.43 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.80 (d, J= 5.7, Ш), 8.47 (d, J = 5.7, 1H), 7.91 (d, J = 8.3, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 2H), 7.53 (d, J = 4.9, 1H),
7.48 (d, J = 3.0, 1H), 7.16 (app t, J = 4.2, 1H).
Пример 165
Приготвяне на 12t
Смес от бромид на съединение 12р (15.1 mg, 0.041 ммол), PdCl2(PPh3)2 (4.6 mg, 0.007 ммол), 2-(трибутилстанил)-1-метилпирол (55 uL) и DMF (2 мл) се загрява до 100° С в продължение на 3h.
209 • · · ··· · ·· • · · ·· · · ·
Реакционната смес се охлажда, се филтрува през слой на Селите с помощта на DMF (3 х 1 мл) и филтратът се намалява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се разпрашава с етер (3x3 мл), и пентан (10x2 мл) и се пречиства чрез хроматография (силикагел, 7% МеОН в СН2С12,) (3.8 mg, 25%) 'HNMR (DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1Η), 11.43 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.85 (d, 1H),
7.71 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H). MS m/e 367 (M+H)+.
Пример 166
Приготвяне на 12u
Смес от бромид на съединение 12р (21.5 mg, 0.059ммол), PdCl2(PPh3)2 (4.6 mg, 0.007 ммол), 4-(трибутилстанил)пиридин (100 uL) и DMF (2 мл) се загрява до 110° С в продължение на 12h. Реакционната смес се охлажда, филтрува се през слой на Селите с помощта на DMF (3 х 1 мл) и филтратът се намалява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (силикагел, 20% МеОН in СН2С12,) (1.8 mg, 8%) LH NMR (DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.46 (m, 2H),
8.33 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.52 (d 1H), 7.66 (m, 2H). MS m/e 365
Примери 166a-166d
Приготвяне на 12v - 12y
Следните съединения 12v - 12y се приготвят по подобен начин на този, описан в Примери 147-166.
210
Таблица 16
Пример Съединение Mac спектър(т/е)
166a 12v 402 (M+H)
166b 12w 386 (M+H)
166c 12x 427 (M+H)
166d 12y 385 (M+H)
Пример 166е
Данни за 12z
Съединение 12z се приготвя по подобен начин на този, описан в Примери 147-166. ’H-NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (IH, s), 11.4 (IH, s), 10.2 (IH, s), 9.1 (s, IH), 8.86 (d, J = 5.7 Hz IH), 8.54, (d, J = 5.7 Hz IH), 7.84 (s, IH), 7.83-7.67 (m, 2H), 7.66 (d, J = 15.8 IH), 7.0 (m, IH), 6.70 (d, J = 15.8 Hz, IH).
Пример 166f
Данни за 12aa
Съединение 12aa се приготвя по подобен начин на този, описан в Примери 147-166. ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (IH, s), 11.4 (IH, s),
10.2 (IH, s), 9.1 (s, IH), 8.86 (d, J = 5.8 Hz IH), 8.53, (d, J = 5.8 Hz IH), 8.0-7.3 (m, 2H), 6.98 (m, IH), 6.4 (d, J = 16.6 Hz, IH).
Пример 166g
Данни за 12ab
Съединение 12ab се приготвя по подобен начин на този, описан в Примери 147-166. ^-NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (IH, s), 11.4 (IH, s),
10.2 (IH, s), 9.1 (s, IH), 8.85 (d, J = 5.6 Hz IH), 8.54, (d, J = 5.1 Hz IH), 8.01 (d, J =10.1, IH), 7.92 (d, J = 16.1 Hz, IH), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.65 (d,
211 ·· · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ····
J = 8.0, 1H), 7.34 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H).
Пример 166h
Данни за 12ac
Съединение 12ac се приготвя по подобен начин на този, описан в Примери 147-166. *H-NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (1Н, s), 11.4 (m, s), 10.2 (m, s), 9.1 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.8 Hz 1H), 8.61-8.50 (m, 2H), 8.01 (d, J = 10.1, 1H), 7.85 (d, J= 10.1, 1H), 7.80-7.25 (m, 5H).
Пример 167
Приготвяне на 13a
Към смес от имид 12а (28.5 mg, 0.10 ммол) в ацетон (7 мл) се прибавя Mel (250 uL). След разбъркване в продължение на една нощ разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се събира в МеОН (7 мл) и се обработва с NaBH4 (15.2 mg, 0.4 ммол). След разбъркване в продължение на една нощ, реакцията се охлажда рязко с 1 N НС1 (5 мл) и се загрява до 50° С. Сместа се неутрализира с воден NaHCO3, екстрахира се с EtOAc, измива се добре с вода и солна луга и се изсушава над MgSO4. След филтруване разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се разпрашава с етер (3x3 мл) и се изсушава под вакуум (14.9 mg, 49%). *Н NMR (DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1Н), 10.96 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.8, 1H), 7.54 (d, J =
7.8, 1H), 7.49 (app. t, J = 7.3, 1H), 7.25 (app t, J = 7.3, 1H), 3.95 (s, 2H),
3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). MS m/e 306 (M+H)+.
Пример 168
Приготвяне на 13b
Към смес от имид 12а (28.5 mg, 0.10 ммол) в ацетон (7 мл) се прибавя бензил бромид (300 uL). След разбъркване в продължение на една нощ разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и
212 • · · · · ♦ • 9 ··· · · · · · · » » ····· · · ·· · • · ·· · ····» • · · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ·· ·«»· остатъкът се разпрашава с етер (3x2 мл). Това твърдо вещество се събира в МеОН (7 мл) и се обработва с NaBH4 (15.2 mg, 0.4 ммол).
След разбъркване 3.5 h, реакцията се охлажда рязко с 1 N НС1 (5 мл) и се загрява до 50° С. Сместа се неутрализира с воден NaHCO3, екстрахира се в EtOAc, измива се добре с вода и солна луга и се изсушава над MgSO4. След филтруване разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване, и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC (45 % MeCN/H2O w/ 0.1%TFA 6.5 mg, 17%). 'HNMR (DMSO-d6) δ 11.87 (s, IH), 10.93 (s, IH), 8.74 (d, J = 7.8, IH),
7.54 (d, J = 7.8, IH), 7.60 - 7.20 (series of m, 8H), 4.05 (s, 2H)S 3.74 (s, 5 2H), 3.44 - 3.10 (m, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 2H). MS m/e 382 (M+H)+.
Пример 169
Приготвяне на 14
Бензофуран се третира с бутиллитий в етер последвано от циклопентен. Получаващият се алкохол се дехидратира с толуенсулфонова киселина в толуен до получаване на 2-циклопентен1 -илбензофуран. Обработване с малеимид води до получаване на циклоадукт, който се ароматизира чрез обработване с тетрахлорхинон. 'Н NMR (DMSO-d6) δ 11.29 (s, IH), 8.60 (d, IH), 7.82 (d, IH), 7.66 (t, IH), 7.52 (t, IH), 3.23 (m, 4H), 2.30 (quintet, 2H). MS m/e 276 (M-H)'.
Пример 169a
Приготвяне на 14a
14a се приготвя по подобен начин на този, описан в Пример
62j, започвайки с 6-метокси-2-( 1-хидроксициклопентил)индол до получаване на съединението от заглавието. MS т/е 305 (ш-1)+.
Пример 169Ь
Приготвяне на 14Ь
213
14b се приготвя по подобен начин на този, описан в Пример 62j, започвайки с 4-метокси-2-(1-хидроксициклопентил)индол до получаване на съединението от заглавието. MS т/е 305 (М-Н).
Пример 170
Приготвяне на 15
Това съединение се синтезира от бензотиофен, съгласно същата процедура, описана за съединение 14. *Н NMR (DMSO-d6) δ 11.36 (s, IH), 9.60 (d, IH), 8.13 (d, IH), 7.63 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.31 (quintet, 2H). MS m/e 292 (M-H)’.
Примери 170a-170n
Приготвяне на 15a-15n
Междинен карбонат: Съединение 2ао (0.55g, 1.9 ммол) и бис (4нитрофенил)карбонат (1.1.4g, 3.76 ммол) се смесват в запушена реакционна епруветка и се загряват при 140° С в продължение на 20 мин. Твърдото вещество се разпрашава с етер и се събира до 0.83g MS m/e 456 (M-H).
Карбамати, Смес от амин (0.09 ммол) и нитрофенил карбонат междинен продукт (0.18 ммол) в сух THF (2 мл) под азот се нагрява до 80° С в продължение на 6 часа. Разтворителят се концентрира под понижено налягане и остатъкът се разпрашава с етер и продуктът се събира.
Таблица 17
Пример Съединение Мас спектър(т/е)
170а 14а 404 (М-Н)
170Ь 14Ь 417 (М-Н)
214
170c 14c 392 (M-H)
170d 14d 442 (M-H)
170e 14e 459 (M-H)
170f 14f 425 (M-H)
170g 14g 439 (M-H)
170h 14h 453 (M-H)
170i 14i 425 (M-H)
170j 14j 402 (M-H)
170k 14k 404 (M-H)
1701 141 419 (M-H)
170m 14m 447 (M-H)
170n 14n 439 (M-H)

Claims (32)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула 1а:
    /Н·— характеризиращо се с това, че:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
    C(=O)NR3, N=CR3,
    SO или SO2;
    Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група has поне един заместител J;
    заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или С3 до Сз хетероарилна група;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до С6 е хетероциклоалкилна група където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J; заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
    Ge:
    0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    J e:
    Ι3-^2)^^1^, където всеки от n и m е, независимо, 0 или
    1;
    всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, амино киселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X is независимо О или NH, и р е 1 или 2;
    с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), и Y и Z, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен индол-2,3диил, и R е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или N метилимидазол.
  2. 2. Съединението от патентна претенция 1, характеризиращо се с това, че J3 е водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
  3. 3. Съединението от патентна претенция 1, характеризиращо се с това, че Е и F, заедно с въглеродните атоми към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група.
  4. 4. Съединение с формула Паа:
    характеризиращо се с това, че:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
    C(=O)NR3, N=CR3,
    SO или SO2;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    • · · · • · заместена или незаместена С2 to Сб хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J.
    заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J;
    или X1 и X2, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J.
  5. 5. Съединението от патентна претенция 4, характеризиращо се с това, че J3 е водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
  6. 6. Съединението от патентна претенция 4, характеризиращо се с това, че:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), СН2, CH(OR3) или CH(SR3);
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
    • * · · · · « · · · • · • · · заместена или незаместена С3 до С6 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група
    J; G е:
    О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    R1 e:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина; всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J;
    J е:
    J3-(J2)n-(j')m, където всеки от η и ш е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, ами до, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2; всеки от D1 и D2 е, независимо,
    N(X*), N(X2), (ЖХХ1), C(R1)(X2), C(=O), S или 0; и всеки от X1 и X2 е, независимо, водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, заместена или незаместена Сз to С7 циклоалкил, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до С5 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J; и
    Ge:
    0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2.
  7. 7. Съединението от патентна претенция 4, характеризиращо се с това, че:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=0), СН2, CH(OR3) или CH(SR3); и
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J.
  8. 8. Съединение с формула ПЬЬ:
    ·* ···· характеризиращо се с това, че:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3)5 CH(SR3), W СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
    C(=O)NR3, N=CR3,
    SO или SO2;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или %»· заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    Ge:
    О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    R1 e:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
    J е:
    J -(J )n-(J )m, където всеки от η и ш е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси. аралкокси, низш • » • · · · алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2; всеки от D1 и D2 е, независимо,
    С(Х'),С(Х2),или N; и всеки от X1 и X2 е, независимо, водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, заместена или незаместена С3 до С7 циклоалкил, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С2 до С6 хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група has поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; или
    X1 и X2, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J;
    с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), и D и D са С(Х )
    2 12 или С(Х ), при което X и X , заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен фенил, и R е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или N-метилимидазол.
  9. 9. Съединението от патентна претенция 8, характеризиращо се с това, че J3 е водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
    Ю. Съединението от патентна претенция 8, характеризиращо се с това, че:
    А е С(=О), СН2, CH(OR3) или CH(SR3);
    В е С(=О); и всеки Е и F е, независимо,
    СН3; или
    Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група.
  10. 11. Съединението от патентна претенция 8, характеризиращо се с това, че:
    А е С(=О);
    В е СН2; и
    Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват
    С5 циклоалкилна група.
    11. Съединението от патентна претенция 8, характеризиращо се с това, че:
    всеки и В е, независимо,
    С(=О), СН2, CH(OR3) или CH(SR3); и
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до С5 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J; и
    Ge:
    О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2j или NR3SO2.
  11. 13. Съединението от патентна претенция 8, характеризиращо се с това, че:
    всеки и В е, независимо,
    С(=0), СН2, CH(OR3) или CH(SR3); и
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), D1 и D2 са С(Х’) или С(Х ), при което X и X , заедно с атомите, към които те са свързани, образуват незаместен фенил, и R е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или N-метилимидазол.
  12. 14. Съединение с формула Ша:
    характеризиращо се с това, че:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3,
    SO или S02;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща в пръстенната структура поне една група G където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    Ge:
    О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    R1 e:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или • · · ···· ···· ····· · · ·· · • · · · · · • · · · · ······· ·· защитена аминокиселина;
    R2e:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
    ***“' w J е:
    J3-(J2)n-(j')m, където всеки от η и m е, независимо, 0 или 1;
    всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш w алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил • · • · · · • * или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2; и всеки от X и X е, независимо, водород, хало, група J, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, заместена или незаместена С3 до С7 циклоалкил, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена С2 до Се хетероциклоалкил, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена арил, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J, заместена или незаместена хетероарил, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; или
    X1 и X2, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 to С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне един заместител J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J;
    с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F. заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), X1 и X2, заедно с • · • · · · · ·♦. ·· ··♦ ··· ···· ·· ···· атомите, към които те са свързани, образуват незаместен фенил, и R2 е водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или Nметилимидазол.
  13. 15. Съединението от патентна претенция 14, характеризиращо се с това, че J3 е водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова С киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
  14. 16. Съединението от патентна претенция 14, характеризиращо се с това, че Е и F. заедно с атомите, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група.
  15. 17. Съединението от патентна претенция 14, характеризиращо се с това, че X1 и X2 са заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J.
  16. 18. Съединението от патентна претенция 14, характеризиращо се с това, че А и В са независимо С(=О) или СН2.
  17. 19. Съединението от патентна претенция 14, характеризиращо се с това, че Е и F, когато са взети заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група; X и X са заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне един заместител J; и и В са независимо С(=О) или СН2.
  18. 20. Съединението от патентна претенция 19, характеризиращо се с това, че заместената или незаместената хетероарилна група е пиридил или пиримидил; и А и В са С(=О).
  19. 21. Съединение с формула IVa:
    характеризиращо се с това, че:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3,
    SO или SO2;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща в себе си поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група, съдържаща G, има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    Ge:
    0, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    V e N(R‘),0 или S;
    Rl e:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, низш арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J; формил; ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
    J е:
    Г -(J )n-(J )m, където всеки от η и ш е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, • ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft • · ft ft ft ft ft ft ft карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина или защитена аминокиселина; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване наХ-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2;
    с уговорките, че когато един от А и В е С(=О) и Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват фенил, тогава другият от А и В е различен от С(=О), и когато А и В са С(=О), V е NH, J и R2 са водород, тогава Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват група, различна от незаместен имидазол или Nм ети лимидазо л.
  20. 22. Съединението от патентна претенция 21, характеризиращо се с това, че J3 е водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина или арилов естер на фосфонова киселина.
    ······ · · · · · · ··· ···· ···· • · · · · · · ·· ·
  21. 23. Съединението от патентна претенция 21, характеризиращо се с това, че V е N(R'); групи Е и F, когато са взети заедно с атомите, към които те са свързани, образуват С5 циклоалкилна група; и А и В са независимо С(=О) или СН2.
  22. 24. Фармацевтична смес, характеризираща се с това, че съдържа съединение от патентна претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  23. 25. Фармацевтична смес, характеризираща се с това, че съдържа съединение от патентна претенция 2 и фармацевтично приемлив носител.
  24. 26. Метод на инхибиране PARP, VEGFR2 или MLK3 активност, характеризиращ се с това, че съдържа контактуване на споменатите PARP, VEGFR2 или MLK3 със съединение с формула 1а:
    където:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3,
    SO или SO2;
    Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или Сз до С5 хетероарилна група;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
    Ge:
    О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    Je:
    J _(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил. С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил • · ♦ · • · · · · * · · · ·4
    25 : :: · :
    ·· »··<·.
    или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на-Х-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или
    NH, и р е 1 или 2.
  25. 27. Метод за лечение или профилактика на невродегенеративно заболяване, характеризиращ се с това, че се състои от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а: където:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
    C(=O)NR3, N=CR3,
    SO или SO2;
    Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична • · • » ♦ · « · хетероарилна група има поне един заместител J; или Сз до С5 хетероарилна група;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена Сз до Сб хетероциклоалкилна група където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група
    J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
    « · • « · · « · * • · * · · « ft· * *· * β β« ft - ft • * » · · ·
    Ge:
    0, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или
    NR3SO2;
    Je:
    J -(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С3 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на-Х-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или ΝΗ, и р е 1 или 2.
  26. 28. Методът от патентна претенция 27, характеризиращ се с това, че споменатото невродегенеративно заболяване е болестта на Parkinson, Huntington или Alzheimer.
    • · · •е ····
  27. 29. Метод за лечение на травми на централната нервна система или профилактика на невродегенеративно заболяване, свързано с травма на централната нервна система, характеризиращ се с това, че се състои от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а където:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
    C(=O)NR3,N=CR3,
    SO или SO2;
    Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или С3 до С5 хетероарилна група;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или • ft е ft ft ft * » * β » • · · ft ft · · * » * «« ♦ · * ft · * » ft ft · » ft t. ·· ··· ft······ ft ft ft ft ft ft
    Е и F, заедно c атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина; всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
    Ge:
    0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    J e:
    където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1;
    т 1 т2 всеки от J и J е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, С4 до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на-Х-(СН2)р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2.
  28. 30. Метод за лечение мозъчна исхемия, сърдечна исхемия, възпаление, ендотоксичен шок или диабет, характеризиращ се с това, че се състои се от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
    • · • · · · · · • ·· • · ·· · • ·· където:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3,
    SO или SO2;
    Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или С3 до С5 хетероарилна група;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до Се хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна • · група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил. ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
    Ge:
    О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    J e:
    J -(J )n-(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J и J е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш • · диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкил сулфониламидо. арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на-Х-(СН2)Р-Х-, където X е независимо О или NH, и р е 1 или 2.
  29. 31. Метод за подтискане образуването на кръвоносни съдове при бозайник, характеризиращ се с това, че се състои от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
    1а • · • · • · ··· ···· ···· ····· · · ♦ «· ·· ·· · · · ♦ *· ·· · · · ♦ »» ·· ··· ··· ···· ······ където:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
    C(=O)NR3, N=CR3,
    SO или SO2;
    Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или
    Сз до С5 хетероарилна група;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до С6 хетероциклоалкилна група, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J, или арил, имащ поне един заместител J.
    Ge:
    0, S, SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    Je:
    където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на-Х-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2.
  30. 32. Метод за лечение на клетъчни пролиферативни нарушения, характеризиращ се с това, че се състои от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
    1а където:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3,
    SO или SO2;
    • · ····· · · ·· · • · ·· · ····· • · · ·· ··· ·· ··· ······· ·· · ···
    Y и Z, заедно с въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноциклична или бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или Сз до С5 хетероарилна група;
    с всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват: заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена С3 до Сб хетероциклоалкилна група където споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    С заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    R2 е:
    • · • · · · • · низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на-Х-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2.
  31. 33. Методът от патентна претенция 32, характеризиращ се с това, че споменатите клетъчно пролиферативни нарушения са свързани със солидни тумори, диабетна ретинопатия, вътреочни неоваскуларни синдроми, макуларна дегенерация, ревматоиден артрит, псориазис или ендометриоза.
  32. 34. Метод за лечение на рак, характеризиращ се с това, че се състои от прилагане на бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1а:
    където:
    всеки от А и В е, независимо,
    С(=О), CH(OR3), CH(SR3),
    СН2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
    C(=O)NR3,N=CR3,
    SO или SO2;
    Y и Z, заедно c въглеродните атоми, към които те са свързани, образуват:
    ······ · ··· ·♦ • ···· ···· ····· · ··· · ·· ·· ····«· • · · ····· ·· ··· ··· ···· ·· ···· заместена или незаместена арилна група, където споменатата арилна група е моноцикличнаили бициклична и споменатата заместена арилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена бициклична хетероарилна група, където споменатата заместена бициклична хетероарилна група има поне един заместител J; или а С3 to С5 хетероарилна група;
    всеки от Е и F е, независимо, низш алкил; или
    Е и F, заедно с атомите, към които те са свързани, образуват:
    заместена или незаместена С4 до С7 циклоалкилна група, където споменатата заместена циклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена Сз до Се хетероциклоалкилна група wherein споменатата заместена хетероциклоалкилна група има поне един заместител J;
    заместена или незаместена хетероциклоалкилна група ендоциклично съдържаща поне една група G, където споменатата заместена хетероциклоалкилна група съдържаща G има поне един заместител J;
    заместена или незаместена арилна група, където споменатата заместена арилна група има поне една група
    J; или заместена или незаместена хетероарилна група, където споменатата заместена хетероарилна група има поне една група J;
    R2 е:
    водород, низш алкил, низш алкил, имащ поне един заместител J, формил, ацетил, низш алканоил, низш алканоил, имащ поне един заместител J, низш алкилсулфонил, арилсулфонил, аминокиселина или защитена аминокиселина;
    всеки от R3 и R4 е, независимо, водород, низш алкил, арил, низш алкил, имащ поне един заместител J или арил, имащ поне един заместител J.
    Ge:
    О, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 или NR3SO2;
    Je:
    J' -(J )n(J )m, където всеки от n и m е, независимо, 0 или 1; всеки от J1 и J2 е, независимо, карбонил, низш алкилкарбонил, арилкарбонил, карбонилокси, сулфонил, амино, низш алкиламино, низш диалкиламино, амидо, низш алкиламидо, низш диалкиламидо, низш алкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, амидино, гуанидино, кислород, сяра, низш алкокси, низш арилокси, аралкокси, низш алкил, Сз до С7 циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил, сулфониламидо, алкилсулфониламидо, арилсулфониламидо, аминокиселина, защитена аминокиселина, аминокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или хетероариламинокарбонилокси; и
    J3 е:
    водород, хало, хидрокси, тио, циано, сулфонова киселина, карбоксил, низш алкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, фосфонова киселина, низш алкил, низш алкилов естер на фосфонова киселина, арилов естер на фосфонова киселина, аминокарбонилокси, хетероарил • · • · · · · · ·· · · · · ···· • ··· · ··· · _ β ·· · ····· • · · ·· · · · ·· ··· ······· ·· ···· или хетероциклоалкил; и всеки две съседни J групи могат да се свържат за образуване на-Х-(СН2)р-Х-, където X е независимо 0 или NH, и р е 1 или 2.
BG107355A 2000-05-09 2002-12-05 Нови полициклични съединения и тяхното използване BG66036B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20294700P 2000-05-09 2000-05-09
US09/850,858 US7122679B2 (en) 2000-05-09 2001-05-08 Multicyclic compounds and the use thereof
PCT/US2001/014996 WO2001085686A2 (en) 2000-05-09 2001-05-09 Multicyclic compounds and the use as inhibitors of parp, vegfr2 and mlk3 enzymes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107355A true BG107355A (bg) 2003-07-31
BG66036B1 BG66036B1 (bg) 2010-11-30

Family

ID=26898160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107355A BG66036B1 (bg) 2000-05-09 2002-12-05 Нови полициклични съединения и тяхното използване

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7122679B2 (bg)
EP (3) EP2050750B1 (bg)
JP (1) JP5156150B2 (bg)
KR (1) KR100832602B1 (bg)
CN (2) CN101560213B (bg)
AT (3) ATE411997T1 (bg)
AU (1) AU6132701A (bg)
BG (1) BG66036B1 (bg)
BR (1) BR0110993A (bg)
CA (1) CA2409758A1 (bg)
CY (1) CY1108722T1 (bg)
CZ (2) CZ305350B6 (bg)
DE (3) DE60143140D1 (bg)
DK (1) DK1754707T3 (bg)
EA (1) EA007868B1 (bg)
ES (2) ES2256238T3 (bg)
HK (3) HK1051369A1 (bg)
HU (1) HU229448B1 (bg)
IL (1) IL152663A0 (bg)
MX (1) MXPA02010977A (bg)
NO (1) NO324256B1 (bg)
NZ (1) NZ522539A (bg)
PL (1) PL226805B1 (bg)
PT (1) PT1754707E (bg)
SK (1) SK287591B6 (bg)
UA (1) UA73773C2 (bg)
WO (1) WO2001085686A2 (bg)
ZA (1) ZA200209065B (bg)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811992B1 (en) * 1998-05-14 2004-11-02 Ya Fang Liu Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions
US6531464B1 (en) 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
US20060276497A1 (en) * 2000-05-09 2006-12-07 Cephalon, Inc. Novel multicyclic compounds and the use thereof
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
EP1464645A1 (en) * 2001-12-18 2004-10-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indole derivative
EP1501831A1 (en) * 2002-04-26 2005-02-02 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1)
US7094798B1 (en) 2002-04-26 2006-08-22 Pfizer Inc Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1)
CA2482806A1 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7511065B2 (en) 2003-11-12 2009-03-31 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
SG150548A1 (en) 2003-12-01 2009-03-30 Kudos Pharm Ltd Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
CN1905864B (zh) * 2003-12-01 2011-04-06 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
PE20060285A1 (es) * 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
JP5070042B2 (ja) * 2004-05-03 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物
AU2006206512B2 (en) 2005-01-19 2012-09-13 Eisai Inc. Diazabenzo(de)anthracen-3-one compounds and methods for inhibiting PARP
SG164368A1 (en) * 2005-07-18 2010-09-29 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
DK2251319T3 (da) * 2005-09-02 2012-03-05 Otsuka Pharma Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af benzoesyre
EP1957477B1 (en) * 2005-09-29 2011-12-07 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
CA2662517A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Jerome Moore Treatment of cancer
US20080076778A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-27 Bipar Sciences, Inc. Methods for designing parp inhibitors and uses thereof
WO2008030891A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
UY30639A1 (es) 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
CA2671517C (en) * 2006-11-20 2015-01-27 Cephalon, Inc. Method of radio-sensitizing tumors using a radio-sensitizing agent
EP2167075A4 (en) * 2007-06-08 2012-07-11 Univ Massachusetts MIXED LINEAGE KINASES AND METABOLISM DISORDER
MX2010002749A (es) 2007-09-14 2010-06-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona.
DK2209375T3 (da) 2007-10-03 2014-10-06 Eisai Inc Parp-inhibitorforbindelser, præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
JP2011500684A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド ベンゾピロン系ｐａｒｐ阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物
CN101918003A (zh) * 2007-11-12 2010-12-15 彼帕科学公司 单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌
US7732491B2 (en) * 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
MX2010006154A (es) * 2007-12-07 2010-09-24 Bipar Sciences Inc Tratamiento del cancer con combinaciones de inhibidores de la topoisomerasa e inhibidores de la poli-adp-ribosa-polimerasa.
AR070221A1 (es) 2008-01-23 2010-03-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas.
CN101999002A (zh) * 2008-02-04 2011-03-30 彼帕科学公司 诊断和治疗parp-介导的疾病的方法
JP2010006717A (ja) * 2008-06-24 2010-01-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール化合物
EA020783B1 (ru) 2008-10-07 2015-01-30 Астразенека Юк Лимитед Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2н-фталазин-1-он и коповидон
WO2010082813A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Academisch Medisch Centrum Bij De Universiteit Van Amsterdam Method of treating cancer
SG178852A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Cephalon Inc Novel forms of a multicyclic compound
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
WO2011077502A1 (ja) * 2009-12-21 2011-06-30 杏林製薬株式会社 ジヒドロチエノ［２，３－ｅ］インダゾール化合物
JP5699223B2 (ja) 2010-12-02 2015-04-08 シャンハイ デュァ ノボ ファルマテック カンパニー リミテッド 複素環誘導体、その合成法および医療用途
US9771325B2 (en) 2014-02-14 2017-09-26 Council Of Scientific & Industrial Research Tricyclic compounds and preparation thereof
WO2015121876A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Council Of Scientific & Industrial Research Novel tricyclic compounds and preparation thereof
US10150772B2 (en) 2014-11-26 2018-12-11 Cephalon, Inc. Crystalline forms of PARP inhibitors
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
EP3325623B3 (en) 2015-07-23 2021-01-20 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
WO2018085359A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
AU2018260094A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Akribes Biomedical Gmbh A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
EP3765613A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
GB201913030D0 (en) 2019-09-10 2019-10-23 Francis Crick Institute Ltd Treatment of hr deficient cancer
CN110862396B (zh) * 2019-11-29 2021-06-04 浙江工业大学 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法
CN114829344B (zh) 2019-12-16 2024-08-13 韩国化学研究院 新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物
WO2021125803A1 (ko) 2019-12-16 2021-06-24 한국화학연구원 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 용도
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113636970B (zh) * 2021-09-13 2023-05-23 河北康泰药业有限公司 一种异吲哚酮的化合物、制备方法及其应用
KR20230155351A (ko) 2022-05-03 2023-11-10 한국화학연구원 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
DE3833008A1 (de) * 1988-09-29 1990-04-05 Goedecke Ag Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GB2239013B (en) 1989-11-01 1993-06-02 Toyama Chemical Co Ltd Novel isoindole derivatives and salts thereof,processes for producing the same and antitumor agent comprising the same
JP3025536B2 (ja) 1990-12-27 2000-03-27 富山化学工業株式会社 新規なカルバゾール誘導体およびその塩
JPH06507392A (ja) 1991-02-26 1994-08-25 エイアールシー　１，インコーポレイテッド 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法
US5298506A (en) * 1992-05-08 1994-03-29 Brigham And Women's Hospital Use of guanylate cyclase inhibitors in the treatment of shock
DE4217964A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung
GB9319297D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US5587384A (en) 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity
US5599808A (en) * 1994-02-18 1997-02-04 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
DE69505470T2 (de) 1994-08-04 1999-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Pyrrolocarbazol
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
DE69629341T2 (de) 1995-03-09 2004-06-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyrrolocarbazolderivate
JP2000516250A (ja) * 1996-08-22 2000-12-05 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー インドロピロロカルバゾールの細胞毒性アミノ糖および関連する糖誘導体
WO1998009967A1 (fr) 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
AU8784698A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Johns Hopkins University, The Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU9298198A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
CA2319766A1 (en) 1998-02-12 1999-08-19 Molecumetics Ltd. .beta.-sheet mimetics and methods relating to the use thereof
WO1999047522A1 (en) 1998-03-13 1999-09-23 The University Of British Columbia Granulatimide derivatives for use in cancer treatment
EP1077944A1 (en) 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
AU9298798A (en) 1998-05-15 1999-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
WO1999065911A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. OCTAHYDROPYRROLO-[3,4-c]CARBAZOLES USEFUL AS ANALGESIC AGENTS
EA006648B1 (ru) * 1998-08-26 2006-02-24 Сефалон, Инк. Способы модулирования киназных белков множественных линий и скрининга соединений, которые модулируют киназные белки множественных линий
US6841567B1 (en) * 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Also Published As

Publication number Publication date
HK1129381A1 (en) 2009-11-27
EP1754707B1 (en) 2008-10-22
AU6132701A (en) 2001-11-20
ES2315789T3 (es) 2009-04-01
HU229448B1 (en) 2013-12-30
US20020028815A1 (en) 2002-03-07
IL152663A0 (en) 2003-06-24
CZ304911B6 (cs) 2015-01-21
NZ522539A (en) 2004-05-28
CZ305350B6 (cs) 2015-08-12
EP2050750A2 (en) 2009-04-22
PL226805B1 (pl) 2017-09-29
ZA200209065B (en) 2004-02-09
DK1754707T3 (da) 2008-12-15
JP5156150B2 (ja) 2013-03-06
KR100832602B1 (ko) 2008-05-27
EP2050750B1 (en) 2010-09-22
KR20030007603A (ko) 2003-01-23
CY1108722T1 (el) 2014-04-09
WO2001085686A2 (en) 2001-11-15
PL363167A1 (en) 2004-11-15
EA007868B1 (ru) 2007-02-27
NO324256B1 (no) 2007-09-17
NO20025376L (no) 2003-01-08
BG66036B1 (bg) 2010-11-30
CN101560213A (zh) 2009-10-21
PT1754707E (pt) 2008-12-12
EP1754707A3 (en) 2007-02-28
CZ20023679A3 (cs) 2003-10-15
ATE411997T1 (de) 2008-11-15
HUP0302385A2 (hu) 2003-12-29
CN101560213B (zh) 2011-01-19
SK15802002A3 (sk) 2003-05-02
DE60136305D1 (de) 2008-12-04
ATE315039T1 (de) 2006-02-15
CN1440409A (zh) 2003-09-03
DE60116485T2 (de) 2006-11-09
NO20025376D0 (no) 2002-11-08
DE60143140D1 (de) 2010-11-04
ES2256238T3 (es) 2006-07-16
EP2050750A3 (en) 2009-07-08
BR0110993A (pt) 2003-06-24
CN100554268C (zh) 2009-10-28
EA200201183A1 (ru) 2003-06-26
UA73773C2 (uk) 2005-09-15
HK1051369A1 (en) 2003-08-01
CA2409758A1 (en) 2001-11-15
JP2004501097A (ja) 2004-01-15
ATE482215T1 (de) 2010-10-15
HUP0302385A3 (en) 2007-03-28
EP1294725A2 (en) 2003-03-26
EP1294725B1 (en) 2006-01-04
WO2001085686A3 (en) 2002-05-30
SK287591B6 (sk) 2011-03-04
US7122679B2 (en) 2006-10-17
MXPA02010977A (es) 2003-07-14
EP1754707A2 (en) 2007-02-21
HK1097841A1 (en) 2007-07-06
DE60116485D1 (de) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107355A (bg) Нови полициклични съединения и тяхното използване
US8716493B2 (en) Multicyclic compounds and the use thereof
AU776475C (en) Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
AU2001261327B2 (en) Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes
ES2351268T3 (es) Compuestos multicíclicos y su uso como inhibidores de enzimas parp, vegfr2 y mlk3.
AU2001261327A1 (en) Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes