SK15802002A3 - Multicyklické zlúčeniny a ich použitie - Google Patents
Multicyklické zlúčeniny a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK15802002A3 SK15802002A3 SK1580-2002A SK15802002A SK15802002A3 SK 15802002 A3 SK15802002 A3 SK 15802002A3 SK 15802002 A SK15802002 A SK 15802002A SK 15802002 A3 SK15802002 A3 SK 15802002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- substituted
- substituent
- lower alkyl
- aryl
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 258
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 96
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 title claims abstract description 96
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 title claims abstract description 95
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 32
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 403
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 363
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 231
- -1 carbonyloxy, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 223
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 202
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 191
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 174
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 152
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 148
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 148
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 105
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 50
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 50
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- ODBUVFPEAXCCMH-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanyl azanylidynemethanesulfonate Chemical compound OSOS(=O)(=O)C#N ODBUVFPEAXCCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 37
- NXQGTFAFSMVQJC-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino) carbamimidate Chemical compound NC(=N)NOC(N)=N NXQGTFAFSMVQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 36
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 25
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 143
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 124
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 118
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 118
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 30
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 30
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 27
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 14
- CEPBVJYGKONNDA-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydrocarbazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(=O)CC=C3C2=C1 CEPBVJYGKONNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 11
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 101001005609 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 13 Proteins 0.000 description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 7
- 102100025184 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 13 Human genes 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 7
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 5
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- BHKJJXJANJDOJJ-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydrocarbazol-2-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC=2C3=CCC(C=C3NC12)=O BHKJJXJANJDOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 4
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100023332 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 4
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000624594 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 4
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C=C)=CC2=C1 LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710105206 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100022291 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101710166851 JNK-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 102100038243 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150101566 Parp gene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RZCCPZHODWAFPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazole-5-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CCC1)=C1C(C#N)C2C(=O)OCC RZCCPZHODWAFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTWCWEWGJWDPDG-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopenten-1-yl)-1h-pyrrole Chemical compound C1CCC=C1C1=CC=CN1 FTWCWEWGJWDPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical class C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFZQMPTTXPUWGI-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopenten-1-yl)-1h-pyrrole Chemical compound C1CCC=C1C1=CNC=C1 ZFZQMPTTXPUWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RVOUDNBEIXGHJY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-piperidin-1-ylbutoxy)-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1OCCCCN1CCCCC1 RVOUDNBEIXGHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 2
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000958409 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710144519 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- PPQNNUOZZPUFIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C#N)C(C(=O)OCC)=C(CCC4)C4=C3NC2=C1 PPQNNUOZZPUFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJILGOGCAVYRRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)C(C3=C4CCC3)C(=O)OCC)=C4NC2=C1 BJILGOGCAVYRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 230000005731 poly ADP ribosylation Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N (2s,3s)-3-[[7-(benzylamino)-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]butane-1,2,4-triol Chemical compound C=1C(N[C@@H](CO)[C@H](O)CO)=NC2=C(C(C)C)C=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L (3r)-4-[[(e)-2-[5-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-oxidophosphoryl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(C)C)C(\C=C\P([O-])(=O)C[C@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L 0.000 description 1
- RTTUBUXMNUJHRR-DXRVJIQQSA-N (3s)-4-[[(e)-2-[1-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylindol-2-yl]ethenyl]-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(C)C)=C(\C=C\P(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 RTTUBUXMNUJHRR-DXRVJIQQSA-N 0.000 description 1
- AOSODOHQJJPEAM-VUVZNRFTSA-N (3s)-4-[[(e)-2-[3'-(4-fluorophenyl)spiro[cyclopentane-1,1'-indene]-2'-yl]ethenyl]-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)CP(O)(=O)\C=C\C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=CC=C2C11CCCC1 AOSODOHQJJPEAM-VUVZNRFTSA-N 0.000 description 1
- WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N (3s)-4-[[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]methoxy-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1COP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 1
- QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecoxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CEDRGDFENMZKCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=NO1 CEDRGDFENMZKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLMDYIOEAPKNW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 SRLMDYIOEAPKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- QJPHKSCFCYKOGH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-ethoxyethoxy)-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCOCC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 QJPHKSCFCYKOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLFQTIXTWLWCY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN3CCOCC3)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 OTLFQTIXTWLWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCAEWOLULGJOE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(diethylamino)ethoxy]-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 ORCAEWOLULGJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSIHEBCPWLYCIH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(OCCN(C)C)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 NSIHEBCPWLYCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODKPLPABYSZOS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tri(propan-2-yl)silyloxy-1h-indol-2-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=CC=C2NC=1C1(O)CCCC1 GODKPLPABYSZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 1-tert-butyl-6-[[(1R)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-5-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@H](C1=CC=C(C=C1)Cl)NC2=NC3=C(C=NN3C(C)(C)C)C(=O)N2CC4=CC=C(C=C4)F BOOYHBPHFVNWNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound N1NC=NN1 YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUQICXJAMPXPF-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)-n-methylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNCCC1=CN=CN1 AYUQICXJAMPXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAFHKPCWHUMOSF-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopenten-1-yl)-1h-indole Chemical compound C1CCC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N1 DAFHKPCWHUMOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-chloro-4-methylphenyl)methoxy]azetidine-1-carbonyl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(COC2CN(C2)C(=O)C2CC3(C2)COC(=O)N3)C=C1 AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCWXZJGFJLLGL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylmethoxyethanethioamide Chemical compound NCC(=S)NOCC1=CC=CC=C1 MMCWXZJGFJLLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPILRQMBVXXID-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCC(C#N)CC1=CC=CC=C1 VCPILRQMBVXXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSUPIGXOGUDDA-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-en-2-yl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C(C)=CC)=CC2=C1 UOSUPIGXOGUDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFZVIHIJNLIED-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC(C=C)=CC2=C1 HVFZVIHIJNLIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPFNQXGOLWTAD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC(C=C)=CC2=C1 UEPFNQXGOLWTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLNHDSYGLTYDS-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC(O)=O PDLNHDSYGLTYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIHOCOWYAMXQY-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC#N KAIHOCOWYAMXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEDGKFPSNKTOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropoxymethylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 BGEDGKFPSNKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LIDUGWDLSDKCLM-CSKARUKUSA-N 4-[[3-[[[(e)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl]-ethylamino]methyl]phenoxy]methyl-dimethylsilyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#C/C=C/CN(CC)CC1=CC=CC(OC[Si](C)(C)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 LIDUGWDLSDKCLM-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- RSUDLACLOAKYCN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(O)=O)CCN RSUDLACLOAKYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXCIXKCYIILLT-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-1,3-thiazole Chemical class C=CC1=CSC=N1 NCXCIXKCYIILLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXLQFOCWZMFHV-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-2h-triazole Chemical class C=CC1=CNN=N1 MCXLQFOCWZMFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3-(6-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2CCNCC2)C=C1C(OC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCCC1 MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCKLYYNBIZYHP-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)C(C3=C4CCC3)C(=O)O)=C4NC2=C1 MGCKLYYNBIZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQZDNQHLGFBRN-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-imidazole Chemical class C=CC1=CNC=N1 MHQZDNQHLGFBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N ADP-D-ribose Chemical group C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101100481403 Bos taurus TIE1 gene Proteins 0.000 description 1
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 101150095530 CDS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010069682 CSK Tyrosine-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 229940125761 Compound 6g Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100023033 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006117 Diels-Alder cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101000974934 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997829 Homo sapiens Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001055085 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150101215 Mapk8 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100026909 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 206010061297 Mucosal erosion Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XJTWGMHOQKGBDO-GOSISDBHSA-N N-[(3-Fluorophenyl)methyl]-1-[(1r)-1-Naphthalen-1-Ylethyl]piperidine-4-Carboxamide Chemical compound C1CN([C@H](C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1C(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 XJTWGMHOQKGBDO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CZAFIFBJBFDMTP-UHFFFAOYSA-N N-[(4-bromophenyl)methyl]-2-[4-(2-phenylethylsulfamoyl)phenoxy]acetamide Chemical compound Brc1ccc(CNC(=O)COc2ccc(cc2)S(=O)(=O)NCCc2ccccc2)cc1 CZAFIFBJBFDMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N N-acetylthiourea Chemical compound CC(=O)NC(N)=S IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100031167 Tyrosine-protein kinase CSK Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HFIVLLBFACNAFN-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound COc1ccc(CCNCC(N)P(O)(O)=O)cc1 HFIVLLBFACNAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFGMLNDFFCHKN-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopenten-1-yl)pyrrol-1-yl]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N1C=CC=C1C1=CCCC1 WVFGMLNDFFCHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLXFOWCDDYFIR-UHFFFAOYSA-N [3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1OC(CO)C(O)C(O)C1O NFLXFOWCDDYFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGCPOUOBUJYDT-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclopenten-1-yl)pyrrol-1-yl]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N1C=CC(C=2CCCC=2)=C1 JQGCPOUOBUJYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 102000013515 cdc42 GTP-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010051348 cdc42 GTP-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000033366 cell cycle process Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 108091006090 chromatin-associated proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 1
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQZZSZCLSVKLO-ARJAWSKDSA-N ethyl (z)-3-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/C#N AMQZZSZCLSVKLO-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)ethynyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C#CC1(O)C(CC2)CCN2C1 YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001559 fluids and secretion Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTKJPZEEVPWCR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-2-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=N1 OOTKJPZEEVPWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBWGFKLIBQQSL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=NC=C1 DNBWGFKLIBQQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical class [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RNLQHMIDSCYLAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC(C)(C)C RNLQHMIDSCYLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001685 time-resolved fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka nových multicyklických zlúčenín a ich použitia. Predložený vynález sa konkrétnejšie týka nových multicyklických zlúčenín a ich použitia, napríklad na sprostredkovanie enzýmovej aktivity.
Doterajší stav techniky
Poly(ADP-ribózo)polymeráza (PARP, nazývaná aj poly(ADP-ribózo)syntáza alebo PARS) je jadrový enzým, ktorý katalyzuje syntézu reťazcov poly(ADP-ribózy) z NAD+ ako odozvu na prerušenia jednovláknovej DNA v rámci procesu opravy DNA (de Murcia et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19,172; Alvarez-Gonzalez et al. Mol. Celí. Biochem. 1994, 138, 33.). S chromatínom asociované proteínové substráty pre ADP-ribozyláciu, ktoré zahŕňajú históny, enzýmy metabolizujúce DNA a PARP samotnú, sa modifikujú na povrchových glutamátových zvyškoch. PARP katalyzuje pripojenie jednej ADP-ribózovej jednotky na protein (iniciácia) a po nej nasleduje polymerizácia až 200 ADP-ribózových monomérov (elongácia) cez 2’-1” glykozidické pripojenia. Okrem toho PARP katalyzuje rozvetvovanie polyméru pri nižšej frekvencii.
Úloha PARP v procese opravy DNA je definovaná neúplne. Naznačuje sa, že viazanie PARP na poškodenú dvojvláknovú DNA uľahčuje proces opravy dočasným blokovaním replikácie alebo rekombinácie DNA. Následná poly(ADP-ribozyl)ácia PARP a histónov môže viesť k zavedeniu podstatného záporného náboja, čo spôsobí odpudzovanie modifikovaných proteínov od DNA. Chromatínová štruktúra sa potom údajne uvoľní, čo zlepšuje prístup enzýmov opravujúcich DNA k miestu poškodenia.
Nadmerná aktivácia PARP ako reakcia na poškodenie buniek alebo stres má podľa hypotézy viesť k smrti bunky (Sims et al. Biochemistry 1983, 22, 5188; Yamamoto et al. Náture 1981, 294, 284). Aktivácia PARP prerušeniami vláken DNA môže byť sprostredkovaná oxidom dusnatým (NO) alebo rôznymi reaktívnymi kyslíkovými intermediátmi. Keď je stupeň poškodenia DNA veľký, PARP môže katalyzovať masívne množstvo poly(ADP-ribozyl)ácie znižujúc hladiny NAD+ v bunke. Keď sa bunka pokúša udržať homeostázu dopĺňaním NAD+ syntézou, hladiny ATP môžu náhle poklesnúť (keďže syntéza jednej molekuly NAD+ vyžaduje štyri molekuly ATP) a bunka môže zomrieť v dôsledku vyčerpania svojich energetických zásob.
Udáva sa, že aktivácia PARP hrá úlohu pri umieraní buniek v niekoľkých chorobných stavoch, čo naznačuje, že inhibítory PARP by mali pri týchto stavoch terapeutickú účinnosť. Zrýchlená poly(ADP-ribozyl)ácia bola pozorovaná po fokálnej cerebrálnej ischémii u potkana, čo je konzistentné s aktiváciou PARP pri mŕtvici (Tokime et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991). Značné množstvo publikovaných farmakologických a genetických údajov podporuje hypotézu, že inhibítory PARP by boli neuroprotektívne po cerebrálnej ischémii alebo mŕtvici. Inhibítory PARP chránili proti neurotoxicite indukovanej pomocou NMDA alebo NO u potkaních cerebrálnych kortikálnych kultúr (Zhang et al., Science 1994, 263, 687; Eliasson et al. Náture Med. 1997, 3, 1089). Stupeň neuroprotekcie pozorovaný pre sériu zlúčenín je priamo paralelný s ich aktivitou ako inhibítorov PARP.
Inhibítory PARP môžu tiež vykazovať neuroprotektívnu účinnosť vo zvieracích modeloch mŕtvice. Potentný inhibítor PARP DPQ (3,4-dihydro-5-[4-(1 -piperidinyl)butoxy]1(2H)-izochinolinón) (Suto et al., patent USA č. 5,177,075) zabezpečil 54% zníženie objemu infarktov vo zvieracom modeli fokálnej cerebrálnej ischémie (permanentné MCAo a 90 min bilaterálna oklúzia spoločnej krčnej tepny) po i.p. podaní (10 mg/kg) dve hodiny pred a dve hodiny po iniciácii ischémie (Takahashi et al. Brain Res. 1997, 829, 46). Intracerebroventrikulárne podanie menej potentného inhibítora PARP - 3aminobenzamidu (3-AB) - viedlo k 47 % zníženiu objemu infarktov u myší po dvojhodinovej oklúzii MCA metódou šijacieho vlákna (Endres et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997, 17, 1143). Liečenie pomocou 3-AB tiež urýchlilo funkčné zotavenie 24 hodín po ischémii, zoslabilo pokles hladín NAD+ v ischemických tkanivách a znížilo syntézu poly(ADP-ribózových) polymérov podľa imunohistochemických zistení. Podobne aj 3-AB (10 mg/kg) významne znížil objem infarktov v modeli oklúzie zašitím pre fokálnu ischémiu u potkana (Lo et al. Stroke 1998, 29, 830). Neuroprotektívny účinok 3-AB (3 - 30 mg/kg,
i.c.v.) sa pozoroval aj v modeli permanentnej oklúzie strednej cerebrálnej artérie pre ischémiu u potkana (Tokime et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991).
Dostupnosť myší so znefunkčneným génom PARP (Wang, Genes Dev. 1995, 9, 509) tiež pomohla overiť úlohu PARP v neurodegenerácii. Neurotoxicita v dôsledku NMDA, NO alebo kyslík-glukózovej deprivácie bola prakticky anulovaná v primárnych cerebrálnych kortikálnych kultúrach z myší PARP7' (Eliasson et al. Náture Med. 1997, 3, 1089). V myšacom modeli šijacieho vlákna pre ischémiu sa pozorovalo 80% zníženie objemu infarktov u myší PARP 7' a 65 % zníženie bolo zaznamenané u myší PARP47'. Endres et al. (1997) udávajú 35% zníženie objemu infarktov u myší PARP7' a 31 % zníženie u zvierat PARP47'. Popri neuroprotekcii myši PARP7' demonštrovali zlepšenie v neurologickom skóre a vykazovali zvýšené hladiny NAD+ po ischémii.
Existujú aj predklinické údaje, ktoré naznačujú, že inhibítory PARP môžu byť účinné pri liečbe Parkinsonovej choroby. Je to preto, lebo strata dopaminergických neurónov v substantia nigra je indikátorom Parkinsonovej choroby. Liečba experimentálnych zvierat alebo ľudí neurotoxínom 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6tetrahydropyridínom (MPTP) replikuje stratu dopaminergických neurónov a motorické symptómy Parkinsonovej choroby. MPTP aktivuje PARP v substantia nigra a myši bez PARP sú rezistentné voči neurodegeneratívnym účinkom MPTP (Mandir et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 5774). Podobne inhibítor PARP - 3-aminobenzamid - údajne zoslabuje stratu NAD+ v striate po podaní MPTP myšiam (Čosi et al. Brain Res. 1998, 809, 58).
Aktivácia PARP bola implikovaná vo funkčných deficitoch, ktoré môžu byť dôsledkom traumatického poranenia mozgu a poranenia miechy. V kontrolovanom modeli kortikálneho nárazu pre traumatické poranenie mozgu myši PARP7' vykazovali významne zlepšenú motorickú a kognitívnu funkciu v porovnaní s myšami PARP+/+ (Whalen et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999, 19, 835). Produkcia peroxydusitanu a aktivácia PARP boli tiež preukázané v potkanoch so zranením miechy (Scott et al. Ann. Neurol. 1999, 45, 120). Tieto výsledky naznačujú, že inhibítory PARP môžu poskytnúť ochranu pred stratou funkcie po traume hlavy alebo miechy.
Úloha PARP ako mediátora umierania buniek po ischémii a reperfúzii nemusí byť obmedzená na nervový systém. V tejto súvislosti udáva nedávna publikácia, že rad štruktúrne rozmanitých inhibítorov PARP vrátane 3-AB a príbuzných zlúčenín znižuje veľkosť infarktu po srdcovej ischémii a reperfúzii u králika (Thiemermann et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 679). V izolovanom modeli perfundovaného králičieho srdca inhibícia PARP znížila objem infarktov a kontraktilnú dysfunkciu po globálnej ischémii a reperfúzii. Nekróza kostrových svalov po ischémii a reperfúzii bola tiež zoslabená inhibítormi PARP. Podobné kardioprotekčné účinky 3-AB v potkaňom modeli myokardiálnej ischémie/reperfúzie udáva Zingarelli a spolupracovníci (Zingarelli et al. Cardiovascular Research 1997, 36, 205). Tieto in vivo výsledky sú ďalej podporené údajmi z experimentov na kultivovaných myocytoch potkanieho srdca (Gilad et al. J. Mol. Celí Cardiol. 1997, 29, 2585). Inhibítory PARP (3-AB a nikotínamid) chránili myocyty pred zníženiami mitochondriálnej respirácie pozorovanými po liečbe oxidovadlami, ako sú napríklad donory peroxidu vodíka, peroxydusitanu alebo oxidu dusného. Nedávno bolo ukázané, že genetické narušenie PARP u myší poskytuje ochranu oneskorovaním poškodzovania buniek a produkciu zápalových mediátorov po srdcovej ischémii a reperfúzii (Yang et al. Shock 2000, 13, 60). Tieto údaje podporujú hypotézu, že podanie inhibitora PARP by mohlo prispieť k pozitívnemu výsledku po infarkte myokardu. Osobitne užitočná aplikácia inhibitora PARP by mohla zahŕňať podanie súbežné s liečbou určenou na reperfúziu postihnutej oblasti srdca vrátane angioplastiky alebo liečiva rozpúšťajúceho krvné zrazeniny, napríklad tPA.
Aktivita PARP je tiež implikovaná v poškodzovaní buniek, ku ktorému dochádza pri rade zápalových chorôb. Aktivácia makrofágov prozápalovými stimulmi môže viesť k produkcii oxidu dusnatého a superoxidového aniónu, ktoré sa kombinujú za vzniku peroxydusitanu, čo vedie k tvorbe jednovláknových prerušení DNA a aktivácii PARP. Úloha PARP ako mediátora zápalovej choroby je podporovaná experimentmi využívajúcimi myši PARP*7' alebo inhibítory PARP v niekoľkých zvieracích modeloch. Napríklad kĺby myší vystavených kolagénom indukovanej artritíde obsahujú nitrotyrozín, čo je konzistentné s vytváraním peroxydusitanu (Szabo et al. J. Clin. Invest. 1998, 100, 723). Inhibítor PARP - 5-jód-6-amino-1,2-benzopyrón - znížil výskyt a závažnosť artritídy u týchto zvierat, pričom znížil závažnosť nekrózy a hyperplázie synovia podľa histologického vyšetrenia. V karagénanom indukovanom modeli pleuritídy pre akútny lokálny zápal 3-AB inhiboval histologické poškodenie, tvorbu pleurálneho exsudátu a infiltráciu mononukleárnych buniek charakteristickú pre zápalový proces (Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacology 1998, 342, 67).
Výsledky z hlodavčích modelov kolitídy naznačujú, že aktivácia PARP môže byť zahrnutá v patogenéze zápalovej choroby čreva (Zingarelli et al. Gastroenterology 1999, 116, 335). Podanie kyseliny trinitrobenzénsulfónovej do lúmenu čreva spôsobuje slizničnú eróziu, infiltráciu neutrofilov a výskyt nitrotyrozínu. Delécia génu PARP alebo inhibícia PARP pomocou 3-AB znížila poškodenie tkaniva a zoslabila infiltráciu neutrofilov a tvorbu nitrotyrozínu, čo naznačuje, že inhibítory PARP môžu byť užitočné pri liečbe zápalovej črevnej choroby.
Bola tiež navrhnutá úloha pre PARP v patogenéze endotelovej dysfunkcie v modeloch endotoxického šoku (Szabo et al. J. Clin. Invest. 1997, 100, 723). Je to preto, lebo inhibícia PARP alebo genetická delécia PARP môže chrániť proti zníženiu mitochondriálnej respirácie, ku ktorej dochádza po ošetrení endotelových buniek peroxydusitanom.
Aktivácia PARP je zapojená do indukcie experimentálneho diabetes iniciovaného selektívnym toxínom beta buniek - streptozocínom (SZ). SZ môže indukovať podstatné prerušenie DNA, čo vedie k aktivácii PARP a vyčerpávaniu energetických zásob bunky, ako je opísané vyššie v práci Yamamoto et al. (1981). V bunkách získaných z myší PARP'7' expozícia voči reaktívnym kyslíkovým ihtermediátom vedie k zoslabenému vyčerpávaniu NAD+ a zlepšenej životaschopnosti buniek v porovnaní s bunkami divokého typu (Heller et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 11176). Podobné efekty boli pozorované v bunkách divokého typu ošetrených pomocou 3-AB. Následné štúdie na myšiach ošetrených pomocou SZ indikovali, že delécia génu PARP poskytuje ochranu proti strate beta buniek (Burkart et al. Náture Med. 1999, 5, 314; Pieper et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 3059). Tieto pozorovania podporujú hypotézu, že inhibítor PARP môže mať terapeutické využitie pri liečbe diabetes typu I.
Ďalšia potenciálna terapeutická užitočnosť inhibítorov PARP zahŕňa zlepšenie protinádorovej aktivity žiarenia alebo chemoterapeutických prostriedkov poškodzujúcich DNA (Griffin et al. Biochémie 1995, 77, 408). Keďže k polyADP-ribozylácii dochádza v rámci odozvy na tieto pôsobenia a je súčasťou procesu opravy DNA, možno očakávať, že inhibítor PARP by mohol poskytovať synergický efekt.
Podobne ako PARP aj proteínkinázy hrajú kriticky dôležitú úlohu v riadení buniek. Konkrétne je známe, že kinázy sú zapojené do rastu a diferenciácie buniek. Ukázalo sa, že aberantná expresia alebo mutácie v proteínkinázach vedú k nekontrolovanej proliferácii buniek, napríklad rastu zhubných nádorov, a k rôznym defektom vo vývojových procesoch vrátane migrácie a invázie buniek a angiogenéze. Proteínkinázy sú preto kriticky dôležité pre riadenie, reguláciu a moduláciu proliferácie buniek pri chorobách a poruchách spojených s abnormálnou proliferáciou buniek. Proteínkinázy boli implikované aj ako ciele pri poruchách centrálnej nervovej sústavy, ako je Alzheimerova choroba, zápalových poruchách ako psoriáza, chorobách kostí ako osteoporóza, ateroskleróze, restenóze, trombóze, metabolických poruchách ako diabetes a infekčných chorobách, ako sú vírusové a hubové infekcie.
Jednou z najbežnejšie študovaných dráh zahŕňajúcich kinázovú reguláciu je bunková signalizácia z receptorov na povrchu bunky do jadra. Vo všeobecnosti vzorec expresie, dostupnosť ligandu a systém dráh prenosu signálov vpred, ktoré dráhy aktivuje konkrétny receptor, určuje funkciu každého receptora. Jeden z príkladov takýchto dráh zahŕňa kaskádu kináz, v ktorej členovia tyrozínkináz receptora rastového faktora doručujú signály cez fosforyláciu na iné kinázy, ako je Src tyrozínkináza a rodiny serin/treoninkináz Raf, Mek a Erk. Každú z týchto kináz predstavuje niekoľko členov rodiny, ktoré hrajú príbuzné, ale funkčne odlišné úlohy. Strata regulácie signalizačnej dráhy rastového faktora je častým javom pri rakovine ako aj iných chorobných stavoch (Fearon, Genetic Lesions in Human Cancer, Molecular Oncology 1996, 143-178).
Jedna signalizačná dráha receptora tyrozínkinázy zahŕňa kinázu receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF). Bolo ukázané, že viazanie VEGF na receptor VEGFR2 ovplyvňuje proliferáciu buniek. Napríklad viazanie VEGF na receptor VEGFR-2/flM, ktorý sa exprimuje primárne na endotelových bunkách, vedie k dimerizácii receptora a iniciácii zložitej kaskády, ktorá vyúsťuje do rastu nových ciev (Korpelainen a Alitalo, Curr. Opin. Celí Biol. 1998, 10, 159). Potlačenie tvorby nových ciev inhibíciou VEGFR tyrozínkináz by bolo užitočné pri rade chorôb vrátane liečenia tuhých nádorov, diabetickej retinopatie a iných intraokulárnych neovaskulárnych syndrómov, makulárnej degenerácie, reumatoidnej artritídy, psoriázy a endometriózy.
Ďalším prenosom kinázového signálu je stresom aktivovaná proteínkinázová (SAPK) dráha (Ip a Davis, Curr. Opin. Celí Biol. 1998, 10, 205). V rámci reakcie na stimuly ako cytokíny, osmotický šok, tepelný šok alebo iný environmentálny stres sa aktivuje táto dráha a pozoruje sa duálna fosforylácia Thr a Tyr zvyškov v rámci motívu Thr-Pro-Tyr pre c-jun N-koncové kinázy (JNKs). Fosforylácia aktivuje JNK pre následnú fosforyláciu a aktiváciu rôznych transkripčných faktorov vrátane c-Jun, ATF2 a ELK-1.
JNK sú mitogénom aktivované proteínkinázy (MAPK), ktoré sú kódované troma osobitnými génmi, jnk1, jnk2 a jnk3, ktoré možno alternatívne štiepiť za vzniku radu rôznych izoforiem JNK (Gupta et al., EMBO J 1996, 15, 2760). Izoformy sa líšia vo svojej schopnosti interagovať so svojimi cieľovými substrátmi a fosforylovať ich. Aktiváciu JNK uskutočňujú dve MAPK kinázy (MAPKK), MKK4 a MKK7. MKK4 je aktivátorom JNK ako aj ďalšej MAPK, p38, zatiaľ čo MKK7 je selektívnym aktivátorom JNK. Niekoľko MAPKK kináz je zodpovedných za aktiváciu MKK4 a MKK7, vrátane rodiny MEKK a kinázy zmiešaných rodov alebo rodiny MLK. Rodina MLK pozostáva zo šiestich členov vrátane MLK1, MLK2, MLK3, MLK6, kinázy duálneho leucínového zipsu (DLK) a kinázy nesúcej leucínový zips (LZK). MLK2 je známa aj ako MST (Katoh, et al. Oncogene, 1994, 10, 1447). Udáva sa, že nahor od MAPKKKs je viacero kináz, okrem iných vrátane kinázy zárodočného centra (GCK), hematopoetickej progenitorovej kinázy (HPK) a Rac/cdc42. K špecifickosti v rámci dráhy prispieva aspoň čiastočne proteíny „lešenia“, ktoré viažu vybrané členy kaskády. Napríklad s JNK interagujúci proteín-1 (JIP-1) viaže HPK1, DLK alebo MLK3, MKK7 a JNK, čo vedie k modulu, ktorý urýchľuje aktiváciu JNK (Dickens et al. Science 1997, 277, 693).
Manipulácia s aktivitou dráhy SAPK môže mať široký rad účinkov vrátane podpory umierania buniek aj prežívania buniek v rámci odozvy na rôzne proapoptotické stimuly. Napríklad regulácia nadol pre túto dráhu genetickým narušením génu kódujúceho JNK3 u myši poskytlo ochranu proti kŕčom indukovaným kyselinou kainovou a zabránilo apoptóze hipokampových neurónov (Yang et al. Náture 1997, 389, 865). Podobne aj inhibítory dráhy JNK, napríklad JIP-1, inhibujú apoptózu (Dickens, supra). Naproti tomu aktivita dráhy JNK sa zdá byť v niektorých situáciách ochranná. Tymocyty, v ktorých bol odstránený MKK4, vykazujú zvýšenú citlivosť voči apoptóze sprostredkovanej cez CD95 a CD3 (Nishina et al. Náture 1997, 385, 350). Nadmerná expresia MLK3 vedie k transformácii fibroblastov NIH 3T3 (Hartkamp et al. Cancer Res. 1999, 59, 2195).
Oblasť, na ktorú je zameraný predložený vynález, je identifikácia zlúčenín, ktoré modulujú členov MLK dráhy SAPK a podporujú buď umieranie buniek alebo prežívanie buniek. Predpokladá sa, že členovia rodiny MLK povedú k prežívaniu buniek a budú demonštrovať terapeutickú aktivitu v rade chorôb vrátane chronických neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba, a akútnych neurologických stavov ako cerebrálna ischémia, traumatické poranenie mozgu a poranenie chrbtice. Inhibítory členov MLK spôsobujúce inhibíciu dráhy SAPK (aktivita JNK) by tiež vykazovali aktivitu pri zápalových chorobách a rakovine.
Ďalším členom proteínovej rodiny kináz MAP je kináza p38. Aktivácia tejto kinázy bola implikovaná v produkcii prozápalových cytokínov ako IL-1 a TNF. Inhibícia tejto kinázy by preto ponúkala liečbu chorobných stavov, na ktorých sa zúčastňuje deregulovaná produkcia cytokínu.
Ukázalo sa tiež, že signály sprostredkované kinázami riadia rast buniek, umieranie buniek a diferenciáciu v bunke regulovaním procesov bunkového cyklu. Rodina kináz nazývaných od cyklínu závislé kinázy (CDK) kontroluje postup cez eukaryotický bunkový cyklus. Strata kontroly regulácie CDK je častou udalosťou pri hyperproliferatívnych chorobách a rakovine.
Inhibítory kináz zapojených do sprostredkovania alebo udržiavania konkrétnych chorobných stavov predstavujú nové terapie pre tieto poruchy. Medzi príklady takých kináz patrí Src, raf, od cyklínu závislé kinázy (CDK) 1, 2 a 4 a kinázy kontrolného bodu Chk1 a Cds1 pri rakovine, kináza CDK2 alebo PDGF-R pri restenóze, kinázy CDK5 a GSK3 pri Alzheimerovej chorobe, kináza c-Src pri osteoporóze, kináza GSK3 pri diabetes typu 2, kináza p38 pri zápale, kinázy VEGFR 1-3 a TIE-1 a -2 pri angiogenéze, kináza UL97 pri vírusových infekciách, kináza CSF-1R pri kostných a hematopoetických chorobách, a kináza Lck pri autoimunitných chorobách a odmietaní štepu.
Rad zlúčenín, ktoré sú opísané ako inhibítory PARP alebo kináz, bol uvádzaný v literatúre, vrátane prác Banasik et al. J. Biol. Chem. 1992, 267, 1569 a Banasik et al. Mol. Celí. Biochem. 1994, 138, 185. Mnoho ďalších zlúčenín inhibujúcich PARP bolo predmetom patentov. Napríklad zlúčeniny, ktoré sú opísané ako inhibítory PARP, sú publikované vo WO 99/08680, WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645, WO 99/11649, WO 99/59973, WO 99/59975 a patente USA č. 5,587,384.
Štruktúrne príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané ako majúce aktivity iné ako inhibíciu PARP, sú publikované vo WO 99/47522, EP 0695755 a WO 96/28447. Iné štruktúrne príbuzné zlúčeniny, ich syntézy a prekurzory sú publikované v prácach Piers et al: J. Org. Chem. 2000, 65, 530, Berlinck et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9850, McCort et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6211, Mahboobi et al. Tetrahedron 1996, 52, 6363, Rewcastle et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 918, Harris et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8361, Moody et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 2105, Ohno et al. Heterocycles 1991, 32, 1199, Eitel et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 5368, Krutošíková et al. Coli. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 1770, Muchowski et al. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3453, Jones et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1984, 2541, Noland et al. J. Org. Chem. 1983, 48, 2488, Jones et al. J. Org. Chem. 1980, 45, 4515, Leonard et al. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3987, Rashidan et al. Arm. Khim. Zh. 1968, 21, 793, Abrash et al. Biochemistry 1965, 4, 99, U.S. Pat. No. 5,728,709, U.S. Pat. No. 4,912,107, EP 0768311, JP 04230385, WO 99/65911, WO 99/41276, WO 98/09967 a WO 96/11933.
Vzhľadom na potenciálnu úlohu pri terapeutickej liečbe neurodegeneratívnych porúch, rakovín a iných chorôb súvisiacich s PARP a kinázami sú inhibítory PARP a kináz významnou triedou zlúčenín vyžadujúcou ďalšie objavovanie, skúmanie a rozvoj. Hoci je známy široký rad inhibítorov PARP a kináz, s mnohými sú spojené problémy ako toxicita, slabá rozpustnosť a obmedzená účinnosť, ktoré bránia ich praktickému terapeutickému využitiu a vylučujú ďalší vývoj do účinných liekov. Existuje preto aktuálna a bezprostredná potreba nových inhibítorov PARP a kináz na liečbu chorôb súvisiacich s PARP a kinázami. Predložený vynález sa týka tohto ako aj iných významných cieľov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je zameraný čiastočne na nové multicyklické zlúčeniny. Konkrétne sa v jednom uskutočnení uvádzajú zlúčeniny vzorca I:
kde zložky vzorca I sú podrobne uvedené ďalej.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka zlúčenín vzorca la:
kde zložky vzorca la sú podrobne uvedené ďalej.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka multicyklických zlúčenín vzorca Ha:
kde zložky vzorca Ha sú podrobne uvedené ďalej.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka zlúčenín vzorca llaa:
kde zložky vzorca llaa sú podrobne uvedené ďalej.
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sa uvádzajú multicyklické zlúčeniny vzorca llb:
kde zložky vzorca llb sú podrobne uvedené ďalej.
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sa uvádzajú multicyklické zlúčeniny vzorca llbb:
kde zložky vzorca llbb sú podrobne uvedené ďalej.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca III:
kde zložky vzorca III sú podrobne uvedené ďalej.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca llla
kde zložky vzorca llla sú podrobne uvedené ďalej.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca IV:
kde zložky vzorca IV sú podrobne uvedené ďalej.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca IVa
(IVa) kde zložky vzorca IVa sú podrobne uvedené ďalej.
Predložený vynález ďalej zahŕňa spôsob inhibície aktivity PARP, VEGFR2 alebo MLK3 zahŕňajúci kontaktovanie PARP, VEGFR2 alebo MLK3 so zlúčeninou vzorca I:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1 ;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloaikyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby alebo prevencie neurodegeneratívnej choroby zahŕňajúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi:
.2
A
B
Y
E z F (D kde:
A a B je navzájom nezávisle C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby traumatických poranení centrálnej nervovej sústavy alebo prevencie neurónovej degradácie spojenej s traumatickými poraneniami centrálnej nervovej sústavy zahŕňajúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3,.NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby cerebrálnej ischémie, srdcovej ischémie, zápalu, endotoxického šoku alebo diabetes zahŕňajúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οθ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob potláčania tvorby ciev u cicavca zahŕňajúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi:
z
F (I) kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, sira, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
R2
I zNx A B z F (I) vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby bunkových proliferatívnych porúch zahŕňajúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi:
Ykde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria;
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οβ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle O alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, a ryl oxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby rakoviny zahŕňajúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria;
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
Predložený vynález ďalej zahŕňa spôsob inhibície aktivity PARP, VEGFR2 alebo MLK3 zahŕňajúci kontaktovanie PARP, VEGFR2 alebo MLK3 zlúčeninami vzorca la:
R2 i
/N
A B z F (la) γkde:
A a B je navzájom nezávisle .
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryi, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryi má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryi;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby alebo prevencie neurodegeneratívnej choroby zahŕňajúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οθ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2) NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloaikyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloaikyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby traumatických poranení centrálnej nervovej sústavy alebo prevencie neurónovej degradácie spojenej s traumatickými poraneniami centrálnej nervovej sústavy zahŕňajúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C? cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jéden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby cerebrálnej ischémie, srdcovej ischémie, zápalu, endotoxického šoku alebo diabetes zahŕňajúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbon'yloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob potláčania tvorby ciev u cicavca zahŕňajúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, chr3chr4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkyiamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby bunkových proliferatívnych porúch zahŕňajúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl:
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfônylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl: a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
V rámci ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby rakoviny zahŕňajúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný aiebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 predstavuje schému zahŕňajúcu zlúčeninu v rámci rozsahu predloženého vynálezu a jej prekurzory.
Obrázok 2 predstavuje všeobecnú syntetickú stratégiu na prípravu zlúčenín v rámci rozsahu predloženého vynálezu.
Obrázok 3 predstavuje ďalšiu všeobecnú syntetickú stratégiu na prípravu zlúčenín v rámci rozsahu predloženého vynálezu.
Obrázok 4 predstavuje ďalšiu všeobecnú syntetickú stratégiu na prípravu zlúčenín v rámci rozsahu predloženého vynálezu.
Obrázok 5 predstavuje ďalšiu všeobecnú syntetickú stratégiu na prípravu zlúčenín v rámci rozsahu predloženého vynálezu.
Obrázok 6 predstavuje ďalšiu všeobecnú syntetickú stratégiu na prípravu zlúčenín v rámci rozsahu predloženého vynálezu.
Obrázok 7 predstavuje syntetickú stratégiu na prípravu benzimidazolových derivátov v rámci rozsahu predloženého vynálezu.
Obrázok 8 predstavuje syntetickú stratégiu na prípravu zlúčenín v rámci rozsahu vynálezu.
Opis výhodných uskutočnení
Predložený vynález je zameraný čiastočne na nové multicyklické zlúčeniny, ktoré môžu byť veľmi užitočné v spojení s inhibíciou PARP, VEGFR2, MLK3 alebo iných enzýmov. Nové zlúčeniny sú podrobnejšie opísané nižšie.
V rámci jedného uskutočnenia sa predložený vynález týka nových multicyklických zlúčenín vzorca I:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryi, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryi má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O) a Y a Z spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný indol-2,3-diyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje zlúčeniny vzorca la:
R'
A
B
Y
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
C3 až C5 heteroaryl;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
J je:
J3-(j2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C? cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloaikyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O) a Y a Z spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný indol-2,3-diyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
V ďalších výhodných uskutočneniach predložený vynález zahŕňa zlúčeniny vzorca I alebo la, kde E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu sa uvádzajú multicyklické zlúčeniny vzorca Ha:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
R1 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R2 je;
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej;
D1 a D2 je navzájom nezávisle
N(X1), N(X2), C(R1)(X1), C(R1)(X2), C(=O), S alebo O; a
X1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu sa uvádzajú multicyklické zlúčeniny vzorca llaa:
D'
R'
A
B
D
J,
N
E
F
(llaa) kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C& heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
R1 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2;
D1 a D2 je navzájom nezávisle
N(X1), N(X2), C(R1)(X1), C(R1)(X2), C(=O), S alebo O; a
X1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J.
Výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vzorca Ha alebo llaa, kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3); a
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C5 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J; a G je O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2, alebo NR3SO2.
Výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vzorca lla alebo llaa, kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3); a
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J.
V alternatívnom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca llb:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οθ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
R1 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší aikylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryi, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej;
D1 a D2 je navzájom nezávisle
C(X1), C(X2) alebo N; a
X1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až Οε heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O) a D1 a D2 sú C(X1) alebo C(X2), kde X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný fenyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
V alternatívnom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca IIbb:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, chr3chr4, cr3r4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Cq heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
R1 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, njžší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2;
D1 a D2 je navzájom nezávisle
C(X1), C(X2) alebo N; a
X1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O) a D1 a D2 sú C(X1) alebo C(X2), kde X1 a X2 spolu s ätómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný fenyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
Výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vzorca Ilb alebo llbb, kde:
A je C(=O), CH2) CH(OR3) alebo CH(SR3);
B je C(=O); a
E a F je navzájom nezávisle
CH3; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl.
Ďalšie výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vzorca Ilb alebo llbb, kde:
AjeC(=O);
B je CH2; a
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl.
Ďalšie výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vzorca Ilb alebo llbb, kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3); a
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C5 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J.
Skupina G má vyššie uvedený význam.
Ďalšie výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vzorca Ilb alebo llbb, kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3); a
E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O) a keď A a B sú C(=O), D1 a D2 sú C(X1) alebo C(X2), kde X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný fenyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca III:
R
R
N
(III) kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C$ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci v rámci štruktúry kruhu aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
R1 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
J je:
J3-(J2)n-(J1)m> kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónové kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej; a
X1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď Á a B sú C(=O), X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný fenyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca III majú E a F spojené spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, čím sa vytvorí C5 cykloalkyl.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca llla:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, cr3r4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci v rámci štruktúry kruhu aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
R1 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
J je?
J3-(J2)n-(J1)m. kde n a m je nezávisle O alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloaikyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloaikyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2; a
X1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až Cô heterocykloaikyl, kde tento substituovaný heterocykloaikyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; alebo
X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O), X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný fenyl a R2 je vodík, potom E · a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca Hla majú E a F spojené spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, čím sa vytvorí C5 cykloalkyl.
Ďalšie výhodné uskutočnenia zlúčenín vzorca III alebo Hla zahŕňajú zlúčeniny, kde X1 a X2 sú substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J.
Ďalšie výhodné uskutočnenia zlúčenín vzorca III alebo Hla zahŕňajú zlúčeniny, kde A a B sú nezávisle C(=O) alebo CH2.
Ďalšie výhodné uskutočnenia zahŕňajú zlúčeniny vzorca III alebo llla, kde skupiny E a F vzaté spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl; X1 a X2 sú substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; a A a B sú nezávisle C(=O) alebo CH2. S väčšou výhodou X1 a X2 sú substituovaný alebo nesubstituovaný pyridyl alebo pyrimidyl, kde tento substituovaný pyridyl alebo pyrimidyl má aspoň jeden substituent J; a A a B sú C(=O).
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca IV:
kde:
A a B je navzájom nezávisle
C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,
C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οβ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2; '
VjeN(R1), O alebo S;
R1 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyi, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O), V je NH, J a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca IVa:
kde:
A a B je navzájom nezávisle C(=O), CH(OR3), CH(SR3),
CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3,
SO alebo SO2;
E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo
E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:
substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;
substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;
G je:
O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;
VjeN(R1), O alebo S;
R1 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R2 je:
vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;
formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;
R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.
J je:
J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;
J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a
J3 je:
vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2;
s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O), V je NH, J a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
Isté výhodné uskutočnenia zahŕňajú zlúčeniny vzorca IV alebo IVa, kde V je N(R1); skupiny E a F vzaté spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl; a A a B sú nezávisle C(=O) alebo CH2.
I
Ďalšie výhodné uskutočnenia zahŕňajú zlúčeniny vzorca IV, ktoré môžu byť osobitne dôležité vzhľadom na inhibíciu PARP, kde A aj B sú CO, R2 aj J sú H, E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria cyklopentyl, a V je buď NH (1a, pozrite tabuľku 1) alebo N-(Lyzín-2 HCl )(1 k, pozrite tabuľku 1). Okrem toho zlúčenina vzorca IV, kde A aj B sú CO, R2 je H, V je NH, E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria cyklopentyl, a J je NH2CH2 3-substituent (2p, pozrite tabuľku 2) predstavuje ďalšie výhodné uskutočnenie.
Výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu, ktoré môžu mať osobitnú relevantnosť voči inhibícii VEGFR2, zahŕňajú zlúčeniny vzorca IV, kde A aj B sú CO, E a F sú spolu -CH=NCH=CH-, V je NH, R2 je H a J je buď H (12a, pozrite tabuľku 5) alebo 3CH3 (12n, pozrite tabuľku 5).
Ďalšie výhodné uskutočnenia zlúčenín tu opísaných zahŕňajú zlúčeniny, kde skupiny E a F vzaté spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako imidazolyl.
Ďalšie výhodné uskutočnenia zlúčenín tu opísaných zahŕňajú zlúčeniny, kde skupiny E a F vzaté spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl. Ďalšie výhodné uskutočnenia zlúčenín tu opísaných zahŕňajú zlúčeniny, kde X1 a X2 sú substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J. Ďalšie výhodné uskutočnenie zlúčenín tu opísaných zahŕňajú zlúčeniny, kde A a B sú nezávisle C(=O) alebo CH2.
Ďalšie výhodné uskutočnenia zlúčenín tu opísaných zahŕňajú zlúčeniny, kde skupiny E a F vzaté spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl; X1 a X2 sú substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; a A a B sú nezávisle C(=O) alebo CH2.
Pojem „alkyl“ v tu používanom význame, ak nie je uvedené inak, označuje nasýtený lineárny, rozvetvený alebo cyklický uhľovodík Ci až C20· Alkylové skupiny zahŕňajú okrem iných aj metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, cyklopentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, izohexyl, cyklohexyl, cyklooktyl, adamantyl, 3metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl a 2,3-dimetylbutyl.
Pojem „nižší alkyl“ v tu používanom význame, ak nie je uvedené inak, označuje C1 až Οε nasýtený lineárny, rozvetvený alebo cyklický uhľovodík. Nižšie alkylové skupiny zahŕňajú okrem iných aj metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, cyklopentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, izohexyl, cyklohexyl, 3-metylpentyl, 2,2dimetylbutyl a 2,3-dimetylbutyl.
Pojmy „cykloalkyl“ a „Cn cykloalkyl“ označujú monocyklickú nasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu. Pojem „Cn“ v tomto kontexte, kde n je celé číslo, označuje počet atómov uhlíka tvoriacich kruh cykloalkylovej skupiny. Napríklad C6 cykloalkyl označuje šesťčlenný kruh. Väzby spájajúce endocyklické uhlíkové atómy cykloalkylu môžu byť jednoduché alebo súčasťou prikondenzovanej aromatickej časti, pokiaľ cykloalkyl nie je aromatický. Medzi príklady cykloalkylov patrí okrem iných aj cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Pojmy „heterocykloalkyl“ alebo „Cn heterocykloalkyl“ označujú monocyklický nasýtený alebo čiastočne nenasýtený cyklický radikál, ktorý popri atómoch uhlíka obsahuje aspoň jeden heteroatóm ako člena kruhu. Medzi heteroatómy patria okrem iných aj kyslík, dusík, síra, selén a fosfor. V tomto kontexte pojem „Cn“, kde n je celé číslo, označuje počet uhlíkových atómov tvoriacich kruh, ale neoznačuje celkový počet atómov v kruhu. Napríklad C4 heterocykloalkyl zahŕňa kruhy s piatimi alebo viacerými členmi kruhu, kde štyri atómy kruhu sú uhlíky a ostatné atómy sú heteroatómy. Okrem toho väzby spájajúce endocyklické atómy heterocykloalkylovej skupiny môžu byť súčasťou aromatickej časti, pokiaľ heterocykloalkyl nie je aromatický. Medzi príklady na heterocykloalkylové skupiny patria okrem iných 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, piperdinyl, 2tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrotienyl a 3-tetrahydrotienyl.
Pojem „aryl“ v tu používanom význame a pokiaľ nie je uvedené inak, označuje mono-, di-, tri- alebo viacjadrový aromatický kruhový systém. Nevyčerpávajúcimi príkladmi sú fenyl, naftyl, antracenyl a fenantrenyl.
Pojem „heteroaryl“ v tu používanom význame označuje aromatický kruhový systém, ktorý zahŕňa aspoň jeden heteroatóm ako súčasť kruhu. Nevyčerpávajúcimi príkladmi sú pyryl, pyridinyl, furyl, pyridyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyrimidyl, tienyl, tiofenyl, izotiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, izochinolyl, tiofenyl, benzotienyl, izobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, purinyl, karbazolyl, benzimidazolyl, izoxazolyl a akridinyl.
Pojem „aralkyľ v tu používanom význame označuje arylom substituované alkyly, napríklad benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, fenyletyl a difenyletyl.
Pojem „nižší aralkyľ v tu používanom význame označuje arylom substituované nižšie alkylové radikály. Nevyčerpávajúce príklady zahŕňajú benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, fenyletyl a difenyletyl.
Pojem „aralkoxy“ v tu používanom význame označuje skupinu RO-, kde R je aralkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „nižší aralkoxy“ v tu používanom význame označuje skupinu RO-, kde R je nižší aralkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „alkoxy“ v tu používanom význame označuje skupinu RO-, kde R je alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „nižší alkoxy“ v tu používanom význame označuje skupinu RO-, kde R je nižší alkyl s vyššie uvedeným významom. Nevyčerpávajúce príklady zahŕňajú metoxy, etoxy a ŕerc-butyloxy.
Pojem „aryloxy“ v tu používanom význame označuje skupinu RO-, kde R je aryl s vyššie uvedeným významom.
Pojmy „nižší alkylamino“ a „nižší dialkylamino“ označujú aminoskupinu, ktorá nesie jeden alebo dva nižšie alkyly.
Pojmy „amido“ a „karbonylamino“ v tu používanom význame označujú -C(O)N(H)-.
Pojem „alkylamido“ v tu používanom význame označuje skupinu -C(O)NR-, kde R je alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „dialkylamido“ v tu používanom význame označuje skupinu -C(O)NR’R”, kde R’ a R” sú nezávisle alkylové skupiny s vyššie uvedeným významom.
Pojem „nižší alkylamido“ v tu používanom význame označuje skupinu -C(O)NR-, kde R je nižší alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „nižší dialkylamido“ v tu používanom význame označuje skupinu -C(O)NR’R”, kde R’ a R” sú nezávisle nižšie alkylové skupiny s vyššie uvedeným významom.
Pojmy „alkanoyl“ a „alkylkarbonyl“ v tu používanom význame označujú skupinu RC(O)-, kde R je alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojmy „nižší alkanoyl“ a „nižší alkylkarbonyl“ v tu používanom význame označujú skupinu RC(O)-, kde R je nižší alkyl s vyššie uvedeným významom. Nevyčerpávajúce príklady takých alkanoylových skupín zahŕňajú acetyl, trifluóracetyl, hydroxyacetyl, propionyl, butyryl, valeryl a 4-metylvaleryl.
Pojem „arylkarbonyl“ v tu používanom význame označuje skupinu RC(O)-, kde R je aryl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „aryloxykarbonyl“ v tu používanom význame označuje skupinu ROC(O)-, kde R je aryl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „halogén“ v tu používanom význame označuje fluór, chlór, bróm alebo jód.
Pojem „alkylsulfonyl“ v tu používanom význame označuje skupinu RSO2-, kde R je alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „arylsulfonyl“ v tu používanom význame označuje skupinu RSO2-, kde R je aryl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „alkyloxykarbonylamino“ v tu používanom význame označuje skupinu ROC(O)N(H)-, kde R je alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „nižší alkyloxykarbonylamino“ v tu používanom význame označuje skupinu ROC(O)N(H)-, kde R je nižší alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „aryloxykarbonylamino“ v tu používanom význame označuje skupinu ROC(O)N(H)-, kde R je aryl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „sulfonylamido“ v tu používanom význame označuje skupinu -SO2C(O)NH-.
Pojem „alkylsulfonylamido“ v tu používanom význame označuje skupinu
RSO2C(O)NH-, kde R je alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „arylsulfonylamido“ v tu používanom význame označuje skupinu
RSO2C(O)NH-, kde R je aryl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „nižší alkylester kyseliny fosfónovej“ v tu používanom význame označuje skupinu -P(O)(OR’)(OR”), kde R’ a R” sú nižšie alkyly s vyššie definovaným významom.
Pojem „arylester kyseliny fosfónovej“ v tu používanom význame označuje skupinu -P(O)(OR')(OR”), kde R’ a R” sú aryly s vyššie definovaným významom.
Pojem „aminokarbonyloxy“ v tu používanom význame označuje skupinu RR’NC(O)-O-, kde R a R’ sú alkyly s vyššie uvedeným významom.
Pojem „arylaminokarbonyloxy“ v tu používanom význame označuje skupinu ArN(R)-C(O)-O-, kde Ar je aryl s vyššie uvedeným významom a R je alkyl s vyššie uvedeným významom.
Pojem „heteroarylaminokarbonyloxy“ v tu používanom význame označuje skupinu het-Ar-N(R)-C(O)-O-, kde het-Ar je heteroaryi s vyššie uvedeným významom a R je alkyl s vyššie uvedeným významom.
V tu používanom význame pojem „aminokyselina“ označuje molekulu obsahujúcu aminoskupinu a karboxylovú skupinu. Zahŕňa aj „α-aminokyselinu, ktorá je známa odborníkom v oblasti ako karboxylová kyselina, ktorá nesie amínoskupinu na uhlíku susediacom s karboxylovou skupinou. Aminokyseliny môžu byť prírodné a neprírodné.
„Chránené aminokyseliny“ v tu používanom význame označujú aminokyseliny s vyššie uvedeným významom obsahujúce chrániace skupiny. Napríklad aminoskupina aminokyseliny môže byť chránená skupinami t-butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Okrem toho karboxylová skupina aminokyseliny môže byť chránená ako alkyla aralkylester. Navyše alkoholové skupiny aminokyselín môžu byť chránené ako alkylétery, aralkylétery a silylétery.
Pojem „endocyklicky obsahujúci“ opisuje cyklickú chemickú skupinu, ktorá zahŕňa špecifikovanú chemickú skupinu ako súčasť kruhu. Napríklad skupina furanyl endocyklicky obsahuje atóm kyslíka, pretože atóm kyslíka je členom štruktúry kruhu. V kontexte predloženého vynálezu môžu byť skupiny E a F skombinované s atómami, na ktoré sú naviazané, čím sa vytvorí skupina heterocykloalkyl. Táto heterocykloalkylová skupina môže endocyklicky obsahovať chemickú skupinu G, čo znamená, že aspoň jeden atóm skupiny G je členom tvoriacim kruh. Ako rozsah neobmedzujúci príklad ilustrovaný nižšie môžu byť E a F skombinované s atómami, na ktoré sú naviazané, a tvoriť skupinu heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúcu skupinu G, kde G je v tomto prípade N(CH3).
V tu používanom význame „terapeuticky účinné množstvo“ označuje množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré vyvolá požadovaný terapeutický alebo profylaktický účinok alebo odozvu po podaní podľa požadovaného liečebného režimu.
V tu používanom význame „kontaktovanie“ znamená uvedenie do styku, buď priamo alebo nepriamo, jednej alebo viacerých molekúl navzájom, čím sa uľahčia medzimolekulové interakcie. Kontaktovanie môže prebehnúť in vitro, ex vivo alebo in vivo.
V tu používanom význame pojem „bunkové proliferatívne poruchy“ označuje malígne ako aj nemalígne bunkové populácie, ktoré sa líšia od okolitého tkaniva morfologicky aj genotypicky. Medzi typy proliferatívnych porúch patria napríklad tuhé nádory, rakovina, diabetická retinopatia, intraokulánre neovaskulárne syndrómy, makulárna degenerácia, reumatoidná artritída, psoriáza a endometrióza.
Všetky ostatné pojmy použité v opise zlúčenín podľa predloženého vynálezu majú svoj význam tak, ako je známy v danej oblasti.
Predložený vynález zahŕňa metódy príprav multicyklických zlúčenín tu opísaných, ktoré sú užitočné ako inhibítory PARP, VEGFR2 a MLK3. Metóda pozostáva z viackrokovej syntézy vychádzajúc z potrebných heterocyklických zlúčenín. Napríklad obrázok 1 načrtáva všeobecnú syntézu zlúčenín podľa predloženého vynálezu pre prípad, kedy je heterocyklickou východiskovou látkou indol. Konkrétne na indol A, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný v polohách 4 - 7 na indolovom kruhu, sa pôsobí postupne napríklad butyllítiom, oxidom uhličitým, t-butyllítiom a ketónom B (so substituentmi E a F), čím sa získa 2-substituovaný indolylový terciárny alkohol C. Tento terciárny alkohol sa eliminuje napríklad za kyslých podmienok pomocou kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny toluénsulfónovej, čím sa získa substituovaný 2-vinylindol D. Diels-Alderovou cykloadíciou D s dienofilom, napríklad maleimidom (E), sa získa cykloadičný intermediát F. Aromatizáciou cykloadičného intermediátu, napríklad kyslíkom za prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia alebo platiny, alebo oxidovadlom ako DDQ alebo tetrachlórchinón sa získa karbazol G.
Ďalšie pôsobenie aikylačného alebo acylačného činidla na G dáva indol-Nsubstituované karbazolové deriváty podľa predloženého vynálezu podľa obrázka 2.
Reakcia karbazolu G (alebo karbazolového laktámu z obrázka 5) s rôznymi elektrofilmi, napríklad R+, dáva 3-substituované karbazolové deriváty podľa obrázka 3. Takýmto spôsobom možno zaviesť halogénové alebo acylové skupiny a halogén možno vytesniť rôznymi nukleofilmi vrátane kyano, ako je ukázané na obrázku 5. Halogén možno nahradiť aj rôznymi alkylmi, arylmi a heteroalkylmi. 3-kyano substituent možno redukovať za vzniku 3-aminometylového substituenta, ktorý možno alkylovať alebo acylovať na aminoskupine.
Keď karbazol G obsahuje brómacetyl alebo substituované 2-brómacylové substituenty, ako je ukázané na obrázku 4, bróm možno vytesniť rôznymi nukleofilmi, čím sa získajú ďalšie uskutočnenia predloženého vynálezu. Alternatívne môže 2-brómacylová skupina reagovať s rôznymi tioamidmi za vzniku substituovaných tiazolov.
Ako je diskutované, použitie substituovaných indolov ako východiskových látok dáva funkcionalizované deriváty G; možno však použiť aj intramolekulárnu Wittigovu reakciu na prípravu substituovaných vinylindolov D. Ďalej možno použiť aj dienofily iné ako maleimid (E) v Diels-Alderovej reakcii a zahrnúť napríklad dialkyl fumarát, kyselinu fumarovú, dialkyl maleát, kyselinu maieínovú, maleínanhydrid, dialkyl acetyléndikarboxylát alebo alkyl 3-kyanoakrylát. Intermediáty získané z cykloadície s týmito dienofilmi dávajú imidy alebo zodpovedajúce laktámy, ako je ukázané na obrázku 5. Napríklad anhydridy získané z maleínanhydridu cykloadíciou alebo dehydratáciou dikyselín dávajú imidy pôsobením bis(trimetylsilyl)amínu alebo močoviny. Anhydridy dávajú šesťčlenné hydrazóny pôsobením hydrazínu. Laktámy sa získavajú separáciou kyanoesterových izomérov, aromatizáciou každého izoméru a redukciou kyanoesteru na laktám, ako je ukázané na obrázku 5. Aj imidy možno redukovať na laktámy zavedenými metódami známymi odborníkom v danej oblasti.
Zlúčeniny indolového typu podľa predloženého vynálezu sa pripravujú podľa schémy zobrazenej na obrázku 6. Tu sa substituované vinylpyrolové východiskové látky pripravujú reakciou pyrolu s enamínom ketónu podľa literatúry (Heterocycles 1974, 2, 575-584). Substituovaný 2-vinylpyrol sa nechá reagovať s rôznymi dienofilmi, napríklad s vyššie opísanými, čím sa získa cykloadičný intermediát, ktorý je prekurzorom uskutočnení predloženého vynálezu. V priebehu postupu možno použiť dusík chrániacu skupinu, napríklad silyl, najmä triizopropylsilyl, ako je uvedené na obrázku 6.
Ďalšie heterocyklické prekurzory možno pripraviť analogickými reakciami. Napríklad substituovaný 5-vinylimidazol sa nechá reagovať s rôznymi dienofilmi, napríklad s vyššie opísanými, čím sa získa cykloadičný intermediát, ktorý možno ďalej modifikovať reakciami známymi odborníkom v danej oblasti, čím sa získajú benzimidazolové prekurzory. Podobne možno nechať reagovať substituovaný 5-vinyl-1,2,3-triazol alebo 4vinyltiazol s rôznymi dienofilmi, ako je uvedené vyššie, čím sa tiež získajú cykloadičné intermediáty vedúce k uskutočneniam vynálezu. Zlúčeniny benzimidazolového typu podľa predloženého vynálezu možno pripraviť aj podľa metódy zobrazenej na obrázku 7, kde vopred pripravené benzimidazoly slúžia ako východiskové látky.
Navyše ako je zobrazené na obrázku 8, voliteľne substituovaný 2-vinylbenzofurán alebo 2-vinylbenzotiofén možno nechať reagovať s rôznymi dienofilmi, napríklad s vyššie uvedenými, čím sa získa cykloadičný intermediát. Modifikácia cykloadičného intermediátu môže viesť k imidom, laktámom a príbuzným zlúčeninám podľa predloženého vynálezu.
V niektorých výhodných uskutočneniach sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibítormi PARP. Potenciu inhibítora možno testovať meraním aktivity PARP in vitro alebo in vivo. Výhodný test monitoruje transfer rádioaktívne značených ADPribózových jednotiek z [32P]NAD+ na proteínový akceptor, napríklad histón alebo samotnú PARP. Bežné testy na PARP sú publikované v práci Purnell a Whish, Biochem. J. 1980, 185, 775, ktorá sa týmto zahŕňa odkazom.
V ďalších výhodných uskutočneniach sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu aj inhibítormi VEGFR2 alebo MLK3. Potenciu inhibítora možno testovať meraním aktivity VEGFR2 alebo MLK3 in vitro alebo in vivo. Výhodný test aktivity VEGFR2 zahŕňa fosforyláciu proteínového substrátu imobilizovaného na mikrotitračnej platničke. Výsledný fosfotyrozínový zvyšok sa zisťuje pomocou anti-fosfotyrozínovej protilátky konjugovanej na európiový chelát, čo umožňuje kvantifikáciu produktu časovo rozlíšenou fluorometriou. Podobné testovacie metódy boli použité na detekciu tyrozínkinázy c-src, ako je opísané v práci Braunwalder et al. Anál. Biochem. 1996, 238, 159, ktorá sa týmto zahŕňa odkazom. Výhodná testovacia metóda na MLK3 využíva fosforyláciu proteínového substrátu, napríklad myelínového bázického proteínu, pomocou [γ-32Ρ]ΑΤΡ s nasledujúcou izoláciou v kyseline nerozpustného 32P-fosfoproteínového produktu na filtračnej platničke. Analogické metódy boli použité na test proteínkinázy C, ako je udávané v práci Pitt a Lee, J. Biomol. Screening 1996, 1, 47, ktorá sa týmto zahŕňa odkazom.
Predložený vynález zahŕňa aj spôsoby inhibície aktivity enzýmov PARP, VEGFR2 a MLK3. Aktivitu enzýmu možno znížiť alebo inhibovať kontaktovaním enzýmu s aspoň jednou zlúčeninou tu opísanou. Kontaktovanie môže prebehnúť buď in vitro, in vivo alebo ex vivo. Kontaktovanie možno podporiť použitím kontaktného média, ktoré urýchľuje rýchlosť miešania enzýmu a inhibítora. Výhodné médiá zahŕňajú vodu, vodné roztoky, tlmené roztoky, s vodou miešateľné rozpúšťadlá, roztoky solubilizujúce enzýmy a akékoľvek ich kombinácie. Kontaktovanie buniek obsahujúcich enzým in vivo s výhodou využíva inhibítor, ktorý sa má dostať do blízkosti enzýmu spojeného s bunkou, v biologicky kompatibilnom médiu. Výhodné biologicky kompatibilné médiá zahŕňajú vodu, vodné roztoky, fyziologický roztok, biologické tekutiny a sekréty a akýkoľvek iný netoxický materiál, ktorý môže účinne dopraviť inhibítor do blízkosti enzýmu v biologickom systéme.
Zlúčeniny tu opísané možno použiť na prevenciu alebo liečbu nástupu alebo postupu akejkoľvek choroby alebo stavu súvisiaceho s aktivitou PARP u cicavcov, najmä ľudí. Také stavy zahŕňajú traumatické poranenie centrálnej nervovej sústavy, napríklad poranenia mozgu a miechy, a neurónovú degradáciu spojenú s traumatickým poranením centrálnej nervovej sústavy. Príbuzné stavy a choroby liečiteľné metódami podľa predloženého vynálezu zahŕňajú cievne mŕtvice, srdcovú ischémiu, cerebrálnu ischémiu, cerebrovaskulárne poruchy, ako je roztrúsená skleróza, a neurodegeneratívne choroby, ako je Alzheimerova, Huntingtonova a Parkinsonova choroba. Ďalšie stavy alebo choroby súvisiace s PARP a liečiteľné zlúčeninami tu opísanými zahŕňajú zápal, napríklad pleuritídu a kolitidu, endotoxický šok, diabetes, rakovinu, artritídu, srdcovú ischémiu, retinálnu ischémiu, starnutie kože, chronickú a akútnu bolesť, hemoragický šok a iné. Napríklad po symptómoch mŕtvice možno pacientovi podať jednu alebo viacero zlúčenín tu opísaných, aby sa zabránilo poškodeniu mozgu, alebo aby sa poškodenie minimalizovalo. Pacientov so symptómami Alzheimerovej, Huntingtonovej alebo Parkinsonovej choroby možno liečiť zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, aby sa zastavil postup choroby, alebo aby sa zmiernili symptómy. Inhibítory PARP možno použiť aj na liečbu pacientov trpiacich rakovinou. Napríklad pacientom s rakovinou možno podať tieto zlúčeniny, aby sa zosilnili protinádorové účinky chemoterapie.
Zlúčeniny tu opísané možno použiť na prevenciu alebo liečbu postupu akejkoľvek choroby alebo stavu súvisiaceho s aktivitou kináz (napríklad aktivity VEGFR2 alebo MLK3) u cicavcov, najmä ľudí. Zlúčeniny tu opísané možno použiť napríklad na liečbu stavov súvisiacich s aktivitou MLK3, ako sú chronické neurodegeneratívne choroby, napríklad Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba, a akútnych neurologických stavov, ako je srdcová ischémia, cerebrálna ischémia ako aj traumatické poranenia mozgu a miechy. Tu opísané zlúčeniny môžu byť ďalej užitočné pri liečbe zápalových chorôb a rakoviny súvisiacej s aktivitou MLK3. Zlúčeniny tu opísané možno podobne použiť na inhibíciu VEGFR2, ktorá môže viesť k potlačeniu tvorby nových ciev. Také zlúčeniny môžu byť preto užitočné pri liečbe stavov spojených s tvorbou nových ciev, ako sú napríklad tuhé nádory, diabetická retinopatia a iné intraokulárne neovaskulárne syndrómy, makulárna degenerácia, reumatoidná artritída, psoriáza a endometrióza.
Tu opísané zlúčeniny sa s výhodou podávajú cicavcom v terapeuticky účinnom množstve. Dávkovanie môže medzi inými premennými závisieť od zlúčeniny, potencie zlúčeniny, typu choroby a chorobného stavu pacienta. Veľkosť dávky možno merať podávaním vopred odmeraných liekových foriem alebo jednotkových dávok vo forme tabliet, kapsúl, supozitórií, práškov, emulzií, elixírov, sirupov, masti, krémov alebo roztokov.
V terapeutickom alebo profylaktickom použití možno inhibítory PARP alebo kináz podávať akoukoľvek cestou, ktorou sa vhodne podávajú liečivá. Také cesty podania zahŕňajú intraperitoneálnu, intravenóznu, intramuskulárnu, subkutánnu, intratekálnu, intracheálnu, intraventrikulárnu, orálnu, bukálnu, rektálnu, parenterálnu, intranazálnu, transdermálnu alebo intradermálnu. Podanie môže byť systémové alebo lokalizované.
Zlúčeniny tu opísané možno podávať v čistej forme, kombinované s inými účinnými zložkami alebo kombinované s farmaceutický prijateľnými netoxickými pomocnými látkami alebo nosičmi. Orálne kompozície budú vo všeobecnosti obsahovať inertné riedidlo alebo jedlý nosič. Ako súčasť kompozície možno použiť farmaceutický kompatibilné spojivá a/alebo adjuvans. Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobne môžu obsahovať ktorékoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčeniny podobnej povahy: spojivo, napríklad mikrokryštalickú celulózu, tragant alebo želatínu; vehikulum, napríklad škrob alebo laktózu, dispergačné činidlo, napríklad kyselinu algínovú, Primogel alebo kukuričný škrob; lubrikant, napríklad stearan horečnatý; látku podporujúcu kĺzanie, napríklad koloidný oxid kremičitý; sladidlo, napríklad sacharózu alebo sacharín; alebo príchuť, napríklad silicu mäty piepornej, metylsalicylát alebo pomarančovú príchuť. Keď je liekovou formou kapsula, môže popri látkach vyššie uvedeného typu obsahovať aj kvapalný nosič, napríklad mastný olej. Okrem toho môžu liekové formy obsahovať rôzne iné látky, ktoré upravujú fyzickú formu liekovej formy, napríklad povlaky z cukru, šelaku alebo enterických prostriedkov. Sirup môže popri aktívnych zlúčeninách obsahovať aj sacharózu ako sladidlo a isté konzervačné prostriedky, farbivá a príchute.
Alternatívne prípravky na podávanie zahŕňajú sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie a emulzie. Príkladmi nevodných rozpúšťadiel sú dimetylsulfoxid, alkoholy, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje ako olivový olej a injektovateľné organické estery, napríklad etyloleát. Vodné nosiče zahŕňajú zmesi alkoholov a vody, tlmené médiá a fyziologický roztok. Intravenózne vehikulá zahŕňajú dopĺňače tekutín a výživných látok, dopĺňače elektrolytov, napríklad na báze Ringerovej dextrózy a podobne. Môžu byť prítomné aj konzervačné a iné prísady, ako sú napríklad antimikrobiálne prostriedky, antioxidanty, chelačné činidlá, inertné plyny a podobne.
Medzi výhodné spôsoby podávania týchto zlúčenín cicavcom patrí intraperitoneálna injekcia, intramuskulárna injekcia a intravenózna infúzia. Pre tieto spôsoby podávania sú možné rôzne kvapalné prípravky vrátane roztokov na báze fyziologického roztoku, alkoholov, DMSO a vody. Koncentrácia inhibítora sa môže meniť podľa podávanej dávky a objemu a môže sa pohybovať od približne 1 do približne 1000 mg/ml. Ďalšie zložky kvapalných prípravkov môžu zahŕňať konzervačné látky, anorganické soli, kyseliny, bázy, tlmivé prostriedky, výživné látky, vitamíny alebo iné farmaceutiká, napríklad analgetiká alebo ďalšie inhibítory PARP a kináz. Osobitne výhodné prípravky na podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú podrobne uvedené v nasledujúcich publikáciách, ktoré opisujú podávanie známych inhibítorov PARP a týmto sa celé zahŕňajú odkazom: Kato, T. et al. Anticancer Res. 1988, 8(2), 239, Nakagawa, K. et al. Carcinogenesis 1988, 9, 1167, Brown, D.M. et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984, 1665, Masiello, P. et al. Diabetológia 1985, 28(9), 683, Masiello, P. et al. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1990, 69(1), 17, Tsujiuchi, T. et al. Jpn. J. Cancer Res. 1992, 83(9), 985 a Tsujiuchi, T. et. al Jpn. J. Cancer Res. 1991, 82(7), 739.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu mať aj formu farmakologicky prijateľnej soli, hydrátu, solvátu alebo metabolitu. Farmakologicky prijateľné soli zahŕňajú bázické soli anorganických a organických kyselín vrátane (ale nielen) kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny etánsulfónovej, kyseliny jablčnej, kyseliny octovej, kyseliny šťaveľovej, kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej, kyseliny mliečnej, kyseliny fumárovej, kyseliny jantárovej, kyseliny maleínovej, kyseliny salicylovej, kyseliny benzoovej, kyseliny fenyloctovej, kyseliny mandľovej a podobne. Keď zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú [
kyselinovú funkciu, napríklad karboxylovú skupinu, vhodné farmaceutický prijateľné katiónové páry pre karboxylovú skupinu sú známe odborníkom a zahŕňajú katióny alkalické, alkalických zemín, amónne, kvartérne amónne a podobne.
Ako bude zrejmé odborníkom v danej oblasti, na výhodných uskutočneniach vynálezu možno uskutočniť mnoho zmien a úprav bez toho, aby došlo k odchýleniu sa od ducha vynálezu. Pripojené nároky pokrývajú všetky také ekvivalentné variácie, ktoré spadajú do skutočného ducha a rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vvnálezu
Príklad 1
Meranie enzymatickej aktivity PARP
Aktivita PARP sa monitorovala transferom rádioaktívne značených ADP-ribózových jednotiek z [32P]NAD+ na proteínový akceptor, napríklad histón alebo samotnú PARP. Testovacie zmesi obsahovali 100 mM Tris (pH 8,0), 2 mM DTT, 10 mM MgCI2, 20 pg/ml DNA (poškodenej pôsobením ultrazvuku), 20 mg/ml histónu H1, 5 ng rekombinantnej ľudskej PARP a inhibítor alebo DMSO (< 2,5 % (objem/objem)) v konečnom objeme 100 μΙ. Reakcie sa iniciovali pridaním 100 μΜ NAD+ suplementovaného 2 μθΐ [32P]NAD7ml a udržiavali sa pri laboratórnej teplote 12 minút. Testy sa ukončili pridaním 100 μΜ 50 % TCA, rádioaktívne označená zrazenina sa oddelila na 96-jamkovej filtračnej platničke (Millipore, MADP NOB 50) a premyla sa 25 % TCA. Množstvo v kyseline nerozpustnej rádioaktivity zodpovedajúce polyADP-ribozylovanému proteínu sa kvantifikovalo v scintilačnom počítači Wallac MicroBeta.
Príklad 2
Meranie enzymatickej aktivity kinázy VEGFR2
96-jamková platnička FluoroNUNC Maxisorp sa pokryla. 100 μΙ/jamku rekombinantného ľudského PLC-y/GST substrátového roztoku pri koncentrácii 40 pg/ml vo fyziologickom roztoku tlmenom pomocou Tris (TBS). Aktivita VEGFR2 sa testovala v 100 μΙ testovacej zmesi obsahujúcich 50 mM HEPES (pH 7,4), 30 μΜ ATP, 10 mM MnCI2, 0,1% BSA, 2% DMSO a 150 ng/ml rekombinantnej ľudskej baculovírusom exprimovanej VEGFR2 cytoplazmatickej domény (predfosforylovanej počas 60 min pri 4 °C za prítomnosti 30 μΜ ATP a 10 mM MnCI2 pred použitím). Kinázová reakcia sa nechala prebiehať pri 37 °C počas 15 minút. Európiom označená anti-fosfotyrozínová detekčná protilátka sa pridala pri zriedení 1:5000 v blokovom tlmivom roztoku (3 % BSA vTBST). Po 1 hodine inkubácie pri 37 °C sa pridalo 100 μΙ urýchľovacieho roztoku (Wallac #1244-105) a platnička sa jemne pohybovala. Po 5 min sa zmerala časovo rozlíšená fluorescencia výsledného roztoku použitím BMG PolarStar (Model č. 403) použitím excitačných a emisných vlnových dĺžok 340 nm a 615 nm, oneskorenia snímania 400 με a integračného času 400 με.
Príklad 3
Meranie enzymatickej aktivity MLK3
Test aktivity pre MLK3 sa uskutočnil na platničkách Millipore Multiscreen. Každá 50 μΙ testovacia zmes obsahovala 50 mM Hepes (pH 7,0) 1 mM EGTA, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 1 μθϊ [γ-32Ρ]ΑΤΡ, 0,1 % BSA, 500 μρ^Ι myelínového bázického proteínu, 2 % DMSO, rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín a 2 μg/ml baculovírusovej ľudskej GST-MLK1 kinázovej domény. Vzorky sa inkubovali 15 min pri 37 °C. Reakcia sa zastavila pridaním ľadovo studeného 50 % roztoku TCA a proteíny sa nechali zrážať 30 min pri 4 °C. Platničky sa nechali dosiahnuť rovnováhu v priebehu 1 - 2 hodín a spočítali sa v scintilačnom počítači Wallac MicroBeta 1450 Plus.
Príklad 4
Určenie IC50 pre inhibítory
Jednobodové inhibičné údaje boli vypočítané porovnaním aktivity PARP, VEGFR2 alebo MLK3 za prítomnosti inhibítora s aktivitou len za prítomnosti DMSO. Inhibičné krivky pre zlúčeniny boli generované vynesením percenta inhibície oproti logio koncentrácie zlúčeniny. Hodnoty IC50 sa vypočítali nelineárnou regresiou použitím sigmoidnej rovnice dávka-odozva (s premenlivým sklonom) v GraphPad Prism nasledovne:
y = minimum + (maximum - minimum)/(1 + 10 (l°9 lc50-x)*smern'ca) kde y je percento aktivity pri danej koncentrácii zlúčeniny, x je logaritmus koncentrácie zlúčeniny, minimum je percento inhibície pri najnižšej testovanej koncentrácii zlúčeniny a maximum je percento inhibície pri najvyššej skúmanej koncentrácii zlúčeniny. Hodnoty pre minimum a maximum boli stanovené ako 0 a 100. Hodnoty IC50 sú udávané ako priemer najmenej troch osobitných určení.
Nasledujúce príklady 5 až 10 prezentujú údaje inhibície PARP, VEGFR2 a MLK3 pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Hodnoty IC50 boli určené podľa opisu v príkladoch 1 a 2. Pre niektoré zlúčeniny sú údaje o inhibícii prezentované ako percento inhibície pri uvedenej koncentrácii. Zlúčeniny sú uvedené v tabuľkách spolu s číslom zlúčeniny, substituentmi a údajmi o inhibícii enzýmov.
Príklad 5
Údaje o inhibícii PARP pre zlúčeniny 1a až 1 v vzorca IV, kde B je CO, R2 je H, J je H, V je NR1 a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria cyklopentyl. A a R1 sa menia, ako je uvedené nižšie.
Tabuľka 1
Č. | A | R1 | PARP IC50(nM) |
1a | CO | H | 36 |
1b | CO | (CH2)3OCH2Ph | 720 |
1c | CO | (CH2)3CN | 38 % pri 10 μΜ |
Č. | A | R1 | PARP ICso(nM) |
1d | CO | (CH2)3CI | 64 % pri 10 μΜ |
1e | CO | (CH2)3OH | 946 |
1f | CO | (CH2)3-piperidín | 68 % pri 10 μΜ |
ig | CO | (CH2)3-morfolín | 67 % pri 10 μΜ |
1h | CO | (CH2)3-NEt2 | 819 |
1i | CO | (CH2)4-NHCOCH3 | 10 % pri 10 μΜ |
1j | CO | SO2Ph | 250 |
1k | CO | Lyzín (2 HCI) | 22 |
11 | CO | β-Alanín (HCI) | 160 |
1m | CO | Glycín (HCI) | 38 |
1n | CO | (CH2)2OCH2Ph | 1600 |
1o | CO | (CH2)2NEt2 | 12% pri 10 μΜ |
ip | CO | CH2COOCH2Ph | 14 % pri 10 μΜ |
1q | CO | CH2COOH | 52 % pri 10 μΜ |
1r | CO | ch2conh2 | 63 % pri 10 μΜ |
1s | CO | CH2-ŕtalimid | 25 % pri 10 μΜ |
1t | CH2 | ch3 | 800 |
1u | ch2 | (BOC)2Lys | 1500 |
1v | ch2 | Lys | 1400 |
Príklad 6
Údaje o inhibícii PARP pre zlúčeniny 2a až 5g vzorca IV, kde B je CO, R2 je H, V je NH a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria cyklopentyl. A a J sa menia, ako je uvedené nižšie.
Tabuľka 2
Č. | Á | J (3-substituent) | PARP IC50(nM) |
2a | CO | Br | 25 |
2b | CO | Cl | 39 |
2c | CO | F | 39 |
2d | CO | CH3CO | 17 |
2e | CO | BrCH2CO | 13 |
2f | CO | CH3BrCHCO | 21 |
2g | CO | A/-Metylpiperazino-CH2CO | 16 |
2h | CO | Morfolino-CH2CO | 13 |
2i | CO | Piperidino-CH2CO | 20 |
2j | CO | Dietylamino-CH2CO | 21 |
2k | CO | tBuO2CCH2N(CH3)CH2CO | 19 |
21 | CO | HO2CCH2N(CH3)CH2CO | 8 |
2m | CO | ho2cch2ch2co | 3 |
2n | CO | 1,2,4-Triazol-2-yl-CH2CO | 15 |
2o | CO | CN | 14 |
2p | CO | NH2CH2 | 13 |
2q | CO | Hexahydrocyklopent[a]pyrolo[314-c]karbazol-7(6H)-ón-3- nhch2 | 167 |
2r | CO | CH3CONHCH2 | 13 |
2s | 'co | CH3CH2CONHCH2 | 28 |
2t | CO | CH3CH2CH2CONHCH2 | 44 |
2u | CO | Benzoyl-NHCH2 | 37 |
2v | CO | BOC-NHCH2CONHCH2 | 33 |
Č. | A | J (3-substituent) | PARP IC50 (nM) |
2w | CO | BOC-NH(CH2)3CONHCH2 | 33 |
2x | CO | h2nch2conhch2 | 45 |
2y | CO | H2N(CH2)3CONHCH2 | 54 |
2z | CO | CH3O2C(CH2)2CONHCH2 | 10 |
2aa | CO | CH3O2C(CH2)3CONHCH2 | 9 |
2ab | CO | HO2C(CH2)2CONHCH2 | 50 |
2ac | CO | HO2C(CH2)3CONHCH2 | 48 |
2ad | CO | BOC-NHCH2 | 93 |
2ae | CO | SO3H | 8 |
2af | ch2 | Cl | 120 |
2ag | ch2 | co2h | 80 |
2ah | ch2 | co2ch3 | 59 |
2ai | ch2 | CONHCH2CH2NMe2 | 165 |
2aj | ch2 | CONHCH2CH2NC4H8O | 162 |
2ak | ch2 | conc4h8o | 83 |
2al | ch2 | CON(CH3)CH2(4-Pyr) | 65 |
2am | ch2 | CON(CH3)CH2CH2(1-imidazol) | 161 |
2an | ch2 | CON(CH3)CH2(2-Pyr) | 237 |
2ao | CO | OH | 27 |
2ap | CO | och3 | 32 |
2aq | CO | och2ch2och2ch3 | 59 |
2ar | CO | OCH2CH2NEt2 | 88 |
2as | CO | OCH2CH2CH2NMe2 | 100 |
Č. | A | J (3-substituent) | PARP ICso(nM) |
2at | CO | OCH2CH2NC4H8O | 22 |
2au | CO | OAc | 33 |
2av | CO | CHO | 29 |
2aw | CO | CH2OH | 22 |
2ax | CO | CHOHCH3 | 102 |
2ay | CH-OH | H | 408 |
2az | CO | CH2CH3 | 116 |
2ba | CO | coco2ch3 | 12 |
2bb | CO | coco2h | 5 |
2bc | CO | ch2cn | 24 |
2bd | CO | co2h | 85 |
2be | CO | CH2CH2NH2 | 36 |
2bf | CO | ch3 | 82 |
2bg | CO | CH2OCOCH2NMe2 | 31 |
2bh | CO | CONH2 | 31 |
2bi | CO | CO2CH3 | 27 |
2bj | CO | CH2NMe2 | 29 |
2bk | CO | CH2NHEt | 32 |
2bl | CO | CH2NnPr | 16 |
2bm | CO | CH2NEt2 | 17 |
2bn | CO | CH2NnBu2 | 28 |
2bo | CO | CH2N(CH2Ph)2 | 293 |
2bp | CO | CH2NHnBu | 25 |
100
č. | A | J (3-substituent) | PARP ICso(nM) |
2bq | CO | CH2NHCH2Ph | 26 |
2br | CO | CH2NH'Pr | 25 |
2bs | CO | CH2N'Pr2 | 25 |
2bt | CO | CH2NHMe | 25 |
2bu | CO | CH2NMe3 | 73 |
2bv | CO | ch2nc4h8o | 32 |
2bw | CO | CH2NcC4H8 | 35 |
2bx | CO | CH2NcC5H10 | 35 |
2by | CO | CH2NHCOCH2(1-tetrazol) | 14 |
2bz | CO | CH2NHCO(CH2)4CO2CH3 | 62 |
2ca | CO | CH2NHCO(CH2)2NHCO2tBu | 95 |
2cb | CO | CH2NHCO(CH2)2NH2 | 75 |
2cc | CO | ch2nhso2ch3 | 29 |
2cd | CO | CH2NHSO2Ph | 39 |
2ce | CO | CH2NHCHO | 34 |
2cf | CHOH | CH2NHCHO | 124 |
2cg | CO | CONHCH2CH2NMe2 | 31 |
2ch | CO | CONHCH2CH2CH2NMe2 | 33 |
2ci | CO | CONHCH2(4-Pyr) | 13 |
2cj | CO | CONHCH2CH2(4-imidazol) | 15 |
2ck | CO | CONH(CH2)5NMe2 | 51 |
2cl | CO | CONHCH2(3-Pyr) | 21 |
2cm | CO | conhch2ch2nc5h10 | 148 |
101
č. | A | J (3-substituent) | PARP ICso(nM) |
2cn | CO | CONHCH2CH2NC4H8O | 26 |
2co | CO | CONH(CH2)2OCH3 | 18 |
2cp | CO | conc4h8o | 12 |
2cq | CO | conc4h8nch3 | 12 |
2cr | CO | CONHCH2(2-THF) | 14 |
2cs | CO | conhnc4h8nch3 | 42 |
2ct | CO | CONMeCH2CH2CH2NMe2 | 89 |
2cu | CO | CONMeCH2CH2NMe2 | 151 |
2cv | CO | CONHCH2CH2(2-Pyr) | 18 |
2cw | CO | CONMeCH2CH2(2-Pyr) | 24 |
2cx | CO | CONMeCH2(4-Pyr) | 10 |
2cy | CO | CONMeCH2(4-Piperdinyl) | 23 |
2cz | CO | CO2CH2CH2NMe2 | 30 |
2da | CO | CONH(CH2)2OH | 15 |
2db | CO | CONC4H8C(etylénketál) | 11 |
2dc | CO | CONH[(CH2)2OH]2 | 18 |
2dd | CO | CONC4H8CO | 14 |
2de | CO | CH2OEt | 43 |
2df | CO | CH2OCH2CH2(2-Pyr) | 104 |
3a | CO | 2-Aminotiazol-4-yl | 25 |
3b | CO | 2-Methyltiazol-4-yl | 40 |
3c | CO | 2-Metyl-5-brómtiazol-4-yl | 84 |
3d | CO | 2-Amino-5-metyltiazol-4-yl | 50 |
102
Č. | A | J (3-substituent) | PARP IC50(nM) |
3e | CO | 2-[(BOCNH)CH(CO2tBu)(CH2)3NH] tiazol-4-yl | 46 |
3f | CO | 2-[NH2CH(CO2H)(CH2)3NH] ťiazol-4-yl | 22 |
3g | CO | 2-Guanidinotiazol-4-yl | 19 |
3h | CO | 2-(Metylamino)tiazol-4-yl | 54 |
3i | CO | 2-(Acetamino)tiazol-4-yl | 54 |
3j | CO | 2-(PhCH2CONHCH2)tiazol-4-yl | 20 |
3k | CO | 2-(Aminometyl)tiazol-4-yl | 42 |
3I | CO | 2-(Acetamino)imidazol-2-yl | 47 |
3m | CO | 2-(Metánsulfonylaminometyl) tiazol-4-yl | 18 |
3n | CO | 2-(Acetaminometyl)tiazol-4-yi | 20 |
3o | CO | 2-(EtNHCONHCH2)tiazol-4-yl | 20 |
3p | CO | 2-(tBuSO2CH2)tiazol-4-yl | 21 |
3q | CO | 2-(tBuO2CCH2)tiazol-4-yl | 29 |
3r | CO | 2-(lzopentanoyl-NHCH2)tiazol-4-yl | 56 |
3s | CO | 2-(Propanoyl-NHCH2)tiazol-4-yl | 56 |
3t | CO | 2-(lzobutanoyl-NHCH2)tiazol-4-yl | 32 |
3u | CO | 2-(Butanoyl-NHCH2)tiazol-4-yl | 42 |
3v | CO | 2-(Pentanoyl-NHCH2)tiazol-4-yl | 56 |
3w | CO | 2-(Cyklopropánkarbonyl-NHCH2)-tiazol-4-yl | 49 |
3x | CO | 2-(Cyklopentánkarbonyl-NHCH2)-tiazol-4-yl | 52 |
3y | CO | 2-(tButylCO2CH2)tiazol-4-yl | 60 |
3z | CO | 2-(CH3SO2CH2)tiazol-4-yl | 38 |
3aa | CO | 2-(Oxazol-5-yl)tiazol-4-yl | 66 |
103
Č. | A | J (3-substituent) | PARP IC50 (nM) |
3ab | CO | 2-(Glukózamino)tiazol-4-yl | 17 |
4a | CO | 2-(CH3O2C)pyrolidín-CH2CO | 12 |
4b | CO | 2-(tBuO2C)pyrolidín-CH2CO | 12 |
4c | CO | 2-(HO2C)pyrolidín-CH2CO | 7 |
4d | CO | ŕBocNH(CH2)2NHCO(CH2)2CO | 16 |
4e | CO | H2N(CH2)2NHCO(CH2)2CO | 22 |
4f | CO | Morpholino-CO(CH2)2CO | 13 |
4g | CO | HO(CH2)2NHCO(CH2)2CO | 9 |
4h | CO | 2-(tBuO2C)pyrolidin-1 -yl-CO(CH2)2CO | 7 |
4i | CO | Et2NCO(CH2)2CO | 12 |
4j | CO | 2-(HO2C)pyrolidin-1-yl-CO(CH2)2CO | 2 |
4k | CO | 3-(HO2C)pyrazin-2-yl-CO | 1 |
4I | CO | 6-Keto-4,5-di hydropyridazi η-3-yl | 17 |
4m | CO | 6-Keto-1 -mety I-4,5-d i hyd ropy rid azí η-3-y I | 12 |
4n | CO | HO2C(CH2)3CO | 2 |
4o | CO | 2-(H2NCO)pyrolidin-1-yl-CO(CH2)2CO | 13 |
4p | CO | Piperidin-1-yl-CO(CH2)2CO | 10 |
4q | CO | 4-BOC-Piperazin-1-yl-CO(CH2)2CO | 10 |
4r | CO | Piperazin-1-yl-CO(CH2)2CO | 15 |
4s | CO | Oktahydroazocin-1 -yl-CO(CH2)2CO | 26 |
4t | CO | Py rol id in-1 -yl-CO(CH2)2CO | 16 |
5a | ch2 | H | 108 |
5b | ch2 | Br | 30 |
104
Č. | A | J (3-substituent) | PARP ICso(nM) |
5c | ch2 | CN | 18 |
5d | ch2 | ch2nh2 | 27 |
5e | ch2 | ch3 | 800 |
5f | ch2 | (BOC)2Lys-NHCH2 | 670 |
5g | ch2 | Lys-NHCH2 | 80 |
Príklad 7
Údaje o inhibícii PARP pre zlúčeniny 1a, 5a a 6b-p vzorca IV, kde V je NR1
Tabuľka 3
Č. | A | B | E | F | J | R1 | R2 | PARP IC50 (nM) |
1a | CO | CO | (CH2)3 | H | H | H | 36 | |
5a | ch2 | CO | (CH2)3 | H | H | H | 108 | |
6b | CO | CO | ch3 | ch3 | H | H | H | 700 |
6e | CO | CO | (CH2)3 | 3-Br | Lys | H | 69 | |
6f | CO | CO | (CH2)3 | 3-CI | Lys | H | 62 | |
eg | CO | CO | (CH2)3 | 3-F | Lys | H | 48 | |
6h | ch2 | CO | (CH2)3 | H | H | CHO | 3000 | |
6i | ch2 | CO | (CH2)3 | 3-Br | Lys | H | [35 % pri 3 μΜ] | |
6j | ch2 | CO | (ch2)3 | 3-CN | Lys | H | 460 | |
6k | CO | CO | (CH2)3 | H | H | CHO | 78 | |
6I | CO | CO | (ch2)3 | H | H | ch2oh | 138 |
105
Č. | A | B | E | F | J | R1 | R2 | PARP IC50 (nM) |
6m | CO | CO | (CH2)3 | H | CH2- NMe2 | H | 53 | |
6n | CO-NH | CO | (CH2)3 | H | H | H | 60 % (10 μΜ) | |
6o | CH- OH/CO | CO/CH- OH | (CH2)3 | CO2H | H | H | 287 | |
6p | CO | CO | (CH2)3 | CH2NMe2 | CH2OH | H | 55 |
Príklad 8
Údaje o inhibícii PARP pre zlúčeniny 8b-j vzorca Ilb, kde R1 je H a R2 je H
Tabuľka 4
Č. | A | B | D1 | D2 | E, F | PARP IC50 (nM) |
8b | CO | CO | CH | CH | (CH2)3 | 40 |
8c | CO | CO | Br-C | CH | (CH2)3 | 5 |
8d | CO | CO | NC-C | CH | (CH2)3 | 6 |
8e | CONH | CO | CH | CH | (CH2)3 | 1820 |
8f | CO | CO | C-Br | C-Br | (CH2)3 | 20 |
8g | CO | CO | c-ch2nh2 | H | (CH2)3 | 89 |
8h | CO | CO | ch=ch-hc=n | (CH2)3 | 3 | |
8i | CO | CO | CH=CH-CH=N(CH3) | (CH2)3 | 1523 | |
8j | CH2 | ch2 | HC=CH-CH=CH | (CH2)3 | 42%(10uM) | |
8k | CO | CO | CH=CH-C(CH3)=N | (CH2)3 | 2 |
106
Príklad 9
Údaje o inhibícii VEGFR2 a MLK3 pre zlúčeniny 11a až 13b vzorca IV, kde V je NR1
Tabuľka 5 obsahuje údaje o percentuálnej inhibícii pre enzýmy MLK3 a VEGFR2 pri uvedených koncentráciách, pokiaľ nie je uvedené inak. Pre niektoré položky je uvedená hodnota ICsoTabuľka 5
Č. | A | B | E | F | J | R1 | R2 | MLK3 % pri 1 μΜ | VEGFR2 % pri 300 nM |
11aa | CO | ch2 | (CH2)3 | H | H | H | 19 | IC50 477 (nM) | |
11b | CO | CO | (ch2)4 ' | H | H | H | 26 | IC50 698 (nM) | |
11c | CO | CO | Pr | Et | H | H | H | 46 | 0% pri 100 nM |
11d | CO | CO | (CH2)4 | H | ch3 | H | 52 | IC50 778 (nM) | |
11e | CO | CO | CH=CHCH=CH | H | H | H | 35 | IC50 166 (nM) | |
11f | CO | CO | OCH2CH2 | H | H | H | 62 | 3 | |
1 ig | CO | CO | O-CH=CH | H | H | H | 16 | 8 | |
11h | CO | CO | CH=CH-0 | H | H | H | — | — | |
12a | CO | CO | CH=NCH=CH | H | H | H | 74 | IC50 235 (nM) |
107
Č. | A | B | E | F | J | R1 | R2 | MLK3 % pri 1 μΜ | VEGFR2 % pri 300 nM |
12b | ch2 alebo CO | CO alebo ch2 | CH=NCH=CH | H | H | H | 34 | 4 | |
12c | ch2 | CO | CH=NCH=CH | H | H | H | 54 | 22 | |
12d | CO | CH(OH) | CH=NCH=CH | H | H | H | 5 | 27% pri 10 μΜ | |
12e | CO | CO | CH=NCH=CH | H | CH2CH2CO2Et | H | 20 | 0 | |
12f | CO | CO | CH=NCH=CH | H | CH2CH2CH2- OH | H | 14 | 10 | |
I2g | CO | CO | CH=NCH=CH | H | CH2CH2OH | H | 15 | 22 | |
12h | CO | CO | CH=NCH=CH | H | CH2CO2Et | H | 35 | 24 | |
12i | CO | CO | CH=NCH=CH | H | Pyrid-2-yl-CH2 | H | 40 | 26 | |
12j | CO | CO | CH=NCH=CH | H | CH2CH2CO2H | H | 2 | 18 | |
12k | CO | CO | CH=NCH=CH | H | ch2ch2cn | H | 4 | 9 | |
121 | CO | CO | CH=NCH=CH | H | 4-HO-Bn | H | 26 | 10 | |
12m | CO | CO | CH=NCH=CH | H | 4-HO-Bn | 4- HO- Bn | 7 | 3 | |
12n | CO | CO | CH=NCH=CH | 3-CH3 | H | H | 86 | IC50 94 (nM) | |
12o | CO | CO | CH=NCH=CH | I-CH3 | H | H | 73 | 45 | |
12p | CO | CO | CH=NCH=CH | 3-Br | H | H | 72 | 22 | |
12q | CO | CO | CH=NCH=CH | 3- (MeOCH2CH2O2C) | H | H | 45 | 15 | |
12r | CH(OH) | CO | CH=NCH=CH | 3- (MeOCH2CH2O2C) | H | H | 0 | 2 | |
12s | CO | CO | CH=NCH=CH | 3-(Tiofen-2-yl) | H | H | 80 | 13 | |
12t | CO | CO | CH=NCH=CH | 3-(1-Me-pyrol-2-yl) | H | H | 67 | 19 | |
12u | CO | CO | CH=NCH=CH | 3-(Pyrid-4-yl) | H | H | 47 | 16 |
108
Č. | A | B | E | F | J | R1 | R2 | MLK3 % pri 1 μΜ | VEGFR2 % pri 300 nM |
12v | CO | CO | CH=NCH=CH | 3- COCH2CH2CO2CH3 | H | H | 28 | ||
12w | CO | CO | CH=NCH=CH | 3-CH=CHCO2Et | H | H | 21 | ||
12x | CO | CO | CH=NCH=CH | 3-CH=CH- CONC4H8O | H | H | 34 | ||
12y | co | CO | CH=NCH=CH | 3-CH=CHCONEt2 | H | H | 26 | ||
12z | co | CO | CH=NCH=CH | 3-CH=CHCONH2 | H | H | 22 | ||
12aa | co | CO | CH=NCH=CH | 3-CH=CHCN | H | H | 42 | ||
12ab | co | CO | CH=NCH=CH | 3-CH=CH(3-Pyr) | H | H | 15 | ||
12ac | co | CO | CH=NCH=CH | 3-CH=CH(4-Pyr) | H | H | 23 | ||
13a | CO | CO | CH2NMeCH2CH2 | H | H | H | 19 | 0 | |
13b | CO | CO | CH2NBnCH2CH2 | H | H | H | 20 | 1 |
Príklad 10
Údaje o inhibícii PARP, VEGFR2 a MLK3 pre zlúčeniny 14 a 15 vzorca IV, kde J je H a R2 je H
Tabuľka 6
Č. | A | B | E, F | V | PARP % pri 10 μΜ | MLK3 % pri 1 μΜ |
14 | CO | CO | (CH2)3 | S | 19 | 18 |
15 | CO | CO | (CH2)3 | O | 18 | 13 |
109
Príklad 10a
Údaje o inhibícii PARP pre zlúčeniny 14a a 14b vzorca IV, kde R2 je H
Tabuľka 7
Č. | A | B | E, F | J | V | PARP IC50 (nM) |
14a | CO | CO | (CH2)3 | 2-OCH3 | NH | 224 |
14b | CO | CO | (CH2)3 | 4-OCH3 | NH | 19 |
Príklad 10b
Údaje o inhibícii PARP pre zlúčeniny 15a - 15m vzorca IV, kde B je CO, V je NH, R2 je H a E - F = (CH2)3
Tabuľka 8
Príklad | A | J | PARP IC50 (nM) |
15a | CO | 3-OCONC4H8O | 35 |
15b | CO | 3-OCONC4H8NCH3 | 51 |
15c | CO | 3-OCONH(CH2)2OCH3 | 40 |
15d | CO | 3-OCONH(CH2)3(1-imidazol) | 32 |
15e | CO | 3-OCONH(CH2)3(1-butyrolaktám) | 28 |
15f | CO | 3-OCONHCH2(3-pyridyl) | 34 |
15g | CO | 3-OCONH(CH2)2(2-pyridyl) | 36 |
15h | CO | 3-OCONCH3(CH2)2(2-pyridyl) | 39 |
15i | CO | 3-OCONCH3[CH2(4-pyridyl)] | 30 |
15j | CO | 3-OCONHCH2(5-tetrazol) | 16 |
110
Príklad | A | J | PARP IC50 (nM) |
15k | CO | 3-OCONHNC4H8O | 20 |
151 | CO | 3-OCONC4H8N(CH2)2OH | 15 |
15m | CO | 3-OCONH(CH2)2(2-pyridyl) | 31 |
Príklad 11
Syntéza východiskových látok a intermediátov
Metódy a materiály použité pri syntéze východiskových látok, intermediátov a inhibítorov sú nasledovné. Tenkovrstvová chromatografia sa uskutočnila na silikagélových platničkách (MK6F 60A, veľkosť 2,54 x 7,62 cm, hrúbka vrstvy 250 mm; Whatman Inc., Whatman House, UK). Preparatívna tenkovrstvová chromatografia sa uskutočnila na silikagélových platničkách (veľkosť 50,80 x 50,80 cm, hrúbka vrstvy 1000 mikrónov; Analtech, Newark, NJ). Preparatívna stĺpcová chromatografia sa uskutočnila použitím silikagélu Merck, Whitehouse Station, NJ, 40 - 63 mm, veľkosť zrna 230 - 400. HPLC sa uskutočňovala za nasledujúcich podmienok: 1) rozpúšťadlá; A = 0,1 % TFA vo vode; B = 0,1 % TFA v acetonitrile (10 až 100 % B za 20 min alebo 10 až 95 % B za 20,5 min), 2) kolóna; zorbax Rx-C8 (4,6 mm x 15 cm), 3) prietok; 1,6 ml/min. 1H NMR spektrá sa zaznamenali na prístroji GE QE Plus (300 MHz) použitím tetrametylsilánu ako interného štandardu. Elektrosprejové hmotnostné spektrá sa zaznamenali na prístroji VG platform II (Fisons Instruments).
Obrázok 1 predstavuje syntézu intermediátov, prekurzorov a východiskových látok pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Je tu zobrazená aj syntéza 1a.
Intermediát C bol pripravený nasledovne. Do chladeného (-78 °C) roztoku indolu (A, 20 g, 171 mmol) v suchom THF (80 ml) sa pomaly (v priebehu 30 min) pridalo 2,5 M nBuLi v hexánoch (68,40 ml, 171 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C ďalších 30 min, nechala sa ohriať na teplotu miestnosti, miešala sa 10 min a ochladila sa späť na -78 °C. Do reakčnej zmesi sa potom 15 min zavádzal plynný oxid uhličitý a zmes sa miešala ďalších 15 min. Nadbytok CO2 (s určitou sprievodnou stratou THF) sa odstránil pri
111 laboratórnej teplote z reakčnej nádoby aplikovaním podtlaku. Do reakčnej zmesi sa pridal ďalší suchý THF (25 ml) a zmes sa ochladila späť na -78 °C. Do reakčnej zmesi sa pomaly v priebehu 30 min pridalo 1,7 M ŕ-BuLi (100,6 ml, 171 mmol). Miešanie pokračovalo 2 h pri -78 °C a pomaly sa pridal roztok cyklopentanónu (B, 15,79 g, 188 mmol) v suchom THF (80 ml). Po ďalšej hodine miešania pri -78 °C sa reakčná zmes neutralizovala pridaním vody po kvapkách (10 ml) a nasýteného roztoku NH4CI (100 ml). Do banky sa pridal dietyléter (300 ml) a zmes sa miešala 10 min pri laboratórnej teplote. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO4), nakoncentrovala a rozotrela s dietyléterom (40 ml). Oddelená tuhá látka sa prefiltrovala, premyla studeným éterom a vysušila pod vysokým vákuom, čím sa získalo 22,40 g zlúčeniny C vo forme bielej tuhej látky. Ďalší podiel 4,88 g sa získal z matičného lúhu a extraktov. Fyzikálne vlastnosti: 1.1. 133 - 141 °C; R, 8,68 min; 1H-NMR (DMSO-d6) ô 8,46 (br, s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,34 (s, 1 H), 2,2 - 1,6 (m, 8H). Analytická vzorka sa rekryštalizovala z refluxujúcej zmesi metanolu a vody. Analýza vypočítaná pre C13H15NO: C, 77,58; H, 7,51; N, 6,96. Nájdené: C, 77,13; H, 7,12; N, 6,96.
Intermediát D bol pripravený nasledovne. Do roztoku zlúčeniny C (20 g, 99,50 mmol) v acetóne (150 ml) sa pomaly pridávala 2 N HCI (20 ml) v priebehu 10 min. Zmes sa miešala ďalších 10 min a pridala sa voda (300 ml). V priebehu státia sa pomaly vytvorila zrazenina. Zrazenina sa prefiltrovala, premyla zmesou vody a acetónu (2:1, 3 x 50 ml) a vysušila sa za vákua, čím sa získalo 13,57 g látky D, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Z kombinovaného matičného roztoku a extraktov sa počas státia vyzrážalo ďalších 3,72 g bielej tuhej látky. Fyzikálne vlastnosti pre D: 1.1. 166 - 167 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) Ô 8,12 (br, s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H),
7,16 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,08 (kvintet, 2H). Analytická vzorka sa vyčistila chromatografiou na silikagéle (hexány - éter, 80:20). Analýza vypočítaná pre Ci3H13N: C, 85,21; H, 7,15; N, 7,64. Nájdené: C, 85,08; H, 7,16; N, 7,64.
Intermediát F bol pripravený nasledovne. Zmes zlúčeniny D (13,57 g, 74,20 mmol) a E (14,4 g, 148 mmol) sa dôkladne pomiešala a zahrievala sa bez rozpúšťadla na 190 °C v zatavenej ampulke v priebehu 1 h, ochladila sa na laboratórnu teplotu, rozotrela so studeným metanolom a prefiltrovala. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát studeným metanolom
112 a vysušil sa za vysokého vákua, čím sa získalo 10,30 g zlúčeniny F, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Zlúčenina F je charakterizovaná ako žltá amorfná látka; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,24 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,13 (m, 1 H). MS m/e 279 (M-H)’.
Zlúčenina G (1a, 5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dión) sa pripravila nasledujúcim spôsobom. Zmes zlúčeniny F (10,20 g, 36,42 mmol), DDQ (20,7 g, 91,18 mmol) a toluénu (100 ml) sa zahrievala na 60 °C v zatavenej ampulke cez noc, ochladila sa na laboratórnu teplotu a prefiltrovala sa. Filtrát sa niekoľkokrát premyl metanolom (celkový objem 250 ml), aby sa odstránili všetky vedľajšie produkty. Vysušením pod vysokým vákuom sa získalo 7,8 g zlúčeniny G (1a), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. Zlúčenina G, identifikovaná aj ako 1a, sa získala ako žltá amorfná tuhá látka s R/ 10,90 min; 1 H-NMR (DMSO-de) δ 11,80 (s, 1H), 10,90 (s, 1H),
8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 275 (M-H).
Nasledujúce príklady sú prípravy prekurzorov a zlúčenín v rámci rozsahu predloženého vynálezu.
Príklad 12
Príprava 1b
Do suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji, 0,016 g, 0,4 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa pomaly pridala látka 1a (0,1 g, 0,36 mmol) v suchom DMF (3 ml). Keď ustal vývoj plynného H2, do reakčnej banky sa pridal benzyl 3-mezylpropyléter (0,11 g, 0,45 mmol) v suchom DMF (1 ml). Zmes sa miešala pri 60 °C v priebehu 1,5 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a extrahovala sa do etylacetátu (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (1x10 ml), roztokom NaCl (1 x 10 ml) a nakoncentrovali sa na zvyšok, ktorý sa rozotrel so zmesou éteru a hexánu (1 ;1, 5 ml), čím sa získala tuhá látka. Táto tuhá látka sa premyla metanolom a vysušila, čím sa získalo 0,046 g 1b. Zlúčenina 1.b je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 17,92 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ
113
11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); MS m/e 423 (M-H).
Príklad 13 i
Príprava 1c
Do suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji, 0,016 g, 0,4 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa pomaly pridala látka 1a (0,1 g, 0,36 mmol) v suchom DMF (3 ml). Keď ustal vývoj plynného H2l do reakčnej banky sa pridal benzyl 4-brómbutyronitril (0,08 g, 0,54 mmol) v suchom DMF (1 ml). Zmes sa miešala pri 60 °C 1,5 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl metanolom a vysušil sa, čím sa získalo 0,08 g 1c. Zlúčenina 1c je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 14,31 min; 1HNMR (DMSO-de) δ 11,90 (s, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1 H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (21, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 2H); MS m/e 342 (M-H).
Príklad 14
Príprava 1d
Do suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji, 0,088 g, 2,2 mmol) v suchom DMF (4 ml) sa pomaly pridala látka 1a (0,55 g, 2 mmol) v suchom DMF (3 ml). Keď ustal vývoj plynného H2, do reakčnej banky sa pridal 1-chlór-3-jódpropán (0,49 g, 0,54 mmol) v suchom DMF (3 ml). Zmes sa miešala pri 100 °C 6 h, nakoncentrovala sa na menší objem, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 20 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl metanolom a vysušil sa, čím sa získalo 0,4 g 1d. Zlúčenina 1d je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 16,59 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H),
7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H); MS m/e 351 a 353 (M-H pre rôzne izotopy chlóru).
Príklad 15
Príprava 1e
Roztok 1b (0,042 g, 0,1 mmol) v DMF (10 ml) sa hydrogenoval v Paarovej aparatúre za prítomnosti Pd(OH)2 (0,020 g) a 1 kvapky koncentrovanej HCI pri 40 psi
114 v priebehu 2 h. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala cez vrstvu celitu a nakoncentrovala sa na zvyšok, ktorý sa rozotrel s metanolom, čím sa získalo 0,018 g 1e. Zlúčenina 1e je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 12,18 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 11,90 (s, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1 H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (široký, 1 H),
3,25 (2 t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); MS m/e 333 (M-H).
Príklad 16
Príprava 1f
Zmes 1d (0,062 g, 0,18 mmol) a piperidínu (0,06 g, 0,7 mmol) v etanole (4 ml) sa zahrievala (80 - 85 °C) v zatavenej ampulke 3 dni. Po ochladení sa reakčná zmes vyliala na zmes ľadu a vody (cca 20 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa vysušil, rozpustil v metanole (5 ml) a pridalo sa aktívne uhlie. Filtráciou a odparením rozpúšťadla sa získalo 0,005 g 1f. Zlúčenina 1f je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R? 10,63 min; MS m/e 402 (M+H).
Príklad 17
Príprava 1g
Zmes 1d (0,066 g, 0,19 mmol) a nadbytku morfolínu v etanole (2 ml) sa zahrievala (80 - 85 °C) v zatavenej ampulke 3 dni. Po ochladení sa reakčná zmes nakoncentrovala, rozpustila v metanole (3 ml) a ochladila na 0 °C. Pridaním vody po kvapkách do vyššie uvedeného roztoku sa vytvorila tuhá látka, ktorá sa odfiltrovala a znova rozpustila v etylacetáte. Vysušením a odparením rozpúšťadla sa získalo 0.019 g 1g. Zlúčenina 1g je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 12,91 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 10H), 1,80 (m, 2H); MS m/e 404 (M+H).
Príklad 18
Príprava 1h
Zmes 1d (0,052 g, 0,15 mmol) a nadbytku dietylamínu v etanole (2 ml) sa zahrievala (80 - 85 °C) v zatavenej ampulke 3 dni. Po ochladení sa reakčná zmes vyliala
115 na zmes ľadu a vody (cca 20 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,015 g 1h. Z kombinovaného matičného lúhu a extraktov sa počas státia získalo ďalších 0,014 g 1h. Zlúčenina 1h je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 10,47 min; 1H-NMR (CDCI3) δ 9,00 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H). 3,30 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,00 (t, 6H); MS m/e 390 (M+H).
Príklad 19
Príprava 1j
Do suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji, 0,008 g, 0,2 mmol) v suchom DMF (1 ml) sa pomaly pridala látka 1a (0,05 g, 0,18 mmol) v suchom DMF (2 ml). Keď ustal vývoj plynného H2, do reakčnej banky sa pridal fenylsulfonylchlorid (0,035 g, 0,2 mmol) v suchom DMF (3 ml). Zmes sa miešala pri 60 °C 1 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 20 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl postupne vodou a metanolom a vysušil sa, čím sa získalo 0,036 g 1j. Zlúčenina 1j je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ
16,19 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,70 (m, 3H),
7,50 (m, 2H), 7,30 (t, 1 H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 415 (M-H).
Príklad 20
Príprava 1k
Do suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji, 0,048 g, 1,2 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa pomaly pridala látka 1a (0,3 g, 1,1 mmol) v suchom DMF (4 ml) a zmes sa miešala 30 min. V osobitnej banke sa 30 min miešala zmes Boc-Lys(Boc) dicyklohexylamínovej soli (1,16 mmol, 2,2 mmol), TBTU (0,71 g, 2,2 mmol), NMM (0,22 g, 2,2 mmol) v suchom DMF (5 ml) a pridala sa do prvej reakčnej banky. Zmes sa miešala 1 h (HPLC ukazovala 70 % nového produktu), vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 20 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou, vysušil sa pod vysokým vákuom, rozpustil sa v dioxáne (3 ml) a pridala sa k nemu 4 N HCI v dioxáne (3 ml). Po 1 h miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes prefiltrovala a zvyšok sa premyl niekoľkokrát dioxánom a potom éterom. Vysušením pod vysokým vákuom sa získalo 0,1 g 1k. Zlúčenina 1k je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 5,93 min; 1H-NMR
116 (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (široký, 3H), 8,00 (široký, 3H), 7,60 (m, 2H),
7,30 (t, 1H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 široké, 2H), 1,50 (široký m, 4H); MS m/e 406 (M+2H).
Príklad 21
Príprava 11
Táto zlúčenina bola pripravená podľa rovnakého postupu ako zlúčenina 1k. Takto sa vychádzajúc z 0,1 g 1a a 0,14 g Boc-beta-alanínu získalo 0,025 g 11. Zlúčenina 11 je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka; R/ 7,45 min; 1 H-NMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,00 (široký, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 348 (M+H).
Príklad 22
Príprava 1 m
Táto zlúčenina bola pripravená podľa rovnakého postupu ako zlúčenina 1k. Takto sa vychádzajúc z 0,1 g 1a a 0,13 g Boc-lyzínu získalo 0,028 g 1m. Zlúčenina 1m je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka; Rf 7,14 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (široký, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 334 (M+H).
Príklad 23
Príprava 1p
Do suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji, 0,08 g, 2 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa pomaly pridala látka 1a (0,5 g, 1,8 mmol) v suchom DMF (4 ml). Keď ustal vývoj plynného H2, do reakčnej banky sa pridal benzyl 2-brómacetát (0,46 g, 2 mmol) v suchom DMF (2 ml). Zmes sa miešala pri 60 °C 1 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 20 g) a prefiltrovala sa. Surový zvyšok sa potom vyčistil flash stĺpcovou chromatografiou (20 % THF v toluéne), čím sa získalo 0,2 g 1p. Zlúčenina 1p je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 14,59 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50
117 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 423 (M-H).
Príklad 24
Príprava 1n
Do suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji, 0,029 g, 0,73 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa pomaly pridala látka 1a (0,17 g, 0,6 mmol) v suchom DMF (3 ml). Keď ustal vývoj plynného H2, do reakčnej banky sa pridal benzyl 2-brómetyléter (0,16 g, 0,73 mmol) v suchom DMF (1 ml). Zmes sa miešala pri 60 °C 4 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Surový zvyšok sa potom vyčistil flash stĺpcovou chromatografiou (20% THF vtoluéne), čím sa získalo 0,13 g 1n. Zlúčenina 1n je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 14,62 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,70 (prekrývajúci sa dd, 2H), 3,60 (prekrývajúci sa dd, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 409 (M-H).
Príklad 25
Príprava 1o
Roztok 1n (0,1 g, 0,24 mmol) v DMF (8 ml) sa hydrogenoval v Paarovej aparatúre za prítomnosti Pd(OH)2 (0,025 g) a 1 kvapky koncentrovanej HCI pri 45 psi v priebehu 16 h. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a nakoncentrovala sa, čím sa získalo 0,077 g príslušného debenzylovaného produktu vo forme žltej amorfnej tuhej látky; Rŕ 10,37 min; 1H-NMR (DMSO-d6) d 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,80 (t, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (m, 2H). MS m/e 319 (M-H).
Vyššie uvedený produkt (0,052 g, 0,163 mmol) sa skonvertoval za prítomnosti ptoluénsulfonylchloridu (0,214 g, 1,122 mol) a pyridínu (3 ml) na zodpovedajúci ptoluénsulfonylderivát (0,07 g). Roztok tejto zlúčeniny (0,05 g) v THF (2 ml) a nadbytok dietylamínu sa potom refluxoval v zatavenej ampulke 2 dni. Nadbytok rozpúšťadla a činidla sa odstránil. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát metanolom a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,20 g 1o. Zlúčenina 1o je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 9,06 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H),
118
7,25 (t, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (q, 4H), 2,25 (m, 2H), 0,80 (t, 6H); MS m/e 376 (M+H).
Príklad 26
Príprava 1q
Roztok 1p (0,030 g, 0,071 mmol) v zmesi MeOH a DMF (1:1, 10 ml) sa hydrogenoval v Paarovej aparatúre za prítomnosti 10% Pd/C (DeGussaov typ, 50% obsah vody) pri 40 psi v priebehu 15 min. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala cez vrstvu celitu a nakoncentrovala sa, čím sa získalo 0,025 g 1p. Zlúčenina 1p je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 10,36 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,00-3,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 333 (M-H).
Príklad 27
Príprava 1 r
Do roztoku látky 1q (0,20 g, 0,060 mmol) v suchom DMF (2 ml) pri 0 °C sa pridal EDCI (0,012 g, 0,063 mmol). Zmes sa miešala 10 min a pridal sa do nej komplex HOBtamoniak (0,017 g, 0,112 mmol; 1,12 g komplexu sa pripravilo reakciou 1,30 g HOBt a 1,1 ml 28% hydroxidu amónneho v 10 ml acetónu, po čom nasledovalo odstránenie rozpúšťadiel). Ľadový kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala cez noc. Zmes sa potom vyliala do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,012 g 1r. Zlúčenina 1r je charakterizovaná ako žltá tuhá látka. R/ 9,28 min; MS m/e 332 (M-H).
Príklad 28
Príprava 1s
Do suspenzie hydridu sodného (60 % v oleji, 0,016 g, 0,4 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa pomaly pridala látka 1a (0,1 g, 0,36 mmol) v suchom DMF (3 ml). Keď ustal vývoj plynného H2, do reakčnej banky sa pridal /V-brómmetylftalimid (0,096 g, 0,4 mmol) v suchom DMF (1 ml). Zmes sa miešala pri 60 °C cez noc, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod
119 vysokým vákuom, čím sa získalo 0,1 g 1s. Zlúčenina 1s je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 13,07 min 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 434 (M-H).
Príklad 29
Príprava 1t
11-Metyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón
Na zlúčeninu 5a (20 mg, 0,076 mmol) v DMF (0,2 ml) sa pôsobilo Mel (11,4 mg, 0,08 mmol) a NaH (8,1 mg 60 %, 0,2 mmol) počas 18 h. Pridala sa voda (1 ml). Výsledná zrazenina sa refluxovala s acetónom, ochladila sa a zrazenina sa oddelila, čím sa získal produkt vo forme žltkastej tuhej látky (9 mg, 43 % výťažok). MS m/e 277 (M+H)+. NMR (DMSO-de) δ 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,25 (kvintet, 2H).
Príklad 30
Príprava 1u
-[Bis(t-butoxykarbonyl)-L-lyzyl]-5,7,8,9,10,11 -hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4c]karbazol-7(6H)-ón
Bis(t-butoxykarbonyl)-lyzylový derivát sa pripravil podľa opisu pre 1k a vyčistil sa chromatografiou (CH2CÍ2-Et2O), čím sa získala žltá sklovitá látka. MS m/e 613 (M+Na)+.
Príklad 31
Príprava 1v
-L-Lyzyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón dihydrochlorid
Skupiny BOC látky 1u sa hydrolyzovali pomocou 2 M HCI v dioxáne, čím sa získal produkt vo forme hnedastej tuhej látky. MS m/e 391 (M+H)+, 263 (M+H-Lyzyl)+. NMR (DMSO-ds) δ 12,1 (s, 1H), 8,6 (s, 3H), 8,4 (s, 3H), 8,08 (1H, d), 8,0 (s, 3H), 7,62 (d, 1H),
120
7,50 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,2-1,5 (m, 6H).
Príklad 32
Príprava 2a
Zmes 1a (1 g, 3,6 mmol), N-brómsukcínimidu (0,64 g, 3,62 mmol) a suchého DMF (20 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h. Reakčná zmes sa vyliala do metanolu (100 ml) a prefiltrovala sa. Vyzrážaná tuhá látka sa premyla niekoľkokrát metanolom a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,97 g 2a. Produkt je charakterizovaný ako žltá amorfná tuhá látka s nasledujúcimi vlastnosťami: R, 12,39 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 353 a 355 (M-H pre rôzne izotopy brómu).
Príklad 33
Príprava 2b
Zmes 1a (0,20 g, 0,72 mmol), N-chlórsukcínimidu (0,106 g, 0,75 mmol) a suchého DMF (5 ml) sa zahrievala v zatavenej ampulke na 60 °C počas 1 h. Po ochladení sa reakčná zmes vyliala do metanolu (10 ml) a prefiltrovala sa. Vyzrážaná tuhá látka sa premyla niekoľkokrát metanolom a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,11 g 2b. Zlúčenina 2b je žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 14,06 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 309 a 301 (M-H pre rôzne izotopy chlóru).
Príklad 34
Príprava 2c
Táto zlúčenina sa pripravila vychádzajúc z 5-fluórindolu rovnakým viacstupňovým postupom ako látka 1a z indolu. Zlúčenina 2c je charakterizovaná ako oranžová amorfná tuhá látka. R, 11,50 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H),
7,50 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 293 (M-H).
121
Príklad 35
Príprava 2d
Do suspenzie AICI3 (0,072 g, 0,54 mmol) v 1,2-dichlóretáne (2 ml) pri O °C sa pridal acetylchlorid (0,042 g, 0,54 mmol). Do reakčnej banky sa pomaly pridala suspenzia 1a (0,050 g, 0,18 mmol) v 1,2-dichlóretáne (4 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala 4 h, vyliala sa do zmesi ľadu (cca 10 g) a 2 N HCl (10 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou, miešal sa cez noc v zmesi metanolu a vody (4:1, 5 ml) a prefiltroval sa. Premyl sa malými objemami metanolu a éteru a vysušil sa pod vákuom, čím sa získalo 0,023 g 2d. Zlúčenina 2d je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 9,82 min (široký); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1 H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 317 (M-H).
Príklad 36
Príprava 2 e
Táto zlúčenina bola pripravená podľa rovnakého postupu ako zlúčenina 2d. Takto sa vychádzajúc z 0,050 g 1a a 0,10 g brómacetylbromidu získalo 0,045 g 2e. Zlúčenina 2e je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 10,76 min; 1 H-NMR (DMSO-d6) δ
12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 396 (M-H).
Príklad 37
Príprava 2f
Táto zlúčenina bola pripravená podľa rovnakého postupu ako zlúčenina 2e. Vychádzajúc z 0,2 g východiskovej látky 1a sa získalo 0,2 g 2f. Zlúčenina 2f je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 11,96 min; 1 H-NMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 3,25 (2 t, 4H),
2,25 (široký m, 2H), 1,80 (d, 3H). MS m/e 410 (M-H).
122
Príklad 38
Príprava 2g
Zmes 2e (0,036 g, 0,09 mmol), trietylamínu (0,010 g, 0,10 mmol) a Λ/metylpiperazínu (0,010 g, 0,10 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 0,5 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,010 g 2g. Zlúčenina 2g je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 5,77 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,50 (široký, 4H), 2,25 (široký m, 6H), 2,10 (t, 3H). MS m/e 417 (M+H).
Príklad 39
Príprava 2h
Zmes 2e (0,040 g, 0,10 mmol), trietylamínu (0,011 g, 0,11 mmol) a morfolínu (0,0096 g, 0,11 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,019 g 2h. Zlúčenina 2h je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka; 1 H-NMR (DMSO-de) δ
12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (široký, 4H), 3,25 (21, 4H), 2,40 (široký, 4H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 404 (M+H).
Príklad 40
Príprava 2i
Zmes 2e (0,040 g, 0,1 mmol), trietylamínu (0,011 g, 0,11 mmol) a piperidínu (0,009 g, 0,11 mmol) v suchom DMF (3 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 0,5 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,034 g 2i. Zlúčenina 2i je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R/ 7,32 min; 1 H-NMR (DMSO-de) δ 12,25 (široký, 1H), 11,00 (široký, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,40 (široký, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,50 (široký, 4H), 1,30 (široký, 2H), MS m/e 402 (M+H).
123
Príklad 41
Príprava 2j
Zmes 2e (0,040 g, 0,1 mmol), trietylamínu (0,012 g, 0,12 mmol) a dietylamínu (0,009 g, 0,12 mmol) v suchom DMF (3 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,026 g 2j. Zlúčenina 2j je charakterizovaná ako tmavohnedá amorfná tuhá látka. R/7,04 min; 1 H-NMR (DMSO-de) δ
12.25 (široký, 1H), 11,00 (široký, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H),
3.25 (2 t, 4H), 2,60 (q, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,00 (t, 6H). MS m/e 390 (M+H).
Príklad 42
Príprava 2k
Zmes 2e (0,050 g, 0,13 mmol), trietylamínu (0,028 g, 0,27 mmol) a hydrochloridu tbutylesteru sarkozínu (0,025 g, 0,135 mmol) v suchom DMF (3 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 72 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,035 g 2k. Zlúčenina 2k je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 9,20 min (široký); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,20 (d,1H), 7,60 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS m/e 461 (M+H).
Príklad 43
Príprava 2I
Zmes zlúčeniny 2k (0,018 g, 0,039 mmol) a kyseliny trifluóroctovej (0,3 ml) sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Nadbytok kyseliny trifluóroctovej sa odstránil a do reakčnej banky sa pridal etylacetát (5 ml). Pomaly sa objavila tuhá látka, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát etylacetátom a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,016 g 2I. Zlúčenina 2I je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R/ 6,34 min (široký); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H),9,40 (s, 1H), 8,10 (d,
124
Η), 7,60 (d, 1 Η), 4,70 (s, 2Η), 3,70 (s, 2H), 3,50 (široký, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,70 (s, 3H),
2,25 (široký m, 2H); MS m/e 406 (M+H).
Príklad 44
Príprava 2m
Do suspenzie AICI3 (2,89 g, 21,7 mmol) v 1,2-dichlóretáne (5 ml) pri 0 °C sa pridal anhydrid kyseliny jantárovej (1,086 g, 10,86 mmol) v 1,2-dichlóretáne (5 ml). Do reakčnej banky sa pomaly pridala suspenzia 1a (1 g, 3,62 mmol) v 1,2-dichlóretáne (10 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala 5 h, vyliala sa do zmesi ľadu (cca 10 g) a
N HCI (10 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou, miešal sa cez noc v zmesi metanolu a vody (4:1, 10 ml) a prefiltroval sa. Produkt sa premyl postupne malými objemami vody a éteru a vysušil sa pod vákuom, čím sa získalo 1,16 g 2m. Zlúčenina 2m je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 9,17 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,30 (s, 1H), 12,10 (široký, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 375 (M-H).
Príklad 45
Príprava 2n
Do roztoku zlúčeniny 2e (0,040 g, 0,1 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa pridal sodný derivát 1,2,4-triazolu (0,014 g, 0,14 mmol). Zmes sa miešala 30 min pri laboratórnej teplote, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 10 g) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa .premyl niekoľkokrát vodou a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,024 g 2n. Zlúčenina 2n je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 9,28 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,50 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 386 (M+H).
Príklad 46
Príprava 2o
Metóda CuCN: Zmes 2a (0,1 g, 0,28 mmol), CuCN (0,075 g, 0,85 mmol) a 1-metyl2-pyrolidinónu (4 ml) sa zahrievala na 175 °C v zatavenej ampulke cez noc, ochladila sa
125 na laboratórnu teplotu, prefiltrovala sa cez vrstvu oxidu kremičitého, nakoncentrovala na malý objem a vyliala sa do vody (20 ml). Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla vodou, vysušila a vyčistila stĺpcovou chromatografiou (eluent: EtOAc), čím sa získalo 0,006 g látky 2o.
Metóda Zn(CN)2: Zmes 2a (2,33 g, 6,56 mmol) a Zn(CN)2 (1,56 g, 13,3 mmol) sa rozpustila v DMF (22 ml) pod dusíkom. Pridal sa Pd(F3P)4 (1,17 g, 0,10 mmol, 15 molárnych %) a zmes sa miešala pri 125 °C počas 80 min. Teplý roztok sa vákuovo prefiltroval cez vrstvu celitu a tá sa premyla horúcim DMF. Filtrát sa zriedil dvoma objemami vody. Vzniknutá zrazenina sa oddelila, vysušila, rozotrela s etylacetátom a prepláchla sa etylacetátom a potom éterom, čím sa získal mierne nečistý produkt vo forme hnedooranžovej tuhej látky (2,17 g). Tá sa vyčistila stĺpcovou chromatografiou, ako je uvedené vyššie. Zlúčenina 2o je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 10,51 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 300 (M-H).
Príklad 47
Príprava 2p
3-(Aminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión hydrochlorid
3-Kyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión 2o (580 mg) sa rozpustil v DMF (58 ml). Roztok sa nasýtil amoniakom a hydrogenoval sa pri 55 psi na čerstvo pripravenom (R. Mozingo, Org. Synth. 1955 3, 181-183) Raneyovom nikli W-2 (2,4 g) počas 7 dní. Podľa potreby sa pridával ďalší Raneyov nikel. Zrazenina obsahujúca katalyzátor a časť produktu sa oddelila a rozpúšťadlo sa odparilo z filtrátu, čím sa získal oranžový surový produkt (408 mg). Surový produkt sa suspendoval vo vode (70 ml) a 1 M HCI (1,5 ml), zmiešal sa s prípravkom Celíte® 521 a prefiltroval sa. Zvyšok sa lyofilizoval, čím sa získal produkt vo forme žltej tuhej látky (288 mg, 44 % výťažok). NMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (br, s, 3H), 7,65 (m, 2H), 4,19 (br, s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,31 (kvintet, 2H). NMR (D2O) d 7,58 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65
126 (m, 2H). MS m/e 289 (M+H-NH3)+, 306 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre Ci8Hi5N3O2- 2,1 HCI - 1,6 H2O: C, 52,64; H, 4,98; N, 10,23 Cl, 18,13. Nájdené: C, 52,38; H, 4,61; N, 10,03; Cl, 18,29.
Príklad 48
Príprava 2q
Bis-[5(6H),7-dioxo-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-3ylmetyljamín hydrochlorid
Keď sa hydrogenoval 3-kyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4c]karbazol-5(6H),7-dión 2o (115 mg) rozpustený v DMF, ako je uvedené vyššie, ale za neprítomnosti amoniaku, HPLC indikovala zmes 60:40 diméru 2q a monoméru 2p. Zmes sa rozmiešala s 0,1 M HCI (50 ml) a prefiltrovala sa. Zrazenina sa extrahovala pomocou DMF (15 ml), čím sa získal produkt vo forme žltej tuhej látky. NMR (DMSO-d6) δ 10,09 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 4,13 (br, s, 4H), 3,28 (t, 4H), 3,21 (t, 4H),
2,30 (kvintet, 4H). MS m/e 594 (M+H)+.
Príklad 49
Príprava 2r
3-(Acetylaminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7d ión
EDCI (30 mg, 0,156 mmol) sa pridal do suspenzie 3-(aminometyl)-5,7,8,9,10,11hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión hydrochloridu (2p, 31 mg, 0,10 mmol), NMM (15 μΙ, 13 mmol), HOBT-H2O (16 mg, 0,10 mmol), a kyseliny octovej (10 mg, 0,17 mmol) v DMF (0,5 ml). Všetky tuhé látky sa rozpustili v priebehu 10 min. Po 2 dňoch sa pridala voda (4 ml). Zrazenina sa oddelila a prepláchla vodou, nasýteným NaHCO3, vodou, 1 M HCI a vodou a vysušila sa, čím sa získal produkt (2r, 23 mg, 73 % výťažok) vo forme zlatohnedej tuhej látky. NMR (DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (t, 1), 7,54 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H), 1,91 (s, 3H). MS m/e 346 (M-H)’.
127
Príklad 50
Príprava 2s
3-(Propanoylaminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dión
Pripravený z 2p a kyseliny propiónovej podobným postupom ako pri príprave 2r. NMR (DMSO-de) δ 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 1 H), 4,42 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,35 (kvintet, 2H), 2,22 (q, 2H), 1,11 (t, 3H). MS m/e 360 (M-H)’.
Príklad 51
Príprava 2t
3-(Butanoylaminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dión
Pripravený z 2p a kyseliny butánovej analogickým postupom ako 2r. NMR (DMSOde) δ 11,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,28 (kvintet, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). MS m/e 374 (M-H)'.
Príklad 52
Príprava 2u
3-(Benzoylaminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dión
Pripravený z 2p a kyseliny benzoovej podobným postupom ako 2r. NMR (DMSOde) δ 11,94 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (m, 6H), 4,67 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H). MS m/e 408 (M-H)’.
128
Príklad 53
Príprava 2v
3-(A/-(2-(A/-Boc-amino)acetyl)aminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4c]karbazol-5(6H),7-dión
Pripravený z 2p a BOC-glycínu podobným postupom ako 2r. NMR (DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,38 (t, 1), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,96 (br, s, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,33 (kvintet, 2H), 1,40 (s, 9H). MS m/e 461 (M-H)'.
Príklad 54
Príprava 2w
3-(/V-(4-(A/-Boc-amino)butanoyl)aminometyl)-5,7,8,9,10,11hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión
Pripravený z 2p a kyseliny BOC-4-aminobutánovej podobným postupom ako 2r. NMR (DMSO-de) δ 11,87 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,77 (br, s, 1H), 4,41 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,93 (q, 2H), 2,29 (kvintet, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,65 (kvintet, 2H), 1,37 (s, 9H). MS m/e 489 (M-H)'.
Príklad 55
Príprava 2x
3-(/\/-(2-(Amino)acetyl)aminometyl)-5I7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4c]karbazol-5(6H),7-dión
Táto zlúčenina bola pripravená pôsobením 2 M HCl v dioxáne na 2v. NMR (D2O) δ 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,32 (br, s, 2H), 3,90 (br, s, 2H), 3,76 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,65 (m, 2H). MS m/e 363 (M+H)+.
129
Príklad 56
Príprava 2y
3-(/V-(4-(Amino)butanoyl)aminometyl)-5,7,8,9,10,11 -hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4c]karbazol-5(6H),7-dión
Táto zlúčenina bola pripravená pôsobením 2 M HCI v dioxáne na 2w. NMR (D2O) δ 7,36 (s, 1H), 7,03 (d, 1), 6,85 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,02 (m, 4H) 2,15 (t, 2H), 1,61 (m, 2H). MS m/e 391 (M+H)+.
Príklad 57
Príprava 2z
3-(N-(3-(Metoxykarbonyl)propanoyl)aminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión
Pripravený z 2p a monometylsukcinátu podobným postupom ako 2r. MS m/e 418 (M-H)’.
Príklad 58
Príprava 2aa
3-(N-(4-(Metoxykarbonyl)butanoyl)aminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión
Pripravený z 2p a monometylglutarátu podobným postupom ako 2r. MS m/e 432 (M-H)’.
130
Príklad 59
Príprava 2ab
3-(N-(3-(Karboxy)propanoyl)aminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4c]karbazol-5(6H),7-dión
Anhydrid kyseliny jantárovej (3,1 mg, 0,031 mmol) sa pridal do suspenzie 3(aminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión hydrochloridu (9,8 mg, 0,029 mmol) a NMM (9 μΙ, 0,082 mmol) v DMF (0,2 ml). Tuhá látka sa rozpustila v priebehu 30 min a potom sa vytvorila nová zrazenina. Po 1 h sa pridala 1 M HCI. Zrazenina sa oddelila, prepláchla vodou a vysušila, čím sa získal produkt 2ab (11,4 mg, 98 % výťažok) vo forme žltej tuhej látky. MS m/e 404 (M-H)'.
Príklad 60
Príprava 2ac
3-(N-(4-(Karboxy)butanoyl)aminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión
Pripravený z anhydridu kyseliny glutárovej podobným postupom ako 2ab. MS m/e 418 (M-H)'.
Príklad 61
Príprava 2ad
3-(/\/-Boc-aminometyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7dión
NMM (14 mg, 0,14 mmol) sa pridal do zmesi 3-(aminometyl)-5,7,8,9,10,11hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dión hydrochloridu (2p, 15 mg, 0,045 mmol) a di-ŕ-butyldikarbonátu (18 mg, 0,082 mmol) v DMF (1 ml). Po 2 hodinách sa zmes prefiltrovala a pridala sa voda (5 ml). Zrazenina sa oddelila a prepláchla 3 % kyselinou citrónovou, nasýteným NaHCO3 a vodou a vysušila sa, čím sa získal produkt (12 mg, 67% výťažok) vo forme zlatohnedej tuhej látky. Táto tuhá látka sa vyčistila
131 chromatografiou na silikagéle (EtOAc), čím sa získala žltá tuhá látka. NMR (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,40 (t, 2H),
3,16 (t, 2H), 2,39 (kvintet, 2H), 1,53 (s, 9H). MS m/e 404 (M-H)’.
Príklad 62
Príprava 2ae
Do suspenzie 5a (0,1 g, 0,36 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) pri 0 °C sa pomaly pridala kyselina chlórsulfónová (0,05 g, 0,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 30 °C ďalších 30 min, potom pri laboratórnej teplote cez noc a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl postupne dichlórmetánom a éterom. Potom sa vyčistil preparatívnou HPLC, čím sa získalo 0,008 g látky 2ae. Zlúčenina 2ae je žltá amorfná látka; Rŕ 4,89 min (široký); 1HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (d, 1H),
3,25 (2 t, 4H), 2,50 (s, 1 H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 355 (M-H).
Príklad 62a
Príprava 2af
Do roztoku látky 5a (26 mg, 0,10 mmol) v DMF (2 ml) sa pridal N-chlórsukcínimid (15 mg, 0,11 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 18 h a pridala sa po kvapkách do banky s miešanou vodou (10 ml). Výsledná zrazenina sa odsala, premyla vodou (3 x 5ml) a vysušila do konštantnej hmotnosti, čím sa získalo 15 mg (52 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltkastej tuhej látky. MS: m/e = 295/297 (M+H)+.
Príklad 62b
Príprava 2ag
Suspenzia z príkladu 5c (305 mg, 1,06 mmol) v 1,4-dioxáne (15 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15) sa zahrievala na reflux 72 h. Dioxán sa odstránil odparením na rotačnej odparke a produkt sa izoloval odsatím, premyl vodou do neutrálnej reakcie a vysušil sa na vzduchu do konštantnej hmotnosti, čím sa získalo 315 mg (97 %) titulnej zlúčeniny vo forme hnedastej až svetlohnedej tuhej látky. MS: m/e = 305 (M-H)+.
132
Príklad 62c
Príprava 2ah
Do roztoku látky 2ag (75 mg, 0,25 mmol) v DMF (5 ml) a etanolu (1 ml) sa pridal roztok (trimetylsilyl)diazometánu (2 M v hexánoch, 0,6 ml, 1,2 mmol). Po 4 h miešania sa pridalo niekoľko kvapiek ľadovej kyseliny octovej, rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa suspendoval vo vode (5 ml) a lyofilizoval sa, čím sa získalo 11 mg (91 %) titulnej zlúčeniny vo forme hnedastej alebo svetlohnedej tuhej látky. MS: m/e = 319 (M-H)+.
Príklad 62d
Príprava 2ai
Do roztoku látky 2ag (20 mg, 0,065 mmol) v DMF (3 ml) sa pridal 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0,098) a benzotriazol-1-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát (BOP, 43 mg, 0,098 mmol). Zmes sa miešala 2 h, pridal sa N,Ndimetyetyléndiamín (9 mg, 0,098 mmol) a miešanie pokračovalo 1 - 3 h alebo do skončenia podľa HPLC analýzy. Zmes sa nakoncentrovala na olejovitý zvyšok, dôkladne sa premytá éterom, rozpustila sa v 0,5 N HCI (5 ml), prefiltrovala sa a lyofilizovala, čím sa získalo 25 mg (93 %) titulnej zlúčeniny. MS: m/e = 377 (M+H)+.
Príklad 62e
Príprava 2aj
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vyššie pre látku 2ai. Z látky 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 4-(2-aminoetyl)morfolínu (13 mg, 0,098 mmol) sa získalo 29 mg (97 %) titulnej zlúčeniny. MS: m/e = 419 (M+H)+.
Príklad 62f
Príprava 2ak
Táto zlúčenina sa pripravila podľa postupu opísaného vyššie pre látku 2ai stým rozdielom, že produkt sa izoloval zriedením reakčnej zmesi etylacetátom (15 ml) a premytím získanej zrazeniny etylacetátom (2x5 ml) a éterom (5 ml). Z látky 2ag (20
133 mg, 0,065 mmol) a morfolínu (7 mg, 0,078 mmol) sa získali 4 mg (17 %) titulnej zlúčeniny vo forme hnedastej tuhej látky. MS: 376 (M+H)+.
Príklad 62g
Príprava 2al
Táto zlúčenina sa pripravila podľa postupu opísaného vyššie pre látku 2ai s tým rozdielom, že produkt sa izoloval odparením DMF, miešaním zvyšku s metanolom (3 ml) a premytím získanej zrazeniny s 50 % metanolom v éteri (5 ml) a éterom (5 ml). Z látky 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 4-(N-metylaminometyl)pyridínu (12 mg, 0,098 mmol) sa získalo 18 mg (67 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedej tuhej látky. MS: 411 (M+H)+.
Príklad 62h
Príprava 2am
Táto zlúčenina sa pripravila podľa postupu opísaného vyššie pre látku 2ai s tým rozdielom, že produkt sa izoloval odparením DMF, miešaním zvyšku s 50 % metanolom v éteri (2 ml) a premytím získanej zrazeniny éterom (2x3 ml). Z látky 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a N-metylhistamín dihydrochloridu (21 mg, 0,104 mmol) sa získalo 5 mg (19%) titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedej tuhej látky. MS: 414 (M+H)+.
Príklad 62i
Príprava 2an
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vyššie pre látku 2ai. Z látky 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 2-(N-metylaminometyl)pyridínu (13 mg, 0,104 mmol) sa získalo 27 mg (99 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedej tuhej látky. MS: m/e 411 (M+H)+.
Príklad 62j
Príprava 2ao
Zmes 5-triizopropylsilyloxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu (0,4 g, 1 mmol) a maleimidu (0,15 g, 1,6 mmol) v kyseline octovej sa miešala 24 hodín pri laboratórnej
134 teplote. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl sa 10% roztokom NaHCO3 a vysušil sa (MgSO4). Sušidlo sa oddelilo filtráciou a rozpúšťadlo sa nakoncentrovaló, čím sa získalo 0,31 g. MS: m/e 451 (M-H)+. K Diels-Alderovmu aduktu (1,2 g, 2,6 mmol) v HOAc (60 ml) sa pridal 30 % H2O2 (15 ml) a zmes sa zahrievala 90 minút na 50 °C. Zmes sa nakoncentrovala, pridala sa voda a oddelila sa hnedastá tuhá látka, 1,07 g; MS: m/e 447 (M-H)+. Vyššie uvedený karbazol (0,3 g, 0,66 mmol) a TBAF (1,67 ml 1 M roztoku, 1,67 mmol) v CH3CN (40 ml) sa miešal 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa nakoncentrovalo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Etylacetátové vrstva sa vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala, čím sa získalo 0,13 g látky 2ao. MS: m/e 291 (M-H)+.
Príklad 62k
Príprava 2ap
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako 2ao alebo 1a vychádzajúc z 5-metoxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu, čím sa získala látka 2ap. MS m/e = 305 (M-H).
Príklad 62I
Príprava 2aq
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako 2ao alebo 1a vychádzajúc z 5-etoxyetoxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu, čím sa získala látka 2aq. MS m/e = 363 (M-H).
Príklad 62m
Príprava 2ar
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako 2ao alebo 1a vychádzajúc z 5-dietylaminoetyloxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu, čím sa získala titulná zlúčenina. MS m/e = 392 (M+H)+.
135
Príklad 62η
Príprava 2as
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako 2ao alebo 1a vychádzajúc z 5-dimetylaminoetyloxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu, čím sa získala titulná zlúčenina. MS m/e = 378 (M+H).
Príklad 62o
Príprava 2at
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako 2ao alebo 1a vychádzajúc z 5-morfolinoetoxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu, čím sa získala titulná zlúčenina. MS m/e = 406 (M+H).
Príklady 62p - 62x
Údaje pre 2au - 2bc
Tabuľka 9
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
62p | 2au | 333 (M-H)' |
62q | 2av | 303 (M+H)+ |
62r | 2aw | 305 (M-H)' |
62s | 2ax | 319 (M-H)' |
62t | 2ay | 279 (M+H)+ |
62u | 2az | 303 (M-H)’ |
62v | 2ba | 361 (M-H)’ |
62w | 2bb | 347 (M-H)’ |
62x | 2bc | 314 (M-H)' |
136
Príklad 62y
Príprava 2bd
Postupovalo sa podľa postupu karboxylácie podľa Neuberta a Fishela [Org. Synth. Col. Vol. 7, 420-424 (1990)]. Oxalylchlorid (1,0 ml, 1,45 g, 11,4 mmol) sa pridal do miešanej suspenzie chloridu hlinitého (1,50 g, 11,3 mmol) v 1,2-dichlóretáne (20 ml) pri 20 °C. Po 1 min sa pridala látka 1a (1,00 g, 3,62 mmol) a zmes sa miešala 40 min, vyliala sa do 20 g ľadu a vody (vývoj plynu) a miešala sa 10 min. Zrazenina sa odsala a premyla vodou, 1 M HCI a vodou a vysušila sa, čím sa získalo 1,11 g (95% výtäžok) surového produktu 2bd kontaminovaného 17% dimérneho ketónu. Čistá vzorka látky 2bd sa získala suspendovaním v zriedenom vodnom roztoku Na2CO3 a filtráciou s nasledujúcim okyslením HCI. Po niekoľkých dňoch sa zo získaného gélu vytvorila tuhá zrazenina, ktorá sa oddelila a vysušila. MS m/e 319 (M-H)’; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,29 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,11 (1H, d), 9,48 (1H, s), 11,02 (1H, s), 12,27 (1H, s).
Príklady 62z - 62ad
Údaje pre 2be - 2bi
Tabuľka 10
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
62z | 2be | 320 (M+H)+ |
62aa | 2bf | 289 (M-H)' |
62ab | 2bg | 392 (M+H)+ |
62ac | 2bh | 318 (M-H)’ |
62ad | 2bi | 333 (M-H)’ |
137
Príklad 62ae
Príprava 2bj
NaBH3CN (60 mg, 0,95 mmol) sa pridal do roztoku hydrochloridovej soli látky 2p (300 mg, 0,88 mmol) a vodného formaldehydu (0,10 ml, 37 %, 1,23 mmol) vo vode (6 ml). Po 2,5 h sa roztok zalkalizoval nasýteným roztokom Na2CO3. Zrazenina sa oddelila, prepláchla vodou a vysušila, čím sa získala látka 2bj (207 mg, 71 % výťažok). MS m/z 334 (M+H)+, 289 (M-Me2N)+ ; NMR (DMSO-d6) δ 2,30 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 4,08 (2H, br,), 7,58 (2H, AB q), 8,82 (1H, s), 10,95 (1H, s), 12,01 (1H, s).
Príklady 62af-62as
Všeobecný postup na prípravu látok 2bk - 2bx
Tabuľka 11
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
62af | 2bk | 334 (M+H)+ |
62ag | 2bl | 390 (M+H)+ |
62ah | 2bm | 362 (M+H)+ |
62ai | 2bn | 418 (M+H)+ |
62aj | 2bo | 486 (M+H)+ |
62ak | 2bp | 362 (M+H)+ |
62al | 2bq | 396 (M+H)+ |
62am | 2br | 348 (M+H)+ |
62an | 2bs | 418 (M+H)+ |
62ao | 2bt | 320 (M+H)+ |
62ap | 2bu | 348 (M+H)+ |
62 aq | 2bv | 376 (M+H)+ |
62ar | 2bw | 360 (M+H)+ |
138
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
62as | 2bx | 374 (M+H)+ |
Príklady 62at - 62ba
Všeobecný postup na prípravu látok 2by - 2cf
Tabuľka 12
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
62at | 2by | 416 (M+H)+ |
62au | 2bz | 448 (M+H)+ |
62av | 2ca | 475 (M-H)' |
62aw | 2cb | 377 (M-H)' |
62ax | 2cc | 482 (M-H)' |
62ay | 2cd | 444 (M-H)' |
62az | 2ce | 356 (M+Na) |
62ba | 2cf | 336 (M+H) |
Príklad 62bb
Všeobecný postup na prípravu látky 2cg
Oxalylchlorid (0,010 ml, 14,5 mg, 0,114 mmol) sa pridal k surovému produktu 2bd (28 mg, 0,0875 mmol) v DMF (0,28 ml) pri 0 °C. Po 1 h pri 20 °C sa odstránil nadbytok HCI prúdom dusíka a pridal sa 2-(N,N-dimetylamino)etylamín (24 mg, 0,27 mmol). Po 1 h sa zrazenina oddelila, vysušila a suspendovala v 0,5 ml 0,1 M HCI. Zrazenina (pozostávajúca zdimérneho ketónu v surovej východiskovej látke) sa zlikvidovala a supernatant sa lyofilizoval, čím sa získal hydrochlorid látky 2cg. MS m/z 391 (M+H)+; NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (2H, m), 2,88 (6H, d), 3,20 (2H, t), 3,27 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,71 (1H, br, S), 9,37 (1H, s), 9,65 (1H, br, s), 11,02 (1H, s), 12,24 (1H, s).
139
Príklady 62bc- 62ca
Všeobecný postup na prípravu látok 2ch - 2df
Tabuľka 13
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
62bc | 2ch | 405 (M+H) |
62bd | 2ci | 411 (M+H) |
62be | 2cj | 414 (M+H) |
62bf | 2ck | 451 (M+H) |
62bg | 2čl | 411 (M+H) |
62bh | 2cm | 431 (M+H |
62bi | 2cn | 433 (M+H |
62bj | 2co | 376 (M-H) |
62bk | 2cp | 388(M-H) |
62bl | 2cq | 403 (M+H) |
62bm | 2cr | 404 (M+H) |
62bn | 2cs | 388 (M+H) |
62bo | 2ct | 418 (M+H) |
62bp | 2cu | 405 (M+H) |
62bq | 2cv | 425 (M+H) |
62br | 2cw | 439 (M+H) |
62bs | 2cx | 425 (M+H) |
62bt | 2cy | 431 (M+H) |
62bu | 2cz | 392 (M+H) |
62bv | 2da | 392 (M+H) |
140
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
62 bw | 2db | 446 (M+H) |
62bx | 2dc | 408 (M+H) |
62by | 2dd | 400 (M-H) |
62bz | 2de | 333 (M-H) |
62ca | 2df | 412 (M+H) |
Example 63
Príprava 3a
Zmes látky 2e (0,03 g, 0,08 mmol), tiomočoviny (0,006 g, 0,08 mmol) a etanolu (1 ml) sa zahrievala na 70 °C v zatavenej ampulke počas 1 h. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom a éterom a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,025 g látky 3a. Zlúčenina 3a je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R? 6,68 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,50 (široký, 2H),
3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 375 (M+H).
Príklad 64
Príprava 3b
Zmes látky 2e (0,05 g, 0,13 mmol), tioacetamidu (0,01 g, 0,13 mmol) a etanolu (1 ml) sa zahrievala na 70 °C v zatavenej ampulke počas 1 h. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom a éterom a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,025 g látky 3b. Zlúčenina 3b je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 10,14 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 t, 4H),
2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 374 (M+H).
141
Príklad 65
Príprava 3e
Zmes látky 2e (0,03 g, 0,07 mmol), Boc-L-tiocitrulín-OtBu (0,01 g, 0,13 mmol) a etanolu (1 ml) sa zahrievala na 70 °C v zatavenej ampulke počas 1 h. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,010 g látky 3e. Zlúčenina 3e je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 12,23 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1 H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,20 (široký, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (široký, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H),
1,70 (široký, 4H); MS m/e 646 (M+H).
Príklad 66
Príprava 3c
Zmes látky 3b (0,051 g, 0,136 mmol), /V-brómsukcínimidu (0,027 g, 0,152 mmol) a DMF (3 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 72 h, vyliala sa do studeného MeOH (6 ml) a prefiltrovala sa. Vyzrážaná tuhá látka sa premyla niekoľkokrát malými dávkami studeného metanolu a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,041 g látky 3c. Zlúčenina 3c je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 12,90 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,25 (2 t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 452 a 454 (M+H pre rôzne izotopy brómu).
Príklad 67
Príprava 3d
Zmes látky 2f (0,1 g, 0,24 mmol), tiomočoviny (0,03 g, 0,4 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke cez noc. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom a éterom a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,075 g látky 3b. Zlúčenina 3d je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 8,07 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s,
142
1Η), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (b, 2H), 7,70 (dd, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,40 (s, 3H),
2.25 (široký m, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Príklad 68
Príprava 3f
Zmes 3e (0,060 g, 0,093 mmol), kyseliny trifluóroctovej (1 ml) a vody (2 kvapky) sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Nadbytočné reaktanty sa odstránili a zvyšok sa rozotrel s etylacetátom (5 ml), čím sa získala tuhá látka. Filtráciou a vysušením pod vysokým vákuom sa získalo 0,048 g látky 3f. Zlúčenina 3f je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 6,64 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,70 (široký, 1H), 3,60 (široký, 4H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,70 (široký, 4H); MS m/e 490 (M+H).
Príklad 69
Príprava 3g
Zmes látky 2e (0,053 g, 0,133 mmol), 2-imino-4-tiobiuretu (0,017 g, 0,144 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na 70 °C v zatavenej ampulke cez noc. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,055 g látky 3g. Zlúčenina 3g je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 8,25 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,20 (široký, 4H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s, 1H),
3.25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H); MS m/e 417 (M+H).
Príklad 70
Príprava 3h
Zmes látky 2e (0,05 g, 0,126 mmol), metyltiomočoviny (0,016 g, 0,133 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke počas 1 h. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,03 g látky 3h. Zlúčenina 3h je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 7,92 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s,
143
Η), 11,00 (s, 1 Η), 9,10 (s, 1 Η), 7,80 (d, 1 Η), 7,50 (d, 1 Η), 7,00 (s, 1 Η), 3,75 (široký, 1 Η),
3,25 (2 t, 4Η), 2,40 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Príklad 71
Príprava 3i
Zmes látky 2e (0,05 g, 0,126 mmol), acetyltiomočoviny (0,012 g, 0,133 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke počas 1 h. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,044 g látky 3i. Zlúčenina 3i je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 10,57 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (s, 1H),
3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (s, 3H). MS m/e 415 (M-H).
Príklad 72
Príprava 3j
Zmes látky 2e (0,037 g, 0,093 mmol), /V-benzyloxytioglycínamidu (0,028 g, 0,125 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke počas 1 h. Pri ochladzovaní sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala a premyla éterom, čím sa získalo 0,029 g látky 3j. Zlúčenina 3j je charakterizovaná ako hnedá amorfná tuhá látka. R, 12,81 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (široký, 2H), 3,25 (21, 4H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 545 (M+Na), 523 (M+H).
Príklad 73
Príprava 3k
Zmes 3j (0,06 g, 0,115 mmol) a 30 % HBr v HOAc (0,8 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 30 min. Nadbytok reagentu sa odstránil a zvyšok sa rozotrel s éterom, čím sa získalo 0,052 g látky 3k. Zlúčenina 3k je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 7,36 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,60
144 (široký, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (široký, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 389 (M+H).
Príklad 74
Príprava 3I
Zmes 2e (0,2 g, 5,037 mmol), acetylguanidínu (0,153 g, 1,51 mmol) a DMF (3 ml) sa zahrievala na 60 °C v zatavenej ampulke počas 1,5 h, nakoncentrovala sa pri vysokom vákuu a rozotrela s éterom, čím sa získalo 0,189 g surového produktu. Táto látka sa premyla horúcim etanolom (3 x 75 ml) a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,039 g látky 3I. Zlúčenina 3I je charakterizovaná ako hnedá amorfná tuhá látka. Rf 7,41 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1 H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (s, 3H). MS m/e 400 (M+H).
Príklad 75
Príprava 3m
Do zmesi 3k (0,015 g, 0,032 mmol) a trietylamínu (0,007 g, 0,07 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal metánsulfonylchlorid (0,004 g, 0,035 mmol). Zmes sa miešala 30 min, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,005 g látky 3m. Zlúčenina 3m je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 9,95 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 489 (M+Na), 467 (M+H).
Príklad 76
Príprava 3n
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,019 g, 0,18 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal acetylchlorid (0,007 g, 0,09 mmol). Zmes sa miešala 30 min, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,01 g látky 3n. Zlúčenina 3n je charakterizovaná
145 ako žltá amorfná tuhá látka. R( 9,31 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,90 (s, 3H). MS m/e 453 (M+Na), 431 (M+H).
Príklad 77
Príprava 3o
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,01 g, 0,094 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal etyiizokyanát (0,0066 g, 0,09 mmol). Zmes sa miešala 30 min, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,008 g látky 3o. Zlúčenina 3o je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 9,38 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (široký, 1H), 6,70 (široký, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 3,10 (q, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,00 (t, 3H). MS m/e 482 (M+Na), 460 (M+H).
Príklad 78
Príprava 3p
Zmes látky 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(t-butánsulfonyl)tioacetamidu (0,026 g, 0,132 mmol) a etanolu (2 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke cez noc. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát etylacetátom a éterom a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,02 g látky 3p. Zlúčenina 3p je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 11,73 min; 1H-NMR (DMSO-de)ô 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,30 (s, 9H). MS m/e 516 (M+Na), 494 (M+H).
Príklad 79
Príprava 3q
Zmes látky 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(t-butoxykarbonyl)tioacetamidu (0,024 g, 0,137 mmol) a etanolu (2 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke cez noc.
146
Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát etylacetátom a éterom a vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,02 g látky 3q. Zlúčenina 3q je žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 14,48 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1 H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,20 (s, 9H). MS m/e 496 (M+Na), 474 (M+H).
Príklad 80
Príprava 3r
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,019 g, 0,18 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal izovalerylchlorid (0,011 g, 0,094 mmol). Zmes sa miešala cez noc, nakoncentrovala sa na rotačnej odparke, rozotrela sa s vodou (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,019 g látky 3r. Zlúčenina 3r je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 11,25 min; 1HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H),
7,70 (s, 1 H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,20 (m, 3H), 2,00 (široký, 2H), 0,90 (d, 6H). MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Príklad 81
Príprava 3s
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,019 g, 0,18 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal propionylchlorid (0,009 g, 0,094 mmol). Zmes sa miešala cez noc, nakoncentrovala sa na rotačnej odparke, rozotrela sa s vodou (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,019 g látky 3s. Zlúčenina 3s je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R( 9,97 min; 1HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H),
7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 4H), 1,00 (d, 3H). MS m/e 467 (M+Na), 445 (M+H).
147
Príklad 82
Príprava 3t
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,019 g, 0,18 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal izobutyrylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Zmes sa miešala cez noc, nakoncentrovala sa na rotačnej odparke, rozotrela sa s vodou (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,007 g látky 3t. Zlúčenina 3t je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 10,52 min; 1HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,25 (široký m, 2H), 1,00 (d, 6H). MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Príklad 83
Príprava 3u
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,019 g, 0,18 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal butyrylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Zmes sa miešala cez noc, nakoncentrovala sa na rotačnej odparke, rozotrela sa s vodou (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,019 g látky 3u. Zlúčenina 3u je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 10,64 min; 1HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1 H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H). MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Príklad 84
Príprava 3v
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,019 g, 0,18 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal valerylchlorid (0,011 g, 0,094 mmol). Zmes sa miešala cez noc, nakoncentrovala sa na rotačnej odparke, rozotrela sa s vodou (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,021 g látky 3v. Zlúčenina 3v je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 11,40 min; 1HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H),
148
7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (t, 2H),
1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,70 (t, 3H). MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Príklad 85
Príprava 3w
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,019 g, 0,18 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal cyklopropánkarbonylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Zmes sa miešala cez noc, nakoncentrovala sa na rotačnej odparke, rozotrela sa s vodou (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,017 g látky 3w. Zlúčenina 3w je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 10,34 min; ‘’HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,00 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,70 (široký, 4H). MS m/e 479 (M+Na), 457 (M+H).
Príklad 86
Príprava 3x
Do zmesi 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a trietylamínu (0,019 g, 0,18 mmol) v DMF (1 ml) pri laboratórnej teplote sa pridal cyklopentánkarbonylchlorid (0,012 g, 0,094 mmol). Zmes sa miešala cez noc, nakoncentrovala sa na rotačnej odparke, rozotrela sa s vodou (1 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa, čím sa získalo 0,016 g látky 3x. Zlúčenina 3x je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 11,59 min, 1HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80-1,30 (m, 8H). MS m/e 507 (M+Na), 485 (M+H).
Príklad 87
Príprava 3y
Zmes 2e (0,042 g, 0,106 mmol), 2-(ŕ-butylkarbonyloxy)tioacetamidu (0,022 g, 0,126 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke počas 2 h. V priebehu chladnutia sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala a premyla niekoľkokrát
149 studeným etanolom. Kombinovaný filtrát a extrakty sa nakoncentrovali pri vysokom vákuu, čím sa získalo 0,018 g látky 3y. Zlúčenina 3y je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 15,67 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1 H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,20 (s, 9H). MS m/e 472 (M-H).
Príklad 88
Príprava 3z
Zmes 2e (0,04 g, 0,1 mmol), 2-(metylsulfonyl)tioacetamidu (0,019 g, 0,12 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke počas 2 h. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,033 g látky 3z. Zlúčenina 3z je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 11,24 min; 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H),
3,60 (s, 3H), 3,25 (2 t, 4H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 450 (M-H).
Príklad 89
Príprava 3aa
Zmes 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), izoxazol-5-tiokarboxamidu (0,017 g, 0,1328 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na 75 - 80 °C v zatavenej ampulke počas 2 h. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom vysušila sa pod vysokým vákuom, čim sa získalo 0,036 g látky 3aa. Zlúčenina 3aa je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 13,77 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,25 (2 široké, 4H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 425 (M-H).
Príklad 90
Príprava 3ab
Zmes látky 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), N-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymetyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]tiomočoviny (0,032 g, 0,1344 mmol) a etanolu (3 ml) sa zahrievala na
150
- 80 °C v zatavenej ampulke počas 2 h. Pri chladnutí sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, premyla niekoľkokrát studeným etanolom vysušila sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,053 g látky 3ab. Zlúčenina 3ab je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 6,88 min;1 H-NMR (DMSO-d6) spektrum je zložité. MS m/e 537 (M+H).
Príklad 91
Príprava 4a
Zmes látky 2e (0,042 g, 0,106 mmol), hydrochloridu metylesteru L-prolínu (0,028 g, 0,169 mmol) a N-metylmorfolínu (0,032 g, 0,32 mmol) v suchom DMF (3 ml) sa miešala pri 60 °C počas 4 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (cca 20 g) a prefiltrovala sa. Filtrát sa potom extrahoval do etylacetátu a THF (1;1, 2 x 20 ml). Kombinovaná organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a nakoncentrovala na zvyšok, z ktorého sa po rozotrení s etylacetátom (4 ml) získalo 0,008 g látky 4a. Zlúčenina 4a je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 8,82 min (široký); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (2 t, 4H), 2,70 (q, 1H), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 4H); MS m/e 446 (M+H).
Príklad 92
Príprava 4b
Zmes látky 2e (0,1 g, 0,25 mmol), L-Pro-OtBu (0,048 g, 0,28 mmol) a trietylamínu (0,028 g, 0,28 mmol) v DMF (2 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody (4 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,068 g látky 4b. Zlúčenina 4b je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 9,73 min; 1H-NMR (DMSO-d6) ô 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,30 (m, 1H),
3,25 (2 t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (široký m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H),
1,30 (s, 9H). MS m/e 488 (M+H).
151
Príklad 93
Príprava 4c
Zmes látky 4b (0,063 g, 0,13 mmol) a TFA (1 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Nadbytok reagentu sa odstránil a zvyšok sa rozotrel s etylacetátom, čím sa získalo 0,05 g látky 4c. Zlúčenina 4c je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 6,64 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,60 (d, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,20 (široký, 1H), 3,50 (široký, 1H), 3,40- 2,80 (m, 6H), 2,25 (široký m, 2H),2,00 (m, 4H). MS m/e 432 (M+H).
Príklad 94
Príprava 4d
Zmes látky 2m (0,02 g, 0,053 mmol), NMM (0,011 g, 0,1 mmol) a TBTU (0,034 g, 0,1 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa miešala 5 min. Do reakčnej banky sa pridal roztok H2N(CH2)2NHŕBoc (0,01 g, 0,054 mmol) v DMF (1 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa vyliala do vody (5 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl malými objemami vody a éterom a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,015 g látky 4d. Zlúčenina 4d je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 11,19 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,70 (široký, 1 H), 3,40-2,70 (séria m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,20 (s, 9H). MS m/e 517 (M-H).
Príklad 95
Príprava 4e
Zmes látky 4d (0,012 g, 0,02 mmol) a 4 N HCl vdioxáne (3 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 30 min a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl malými objemami dioxánu a éteru a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,008 g látky 4e. Zlúčenina 4e je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 7,23 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (široký t, 1H), 8,00 (široký, 3H), 7,60 (d, 1H), 3,40-2,50 (séria m, 12H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 417 (M-H).
152
Príklad 96
Príprava 4f
Táto zlúčenina sa pripravila podobným postupom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,05 g) a morfolínom (0,015 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,012 g látky 4f. Zlúčenina 4f je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 9,84 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H),
8,10 (d, 1 H), 7,60 (d, 1H), 3,70-3,00 (sériám, 14H),2,70 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 444 (M-H).
Príklad 97
Príprava 4g
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,05 g) a etanolamínom (0,011 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,027 g látky 4g. Zlúčenina 4g je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 7,62 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,90 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,50-3,00 (séria m, 10H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 418 (M-H).
Príklad 98
Príprava 4h
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,05 g) a L-Pro-OfBu (0,030 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,058 g látky 4h. Zlúčenina 4h je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 11,58 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 a 4,20 (2 rotamérne m, 1H), 3,70-1,70 (séria m, 16H), 1,50 a 1,30 (2 rotamérne s, 9H). MS m/e 528 (M-H).
153
Príklad 99
Príprava 4i
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,05 g) a dietylamínom (0,013 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,030 g látky 4i. Zlúčenina 4i je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 9,95 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-3,00 (séria m, 10H), 2,70 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,20 a l, 00 (2 rotamérne t, 6H). MS m/e 430 (M-H).
Príklad 100
Príprava 4j
Zmes látky 4h (0,05 g, 0,09 mmol), TFA (1 ml) a H2O (2 kvapky) sa miešala pri laboratórnej teplote 45 min. Nadbytočné reagenty sa odstránili a zvyšok sa rozotrel s metanolom. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla éterom a vysušila pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,017 g látky 4j. Zlúčenina 4j je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 7,99 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1 H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 a 4,20 (2 rotamérne m, 1H), 3,70-1,70 (séria m, 16H). MS m/e 472 (M-H).
Príklad 101
Príprava 4k
Do suspenzie AICI3 (0,8 g, 0,006 mol) v 1,2-dichlóretáne (5 ml) pri 0 °C sa pridal anhydrid kyseliny 2,3-pyrazíndikarboxylovej (0,49 g, 0,0033 mol) a zmes sa miešala 5 min. Do reakčnej banky sa pomaly pridala suspenzia 1a (0,3 g, 0,0011 mol) v 1,2dichlóretáne (15 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc; TLC reakčnej zmesi ukazovala nezreagované východiskové látky. Reakčná zmes sa potom zahrievala na 80 °C počas 72 h, vyliala sa do zmesi ľadu (cca 10 g) a 2 N HCI (10 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa pod vákuom, čím sa získalo 0,372 g látky 4k. Zlúčenina 4k je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 7,29 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20
154 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 m, 4H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 425 (M-H).
Príklad 102
Príprava 4I
Zmes 2m (0,05 g, 0,133 mmol), hydrazínu (0,006 g) a etanolu sa zahrievala na 80 °C v zatavenej ampulke cez noc, ochladila sa na 0 ’C a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl studeným etanolom a éterom a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,023 g látky 4I. Zlúčenina 4I je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 8,03 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (3 t, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 371 (M-H).
Príklad 103
Príprava 4m
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým postupom ako látka 4I. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,05 g) a metylhydrazínom (0,012 g) v etanole získalo 0,017 g látky 4m. Zlúčenina 4m je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 10,21 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H). MS m/e 385 (M-H).
Príklad 104
Príprava 4n
Do suspenzie AICI3 (0,667 g, 0,005 mol) v 1,2-dichlóretáne (5 ml) pri 0 °C sa pridal anhydrid kyseliny glutárovej (0,57 g, 0,005 mol) a zmes sa miešala 5 min. Do reakčnej banky sa pomaly pridala suspenzia 1a (0,276 g, 0,001 mol) v 1,2-dichlóretáne (15 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc; TLC reakčnej zmesi ukazovala nezreagované východiskové látky. Reakčná zmes sa potom zahrievala na 80 °C počas 24 h, vyliala sa do zmesi ľadu (cca 10 g) a 2 N HCI (10 ml) a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl vodou a éterom a vysušil sa pod vákuom, čím sa získalo 0,243 g látky 4n. Zlúčenina 4n je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rt
155
8,84 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-3,25 (m, 6H), 2,30 (t, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 2,00 (m, 2H). MS m/e 389 (M-H).
Príklad 105
Príprava 4o
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým postupom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,03 g) a L-Pro-NH2 (0,016 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,007 g látky 4o. Zlúčenina 4o je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 7,61 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,40 a 4,20 (2 rotamérne m, 1H), 3,70-2,50 (séria m, 10H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (m, 4H). MS m/e 471 (M-H).
Príklad 106
Príprava 4p
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým postupom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,03 g) a piperidínom (0,009 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,011 g látky 4p. Zlúčenina 4p je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 11,61 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),
8,10 (d, 1 H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,60 (široký m, 4H), 1,40 (široký m, 2H). MS m/e 442 (M-H).
Príklad 107
Príprava 4q
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým postupom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,1 g) a 4-ŕ-butoxykarbonylpiperizínom (0,1 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,112 g látky 4q. Zlúčenina 4q je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rf 11,87 min; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-2,70 (séria m, 16H),
2,25 (široký m, 2H), 1,40 (s, 9H). MS m/e 543 (M-H).
156
Príklad 108
Príprava 4r
Zmes látky 4q (0,1 g, 0,184 mmol) a 4 N HČI vdioxáne (3 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 30 min a prefiltrovala sa. Zvyšok sa premyl malými objemami dioxánu a éteru a vysušil sa pod vysokým vákuom, čím sa získalo 0,071 g látky 4r. Zlúčenina 4r je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R/6,68 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,30 (2 široké, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70-2,80 (séria m, 16H), 2,25 (séria m, 2H). MS m/e 443 (M-H).
Príklad 109
Príprava 4s
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým postupom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,05 g) a heptametylénimínom (0,02 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,037 g látky 4s. Zlúčenina 4s je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 12,95 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (široký m, 2H), 1,60 (2 m, 8H). MS m/e 470 (M-H).
Príklad 110
Príprava 4t
Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým postupom ako látka 4d. Podľa tohto postupu sa reakciou medzi 2m (0,05 g) a pyrolidínom (0,013 g) za prítomnosti TBTU a NMM v DMF získalo 0,033 g látky 4t. Zlúčenina 4t je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 10,18 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (2 m, 4H). MS m/e 428 (M-H).
157
Príklad 111
Príprava prekurzorov pre látku 5a
Etyl 5-kyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylát a etyl 4-kyano1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylát
2-(Cyklopenten-1-yl)indol (13,6 g, 74 mmol), etyl cis-3-kyanoakrylát (17,8 g, 142 mmol) a BHT (70 mg) sa zahrievali na 180 °C pod dusíkom v priebehu 30 min. Prchavé zložky sa odstránili destiláciou na aparatúre kugelrohr pri 110 °C a 0,8 mm, čím sa získalo
19,7 g jantárovohnedého dechtu. Pridaním éteru (50 ml) sa získala zrazenina jediného izoméru bieleho kryštalického etyl 4-kyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol5-karboxylátu (1,89 g, 8,2 % výťažok); t. t. 192 - 195 °C. NMR (CDCI3) δ 7,91 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,31 (d, 1 HO, 4,32 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,30 (q, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,3 - 1,4 (m, 6H), 1,34 (t, 3H). Analýza vypočítaná pre Ci9H20N2O2: C, 74,00; H, 6,54; N, 9,08. Nájdené: C, 73,84; H, 6,53; N, 9,03.
Filtrát sa chromatografoval na 500 g silikagélu (éter, hexány 50:50 až 60:40), čím sa získalo 6,4 g (28% výťažok) diastereomérneho etyl 5-kyano-1,2,3,4,5,10hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylátu vo forme žltej sklovitej látky, čo bol jediný biely kryštalický izomér, ktorého 1,07 g (4,7 % výťažok) sa získalo vyzrážaním z éteru (20 ml); t. t. 164 - 167 °C. MS m/e 309 (M+H)+. NMR (CDCI3) δ 8,08 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,40 (d, 1 HO, 4,32 (m, 2H), 3,16 (q, 1H), 3,02 (q, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,1 (m, 3H), 1,9 - 1,4 (m, 7H), 1,39 (t, 3H). Analýza vypočítaná pre C19H20N2O20,3Et2O: C, 73,39; H, 7,01; N, 8,47. Nájdené: C, 73,43; H, 6,54; N, 8,04.
Ďalšou elúciou (éter, hexány, 60:40) sa získalo viac ako 1,5 g (6,6%) diastereomérneho etyl 4-kyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5karboxylátu. MS m/e 309 (M+H)+.
158
Príklad 112
Príprava prekurzora pre látku 5a
Etyl 5-kyano-1,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylát
DDQ (1,35 g, 5,95 mmol) sa pridal do roztoku 5-kyano-1,2,3,4,5,10hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylátu (820 mg, 2,66 mmol) v toluéne (12 ml). Farba roztoku sa okamžite zmenila na tmavohnedú a roztok sa miešal pri 60 °C počas 3 h. Zmes sa ochladila na 20 °C cez noc a prefiltrovala sa. Zrazenina sa prepláchla dvakrát hexánmi, čím sa získalo 2,04 g svetlozelenej tuhej látky. Tá sa suspendovala v metanole (8 ml), prefiltrovala a zrazenina sa prepláchla metanolom (3 ml, po častiach) a éterom, čím sa získalo 603 mg (75 % výťažok) produktu vo forme svetlozelenej tuhej látky, t. t. 233 - 234 °C. NMR (CDCI3) δ 8,80 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,52 (q, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,31 (kvintet, 2H), 1,51 (t, 3H). Analýza vypočítaná pre Ci9H16N2O2-0,2H2O: C, 74,11; H, 5,37; N, 9,10. Nájdené: C, 74,03; H, 5,06; N, 9,04.
Príklad 113
Príprava 5a
5,7,8,9,10,11-Hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón
Etyl 5-kyano-1,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylát (950 mg) v DMF (60 ml) sa hydrogenoval pri 55 psi nad Raneovým niklom W2 v priebehu dvoch týždňov. V priebehu hydrogenácie sa po častiach pridalo celkom 15 g Raneyovho niklu, kým sa nespotrebovala východisková látka. Katalyzátor sa oddelil filtráciou a DMF sa odparil za zníženého tlaku. Tuhý zvyšok sa refluxoval 10 min s 30 ml vody a ochladil sa. Zrazenina sa prepláchla 5 ml acetónu, čím sa získal produkt (640 mg, 78 % výťažok) vo forme bielej tuhej látky, t. t. 326 - 327 °C. NMR (DMSO-d6) δ 11,6 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1 H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,26 (kvintet, 2H). Analýza vypočítaná pre C17H14N2O; C, 77,84; H, 5,38; N, 10,68. Nájdené; C, 77,35; H, 5,36; N, 10,57.
159
Príklad 114
Príprava 5b
3-Bróm-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón
N-Brómsukcínimid (190 mg, 1,07 mmol) sa pridal k 5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ónu (250 mg, 0,954 mmol) rozpustenému v DMF (7,5 ml). Po 24 h sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa refluxoval s vodou (5 ml) počas 5 min. Po ochladení na 20 °C sa zrazenina oddelila, čím sa získal produkt (328 mg, 100% výťažok) vo forme žltej tuhej látky, 1.1. ~ 350 °C (rozklad). MS m/e 341, 343 (M+H)+. NMR (DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (ABq, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,30 (kvintét, 2H). Analýza vypočítaná pre Ci7H13N2OBr-0,75H2O: C, 57,56; H, 4,12; N, 7,90. Nájdené: C, 57,55; H, 3,89; N, 8,08.
Príklad 115
Príprava 5c
3-Kyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón
Tetrakis(trifenylfosfín)paládium (70 mg, 0,061 mmol) sa pridalo pod dusíkom do zmesi 3-bróm-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ónu (140 mg, 0,42 mmol) a Zn(CN)2 (100 mg, 0,85 mmol) suspendovaného v DMF (2 ml). (Pozrite D. M. Tschaen, R. Desmond, A. O. King, M. C. Fortin, B. Pipik, S. King, a T. R. Verhoeven. Synth. Commun. 1994, 24, 887). Zmes sa zahrievala na 125 °C počas 2 h, ochladila sa na 20 °C a prefiltrovala sa cez zmes kremeliny a silikagélu. Filtrát sa zriedil troma objemami vody. Zrazenina sa oddelila a rozotrela dvakrát s éterom, čím sa získal produkt (116 mg, 99% výťažok) vo forme žltej tuhej látky, t. t. 369 - 370 °C. NMR (DMSO-de) δ 12,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1 H), 7,69 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,26 (kvintet, 2H). MS m/e 288 (M+H)+.
160
Príklad 116
Príprava 5d
3-Kyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón (95 mg, 0,33 mmol) rozpustený v DMF (3 ml) sa hydrogenoval pri 55 psi nad čerstvo pripraveným (R. Mozingo, Org. Synth. Cot. 1955, 3, 181-183) Raneyovým niklom W-2 (310 mg) v priebehu 20 h. Katalyzátor sa oddelil a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal zvyšok, ktorý sa suspendoval vo vode a získal sa surový produkt (58 mg, 60 % výťažok). NMR (DMSO-de) δ 11,59 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (ABq, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,25 (kvintet, 2H). MS m/e 275 (M+H-NH3)+, 292 (M+H)+. Časť surového produktu (12 mg) sa miešala s 0,1 M HCI (120 ml) a filtrát sa lyofilizoval, čím sa získal hydrochlorid (9 mg).
Príklad 117
Príprava 5e
3-Metyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón
Tetrakis(trifenylfosfín)paládium (14 mg, 0,012 mmol) sa pridalo pod dusíkom do zmesi 3-bróm-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ónu (59 mg, 0,17 mmol) a tetrametylcínu (38 mg, 0,20 mmol) v DMF (2 ml). Zmes sa zahrievala na 140 °C počas 4 h, ochladila sa na 20 °C a prefiltrovala sa cez zmes kremeliny a silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparilo z filtrátu a produkt, žltá tuhá látka, sa izoloval chromatografiou (EtOAc a EtOH, 75:25). MS m/e 277 (M+H)+.
Príklad 118
Príprava 5f
3-[(Bis(t-butoxykarbonyl)-L-lyzyl)aminometyl]-5,7,8,9,10,11 -hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón
Dicyklohexylamínová soľ Di(BOC)-L-lyzínu (70 mg, 0,133 mmol), HOBT hydrát (15 mg, 0,098 mmol) a BOP (60 mg, 0,136 mmol) sa pridali do 3-(aminometyl)-5,7,8,9,10,11hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ónu (25 mg, 0,0859 mmol)
161 rozpusteného v DMF (0,6 ml). Po 5 h sa pridala voda (2,5 ml). Zrazenina sa suspendovala v etylacetáte (10 ml) a získaný filtrát sa premyl 1 M HCI, vodou, nasýteným Na2CO3 a nasýteným NaCl. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou (EtOAc/EtOH 100:0 až 95:5) sa získal produkt vo forme svetložltej tuhej látky (12 mg, 22 % výťažok). MS m/e 620 (M+H)+.
Príklad 119
Príprava 5g
3-(L-Lyzylaminometyl)-5,7,8,9,10,11 -hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)ón dihydrochlorid
Skupiny BOC látky 5f sa hydrolyzovali pomocou 2 M HCI v dioxáne, čím sa získal produkt vo forme béžovej tuhej látky (94 % výťažok). NMR (DMSO-de) δ 11,67 (s, 1H),
9,70 (t, 1H), 8,45 (br, s, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (br, s, 3H); 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1 H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (m, 2H),
2,25 (kvintet, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). MS m/e 420 (M+H)+.
Príklad 120
Príprava 6a
5,6,7,10-Tetrahydropyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón
Pripravený z 2-vinylindolu (U. Pindur a M. Eitel, Helv. Chim. Acta, 1988, 71, 1060; M. Eitel a U. Pindur, Synthesis 1989, 364-367) podobným postupom ako látka 1a. NMR (DMSO-de) δ 12,10 (br, s, 1H), 11,15 (br, s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,32 (t, 1 H). MS m/e 237 (M+H)+.
Príklad 121
Príprava 6b
8,9-Dimetyl-5,7-dihydropyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(10H)-dión
2-(But-2-en-2-yl)indol (87 mg, 0,51 mmol, pripravený podľa práce M. Eitel a U. Pindur, Synthesis, 1989, 364-367) sa zmiešal s imidom kyseliny maleínovej (97 mg, 1,0
162 mmol) a zahrieval sa na 190 - 200 °C v zatavenej ampulke v priebehu 0,5 h. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a získaná tuhá látka sa premyla horúcou vodou (10x5 ml), čím sa získal Diels-Alderov adukt (91 mg, 68 %, MS m/e 267 (M-H)'). Adukt sa vysušil za zníženého tlaku v priebehu 3 h a pridal sa do roztoku DDQ (2,5 ekvivalentov) v 5 ml toluénu. Tmavohnedý roztok sa miešal pri 40 °C počas 7 hodín pri 20 °C cez noc a odparil sa dosucha. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc a premyl sa nasýteným NaHCO3 (5x5 ml), H2O, nasýteným NaCI a vysušil sa nad MgSO4. Surový produkt sa rozotrel s EtOAc, čím sa získalo 17 mg (28 %) produktu vo forme žltej tuhej látky. 1H NMR (DMSO-de) δ 11,72 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). MS m/e 263 (M-H).
Príklad 122
Príprava 6e
Táto zlúčenina sa pripravila podľa rovnakého postupu ako 1 k, pričom sa ako východisková látka použila zlúčenina 2a. Zlúčenina 6e je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. Rŕ 6,77 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H), 8,00 (široký, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1 H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H),
2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00-1,70 (séria m, 6H). MS m/e 483 a 485 (M+2H pre izotopy brómu).
Príklad 123
Príprava 6f
Táto zlúčenina sa pripravila podľa rovnakého postupu ako 1k, pričom sa ako východisková látka použila zlúčenina 2b. Zlúčenina 6f je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R, 7,13 min; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H), 8,00 (široký, 3H), 7,70 (dd, 2H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 široké, 2H), 1,50 (široký m, 4H). MS m/e 439 a 441 (M+2H, pre izotopy chlóru).
163
Príklad 124
Príprava 6g
Táto zlúčenina sa pripravila podľa rovnakého postupu ako 1k, pričom sa ako východisková látka použila zlúčenina 2c. Zlúčenina 6g je charakterizovaná ako žltá amorfná tuhá látka. R( 6,72 min; 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H),
8,50 (d, 1H), 8,00 (široký, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H),
2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 široké, 2H), 1,50 (široký m, 4H). MS m/e 423 (M+2H).
Príklad 125
Príprava 6h
6-Formyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón
POCI3 (65,8 mg, 0,43 mmol) a DMF (200 μΙ, 2,59 mmol) sa miešali 30 min a pridali sa k 5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ónu (39 mg, 0,15 mmol) suspendovanému v DMF (200 μΙ). Po 1 h miešania pri 20 °C a 1 h pri 60 °C sa pridali 4 ml vody. Zrazenina (36 mg) sa oddelila a refluxovala sa s acetónom (40 ml). Odparením filtrátu sa získal produkt (18 mg, 42% výtäžok) vo forme žltohnedej tuhej látky, t. t. >300 °C. MS m/e 289 (M-H)’. NMR (DMSO-de) ô 11,6 (br, s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,20 (s, 2H).
Príklad 126
Príprava 6i
3-Bróm-11-L-lyzyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-cjkarbazol-7(6H)-ón dihydrochlorid
Bis(t-butoxykarbonyl)lyzylderivát sa pripravil z látky 5b rovnako ako 1k a vyčistil sa chromatografiou (C^Ch/EtOAc 75:25), čím sa získala oranžovožltá sklovitá látka. Skupiny BOC sa hydrolyzovali pôsobením 2 M HCI v dioxáne v priebehu 2,5 h, čím sa získal produkt vo forme hnedastej tuhej látky. Rt 8,43 min, MS m/e 469 a 471 (M+H)+, 341 a 343 (M+H-Lyzyl)+.
164
Príklad 127
Príprava 6j
3-Kyano-11-L-lyzyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ón dihydrochlorid
Bis(t-butoxykarbonyl)lyzylderivát sa pripravil z látky 5c rovnako ako zlúčenina 1k. Skupiny BOC sa hydrolyzovali pôsobením 2 M HCI v dioxáne v priebehu 2,5 h, čím sa získal produkt. Rt 7,40 min, MS m/e 416 (M+H)+, 310 (M+H-Lyzyl)+.
Príklad 127a - 127f
Údaje pre 6k - 6p
Tabuľka 14
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
127a | 6k | 325 (M-H, +Na) |
127b | 6I | 275 (M-CH2OH) |
127c | 6m | 334 (M+H+) |
127d | 6n | 290 (M-H)’ |
127e | 6o | 321 (M-H) |
127f | 6p | 364 (M+H)+ |
Príklad 128
Príprava prekurzora pre látku 8b
2-(Cyklopenten-1-yl)pyrol a 3-(cyklopenten-1-yl)pyrol
Použila sa modifikácia postupu z literatúry (M. Tashiro, Y. Yiru a O. Tsuge, Heterocycles, 1974, 2, 575-584). Pyrol (20 g, 300 mmol) a 1-(cyklopenten-1-yl)pyrolidín (20 g, 150 mmol, čerstvo pripravený z cyklopentanónu a pyrolidínu podľa literatúry (M. E. Kuehne, J. Amer. Chem. Soc.1989, 81, 5400-5404) sa zahrievali na 145 °C v priebehu 5
165
h. Prchavé zložky sa oddestilovali pri 40 - 45 °C a 12 mm Hg a produkt sa predestiloval na aparatúre kugelrohr pri 100 - 140 °C a 1 mm Hg, čím sa získalo 12,9 g (65 %) zmesi 2:1 2- a 3-izomérov. Analytické vzorky sa získali chromatografíou (hexány a éter, 90:10 až 85:15).
2- (Cyklopenten-1-yl)pyrol: Biela tuhá látka (tmavnúca na vzduchu), t. t. 68 - 71 °C. NMR (CDCb) δ 8,24 (br, s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,99 (kvintet, 2H). Analýza vypočítaná pre C9HnN-0,2H2O: C, 79,02;
H, 8,40; N, 10,24. Nájdené: C, 79,00; H, 8,12; N, 10,09.
3- (Cyklopenten-1-yl)pyrol: Svetložltý olej (na vzduchu rýchlo tmavne). NMR (CDCb) δ 8,10 (br, s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,45 (t, 2H),
I, 99 (kvintet, 2H).
Príklad 129
Príprava prekurzorov pre látku 8b
2-(Cyklopenten-1 -yl)-1 - (tri izop ropylsi lyl) pyrol a 3-(cyklopenten-1 -yl)-1 -(tri izopropylsilyl)pyrol
Hydrid sodný (7,0 g, 60% v minerálnom oleji, 176 mmol) sa prepláchol hexánom a suspendoval sa v éteri (150 ml) a ochladil sa na 0 °C. K triizopropylsilylchloridu (23,3 g, 121 mmol) sa pridala zmes 2-(cyklopenten-1-yl)pyrolu a 3-(cyklopenten-1-yl)pyrolu 2:1 (3,0 g, 22,5 mmol) a DMF (2 ml). Zmes sa miešala pod spätným chladičom. Keď ustal vývoj vodíka, reakčná zmes sa miešala pri 20 °C počas 1 h. Zmes sa vyliala do zmesi ľadu a vody, premyla sa vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysušila a nakoncentrovala, čím sa získal triizopropylsilylderivát (35,0 g, 104 % výťažok surového produktu). 2-izomér: NMR (CDCb) δ 6,83 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,94 (kvintet, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,11 (d, 18H). 3-izomér: NMR zhodné s údajmi uvedenými v práci A. P. Kozikowski a X.-M. Cheng J. Org. Chem. 1984, 49, 3239-3240.
166
Príklad 130
Príprava prekurzora pre látku 8b
Dimetyl 1 -(triizopropylsilyl)-l ,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát
Zmes 2-(cyklopenten-1-yl)-1 -(triizopropylsilyl)pyrolu a 3-(cyk!openten-1-yl)-1(triizopropylsilyl)pyrolu 2:1 (6,2 g, 21,4 mmol) a dimetyl acetyléndikarboxylátu (6,2 g, 43,7 mmol) sa zahrievala na 110°C v priebehu 22 h. Pridal sa ďalší dimetyl acetyléndikarboxylát (6,2 g, 43,7 mmol) a zahrievanie pokračovalo ďalších 6 h. Získaný oranžovohnedý olej sa rozpustil v éteri (25 ml) a pridali sa hexány (50 ml). Rovnaký postup sa so zrazeninou opakoval ešte 3 krát. Spojené éterovo-hexánové rozpustné frakcie sa odparili za zníženého tlaku a potom sa zahrievali pod vákuom, aby sa odstránil nadbytok dimetyl acetyléndikarboxylátu. Zvyšok (3,3 g) sa chromatografoval (hexány/éter 75:25), čím sa získalo 490 mg (5,3 % výťažok) produktu vo forme svetlooranžového oleja. Rovnaký produkt sa získal v 10% výťažku z čistého 2-(cyklopenten-1-yl)-1(triizopropylsilyl)pyrolu. NMR (CDCI3) δ 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,11 (t, 3H), 2,09 (kvintet, 2H), 1,70 (septet, 3H), 1,14 (d, 18H). MS m/e 430 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H35NO4Si-0,5 H2O: C, 65,71; H, 8,27; N, 3,19. Nájdené: C, 65,51; H, 8,14; N, 2,83.
Príklad 131
Príprava prekurzora pre látku 8b
Dietyl 1 -(triizopropylsi lyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát
Zmes 2-(cyklopenten-1 -yl)-1 -(triizopropylsilyl)pyrolu a 3-(cyklopenten-1-yl)-1(triizopropylsilyl)pyrolu 2:1 (1,16 g, 4,01 mmol) a dietylfumarátu (0,75 g, 4,36 mmol) sa zahrievala pod dusíkom na 150 °C v priebehu 64 h, čím sa získal surový Diels-Alderov adukt vo forme jantárového oleja. Čistý Diels-Alderov adukt sa izoloval chromatografiou na silikagéle (hexány/éter 90:10). NMR (CDCI3) δ 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (septet, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H). MS m/e 462 (M+H)+. DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) sa pridal v troch dávkach do benzénového roztoku (16 ml) surového Diels-Alderovho aduktu pri
167 °C, kým sa neminula všetka východisková látka (TLC a NMR). Po 8 hodinách sa zmes prefiltrovala cez celit. Zrazenina sa premyla benzénom a filtrát sa odparil, čím sa získalo
1,52 g čiernej tuhej látky. Tá sa chromatografovala na silikagéle (hexány/éter 15:85 až 20:80), čím sa získal produkt (380 mg, 21 % výťažok, 35 % výťažok z 2-izoméru) vo forme bezfarebného oleja. NMR (CDCI3) δ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (kvintet, 2H), 1,67 (septet, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H). MS m/e 458 (M+H)+.
Príklad 132
Príprava prekurzora pre látku 8b
1,6,7,8-T etrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát
Zmes dietyl 1 -(triizopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátu (400 mg, 0,875 mmol) a 10 M NaOH (0,4 ml) v etanole (5 ml) sa refluxovala pod dusíkom počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparilo a hnedý zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval sa trikrát éterom. Vodná vrstva sa okyslila HCI, extrahovala sa 3 krát EtOAc a spojené organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, čím sa získal surový produkt (205 mg, 96 %) vo forme hnedej tuhej látky, 1.1. 311 - 312 °C. NMR (DMSO-d6) δ 12,55 (br, s, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (kvintet, 2H). Analýza vypočítaná pre C13H11NO4: C, 63,67; H, 4,52; N, 5,71. Nájdené: C, 63,15; H, 4,46; N, 5,39. Hydrolýzou dimetylesteru pôsobením NaOH v refluxujúcom metanole v priebehu 3 dní sa získal rovnaký produkt.
Príklad 133
Príprava prekurzora pre látku 8b
Anhydrid kyseliny 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylovej
Suspenzia dikyseliny (184 mg) v acetanhydride (3 ml) sa zahrievala na 73 °C počas 1 h a ochladila sa na 0 °C. Zrazenina sa oddelila a premyla 2 ml éteru, čím sa získal produkt vo forme žltej tuhej látky (112 mg, 66%), t. t. 320 °C (sublimuje). NMR (CD3COCD3) δ 7,80 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,38 (kvintet, 2H).
168
Príklad 134
Príprava prekurzora pre látku 8b
Dietyl 1 -(triizopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahyd rocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát
Zmes 2-(cyklopenten-1-yl)-1 -(triizopropylsilyl)pyrolu a 3-(cyklopenten-1-yl)-1(triizopropylsilyl)pyrolu 2:1 (1,16 g, 4,01 mmol) a dietylfumarátu (0,75 g, 4,36 mmol) sa zahrievala pod dusíkom na 150 °C v priebehu 64 h, čím sa získal surový Diels-Alderov adukt vo forme jantárového oleja. Čistý Diels-Alderov adukt sa izoloval chromatografiou na silikagéle (hexány/éter 90:10). NMR (CDCI3) δ 6,68 (d, 1 H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (septet, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H). MS m/e 462 (M+H)+. DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) sa pridal v troch dávkach do benzénového roztoku (16 ml) surového Diels-Alderovho aduktu pri 50 °C, kým sa neminula všetka východisková látka (TLC a NMR). Po 8 hodinách sa zmes prefiltrovala cez celit. Zrazenina sa premyla benzénom a filtrát sa odparil, čím sa získalo
1,52 g čiernej tuhej látky. Tá sa chromatografovala na silikagéle (hexány/éter 15:85 až 20:80), čím sa získal produkt (380 mg, 21 % výťažok, 35 % výťažok z 2-izoméru) vo forme bezfarebného oleja. NMR (CDCI3) δ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (kvintet, 2H), 1,67 (septet, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H). MS m/e 458 (M+H)+.
Príklad 135
Príprava prekurzora pre látku 8b
1,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát
Zmes dietyl 1 -(triizopropylsilyl)-l ,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátu (400 mg, 0,875 mmol) a 10 M NaOH (0,4 ml) v etanole (5 ml) sa refluxovala pod dusíkom počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparilo a hnedý zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval sa trikrát éterom. Vodná vrstva sa okyslila HCl, extrahovala sa 3 krát EtOAc a spojené organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, čím sa získal surový produkt (205 mg, 96 %) vo forme hnedej tuhej látky, 1.1. 311 - 312 °C. NMR (DMSO-de) δ 12,55 (br, s, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (kvintet, 2H).
169
Analýza vypočítaná pre C13HnNO4: C, 63,67; H, 4,52; N, 5,71. Nájdené: C, 63,15; H, 4,46; N, 5,39. Hydrolýzou dimetylesteru pôsobením NaOH v refluxujúcom metanole v priebehu 3 dní sa získal rovnaký produkt.
Príklad 136
Príprava 8b
Imid kyseliny 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylovej
Zmes hexametyldisilazánu (1,38 ml, 1,06 g, 6,56 mmol) a metanolu (0,135 ml, 107 mg, 3,33 mmol) sa pridala kanhydridu kyseliny 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5dikarboxylovej rozpustenej v DMF (3 ml). Zmes sa 4 h zahrievala na 73 °C a ochladila sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa miešal so zriedenou HCI. Zrazenina sa oddelila a premyla sa EtOAc, čím sa získal produkt (132 mg, 88 % výťažok) vo forme žltej tuhej látky, t. t. > 350 °C. NMR (DMSO-de) δ 11,81 (br, s, 1H), 10,71 (br, s, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (kvintet, 2H). MS m/e 225 (M-H)’. Analýza vypočítaná pre Ci3HioN202-0,2H20: C, 67,94; H, 4,46; N, 12,19. Nájdené: C, 67,81; H, 4,50; N, 12,04.
Príklad 137
Príprava 8c
Imid kyseliny 3-bróm-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indole-4,5-dikarboxylovej
Perbromid pyridíniumbromidu (60 mg, 0,187 mmol) sa pridal do suspenzie imidu kyseliny 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylovej (40 mg, 0,177 mmol) v DMF (0,9 ml). Po 50 min sa pridala voda (3,5 ml). Zrazenina sa oddelila, premyla sa vodou a vysušila sa, čím sa získal produkt (54 mg, 100 % výťažok) vo forme žltej tuhej látky, t. t. > 350 °C. NMR (DMSO-de) δ 12,18 (br, s, 1H), 10,71 (br, s, 1H), 7,83 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (kvintet, 2H). MS m/e 303 a 305 (M-H)'. Analýza vypočítaná pre Ci3H9N2O2Br: C, 51,17; H, 2,97; N, 9,18; Br, 26,19. Nájdené: C, 50,91; H, 3,19; N, 8,99; Br, 26,40.
170
Príklad 138
Príprava 8d
Imid kyseliny 3-kyano-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indole-4,5-dikarboxylovej
Zmes imidu kyseliny 3-bróm-1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylovej (36 mg) a CuCN (31 mg) v DMF (0,4 ml) sa zahrievala na 155 °C v priebehu 4 h a ochladila sa na 20 °C. Sivá zrazenina obsahujúca produkt a soli medi sa chromatografovala na silikagéle (2 x 0,5 cm) pomocou DMF. Odparený eluent sa 5 minút varil s vodou a zlatá zrazenina sa oddelila. Výťažok 8 mg, 27 %, t. t. > 350 °C, H1 NMR (DMSO-de) δ 12,86 (br s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,24 (kvintet, 2H). MS m/e 250 (M-H)'. Ďalší produkt sa eluoval pomocou DMSO. Analýza vypočítaná pre C14H9N3O2-1,2 H2O: C, 61,63; H, 4,21; N, 15,40. Nájdené: C, 61,33; H, 3,60; N, 14,93.
Príklad 139
Príprava 8e
Hydrazid kyseliny 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylovej
Dimetyl 1 -(triizopropylsilyl)-l ,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát (34 mg, 0,079 mmol) a hydrazínhydrát (83 mg, 1,23 mmol) sa refluxovali v etanole (0,6 ml) v priebehu 24 h. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok suspendoval v EtOAc, premyl sa vodou, 1 M HCI a nasýteným NaCI a vysušil sa. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa suspendoval v chloroforme, čím sa získala zrazenina produktu (2 mg, 10 % výťažok), t. t. > 250 °C. NMR (acetón-de) δ 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,19 (t, 3H), 2,86 (br s, 2H), 2,23 (kvintet, 2H). MS m/e 242 (M+H)+.
171
Príklad 139a-139b
Údaje pre 8f - 8g
Tabuľka 15
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
139a | 8f | 383, 385, 387 (M-H)’ |
139b | 8g | 250 (M-H)’ |
Príklad 139c
Príprava 8h
2-(1-Cyklopentenyl)-1-azaindol (500 mg; 2,72 mmol), imid kyseliny maleínovej (527 mg; 5,44 mmol) a YbBr3 (113 mg) v toluéne (10 ml) sa miešali pod dusíkom počas 1,5 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa produkt oddelil, premyl metanolom a vysušil, čím sa získalo 420 mg (55%). MS m/e 380 (M-1). Tetrahydrokarbazolový intermediát (20 mg, 0,07 mmol) sa suspendoval v kyseline octovej, pridal sa DDQ (80 mg, 0,36 mmol) a zmes sa udržiavala pri 55 °C počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozotrel s MeOH a produkt sa oddelil, čím sa získalo 16 mg (84%) látky 8h vo forme červenkastej tuhej látky. 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,28 (široký m, 2H). MS m/e 276 (M-H).
Príklad 139d
Príprava 8i
Zlúčenina 8h (200 mg) a CH3I (2 ml) v DMF (10 ml) sa zahrievala v zatavenej reakčnej ampulke na 110 °C v priebehu 3 hodín. Po ochladení zmesi na laboratórnu teplotu sa produkt vyzrážal pridaním Et2O, oddelil sa a vysušil, čím sa získalo 300 mg látky 8i (100 %). MS m/e 294 (M+H).
172
Príklad 139e
Príprava 8j
Do roztoku látky 1 (100 mg, 0,36 mmol) v THF (10 ml) sa pridal BH3-THF (1 ml 1 mol roztoku) a zmes sa zahrievala 2 hodiny na 60 °C. Pridali sa ďalšie 2 ml BH3THF a zahrievanie pokračovalo 12 hodín. Roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku na tuhú látku. K zvyšku sa pridala 2 N HCI a zmes sa miešala 2 hodiny. Produkt sa oddelil sa a vysušil, čím sa získalo 35 mg (39 %) bielej tuhej látky. MS m/e 249 (M+H).
Priklad 139f
Príprava 8k
Zlúčenina 8k sa pripravila podobným spôsobom ako látka 139c, čím sa získala titulná zlúčenina. MS m/e 301 (M+H).
Príklad 140
Príprava prekurzora pre látku 11a
Etyl 4-kyano-1,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylát
DDQ (39 mg, 0,17 mmol, 220 molárnych %) sa pridal do roztoku etyl 4-kyano1,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylátu (24 mg, 0,078 mmol) v toluéne (12 ml). Farba roztoku sa okamžite zmenila na tmavohnedú a roztok sa miešal pri 20 °C počas 1,5 h. Rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc a premyl sa zriedeným vodným roztokom kyseliny askorbovej a dvakrát nasýteným NaHCO3. Odparením rozpúšťadla sa získal surový produkt (21 mg), ktorý sa rekryštalizoval z EtOAc, čím sa získal produkt (9 mg, 38 % výťažok) vo forme béžovej tuhej látky, t. t. 229 - 231 °C. NMR (CDCI3) δ 8,28 (s, 1 H), 7,49 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 4,64 (q, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,36 (kvintet, 2H), 1,54 (t, 3H).
173
Príklad 141
Príprava 11a
5,7,8,9,10,11-Hexahydrocyklopent[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H)-ón
Etyl 4-kyano-1,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylát (14 mg) v DMF (1,6 ml) sa hydrogenoval pri 55 psi nad Raneovým niklom W2 (150 mg) v priebehu 2,5 dňa. Katalyzátor sa oddelil filtráciou a DMF sa odparil za zníženého tlaku, čím sa získal produkt (12 mg, 100% výťažok) vo forme svetlohnedých kryštálov. Vzorka sa rekryštalizovala z DMF, vyvarila sa v etanole, ochladila sa a prefiltrovala, čím sa získal produkt vo forme žltkastej tuhej látky, 1.1. > 300 °C. NMR (DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H). Analýza vypočítaná pre C17H14N2O: C, 77,84; H, 5,38; N, 10,68. Nájdené: C, 77,40; H, 5,66; N, 10,49.
Príklad 142
Príprava 11b
5,7,9,10,11,12-Hexahydrocyklohexano[a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(8H)-dión
Pripravený z 2-(cyklohexen-1-yl)indolu podobným postupom ako látka 5a. NMR (DMSO-dg) δ 11,73 (br, s, 1H), 10,90 (br, s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,27 (t, 1 H), 3,22 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 1,90 (m, 2H). MS m/e 289 (M-H)'.
Príklad 143
Príprava 11c
9-Etyl-8-propyl-5,7-dihydropyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(10H)-dión
Pripravený z 2-(hept-3-en-3-yl)indolu podľa všeobecného postupu opísaného pre syntézu 8,9-dimetyl-5,6,7,10-tetrahydropyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ónu. Vyčistený preparatívnou TLC (10% MeOH v CH2CI2), čím sa získalo 38 mg (40 %) produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 11,77 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,25 (m, 1H),
3,10-3,30 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,16 (t, 3H). MS m/e 305 (M-H)'.
174
Príklad 144
Príprava 11d
Zlúčenina 11d sa pripravila z 2-(cyklohexen-1-yl)-1-metylindolu postupom podobným tomu, ktorý bol uvedený pre syntézu látky 1a; 1.1. 242 °C. MS m/e 303 (M-H)'.
Príklad 145
Príprava 11f
5,7,10,11-Tetrahydrofuran[a-3,2]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(9H)-dión
Pripravený z 2-(2,3-dihydrofuran-4-yl)indolu podľa všeobecného postupu opísaného pre syntézu 8,9-dimetyl-5,6,7,10-tetrahydropyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ónu. Vyčistený preparatívnou TLC (10% MeOH v CH2CI2), čím sa získalo 0,15 mg (~1 %) produktu. 1H NMR (CD3COCD3) δ 9,08 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,30 m, 2H). MS m/e 277 (M-H)'.
Príklad 146
Príprava 11g
5,7-Dihydrofuran[a-3,2]pyrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(11H)-dión
Pripravený z 2-(furan-3-yl)indolu podľa všeobecného postupu opísaného pre syntézu 8l9-dimetyl-5,6,7,10-tetrahydropyrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-ónu. Vyčistený preparatívnou TLC (10 % MeOH v CH2CI2), čím sa získalo 0,57 mg (~1 %) produktu. 1H NMR (DMSO-de) δ 12,0 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,26 (t, 1 H). MS m/e 275 (M-H)'.
Príklad 147
Príprava 12a
Do roztoku indolu (10,72 g, 92,5 mmol) v THF (400 ml) pri -78 °C sa pridalo 2,0 M n-BuLi (48,0 ml, 96 mmol). Po 25 min miešania sa cez roztok 12 min prebublával CO2. Zmes sa ohriala na laboratórnu teplotu a objem rozpúšťadla sa znížil o 50 % (a nadbytok
175
C02 sa odstránil) na rotačnej odparke. Pridal sa ďalší THF (200 ml), roztok sa ochladil na -78 °C a pridalo sa 1,7 M t-BuLi (54 ml, 91,8 ml). Po 2 h miešania sa pridal roztok benzyl
4-oxo-1-piperidínkarboxylátu (23,3 g, 99,9 mmol) v THF (30 ml). Po 1 h sa reakčná zmes neutralizovala pridaním vody (10 ml) a vyliala sa do 10 % vodného roztoku NH4CI (200 ml). Zmes sa extrahovala do EtOAc, organická vrstva sa oddelila a premyla roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad MgSO4, filtrácii a odparení na rotačnej odparke sa získala tuhá látka, ktorá sa rozotrela s éterom (3 x 25 ml), čim sa získal príslušný alkohol (18,5 g, 57%).
Do roztoku vyššie uvedeného aduktu (11,2 g, 32,0 mmol) v acetóne (300 ml) sa pridala 2 N HCl (2,0 ml). Po 3 h miešania sa pridala ďalšia 2 N HCl (1 ml). Po 1 h sa pridal nasýtený vodný roztok NaHCO3 a rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej odparke. Zvyšok sa extrahoval do CH2CI2, premyl sa vodou a vysušil nad Na2SO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozotrel s éterom, čím sa získal príslušný dién vo forme bielej tuhej látky (9,5 g, 89 %).
Zmes vyššie uvedeného diénu (1,02 g, 3,1 mmol) a imidu kyseliny maleínovej (0,59 g, 6,1 mmol) v xylénoch (20 ml) sa zahrievala na reflux 18 h. Ochladená zmes sa prefiltrovala a tuhá látka sa postupne premyla vodou (3 x 20 ml), éterom (3x5 ml) a ďalšou vodou (3 x 10 ml). Po vysušení pod vákuom sa získal cykloadukt (1,35 g, 100%).
Zmes vyššie uvedeného cykloaduktu (325 mg, 0,76 mmol) a 10 % Pd na uhlíku (375 mg) v di(etylénglykol)dietyléteri (10 ml) sa zahrievala na reflux počas 3 h. Ochladená zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyl DMF (3x15 ml). Filtrát sa odparil dosucha a získaný zvyšok sa rozotrel s éterom, čím sa získala titulná zlúčenina (175 mg, 81 %) vo forme svetlozeleného prášku. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,2 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,9, 1H), 8,81 (d, J = 5,8, 1H), 8,51 (d, J = 5,8, 1H), 7,78 (d, J = 7,9, 1H), 7,60 (zdanlivý t, J = 7,3, 1H), 7,41 (zdanlivý t, J = 7,3, 1H). MS m/e 288 (M+H)+.
176
Príklad 148
Príprava 12b
Zmes imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol), práškového Sn (31,2 mg, 0,26 mmol), HOAc (4 ml) a koncentrovanej HCl (2 ml) sa zahrievala na reflux. Ďalší Sn sa pridal po 20 h (42,5 mg, 0,35 mmol) a 26 h (65,0 mg, 55 mmol). Roztok sa dekantoval a kovový zvyšok sa premyl DMF. Supernatent sa odparil a zvyšok sa rozotrel s vodným NaHCO3 a vodou. Získaná tuhá látka sa suspendovala v DMSO a odfiltrovala sa. Filtrát sa extrahoval do EtOAc a premyl sa vodou (3 x 10 ml) a vysušil sa nad MgSO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozotrel s éterom, čím sa získala zmes laktámov (1,1 mg, 4 %). NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (br s, 1H), 10,4 (s, 0.65H), 10,13 (s, 0.35H), 8,88 (d, 0,35H), 8,70 (m, 1.65H), 8,51 (d, 0.35H), 8,44 (d, 0.65H), 8,27 (d, 0.35H), 8,11 (d, 0,65H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H). MS m/e 274 (M+H)+.
Príklad 149
Príprava 12c
Do zmesi hydroxylaktámu 12d (5,2 mg, 0,018 mmol) v CH2CI2 (4 ml) sa pridal Et3SIH (123 μΙ) a TFA (297 μΙ). Zmes sa miešala 20 h a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke z iPrOH. Rozotrením s éterom sa získal laktámový produkt (2,3 mg, 45 %). NMR (DMSO-de) δ 12,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,44 (d, J = 5,65, 1H), 8,11 (d, J = 7,8, 1H), 7,76 (d, J = 8,3, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H). MS m/e 274 (M+H)+.
Príklad 150
Príprava 12d
Do zmesi imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) v acetóne (7 ml) sa pridal iPrl (200 μΙ). Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke, zvyšok sa rozpustil v MeOH (10 ml) a pridal sa k nemu NaBH4 (22,4 mg, 0,59 mmol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes neutralizovala pridaním 1 N HCl (5 ml) a ohriala sa na 50 °C. Zmes sa neutralizovala vodným NaHCO3l extrahovala sa do EtOAc, premyla sa postupne vodou
177 a roztokom NaCl a vysušila sa nad MgSO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa vyčistil preparatívnou HPLC pomocou 25 % MeCN/H2O s obsahom 0,1 % TFA, čím sa získal hydroxylaktámový produkt (7,0 mg, 25 %). 13C NMR (DMSO-de) δ 170,5, 148,6, 145,3, 144,0, 140,1, 136,6, 126,7, 124,5, 123,8, 121,9, 121,0, 117,4, 116,1, 116,0, 115,8, 112,4, 78,3. 1H NMR (DMSO-de) δ 12,90 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9, 1H), 7,73 (d, J = 8,2, 1H),
7,52 (zdanlivý t, J = 7,4, 1H), 7,33 (zdanlivý t, J = 7,4, 1H), 6,63 (d, J = 10,0, 1H), 6,40 (d, J = 10,0, 1H). MS m/e 290 (M+H)+ a m/e 273 (M-OH)+.
Príklad 151
Príprava 12e
Do zmesi imidu 12a (50,1 mg, 0,17 mmol) v MeCN (5,0 ml) sa pridal etylakrylát (50 μΙ) a DBU (50 μΙ). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 20 h, ochladila sa a zriedila vodou (10 ml). Tuhý produkt sa oddelil filtráciou a premyl sa 50 % vodným EtOH (2x5 ml) a 95 % EtOH (3 x 1 ml) a vysušil sa pod vákuom (32 mg, 49 %). 13C NMR (DMSO-de) δ 171,1, 169,3, 168,8, 149,2, 145,3, 140,7, 138,7, 129,2, 128,1, 125,6, 124,7, 121,8,
121,2, 121,0, 118,3, 116,2, 114,6, 112,8, 60,7, 34,0, 33,2, 14,4. 1H NMR (DMSO-d6) δ
13,19 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0, 1H), 8,76 (d, J = 5,8, 1 H), 8,42 (d, J = 5,8,1 H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 (zdanlivý t, J = 7,2, 1H), 7,39 (zdanlivý t, J = 7,2, 1H),
4,00 (q, J = 7,1, 2H), 3,88 (t, J = 7,0, 2H), 2,73 (t, J = 7,0, 2H), 1,07 (t, J = 7,1, 3H). MS m/e 388 (M+H)+.
Príklad 152
Príprava 12f
Do roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v DMF (2,0 ml) sa pridal NaH (60 %, 5,1 mg, 0,13 mmol). Po 15 min miešania sa pridal (3-brómpropoxy)-t-butyldimetylsilán (30 μΙ) a reakčná zmes sa zahrievala na 50 °C počas 2 h. Roztok sa ochladil, vylial do 10 % vodného NH4CI (10 ml) a extrahoval sa do EtOAc. Organická vrstva sa oddelila a premyla postupne vodou, vodným NaHCO3 a NaCl a vysušila sa nad Na2SO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke, zvyšok sa rozpustil v MeOH (10 ml) a pridal sa k nemu AcCI (90 μΙ). Po 1 h sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa
178 rozotrel s éterom (2 x 1 ml) a vysušil pod vákuom (21,7 mg, 57 %). 1H (DMSO-d6) δ 13,54 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9,5, 1H), 8,84 (d, J = 6,7, 1H), 8,71 (d, J = 6,7, 1H), 7,77 (d, 8,2, 1H), 7,63 (zdanlivý t, J = 7,2, 1H), 7,43 (zdanlivý t, J = 7,2, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,72 (t, J = 7,0, 2H), 3,48 (d, J = 7,0, 2H), 1,82 (p, J = 7,4, 2H). MS m/e 404 (M+Na)+.
Príklad 153
Príprava 12g
Do roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v DMF (2,0 ml) sa pridal NaH (60 %, 5,1 mg, 0,13 mmol). Po 15 min miešania sa pridal (3-brómetoxy)-t-butyldimetylsilán (30 μΙ) a reakčná zmes sa zahrievala na 50 °C počas 2 h. Roztok sa ochladil, vylial do 10% vodného NH4CI (10 ml) a extrahoval sa do EtOAc. Organická vrstva sa oddelila a premyla postupne vodou, vodným NaHCO3 a NaCl a vysušila sa nad Na2SO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke, zvyšok sa rozpustil v MeOH (10 ml) a pridal sa k nemu AcCI (90 μΙ). Po 1 h sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozotrel s éterom (2 x 1 ml) a vysušil pod vákuom (6,5 mg, 20 %). 1H (DMSO-de) δ 13,51 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,8, 1H), 8,81 (d, J = 5,7, 1H), 8,52 (d, J = 5,7, 1H), 7,79 (d, 8,8, 1H), 7,62 (zdanlivý t, J = 7,2, 1H), 7,43 (zdanlivý t, J = 7,2, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,67 (m, 2H),MS m/e 332 (M+H)+.
Príklad 154
Príprava 12h
Do roztoku imidu 12a (28,7 mg, 0,1 mmol) v DMF (2,0 ml) sa pridal NaH (60 %, 5,2 mg, 0,13 mmol). Po 15 min miešania sa pridal etylbrómacetát (14 μΙ) a reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C počas 1 h. Pridal sa ďalší NaH (5,8 mg) a po ňom ďalší etylbrómacetát (15 μΙ). Táto zmes sa miešala pri 60 °C počas 1 h. Roztok sa ochladil, vylial do 10% vodného NH4CI (10 ml) a extrahoval sa do EtOAc. Organická vrstva sa oddelila a premyla postupne vodou, vodným NaHCO3 a NaCl a vysušila sa nad Na2SO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozotrel s MeOH (2 x 1 ml). Produkt sa vysušil pod vákuom (18,2 mg, 48 %). 1H (DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H),
10,16 (s, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,52 (d, J = 5,9, 1H), 7,79 (d, J = 8,2, 1H), 7,63 (zdanlivý t, J
179 = 8,2, 1 Η), 7,43 (zdanlivý t, J = 8,2, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,14 (q, J =7,1,2H), 1,20 (t, J = 7,1, 3H). MS m/e 374 (M+H)+.
Príklad 155
Príprava 12i
Do roztoku imidu 12a (28,7 mg, 0,1 mmol) v DMF (2,0 ml) sa pridal NaH (60 %,
12,8 mg, 0,32 mmol). Po 15 min miešania sa pridal hydrochlorid 2-pikolylchloridu (19,6 mg, 0,12 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 65 °C počas 3 h. Roztok sa ochladil, vylial do 10 % vodného NH4CI (10 ml) a produkt sa oddelil filtráciou. Po premytí vodou (5 ml) a MeOH (2 x 1 ml) sa produkt vysušil pod vákuom (20,5 mg, 54 %). 1H (DMSO-de) δ 13,38 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,87-8,80 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,76 (m, 2H),
7,61 (zdanlivý t, J = 7,4, 1H), 7,47 (d, J = 7,7, 1H), 7,39 (zdanlivý t, J = 7,4, 1H), 7,25 (zdanlivý t, J = 5,4), 4,99 (s, 2H). MS m/e 379 (M+H)+.
Príklad 156
Príprava 12j
Do roztoku esteru 12e (2,1 mg, 0,005 mmol) v EtOH (4,0 ml) sa pridal 1 N NaOH (300 μΙ) a zmes sa zahrievala na 70 °C počas 0,5 h. Po ochladení reakčnej zmesi sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil vo vode (1 ml) a okyslil sa na pH 3 pomocou 1 N vodnej HCI. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozotrel s vodou. Produkt sa vysušil pod vákuom (1,1 mg, 56 %). 1H (DMSOde) δ 12,78 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,78 - 8,53 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,5, 1H), 8,14 (d, J = 7,9, 1H), 7,70 (d, J = 7,9, 1H), 7,49 (zdanlivý t, J = 7,8, 1H), 7,25 (zdanlivý t, J = 7,8, 1H), 3,54 (t, J = , 2H), 2,57 (t, J = 7,1,2H). MS m/e 360 (M+H)+.
Príklad 157
Príprava 12k
Do zmesi imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v MeCN (5,0 ml) sa pridal akrylonitril (50 μΙ) a DBU (5 μΙ). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 15 h, ochladila sa a zriedila vodou (10 ml). Tuhý produkt sa oddelil filtráciou a premyl sa 50% vodným EtOH (2x5 ml)
180 a 95 % EtOH (3x1 ml). Filtrát sa odparil a rozotrel s vodou (2x1 ml) a éterom (2 x 1 ml) a vysušil sa pod vákuom (4,0 mg, 12 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,3 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,9, 1H), 8,83 (d, J = 5,8, 1H), 8,53 (d, J = 5,8,1H), 7,80 (d, J = 7,9, 1H), 7,63 (zdanlivý t, J = 7,2, 1 H), 7,44 (zdanlivý t, J = 7,2, 1H), 3,97 (t, J = 7,1, 2H), 3,00 (t, J = 7,0, 2H). MS m/e 341 (M+H)+.
Príklad 158
Príprava 121 a 12m
Do roztoku imidu z príkladu 12a (28,6 mg, 0,1 mmol) v DMF (2,0 ml) sa pridal NaH (60%, 5,0 mg, 0,13 mmol). Po 15 min miešania sa pridal p-(tbutyldimetylsiloxy)benzylchiorid (29,7 mg) a reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C počas 4 h. Roztok sa ochladil, vylial do vody (5 ml) a prefiltroval sa. Tuhá látka sa rozpustila v MeOH (10 ml) a pridal sa AcCI (50 μΙ). Po 1 h sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozotrel s MeOH (2 x 1 ml), čím sa získal monoalkylovaný produkt (121), ktorý sa vysušil pod vákuom (8,9 mg, 23 %). 1H (DMSO-de) δ 13,24 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,0, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,75 (d, J =
8,2, 1H), 7,60 (zdanlivý t, J = 7,8, 1H), 7,40 (zdanlivý t, J = 7,8, 1H), 7,21 (d, J = 8,2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 4,72 (s, 2H). Odparením metanolových extraktov sa získal zvyšok, ktorý sa frakcionoval preparatívnou HPLC (45 % MeCN/H2O s 0,1 % TFA), čím sa získal dialkylovaný produkt (12m, 8,2 mg, 16 %). 1H (DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 9,36 (s, 2H), 9,14 (d, J = 8,0, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7, 1H), 7,93 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (zdanlivý t, J = 7,4, 1H), 7,49 (zdanlivý t, J = 7,4, 1H), 7,22 (d, J = 8,2, 2H), 6,83 (d, J =
8.2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 6,61 (d, J = 8,2, 2H), 6,15, (s, 2H), 4,75 (s, 2H).
Príklad 159
Príprava 12n
Postup opísaný pre 12a sa opakoval s 5-metylindolom namiesto indoiu. 13C NMR (DMSO-de) δ 171,3, 170,6, 149,3, 145,1, 139,0, 138,8, 130,6, 130,2, 129,4, 125,8, 124,4, 121,6, 121,1, 119,3, 116,2, 114,2, 112,3, 21,6. 1H NMR (DMSO-de) δ 13,07 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,8, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,8, 1H), 7,61 (d, J =
8.3, 1H), 7,39 (d, J = 8,3, 1H), 2,50 (s, 3H).
181
Príklad 160
Príprava 12o
Syntéza opísaná pre 12a sa uskutočnila so 7-metylindolom namiesto indolu, čím sa získala látka 12o. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,7, 1H), 8,63 - 8,50 (m, 2H), 7,29 (d, J = 6,9, 1H), 7,20 (zdanlivý t, J = 7,6, 1 H), 2,53 (s, 3H). MS m/e 302 (M+H)+.
Príklad 161
Príprava 12p
Do zmesi imidu 12a (496 mg, 1,73 mmol) v DMF (30 ml) sa pridal NBS (341 mg, 192 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C počas 2 h. Pridal sa ďalší NBS (85 mg, 0,48 mmol) a zahrievanie pokračovalo 1 h. Pridal sa ďalší NBS (25 mg, 0,14 mmol) a zahrievanie pokračovalo 1 h. Reakčná zmes sa ochladila a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozotrel s 95 % EtOH (3 x 10 ml) a vysušil sa pod vákuom (479 mg, 76 %). 1H NMR (DMSO-d6) ô 13,25 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 5,6, 1 H), 8,38 (d, J = 5,6,1 H), 7,64 (s, 2H).
Príklad 162
Príprava 12q
Zmes bromidu 12p (17,1 mg, 0,047 mmol), PdCI2(PPh3)2 (3,2 mg, 0,005 mmol), NaOAc (22,5 mg) a metoxyetanolu (2 ml) sa prebublala CO a zahrievala sa na 150 °C v priebehu 2 h. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala cez vrstvu celitu pomocou MeOH (3 x 1 ml) a objem filtrátu sa zredukoval na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozotrel s vodou (3x10 ml), vysušil sa pod vákuom a vyčistil sa preparatívnou HPLC (30 % MeCN/H2O s 0,1 % TFA, 3,1 mg, 17 %). 1H NMR (DMSO-d6) ô 13,77 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,6, 1H), 8,67 (d, J = 5,6, 1H), 8,21 (d, J = 7,5,1 H), 7,88 (d, J = 7,4, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H). MS m/e 390 (M+H)+.
182
Príklad 163
Príprava 12r
Do zmesi imidu 12q (20,1 mg, 0,052 mmol) v THF (2 ml) sa pridal 2 M roztok LiBH4 v THF (200 μΙ). Po 2 h sa reakčná zmes neutralizovala metanolom, vodou a potom 1 N HCI (5 kvapiek). Táto zmes sa neutralizovala vodným roztokom NaHCO3 a extrahovala sa do EtOAc. Organická vrstva sa premyla roztokom NaCl, vysušila sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Zvyšok sa vyčistil preparatívnou HPLC (25 % MeCN/H2O s 0,1 % TFA, 2,0 mg, 10 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1 H), 10,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6, 1H), 8,32 (d, J = 5,6, 1H), 7,97 (d, J = 7,5,1 H), 7,68 (d, J = 7,4, 2H), 6,44 (d, J = 6,5, 1H), 6,33 (d, J = 6,5, 1H), 4,30 (m, 2H),
3,51 (m, 2H), 3,16 (s, 3H). MS m/e 392 (M+H)+.
Príklad 164
Príprava 12s
Zmes bromidu 12p (21,2 mg, 0,058 mmol), PdCI2(PPh3)2 (4,6 mg, 0,007 mmol), 2(tributylstanyl)tiofénu (75 μΙ) a DMF (2 ml) sa zahrievala na 100 °C počas 20 h. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala cez vrstvu celitu pomocou DMF (3x1 ml) a objem filtrátu sa zredukoval na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozotrel s éterom (3x3 ml) a pentánom (10 x 2 ml) a vysušil sa pod vákuom (8,1 mg, 38 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,7, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,91 (d, J = 8,3,1 H), 7,78 (d, J = 8,3, 2H), 7,53 (d, J = 4,9, 1H), 7,48 (d, J = 3,0, 1H), 7,16 (zdanlivý t, J = 4,2, 1H).
Príklad 165
Príprava 12t
Zmes bromidu 12p (15,1 mg, 0,041 mmol), PdCI2(PPh3)2 (4,6 mg, 0,007 mmol), 2(tributylstanyl)-l-metylpyrolu (55 μΙ) a DMF (2 ml) sa zahrievala na 100 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala cez vrstvu celitu pomocou DMF (3 x 1 ml) a objem filtrátu sa zredukoval na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozotrel s éterom (3x3 ml) a pentánom (10 x 2 ml) a vyčistil sa chromatografiou (silikagél, 7 % MeOH v CH2CI2l) (3,8
183 mg, 25 %). 1H NMR (DMSO-de) δ 13,26 (s, 1 H), 11,43 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,86 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H). MS m/e 367 (M+H)+.
I
Príklad 166
Príprava 12u
Zmes bromidu 12p (21,5 mg, 0,059 mmol), PdCI2(PPh3)2 (4,6 mg, 0,007 mmol), 4(tributylstanyl)pyridínu (100 μΙ) a DMF (2 ml) sa zahrievala na 110 °C počas 12 h. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala cez vrstvu celitu pomocou DMF (3x1 ml) a objem filtrátu sa zredukoval na rotačnej odparke. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou (silikagél, 20% MeOH v CH2CI2) (1,8 mg, 8%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1H),
11,20 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,83 (dd, 1 H), 7,52 (d 1 H), 7,66 (m, 2H). MS m/e 365 (M+H)+.
Príklady 166a - 166d
Príprava 12v - 12y
Nasledujúce zlúčeniny 12v - 12y boli pripravené podobným spôsobom, ako je opísané v príkladoch 147 - 166.
Tabuľka 16
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
166a | 12v | 402 (M+H) |
166b | 12w | 386 (M+H) |
166c | 12x | 427 (M+H) |
166d | 12y | 385 (M+H) |
184
Príklad 166e
Údaje pre 12z
Zlúčenina 12z bola pripravená podobným spôsobom, ako je opísané v príkladoch 147-166. 1H-NMR (DMSO-d6) Ô 13,4 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,7 Hz 1H), 8,54, (d, J = 5,7 Hz 1 H), 7,84 (s, 1H), 7,83-7,67 (m, 2H), 7,66 (d, J =
15,8 1H), 7,0 (m, 1H), 6,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H).
Príklad 166f
Údaje pre 12aa
Zlúčenina 12aa bola pripravená podobným spôsobom, ako je opísané v príkladoch 147-166. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,5 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,8 Hz 1H), 8,53, (d, J = 5,8 Hz 1H), 8,0-7,3 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,4 (d, J = 16,6 Hz, 1H).
Príklad 166g
Údaje pre 12ab
Zlúčenina 12ab bola pripravená podobným spôsobom, ako je opísané v príkladoch 147 - 166. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,3 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,6 Hz 1H), 8,54, (d, J = 5,1 Hz 1H), 8,01 (d, J =10,1, 1H), 7,92 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0, 1H), 7,34 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H).
Príklad 166h
Údaje pre 12ac
Zlúčenina 12ac bola pripravená podobným spôsobom, ako je opísané v príkladoch 147 - 166. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,4 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,8 Hz 1H), 8,61-8,50 (m, 2H), 8,01 (d, J = 10,1, 1H), 7,85 (d, J = 10,1, 1H), 7,807,25 (m, 5H).
185
Príklad 167
Príprava 13a
Do zmesi imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) v acetóne (7 ml) sa pridal Mel (250 μΙ). Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke, zvyšok sa rozpustil v MeOH (7 ml) a pridal sa k nemu NaBH4 (15,2 mg, 0,4 mmol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes neutralizovala pridaním 1 N HCI (5 ml) a ohriala sa na 50 °C. Zmes sa neutralizovala vodným NaHCO3, extrahovala sa do EtOAc, premyla sa postupne vodou a roztokom NaCl a vysušila sa nad MgSO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozotrel s éterom (3x3 ml) a vysušil pod vákuom (14,9 mg, 49%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 10,96 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,49 (zdanlivý t, J =7,3, 1H), 7,25 (zdanlivý t, J = 7,3, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,25 3,00 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). MS m/e 306 (M+H)+.
Príklad 168
Príprava 13b
Do zmesi imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) v acetóne (7 ml) sa pridal benzylbromid (300 μΙ). Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozotrel s éterom (3x2 ml). Táto tuhá látka sa rozpustila v MeOH (7 ml) a pridal sa NaBH4 (15,2 mg, 0,4 mmol). Po 3,5 hodinách miešania sa reakčná zmes neutralizovala pridaním 1 N HCI (5 ml) a ohriala sa na 50 °C. Zmes sa neutralizovala vodným NaHCO3, extrahovala sa do EtOAc, premyla sa postupne vodou a roztokom NaCl a vysušila sa nad MgSO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa vyčistil preparatívnou HPLC (45 % MeCN/H2O s 0,1 % TFA, 6,5 mg, 17 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 - 7,20 (séria m, 8H), 4,05 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,44 - 3,10 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H). MS m/e 382 (M+H)+.
186
Príklad 169
Príprava 14
Na benzofurán sa pôsobilo butyllítiom v éteri a potom cyklopentanónom. Získaný alkohol sa dehydratoval kyselinou toluénsulfónovou v toluéne, čím sa získal 2cyklopenten-1-ylbenzofurán. Pôsobením maleimidu sa získal cykloadukt, ktorý sa aromatizoval pôsobením tetrachlórchinónu. 1H NMR (DMSO-de) δ 11,29 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,30 (kvintet, 2H). MS m/e 276 (M-H)'.
Príklad 169a
Príprava 14a
Látka 14a sa pripravila podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 62j, vychádzajúc zo 6-metoxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu, čím sa získala titulná zlúčenina. MS m/e 305 (m-1)+.
Príklad 169b
Príprava 14b
Látka 14b sa pripravila podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 62j, vychádzajúc zo 4-metoxy-2-(1-hydroxycyklopentyl)indolu, čím sa získala titulná zlúčenina. MS m/e 305 (M-H).
Príklad 170
Príprava 15
Táto zlúčenina sa syntetizovala z benzotiofénu podľa rovnakého postupu ako zlúčenina 14. 1H NMR (DMSO-de) δ 11,36 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,31 (kvintet, 2H). MS m/e 292 (M-H);
187
Príklady 170a - 170η
Príprava 15a - 15n
Karbonátovy intermediát: Zlúčenina 2ao (0,55 g, 1,9 mmol) a bis (4nitrofenyl)karbonát (1,4g, 3,76 mmol) sa zmiešali v zatavenej reakčnej ampulke a zahrievali sa na 140 °C počas 20 minút. Tuhá látka sa rozotrela s éterom a oddelila, čím sa získalo 0,83 g. MS m/e 456 (M-H).
Karbamáty: Zmes amínu (0,09 mmol) a nitrofenylkarbonátového intermediátu (0,18 mmol) v suchom THF (2 ml) pod dusíkom sa zahrievala na 80 °C počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa nakoncentrovalo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozotrel s éterom a produkt sa oddelil.
Tabuľka 17
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
170a | 14a | 404 (M-H) |
170b | 14b | 417 (M-H) |
170c | 14c | 392 (M-H) |
170d | 14d | 442 (M-H) |
170e | 14e | 459 (M-H) |
170f | 14f | 425 (M-H) |
170g | 14g | 439 (M-H) |
170h | 14h | 453 (M-H) |
170i | 14i | 425(M-H) |
170j | 14j | 402 (M-H) |
170k | 14k | 404 (M-H) |
1701 | 141 | 419(M-H) |
170m | 14m | 447 (M-H) |
188
Príklad | Zlúčenina | Hmotnostné spektrum (m/e) |
170η | 14η | 439 (M-H) |
189
Claims (34)
- PATENTOVÉNÁROKYZlúčenina vzorca laE (la) kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3),CH2, CHRj, CHR'CHRT cr3r4,C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboC3 až C5 heteroaryl;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:190 substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;J jeJ3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle191 karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2;s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O) a Y a Z spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný indol-2,3-diyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde J3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl.
- 4. Zlúčenina vzorca llaa192RI ζΝχ.(llaa) kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3),CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οε heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo193 substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J;J jeJ3-(J2)n-(J1)m· kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; a194J3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxý, heteroaryi alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2;D1 a D2 je navzájom nezávisleN(X1), N(X2), C(R1)(X1), C(R1)(X2), C(=O), S alebo O; aX1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryi, kde tento substituovaný heteroaryi má aspoň jeden substituent J; aleboX1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;195 substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde J3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 4, kdeA a B je navzájom nezávisleC(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3);E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C5 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J; aG jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 4, kdeA a B je navzájom nezávisleC(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3); a196E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J.
- 8. Zlúčenina vzorca llbb kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3),CH2, CHR3, chr3chr4, cr3r4,C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;197 substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.J jeJ3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;198J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónové kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2;D1 a D2 je navzájom nezávisleC(X1), C(X2) alebo N; aX1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J,199 substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboX1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J;s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O) a D1 a D2 sú C(X1) alebo C(X2), kde X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný fenyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde J3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 8, kdeA je C(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3);B je C(=O); aE a F je navzájom nezávisleCH3; aleboE a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl.200
- 11. Zlúčenina podľa nároku 8, kdeAjeC(=O);B je CH2; aE a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 8, kdeA a B je navzájom nezávisleC(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3); aE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C5 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J; aG jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 8, kdeA a B je navzájom nezávisleC(=O), CH2, CH(OR3) alebo CH(SR3); aE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria:201 substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O) a keď A a B sú C(=O), D1 a D2 sú C(X1) alebo C(X2), kde X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný fenyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
- 14. Zlúčenina vzorca Hla kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4, C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo202E a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci v rámci štruktúry kruhu aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle203 vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.J jeJ3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2; aX1 a X2 je navzájom nezávisle vodík, halogén, skupina J, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J,204 substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboX1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J;s výhradami, že ked jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O), X1 a X2 spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria nesubstituovaný fenyl a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde J3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 14, kde X1 a X2 sú substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J.
- 18. Zlúčenina podľa nároku 14, kde A a B sú nezávisle C(=O) alebo CH2.205
- 19. Zlúčenina podľa nároku 14, kde E a F vzaté spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl; X1 a X2 sú substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jeden substituent J; a A a B sú nezávisle C(=O) alebo CH2.
- 20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl je pyridyl alebo pyrimidyl; a A a B sú C(=O).
- 21. Zlúčenina vzorca IVaRJ (IVa) kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3),CH2i CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;206 substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloaikyl, kde tento substituovaný heterocykloaikyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloaikyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloaikyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;VjeN(R1), O alebo S;R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, nižší arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J;formyl; acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.J je207J3-(J2)n-(J1)m. kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2;s výhradami, že keď jedno z A a B je C(=O) a E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria fenyl, potom druhé z A a B je iné ako C(=O), a keď A a B sú C(=O), V je NH, J a R2 je vodík, potom E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria skupinu inú ako nesubstituovaný imidazol alebo N-metylimidazol.
- 22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde J3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej.
- 23. Zlúčenina podľa nároku 21, kde V je N(R1); skupiny E a F vzaté spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria C5 cykloalkyl; a A a B sú nezávisle C(=O) alebo CH2.
- 24. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.208
- 25. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 2 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 26. Spôsob inhibície aktivity PARP, VEGFR2 alebo MLK3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kontaktovanie PARP, VEGFR2 alebo MLK3 so zlúčeninou vzorca la kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3),CH2, CHR3, chr3chr4, cr3r4,C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria:substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboC3 až C5 heteroaryl:E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; alebo209E a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οθ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J,I formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;J jeJ3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;210J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C? cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy: aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
- 27. Spôsob liečby alebo prevencie neurodegeneratívnej choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcoviABYE z F (la) kdeA a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, CHR3, chr3chr4, cr3r4,211C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryi, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryi má aspoň jeden substituent J; aleboC3 až C5 heteroaryi;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryi, kde tento substituovaný heteroaryi má aspoň jednu skupinu J;R2 je212 vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;J jeJ3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.213
- 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že neurodegeneratívnou chorobou je Parkinsonova, Huntingtonova alebo Alzheimerova choroba.
- 29. Spôsob liečby traumatických poranení centrálnej nervovej sústavy alebo prevencie neurónovej degradácie spojenej s traumatickými poraneniami centrálnej nervovej sústavy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3),CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboC3 až C5 heteroaryl;E a F je navzájom nezávisle214 nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οβ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;J je:215J3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle O alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónové kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
- 30. Spôsob liečby cerebrálnej ischémie, srdcovej ischémie, zápalu, endotoxického šoku alebo diabetes, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcoviR'NABY z F (la)E kdeA a B je navzájom nezávisle216C(=0), CH(OR3), CH(SR3),CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4 C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je. monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboC3 až C5 heteroaryl;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οθ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo217 substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;J jeJ3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, sira, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester218 kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
- 31. Spôsob potlačenia tvorby ciev u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4,C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboC3 až C5 heteroaryl;219E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinú J;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;220J jeJ3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
- 32. Spôsob liečby bunkových proliferatívnych porúch, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcoviBAYEZ F (la) kde,A a B je navzájom nezávisle221C(=0), CH(OR3), CH(SR3), ch2, chr3, chr3chr4, cr3r4, C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboC3 až C5 heteroaryl;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až C6 heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo222 substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;J jeJ3-(J2)n-(J1)m, kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester223 kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloaikyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
- 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že bunkovými proliferatívnymi pouchami sú tuhé nádory, diabetická retinopatia, intraokulánre neovaskuiárne syndrómy, makulárna degenerácia, reumatoidná artritída, psoriáza alebo endometrióza.
- 34. Spôsob liečby rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca la cicavcovi kde,A a B je navzájom nezávisleC(=O), CH(OR3), CH(SR3),CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4,C(=O)NR3, N=CR3,SO alebo SO2;Y a Z spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento aryl je monocyklický alebo bicyklický a tento substituovaný aryl má aspoň jeden substituent J;224 substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický heteroaryl, kde tento substituovaný bicyklický heteroaryl má aspoň jeden substituent J; aleboC3 až C5 heteroaryl;E a F je navzájom nezávisle nižší alkyl; aleboE a F spolu s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný C4 až C7 cykloalkyl, kde tento substituovaný cykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný C3 až Οθ heterocykloalkyl, kde tento substituovaný heterocykloalkyl má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkyl endocyklicky obsahujúci aspoň jednu skupinu G, kde tento substituovaný heterocykloalkyl obsahujúci G má aspoň jeden substituent J;substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde tento substituovaný aryl má aspoň jednu skupinu J; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde tento substituovaný heteroaryl má aspoň jednu skupinu J;R2 je vodik, nižší alkyl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J, formyl, acetyl, nižší alkanoyl, nižší alkanoyl majúci aspoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminokyselina alebo chránená aminokyselina;R3 a R4 je navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl, nižší alkyl majúci aspoň jeden substituent J alebo aryl majúci aspoň jeden substituent J.225G jeO, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 alebo NR3SO2;J jeJ3-(J2)n-(J1 )m. kde n a m je nezávisle 0 alebo 1;J1 a J2 je navzájom nezávisle karbonyl, nižší alkylkarbonyl, arylkarbonyl, karbonyloxy, sulfonyl, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, amido, nižší alkylamido, nižší dialkylamido, nižší alkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, amidino, guanidino, kyslík, síra, nižší alkoxy, nižší aryloxy, aralkoxy, nižší alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, sulfonylamido, alkylsulfonylamido, arylsulfonylamido, aminokyselina alebo chránená aminokyselina, aminokarbonyloxy, arylaminokarbonyloxy alebo heteroarylaminokarbonyloxy; aJ3 je vodík, halogén, hydroxy, tio, kyano, sulfónová kyselina, karboxyl, nižší alkyl, aryloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, fosfónová kyselina, nižší alkyl, nižší alkylester kyseliny fosfónovej alebo arylester kyseliny fosfónovej, aminokarbonyloxy, heteroaryl alebo heterocykloalkyl; a ktorékoľvek dve susedné skupiny J sa môžu spojiť za vzniku -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle O alebo NH a p je 1 alebo 2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20294700P | 2000-05-09 | 2000-05-09 | |
US09/850,858 US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2001-05-08 | Multicyclic compounds and the use thereof |
PCT/US2001/014996 WO2001085686A2 (en) | 2000-05-09 | 2001-05-09 | Multicyclic compounds and the use as inhibitors of parp, vegfr2 and mlk3 enzymes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK15802002A3 true SK15802002A3 (sk) | 2003-05-02 |
SK287591B6 SK287591B6 (sk) | 2011-03-04 |
Family
ID=26898160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1580-2002A SK287591B6 (sk) | 2000-05-09 | 2001-05-09 | Multicyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7122679B2 (sk) |
EP (3) | EP1754707B1 (sk) |
JP (1) | JP5156150B2 (sk) |
KR (1) | KR100832602B1 (sk) |
CN (2) | CN101560213B (sk) |
AT (3) | ATE482215T1 (sk) |
AU (1) | AU6132701A (sk) |
BG (1) | BG66036B1 (sk) |
BR (1) | BR0110993A (sk) |
CA (1) | CA2409758A1 (sk) |
CY (1) | CY1108722T1 (sk) |
CZ (2) | CZ304911B6 (sk) |
DE (3) | DE60143140D1 (sk) |
DK (1) | DK1754707T3 (sk) |
EA (1) | EA007868B1 (sk) |
ES (2) | ES2315789T3 (sk) |
HK (3) | HK1051369A1 (sk) |
HU (1) | HU229448B1 (sk) |
IL (1) | IL152663A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02010977A (sk) |
NO (1) | NO324256B1 (sk) |
NZ (1) | NZ522539A (sk) |
PL (1) | PL226805B1 (sk) |
PT (1) | PT1754707E (sk) |
SK (1) | SK287591B6 (sk) |
UA (1) | UA73773C2 (sk) |
WO (1) | WO2001085686A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200209065B (sk) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811992B1 (en) * | 1998-05-14 | 2004-11-02 | Ya Fang Liu | Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions |
US6476048B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-11-05 | Inotek Pharamaceuticals Corporation | Substituted phenanthridinones and methods of use thereof |
US6531464B1 (en) | 1999-12-07 | 2003-03-11 | Inotek Pharmaceutical Corporation | Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives |
US20060276497A1 (en) * | 2000-05-09 | 2006-12-07 | Cephalon, Inc. | Novel multicyclic compounds and the use thereof |
US7151102B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
EP1464645A1 (en) * | 2001-12-18 | 2004-10-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Indole derivative |
CA2483496A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) |
US7094798B1 (en) | 2002-04-26 | 2006-08-22 | Pfizer Inc | Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1) |
ATE491703T1 (de) | 2002-04-30 | 2011-01-15 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinonderivate |
GB0305681D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
US7449464B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
US7511065B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | Mixed lineage kinase modulators |
CN1905864B (zh) * | 2003-12-01 | 2011-04-06 | 库多斯药物有限公司 | 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂 |
CA2547077C (en) * | 2003-12-01 | 2015-11-03 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer |
PE20060285A1 (es) * | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
CN1980917B (zh) * | 2004-05-03 | 2014-02-12 | 詹森药业有限公司 | 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新的吲哚衍生物 |
JP5201995B2 (ja) | 2005-01-19 | 2013-06-05 | エーザイ インク. | ジアザベンゾ[デ]アントラセン−3−オン化合物、及び、parpの阻害方法 |
NZ587586A (en) * | 2005-07-18 | 2012-04-27 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
US8273735B2 (en) * | 2005-09-02 | 2012-09-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing benzazepine compounds or salts thereof |
EP1957477B1 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-07 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
EP2059802A4 (en) * | 2006-09-05 | 2010-09-08 | Bipar Sciences Inc | METHODS FOR DESIGNING PARP INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2008030891A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof |
CN101522609A (zh) * | 2006-09-05 | 2009-09-02 | 彼帕科学公司 | 癌症的治疗 |
TWI404716B (zh) | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮(phthalazinone)衍生物 |
CN101784268B (zh) * | 2006-11-20 | 2013-06-19 | 赛福伦公司 | 使用辐射敏化剂使肿瘤对辐射敏化的方法 |
CA2693694A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | University Of Massachusetts | Mixed lineage kinases and metabolic disorders |
KR20100059950A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-04 | 아스트라제네카 아베 | 프탈라지논 유도체 |
US8236802B2 (en) | 2007-10-03 | 2012-08-07 | Eisai Inc. | PARP inhibitor compounds, compositions and methods of use |
JP2011500684A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | ベンゾピロン系parp阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物 |
CN101917982B (zh) * | 2007-11-12 | 2013-03-20 | 彼帕科学公司 | 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌 |
CN101918003A (zh) * | 2007-11-12 | 2010-12-15 | 彼帕科学公司 | 单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌 |
AU2008333786A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and PARP inhibitors |
UY31603A1 (es) | 2008-01-23 | 2009-08-31 | Derivados de ftalazinona | |
AU2009212401A1 (en) * | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Bipar Sciences, Inc. | Methods of diagnosing and treating PARP-mediated diseases |
JP2010006717A (ja) * | 2008-06-24 | 2010-01-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロチエノ[2,3−e]インダゾール化合物 |
EP2346495B2 (en) | 2008-10-07 | 2023-05-24 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical formulation 514 |
WO2010082813A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Academisch Medisch Centrum Bij De Universiteit Van Amsterdam | Method of treating cancer |
AU2010289746B2 (en) | 2009-08-26 | 2016-07-07 | Cephalon, Inc. | Novel forms of a multicyclic compound |
WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
WO2011077502A1 (ja) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | 杏林製薬株式会社 | ジヒドロチエノ[2,3-e]インダゾール化合物 |
US8999985B2 (en) | 2010-12-02 | 2015-04-07 | Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. | Substituted phthalazin-1(2H)-ones, preparation processes and medical uses thereof |
US9771325B2 (en) | 2014-02-14 | 2017-09-26 | Council Of Scientific & Industrial Research | Tricyclic compounds and preparation thereof |
WO2015121876A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel tricyclic compounds and preparation thereof |
KR20170088894A (ko) | 2014-11-26 | 2017-08-02 | 세파론, 인코포레이티드 | Parp 억제제의 결정질 형태 |
TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
CN108138177B9 (zh) | 2015-07-23 | 2021-08-13 | 法国居里学院 | Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途 |
GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
WO2018022851A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Mitobridge, Inc. | Methods of treating acute kidney injury |
KR20190107656A (ko) | 2016-11-02 | 2019-09-20 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 항체-약물 콘주게이트 및 parp 억제제로 병용 치료 |
WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
CA3096127A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Akribes Biomedical Gmbh | A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
US20200407720A1 (en) | 2018-03-13 | 2020-12-31 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
US11874276B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
WO2021041532A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
GB201913030D0 (en) | 2019-09-10 | 2019-10-23 | Francis Crick Institute Ltd | Treatment of hr deficient cancer |
CN110862396B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-04 | 浙江工业大学 | 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法 |
EP4079726A4 (en) | 2019-12-16 | 2024-01-24 | Korea Research Institute of Chemical Technology | NEW PYRIMIDINE DERIVATIVE AND CORRESPONDING USE |
US20230348399A1 (en) | 2019-12-16 | 2023-11-02 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel pyrimidine derivative and use thereof |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN113636970B (zh) * | 2021-09-13 | 2023-05-23 | 河北康泰药业有限公司 | 一种异吲哚酮的化合物、制备方法及其应用 |
KR20230155351A (ko) | 2022-05-03 | 2023-11-10 | 한국화학연구원 | 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5177075A (en) | 1988-08-19 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process |
DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
GB2239013B (en) | 1989-11-01 | 1993-06-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Novel isoindole derivatives and salts thereof,processes for producing the same and antitumor agent comprising the same |
JP3025536B2 (ja) | 1990-12-27 | 2000-03-27 | 富山化学工業株式会社 | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 |
EP0573581A4 (en) | 1991-02-26 | 1994-06-29 | Arc 1 Inc | Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain |
US5298506A (en) * | 1992-05-08 | 1994-03-29 | Brigham And Women's Hospital | Use of guanylate cyclase inhibitors in the treatment of shock |
DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
GB9319297D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Indole derivatives |
US5587384A (en) | 1994-02-04 | 1996-12-24 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity |
AU1911095A (en) * | 1994-02-18 | 1995-09-04 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
GB9404485D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
ES2123873T3 (es) | 1994-08-04 | 1999-01-16 | Hoffmann La Roche | Pirrolocarbazol. |
US5705511A (en) | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
AU4889496A (en) | 1995-03-09 | 1996-10-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Pyrrolocarbazole derivatives |
JP2000516250A (ja) * | 1996-08-22 | 2000-12-05 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | インドロピロロカルバゾールの細胞毒性アミノ糖および関連する糖誘導体 |
AU4136197A (en) | 1996-09-09 | 1998-03-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Pyrrolocarbazole derivatives |
AU8784698A (en) | 1997-08-15 | 1999-03-08 | Johns Hopkins University, The | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
AU9298098A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
AU9298198A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
AU748887B2 (en) | 1998-02-12 | 2002-06-13 | Myriad Genetics, Inc. | Beta-sheet mimetics and methods relating to the use thereof |
AU758241B2 (en) | 1998-03-13 | 2003-03-20 | University Of British Columbia, The | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment |
JP2002515490A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Parp活性を抑制する縮合三環化合物 |
AU9297998A (en) | 1998-05-15 | 1999-12-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity |
AU3880399A (en) * | 1998-06-16 | 2000-01-05 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Octahydropyrrolo-(3,4-c)carbazoles useful as analgesic agents |
CN1879617A (zh) * | 1998-08-26 | 2006-12-20 | 赛福伦公司 | 调节多谱系激酶蛋白 |
US6841567B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
US6399780B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
-
2001
- 2001-05-08 US US09/850,858 patent/US7122679B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 HU HU0302385A patent/HU229448B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CN CN2009101354977A patent/CN101560213B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 PT PT05076862T patent/PT1754707E/pt unknown
- 2001-05-09 DK DK05076862T patent/DK1754707T3/da active
- 2001-05-09 AT AT08075834T patent/ATE482215T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 ES ES05076862T patent/ES2315789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 WO PCT/US2001/014996 patent/WO2001085686A2/en active Application Filing
- 2001-05-09 AT AT05076862T patent/ATE411997T1/de active
- 2001-05-09 EP EP05076862A patent/EP1754707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DE DE60143140T patent/DE60143140D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 AU AU6132701A patent/AU6132701A/xx active Pending
- 2001-05-09 JP JP2001582287A patent/JP5156150B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 AT AT01935215T patent/ATE315039T1/de active
- 2001-05-09 CA CA002409758A patent/CA2409758A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-09 MX MXPA02010977A patent/MXPA02010977A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 EP EP08075834A patent/EP2050750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 IL IL15266301A patent/IL152663A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CZ CZ2002-3679A patent/CZ304911B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 SK SK1580-2002A patent/SK287591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 ES ES01935215T patent/ES2256238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CZ CZ2011-756A patent/CZ305350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 EA EA200201183A patent/EA007868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 PL PL363167A patent/PL226805B1/pl unknown
- 2001-05-09 BR BR0110993-6A patent/BR0110993A/pt active Search and Examination
- 2001-05-09 EP EP01935215A patent/EP1294725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DE DE60116485T patent/DE60116485T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 NZ NZ522539A patent/NZ522539A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CN CNB018120695A patent/CN100554268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 DE DE60136305T patent/DE60136305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 KR KR1020027015062A patent/KR100832602B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 UA UA2002129794A patent/UA73773C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209065A patent/ZA200209065B/en unknown
- 2002-11-08 NO NO20025376A patent/NO324256B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-05 BG BG107355A patent/BG66036B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-22 HK HK03103639A patent/HK1051369A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-19 HK HK07104126.2A patent/HK1097841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-16 CY CY20091100056T patent/CY1108722T1/el unknown
- 2009-08-14 HK HK09107488.5A patent/HK1129381A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7122679B2 (en) | Multicyclic compounds and the use thereof | |
US8716493B2 (en) | Multicyclic compounds and the use thereof | |
AU2007261305B2 (en) | Fused (d)pyridazin-7-ones | |
AU2001261327B2 (en) | Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes | |
ES2351268T3 (es) | Compuestos multicíclicos y su uso como inhibidores de enzimas parp, vegfr2 y mlk3. | |
AU2001261327A1 (en) | Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190509 |