CZ20023679A3 - Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití - Google Patents
Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023679A3 CZ20023679A3 CZ20023679A CZ20023679A CZ20023679A3 CZ 20023679 A3 CZ20023679 A3 CZ 20023679A3 CZ 20023679 A CZ20023679 A CZ 20023679A CZ 20023679 A CZ20023679 A CZ 20023679A CZ 20023679 A3 CZ20023679 A3 CZ 20023679A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- substituent
- unsubstituted
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 263
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 85
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims abstract description 85
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 412
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 376
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 247
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 246
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 220
- -1 carbonyloxy, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 209
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 140
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 138
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 134
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 109
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 80
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 78
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 67
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 61
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 49
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 40
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 36
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 34
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 34
- BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N sulfurocyanidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C#N BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- NXQGTFAFSMVQJC-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino) carbamimidate Chemical compound NC(=N)NOC(N)=N NXQGTFAFSMVQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical group CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical group N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 1-methylimidazole Chemical group CN1C=C[NH+]=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- PSDYQSWHANEKRV-UHFFFAOYSA-N [S]N Chemical compound [S]N PSDYQSWHANEKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 138
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 107
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 93
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 92
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 92
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 29
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 29
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 29
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 5
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 5
- 102100025184 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 13 Human genes 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 5
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N (3s)-4-[[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]methoxy-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1COP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100023332 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 4
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000624594 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 description 3
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 101710105206 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100022291 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101710166851 JNK-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 102100038243 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Human genes 0.000 description 3
- XJTWGMHOQKGBDO-GOSISDBHSA-N N-[(3-Fluorophenyl)methyl]-1-[(1r)-1-Naphthalen-1-Ylethyl]piperidine-4-Carboxamide Chemical compound C1CN([C@H](C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1C(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 XJTWGMHOQKGBDO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150101566 Parp gene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 1-tert-butyl-6-[[(1R)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-5-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@H](C1=CC=C(C=C1)Cl)NC2=NC3=C(C=NN3C(C)(C)C)C(=O)N2CC4=CC=C(C=C4)F BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C=C)=CC2=C1 LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical compound C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEPBVJYGKONNDA-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydrocarbazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(=O)CC=C3C2=C1 CEPBVJYGKONNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- RVOUDNBEIXGHJY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-piperidin-1-ylbutoxy)-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1OCCCCN1CCCCC1 RVOUDNBEIXGHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 2
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000958409 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710144533 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 2
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- YBFBENHWPRGUMU-UHFFFAOYSA-N chembl398496 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=C3C=CC(O)=CC3=NC=2)CC1 YBFBENHWPRGUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- RTTUBUXMNUJHRR-DXRVJIQQSA-N (3s)-4-[[(e)-2-[1-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylindol-2-yl]ethenyl]-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(C)C)=C(\C=C\P(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 RTTUBUXMNUJHRR-DXRVJIQQSA-N 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLMDYIOEAPKNW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 SRLMDYIOEAPKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- QJPHKSCFCYKOGH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-ethoxyethoxy)-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCOCC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 QJPHKSCFCYKOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLFQTIXTWLWCY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN3CCOCC3)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 OTLFQTIXTWLWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCAEWOLULGJOE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(diethylamino)ethoxy]-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 ORCAEWOLULGJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSIHEBCPWLYCIH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(C)C)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 NSIHEBCPWLYCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODKPLPABYSZOS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tri(propan-2-yl)silyloxy-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 GODKPLPABYSZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBDOMNWCQRJJL-UHFFFAOYSA-N 1-n',1-n'-dimethylethane-1,1-diamine Chemical compound CC(N)N(C)C MBBDOMNWCQRJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound N1NC=NN1 YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUQICXJAMPXPF-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)-n-methylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNCCC1=CN=CN1 AYUQICXJAMPXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCWXZJGFJLLGL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylmethoxyethanethioamide Chemical compound NCC(=S)NOCC1=CC=CC=C1 MMCWXZJGFJLLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPILRQMBVXXID-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCC(C#N)CC1=CC=CC=C1 VCPILRQMBVXXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFZVIHIJNLIED-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC(C=C)=CC2=C1 HVFZVIHIJNLIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPFNQXGOLWTAD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC(C=C)=CC2=C1 UEPFNQXGOLWTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BHKJJXJANJDOJJ-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydrocarbazol-2-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC=2C3=CCC(C=C3NC12)=O BHKJJXJANJDOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLNHDSYGLTYDS-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC(O)=O PDLNHDSYGLTYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEDGKFPSNKTOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropoxymethylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 BGEDGKFPSNKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RSUDLACLOAKYCN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(O)=O)CCN RSUDLACLOAKYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXCIXKCYIILLT-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-1,3-thiazole Chemical class C=CC1=CSC=N1 NCXCIXKCYIILLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXLQFOCWZMFHV-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-2h-triazole Chemical class C=CC1=CNN=N1 MCXLQFOCWZMFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQZDNQHLGFBRN-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-imidazole Chemical compound C=CC1=CNC=N1 MHQZDNQHLGFBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRAFPGUBABZSD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodochromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C(I)C(N)=CC=C21 WWRAFPGUBABZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101100481403 Bos taurus TIE1 gene Proteins 0.000 description 1
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 101150095530 CDS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010069682 CSK Tyrosine-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102100023033 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006117 Diels-Alder cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 241001050985 Disco Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101000974934 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997829 Homo sapiens Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001055085 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150101215 Mapk8 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100026909 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061297 Mucosal erosion Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N N-acetylthiourea Chemical compound CC(=O)NC(N)=S IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100031167 Tyrosine-protein kinase CSK Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- YLFIGGHWWPSIEG-UHFFFAOYSA-N aminoxyl Chemical compound [O]N YLFIGGHWWPSIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000033366 cell cycle process Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001559 fluids and secretion Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ODBUVFPEAXCCMH-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanyl azanylidynemethanesulfonate Chemical compound OSOS(=O)(=O)C#N ODBUVFPEAXCCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OOTKJPZEEVPWCR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-2-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=N1 OOTKJPZEEVPWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBWGFKLIBQQSL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=NC=C1 DNBWGFKLIBQQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000404 nontoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010074858 plaferon Proteins 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 230000005731 poly ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RNLQHMIDSCYLAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC(C)(C)C RNLQHMIDSCYLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Tento vynález se týká nových multicyklických sloučenin a způsobů jejich použití. Konkrétněji se tento vynález týká nových multicyklických sloučenin a jejich použití, například pro zprostředkování enzymatické aktivity.
Dosavadní stav techniky \ \
Poly(ADP-ribosa) polymerasa [PARP, též nazývaná poly(ADP-ribosa) synthetasa nebo PARS] je enzym v jádru buňky, který katalýzuje syntézu póly(ADP-ribosových) řetězců z NAD+ jako odpověď na jednovláknové zlomy DNA při procesu opravy deoxyribonukleové kyseliny [de Murcia a kol., Trends Biochem. Sci., 19, 172 (1994), Alvarez-Gonzalez a kol., Mol. Cell. Biochem., 138, 33 (1994)]. Proteinové substráty související s chromatinem pro ribosylaci adenosin-difosfátu, které zahrnují histony, enzymy metabolizující deoxyribonukleové kyseliny a PARP samotnou, se modifikují na povrchových glutamátových zbytcích. PARP katalýzuje připojení jedné jednotky ADP-ribosy k proteinu (iniciace) s následující polymerizací až 200 ADP-ribosových monomerů (prodloužení) prostřednictvím glykosidických vazeb 2'-1''. Navíc PARP katalyzuje větvení polymeru při nižší frekvenci.
Úloha PARP v procesu opravy deoxyribonukleové kyseliny je definovaná neúplně. Vazba PARP na dvouvláknovou deoxyribonukleovou kyselinu se zářezy se uvažuje tak, že usnadňuje proces opravy přechodným blokováním replikace či rekombinace deoxyribonukleové kyseliny. Následující poly(ADP-ribosyl)ace PARP a histonů může vést k zavedení podstatného ne·· · · gativního náboje způsobujícího odpuzování pozměněných proteinů od DNA. Poté se doporučuje relaxace chromátinové struktury zvyšující přístup enzymů pro opravu DNA k místu poškození .
Nadměrná aktivace PARP jako odpověď na poškození buňky či stres vede podle hypotézy k zániku buněk [Sims a kol., Biochemistry, 22. 5188 (1983), Yamamoto a kol., Nátuře,
294. 284 (1981)] . Aktivace PARP zlomy vlákna deoxyribonukleové kyseliny se může zprostředkovávat oxidem dusnatým nebo různými reaktivními kyslíkatými meziprodukty. Pokud je stupeň poškození DNA značný, může PARP katalyzovat masivní póly(ADP-ribosyl)aci s vyčerpáním buněčných hladin NAD*.
Když se buňka snaží udržovat homeostasu resyntézou NAD*, mohou hladiny adenosin-difosfátu (ATP) náhle klesnout (jelikož syntéza jedné molekuly NAD* požaduje čtyři molekuly ATP) a buňka může zahynout vyčerpáním svých energetických zásob.
Popisuje se, že aktivace PARP hraje svou úlohu při zániku buněk při řadě chorobných stavů s úvahou, že inhibitory PARP by při těchto stavech měly terapeutickou účinnost. Zvýšená póly(ADP-ribosyl)ace se pozoruje po ohniskové mozkové ischemii u krys, konzistentně s aktivací PARP při mrtvici [Tokime a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab., 18., 991 (1998)] . Podstatné množství publikovaných farmakologických a genetických údajů podporuje hypotézu, že by inhibitory PARP mohly působit neuroprotektivně po mozkové ischemii či mrtvici. Inhibitory PARP ochraňují proti neurotoxicitě vyvolané NMDA- nebo oxidem dusnatým v krysích mozkových kortikálních kulturách [Zhang a kol., Science, 263, 687 (1994), Eliasson a kol., Nátuře Med., 3, 1089 (1997)]. Stupeň neuroprotekce pozorovaný pro řadu sloučenin je přímo paralelní s jejich aktivitou jako PARP inhibitorů.
Inhibitory PARP mohou též vykazovat neuroprotektivní účinnost ve zvířecích modelech mrtvice. Účinný inhibitort PARP DPQ (3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxy]1(2H)-isochinolinon) (Suto a kol., US patent č. 5 177 075) poskytuje 54% snížení objemu infarktu v krysím modelu ložiskové mozkové ischemie (permanentní MCAo a bilaterální okluze karotidy 90 min) po intraperitoneálním podání (10 mg/kg) dvě h před a dvě h po iniciaci ischemie [Takahashi a kol., Brain Res., 829. 46 (1997)]. Intracerebroventrikulární podání méně účinného inhibitoru PARP 3-aminobenzamidu (3-AB) poskytuje 47% pokles objemu infarktu u myší po okluzi MCA trvající dvě h při použití způsobu vytvoření švu šitím [Endres a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab., 17, 1143 (1997)]. Léčení 3-AB též zvyšuje funkční zotavení 24 po ischemii, zeslabuje pokles hladin NAD* v ischemických tkáních a snižuje syntézu póly(ADP-ribosových) polymerů, jak potvrzuje imunohistochemie. Podobně 3-AB (10 mg/kg) významně snižuje objem infarktu v modelu ložiskové ischemie u krysy vytvořením švu [Lo a kol., Stroke, 29, 830 (1998)]. Neuroprotektivní účinek 3-AB (3 až 30 mg/kg intracerebroventrikulárně) lze též pozorovat na krysím modelu ischemie způsobené permanentní okluzi střední cerebrální arterie [Tokime a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab., 18, 991 (1998)].
Dostupnost myší, u kterých se stal gen PARP nefunkčním [Wang, Genes Dev., 9, 509 (1995)] rovněž napomohla validaci úlohy PARP při neurodegeneraci. Neurotoxicita následkem NMDA, NO nebo oxygen-glukosové deprivace účinně vymizela v primárních cerebrálních kortikálních kulturách myší PARP_/ [Eliasson a kol., Nátuře Med., 3, 1089 (1997)].
V modelu ischemie myší s vytvořením švu lze pozorovat 80% snížení objemu infarktu u myší PARP_/_ a 65% snížení u myší
PARP*7-. Endres a kol. (1997) popisují 35% sníženi objemu infarktu u myší PARP“7' a 31% snížení u myší PARP*7“. Navíc k neuroprotekci vykazují myši PARP“7“ zlepšení neurologického skóre a zvýšení hladin NAD* po ischemíi.
Existuje též preklinický důkaz o tom, že inhibitory PARP mohou být účinné při léčbě Parkinsonovy choroby. Je tomu tak proto, že hlavní známkou Parkinsonovy choroby je ztráta dopaminergních neuronů v substantia nigra. Léčení experimentálních zvířat nebo lidí neurotoxinem l-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinem (MPTP) nahrazuje ztrátu dopaminergních neuronů a potlačuje motorické symptomy Parkinsonovy choroby. MPTP aktivuje PARP v substantia nigra a myši s nedostatkem PARP jsou rezistentní na neurodegenerativní účinky MPTP [Mandir a kol., Proč. Nat. Acad. Sci.,
96. 5774 (1999)]. Podobně se uvádí, že inhibitor PARP 3-aminobenzamid zeslabuje ztrátu NAD* ve striátu po podání MPTP myším [Cosi a kol., Brain Res., 809, 58 (1998)].
Aktivace PARP se účastní funkčních deficitů, které mohou vyplývat z traumatického poškození mozku a poškození míchy. V kontrolovaném kortikálním modelu traumatického poškození mozku vykazují myši PARP“7“ významně zlepšenou motorickou a kognitivní funkci ve srovnání se zvířaty PARP*7* [Whalen a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab., 19., 835 (1999)]. Tvorba peroxynitritu a aktivace PARP se rovněž prokazuje u krys s poškozením míchy [Scott a kol., Ann. Neurol., 45, 120 (1999)]. Výsledky ukazují, že inhibitory PARP mohou poskytovat ochranu proti ztrátě funkce po poranění hlavy či páteře.
Úloha PARP jako mediátoru zániku buněk po ischemii a reperfuzi se nemusí omezovat na nervový systém. V této
souvislosti uvádí nedávná publikace, že řada strukturně výrazných inhibitorů PARP včetně 3-AB a příbuzných sloučenin snižuje velikost infarktu po srdeční ischemii a reperfuzi u králíka [Thiemermann a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 94.
679 (1997)]. V modelu izolovaného promývaného králičího srdce snížila inhibice PARP objem infarktu a kontraktilní dysfunkci po globální ischemii a reperfuzi. Nekróza kosterního svalstva po ischemii a reperfuzi se rovněž snížila působením inhibitoru PARP. Podobné kardioprotektivní účinky 3-AB v modelu krysí myokardiální ischemie/reperfuze udávají Zingarelli a spolupracovníci [Zingarelli a kol., Cardiovascular Research, 36, 205 (1997)] . Tyto výsledky in vivo jsou dále podpořeny údaji z experimentů na kultuře krysích srdečních monocytů [Gilad a kol, J. Mol. Cell Cardiol., 29, 2585 (1997)] . Inhibitory PARP (3-AB a nikotinamid) ochraňují myocyty před snížením mitochondriálního dýchání pozorovaným po léčení oxidanty, jako je peroxid vodíku, peroxynitrit nebo dusíkaté donory kyslíku. Nedávno se ukázalo, že genetické porušení PARP u myší poskytuje ochranu proti opožděnému buněčnému poškození a tvorbě zánětlivých mediátorů po myokardiální ischemii a reperfuzi [Yang a kol., Shock, 13, 60 (2000)]. Tyto údaje podporují hypotézu o tom, že podávání inhibitoru PARP by mohlo přispět k pozitivnímu výsledku po infarktu myokardu. Zvláště užitečné použití inhibitoru PARP by mohlo zahrnovat podávání současně s léčením pro dosažení reperfuze v poškozené srdeční oblasti včetně angioplastiky a rozpouštění sraženiny lékem, jako je tPA.
Působení PARP se rovněž účastní poškození buněk, které se vyskytuje v řadě zánětlivých onemocnění. Aktivace makrofágů prozánětlivými podněty může vést ke tvorbě oxidu dusnatého a superoxidového aniontu, které spolu tvoří peroxynitrit, což vede ke zlomům jednovláknové deoxyribonukleové
kyseliny a k aktivaci PARP. Úloha PARP jako mediátoru zánětlivého onemocnění se podporuje pokusy, které používají myši PARP_/_ nebo inhibitory PARP v četných zvířecích modelech. Například klouby myší podrobené arthritidě vyvolané kolagenem obsahují nitrotyrosin, konzistentně s tvorbou peroxynitrítu [Szabo a kol., J. Clín. Invest., 100, 723 (1998)]. Inhibitor PARP 5-jod-6-amino-1,2-benzopyron snižuje výskyt a závažnost arthritidy u těchto zvířat s poklesem závažnosti nekrózy a hyperplázie synovia, jak ukazuje histologické vyšetření. V modelu akutního lokálního zánětu při pleuritidě vyvolané karrageenanem inhibuje 3-AB histologické poškození, tvorbu pleurálního vypotku a infiltraci mononukleárními buňkami jako jevy charakteristické pro zánětlivý proces [Cuzzocrea a kol., Eur. J. Pharmacology, 342, 67 (1998)].
Výsledky z modelů kolitidy u hlodavců ukazují, že se aktivace PARP může účastnit patogeneze zánětlivého střevního onemocnění [Zingarelli a kol., Gastroenterrology, 116. 335 (1999)]. Podávání trinitrobenzensulfonové kyseliny do lumina střeva způsobuje erozi mukózy, infiltraci neutrofily a výskyt nitrotyrosinu. Delece genu PARP nebo inhibice PARP 3-AB snižuje poškození tkání a zeslabuje infiltraci neutrofily a tvorbu nitrotyrosinu, což ukazuje, že inhibitory PARP mohou být použitelné při léčení zánětlivého střevního onemocnění .
Uvažuje se též úloha PARP při patogenezi endotheliální dysfunkce v modelech endotoxického šoku [Szabo a kol., J. Clin. Invest., 100, 723 (1997)]. Je tomu tak proto, že inhibice PARP nebo genetická delece PARP může chránit proti poklesu mitochondriálního dýchání, který nastává po léčbě endotheliálních buněk peroxynitritem.
·· · · ·· ···· ·· ··· ·
Aktivace PARP se účastní při indukci experimentálního diabetů vyvolaného selektivním beta buněčným toxinem streptozocinem (SZ) . SZ může vyvolávat podstatné zlomy deoxyribonukleové kyseliny, což způsobuje aktivaci PARP a vyčerpání energetických zásob buněk, jak popisuje výše Yamamoto a kol. (1981). V buňkách odvozených od myší PARP~/_ vede expozice reaktivním kyslíkatým meziproduktům ke sníženému vyčerpání NAD1 a zvýšené životnosti buněk oproti buňkám přirozeného typu [Heller a kol., J. Biol. Chem., 270. 11176 (1995)]. Podobné účinky lze pozorovat u buněk přirozeného typu léčených 3-AB. Následující studie u myší léčených SZ ukazují, že delece genu PARP poskytuje ochranu proti ztrátě beta buněk [Burkart a kol., Nátuře Med., 5, 314 (1999), Pieper a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 96, 3059 (1999)]. Tato pozorování podporují hypotézu, že PARP může nalézt terapeutické použití při léčení diabetů typu I.
Další možné terapeutické použití inhibitorů PARP zahrnuje zvýšení protitumorové aktivity záření nebo terapeutických prostředků poškozujících DNA [Griffin a kol., Biochem., 77, 408 (1995)]. Jelikož se polyADP-ribosylace objevuje jako odpověď na tyto způsoby léčení a je částí procesu reparace deoxyribonukleové kyseliny, lze očekávat, že inhibitor PARP poskytne synergní efekt.
Protein kinasy hrají, podobně jako PARP, kritickou úlohu při kontrole buněk. Zejména se kinasy účastní buněčného růstu a diferenciace. Odchylná exprese či mutace protein kinas rovněž vede k nekontrolované buněčné proliferaci, jako je růst maligních tumorů a k různým vadám vývoje včetně buněčné migrace a invaze a angiogeneze. Protein kinasy jsou proto kritické pro ovládání, regulaci a modulaci buněčné proliferace při chorobách a poruchách souvisejících s abnor8 -.
*·»· «·
9 · ·
9 9 9
9 9 9 9
9
999 9 mální buněčnou proliferací. Protein kinasy se též účastní jako cíle při poruchách centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova choroba, při zánětlivých poruchách, jako je psoriáza, při kostních onemocněních, jako je osteoporóza, při ateroskleróze, restenóze, trombóze, při metabolických poruchách, jako je diabetes a při infekčních onemocněních, jako jsou virové a mykotické infekce.
Jednou z nejběžněji studovaných cest zahrnujících regulaci kinasy je buněčná signalizace od receptorů na povrchu buňky k jádru. Obecně typ exprese, dostupnost ligandu a uspořádání sestupných cest převodu signálu, které se aktivují určitým receptorem, určují funkci každého receptorů. Jeden příklad cesty zahrnuje kaskádu kinas, ve kterých členové tyrosin kinas receptorů růstového faktoru dodávají signály prostřednictvím fosforylace k dalším kinasam, jako je Src tyrosin kinasa a členové skupiny Raf, Mek a Erk serin/threonin kinas. Každá z těchto kinas je representovaná několika členy skupiny hrajícími příbuzné, avšak funkčně odlišné úlohy. Ztráta regulace cesty signalizace růstového faktoru se často vyskytuje při rakovině stejně tak jako při jiných chorobných stavech (Fearon, Genetic Lesions in Human Cancer, Molecular Oncology 1996, 143-178).
Jedna z cest receptorové tyrosin kinasové signalizace zahrnuje receptorovou kinasu vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGF). Ukazuje se, že vazba VEGF na receptorovou VEGFR2 ovlivňuje buněčnou proliferací. Například vazba VEGF na receptor VEGFR-2/flt-l, který se primárně exprimuje na buňkách endothleu, vede k dimerizaci receptorů a zahájení složité kaskády, která způsobuje růst nových cév [Korpelainen a Alitalo, Curr. Opin. Cell. Biol., 10, 159 (1998)]. Potlačení tvorby nových cév inhibicí tyrosin kinas «·»* » » 4 ► · 4 ► > · 4 ► 4 4 · • 4 «4
4· 4**4 » · 1 » 4 4 4
44
VEGFR by bylo užitečné při řadě onemocnění včetně léčení solidních tumorů, diabetické retínopathie a dalších intraokulárních neovaskulárních syndromů, makulární degenerace, revmatické arthritidy, psoriázy a endometriózy.
Přídavným způsobem převodu kinasového signálu je stresem aktivovaná cesta protein kinasy (SAPK) [Ip a Davis, Curr. Opin. Cell Biol., 10., 205 (1998)]. Jako odpověď na podněty, jako jsou cytokiny, osmotický šok, tepelný šok nebo jiné environmenátlní stresy, se tato cesta aktivuje a lze pozorovat dvojitou fosforylaci zbytků Thr a Tyr s motivem Thr-Pro-Tyr c-jun N-terminálních kinas (JNK). Fosforylace aktivuje JNK k následující fosforylaci a aktivaci různých transkripčních faktorů včetně c-Jun, ATF2 a ELK-1.
JNK jsou mitogenem aktivované protein kinasy (MAPK), které se kódují třemi rozdílnými geny jnkl, jnk2 a jnk3, které se mohou alternativně spojovat s obdržením řady různých isoforem JNK [Gupta a kol., EMBO J, 15, 2760 (1996)] . Tyto isoformy se liší svou schopností interagovat s cílovými substráty a fosforylovat je. Aktivace JNK se provádí dvěma kinasami MAPK (MAPKK), MKK4 a MKK7. MKK4 je aktivátorem JNK stejně tak jako další MAPK, p38, zatímco MKK7 je selektivním aktivátorem JNK. Řada kinas MAPKK je odpovědných za aktivaci MKK4 a MKK7 včetně skupiny MEKK a kinasy smíšené linie nebo skupiny MLK. Skupina MLK obsahuje šest členů včetně MLK1, MLK2, MLK3, MLK6, dvojité leucinové zipper kinasy (DLK) a leucinové zipper kinasy (LZK). MLK2 se též uvádí jako MST (Katoh, a kol., Oncogene, 10, 1447 (1994). Uvažuje se řada kinas vzestupně od MAPKKK včetně, avšak bez omezení kinasy germinálního centra (GCK), hemopoetické progenitorové kinasy (HPK) a Rac/cdc42. Ke specifičnosti v rámci cesty přispívají alespoň částečně přemosťující proteiny, které vážou zvolené
- 10 členy kaskády. Například protein-1 interagující s JNK (JIP-1) váže HPK1, DLK nebo MLK3 , MKK7 a JNK, což vede k modulu, který zvyšuje aktivaci JNK [Dickens a kol., Science, 277. 693 (1997)].
Manipulace s aktivitou cesty SAPK může vést k širokému rozmezí účinků včetně podpory zániku i přežití buňky následkem různých proapoptických stimulů. Například sestupná regulace cesty genetickým porušením genu kódujícího JNK3 u myši poskytuje ochranu proti záchvatům vyvolaným kyselinou kainovou a brání apoptóze hipokampálních neuronů [Yang a kol., Nátuře, 389, 865 (1997)]. Podobně inhibitory cesty JNK, jako je JIP-1, inhibují apoptózu (Dickens, výše). Oproti tomu se ukazuje cesta JNK v některých případech jako ochranná. Thymocyty, ve kterých byla vypuštěna MKK4, vykazují zvýšenou citlivost na apoptózu zprostředkovanou CD95 a CD3 [Nishina a kol., Nátuře, 385, 350 (1997)]. Nadměrná exprese MLK3 vede k transformaci NIH 3T3 fibroblastů [Hartkamp a kol., Cancer Res., 59., 2195 (1999)].
Oblast tohoto vynálezu se zaměřuje na identifikaci sloučenin, které pozměňují členy MLK cesty SAPK a podporují bud' buněčný zánik nebo přežívání buněk. Inhibitory členů skupiny MLK by měly podle předpokladu způsobovat přežívání buněk a vykazovat terapeutickou účinnost v řadě chorob včetně chronických neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba a akutních neurologických stavů, jako je mozková ischemie, traumatické poranění mozku a poranění páteře. Inhibitory členů skupiny MLK způsobujících inhibici cesty SAPK (aktivita JNK) by rovněž vykazovaly účinnost při zánětlivých chorobách a rakovině.
Dalším členem MAP kinasové skupiny bílkovin je kinasa p38. Aktivace této kinasy se účastní tvorby prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1 a TNF. Inhibice této kinasy by tedy nabízela léčení chorobných stavů, kterých se účastní disregulace cytokinové tvorby.
Signály zprostředkované kinasami rovněž kontrolují buněčný růst, zánik buněk a diferenciaci v buňce regulací procesu buněčného cyklu. Skupina kinas zvaná cyklin-dependentní kinasy (CDK) kontroluje průběh eukaryotického buněčného cyklu. Ztráta kontroly CDK regulace často nastává při hyperproliferačních onemocněních a rakovině.
Inhibitory kinas účastnících se zprostředkování či udržování konkrétních chorobných stavů představují nové způsoby léčby těchto poruch. Příklady takových kinas zahrnují Src, raf, cyklin-dependentní kinasy (CDK) 1, 2 a 4 a checkpoint kinasy Chkl a Cdsl při rakovině, CDK2 nebo PDGF-R kinasu při restenose, CDK5 a GSK3 kinasy při Alzheimerově chorobě, c-Src kinasu při osteoporose, GSK3 kinasu při diabetů typu 2, p38 kinasu při zánětu, VEGFR 1-3 a TIE-1 a -2 kinasy při angiogenezi, UL97 kinasu při virových infekcích, CSF-1R kinasu při kostních a hemopoetických chorobách a Lek kinasu při autoimunitních onemocněních a odmítnutí transplantátu.
V literatuře se uvádí řada sloučenin popisovaných jako PARP nebo kinasové inhibitory včetně prací Banasik a kol., J. Biol. Chem., 267. 1569 (1992) a Banasik a kol., Mol. Cell. Biochem., 138, 185 (1994). Mnohé další sloučeniny inhibující PARP jsou předmětem patentů. Například se sloučeniny popisované jako PARP inhibitory uveřejňují v publikacích WO 99/08680, WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645, WO 99/11649, WO • · · ·
99/59973, WO 99/59975 a v US patentu č. 5 587 384.
Strukturně příbuzné sloučeniny, které se popisují jako látky s působením jiným než je inhibice PARP, se uveřejňují ve WO 99/47522, EP 0695755 a WO 96/28447. Další strukturně příbuzné sloučeniny, způsoby jejich přípravy a jejich prekurzory se popisují v pracích Piers a kol., J. Org. Chem., 65., 530 (2000), Berlinck a kol., J. Org. Chem., 63, 9850 (1998), McCort a kol., Tetrahedron Lett., 40. 6211 (1990), Mahboobi a kol., Tetrahedron, 52, 6363 (1996), Rewcastle a kol., 39., 918 (1996), Harris a kol., Tetrahedron Lett., 34, 8361 (1993), Moody a kol., J. Org. Chem., 57.
2105 (1992), Ohno a kol., Heterocycles, 32., 1199 (1991), Eitel a kol., J. Org. Chem., 55, 5368 (1990), Krutošíková a kol., Coll. Czech. Chem. Commun., 53. 1770 (1988), Muchowski a kol., Tetrahedron Lett., 28, 3453 (1987), Jones a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans., X, 2541 (1984), Noland a kol., J. Org. Chem., 48, 2488 (1983), Jones a kol., J.
Org. Chem., 45, 4515 (1980), Leonard a kol., J. Am. Chem. Soc., 98., 3987 (1976), Rashidan a kol., Arm. Khim. Zh., 21, 793 (1968), Abrash a kol., Biochemistry, 4, 99 (1965), US patent č. 5 728 709, US patent č. 4 912 107, EP 0768311, JP 04230385, WO 99/65911, WO 99/41276, WO 98/09967 a WO 96/11933.
Vzhledem k potenciální úloze při terapeutickém léčení neurodegenerativních chorob, karcinomů a dalších chorob souvisejících s PARP a kinasami jsou inhibitory PARP a kinasy důležitou skupinou sloučenin vyžadujících další objevy, výzkumy a vývoj. I když je známo široké rozmezí inhibitorů PARP a kinasy, vyznačují se mnohé z nich problémy, jako je toxicita, špatná rozpustnost a omezená účinnost, které brání praktickému terapeutickému použití a znemožňují další vývoj · · · • · • 4 · · •4 44·· pro obdržení účinných léků. Proto existuje současná a bezprostřední potřeba nových inhibitorů PARP a kinasy pro léčení chorob souvisejících s PARP a kinasou. Tento vynález se zaměřuje na tento cíl stejně tak jako na další důležité úkoly.
Podstata vynálezu
Tento vynález se částečně zaměřuje na nové multicyklické sloučeniny. Konkrétně se v jednom ztělesnění poskytují sloučeniny obecného vzorce I
pro který se jednotlivé látky obecného vzorce I popisují podrobně níže.
Další aspekt tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce Ia
(Ia) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce Ia popisují podrobně níže.
Další aspekt tohoto vynálezu se multicyklických sloučenin obecného vzorce Ha
pro který se jednotlivé látky obecného vzorce Ha popisují podrobně níže.
Další aspekt tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce Ilaa
(Ilaa) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce Ilaa popisují podrobně níže.
Další ztělesnění tohoto vynálezu poskytuje multicyklické sloučeniny obecného vzorce lib
(lib) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce lib popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují multicyklické sloučeniny obecného vzorce Ilbb
(Ilbb) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce lib popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce III
pro který se jednotlivé látky obecného vzorce III popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce lila • 4 «444
(lila) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce lila popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce IV popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce IVa • · · ·
( IVa ) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce IVa popisují podrobně níže.
Tento vynález dále zahrnuje způsob inhibice aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 tím, že se PARP, VEGFR2 nebo MLK3 přivede do styku se sloučeninou obecného vzorce I
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo S02, «44«
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstítuovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo až Cs heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstítuovanou C4 až C_7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou C až C heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstítuovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, *♦ ···· arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SOz nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -{J1)m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C.? cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, ·* ··· ·
aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení či prevence neurodegenerativního onemocnění, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3),
CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň je- 22 -
den substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J, ···· · ···♦ ·· ··»·
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO ,
J je J3-(J2) - (J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 n m -* nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C.z cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, ary1sulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení traumatického poškození nervového systému nebo pre• ·· · • · ·· ·©·
4« ·««« ··«· • · 4 · © © • · « · © © • · · · · · © vence neuronové degenerace související s traumatickým poškozením nervového systému, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce
(I) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou Cý až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalky25
0000 • | 0 • 0 | ·« 0000 0 0 0 | 00 0000 0 0 0 |
0 | 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
0 | • | 0 0« 00 | 0 0 0 |
0 0 | 0 | 0 0 0 0 | 0 0 0 0 |
lová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cs heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, ary1sulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO ,
J je J3-(J2) -(J3) , kde každé n a m je nezávisle 0
XTl to nebo 1,
···· 4 | • 44 | 44 4*44 • · 4 | ·· 44* • 4 |
• | • · 4 | 4 4 9 | |
• | 4 | * · * 4 4 | • · |
• · | • | 4 4 4 4 | » · · |
·· 44
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší a1kylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až Cv cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení mozkové ischemie, srdeční ischemie, zánětu, endotoxického šoku nebo diabetů, při kterém se savci podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C__ heteroarylovou skupí nu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Ce heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalky
lová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 nebo l,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, • · · · · · · · · · • · ···· ···· sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová sku pina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykar bonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, he terocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfo nylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, sku pina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytuje způ sob potlačování tvorby cév u savce podáváním savci farmaceu ticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
(I)
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), chz, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=0)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a 2 spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C£ až C? cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Ce heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová
skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO ,
2
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 n m.
nebo 1,
Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C,? cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, hetero32
arylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfo nylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, sku pina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení buněčných proliferačních poruch podáváním savci farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou čí nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo ···· 4 ·4 4444 44 4444
444 44 4 · 4 4
4 4·· 444 chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová sku•4 44«·
pina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení rakoviny podáváním savci farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CHz, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato. substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C až C heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstítuovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou C3 až Cs heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstítuovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
4 4 · · • | • • · | • 4 • · | 4 4 4 4 4 | 44 4 · | 4444 4 |
• | • | • 4 | • | 4 4 | 4 |
• | • | 4 4 4 | 4 | 4 4 4 | 4 |
• · | • | • · | 4 4 | • · | • 4 |
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SC>2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -{J1)m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až Cv cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
Tento vynález dále zahrnuje způsob inhibice aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 přivedením PARP, VEGFR2 nebo MLK3 do styku se sloučeninou obecného vzorce Ia
(la) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CHz, CHR3, CHR3 CHR4', CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupi nu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cs heterocyklo4444
Mil • 4 4 444 • 44 49 4 · 4 4 • 4 4 · 4 444
4444 4444 4
4 4444 444«
444 44 ·4 ·4 44 alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0
-* η. τη nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová φφφφ •φ φφφφ • · ·» φ • · · • φ · • « φ φ • φ · · φφ <· φφ φφφφ « φ φ φ φ φ • · 9 • · · » • Φ »φ skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až Cv cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení či prevence neurodegenerativního onemocnění podáváním savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ia
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), chz, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo S02,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocyklo42
alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 u η. τη nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová
skupina, arylkarbonylová skupina, karbony1oxyskupina sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová sku pina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykar bonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až Cý cykloalkylová skupina, he terocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfo nylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, sku pina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení traumatických poškození centrální nervové soustavy nebo prevence degradace neuronů související.s traumatickým poškozením centrální nervové soustavy, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), chz, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupí nu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C.? cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cs heterocyklo45 alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
Ra je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 nebo l,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová • · skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová sku pina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykar bonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, he terocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfo nylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, sku pina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je *- 1 nebo 2.
• V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení mozkové ischemie, srdeční ischemie, zánětu, endotoxického šoku Či diabetů, při kterém se savci podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3) , CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupi nu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocyklo48 • 4 · 44 4 4 • · · 4 4 • · · · • •44 4 • · · · · alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstítuovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-{J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 J n ni nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová •9 ···· • 9 ····
skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C£ cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob potlačování tvorby cév u savce podáváním tomuto savci farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ia
·*· ···* • · · • · ♦ * * · * • · « · ·· ·· ·· ·*·· * · · • 4 4 • · · • · · · ·· *· ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH{SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo S02,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická čí bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C až C heteroarylovou skupi
5 nu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C až C heterocyklo3 6 ···· ·* 4©·· ·· 4··· ·
• ·
4 * * · * © © • · * · · · 4©· 4 · · © © • ·· · · ·· B • ·· ·· ©· ©· alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklícky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0
XI TO.
nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová
skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení buněčných proliferačních poruch, při kterém se podává savci farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cý cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocyklo54
alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0
n. tu nebo l,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová ···· ·· · · · 4 ·· · · · • · · · 4 · • · · · · 4 · 4 4
4 4444 444
444 44 44 44 44 skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až Cv cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je l nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení rakoviny, při kterém se podává savci farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo S02,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupi nu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylová skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C? cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Ce heterocyklo·· · · «· ··· · alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO_, nebo NR3SO2,
J je J3-{J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 n rn nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová ·· · ·
• · ·
skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, ary1oxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje schéma zahrnující sloučeninu podle tohoto vynálezu a její prekurzory.
Obrázek 2 ukazuje obecný způsob přípravy pro získání • 4 · · 4 4 4 • ·· * · 4 4 · «4 44 44 sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 3 ukazuje další obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 4 ukazuje další obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 5 ukazuje další obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 6 ukazuje další obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 7 ukazuje způsob přípravy pro získání benzimidazolových derivátů podle tohoto vynálezu.
Obrázek 8 ukazuje způsob přípravy pro získání sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dále se popisují preferovaná ztělesnění.
Tento vynález se částečně zaměřuje na nové multicyklické sloučeniny, které mohou být vysoce užitečné ve spojení s inhibicí PARP, VEGFR2, MLK3 či dalších enzymů. Tyto nové sloučeniny se popisují podrobněji níže.
Konkrétně se jedno ztělesnění tohoto vynálezu týká nových multicyklických sloučenin obecného vzorce I
4·· 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CHa, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C až C heteroarylovou skupí nu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylová skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cs heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalky ···· ·· 4444 • 4 · 4 4 4 · 4
4 4 · 4 4 ·
4444 4444 4 lová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 “* η τη.
nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, ·«·· « ·· ···· «· ···· 9 ·· ♦ · 999 9 sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, Cý až Cý cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny s podmínkami, že jestliže jeden ze substituentů A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom je druhý z A a B odlišný od skupiny C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a Y a Z spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovaný indol-2,3-diyl a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou skupinu než je nesubstituovaná imidazolová či N-methylimidazolová skupina.
V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce Ia ·· ···· ·· ····
99 9 9 · · · · • · · · · ··· • · · · · · · · » · • ·» «··· · · · 9
999 99 99 99 99 (ia) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C{=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C až C heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalky64
• 444 • | • • 4 | 4« • 4 | 4444 4 | 44 4 4 | 4 4 4 4 4 |
• | • | • · 4 | 4 | 4 4 4 | 4 |
• · | • | 4 4 | 4 4 | 4 4 | 4 4 |
lová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstítuovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 n m nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, • 444 4 Μ *444 *4 4···
44 44 444 4
4444 4444 4
4 4 4 · 4 4 4 4 4 sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, Cý až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
s podmínkami, že jestliže jeden ze substituentů A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom je druhý z A a B odlišný od skupiny C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a Y a Z spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovaný indol-2,3-diyl a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou skupinu než je ne66 ··«· · 4* ·♦·· ** ··<· ··· *4 · » · · • · · · · ···· * ·· · ···· ···· substituovaná imidazolová či N-methylimidazolová skupina.
V dalších preferovaných ztělesněních tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, ve kterých E a F ve spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, vytvářej i Cs cykloalkylovou skupinu.
V preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují multicyklické sloučeniny obecného vzorce Ila
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo S02,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C.? cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Ce heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalky- 67 ···· 0 «0 0000 *0 «000 0 00 0 0 0*0 «
0 0 · 0 «00 > · · · · >000 e
0 · 0 0 0 0 0 000 00 000 00 00 00 ·· lová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO ,
Rx je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina ma- 68 jící alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2) - (J;L) , kde každé n a m je nezávisle 0 n m nebo 1,
J3- a Jz jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C.? cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny,
D1 a D2 jsou nezávisle skupiny Ν(Χχ), N(X2), CÍR1)(X1),
C(R1)(X2), C(=0), atom síry nebo atom kyslíku a
X3- a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, sku- 69 pina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až Cý cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C až Cs heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo X a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou Cý až Cý cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J.
V preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují multicyklické sloučeniny obecného vzorce Ilaa
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3),
CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C.? cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Ce heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová
skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S0.;, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
R4 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J3- a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylamino72
© · · · · · · · · · « skupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová sku pina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykar bonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, he terocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfo nylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, sku pina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
D1 a D2 jsou nezávisle skupiny Ν(Χ4), N(X2), C(RX)(X1) ,
CÍR1)(X2), C(=0), atom síry nebo atom kyslíku a
Xx a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupi na mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C7 cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden
substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až C6 heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo X a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J.
Preferovaná ztělesnění podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce Ha nebo Ilaa, ve kterých
A a B jsou oba nezávisle skupiny C(=0), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) a
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až cykloalkýlovou skupinu, kde substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cs heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu endocyklicky obsahující alespoň jednu skupinu G, kde sub-
stituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J a G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2, NR3,
NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO .
2
Preferovaná ztělesnění podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce Ha nebo Ilaa, ve kterých
A a B jsou oba nezávisle skupiny C(=0), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) a
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J.
V alternativním preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce lib
(Hb) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C{=0), CH(OR3) , CH(SR3), CHs, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, ····
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodiku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2) -(J1)m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C? cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a • 444 ····
- 77 - *
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny,
D1 a D2 jsou nezávisle skupiny CCX1), C(X2) nebo atom dusíku,
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituované C3 až C? cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituované C až Cs heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituované arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituované heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo X a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J
s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylo vou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a Dx a D2 jsou CÍX1) nebo C(X2) , ve kterých X3- a X2 spolu s atomy, ke kterým se připo jují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V alternativním preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce Ilbb
(Ilbb) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO , ’ ‘Z
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří «4 « · 4 · »· · · 4 4 • · · · · · • · « · · · • · · 4 4 4 4 · • · · » 4 · · · • ·· ·· ·· ·· substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C až C heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo
• 4 *··· »· ···· • * » · · · • · · · · ♦ «·· 4 · · · · • · 4 4 · ♦ · ·
44 ·· ·· ·· chráněné aminokyse1iny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0
-7 n m nebo l,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyl81 ·· ···· ·* ·#·· • · · · » · • t · · · · «·» * · · * · • » · · · · · * • ·· ·» ·· ♦· oxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
D1 a D2 jsou nezávisle skupiny C(X1), C(X2) nebo atom dusíku,
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C.? cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až Cg heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Χχ a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylo vou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a D1 a D2 jsou CCX1) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připo jují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
Preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují slou ceniny obecného vzorce lib nebo Ilbb, ve kterých
A je C(=0), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3),
B je C(=0) a
E a F jsou nezávisle na sobě methylová skupina nebo
E a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří Cs cykloalkylovou skupinu.
Další preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuj sloučeniny obecného vzorce lib nebo Ilbb, ve kterém
A je skupina C(=0),
B je skupina CHs a
E a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu.
Další preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuj sloučeniny obecného vzorce lib nebo Ilbb, ve kterém
• φ • *
A a Β jsou oba nezávisle skupiny C(=0), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) a
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C5 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující G má alespoň jeden substituent J.
G je skupina definovaná výše.
Další preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce lib nebo Ilbb, ve kterém
A a B jsou oba nezávisle skupiny C(=0), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) a
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylo• · · ·
vou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a D1 a D2 jsou CÍX1) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připo juji, tvoří nesubstítuovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituované imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C{=0), CH(OR3),
CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO , ' 2
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstítuovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substi• · · ·
• · · ··· * · ···· ftl · · · · · ··· · · · · · • ·· · · · β · • « « · · ·· · · tuovanou či nesubstituovanou C3 az Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO ,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, ary1sulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová sku- 86 pina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 J ra m nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až Cv cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfony1amidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny,
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupí• · > · · i «9 ·· na mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C? cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C až Cg heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo X a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou Cý až Cý cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a D1 a D2 jsou CÍX1) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V jednom preferovaném ztělesnění mají sloučeniny obecného vzorce III E a F spojené spolu s atomy, ke kterým « * • 0 >
se připojují, s vytvořením Cs cykloalkylové skupiny.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce lila
(lila) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, ·» ·
substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J, je J3-(J2) -(Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0
n. m nebo 1, ·· ··· · « · «· ·· ♦ · · • · « • · · · © • * · ©
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C? cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2 .
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C? cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až ···· ··· · • ft ·· ·
- 91 Cg heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo X a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a D1 a D2 jsou CÍX1) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V jednom preferovaném ztělesnění sloučenin obecného vzorce lila skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří C__ cykloalkýlovou skupinu.
Další preferovaná ztělesnění obecného vzorce III nebo lila zahrnují taková ztělesnění, ve kterých jsou X1 a X2
4444
4444 substituované či nesubstituované heteroarylové substituovaná heteroarylová skupina má alespoň tuent J.
skupiny, kde jeden substiDalší preferovaná ztělesnění sloučenin obecného vzorce III nebo lila zahrnují taková ztělesnění, ve kterých A a B jsou nezávisle na sobě skupina C(=0) nebo CH2.
Další preferovaná ztělesnění zahrnují sloučeniny obecného vzorce III nebo lila, ve kterých skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří Cs cykloalkylovou skupinu, skupiny X1 a X2 jsou substituované či nesubstituované heteroarylové skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J a A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0) nebo CH2. Přednostněji jsou X1 a X2 substituované či nesubstituované pyridylové či pyrimidylové skupiny, kde substituovaná pyridylová či pyrimidylová skupina má alespoň jeden substituent J a A a B jsou skupiny C(=0) .
V jiném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce IV
(IV)
9 ·
- 93 ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3),
CH(SR3), ch2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
V je skupina NfR1), atom kyslíku nebo atom síry,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová ··· ·
skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 n m nebo l,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C? cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, hetero···· arylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a j3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a D1 a D2 jsou CCX1) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituované imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V ještě dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce IVa
(IVa) ·· ·· ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,
N=CR3, SO nebo SO ,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,
NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
V je skupina NÍR1), atom kyslíku nebo atom síry,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová
• 4 · • 4 4 φ 44 44 • 4 »··4
skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atomy vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J, je J3-{J2) -(Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, hetero4444
4» ····
4 4 *
4 4 4 4
4 4 4 4
44 arylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je l nebo 2 s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0), V je NH, J a R2 jsou atomy vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou skupinu než je nesubstituovaná imidazolová či N-methylimidazolová skupina.
Určitá preferovaná ztělesnění zahrnují sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa, kde V je skupina NCR1), skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří Cs cykloalkylovou skupinu a A a B jsou nezávisle skupiny C(=0) nebo
Další preferovaná ztělesnění zahrnují sloučeniny obecného vzorce IV, které mohou být zvláště důležité z hle.... · ·· ··«· ··. ···; • ·· · · · · * · • ·»· · · · ···»· · · · · Σ
- 99 diska inhibice PARP, ve kterých substituenty A a B jsou oba skupiny CO, R2 a J jsou oba Η, E a F a spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří cyklopentylovou skupinu a V je buď skupina NH (la, viz tabulku 1) nebo N-(lysin.2 HC1) (lk, viz tabulku 1). Navíc sloučenina obecného vzorce IV, ve které oba substituenty A a B jsou skupiny CO, R2 je Η, V je NH, E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří cyklopentylovou skupinu a J je substituent NH2CH2 v poloze 3 (2p, viz tabulku 2) zahrnuje další preferovaná ztělesnění.
Preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu, která mohou být zvláště relevantní pro inhibici VEGFR2, zahrnují sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých jsou oba substituenty A a B skupiny CO, E a F společně tvoří -CH=NCH=CH-, V je NH, R2 je atom vodíku a J je buď H (12a, viz tabulku 5) nebo 3-CH3 (12n, viz tabulku 5),
Další preferovaná ztělesnění sloučenin, které se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou než imidazolylovou skupinu.
Další preferovaná ztělesnění sloučenin, která se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří Cs cykloalkylovou skupinu. Další ztělesnění sloučenin, které se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých X1 a X2 jsou substituované či nesubstituované heteroarylové skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J. Další preferovaná ztělesnění sloučenin, které se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých A a B jsou nezávisle skupiny C(=0) nebo CH2.
4444 • 4
- 100 4· 4444
4 4
4 * • » ·
4 4 4
44 •4 4444
4 · • 44
4 >
4 4 4
44
Další preferovaná ztělesnění sloučenin, která se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří C__ cykloalkylovou skupinu, X1 a X2 jsou nesubstituované či substituované heteroarylová skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J a A a B jsou nezávisle skupiny C(=0) nebo CH2.
Pojem alkylová skupina, jak se zde používá, pokud se neurčuje jinak, se vztahuje k nasycenému přímému rozvětvenému či cyklickému uhlovodíku až C2q. Alkylové skupiny zahrnují, avšak bez omezení, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, adamantylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu, 2,2-dimethylbutylovou skupinu a 2,3-dimethylbutylovou skupinu.
Pojem nižší alkylová skupina, jak se zde užívá a pokud není určeno jinak, se týká nasyceného přímého, rozvětveného či cyklického uhlovodíku C až C . Nižší alkylové skupiny zahrnují, avšak bez omezení, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu, 2,2-dimethylbutylovou skupinu a 2,3-dimethylbutylovou skupinu.
···· • · • · ·· · ·· ···· • · · • · · • · · · * • · · · ·· ·· ·· »··· • · · • · · • · · • t · ·
4« ··
- 101 Pojmy cykloalkylová skupina a Cn cykloalkylová skupina se týkají monocyklických nasycených či částečně nenasycených uhlovodíkových skupin. V této souvislosti označení Cn, kde n je celé číslo, značí počet atomů uhlíku v kruhu této cykloalkylové skupiny. Například Cg cykloalkylová skupina označuje šestičlenný kruh. Vazby spojující endocyklické uhlíkové atomy cykloalkylové skupiny mohou být jednotlivé nebo tvořit část kondenzovaného aromatického zbytku, pokud cykloalkylová skupina není aromatická. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují, avšak bez omezení, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu.
Pojmy heterocykloalkylová skupina nebo Cn heterocykloalkylová skupina se týkají monocyklické nasycené či částečně nenasycené cyklické skupiny, která kromě atomů uhlíku obsahuje alespoň jeden heteroatom jako člen kruhu. Obvykle heteroatomy zahrnují, avšak bez omezení, atom kyslíku, dusíku, síry, selenu a fosforu. V této souvislosti označení C , kde n je celé číslo, označuje počet atomů uhlíku v kruhu, avšak neudává celkový počet atomů v kruhu. Například C4 heterocykloalkylová skupina zahrnuje kruhy, ve kterých je pět či více členů kruhu, kde čtyři z členů kruhu jsou atomy uhlíku a zbývající členové kruhu jsou heteroatomy. Navíc vazby spojující endocyklické atomy heterocykloalkylové skupiny mohou být částí kondenzovaného aromatického zbytku, pokud heterocykloalkylová skupina není aromatická. Příklady heterocykloalkylových skupin zahrnují, avšak bez omezení, 2-pyrrolidinylovou skupinu, 3-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 3-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydrothienylovou skupinu a 3-tetrahydrothienylovou skupinu.
102
Pojem arylová skupina, jak se zde používá, a pokud se neurčuje jinak, se týká mono-, di-, tri- či multinukleárního aromatického kruhového systému. Neomezující příklady zahrnují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthracenylovou skupinu a fenanthrenylovou skupinu.
Pojem heteroarylová skupina, jak se zde používá, se týká aromatického kruhového systému, který zahrnuje alespoň jeden heteroatom kruhu. Neomezujícími příklady jsou pyrrylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrimidylová skupina, thienylová skupina, thiofenylová skupina, isothiazolylová skupina, imidazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, thiofenylová skupina, benzothienylová skupina, isobenzofurylová skupina, pyrazolylová skupina, indolylová skupina, purinylová skupina, karbazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, isoxazolylová skupina a akridinylová skupina.
Pojem aralkylová skupina, jak se zde používá, značí arylsubstituované alkylové skupiny, jako je benzylová skupina, difenylmethylová skupina, trifenylmethylová skupina, fenylethylová skupina a difenylethylová skupina.
Pojem nižší aralkylová skupina, jak se zde používá, značí aryl-substituované nižší alkylové skupiny. Neomezující příklady zahrnují benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu a difenylethylovou skupinu.
Pojem aralkoxyskupina, jak se zde používá, značí skupinu R0-, ve které R je aralkylová skupina podle definice • · · · · ·
- 103 popsané výše.
Pojem nižší aralkoxyskupina, jak se zde používá, značí skupinu RO-, ve které R je nižší aralkylová skupina podle definice popsané výše.
Pojem alkoxyskupina, jak se zde používá, značí skupinu RO-, kde R je alkylová skupina, podle definice popsané výše.
Pojem nižší alkoxyskupina, jak se zde používá, se týká skupiny RO-, ve které R je nižší alkylová skupina podle definice popsané výše. Neomezující příklady zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu a terc-butyloxyskupinu.
Pojem aryloxyskupina, jak se zde používá, se týká skupiny R0-, ve které R je arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina se týká aminoskupiny, která má jeden či dva nižší alkylové substituenty.
Pojmy amidová skupina a karbonylaminoskupina, jak se zde používají, se týkají skupiny -C(O)N(H)~.
Pojem alkylamidová skupina, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NR-, ve které R je alkylová skupina podle definice popsané výše.
Pojem dialkylamidová skupina, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NR'R'', kde R' a R'1 jsou nezávisle alkylové skupiny podle definice popsané výše.
• · ···· · · ··· · • · · · · · • · · · · · • ·· ···· · • ·· · · · · · ·· ·· · · ··
- 104
Pojem nižší alkylamidová skupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NR-, ve které R je nižší alkylová skupina tak, jak se definuje výše.
Pojem nižší dialkylamidová skupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny -C{O)NR'R'', ve které R' a R'' jsou nezávisle nižší alkylové skupiny, jak se definují výše.
Pojmy alkanoylová skupina a alkylkarbonylová skupina tak, jak se zde používají, se týkají skupiny RC(O)-, ve které R je alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojmy nižší alkanoylová skupina a nižší alkylkarbonylová skupina tak, jak se zde používají, se týkají skupiny RC(O)-, ve které R je nižší alkylová skupina, jak se definuje výše. Neomezující příklady takových alkanoylových skupin zahrnují acetylovou skupinu, trifluoracetylovu skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu a 4-methylvalerylovou skupinu.
Pojem arylkarbonylová skupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny RC(0)-, ve které R je arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem aryloxykarbonylová skupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny ROC(O)-, ve které R je arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem halo, jak se zde používá, zde značí fluor, chlor, brom nebo jod.
Pojem alkylsulfonylová skupina tak, jak se zde po105 užívá, se týká skupiny RSOz-, ve které R je alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem arylsulfonylová skupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny RSO2~, ve které R je arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem alkyloxykarbonylaminoskupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny ROC(O)N(H)~, ve které R je alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem nižší alkyloxykarbonylaminoskupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny ROC(O)N(H)-, ve které R je nižší alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem aryloxykarbonylaminoskupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny ROC(O)N(H)~, ve které R je arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem sulfonylamidová skupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny -SO2C(O)NH-.
Pojem alkylsulfonylamidová skupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny RSO2C(O)NH-, ve které R je alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem arylsulfonylamidoskupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny RSO2C(O)NH-, ve které R je arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem nižší alkylester fosfonové kyseliny tak, jak se zde užívá, se týká skupiny -P{0)(OR')(OR11), ve které R' a R'' jsou nižší alkylové skupiny, jak se definují výše.
«4 · 4 4 4
44 · · ··· · • · ··· ··· • ···· · · 4 4 4 ·· * ···· ···>
·· · · · 44 44 ·· ··
- 106 Pojem arylester fosfonové skupiny tak, jak se zde používá, se týká skupiny -P(O)(OR*)(OR*'), kde R1 a R' ' jsou arylové skupiny, jak se definují výše.
Pojem aminokarbonyloxyskupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny RR'N-C(O)-O-, ve které R a R' jsou alkylové skupiny, jak se definují výše.
Pojem arylaminokarbonyloxyskupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny Ar-N(R)-C(O)-O-, ve které Ar je arylová skupina, jak se definuje výše, a R je alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem heteroarylaminokarbonyloxyskupina tak, jak se zde používá, se týká skupiny het-Ar-N(R)-C(O)-O-, ve které het-Ar je heteroarylová skupina, jak se definuje výše, a R je alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem aminokyselina tak, jak se zde používá, se týká molekuly obsahující aminoskupinu a karboxylovou skupinu. Zahrnuje a-aminokyseliny, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, jako karboxylové kyseliny, které mají aminoskupinu na uhlíku přiléhajícím ke karboxylové skupině. Aminokyseliny mohou být takové, které se vyskytují v přírodě a takové, které se přirozeně nevyskytují.
Pojem chráněné aminokyseliny tak, jak se zde používá, se týká aminokyselin, jak se definují výše, zahrnujících chránící skupinu. Například aminoskupinu aminokyseliny lze chránit terc-butoxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou. Navíc může být karboxylová skupina aminokyseliny chráněná ve formě alkylových a aralkylových este»· ··· ·
- 107 rů. Dále lze alkoholové skupiny aminokyselin chránit jako alkylethery, aralkylethery a silylethery.
Pojem obsahující endocyklicky popisuje cyklický chemický zbytek, který zahrnuje určenou chemickou skupinu jako člen vytvářejícího kruh. Jako příklad furanylová skupina obsahuje endocyklicky atom kyslíku, protože atom kyslíku je členem struktury kruhu. V souvislosti s tímto vynálezem se mohou skupiny E a F spolu spojovat s atomy, ke kterým se připojují, s vytvořením heterocykloalkylové skupiny. Tato heterocykloalkylová skupina může endocyklicky zahrnovat chemickou skupinu G, což znamená, že alespoň jeden atom skupiny G je členem vytvářejícím kruh. Jako neomezující příklad znázorněný níže se mohou E a F spojovat spolu s atomy, ke kterým se připojují, s 'vytvořením heterocykloalkylového kruhu endocyklicky obsahujícího skupinu G, kde v tomto případě G je skupina N(CH3).
Pojem terapeuticky účinné množství, jak se zde používá, značí množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které vykazuje požadovaný terapeutický či preventivní účinek či odpověď při podávání podle požadovaného léčebného režimu.
Pojem přivedení do kontaktu tak, jak se zde použí108 vá, znamená uvést do styku s jinými kulami. Přivedení nebo in vivo.
bud' přímo či nepřímo jednu či více molekul tak, aby se umožnily interakce mezi moledo kontaktu může nastat in vitro, ex vivo
Pojem buněčné proliferační poruchy tak, jak se zde používá, se týká maligních i nemaligních buněčných populací, které se liší od okolní tkáně morfologicky i genotypicky. Typy buněčných proliferačních poruch zahrnují například solidní tumory, karcinomy, diabetickou retinopatii, intraokulární neovaskulární syndromy, makulární degeneraci, revmatickou arthritidu, psoriasu a endometriosu.
Všechny ostatní pojmy používaně při popisu sloučenin podle tohoto vynálezu mají svůj význam, který je dobře známý v oboru.
Tento vynález popisuje způsoby přípravy multacyklických sloučenin, které se zde popisují a které jsou použitelné jako inhibitory PARP, VEGFR2 a MLK3 . Tento způsob se skládá z přípravy o několika krocích s použitím potřebných heterocyklických sloučenin jako výchozích látek. Například obrázek 1 znázorňuje obecnou přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu pro takový případ, při kterém je výchozí heterocyklickou látkou indol. Konkrétně indol A, který je substituovaný v polohách 4 až 7 na indolovém kruhu, se sériově zpracovává například butyllithiem, oxidem uhličitým, terc-butyllithiem a ketonem B (se substituenty E a F) s obdržením indolylového terciárního alkoholu C. Tento terciární alkohol se eliminuje například v kyselém prostředí s použitím kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny toluensulfonové s obdržením substituovaného 2-vinylindolu D. Dielsova-Alderova cykloadice D s dienofilní látkou, jako je, avšak bez omezení,
*·· ·· ····
109 maleinimid Ε poskytuje meziprodukt cykloadice F. Aromatizace meziproduktu cykloadice, například kyslíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium nebo platina, nebo oxidačním prostředkem, jako je DDQ nebo tetrachlorchinon, poskytuje karbazol G.
Další zpracování G alkylačním či acylačním činidlem poskytuje indol-N-substituované karbazolové deriváty podle tohoto vynálezu, jak ukazuje obrázek 2.
Zpracování karbazolu G (nebo karbazollaktamů na obrázku 5) různými elektrofilními prostředky, jako je R*, poskytuje 3-substituované karbazolové deriváty, jak ukazuje obrázek 3. Tímto způsobem lze zavést halogen nebo acylové skupiny a halogen lze vytěsnit různými nukleofilními skupinami včetně kyanoskupiny, jak ukazuje obrázek 5. Halogen lze též nahradit různými alkylovými, arylovými a heteroalkylovými skupinami. Substituent 3-kyano lze redukovat s obdržením 3-aminomethylového substituentu, který lze alkylovat či acylovat na aminoskupině.
Pokud karbazol G obsahuje bromacetylové nebo substituované 2-bromacylové substituenty, jak ukazuje obrázek 4, lze brom vytěsnit různými nukleofilními prostředky s obdržením dalších ztělesnění tohoto vynálezu. Alternativně může 2-bromacylová skupina reagovat s různými thioamidy s obdržením substituovaných thiazolů.
Jak se diskutuje výše, použití substituovaných indolů jako výchozích látek poskytuje deriváty G opatřené funkčními skupinami, avšak pro přípravu substituovaných vinylindolů D lze též použít intramolekulární Wittigovy reakce. Dále lze použít jiné dienofily než maleinimid E v Dielsově-Alderově
- 110
4444
444
4444
4« 4·44 • * 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44 44 reakci včetně například dialkyl-fumarátu, kyseliny fumarové, dialkyl-maleátu, kyseliny maleinové, maleinanhydridu, dialkyl-acetylendikarboxylátu nebo alkyl-3-kyanoakrylátu. Meziprodukty obdržené z cykloadice s těmito dienofily poskytují imidy nebo odpovídající laktamy, jak ukazuje obrázek 5. Například anhydridy obdržené z cykloadice maleinanhydridu nebo dehydratace dikarboxylových kyselin poskytuje imidy při zpracování bis(trimethylsilyl)aminem nebo močovinou. Anhydridy poskytují šestičlenné hydrazony při zpracování hydrazinem. Laktamy se obdrží oddělením kyanoesterových isomerů, aromatizací každého isomeru a redukcí kyanoesteru na laktam, jak ukazuje obrázek 5. Imidy lze též redukovat na laktamy dobře vypracovanými způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Sloučeniny indolového typu podle tohoto vynálezu se připraví podle schématu znázorněného na obrázku 6. Zde se připraví vinylpyrrolové výchozí látky reakcí pyrrolu s enaminem nebo ketonem, jak se popisuje v literatuře [Heterocycles, 2, 575-584 (1974)]. Substituovaný 2-vinylpyrrol reaguje s různými dienofilními prostředky, jako jsou ty, které se popisují výše, s obdržením cykloadičního meziproduktu, který je prekurzorem pro látky podle ztělesnění tohoto vynálezu. Skupina chránící dusíkatou skupinu, jako je silylová chránící skupina, konkrétně triisopropylsilylová skupina, se může použít, jak znázorňuje obrázek 6.
Další heterocyklické prekurzory lze připravit analogickými reakcemi. Například 5-vinylimidazol reaguje s různými dienofilními sloučeninami, jako jsou ty, které se popisují výše, s obdržením cykloadičního meziproduktu, který lze dále modifikovat reakcemi dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením benzimidazolových prekurzorů. Po111 ··«· ♦ »< ···» *· ···· ··· » · « »» » « · ··· ··· • «··· ···· · • · · ···· ·♦·· dobně může například reagovat substituovaný 5-vinyl-1,2,3-triazol nebo 4-vinylthiazol s různými dienofilními prostředky jako výše s obdržením cykloadičních meziproduktů vedoucích ke ztělesněním tohoto vynálezu. Sloučeniny benzimidazolového typu podle tohoto vynálezu lze též připravit podle způsobu znázorněného na obrázku 7, ve kterém slouží předem získané benzimidazoly jako výchozí látky.
Dále, jak ukazuje obrázek 8, může substituovaný 2-vinylbenzofuran nebo 2-vinylbenzothiofen reagovat s různými dienofilními prostředky, jako jsou ty, které jsou -vyjmenované výše, s obdržením cykloadičního meziproduktu. Modifikace cykloadičního meziproduktu může vést k imidům, laktamům a příbuzným sloučeninám podle tohoto vynálezu.
V určitých preferovaných ztělesněních jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibitory PARP. Účinnost inhibitoru lze testovat měřením aktivity PARP in vitro nebo in vivo. Preferované monitory pro eseje přenášejí ADP-ribosové jednotky označené radionuklidem z [32P]NAD'*' k akceptoru proteinu, jako je histon nebo samotná PARP. Rutinní eseje pro PARP popisuje Purnell a Whish, Biochem. J., 185, 775 (1980) a tato práce se zde zahrnuje formou odkazu.
V dalších preferovaných ztělesněních jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu též inhibitory VEGFR2 a MLK3. Účinnost inhibitoru lze testovat měřením aktivity VEGFR2 nebo MLK3 in vitro nebo in vivo. Preferovaná esej pro aktivitu VEGFR2 kinasy zahrnuje fosforylaci proteinového substrátu zachyceného na mikrotitrační desce. Výsledný fosfotyrosinový zbytek se detekuje protilátkou proti fosfotyrosinu připojenou na europiovém chelátu s umožněním kvantitativního vyjádření fluorometrie produktu s rozlišením času. Podobné způsoby eseje lze • · · ·
- 112 použít pro detekci tyrosin kinasy c-src, jak popisuje Braunwalder a kol., Anal. Biochem., 238, 159 (1996) a tato práce se zde zahrnuje formou odkazu. Preferovaný způsob eseje pro MLK3 využívá fosforylace proteinového substrátu, jako je myelinový bázický protein s [gama-32P]ATP s následnou izolací 32P-fosfoproteinového produktu nerozpustného v kyselině na filtrační desce. Analogické metody se používají pro esej protein kinasy C, jak popisuje Pitt a Lee, J. Biomol. Screening, 1, 47 (1996) a tato práce se zahrnuje formou odkazu.
Způsoby inhibice PARP, VEGFR2 a MLK3 enzymatických aktivit se uvažují v rámci tohoto vynálezu. Aktivitu enzymu lze snížit či potlačit přivedením enzymu do styku s alespoň jednou ze sloučenin, které se zde popisují. Přivedení do styku může nastat bud' in vitro, in vivo nebo ex vivo. Přivedení do styku lze též podpořit použitím kontaktního prostředí, které zvyšuje promísení enzymu a inhibitoru. Preferovaná média zahrnují vodu, roztoky na bázi vody, pufrované roztoky, rozpouštědla mísitelná s vodou, roztoky pro solubilizaci enzymů a jejich kombinace. Kontaktní buňky obsahující enzym in vivo přednostně využívají dodání inhibitoru do blízkosti enzymu souvisejícího s buňkou v biologicky kompatibilním médiu. Preferovaná biologicky kompatibilní média zahrnují vodu, roztoky na bázi vody, fyziologický roztok, biologické kapaliny a sekrety a další netoxické látky, které mohou účinně dodávat inhibitor do blízkosti enzymu v biologickém systému.
Sloučeniny, které se zde popisují, lze použít pro prevenci či léčení nástupu nebo progrese kterékoliv choroby či stavu, který souvisí s aktivitou PARP u savců, zejména u lidí. Tyto stavy zahrnují traumatické poškození centrálního nervového systému, jako je poškození mozku a míchy a de113 gradaci neuronů související s traumatickým poškozením centrální nervové soustavy. Příbuzné stavy a choroby, které lze léčit způsoby podle tohoto vynálezu, zahrnují vaskulární mrtvice, srdeční ischemii, mozkovou ischemii, cerebrovaskulární poruchy, jako je mnohočetná skleróza, a neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova, Huntingtonova a Parkinsonova choroba. Další stavy související s PARP nebo choroby, které lze léčit sloučeninami, které se zde popisují, zahrnují zánět, jako je pleuritida a kolitida, endotoxický šok, diabetes, rakovinu, arthritidu, srdeční ischemii, retinální ischemii, stárnutí kůže, chronickou a akutní bolest, hemoragický šok a další. Například po symptomech mrtvice lze pacientovi podat jednu či více sloučenin, které se zde popisují, aby se zabránilo či minimalizovalo poškození mozku. Pacienti se symptomy Alzheimerovy, Huntingtonovy nebo Parkinsonovy choroby se mohou léčit sloučeninami podle tohoto vynálezu pro zastavení progrese choroby či pro ulehčení symptomů. Inhibitory PARP lze rovněž používat pro léčení pacientů trpících rakovinou.
Například lze pacientům s rakovinou podávat tyto sloučeniny pro zesílení protitumorových účinků chemoterapie. Sloučeniny, které se zde popisují, lze použít pro prevenci nebo léčení progrese jakéhokoliv onemocnění nebo stavu, který souvisí s aktivitou kinasy (jako je aktivita VEGFR2 nebo MLK3) u savců, zejména u lidí. Například lze sloučeniny, které se zde popisují, použít pro léčení stavů týkajících se aktivity MLK3, jako jsou chronická neurodegenerativní onemocnění, jako je například Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba, akutních neurologických stavů, jako je srdeční ischemie, mozková ischemie, stejně tak jako traumatické poranění mozku a míchy. Dále lze sloučeniny, které se zde popisují, též použít při léčení zánět« · · 4 · ·
114 • · · · 4 4 4
4 4 4 · 4 4 4 4 · 4 · · ···· • 44 4 4 « · « · 4 4 livých onemocnění a rakoviny související s aktivitou MLK3. Podobně lze sloučeniny, které se zde popisují, použít pro inhibici VEGFR2, která může vést k potlačení tvorby nových cév. Tyto sloučeniny mohou být proto použitelné při léčení stavů souvisejících s tvorbou nových cév, jako jsou například solidní tumory, diabetická retinopatie a další intraokulární neovaskulární syndromy, makulární degenerace, revmatická arthritida, psoriáza a endometrióza.
Sloučeniny, které se zde popisují, se přednostně podávají savcům v terapeuticky účinném množství. Dávkování se může měnit v závislosti na sloučenině a účinnosti této sloučeniny, na typu choroby a chorobného stavu pacienta kromě ostatních proměnných. Dávkové množství lze odměřovat podáváním předem změřených dávkových jednotek ve formě tablet, tobolek, čípků, prášků, emulzí, elixírů, sirupů, mastí, krémů nebo roztoků.
Při terapeutickém či profylaktickém použití lze podávat inhibitory PARP či kinasové inhitory jakoukoliv cestou, kterou se léky konvenčně podávají. Toto podávání zahrnuje intraperitoneální, intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intrathekální, intratracheální, intraventrikulární, perorální, bukální, rektální, parenterální, intranasální, transdermální či intradermální způsoby. Podávání může být systémové nebo lokální.
Sloučeniny, které se zde popisují, lze podávat v čisté formě, v kombinaci s jinými účinnými složkami nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými netoxickými pomocnými látkami či nosiči. Perorální přípravky budou obecně obsahovat inertní zřeďovací prostředek nebo poživatelný nosič. Farmaceuticky kompatibilní pojivá a/nebo adjuvantní látky
- 115 ···· • · 4 · « 4
4 4 4 4 4 4 · · 4 β 44 ·
4 4 *4 44 mohou tvořit součást prostředku. Tablety, pilulky, tobolky, pastilky a podobně mohou obsahovat kteroukoliv z následujících složek či sloučenin podobné povahy: pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, klovatina tragakant či želatina, pomocnou látku, jako je škrob nebo laktóza, dispergační prostředek, jako je kyselina alginová, Primogel nebo kukuřičný škrob, mazivo, jako je stearát hořečnatý, leštící prostředek, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako je sacharóza či sacharin, nebo příchuť, jako je mátová příchuť, methyl-salicylát nebo pomerančová příchuť. Je-li dávková jednotka ve formě tobolky, může obsahovat navíc k látce výše popsaného typu kapalný nosič, jako je mastný olej. Navíc mohou dávkové jednotky obsahovat různé další látky, které pozměňují fyzikální formu dávkové jednotky, například potahy z cukru, šelaku nebo enterických prostředků. Dále může sirup obsahovat navíc k aktivním látkám sacharózu jako sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva a příchutě.
Alternativní přípravky pro podávání zahrnují sterilní vodné či nevodné roztoky, suspenze a emulze. Příklady nevodných rozpouštědel jsou dimethylsulfoxid, alkoholy, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a injekční organické estery, jako je ethyl-oleát. Vodné nosiče zahrnují směsi alkoholů a vody, pufrovaná média a fyziologický roztok. Intravenózní vehikula zahrnují prostředky pro doplnění kapalin a živin, prostředky pro doplnění elektrolytů, jako je Ringerův roztok, roztok dextrózy a podobně. Konzervační prostředky a další přísady mohou být rovněž přítomny, jako jsou například prostředky proti mikrobům, antioxidanty, chelatotvorné prostředky, inertní plyny a podobně.
Preferované způsoby podávání sloučenin podle tohoto • ··4 * · · 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 «·· »4 4 44 4
4 444 *44 • *444 4 4 · 1 · *4 * 4444 4444
44* 44 44 44 44
- 116 vynálezu savcům zahrnují intraperitoneální injekce, intramuskulární injekce a intravenózní infuze. Pro tyto způsoby podávání jsou možné různé kapalné formulace včetně použití fyziologického roztoku, alkoholu, dimethylsulfoxidu a roztoků na bázi vody. Koncentrace inhibitoru se může měnit v závislosti na dávce a objemu, který se má podávat, a může být v rozmezí od zhruba 1 do zhruba 1000 mg/ml. Další složky kapalných formulací mohou zahrnovat konzervační prostředky, anorganické soli, kyseliny, báze, pufry, živiny, vitaminy nebo další farmaceutické látky, jako jsou analgetika nebo další inhibitory PARP a kinas. Zvláště preferované prostředky pro podávání těchto sloučenin se popisují podrobně v následujících publikacích, které popisují podávání známých inhibitorů PARP a tyto publikace se zde zahrnují formou odkazu v plném znění: T. Kato, a kol., Anticancer Res., .8(2) , 239 (1988), K. Nakagawa, a kol., Carcinogenesis, 9, 1167 (1988), D. M. Brown, a kol., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1665 (1984), P. Masiello a kol., Diabetologia,
28.(9), 683 (1985), P. Masiello a kol., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 69(1), 17 (1990), T. Tsujiuchi a kol., Jpn. J. Cancer Res., .83 (9), 985 (1992) a T. Tsujiuchi a kol., Jpn. J. Cancer Res., 82.(7), 739 (1991).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou též být ve formě farmakologicky přijatelné soli, hydrátu, solvátu či metabolitu. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují bázické soli anorganických a organických kyselin včetně, avšak bez omezení, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny jablečné, kyseliny octové, kyseliny šťavelové, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny mléčné, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny maleinové, kyseliny salicylové, kyseliny benzo9 · «999 • · · 9 « ···· ·
- 117 ové, kyseliny fenyloctové, kyseliny mandlové a podobně. Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina, potom vhodné farmaceuticky přijatelné kationtové protějšky pro tuto karboxylovou skupinu jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru a zahrnují kationty alkalických kovů, alkalických zemin, amonný kationt, kvarterní amonné kationty a podobně.
Ti, kteří mají zkušenost v oboru, si uvědomí, že lze zavést značné změny a modifikace preferovaných ztělesnění tohoto vynálezu a že tyto změny a modifikace lze provést bez odchylky od ducha tohoto zákona. Proto je záměrem, aby přiložené nároky pokrývaly veškeré tyto ekvivalentní odchylky v tom smyslu, že spadají do pravého ducha a rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Měření enzymatické aktivity PARP
Aktivita PARP se sleduje na základě přenosu ADP-ribosových jednotek značených radionuklidem [32P]NAD* na akceptor proteinu, jako je histon nebo samotná PARP. Směsi pro esej obsahují 100 mM Tris (pH 8,0), 2 mM DTT, 10 mM chloridu hořečnatého, 20 ^g/ml DNA (upravená ultrazvukem), 20 mg/ml histonu Hl, 5 ng rekombinantní lidské PARP a inhibitor nebo dimethylsulfoxid {<2,5 objemových %) v konečném objemu 100 μΐ. Reakce se zahajují přídavkem 100 μΜ NAD*, který je doplněný o 2 gCi [32P]NAD*/ml a udržuje se při teplotě místnosti po dobu 12 min. Eseje se ukončí přídavkem 100 μΜ 50% kyseliny trichloroctové a sraženina označená ra• · ·· · · • · · · • « ··· ··
- 118 dionuklidem se zachycuje na 96-jamkové filtrační desce (Millipore, MADP NOB 50) a promyje 25% kyselinou trichloroctovou. Množství radioaktivity nerozpustné v kyselině odpovídající polyADP-ribosylovánému proteinu se vyjádří kvantitativně pomoci scintilačního citace Wallac MicroBeta.
Příklad 2
Měření enzymatické aktivity kinasy VEGFR2
96-jamková deska FluoroNUNC MaxiSorp se potáhne 100 μΐ/jamka rekombinantního lidského roztoku substrátu PLC-gama/GST o koncentraci 40 ^g/ml ve fyziologickém roztoku pufrovaném Tris (TBS). Aktivita VEGFR2 se stanoví ve směsi pro esej, 100 μΐ, obsahující 50 mM HEPES (pH 7,4), 30 μΜ ATP, 10 mM chloridu manganatého, 0,1 % bovinního sérumalbuminu, 2 % dimethylsulfoxidu a 150 ng/ml rekombinantní lidské bakulovirem exprimované cytoplasmatické domény VEGFR2 (předem fosforylované po dobu 60 min při teplotě 4 °C za přítomnosti 30 μΜ ATP a 10 mM chloridu manganatého před použitím). Kinasová reakce pokračuje při teplotě 37 °C po dobu 15 min. Detekční protilátka proti fosfotyrosinu značená europiem se přidá ve zředění 1:5000 v blokovacím pufru (3% bovinní sérum albumin v TBST). Po 1 h inkubace při teplotě 37 °C se přidá 100 μΐ zesilujícího roztoku (Wallac 1244-105) a deska se jemně třepe. Po 5 min se měří časově rozlišená fluorescence výsledného roztoku s použitím BMG PolarStar (Model 403) při excitačních a emisních vlnových délkách 340 nm respektive 615 nm se zpožděním 400 μβ a integračním časem 400 μ$.
Příklad 3
Měření enzymatické aktivity MLK3 i
119 ···· * ·« ···· «· «··· • · · » · · · • · · « · · · 0 • «··« 0 * 0 · 0 * · · · ·· · · · · » • · ««· «· « * « * 0 «
Esej pro aktivitu MLK3 se provádí v miskách Millipore Multiscreen. Každých 50 μΐ směsi pro esej obsahuje 50 mM HEPES (pH 7,0), 1 mM EGTA, 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM DTT, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 1 μCi [gama-32P]ATP, 0,1 % bovinního sérum albuminu, 500 μg/ml myelinového základního proteinu, 2 % dimethylsulfoxidu, různé koncentrace zkoušených látek a 2 μg/ml bakulovirové humánní GST-MLK1 kinasové domény. Vzorky se inkubují po dobu 15 min při teplotě 37 °C. Reakce se zastaví přídavkem ledově chladné 50% kyseliny trichloroctové a proteiny se vysráží v průběhu 30 min při teplotě 4 °C. Misky se ponechají stát po dobu 1 až 2 h pro dosažení rovnováhy před vyhodnocením na scintilačním čítači Wallac MicroBeta 1450 Plus.
Příklad 4
Stanovení ICso pro inhibitory
Údaje jednotlivých hodnot pro inhibici se vypočítají srovnáním aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 za přítomnosti inhibitoru aktivity a za přítomnosti samotného dimethylsulfoxidu. Inhibiční křivky sloučenin se získají vynesením procenta inhibice proti dekadickému logaritmu logio koncentrace sloučeniny. Hodnoty ICso se vypočítají nelineární regresí s použitím sigmoidální rovnice dávka-odpověď (proměnný sklon) v GraphPad Prism:
y = spodní + (vrchní - spodní)/(1 + kde y je % aktivity při dané koncentraci sloučeniny, x je logaritmus koncentrace sloučeniny, spodní značí % inhibice při nejnižší testované koncentraci sloučeniny a horní je % ·· · · • · ·· · · • · • · ·«· ·· · · · · «·
- 120 inhibice při nejvyšší koncentraci sloučeniny. Hodnoty pro spodní a horní % inhibice se stanoví jako 0 a 100. Hodnoty ICso se udávají jako průměr z posledních tří oddělených sta novení.
Následující příklady 5 až 10 poskytují inhibiční úda je pro PARP, VEGFR2 a MLK3 se sloučeninami podle tohoto vynálezu. Hodnoty ICso se stanoví podle popisů v příkladech 1 a 2. Pro některé sloučeniny se poskytují inhibiční údaje jako procento inhibice při dané koncentraci. Seznam sloučenin je v tabulkách spolu s číslem sloučeniny, substituenty a údaji o inhibici enzymu.
Příklad 5
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny la až lv obecného vzor ce IV, kde B je CO, R2 je H, J je Η, V je NR1 a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří cyklopentylovou skupinu, A a R1 se mění, jak se popisuje v tabulce
- 121 • 9 ···· ·· ··· · > · 9 9 9 · ► · * · · * » 9 9 9 9 9 9 » · 9 9 9 ·· * • · 9 9 9 · «·
č. | A | R1 | PARP IC50 (nM) |
la | CO | H | 36 |
lb | CO | (CH2)3OCH2P1i | 720 |
lc | co | (CH2)3CN | 38% @ 10 μΜ |
ld | co | (CH2)3C1 | 64% @ 10 μΜ |
le | co | (CH2)3OH | 946 |
lf | co | (CH2)3-piperidin | 68% @10 μΜ |
ig | co | (CH2)3-morfolin | 67% @ 10 μΜ |
lh | co | (CH2)3-NEt2 | 819 |
li | co | (CH2)4-NHCOCH3 | 10% @ 10 μΜ |
lj | co | SO2Ph | 250 |
lk | co | Lysin (2HC1) | 22 |
11 | co | β-Alanin (HC1) | 160 |
lm | co | Glycin (HC1) | 38 |
ln | co | (CH2)2OCH2Ph | 1600 |
lo | co | (CH2)2NEt2 | 12%@ 10μΜ |
lp | co | CH2COOCH2Ph | 14% @ 10 μΜ |
iq | co | CH2COOH | 52%@10μΜ |
lr | co | ch2conh2 | 63% @10 μΜ |
ls | co | CH2- ftalamid | 25% @ 10 μΜ |
lt | ch2 | CH3 | 800 |
lu | ch2 | (BOC)2Lys | 1500 |
lv | ch2 | Lys | 1400 |
Příklad 6
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 2a až 5g obecného vzorce IV, kde B je CO, R2 je H, vjeNHaEaF spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří cyklopentylovou skupinu,
A a J se mění, jak se popisuje v tabulce.
• 4 · 4 · 4
4···
- 122
44 4 4
4 4 · 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 ·
4 4 4 · ·
Tabulka 2
č. | A | J (3-Substituent) | PARP IC50 (nM) |
2a | CO | Br | 25 |
2b | CO | Cl | 39 |
2c | co | F | 39 |
2d | co | ch3co | 17 |
2e | co | BrCH2CO | 13 |
2f | co | CH3BrCHCO | 21 |
2g | co | jV-Methylpiperizino-CH2CO | 16 |
2h | co | Morpholino-CHiCO | 13 |
2i | co | Piperidino-CřLCO | 20 |
2j | co | Diethylamino-CH2CO | 21 |
2k | co | tBuO2CCH2N(CH3)CH2CO | 19 |
21 | co | HO2CCH2N(CH3)CH2CO | 8 |
2m | co | HO2CCH2CH2CO | |
2n | co | l,2,4-Triazol-2-ylCH2CO | 15 |
2o | co | CN | 14 |
2p | co | nh2ch2 | 13 |
2q | co | Hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol~- 7(6H)-on-3-NHCH2 | 167 |
2r | co | CH3CONHCH2 | 13 |
2s | co | CH3CH2CONHCH2 | 28 |
2t | co | čh3ch2ch2conhch2 | 44 |
2u | co | Benzoyl-NHCH2 | 37 |
2v | co | BOC-NHCH2CONHCH2 | 33 |
2w | co | BOC-NH(CH2)3CONHCH2 | 33 |
2x | co | h2nch2conhch2 | 45 |
2y | co | H2N(CH2)3CONHCH2 | 54 |
2z | co | CH3O2C(CH2)2CONHCH2 | 10 |
2aa | co | ČH3O2C(CH2)3CONHCH2 | 9 |
- 123 • Φ ···· 9· ···· • · · « · • » · * φ φ φ · φ · φ • · · « · · · • 9 · · ·< Φ·
2ab | CO | HO2C(CH2)2CONHCH2 | 50 |
2ac | CO | HO2C(CH2)3CONHCH2 | 48 |
2ad | co | boc-nhch2 | 93 |
2ae | co | so3h | 8 |
2af | ch2 | Cl | 120 |
2ag | ch2 | co2h | 80 |
2ah | ch2 | co2ch3 | 59 |
2ai | ch2 | CONHCH2CH2NMe2 | 165 |
2aj | ch2 | CONHCH2CH2NC4H8O | 162 |
2ak | ch2 | conc4h8o | 83 |
2al | ch2 | CON(CH3)CH2(4-Pyr) | 65 |
2am | ch2 | CON(CH3)CH2CH2(1-imidazol) | 161 |
2an | ch2 | CON(CH3)CH2(2-Pyr) | 237 |
2ao | co | OH | 27 |
2ap | co | och3 | 32 |
2aq | co | och2ch2och2ch3 | 59 |
2ar | co | OCH2CH2NEt2 | 88 |
2as | co | OCH2CH2CH2NMe2 | 100 |
2at | co | OCH2CH2NC4H8O | 22 |
2au | co | OAc | 33 |
2av | co | CHO | 29 |
2aw | co | CH2OH | 22 |
2ax | co | CHOHCH3 | 102 |
2ay | CH- OH | H | 408 |
2az | co | CH2CH3 | 116 |
2ba | co | coco2ch3 | 12 |
2bb | co | coco2h | 5 |
2bc | co | ch2cn | 24 |
2bd | co | co2h | 85 |
2be | co | ch2ch2nh2 | 36 |
124
2bf | CO | CHs | 82 |
2bg | CO | CH2OCOCH2NMe2 | 31 |
2bh | CO | CONH2 | 31 |
2bi | CO | co2ch3 | 27 |
2bj | CO | CH2NMe2 | 29 |
2bk | CO | CH2NHEt | 32 |
2bl | CO | CH2N“Pr | 16 |
2bm | CO | CH2NEt2 | 17 |
2bn | CO | CH2NnBu2 | 28 |
2bo | CO | CH2N(CH2Ph)2 | 293 |
2bp | CO | CH2NHnBu | 25 |
2bq | co | CH2NHČH2Ph | 26 |
2br | co | CH2NH“Pr | 25 |
2bs | co | CH2N‘Pr2 | 25 |
2bt | co | CH2NHMe | 25 |
2bu | co | CH2NMe3 | 73 |
2bv | co | CH2NC4HsO | 32 |
2bw | co | CH2NcC4H8 | 35 |
2bx | co | CH2NcC5H10 | 35 |
2by | co | CH2NHČOCH2(1 -tetrazol) | 14 |
2bz | co | CH2NHCO(CH2)4CO2CH3 | 62 |
2ca | co | CH2NHCO(CH2)2NHCO2tBu | 95 |
2cb | co | CH2NHCO(CH2)2NH2 | 75 |
2cc | co | ch2nhso2ch3 | 29 |
2cd | co | CH2NHSO2Ph | 39 |
2ce | co | ch2nhcho | 34 |
2cf | CHOH | ch2nhcho | 124 |
2cg | co | CONHCH2CH2NMe2 | 31 |
2ch | co | CONHCH2CH2CH2NMe2 | 33 |
2ci | co | CONHCH2(4-Pyr) | 13 |
2cj | co | CONHCH2CH2(4-imidazol) | 15 |
125
2ck | CO | CONH(CH2)5NMe2 | 51 |
2cl | CO | CONHCH2(3-Pyr) | 21 |
2cm | co | CONHCH2CH2NC5Hi0 | 148 |
2cn | co | CONHCH2CH2NC4H8O | 26 |
2co | co | CONH(CH2)2OCH3 | 18 |
2cp | co | CONC4H8O | 12 |
2cq | co | CONC4H8NCH3 | 12 |
2cr | co | CONHCH2(2/THF) | 14 |
2cs | co | conhnc4h8nch3 | 42 |
2ct | co | C0NMeCH2CH2CH2NMe2 | 89 |
2cu | co | CONMeCH2CH2NMe2 | 151 |
2cv | co | CONHCH2CH2(2-Pyr) | 18 |
2cw | co | CONMeCH2CH2(2-Pyr) | 24 |
2cx | co | CONMeCH2(4-Pyr) | 10 |
2cy | co | CONMeCH2(4-PiperdinyI) | 23 |
2cz | co | CO2CH2CH2NMe2 | 30 |
2da | co | CONH(CH2)2OH | 15 |
2db | co | CON C4H8G (ethvlenketal) | 11 |
2dc | co | CONH[(CH2)2OH]2 | 18 |
2dd | co | conc4h8co | 14 |
2de | co | CH2OEt | 43 |
2df | co | CH2OCH2CH2(2-Pyr) | 104 |
3a | co | 2-Aminothiazol-4-yl | 25 |
3b | co | 2-Meťhylthiazol-4-yl | 40 |
3c | co | 2-Methyl-5-bromthiazol-4-yl | 84 |
3d | co | 2-Ammo-5-methylthiazol-4-yl | 50 |
3e | co | 2-[(BOCNH)CH(CO2tBu)(CH2)3NH] thiazol-4-yl | 46 |
3f | co | 2-[NH2CH(CO2H)(CH2)3NH] thiazol-4-yl | 22 |
3g | co | 2-Guanidinothiazol-4-yl | 19 |
3h | co | 2-(Methylamino)thiazol-4-yl | 54 |
3i | co | 2-(Acetamino)thiazol-4-yl | 54 |
•4 444« »4 4444
126
3j | CO | 2-(PhCH2CONHCH2)thiazol-4-yl | 20 |
3k | CO | 2-(Aminomethyl)thiazol-4-yl | 42 |
31 | CO | 2-(Acetamino)imidazoI-2-yl | 47 |
3m | CO | 2-(Methansulfonylaminomethyl)thiazol-4-yl | 18 |
3n | CO | 2-(Acetaminomethyl)thiazol-4-yl | 20 |
3o | CO | 2-(EtNHCONHCH2)thiazol-4-yl | 20 |
3p | CO | 2-(ťBuSO2CH2)thiazol-4-yl | 21 |
3q | CO | 2-(tBuO2CCH2)thiazol-4-yl | 29 |
3r | CO | 2-(Isopentanoy]NHCH2)ťhiazol-4-yl | 56 |
3s | CO | 2-(PropanoylNHCH2)ťhiazol-4-yl | 56 |
3t | CO | 2-(IsobutanoyINHCH2)thiazol-4-yl | 32 |
3u | CO | 2-(ButanoylNHCH2)thiazol-4-yl | 42 |
3v | co | 2-(PentanoylNHCH2)thiazol-4-yl | 56 |
3w | co | 2-(CyklopropankarbonylNHCH2)-thiazol-4-vl | 49 |
3x | co | 2-(CyklopentankarbonylNHCH2)-thiazol-4-yl | 52 |
3y | co | 2-(tButylCO2CH2)thiazol-4-yl | 60 |
3z | co | 2-(CH3SO2CH2)thiazol-4-yl | 38 |
3aa | co | 2-(Oxazol-5 -yl)thiazol-4-yl | 66 |
3ab | co | 2-(Glukosamino)thiazol-4-yl | 17 |
4a | co | 2-(CH3O2C)pyrrolidin -CH2CO | 12 |
4b | co | 2-(tBuO2C)pyrrolidin ;-CH2CO | 12 |
4c | co | 2-(HO2C)pyrrolidin -CH2CO | 7 |
4d | co | ®ocNH(CH2)2NHCO(CH2)2CO | 16 |
4e | co | H2N(CH2)2NHČO(CH2)2CO | 22 |
4f | co | Morfolino-CO(CH2)2CO | 13 |
4g | co | HO(CH2)2NHCO(CH2)2CO | 9 |
4h | co | 2-(tBuO2C)pyrrolidin-1 -yl-CO(CH2)2CO | 7 |
4i | co | Et2NCO(CH2)2CO | 12 |
4j | co | 2-(HO2C)pyrrolidin-l -yl-CO(CH2)2CO | 2 |
4k | co | 3-(HO2C)pyrazin-2-y 1-CO | 1 |
41 | co | 6-Keto-4,5-dihydropyridazin-3-yl | 17 |
···· * · · «· «
127 -
4m | CO | 6-Keto-1 -methyl-4,5 -dihydropyridazm-3 -yl | 12 |
4n | CO | HO2C(CH2)3CO | 2 |
4o | CO | 2-(H2NCO)pyrrolidin-l -yl-CO(CH2)2CO | 13 |
4p | CO | Piperidin-l-yl-CO(CH2)2CO | 10 |
4q | CO | 4-BOC-Piperazm-l -yl-CO(CH2)2CO | 10 |
4r | CO | Piperazin-1 -yl-CO(CH2)2CO | 15 |
4s | CO | Oktahydroazocin-1 -yl-CO(CH2)2CO | 26 |
4t | CO | Pyrrolidin-l-yl-CO(CH2)2CO | 16 |
5a | ch2 | H | 108 |
5b | ch2 | Br : | 30 |
5c | ch2 | CN | 18 |
5d | ch2 | CH2NH2 | 27 |
5e | ch2 | ch3 | 800 |
5f | ch2 | (BOC)2Lys-NHCH2 | 670 |
5g | ch2 | Lys-NHCH2 | 80 |
4444
4444
- 128
4·
444
Příklad 7
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny la, 5a a 6b-p obecného vzorce IV, kde V je NR1
Tabulka 3
č. | A | B | E | F | J | Rl | R | PARP IC50 (nM) |
la | CO | CO | (CH2)3 | H | H | H | 36 | |
5a | ch2 | co | (CH2)3 | H | H | H | 108 | |
6b | co | co | ch3 | ch3 | H | H | H | 700 |
6e | co | co | (CH2)3 | 3-Br | Lys | H | 69 | |
6f | co | co | (CH2)3 | 3-C1 | Lys | H | 62 | |
6g | co | co | (CH2)3 | 3-F | Lys | H | 48 | |
6h | ch2 | co | (CH2)3 | H | H | CHO | 3000 | |
6i | ch2 | co | (CH2)3 | 3-Br | Lys | H | [35% @ 3 μΜ] | |
6j | ch2 | co | (CH2)3 | 3-CN | Lys | H | 460 | |
6k | co | co | (CH2)3 | H | H | CHO | 78 | |
61 | co | co | (CH2)3 | H | H | CH2OH | 138 | |
6m | co | co | (CH2>3 | H | ch2- NMe2 | H | 53 | |
6n | co- NH | co | (CH2)3 | H | H | H | 60% (10 μΜ) | |
6o | CH- OH/ CO | CO/CH- OH | (CH2)3 | CO2H | H | H | 287 | |
6p | CO | CO | (CH2)3 | CH2NMe 2 | CH2O H | H | 55 |
4· 4444 • 444
4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4
4 4 4444 4
44 4 4 44 4
44 4· 44
- 129 Příklad 8
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 8b-j obecného vzorce lib, kde R1 je H a R2 je H
Tabulka 4
č. | A | B | D1 | D‘ | E,F | PARP IC50 (nM) |
8b | CO | co | CH | CH | (CH2)3 | 40 |
8c | CO | co | Br-C | CH | (CH2)3 | 5 |
8d | co | co | NC-C | CH | (CH2)3 | 6 |
8e | CONH | co | CH | CH | (CH2)3 | 1820 |
8f | CO | co | C-Br | C-Br | (CH2)3 | 20 |
8g | co | co | c-ch2nh2 | H | (CH2)3 | 89 |
8h | co | co | CH=CH-1 | HC=N | (CH2)3 | |
8i | co | co | CH=CH-CH=N(CH3) | (CH2)3 | 1523 | |
8j | ch2 | ch2 | HC=CH-CH=CH | (CH2)3 | 42%(10uM) | |
8k | co | co | CH=CH-C(CH3)=N | (CH2)3 | 2 |
Příklad 9
Údaje o inhibici VEGFR2 a MLK3 pro sloučeniny 11a až 13b obecného vzorce IV, kde V je NR1
Tabulka 5 obsahuje údaje o procentu inhibice pro enzymy MLK3 a VEGFR2 při popsaných koncentracích, pokud se neurčuje jinak. Pro některé položky se udává hodnota ICsc.
Tabulka 5
130 4444
4· 444Λ »· 4444
VEGFR2 %@300 ηΜ | ο- ο- τΤ o υη O fa-1 | 00 O\ o M-i u 1—1 | 0% @100 nM | 00 r~ r~- © m O 1—1 | 'sO KD o V*1 u | m | OO | t t | *n cn O) o V“) O fa-t | CS CS | o fafa £ cs | o | o ^—4 | cs cs | ^í- cs | |
2 2 “ s © | σ\ | o OJ | KD Tj· | OJ | m | CS Ό | \o t—4 | 1 1 | o· | ^ř cn | m | O OJ | T$i '4 | VT> | tn m | |
tó | ffi | a | a | a | a | a | *τ* fa-( | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
a | fa-4 fa—( | a | a | m hH fa-i o | a | a | fa-t fa-4 | fafa fa-t | fafa fax | a | fafa | fafa fa-t | w cs o o X u Π4 X υ | » cs ffX o X o O cs δ | X o s X u | ω es o O s |
fa | >Ό fa-4 | a | a | ř-K fa-t | fa-4 | a | a | a | fa-t fafa | a | T* fa-l | a | fa—4 fa-t | fa-t fa-t | a | a |
fa | cs nc y, | fa fS X o | w | fa Z*-\ CS π o > | 33 U II 33 O δ II X a | cs o 33 u o | fa-( fa*< o II X o ó | o X u II X u | X u II faX δ X II fax o | X υ X u íf s o | X o II X u íf X u | fax fax o & u 1 υ | fafa fax O II X u X u | X υ II X u f X u | X υ II X Q I υ | X o X! O i o |
fa | £ | |||||||||||||||
Μ | CS K o | 0 υ | o Q | o u | o u | o u | o o | o t_> | o u | ΓΝ X o fa o o o | o u | z—\ X o X o | o o | O. · o | 0 υ | o o |
O o | o o | O u | o o | o u | o o | o o | o o | o o | O o fa o CS fa-1 fax o | <S X u | o u | o u | o o | o υ | o o | |
>d | rt i—4 | Λ faH | CJ ?—1 ^4 | Ό rH faH | υ τ-4 | ¢4-( 4-4 4-4 | W) fa4 | ~S T—4 4—1 | Λ CS 4*4 | Λ CS r—( | u cs Tfa | Ό cs fa | ω cs 4-4 | ífa CS T-4 | OE CS fa | ja cs |
♦ 4 4444 .4 » • 4 ·
4 4 ·
4 4 4
44 »4 444* • 4 4
4 4
4 4 • 4 4 · • 4 44
- 131 -
VEGFR2 @ 300 nM | 26 | ao < 1 t | o | O í—1 | m | 'il' σ\ o V> υ t—< | -------- | I 22 í | 1Z) | Ol | m | o\ | Ό | 28 | t—í OJ | 34 |
s i -J w s © | O | Ol | vo Ol | to | Ό 00 | ΓΠ | Ol o- | ir> | o | O oo | to Ό | to •3- | ||||
P4 & | t-H | 2 | 2 | K | d cq 1 o JX 1 | a | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
rí *r O <γ X) ’u á? | •T< 04 O o 2 O 04 2 O | δ ot 2 O 2 U | G <=? 2 | c a ó 1 | a | Hf-I | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
>-? | 2 | 2 | ►T< | 2 | m f-H u J m | m 2 O t > | u< CQ 1 m | ^o o rs O <s 2 . O co 2' 0 o o £ | O « o r, 2 . o 21 O O ω s | Z-*\ Γ4 tí O ►d o, .2 P -c m | 3-(l-Me-pyrrol-2-yl) | Ί>> 1 » Γ2 >v fe m | ro 2 u 04 O u Ji 2 M δ o o | 4~> ta n o υ δ ÍE υ i m | 2 O 2 u 5 2 ΰ v δ co O | |
2 o II 2 o 33 u | 2 O 2! O l o | 2 O II 2 O δ 2 O | 2 υ II 2 υ 1 u | 2 u II δ f 2 u | 2 O II •τ' o δ 2 □ | 2 O II 2 o δ 2 O | 2 U II 2 υ δ 2 Q | T U 11 ►»< o δ o | 2 U II 2 □ 5 | 2 υ II 2 O u | 2 O II 2 υ ř 2 o | 2 υ & u l u | 2 υ II 2 o δ 2 U | 2 O O l u | 2 O II 2 o i rH o | |
w | ||||||||||||||||
S3 | o o | o u | O u | o υ | O u | O o | O O | O O | o υ | o o | o υ | o υ | o o | O o | o u | o υ |
o o | O | o o | o u | o u | o o | o o | O O | o u | z-~s 2 O 2 O | o o | o υ | o o | o o | 3 | o o | |
No. | c7 4-1 | oi í-l | r5 4-i | a oi 1—< | ti (S iH | o <s | SX o, i-l | sr o, tH | u o, i—1 | ce ťM —H | <44 Γ4 wK | 3 ot tH | <5 i-l | ž o, w | H Ol rK |
···· • · ··
- 132 ·· ···· e · · • · * • · · · · • · · · ·· ···· ·> · · • · · • · · • · · · ·· ··
i = rX C O W <*> > ® | Ό Ol | CN Ol | (N | CM | o | - | |
Μ s « a. -1 2 © | σ\ | o Ol | |||||
& | ffi | ffi | ffi | ffi | ffi | ffi | |
& . | ffi | £ | a | K | ffi | ||
o o 35 U II 35 u 1 m | <s 1 o 35 O II 35 O 1 m | o 35 U & O m | 3-CH=CH(3-Pyr) | 3-CH=CH(4-Pyr) | s | ffi | |
CH=NCH=CH | CH=NCH=CH | 35 O II 35 U ÍT 35 U | 35 U II 35 O 1 o | CH=NCH=CH 1 | 33 O w O o 2 o | CJ 35 U N u c ca % *T* u | |
w | |||||||
M | O O | O u | O o | o o | O u | O O | O O |
o o | o o | o o | o o | o o | O O | O O | |
o Z | >> | N C4 | rt Λ r* t-M | já Λ ^4 | o C5 fM W | C3 en rH | -O eo t-H |
133 • » · ··· ·· ···· • · · · 4 · • 4 · 4 4 4 · 4 4 4 4 4 • 44 4 · 44 4
Příklad 10
Údaje o inhibici PARP, VEGFR2 a MLK3 pro sloučeniny 14 a 15 obecného vzorce IV, kde J je H a R2 je H
Tabulka 6
č. | A | B | E,F | V | PARP % @ 10 μΜ | MLK3 % @ 1 μΜ |
14 | CO | CO | (CH2)3 | s | 19 | 18 |
15 | CO | co | (CH2)3 | 0 | 18 | 13 |
Příklad 10a
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 14a a 14b obecného vzorce IV, kde R2 je H
Tabulka 7
e. | A | B | E,F | J | V | PARP IC50 (nM) |
14a | CO | CO | (CH2)3 | 2-OCH3 | NH | 224 |
14b | CO | co | (ch2)3 | 4-OCH3 | NH | 19 |
·· ···· · · · ··» • · · · · · • · · · · ·
134
Příklad 10b
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 15a až I5m obecného vzorce IV, kde B je CO, V je NH, R2 je H a E-F = (CH2)3
Tabulka 8
Příklad | A | J | PARP IC50 (nM) |
15a | CO | 3-OCONC4H8O | 35 |
15b | CO | 3-OCONC4H8NCH3 | 51 |
15c | co | 3-OCONH(CH2)2OCH3 | 40 |
15d | co | 3-OCONH(CH2)3(l -imidazol) | 32 |
15e | co | 3-OCONH(ČH2)3(l-butyrolaktam) | 28 |
15f | co | 3-OCONHCH2(3-pyridyl) | 34 |
15g | co | 3-OCONH(CH2)2(2-pyridyl) | 36 |
15h | co | 3-OCONCH3(CH2)2(2-pyridyl) | 39 |
15i | co | 3-OCONCH3[CH2(4-pyridyl)j | 30 |
15j | co | 3-OCONHCH2(5-tetrazole) | 16 |
15k | co | 3-OCONHNC4H80 | 20 |
151 | co | 3-OCONC4H8N(CH2)2OH | 15 |
15m | co | 3-OCONH(CH2)2(2-pyridyl) | 31 |
135
Příklad 11
Příprava výchozích látek a meziproduktů
Způsoby a látky použité při přípravě výchozích látek, meziproduktů a inhibitorů jsou následující. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na deskách silikagelu (MK6F 60A, rozměr 25,4 x 76,2 cm, tloušťka vrstvy 250 pim, Whatman lne., Whatman House, UK). Preparátivní chromatografie na tenké vrstvě se provádí na deskách silikagelu (rozměr 508 x 508 cm, tloušťka vrstvy 1000 /zrn, Analtech, Newark, NJ) . Preparativní sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu Merck, Whitehouse Station, NJ, silikagel, 40 až 63 mm, 230 až 400 mesh. Vysokovýkonná kapalinová chromatografie se provádí za následujících podmínek: 1) rozpouštědla A = 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě, B = 0,1% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu (10 až 100 % B v průběhu 20 min nebo 10 až 95 % B v průběhu 20,5 min), 2) sloupec zorbax Rx-C8 (4,6 mm x 15 cm), 3) průtok 1,6 ml/min. Spektra nukleární magnetické resonance 1H NMR se zaznamenávají na přístroji GE QE Plus (300 MHz) s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. Hmotnostní spektra ES se zaznamenávají na přístroji VG platform II (Fisons Instruments).
Obrázek 1 znázorňuje způsoby přípravy meziproduktů, prekurzorů a výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu. Rovněž se zde znázorňuje příprava la.
Meziprodukt C se připraví následujícím způsobem.
K ochlazenému (-78 °C) roztoku indolu (A, 20 g, 171 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) se pomalu (v průběhu 30 min) přidává 2,5 M roztok n-butyllithia v hexanu (68,40 ml,
171 mmol). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu dalších
136 ··«* « ···· ♦ * ···· • « · * · · · · · • · · 0 0 * 0 · • 0 · · · · 0 · V 0 • · ·' * · 0 · · · 0 0 • · ··« · r · 0 ·* «· min, ponechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 10 min a ochladí se zpět na -78 °C. Do reakčni směsi se zavádí plynný oxid uhličitý po dobu 15 min s následujícím mícháním po dobu 15 min. Přebytek oxidu uhličitého se (s určitou současnou ztrátou tetrahydrofuranu) odstraní při teplotě místnosti z reakčni baňky s použitím vakua. Přidá se další suchý tetrahydrofuran (25 ml) do reakčni směsi, která se ochladí zpět na -78 °C. K reakčni směsi se pomalu přidává 1,7 M terc-butyllithium (100,6 ml, 171 mmol) v průběhu 30 min. Míchání pokračuje po dobu 2 h při teplotě -78 °C s následujícím pomalým přidáváním roztoku cyklopentanonu (B, 15,79 g, 188 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml). Po dalším míchání po dobu 1 h při teplotě -78 °C se reakce ukončí přídavkem vody po kapkách (10 ml) a poté nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml). Do baňky se přidá 300 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 10 min při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a trituruje diethyletherem (40 ml). Oddělená tuhá látka se zfiltruje, promyje chladným etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 22,40 g sloučeniny C ve formě bílé tuhé látky. Další podíl 4,88 g se obdrží z matečného louhu a promývacích podílů.
Fyzikální vlastnosti zahrnují teplotu tání 133 až 141 °C, retenční čas 8,68 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 8,46 (široký s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 1H) , 7,17 (t,
1H), 7,09 (t, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,2-1,6 (m, 8H).
Analytický vzorek byl překrystalován z refluxující směsi methano1/voda.
···· · ·* ···· ·· ··«· • · · · · « * · · • · · · e · t ft • · · · » '···* · • · · ···· ····
- 137 - “
Elementární analýza: vypočítané hodnoty pro Cý^H^NO (%) - C 77,58, H 7,51, N 6,96, nalezené hodnoty (%)
- C 77,13, H 7,12, N 6,96.
Meziprodukt D se připraví následujícím způsobem.
K roztoku sloučeniny C (20 g, 99,50 mmol) v acetonu (150 ml) se pomalu přidává 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml) v průběhu 10 min. Směs se míchá po dobu dalších 10 min a přidá se k ní voda (300 ml). Při stání se pomalu objevuje sraženina. Tato sraženina se zfiltruje, promyje směsí voda-aceton (2:1, 3 x 50 ml) a vysuší ve vakuu s obdržením 13,57 g látky D, která se použije v dalším kroku bez jakékoliv další purifikace. Spojené promývací podíly a matečný louh poskytuje stáním dalších 3,72 g bílé tuhé látky.
Fyzikální vlastnosti D zahrnují teplotu tání 166 až
167 °C.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 8,12 (široký s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,16 (t,
1H), 7,06 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,08 (kvintet, 2H).
Vzorek pro analýzu byl vyčištěn chromátografií na silikagelu (hexan/ether, 80:20).
Elementární analýza: vypočítané hodnoty pro C^H^N (%) - C 85,21, H 7,15, N 7,64, nalezené hodnoty (%) - C 85,08, H 7,16, N7,64.
Meziprodukt F se připraví následujícím způsobem. Směs sloučeniny D (13,57 g, 74,20 mmol) a E (14,4 g, 148 mmol) se důkladně promíchá a zahřívá na teplotu 190 °C v zatavené » · · » ·
- 138 trubici po dobu 1 h, ochladí se na teplotu místnosti, trituruje chladným methanolem a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát chladným methanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 10,30 g sloučeniny F, která se použije v dalším kroku bez jakékoliv další purifikace. Sloučeninu F lze charakterizovat jako žlutou amorfní tuhou látku.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-dg) δ 11,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,24 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,45 (m, 3H) , 1,13 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 279 (M-H)“.
Sloučenina G (la, 5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion) se připraví následujícím způsobem. Směs sloučeniny F (10,20 g, 36,42 mmol), DDQ (20,7 g, 91,18 mmol) a toluenu (100 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C v zatavené trubici přes noc, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrát se promyje několikrát methanolem (celkový objem 250 ml) pro odstranění veškerých vedlejších produktů. Sušení ve vysokém vakuu poskytuje 7,8 g sloučeniny G (la), která se použije bez jakékoliv další purifikace. Sloučenina G, též identifikovaná jako (la), je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem
10,90 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 11,80 (S, 1H) , 10,90 (S, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,20 (t, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 275 (M-H).
139
Následují příklady způsobů příprav prekurzorů a sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Příklad 12
Příprava lb
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,016 g,
0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává látka la (0,1 g, 0,36 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po ukončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá benzyl(3-mesylpropyl)ether (0,11 g, 0,45 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1,5 h, vylije do ledové vody (zhruba 10 g) a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (1 x 10 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml) a odpaří s obdržením zbytku, který se trituruje směsí ether/hexan (1:1, 5 ml) s obdržením tuhé látky. Tuhá látka se promyje methanolem, vysuší s obdržením 0,046 g sloučeniny lb. Sloučenina lb je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 17,92 min.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ
11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H),
7,10 (m, 5H), 4,30 (S, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 423 (M-H).
Příklad 13
Příprava sloučeniny 1c
140
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,016 g,
0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,1 g, 0,36 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá benzyl-4-brombutyronitril (0,08 g, 0,54 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1,5 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje methanolem a vysuší s obdržením 0,08 g sloučeniny lc. Sloučenina lc je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,31 min.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ
11,90 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H) ,
3,70 (t, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 342 (M-H).
Příklad 14
Příprava sloučeniny ld
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,088 g,
2,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,55 g, 2 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá 1-chlor-3-jodpropan (0,49 g, 0,54 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 6 h, odpaří na menší objem a vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje methanolem a vysuší s obdržením 0,4 g sloučeniny ld. Sloučenina ld je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 16,59 min.
141
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds) δ
11,90 (S, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H),
3,70 (m, 4H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 351 a 353 (M-H pro různé izotopy chloru).
Příklad 15
Příprava sloučeniny le
Roztok sloučeniny lb (0,042 g, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se hydrogenuje v Paarově aparatuře za přítomnosti hydroxidu palladnatého (0,020 g) a 1 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové při tlaku 276 kPa po dobu 2 h. Reakční směs se poté zfiltruje vrstvou CelituR a odpaří s obdržením zbytku, který se trituruje methanolem s obdržením 0,018 g sloučeniny le. Sloučenina le je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,18 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
11,90 (S, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H),
3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (široký, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 333 (M-H).
Příklad 16
Příprava sloučeniny lf
Směs sloučeniny ld (0,062 g, 0,18 mmol) a piperidinu • · » ·
142
(0,06 g, 0,7 mmol) v ethanolu (4 ml) se zahřívá na teplotu (80 až 85 °C) v zatavené trubici po dobu 3 d. Po ochlazení se reakční směs vylije na směs ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Zbytek se vysuší, rozpustí v methanolu (5 ml) a zpracuje aktivním uhlím. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytuje 0,005 g sloučeniny lf. Sloučenina lf je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,63 min.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 402 (M+H).
Příklad 17
Příprava sloučeniny lg
Směs sloučeniny Id (0,066 g, 0,19 mmol) a přebytku morfolinu v ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu (80 až 85 °C) v zatavené trubici po dobu 3 d. Po ochlazení se reakční směs odpaří, vyjme methanolem (3 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidáváním vody po kapkách k roztoku se vytvoří tuhá látka, která se filtruje a znovu rozpustí v ethyl-acetátu. Vysušení a odpaření rozpouštědla poskytuje 0,019 g sloučeniny lg. Sloučenina 1 g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,91 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de) δ
11,90 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H) ,
3,70 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 10H), 1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M+H).
Příklad 18
Příprava sloučeniny lh
143
Směs sloučeniny ld {0,052 g, 0,15 mmol) a přebytek diethylaminu v ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu (80 až 85 °C) v zatavené trubici po dobu 3 d. Po ochlazení se reakční směs vylije na směs ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,015 g sloučeniny lh. Spojené promývací podíly a matečný louh poskytují stáním dalších 0,014 g sloučeniny lh. Sloučenina lh je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,47 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 9,00 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,25 (m, 6H) , 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,00 (t, 6H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 390 (M+H).
Příklad 19
Příprava sloučeniny lj
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,008 g,
0,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,05 g, 0,18 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá fenylsulfonylchlorid (0,035 g, 0,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Zbytek se postupně promyje vodou a methanolem a vysuší s obdržením 0,036 g sloučeniny lj. Sloučenina lj je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 16,19 min.
9999 9 ·· 9999 ·♦ 9999
99 · 9 · 9 9 · • 9 9 9 9 · · · • *··· 9 · * · ·
9 9 999* «999 • 9 999 99 99 99 99
- 144 Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ 12,10 (S, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,70 (m, 3H),
7,50 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (ΐϊΐ, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 415 (M-H).
Příklad 20
Příprava sloučeniny lk
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,048 g,
1,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,3 g, 1,1 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml) a směs se míchá po dobu 30 min. V oddělené baňce se míchá směs Boc-Lys(Boc)-dicyklohexylaminové soli (1,16 ml, 2,2 mmol), TBTU (0,71 g, 2,2 mmol), NMM (0,22 g, 2,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) po dobu 30 min a přidá se do první reakční baňky. Směs se míchá po dobu 1 h (vysokovýkonná kapalinová chromatografie ukazuje 70 % nového produktu), vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou, vysuší ve vysokém vakuu, rozpustí v dioxanu (3 ml) a přidá se 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 h se reakční směs zfiltruje a zbytek se promyje několikrát dioxanem a poté etherem. Vysušení ve vysokém vakuu poskytuje 0,1 g sloučeniny lk. Sloučenina lk je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 5,93 min.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (široký, 3H), 8,00 (široký, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 5,00 (široký, 1H),
145 • A A A A · « A A · • A AAAA AA··
3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 soubory širokého signálu, 2H), 1,50 (široký m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 406 (M+2H).
Příklad 21
Příprava sloučeniny 11
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem, jako se popisuje výše pro přípravu sloučeniny lk. Tím se obdrží z 0,1 g sloučeniny la a 0,14 g Boc-S-alaninu jako výchozích látek 0,025 g sloučeniny 11. Sloučenina 11 je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,45 min.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,00 (široký, 3H), 7,50 (m,
2H) , 7,25 (t, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 348 (M+H).
Příklad 22
Příprava sloučeniny lm
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem, jako se popisuje výše pro přípravu sloučeniny lk. Tím se obdrží z 0,1 g sloučeniny la a 0,13 g Boc-glycinu jako výchozích látek 0,028 g sloučeniny lm. Sloučenina lm je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,14 min.
Nukleární magnetická resonance *Η NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (široký, 3H), 7,60 (m,
146 »00 0 0
2H), 7,30 (t, 1H), 4,30 (s, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 2,25 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 334 (M+H).
Příklad 23
Příprava sloučeniny lp
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,08 g, 2 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,5 g, 1,8 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá benzyl-2-bromacetát (0,46 g, 2 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Surový zbytek se poté purifikuje mžikovou chromatografií (20 % tetrahydrofuranu v toluenu) s obdržením 0,2 g sloučeniny lp. Sloučenina lp je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,59 min.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 6H),
5,10 (S, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 423 (M-H).
Příklad 24
Příprava sloučeniny ln
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,029 g,
0,72 mmol) v suchém dimethyl formamidu (2 ml) se pomalu při•4 4444 ·
- 147 • 4 4 · · «
4 4 4 4 4 • 4 4 * 4 4 4 • 44 * * 4* *
44 4· 4· dává sloučenina la (0,17 g, 0,6 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá benzyl-2-bromethylether (0,16 g, 0,73 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 4 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Surový zbytek se poté purifikuje mžikovou chromatografii (20 % tetrahydrofuranu v toluenu) s obdržením 0,13 g sloučeniny ln. Sloučenina ln je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,62 min.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ
11,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,70 (překrývající se dd, 2H), 3,60 (překrývá jící se dd, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m,
2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 409 (M-H).
Příklad 25
Příprava sloučeniny lo
Roztok sloučeniny ln (0,1 g, 0,24 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se hydrogenuje v Paarově aparatuře za přítomnosti hydroxidu palladnatého (0,025 g) a 1 kapky koncent rované kyseliny chlorovodíkové při tlaku 310 kPa po dobu 16 h. Reakční směs se poté zfiltruje vrstvou CelituR a odpaří s obdržením 0,077 g odpovídajícího debenzylováného produktu ve formě žluté amorfní tuhé látky s retenčním časem 10,37 min.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ
11,90 (S, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H),
- 148 ·»♦· ·»»»
9» 4444 · 4 · · • 4 · · 4 · • 4 · · 4 · 4
44 44 44
4,80 (t, 1H) , 3,60 (tn, 4H) , 3,25 {2 soubory t, 4H) , 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 319 (M-H).
Výše popsaný produkt (0,052 g, 0,163 mmol) se převede za přítomnosti p-toluensulfonylchloridu (0,214 g, 1,122 mol) a pyridinu (3 ml) na odpovídající p-toluensulfonylový derivát (0,07 g). Roztok této sloučeniny (0,05 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) a přebytek diethylaminu se podrobí refluxu v zatavené trubici po dobu 2 d. Přebytečné rozpouštědlo a reakční činidlo se odpaří. Zbytek se promyje několikrát methanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,20 g sloučeniny lo. Sloučenina lo je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,06 min.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds) δ
11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H),
3,60 (t, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (q, 4H), 2,25 (m, 2H), 0,80 (t, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 376 (M+H).
Příklad 26
Příprava sloučeniny lq
Roztok sloučeniny lp (0,030 g, 0,071 mmol) v směsi methanol/dimethylformamid (1:1, 10 ml) se hydrogenuje v Parrově aparatuře za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (typ DeGussa, obsah vody 50 %) při tlaku 276 kPa po dobu 15 min. Reakční směs se poté zfiltruje vrstvou CelituR a odpaří s obdržením 0,025 g sloučeniny lp. Sloučenina lp je žlutá tt 4444
4 4
149
444 4444 4
44 4 4 44 4 amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,36 min.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-ds) δ 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H),
4.25 (s, 2H) , 4,00-3,00 {široký, 1H), 3,25 (m, 4H) ,
2.25 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 333 (M-H).
Příklad 27
Příprava sloučeniny lr
K roztoku sloučeniny lq (0,20, 0,060 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se při teplotě 0 °C přidá EDC1 (0,012 g, 0,063 mmol). Směs se míchá po dobu 10 min a přidá se komplex HOBt-amoniak (0,017 g, 0,112 mmol, 1,12 g komplexu se připraví reakcí 1,30 g HOBt a 1,1 ml 28% hydroxidu amonného v 10 ml acetonu s následným odpařením rozpouštědel) . Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá přes noc. Poté se nalije na směs ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,012 g sloučeniny lr. Sloučenina lr je žlutá tuhá látka s retenčním časem 9,28 min.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 332 (M-H).
Příklad 28
Příprava sloučeniny ls
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,016 g,
0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidá-
150 φ·φφ • φ • * • φ φ φ φ vá sloučenina la (0,1 g, 0,36 mmol) v suchém dimethyl forma midu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá N-brommethylftalimid (0,096 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C přes noc, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,1 g sloučeniny is. Sloučenina ls je žlutá tuhá látka s retenčním časem 13,07 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de) δ 12,00 (S, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 2H),
7,25 (t, 1H), 5,50 (S, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 434 (M-H).
Příklad 29
Příprava sloučeniny lt
11-Methyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Sloučenina 5a (20 mg, 0,076 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml) se zpracuje jodmethanem (11,4 mg, 0,08 mmol) a hydridem sodným (8,1 mg 60%, 0,2 mmol) v průběhu 18 h. Přidá se voda (1 ml). Výsledná sraženina se vaří pod zpětným chladičem s acetonem, ochladí a sraženina se sbírá s obdržením produktu ve formě bělavé tuhé látky (9 mg, výtěžek 43 %) Hmotnostní spektrometrie MS m/e 277 (M+H)*.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-d ) δ 8,45
- 151 • 444 4 *4 4444
44 44 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (t,
2H), 2,25 (kvintet, 2H).
Příklad 30
Příprava sloučeniny lu
11-[Bis(terc-butoxykarbonyl)-L-lysyl]-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]kařbazol-7(6H)-on
Bis-(terc-butoxykarbonyl)lysylový derivát se připraví podle popisu pro sloučeninu lk a purifikuje chromatografií směsí dichlorethan/ether s obdržením žluté sklovité látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 613 (M+Na)+.
Příklad 31
Příprava sloučeniny lv
Dihydrochlorid ll-L-lysyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu
Skupiny BOC sloučeniny lu se hydrolyzují 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu s obdržením produktu ve formě hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 391 (M+H)1, 263 (M+H+Lysyl)*.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 12,1 (S, 1H), 8,6 (s, 3H), 8,4 (s, 3H), 8,08 (1H, d), 8,0
- 152 ··«· » «» ···» ·· »»*» «·· ·· «»» · • · · * · ··· • «··· *··· · «· · ·»·· ···· (s, 3H), 7,62 (d, IH), 7,50 (t, IH), 7,32 (t, IH), 5,35 (s, 2H), 5,15 (m, IH), 3,85 (m, IH), 2,75 (m, 2H), 2,2-1,5 (m, 6H) .
Příklad 32
Příprava sloučeniny 2a
Směs sloučeniny la (1 g, 3,6 mmol), N-bromsukcinimidu (0,64 g, 3,62 mmol) a suchého dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Reakční směs se poté vylije do methanolu (100 ml) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát methanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,97 g sloučeniny 2a. Produkt je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,39 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de) δ 12,00 (S, IH) , 11,00 (S, IH) , 8,70 (s, IH) , 7,60 (d, IH) ,
7,50 (d, IH), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 353 a 355 (M-H pro různé izotopy bromu).
Příklad 33
Příprava sloučeniny 2b
Směs sloučeniny la (0,20 g, 0,72 mmol) N-chlorsukcinimidu (0,106 g, 0,75 mmol) a suchého dimethylformamidu (5 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 h. Reakční směs se poté vylije do methanolu (10 ml) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát methanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,11 g sloučeniny 2b. Sloučenina 2b je
- 153 • 0» 000# 00 0000 ·· 0 0 · · · 0 • 0 0 0 0 0 4
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0000
4 00 ·0 00 00 žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,06 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (S, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 309 a 301 (M-H pro různé izotopy chloru).
Příklad 34
Příprava sloučeniny 2c
Tato sloučenina se připraví s použitím 5-fluorindolu jako výchozí látky stejným způsobem v několika krocích, jak se popisuje pro přípravu sloučeniny la z indolu. Sloučenina 2c je oranžová amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,50 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (t, 1H, ) , 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (širokým, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 293 (M-H).
Příklad 35
Příprava sloučeniny 2d
K suspenzi chloridu hlinitého (0,072 g, 0,54 mmol) v 1,2-dichlorethanu (2 ml) o teplotě 0 °C se přidá acetylchlorid (0,042 g, 0,54 mmol). Do reakčni baňky se pomalu přidává suspenze sloučeniny la (0,050 g, 0,18 mmol)
- 154 v 1,2-dichlorethanu (4 ml). Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 4 h, vylije se na směs ledu (zhruba 10 g) a 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou, míchá se přes noc ve směsi methanol/voda (4:1, 5 ml) a zfiltruje. Promyje se malými objemy methanolu a etheru a vysuší ve vakuu s obdržením 0,023 g sloučeniny 2d. Sloučenina 2d je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,82 min.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-dg) δ
12,25 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H),
7,50 (d, 1H, ) , 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 317 (M-H).
Příklad 36
Příprava sloučeniny 2e
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem, jako se popisuje výše pro přípravu sloučeniny 2d. S použitím 0,050 g sloučeniny la a 0,10 g bromacetylbromidu jako výchozích látek se tedy obdrží 0,045 g sloučeniny 2e. Sloučenina 2e je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,76 min.
Nukleární magnetická resonance ’Ή NMR (DMSO-ds) δ 12,30 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,60 (d, 1H, ) , 4,80 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 396 (M-H).
*
- 155 ·· · ·· ···· 0« 0000 ··· · · 0 00 · • 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 · 0 0000 · • · ···· 0 0 0 0 • · · · 00 «0 00 ··
Příklad 37
Příprava sloučeniny 2f
Tato sloučenina se připraví podle stejného způsobu, jako se popisuje výše pro přípravu sloučeniny 2e. S 0,2 g výchozí látky la se obdrží 0,2 g látky 2f. Sloučenina 2f je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,96 min.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,50 (d, 1H, ) , 5,70 (q, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 410 (M-H).
Příklad 38
Příprava sloučeniny 2g
Směs sloučeniny 2e (0,036 g, 0,09 mmol) triethylaminu (0,010 g, 0,10 mmol) a N-methylpiperazinu (0,010 g, 0,10 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,010 g sloučeniny 2g. Sloučenina 2g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 5,77 min.
Nukleární magnetická resonance 3H NMR (DMSO-ds) δ
12,25 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,50 (d, 1H, ) , 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,50 • · • · · · • · · · • · • 9 9 9
- 156 (širokým, 6H) , 2,10 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 417 (M+H).
Příklad 39
Příprava sloučeniny 2h
Směs sloučeniny 2e (0,040 g, 0,10 mmol), triethylaminu (0,011 g, 0,11 mmol) a morfolinu (0,0096 g, 0,11 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,19 g sloučeniny 2h. Sloučenina 2h je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,50 min.
Nukleární magnetická resonance τΗ NMR (DMSO-dg) δ
12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,60 (d, 1H, ) , 3,70 (s, 2H), 3,50 (široký, 4H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (široký, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M+H).
Příklad 40
Příprava 2i
Směs sloučeniny 2e (0,040 g, 0,1 mmol), triethylaminu (0,011 g, 0,11 mmol) a piperidinu (0,009 g, 0,11 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát • * ·· · · • ·
- 157 » · · ·· · · · · • · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · ♦ · · <···· • · «· · «· ·· ·· ·· vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,034 g sloučeniny 2i. Sloučenina 2i je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,32 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12,25 (široký, 1H), 11,00 (široký, 1H), 9,50 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H, ) , 3,50 (s, 2H), 3,50 (s, 2H) , 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (široký, 4H), 2,25 (široký m, 2H),
1,50 (široký, 4H), 1,30 (široký, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 402 (M+H).
Příklad 41
Příprava sloučeniny 2j
Směs sloučeniny 2e (0,040 g, 0,1 mmol), triethylaminu (0,012 g, 0,12 mmol) a diethylaminu (0,009 g, 0,12 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,026 g sloučeniny 2j. Sloučenina 2j je tmavě hnědá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,04 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12,25 (široký, 1H), 11,00 (široký, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H,), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t,
4H), 2,60 (q, 4H), 2,25 (širokým, 2H), 1,00 (t, 6H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 390 (M+H).
Příklad 42 • · · · • ·
158 • · · 9 · · · • · · · * · · · «· · · · · ·*
Příprava sloučeniny 2k
Směs sloučeniny 2e (0,050 g, 0,13 mmol), triethylaminu (0,028 g, 0,27 mmol) a hydrochloridu sarkosin-terc-butylesteru (0,025 g, 0,135 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,035 g sloučeniny 2k. Sloučenina 2k je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,20 min.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,60 (d, 1H, ) , 4,10 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (širokým, 2H), 1,40 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 461 (M+H).
Příklad 43
Příprava sloučeniny 21
Směs sloučeniny 2k (0,018 g, 0,039 mmol) a kyseliny trifluoroctové (0,3 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Odstraní se přebytečná kyselina trifluoroctová a do reakční baňky se přidá ethyl-acetát (5 ml) Tuhá látka, která se pomalu objevuje, se filtruje, promyje několikrát ethyl-acetátem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,016 g slou čeniny 21. Sloučenina 21 je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,34 min (široký interval).
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-dg) δ
- 159 • · · · · « · « · · · • 4 4 4 4 4 4 « 4 · · · · · » • · · 4 · β €>»
12,20 (S, 1Η), 11,00 (S, 1Η), 9,40 (S, 1Η), 8,10 (d, 1Η),
7,60 (d, 1Η,), 4,70 (s, 2Η) , 3,70 (s, 2Η), 3,50 (široký,
2Η), 3,25 (2 soubory t, 4Η), 2,70 (s, 3Η), 2,25 (široký m, 2Η) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 406 (M+H).
Příklad 44
Příprava sloučeniny 2m
K suspenzi chloridu hlinitého (2,89 g, 21,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) o teplotě 0 °C se přidá anhydrid kyseliny jantarové (1,086 g, 10,86 mmol). Do reakční baňky se pomalu přidává suspenze sloučeniny la (1 g, 3,62 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml). Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 5 h, vylije se na směs ledu (zhruba 10 g) a 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou, míchá se přes noc ve směsi methanol/voda (4:1, 10 ml) a zfiltruje. Produkt se postupně promyje malými objemy vody a etheru a vysuší ve vakuu s obdržením 1,16 g sloučeniny 2m. Sloučenina 2m je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,17 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 12,30 (s, 1H), 12,10 (široký, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H,), 3,40 <m, 2H) , 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 375 (M-H).
Příklad 45
160
Příprava sloučeniny 2n
K roztoku sloučeniny 2e (0,040 g, 0,1 nunol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se přidá 1,2,4-triazol, sodný derivát (0,014 g, 0,14 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min při teplotě místnosti, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,024 g sloučeniny 2n. Sloučenina 2n je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,28 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
12,50 (S, 1H) , 11,00 (S, 1H), 9,30 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) ,
8,20 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H,), 6,00 <S, 2H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 386 (M+H).
Příklad 46
Příprava sloučeniny 2o
Způsob s kyanidem měďným
Směs sloučeniny 2a (0,1 g, 0,28 mmol), kyanidu mědného (0,075 g, 0,85 mmol) a 1-methyl-2-pyrrolidinonu (4 ml) se zahřívá na teplotu 175 °C v zatavené trubici přes noc, ochladí se na teplotu místnosti, zfiltruje se vrstvou silikagelu a odpaří na malý objem a nalije do vody (20 ml). Vysrážená tuhá látka se zfiltruje, promyje vodou, vysuší a purifikuje sloupcovou chromatografií (elucí ethyl-acetátem) s obdržením 0,006 g sloučeniny 2o.
- 161
Způsob s kyanidem zinečnatým
Směs sloučeniny 2a (2,33 g, 6,56 mmol) a kyanidu zinečnatého (1,56 g, 13,3 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (22 ml) pod atmosférou dusíku. Přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium (1,17 g, 0,10 mmol, 15 molárních %) a směs se míchá při teplotě 125 °C po dobu 80 min. Teplý roztok se zfiltruje ve vakuu CelitemR a vrstva Celitu se promyje horkým dimethyl formamidem. Filtrát se zředí 2 objemy vody. Výsledná sraženina se sbírá, vysuší a trituruje ethyl-acetátem a promyje ethyl-acetátem, potom etherem a obdrží se slabě znečištěný produkt jako hnědavě oranžová tuhá látka (2,17 g). Tu lze purifikovat sloupcovou chromatografii jako výše. Sloučenina 2o je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,51 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,40 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H,),
7,60 (d, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H)..
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 300 (M-H).
Příklad 47
Příprava sloučeniny 2p
Hydrochlorid 3-(aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dionu
-Kyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo [3, 4-c] karbazol-5 (6H) , 7-dion, sloučenina 2o (580 mg) se rozpustí v dimethylformamidu (58 ml). Roztok se nasytí amoniakem a hydrogenuje při tlaku 380 kPa čerstvě připraveným
162 [R. Mozingo, Org. Synth., 3, 181-183 (1955)] Raneyovým niklem W-2 (2,4 g) v průběhu 7 d. Přidá se další Raneyův nikl podle potřeby. Sraženina obsahující katalyzátor a malé množství produktu se odstraní a rozpouštědlo se odpaří z filtrátu s obdržením oranžového surového produktu (408 mg). Tento surový produkt se suspenduje ve vodě (70 ml) a 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a smísí s CelitemR 521 a poté se zfiltruje. Zbytek se lyofilizuje s obdržením produktu ve formě žluté tuhé látky (288 mg, výtěžek 44 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (široký s, 3H), 7,65 (m, 2H), 4,19 (široký s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,31 (kvintet, 2H). NMR (D^O) d 7,58 (S, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 289 (M+H-NHJ*, 306 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro <2ι8Ηΐ5Ν3Ο2.2,1 HCl.1,6 H2O (%) - C 52,64, H 4,98, N 10,23, Cl 18,13, nalezená hodnota (%) - C 52,38, H 4,61, N 10,03, Cl 18,29.
Příklad 48
Příprava sloučeniny 2q
Hydrochlorid bis-[5(6H),7-dioxo-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-3-ylmethyl] aminu
Při rozpuštění 3-kyano-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dionu 2o (115 mg)
163 v dimethylformamidu a hydrogenaci jako výše, avšak za přítomnosti amoniaku, ukazuje vysokovýkonná kapalinová chromatografie směs 60:40 dimeru 2q a monomeru 2p. Směs se míchá s 0,01 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a zfiltruje. Sraženina se extrahuje dimethylformamidem (15 ml) s obdržením produktu ve formě žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) 6 10,09 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,73 (d, 2H),
4,13 (široký s, 4H), 3,28 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 2,30 (kvintet, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 594 (M+H)*.
Příklad 49
Příprava sloučeniny 2r
-(Acetylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
EDCI (30 mg, 0,156 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu 3-(aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dionu (2p, 31 mg, 0,10 mmol), NMM (15 μΐ, 13 mmol), HOBT-H2O (16 mg, 0,10 mmol) a kyseliny octové (10 mg, 0,17 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml). Veškeré tuhé látky se rozpouštějí v průběhu 10 min. Po 2 d se přidá voda (4 ml). Sraženina se sbírá a promývá vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, poté se vysuší, obdrží se produkt (2r, 23 mg, 73 % výtěžku) ve formě zlatohnědé tuhé látky.
164
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
11,92 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 7,54 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 4,43 (d, 2H) , 3,27 (t, 2H) , 3,19 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H), 1,91 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 346 (M-H).
Příklad 50
Příprava sloučeniny 2s
3-(Propanoylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se z 2p a kyseliny propionové způsobem podobným způsobu při přípravě sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, 1H),
7,52 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 4,42 (d, 2H) , 3,30 (t, 2H) , 3,22 (t, 2H), 2,35 (kvintet, 2H), 2,22 (q, 2H), 1,11 (t,
3H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 360 (M-H)_.
Příklad 51
Příprava sloučeniny 2t
3-(Butanoylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H) , 7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a kyseliny máselné způ
165 sobem podobným způsobu přípravy sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d ) δ 11,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (t, 1H),
7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,28 (kvintet, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,60 (m, 2H),
0,89 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 374 (M-H)-.
Příklad 52
Příprava sloučeniny 2u
3-(Benzoylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a kyseliny benzoové způsobem podobným způsobu přípravy sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
11,94 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (m, 6H), 4,67 (d, 2H), 3,27 (t, 2H),
3,19 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 408 (M-H)-.
Příklad 53
Příprava sloučeniny 2v
3-(N-(2-(N-Boc-amino)acetyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
166
Připraví se ze sloučeniny 2p a BOC-glycinu způsobem podobným způsobu přípravy sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 11,93 (S, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,96 (široký s, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,27 (t, 2H) , 3,19 (t, 2H), 2,33 (kvintet, 2H), 1,40 (S, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 461 (M-H).
Příklad 54
Příprava sloučeniny 2w
3-(N-(4-(N-Boc-amino)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a B0C-4-aminomáselné kyseliny způsobem podobným způsobu při přípravě sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds) δ 11,87 (s, 1H), 10,90 <s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (t, 1H),
7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,77 (Široký S, 1H), 4,41 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,93 (kvintet, 2H), 2,29 (kvintet, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,65 (kvintet, 2H), 1,37 (s, 9H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 489 (M-H) .
Příklad 55 ·««·
- 167
Příprava sloučeniny 2x
3-(N- (2-(Amino)acetyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Tato sloučenina se připraví zpracováním sloučeniny 2v 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.
Nukleární magnetická resonance NMR (D2O) δ 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,32 (široký s, 2H), 3,90 (Široký s, 2H), 3,76 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,65 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 363 (M+H)*.
Příklad 56
Příprava sloučeniny 2y
3-(N-(4-(Amino)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Tato sloučenina se připraví zpracováním sloučeniny 2w 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.
Nukleární magnetická resonance NMR | (D2O) | δ 7,36 (S, | |
1H) , | 7,03 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,26 (s, | 2H) , | 3,84 (t, |
2H) , | 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,09 (t, | 2H) , | 2,45 (t, |
2H) , | 2,02 <m, 4H), 2,15 (t, 2H), 1,61 (m, | 2H) . |
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 391 (M+H)*.
Příklad 57
0000
0« 0000
- 168 Příprava sloučeniny 2z
3-(N-(3-(Methoxykarbonyl)propanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a monomethyl-sukcinátu způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny 2r.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 418 (M-H) .
Příklad 58
Příprava sloučeniny 2aa
3-(N-(3-(Methoxykarbonyl)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a monomethyl-glutarátu způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny 2r.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 432 (M-H) .
Příklad 59
Příprava sloučeniny 2ab
3-(N-(3-(Karboxy)propanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion ···♦
44 4 · 4 4 4 ·
4 · 4 4 444
4444 4444 4
4 4444 4·44
444 44 44 44 44
- 169 Anhydrid kyseliny jantarové {3,1 mg, 0,031 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu 3-(aminomethyl) -5,7,8,9,10., 11 -hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dionu (9,8 mg, 0,029 mmol) a NMM (9 μΐ, 0,082 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml). Tuhá látka se rozpustí v průběhu 30 min a poté se vytvoří nová sraženina. Po 1 h se přidá 1 M roztok kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se sbírá, promývá vodou a poté se suší s obdržením produktu, sloučeniny 2ab (11,4 mg, výtěžek 98 %) ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M-H)“.
Příklad 60
Příprava sloučeniny 2ac
3-(N-(4-(Karboxy)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se z anhydridu kyseliny glutarové způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 2ab.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 418 (M-H)~.
Příklad 61
Příprava sloučeniny 2ad
3-(N-Boc-aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
NMM (14 mg, 0,14 mmol) se přidá ke směsi hydrochlori170 ··©· 4 4© ··©· ·· ···· ··· · · ··· © • «··· · · · · · • · · ♦♦·· ©··· t© ·♦· ♦· ·· ·* ·· du 3-(aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[alpyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dionu (2p, 15 mg, 0,045 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonátu (18 mg, 0,082 mmol) v dimethylformamidu (1 ml). Po 2 h se směs zfiltruje a přidá se voda (5 ml). Sraženina se sbírá a promývá 3% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a poté se vysuší s obdržením produktu (12 mg, výtěžek 67 %) ve formě zlatohnědé tuhé látky. Tuto tuhou látku lze purifikovat chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem s obdržením žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 8,78 (s
1H) , | 8,34 | (s, | 1H) , | 7,49 (s, | 1H) , | 7,31 (m, | 1H) , | 5,00 (m, 1H), |
4,51 | (s, | 1H) , | 3,40 | (t, 2H), | 3,16 | (t, 2H), | 2,39 | (kvintet, |
2H) , | 1,53 | (s, | 9H) . |
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M-H) .
Příklad 62
Příprava sloučeniny 2ae
K suspenzi sloučeniny 5a (0,1 g, 0,36 mmol) v methylenchloridu (2 ml) o teplotě 0 °C se pomalu přidává kyselina chlorsulfonová (0,05 g, 0,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 min, poté se míchá při teplotě místnosti přes noc a zfiltruje. Zbytek se promyje postupně methylenchloridem a etherem. Poté se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 0,008 g sloučeniny 2ae. Sloučenina 2ae je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 4,89 min (široký).
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-dg) δ ♦ · ♦»··
- 171 ·· ··«· • *· · « · · · · • · · » · «·· • · · · ♦ · · * · « • » · A ♦ · · «··· ·· ··· ·· Λ· ·* ··
12,00 (s, 1Η), 11,00 {S, 1Η), 9,10 (S, 1Η), 7,75 (d, 1Η), 7,40 (d, 1Η), 3,25 (2 soubory t, 4Η), 2,50 (s, 1Η), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 355 (M-H).
Příklad 62a
Příprava sloučeniny 2af
K roztoku sloučeniny 5a (26 mg, 0,10 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (15 mg,
0,11 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h a poté se přidává po kapkách do míchané baňky s vodou (10 ml). Výsledná sraženina se sbírá filtrací za odsávání, promyje se vodou (3 x 5 ml) a vysuší do konstantní hmotnosti s obdržením 15 mg (52 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 295/297 (M+H)*-.
Příklad 62b
Příprava sloučeniny 2ag
Suspenze sloučeniny 5c (305 mg, 1,06 mmol) v 1,4-dioxanu (15 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 72 h. Dioxan se odstraní odpařením na rotačním zařízení a produkt se sbírá filtrací s odsáváním, promývá vodou do neutrální reakce a vysuší na vzduchu do konstantní hmotnosti s obdržením 315 mg (97 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě hnědé až světle hnědé tuhé látky.
999· •w ····
9999 • ·· 9 « 9 9 9 · • 9 · · · 9 9 9 • 9 · · 9 · 9 9 9 « · 9 9 9 9 ·«·· »99 99 99 99 99
- 172 Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H)*.
Příklad 62c
Příprava sloučeniny 2ah
K roztoku sloučeniny 2ag (75 mg, 0,25 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a ethanolu (1 ml) se přidá roztok (trimethylsilyl)diazomethanu (2 M roztok v hexanu, 0,6 ml, 1,2 mmol). Po míchání po dobu 4 h se přidá několik kapek ledové kyseliny octové, rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje ve vodě (5 ml) a lyofilizuje s obdržením 11 mg (91 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě hnědé či světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 319 (M-H)*.
Příklad 62d
Příprava sloučeniny 2ai
K roztoku sloučeniny 2ag (20 mg, 0,065 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, mg, 0,098 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát (BOP, 43 mg, 0,098 mmol). Směs se míchá po dobu 2 h, přidá se N,N-dimethylethylendiamin (9 mg, 0,098 mmol) a míchání pokračuje po dobu 1 až 3 h do ukončení reakce stanoveného na základě analýzy vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Směs se odpaří do olejovitého zbytku, promyje důkladně etherem, rozpustí v 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 ml) zfiltruje do vyčeření a lyofilizuje s obdržením 25 mg (93 %) sloučeniny podle nad-
• ·
- 173 pisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 377 (M+H)*.
Příklad 62e
Příprava sloučeniny 2aj
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai. Ze sloučeniny 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 4-(2-aminoethyl)morfolinu (13 mg, 0,098 mmol) se obdrží 29 mg (97 %) sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 419 (M+H)*.
Příklad 62f
Příprava sloučeniny 2ak
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai s tím rozdílem, že se oddělení produktu dosáhne zředěním reakční směsi ethyl-acetátem (15 ml) a promytím výsledné sraženiny ethyl-acetátem (2 x 5 ml) a etherem (5 ml). Ze sloučeniny příkladu 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a morfolinu (7 mg, 0,078 mmol) se obdrží 4 mg (17 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 376 (M+H)*.
Příklad 62g
Příprava sloučeniny 2al
174
·· ··· ·
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai s tím rozdílem, že se oddělení produktu dosáhne odpařením dimethylformamidu, mícháním zbytku s methanolem (3 ml) a promytím zbývající sraženiny 50% směsí methanol/ether (5 ml) a etherem {5 ml). Z látky z příkladu 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 4-(N-methyl-aminomethyl)pyridinu (12 mg, 0,098 mmol) se obdrží 18 mg (67 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 411 (M+H)*.
Příklad 62h
Příprava sloučeniny 2am
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai s tím rozdílem, že se produkt oddělí odpařením diemthylformamidu, mícháním zbytku s 50% směsí methanol/ether (2 ml) a promytím zbývající sraženiny etherem (2x3 ml). Ze sloučeniny příkladu 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a dihydrochloridu N-methylhistaminu (21 mg, 0,104 mmol) se obdrží 5 mg (19 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 414 (M+H)*.
Příklad 62i
Příprava sloučeniny 2an
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai. Ze sloučeniny příkladu 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 2-(N-methylaminomethyl)pyridinu (13 mg, 0,104
- 175 -
mmol) se obdrží 27 mg (99 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 411 (M+H)*.
Příklad 62j
Příprava sloučeniny 2ao
Směs 5-triisopropylsilyloxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu (0,4 g, 1 mmol) a maleinimidu (0,15 g, 1,6 mmol) v kyselině octové se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší síranem hořečnatým. Sušící prostředek se odfiltruje a zbytek se odpaří s obdržením 0,31 g produktu .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 451 (M-H)*.
Dielsův-Alderův adukt (1,2 g, 2,6 mmol) v kyselině octové (60 ml) se přidá k 30% peroxidu vodíku (15 ml) s másledujícím zahříváním po dobu 90 min při teplotě 50 °C. Směs se odpaří a poté se přidá voda a oddělí se hnědá tuhá látka, 1,07 g.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 447 (M-H)*.
Výše popsaný karbazol (0,3 g, 0,66 mmol) a TBAF (1,67 ml 1 M roztoku, 1,67 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se míchá po dobu 0,5 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Ethyl-acetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a
176 • · · ··· ·· ···· odpaří s obdržením 0,13 g 2ao.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 291 (M-H)*.
Příklad 62k
Příprava sloučeniny 2ap
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-methoxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu jako výchozí látky s obdržením 2ap.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H).
Příklad 621
Příprava sloučeniny 2aq
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-ethoxyethoxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu jako výchozí látky s obdržením 2aq.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 363 (M-H).
Příklad 62m
Příprava sloučeniny 2ar
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-diethylaminoethyloxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením slouče• ·
177 niny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 392 (M+H)*.
Příklad 62n
Příprava sloučeniny 2as
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-dimethylaminoethyloxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 378 (M+H).
Příklad 62o
Příprava sloučeniny 2at
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-morfolinoethoxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 406 (M+H).
Příklad 62p až 62x
Údaje pro sloučeniny 2au až 2bc
Tabulka 9 • · 4 4 · 4 · · · « • 4 4 · ·
178 • · · • · 4 · • 4 44
X
Příklad | Slouč. | Hni. spektr, (m/e) |
62p | 2au | 333 (M-H)' |
62q | 2av | 303 (M+Hf |
62r | 2aw | 305 (M-H)' |
62s | 2ax | 319 (M-H)' |
62t | 2ay | 279 (M+Hf |
62u | 2az | 303 (M-H)' |
62v | 2ba | 361 (M-H)' |
62w | 2bb | 347 (M-H)' |
62x | 2bc | 314 (M-H)' |
Příklad 62y
Příprava sloučeniny 2bd
Provede se karboxylace podle Neuberta a Fishela [Org. Synth. Col., 7, 420-424 (1990)]. Oxalylchlorid (1,0 ml,
1,45 g, 11,4 mmol) se přidá k míchané suspenzi chloridu hlinitého (1,50 g, 11,3 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) při teplotě 20 °C. Po 1 min se přidá sloučenina la (1,00 g,
3,62 mmol) a směs se míchá po dobu 40 min, poté se nalije do 20 g ledu a vody (vyvíjí se plyn) a míchá se po dobu 10 min. Sraženina se sbírá vakuovou filtrací a promyje se vodou, 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, poté se vysuší s obdržením 1,11 g (výtěžek 95 %) surové sloučeniny 2bd kontaminované 17 % dimerního ketonu. Čistý vzorek 2bd se obdrží suspendováním ve zředěném vodném roztoku uhličitanu sodného a filtrací s následným okyselením kyselinou chlorovodíkovou. Po několika dnech poskytuje výsledný gel tuhou sraženionu, které se oddělí a vysuší.
• ·· ·
- 179 ····
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 319 (M-H)~.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d ) δ 2,29 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,11 (1H, d) , 9,48 (1H, s), 11,02 (1H, s) , 12,27 (1H, s) .
Příklady 62z až 62ad
Údaje pro sloučeniny 2be až 2bi
Tabulka 10
Příklad | SIouč. | Hm. spektr, (m/e) |
62z | 2be | 320 (M+H) |
62aa | 2bf | 289 (M-H)* |
62ab | 2bg | 392 (M+H) |
62a c | 2bh | 318 (M-H)* |
62ad | 2bi | 333 (M-H)* |
Příklad 62ae
Příprava sloučeniny 2bj
Natrium-kyanoborohydrid (60 mg, 0,95 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridové soli sloučeniny 2p (300 mg, 0,88 mmol) a vodného formaldehydu (0,10 ml, 37 %, 1,23 mmol) ve «· ···· • ·· · vodě (6 ml). Po 2,5 h se roztok zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší s obdržením sloučeniny 2bj (207 mg, výtěžek 71 %).
Hmotnostní spektrometrie MS m/z 334 (M+H)*, 289 (M-Me2N) *.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 2,30 (2H, m) , 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t) , 4,08 (2H, široký),
7,58 (2H, Abq), 8,82 (1H, s), 10,95 (1H, s), 12,01 (1H, s) .
Příklady 62af až 62as
Obecný způsob přípravy sloučenin 2bk až 2bx
Tabulka 11
Příklad | Slouč. | Hm. spektr, (m/e) |
62af | 2bk | 334 (M+H) |
62ag | 2bl | 390 (M+H) |
62ah | 2bm | 362 (M+H) |
62 ai | 2bn | 418 (M+H) |
62aj | 2bo | 486 (M+H) |
62ak | 2bp | 362 (M+H) |
62al | 2bq | 396 (M+H) |
62am | 2br | 348 (M+H) |
62an | 2bs | 418 (M+H) |
62 ao | 2bt | 320 (M+H) |
62ap | 2bu | 348 (M+H) |
62aq | 2bv | 376 (M+H) |
62ar | 2bw | 360 (M+H) |
62as | 2bx | 374 (M+H) |
- 181
Příklady 62at až 62ba
Obecný způsob přípravy sloučenin 2by až 2cf
Tabulka 12
Příklad | Slouč. | Hm. spektr, (m/e) |
62at | 2by | 416(M+H)T |
62 au | 2bz | ' 448 (M+H)+ |
62av | 2ca | 475 (M-H)' |
62 aw | 2cb | 377 (M-H)’ |
62 ax | 2cc | 482 (M-H)’ |
62ay | 2cd | 444 (M-H)— |
62az | 2ce | 356 (M+Na) |
62ba | 2cf | 336 (M+H) |
Příklad 62bb
Obecný způsob přípravy sloučeniny 2cg
Oxalylchlorid (0,010 ml, 14,5 mg, 0,114 mmol) se přidá k surové sloučenině 2bd (28 mg, 0,0875 mmol) v dimethylformamidu (0,28 ml) při teplotě 0 °C. Po 1 h při teplotě 20 °C se odstraní přebytečná kyselina chlorovodíková proudem dusíku a přidá se 1-(N,N-dimethylamino)ethylamin (24 mg,
0,27 mmol). Po 1 h se sraženina oddělí, vysuší a suspenduje v 0,5 ml 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sraženina (obsahující dimerní keton v surové výchozí látce) se odloží do odpadu a supernatant se lyofilizuje s obdržením hydrochloridu sloučeniny 2cg.
182
<··· · • • | « • 4 • | • 4 • · • * | »4 »4 • 4 | • 4 | ·· 4 • | 4444 • • |
• · ·· | • 444 | • 4 4* | 4 4 « · | • | • 4 · | • 4 4 · |
Hmotnostní spektrometrie MS m/z 391 (M+H)*.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-de) δ 2,31 (2H, m), 2,88 (6H, d), 3,20 (2H, t) , 3,27 (2H, t), 7,62 (1H, d) , 8,04 (1H, d) , 8,71 (1H, Široký s), 9,37 (1H, s), 9,65 (1H, široký s), 11,02 (1H, s), 12,24 (1H, s).
Příklady 62bc až 62ca
Obecný způsob přípravy sloučenin 2ch až 2df
Tabulka 13
Příklad | Slouč. | Hni. spektr, (m/e) |
62bc | 2ch | 405 (M+H) |
62bd | 2ci | 411 (M+H) |
62be | 2cj | 414 (M+H) |
62bf | 2ck | 451 (M+H) |
62bg | 2cl | 411 (M+H) |
62bh | 2cm | 431 (M+H |
62bi | 2cn | 433 (M+H |
62bj | 2 co | 376 (M-H) |
62bk | 2cp | 388 (M-H) |
62bl | 2cq | 403 (M+H) |
62bm | 2cr | 404 (M+H) |
62bn | - 2cs | 388 (M+H) |
62bo | 2ct | 418 (M+H) |
·««· »♦·· ·· ····
- 183 ·· ·· · » · · • · · ♦ · · • * · · · 4 · · · · · • · · ··
62bp | 2cu | 405 (M+H) |
62bq | 2cv | 425 (M+H) |
62br | 2cw | 439 (M+H) |
62bs | 2cx | 425 (M+H) |
62bt | 2cy | 431 (M+H) |
62bu | 2cz | 392 (M+H) |
62bv | 2da | 392 (M+H) |
62bw | 2db | 446 (M+H) |
62bx | 2dc | 408 (M+H) |
62by | 2dd | 400 (M-H) |
62bz | 2de | 333 (M-H) |
62 ca | 2df | 412 (M+H) |
Příklad 63
Příprava sloučeniny 3a
Směs sloučeniny 2e {0,03 g, 0,08 mmol), thiomočoviny (0,006 g, 0,08 mmol) a ethanolu (1 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,025 g sloučeniny 3a. Sloučenina 3a je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,68 min.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,50 (široký, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 375 (M+H).
Příklad 64 • · · · • · · · • · · ·
184*
Příprava sloučeniny 3b
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,13 mmol), thioacetamidu (0,01 g, 0,13 mmol) a ethanolu (1 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a -vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,025 g sloučeniny 3b. Sloučenina 3b je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,14 min.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-d ) 6 12,00 (S, 1H) , 11,00 (S, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 374 (M+H).
Příklad 65
Příprava sloučeniny 3e
Směs sloučeniny 2e (0,03 g, 0,07 mmol), Boc-L-thiocitrulin-OtBu (0,01 g, 0,13 mmol) a ethanolu (1 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a -vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,010 g sloučeniny 3e. Sloučenina 3e je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,23 min.
Nukleární magnetická resonance ’-Η NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,20 (široký,
3H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,80 (s, ·· ··
1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (široký, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (širokým, 2H), 1,70 (široký, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 646 (M+H).
Příklad 66
Příprava sloučeniny 3c
Směs sloučeniny 3b (0,051 g, 0,136 mmol), N-bromsukcinamidu (0,027 g, 0,152 mmol) a dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 h, nalije se do chladného methanolu (6 ml) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se několikrát promyje malými podíly chladného methanolu a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,041 g sloučeniny 3c. Sloučenina 3c je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,90 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 452 a 454 (M+H pro různé izotopy bromu).
Příklad 67
Směs sloučeniny 2f (0,1 g, 0,24 mmol), thiomočoviny (0,03 g, 0,4 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici přes noc. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu • Λ • · · · ···· s obdržením 0,075 g sloučeniny 3d. Sloučenina 3d je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,07 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (b, 2H), 7,70 (dd, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 389 (M+H).
Příklad 68
Příprava 3f
Směs sloučeniny 3e (0,060 g, 0,093 mmol), kyseliny trifluoroctové (1 ml) a vody (2 kapky) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Přebytečná činidla se odpaří a zbytek se trituruje ethyl-acetátem (5 ml) s obdržením tuhé látky. Filtrace a sušení ve vysokém vakuu poskytuje 0,048 g sloučeniny 3f. Sloučenina 3f je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,64 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 12,00 (S, 1H), 10,90 (S, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,70 (široký, 1H), 3,60 (široký, 4H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H) , 1,70 (široký, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 490 (M+H).
Příklad 69
Příprava sloučeniny 3g • · · · · · • · · · • · · · • · · · * • · · * · ·· · · • · ··
187 Směs sloučeniny 2e (0,053 g, 0,133 mmol), 2-imino-4-thiobiuretu (0,017 g, 0,144 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C v zatavené trubici přes noc. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,055 g sloučeniny 3g. Sloučenina 3g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,25 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,20 (široký, 4H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 417 (M+H).
Příklad 70
Příprava sloučeniny 3h
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,126 mmol), methylthiomočoviny (0,016 g, 0,133 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,03 g sloučeniny 3h. Sloučenina 3h je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,92 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,75 (široký, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (širokým, 2H).
·· · ·
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 389 (M+H).
Příklad 71
Příprava sloučeniny 3i
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,126 mmol), acetylthiomočoviny (0,012 g, 0,133 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,044 g sloučeniny 3i. Sloučenina 3i je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,57 min.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 12,20 (S, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H) , 2,25 (širokým, 2H) , 2,10 (s, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 415 (M+H).
Příklad 72
Příprava sloučeniny 3j
Směs sloučeniny 2e (0,037 g, 0,093 mmol), N-benzyloxythioglycinamidu (0,028 g, 0,125 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,029 g sloučeniny 3j. Sloučenina 3j je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,81 min.
• · · · • ·· ·
- 189 Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ 12,00 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (široký, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 545 (M+Na), 523 (M+H).
Příklad 73
Příprava sloučeniny 3k
Směs sloučeniny 3j (0,06 g, 0,115 mmol) a 30% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (0,8 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Přebytečné činidlo se odpaří a zbytek se trituruje etherem s obdržením 0,052 g sloučeniny 3k. Sloučenina 3k je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,36 min.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,60 (široký,
3H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (široký, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 389 (M+H).
Příklad 74
Příprava sloučeniny 31
Směs sloučeniny 3e (0,2 g, 5,037 mmol), acetylguanidinu (0,153 g, 1,51 mmol) a dimethylformamidu (3 ml) se za4 4 4 4 • * • 44
4 4 4
• 4
4 · .« 4 4 4
- 190 hřívá na teplotu 60 °C v zatavené trubici po dobu 1,5 h, odpaří ve vysokém vakuu a trituruje vodou s obdržením 0,189 g surové látky. Tato látka se promyje horkým ethanolem (3 x 75 ml) a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,039 g sloučeniny 31. Sloučenina 31 je hnědá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,41 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
11.80 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (S, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (širokým, 2H), 2,10 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 400 (M+H).
Příklad 75
Příprava sloučeniny 3m
Ke směsi sloučeniny 3k (0,015 g, 0,032 mmol) a triethylaminu (0,007 g, 0,07 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid (0,004 g, 0,035 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min, vylije na led s vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,005 g sloučeniny 3m. Sloučenina 3m je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,95 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (m, 2H),
7.80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (širokým, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 489 (M+Na), 467 (M+H).
• ·
Příklad 76
Příprava sloučeniny 3n
Ke směsi sloučeniny 3k {0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá acetylchlorid (0,007 g, 0,09 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min, vylije na led s vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,01 g sloučeniny 3n. Sloučenina 3n je žlu tá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,31 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (s, 1H) , 11,00 (S, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H) ,. 7,80 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 4,60 (s, 2H) ,
3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (širokým, 2H), 1,90 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 453 (M+Na), 431 (M+H).
Příklad 77
Příprava sloučeniny 3o
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,01 g, 0,094 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá ethylisokyanát (0,0066 g, 0,09 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min, vylije na led s vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,008 g sloučeniny 3o. Sloučenina 3o je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,38 min.
«· · · • 4 ·44·
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-d ) δ 12,00 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H) ,
7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (široký, 1H), 6,70 (široký, 1H) , 4,50 (S, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H) , 3,10 (q, 2H) ,
2,25 (široký m, 2H), 1,00 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 482 (M+Na), 460 (M+H).
Příklad 78
Příprava sloučeniny 3p
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(terc-butansulfonyl)thioacetamidu (0,026 g, 0,132 mmol) a ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici přes noc. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje, promyje několikrát ethyl-acetátem a etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,02 g sloučeniny 3p. Sloučenina 3p je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,73 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,30 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 516 (M+Na), 494 (M+H).
Příklad 79
Příprava sloučeniny 3p • ·
4»
193 Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(terc-butoxykarbonyl)thioacetamidu (0,024 g, 0,137 mmol) a ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici přes noc. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje, promyje několikrát ethyl-acetátem a etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,02 g sloučeniny 3q. Sloučenina 3q je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,48 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de) δ 12,00 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (širokým, 2H), 1,20 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 496 (M+Na), 474 (M+H).
Příklad 80
Příprava sloučeniny 3r
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá isovalerylchlorid (0,011 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,019 g sloučeniny 3r. Sloučenina 3r je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,25 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
12,00 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H),
8,00 (d, 1H), 7,70 (S, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 2,20 (m, 3H), 2,00 (široký, 2H), 0,90 (d, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Příklad 81
Příprava sloučeniny 3s
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá propinoylchlorid (0,009 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zby tek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,019 g sloučeniny 3s. Sloučenina 3s je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,97 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (S, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 4H), 1,00 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 467 (M+Na), 445 (M+H).
Příklad 82
Příprava sloučeniny 3t
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a tri•9 9···
- 195 ethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá isobutyrylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zby tek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,007 g sloučeniny 3t. Sloučenina 3t je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,52 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,30 (s, IH), 8,70 (široký t, IH) , 8,00 (d, IH) , 7,70 (s, IH) , 7,50 (d, IH) , 4,60 (d,
2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 3,00 (m, IH), 2,25 (široký m, 4H), 1,00 (d, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Příklad 83
Příprava sloučeniny 3u
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá butyrylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,019 g slouče niny 3u. Sloučenina 3u je žlutá amorfní tuhá látka s retenč ním časem 10,64 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de) δ
12,00 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,30 (s, IH), 8,70 (široký t,
IH), 8,00 (d, IH), 7,70 (s, IH), 7,50 (d, IH), 4,60 (d, ···· 4 44 4444 ·· ····
444 44 4 44 4 • · 444 · · * • 4444 4·4· · • 4 4 9444 9444
444 44 44 44 44
- 196 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 4H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Příklad 84
Příprava sloučeniny 3v
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá valerylchlorid (0,011 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,021 g slouče niny 3v. Sloučenina 3v je žlutá amorfní tuhá látka s retenč ním časem 11,40 min.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-d ) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d,
2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Příklad 85
Příprava sloučeniny 3w
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a tri- 197 ethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá cyklopropankarbonylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,017 g sloučeniny 3w. Sloučenina 3w je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,34 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,00 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (d,
2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,70 (široký, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 479 (M+Na), 457 (M+H).
Příklad 86
Příprava sloučeniny 3x
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá cyklopentankarbonylchlorid (0,012 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,016 g sloučeniny 3x. Sloučenina 3x je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,59 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12,00 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t,
1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,50 (d,
198
2H), 3,25 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (širokým, 4H), 1,80-1,30 (m, 8H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 507 (M+Na), 485 (M+H).
Příklad 87
Příprava sloučeniny 3y
Směs sloučeniny 2e (0,42 g, 0,106 mmol), 2-(terc-butylkarbonyloxy)thioacetamidu (0,022 g, 0,126 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 2 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje a promyje několikrát chladným ethanolem. Spojené filtráty a promývací podíly se odpaří ve vysokém vakuu s obdržením 0,018 g sloučeniny 3y. Sloučenina 3y je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 15,67 min.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (Širokým, 2H), 1,20 (S, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 472 (M-H).
Příklad 88
Příprava sloučeniny 3z
Směs sloučeniny 2e (0,04 g, 0,1 mmol), 2-(methylsulfonyl)thioacetamidu (0,019 g, 0,12 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po
4444
199 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 4444 ·
44 4 4 44 4
44 44 44 44 dobu 2 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfilt ruje a promyje několikrát chladným ethanolem a vysuší ve vy sokém vakuu s obdržením 0,033 g sloučeniny 3z. Sloučenina 3z je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,24 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d ) δ 12,00 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (S, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 450 (M-H).
Příklad 89
Příprava sloučeniny 3aa
Směs sloučeniny 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), isoxazol-5-thiokarboxamidu (0,017 g, 0,1328 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 2 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfilt ruje a promyje několikrát chladným ethanolem a vysuší ve vy sokém vakuu s obdržením 0,036 g sloučeniny 3aa. Sloučenina 3aa je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 13,77 min
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 12,00 (S, 1H) , 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H),
8,20 (S, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,20 (s, 1H),
3,25 (2 soubory širokého signálu, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 425 (M-H).
Příklad 90 • 4 «4 4444
4 4 4 4
4 4 4 4 *
4 4444 4444
444 44 44 44 44
- 200 Příprava sloučeniny 3ab
Směs sloučeniny 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), N-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]thiomočoviny (0,032 g, 0,1344 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 2 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje a promyje několikrát chladným ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,053 g sloučeniny 3ab. Sloučenina 3ab je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,88 min.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-ds) poskytuje složité spektrum.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 537 (M+H).
Příklad 91
Příprava sloučeniny 4a
Směs sloučeniny 2e (0,042 g, 0,106 mmol), hydrochloridu methylesteru L-prolinu (0,028 g, 0,169 mmol) a N-methylmorfolinu (0,032 g, 0,32 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě 60 “C po dobu 4 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Filtrát se poté extrahuje směsí ethyl-acetát/tetrahydrofuran (1:1, x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením zbytku, který triturací s ethyl-acetátem (4 ml) poskytuje 0,008 g sloučeniny 4a. Sloučenina 4a je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,82 min (široký).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
• · · · • · « · • · · · *
12.20 (s, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
8.20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,30 (d, 1H),
4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,70 (q, 1H), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (m, 1H) , 1,70 (m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 446 (M+H).
Příklad 92
Příprava sloučeniny 4b
Směs sloučeniny 2e (0,1 g, 0,25 mmol), L-Pro-OtBu (0,048 g, 0,28 mmol), triethylaminu (0,028 g, 0,28 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, vylije na směs ledu a vody (4 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,068 g sloučeniny 4b. Sloučenina 4b je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,73 min.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-de) δ
12.20 (s, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,60 (d, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,30 (m, 1H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 3,00 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2,25 (širokým, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 488 (M+H).
Příklad 93
Příprava sloučeniny 4c
Směs sloučeniny 4b (0,063 g, 0,13 mmol) a kyseliny ·« 4444 44 ····
4 4 4 » · Λ Λ __ ·· 4
- 202 4 4 4 4 4 4 *
44 4 4 44 4
4· 44 44 trifluoroctové (1 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytečné činidlo se odpaří a zbytek se trituruje ethyl-acetátem s obdržením 0,05 g sloučeniny 4c. Sloučenina 4c je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,64 min.
Nukleární magnetická resonance A NMR (DMSO-d ) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,60 (d, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,20 (široký, 1H), 3,50 (široký, 1H), 3,40-2,80 (m, 6H), 2,25 (širokým, 2H), 2,00 (m, 4H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 432 (M+H).
Příklad 94
Příprava sloučeniny 4d
Směs sloučeniny 2m (0,02 g, 0,053 mmol), NMM (0,011 g, 0,1 mmol), TBTU (0,034 g, 0,1 mmol) v suchém dimethylfor mamidu (2 ml) se míchá po dobu 5 min. Do reakční baňky se přidá roztok H^N(CH^)^NHtBoc (0,01 g, 0,054 mmol) v dimethyl formamidu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se vylije do vody (5 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje malými objemy vody a etheru a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,015 g sloučeniny 4d. Sloučenina 4d je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,19 min.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ
12.20 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,70 (široký, 1H), 3,40-2,70 (řada m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (široký m, 2H),
1.20 (s, 9H).
···· ·· ···· ·· ···· »·· * · · · · · • · ··· · · · • · · · · · · · · · ·· · · · · · ···· ·· ·»· ·· ·· *· ··
- 203 Hmotnostní spektrometrie MS m/e 517 (M-H).
Příklad 95
Příprava sloučeniny 4e
Směs sloučeniny 4d (0,012 g, 0,02 mmol) a 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min a zfiltruje. Zbytek se promyje malými objemy dioxanu a etheru a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,008 g sloučeniny 4e. Sloučenina 4e je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,23 min.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-dg) δ
12,30 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (S, 1H), 8,10 (d, 1H),
8.20 (široký t, 1H), 8,00 (široký, 3H), 7,60 (d, 1H), 3,40-2,50 (řady m, 12H) , 2,25 (širokým, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 417 (M-H).
Příklad 96
Příprava sloučeniny 4f
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a morfolinem (0,015 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,012 g sloučeniny 4f. Sloučenina 4f je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,84 min.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-dg) δ
12.20 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), ♦ · · · * Σ · · • · · · · · ·.
- 204
7,60 (d, 1Η), 3,70-3,00 (řada m, 14H), 2,70 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 444 (M-H).
Příklad 97
Příprava sloučeniny 4g
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a ethanolaminem (0,011 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,027 g sloučeniny 4g. Sloučenina 4g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,62 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,50-3,00 (řada m, 10H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (širokým, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 418 (M-H).
Příklad 98
Příprava sloučeniny 4h
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a L-Pro-OtBu (0,030 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,058 g sloučeniny 4h. Sloučenina 4h je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,58 min.
- 205
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,50 (d, 1H) , 4,60 a 4,20 (2 soubory rotamerních m, 1H), 3,70-1,70 (řada m, 16H), 1,50 a 1,30 (2 soubory rotamerních s, 9H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 528 (M-H).
Příklad 99
Příprava sloučeniny 4i
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a diethylaminem (0,013 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,030 g sloučeniny 4i. Sloučenina 4i je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,95 min.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 3,50-3,00 (řada m, 10H), 2,70 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,20 a 1,00 (2 soubory rotamerních t, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 430 (M-H).
Příklad 100
Příprava sloučeniny 4j
Směs sloučeniny 4h (0,05 g, 0,09 mmol), kyseliny trifluoroctové (1 ml) a vody (2 kapky) se míchá při teplotě • · ··· ·
- 206 místnosti po dobu 45 min. Přebytečná činidla se odpaří a zbytek se trituruje methanolem. Vysrážená tuhá látka se zfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdr žením 0,017 g sloučeniny 4j. Sloučenina 4j je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,99 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 4,60 a 4,20 (2 soubory rotamerních m, 1H), 3,70-1,70 (řada m, 16H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 472 (M-H).
Příklad 101
Příprava sloučeniny 4k
K suspenzi chloridu hlinitého (0,8 g, 0,006 mol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) o teplotě 0 °C se přidá anhydrid 2,3-pyrazindikarboxylové kyseliny (0,49 g, 0,0033 mol) a směs se míchá po dobu 5 min. Suspenze la (0,3 g, 0,0011 mol) v 1,2-dichlorethanu (15 ml) se pomalu přidává do reakč ní baňky. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Chromatografie reakční směsi na tenké vrstvě ukazuje nezreagované výchozí látky. Reakční směs se poté zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 72 h, vylije na směs ledu (zhruba 10 g) a 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 0,372 g sloučeniny 4k. Sloučenina 4k je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,29 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ • · ♦ ···
- 207 12,30 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,00 (S, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 soubory m, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 425 (M-H).
Příklad 102
Příprava sloučeniny 41
Směs sloučeniny 2m (0,05 g, 0,133 mmol), hydrazinu (0,006 g) a ethanolu se zahřívá na teplotu 80 °C v zatavené trubici přes noc, ochladí se na teplotu 0 °C a zfiltruje. Zbytek se promyje chladným ethanolem a etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,023 g sloučeniny 41. Sloučenina 41 je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,03 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (S, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (3 soubory t, 6H),
2,50 (t, 2H), 2,25 (širokým, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 371 (M-H).
Příklad 103
Příprava sloučeniny 4m
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 41. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a methylhydrazinem (0,012 g) v ethanolu poskytuje 0,017 g sloučeniny 4m. Sloučenina 4m je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,21 min.
·· · ·
- 208
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12.10 (s, 1H), 11,00 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (s,
3H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 385 (M-H).
Příklad 104
Příprava sloučeniny 4n
K suspenzi chloridu hlinitého (0,667 g, 0,005 mol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) o teplotě 0 °C se přidá anhydrid kyseliny glutarové (0,57 g, 0,005 mol) a směs se míchá po dobu 5 min. Suspenze la (0,276 g, 0,001 mol) v 1,2-dichlorethanu (15 ml) se pomalu přidává do reakční baňky. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Chromátografie reakční směsi na tenké vrstvě ukazuje nezreagované výchozí látky. Reakční směs se poté zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 h, vylije na směs ledu (zhruba 10 g) a 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 0,243 g sloučeniny 4n. Sloučenina 4n je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,84 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12,30 (S, 1H) , 12,00 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) ,
8.10 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H), 3,50-3,25 (m, 6H), 2,30 (t,
2H), 2,25 (širokým, 2H), 2,00 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 389 (M-H).
• · • · · · • ·
- 209
Příklad 105
Příprava sloučeniny 4o
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,03 g) a L-Pro-NH2 (0,016 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,007 g sloučeniny 4o. Sloučenina 4o je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,61 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,40 a 4,20 (2 soubory rotamerních m, 1H), 3,70-2,50 (řada m, 10H),
2,25 (širokým, 2H), 1,80 (m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 471 (M-H).
Příklad 106
Příprava sloučeniny 4p
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,03 g) a piperidinem (0,009 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,011 g sloučeniny 4p. Sloučenina 4p je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,61 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, • · · • · · · ·
- 210 ·· ····
2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,60 (široký m, 4H) , 1,40 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 442 (M-H).
Příklad 107
Příprava sloučeniny 4q
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,1 g) a 4-terc-butoxykarbonylpiperazinem (0,1 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,112 g sloučeniny 4q. Sloučenina 4q je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,87 min.
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 3,50-2,70 (řada m, 16H), 2,25 (širokým, 2H), 1,40 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 543 (M-H).
Příklad 108
Příprava sloučeniny 4r
Směs sloučeniny 4q (0,1 g, 0,184 mmol) a 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min a zfiltruje. Zbytek se promyje malými objemy dioxanu a etheru a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,071 g sloučeniny 4r. Sloučenina 4r je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,68 min.
- 211
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,30 (2 soubory širokých signálů, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) ,
3,70-2,80 (řada m, 16H) , 2,25 (širokým, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 443 (M-H).
Příklad 109
Příprava sloučeniny 4s
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a heptamethyleniminem (0,02 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,037 g sloučeniny 4s. Sloučenina 4s je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,95 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m,
2H), 2,25 (širokým, 2H), 1,80 (širokým, 2H), 1,60 (2 soubory m, 8H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 470 (M-H).
Příklad 110
Příprava sloučeniny 4t
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce me212 zi sloučeninou 2m (0,05 g) a pyrrolidinem (0,013 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,033 g sloučeniny 4t. Sloučenina 4t je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,18 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
12,20 (S, 1H), 11,00 (S, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H) ,
7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m,
2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (2 soubory m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 428 (M-H).
Příklad 111
Příprava prekurzorů sloučeniny 5a
Ethylester 5-kyano-l,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylová kyseliny a ethylester 4-kyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylová kyseliny
2-(Cyklopenten-l-yl)indol (13,6 g, 74 mmol), ethylester kyseliny cis-3-kyanoakrylové (17,8 g, 142 mmol) a BHT (70 mg) se zahřívá na teplotu 180 °C pod atmosférou dusíku po dobu 30 min. Těkavé složky se odstraní Kugelrohrovou des tilací při teplotě 110 °C a tlaku 106 Pa s obdržením 19,7 g jantarově hnědé dehtovíté látky. Přídavek etheru (50 ml) poskytuje sraženinu jednoho izomeru bílého krystalického ethylesteru 4-kyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylová kyseliny (1,89 g, výtěžek 8,2 %) o teplotě tání 192 až 195 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 7,91 (s
4444 • | 4 4 4 | 4 4 4 · | 44 4 4 4 | 4 | 44 4 | 4444 4 • |
• • 4 44 | 4 4 4 4 4 | 4 4 4 4 4 4 4 | 4 4 4 4 * | 4 4 4 | 4 4 4 4 | 4 4 4 4 4 |
- 213 -
1H) , | 7, | 46 | (d, | 1H) , | 7,34 (d, | 1H) | , 7,12 (m, | 2H) | , 4,31 | (d, |
1H) , | 4, | 32 | (m, | 2H) , | 4,20 (d, | 1H) | , 3,46 (t, | 1H) | , 3,30 | (q, |
1H) , | 2, | 80 | (m, | 1H) , | 2,3-1,4 | (m, | 6H), 1,34 | (t, | 3H) . |
Elementární analýza: výpočet pro C Η N O (%)
- C 74,00, H 6,54, N 9,08, nalezené hodnoty (%) - C 73,84,
H 6,53, N 9,03.
Filtrát se dělí chromatograficky na 500 g silikagelu (směsí ether/hexan 50:50 až 60:40) s obdržením 6,4 g (výtěžek 28 %) diastereomerního ethylesteru 5-kyano-l,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylové kyseliny ve formě žluté sklovité látky, jejíž jednotlivý bílý krystalický izomer (1,07 g, výtěžek 4,7 %) lze obdržet srážením z etheru (20 ml), teplota tání 164 až 167 °C.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 309 (M+H)*.
Nukleární magnetická resonance NMR | (CDC13) | δ | 8,08 (S, | |
1H) , | 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (m, | 2H), 4, | 40 | (d, |
1H) , | 4,32 (m, 2H), 3,16 (q, 1H), 3,02 (q, | 1H), 2, | 80 | (dd, |
1H) , | 2,1 (m, 3H) , 1,9-1,4 (m, 7H) , 1,39 (t | , 3H) . |
Elementární analýza: výpočet pro C H NO .0,3 Et O
ΣΧ. ^9 ^2 ^9 Í2 2 2 (%) - C 73,39, H 7,01, N 8,47, nalezené hodnoty (%) - C 73,43, H 6,54, N 8,04.
Další eluce (směsí ether/hexan, 60:40) poskytuje více než 1,5 g (6,6 %) diastereomerního ethylesteru 4-kyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylové kyseliny.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 309 (M+H)*.
44 4 4 4 ··'·♦♦ • ·· * 4 · • 4 4 · 4 • 4 · 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 «4 444 44 44
- 214 44 4444
4 4 · ·
4 4
4 4 4
44
Příklad 112
Příprava prekurzoru sloučeniny 5a
Ethyl-acetát 5-kyano-l,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylové kyseliny
DDQ (1,35 g, 5,95 mmol) se přidá k roztoku 5-kyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylátu (820 mg, 2,66 mmol) v toluenu (12 ml). Roztok ihned zhnědne a míchá se při teplotě 60 °C po dobu 3 h. Směs se ochladí přes noc na teplotu 20 °C a zfiltruje. Sraženina se promyje dvakrát hexanem s obdržením 2,04 g světle zelené tuhé látky Ta se suspenduje v methanolu (8 ml), zfiltruje a sraženina se promyje methanolem (3 ml, po částech) a etherem s obdrže ním 603 mg (75% výtěžek) produktu ve formě světle zelené tu hé látky o teplotě tání 233 až 234 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 8,80 (d 1H), 8,20 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,52 (q,
2H), 3,42 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,31 (kvintet, 2H), 1,51 (t, 3H) .
Elementární analýza: výpočet pro C19H16N2°2·θ/2 H2O (%) - C 74,11, H 5,37, N 9,10, nalezené hodnoty (%)
- C 74,03, H 5,06, N 9,04.
Příklad 113
Příprava sloučeniny 5a
5,7,8,9,10,ll-Hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol• · ···· ·· ·« • · · · · • · 9 9 · • 9 9 · · * · • 9 · · · · ·
- 215
-7(6H)-on
Ethylester 5-kyano-l,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylové kyseliny (950 mg) v dimethylformamidu (60 ml) se hydrogenuje při tlaku 380 kPa na Raneyově niklu W2 po dobu 2 týdnů. Po částech se přidá celkem 15 g Raneyova niklu v průběhu hydrogenace až do spotřebování výchozí látky. Katalyzátor se odfiltruje a dimethylformamid se odpaří ve vakuu. Tuhý zbytek se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 min s 30 ml vody a ochladí. Sraženina se promyje 5 ml acetonu s obdržením produktu (640 mg, 78% výtěžek) ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 326 až 327 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-ds) δ 11,6 (S, IH) , 7,96 (d, IH) , 7,56 (d, IH) , 7,43 (t, IH) , 7,24 (t, IH), 4,79 (S, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,26 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro CivHi4N2O (%)
- C 77,84, H 5,38, N 10,68, nalezené hodnoty (%) - C 77,35,
H 5,36, N 10,57.
Příklad 114
Příprava sloučeniny 5b
3-Brom-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
N-Bromsukcinimid (190 mg, 1,07 mmol) se přidá k 5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (250 mg, 0,954 mmol) rozpuštěnému v dimethylformamidu (7,5 ml). Po 24 h se rozpouštědlo odpaří a zbytek se « · ·
- 216 vaří pod zpětným chladičem s vodou (5 ml) po dobu 5 min. Po ochlazení na teplotu 20 °C se sraženina oddělí s obdržením produktu (328 mg, výtěžek 100 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání zhruba 350 °C (s rozkladem).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 341, 343 (M+H)*.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 11,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (ABq, 2H) , 4,80 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro Cý ^H^N^Br. 0,75 HoO (%) - C 57,56, H 4,12, N 7,90, nalezené hodnoty (%)
- C 57,55, H 3,89, N 8,08.
Příklad 115
Příprava sloučeniny 5c
3-Kyano-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (70 mg, 0,061 mmol) se přidá ke směsi 3-brom-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (140 mg, 0,42 mmol) a kyanidu zinečnatému (100 mg, 0,85 mmol) suspendovanému v dimethylformamidu (2 ml). [Viz D. M. Tschaen, R. Desmond, A. O. King, M. C. Fortin, B. Pipik, S. King a T. R. Verhoeven, Synth. Commun., 24., 887 (1994)]. Směs se zahřívá na teplotu 125 °C po dobu 2 h, ochladí se na teplotu 20 °C a poté se zfiltruje filtrem tvořeným směsí infuzoriové hlinky a silikagelu. Filtrát se zředí 3 objemy vody. Sbírá se sraženina a trituruje se 2x etherem s obdržením produktu • · ··· 9·· • · · · * ···« · • « · · · · · ···· }>· «·· * · · ♦ ·· *·
- 217 (116 mg, výtěžek 99 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání 369 až 370 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 12,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,85 (S, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,26 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 288 (M+H)*.
Příklad 116
Příprava sloučeniny 5d
3-Kyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on (95 mg, 0,33 mmol) rozpuštěný v dimethylformamidu (3 ml) se hydrogenuje při tlaku 380 kPa na čerstvě připraveném Raneyově niklu W2 (310 mg) [R. Mozingo, Org. Synth. Col., 3, 181-183 (1955)] po dobu 20 h. Katalyzátor se odstraní a rozpouštědlo se odpaří s obdržením zbytku, který se suspenduje ve vodě s obdržením surového produktu (58 mg, výtěžek 60 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 11,59 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,33 (ABq, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,25 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 275 (M+H-NH3)*.
Podíl surového produktu (12 mg) se míchá s 0,1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (120 ml) a filtrát se lyofilizuje s obdržením hydrochloridu (9 mg).
- 218 Příklad 117
Příprava sloučeniny 5e
3-Methyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (14 mg, 0,012 mmol) se přidá pod atmosférou dusíku ke směsi 3-brom-5,7,8,9,10,11 -hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (59 mg, 0,17 mmol) a tetramethylcínu (38 mg, 0,20 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Směs se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 4 h. Ochladí se na teplotu 20 °C, poté se zfiltruje směsí infuzoriové hlinky a silikagelu. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a získaná žlutá tuhá látka se izoluje chromatografií (ethyl-acetát/ethanol, 75:25).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 277 (M+H)*.
Příklad 118
Příprava sloučeniny 5f
3-[(Bis(terc-butoxykarbonyl)-L-lysyl)aminomethyl]-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklo-pent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Dicyklohexylaminová sůl di(BOC)-L-lysinu (70 mg,
0,133 mmol), HOBT hydrát (15 mg, 0,098 mmol) a BOP (60 mg, 0,136 mmol) se přidá k 3-(aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (25 mg, 0,0859 mmol) rozpuštěnému v dimethylformamidu (0,6 ml). Po 5 h se přidá voda (2,5 ml). Sraženina se suspenduje • · · · · · • · · · · ·
219 v ethyl-acetátu (10 ml) a výsledný filtrát se promyje 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Odpaření rozpouštědla s následující chromatografií (ethyl-acetát/ethanol 100:0 až 95:5) poskytuje produkt ve formě světle žluté tuhé látky (12 mg, výtěžek 22 %).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 620 (M+H)*.
Příklad 119
Příprava sloučeniny 5g
Dihydrochlorid 3-(L-lysylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]-karbazol-7(6H)-onu
Skupiny BOC sloučeniny 5f se hydrolyzují 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu s obdržením produktu ve formě béžové tuhé látky (výtěžek 94 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 11,67
(s, | 1H), 9,70 | (t, 1H), 8,45 | (široký s, | 3H), 8,37 (s, 1H), |
8,05 | (široký | S, 3H), 7,87 (s | , 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, | |
1H) , | 4,75 (s, | 2H), 4,00 (d, | 2H), 3,86 | (m, 1H), 3,32 (t, |
2H) , | 3,12 (t, | 2H), 2,79 (m, | 2H), 2,25 | (kvintet, 2H), 1,85 |
(m, | 2H), 1,78 | (m, 2H), 1,45 | (m, 2H). |
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 420 (M+H)*.
Příklad 120
Příprava 6a • · · ·
- 220
5,6,7,10-Tetrahydropyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Připraví se z 2-vinylindolu [U. Pindur a M. Eitel, Helv. Chim. Acta, 71, 1060 (1988), M. Eitel a U. Pindur, Synthesis, 1989. 364-367] způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny la.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 12,10 (široký s, 1H) , 11,15 (široký s, 1H), 8,83 (d, 1H) , 7,94 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,32 (t, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 237 (M+H)*.
Příklad 121
Příprava sloučeniny 6b
8,9-Dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(10H)-dion
2-(But-2-en-2-yl)indol (87 mg, 0,51 mmol, připravený podle M. Eitela a U. Pindura, Synthesis, 1989, 364-367) se smísí s maleinimidem (97 mg, 1,0 mmol) a zahřívá na teplotu 190 až 200 °C v zatavené trubici po dobu 0,5 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a výsledná tuhá látka se promyje horkou vodou (10 x 5 ml) s obdržením Dielsova-Alderova aduktu [91 mg, 68 %, MS m/e 267 (M-H)]. Tento adukt se vysuší ve vakuu v průběhu 3 h a přidá se k roztoku DDQ (2,5 ekvivalentu) v 5 ml toluenu. Tmavě hnědý roztok se míchá při teplotě 40 °C po dobu 7 h a při teplotě 20 °C přes noc a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 x 5 ml), vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší • · · · • * * * • · • · · k ·· • · · ·
- 221 se síranem horečnatým. Surový produkt se trituruje ethyl-acetátem s obdržením 17 mg {28 %) produktu ve formě žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-ds) δ 11,72 (s, 1H) , 10,98 (s, 1H) , 8,76 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 263 (M-H)“.
Příklad 122
Příprava sloučeniny 6e
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina lk s tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije sloučenina 2a. Sloučenina 6e je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,77 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H) , 8,00 (široký, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (široký, 1H),
3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00-1,70 (řada m, 6H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 483 a 485 (M+2H pro izotopy bromu).
Příklad 123
Příprava sloučeniny 6f
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako • · · · sloučenina lk s tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije sloučenina 2b. Sloučenina 6f je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,13 min.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d ) δ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H), 8,00 (širo ký, 3H), 7,70 (dd, 2H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 soubory širokého signálu, 2H), 1,50 (široký m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 439 a 441 (M+2H pro izotopy chloru).
Příklad 124
Příprava sloučeniny 6g
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina lk s tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije sloučenina 2c. Sloučenina 6g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,72 min.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-de) δ 12,50 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H), 8,50 (d, 1H), 8,00 (širo ký, 3H) , 7,70 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 sou bory širokého signálu, 2H), 1,50 (široký m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 423 (M+2H).
Příklad 125
Příprava sloučeniny 6h
9 99 · · ····
223
6-Formyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Oxychlorid fosforečný (65,8 mg, 0,43 mmol) a dimethylformamid (200 μΐ, 2,59 mmol) se míchá po dobu 30 min a přidá k 5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (39 mg, 0,15 mmol) suspendovanému v dimethylformamidu (200 μΐ). Po míchání po dobu 1 h při teplotě 20 °C a 1 h při teplotě 60 °C se přidají 4 ml vody. Sraženina (36 mg) se sbírá a vaří pod zpětným chladičem s acetonem (40 ml). Odpaření filtrátu poskytuje produkt (18 mg, výtěžek 42 %) ve formě žlutohnědé tuhé látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 11,6 (široký s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,20 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 289 (M-H)_.
Příklad 126
Příprava sloučeniny 6i
Dihydrochlorid 3-brom-ll-L-lysyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent [a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu
Tento bis(terč-butoxykarbonyl)lysylový derivát se připraví ze sloučeniny 5b způsobem popsaným pro sloučeninu lk a purifikuje se chromatografií (dichlormethan/ethyl-acetát, 75:25) s obdržením oranžovožluté sklovité látky. Skupiny BOC se hydrolyzují zpracováním 2 M roztokem kyseliny »· ····
- 224 chlorovodíkové v dioxanu v průběhu 2,5 h s obdržením produk tu ve formě hnědé tuhé látky s retenčním časem 8,43 min.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 469 a 471 (M+H)*,
341 a 343 (M+H-Lysyl)*.
Příklad 127
Příprava sloučeniny 6j
Dihydrochlorid 3-kyano-ll-L-lysyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu
Tento bis(terc-butoxykarbonyl)lysylový derivát se připraví ze sloučeniny 5c způsobem popsaným pro lk. Skupiny BOC se hydrolyzují zpracováním 2 M roztokem kyseliny chloro vodíkové v dioxanu v průběhu 2,5 h s obdržením produktu s retenčním časem 7,40 min.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 416 (M+H)*, 310 (M+H-Lysyl)*.
Příklady 127a až 127f
Údaje o sloučeninách 6k až 6p
Tabulka 14 ···· ···· · • ·©
- 225 -
Příklad | Slouč. | Hm. spektr, (m/e) |
127a | 6k | 325 (M-H, +Na) |
127b | 61 | 275(M-CH2OH) |
127c | 6m | 334 (Μ+ΗΓ) |
127d | 6n | 290 (M-H)' |
127e | 6o | 321 (M-H) |
127f 1 | 6p | 364 (Μ+ΗΓ |
Příklad 128
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
2-(Cyklopenten-l-yl)pyrrol a 3-(cyklopenten-l-yl)pyrrol
Použije se modifikace výše popsaného způsobu [M. Tas hiro, Y. Yiru a 0. Tsuge, Heterocycles, 2, 575-584 (1974)]. Pyrrol (20 g, 300 mmol) a 1-(cyklopenten-l-yl)pyrrolidin (20 g, 150 mmol, čerstvě připravený z cyklopentanonu a pyrrolidinu podle popisu [Μ. E. Kuehne, J. Amer. Soc.,
81. 5400-5404 (1989)] se zahřívá na teplotu 145 °C po dobu 5 h. Těkavé složky se oddestilují při teplotě 40 až 45 °C a tlaku 1,6 kPa a produkt se podrobí destilaci v Kugelrohro vě aparatuře při teplotě 100 až 140 °C a tlaku 133 Pa s obdržením 12,9 g (65 %) směsi 1- a 3-izomerů 2:1. Vzorky pro analýzu se obdrží chromatograficky (hexan/ether, 90:10 až 85:15) .
2-(Cyklopenten-l-yl)pyrrol: bílá tuhá látka (tmavnou cí na vzduchu) o teplotě tání 68 až 71 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 8,24 (Široký S, 1H), 6,74 (S, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,73 (S, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,99 (kvintet,
44·
4 4444
- 226 2Η) .
Elementární analýza: výpočet pro CgHi:iN.0,2 H20 (%)
- C 79,02, H 8,40, N 10,24, nalezené hodnoty (%) - C 79,00, H 8,12, N 10,09.
3-(Cyklopenten-l-yl)pyrrol: světle žlutá olejovitá kapalina (rychle tmavnoucí na vzduchu).
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 8,10 (široký S, 1H), 6,74 (S, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,99 (kvintet,
2H) .
Příklad 129
Příprava prekurzorů sloučeniny 8b
2- (Cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol a
3- (Cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol
Hydrid sodný (7,0 g, 60% v minerálním oleji, 176 mmol) se promyje hexanem a suspenduje v etheru (150 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se triisopropylsilylchlorid (23,3 g, 121 mmol) a směs 2-(cyklopenten-l-yl)pyrrolu a 3-(cyklopenten-l-yl)pyrrolu 2:1 (3,0 g, 22,5 mmol) a dimethylf ormamid (2 ml). Směs se míchá pod zpětným chladičem. Po ukončení vyvíjení vodíku se reakční směs míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 h. Směs se vylije do ledové vody, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří s obdržením triisopropylsilylových derivátů (35,0 g, 104 % surového výtěžku).
4444 «4 4444
- 227
2- Izomer: nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 6,83 (S, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,19 (s, 1H) , 5,70 (s, 1H) , 2,66 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,94 (kvintet, 2H), 1,53 (m,
3H), 1,11 (d, 18H).
3- Izomer: nukleární magnetická resonance podle údajů které popisuje A. P. Kozikowski a X. M. Cheng, J. Org. Chem., 49, 3239-3240 (1984).
Příklad 130
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
Dimethyl-[1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát]
Směs 2-(cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrolu a 3-(cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrolu (6,2 g, 21,4 mmol) a dimethyl-acetylendikarboxylátu (6,2 g, 43,7 mmol) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 22 h. Přidá se další dimethyl-acetylendikarboxylát (6,2 g, 43,7 mmol) a zahřívání pokračuje po dobu dalších 6 h. Výsledná oranžovohnědá olej ovitá kapalina se rozpustí v etheru (25 ml) a poté se zpracuje hexanem (50 ml). Stejný způsob se opakuj 3x se sraženinou. Spojené frakce rozpustné ve směsi ether/hexan se odpaří ve vakuu a poté se zahřívají ve vakuu pro odstranění přebytku dimethyl-acetylendikarboxylátu. Zby tek (3,3 g) se čistí chromatograficky (hexan/ether 75:25) s obdržením 490 mg (výtěžek 5,3 %) produktu ve formě světle oranžové olej ovité látky. Tentýž produkt se obdrží s výtěžkem 10 % z čistého 2-(cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl )pyrrolu.
tt 4444
* 4
228 • 444 ♦ 4 4
4 4 · *
4 4 ·
44
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (t,
2H), 3,11 (t, 3H), 2,09 (kvintet, 2H), 1,70 (septet, 3H) , 1,14 (d, 18H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 430 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro c24H35NO4Si.0,5 HzO (%) - C 65,71, H 8,27, N 3,19, nalezené hodnoty (%)
- C 65,51, H 8,14, N 2,83.
Příklad 131
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
Dimethyl-[1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát]
Směs 2-(cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrolu a 3-(cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrolu 2:1 (1,16 g, 4,01 mmol) a diethyl-fumarátu (0,75 g,
4,36 mmol) se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 150 °C po dobu 64 h s obdržením surového Dielsova-Alderova aduktu ve formě jantarově zbarvené olejovité kapaliny. Čistý Dielsův-Alderův adukt lze izolovat chromatografii na silikagelu (hexan/ether 90:10).
1H), 6, | Nukleární magnetická resonance | NMR (d, | (CDCIJ δ 6,68 (d, | |||||||
16 | (d, | 1H), 4,20 | (m, | 4H) , | 3,95 | 1H) , | 2,91 | (t, | ||
2H), 2, | 49 | (m, | 1H), 2,09 | (m, | 1H) , | 1,73 | (m, | 2H) , | 1,48 | (septet, |
3H), 1, | 30 | (2t, | 6H) , 1,27 | (d, | 9H) | , 1,07 | (d, | 9H) . |
- 229 • · ····
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 462 (M+H)*.
DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) se přidá ve třech dílech k benzenovému roztoku (16 ml) surového Dielsova-Alderova aduktu při teplotě 50 °C, až nezbývá žádná výchozí látka (podle chromatografie na tenké vrstvě a nukleární magnetické resonance) . Po 8 h se směs zfiltruje CelitemX Sraženina se promyje benzenem a filtrát se odpaří s obdržením 1,52 g černé tuhé látky. Ta se dělí chromatograficky na silikagelu (hexan/ether 15:85 až 20:80) s obdržením produktu (380 mg, výtěžek 21 %, výtěžek 35 % z 2-izomeru) ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 7,42 (d,
1H), 7,05 | (d, 1H), 4,40 | <2q, | 4H), 3,20 | (t, 2H), 3,12 | (t, |
2H), 2,17 | (kvintet, 2H) | , 1,67 | (septet, | 3H), 1,39 (t, | 3H) , |
1,36 (t, | 3H), 1,20 (d, | 18H) . |
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 458 (M+H)*.
Příklad 132
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
1,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát
Směs diethyl-[1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátu] (400 mg, 0,875 mmol) a 10 M roztoku hydroxidu sodného (0,4 ml) v ethanolu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří a hnědý zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje 3x etherem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3x ethyl- 230 -
-acetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem ho řečnatým s obdržením surového produktu (205 mg, 96 %) ve formě hnědé tuhé látky o teplotě tání 311 až 312 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 12,55 (Široký S, 2H), 11,37 (S, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H), 2,14 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro ΆΑΆ - C 63,67, H 4,52, N 5,71, nalezené hodnoty (%) - C 63,15,
H 4,46, N 5,39.
Hydrolýza dimethyl,esteru hydroxidem sodným v methano lu vařeném pod zpětným chladičem po dobu 3 d poskytuje tentýž produkt.
Příklad 133
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
Anhydrid 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylové kyseliny
Suspenze dikarboxylové kyseliny (184 mg) v acetanhyd ridu (3 ml)- se zahřívá na teplotu 73 °C po dobu lha poté se ochladí na teplotu 0 °C. Sraženina se oddělí a promyje 2 ml etheru s obdržením produktu ve formě žluté tuhé látky (112 mg, 66 %) o teplotě tání 320 °C (sublimuje).
Nukleární magnetická resonance NMR (CD3COCD3) δ 7,80 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,38 (kvintet, 2H).
• ·
- 231 -
Příklad 134
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
Diethyl-[1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]]indol-4,5-dikarboxylát
Směs 2-(cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrolu a 3-(cyklopenten-l-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrolu 2:1 (1,16 g, 4,01 mmol) a diethyl-fumarátu (0,75 g,
4,36 mmol) se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 150 °C po dobu 64 h s obdržením surového Dielsova-Alderova aduktu ve formě jantarově zbarvené kapaliny. Čistý Dielsův-Alderův adukt lze izolovat chromatografií na silikagelu (hexan/ether 90:10).
Nukleární magnetická | resonance | NMR | (CDC13) δ | 6,68 | (d, | |
1H) , | 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, | 4H), 3,95 | (d, | 1H), 2,91 | (t, | 2H) , |
2,49 | (m, 1H) , 2,09 (m, 1H), | 1,73 (m, | 2H) , | 1,48 (septet, | 3H) , | |
1,30 | (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), | 1,07 (d, | 9H) . |
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 462 (M+H)*.
DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) se přidá ve třech dílech k benzenovému roztoku (16 ml) surového Dielsova-Alderova aduktu při teplotě 50 °C, až nezbývá žádná výchozí látka (podle chromatografie na tenké vrstvě a nukleární magnetické resonance) . Po 8 h se směs zfiltruje CelitemR. Sraženina se promyje benzenem a filtrát se odpaří s obdržením 1,52 g černé tuhé látky. Ta se dělí chromatograficky na silikagelu (hexan/ether 15:85 až 20:80) s obdržením produktu (380 mg, výtěžek 21 %, výtěžek 35 % z 2-izomeru) ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
».«. · ·· ···· ··. ···;
• ·· · · · · · ‘ • · · · · · » · • · · . · · . · » ·
- 232 Nukleární magnetická resonance NMR (CDCl^) δ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t,
2H), 2,17 (kvintet, 2H), 1,67 (septet, 3H), 1,39 (t, 3H),
1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 458 (M+H)*.
Příklad 135
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
1,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát
Směs diethyl-[1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátu] (400 mg, 0,875 mmol) a 10 M roztoku hydroxidu sodného (0,4 ml) v ethanolu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří a hnědý zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje 3x etherem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3x ethyl-acetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým s obdržením surového produktu (205 mg, 96 %) ve formě hnědé tuhé látky o teplotě tání 311 až 312 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-ds) δ 12,55 (široký s, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^NO^ (%)
- C 63,67, H 4,52, N 5,71, nalezené hodnoty (%) - C 63,15,
H 4,46, N 5,39.
·· ♦··· ·« «···
- 233 » · · ·*
Hydrolýza dimethylesteru hydroxidem sodným v methanolu vařeném pod zpětným chladičem po dobu 3 d poskytuje tentýž produkt.
Příklad 136
Příprava sloučeniny 8b
1,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimid
Směs hexamethyldisilazanu (1,38 ml, 1,06 g, 6,56 mmol) a methanolu (0,135 ml, 107 mg, 3,33 mmol) se přidá k anhydridu 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylové kyseliny rozpuštěnému v dimethylformamidu (3 ml). Směs se zahřívá na teplotu 73 °C po dobu 4 h a poté se ochladí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se oddělí a promyje ethyl-acetátem s obdržením produktu (132 mg, výtěžek 88 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání vyšší než 350 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-ds) δ 11,81 (široký s, 1H), 10,71 (široký s, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 225 (M-H)·
Elementární analýza: výpočet pro Ci3H;loN202.0,2 H2O (%) - C 67,94, H 4,46, N 12,19, nalezené hodnoty (%) - C 67,81, H 4,50, N 12,04.
Příklad 137
Příprava sloučeniny 8c «0 0000 » 0 * · *
0 ·
0 0 · • 0 00
- 234 «Μ 400« • 4 · • · · «00 0 • »4 · ··
3-Brom-l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimid
Perbromid pyridinium-bromidu (60 mg, 0,187 mmol) se přidá k suspenzi 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimidu (40 mg, 0,177 mmol) v dimethylformamidu (0,9 ml). Po 50 min se přidá voda (3,5 ml). Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší s obdržením produktu (54 mg, výtěžek 100 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání vyšší než 350 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 12,18 (široký s, 1H), 10,71 (široký s, 1H), 7,83 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 303 a 305 (M-H)“Elementární analýza: výpočet pro Ci3HgN202Br (%)
- C 51,17, H 2,97, N 9,18, Br 26,19, nalezené hodnoty (%)
- C 50,91, H 3,19, N 8,99, Br 26,40.
Příklad 138
Příprava sloučeniny 8d
3-Kyano-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimid
Směs 3-brom-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimidu (36 mg) a kyanidu mědňého (31 mg) v dimethylformamidu (0,4 ml) se zahřívá na teplotu 155 °C po dobu 4 h a ochladí na teplotu 20 °C. Šedá sraženina obsahu4444 • · • 4
4444
4 4
4»
4 · ·
4 4 4
4444 * 4
4 4
4 4
4 4 4 «η 44
- 235 jící produkt a soli mědi se chromatografuje na silikagelu (2 x 0,5 cm) dimethylformamidem. Odpařený eluát se vaří s vodou po dobu 5 min a poté se oddělí zlatě zbarvená sraze nina. Výtěžek je 8 mg, 27 %, teplota tání vyšší než 350 °C.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ
12,86 (Široký S, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,24 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 250 (M-H).
Další produkt se eluuje dimethylsulfoxidem.
Elementární analýza: výpočet pro C Η N O .1,2 H O (%) - C 61,63, H 4,21, N 15,40, nalezené hodnoty (%)
- C 61,33, H 3,60, N 14,93.
Příklad 139
Příprava sloučeniny 8e
1,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxyláthydrazid
Dimethyl-[1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát (34 mg, 0,079 mmol) a hydrazinhydrát (83 mg, 1,23 mmol) se vaří v ethanolu pod zpětným chladičem (0,6 ml) po dobu 24 h. Po odpaření rozpouštědla se zbytek suspenduje v ethyl-acetátu, promyje vodou, 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným rozto kem chloridu sodného a poté se vysuší. Rozpouštědlo se odpa ří a zbytek se suspenduje v chloroformu s obdržením sraženi ny produktu (2 mg, výtěžek 10 %), teplota tání vyšší než
236
250 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (aceton-dg) δ 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,19 (t, 3H), 2,86 (široký s, 2H), 2,23 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 242 (M+H)*.
Příklad 139a až 139b
Údaje pro sloučeniny 8f až 8g
Tabulka 15
Příklad | Slouč. | Hni spektr, (m/e) |
139a | 8f | 383,385,387 (M-H)' |
139b | 8g | 250 (M-H)' |
Příklad 139c
Příprava sloučeniny 8h
2-(1-Cyklopentenyl)-1-azaindol (500 mg, 2,72 mmol), maleinimid (527 mg, 5,44 mmol) a bromid ytterbitý (113 mg) v toluenu (10 ml) se míchá za varu pod zpětným chladičem pod atmosforou dusíku po dobu 1,5 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt oddělí, promyje methanolem a vysuší s obdržením 420 mg (55 %). Hmotnostní spektrometrie MS m/e
- 237 380 (M-l). Tetrahydrokarbazolový meziprodukt (20 mg, 0,07 mmol) se suspenduje v kyselině octové, přidá se DDQ (80 mg, 0,36 mmol) a směs se udržuje na teplotě 55 °C po dobu 12 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje methanolem a získá se produkt v množství 16 mg (84 %) ve formě červenavé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 12,50 (s, IH) , 11,02 (s, IH) , 9,0 (m, IH) , 8,55 (m, IH) , 7,35 (m, IH), 3,21 (m, 4H), 2,28 (širokým, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 276 (M-H).
Příklad 139d
Příprava sloučeniny 8i
Sloučenina 8h (200 mg) a jodmethan (2 ml) v dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá v zatavené reakční trubici při teplotě 110 °C po dobu 3 h. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se produkt vysráží přídavkem diethyletheru, oddělí a vysuší s obdržením 300 mg (100 %) sloučeniny 8i.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 294 (M+H).
Příklad 139e
Příprava sloučeniny 8j
K roztoku z příkladu 1 (100 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá hydrid boritý/tetrahydrofuran (1 ml 1 M roztoku) s následujícím zahříváním po dobu 2 h při teplotě 60 °C. Přidají se další 2 ml hydridu boritého/tetra-
- 238 hydrofuranu a zahřívání pokračuje po dobu 12 h. Roztok se odpaří za sníženého tlaku na tuhou látku. Ke zbytku se přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 2 h. Produkt se oddělí a vysuší s obdržením 35 mg (39 %) bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 249 (M+H).
Příklad 139f
Příprava sloučeniny 8k
Sloučenina 8k se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 139c s obdržením sloučeniny podle nadpisu .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 301 (M+H).
Příklad 140
Příprava prekurzoru sloučeniny 11a
Ethyl-[4-kyano-l,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylát]
DDQ (39 mg, 0,17 mmol, 220 molárních %) se přidá k roztoku ethyl-[4-kyano-l,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylátu] (24 mg, 0,078 mmol) v toluenu (12 ml). Roztok ihned zhnědne a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 1,5 h. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje zředěným vodným roztokem kyseliny askorbové a dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Odpaření rozpouštědla poskytuje surový produkt (21 • ·
4 4 4 • ·
- 239 • · 4 • 4 4 4
44 mg), který se překrystaluje z ethyl-acetátu s obdržením produktu (9 mg, výtěžek 38 %) ve formě béžové tuhé látky o teplotě tání 229 až 231 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 8,28 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 4,64 (q, 2H), 3,30 (t,
2H), 3,20 (t, 2H), 2,36 (kvintet, 2H), 1,54 (t, 3H).
Příklad 141
Příprava sloučeniny 11a
5,7,8,9,10,11-Hexahydrocyklopenta[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H)-on
Ethyl-[4-kyano-l,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-5 -karboxylát] (14 mg) v dimethylformamidu (1,6 ml) se hydrogenuje při tlaku 380 kPa na Raneyově niklu W2 (150 mg) po dobu 2,5 d. Katalyzátor se odfiltruje a dimethylformamid se odpaří ve vakuu s obdržením produktu (12 mg, výtěžek 100 %) ve formě světle hnědých krystalů. Vzorek se překrystaluje z dimethylformamidu, vaří s ethanolem, ochladí a zfiltruje s obdržením produktu ve formě bělavé tuhé látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 11,45 (S, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,04 (t,
2H), 2,30 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci7Hi4N2O (%)
- C 77,84, H 5,38, N 10,68, nalezené hodnoty (%) - C 77,40,
H 5,66, N 10,49.
• · · · · · · • · · · • · · • · · · · • · · · · « · · ·
- 240 •Λ
Příklad 142
Příprava sloučeniny 11b
5,7,9,10,11-Hexahydrocyklopenta[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(8H)-dion
Připraví se z 2-(cyklohexen-l-yl)indolu způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny 5a.
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 11,73 (široký s, 1H), 10,90 (široký s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,03 (t,
2H), 1,90 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 289 (M-H)“.
Příklad 143
Příprava sloučeniny 11c
9-Ethyl-8-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-c] karbazol-5(6H),7(10H)-dion
Připraví se z 2-(hept-3-en-3-yl)indolu podle obecného způsobu popsaného pro přípravu 8,9-dimethyl-5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu. Purifikuje se preparativní chromátografií na tenké vrstvě (10 % methanolu v dichlormethanu) s obdržením 38 mg (40 %) produktu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 11,77 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), • 4
4
- 241 7,25 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,16 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H)“.
Příklad 144
Příprava sloučeniny lid
Sloučenina lid se připraví z 2-(cyklohexen-l-yl)-1-methylindolu způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny la. Teplota tání je 242 °C.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 303 (M-H)“.
Příklad 145
Příprava sloučeniny llf
5,7,10,11-Tetrahydrofuran[a-3,2]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(9H)-dion
Připraví se z 2-(2,3-dihydrofuran-4-yl)indolu obecným způsobem popsaným pro přípravu 8,9-dimethyl-5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu. Purifikuje se preparativní chromatografií na tenké vrstvě (10 % methanolu v dichlormethanu) s obdržením 0,15 mg (zhruba 1 %) produktu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3COCD3) δ 9,08 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,26 (t, 1H),
3,58 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 277 (M-H) .
- 242 Příklad 146
Příprava sloučeniny lig
5,7-Dihydrofuran[a-3,2]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(11H)-dion
Připraví se z 2-furan-3-yl)indolu obecným způsobem popsaným pro přípravu 8,9-dimethyl-5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu. Purifikuje se preparativní chromatografií na tenké vrstvě (10 % methanolu v dichlormethanu) s obdržením 0,57 mg (zhruba 1 %) produktu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,00 (S, 1H), 10,9 (S, 1H), 8,9 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,26 (t, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 275 (M-H)“.
Příklad 147
Příprava sloučeniny 12a
K roztoku indolu (10,72 g, 92,5 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml) se při teplotě -78 °C přidá 2,0 M roztok n-butyllithia (48,0 ml, 96 mmol). Po míchání po dobu 25 min se zavádí do roztoku oxid uhličitý po dobu 12 min. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a rozpouštědlo (a přebytečný oxid uhličitý) se odstraní snížením objemu na 50 % odpařováním na rotačním zařízení. Přidá se další tetrahydrofuran (200 ml) a roztok se ochladí na teplotu -78 °C před přídavkem 1,7 M terč-butyllithia (54 ml, 91,8 mmol). Po míchání po dobu 2 h se přidá roztok benzyl-(4-oxo-l-piperidinkarboxy- 243 -
látu) (23,3 g, 99,9 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 1 h se reakce ukončí vodou (10 ml) a směs se vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (200 ml). Směs se extrahuje ethyl-acetátem a organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem horečnatým následuje odpaření na rotačním zařízením s obdržením tuhé látky, která se trituruje etherem (3 x 25 ml) a poskytuje odpovídající alkohol (18,5 g, 57 %).
K roztoku výše popsaného aduktu (11,2 g, 32,0 mmol) v acetonu (300 ml) se přidá 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové (2,0 ml). Po míchání po dobu 3 h se přidá další 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Po 1 h se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a objem rozpouštědla se zmenší odpařením na rotačním zařízení. Zbytek se extrahuje dichlormethanem, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní odpařením na rotačním zařízení a zbytek se trituruje etherem s obdržením odpovídajícího dienu ve formě bílé tuhé látky (9,5 g, 89 %).
Směs dienu popsaného výše (1,02 g, 3,1 mmol) a maleinimidu (0,59 g, 6,1 mmol) v xylenu (20 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Vychlazená směs se zfiltruje a tuhá látka se postupně promyje vodou (3 x 20 ml), etherem (3x5 ml) a další vodou (3 x 10 ml). Po vysušení ve vakuu se získá cykloadukt, 1,35 g (100 %).
Směs cykloaduktu získaného výše (325 mg, 0,76 mmol) a 10% palladia na uhlíku (375 mg) ve směsi diethylenglykol/diethylether (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Ochlazená směs se zfiltruje vrstvou celitu a filtrační koláč se promyje dimethylformamidem (3 x 15 ml). Filtrát se odpaří do sucha a výsledný zbytek se trituruje ethe- 244 -
rem s obdržení sloučeniny podle nadpisu (175 mg, 81 %) ve formě světle zeleného prášku.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 13,2 (s, 1H) , 11,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,92 (d, J=7,9, 1H), 8,81 (d, J=5,8, 1H), 8,51 (d, J=5,8, 1H), 7,78 (d, J=7,9, 1H) , 7,60 (app. t, J=7,3, 1H), 7,41 (app. t, J=7,3, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 288 (M+H)*.
Příklad 148
Příprava sloučeniny 12b
Směs imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol), práškového cínu (31,2 mg, 0,26 mmol), kyseliny octové (4 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) se vaří pod zpětným chladičem. Po 20 h se přidá další cín (42,5 mg, 0,35 mmol) a další se přidá po 26 h (65,0 mg, 55 mmol). Roztok se dekantuje a kovový zbytek se promyje dimethylformamidem. Supernatant se odpaří a trituruje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Výsledná tuhá látka se suspenduje v dimethylsulfoxidu a zfiltruje. Filtrát se extrahuje ethyl-acetátem a promyje vodou (3 x 10 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním odpařovacím zařízení a zbytek se trituruje etherem s obdržením směsi laktamů (1,1 mg, 4 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 13,0 (Široký s, 1H), 10,4 (s, 0,65H), 10,13 (s, 0,35H), 8,88 (d, 0,35H), 8,70 (m, 1,65H), 8,51 (d, 0,35H), 8,44 (d, 0,65H), 8,27 (d, 0,35H), 8,11 (d, 0,65H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (m,
1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 274 (M+H)*.
245
Příklad 149
Příprava sloučeniny 12c
K směsi hydroxylaktamu 12d {5,2 mg, 0,018 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidá Et3SIH (123 μΐ) a kyselina trifluoroctová (297 μΐ). Směs se míchá po dobu 20 h a rozpouštědlo se odstraní opakovaným odpařením na rotačním zařízení s isopropanolem. Triturace etherem poskytuje laktamový produkt (2,3 mg, 45 %).
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ 12,90 (s, 1H), 10,40 (S, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,44 (d, j=5,65, 1H), 8,11 (d, J=7,8, 1H), 7,76 (d, J=8,3, 1H), 7,53 (m, 1H),
7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 274 (M+H).
Příklad 150
Příprava sloučeniny 12d
Ke směsi imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) v acetonu (7 ml) se přidá isopropyljodid (200 μΐ). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (10 ml) a zpracuje natriumborohydridem (22,4 mg, 0,59 mmol). Po míchání přes noc se reakce ukončí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Zneutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethyl-acetátem, promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se purifikuje preparativní vyso···· ··*»
F · 4 9 * 4
- 246 kovýkonnou kapalinovou chromatografií směsí acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové s obdržením hydroxylaktamového produktu (7,0 mg, 25 %) .
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-dg) δ
170.5, 148,6, 145,3, 144,0, 140,1, 136,6, 126,7, 124,5, 123,8, 121,0, 117,4, 116,1, 116,0, 115,8, 112,4, 78,3.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 12,90 (S, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,95 (S, 1H), 8,70 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 7,9, 1H), 7,73 (d, J = 8,2, 1H), 7,52 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,33 (app t, J = 7,4, 1H), 6,63 (d, J = 10,0, 1H) , 6,40 (d, J = 10,0, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 290 (M+H)* a m/e 273 (M-OH)*.
Příklad 151
Příprava sloučeniny 12e
K imidové směsi 12a (50,1 mg, 0,17 mmol) v acetonitrilu (5,0 ml) se přidá ethyl-akrylát (50 μΐ) a DBU (50 μΐ). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h, ochladí a zředí vodou (10 ml). Získaná tuhá látka se oddělí filtrací a promyje 50% vodným ethanolem (2 x 5 ml) a 95% ethanolem (3 x 1 ml) a vysuší ve vakuu (32 mg, 49 %).
Nukleární magnetická resonance X3C NMR (DMSO-dg) δ
171.1, 169,3, 168,8, 149,2, 145,3, 140,7, 138,7, 129,2,
128.1, 125,6, 124,7, 121,8, 121,2, 121,0, 118,3, 116,2,
114.6, 112,8, 60,7, 34,0, 33,2, 14,4.
»4 · 9 4 4
247 «9 9
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 13,90 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0, 1H), 8,76 (d, J = 5,8, 1H), 8,42 (d, J = 5,8, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,39 (app. t, J = 7,2,
1H), 4,00 (q, J = 7,1, 2H), 3,88 (t, J = 7,0, 2H), 2,73 (t, J = 7,0, 2H), 1,07 (t, J = 7,1, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 388 (M+H)*.
Příklad 152
Příprava sloučeniny 12f
K roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60 %, 5,1 mg,
0,13 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá (3-brompropoxy)-terc-butyldimethylsilan (30 μΐ) a reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 h. Roztok se ochladí, vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (10 ml) a zpracuje acetylchloridem (90 μΐ). Po 1 h se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje etherem (2x1 ml) a suší ve vakuu (21,7 mg, 57 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 13,54 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9,5, 1H), 8,84 (d, J = 6,7, 1H), 8,71 (d, J = 6,7, 1H), 7,77 (d, 8,2,
1H), 7,43 (app. t, J = 7,2, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,72 (t,
J = 7,0, 2H), 3,48 (d, J = 7,0, 2H), 1,82 (p, J = 7,4, 2H).
248
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M+Na)+.
Příklad 153
Příprava sloučeniny 12g
K roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60 %, 5,1 mg,
0,13 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá (3-brompropoxy)-terc-butyldimethylsilan (30 μΐ) a reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 h. Roztok se ochladí, vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (10 ml) a zpracuje acetylchloridem (90 μΐ) . Po 1 h se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje etherem (2 χ 1 ml) a suší ve vakuu (6,5 mg, 20 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 13,51 (s, 1H), 10,21 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 8,8, 1H), 8,81 (d, J = 5,7, 1H), 8,52 (d, J = 5,7, 1H), 7,79 (d, J = 8,8,
1H), 7,62 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,43 (app. t, J = 7,2,
1H), 4,87 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 332 (M+H)*.
Příklad 154
Příprava sloučeniny 12h
- 249 • · ···· · · ···· • · · · · · • · · · * · • · · · · · » · • · · · · · · · • ·· * · ·· ··
K roztoku imidu 12a {28,9 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60 %, 5,2 mg,
0,13 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá ethyl-bromacetát (14 μΐ) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 h. Přidá se další hydrid sodný (5,8 mg) a poté další ethyl-bromacetát (15 ul). Tato směs se míchá při 60 °C po dobu 1 h. Roztok se ochladí, vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (2 x 1 ml). Produkt se a suší ve vakuu (18,2 mg, 48 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 13,35 (s, IH), 10,16 (S, IH) , 8,83 (d, J = 5,9, IH), 7,79 (d, J = 8,2, IH), 7,63 (app. t, J = 8,2, IH), 7,43 (app. t,
J = 8,2, IH), 4,51 (S, 2H), 4,14 (q, J = 7,1, 2H), 1,20 (t,
J = 7,1, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 374 (M+H)*.
Příklad 155
Příprava sloučeniny 12i
K roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60 %, 12,8 mg,
0,32 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá hydrochlorid 2-pikolylchloridu (19,6 mg, 0,12 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 3 h. Roztok se ochladí, vy250
lije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a produkt se oddělí filtrací. Po promytí vodou (5 ml) a methanolem (2x1 ml) se produkt suší ve vakuu (20,5 mg, 54 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
13,38 | (s, | 1H) , 10,12 (s, 1H), 8,87-8,80 (m, | 2H), 8,50 (S, | |
1H) , | 8,41 | (s, 1H), 7,76 (m, 2H), | 7,61 (app. | t, J = 7,4, |
1H) , | 7,47 | (d, J = 7,7, 1H), 7,39 | (app. t, J | = 7,4, 1H), |
7,25 | (app. | . t, J = 5,4), 4,99 (s, | 2H) . |
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 379 (M+H)*.
Příklad 156
Příprava sloučeniny 12j
K roztoku esteru 12e (2,1 mg, 0,005 mmol) v ethanolu (4,0 ml) se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (300 μΐ) a směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 0,5 h. Po vychlazení reakční směsi se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se vyjme vodou (1 ml) a okyselí na pH 3 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje vodou. Produkt se vysuší ve vakuu (1,1 mg, 56 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d6) δ
12,78 (S, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,78-8,53 (m, 2H), 8,39 (d, J =
5,5, 1H), 8,14 (d, J = 7,9, 1H), 7,70 (d, J = 7,9, 1H), 7,49 (app. t, J = 7,8, 1H), 7,25 (app. t, J = 7,8, 1H), 3,54 (t,
J = , 2H), 2,57 (t, J = 7,1, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 360 (M+H)*.
251
Příklad 157
Příprava sloučeniny 12k
Ke směsi imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v acetonitrilu (5,0 ml) se přidá akrylonitril (50 μΐ) a DBU (5 μΐ) . Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 h, ochladí a zředí vodou (10 ml). Tuhý produkt se oddělí filtrací a promyje 50% vodným ethanolem (2 x 5 ml) a 95% ethanolem (3 x 1 ml) . Filtrát se odpaří a trituruje vodou (2 x 1 ml) a etherem (2x1 ml) a vysuší ve vakuu (4,0 mg, 12 %).
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ
13,3 (s, 1H), J = 5,8, 1H), 7,63 (app. t, 3,97 (t, J =
10,20 (S, 1H),8,93 (d, J = 7,9, 1H), 8,83 (d, 8,53 (d, J = 5,8, 1H), 7,80 (d, J = 7,9, 1H), J = 7,2, 1H) , 7,44 (app. t, J = 7,2, 1H) ,
7,1, 2H), 3,00 (t, J = 7,0, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 341 (M+H)*.
Příklad 158
Příprava sloučenin 121 a 12m
K roztoku imidu z příkladu 12a (28,6 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60%,
5,0 mg, 0,13 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá p-terc-butyldimethylsiloxy)benzylchlorid (29,7 mg) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 h. Roztok se ochladí, nalije do vody (5 ml) a zfiltruje. Tuhá látka se vyjme methanolem (10 ml) a zpracuje acetylchloridem (50 μΐ). Po 1 h se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje methanolem (2x1 ml) s obdržením mo252
noalkylovaného produktu (121), který se vysuší ve vakuu (819 mg 23 %) .
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (DMSO-ds) δ
13,24 (s, | 1H), 10, | 16 (S, | 1H), 9, | 37 (s, 1H) | , 8,88 (d, J = |
8,0, 1H), | 8,78 (S, | 1H) , | 8,47 (d, | J = 5,7, | 1H), 7,75 (d, |
J = 8,2, | 1H) , 7,60 | (app. | t, J = | 7,8, 1H), | 7,40 (app, t, |
J = 7,8, | 1H), 7,21 | (d, J | = 8,2, | 2H), 6,69 | (d, J = 8,2, 2H), |
4,72 (s, | 2H) . |
Odpaření methanolových promývacích podílů poskytuje zbytek, který se frakcionuje preparativní vysokovýkonnou ka palinovou chromatografií (45% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením dialkylovaného produktu (12m, 8,2 mg, 16 %) .
Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-dg) δ
10,28 (S, 1H), 9,36 (s, | 2H) , | 9,14 (d, J = 8,0, 1H), 8,63 (s | ||||
1H), 8,35 (d, | J = 5,7, | 1H) , | 7,93 (d, | J = 8,4, | 1H) , | 7,66 |
(app. t, J = | 7,4, 1H), | 7,49 | (app: t, | J = 7,4, | 1H) , | 7,22 (d, |
J = 8,2, 2H), | 6,83 (d, | J = 8 | ,2, 2H), | 6,69 (d, | J = | 8,2, 2H), |
6,61 (d, J = | 8,2, 2H), | 6,15 | (S, 2H), | 4,75 (s, | 2H) . |
Příklad 159
Příprava sloučeniny 12n
Způsob popsaný pro 12a se opakuje s použitím 5-methylindolu místo indolu.
Nukleární magnetická resonance 13C NMR (DMSO-ds) δ
171.3, 170,6, 149,3, 145,1, 139,0, 138,8, 130,6, 130,2.
129.4, 125,8, 124,4, 121,6, 121,1, 116,2, 114,2, 112,3, • · · · · · ·» ··· · • · · · · · ♦ · · · · · • · · · · 4 * • 4
- 253 21,6 .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 13,07 (S, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,8, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,8, 1H), 7,61 (d,
J = 8,3, 1H), 7,39 (d, J = 8,3, 1H), 2,50 (s, 3H).
Příklad 160
Příprava sloučeniny 12o
Příprava popsaná pro sloučeninu 12a se provede se 7-methylindolem místo indolu s obdržením sloučeniny 12o.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 12,37 (S, 1H), 11,18 ÍS, 1H) , 10,04 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,7, 1H), 8,63-8,50 (m, 2H), 7,29 (d, J = 6,9, 1H), 7,20 (app. t, J = 7,6, 1H), 2,53 (S, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 302 (M+H)*.
Příklad 161
Příprava sloučeniny 12p
Ke směsi imidu 12a (496 mg, 1,73 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se přidá NBS (341 mg, 192 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 h. Přidá se další NBS (85 mg, 0,48 mmol) a zahřívání pokračuje po dobu 1 h. Přidá se další NBS (25 mg, 0,14 mmol) a zahřívání pokračuje po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se trituruje 95% ethanolem (3 x 10 ml) a vysuší ve vakuu (479 mg, 76 %) .
254
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 13,25 (s, 1H), 11,33 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1H),
8.77 (d, J = 5,6, 1H), 8,38 (d, J = 5,6, 1H), 7,64 (s, 2H).
Příklad 162
Příprava sloučeniny 12q
Směs bromidové sloučeniny 12p (17,1 mg, 0,047 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumchloridu (3,2 mg, 0,005 mmol), octanu sodného (22,5 mg) a methoxyethanolu (2 ml) se promývá oxidem uhelnatým a zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ochladí, zfiltruje vrstvou celitu s použitím methanolu (3 x 1 ml) a filtrát se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se trituruje vodou (3 x 10 ml), vysuší ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií (30% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 3,1 mg, 17 %).
HPLC (30% MeCN/H20 w/0,1% TFA, 3,1 mg).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
13.77 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,6, 1H), 8,67 (d, J = 5,6, 1H), 8,21 (d, J = 7,5, 1H), 7,88 (d, J = 7,4, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 390 (M+H)*.
Příklad 163
Příprava sloučeniny 12r
255
Ke směsi imidové sloučeniny 12q (20,1 mg, 0,052 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá 2M roztok lithiumborohydridu v tetrahydrofuranu (200 μΐ). Po 2 h se reakce ukončí přídavkem methanolu a poté vody a dále 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 kapek). Směs se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií {25% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2,0 mg, 10 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 13,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,90 ÍS, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6, 1H), 8,32 (d, J = 5,6, 1H), 7,97 (d, J =
7,5, 1H), 7,68 (d, J = 7,4, 2H), 6,44 (d, J = 6,5, 1H),
6,33 (d, J = 6,5, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,16 (s,
3H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 392 (M+H)*.
Příklad 164
Příprava sloučeniny 12s
Směs bromidové sloučeniny 12p (21,2 mg, 0,058 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumchloridu (4,6 mg, 0,007 mmol),
2-(tributylstannyl)thiofenu (75 μΐ) a dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 20 h. Reakční směs se ochladí, zfiltruje vrstvou celitu, promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a filtrát se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se trituruje etherem (3 x 3 ml) a pentanem (10 x 2 ml) a suší ve vakuu (8,1 mg, 38 %).
• · · · • · · ·
- 256
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
13,26 | (s, | 1H), 11,43 | (S, 1H), 10,16 | (s, 1H), | 9,16 | (s, 1H), | |
8,80 | (d, | J = 5,7, 1H) | , 8,47 | (d, J = | 5,7, 1H) | , 7,91 | (d, J = |
8,3, | 1H) , | 7,78 (d, J | = 8,3, | 2H), 7, | 53 (d, J | = 4,9, | 1H) , |
7,48 | (d, | J = 3,0, 1H) | , 7,16 | (app t, | J = 4,2, | 1H) . |
Příklad 165
Příprava sloučeniny 12t
Směs bromidové sloučeniny 12p (21,2 mg, 0,041 mmol), bis(trífenylfosfin)palladiumchloridu (4,6 mg, 0,007 mmol),
2-(tributylstannyl)-1-methylpyrrolu (55 μΐ) a dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí, zfiltruje vrstvou celitu, promyje dimethylformamidem (3 x 1 ml) a filtrát se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se trituruje etherem (3x3 ml) a pentanem (10 x 2 ml) a purifikuje chromatografii (silikagel, 7% methanol v dichlormethanu) (.3,8 mg, 25 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ
13,26 (s, 1H) 8,86 (d, 1H),
11,43 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H),
6,91 (Ξ, 1H),
6,24 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 367 (M+H)*.
Příklad 166
Příprava sloučeniny 12u
Směs bromidové sloučeniny 12p (21,2 mg, 0,058 mmol), bis(trífenylfosfin)palladiumchloridu (4,6 mg, 0,007 mmol).
• · • · ·
2-(tributylstannyl)pyridinu {100 μΐ) a dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 12 h. Reakčni směs se ochladí, zfiltruje vrstvou celitu, promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a filtrát se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se purifikuje chromatografií (silikagel, 20% methanol v dichlormethanu), (1,8 mg, 8 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d ) δ
13,18 | (s, | , 1H) | , 11,20 (S, 1H) , 10,01 | (s, | 1H), 9,13 (s, 1H), |
8,65 | (d, | 1H) , | 8,46 (m, 2H), 8,33 (d, | 1H) | , 7,83 (dd, 1H), |
7,52 | (d, | 1H) , | 7,66 (m, 2H). |
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 365 (M+H)*.
Příklady 166a až 166d
Příprava sloučenin 12v až 12y
Následující sloučeniny 12v až 12y se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
Tabulka 16
Příklad | Slouč. | Hm. spektr, (m/e) |
166a | 12v | 402 (M+H) |
166b | 12w | 386 (M+H) |
166c | 12x | 427 (M+H) |
166d | I2y | 385 (M+H) |
·· ··· ·
- 258
Příklad 166e
Údaje pro sloučeninu 12z
Sloučenina 12z se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-de) δ 13,4 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,86 {d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,84 (s,
1H) , 7,83-7,67 (m, 2H) , 7,66 (d, J = 15,8, 1H) , 7,0 (m,
1H), 6,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H).
Příklad 166f
Údaje pro sloučeninu 12aa
Sloučenina 12aa se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 13,5 (S, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,1 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 <d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,0-7,3 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,4 {d, J = 16,6 Hz, 1H).
Příklad 166g
Údaje pro sloučeninu 12ab
Sloučenina 12ab se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
• ·Μ 4 44 ···· 44 4444 ••4 44 444 4
4 444 444
4444 4444 4 •4 4 4444 4444
444 44 44 44 44
- 259 Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d6) δ 13,3 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,1, 1H), 7,92 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m,
2H), 7,65 (d, J = 8,0, 1H), 7,34 {d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H) .
Příklad 166h
Údaje pro sloučeninu 12ac
Sloučenina 12ac se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ
13,4 | (s, | 1H), 11,4 | (S, 1H) | , 10,2 (s. | , 1H) | , 9,1 | (S, 1H), |
8,86 | (d, | J = 5,8 Hz | , 1H) , | 8,61-8,50 | (m, | 2H) , 8 | ,01 (d, J = |
10,1 | Hz, | 1H) , 7,85 | (d, J = | 10,1 Hz, | 1H) , | 7,80- | 7,25 (m, 5H) |
Příklad 167
Příprava sloučeniny 13a
Ke směsi imidu 12a {28,5 mg, 0,10 mmol) v acetonu {7 ml) se přidá methyljodid (250 μΐ). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (7 ml) a zpracuje natriumborohydridem (15,2 mg, 0,4 mmol). Po míchání přes noc se reakce ukončí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Neutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethyl-acetátem, promyje postupně vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli a vysuší se • · 0 0 • 0 ·· · 0 • · • 0 • 0
0 0 • 0
- 260 síranem horečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje etherem (3 x 3 ml) a vysuší ve vakuu (14,9 mg, 49 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-d ) δ 11,84 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (app. t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (app t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H) , 3,25-3,00 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 306 (M+H)*.
Příklad 168
Příprava sloučeniny 13b
Ke směsi imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) v acetonu (7 ml) se přidá benzylbromid (300 μΐ). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (7 ml) a zpracuje natriumborohydridem (15,2 mg, 0,4 mmol). Po míchání přes noc se reakce ukončí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Neutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethyl-acetátem, promyje postupně vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií (45% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 6,5 mg, 17 %).
Nukleární magnetická resonance ΤΗ NMR (DMSO-ds) δ 11,87 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,20 (řada m, 8H), 4,05 (s, ► 4 ··♦·
4494
261
2H), 3,74 (s, 2H), 3,44-3,10 (m, 2H) , 2,85-2,65 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 382 (M+H)*.
Příklad 169
Příprava sloučeniny 14
Benzofuran se zpracuje butyllithiem v etheru a poté cyklopentanonem. Výsledný alkohol se dehydratuje kyselinou toluensulfonovou v toluenu s obdržením 2-cyklopenten-l-ylbenzofuranu. Zpracování maleinimidem poskytuje cykloadukt, který se aromatizuje zpracováním tetrachlorchinonem.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-ds) δ 11,29 (S, 1H), 8,60 (d,1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,30 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 276 (M-H).
Příklad 169a
Příprava sloučeniny 14a
Sloučenina 14a se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 62j s použitím 6-methoxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H)*.
Příklad 169b
Příprava sloučeniny 14b • •44 • · 4 4 • · 4 4 • 4 4 4 4 • · 4 4 4 ·· 44
- 262
Sloučenina 14b se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 62j s použitím 4-methoxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H).
Příklad 170
Příprava sloučeniny 15
Tato sloučenina se připraví z benzothiofenu způsobem, který se popisuje pro sloučeninu 14.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (DMSO-dg) δ 11,36 (s, 1H). 9,60 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,63 (m, 2H) ,
3,11 (m, 4H), 2,31 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 292 (M-H).
Příklady 170a až 170n
Příprava sloučenin 15a až 15n
Karbonátový meziprodukt
Sloučenina 2ao (0,55 g, 1,9 mmol) a bis(4-nitrofenyl) karbonát (1,4 g, 3,76 mmol) se promísí v zatavené reakční trubici a zahřívají na teplotu 140 °C po dobu 20 min. Tuhá látka se trituruje etherem a oddělí s obdržením 0,83 g produktu .
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 456 (M-H).
• · • · 4
263 ··*· >
4444 44 4··· • 4 4 4 ·
4 4 4 4
4 4 4 · 4
44 4 4 44 4
44 44 44
Karbamáty
Směs aminu (0,09 mmol) a nitrofenylkarbonátového meziproduktu (0,18 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje etherem a sbírá se produkt.
Tabulka 17
Příklad | Slouč. | Hm. spektr, (m/e) |
170a | 14a | 404 (M-H) |
170b | 14b | 417 (M-H) |
170c | 14c | 392 (M-H) |
170d | 14d | 442 (M-H) |
170e | 14e | 459 (M-H) |
170f | 14f | 425 (M-H) |
170g | 14g | 439 (M-H) |
170h | 14h | 453 (M-H) |
170i | 14i | 425 (M-H) |
170j | 14j | 402 (M-H) |
170k | 14k | 404 (M-H) |
1701 | 141 | 419 (M-H) |
170m | 14m | 447 (M-H) |
170n | 14n | 439 (M-H) |
jvoKát
Česká republika <QQZ-?6Z°I
- 264
PATENTOVÉ
···· | • | i* | 4444 | 44 | 444 4 | |
» | 44 | • · | 4 | « | 4 | |
• | • | 4 4 · | 4 | 4 4 | 4 | 4 |
• 4 | • | 4 4 | 4 4 | 4 | 4 | • 4 |
• 4 | 4* · | 44 | 44 | 44 | 44 |
NÁROKY
Claims (34)
- NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce Ia ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CHa, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicykl ickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C až C heteroarylovou skupinu,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří265 substituovanou či nesubstítuovanou C4 až cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou γ až C& heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstítuovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2, je J3-(J2) - (Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0 ** xa m266 • · nebo 1,Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C£ cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, aminokarboxyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina nebo heteroarylaminokarbonyloxyskupina aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CHa) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.267 • · · · · · · · • · · · · ·*· s podmínkami, že pokud jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovu skupinu, potom je druhá ze skupin A a B jiná než skupina C{=0) a pokud A i B jsou skupiny C(=0), Y a Z, spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou indol-2,3-diylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou skupinu než je nesubstituovaná imidazolová či N-methylimidazolová skupina.
- 2. Sloučenina podle nároku l, ve které J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, sulfoskupina, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina fosfonové kyseliny, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých E a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří C__ cykloalky1ovou skupinu.
- 4. Sloučenina obecného vzorce Ilaa (Ilaa) • · · ·268 ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3),CH(SR3), CH^, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo * · · ··· · · · · · · * · · · · » * · · · » · • · · · » * · • · · 9 · ·» · »· »· ·· · »- 269 - ·’ chráněné aminokyseliny,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,J je J3-(J2) -(Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0 xr m nebo 1,Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a270J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv 2 přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením skupiny -X-(CH^) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p j e 1 nebo 2.Dx a D2 jsou nezávisle skupiny N(Xx), N(X2), C(RX)(Xx),C(RX)(X2), C(=O), atom síry nebo atom kyslíku aXx a X 2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C. až Cv cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná Cs až Cg heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Χχ a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina271 má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J
- 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, sulfoskupina, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina fosfonové kyseliny, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
- 6. Sloučenina podle nároku 4, ve kteréA a B jsou oba nezávisle skupiny C(=0), CH^, CH(OR3) nebo CH{SR3),E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou až C? cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO , 1 1 ÍZ 2 ·272
- 7. Sloučenina podle nároku 4, ve kteréA a B jsou oba nezávisle na sobě skupiny C(=0), CHs, CH(OR3) nebo CH{SR3) aE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupinu má alespoň jednu skupinu J.
- 8. Sloučenina obecného vzorce Ilbb (Ilbb) ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO ,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří • 0 · ·273 substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SOa,R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo274 • 4 44 4444 44 4444444 44 4 44 44 4 4 4 · 4 44 4 4444 44 44 44 44 chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,J je J3-(J2) -(Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0-1 rr m J nebo 1,J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbony1oxyskupina sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová sku pina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykar bonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až cykloalkylová skupina, he terocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfo nylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, sku pina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyl275 oxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2,D1 a D2 jsou nezávisle skupiny CÍX1), C(X2) nebo atom dusíku,X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až Cý cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C„ až Cg heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Χχ a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) • · · · · ·276 a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C{=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a Dx a D2 jsou C(Xx) nebo C(X2), ve kterých Xx a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, sulfoskupina, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina fosfonové kyseliny, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
- 10. Sloučenina podle nároku 8, ve kteréA je skupina C(=O), CHz, CH(OR3) nebo CH(SR3),B je skupina C(=O) aE a F jsou nezávisle na sobě CHa neboE a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří C cykloalkylovou skupinu.5 —
- 11. Sloučenina podle nároku 8, ve kteréA je skupina C(=O),B je skupina CH2 a277 * 4 • 4 4E a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří C__ cykloalkýlovou skupinu.
- 12. Sloučenina podle nároku 8, ve kteréA a B jsou oba nezávisle skupiny C(=0), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) aE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substitu ovanou Cý až C cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cs heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesub stituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyk licky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující G má alespoň jeden substituent J a GG je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO ,
- 13. Sloučenina podle nároku 8, ve které A i B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH2, CH(OR3) nebo CH{SR3)E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J, ·· · ·- 278 • ··· s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylo vou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a Dx a D2 jsou C(Xx) nebo C(X2), ve kterých Xx a X2 spolu s atomy, ke kterým se připo jují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituované imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
- 14. Sloučenina obecného vzorce lila ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CHa, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C až C. heterocyklo3 ~279 alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO ,R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,J je J3-(J2) -(Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0 n m. -* nebo 1,Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová sku pina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykar bonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až Cv cykloalkylová skupina, he terocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfo nylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, sku pina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxy skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH^) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo4444 ♦ 4 44 4 44 4 4 4281X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C_. až cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná Cý až C6 heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Χχ a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až Cv cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0) a pokud A a B jsou skupiny C(=0) a Dx a D2 jsou C(Xx) nebo C(X2), ve kterých Xx a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo9··· 9 99 9999 99 9*·· • 99 «9 ·9· ·9 9 999 9999 9999 999· ·99 9 9999 999999 999 99 99 99 99- 282 N-methylimidazolová skupina.
- 15. Sloučenina podle nároku 14, ve které J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, sulfoskupina, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina fosfonové kyseliny, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
- 16. Sloučenina podle nároku 14, ve které E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří C cykloalkylovou skupinu.
- 17. Sloučenina podle nároku 14, ve které Xx a X2 jsou substituované či nesubstituované heteroarylové skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J.
- 18. Sloučenina podle nároku 14, ve které A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0) nebo CH .— - 2
- 19. Skupina podle nároku 14, ve které E a F spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, tvoří Cs cykloalkylovou skupinu, Xx a X2 jsou substituované či nesubstituované heteroarylové skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J a A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0) nebo CH2.
- 20. Sloučenina podle nároku 19, ve které je substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinou pyridylová skupina nebo pyrimidylová skupina a A a B jsou skupiny C(=0).• · · ·- 283 ·· · ··· ·· • · · · • · · · · • · · · · · « · · · · · · «· ·· ·* ··
- 21. Sloučenina obecného vzorce IVa (IVa) ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3),CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstítuovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou γ až γ heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstítuovanou arylovou skupinu, • ·- 284 kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,V je skupina N(RX), atom kyslíku nebo atom síry,R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atomy vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J, je J3-(J2) -(Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0 η τη nebo 1, • · · 4 ···» ♦ ·- 285J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2 s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=0) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=0)286 a pokud A a B jsou skupiny C(=0), V je NH, J a R2 jsou atomy vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou skupinu než je nesubstituovaná imidazolová či N-methylimidazolová skupina.
- 22. Skupina podle nároku 21, ve které J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, sulfoskupina, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina fosfonové kyseliny, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
- 23. Sloučenina podle nároku 21, ve které V je N(R ) , skupiny E a F spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu a A a B jsou nezávisle skupiny C(=0) nebo CH2.
- 24. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 25. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 26. Způsob inhibice aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3, vyznačující se tím, že se PARP, VEGFR2 nebo MLK3 přivede do styku se sloučeninou obecného vzorce la ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CHs, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicykl ickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J, nebo C až C heteroarylovou skuoi nu,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou Cý až Cg heterocyklo288 -·* alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO nebo NR3SO , 1 1 1 & 2 ·J je J3-(J2) -(Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0 J η τη nebo 1,Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová » · · · · <- 2890 · · *0 · · » 4 • * · ♦ 4I · · · ·« skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, (ζ až Cv cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, aminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina nebo heteroarylaminokarbonyloxyskupina aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH.J -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
- 27. Způsob léčení či prevence neurodegenerativního onemocnění, vyznačující se tím, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce la • · · · (la) ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CH^, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo CL až C heteroarylovou skupi _3 5 “ “ nu,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou až C? cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalky4 4 4291 lová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C až C heterocykloiš β alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO.2 nebo NR3SO2, je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 rx m.nebo 1,292Jx a Ja jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C.? cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a aminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina nebo heteroarylaminokarbonyloxyskupina aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.
- 28. Způsob podle nároku 27, vyznačuj ící se t i m, že tímto neurodegenerativním onemocněním je293Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba nebo Alzheimerova choroba.
- 29. Způsob léčení traumatických poškození centrální nervové soustavy nebo prevence neuronové degenerace související s traumatickým poškozením centrální nervové soustavy, vyznačující se tím, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia.ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C{=0), CH{OR3),CH(SR3), CH , CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, r 2N=CR3, SO nebo SO , ' 2Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicykl ickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C^ heteroarylovou skupinu, • •44 4 4 4 · · 4 * • 44 4 4 44 4 4 4 44 4 4·· « « 4 4 4 4 4 · • 4 444 ·· · ·- 294 E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C až c heterocyklo3 e alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J, je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S02, NR2,295NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,J je J3-(J2) -(Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová sku pina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykar bonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až cykloalkylová skupina, he terocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfo nylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, sku pina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, aminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina ne bo heteroarylaminokarbonyloxyskupina a j3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová sku pina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH ) -X-, kde296X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je1 nebo 2.
- 30. Způsob léčení mozkové ischémie, srdeční ischémie, zánětu, endotoxického šoku či diabetů, vyznačuj ící se t í m, že se savci podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia.(Ia) ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3),CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C„ až C heteroarylovou skupinu,9999 •9 ··99 • 9 9 ·9 · 9 ·9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 999 99 99- 297 E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboLC-Oiný t substituovanou či nesubstituovanou C až C cyklo4 77 -4 alkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C až C. hete alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, S0a, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SOa nebo NR3SOa,298J -je J3-(J2) - (Jx) , kde každé n a m -je nezávisle O nebo 1,Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až γ cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, aminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina nebo heteroarylaminokarbonyloxyskupina aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je2991 nebo 2.
- 31. Způsob potlačování tvorby cév u savce, vyzná čující se tím, že se savci podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce la.(Ia) ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=0), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C až C heteroarylovou skupí nu,4 44 4 4- 300E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C až C. heterocyklo3 e> alkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J, je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2,NR3, NR2CO, NR2C0NR3, NR2SO2 nebo NR3SO2, • 4« 4- 301J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 n m J nebo 1,J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, aminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina nebo heteroarylaminokarbonyloxyskupina a j3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-{CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je- 302 ♦w ·*·* • · · • · » • · · · • ·* ·· ·· ·*·· • · * • 9 · « · · · · · · · ·· ♦ ·1 nebo 2.
- 32. Způsob léčení buněčných proliferačních poruch, vyznačující se tím, že se savci podává far maceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce la.(Ia) ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=0)NR3,N=CR3, SO nebo SO ,Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupi nu,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo303 ·· ···· » · · » · » » · ·I Φ · · φφ φφφφ • · · • · ·9 Φ Φ · • · · ·ΦΦ Φ·Ε a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2,NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,304J je J3-(J2) -(J1) , kde každé n a m je nezávisle 0 mm -1 nebo l,Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až Cý cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfony1amidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, aminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina nebo heteroarylaminokarbonyloxyskupina aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2.305 ···· · ·· ···· ·· ···· ·»· ·· · ·· · • · · · · · · ·
- 33. Způsob podle nároku 32, vyznačuj ící se t í m, že se tyto buněčné proliferační poruchy týkají solidních tumorů, diabetické retinopatie, intraokulárních neovaskulárních syndromů, makulární degenerace, revmatické arthritidy, psoriázy nebo endometriózy.
- 34. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t í m, že se savci podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia (la) ve kterémA a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(0R3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklic ká a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bi cyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituo • Φ φ φ φ φ306 váná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až Cs heteroarylovou skupinu,E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny neboE a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C až C cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina ma307 jící alespoň jeden substituent J,G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2,NR3, NR2CO, NR2C0NR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,J je J3-(J2) - (Jx) , kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,Jx a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny, aminokarbonyloxyskupina, arylaminokarbonyloxyskupina nebo heteroarylaminokarbonyloxyskupina aJ3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyl• · ····- 308 oxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X-(CH2) -X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo sl^pipa NH a p je 1 nebo 2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20294700P | 2000-05-09 | 2000-05-09 | |
US09/850,858 US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2001-05-08 | Multicyclic compounds and the use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20023679A3 true CZ20023679A3 (cs) | 2003-10-15 |
CZ304911B6 CZ304911B6 (cs) | 2015-01-21 |
Family
ID=26898160
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2011-756A CZ305350B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-09 | Multicyklická karbazolová a karbazollaktamová sloučenina, farmaceutický přípravek s jejím obsahem a její použití |
CZ2002-3679A CZ304911B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-09 | Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2011-756A CZ305350B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-09 | Multicyklická karbazolová a karbazollaktamová sloučenina, farmaceutický přípravek s jejím obsahem a její použití |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7122679B2 (cs) |
EP (3) | EP1754707B1 (cs) |
JP (1) | JP5156150B2 (cs) |
KR (1) | KR100832602B1 (cs) |
CN (2) | CN101560213B (cs) |
AT (3) | ATE315039T1 (cs) |
AU (1) | AU6132701A (cs) |
BG (1) | BG66036B1 (cs) |
BR (1) | BR0110993A (cs) |
CA (1) | CA2409758A1 (cs) |
CY (1) | CY1108722T1 (cs) |
CZ (2) | CZ305350B6 (cs) |
DE (3) | DE60143140D1 (cs) |
DK (1) | DK1754707T3 (cs) |
EA (1) | EA007868B1 (cs) |
ES (2) | ES2315789T3 (cs) |
HK (3) | HK1051369A1 (cs) |
HU (1) | HU229448B1 (cs) |
IL (1) | IL152663A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02010977A (cs) |
NO (1) | NO324256B1 (cs) |
NZ (1) | NZ522539A (cs) |
PL (1) | PL226805B1 (cs) |
PT (1) | PT1754707E (cs) |
SK (1) | SK287591B6 (cs) |
UA (1) | UA73773C2 (cs) |
WO (1) | WO2001085686A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200209065B (cs) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811992B1 (en) * | 1998-05-14 | 2004-11-02 | Ya Fang Liu | Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions |
US6531464B1 (en) | 1999-12-07 | 2003-03-11 | Inotek Pharmaceutical Corporation | Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives |
US6476048B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-11-05 | Inotek Pharamaceuticals Corporation | Substituted phenanthridinones and methods of use thereof |
US20060276497A1 (en) * | 2000-05-09 | 2006-12-07 | Cephalon, Inc. | Novel multicyclic compounds and the use thereof |
US7151102B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
JPWO2003051883A1 (ja) * | 2001-12-18 | 2005-04-28 | 協和醗酵工業株式会社 | インドール誘導体 |
US7094798B1 (en) | 2002-04-26 | 2006-08-22 | Pfizer Inc | Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1) |
BR0309783A (pt) * | 2002-04-26 | 2005-03-22 | Warner Lambert Co | Inibidores de quinases de pontos de controlo (wee1 e chk1) |
EP1501822B1 (en) | 2002-04-30 | 2010-12-15 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
GB0305681D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
US7449464B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
US7511065B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | Mixed lineage kinase modulators |
JP5545690B2 (ja) | 2003-12-01 | 2014-07-09 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | 癌治療のためのdna損傷修復阻害剤 |
CN1905864B (zh) * | 2003-12-01 | 2011-04-06 | 库多斯药物有限公司 | 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂 |
PE20060285A1 (es) * | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
US7282507B2 (en) | 2004-05-03 | 2007-10-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS) |
CA2595290C (en) | 2005-01-19 | 2013-06-25 | Mgi Gp, Inc. | Diazabenzo[de]anthracen-3-one compounds and methods for inhibiting parp |
JP5177429B2 (ja) * | 2005-07-18 | 2013-04-03 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | 癌の治療 |
PT1919874E (pt) * | 2005-09-02 | 2011-03-14 | Otsuka Pharma Co Ltd | Processo para preparar compostos de benzazepina ou sais dos mesmos |
EP1957477B1 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-07 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
EP2059498A4 (en) * | 2006-09-05 | 2011-01-12 | Bipar Sciences Inc | TREATMENT OF CANCER |
CA2662337A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof |
CA2662335A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Valeria Ossovskaya | Methods for designing parp inhibitors and uses thereof |
TWI404716B (zh) | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮(phthalazinone)衍生物 |
DE602007009717D1 (de) * | 2006-11-20 | 2010-11-18 | Cephalon Inc | Verfahren zur strahlensensibilisierung von tumoren mit einem strahlensensibilisierungsmittel |
WO2008151323A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | University Of Massachusetts | Mixed lineage kinases and metabolic disorders |
RU2010108008A (ru) | 2007-09-14 | 2011-10-20 | Астразенека Аб (Se) | Фталазиноновые производные |
RU2485122C2 (ru) | 2007-10-03 | 2013-06-20 | Эйсэй Инк. | Соединения и композиции, ингибирующие parp, и способы их применения |
US20090149417A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-11 | Valeria Ossovskaya | Methods and compositions for the treatment of cancer using benzopyrone-type PARP inhibitors |
CN101917982B (zh) * | 2007-11-12 | 2013-03-20 | 彼帕科学公司 | 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌 |
NZ586123A (en) * | 2007-11-12 | 2012-12-21 | Bipar Sciences Inc | Treatment of ovarian cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with topoisomerase inhibitors |
JP2011506343A (ja) * | 2007-12-07 | 2011-03-03 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | トポイソメラーゼ阻害剤とparp阻害剤との組み合わせによるがんの治療 |
UY31603A1 (es) | 2008-01-23 | 2009-08-31 | Derivados de ftalazinona | |
RU2010136966A (ru) * | 2008-02-04 | 2012-03-20 | Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) | Способы диагностики и лечения заболеваний, опосредованных parp |
JP2010006717A (ja) * | 2008-06-24 | 2010-01-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロチエノ[2,3−e]インダゾール化合物 |
BRPI0920604B1 (pt) | 2008-10-07 | 2021-11-23 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Formulação farmacêutica de liberação imediata na forma de uma dispersão sólida compreendendo como ativo o composto 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-flúor- benzil]-2h-ftalazin-1-ona (olaparibe) |
WO2010082813A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Academisch Medisch Centrum Bij De Universiteit Van Amsterdam | Method of treating cancer |
EP2470540B1 (en) | 2009-08-26 | 2016-04-20 | Cephalon, Inc. | Novel forms of a multicyclic compound |
WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
WO2011077502A1 (ja) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | 杏林製薬株式会社 | ジヒドロチエノ[2,3-e]インダゾール化合物 |
CA2819410C (en) | 2010-12-02 | 2016-08-09 | Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. | Substituted phthalazin-1(2h)-ones, preparation processes and medical uses thereof |
US9771325B2 (en) | 2014-02-14 | 2017-09-26 | Council Of Scientific & Industrial Research | Tricyclic compounds and preparation thereof |
WO2015121876A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel tricyclic compounds and preparation thereof |
KR20170088894A (ko) | 2014-11-26 | 2017-08-02 | 세파론, 인코포레이티드 | Parp 억제제의 결정질 형태 |
TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
WO2017013237A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Institut Curie | Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer |
GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
WO2017156350A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
WO2018022851A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Mitobridge, Inc. | Methods of treating acute kidney injury |
CA3041843A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
AU2018260094A1 (en) | 2017-04-28 | 2019-11-07 | Akribes Biomedical Gmbh | A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
AU2019235337A1 (en) | 2018-03-13 | 2020-08-27 | Centre National De La Recherche Scientifique | A Dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
US11874276B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
US20220305048A1 (en) | 2019-08-26 | 2022-09-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
GB201913030D0 (en) | 2019-09-10 | 2019-10-23 | Francis Crick Institute Ltd | Treatment of hr deficient cancer |
CN110862396B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-04 | 浙江工业大学 | 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法 |
US20230348399A1 (en) | 2019-12-16 | 2023-11-02 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel pyrimidine derivative and use thereof |
EP4079726A4 (en) | 2019-12-16 | 2024-01-24 | Korea Res Inst Chemical Tech | NEW PYRIMIDINE DERIVATIVE AND CORRESPONDING USE |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN113636970B (zh) * | 2021-09-13 | 2023-05-23 | 河北康泰药业有限公司 | 一种异吲哚酮的化合物、制备方法及其应用 |
KR20230155351A (ko) | 2022-05-03 | 2023-11-10 | 한국화학연구원 | 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5177075A (en) | 1988-08-19 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process |
DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US5166204A (en) | 1989-11-01 | 1992-11-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Isoindole derivatives and salts thereof and antitumor agent comprising the same |
JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 2000-03-27 | 富山化学工業株式会社 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
JPH06507392A (ja) | 1991-02-26 | 1994-08-25 | エイアールシー 1,インコーポレイテッド | 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法 |
US5298506A (en) * | 1992-05-08 | 1994-03-29 | Brigham And Women's Hospital | Use of guanylate cyclase inhibitors in the treatment of shock |
DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
GB9319297D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Indole derivatives |
US5587384A (en) | 1994-02-04 | 1996-12-24 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity |
WO1995022331A1 (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
GB9404485D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
DE69505470T2 (de) * | 1994-08-04 | 1999-05-12 | Hoffmann La Roche | Pyrrolocarbazol |
US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
CA2189760A1 (en) | 1995-03-09 | 1996-09-19 | Chikara Murakata | Pyrrolocarbazole derivatives |
PT971717E (pt) * | 1996-08-22 | 2002-06-28 | Bristol Myers Squibb Co | Amino-acucar citotoxico e derivados de acucar afins de indolopirrolocarbazois |
WO1998009967A1 (fr) | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de pyrrolocarbazole |
WO1999008680A1 (en) | 1997-08-15 | 1999-02-25 | The Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
WO1999011622A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
WO1999011644A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
KR20010040939A (ko) | 1998-02-12 | 2001-05-15 | 몰레큐메틱스 리미티드 | β-시트 미메틱 및 이의 사용과 관련된 방법 |
WO1999047522A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-23 | The University Of British Columbia | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment |
JP2002515488A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カルボキサミド化合物、組成物、及びparp活性の抑制方法 |
EP1077946A1 (en) | 1998-05-15 | 2001-02-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity |
US6063803A (en) * | 1998-06-16 | 2000-05-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents |
CZ2001701A3 (cs) * | 1998-08-26 | 2002-04-17 | Cephalon, Inc. | Způsob identifikace sloučeniny, která pozměňuje aktivitu kinasových proteinů s násobnou vazbou |
US6841567B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
US6399780B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
-
2001
- 2001-05-08 US US09/850,858 patent/US7122679B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 AT AT01935215T patent/ATE315039T1/de active
- 2001-05-09 ES ES05076862T patent/ES2315789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DK DK05076862T patent/DK1754707T3/da active
- 2001-05-09 IL IL15266301A patent/IL152663A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 EP EP05076862A patent/EP1754707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 KR KR1020027015062A patent/KR100832602B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 JP JP2001582287A patent/JP5156150B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 MX MXPA02010977A patent/MXPA02010977A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 ES ES01935215T patent/ES2256238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CN CN2009101354977A patent/CN101560213B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 DE DE60143140T patent/DE60143140D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 HU HU0302385A patent/HU229448B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CN CNB018120695A patent/CN100554268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 AT AT05076862T patent/ATE411997T1/de active
- 2001-05-09 EP EP01935215A patent/EP1294725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 EP EP08075834A patent/EP2050750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 NZ NZ522539A patent/NZ522539A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 PL PL363167A patent/PL226805B1/pl unknown
- 2001-05-09 SK SK1580-2002A patent/SK287591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 WO PCT/US2001/014996 patent/WO2001085686A2/en active Application Filing
- 2001-05-09 EA EA200201183A patent/EA007868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 AT AT08075834T patent/ATE482215T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CZ CZ2011-756A patent/CZ305350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CA CA002409758A patent/CA2409758A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-09 CZ CZ2002-3679A patent/CZ304911B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 DE DE60116485T patent/DE60116485T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DE DE60136305T patent/DE60136305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 BR BR0110993-6A patent/BR0110993A/pt active Search and Examination
- 2001-05-09 AU AU6132701A patent/AU6132701A/xx active Pending
- 2001-05-09 PT PT05076862T patent/PT1754707E/pt unknown
- 2001-09-05 UA UA2002129794A patent/UA73773C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209065A patent/ZA200209065B/en unknown
- 2002-11-08 NO NO20025376A patent/NO324256B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-05 BG BG107355A patent/BG66036B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-22 HK HK03103639A patent/HK1051369A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-19 HK HK07104126.2A patent/HK1097841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-16 CY CY20091100056T patent/CY1108722T1/el unknown
- 2009-08-14 HK HK09107488.5A patent/HK1129381A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20023679A3 (cs) | Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití | |
US8716493B2 (en) | Multicyclic compounds and the use thereof | |
NZ573693A (en) | 3,5-Dihydro-pyridazino[4,5-b]indol-4-one and 2,5-dihydro-pyridazino[4,5-b]indol-1-one derivatives | |
AU2001261327B2 (en) | Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes | |
ES2351268T3 (es) | Compuestos multicíclicos y su uso como inhibidores de enzimas parp, vegfr2 y mlk3. | |
AU2001261327A1 (en) | Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190509 |