CN1440409A

CN1440409A - 作为parp、vegfr2和mlk3酶的抑制剂的多环化合物及用途

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Publication number: CN1440409A
Application number: CN01812069A
Authority: CN
Inventors: 马克·A·阿托尔; 罗恩·比霍夫斯基; 桑卡尔·查特吉; 德里克·邓恩; 罗伯特·L·赫德金斯
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2003-09-03
Anticipated expiration: 2021-05-09
Also published as: HK1129381A1; BG107355A; EP1754707B1; AU6132701A; ES2315789T3; HU229448B1; US20020028815A1; IL152663A0; CZ304911B6; NZ522539A; CZ305350B6; EP2050750A2; PL226805B1; ZA200209065B; DK1754707T3; JP5156150B2; KR100832602B1; EP2050750B1; KR20030007603A; CY1108722T1

Abstract

本发明涉及介导酶活性的式(Ia)的新型多环分子。具体而言，该化合物可有效治疗涉及PARP、VEGFR2和MLK3酶活性的疾病或症状，包括例如神经变性疾病、炎症、局部缺血和癌症。

Description

作为PARP、VEGFR2和MLK3酶的抑制剂的多环化合物及用途

发明领域

本发明涉及新型多环化合物及其用途。更具体而言，本发明涉及新型多环化合物以及它们在例如酶活性介导上的用途。

发明背景

多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP，又称多腺苷二磷酸核糖合成酶或PARS)为催化多腺苷二磷酸核糖链从NAD⁺合成的核酶，其作为DNA修复过程的一部分，是对单链DNA断裂的反应(de Murcia等，Trends Biochem.Sci.1994，19，172；Alvarez-Gonzalez等，Mol.Cell.Biochem.1994，138，33.)。用于腺苷二磷酸核糖基化的染色质相关的蛋白底物包括组蛋白、DNA代谢酶和PARP自身，在表面谷氨酸残基上修饰。PARP催化一个腺苷二磷酸核糖单位与蛋白附着(起始)，接着通过2′-1″糖苷键聚合多达200个腺苷二磷酸核糖单体(延伸)。此外，PARP催化多聚体以较低频率枝化。

PARP在DNA修复过程中的作用未完全限定。PARP与缺口双链DNA的结合提示通过短暂阻断DNA复制或重组可促进修复过程。随后的PARP的多腺苷二磷酸核糖基化可导致引入大量的负电荷，诱发修饰蛋白与DNA的排斥。然后染色质结构变得松弛，增强了DNA修复酶接近损伤位点。

假设PARP对细胞损伤或应力反应的过度活化导致细胞死亡(Sims等，Biochemistry，1983，22，5188；Yamamoto等，Nature 1981，294，284)。由DNA链断裂导致的PARP活化可被氧化氮(NO)或各种活性氧中间体介导。当DNA损伤程度大时，PARP可催化大量的多腺苷二磷酸核糖基化，以减少NAD⁺的细胞水平。由于细胞通过NAD⁺的再合成试图维持动态平衡，因而ATP水平突然降低(这是因为一个NAD⁺分子的合成需要四个ATP分子)，而且细胞可能会因为能量储存减少而死亡。

已有报道，PARP活化在大量病态的细胞死亡中发挥作用，这暗示PARP抑制剂在这些状况中具有治疗功效。在大鼠中的病灶性大脑局部缺血之后，已观察到增强的多腺苷二磷酸核糖基化，这与中风中的PARP活化一致(Tokime等，J.Cereb.Blood Flow Metab.1998，18，991)。公布的药理学和遗传学数据的实体支持了PARP抑制剂在大脑局部缺血或中风之后将是神经保护性的这种假设。PARP抑制剂防御大鼠大脑皮层培养物中的NMDA-或NO-诱导的神经毒性(Zhang等，Science，1994，263，687；Eliasson等，Nature Med.，1997，3，1089)。根据所观察到的系列化合物对神经的保护程度可直接将它们的活性等同于PARP抑制剂。

在中风的动物模型中，PARP抑制剂也可表现出神经保护性功效。在病灶性大脑局部缺血的大鼠模型中，在局部缺血起始前2小时和起始后2小时腹膜内给药(10mg/kg)之后，强有力的PARP抑制剂DPQ(3，4-二氢-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-异喹啉酮)(Suto等，美国专利号5,177,075)使梗塞体积减少了54％(永久的MCAo和90分钟两边的普通颈动脉闭塞)(Takahashi等，Brain Res.，1997，829，46)。在采用缝合线方法MCA闭塞2小时之后，向脑室内施用较弱的PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，小鼠中的梗塞体积降低了47％(Endres等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1997，17，1143)。局部缺血24小时后用3-AB处理也增强了功能恢复，削弱了局部缺血组织中NAD⁺水平的降低，并且降低了多腺苷二磷酸核糖多聚体的合成，正如免疫组织化学所确定。相类似，3-AB(10mg/kg)显著减少了大鼠病灶性局部缺血的缝合闭塞模型中的梗塞体积(Lo等，Stroke，1998，29，830)。在大鼠局部缺血的永久性中脑动脉闭塞模型中也观察到了3-AB(3-30mg/kg，脑室内(i.c.v.))的神经保护作用(Tokime等，J.Cereb.BloodFlow Metab.，1998，18，991)。

其中PARP基因已被制成非功能性的小鼠(Wang，Genes Dev.1995，9，509)，可用于帮助确认PARP在神经变性中的作用。由于NMDA、NO或缺氧-葡萄糖的神经毒性在来自PARP^-/-小鼠的初级大脑皮层培养物中实际上被取消(Eliasson等，Nature Med.，1997，3，1089)。在局部缺血的小鼠缝合线模型中，观察到PARP^-/-小鼠中的梗塞体积减少了80％，而在PARP^+/-小鼠中减少了65％。Endres等(1997)报道了在PARP^-/-小鼠中梗塞体积减少了35％，而在PARP^+/-动物中减少了31％。除了神经保护外，PARP^-/-小鼠表明在神经学得分上的改进并且显示在局部缺血后NAD⁺水平的增加。

还有临床前的证据暗示PARP抑制剂在治疗帕金森氏病中可能是有效的。这是因为黑质中多巴胺能神经元的损失是帕金森氏病的标志。用神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理实验动物或人再现了多巴胺能神经元的丧失和帕金森氏病的颤动症状。MPTP激活了黑质中的PARP，但缺乏PARP的小鼠对MPTP的神经变性作用具有抗性(Mandir等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，5774)。同样据报道，在给小鼠施用MPTP之后，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺减少了纹状体中NAD⁺的损失(Cosi等，Brain Res.，1998，809，58)。

PARP的活化已牵涉到功能欠缺，这些欠缺可从外伤性脑损伤和脊髓损伤中产生。在外伤性脑损伤的受控皮层影响模型中，PARP^-/-小鼠与PARP^+/-小鼠比较显示显著提高了运动和识别功能(Whalen等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1999，19，835)。过亚硝酸盐(Peroxynitrite)的产生和PARP的活化已在脊髓损伤大鼠中得到证实(Scott等，Ann.Neurol.，1999，45，120)。这些结果暗示PARP的抑制剂可提供保护避免在头部或脊柱创伤后功能丧失。

在局部缺血和再灌注之后，作为细胞死亡介体的PARP的作用可能不限于神经系统。就此而论，近期的出版物报道了各种结构不同的PARP抑制剂，包括3-AB和相关化合物，在兔子心脏局部缺血和再灌注之后减少了梗塞大小(Thiemermann等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1997，94，679)。在分离的灌注兔子心脏模型中，在全身局部缺血和再灌注之后，PARP抑制减少了梗塞体积和收缩性功能紊乱。局部缺血和再灌注之后，骨骼肌的坏死也由PARP抑制剂减少。据Zingarelli和其同事报道，在大鼠心肌局部缺血/再灌注模型中，3-AB具有相似的心脏保护作用(Zingarelli等，Cardiovascular Research，1997，36，205)。这些体内结果得到了培养的大鼠心肌细胞实验数据的进一步支持(Gilad等，J.Mol.Cell Cardiol.，1997，29，2585)。在用氧化剂如过氧化氢、过亚硝酸盐和氧化氮供体处理之后，观察到PARP抑制剂(3-AB和尼克酰胺)保护心肌细胞避免线粒体呼吸减少。近来证实，在心肌局部缺血和再灌注之后，小鼠中PARP的遗传破坏提供了延迟的细胞损伤保护以及炎性介体的产生(Yang等，Shock 2000，13，60)。这些数据支持在心肌梗塞之后施用PARP抑制剂能有助于阳性结果的假设。PARP抑制剂特别有用的应用也许包括与治疗一致的施用，所述治疗设计成再灌注受影响的心脏面积，包括血管形成术或凝块溶解药物如tPA。

PARP活性也牵连到各种炎性疾病中发生的细胞损伤。通过促炎刺激物的巨噬细胞的活化可导致产生氧化氮和超氧阴离子，它们组合生成过亚硝酸盐，导致形成DNA单链断裂和PARP的活化。PARP作为炎性疾病介体的作用得到了在众多动物模型中使用PARP^-/-小鼠或PARP抑制剂的实验支持。例如，受到胶原蛋白诱导的关节炎的小鼠的关节含有硝基酪氨酸，这与过亚硝酸盐的生成一致(Szabo等，J.Clin.Invest.，1998，100，723)。PARP抑制剂5-吲哚-6-氨基-1，2-苯并吡喃酮在这些动物中减少了关节炎的发生率和严重性，降低了坏死的严重性和滑膜增生，如组织学检查所显示。在急性局部炎症的角叉藻聚糖诱导的胸膜炎模型中，3-AB抑制了炎性过程的组织学损伤、胸膜形成和单核细胞渗入特性(Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacology，1998，342，67)。

来自啮齿动物肠模型的结果暗示PARP活化可能涉及到炎性肠病的发病机理(Zingarelli等，Gastroenterology，1999，116，335)。将三硝基苯磺酸施用到肠腔中引发粘膜侵蚀、嗜中性粒细胞渗入以及硝基酪氨酸的出现。PARP基因的缺失或由3-AB导致的PARP的抑制降低了组织损伤并削弱了嗜中性粒细胞的渗入以及硝基酪氨酸的形成，这暗示PARP抑制剂可用于治疗炎性肠病。

PARP在内毒素休克的模型中内皮功能紊乱的发病机理中的作用已被提出(Szabo等，J.Clin.Invest.，1997，100，723)。这是因为PARP抑制或PARP的遗传缺失可防止在用过亚硝酸盐处理内皮细胞之后出现的线粒体呼吸的降低。

PARP活化参与了由选择性β细胞毒素链脲菌素(SZ)起始的实验性糖尿病的诱导。DNA的实质性断裂可由SZ诱导，导致PARP活化以及细胞能量存储的缺失，如上Yamamoto等(1981)所述。在衍生自PARP^-/-小鼠的细胞中，与活性氧中间体的接触导致减弱的NAD⁺缺失以及相对于野生型细胞增强的细胞存活能力(Heller等，J.Biol.Chem.1995，270，11176)。在用3-AB处理的野生型细胞中观察到相似的影响。随后对用SZ处理的小鼠的研究显示PARP基因的缺失提供了防止β细胞的丧失(Burkart等，Nature Med.，1999，5，314；Pieper等，Proc.Nat.Acad.Sci.1999，96，3059)。这些观察支持了PARP抑制剂在治疗I型糖尿病中可能具有治疗实用性的假设。

PARP抑制剂另一个潜在的治疗实用性涉及辐射的抗肿瘤活性的增强或DNA损伤的化疗剂(Griffin等，Biochemie，1995，77，408)。由于多腺苷二磷酸核糖基化发生在对这些治疗的反应中，而且是DNA修复过程的一部分，因此，期待PARP抑制剂可提供协同效应。

如同PARP，蛋白激酶在细胞控制中发挥着关键作用。具体而言，已知激酶参与了细胞生长和分化。蛋白激酶的歧变表达或突变已显示导致不受控的细胞增殖，如恶性肿瘤生长，和发育过程中的各种缺陷，包括细胞迁移和入侵；以及血管生成。所以，蛋白激酶对疾病和与异常细胞增殖相关的失调中细胞增殖的控制、调节和调整是至关重要的。蛋白激酶作为靶子也已涉及到中枢神经系统失调疾病如阿尔茨海默氏病，炎性疾病如牛皮癣、骨病如骨质疏松症、动脉硬化症、再狭窄、血栓症、代谢性失调如糖尿病、以及感染疾病如病毒和真菌感染。

涉及激酶调节研究最普通的途径之一是从细胞表面上的受体到细胞核的细胞信号传递。总的来说，表达模式、配体可用性以及由特定受体激活的下游信号转导途径的排列确定了各个受体的功能。途径的一个例子包括级联激酶，其中生长因子受体酪氨酸激酶的成员通过磷酸化作用将信号传递给其他激酶如Src酪氨酸激酶，以及Raf、Mek和Erk丝氨酸/苏氨酸激酶家族。这些激酶中的各个激酶由若干个发挥相关但不同功能的作用的家族成员代表。生长因子信号途径的调节的丧失在癌症以及其他病态中经常出现(Fearon，Genetic Lesions inHuman Cancer，Molecular Oncology，1996，143-178)。

一条受体酪氨酸激酶信号途径包括血管内皮生长因子(VEGF)受体激酶。VEGF与受体VEGFR2的结合已经显示影响细胞增殖。例如，VEGF与主要在内皮细胞上表达的VEGFR-2/fit-1受体的结合导致受体二聚化以及导致新血管生长的复合体级联的起始(Korpelainen和Alitalo，Curr.Opin.Cell.Biol.，1998，10，159)。由VEGFR酪氨酸激酶抑制所导致的新血管形成的抑制在各种疾病中具有实用性，包括治疗实体瘤、糖尿病性视网膜病以及其他眼内新血管综合症、斑点变性、风湿性关节炎、牛皮癣以及子宫内膜异位。

其他激酶信号转导是应力激活的蛋白激酶(SAPK)途径(Ip和Davis，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，205)。在对刺激物如细胞因子、渗透压休克、热休克或其他环境应力的反应中，该途径被激活并且观察到c-jun N末端激酶(JNKs)的Thr-Pro-Tyr基序内苏氨酸和酪氨酸残基的双重磷酸化作用。磷酸化激活了JNKs用于随后的磷酸化以及各种转录因子的活化，包括c-jun、ATF2和ELK-1。

JNKs是促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，这些激酶由三种不同的基因jnk1、jnk2和jnk3编码，其可交替剪接产生不同的JNK同工型(Gupta等，EMBO J.，1996，15，2760)。这些同工型在与它们的靶底物相互作用以及使其磷酸化的能力上有区别。HNK的活化由两个MAPK激酶(MAPKK)MKK4和MKK7进行。MKK4是JNK以及另外的MAPK和p38的激活剂，而MKK7是JNK的选择性激活剂。许多MAPKK激酶负责MKK4和MKK7的活化，包括MEKK家族以及混合的谱系激酶或MLK家族。MLK家族包含6个成员，包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK6、双重亮氨酸拉链激酶(DLK)和亮氨酸拉链携带激酶(LZK)。也已知MLK2为MST(Katoh等，Oncogene，1994，10，1447)。多激酶的提出是MAPKKK的上游，包括但不限于生发中心激酶(GCK)、造血先祖激酶(HPK)以及Rac/cdc42。途径内的特异性至少部分归因于支架蛋白，其结合级联的选择成员。例如JNK相互作用的蛋白-1(JIP-1)结合HPK1、DLK或MLK3、MKK7和JNK，导致增强JNK活化的模件(Dickens等，Science，1997，277，693)。

SAPK途径的活性的操作可具有大范围的作用，包括对各种前编程性细胞死亡刺激物的反应促进细胞死亡和细胞生存。例如，小鼠基因编码JNK3的遗传破坏对途径的负调节提供了抗红藻氨酸诱导发作的保护以及防止海马神经元的编程性细胞死亡(Yang等，Nature，1997，389，865)。相类似，JNK途径的抑制剂如JIP-1抑制了编程性细胞死亡(Dickens，同上)。相反，JNK途径的活性在一些情况下似乎是保护性的。其中已缺失MKK4的胸腺细胞显示对CD95-和CD3介导的编程性细胞死亡增加了灵敏度(Nishina等，Nature，1997，385，350)。MLK3的过量表达导致NIH 3T3成纤维细胞的转化(Hartkamp等，Cancer Res.，1999，59，2195)。

本发明的领域直接涉及调节SAPK途径的MLK成员以及促进细胞死亡或细胞生存的化合物的鉴定。MLK家族成员的抑制剂将预期导致细胞生存并且表明了在各种疾病的治疗活性，包括慢性神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′sdisease)以及急性神经状况如大脑局部缺血、外伤性脑损伤以及脊髓损伤。导致SAPK途径(JNK活性)的抑制的MLK成员的抑制剂也可显示对炎性疾病和癌症的活性。

另外的MAP激酶家族蛋白成员是p38激酶。该激酶的活化已牵涉到促炎细胞因子如IL-1和TNF的产生。所以，该激酶的抑制可提供对不调节的细胞因子产生涉及的病态的治疗。

由激酶介导的信号通过调节细胞循环过程也已表现出控制细胞生长、细胞死亡和细胞中的分化。称为依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)的激酶家族控制真核细胞循环的进展。CDK调节的控制的丧失是高增殖性疾病和癌症中的经常事件。

参与介导或维持特定病态的激酶的抑制剂代表对这些疾病的新型疗法。这些激酶的例子包括Src，raf，依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)1、2和4以及在癌症中的关卡激酶Chk1和Cds1，再狭窄中的CDK2或PDGF-R激酶，在阿尔茨海默氏病中的CDK5和GSK3激酶，骨质疏松症中的c-Src激酶，II型糖尿病中的GSK3激酶，炎症中的p38激酶，血管发生中的VEGFR 1-3和TIE-1和-2激酶，病毒感染中的UL97激酶，骨病和造血疾病中的CSF-1R激酶以及自身免疫疾病和移植排斥中的Lck激酶。

被描述为PARP或激酶抑制剂的各种化合物已在下列文献中报道，包括Banasik等，J.Biol.Chem.，1992，267，1569和Banasik等，Mol.Cell.Biochem.，1994，138，185。许多其他PARP抑制化合物已是多项专利的主题。例如，描述为PARP抑制剂的化合物公开在WO99/08680、WO 99/11622、WO 99/11623、WO 99/11624、WO 99/11628、WO 99/11644、WO 99/11645、WO 99/11649、WO 99/59973、WO 99/59975以及美国专利号5,587,384。

据述具有除PARP抑制以外活性的结构上相关的化合物公开在WO 99/47522，以及WO 96/28447。其他结构上相关的化合物、它们的合成和前体公开在Piers等，J.Org.Chem.，2000，65，530；Berlinck等，J.Org.Chem.，1998，63，9850；McCort等，Tetrahedron Lett.，1999，40，6211；Mahboobi等，Tetrahedron，1996，52，63 63；Rewcastle等，J.Med.Chem.，1996，39，918；Harris等，Tetrahedron Lett.，1993，34，8361，Moody等，J.Org.Chem.，1992，57，2105；Ohno等，Heterocycles，1991，32，1199；Eitel等，J.Org.Chem.，1990，55，5368；Krutosikova等，Coll.Czech.Chem.Commun.1988，53，1770；Muchowski等，Tetrahedron Lett.，1987，28，3453；Jones等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1984，2541；Noland等，J.Org.Chem.，1983，48，2488；Jones等，J.Org.Chem.，1980，45，4515；Leonard等，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，3987；Rashidan等，Arm.Khim.Zh.，1968，21，793；Abrash等，Biochemistry，1965，4，99，美国专利号5,728,709，美国专利号4,912,107，EP 0768311，JP 04230385，WO99/65911，WO 99/41276，WO 98/09967以及WO 96/11933。

由于在治疗性地处理神经变性失调、癌症以及其他PARP和激酶相关疾病中的潜在作用，PARP和激酶抑制剂是重要的一类化合物，需要进一步发现、考查和开发。尽管已知多种PARP和激酶抑制剂，但是它们中的许多存在问题，如毒性、差的溶解度和有限的功效，这些问题阻碍了实际的治疗用途并且妨碍了进一步开发成有效药物。因此，当前迫切需要新的PARP和激酶抑制剂用于治疗PARP以及激酶相关疾病。本发明针对这个目的以及其他重要的目的。

发明概述

本发明部分涉及新型多环化合物。具体而言，在一个实施方案中，

提供了式I的化合物：

其中式I的组成成员在下文详细描述。

本发明的另一方面涉及式Ia的化合物：

其中式Ia的组成成员下文详细公开。

本发明的另一方面涉及式IIa的化合物：

其中式IIa的组成成员下文详细公开。

本发明的进一步方面涉及式IIaa的化合物：

其中式IIaa的组成成员下文详细公开。

在本发明的另一实施方案中，提供了式IIb的多环化合物：

其中式IIb的组成成员下文详细公开。

在本发明的另一实施方案中，提供了式IIbb的多环化合物：

其中式IIbb的组成成员下文详细公开。

在本发明的另一实施方案中，提供了式III的化合物：

其中式III的组成成员下文详细公开。

在本发明的另一实施方案中，提供了式IIIa的化合物：

其中式IIIa的组成成员下文详细公开。

在本发明的另一实施方案中，提供了式IV的化合物：

其中式IV的组成成员下文详细公开。

在本发明的另一实施方案中，提供了式IVa的化合物：

其中式IVa的组成成员下文详细公开。

本发明进一步包括抑制PARP、VEGFR2或MLK3活性的方法，所述方法包括将所述PARP、VEGFR2或MLK3与式I的化合物接触：

其中：

A和B各自独立地是：

C(＝O)、CH(OR³)、CH(SR³)、CH₂、CHR³、CHR³CHR⁴、CR³R⁴、C(＝O)NR³、N＝CR³、SO或SO₂；

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

取代或未取代的芳基基团，其中所述芳基基团是单环或双环以及所述取代的芳基基团具有至少一个取代基J；

取代或未取代的双环杂芳基基团，其中所述取代的双环杂芳基基团具有至少一个取代基J；或C₃-C₅杂芳基基团；

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

取代或未取代的C₄-C₇环烷基基团，其中所述取代的环烷基基团具有至少一个取代基J；

取代或未取代的C₃-C₆杂环烷基基团，其中所述取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J；

环内包含至少一个基团G的取代或未取代的杂环烷基基团，其中所述包含G的取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J；

取代或未取代的芳基基团，其中所述取代的芳基基团具有至少一个基团J；或

取代或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个基团J；

R²是：

氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基；甲酰基；乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基酸或被保护的氨基酸；

R³和R⁴各自独立地是：

氢、低级烷基、芳基、具有至少一个取代基J的低级烷基或具有至少一个取代基J的芳基；

G是：

O、S、SO、SO₂、NR²、NR³、NR²CO、NR²CONR³、NR²SO₂或NR³SO₂；

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰氨基、低级烷基酰氨基、低级二烷基酰氨基、低级烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰氨基、烷基磺酰基酰氨基、芳基磺酰基酰氨基、氨基酸或被保护的氨基酸；和

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧羰基、烷氧羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯。

在本发明的另一方面，提供用于治疗或预防神经变性疾病的方法，所述方法包含给哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰氨基、低级烷基酰氨基、低级二烷基酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰氨基、烷基磺酰基酰氨基、芳基磺酰基酰氨基、氨基酸或被保护的氨基酸；和

J³是：

在本发明的进一步方面，提供了用于治疗外伤性中枢神经系统损伤或预防与外伤性中枢神经系统损伤相关的神经元变性的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明的另一方面，提供了用于治疗大脑局部缺血、心脏局部缺血、炎症、内毒素休克或糖尿病的方法，所述方法包括给哺乳动物施用药物有效量的式I的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是O或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明进一步方面，提供了用于抑制哺乳动物的血管形成的方法，所述方法包括给哺乳动物施用药物有效量的式I的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明的进一步方面，提供了用于治疗细胞增殖失调的方法，所述方法包括给哺乳动物施用药物有效量的式I的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明的另一方面，提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用药物有效量的式I的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

本发明进一步包括抑制PARP、VEGFR2或MLK3活性的方法，所述方法包括将所述PARP、VEGFR2或MLK3与式Ia的化合物接触：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰氨基、低级烷基酰氨基、低级二烷基酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰氨基、烷基磺酰基酰氨基、芳基磺酰基酰氨基、氨基酸、被保护的氨基酸、氨基羰氧基、芳氨基羰氧基或杂芳氨基羰氧基；和

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧羰基、烷氧羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯、膦酸芳基酯、氨基羰氧基、杂芳基或杂环烷基；和

任意两个相邻的J基团可结合形成-X-(CH₂)_p-X-，其中X独立地是O或NH，以及p是1或2。

本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防神经变性疾病的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明的进一步方面，提供了用于治疗外伤性中枢神经系统损伤或预防外伤性中枢神经系统损伤相关的神经元变性的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明的另一方面，提供了用于治疗大脑局部缺血、心脏局部缺血、炎症、内毒素休克或糖尿病的方法，所述方法包括给哺乳动物施用药物有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明的进一步方面，提供了用于抑制哺乳动物血管形成的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用药物有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明的进一步方面，提供了用于治疗细胞增殖失调的方法，所述方法包括给哺乳动物施用药物有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

在本发明的另一方面，提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用药物有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

附图简要说明

图1是包括本发明范围内化合物及其前体的流程图。

图2表示制备本发明范围内化合物的常规合成路线。

图3表示制备本发明范围内化合物的另一种常规的合成路线。

图4表示制备本发明范围内化合物的另一种常规的合成路线。

图5表示制备本发明范围内化合物的另一种常规的合成路线。

图6表示制备本发明范围内化合物的另一种常规的合成路线。

图7表示制备本发明范围内苯并咪唑的合成路线。

图8表示制备本发明范围内化合物的合成路线。

优选实施方案描述

本发明部分针对新的多环化合物，所述多环化合物在PARP、VEGFR2、MLK3或其他酶的抑制作用方面可能是非常有用的。这些新化合物下文更详细描述。

具体而言，在一个实施方案中，本发明涉及式I的新型多环化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧羰基、烷氧羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯；

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，Y和Z与它们相连的原子一起形成未取代的吲哚-2，3-二基，并且R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成除未取代的咪唑或N-甲基咪唑以外的基团。

在另一实施方案中，本发明提供式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，Y和Z与它们相连的原子一起形成未取代的吲哚-2，3-二基，并且R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成除了未取代的咪唑或N-甲基咪唑以外的基团。

在其他优选的实施方案中，本发明包括式I或Ia的化合物，其中E和F与它们相连的碳原子结合在一起形成C₅的环烷基基团。

在本发明优选的实施方案中，提供了式IIa的多环化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

R¹是：

氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基；甲酰基；乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级芳基磺酰基、氨基酸或被保护的氨基酸；

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

D¹和D²各自独立地是：

N(X¹)、N(X²)、C(R¹)(X¹)、C(R¹)(X²)、S或O；和

X¹和X²各自独立地是：

氢、卤素、基团J、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基、其中所述取代的环烷基基团具有至少一个取代基J的取代或未取代的C₃-C₇环烷基、其中所述取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J的取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基、其中所述取代的芳基基团具有至少一个基团J的取代或未取代的芳基、其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个基团J的取代或未取代的杂芳基；或

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

取代或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个基团J。

在本发明的优选实施方案中，提供了式IIaa的多环化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯、膦酸芳基酯、氨基羰氧基、杂芳基或杂环烷基；和

两个相邻的J基团结合形成-X-(CH₂)_p-X-，其中X各自独立地是O或NH，以及p是1或2；

D¹和D²各自独立地是：

N(X¹)、N(X²)、C(R¹)(X¹)、C(R¹)(X²)、S或O；和

X¹和X²各自独立地是：

氢，卤素，基团J，低级烷基，

具有至少一个取代基J的低级烷基，

取代或未取代的C₃-C₇环烷基，其中所述取代的环烷基基团具有至少一个取代基J，

取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基，其中所述取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J，

取代或未取代的芳基，其中所述取代的芳基基团具有至少一个基团J，

取代或未取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个基团J；或

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

本发明优选的实施方案包括式IIa或IIaa的化合物，其中：

A和B各自独立地是：

C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；和

E和F与它们相连的原子一起形成：

取代或未取代的C₃-C₅杂环烷基基团，其中所述取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J；或

环内包含至少一个基团G的取代或未取代的杂环烷基基团，其中所述包含G的取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J；和G是O、S、SO、SO₂、NR²、NR³、NR²CO、NR²CONR³、NR²SO₂或NR³SO₂。

本发明的优选实施方案包括式IIa或IIaa的化合物，其中：

A和B各自独立地是：

C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；和

E和F与它们相连的原子一起形成：

在本发明另一优选的实施方案中，提供了式IIb的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯；

D¹和D²各自独立地是：

C(X¹)、C(X²)或N；和

X¹和X²各自独立地是：

氢，卤素，基团J，低级烷基，

具有至少一个取代基J的低级烷基，

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，D¹和D²是C(X¹)或C(X²)，其中X¹和X²与它们相连的原子一起形成未取代的苯基，并且R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成除了未取代的咪唑或N-甲基咪唑以外的基团。

在本发明的另一优选实施方案中，提供了式IIbb的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰氨基、低级烷基酰氨基、低级二烷基酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰氨基、烷基磺酰基酰氨基、芳基磺酰基酰氨基、氨基酸或被保护的氨基酸；和

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯、氨基羰氧基、杂芳基或杂环烷基；和

任意两个相邻的J基团可结合形成-X-(CH₂)_p-X-，其中X独立地是O或NH，以及p是1或2；

D¹和D²各自独立地是：

C(X¹)、C(X²)或N；和

X¹和X²各自独立地是：

氢，卤素，基团J，低级烷基，

具有至少一个取代基J的低级烷基，

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

本发明优选的实施方案包括式IIb或IIbb的化合物，其中：

A是C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；

B是C(＝O)；和

E和F各自独立地是CH₃；或

E和F与它们相连的碳原子一起形成C₅环烷基基团。

本发明其他优选的实施方案包括式IIb或IIbb的化合物，其中：

A是C(＝O)；

B是CH₂；和

E和F与它们相连的碳原子一起形成C₅环烷基基团。

本发明的其他优选的实施方案包括式IIb或IIbb的化合物，其中：

A和B各自独立地是C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；和

E和F与它们相连的原子一起形成：

取代或未取代的C₃-C₅杂环烷基基团，其中所述取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J；

环内包含至少一个基团G的取代或未取代的杂环烷基基团，其中所述包含G的取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J。

基团G如前限定。

本发明进一步优选的实施方案包括式IIb或IIbb的化合物，其中：

A和B各自独立地是：

C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；和

E和F与它们相连的原子一起形成：

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，D¹和D²是C(X¹)或C(X²)，其中X¹和X²与它们相连的原子一起形成未取代的苯基，并且R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成除未取代的咪唑或N-甲基咪唑以外的基团。

在本发明的另一实施方案中，提供了式III的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯；和

X¹和X²各自独立地是：

氢，卤素，基团J，低级烷基，

具有至少一个取代基J的低级烷基，

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，X¹和X²与它们相连的原子一起形成未取代的苯基，并且R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成除未取代的咪唑或N-甲基咪唑以外的基团。

在优选的实施方案中，式III的化合物中的E和F与它们相连的原子结合在一起形成C₅环烷基基团。

在本发明另一实施方案中，有提供的式IIIa的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

X¹和X²各自独立地是：

氢，卤素，基团J，低级烷基，

具有至少一个取代基J的低级烷基，

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

在优选的实施方案中，式IIIa的化合物中的E和F与它们相连的原子结合在一起形成C₅环烷基基团。

式III或IIIa的化合物的其他优选的实施方案包括那些化合物，其中X¹和X²是取代或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个取代基J。

式III或IIIa的化合物的进一步优选的实施方案包括那些化合物，其中A和B独立地是C(＝O)或CH₂。

其他优选的实施方案包括式III或IIIa的化合物，其中基团E和F当与它们相连的原子一起形成C₅环烷基基团；X¹和X²是取代或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个取代基J；以及A和B独立地是C(＝O)或CH₂。更优选的，X¹和X²是取代或未取代的吡啶基基团或嘧啶基基团，其中所述取代的吡啶基或嘧啶基基团具有至少一个取代基J；以及A和B都是C(＝O)。

在本发明另一实施方案中，提供了式IV的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

V是N(R¹)、O或S；

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，V是NH，J和R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成除未取代的咪唑或N-甲基咪唑以外的基团。

在本发明另一实施方案中，提供了式IVa的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

V是N(R¹)、O或S；

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯、膦酸芳基酯、氨基羰基氧基、杂芳基或杂环烷基；和

某些优选的实施方案包括式IV或IVa的化合物，其中V是N(R¹)；基团E和F与它们相连的原子一起形成C₅环烷基基团；以及A和B独立地是C(＝O)或CH₂。

进一步优选的实施方案包括式IV的化合物，其对于PARP的抑制可能是特别重要的，其中A和B皆是CO，R²和J皆是H，E和F与它们相连的原子一起形成环戊基基团，以及V或者是NH(1a，参见表1)或者是N-(赖氨酸·2HCl)(1k，参见表1)。此外，式IV的化合物包括进一步优选的实施方案，所述式IV的化合物其中A和B皆是CO，R²是H，V是NH，E和F与它们相连的原子一起形成环戊基基团，以及J是NH₂CH₂ 3-取代基(2p，参见表2)。

与VEGFR2的抑制具有特定相关性的本发明优选的实施方案，包括式IV的化合物，其中A和B皆是CO，E和F一起是-CH＝NCH＝CH-，V是NH，R²是H，以及J或是H(12a，参见表5)或是3-CH₃(12n，参见表5)。

本文所述化合物的另外的优选实施方案包括那些化合物，其中基团E和F与它们相连的原子一起形成除咪唑基以外的基团。

本文所述化合物的其他优选实施方案包括那些化合物，其中基团E和F与它们相连的原子一起形成C₅环烷基基团。本文所述化合物的进一步实施方案包括那些化合物，其中X¹和X²是取代或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个取代基J。本文所述化合物的另一优选的实施方案包括那些化合物，其中A和B独立地是C(＝O)或CH₂。

本文所述化合物的另外优选的实施方案包括那些化合物，其中基团E和F与它们相连的原子一起形成C₅环烷基基团；X¹和X²是取代或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个取代基J；以及A和B独立地是C(＝O)或CH₂。

本文所用的术语“烷基”，除非另有规定，是指C₁-C₂₀的饱和直链、支链和环烃。烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基以及2，3-二甲基丁基。

本文所用的术语“低级烷基”，除非另有规定，是指C₁-C₆的饱和直链、支链或环烃。低级烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基以及2，3-二甲基丁基。

术语“环烷基”和“C_n环烷基”意指单环饱和或部分不饱和的烃基团。此上下文中的术语“C_n”，其中n是整数，表示组成环烷基基团环的碳原子数。例如，C₆环烷基指6元环。连接环烷基基团的环碳原子的键可以是单键或是稠合芳香族部分的一部分，只是环烷基基团不是芳香族。环烷基基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。

术语“杂环烷基”和“C_n杂环烷基”意指单环饱和或部分不饱和的环基，除了碳原子以外，其中还含有至少一个杂原子作为环成员。通常，杂原子包括但不限于氧、氮、硫、硒和磷原子。在此上下文中，术语“C_n”，其中n是整数，表示组成环的碳原子数，但不表示环的总原子数。例如，C₄杂环烷基包括5个或更多个环成员的环，其中4个环成员是碳，剩余的环成员是杂原子。此外，连接杂环烷基基团的环原子的键可以是稠合芳香族部分的一部分，只是杂环烷基基团不是芳香族。杂环烷基基团的例子包括但不限于2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、哌啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基以及3-四氢噻吩基。

本文所用的术语“芳基”，除非另有规定，是指单-、双-、三-或多核芳环系统。非限制的例子包括苯基、萘基、蒽基以及菲基。

本文所用的术语“杂芳基”是指包括至少一个杂原子环成员的芳环系统。非限制的例子是吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、异噁唑基和吖啶基。

本文所用的术语“芳烷基”意指芳基取代的烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。

本文所用的术语“低级芳烷基”意指芳基取代的低级烷基。非限制的例子包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。

本文所用的术语“芳烷氧基”意指基团RO-，其中R是如上定义的低级芳烷基基团。

本文所用的术语“低级芳烷氧基”意指基团RO-，其中R是如上定义的低级芳烷基基团。

本文所用的术语“烷氧基”意指基团RO-，其中R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“低级烷氧基”意指基团RO-，其中R是如上定义的低级烷基基团。非限制的例子包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。

本文所用的术语“芳氧基”意指RO-，其中R是如上定义的芳基基团。

本文所用的术语“低级烷基氨基”和“低级二烷基氨基”指分别携带一个或二个低级烷基取代基的氨基基团。

本文所用的术语“酰氨基”和“羰基氨基”意指-C(O)N(H)-。

本文所用的术语“烷基酰氨基”意指-C(O)NR-，其中R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“二烷基酰氨基”意指-C(O)NR′R″，其中R′和R″独立地是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“低级烷基酰氨基”意指-C(O)NR-，其中R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“低级二烷基酰氨基”意指-C(O)NR′R″，其中R′和R″独立地是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“烷酰基”和“烷基羰基”指RC(O)-，其中R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“低级烷酰基”和“低级烷基羰基”指RC(O)-，其中R是如上定义的低级烷基基团。这些烷酰基基团的非限制的例子包括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和4-甲基戊酰基。

本文所用的术语“芳基羰基”指RC(O)-，其中R是如上定义的芳基基团。

本文所用的术语“芳氧基羰基”意指ROC(O)-，其中R是如上定义的芳基基团。

本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“烷基磺酰基”意指基团RSO₂-，其中R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“芳基磺酰基”意指基团RSO₂-，其中R是如上定义的芳基基团。

本文所用的术语“烷氧基羰基氨基”意指基团ROC(O)N(H)-，其中R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“低级烷氧基羰基氨基”意指基团ROC(O)N(H)-，其中R是如上定义的低级烷基基团。

本文所用的术语“芳氧基羰基氨基”意指基团ROC(O)N(H)-，其中R是如上定义的芳基基团。

本文所用的术语“磺酰基酰氨基”意指基团-SO₂C(O)NH-。

本文所用的术语“烷基磺酰基酰氨基”意指基团RSO₂C(O)NH-，其中R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“芳基磺酰基酰氨基”意指基团RSO₂C(O)NH-，其中R是如上定义的芳基基团。

本文所用的术语“膦酸低级烷基酯”意指基团-P(O)(OR′)(OR″)，其中R′和R″是如上定义的低级烷基。

本文所用的术语“膦酸芳基酯”意指基团-P(O)(OR′)(OR″)，其中R′和R″是如上定义的芳基。

本文所用的术语“芳基氨基羰基氧基”意指基团Ar-N(R)-C(O)-O-，其中Ar是如上定义的芳基，R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“杂芳基氨基羰基氧基”意指基团het-Ar-N(R)-C(O)-O-，其中het-Ar是如上定义的杂芳基，R是如上定义的烷基基团。

本文所用的术语“氨基酸”表示同时含有氨基和羧基的分子。其包括“α-氨基酸”，是本领域专业人员熟知的在邻近羧基的碳原子上携带氨基官能度的羧酸。氨基酸可以是天然或非天然的。

本文所用的“被保护的氨基酸”是指含有保护基团的如上所述的氨基酸。例如，氨基酸的氨基可被叔丁氧基羰基或苄氧基羰基基团保护。此外，氨基酸的羧基可被保护成烷酯和芳烷酯。另外，氨基酸的醇基团可被保护成烷基醚、芳烷基醚以及甲硅烷基醚。

本文所用的术语“环内包含”意在描述环的化学组成，其包括特定的化学基团作为环形成成员。举例来说，呋喃基团(furanyl group)环内包含氧原子，这是因为氧原子是环结构的成员。在本发明的上下文中，基团E和F可与它们相连的原子结合在一起形成杂环烷基基团。该杂环烷基基团可在环内包含化学基团G，这表示至少一个基团G的原子是形成环的成员。如下文所述的非限制的例子，E和F可与它们相连的原子结合在一起形成环内含有基团G的杂环烷基基团，其中在此情况下的G是N(CH₃)：

本文所用的术语“治疗有效量”意指本发明化合物的量，以该量根据所需治疗方案施用后可达到所需的治疗或预防效果或反应。

本文所用的术语“接触”表示将一种或多种分子与另一种分子直接或间接放在一起，以有助于分子间的相互作用。接触可发生在体外、离体或体内。

本文所用的术语“细胞增殖失调”意指恶性和非恶性细胞群体，这些群体在形态和遗传型上区别于周围组织。细胞增殖失调的类型包括例如实体瘤、癌症、糖尿病性视网膜病、眼内新血管综合症、斑点变性、风湿性关节炎、牛皮癣以及子宫内膜异位。

在描述本发明化合物中所用的全部其他术语具有本技术领域所熟知的意思。

本发明的特征是本发明所述的多环化合物的制备方法，这些化合物用作PARP、VEGFR2和MLK3的抑制剂。所述方法由多步合成组成，所述多步合成以必需的杂环化合物开始。例如，图1概述了当杂环起始物质是吲哚时本发明化合物的一般合成。具体而言，吲哚A是未取代的或在其吲哚环第4-7位上是取代的，顺次例如用丁基锂、二氧化碳、叔丁基锂和酮B(具有取代基E和F)处理，从而提供2-取代的吲哚基叔醇C。该叔醇在酸性条件下使用盐酸或甲苯磺酸进行消除反应，从而得到取代的2-乙烯基吲哚D。D和亲双烯体例如但不限于马来酰亚胺(E)的第尔斯-阿尔德环加成提供了环加成中间体F。环加成中间体例如与氧在催化剂如钯或铂的存在下或与氧化剂如DDQ或四氯醌芳构化生成咔唑G。

使用烷基化或酰化试剂进一步处理G产生本发明的吲哚-N-取代的咔唑衍生物，如图2所示。

使用各种亲电子试剂如R⁺处理咔唑G(或图5中的咔唑内酰胺)得到3-取代的咔唑衍生物，如图3所示。以这种方式，可引入卤素或酰基基团，并且卤素可被各种亲核体包括氰基所置换，如图5所示。卤素还可被各种烷基、芳基和杂烷基基团所置换。3-氰基取代基可还原成在氨基上能被烷基化或酰化的3-氨基甲基取代基。

如图4所示，当咔唑G含有溴乙酰基或取代的2-溴代酰基取代基时，溴可被各种亲核体置换，从而进一步产生本发明的实施方案。或者，2-溴代酰基基团可与各种硫代酰胺反应生成取代的噻唑。

如所讨论，使用取代的吲哚作为起始物质提供了G的官能化的衍生物；然而，分子内的维悌希反应也可用于制备取代的乙烯基吲哚D。此外，除马来酰亚胺(E)以外的亲双烯体可用于第尔斯-阿尔德反应.包括例如富马酸二烷酯、富马酸、马来酸二烷酯、马来酸、马来酐、乙炔二羧酸二烷酯或3-氰基丙烯酸烷基酯。源自这些亲双烯体的环加成的中间体产生酰亚胺或相应的内酰胺，如图5所示。例如，当用双(三甲基甲硅烷基)胺或脲处理时，从马来酸酐环加成或通过二酸脱水获得的酸酐提供了酰亚胺。但用肼处理时，酸酐提供了六元腙。内酰胺的获得方法是分离氰酯异构体、芳构化各个异构体以及将氰酯还原成内酰胺，如图5所示。采用本领域专业技术人员已知的成熟方法，酰亚胺也可被还原成内酰胺。

本发明的吲哚型化合物的制备依据图6所示的方案进行。在此，取代的乙烯基吡咯起始物质的制备是通过吡咯与酮的烯胺反应进行，如文献所述(Heterocycles，1974，2，575-584)。将取代的2-乙烯基吡咯与各种如上所述的那些亲双烯体反应，以便提供环加成中间体，所述环加成中间体是本发明实施方案的前体。氮保护基团如甲硅烷基保护基团，尤其是三异丙基甲硅烷基，可被通用，如图6所述。

其他杂环前体可以类似反应制备。例如，将取代的5-乙烯基咪唑与各种如上所述的那些亲双烯体反应，以便提供环加成中间体，该中间体可由本领域专业技术人员所熟知的反应进行修饰，从而生成苯并咪唑前体。同样，例如，将取代的5-乙烯基1，2，3，-三唑或4-乙烯基噻唑与各种上述的亲双烯体反应，得到环加成中间体，并由此完成本发明的实施方案。本发明的苯并咪唑类型的化合物的制备也可依据图7所示的方法进行，其中苯并咪唑充当起始物质。

另外，如图8所示，将任选取代的2-乙烯基苯并呋喃或2-乙烯基苯并噻吩与各种如前所列的那些亲双烯体反应，以便提供环加成中间体。该环加成中间体的修饰可生成本发明的酰亚胺、内酰胺以及相关化合物。

在某些优选的实施方案中，本发明的化合物是PARP抑制剂。通过测定体外或体内的PARP活性可测试该抑制剂的效力。优选的测定对放射性标记的腺苷二磷酸核糖单位从[³²P]NAD⁺到蛋白质受体如组蛋白或PARP自身的转移实施了监控。PARP的常规测定公开在Purnell和Whish，Biochem.J.，1980，185，775中，在此引作参考。

在其他的优选实施方案中，本发明的化合物也是VEGFR2或MLK3抑制剂。通过测定体外或体内的VEGFR2或MLK3活性可测试该抑制剂的效力。测定VEGFR2激酶活性的优选方法包括在微量滴定板上的固定蛋白质底物的磷酸化。将所得的磷酸酪氨酸残基采用与铕螯合物共轭的抗磷酸酪氨酸抗体检测，通过时间一分辨荧光测定法对产物定量。相似的测定方法已被用于检测酪氨酸激酶c-src，如在Braunwalder等，Anal.Biochem.，1996，238，159中所描述，在此引作参考。优选的测定MLK3的方法采用[γ-³²P]ATP使蛋白质底物如髓磷脂碱性蛋白磷酸化，随后在过滤板上分离酸不溶的³²P-磷酸蛋白质产物。使用类似的方法用于测定蛋白质激酶C，如在Pitt和Lee，J.Biomol.Screening，1996，1，47中所报道，在此引作参考。

本发明还考虑到了抑制PARP、VEGFR2和MLK3酶活性的方法。通过将酶与至少一种本发明所述的化合物接触可减少或抑制酶活性。所述接触可发生在体外、体内或离体。使用接触介质还可促进接触，所述接触介质增强了酶和抑制剂混合的速率。优选的介质包括水、水基溶液、缓冲溶液、水混溶性溶剂、酶溶解溶液及其任意组合。体内含有酶的接触细胞优选使用待传递的抑制剂在生物学相容性介质中接近与细胞相关的酶。优选的生物学相容性介质包括水、水基溶液、盐水、生物流体和分泌物以及任何其他非毒性物质，所述非毒性物质在生物系统中可有效传递抑制剂至酶附近。

本发明所述的化合物可用于预防或治疗哺乳动物尤其是人中的任何与PARP活性相关的疾病或症状的发作或发展。这些症状包括对中枢神经系统的创伤性损伤，如脑损伤和脊髓损伤，以及与中枢神经系统的创伤性损伤相关的神经元变性。本发明方法可治疗的相关症状和疾病包括血管中风(vascular strokes)、心脏局部缺血、大脑局部缺血、脑血管失调如多发性硬化症，以及神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病以及帕金森病。本发明所述的化合物可治疗的其他PARP相关的症状或疾病包括炎症如胸膜炎和结肠炎、内毒性休克、糖尿病、癌症、关节炎、心脏局部缺血、视网膜局部缺血、皮肤老化、慢性和急性疼痛、出血性休克等。例如，在中风症状之后，给患者施用一种或多种本发明所述的化合物以防止对脑的损伤或使损伤降到最低。患有阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病以及帕金森病的病人可用本发明的化合物治疗以使疾病发展停止或缓解症状。PARP抑制剂也可用于治疗患有癌症的病人。例如，为了增强化疗的抗肿瘤效果，可给癌症患者施用本发明的化合物。

本发明所述的化合物可用于预防或治疗哺乳动物尤其是人中任何与激酶活性(如VEGFR2或MLK3活性)相关的疾病或症状的病程。例如，本发明所述的化合物可用于治疗与MLK3活性相关的症状，如慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病以及帕金森病，急性神经神经学状况如心脏局部缺血、大脑局部缺血以及创伤性脑损伤和脊椎损伤。进一步，本发明所述的化合物也可用于治疗与MLK3活性相关的炎性疾病和癌症。相类似，本发明所述的化合物可用于抑制VEGFR2，其可用于抑制新血管形成。所以，这些化合物可用于治疗与新血管形成相关的症状，如实体瘤、糖尿病性视网膜病以及其他眼内新血管综合症、斑点变性、风湿性关节炎、牛皮癣以及子宫内膜异位。

本发明所述的化合物优选地以治疗有效量给哺乳动物施用。剂量可依据化合物、化合物的效价、疾病类型以及患者的病态等其他变量而发生变化。剂量的确定是以片剂、胶囊、栓剂、粉剂、乳剂、酏剂、糖浆、药膏、膏霜或溶液的形式施用预定的剂量方式和单位剂量。

在治疗或预防应用中，通过任何药物施用的常规途径可施用PARP或激酶抑制剂。这些施用途径包括腹膜内、静脉内、肌内、皮下、胸内、intracheal、心室内、口服、面颊、直肠、肠胃外、鼻内、经皮或皮内。可系统或局部施用。

本发明所述的化合物可以纯的形式、与其他活性成分组合或与可药用非毒性赋形剂或载体组合施用。口服组合物一般将包括惰性稀释载体或可食用载体。药学上相容的粘合剂和/或佐剂物质可作为组合物的一部分。片剂、药丸、胶囊和药片等可含有任意下列成分或相似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；分散剂如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶状二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂(flavoringagent)如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述种类的物质以外，其可含有液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有各种改进剂量单位的物理形式的其他物质，例如，糖衣、虫胶或肠溶剂(enteric agent)。进一步，除活性化合物以外，糖浆可含有蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染料、色素和香料。

用于施用的选择性制剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液和乳状液。非水溶剂的例子是二甲基亚砜、醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括醇和水的混合物，缓冲的介质和盐水。静脉内载体包括流体和营养补充物、电解质补充物，如基于林格右旋糖的那些载体等。防腐剂和其他添加剂也可存在，如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。

给哺乳动物施用本发明化合物的优选方法包括腹膜内注射、肌内注射以及静脉内输注。各种流体制剂可用于这些给药方法，包括盐水、醇、DMSO以及水基溶液。抑制剂的浓度可根据待给药的剂量和体积变化，并且范围可从约1-约1000mg/ml。流体制剂的其他组分可包括防腐剂、无机盐、酸、碱、缓冲液、营养物、维生素或其他药物如止痛剂或其他PARP和激酶的抑制剂。具体用于施用本发明化合物的优选制剂详细列举在下列描述已知PARP抑制剂的施用的出版物中并以其全文在此引作参考：Kato，T.等，Anticancer Res.，1988，8(2)，239；Nakagawa，K.等，Carcinogenesis，1988，9，1167；Brown，D.M.等，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，1984，1665；Masiello，P.等，Diabetologia，1985，28(9)，683；Masiello，P.等，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，1990，69(1)，17；Tsujiuchi，T.等，Jpn.J.Cancer Res.，1992，83(9)，985；以及Tsujiuchi，T.等，Jpn.J.Cancer Res.，1991，82(7)，739。

本发明的化合物也可采用可药用盐、水合物、溶剂化物或代谢物的形式。可药用盐包括无机和有机酸的碱盐，这些酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。当本发明的化合物包括酸性官能团如羧基时，则合适的可药用的羧基阳离子对对本领域那些专业技术人员来说是熟知的，包括碱、碱土、铵、季铵阳离子等。

本领域的那些专业技术人员将意识到针对本发明的实施方案可作出许多变化和修饰，并且这些变化和修饰可在不背离本发明实质的情况下作出。因此，本发明的权利要求书意在覆盖所有如落入本发明的实质和范围内的等同变化。实施例实施例1PARP酶活性的测定

由放射性标记的腺苷二磷酸核糖单位从[³²P]NAD⁺到蛋白质受体如组蛋白或PARP自身的转移对PARP活性实施检测。测定混合物含有100mM Tris(pH8.0)、2mM DTT、10mM MgCl₂、20μg/ml DNA(由超声切口)、20mg/ml组蛋白H1、5ng重组人PARP以及抑制剂或DMSO(＜2.5％(v/v))，终体积100μl。加入补充有2μCi[³²P]NAD⁺/ml的100μM NAD⁺启动反应，并室温下维持12分钟。加入100μM的50％TCA终止测定，然后在96孔滤板(Millipore，MADP NOB 50)上收集放射性标记的沉淀，用25％TCA洗涤。对应于多腺苷二磷酸核糖基化蛋白的酸不溶的放射活性量在Wallac MicroBeta闪烁计数器上进行定量测定。实施例2VEGFR2激酶活性的测定

96孔FluoroNUNC MaxiSorp板用100μl/孔的重组人PLC-γ/GST底物溶液涂覆，该底物溶液的浓度是在Tris缓冲的盐水溶液(TBS)中40μg/ml。VEGFR2活性的测定在100μl的测定混合物中进行，所述测定混合物含有50mM HEPES(pH 7.4)、30μM ATP、10mM MnCl₂、0.1％BSA、2％DMSO以及150ng/ml重组人杆状病毒表达的人VEGFR2胞质结构域(使用前在30μM ATP和10mM MnCl₂存在下于4℃预磷酸化60分钟)。使激酶反应在37℃下进行15分钟。以封闭缓冲液(TBST中3％BSA)中1∶5000的稀释度加入铕标记的抗磷酸酪氨酸检测抗体。37℃温育1小时后，加入100μl增强溶液(Wallac#1244-105)，并将板轻轻摇动。5分钟后，采用BMG PolarStar(型号403)，于激发和发射波长分别为340nm和615nm，收集延迟时间为400微秒以及整合时间(integration time)为400微秒，测定所得溶液的时间-分辨荧光。实施例3MLK3酶活性的测定

在Millipore Multiscreen板上进行MLK3活性的测定。各个50μl测定混合物含有50mM HEPES(pH7.0)、1mM EGTA、10mM MgCl₂、1mM DTT、25mM β-磷酸甘油、100μM ATP、1μCi[γ-³²P]ATP、0.1％BSA、500μg/ml髓磷脂碱性蛋白、2％DMSO、各种浓度的测试化合物以及2μg/ml的杆状病毒人GST-MLK1激酶结构域。将样品在37℃下温育15分钟。加入冰冷的50％TCA终止反应，并且让蛋白在4℃下沉淀30分钟。在Wallac MicroBeta 1450 Plus闪烁计数器上进行计数之前，让板平衡1-2小时。实施例4抑制剂IC₅₀的测定

通过比较在抑制剂存在下PARP、VEGFR2或MLK3活性与仅存在DMSO下的活性，计算单点抑制数据。化合物的抑制曲线是将抑制百分比对化合物浓度的log₁₀绘图。IC₅₀值的计算根据下列GraphPadPrism中的S状曲线的剂量-反应(可变斜率)方程采用非线性回归进行：

其中y是化合物给定浓度下的活性％，x是化合物浓度的对数，底值是在测试的最低化合物浓度下的抑制％，而顶值是在检测的最高化合物浓度下的抑制％。底值和顶值分别固定在0和100。IC₅₀值是至少三次单独测定值的平均数。

下列实施例5-10表示本发明化合物对PARP、VEGFR2和MLK3的抑制数据。IC₅₀值的测定如实施例1和2所述。对一些化合物，抑制数据以在规定浓度下的抑制百分比表示。化合物以化合物编号、取代基和酶活性数据一起制成表格。实施例5

式IV的化合物1a-1v对PARP的抑制数据，其中B是CO，R²是H，J是H，V是NR¹以及E和F与它们相连的原子一起形成环戊基基团。A和R¹的变化如下文所列。

表1

编号	A	R	PARP IC₅₀(nM)
编号	A	R	PARP IC₅₀(nM)	1a	CO	H	36
1b	CO	(CH₂)₃OCH₂Ph	720	1a	CO	H	36
1b	CO	(CH₂)₃OCH₂Ph	720	1c	CO	(CH₂)₃CN	38％@10μM
1d	CO	(CH₂)₃Cl	64％@10μM	1c	CO	(CH₂)₃CN	38％@10μM
1d	CO	(CH₂)₃Cl	64％@10μM	1e	CO	(CH₂)₃OH	946
1f	CO	(CH₂)₃-呱啶	68％@10μM	1e	CO	(CH₂)₃OH	946
1f	CO	(CH₂)₃-呱啶	68％@10μM	1g	CO	(CH₂)₃-吗啉	67％@10μM
1h	CO	(CH₂)₃-NEt₂	819	1g	CO	(CH₂)₃-吗啉	67％@10μM
1h	CO	(CH₂)₃-NEt₂	819	1j	CO	(CH₂)₄-NHCOCH₃	10％@10μM
1j	CO	SO₂Ph	250	1j	CO	(CH₂)₄-NHCOCH₃	10％@10μM
1j	CO	SO₂Ph	250	1k	CO	赖氨酸(2HCl)	22
1l	CO	β-丙氨酸(HCl)	160	1k	CO	赖氨酸(2HCl)	22
1l	CO	β-丙氨酸(HCl)	160	1m	CO	甘氨酸(HCl)	38
1n	CO	(CH₂)₂OCH₂Ph	1600	1m	CO	甘氨酸(HCl)	38
1n	CO	(CH₂)₂OCH₂Ph	1600	1o	CO	(CH₂)₂NEt₂	12％@10μM
1p	CO	CH₂COOCH₂Ph	14％@10μM	1o	CO	(CH₂)₂NEt₂	12％@10μM
1p	CO	CH₂COOCH₂Ph	14％@10μM	1q	CO	CH₂COOH	52％@10μM
1r	CO	CH₂CONH₂	63％@10μM	1q	CO	CH₂COOH	52％@10μM
1r	CO	CH₂CONH₂	63％@10μM	1s	CO	CH₂-邻苯二甲酰亚胺	25％@10μM
1t	CH₂	CH₃	800	1s	CO	CH₂-邻苯二甲酰亚胺	25％@10μM
1t	CH₂	CH₃	800	1u	CH₂	(BOC)₂Lys	1500
1v	CH₂	Lys	1400	1u	CH₂	(BOC)₂Lys	1500

实施例6

式IV的化合物2a-5g对PARP的抑制数据，其中B是CO，R²是H，V是NH以及E和F与它们相连的原子一起形成环戊基基团。A和J的变化如下文所列。

表2

编号	A	J(3-取代基)	PARPIC₅₀(nM)
编号	A	J(3-取代基)	PARPIC₅₀(nM)	2a	CO	Br	25
2b	CO	C1	39	2a	CO	Br	25
2b	CO	C1	39	2c	CO	F	39
2d	CO	CH₃CO	17	2c	CO	F	39
2d	CO	CH₃CO	17	2e	CO	BrCH₂CO	13
2f	CO	CH₃BrCHCO	21	2e	CO	BrCH₂CO	13
2f	CO	CH₃BrCHCO	21	2g	CO	N-甲基呱嗪代-CH₂CO	16
2h	CO	吗啉代-CH₂CO	13	2g	CO	N-甲基呱嗪代-CH₂CO	16
2h	CO	吗啉代-CH₂CO	13	2i	CO	呱啶子基-CH₂CO	20
2j	CO	二乙氨基-CH₂CO	21	2i	CO	呱啶子基-CH₂CO	20
2j	CO	二乙氨基-CH₂CO	21	2k	CO	tBuO₂CCH₂N(CH₃)CH₂CO	19
2l	CO	HO₂CCH₂N(CH₃)CH₂CO	8	2k	CO	tBuO₂CCH₂N(CH₃)CH₂CO	19
2l	CO	HO₂CCH₂N(CH₃)CH₂CO	8	2m	CO	HO₂CCH₂CH₂CO	3
2n	CO	1，2，4-三唑-2-基-2-ylCH₂CO	15	2m	CO	HO₂CCH₂CH₂CO	3
2n	CO	1，2，4-三唑-2-基-2-ylCH₂CO	15	2o	CO	CN	14
2p	CO	NH₂CH₂	13	2o	CO	CN	14
2p	CO	NH₂CH₂	13	2q	CO	六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑7(6H)-酮-3-NHCH₂	167
2r	CO	CH₃CONHCH₂	13	2q	CO	六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑7(6H)-酮-3-NHCH₂	167
2r	CO	CH₃CONHCH₂	13	2s	CO	CH₃CH₂CONHCH₂	28
2t	CO	CH₃CH₂CH₂CONHCH₂	44	2s	CO	CH₃CH₂CONHCH₂	28
2t	CO	CH₃CH₂CH₂CONHCH₂	44	2u	CO	苯甲酰基-NHCH₂	37
2v	CO	BOC-NHCH₂CONHCH₂	33	2u	CO	苯甲酰基-NHCH₂	37
2v	CO	BOC-NHCH₂CONHCH₂	33	2w	CO	BOC-NH(CH₂)₃CONHCH₂	33
2x	CO	H₂NCH₂CONHCH₂	45	2w	CO	BOC-NH(CH₂)₃CONHCH₂	33
2x	CO	H₂NCH₂CONHCH₂	45	2y	CO	H₂N(CH₂)₃CONHCH₂	54
2z	CO	CH₃O₂C(CH₂)₂CONHCH₂	10	2y	CO	H₂N(CH₂)₃CONHCH₂	54
2z	CO	CH₃O₂C(CH₂)₂CONHCH₂	10	2aa	CO	CH₃O₂C(CH₂)₃CONHCH₂	9

2ab	CO	HO₂C(CH₂)₂CONHCH₂	50
2ab	CO	HO₂C(CH₂)₂CONHCH₂	50	2ac	CO	HO₂C(CH₂)₃CONHCH₂	48
2ad	CO	BOC-NHCH₂	93	2ac	CO	HO₂C(CH₂)₃CONHCH₂	48
2ad	CO	BOC-NHCH₂	93	2ae	CO	SO₃H	8
2af	CH₂	Cl	120	2ae	CO	SO₃H	8
2af	CH₂	Cl	120	2ag	CH₂	CO₂H	80
2ah	CH₂	CO₂CH₃	59	2ag	CH₂	CO₂H	80
2ah	CH₂	CO₂CH₃	59	2ai	CH₂	CONHCH₂CH₂NMe₂	165
2aj	CH₂	CONHCH₂CH₂NC₄H₈O	162	2ai	CH₂	CONHCH₂CH₂NMe₂	165
2aj	CH₂	CONHCH₂CH₂NC₄H₈O	162	2ak	CH₂	CONC₄H₈O	83
2al	CH₂	CON(CH₃)CH₂(4-Pyr)	65	2ak	CH₂	CONC₄H₈O	83
2al	CH₂	CON(CH₃)CH₂(4-Pyr)	65	2am	CH₂	CON(CH₃)CH₂CH₂(1-咪唑)	161
2an	CH₂	CON(CH₃)CH₂(2-Pyr)	237	2am	CH₂	CON(CH₃)CH₂CH₂(1-咪唑)	161
2an	CH₂	CON(CH₃)CH₂(2-Pyr)	237	2ao	CO	OH	27
2ap	CO	OCH₃	32	2ao	CO	OH	27
2ap	CO	OCH₃	32	2aq	CO	OCH₂CH₂OCH₂CH₃	59
2ar	CO	OCH₂CH₂NEt₂	88	2aq	CO	OCH₂CH₂OCH₂CH₃	59
2ar	CO	OCH₂CH₂NEt₂	88	2as	CO	OCH₂CH₂CH₂NMe₂	100
2at	CO	OCH₂CH₂NC₄H₈O	22	2as	CO	OCH₂CH₂CH₂NMe₂	100
2at	CO	OCH₂CH₂NC₄H₈O	22	2au	CO	OAc	33
2av	CO	CHO	29	2au	CO	OAc	33
2av	CO	CHO	29	2aw	CO	CH₂OH	22
2ax	CO	CHOHCH₃	102	2aw	CO	CH₂OH	22
2ax	CO	CHOHCH₃	102	2ay	CH-OH	H	408
2az	CO	CH₂CH₃	116	2ay	CH-OH	H	408
2az	CO	CH₂CH₃	116	2ba	CO	COCO₂CH₃	12
2bb	CO	COCO₂H	5	2ba	CO	COCO₂CH₃	12
2bb	CO	COCO₂H	5	2bc	CO	CH₂CN	24
2bd	CO	CO₂H	85	2bc	CO	CH₂CN	24
2bd	CO	CO₂H	85	2be	CO	CH₂CH₂NH₂	36

2bf	CO	CH₃	82
2bf	CO	CH₃	82	2bg	CO	CH₂OCOCH₂NMe₂	31
2bh	CO	CONH₂	31	2bg	CO	CH₂OCOCH₂NMe₂	31
2bh	CO	CONH₂	31	2bi	CO	CO₂CH₃	27
2bj	CO	CH₂NMe₂	29	2bi	CO	CO₂CH₃	27
2bj	CO	CH₂NMe₂	29	2bk	CO	CH₂NHEt	32
2bl	CO	CH₂NnPr	16	2bk	CO	CH₂NHEt	32
2bl	CO	CH₂NnPr	16	2bm	CO	CH₂NEt₂	17
2bn	CO	CH₂NⁿBu₂	28	2bm	CO	CH₂NEt₂	17
2bn	CO	CH₂NⁿBu₂	28	2bo	CO	CH₂N(CH₂Ph)₂	293
2bp	CO	CH₂NHⁿBu	25	2bo	CO	CH₂N(CH₂Ph)₂	293
2bp	CO	CH₂NHⁿBu	25	2bq	CO	CH₂NHCH₂Ph	26
2br	CO	CH₂NH1Pr	25	2bq	CO	CH₂NHCH₂Ph	26
2br	CO	CH₂NH1Pr	25	2bs	CO	CH₂N¹Pr₂	25
2bt	CO	CH₂NHMe	25	2bs	CO	CH₂N¹Pr₂	25
2bt	CO	CH₂NHMe	25	2bu	CO	CH₂NMe₃	73
2bv	CO	CH₂NC₄H₈O	32	2bu	CO	CH₂NMe₃	73
2bv	CO	CH₂NC₄H₈O	32	2bw	CO	CH₂NcC₄H₈	35
2bx	CO	CH₂NcC₅H₁₀	35	2bw	CO	CH₂NcC₄H₈	35
2bx	CO	CH₂NcC₅H₁₀	35	2by	CO	CH₂NHCOCH₂(1-四唑)	14
2bz	CO	CH₂NHCO(CH₂)₄CO₂CH₃	62	2by	CO	CH₂NHCOCH₂(1-四唑)	14
2bz	CO	CH₂NHCO(CH₂)₄CO₂CH₃	62	2ca	CO	CH₂NHCO(CH₂)₂NHCO₂tBu	95
2cb	CO	CH₂NHCO(CH₂)₂NH₂	75	2ca	CO	CH₂NHCO(CH₂)₂NHCO₂tBu	95
2cb	CO	CH₂NHCO(CH₂)₂NH₂	75	2cc	CO	CH₂NHSO₂CH₃	29
2cd	CO	CH₂NHSO₂Ph	39	2cc	CO	CH₂NHSO₂CH₃	29
2cd	CO	CH₂NHSO₂Ph	39	2ce	CO	CH₂NHCHO	34
2cf	CHOH	CH₂NHCHO	124	2ce	CO	CH₂NHCHO	34
2cf	CHOH	CH₂NHCHO	124	2cg	CO	CONHCH₂CH₂NMe₂	31
2ch	CO	CONHCH₂CH₂CH₂NMe₂	33	2cg	CO	CONHCH₂CH₂NMe₂	31
2ch	CO	CONHCH₂CH₂CH₂NMe₂	33	2ci	CO	CONHCH₂(4-Pyr)	13
2cj	CO	CONHCH₂CH₂(4-咪唑)	15	2ci	CO	CONHCH₂(4-Pyr)	13

2ck	CO	CONH(CH₂)₅NMe₂	51
2ck	CO	CONH(CH₂)₅NMe₂	51	2cl	CO	CONHCH₂(3-Pyr)	21
2cm	CO	CONHCH₂CH₂NC₅H₁₀	148	2cl	CO	CONHCH₂(3-Pyr)	21
2cm	CO	CONHCH₂CH₂NC₅H₁₀	148	2cn	CO	CONHCH₂CH₂NC₄H₈O	26
2co	CO	CONH(CH₂)₂OCH₃	18	2cn	CO	CONHCH₂CH₂NC₄H₈O	26
2co	CO	CONH(CH₂)₂OCH₃	18	2cp	CO	CONC₄H₈O	12
2cq	CO	CONC₄H₈NCH₃	12	2cp	CO	CONC₄H₈O	12
2cq	CO	CONC₄H₈NCH₃	12	2cr	CO	CONHCH₂(2-THF)	14
2cs	CO	CONHNC₄H₈NCH₃	42	2cr	CO	CONHCH₂(2-THF)	14
2cs	CO	CONHNC₄H₈NCH₃	42	2ct	CO	CONMeCH₂CH₂CH₂NMe₂	89
2cu	CO	CONMeCH₂CH₂NMe₂	151	2ct	CO	CONMeCH₂CH₂CH₂NMe₂	89
2cu	CO	CONMeCH₂CH₂NMe₂	151	2cv	CO	CONHCH₂CH₂(2-Pyr)	18
2cw	CO	CONMeCH₂CH₂(2-Pyr)	24	2cv	CO	CONHCH₂CH₂(2-Pyr)	18
2cw	CO	CONMeCH₂CH₂(2-Pyr)	24	2cx	CO	CONMeCH₂(4-Pyr)	10
2cy	CO	CONMeCH₂(4-呱啶基)	23	2cx	CO	CONMeCH₂(4-Pyr)	10
2cy	CO	CONMeCH₂(4-呱啶基)	23	2cz	CO	CO₂CH₂CH₂NMe₂	30
2da	CO	CONH(CH₂)₂OH	15	2cz	CO	CO₂CH₂CH₂NMe₂	30
2da	CO	CONH(CH₂)₂OH	15	2db	CO	CONC₄H₈C(乙二醇缩酮)	11
2dc	CO	CONH[(CH₂)₂OH]₂	18	2db	CO	CONC₄H₈C(乙二醇缩酮)	11
2dc	CO	CONH[(CH₂)₂OH]₂	18	2dd	CO	CONC₄H₈CO	14
2de	CO	CH₂OEt	43	2dd	CO	CONC₄H₈CO	14
2de	CO	CH₂OEt	43	2df	CO	CH₂OCH₂CH₂(2-Pyr)	104
3a	CO	2-氨基噻唑-4-基	25	2df	CO	CH₂OCH₂CH₂(2-Pyr)	104
3a	CO	2-氨基噻唑-4-基	25	3b	CO	2-甲基噻唑-4-基	40
3c	CO	2-甲基-5-溴代噻唑-4-基	84	3b	CO	2-甲基噻唑-4-基	40
3c	CO	2-甲基-5-溴代噻唑-4-基	84	3d	CO	2-氨基-5-甲基噻唑-4-基	50
3e	CO	2-[(BOCNH)CH(CO₂tBu)(CH₂)₃NH]噻唑-4-基	46	3d	CO	2-氨基-5-甲基噻唑-4-基	50
3e	CO	2-[(BOCNH)CH(CO₂tBu)(CH₂)₃NH]噻唑-4-基	46	3f	CO	2-[NH₂CH(CO₂H)(CH₂)₃NH]噻唑-4-基	22
3g	CO	2-胍基噻唑-4-基	19	3f	CO	2-[NH₂CH(CO₂H)(CH₂)₃NH]噻唑-4-基	22
3g	CO	2-胍基噻唑-4-基	19	3h	CO	2-(甲氨基)噻唑-4-基	54
3i	CO	2-(乙酰氨基)噻唑-4-基	54	3h	CO	2-(甲氨基)噻唑-4-基	54

3j	CO	2-(PhCH₂CONHCH₂)噻唑-4-基	20
3j	CO	2-(PhCH₂CONHCH₂)噻唑-4-基	20	3k	CO	2-(氨甲基)噻唑-4-基	42
3l	CO	2-(乙酰氨基)咪唑-2-基	47	3k	CO	2-(氨甲基)噻唑-4-基	42
3l	CO	2-(乙酰氨基)咪唑-2-基	47	3m	CO	2-(甲磺酰胺基甲基)噻唑-4-基	18
3n	CO	2-(乙酰氨基甲基)噻唑-4-基	20	3m	CO	2-(甲磺酰胺基甲基)噻唑-4-基	18
3n	CO	2-(乙酰氨基甲基)噻唑-4-基	20	3o	CO	2-(EtNHCONHCH₂)噻唑-4-基	20
3p	CO	2-(tBuSO₂CH₂)噻唑-4-基	21	3o	CO	2-(EtNHCONHCH₂)噻唑-4-基	20
3p	CO	2-(tBuSO₂CH₂)噻唑-4-基	21	3q	CO	2-(tBuO₂CCH₂)噻唑-4-基	29
3r	CO	2-(异戊酰基NHCH₂)噻唑-4-基	56	3q	CO	2-(tBuO₂CCH₂)噻唑-4-基	29
3r	CO	2-(异戊酰基NHCH₂)噻唑-4-基	56	3s	CO	2-(丙酰基NHCH₂)噻唑-4-基	56
3t	CO	2-(异丁酰基NHCH₂)噻唑-4-基	32	3s	CO	2-(丙酰基NHCH₂)噻唑-4-基	56
3t	CO	2-(异丁酰基NHCH₂)噻唑-4-基	32	3u	CO	2-(丁酰基NHCH₂)噻唑-4-基	42
3v	CO	2-(戊酰基NHCH₂)噻唑-4-基	56	3u	CO	2-(丁酰基NHCH₂)噻唑-4-基	42
3v	CO	2-(戊酰基NHCH₂)噻唑-4-基	56	3w	CO	2-(环内羰基NHCH₂)-噻唑-4-基	49
3x	CO	2-(环戊羰基NHCH₂)-噻唑-4-基	52	3w	CO	2-(环内羰基NHCH₂)-噻唑-4-基	49
3x	CO	2-(环戊羰基NHCH₂)-噻唑-4-基	52	3y	CO	2-(叔丁基CO₂CH₂)噻唑-4-基	60
3z	CO	2-(CH₃SO₂CH₂)噻唑-4-基	38	3y	CO	2-(叔丁基CO₂CH₂)噻唑-4-基	60
3z	CO	2-(CH₃SO₂CH₂)噻唑-4-基	38	3aa	CO	2-(噁唑-5-基)噻唑-4-基	66
3ab	CO	2-(葡糖氨基)噻唑-4-基	17	3aa	CO	2-(噁唑-5-基)噻唑-4-基	66
3ab	CO	2-(葡糖氨基)噻唑-4-基	17	4a	CO	2-(CH₃O₂C)吡咯烷-CH₂CO	12
4b	CO	2-(tBuO₂C)吡咯烷-CH₂CO	12	4a	CO	2-(CH₃O₂C)吡咯烷-CH₂CO	12
4b	CO	2-(tBuO₂C)吡咯烷-CH₂CO	12	4c	CO	2-(HO₂C)吡咯烷-CH₂CO	7
4d	CO	tBocNH(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO	16	4c	CO	2-(HO₂C)吡咯烷-CH₂CO	7
4d	CO	tBocNH(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO	16	4e	CO	H₂N(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO	22
4f	CO	吗啉代-CO(CH₂)₂CO	13	4e	CO	H₂N(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO	22
4f	CO	吗啉代-CO(CH₂)₂CO	13	4g	CO	HO(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO	9
4h	CO	2-(tBuO₂C)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO	7	4g	CO	HO(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO	9
4h	CO	2-(tBuO₂C)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO	7	4i	CO	Et₂NCO(CH₂)₂CO	12
4j	CO	2-(HO₂C)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO	2	4i	CO	Et₂NCO(CH₂)₂CO	12
4j	CO	2-(HO₂C)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO	2	4k	CO	3-(HO2C)吡嗪-2-基-CO	1
4l	CO	6-氧代-4，5-二氢哒嗪-3-基	17	4k	CO	3-(HO2C)吡嗪-2-基-CO	1

4m	CO	6-氧代-1-甲基-4，5-二氢哒嗪-3-基	12
4m	CO	6-氧代-1-甲基-4，5-二氢哒嗪-3-基	12	4n	CO	HO₂C(CH₂)₃CO	2
4o	CO	2-(H₂NCO)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO	13	4n	CO	HO₂C(CH₂)₃CO	2
4o	CO	2-(H₂NCO)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO	13	4p	CO	哌啶-1-基-CO(CH₂)₂CO	10
4q	CO	4-BOC-哌嗪-1-基-CO(CH₂)₂CO	10	4p	CO	哌啶-1-基-CO(CH₂)₂CO	10
4q	CO	4-BOC-哌嗪-1-基-CO(CH₂)₂CO	10	4r	CO	哌嗪-1-基-CO(CH₂)₂CO	15
4s	CO	八氢吖辛因-1-基-CO(CH₂)₂CO	26	4r	CO	哌嗪-1-基-CO(CH₂)₂CO	15
4s	CO	八氢吖辛因-1-基-CO(CH₂)₂CO	26	4t	CO	吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO	16
5a	CH₂	H	108	4t	CO	吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO	16
5a	CH₂	H	108	5b	CH₂	Br	30
5c	CH₂	CN	18	5b	CH₂	Br	30
5c	CH₂	CN	18	5d	CH₂	CH₂NH₂	27
5e	CH₂	CH₃	800	5d	CH₂	CH₂NH₂	27
5e	CH₂	CH₃	800	5f	CH₂	(BOC)₂Lys-NHCH₂	670
5g	CH₂	Lys-NHCH₂	80	5f	CH₂	(BOC)₂Lys-NHCH₂	670

实施例7

式IV的化合物1a、5a和6b-p对PARP的抑制数据，其中V是NR¹。

表3

编号	A	B	E	F	J	R¹	R²	PARPIC₅₀(nM)
编号	A	B	E	F	J	R¹	R²	PARPIC₅₀(nM)
1a	CO	CO	(CH₂)₃		H	H	H	36
1a	CO	CO	(CH₂)₃		H	H	H	36	5a	CH₂	CO	(CH₂)₃	H	H	H	108
6b	CO	CO	CH₃	CH₃	H	H	H	700	5a	CH₂	CO	(CH₂)₃	H	H	H	108
6b	CO	CO	CH₃	CH₃	H	H	H	700	6e	CO	CO	(CH₂)₃	3-Br	Lys	H	69
6f	CO	CO	(CH₂)₃		3-Cl	Lys	H	62	6e	CO	CO	(CH₂)₃	3-Br	Lys	H	69
6f	CO	CO	(CH₂)₃		3-Cl	Lys	H	62	6g	CO	CO	(CH₂)₃	3-F	Lys	H	48
6h	CH₂	CO	(CH₂)₃		H	H	CHO	3000	6g	CO	CO	(CH₂)₃	3-F	Lys	H	48
6h	CH₂	CO	(CH₂)₃		H	H	CHO	3000	6i	CH₂	CO	(CH₂)₃	3-Br	Lys	H	[35％@3μM]
6j	CH₂	CO	(CH₂)₃		3-CN	Lys	H	460	6i	CH₂	CO	(CH₂)₃	3-Br	Lys	H	[35％@3μM]
6j	CH₂	CO	(CH₂)₃		3-CN	Lys	H	460	6k	CO	CO	(CH₂)₃	H	H	CHO	78
6l	CO	CO	(CH₂)₃		H	H	CH₂OH	138	6k	CO	CO	(CH₂)₃	H	H	CHO	78
6l	CO	CO	(CH₂)₃		H	H	CH₂OH	138	6m	CO	CO	(CH₂)₃	H	CH₂-NMe₂	H	53
6n	CO-NH	CO	(CH₂)₃		H	H	H	60％(10μM)	6m	CO	CO	(CH₂)₃	H	CH₂-NMe₂	H	53
6n	CO-NH	CO	(CH₂)₃		H	H	H	60％(10μM)	6o	CH-OH/CO	CO/CH-OH	(CH₂)₃	CO₂H	H	H	287
6p	CO	CO	(CH₂)₃		CH₂NMe2	CH₂OH	H	55	6o	CH-OH/CO	CO/CH-OH	(CH₂)₃	CO₂H	H	H	287

实施例8

式IIb的化合物8b-j的化合物对PARP的抑制数据，其中R¹是H以及R²是H。

表4

编号	A	B	D¹	D²	E，F	PARPIC₅₀(nM)
编号	A	B	D¹	D²	E，F	PARPIC₅₀(nM)	8b	CO	CO	CH	CH	(CH₂)₃	40
8c	CO	CO	Br-C	CH	(CH₂)₃	5	8b	CO	CO	CH	CH	(CH₂)₃	40
8c	CO	CO	Br-C	CH	(CH₂)₃	5	8d	CO	CO	NC-C	CH	(CH₂)₃	6
8e	CONH	CO	CH	CH	(CH₂)₃	1820	8d	CO	CO	NC-C	CH	(CH₂)₃	6
8e	CONH	CO	CH	CH	(CH₂)₃	1820	8f	CO	CO	C-Br	C-Br	(CH₂)₃	20
8g	CO	CO	C-CH₂NH₂	H	(CH₂)₃	89	8f	CO	CO	C-Br	C-Br	(CH₂)₃	20
8g	CO	CO	C-CH₂NH₂	H	(CH₂)₃	89	8h	CO	CO	CH＝CH-HC＝N		(CH₂)₃	3
8i	CO	CO	CH＝CH-CH＝N(CH₃)		(CH₂)₃	1523	8h	CO	CO	CH＝CH-HC＝N		(CH₂)₃	3
8i	CO	CO	CH＝CH-CH＝N(CH₃)		(CH₂)₃	1523	8j	CH₂	CH₂	HC＝CH-CH＝CH		(CH₂)₃	42％(10uM)
8k	CO	CO	CH＝CH-C(CH₃)＝N		(CH₂)₃	2	8j	CH₂	CH₂	HC＝CH-CH＝CH		(CH₂)₃	42％(10uM)

实施例9式IV的化合物11a-13b的化合物对VEGFR2和MLK3的抑制数据，其中V是NR¹。

表5包含对规定浓度下的MLK3和VEGFR2酶的抑制百分比数据，除非另有说明。对一些条目，报道了IC₅₀值。

表5

编号	A	B	E	F	J	R¹	R²	MLK3％@1μM	VEGFR2％@300nM
编号	A	B	E	F	J	R¹	R²	MLK3％@1μM	VEGFR2％@300nM	11a	CO	CH₂	(CH₂)₃		H	H	H	19	IC₅₀ 477(nM)
11b	CO	CO	(CH₂)₄		H	H	H	26	IC₅₀ 698(nM)	11a	CO	CH₂	(CH₂)₃		H	H	H	19	IC₅₀ 477(nM)
11b	CO	CO	(CH₂)₄		H	H	H	26	IC₅₀ 698(nM)	11c	CO	CO	Pr	Et	H	H	H	46	0％@100 nM
11d	CO	CO	(CH₂)₄		H	CH₃	H	52	IC₅₀ 778(nM)	11c	CO	CO	Pr	Et	H	H	H	46	0％@100 nM
11d	CO	CO	(CH₂)₄		H	CH₃	H	52	IC₅₀ 778(nM)	11e	CO	CO	CH＝CHCH＝CH		H	H	H	35	IC₅₀ 166(nM)
11f	CO	CO	OCH₂CH₂		H	H	H	62	3	11e	CO	CO	CH＝CHCH＝CH		H	H	H	35	IC₅₀ 166(nM)
11f	CO	CO	OCH₂CH₂		H	H	H	62	3	11g	CO	CO	O-CH＝CH		H	H	H	16	8
11h	CO	CO	CH＝CH-O		H	H	H	--	--	11g	CO	CO	O-CH＝CH		H	H	H	16	8
11h	CO	CO	CH＝CH-O		H	H	H	--	--	12a	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	H	H	74	IC₅₀ 235(nM)
12b	CH₂或CO	CO或CH₂	CH＝NCH＝CH		H	H	H	34	4	12a	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	H	H	74	IC₅₀ 235(nM)
12b	CH₂或CO	CO或CH₂	CH＝NCH＝CH		H	H	H	34	4	12c	CH₂	CO	CH＝NCH＝CH		H	H	H	54	22
12d	CO	CH(OH)	CH＝NCH＝CH		H	H	H	5	27％@10uM	12c	CH₂	CO	CH＝NCH＝CH		H	H	H	54	22
12d	CO	CH(OH)	CH＝NCH＝CH		H	H	H	5	27％@10uM	12e	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CH₂CO₂Et	H	20	0
12f	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CH₂CH₂-OH	H	14	10	12e	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CH₂CO₂Et	H	20	0
12f	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CH₂CH₂-OH	H	14	10	12g	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CH₂OH	H	15	22
12h	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CO₂Et	H	35	24	12g	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CH₂OH	H	15	22

编号	A	B	E	F	J	R¹	R²	MLK3@1μM	VEGFR2@300nM
编号	A	B	E	F	J	R¹	R²	MLK3@1μM	VEGFR2@300nM	12i	CO	CO	CH＝NCH＝CH	H	吡啶-2-基-CH₂	H	40	26
12j	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CH₂CO₂H	H	2	18	12i	CO	CO	CH＝NCH＝CH	H	吡啶-2-基-CH₂	H	40	26
12j	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	CH₂CH₂CO₂H	H	2	18	12k	CO	CO	CH＝NCH＝CH	H	CH₂CH₂CN	H	4	9
12l	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	4-HO-Bn	H	26	10	12k	CO	CO	CH＝NCH＝CH	H	CH₂CH₂CN	H	4	9
12l	CO	CO	CH＝NCH＝CH		H	4-HO-Bn	H	26	10	12m	CO	CO	CH＝NCH＝CH	H	4-HO-Bn	4-HO-Bn	7	3
12n	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-CH₃	H	H	86	IC₅₀94(nM)	12m	CO	CO	CH＝NCH＝CH	H	4-HO-Bn	4-HO-Bn	7	3
12n	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-CH₃	H	H	86	IC₅₀94(nM)	12o	CO	CO	CH＝NCH＝CH	1-CH₃	H	H	73	45
12p	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-Br	H	H	72	22	12o	CO	CO	CH＝NCH＝CH	1-CH₃	H	H	73	45
12p	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-Br	H	H	72	22	12q	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-(MeOCH₂CH₂O₂C)	H	H	45	15
12r	CH(OH)	CO	CH＝NCH＝CH		3-(MeOCH₂CH₂O₂C)	H	H	0	2	12q	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-(MeOCH₂CH₂O₂C)	H	H	45	15
12r	CH(OH)	CO	CH＝NCH＝CH		3-(MeOCH₂CH₂O₂C)	H	H	0	2	12s	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-(噻吩-2-基)	H	H	80	13
12t	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-(1-Me-吡咯-2-基)	H	H	67	19	12s	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-(噻吩-2-基)	H	H	80	13
12t	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-(1-Me-吡咯-2-基)	H	H	67	19	12u	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-(吡啶-4-基)	H	H	47	16
12v	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-COCH₂CH₂CO₂CH₃	H	H		28	12u	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-(吡啶-4-基)	H	H	47	16
12v	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-COCH₂CH₂CO₂CH₃	H	H		28	12w	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-CH＝CHCO₂Et	H	H		21
12x	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-CH＝CH-CONC4H₈O	H	H		34	12w	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-CH＝CHCO₂Et	H	H		21

编号	A	B	E	F	J	R¹	R²	MLK3@1μM	VEGFR2@300nM
编号	A	B	E	F	J	R¹	R²	MLK3@1μM	VEGFR2@300nM	12y	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-CH＝CHCONEt₂	H	H		26
12z	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-CH＝CHCONH₂	H	H		22	12y	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-CH＝CHCONEt₂	H	H		26
12z	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-CH＝CHCONH₂	H	H		22	12aa	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-CH＝CHCN	H	H		42
12ab	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-CH＝CH(3-Pyr)	H	H		15	12aa	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-CH＝CHCN	H	H		42
12ab	CO	CO	CH＝NCH＝CH		3-CH＝CH(3-Pyr)	H	H		15	12ac	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-CH＝CH(4-Pyr)	H	H		23
13a	CO	CO	CH₂NMeCH₂CH₂		H	H	H	19	0	12ac	CO	CO	CH＝NCH＝CH	3-CH＝CH(4-Pyr)	H	H		23
13a	CO	CO	CH₂NMeCH₂CH₂		H	H	H	19	0	13b	CO	CO	CH₂NBnCH₂CH₂	H	H	H	20	1

实施例10

式IV的化合物14和15对PARP、VEGFR2和MLK3的抑制数据，其中J是H以及R²是H。

表6

编号	A	B	E，F	V	PARP％@10μM	MLK3％@1μM
编号	A	B	E，F	V	PARP％@10μM	MLK3％@1μM	14	CO	CO	(CH₂)₃	S	19	18
15	CO	CO	(CH₂)₃	O	18	13	14	CO	CO	(CH₂)₃	S	19	18

实施例10a

式IV的化合物14a和14b对PARP的抑制数据，其中R²是H。

表7

编号	A	B	E，F	J	V	PARPIC₅₀(nM)
编号	A	B	E，F	J	V	PARPIC₅₀(nM)	14a	CO	CO	(CH₂)₃	2-OCH₃	NH	224
14b	CO	CO	(CH₂)₃	4-OCH₃	NH	19	14a	CO	CO	(CH₂)₃	2-OCH₃	NH	224

实施例10b

式IV的化合物15a-15m对PARP的抑制数据，其中B是CO，V是NH，R²是H以及E-F＝(CH₂)₃。

表8

实施例	A	J	PARPIC₅₀(nM)
实施例	A	J	PARPIC₅₀(nM)	15a	CO	3-OCONC₄H₈O	35
15b	CO	3-OCONC₄H₈NCH₃	51	15a	CO	3-OCONC₄H₈O	35
15b	CO	3-OCONC₄H₈NCH₃	51	15c	CO	3-OCONH(CH₂)₂OCH₃	40
15d	CO	3-OCONH(CH₂)₃(1-咪唑基)	32	15c	CO	3-OCONH(CH₂)₂OCH₃	40
15d	CO	3-OCONH(CH₂)₃(1-咪唑基)	32	15e	CO	3-OCONH(CH₂)₃(1-丁内酰胺)	28
15f	CO	3-OCONHCH₂(3-吡啶基)	34	15e	CO	3-OCONH(CH₂)₃(1-丁内酰胺)	28
15f	CO	3-OCONHCH₂(3-吡啶基)	34	15g	CO	3-OCONH(CH₂)₂(2-吡啶基)	36
15h	CO	3-OCONHCH₃(CH₂)₂(2-吡啶基)	39	15g	CO	3-OCONH(CH₂)₂(2-吡啶基)	36
15h	CO	3-OCONHCH₃(CH₂)₂(2-吡啶基)	39	15I	CO	3-OCONHCH₃[CH₂(4-吡啶基)]	30
15j	CO	3-OCONHCH₂(5-四唑)	16	15I	CO	3-OCONHCH₃[CH₂(4-吡啶基)]	30
15j	CO	3-OCONHCH₂(5-四唑)	16	15k	CO	3-OCONHNC₄H₈O	20
15l	CO	3-OCONC₄H₈N(CH₂)₂OH	15	15k	CO	3-OCONHNC₄H₈O	20
15l	CO	3-OCONC₄H₈N(CH₂)₂OH	15	15m	CO	3-OCONH(CH₂)₂(2-吡啶基)	31

实施例11起始物质和中间体的合成

在合成起始物质、中间体和抑制剂中所用的方法和物质如下。在硅胶板(MK6F 60A，大小1×3英寸，层厚250mm；Whatman公司，Whatman House，UK)上进行薄层层析。在硅胶板(大小20×20英寸，层厚1000微米；Analtech，Newark，NJ)上进行制备薄层层析。采用Merck，whitehouse Station，NJ的硅胶，40-63mm，230-400目，进行制备柱色谱层析。在下列条件下进行HPLC：1)溶剂：A＝水中含有0.1％TFA；B＝乙腈中含有0.1％TFA(20分钟内从10％B至100％B，或20.5分钟内从10％B至95％B)，2)柱：zorbax Rx-C8(4.6mm×15cm)，3)流速：1.6ml/分钟。以四甲基硅烷为内标，将1H NMR光谱记录在GE QE Plus仪器(300MHz)上。电雾化质谱记录在VG平台II型仪器(Fisons Instruments)上。

图1描述本发明化合物的中间体、前体和初始物质的合成。其中也描述了1a的合成。

以下列方式制备中间体C。向冷却的(-78℃)溶于干THF(80ml)的吲哚(A，20g，171mmol)溶液中缓慢(超过30分钟)加入溶于己烷(68.40ml，171mmol)中的2.5M nBuLi。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，升至室温下并搅拌10分钟，然后重冷却至-78℃。将二氧化碳气体在反应混合物中吹泡15分钟，接着再搅拌15分钟。通过使用外罩(house)真空在室温下从反应烧瓶中除去过量的二氧化碳(伴随着THF损失)。向重冷却至-78℃的反应混合物中另加入干THF(25ml)。将1.7M的t-BuLi(100.6ml，171mmol)缓慢加入到反应混合物中，历时30分钟以上。-78℃下继续搅拌2小时，随后缓慢加入溶于干THF(80ml)中的环戊酮溶液(B，15.79g，188mmol)。-78℃下再搅拌1小时，滴加水(10ml)，再加饱和NH₄Cl溶液(100ml)使反应混合物停止反应。向烧瓶中加入乙醚(300ml)，并在室温下搅拌混合物10分钟。分离有机层、干燥(MgSO₄)、浓缩并用乙醚(40ml)研磨。过滤分离的固体，用冷乙醚洗涤并在高真空下干燥，从而生成22.40g白色固体的化合物C。从母液和洗涤液中另获得相同产物4.88g。化合物C的物理特性包括mp 133-141℃；R_t 8.68分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.46(br.s，1H)、7.58(d，1H)、7.36(d，1H)、7.17(t，1H)、7.09(t，1H)、6.34(s，1H)、2.2-1.6(m，8H)。从回流的甲醇-水中重结晶分析样品。C₁₃H₁₅NO的元素分析，计算值C，77.58；H，7.51；N，6.96；实测值C，77.13；H，7.12；N，6.96。

以下列方式制备中间体D。向溶于丙酮(150ml)的化合物C(20g，99.50mmol)的溶液中缓慢加入2N HCl(20ml)，历时10分钟以上。将该混合物再搅拌10分钟后加入水(300ml)。静置，慢慢出现沉淀。过滤沉淀，用水-丙酮(2∶1，3×50ml)混合物洗涤，并在真空下干燥，从而生成13.57g的D，其无需任何的进一步纯化即可用于下一步中。将母液和洗涤液的组合静置后另生成3.72g的白色固体D。D的物理特性包括mp 166-167℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.12(br.s，1H)、7.57(d，1H)、7.33(d，1H)、7.16(t，1H)、7.06(t，1H)、6.42(s，1H)、6.01(s，1H)、2.79(m，2H)、2.60(m，2H)、2.08(quintet，2H)。采用层析在硅胶(己烷-乙醚，80∶20)上纯化分析样品。对C₁₃H₁₃N元素分析，计算值C，85.21；H，7.15；N，7.64；实测值C，85.08；H，7.16；N，7.64。

以下列方式制备中间体F。将化合物D(13.57g，74.20mmol)和E(14.4g，148mmol)充分混合，并在密封管中190℃下加热1小时，冷却至室温，用冷甲醇研磨并过滤。滤渣用冷甲醇洗涤若干次，并在高真空下干燥，从而生成10.30g的化合物F，该化合物F无需任何的进一步纯化即可用于下一步中。化合物F的特征是黄色无定形固体；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.15(s，1H)、10.89(s，1H)、7.65(d，1H)、7.23(d，2H)、6.91(m，2H)、4.24(d，1H)、3.30(m，2H)、2.60(m，1H)、2.14(m，1H)、1.92(m，1H)、1.45(m，3H)、1.13(m，1H)。MS m/e279(M-H)^-。

以下列方式制备化合物G(1a，5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并(cyclopent)[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮)。将化合物F(10.20g，36.42mmol)、DDQ(20.7g，91.18mmol)和甲苯(100ml)的混合物在密封管中60℃下加热过夜，冷却至室温并过滤。将滤液用甲醇(总体积250ml)洗涤若干次以除去所有副产物。在高真空下干燥生成7.8g的化合物G(1a)，其无需任何的进一步纯化即可使用。化合物G也鉴定为1a，为黄色无定形固体，其显示R_t 10.90分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.80(s，1H)、10.90(s，1H)、8.70(s，1H)、7.50(m，2H)、7.20(t，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 275(M-H)。

下列实施例是制备本发明范围内的前体和化合物。实施例121b的制备

向无水DMF(2ml)的氢化钠(油中60％，0.016g，0.4mmol)浆液中缓慢加入溶于无水DMF(3ml)中的1a(0.1g，0.36mmol)。在氢气逸出停止后，将溶于无水DMF(1ml)中的苄基3-甲磺酰基丙基醚(0.11g，0.45mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在60℃搅拌1.5小时，倾倒入冰水中(约10g)，并抽提到乙酸乙酯(2×15ml)中。将合并的有机层用水(1×10ml)、盐水(1×10ml)洗涤并且浓缩而生成残余物，该残余物用乙醚-己烷(1∶1，5ml)研磨，得到固体。该固体用甲醇洗涤并干燥以产生0.046g的1b。化合物1b的特征是黄色无定形固体；R_t 17.92分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、8.70(d，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、7.10(m，5H)、4.30(s，2H)、3.70(t，2H)、3.50(t，2H)，3.25(2组t，4H)、2.25(m，2H)、1.80(m，2H)；MS m/e 423(M-H)。实施例131c的制备

向无水DMF(2ml)的氢化钠(油中60％，0.016g，0.4mmol)浆液中缓慢加入溶于无水DMF(3ml)中的1a(0.1g，0.36mmol)。在氢气逸出停止后，将溶于无水DMF(1ml)中的苄基4-溴代丁腈(0.08g，0.54mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在60℃搅拌1.5小时，倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。残渣用甲醇洗涤，经干燥后产生0.08g的1c。1c的特征是黄色无定形固体；R_t 14.31分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、8.70(d，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、3.70(t，2H)、3.25(2组t，4H)、2.50(t，2H)、2.25(m，2H)、1.90(m，2H)；MS m/e 342(M-H)。实施例141d的制备

向无水DMF(2ml)的氢化钠(油中60％，0.088g，2.2mmol)浆液中缓慢加入溶于无水DMF(3ml)中的1a(0.55g，2mmol)。在氢气逸出停止后，将溶于无水DMF(3ml)中的1-氯-3-碘代丙烷(0.08g，0.54mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在100℃搅拌6小时，浓缩至较小体积后倾倒入冰和水的混合物(约20g)中并过滤。残渣用甲醇洗涤，经干燥后产生0.4g的1d。化合物1d的特征是黄色无定形固体；R_t 16.59分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、8.70(d，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、3.70(m，4H)、3.25(2组t，4H)、2.25(m，2H)、2.10(m，2H)；MS m/e 351和353(M-H对不同的氯同位素)。实施例151e的制备

采用帕尔(Paar)仪，在40psi下，有Pd(OH)₂(0.020g)和一滴浓HCl存在下，将溶于DMF(10ml)的1b(0.042g，0.1mmol)的溶液加氢反应2小时。然后通过Celite^垫过滤反应混合物并浓缩以产生残渣，该残渣用甲醇研磨后得到0.018g的1e。化合物1e的特征是黄色无定形固体；R_t 12.18分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、8.70(d，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、3.70(t，2H)、3.50(t，2H)、3.40(br，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(m，2H)、1.80(m，2H)；MS m/e 333(M-H)。实施例161f的制备

将溶于乙醇(4ml)的1d(0.062g，0.18mmol)和哌啶(0.06g，0.7mmol)的混合物在密封管中加热(80-85℃)3天。冷却后，将反应混合物倾倒入冰和水的混合物(约20g)中并过滤。残渣干燥后，溶解于甲醇(5ml)中，并用碳黑处理。过滤和溶剂蒸发生成0.005g的1f。化合物1f的特征是黄色无定形固体；R_t 10.63分钟；MS m/e 402(M+H)。实施例171g的制备

将乙醇(2ml)中的1d(0.066g，0.19mmol)和过量吗啉的混合物在密封管中加热(80-85℃)3天。冷却后，将反应混合物浓缩，倒入甲醇(3ml)中并冷却至0℃。向上述溶液中逐滴加入水，生成固体，其过滤后溶解于乙酸乙酯中。干燥和溶剂蒸发产生0.019g的1g。化合物1g的特征是黄色无定形固体；R_t 12.91分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、8.70(d，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、3.70(t，2H)、3.25(m，6H)、2.25(m，10H)、1.80(m，2H)；MS m/e 404(M+H)。实施例181h的制备

将乙醇(2ml)中的1d(0.052g，0.15mmol)和过量二乙胺的混合物在密封管中加热(80-85℃)3天。冷却后，将反应混合物倾倒入冰和水的混合物(约20g)中并过滤。残渣用水洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.015g的1h。将母液和洗涤液合并静置后，另产生0.014g的1h。化合物1h的特征是黄色无定形固体；R_t10.47分钟；¹H-NMR(CDCl₃)δ9.00(d，1H)、8.30(s，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、3.70(t，2H)、3.30(t，2H)、3.10(t，2H)、2.25(m，6H)、2.30(m，2H)、1.90(m，2H)、1.00(t，6H)；MS m/e 390(M+H)。实施例191j的制备

向无水DMF(1ml)的氢化钠(油中60％，0.008g，0.2mmol)浆液中缓慢加入溶于无水DMF(2ml)中的1a(0.05g，0.18mmol)。在氢气逸出停止后，将溶于无水DMF(3ml)中的苯磺酰氯(0.035g，0.2mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在60℃搅拌1小时，倾倒入冰水(约20g)中并过滤。残渣依次用水和甲醇洗涤，干燥后得到0.036g的1j。化合物1j的特征是黄色无定形固体；R_t 16.19分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.10(s，1H)、8.70(d，1H)、8.10(d，2H)、7.70(m，3H)、7.50(m，2H)、7.30(t，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(m，2H)；MS m/e 415(M-H)。实施例201k的制备

向无水DMF(2ml)的氢化钠(油中60％，0.048g，1.2mmol)浆液中缓慢加入溶于无水DMF(4ml)中的1a(0.3g，1.1mmol)，并将混合物搅拌30分钟。在另一烧瓶中，将溶于无水DMF(5ml)中的Boc-Lys(Boc)二环己胺盐(1.16mmol，2.2mmol)、TBTU(0.71g，2.2mmol)和NMM(0.22g，2.2mmol)的混合物搅拌30分钟后加入到第一个反应烧瓶中。将该混合物搅拌1小时(HPLC显示70％是新产物)，倾倒入冰和水的混合物(约20g)中并过滤。残渣用水洗涤若干次，在高真空下干燥，溶解于二噁烷(3ml)中，并向其中加入4NHCl二噁烷(3ml)溶液。室温下搅拌1小时后，将反应混合物过滤，残渣用二噁烷洗涤若干次，随后用乙醚洗涤。在高真空下干燥生成0.1g的1k。化合物1k的特征是黄色无定形固体；R_t5.93分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、8.80(d，1H)、8.70(br，3H)、8.00(br，3H)、7.60(m，2H)、7.30(t，1H)、5.00(br，1H)、3.25(m，4H)、2.70(br，2H)、2.25(m，2H)；2.00(2组，br，2H)、1.50(br，m，4H)；MS m/e 406(M+2H)。实施例211l的制备

根据前述合成1k所述的相同程序制备该化合物。但从0.1g的1a和0.14g的Boc-β-丙氨酸起始，得到0.025g的11。11的特征是黄色无定形固体；R_t 7.45分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、8.70(d，1H)、8.00(br，3H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、3.30(t、2H)、3.25(m，6H)、2.25(m，2H)；MS m/e 348(M+H)。实施例221m的制备

根据前述合成1k所述的相同程序制备该化合物。但从0.1g的1a和0.13g的Boc-甘氨酸起始，得到0.028g的1m。化合物1m的特征是黄色无定形固体；R_t7.14分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、8.70(d，1H)、8.30(br，3H)、7.60(m，2H)、7.30(t，1H)、4.30(s，2H)、3.25(m，4H)、2.25(m，2H)；MS m/e 334(M+H)。实施例231p的制备

向无水DMF(2ml)的氢化钠(油中60％，0.08g，2mmol)浆液中缓慢加入溶于无水DMF(4ml)中的1a(0.5g，1.8mmol)。在氢气逸出停止后，将溶于无水DMF(2ml)中的2-溴代乙酸苄酯(0.46g，2mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在60℃搅拌1小时，倾倒入冰和水的混合物(约20g)中并过滤。然后将粗残渣用闪蒸柱层析(甲苯中20％THF)纯化以生成0.2g的1p。化合物1p的特征是黄色无定形固体；R_t 14.59分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、8.50(d.1H)、7.50(m，2H)、7.25(m，6H)、5.10(s，2H)、4.50(s，2H)、3.25(m，4H)、2.25(m，2H) MS m/e 423(M-H)。实施例241n的制备

向无水DMF(2ml)的氢化钠(油中60％，0.029g，0.73mmol)浆液中缓慢加入溶于无水DMF(3ml)中的1a(0.17g，0.6mmol)。在氢气逸出停止后，将溶于无水DMF(1ml)中的苄基2-溴代乙醚(0.16g，0.73mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在60℃搅拌4小时，倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。然后将粗残渣用闪蒸柱层析(甲苯中20％THF)纯化以生成0.13g的1n。化合物1n的特征是黄色无定形固体；R_t 14.62分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、8.50(d，1H)、7.50(m，2H)、7.20(m，6H)、4.50(s，2H)、3.70(重叠dd，2H)、3.60(重叠dd，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 409(M-H)。实施例251o的制备

采用帕尔仪在45psi下，有Pd(OH)₂(0.025g)和一滴浓HCl存在下，将溶于DMF(8ml)的1n(0.1g，0.24mmol)的溶液加氢反应16小时。然后通过Celite^垫过滤反应混合物并浓缩以产生0.077g的对应的脱苄基化产物，其特征是黄色无定形固体；R_t 10.37分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、8.75(d，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、4.80(t，1H)、3.60(m，4H)、3.25(2组t，4H)、2.25(m，2H)；MS m/e 319(M-H)。

在对甲苯磺酰氯(0.214g，1.122mol)和吡啶(3ml)存在下，将上述产物(0.052g，0.163mmol)转化成对应的对甲苯磺酰基衍生物(0.07g)。然后在密封管中把THF(2ml)中的该化合物(0.05g)和过量的二乙胺的溶液回流2天。除去过量的溶剂和试剂。残渣用甲醇洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.20g的1o。化合物1o的特征是黄色无定形固体；R_t9.06分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、8.75(d，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、3.60(t，2H)、3.25(2组t，4H)、2.60(t，2H)、2.50(q，4H)、2.25(m，2H)、0.80(t，6H)；MS m/e 376(M+H)。实施例261q的制备

采用帕尔仪在40psi下，有10％Pd-C(DeGussa型，50％水含量)存在下，将溶于MeOH-DMF(1∶1，10ml)的1p(0.030g，0.071mmol)的溶液加氢反应15分钟。然后通过Celite^垫过滤反应混合物并浓缩以产生0.025g的1p。化合物1p的特征是黄色无定形固体；R_t 10.36分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、8.75(d，1H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、4.25(s，2H)、4.00-3.00(br，1H)、3.25(m，4H)、2.25(m，2H)；MS m/e 333(M-H)。实施例271r的制备

于0℃下，向溶于无水DMF(2ml)的1q(0.20g，0.060mmol)溶液加入EDCl(0.012g，0.063mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后向其中加入HOBt-氨复合物(0.017g，0.112mmol；在10ml丙酮中使1.30g的HOBt和1.1ml的28％氢氧化铵反应，接着除去溶剂，制备的1.12g复合物)。移去冰浴，让混合物搅拌过夜。然后将其倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。用水洗涤残渣若干次，并在高真空下干燥以生成0.012g的1r。化合物1r的特征是黄色无定形固体；R_t9.28分钟；MS m/e 332(M-H)。实施例281s的制备

向无水DMF(2ml)的氢化钠(油中60％，0.016g，0.4mmol)浆液中缓慢加入溶于无水DMF(3ml)中的1a(0.1g，0.36mmol)。在氢气逸出停止后，将溶于无水DMF(1ml)中的N-溴代甲基邻苯二甲酰亚胺(0.096g，0.4mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在60℃搅拌过夜，倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。用水洗涤残渣若干次，并在高真空下干燥以生成0.1g的1s。1s的特征是黄色固体；R_t 13.07分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、8.75(d，1H)、7.80(m，4H)、7.50(m，2H)、7.25(t，1H)、5.50(s，2H)、3.25(m，4H)、2.25(m，2H)；MS m/e 434(M-H)。实施例291t的制备11-甲基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

将溶于DMF(0.2ml)中的化合物5a(20mg，0.076mmol)用MeI(11.4mg，0.08mmol)和NaH(60％，8.1mg，0.2mmol)处理18小时。加入水(1ml)。将所得沉淀用丙酮回流、冷却，收集沉淀以提供产物，为灰白色固体(9mg，43％产率)。MS m/e 277(M+H)⁺。NMR(DMSO-d₆)δ8.45(s，1H)、7.95(d，1H)、7.70(m，1H)、7.55(t，1H)、7.30(t，1H)、4.82(s，2H)、4.12(s，3H)、3.52(t，2H)、3.40(t，2H)、2.25(quin，2H)。实施例301u的制备11-[双(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酰]-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

如1k所述制备双(叔丁氧基羰基)-赖氨酰衍生物，并采用层析(CH₂Cl₂-Et₂O)纯化以产生黄色玻璃状物。MS m/e 613(M+Na)⁺。实施例311v的制备11-L-赖氨酰-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮二氢氯化物

用溶于二噁烷中的2M HCl水解1u的BOC基团以提供棕褐色固体产物。MS m/e 391(M+H)⁺，263(M+H-赖氨酰)⁺。NMR(DMSO-d₆)δ12.1(s，1H)、8.6(s，3H)、8.4(s，3H)、8.08(d，1H)、8.0(s，3H)、7.62(d，1H)、7.50(t，1H)、7.32(t，1H)、5.35(s，2H)、5.15(m，1H)、3.85(m，1H)、2.75(m，2H)、2.2-1.5(m，6H)。实施例322a的制备

将1a(1g，3.6mmol)、正-溴代琥珀酰亚胺(0.64g，3.62mmol)和无水DMF(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物倾倒入甲醇(100ml)中并过滤。将沉淀的固体用甲醇洗涤若干次，并在高真空下干燥生成0.97g的2a。该产物的特征是具有下列特性的黄色无定形固体；R_t 12.39分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、8.70(s，1H)、7.60(d，1H)、7.50(d，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 353和355(M-H，不同的溴同位素)。实施例332b的制备

将1a(0.20g，0.72mmol)、正-氯代琥珀酰亚胺(0.106g，0.75mmol)和无水DMF(5ml)的混合物在密封管中60℃下加热1小时。冷却后，将反应混合物倾倒入甲醇(10ml)中并过滤。将沉淀的固体用甲醇洗涤若干次，并在高真空下干燥生成0.11g的2b。化合物2b为黄色无定形固体；R_t 14.06分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、8.70(s，1H)、7.50(m，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 309和301(M-H，不同的氯同位素)。实施例342c的制备

以5-氟吲哚为起始化合物，按照如从吲哚合成1a所述相同的多步程序制备2c。化合物2c的特征是橙色无定形固体；R_t 11.50分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、8.50(d，1H)、7.50(m，2H)、7.30(t，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 293(M-H)。实施例352d的制备

向1，2-二氯乙烷(2ml)中的AlCl₃(0.072g，0.54mmol)的悬浮液中，在0℃下加入乙酰氯(0.042g，0.54mmol)。将1，2-二氯乙烷(4ml)中的1a(0.050g，0.18mmol)悬浮液缓慢加入到反应烧瓶中。移去冷却浴，将混合物搅拌4小时，倾倒在冰(约10g)和2N HCl(10ml)的混合物中并过滤。残渣用水洗涤，并在甲醇-水(4∶1，5ml)的混合物中搅拌过夜，过滤。分别用小体积的甲醇和乙醚洗涤，并在真空下干燥以生成0.023g的2d。化合物2d的特征是黄色无定形固体；R_t 9.82分钟(br)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.25(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.00(d，1H)、7.50(d，1H)、3.25(2组t，4H)、2.70(s，3H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 317(M-H)。实施例362e的制备

按照前述合成2d的相同程序制备该化合物。因此，以0.050g的1a和0.10g的溴代乙酰溴作为起始物物质，得到0.045g的2e。2e的特征是黄色无定形固体；R_t 10.76分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.30(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.60(d，1H)、4.80(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 396(M-H)。实施例372f的制备

按照前述合成2e的相同程序制备该化合物。基于0.2g的起始物质1a，得到0.2g的2f。化合物2f的特征是黄色无定形固体；R_t 11.96分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.50(s，1H)、8.20(d，1H)、7.50(d，1H)、5.70(q，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、1.80(d，3H)；MS m/e 410(M-H)。实施例382g的制备

将无水DMF(2ml)中的2e(0.036g，0.09mmol)、三乙胺(0.010g，0.10mmol)和N-甲基哌嗪(0.010g，0.10mmol)的混合物在室温下搅拌0.5小时，倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。残渣用水洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.010g的2g。化合物2g的特征是黄色无定形固体；R_t 5.77分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.25(s，1H)、11.00(s，1H)、9.50(s，1H)、8.20(d，1H)、7.50(d，1H)、3.70(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.50(br，4H)、2.25(br，m，6H)、2.10(t，3H)。MS m/e 417(M+H)。实施例392h的制备

将无水DMF(2ml)中的2e(0.040g，0.10mmol)、三乙胺(0.011g，0.11mmol)和吗啉(0.0096g，0.11mmol)的混合物在室温下搅拌1小时，倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。残渣用水洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.019g的2h。化合物2h的特征是黄色无定形固体 R_t 6.50分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.25(s，1H)、11.00(s，1H)、9.50(s，1H)、8.20(d，1H)、7.60(d，1H)、3.70(s，2H)、3.50(br，4H)、3.25(2组t，4H)、2.40(br，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 404(M+H)。实施例402i的制备

将无水DMF(3ml)中的2e(0.040g，0.1mmol)、三乙胺(0.011g，0.11mmol)和哌啶(0.009g，0.11mmol)的混合物在室温下搅拌0.5小时，倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。残渣用水洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.034g的2i。化合物2i的特征是黄色无定形固体 R_t 7.32分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.25(br，1H)、11.00(br，1H)、9.50(s，1H)、8.20(d，1H)、7.50(d，1H)、3.50(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.40(br，4H)、2.25(br，m，2H)、1.50(br，4H)、1.30(br，2H)；MS m/e 402(M+H)。实施例412j的制备

将无水DMF(3ml)中的2e(0.040g，0.1mmol)、三乙胺(0.012g，0.12mmol)和二乙胺(0.009g，0.12mmol)的混合物在室温下搅拌1小时，倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。残渣用水洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.026g的2j。化合物2j的特征是暗褐色无定形固体；R_t 7.04分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.25(br，1H)、11.00(br，1H)、9.50(s，1H)、8.20(d，1H)、7.50(d，1H)、3.70(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.60(q，4H)、2.25(br，m，2H)、1.00(t，6H)；MS m/e 390(M+H)。实施例422k的制备

将无水DMF(3ml)中的2e(0.050g，0.13mmol)、三乙胺(0.028g，0.27mmol)和肌氨酸叔丁基酯氢氯化物(0.025g，0.135mmol)的混合物在室温下搅拌72小时，倾倒入冰和水的混合物(约10g)中并过滤。残渣用水洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.035g的2k。化合物2k的特征是黄色无定形固体；R_t 9.20分钟(br)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.20(d，1H)、7.60(d，1H)、4.10(s，2H)、3.40(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.40(s，3H)、2.25(br，m，2H)、1.40(s，9H)；MS m/e 461(M+H)。实施例4321的制备

将化合物2k(0.018g，0.039mmol)和三氟乙酸(0.3ml)的混合物在室温下搅拌过夜。除去过量的三氟乙酸，并将乙酸乙酯(5ml)加入到反应烧瓶中。固体缓慢出现，过滤，用乙酸乙酯洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.016g的21。化合物21的特征是黄色无定形固体；R_t 6.34分钟(br)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.60(d，1H)、4.70(s，2H)、3.70(s，2H)、3.50(br，2H)、3.25(2组t，4H)、2.70(s，3H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 406(M+H)。实施例442m的制备

在0℃下向1，2-二氯乙烷(5ml)中的AlCl₃(2.89g，21.7mmol)的悬浮液加入溶于1，2-二氯乙烷(5ml)的琥珀酐(1.086g，10.86mmol)。将1，2-二氯乙烷(10ml)中的1a(1g，3.62mmol)的悬浮液缓慢加入反应烧瓶中。移去冷却浴并将混合物搅拌5小时，倾倒在冰(约10g)和2N HCl(10ml)的混合物上并过滤。残渣用水洗涤，在甲醇-水(4∶1，10ml)的混合物中搅拌过夜并过滤。产物用小体积的水和乙醚依序洗涤，并在真空下干燥以生成1.16g的2m。化合物2m的特征是黄色无定形固体；R_t 9.17分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.30(s，1H)、12.10(br，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.00(d，1H)、7.50(d，1H)、3.40(m，2H)、3.25(2组t，4H)、2.60(m，2H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 375(M-H)。实施例452n的制备

向溶于无水DMF(2ml)的化合物2e(0.040g，0.1mmol)的溶液中加入1，2，4-三唑钠衍生物(0.014g，0.14mmol)。室温下将混合物搅拌30分钟，倾倒到冰和水的混合物(约10g)并过滤。残渣用水洗涤若干次，并在高真空下干燥以生成0.024g的2n。化合物2n的特征是黄色无定形固体；R_t 9.28分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.50(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.50(s，1H)、8.20(d，1H)、8.00(s，1H)、7.50(d，1H)、6.00(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 386(M+H)。实施例462o的制备

CuCN方法：将2a(0.1g，0.28mmol)、CuCN(0.075g，0.85mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)的混合物在密封管中于175℃下加热过夜，冷却至室温，通过硅土垫，浓缩至小体积并倾倒入水(20ml)中。将沉淀固体过滤，用水洗涤，干燥并通过柱层析(洗脱剂：EtOAc)纯化从而形成0.006g的2o。

Zn(CN)₂方法：将2a(2.33g，6.56mmol)和Zn(CN)₂(1.56g，13.3mmol)的混合物在氮气氛中溶解在DMF(22ml)中。加入Pd(Ph₃P)₄(1.17g，0.10mmol，15mol％)，并将该混合物在125℃下搅拌80分钟。温溶液真空滤通过Celite^，并且用热的DMF漂洗过滤垫。滤液用两倍体积的水稀释。收集所得沉淀，干燥，并用乙酸乙酯研磨，先用乙酸乙酯再用乙醚漂洗，得到稍有不纯的呈褐色-橙色的固体产物(2.17g)。该产物可用上例相同的柱层析纯化。化合物2o的特征是黄色无定形固体；Rt10.51分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.40(s，1H)、11.00(s，1H)、9.00(s，1H)、7.80(d，1H)、7.60(d，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 300(M-H)。实施例472p的制备3-(氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮氢氯化物

将3-氰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮2o(580mg)溶于DMF(58ml)中。该溶液用氨饱和，并在55psi下使用新鲜制备(R.Mozingo，Org.Synth.，1995，3，181-183)的W-2阮内镍(2.4g)加氢反应7天。如果需要，加入额外的阮内镍。将含有催化剂和一些产物的沉淀除去，并将溶剂从滤液中挥发以提供橙色的粗产物(408mg)。把粗产物悬浮在水(70ml)和1M HCl(1.5ml)中，并用Celite^521混合，然后过滤。残渣冻干后产生黄色固体的产物(288mg，44％产率)。NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.02(s，1H)、8.85(s，1H)、8.36(br.s，3H)、7.65(m，2H)、4.19(br.s，2H)、4.00(s，2H)、3.28(s，2H)、3.21(t，2H)、2.31(quin，2H)。NMR(D₂O)d 7.58(s，1H)、7.24(d，1H)、7.03(d，1H)、4.07(s，2H)、2.10(m，2H)、1.90(m，2H)、1.65(m，2H)；MS m/e 289(M+H-NH₃)⁺，306(M+H)⁺。C₁₈H₁₅N₃O₂-2.1HCl-1.6H₂O元素分析计算值C，52.64；H，4.98；N，10.23；Cl，18.13。实侧值C，52.38；H，4.61；N，10.03；Cl，18.29。实施例482q的制备双-[5(6H)，7-二氧代-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-3-基甲基]胺氢氯化物

当溶于DMF的3-氰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮2o(115mg)除没有氨以外如上所述进行加氢反应时，HPLC显示为二聚体2q和单体2p的60∶40混合物。将该混合物与0.01M HCl(50ml)搅拌后过滤。沉淀用DMF(15ml)抽提以产生黄色的固体产物。NMR(DMSO-d₆)δ10.09(s，2H)、9.31(s，2H)、8.03(d，2H)、7.73(d，2H)、4.13(br.s，2H)、3.28(t，4H)、3.21(t，4H)、2.30(quin，4H)。MS m/e 594(M+H)⁺。实施例492r的制备3-(乙酰氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

将EDCI(30mg，0.156mmol)加入DMF(0.5ml)中的3-(氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮氢氯化物(2p，31mg，0.10mmol)、NMM(1 5μl，13mmol)、HOBT-H₂O(16mg，0.10mmol)和乙酸(10mg，0.17mmol)的悬浮液。所有固体10分钟内溶解。2天后，加入水(4ml)。收集沉淀并用水、饱和NaHCO₃、水、1M HCl和水漂洗，然后干燥得到黄棕色产物(2r，23mg，73％产率)。NMR(DMSO-d₆)δ11.92(s，1H)、10.95(s，1H)、8.71(s，1H)、8.43(t，1H)、7.43(d，1H)、4.43(d，2H)、3.27(t，2H)、3.19(t，2H)、2.30(quin，2H)、1.91(s，3H)；MS m/e346(M-H)^-。实施例502s的制备3-(丙酰氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

以2r制备中所用的相似程序，从2p和丙酸制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ11.93(s，1H)、10.96(s，1H)、8.71(s，1H)、8.40(t，1H)、7.52(d，1H)、7.44(d，1H)、4.42(d，2H)、3.30(t，2H)、3.22(t，2H)、2.35(quin，2H)、2.22(q，2H)、1.11(t，3H)；MS m/e 360(M-H)^-。实施例512t的制备3-(丁酰氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

以2r制备的类似程序，从2p和丁酸制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)、10.96(s，1H)、8.70(s，1H)、8.40(t，1H)、7.52(d，1H)、7.42(d，1H)、4.42(d，2H)、3.35(t，2H)、3.26(t，2H)、2.28(quin，2H)、2.15(q，2H)、1.60(m，2H)、0.89(t，3H)；MS m/e 374(M-H)^-。实施例522u的制备3-(苯甲酰氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

以制备2r所述的相似程序，从2p和苯甲酸制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ11.94(s，1H)、10.95(s，1H)、9.18(t，1H)、9.82(s，1H)、7.95(d，1H)、7.50(m，6H)、4.67(d，2H)、3.27(t，2H)、3.19(t，2H)、2.30(quin，2H)；MS m/e 408(M-H)实施例532v的制备3-(N-(2-(N-Boc-氨基)乙酰基)氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

以2r制备所述的类似程序，从2p和BOC-甘氨酸制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ11.93(s，1H)、10.96(s，1H)、8.71(s，1H)、8.38(t，1H)、7.54(d，1H)、7.46(d，1H)、6.96(br.s，1H)、4.45(d，2H)、3.61(d，2H)、3.27(t，2H)、3.19(t，2H)、2.33(quin，2H)、1.40(s，9H)；MS m/e 461(M-H)^-。实施例542w的制备3-(N-(4-(N-Boc-氨基)丁酰基)氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

以2r制备所述的类似程序，从2p和BOC-4-氨基丁酸制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ11.87(s，1H)、10.90(s，1H)、8.70(s，1H)、8.36(t，1H)、7.52(d，1H)、7.43(d，1H)、6.77(br.s，1H)、4.41(d，2H)、3.24(t，2H)、3.17(t，2H)、2.93(q，2H)、2.29(quin，2H)、2.15(t，2H)、1.65(quin，2H)、1.37(s，9H)；MS m/e 489(M-H)^-。实施例552x的制备3-(N-(2-氨基乙酰基)氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

用2M HCl的二噁烷溶液处理2v来制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ7.40(s，1H)、7.07(d，1H)、4.32(br.s，1H)、3.90(br.s，2H)、3.76(m，4H)、1.99(m，4H)、1.65(m，4H)；MS m/e 489(M+H)⁺。实施例562y的制备3-(N-(4-(氨基)丁酰基)氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

用2M HCl的二噁烷溶液处理2w来制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ7.36(s，1H)、7.03(d，1H)、6.85(d，1H)、4.26(s，2H)、3.84(t，2H)、3.76(m，2H)、3.68(t，2H)、3.09(t，2H)、2.45(t，2H)、2.02(m，4H)、2.15(t，2H)、1.61(m，2H)；MS m/e 391(M+H)⁺。实施例572z的制备3-(N-(3-(甲氧羰基)丙酰基)氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

以制备2r所述的相似的程序，从2p和琥珀酸单甲酯来制备该化合物。MS m/e 418(M-H)^-。实施例582aa的制备3-(N-(4-(甲氧羰基)丁酰基)氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

以制备2r所述的相似的程序，从2p和戊二酸单甲酯来制备该化合物。MS m/e 432(M-H)^-。实施例592ab的制备3-(N-(3-(羧基)丙酰基)氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

将琥珀酸酐(3.1mg，0.031mmol)加入DMF(0.2ml)中的3-(氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮氢氯化物(9.8mg，0.029mmol)和NMM(9μl，0.082mmol)的悬浮液。30分钟内该固体溶解，然后形成新的沉淀。1小时后，加入1M HCl。收集沉淀，用水漂洗，然后干燥以提供黄色固体的产物2ab(11.4mg，98％产率)。MS m/e 404(M-H)^-。实施例602ac的制备3-(N-(4-(羧基)丁酰基)氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

以制备2ab所述的相似程序，从戊二酸酐来制备该化合物。MS m/e418(M-H)^-。实施例612ad的制备3-(N-Boc-氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

将NMM(14mg，0.14mmol)加入到DMF(1ml)中的3-(氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮氢氯化物(2p，15mg，0.045mmol)和二碳酸二-叔丁酯(18mg，0.082mmol)的混合物。2小时后，过滤混合物，并加入水(5ml)。收集沉淀，并用3％柠檬酸、饱和NaHCO3和水漂洗，然后干燥以提供黄棕色固体的产物(12mg，67％产率)。该固体可经层析在硅胶(EtOAc)上纯化以产生黄色固体。NMR(CDCl₆)δ8.18(s，1H)、8.34(s，1H)、7.49(m，1H)、7.31(m，1H)、5.00(m，1H)、4.51(s，1H)、3.40(t，2H)、3.16(t，2H)、2.39(quin，2H)、1.53(s，9H)。MS m/e 404(M-H)^-。实施例622ae的制备

在0℃下向二氯甲烷(2ml)中的5a(0.1g，0.36mmol)的悬浮液缓慢加入氯磺酸(0.05g，0.4mmol)。0℃下将反应混合物另搅拌30分钟，然后室温下搅拌过夜并过滤。残渣依次用二氯甲烷和乙醚洗涤。通过制备HPLC纯化生成0.008g的2ae。化合物2ae是黄色无定形固体；R_t 4.89分钟(br)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.10(s，1H)、7.75(d，1H)、7.40(d，1H)、3.25(2组t，4H)、2.50(s，1H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 355(M-H)。实施例62a2af的制备

向溶于DMF(2ml)的样品5a(26mg，0.10mmol)的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(15mg，0.11mmol)。在向搅拌的烧瓶滴加水(10ml)之前，室温下将混合物搅拌18小时。通过抽滤收集所得沉淀，用水(3×15ml)洗涤并干燥至衡重，以产生15mg(52％)的白色固体的标题化合物。MS：m/e＝295/297(M+H)⁺。实施例62b2ag的制备

将1，4-二噁烷(15ml)中的样品5c(305mg，1.06mmol)和浓盐酸(15)浆液加热回流72小时。采用旋转蒸发除去二噁烷，并用抽滤收集产物，用水洗涤至中性，空气干燥至衡重，以产生315mg(97％)的如茶色至浅棕色固体的标题化合物。MS：m/e＝305(M-H)⁺。实施例62c2ah的制备

向溶于DMF(5ml)和乙醇(1ml)的样品2ag(75mg，0.25mmol)的溶液加入(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(己烷中2M，0.6ml，1.2mmol)溶液。搅拌4小时后，加入数滴冰醋酸，真空下除去溶剂，并将残渣在水(5ml)中调成浆液，冷冻干燥以提供11mg(91％)的茶色或浅棕色固体的标题化合物。MS：m/e＝319(M-H)⁺。实施例62d2ai的制备

向溶于DMF(3ml)的样品2ag(20mg，0.065mmol)的溶液加入1-羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.098)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP，43mg，0.098mmol)。混合物搅拌2小时，加入N，N-二甲基乙二胺(9mg，0.098mmol)，继续搅拌1-3小时或直到HPLC分析能完全确认。将该混合物浓缩至油性残渣，用乙醚充分洗涤，溶解于0.5N HCl(5ml)，过滤至澄清并冷冻干燥以产生25mg(93％)的标题化合物。MS：m/e＝377(M+H)⁺。实施例62e2aj的制备

根据上述实施例2ai的程序制备该化合物。从2ag(20mg，0.065mmol)和4-(2-氨乙基)吗啉(13mg，0.098mmol)得到29mg(97％)的标题化合物。MS：m/e＝419(M+H)⁺。实施例62f2ak的制备

除采用乙酸乙酯(15ml)稀释反应混合物获得分离产物，以及用乙酸乙酯(2×15ml)和乙醚(5ml)洗涤所得沉淀以外，根据上述实施例2ai的程序制备该化合物。从2ag(20mg，0.065mmol)和吗啉(7mg，0.078mmol)得到4mg(17％)的茶色固体的标题化合物。MS：376(M+H)⁺。实施例62g2al的制备

除挥发DMF获得分离产物、用甲醇(5ml)搅拌残渣以及用50％的甲醇/乙醚(5ml)和乙醚(5ml)洗涤所得沉淀以外，根据上述实施例2ai的程序制备该化合物。从2ag(20mg，0.065mmol)和4-(N-甲基-氨甲基)吡啶(12mg，0.098mmol)得到18mg(67％)的浅棕色固体的标题化合物。MS：411(M+H)⁺。实施例62h2am的制备

除挥发DMF获得分离产物、用50％甲醇/乙醚(2ml)搅拌残渣以及用乙醚(2×3ml)洗涤所得沉淀以外，根据上述实施例2ai的程序制备该化合物。从2ag(20mg，0.065mmol)和N-甲基组胺二氢氯化物(21mg，0.104mmol)得到5mg(19％)的浅棕色固体的标题化合物。MS：414(M+H)⁺。实施例62i2an的制备

根据上述实施例2ai的程序制备该化合物。从样品2ag(20mg，0.065mmol)和2-(N-甲基-氨甲基)吡啶(13mg，0.104mmol)中得到27mg(99％)的浅棕色固体的标题化合物。MS：m/e 411(M+H)⁺。实施例62j2ao的制备

将醋酸中的5-三异丙基甲硅烷基氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚(0.4g，1mmol)和顺丁烯二酰亚胺(0.15g，1.6mmol)的混合物于室温下搅拌24小时。减压下浓缩该混合物。将残渣溶于二氯甲烷中，用10％NaHCO₃溶液洗涤并干燥(MgSO₄)。过滤除去干燥剂，浓缩溶剂以产生0.31g。MS：m/e 451(M-H)⁺。将HOAc(60ml)中的第尔斯-阿尔德加成物(1.2g，2.6mmol)加入30％H₂O₂(15ml)，随后在50℃下加热90分钟。将混合物浓缩，加入水并收集茶色固体1.07g；MS：m/e 447(M-H)⁺。将CH₃CN(40ml)中的上述咔唑(0.3g，0.66mmol)和TBAF(1.67ml的1M溶液，1.67mmol)室温下搅拌0.5小时。减压下浓缩溶剂，并将残渣分配在乙酸乙酯和水之间。干燥(MgSO₄)乙酸乙酯层，并浓缩产生0.13g的2ao。MS：m/e 291(M-H)⁺。实施例62k2ap的制备

根据对2ao或1a所述的相同的一般方法制备该化合物，以5-甲氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚为起始物质产生2ap。MS m/e＝305(M-H)。实施例6212aq的制备

根据对2ao或1a所述的相同的一般方法制备该化合物，以5-乙氧基乙氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚为起始物质产生2aq。MS m/e＝363(M-H)。实施例62m2ar的制备

根据对2ao或1a所述的相同的一般方法制备该化合物，以5-二乙氨基乙氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚为起始物质产生标题化合物。MSm/e＝392(M+H)⁺。实施例62n2as的制备

根据对2ao或1a所述的相同的一般方法制备该化合物，以5-二甲氨基乙氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚为起始物质产生标题化合物。MSm/e＝378(M+H)。实施例62o2at的制备

根据对2ao或1a所述的相同的一般方法制备该化合物，以5-吗啉代乙氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚为起始物质产生标题化合物。MS m/e＝406(M+H)。实施例62p-62x2au-2bc的数据

表9

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62p	2au	333(M-H)^-
62q	2av	303(M-H)⁺	62p	2au	333(M-H)^-
62q	2av	303(M-H)⁺	62r	2aw	305(M-H)^-
62s	2ax	319(M-H)^-	62r	2aw	305(M-H)^-
62s	2ax	319(M-H)^-	62t	2ay	279(M-H)⁺
62u	2az	303(M-H)^-	62t	2ay	279(M-H)⁺
62u	2az	303(M-H)^-	62v	2ba	361(M-H)^-
62w	2bb	347(M-H)^-	62v	2ba	361(M-H)^-
62w	2bb	347(M-H)^-	62x	2bc	314(M-H)^-

实施例62y2bd的制备

遵照Neubert和Fishel[Org.Synth.Col.，Vol.7，420-424(1990)]的羧基化程序。在20℃下将草酰氯(1.0ml，1.45g，11.4mmol)加入到1，2-二氯乙烷(20ml)中的氯化铝(1.50g，11.30mmol)的悬浮液中。1分钟后，加入1a(1.00g，3.62mmol)，并将混合物搅拌40分钟，然后倾倒入20g的冰和水(气体放出)中并搅拌10分钟。通过真空过滤收集沉淀并用水、1M HCl和水漂洗，干燥后产生1.11g(95％产率)的掺杂有17％二聚酮的粗2bd。通过悬浮在稀的Na₂CO₃水溶液中、过滤，然后用HCl酸化，获得纯样品2bd。若干天后，所得凝胶产生固体沉淀，收集并干燥。MS m/e 319(M-H)^-；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.29(2H，m)、3.18(2H，t)、3.26(2H，t)、7.62(1H，d)、8.11(1H，d)、9.48(1H，s)、11.02(1H，s)、12.27(1H，s)。实施例62z-62ad2be-2bi的数据

表10

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62z	2be	320(M+H)^-
62aa	2bf	289(M-H)^-	62z	2be	320(M+H)^-
62aa	2bf	289(M-H)^-	62ab	2bg	392(M+H)⁺
62ac	2bh	318(M-H)^-	62ab	2bg	392(M+H)⁺
62ac	2bh	318(M-H)^-	62ad	2bi	333(M-H)^-

实施例62ae2bj的制备

将NaBH₃CN(60mg，0.95mmol)加入2p的盐酸盐(300mg，0.88mmol)水溶液(6ml)和水甲醛(0.10ml，37％，1.23mmol)的水(6ml)溶液中。2.5小时后，该溶液用饱和Na₂CO₃碱化。收集沉淀，用水漂洗，干燥后提供2bj(207mg，71％产率)。MS m/z 334(M+H)⁺、289(M-Me₂N)⁺；NMR(DMSO-d₆)δ2.30(2H，m)、3.18(2H，t)、3.26(2H，t)、4.08(2H，br.)、7.58(2H，Abq)、8.82(1H，s)、10.95(1H，s)、12.01(1H，s)。实施例62af-62as制备2bk-2bx的一般方法

表11

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62af	2bk	334(M+H)⁺
62ag	2bl	390(M+H)⁺	62af	2bk	334(M+H)⁺
62ag	2bl	390(M+H)⁺	62ah	2bm	362(M+H)⁺
62ai	2bn	418(M+H)⁺	62ah	2bm	362(M+H)⁺
62ai	2bn	418(M+H)⁺	62aj	2bo	486(M+H)⁺
62ak	2bp	362(M+H)⁺	62aj	2bo	486(M+H)⁺
62ak	2bp	362(M+H)⁺	62al	2bq	396(M+H)⁺
62am	2br	348(M+H)⁺	62al	2bq	396(M+H)⁺
62am	2br	348(M+H)⁺	62an	2bs	418(M+H)⁺
62ao	2bt	320(M+H)⁺	62an	2bs	418(M+H)⁺
62ao	2bt	320(M+H)⁺	62ap	2bu	348(M+H)⁺
62aq	2bv	376(M+H)⁺	62ap	2bu	348(M+H)⁺
62aq	2bv	376(M+H)⁺	62ar	2bw	360(M+H)⁺
62as	2bx	374(M+H)⁺	62ar	2bw	360(M+H)⁺

实施例62at-62ba制备2by-2cf的一般方法

表12

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62at	2by	416(M+H)⁺
62au	2bz	448(M+H)⁺	62at	2by	416(M+H)⁺
62au	2bz	448(M+H)⁺	62av	2ca	475(M-H)^-
62aw	2cb	377(M-H)^-	62av	2ca	475(M-H)^-
62aw	2cb	377(M-H)^-	62ax	2cc	482(M-H)^-
62ay	2cd	444(M-H)^-	62ax	2cc	482(M-H)^-
62ay	2cd	444(M-H)^-	62az	2ce	356(M+Na)
62ba	2cf	336(M+H)	62az	2ce	356(M+Na)

实施例62bb制备2cg的一般方法

在0℃下将草酰氯(0.010ml，14.5mg，0.114mmol)加入到溶于DMF(0.28ml)的粗2bd(28mg，0.0875mmol)中。20℃，1小时后，用氮气流除去过量的HCl，并加入2-(N，N-二甲氨基)乙胺(24mg，0.27mmol)。1小时后，收集沉淀，干燥并悬浮于0.5ml的0.1M HCl中。废弃沉淀物(由粗初始原材料中的二聚酮组成)，并将上清液冷冻干燥，产生2cg的氢氯化物。MS m/z 391(M+H)⁺；NMR(DMSO-d₆)δ2.31(2H，m)、2.88(6H，d)、3.20(2H，t)、3.27(2H，t)、7.62(1H，d)、8.04(1H，d)、8.71(1H，br.s)、9.37(1H，s)、9.65(1H，br.s)、11.02(1H，s)、12.24(1H，s)。实施例62bc-62ca制备2ch-2df的一般方法

表13

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62bc	2ch	405(M+H)
62bd	2ci	411(M+H)	62bc	2ch	405(M+H)
62bd	2ci	411(M+H)	62be	2cj	414(M+H)
62bf	2ck	451(M+H)	62be	2cj	414(M+H)
62bf	2ck	451(M+H)	62bg	2cl	411(M+H)
62bh	2cm	431(M+H	62bg	2cl	411(M+H)
62bh	2cm	431(M+H	62bi	2cn	433(M+H
62bj	2co	376(M-H)	62bi	2cn	433(M+H
62bj	2co	376(M-H)	62bk	2cp	388(M-H)
62bl	2cq	403(M+H)	62bk	2cp	388(M-H)
62bl	2cq	403(M+H)	62bm	2cr	404(M+H)
62bn	2cs	388(M+H)	62bm	2cr	404(M+H)
62bn	2cs	388(M+H)	62bo	2ct	418(M+H)
62bp	2cu	405(M+H)	62bo	2ct	418(M+H)
62bp	2cu	405(M+H)	62bq	2cv	425(M+H)
62br	2cw	439(M+H)	62bq	2cv	425(M+H)
62br	2cw	439(M+H)	62bs	2cx	425(M+H)
62bt	2cy	431(M+H)	62bs	2cx	425(M+H)
62bt	2cy	431(M+H)	62bu	2cz	392(M+H)
62bv	2da	392(M+H)	62bu	2cz	392(M+H)
62bv	2da	392(M+H)	62bw	2db	446(M+H)
62bx	2dc	408(M+H)	62bw	2db	446(M+H)
62bx	2dc	408(M+H)	62by	2dd	400(M-H)
62bz	2de	333(M-H)	62by	2dd	400(M-H)
62bz	2de	333(M-H)	62ca	2df	412(M+H)

实施例633a的制备

将2e(0.03g，0.08mmol)、硫脲(0.006g，0.08mmol)和乙醇(1ml)的混合物在密封管中于70℃加热1小时。冷却后，出现沉淀，过滤，分别用冷乙醇和乙醚洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.025g的3a。化合物3a的特征是黄色无定形固体；R_t 6.68分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.00(s，1H)、7.75(d，1H)、7.50(d，1H)、7.00(s，1H)、3.50(br，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 375(M+H)。实施例643b的制备

将2e(0.05g，0.13mmol)、硫代乙酰胺(0.01g，0.13mmol)和乙醇(1ml)的混合物在密封管中70℃下加热1小时。冷却后，沉淀出现，过滤，分别用冷乙醇和乙醚洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.025g的3b。化合物3b的特征是黄色无定形固体；R_t 10.14分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.00(d，1H)、7.70(s，1H)、7.50(d，1H)、3.25(2组t，4H)、2.70(s，3H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 374(M+H)。实施例653e的制备

将2e(0.03g，0.07mmol)、Boc-L-硫代瓜氨酸-OtBu(0.01g，0.13mmol)和乙醇(1ml)的混合物在密封管中70℃下加热1小时。冷却后，沉淀出现，过滤，分别用冷乙醇和乙醚洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.010g的3e。化合物3e的特征是黄色无定形固体；R_t 12.23分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、10.90(s，1H)、9.20(s，1H)、8.20(br，3H)、8.00(d，1H)、7.80(br，1H)、7.50(d，1H)、6.80(s，1H)、4.00(m，1H)、3.50(br，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、1.70(br，4H)；MS m/e 646(M+H)。实施例663c的制备

将3b(0.051g，0.136mmol)、N-溴代琥珀酰胺(0.027g，0.152mmol)和DMF(3ml)的混合物在密封管中室温下搅拌72小时，倾倒入冷MeOH(6ml)中并过滤。沉淀固体用小体积冷甲醇洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.041g的3c。化合物3c的特征是黄色无定形固体；R_t 12.90分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、10.90(s，1H)、9.40(s，1H)、8.00(d，1H)、7.60(s，1H)、3.25(2组t，4H)、2.70(s，3H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 452和454(M+H，针对不同的溴同位素)。实施例673d的制备

将2f(0.1g，0.24mmol)、硫脲(0.03g，0.4mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热过夜。冷却后，沉淀出现，过滤，用冷乙醇和乙醚洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.075g的3d。化合物3d的特征是黄色无定形固体；R_t 8.07分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.00(s，1H)、8.80(b，2H)、7.70(dd，2H)、3.25(2组，t，4H)、2.40(s，3H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 389(M+H)。实施例683f的制备

将3e(0.060g，0.093mmol)、三氟乙酸(1ml)和水(2滴)的混合物室温下搅拌2小时。除去过量试剂，并将残渣用乙酸乙酯(5ml)研磨以生成固体。过滤并在高真空下干燥，生成0.048g的3f。化合物3f的特征是黄色无定形固体；R_t 6.64分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、10.90(s，1H)、9.20(s，1H)、7.90(d，1H)、7.60(d，1H)、6.90(s，1H)、3.70(br，1H)、3.60(br，4H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、1.70(br，4H)；MS m/e 490(M+H)。实施例693g的制备

将2e(0.053g，0.133mmol)、2-亚氨基-4-硫代缩二脲(0.017g，0.144mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中70℃下加热过夜。冷却后，沉淀出现，过滤，用冷乙醇洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.055g的3g。化合物3g的特征是黄色无定形固体；R_t 8.25分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、10.90(s，1H)、9.30(s，1H)、8.20(br，4H)、8.00(d，1H)、7.60(d，1H)、7.50(s，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)；MS m/e 417(M+H)。实施例703h的制备

将2e(0.05g，0.126mmol)、甲基硫脲(0.016g，0.133mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热1小时。冷却后，沉淀出现，过滤，用冷乙醇洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.03g的3h。化合物3h的特征是黄色无定形固体；R_t 7.92分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.10(s，1H)、7.80(d，1H)、7.50(d，1H)、7.00(s，1H)、3.75(br，1H)、3.25(2组t，4H)、2.40(s，3H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 389(M+H)。实施例713i的制备

将2e(0.05g，0.126mmol)、乙酰硫脲(0.012g，0.133mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热1小时。冷却后，沉淀出现，过滤，用冷乙醇洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.044g的3i。化合物3i的特征是黄色无定形固体；R_t 10.57分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.00(d，1H)、7.60(d，1H)、7.40(s，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、2.10(s，3H)。MS m/e 415(M+H)。实施例723j的制备

将2e(0.037g，0.093mmol)、N-苄氧基硫代甘氨酰胺(0.028g，0.125mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热1小时。冷却后，沉淀出现，过滤，用乙醚洗涤，产生0.029g的3j。化合物3j的特征是棕色无定形固体；R_t 12.81分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.30(t，1H)、8.00(d，1H)、7.80(s，1H)、7.60(d，1H)、7.30(m，5H)、5.00(s，2H)、4.50(br，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e545(M+Na)、523(M+H)。实施例733k的制备

将3j(0.06g，0.115mmol)、30％HBrHOAc(0.8ml)溶液的混合物室温下搅拌30分钟。除去过量的试剂，并将残渣用乙醚研磨产生0.052g的3k。化合物3k的特征是黄色无定形固体；R_t 7.36分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.60(br，3H)、8.10(d，1H)、8.00(s，1H)、7.60(d，1H)、4.50(br，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 389(M+H)。实施例743l的制备

将2e(0.2g，5.037mmol)、乙酰胍(0.153g，1.51mmol)和DMF(3ml)的混合物在密封管中60℃下加热1.5小时，高真空下浓缩，并用水研磨，产生0.189g的粗物质。该物质用热乙醇(3×75ml)洗涤，并在高真空下干燥，生成0.039g的31。化合物3l的特征是棕色无定形固体；R_t 7.41分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.80(s，1H)、11.60(s，1H)、11.30(s，1H)、10.80(s，1H)、9.10(s，1H)、7.80(d，1H)、7.50(d，1H)、7.20(s，1H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、2.10(s，3H)。MS m/e 400(M+H)。实施例753m的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.01 5g，0.032mmol)和三乙胺(0.007g，0.07mmol)的混合物中加入甲磺酰氯(0.004g，0.035mmol)。将该混合物搅拌30分钟，倾倒在冰水(1ml)上并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.005g的3m。化合物3m的特征是黄色无定形固体；R_t 9.95分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.10(m，2H)、7.80(s，1H)、7.60(d，1H)、4.50(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.40(s，3H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 489(M+Na)、467(M+H)。实施例763n的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)的混合物中加入乙酰氯(0.007g，0.09mmol)。将该混合物搅拌30分钟，倾倒在冰水(1ml)中并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.01g的3n。化合物3n的特征是黄色无定形固体；R_t 9.31分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.70(t，1H)、8.00(d，1H)、7.80(s，1H)、7.60(d，1H)、4.60(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、1.90(s，3H)。MS m/e 453(M+Na)、431(M+H)。实施例773o的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.01g，0.094mmol)的混合物中加入异氰酸乙酯(0.0066g，0.09mmol)。将该混合物搅拌30分钟，倾倒入冰水(1ml)并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.008g的3o。化合物3o的特征是黄色无定形固体；R_t9.38分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.00(d，1H)、7.80(s，1H)、7.60(d，1H)、7.40(br，1H)、6.70(br，1H)、4.50(s，2H)、3.25(2组t，4H)、3.10(q，2H)、2.25(br，m，2H)、1.00(t，3H)。MS m/e 482(M+Na)、460(M+H)。实施例783p的制备

将2e(0.05g，0.126mmol)、2-(叔丁磺酰基)硫代乙酰胺(0.026g，0.132mmol)和乙醇(2ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热过夜。冷却后，沉淀出现，过滤，用乙酸乙酯和乙醚洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.02g的3p。化合物3p的特征是黄色无定形固体；R_t11.73分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.10(d，1H)、8.00(s，1H)、7.60(d，1H)、5.00(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、1.30(s，9H)。MS m/e516(M+Na)、494(M+H)。实施例793q的制备

将2e(0.05g，0.126mmol)、2-(叔丁氧羰基)硫代乙酰胺(0.024g，0.137mmol)和乙醇(2ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热过夜。冷却后，沉淀出现，过滤，用乙酸乙酯和乙醚洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.02g的3q。化合物3q的特征是黄色无定形固体；R_t14.48分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.10(d，1H)、7.90(s，1H)、7.60(d，1H)、5.50(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、1.20(s，9H)。MS m/e496(M+Na)、474(M+H)。实施例803r的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)的混合物中加入异戊酰氯(0.011g，0.094mmol)。将该混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，用水(1ml)研磨并过滤。将残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.019g的3r。化合物3r的特征是黄色无定形固体；R_t 11.25分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.70(t，1H)、8.00(d，1H)、7.70(s，1H)、7.50(d，1H)、4.60(d，2H)、3.25(2组t，4H)、2.20(m，3H)、2.00(br，2H)、0.90(d，6H)。MS m/e 495(M+Na)、473(M+H)。实施例813s的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)的混合物中加入丙酰氯(0.009g，0.094mmol)。将该混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，用水(1ml)研磨并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.019g的3s。化合物3s的特征是黄色无定形固体；R_t 9.97分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.70(t，1H)、8.00(d，1H)、7.70(s，1H)、7.50(d，1H)、4.60(d，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，4H)、1.00(d，3H)。MS m/e 467(M+Na)、445(M+H)。实施例823t的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)的混合物中加入异丁酰氯(0.009g，0.094mmol)。将该混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，用水(1ml)研磨并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.007g的3t。化合物3t的特征是黄色无定形固体；R_t 10.52分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.70(br t，1H)、8.00(d，1H)、7.70(s，1H)、7.50(d，1H)、4.60(d，2H)、3.25(2组t，4H)、3.00(m，1H)、2.25(br，m，2H)、1.00(d，6H)。MS m/e 481(M+Na)、458(M+H)。实施例833u的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)的混合物中加入丁酰氯(0.010g，0.094mmol)。将该混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，用水(1ml)研磨并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.019g的3u。化合物3u的特征是黄色无定形固体；R_t 10.64分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.70(br t，1H)、8.00(d，1H)、7.70(s，1H)、7.50(d，1H)、4.60(d，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，4H)、2.10(t，2H)、1.50(m，2H)、0.70(t，3H)。MSm/e 481(M+Na)、458(M+H)。实施例843v的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)的混合物中加入戊酰氯(0.011g，0.094mmol)。将该混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，用水(1ml)研磨并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.021g的3v。化合物3v的特征是黄色无定形固体；R_t 11.40分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.70(t，1H)、8.00(d，1H)、7.70(s，1H)、7.50(d，1H)、4.60(d，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、2.10(t，2H)、1.50(m，2H)、1.20(m，2H)、0.70(t，3H)。MS m/e 495(M+Na)、473(M+H)。实施例853w的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)的混合物中加入环丙烷碳酰氯(0.010g，0.094mmol)。将该混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，用水(1ml)研磨并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.017g的3w。化合物3w的特征是黄色无定形固体；R_t 10.34分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、9.00(br t，1H)、8.00(d，1H)、7.75(s，1H)、7.60(d，1H)、4.60(d，2H)、3.25(m，4H)、2.25(br，m，4H)、1.60(m，1H)、0.70(br，4H)。MS m/e 479(M+Na)、457(M+H)。实施例863x的制备

室温下向DMF(1ml)中的3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)的混合物中加入环戊烷碳酰氯(0.012g，0.094mmol)。将该混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，用水(1ml)研磨并过滤。残渣用水和乙醚洗涤，干燥后生成0.016g的3x。化合物3x的特征是黄色无定形固体；R_t 11.59分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.70(br t，1H)、8.00(d，1H)、7.75(s，1H)、7.50(d，1H)、4.50(d，2H)、3.25(m，4H)、2.60(m，1H)、2.25(br，m，2H)、1.80-1.30(m，8H)。MS m/e 507(M+Na)、485(M+H)。实施例873y的制备

将2e(0.042g，0.106mmol)、2-(叔丁基羰氧基)硫代乙酰胺(0.022g，0.126mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热2小时。冷却后，沉淀出现，过滤，并用冷乙醇洗涤若干次。将合并的滤液和洗涤液在高真空下浓缩，生成0.018g的3y。化合物3y的特征是黄色无定形固体；R_t 15.67分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.30(s，1H)、8.10(d，1H)、7.90(s，1H)、7.60(d，1H)、5.50(s，2H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)、1.20(s，9H)。MS m/e 472(M-H)。实施例883z的制备

将2e(0.04g，0.1mmol)、2-(甲磺酰基)硫代乙酰胺(0.019g，0.12mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热2小时。冷却后，沉淀出现，过滤，用冷乙醇洗涤若干次，并在高真空下干燥，以生成0.033g的3z。化合物3z的特征是黄色无定形固体；R_t 11.24分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、8.00(s，1H)、7.60(d，1H)、5.20(s，2H)、3.60(s，3H)、3.25(2组t，4H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 450(M-H)。实施例893aa的制备

将2e(0.044g，0.1108mmol)、异噁唑-5-硫代酰胺(0.017g，0.1328mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热2小时。冷却后，沉淀出现，过滤，用冷乙醇洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.036g的3aa。化合物3aa的特征是黄色无定形固体；R_t 13.77分钟；¹H-NMR(DMS0-d₆)δ12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.80(s，1H)、8.20(s，1H)、8.10(d，1H)、7.60(d，1H)、7.20(s，1H)、3.25(2组br，4H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 425(M-H)。实施例903ab的制备

将2e(0.044g，0.1108mmol)、N-[3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]硫脲(0.032g，0.1344mmol)和乙醇(3ml)的混合物在密封管中75-80℃下加热2小时。冷却后，沉淀出现，过滤，用冷乙醇洗涤若干次，并在高真空下干燥，生成0.053g的3ab。化合物3ab的特征是黄色无定形固体；R_t 6.88分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)光谱复杂。MS m/e 537(M+H)。实施例914a的制备

将无水DMF(3ml)中的2e(0.042g，0.106mmol)、L-脯氨酸甲酯氢氯化物(0.028g，0.169mmol)和N-甲基吗啉(0.032g，0.32mmol)的混合物在60℃搅拌4小时，倾倒入冰和水的混合物(约20g)中并过滤。然后，将滤液抽提到乙酸乙酯-THF(1∶1，2×20ml)中。将合并的有机层干燥浓缩产生残渣，用乙酸乙酯(4ml)对其研磨生成0.008g的4a。化合物4a的特征是黄色无定形固体；R_t 8.82分钟(宽)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、4.30(d，1H)、4.10(d，1H)、3.60(m，1H)、3.50(s，3H)、3.25(2组t，4H)、2.70(q，1H)、2.25(br，m，2H)、2.10(m，1H)、1.70(m，4H)。MS m/e 446(M+H)。实施例924b的制备

将无水DMF(2ml)中的2e(0.1g，0.25mmol)、L-Pro-OtBu(0.048g，0.28mmol)和三乙胺(0.028g，0.28mmol)的混合物在室温下搅拌1小时，倾倒入冰水(4ml)中并过滤。残渣分别用水和乙醚洗涤，并在高真空下干燥，生成0.068g的4b。化合物4b的特征是黄色无定形固体；R_t 9.73分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.50(s，1H)、8.20(d，1H)、7.60(d，1H)、4.20(dd，1H)、3.50(m，1H)、3.30(m，1H)、3.25(2组t，4H)、3.00(m，1H)、2.80(m，1H)、2.25(br，m，2H)、2.00(m，1H)、1.80(m，2H)、1.30(s，9H)。MS m/e 488(M+H)。实施例934c的制备

将4b(0.063g，0.13mmol)和TFA(1ml)的混合物室温下搅拌过夜。除去过量试剂，并用乙酸乙酯研磨残渣，生成0.05g的4c。化合物4c的特征是黄色无定形固体；R_t6.64分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.20(d，1H)、7.60(d，1H)、4.80(dd，1H)、4.20(br，1H)、3.50(br，1H)、3.40-2.80(m，6H)、2.25(br，m，2H)、2.00(m，4H)。MS m/e 432(M+H)。实施例944d的制备

将无水DMF(2ml)中的2m(0.02g，0.053mmol)、NMM(0.011g，0.1mmol)和TBTU(0.034g，0.1mmol)的混合物搅拌5分钟。把溶于DMF(1ml)的H₂N(CH₂)₂NHtBoc溶液加入到反应烧瓶中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后倾倒入水(5ml)中并过滤。分别用小体积的水和乙醚洗涤残渣，并在高真空下干燥，生成0.015g的4d。化合物4d的特征是黄色无定形固体；R_t 11.19分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、8.00(br，1H)、7.50(d，1H)、6.70(br，1H)、3.40-2.70(系列m，8H)、2.50(m，4H)、2.25(br，m，2H)、1.20(s，9H)。MS m/e 517(M-H)。实施例954e的制备

将二噁烷(3ml)中的4d(0.012g，0.02mmol)和4N HCl的混合物室温下搅拌30分钟并过滤。残渣用小体积的二噁烷和乙醚洗涤，并在高真空下干燥，生成0.008g的4e。化合物4e的特征是黄色无定形固体；R_t 7.23分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.30(s.1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、8.20(br t，1H)、8.00(br，3H)、7.60(d，1H)、3.40-2.50(系列m，12H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 417(M-H)。实施例964f的制备

以与4d所述相似的程序制备该化合物。因此，在DMF中存在TBTU和NMM情况下，2m(0.05g)和吗啉(0.015g)之间的反应生成0.012g的4f。化合物4f的特征是黄色无定形固体；R_t 9.84分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.50(s，1H)、8.10(d，1H)、7.60(d，1H)、3.70-3.00(系列m，14H)、2.70(m，2H)、2.25(br，m，2H)。 MS m/e 444(M-H)。实施例974g的制备

以与4d所述相同的方式制备该化合物。因此，在DMF中存在TBTU和NMM情况下，2m(0.05g)和乙醇胺(0.011g)之间的反应生成0.027g的4g。化合物4g的特征是黄色无定形固体；R_t 7.62分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.90(br，1H)、7.50(d，1H)、4.60(t，1H)、3.50-3.00(系列m，10H)、2.50(t，2H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 418(M-H)。实施例984h的制备

以与4d所述相同的方式制备该化合物。因此，在DMF中存在TBTU和NMM情况下，2m(0.05g)和L-Pro-OtBu(0.030g)之间的反应生成0.058g的4h。化合物4h的特征是黄色无定形固体；R_t 11.58分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、4.60和4.20(2组旋转异构体的m，1H)、3.70-1.70(系列m，16H)、1.50和1.30(2组旋转异构体的s，9H)。MS m/e 528(M-H)。实施例994i的制备

以与4d相同的方式制备该化合物。因此，在DMF中有TBTU和NMM存在下，2m(0.05g)和二乙胺(0.013g)之间的反应生成0.030g的4i。化合物4i的特征是黄色无定形固体；R_t 9.95分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、3.50-3.00(系列m，10H)、2.70(m，2H)、2.20(m，2H)、1.20和1.00(2组旋转异构体的t，6H)。MS m/e 430(M-H)。实施例1004j的制备

室温下将4h(0.05g，0.09mmol)、TFA(1ml)和水(2滴)的混合物搅拌45分钟。除去过量的试剂，并用甲醇研磨残渣。沉淀固体过滤，用乙醚洗涤，并在高真空下干燥，生成0.017g的4j。化合物4j的特征是黄色无定形固体；R_t 7.99分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、4.60和4.20(2组旋转异构体的m，1H)、3.70-1.70(系列m，16H)。MS m/e 472(M-H)。实施例1014k的制备

向1，2-二氯乙烷(5ml)中的AlCl₃(0.8g，0.006mol)的悬浮液中加入2，3-吡嗪二羧酸酐(0.49g，0.0033mol)，并将该混合物搅拌5分钟。将1a(0.3g，0.0011mol)的1，2-二乙烷(15ml)悬浮液缓慢加入到该反应烧瓶中。移去冷却浴，并将混合物室温下搅拌过夜。反应混合物的TLC表示有未反应的起始物质。然后将反应混合物在80℃下加热72小时，倾倒在冰(约10g)和2N HCl(10ml)的混合物中并过滤。分别用水和乙醚洗涤残渣，并在真空下干燥，生成0.372g的4k。化合物4k的特征是黄色无定形固体；R_t 7.29分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.30(s，1H)、11.00(s，1H)、9.20(s，1H)、8.00(d，1H)、7.60(d，1H)、3.25(2组m，4H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 425(M-H)。实施例1024l的制备

将2m(0.05g，0.133mmol)、肼(0.006g)和乙醇的混合物在密封管中80℃下加热过夜，冷却至0℃后过滤。残渣分别用水和乙醚洗涤，并在高真空下干燥，生成0.023g的41。化合物41的特征是黄色无定形固体；R_t 8.03分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)、10.90(s，1H)、10.80(s，1H)、9.10(s，1H)、8.00(d，1H)、7.50(d，1H)、3.40-3.25(3组t，6H)、2.50(t，2H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 371(M-H)。实施例1034m的制备

以与41所述相同的程序制备该化合物。因此，在乙醇中2m(0.05g)和甲基肼(0.012g)之间的反应生成0.017g的4m。化合物4m的特征是黄色无定形固体；R_t 10.21分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.10(s，1H)、11.00(s，1H)、9.20(s，1H)、8.00(d，1H)、7.50(d，1H)、3.40-3.25(m，6H)、2.60(t，2H)、2.50(s，3H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 385(M-H)。实施例1044n的制备

在0℃下，向AlCl₃(0.667g，0.005mol)的1，2-二氯乙烷(5ml)悬浮液中加入戊二酸酐(0.57g，0.005mol)，并将该混合物搅拌5分钟。将1a(0.276g，0.001mol)的1，2-二乙烷(15ml)悬浮液缓慢加入到该反应烧瓶中。移去冷却浴，并将混合物室温下搅拌过夜。反应混合物的TLC表示有未反应的起始物质。然后将反应混合物在80℃下加热24小时，倾倒在冰(约10g)和2N HCl(10ml)的混合物上并过滤。分别用水和乙醚洗涤残渣，并在真空下干燥，生成0.243g的4n。化合物4n的特征是黄色无定形固体；R_t 8.84分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.30(s，1H)、12.00(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、3.50-3.25(m，6H)、2.30(t，2H)、2.25(br，m，2H)、2.00(m，2H)。MS m/e 389(M-H)。实施例1054o的制备

以与4d相同的程序制备该化合物。因此，在DMF中存在TBTU和NMM情况下，2m(0.03g)和L-Pro-NH₂(0.016g)之间的反应生成0.007g的4o。化合物4o的特征是黄色无定形固体；R_t 7.61分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、7.20(d，1H)、6.80(s，1H)、4.40和4.20(2组旋转异构体的m，1H)、3.70-2.50(系列m，10H)、2.25(br，m，2H)、1.80(m，4H)。MS m/e 471(M-H)。实施例1064p的制备

以与4d相同的程序制备该化合物。因此，在DMF中有TBTU和NMM存在下，2m(0.03g)和哌啶(0.009g)之间的反应生成0.011g的4p。化合物4p的特征是黄色无定形固体；R_t 11.61分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、3.50(m，2H)、3.30-3.00(m，8H)、2.60(m，2H)、2.25(br，m，2H)、1.60(br，m，2H)、1.40(br，m，2H)。MS m/e 442(M-H)。实施例1074q的制备

以与4d所述相同的程序制备该化合物。因此，在DMF中有TBTU和NMM存在下，2m(0.1g)和4-叔丁氧羰基哌嗪(0.1g)之间的反应生成0.112g的4q。化合物4q的特征是黄色无定形固体；R_t 11.87分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、3.50-2.70(系列m，16H)、2.25(br，m，2H)、1.40(s，9H)。MS m/e 543(M-H)。实施例1084r的制备

将二噁烷(3m1)中的4q(0.1g，0.184mmol)和4N HCl的混合物室温下搅拌30分钟并过滤。残渣用小体积的二噁烷和乙醚洗涤，并在高真空下干燥，生成0.071g的4r。化合物4r的特征是黄色无定形固体；R_t 6.68分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、9.30(2组br，2H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、3.70-2.80(系列m，16H)、2.25(br，m，2H)。MS m/e 443(M-H)。实施例1094s的制备

以与4d相同的程序制备该化合物。因此，在DMF中有TBTU和NMM存在下，2m(0.05g)和七亚甲基亚胺(0.02g)之间的反应生成0.037g的4s。化合物4s的特征是黄色无定形固体；R_t 12.95分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、3.50(m，2H)、3.30-3.00(m，8H)、2.60(m，2H)、2.25(br，m，2H)、1.80(br，m，2H)、1.60(2组m，8H)。MS m/e 470(M-H)。实施例1104t的制备

以与4d所述相同的程序制备该化合物。因此，在DMF中有TBTU和NMM存在下，2m(0.05g)和吡咯烷(0.013g)之间的反应生成0.033g的4t。化合物4t的特征是黄色无定形固体；R_t 10.18分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)、11.00(s，1H)、9.40(s，1H)、8.10(d，1H)、7.50(d，1H)、3.50(m，2H)、3.30-3.00(m，8H)、2.60(m，2H)、2.25(br，m，2H)、1.80(2组m，4H)。MS m/e 428(M-H)。实施例1115a前体的制备5-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-4-羧酸乙酯和4-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-5-羧酸乙酯

将2-(环戊烯-1-基)吲哚(13.6g，74mmol)、顺-3-氰基丙烯酸乙酯(17.8g，142mmol)和BHT(70mg)在氮气下在180℃加热30分钟。以110℃和0.8mm通过库格尔若蒸馏除去挥发物，以提供19.7g的琥珀-棕色焦油。加入乙醚(50ml)提供了白色结晶的4-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-5-羧酸乙酯的单个异构体的沉淀(1.89g，8.2％产率)；mp 192-195℃。NMR(CDCl₃)δ7.91(s.1H)、7.46(d，1H)、7.34(d，1H)、7.1 2(m，2H)、4.31(d，1H)、4.32(m，2H)、4.20(d，1H)、3.46(t，1H)、3.30(q，1H)、2.80(m，1H)、2.3-1.4(m，6H)、1.34(t，3H)。C₁₉H₂₀N₂O₂元素分析计算值C，77.00；H，6.54；N，9.08；实侧值C，73.84；H，6.53；N，9.03。

在500g硅胶上对滤液进行层析(乙醚-己烷，50∶50-60∶40)，提供6.4g(28％产率)如黄色玻璃状的非对映异构体5-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-4-羧酸乙酯，其中白色结晶的单个异构体(1.07g，4.7％产率)可通过从乙醚(20ml)中沉淀获得；mp 164-167℃。MS m/e 309(M+H)⁺。NMR(CDCl₃)δ8.08(s，1H)、7.58(d，1H)、7.33(d，1H)、7.20(m，2H)、4.40(d，1H)、4.32(m，2H)、3.16(q，1H)、3.02(q，1H)、2.80(dd，1H)、2.1(m，3H)、1.9-1.4(m，7H)、1.39(t，3H)。C₁₉H₂₀N₂O₂-0.3Et₂O元素分析计算值C，73.39；H，7.01；N，8.47；实侧值C，73.43；H，6.54；N，8.04。

进一步洗脱(乙醚-己烷，60∶40)提供了1.5g以上(6.6％)的非对映异构体5-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-4-羧酸乙酯。MSm/e 309(M+H)⁺。实施例1125a前体的制备5-氰基-1，2，3，10-四氢环戊烷并[a]咔唑-4-羧酸乙酯

将DDQ(1.35g，5.95mmol)加入到溶于甲苯(12ml)的5-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-4-羧酸乙酯(820mg，2.66mmol)溶液中。该溶液立即变成暗褐色，并在60℃下搅拌3小时。将混合物冷却至20℃过夜并过滤。用己烷漂洗沉淀两次，产生2.04g的浅绿色固体。将其悬浮于甲醇(8ml)中，过滤，并用甲醇(3ml，分批)和乙醚漂洗沉淀，产生603mg(75％产率)浅绿色固体的产物，mp 233-234℃。NMR(CDCl₃)δ8.80(d，1H)、8.20(s，1H)、7.52(m，2H)、7.38(t，1H)、4.52(q，2H)、3.42(t，2H)、3.19(t，2H)、2.31(quin，2H)、1.51(t，3H)。C₁₉H₁₆N₂O₂-0.2H₂O元素分析计算值C，74.11；H，5.37；N，9.10；实侧值C，74.03；H，5.06；N，9.04。实施例1135a的制备5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

将DMF(60ml)中的5-氰基-1，2，3，10-四氢环戊烷并[a]咔唑-4-羧酸乙酯(950mg)在55psi下使用W2阮内镍加氢反应两周。在加氢反应过程中，分批逐渐加入总量为15g的阮内镍直到起始物质耗尽。过滤除去催化剂，并在真空下挥发DMF。用30ml的水将固体残渣回流10分钟并冷却。沉淀用5ml丙酮漂洗，产生白色固体的产物(640mg，78％产率)，mp 326-327℃。NMR(DMSO-d₆)δ11.6(s，1H)、7.96(d，1H)、7.56(d，1H)、7.43(t，1H)、7.24(t，1H)、4.79(s，2H)、3.30(t，2H)、3.11(t，2H)、2.26(quin，2H)。C₁₇H₁₄N₂O元素分析计算值C，77.84；H，5.38；N，10.68；实侧值C，77.35；H，5.36；N，10.57。实施例1145b的制备3-溴代-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

将N-溴代琥珀酰亚胺(190mg，1.07mmol)加入到溶于DMF(7.5ml)的5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-二酮(250mg，0.954mmol)中。24小时后，将溶剂蒸发，并把沉淀用水回流5分钟。冷却至20℃后，收集沉淀，提供黄色固体产物(328mg，100％产率)，mp约350℃。MS m/e 341、343(M+H)⁺。NMR(DMSO-d₆)δ11.72(s，1H)、8.29(s，1H)、8.07(s，1H)、7.51(ABq，2H)、4.80(s，2H)、3.32(t，2H)、3.20(t，2H)、2.30(quin，2H)。C₁₇H₁₃N₂OBr-0.75H₂O元素分析计算值C，57.56；H，4.12；N，7.90；实侧值C，57.55；H，3.89；N，8.08。实施例1155c的制备3-氰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

在氮气下，将四(三苯基膦)钯(70mg，0.061mmol)加入到悬浮在DMF(2ml)的3-溴代-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(140mg，0.42mmol)和Zn(CN)₂(100mg，0.85mmol)的混合物中。(参见D.M.Tschaen，R.Desmond，A.O.King，M.C.Fortin，B.Pipik，S.King和T.R.Verhoeven，Synth.Commun.，1994，24，887)。将混合物于125℃加热2小时，冷却至20℃，然后通过硅藻土和硅胶的混合物过滤。滤液用3倍体积的水稀释。收集沉淀，用乙醚研磨两次，产生黄色固体产物，mp 369-370℃。NMR(DMSO-d₆)δ12.19(s，1H)、8.49(s，1H)、8.40(s，1H)、7.80(d，2H)、7.69(d，1H)、4.85(s，2H)、3.30(t，2H)、3.12(t，2H)、2.26(quin，2H)。MS m/e 288(M+H)⁺。实施例1165d的制备

将溶于DMF(3ml)的3-氰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(95mg，0.33mmol)在55psi下使用新鲜制备(R.Mozingo，Org.Synth.Col.，1955，3，181-183)的W-2阮内镍(310mg)加氢反应20小时。除去催化剂，并将溶剂蒸发以提供残渣，将该残渣悬浮于水中产生粗产物(58mg，60％产率)。NMR(DMSO-d₆)δ11.59(s，1H)、8.29(s，1H)、7.96(s，1H)、7.53(ABq，2H)、4.75(s，2H)、4.00(s，2H)、3.35(t，2H)、3.18(t，2H)、2.25(quin，2H)。MS m/e 275(M+H-NH₃)⁺、292(M+H)⁺。将部分粗产物(12mg)与0.1M HCl(120ml)搅拌，滤液冷冻干燥后产生盐酸盐(9mg)。实施例1175e的制备3-甲基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

在氮气下将四(三苯基膦)钯(14mg，0.012mmol)加入到DMF(2ml)中的3-溴代-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(59mg，0.17mmol)和四甲基锡(38mg，0.20mmol)的混合物中。将混合物在140℃加热4小时，冷却至20℃，然后通过硅藻土和硅胶的混合物过滤。将溶剂从滤液中挥发，通过层析(EtOAc-EtOH，75∶25)分离出黄色固体产物。MS m/e 277(M+H)⁺。实施例1185f的制备3-[(双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酰)氨基甲基]-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

将Di(BOC)-L-赖氨酸二环己胺盐(70mg，0.133mmol)、HOBT水合物(15mg，0.098mmol)和BOP试剂(60mg，0.136mmol)加入到溶于DMF(0.6ml)的3-(氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(25mg，0.0859mmol)中。5小时后，加入水(2.5ml)。将沉淀悬浮于乙酸乙酯(10ml)中，并将所得滤液用1MHCl、水和饱和Na₂CO₃，然后是饱和NaCl漂洗。溶剂挥发后，通过层析(EtOAc-EtOH，100∶0-95∶5)给出浅黄色的固体产物(12mg，22％产率)。MS m/e 620(M+H)⁺。实施例1195g的制备3-(L-赖氨酰氨甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮，二氢氯化物

将5f的BOC基团用溶于2M HCl的二噁烷溶液水解，以提供米色固体产物(94％产率)。NMR(DMSO-d₆)δ11.67(s，1H)、9.70(t，1H)、8.45(br.s，3H)、8.37(s，1H)、8.05(br.s，3H)、7.87(s，1H)、7.52(d，1H)、7.47(d，1H)、4.75(s，2H)、4.00(s，2H)、3.86(m，1H)、3.32(t，2H)、3.12(t，2H)、2.79(m，2H)、2.25(quin，2H)、1.85(m，2H)、1.78(m，2H)、1.45(m，2H)。MS m/e 420(M+H)⁺。实施例1206a的制备5，6，7，10-四氢吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

以报道的合成1a相似的程序(U.Pindur和M.Eitel，Helv.Chim.Acat，1988，71，1060；M.Eitel和U.Pindur，Synthesis，1989，364-367)，从乙烯基吲哚中制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ12.10(br.s，1H)、11.15(br.s，1H)、8.83(d，1H)、7.94(m，2H)、7.60(m，2H)、7.32(t，1H)。MS m/e 237(M+H)⁺。实施例1216b的制备8，9-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(10H)-二酮

将2-(丁-2-烯-2-基)吲哚(87mg，0.51mmol，根据M.Eitel和U.Pindur在Synthesis，1989，364-367中的方法制备)与顺丁烯二酰亚胺(97mg，1.0mmol)混合，并在密封管中在190-200℃加热0.5小时。将混合物冷却至室温，并把所得固体用热水(10×5ml)洗涤，以产生第尔斯-阿尔德加成物(9lmg，68％，MS m/e 267(M-H)^-)。加成物在真空下干燥3小时后加到溶于5ml甲苯的DDQ(2.5eq)的溶液中。使暗褐色溶液于40℃下搅拌7小时，并在20C下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将残渣溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO₃(5×5ml)、水、饱和NaCl洗涤，用MgSO₄干燥。粗产物用EtOAc研磨以提供的黄色固体的产物17mg(28％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.72(s，1H)、10.98(s，1H)、8.76(d，1H)、7.54(d，1H)、7.48(t，1H)、7.23(t，1H)、2.69(s，3H)2.53(s，3H)。MS m/e 263(M-H)^-。实施例1226e的制备

根据1k的相同程序，起始物质用2a代替，制备该化合物。化合物6e的特征是黄色无定形固体；R_t 6.77分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.60(s，1H)、8.80(s，1H)、8.60(br，1H)、8.00(br，3H)、7.70(d，1H)、7.60(d，1H)、5.00(br，1H)、3.25(m，4H)、2.70(br，2H)、2.25(m，2H)、2.00-1.70(系列m，2H)。MS m/e 483(M+2H，溴同位素)。实施例1236f的制备

根据1k的相同程序，起始物质用2b代替，制备该化合物。化合物6f的特征是黄色无定形固体；R_t 7.13分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.60(s，1H)、8.80(s，1H)、8.60(br，3H)、8.00(br，3H)、7.70(dd，1H)、5.00(br，1H)、3.25(m，4H)、2.70(br，2H)、2.25(m，2H)、2.00(2组br，2H)、1.50(br，m，4H)。MS m/e 439和441(M+2H，氯同位素)。实施例1246g的制备

根据1k的相同程序，起始物质用2c代替，制备该化合物。化合物6g的特征是黄色无定形固体；R_t6.72分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.50(s，1H)、8.60(br，3H)、8.50(d，1H)、8.00(br，3H)、7.70(m，1H)、7.50(t，1H)、5.00(br，1H)、3.25(m，4H)、2.70(br，2H)、2.25(m，2H)、2.00(2组br，2H)、1.50(br，m，4H)。MS m/e 423(M+2H)。实施例1256h的制备6-甲酰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮

将POCl₃(65.8mg，0.43mmol)和DMF(200μl，2.59mmol)搅拌30分钟后加到悬浮于DMF(200μl)的5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(39mg，0.15mmol)中。20℃下搅拌1小时以及60℃下搅拌1小时后，加入4ml水。收集沉淀(36mg)，并用丙酮(40ml)回流。滤液蒸发产生黄棕色固体的产物(18mg，42％产率)，mp＞300℃。MS m/e 289(M-H)^-。NMR(DMSO-d₆)δ11.6(br s，1H)、9.22(s，1H)、8.02(d，1H)、7.56(d，1H)、7.43(t，1H)、7.24(t，1H)、5.20(s，2H)。实施例1266i的制备3-溴代-11-L-赖氨酰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮二氢氯化物

如1k所述，从5b中制备双(叔丁氧羰基)-赖氨酰衍生物，并通过层析(CH₂Cl₂-EtOAc 75∶25)纯化产生橘黄色玻璃状物。将BOC基团用2M HCl的二噁烷溶液处理水解2.5小时，提供茶色固体的产物。R_t8.43分钟；MS m/e 469和471(M+H)⁺，341和343(M+H-赖氨酰)⁺。实施例1276j的制备3-氰基-11-L-赖氨酰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮二氢氯化物

如1k所述，从5c中制备双(叔丁氧羰基)-赖氨酰衍生物。将BOC基团用2M HCl的二噁烷溶液处理水解2.5小时，从而提供产物。R_t 7.40分钟；MS m/e 416(M+H)⁺，310(M+H-赖氨酰)⁺。实施例127a-127f6k-6p的数据

表14

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	127a	6k	325(M-H，+Na)
127b	6l	275(M-CH₂OH)	127a	6k	325(M-H，+Na)
127b	6l	275(M-CH₂OH)	127c	6m	334(M+H⁺)
127d	6n	290(M-H)^-	127c	6m	334(M+H⁺)
127d	6n	290(M-H)^-	127e	6o	321(M-H)
127f	6p	364(M+H)⁺	127e	6o	321(M-H)

实施例1288b前体的制备2-(环戊烯-1-基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)吡咯

使用经修饰的以前报道的程序(M.Tashiro，Y.Yiru和O.Tsuge，Heterocycles，1974，2，575-584)。将吡咯(20g，300mmol)和1-(环戊烯-1-基)吡咯烷(20g，150mmol，如M.E.Kuehne，J.Amer.Chem.Soc.，1989，81，5400-5404所述，从环戊酮和吡咯烷中新鲜制备)加热至145℃，历时5小时。在40-45℃和12mmHg下，蒸馏掉挥发物质，然后该产物以110℃和1mmHg通过库格尔若蒸馏，从而得到12.9g(65％)的2-和3-异构体的2∶1混合物。通过层析(己烷-乙醚，90∶10-85∶15)获得分析样品。

2-(环戊烯-1-基)吡咯：白色固体(空气中变黑)，mp 68-71℃。NMR(CDCl₃)δ8.24(br.s，1H)、6.74(s，1H)、6.21(s，1H)、6.17(s，1H)、5.73(s，1H)、2.64(t，2H)、2.51(t，2H)、1.99(quin，2H)。C₉H₁₁N-0.2H₂O元素分析计算值C，79.02；H，8.40；N，10.24；实侧值C，79.00；H，8.12；N，10.09。

3-(环戊烯-1-基)吡咯：浅黄色油(空气中快速变黑)。NMR(CDCl₃)δ8.10(br.s，1H)、6.74(s，2H)、6.37(s，1H)、5.82(s，1H)、2.58(t，2H)、2.45(t，2H)、1.99(quin，2H)。实施例1298b前体的制备2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯

将氢化钠(7.0g，矿物油中60％，176mmol)用己烷漂洗，悬浮于乙醚(150ml)中，并冷却至0℃。加入三异丙基甲硅烷氯(23.3g，121mmol)、2-(环戊烯-1-基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)吡咯的2∶1混合物(3.0g，22.5mmol)以及DMF(2ml)。在回流冷凝器下搅拌反应。氢气逸出减弱后，将反应20℃下搅拌1小时。该混合物倾倒入冰水中，用水和饱和NaCl漂洗，干燥，并浓缩从而提供三异丙基甲硅烷基衍生物(35.0g，104％粗产率)。2-异构体：NMR(CDCl₃)δ6.83(s.1H)、6.26(s，1H)、6.19(s，1H)、5.70(s，1H)、2.66(t，2H)、2.48(t，2H)、1.94(quin，2H)、1.53(m，3H)、1.11(d，18H)。3-异构体NMR，如A.P.Kozikowski和X.-M.Cheng在J.Org.Chem.，1984，49，3239-3240中所报道。实施例1308b前体的制备1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸二甲酯

将2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯的2∶1的混合物(6.20g，21.4mmol)和乙炔二羧酸二甲酯(6.2g，43.7mmol)在110℃加热22小时，再加入乙炔二羧酸二甲酯(6.2g，43.7mmol)，再继续加热6小时。将所得橘黄-棕色油溶解于乙醚(25ml)中，然后用己烷(50ml)处理。对此沉淀重复3次相同过程。真空下将合并的乙醚-己烷可溶馏分蒸发，然后真空下加热以除去过量的乙炔二羧酸二甲酯。残渣(3.3g)经层析(己烷-乙醚75∶25)后产生490mg浅橘黄色油的产物(5.3％产率)。从纯的2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯中以10％产率获得相同的产物。NMR(CDCl₃)δ7.44(d，1H)、7.05(d，1H)、3.97(s，3H)、3.92(s，3H)、3.20(t，2H)、3.11(t，3H)、2.09(quin，2H)、1.70(sep，3H)、1.14(d，18H)。MS m/e 430(M+H)⁺。C₂₄H₃₅NO₄Si-0.5H₂O元素分析计算值C，65.71；H，8.27；N，3.19；实侧值C，65.51；H，8.14；N，2.83。实施例1318b前体的制备1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸二乙酯

将2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯的2∶1的混合物(1.16g，4.01mmol)和富马酸二乙酯(0.75g，4.36mmol)在氮气下在150℃加热64小时，提供了琥珀色油的粗第尔斯-阿尔德环加成物。纯的第尔斯-阿尔德环加成物可通过层析(己烷-乙醚90∶10)在硅胶上分离。NMR(CDCl₃)δ6.68(d，1H)、6.16(d，1H)、4.20(m，4H)、3.95(d，1H)、2.91(t，2H)、2.49(m，1H)、2.09(m，1H)、1.73(m，1H)、1.48(sept，3H)、1.30(2t，6H)、1.27(d，9H)、1.07(d，9H)。MSm/e 462(M+H)⁺。

在50℃下，将DDQ(2.2g，9.7mmol)以三批加入到粗第尔斯-阿尔德环加成物的苯溶液(16ml)中直至无起始物质保留(TLC和NMR)。8小时后，将该混合物通过Celite^过滤。沉淀用苯漂洗，滤液蒸发后产生1.52g的黑色固体。将该固体在硅胶上层析(己烷-乙醚15∶85-20∶80)后产生无色油的产物(380mg，21％产率，2-异构体的产率为35％)。NMR(CDCl₃)δ7.42(d，1H)、7.05(d，1H)、4.40(2q，4H)、3.20(t，2H)、3.12(t，2H)、2.17(quin，2H)、1.67(sept，3H)、1.39(t，3H)、1.36(t，3H)、1.20(d，18H)。MSm/e 458(M+H)⁺。实施例1328b前体的制备1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酯

将乙醇(5ml)中的1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸二乙酯(400mg，0.875mmol)和10M NaOH(0.4ml)的混合物在氮气下回流3小时。溶剂蒸发后将棕色残渣溶于水中，并用乙醚抽提三次。用HCl酸化水层，并用EtOAc抽提3次，然后将合并的有机抽提物用MgSO₄干燥，以产生棕色固体的粗产物(205mg，96％)，mp 311-312℃。NMR(DMSO-d₆)δ12.55(br.s，2H)、11.37(s，1H)、7.43(d，1H)、6.70(d，1H)、3.08(t，2H)、3.02(t，2H)、2.14(quin，2H)。C₁₃H₁₁NO₄元素分析计算值C，63.67；H，4.52；N，5.71；实侧值C，63.15；H，4.46；N，5.39。用NaOH在甲醇中回流水解二甲酯3天，提供了相同的产物。实施例1338b前体的制备1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酐

将所述二酸(184mg)的醋酸酐(3ml)悬浮液在73℃加热1小时，然后冷却至0℃。收集沉淀并用2ml乙醚洗涤，从而产生黄色固体的产物(112mg，66％)，mp 320℃(升华)。NMR(CD₃ COCD₃)δ7.80(d，1H)、6.94(d，1H)、3.30(t，2H)、3.24(t，2H)、2.38(quin，2H)。实施例1348b前体的制备1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸二乙酯

将2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯的2∶1的混合物(1.16g，4.01mmol)和富马酸二乙酯(0.75g，4.36mmol)在氮气下在150℃加热64小时，提供了琥珀色油状的粗第尔斯-阿尔德环加成物。纯的第尔斯-阿尔德环加成物可通过层析(己烷-乙醚90∶10)在硅胶上分离。NMR(CDCl₃)δ6.68(d，1H)、6.16(d，1H)、4.20(m，4H)、3.95(d，1H)、2.91(t，2H)、2.49(m，1H)、2.09(m，1H)、1.73(m，1H)、1.48(sept，3H)、1.30(2t，6H)、1.27(d，9H)、1.07(d，9H)。MSm/e 462(M+H)⁺。

在50℃下，将DDQ(2.2g，9.7mmol)以三部分加入到粗第尔斯-阿尔德环加成物的苯溶液(16ml)中直至无起始物质保留(TLC和NMR)。8小时后，将该混合物通过Celite^过滤。沉淀用苯漂洗，滤液蒸发后产生1.52g的黑色固体。将该固体在硅胶上层析(己烷-乙醚15∶85-20∶80)后产生无色油的产物(380mg，21％产率，2-异构体的产率为35％)。NMR(CDCl₃)δ7.42(d，1H)、7.05(d，1H)、4.40(2q，4H)、3.20(t，2H)、3.12(t，2H)、2.17(quin，2H)、1.67(sept，3H)、1.39(t，3H)、1.36(t，3H)、1.20(d，18H)。MSm/e 458(M+H)⁺。实施例1358b前体的制备1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酯

将乙醇(5ml)中的1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸二乙酯(400mg，0.875mmol)和10M NaOH(0.4ml)的混合物在氮气下回流3小时。溶剂蒸发后将棕色残渣溶于水中，并用乙醚抽提三次。用HCl酸化水层，并用EtOAc抽提3次，然后将合并的有机抽提物用MgSO₄干燥，以产生棕色固体的粗产物(205mg，96％)，mp 311-312℃。NMR(DMSO-d₆)δ12.55(br.s，2H)、11.37(s，1H)、7.43(d，1H)、6.70(d，1H)、3.08(t.2H)、3.02(t，2H)、2.14(quin，2H)。C₁₃H₁₁NO₄元素分析计算值C，63.67；H，4.52；N，5.71；实侧值C，63.15；H，4.46；N，5.39。用NaOH在甲醇中回流水解二甲酯3天，提供了相同的产物。实施例1368b的制备1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酰亚胺

将六甲基二硅氮烷(1.38ml，1.06g，6.56mmol)和甲醇(0.135ml，107mg，3.33mmol)的混合物加入到溶解于DMF(3ml)的1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酐中。将该混合物在73℃加热4小时，然后冷却。溶剂蒸发后将残渣用稀HCl搅拌。收集沉淀，并用EtOAc洗涤，以产生黄色固体的粗产物(132mg，88％)，mp＞350℃。NMR(DMSO-d₆)δ11.81(br.s，2H)、10.71(br.s，1H)、7.67(d，1H)、6.75(d，1H)、3.18(t，2H)、3.10(t，2H)、2.22(quin，2H)。MSm/e 225(M-H)^-。C₁₃H₁₀N₂O₂-0.2H₂O元素分析计算值C，67.94；H，4.46；N，12.19；实侧值C，67.81；H，4.50；N，12.04。实施例1378c的制备3-溴代-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酰亚胺

将溴化吡啶鎓过溴化物(60mg，0.187mmol)加入到DMF(0.9ml)中的1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酸酰亚胺(40mg，0.177mmol)悬浮液中。50分钟后加入水(3.5ml)，收集沉淀，用水漂洗，干燥后产生黄色固体产物(54mg，100％)，mp＞350℃。NMR(DMSO-d₆)δ12.18(br.s，2H)、10.71(br.s，1H)、7.83(d，1H)、3.18(t，2H)、3.10(t，2H)、2.22(quin，2H)。MS m/e 303(M-H)^-。C₁₃H₉N₂O₂Br元素分析计算值C，51.17；H，2.97；N，9.18；Br，26.19。实侧值C，50.91；H，3.9l；N，8.99；Br，26.40。实施例1388d的制备3-氰基-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酰亚胺

将3-溴代-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酰亚胺(36mg)和CuCN(31mg)于DMF(0.4ml)中的混合物在155℃加热4小时，冷却至20℃。将含有产物和铜盐的灰色沉淀用DMF在硅胶(2×0.5cm)上进行层析。把蒸发的洗脱液与水煮沸5分钟，并收集金色的沉淀。产量8mg，27％。mp＞350℃。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.86(br.s，2H)、10.94(br.s，1H)、8.55(s，1H)、3.17(m，4H)、2.22(quin，2H)。MS m/e 250(M-H)^-。用DMSO洗脱另外的产物。C₁₄H₉N₃O₂1.2H₂O元素分析计算值C，61.63；H，4.21；N，15.40；N，15.40。实侧值C，61.33；H，3.60；N，14.93。实施例1398e的制备1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸酰肼

将1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二羧酸二甲酯(34mg，0.079mmol)和水合肼(83mg，1.23mmol)在乙醇(0.6ml)中回流24小时。溶剂蒸发后，将残渣悬浮于EtOAc，并用水、1M HCl和饱和NaCl漂洗，然后干燥。溶剂蒸发后，将残渣悬浮于氯仿，得到产物沉淀(2mg，10％产率)，mp＞250℃。NMR(丙酮-d₆)δ7.56(d，1H)、7.50(d，1H)、3.60(t，2H)、3.19(t，3H)、2.86(br s.2H)、2.23(quin，2H)。MS m/e 242(M+H)⁺。实施例139a-139b8f-8g的数据

表15

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	139a	8f	383，385，387(M-H)^-
139b	8g	250(M-H)^-	139a	8f	383，385，387(M-H)^-

实施例139c8h的制备

将甲苯(10ml)中的2-(1-环戊烯基)-1-氮杂吲哚(500mg，2.72mmol)、马来酰亚胺(527mg，5.44mmol)和YbBr₃(113mg)在氮气下回流搅拌1.5小时。冷却至室温后，收集产物，用甲醇洗涤，干燥后产生420mg(55％)。MS m/e 380 (M-1)。将四氢咔唑中间体(20mg，0.07mmol)悬浮于醋酸中，加入DDQ(80mg，0.36mmol)，并将混合物在55℃维持12小时。减压下除去溶剂，用MeOH研磨残渣，收集产物产生16mg(84％)微红色固体的8h。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.50(s，1H)、11.02(s，1H)、9.0(m，1H)、8.55(m，1H)、7.35(m，1H)、3.21(m，4H)、2.28(br.m，2H)。MS m/e 276(M-H)。实施例139d8i的制备

在密封管中，110℃下，将DMF(10ml)中的化合物8h(200mg)和CH₃I(2ml)加热3小时。把该混合物冷却至室温之后，加入Et₂O沉淀产物，收集并干燥，产生300mg(100％)的8i。MS m/e 294(M+H)。实施例139e8j的制备

向溶于THF(10ml)的实施例1(100mg，0.36mmol)的溶液中加入BH₃-THF(1ml的1mol溶液)，接着在60℃加热2小时。另加入2ml的BH₃THF，继续加热12小时。减压下将溶液浓缩至固体。将2N HCl加入到残渣中，并搅拌2小时。收集产物，并干燥产生35mg(39％)的白色固体。MS m/e 249(M+H)。实施例139f8k的制备

以实施例139c中所述相似的方式制备8k，产生标题化合物。MSm/e 301(M+H)。实施例14011a前体的制备4-氰基-1，2，3，10-四氢环戊烷并[a]咔唑-5-羧酸乙酯

将DDQ(39mg，0.17mmol，220mol％)加入溶于甲苯(12ml)的4-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-5-羧酸乙酯(24mg，0.078mmol)的溶液中。该溶液立即变成暗棕色，并在20℃下搅拌1.5小时，蒸发溶剂。将残渣溶解于EtOAc中，并用稀抗坏血酸水溶液漂洗以及用饱和NaHCO₃漂洗两次。溶剂蒸发后得到粗产物(21mg)，将其用EtOAc重结晶后得到米色固体产物(9mg，38％产率)，mp229-231℃。NMR(CDCl₃)δ8.28(s，1H)、7.49(s，2H)、7.26(s，2H)、4.64(q，2H)、3.30(t，2H)、3.20(t，2H)、2.36(quin，2H)、1.54(t，3H)。实施例14111a的制备5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)-酮

将DMF(1.6ml)中的4-氰基-1，2，3，10-四氢环戊烷并[a]咔唑-5-羧酸乙酯(14mg)在55psi下使用W2阮内镍(150mg)加氢反应2.5小时。过滤除去催化剂，并在真空下蒸发DMF产生如浅棕色催化剂的产物(12mg，100％产率)。将样品从DMF中重结晶，用乙醇煮沸，冷却并过滤产生白色固体产物，mp＞300℃。NMR(DMSO-d₆)δ11.45(s，1H)、9.06(d，1H)、8.47(s，1H)、7.51(d，1H)、7.40(t，1H)、7.16(t，1H)、4.41(s，2H)、3.21(t，2H)、3.04(t，2H)、2.30(quin，2H)。C₁₇H₁₄N₂O元素分析计算值C，77.84；H，5.38；N，10.68；实侧值C，77.40；H，5.66；N，10.49。实施例14211b的制备5，7，9，10，11，12-六氢环己烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(8H)-二酮

以合成5a所报道的相似程序，从2-(环己烯-1-基)吲哚制备该化合物。NMR(DMSO-d₆)δ11.73(br.s，1H)、10.90(br.s，1H)、8.77(d，1H)、7.58(d，1H)、7.51(t，1H)、7.27(t，1H)、3.22(t，2H)、3.03(t，2H)、1.90(m，2H)。MS m/e 289(M-H)^-。实施例14311c的制备9-乙基-8-丙基-5，7-二氢吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(10H)-二酮

根据合成8，9-二甲基-5，6，7，10-四氢吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮所述的一般方法，从2-(庚-3-烯-3基)吲哚制备该化合物。以制备TLC(CH₂Cl₂中10％MeOH)纯化，以提供38mg(40％)的产物。¹H NMR(CDCl₃)δ11.73(s，1H)、10.91(s，1H)、8.77(d，1H)、7.58(m，2H)、7.25(m，1H)、3.10-3.30(m，4H)、1.56(m，2H)、1.05(t，3H)、1.16(t，3H)。MS m/e 305(M-H)^-。实施例14411d的制备

以合成1a所报道的相似程序，从2-(环己烯-1-基)-1-甲基吲哚制备化合物11d。mp 242℃。MS m/e 303(M-H)^-。实施例14511f的制备5，7，10，11-四氢呋喃并[a-3，2]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(9H)-二酮

根据合成8，9-二甲基-5，6，7，10-四氢吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮所述的一般方法从2-(2，3-二氢呋喃-4-基)吲哚中制备该化合物。以制备TLC(CH₂Cl₂中10％MeOH)纯化，以提供0.15mg(约1％)的产物。¹H NMR(CD₃COD₃)δ9.08(d，1H)、7.68(d，1H)、7.48(t，1H)、7.26(t，1H)、3.58(m，2H)、2.30(m，2H)。MS m/e 277(M-H)^-。实施例14611g的制备5，7-二氢呋喃并[a-3，2]吡咯并咔唑-5(6H)，7(11H)-二酮

根据合成8，9-二甲基-5，6，7，10-四氢吡咯并咔唑-7(6H)-酮所述的一般方法，从2-(呋喃-3-基)吲哚制备该化合物。以制备TLC(CH₂Cl₂中10％MeOH)纯化，以提供0.57mg(约1％)的产物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.0(s，1H)、10.9(s，1H)、8.90(d，1H)、7.90(d，1H)、7.80(d，1H)、7.60(d，1H)、7.58(t，1H)、7.26(t，1H)。MS m/e275(M-H)^-。实施例14712a的制备

在-78℃下，向溶于THF(400ml)的吲哚(10.72g，92.5mmol)溶液中加入2.0M n-BuLi(48.0ml，96mmol)。搅拌25分钟后，使二氧化碳鼓泡通过溶液12分钟。将混合物加热至室温，通过旋转蒸发让溶剂(和过量的二氧化碳)减少50％。另加入THF(200ml)，在加入1.7M t-BuLi(54ml，91.8ml)之前，将溶液冷却至-78℃。搅拌2小时后，加入溶于THF(30ml)的4-氧代-1-哌啶羧酸苄酯(23.3g，99.9mmol)。1小时后，用水(10ml)使反应停止，并倾倒入10％的NH₄Cl水溶液(200ml)。将混合物抽提到EtOAc中，分离有机层，并用盐水洗涤。MgSO4干燥后，过滤，接着旋转蒸发，得到的固体用醚(3×25ml)研磨，生产出对应的醇(18.5g，57％)。

向溶于丙酮(300ml)的上述加成物(11.2g，32.0mmol)的溶液中加入2N HCl(2.0ml)。搅拌3小时后，再加入2N HCl(1ml)。1小时后，加入饱和NaHCO₃的水溶液，并通过旋转蒸发减少溶剂。将残渣抽提到CH₂Cl₂中，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，并将残渣用乙醚研磨，从而提供对应的白色固体的二烯(9.5g，89％)。

将二甲苯(20ml)中的上述二烯(1.02g，3.1mmol)和顺丁烯二酰亚胺(0.59g，6.1mmol)加热回流18小时。将冷却的混合物过滤，并把固体依次用水(3×20ml)、乙醚(3×5ml)和再用水(3×10ml)连续洗涤。真空下干燥后提供了1.35g(100％)的环加成物。

将二(乙二醇)二乙醚(10ml)中的上述环加成物(325mg，0.76mmol)和10％的钯-碳(375mg)加热回流3小时。使冷却的混合物通过硅藻土塞过滤，并将滤饼用DMF(3×15ml)洗涤。将滤液蒸发至干，并将所得残渣用乙醚研磨，从而提供淡绿色粉末状的标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.2(s，1H)、11.32(s，1H)、10.19(s，1H)、8.92(d，J＝7.9，1H)、8.81(d，J＝5.8，1H)、8.51(d，J＝5.8，1H)、7.78(d，J＝7.9，1H)、7.60(app.t，J＝7.3，1H)、7.41(app.t，J＝7.3，1H)。MS m/e 288(M+H)^-。实施例14812b的制备

将二酰亚胺12a(28.5mg，0.10mmol)、锡粉末(31.2mg，0.26mmol)、HOAc(4ml)和浓HCl(2ml)的混全物加热回流。20和26小时后分别再加入锡(42.5mg，0.35mmol)和锡(65.0mg，55mmol)。倾出溶液，并将金属残渣用DMF漂洗。上清液蒸发后用NaHCO₃水溶液和水研磨。把所得固体在DMSO中制成浆液并过滤。滤液抽提到EtOAc中，并用水(3×10ml)洗涤，以及用MgSO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，残渣用乙醚研磨，产生内酰胺的混合物(1.1mg，4％)的混合物。NMR(DMSO-d₆)δ13.0(br s，1H)、10.4(s，0.65H)、10.13(s，0.35H)、8.88(d，0.35H)、8.70(m，1.65H)、8.51(d，0.35H)、8.44(d，0.65H)、8.27(d，0.35H)、8.11(d，0.65H)、7.76(m，1H)、7.53(m，1H)、7.34(m，1H)、4.97(s，2H)。MS m/e 274(M+H)⁺。实施例14912c的制备

向CH₂Cl₂(4ml)中的羟基内酰胺12d(5.2mg，0.018mmol)混合物加入Et₃SIH(123μl)和TFA(297μl)。将该混合物搅拌20小时，通过重复旋转蒸发从iPrOH中除去溶剂。用乙醚研磨后提供内酰胺产物(2.3mg，45％)。NMR(DMSO-d₆)δ12.90(s，1H)、10.40(s，1H)、8.70(m，2H)、8.44(d，J＝5.65，1H)、8.11(d，J＝7.8，1H)、7.76(d，J＝8.3，1H)、7.53(m，1H)、7.34(m，1H)、4.97(s，2H)。MS m/e 274(M+H)⁺。实施例15012d的制备

向丙酮(7ml)中的内酰胺12a(28.5mg，0.10mmol)的混合物加入iPrI(200μl)。搅拌过夜后，通过旋转蒸发除去溶剂，将残渣溶于MeOH(10ml)中，并用NaBH₄(22.4mg，0.59mmol)处理。搅拌过夜后，用1N HCl(5ml)使反应停止，并温热至50℃。将混合物用NaHCO₃水溶液中和，抽提到EtOAc中，依次用水和盐水连续洗涤，MgSO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，采用制备HPLC以含有0.1％TFA的25％MeCN/H₂O纯化残渣，从而提供产物羟基内酰胺(7.0mg，25％)。¹³C NMR(DMSO-d₆)δ170.5、148.6145.3、144.0、140.1、136.6、126.7、124.5、123.8、121.9、121.0、117.4、116.1、116.0、115.8、112.4、78.3。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.90(s，1H)、10.37(s，1H)、8.95(s，1H)、8.70(s，1H)、8.44(s，1H)、8.37(d，J＝7.9，1H)、7.73(d，J＝8.2，1H)、7.52(app.t，J＝7.4，1H)、7.33(app.t，J＝7.4，1H)。6.63(d，J＝10.0，1H)、6.40(d，J＝10.0，1H)。MS m/e290(M+H)⁺和MS m/e 273(M-OH)⁺。实施例15112e的制备

向MeCN(5.0ml)中的二酰亚胺12a(50.1mg，0.17mmol)的混合物加入丙烯酸乙酯(50μl)和DBU(50μl)。反应温热回流20小时，冷却后用水(10ml)稀释。过滤收集固体产物，用50％的EtOH水溶液(2×5ml)和95％的EtOH(3×1ml)洗涤，并在真空下干燥(32mg，49％)。¹³C NMR(DMSO-d₆)δ171.1、169.3、168.8、149.2、145.3、140.7、138.7、129.2、128.1、125.6、124.7、121.8、121.2、121.0、118.3、116.2、114.6、112.8、60.7、34.0、33.2、14.4。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.19(s，1H)、10.10(s，1H)、8.83(d，J＝8.0，1H)、8.76(d，J＝5.8，1H)、8.42(d，J＝5.8，1H)、7.73(d，J＝8.0，1H)、7.59(app.t，J＝7.2，1H)、7.39(app.t，J＝7.2，1H)。4.00(q，J＝7.1，2H)、3.88(t，J＝7.0，2H)、2.73(t，J＝7.0，2H)、1.07(t，J＝7.1，3H)。MS m/e 388(M+H)⁺。实施例15212f的制备

向溶于DMF(2.0ml)的二酰亚胺12a(28.9mg，0.1mmol)的溶液中加入氢化钠(60％，5.1mg，0.13mmol)。搅拌15分钟后，加入(3-溴代丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(30μl)，并将反应在50℃温热2小时。溶液冷却后，倾倒入10％的NH₄Cl水溶液(10ml)中，并抽提到EtOAc中。分离有机层，依次用水、NaHCO₃水溶液和盐水连续洗涤，Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，将残渣溶于MeOH(10ml)中，并用AcCl(90μl)处理。1小时后，通过旋转蒸发除去溶剂，将产物残渣用乙醚(2×1ml)研磨，并在真空下干燥(21.7mg，57％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.54(s，1H)、10.16(s，1H)、8.89(d，J＝9.5，1H)、8.84(d，J＝6.7，1H)、8.71(d，J＝6.7，1H)、7.77(d，8.2，1H)、7.63(app.t，J＝7.2，1H)、7.43(app.t，J＝7.2，1H)、5.00(m，1H)、3.72(t，J＝7.0，2H)、3.48(d，J＝7.0，2H)、1.82(p，J＝7.4，2H)。MS m/e 404(M+Na)⁺。实施例15312g的制备

向溶于DMF(2.0ml)的二酰亚胺12a(28.9mg，0.1mmol)的溶液中加入氢化钠(60％，5.1mg，0.13mmol)。搅拌15分钟后，加入(3-溴代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(30μl)，并将反应在50℃温热2小时。溶液冷却后，倾倒入10％的NH₄Cl水溶液(10ml)中，并抽提到EtOAc中。分离有机层，依次用水、NaHCO₃水溶液和盐水连续洗涤，Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，将残渣溶于MeOH(10ml)中，并用AcCl(90μl)处理。1小时后，通过旋转蒸发除去溶剂，将产物残渣用乙醚(2×1ml)研磨，并在真空下干燥(6.5mg，20％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.51(s，1H)、10.21(s，1H)、8.93(d，J＝8.8，1H)、8.81(d，J＝5.7，1H)、8.52(d，J＝5.7，1H)、7.79(d，8.8，1H)、7.62(app.t，J＝7.2，1H)、7.43(app.t，J＝7.2，1H)、4.87(m，1H)、3.75(m，2H)、3.67(m，2H)。MS m/e 332(M+H)⁺。实施例15412h的制备

向溶于DMF(2.0ml)的二酰亚胺12a(28.7mg，0.1mmol)的溶液加入氢化钠(60％，5.1mg，0.13mmol)。搅拌15分钟后，加入溴代乙酸乙酯(14μl)，并将反应在60℃温热1小时。再加入氢化钠(5.8mg)，接着另加入溴代乙酸乙酯(15μl)。将该混合物60℃下搅拌1小时。溶液冷却后，倾倒入10％的NH₄Cl水溶液(10ml)中，并抽提到EtOAc中。分离有机层，用水、NaHCO₃水溶液和盐水连续洗涤，Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，将残渣用MeOH(10ml)研磨，并在真空下干燥(18.2mg，48％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.35(s，1H)、10.16(s，1H)、8.83(m，2H)、8.52(d，J＝5.9，1H)、7.79(d，J＝8.2，1H)、7.63(app.t，J＝8.2，1H)、7.43(app.t，J＝8.2，1H)、4.51(s，2H)、4.14(q，J＝7.1，2H)、1.20(t，J＝7.1，3H)。MS m/e 374(M+H)⁺。实施例15512i的制备

向溶于DMF(2.0ml)的二酰亚胺12a(28.7mg，0.1mmol)的溶液中加入氢化钠(60％，12.8mg，0.32mmol)。搅拌15分钟后，加入2-吡啶甲基氯氢氯化物(19.6mg，0.12mmol)，并将反应在65℃温热3小时。溶液冷却后，倾倒入10％的NH₄Cl水溶液(10ml)中，并通过过滤收集产物。用水(5ml)和MeOH(2×1ml)洗涤后，产物在真空下干燥(20.5mg，54％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.38(s，1H)、10.12(s，1H)、8.87-8.80(m，2H)、8.50(s，1H)、8.41(s，1H)、7.76(m，2H)、7.61(app.t，J＝7.4，1H)、7.47(app.t，J＝7.7，1H)、7.39(app.t，J＝7.4，1H)、7.25(app.t，J＝5.4)、4.99(s，2H)。MSm/e 379(M+H)⁺。实施例15612j的制备

向溶于EtOH(4.0ml)的酯12e(2.1mg，0.005mmol)的溶液中加入1N NaOH(300μl)，并将该混合物在70℃温热0.5小时。反应冷却后，通过旋转蒸发除去溶剂。将残渣溶于水(1ml)中，并用1N HCl水溶液酸化至pH 3。通过旋转蒸发除去溶剂，并用水研磨残渣。真空下干燥产物(1.1mg，56％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.78(s，1H)、9.35(s，1H)、8.78-8.53(m，2H)、8.39(d，J＝5.5，1H)、8.14(d，J＝7.9，1H)、7.70(d，J＝7.9，1H)、7.49(app.t，J＝7.8，1H)、7.25(app.t，J＝7.8，1H)、3.54(t，J＝，2H)、2.57(t，J＝7.1，2H)。MS m/e 360(M+H)⁺。实施例15712k的制备

向MeCN(5.0ml)中的二酰亚胺12a(28.9mg，0.1mmol)的混合物加入丙烯腈(50μl)和DBU(5μl)。反应温热回流15小时，冷却后用水(10ml)稀释。过滤收集固体产物，并用50％的EtOH水溶液(2×5ml)和95％的EtOH(3×1ml)洗涤。蒸发滤液，用水(2×1ml)和乙醚(2×1ml)研磨，并在真空下干燥(4.0mg，12％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ13.3(s，1H)、10.20(s，1H)、8.93(d，J＝7.9，1H)、8.83(d，J＝5.8，1H)、8.53(d，J＝5.8，1H)、7.80(d，J＝7.9，1H)、7.63(app.t，J＝7.2，1H)、7.44(app.t，J＝7.2，1H)、3.97(t，J＝7.1，2H)、3.00(t，J＝7.0，2H)。MS m/e 341(M+H)⁺。实施例15812l和12m的制备

向溶于DMF(2.0ml)的来自实施例12a的二酰亚胺(28.6mg，0.1mmol)的溶液加入氢化钠(60％，5.1mg，0.13mmol)。搅拌15分钟后，加入对-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基氯(29.7mg)，并将反应在60℃温热4小时。溶液冷却后，倾倒入水(5ml)中并过滤。将固体溶于MeOH(10ml)中，并用AcCl(50μl)处理。1小时后，通过旋转蒸发除去溶剂，将残渣用MeOH(2×1ml)研磨，在真空干燥，得到单烷基化的产物(121)(8.9mg，23％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.24(s，1H)、10.16(s，1H)、9.37(s，1H)、8.88(d，J＝8.0，1H)、8.78(s，1H)、8.47(d，J＝5.7，1H)、7.75(d，J＝8.2，1H)、7.60(app.t，J＝7.8，1H)、7.40(app.t，J＝8.2，1H)、7.21(d，J＝8.2，2H)、6.69(d，J＝8.2，2H)、4.72(s，2H)。将MeOH洗涤液蒸发留下残渣，其通过制备HPLC(45％MeCN/H₂O w/0.1％TFA)分级分离后提供二烷基化产物(12m，8.2mg，16％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.28(s，1H)、9.36(s，2H)、9.14(d，J＝8.0，1H)、8.63(s，1H)、8.35(d，J＝5.7，1H)、7.93(d，J＝8.4，1H)、7.66(app.t，J＝7.4，1H)、7.49(app.t，J＝7.4，1H)、7.22(d，J＝8.2，2H)、6.83(d，J＝8.2，2H)、6.69(d，J＝8.2，2H)、6.61(d，J＝8.2，2H)、6.15(s，2H)、4.75(s，2H)。实施例15912n的制备

重复12a所述的程序，用5-甲基吲哚代替吲哚。¹³C NMR(DMSO-d₆)δ171.3、170.6、149.3、145.1、139.0、138.3、130.6、130.2、129.4、125.8、124.4、121.6、121.1、119.3、116.2、114.2、112.3、21.6。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.07(s，1H)、11.27(s，1H)、10.12(s，1H)、8.75(d，J＝5.8，1H)、8.63(s，1H)、8.44(d，J＝5.8，1H)、7.61(d，J＝8.3，1H)、7.39(d，J＝8.3，1H)、2.50(s，3H)。实施例16012o的制备

以7-甲基吲哚代替吲哚进行如12a所述的合成来制备12o。¹HNMR(DMSO-d₆)δ1.2.37(s，1H)、11.18(s，1H)、10.04(s，1H)、8.69(d，J＝5.7，1H)、8.63-8.50(m，2H)、7.29(d，J＝6.9，1H)、7.20(ap t，J＝7.6，1H)、2.53(s，3H)。MS m/e 302(M+H)⁺。实施例16112p的制备

向DMF(30ml)中的二酰亚胺12a(496mg，1.73mmol)的混合物加入NBS(341mg，192mmol)，将反应在60℃温热2小时。另加入NBS(85mg，0.48mmol)，继续加热1小时。然后再次加入NBS(25mg，0.14mmol)，并继续加热1小时。反应混合物冷却后，通过旋转蒸发除去溶剂。将残渣用95％EtOH(3×10ml)研磨，并在真空下干燥(479mg，76％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.25(s，1H)、11.33(s，1H)、10.08(s，1H)、8.88(s，1H)、8.77(d，J＝5.6，1H)、8.38(d，J＝5.6，1H)、7.64(s，2H)。实施例16212q的制备

用一氧化碳吹扫12p的溴化物(17.1mg，0.047mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(3.2mg，0.005mmol)、NaOAc(22.5mg)和甲氧基乙醇(2ml)的混合物，并在150℃温热2小时。将反应混合物冷却，在MeOH(3×1ml)的帮助下通过硅藻土垫过滤，通过旋转蒸发使滤液体积减少。残渣用水(3×10ml)研磨后在真空下干燥，通过制备HPLC(30％MeCN/H₂O w/0.1％TFA，3.1mg，17％)纯化。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.77(s，1H)、11.41(s，1H)、10.18(s，1H)、9.66(s，1H)、8.88(d，J＝5.6，1H)、8.67(d，J＝5.6，1H)、8.21(d，J＝7.5，1H)、7.88(d，J＝7.4，2H)、4.44(m，2H)、3.65(m，2H)、3.34(s，3H)。MS m/e 390(M+H)⁺。实施例16312r的制备

向THF(2.0ml)中的12q的二酰亚胺化合物(20.1mg，0.052mmol)的混合物加入2M LiBH₄的THF(200μl)溶液。2小时后，将反应混合物先用MeOH、然后是水、再然后是1N HCl(5滴)使反应停止。该混合物用NaHCO₃水溶液中和，并抽提到EtOAc。用盐水洗涤有机层，Na₂SO₄干燥并通过旋转蒸发除去溶剂。残渣通过制备HPLC(25％MeCN/H₂O w/0.1％TFA，2.0mg，10％)纯化。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)、10.36(s，1H)、8.90(s，1H)、8.85(s，1H)、8.60(d，J＝5.6，1H)、8.32(d，J＝5.6，1H)、7.97(d，J＝7.5，1H)、7.68(d，J＝7.4，2H)、6.44(d，J＝6.5，1H)、6.33(d，J＝6.5，1H)、4.30(m，2H)、3.51(m，2H)、3.16(s，3H)。MS m/e 392(M+H)⁺。实施例16412s的制备

将12p的溴化物化合物(21.2mg，0.058mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(4.6mg，0.007mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(75μl)和DMF(2ml)的混合物在100℃温热20小时。反应混合物冷却，在DMF(3×1ml)的帮助下通过硅藻土垫过滤，并通过旋转蒸发使滤液体积减少。残渣用乙醚(3×3ml)和戊烷(10×2ml)研磨后在真空下干燥(8.1mg，38％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)、11.43(s，1H)、10.16(s，1 H)、9.16(s，1H)、8.80(d，J＝5.7，1H)、8.47(d，J＝5.7，1H)、7.91(d，J＝8.3，1H)、7.78(d，J＝8.3，2H)、7.53(d，J＝4.9，1H)、7.48(d，J＝3.0，1H)、7.16(aapt，J＝4.2，1H)。实施例16512t的制备

将12p的溴化物化合物(15.1mg，0.041mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(4.6mg，0.007mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)-1-甲基吡咯(55μl)和DMF(2ml)的混合物在100℃温热3小时。反应混合物冷却，在DMF(3×1ml)的帮助下通过硅藻土垫过滤，并通过旋转蒸发使滤液体积减少。残渣用乙醚(3×3ml)和戊烷(10×2ml)研磨，并用色谱(硅胶，CH₂Cl₂中7％MeOH)纯化(3.8mg，25％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)、11.43(s，1H)、10.24(s，1H)、9.03(s，1H)、8.86(d，1H)、8.57(d，1H)、7.85(d，1H)、7.71(dd，1H)、6.91(s，1H)、6.24(dd，1H)、6.14(dd，1H)、3.75(s，3H)。MS m/e367(M+H)⁺。实施例16612u的制备

将12p的溴化物化合物(21.5mg，0.059mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(4.6mg，0.007mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(100μl)和DMF(2ml)的混合物在110℃温热12小时。反应混合物冷却，在DMF(3×1ml)的帮助下通过硅藻土垫过滤，并通过旋转蒸发使滤液体积减少。残渣用色谱(硅胶，CH₂Cl₂中20％MeOH)纯化(1.8mg，8％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)、11.20(s，1H)、10.01(s，1H)、9.13(s，1H)、8.65(d，1H)、8.46(m，2H)、8.33(d，1H)、7.83(dd，1H)、7.52(d，1H)、7.66(m，2H)。MS m/e 365(M+H)⁺。实施例166a-166d12v-12y的制备

以实施例147-166中所述相似的方式制备下列化合物12v-12y。

表16

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	166a	12v	402(M+H)
166b	12w	386(M+H)	166a	12v	402(M+H)
166b	12w	386(M+H)	166c	12x	427(M+H)
166d	12y	385(M+H)	166c	12x	427(M+H)

实施例166e12z的数据

以实施例147-166中所述相似的方式制备化合物12z。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.4(1H，s)、11.4(1H，s)、10.2(1H，s)、9.1(s，1H)、8.86(d，J＝5.7Hz，1H)、8.54(d，J＝5.7Hz，1H)、7.84(s，1H)、7.83-7.67(m，2H)、7.66(d，J＝15.8，1H)、7.0(m，1H)、6.70(d，J＝15.8Hz，1H)。实施例166f12aa的数据

以实施例147-166中所述相似的方式制备化合物12aa。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.5(1H，s)、11.4(1H，s)、10.2(1H，s)、9.1(s，1H)、8.86(d，J＝5.8Hz，1H)、8.53(d，J＝5.8Hz，1H)、8.0-7.3(m，2H)、6.98(m，1H)、6.4(d，J＝16.6Hz，1H)。实施例166g12ab的数据

以实施例147-166中所述相似的方式制备化合物12ab。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.3(1H，s)、11.4(1H，s)、10.2(1H，s)、9.1(s，1H)、8.85(d，J＝5.6Hz，1H)、8.54(d，J＝5.1Hz，1H)、8.01(d，J＝10.1，1H)、7.92(d，J＝16.1，1H)、7.84-7.80(m，2H)、7.65(d，J＝8.0，1H)、7.34(d，J＝16.1Hz，1H)、7.28(m，1H)。实施例166h12ac的数据

以实施例147-166中所述相似的方式制备化合物12ac。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.4(1H，s)、11.4(1H，s)、10.2(1H，s)、9.1(s，1H)、8.86(d，J＝5.8Hz，1H)、8.61-8.50(m，2H)、8.01(d，J＝10.1，1H)、7.85(d，J＝10.1，1H)、7.80-7.25(m，5H)。实施例16713a的制备

向丙酮(7ml)中的二酰亚胺12a(28.5mg，0.10mmol)的混合物加入MeI(250μl)。搅拌过夜后，通过旋转蒸发除去溶剂，将残渣溶于MeOH(7ml)中，并用NaBH₄(15.2mg，0.4mmol)处理。搅拌过夜后，用1N HCl(5ml)使反应停止，并温热至50℃。将混合物用NaHCO₃水溶液中和，抽提到EtOAc中，用水和盐水连续洗涤，MgSO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，残渣用乙醚(3×3ml)研磨，并在真空下干燥(14.9mg，49％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.84(s，1H)、10.96(s，1H)、8.74(d，J＝7.8，1H)、7.54(d，J＝7.8，1H)、7.49(app.t，J＝7.3，1H)、7.25(app.t，J＝7.3，1H)、3.95(s，2H)、3.25-3.00(m，2H)、2.85-2.65(m，2H)、2.41(s，3H)。MS m/e 306(M+H)⁺。实施例16813b的制备

向丙酮(7ml)中的二酰亚胺12a(28.5mg，0.10mmol)的混合物加入苄基溴(300μl)。搅拌过夜后，通过旋转蒸发除去溶剂，并将残渣用醚(3×2ml)研磨。将该固体溶于MeOH(7ml)中，并用NaBH₄(15.2mg，0.4mmol)处理。搅拌3.5小时后，用1N HCl(5ml)使反应停止，并温热至50℃。将混合物用NaHCO₃水溶液中和，抽提到EtOAc中，用水和盐水连续洗涤，MgSO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂，并将残渣用制备HPLC(45％MeCN/H₂O w/0.1％TFA，6.5mg，17％)纯化。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.87(s，1H)、10.93(s，1H)、8.74(d，J＝7.8，1H)、7.54(d，J＝7.8，1H)、7.60-7.20(系列m，8H)、4.05(s，2H)、3.74(s，2H)、3.44-3.10(m，2H)、2.85-2.65(m，2H)。MS m/e 382(M+H)⁺。实施例16914的制备

在乙醚中将苯并呋喃先用丁基锂，再用环戊酮处理。所得醇在甲苯中用甲苯磺酸脱水，以提供2-环戊烯-1-基苯并呋喃。用顺丁烯二酰亚胺处理后产生环加成物，所述加成物通过四氯醌处理被芳构化。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.29(s，1H)、8.60(d，1H)、7.82(d，1H)、7.66(t，1H)、7.52(t，1H)3.23(m，4H)、2.30(quin，2H)。MS m/e 276(M-H)^-。实施例169a14a的制备

以实施例62j中所述的相似方式制备14a，起始物质采用6-甲氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚，产生标题化合物。MS m/e 305(M-H)⁺。实施例169b14b的制备

以实施例62j中所述的相似方式制备14b，起始物质采用4-甲氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚，产生标题化合物。MS m/e 305(M-H)。实施例17015的制备

根据化合物14所述的相同程序，从苯并噻吩合成该化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.36(s，1H)、9.60(d，1H)、8.13(d，1H)、7.63(m，2H)、3.11(m，4H)、2.31(quin，2H)。MS m/e 292(M-H)^-。实施例170a-170n15a-15n的制备

碳酸酯中间体：将化合物2ao(0.55g，1.9mmol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(1.1.4g，3.76mmol)在密封反应管中混合，并在140℃加热20分钟。该固体用乙醚研磨后收集得到0.83g。MS m/e 456(M-H)。

氨基甲酸酯：将无水THF(2ml)中的胺(0.09mmol)和硝基苯基碳酸酯中间体(0.18mmol)的混合物在氮气下，于80℃加热6小时。减压浓缩溶剂，残渣用乙醚研磨，收集产物。

表17

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	170a	14a	404(M-H)
170b	14b	417(M-H)	170a	14a	404(M-H)
170b	14b	417(M-H)	170c	14c	392(M-H)
170d	14d	442(M-H)	170c	14c	392(M-H)
170d	14d	442(M-H)	170e	14e	459(M-H)
170f	14f	425(M-H)	170e	14e	459(M-H)
170f	14f	425(M-H)	170g	14g	439(M-H)
170h	14h	453(M-H)	170g	14g	439(M-H)
170h	14h	453(M-H)	170i	14i	425(M-H)
170j	14j	402(M-H)	170i	14i	425(M-H)
170j	14j	402(M-H)	170k	14k	404(M-H)
170l	14l	419(M-H)	170k	14k	404(M-H)
170l	14l	419(M-H)	170m	14m	447(M-H)
170n	14n	439(M-H)	170m	14m	447(M-H)

Claims

1.式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

2.权利要求1所述的化合物，其中J³是：氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯。

3.权利要求1所述的化合物，其中E和F与它们相连的碳原子结合在一起形成C₅的环烷基基团。

4.式IIaa的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯、膦酸芳基酯、氨基羰氧基、杂环基、杂环烷基；和

D¹和D²各自独立地是：

N(X¹)、N(X²)、C(R¹)(X¹)、C(R¹)(X²)、S或O；和

X¹和X²各自独立地是：

氢，卤素，基团J，低级烷基，

具有至少一个取代基J的低级烷基，

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

5.权利要求4所述的化合物，其中J³是氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯。

6.权利要求4所述的化合物，其中：

A和B各自独立地是C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；

E和F与它们相连的原子一起形成：

环内包含至少一个基团G的取代或未取代的杂环烷基基团，其中所述包含G的取代的杂环烷基基团具有至少一个取代基J；和

G是：

O、S、SO、SO₂、NR²、NR³、NR²CO、NR²CONR³、NR²SO₂或NR³SO₂。

7.利要求4所述的化合物，其中：

A和B各自独立地是C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；和

E和F与它们相连的原子一起形成：

取代或未取代的芳基基团，其中所述取代的芳基基团具有至少一个基团J；或取代或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个基团J。

8.式IIb的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

D¹和D²各自独立地是：

C(X¹)、C(X²)或N；和

X¹和X²各自独立地是：

氢，卤素，基团J，低级烷基，

具有至少一个取代基J的低级烷基，

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

9.权利要求8所述的化合物，其中J³是氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯。

10.权利要求8所述的化合物，其中：

A是C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；

B是C(＝O)；和

E和F各自独立地是CH₃；或

E和F与它们相连的碳原子一起形成C₅环烷基基团。

11.权利要求8所述的化合物，其中：

A是C(＝O)；

B是CH₂；和

E和F与它们相连的碳原子一起形成C₅环烷基基团。

12.权利要求8所述的化合物，其中：

A和B各自独立地是C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；和

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

13.权利要求8所述的化合物，其中：

A和B各自独立地是C(＝O)、CH₂、CH(OR³)或CH(SR³)；和

E和F与它们相连的原子一起形成：

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，D¹和D²是C(X¹)或C(X²)，其中X¹和X²与它们相连的原子一起形成未取代的苯基，并且R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成的基团不是未取代的咪唑或N-甲基咪唑。

14.式IIIa的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

O、S、SO、SO₂、NR²、NR²、NR²CO、NR²CONR³、NR²SO₂或NR³SO₂；

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

X¹和X²各自独立地是：

氢，卤素，基团J，低级烷基，

具有至少一个取代基J的低级烷基，

X¹和X²与它们相连的原子一起形成：

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，X¹和X²与它们相连的原子一起形成未取代的苯基，并且R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成的基团不是未取代的咪唑或N-甲基咪唑。

15.权利要求14所述的化合物，其中J³是氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯。

16.权利要求14所述的化合物，其中E和F与它们相连的原子一起形成C₅环烷基基团。

17.权利要求14所述的化合物，其中X¹和X²是取代的或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个取代基J。

18.权利要求14所述的化合物，其中A和B独立地是C(＝O)或CH₂。

19.权利要求14所述的化合物，其中E和F与它们相连的碳原子一起形成C₅的环烷基基团；X¹和X²是取代的或未取代的杂芳基基团，其中所述取代的杂芳基基团具有至少一个取代基J；A和B独立地是C(＝O)或CH₂。

20.权利要求19所述的化合物，其中取代的或未取代的杂芳基基团是吡啶基或嘧啶基；以及A和B是C(＝O)。

21.式IVa的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

G是：

V是N(R¹)、O或S；

R¹是：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

条件是当A和B之一是C(＝O)，并且E和F与它们相连的原子一起形成苯基时，则A和B的另一个不是C(＝O)；和当A和B都是C(＝O)，V是NH，J和R²是氢时，则E和F与它们相连的原子一起形成的基团不是未取代的咪唑或N-甲基咪唑。

22.权利要求21所述的化合物，其中J³是氢、卤素、羟基、硫代、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、膦酸、低级烷基、膦酸低级烷基酯或膦酸芳基酯。

23.权利要求21所述的化合物，其中V是N(R¹)；基团E和F与它们相连的碳原子一起形成C₅的环烷基基团；以及A和B独立地是C(＝O)或CH₂。

24.一种药物组合物，其中包含权利要求1所述的化合物和可药用载体。

25.一种药物组合物，其包含权利要求2所述的化合物和可药用载体。

26.抑制PARP、VEGFR2或MLK3活性的方法，其中包括将所述PARP、VEGFR2或MLK3与式Ia的化合物接触：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰氨基、低级烷基酰氨基、低级二烷基酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰氨基、烷基磺酰基酰氨基、芳基磺酰基酰氨基、氨基酸、被保护的氨基酸、氨基羰基氧基、芳氨基羰基氧基或杂芳氨基羰基氧基；和

J³是：

27.治疗或预防神经变性疾病的方法，其中包括给哺乳动物施用治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

28.权利要求27所述的方法，其中所述神经变性疾病是帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病或阿尔茨海默氏病。

29.治疗创伤性中枢神经系统损伤或预防与创伤性中枢神经系统损伤相关的神经元变性的方法，其中包括给哺乳动物施用治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

30.治疗大脑局部缺血、心脏局部缺血、炎症、内毒性休克或糖尿病的方法，其中包括给哺乳动物施用治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

31.抑制哺乳动物中血管形成的方法，其中包括给哺乳动物施用治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

32.治疗细胞增殖性失调的方法，其中包括给哺乳动物施用治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：

33.权利要求32所述的方法，其中所述细胞增殖性失调涉及实体瘤、糖尿病性视网膜病、眼内新血管综合症、斑点变性、风湿性关节炎、牛皮癣或子宫内膜异位。

34.治疗癌症的方法，其中包括给哺乳动物施用治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地是：

Y和Z与它们相连的碳原子一起形成：

E和F各自独立地是：

低级烷基；或

E和F与它们相连的原子一起形成：

R²是：

R³和R⁴各自独立地是：

G是：

J是：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地是0或1；

J¹和J²各自独立地是：

J³是：