JP2011500684A - ベンゾピロン系parp阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物 - Google Patents
ベンゾピロン系parp阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物 Download PDFInfo
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Abstract
この発明は、癌を処置において使用するための合成・配合物、キット、及び方法を提供する。特に、本発明は、ポリ−ADP−リボースポリメラーゼを阻害することによって対象における癌を処置する組成物及び方法、並びにこうした組成物を投与する製剤及び方式を提供する。
Description
クロスレファレンス
この出願は、2007年10月19日に出願された“ベンゾピロン系PARP阻害剤を用いる癌の処置”という名称の米国仮出願番号60/981,436(代理人整理番号28825−745.101);2008年9月11日に出願された“ベンゾピロン系PARP阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物”という名称の米国仮出願番号61/096,282(代理人整理番号28825−745.102)の利益を請求し、この出願は、引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。
この出願は、2007年10月19日に出願された“ベンゾピロン系PARP阻害剤を用いる癌の処置”という名称の米国仮出願番号60/981,436(代理人整理番号28825−745.101);2008年9月11日に出願された“ベンゾピロン系PARP阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物”という名称の米国仮出願番号61/096,282(代理人整理番号28825−745.102)の利益を請求し、この出願は、引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。
癌は現代社会の重大な脅威である。悪性癌性増殖は、その特有の特徴のために、現代医薬に対して重大な難題を投げかけている。その特徴は、悪性組織の統制されていない増殖に繋がる制御不能な細胞増殖、局所及び遠位の組織さえも侵略する能力、分化の欠如、発見可能な症状の欠如、有効な治療及び予防の欠如を含む。
癌は、あらゆる年齢で、あらゆる器官のあらゆる組織で発症することができる。癌の原因は、はっきりとは明確にされていないが、遺伝子感受性、染色体切断障害、ウイルス、環境因子及び免疫学的障害のようなメカニズムが、すべて、悪性細胞増殖及び形質変換と関連してきている。癌は、世界的に何百万という個人にを襲う大きなカテゴリーの医学的状態を包含する。癌細胞は、体のほとんどあらゆる器官及び/又は組織で起こりうる。癌は、体の一部の細胞が制御不能な状態で増殖または分化しはじめる。癌のすべての種類は、制御不能な異常な細胞の増殖から始まる。
乳、肺、卵巣、膀胱、前立腺、すい臓、子宮頸部癌、及び白血病を含む多くの種類の癌がある。現在、利用可能な主要な処置には、手術、放射線、及び化学療法がある。手術は、抜本的な手段であり、しばしば重大な結果がもたらされうる。例えば、卵巣癌の処置は、すべて不妊症になりうる。子宮頸部癌、膀胱癌の処置の中には、不妊症及び/又は性的機能不全を引き起こしうる場合もある。すい臓癌を処置する手術手法によれば、一部又は全体のすい臓の除去になる可能性があり、患者に重大な危険性がもたらされうる。乳癌手術は、一部又は全体の乳房の除去を伴う。前立腺癌の手術的手順では、尿失禁及び勃起不能の危険性をもたらす場合がある。肺癌の手法は、肋骨を切り開き、癌化した肺組織に進入し除去しなければならないので、甚大な術後疼痛がしばしばもたらされる。加えて、肺癌と、肺気腫又は慢性気管支炎のような他の肺疾患を併発している患者は、手術の後、息切れの増加を体験することが通例である。
放射線療法は、癌細胞を殺す有利な点を有するが、これは、同時に非癌化組織を傷つけることにもなる。化学療法は、様々な抗癌剤を患者に投与することを伴うが、有害な副作用を伴うことがしばしばである。
世界的に、毎年1000万を超える人々が癌と診断され、そしてこの数は、大きくなり2020年までには毎年1500万人の新規な症例になるであろうと推定されている。癌を処置することができる方法のニーズが残っている。こうした方法によって、ヒト及び他の動物における癌の予防及び処置に有用な医薬組成物の基礎が提供されうる。
一連の抗癌剤が特定されている。こうした薬剤には、ニトロ及びニトロソ化合物とその代謝物を含んでおり、これは、1995年11月7日に発行された、“抗癌剤及び抗ウイルス剤として有用な芳香族のニトロ及びニトロソ化合物とその代謝物”という名称の特許文献1、1997年9月23日に発行された“抗癌剤及び抗ウイルス剤として有用な芳香族のニトロ及びニトロソ化合物とその代謝物”という名称の特許文献2、1999年12月21日に発行された“芳香族のニトロ及びニトロソ化合物とその代謝物を用いる癌の処置方法”という名称の特許文献3が含まれ、その開示は引用によって本明細書中に組み込まれる。
PARP(ポリ−ADPリボースポリメラーゼ)は、細胞増殖、分化、アポトーシス、DNA修復を含む様々なDNA−関連機能に関与しており、そしてまた、テロメア長及び染色体の安定化(非特許文献1)に影響を与える。酸化ストレスによって誘発される過活性化PARPの活性化は、NAD+を、その結果ATPを消費し、ついには細胞機能不全又は壊死に陥る。この細胞自殺メカニズムは、癌、脳卒中、心筋虚血、糖尿病、糖尿病に伴う心臓血管不全、ショック、外傷性中枢神経系損傷、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、及び様々な他の炎症形態の病理機序に関与している。PARPは、またいくつかの転写因子の機能に関連し、そして調節することも示されてきた。このPARPの多くの機能は、様々な種類の癌及び神経変性疾患を含む重篤な状態の標的となっている。
d’Adda di Fagagna et al, 1999, Nature Gen., 23(1): 76−80
一つの局面では、この発明は、癌の処置方法であって、有効な量の式(I):
[ここで、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5およびXは、独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、アミノ、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択される;そして、ここで、R1、R2、R3、R4及びR5置換基の中で少なくとも二つは、必ず水素であり;癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再
生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸癌、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含む]の化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを、それを必要としている対象に投与することを含んでなる方法を提供する。
生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸癌、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含む]の化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを、それを必要としている対象に投与することを含んでなる方法を提供する。
この発明のいくつかの実施態様では、癌を処置する方法を提供し、この方法は、有効な量の式(I)の化合物、又は代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法を提供する:
[ここで、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5及びXは 独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、アミノ、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択され; 及びここで、R1、R2、R3、R4及びR5置換基の少なくとも二つは常に水素であり;
ここで、癌は、以下の癌からなる群から選択される癌からの細胞の転移の結果身体の様々な部位に形成される癌である:
副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸癌、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、毛様(ヘアリー)細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症。
副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸癌、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、毛様(ヘアリー)細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症。
いくつかの実施態様では、式IIのベンゾピロン化合物、又は代謝物、薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグである:
[ここで、R5は水素、カルボキシル、アミノ、ニトロソ、ニトロ及びヒドロキシ; ヒドロキシルアミノから成る群より選択され、そしてXはハロゲン、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもある (C1−C7) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択される]。
いくつかの実施態様では、XはF、Cl、Br 及びIから成る群より選択されるハロゲンである。いくつかの実施態様では、Xはヨウ素 (I) 及びR5はニトロ、ニトロソ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシ 又は アミノである。いくつかの実施態様では、nは0である。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある アルキルは アルキルアミン、ピロール、ジヒドロピロール、及びピロリジンから成る群より選択される置換基で置換されている。
いくつかの実施態様では、化合物は式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIk、IIIl、IIIm、又はIIInの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである:
いくつかの実施態様では、化合物は式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン、又は代謝物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグである。いくつかの実施態様では、化合物は式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン、又は 代謝物、薬学的に許容される塩 またはそのプロドラッグである。いくつかの実施態様では、化合物は式 IIIl の5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン、又は 代謝物、薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである。いくつかの実施態様では、化合物は式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン、又は代謝物、薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである。
いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環は、5員のヘテロサイクリック環又は6員のヘテロサイクリック環である。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環は、少なくとも一つの 窒素を含有している いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環 は、アゼリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリデン、アゼチジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テロラヒドロピリジン、キナゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、トリアジン、テトラジン、及びピペラジンから成る群より選択される。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環 は、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択される置換基で置換されている。
いくつかの実施態様では、この発明の方法は、更に 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、RNA治療、ナノ療法、免疫療法、又はこれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、この発明の方法は、更に有効な量の抗腫瘍剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この発明の方法は、更に有効な量の有機白金化合物を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この発明の方法は、更に有効な量の代謝拮抗剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この発明の方法は、更に有効な量の オキサリプラチン (OX) を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この発明の方法は、更に有効な量の ゲムシタビン (GEM) を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この発明方法は、更に有効な量の 有機白金及び代謝拮抗剤を投与することを含んでなる。 いくつかの実施態様では、この発明方法は、更に投与すること 有効な量のOX及びGEMを投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、投与は静脈内である。いくつかの実施態様では、投与は腹腔内である。いくつかの実施態様では、投与は経口である。いくつかの実施態様では、ポリADPリボースポリメラーゼ (PARP)が対象で化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、モノADPリボシル化及びポリADPリボース化 が対象で化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、対象での腫瘍細胞が アポトーシス、細胞周期停止 及び/又は壊死を受ける。いくつかの実施態様では、対象は検知し得るレベルのPARPタンパク質を発現する。いくつかの実施態様では、対象は 検知し得るレベルのモノADPリボシル化及びポリADPリボース化を発現する。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法を提供し、この方法はそれを必要とする対象に 有効な量の 式(I)の化合物、又は代謝物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを投与することを含んでなる:
[ここで、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5及びXは独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、アミノ、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択され; ここで、R1、R2、R3、R4及び置換基の少なくとも二つは 常に水素であり; 及びここで、R1、R2、R3、R4及びR5置換基の少なくとも一つは置換 シクロアルキル、置換 ヘテロサイクリック環、又は置換 フェニルであり;
ここで、癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児 非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ 肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性 乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される。
いくつかの実施態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳の癌、皮膚癌、大腸癌(colon cancer)、又は 癌幹細胞由来の癌である。いくつかの実施態様では、乳癌は ER、PR又はHER2の少なくとも二つに陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌はER陰性及びPR陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌はER陰性及びHER2陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌はER陰性乳癌である。いくつかの実施態様では、乳癌はHER2陰性乳癌である。
いくつかの実施態様では、XはF、Cl、Br 及びIから成る群より選択されるハロゲンである。いくつかの実施態様では、Xはヨウ素 (I) 及びR5がニトロ、ニトロソ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、又はアミノである。いくつかの実施態様では、nは0である。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもあるアルキルはアルキルアミン、ピロール、ジヒドロピロール、及びピロリデンから成る群より選択される置換基で置換されている。 いくつかの実施態様では、式 IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、又はIIIfの化合物、又は薬学的に許容される塩又はプロドラッグの1つである:
いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環は5員の ヘテロサイクリック環 又は6員のヘテロサイクリック環である。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環は 少なくとも一つの 窒素を含有している。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環 はアゼリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリデン、アゼチジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テロラヒドロピリジン、キナゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、トリアジン、テトラジン、及びピペラジンから成る群より選択される。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環は場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択される置換基で置換されている。
いくつかの実施態様では、この方法は 更に 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はこれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量の抗腫瘍剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この方法は 更に 有効な量の有機白金化合物を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量の代謝拮抗剤化合物を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量の オキサリプラチン (OX) を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量のゲムシタビン (GEM) を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この方法は有効な量のOX及びGEMを投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、投与は 静脈内 又は 腹腔内である。いくつかの実施態様では、投与は経口である。いくつかの実施態様では、ポリADPリボースポリメラーゼ (PARP)が対象において化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、モノADPリボシル化及びポリADPリボース化 が対象において化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、腫瘍細胞は 対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は 壊死を受ける。いくつかの実施態様では、対象で検知し得るレベルのPARP タンパク質が発現する。いくつかの実施態様では、対象は検知し得るレベルのモノADPリボシル化及びポリADPリボース化を有する。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に 有効な量の抗腫瘍剤及び式(I)の化合物、又は代謝物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグからなる組成物 を投与することを含んでなる。
[ここで、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5及びXは 独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、アミノ、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択され;及びここで、R1、R2、R3、R4及びR5置換基の少なくとも二つは常に水素である]。
いくつかの実施態様では、化合物は式IIであるか、又はその代謝物、薬学的に許容される塩 又はプロドラッグであり:
[ここで、R5は水素、カルボキシル、アミノ、ニトロソ、ニトロ及びヒドロキシ;ヒドロキシルアミノから成る群より選択される、及びXはハロゲン、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもある (C1−C7)アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択される]。
いくつかの実施態様では、化合物は式 IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIk、IIIl、IIIm、又はIIIn、又はそれらの 薬学的に許容される塩またはプロドラッグの一つである。
いくつかの実施態様では、化合物は式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン、又は 代謝物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグである。いくつかの実施態様では、いくつかの実施態様では、化合物 は式IIIlの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン、又は 代謝物、薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグである。いくつかの実施態様では、化合物は式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン、又は 代謝物、薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグである。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤及び式(I)の化合物の組合せで処置される癌 は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児 非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ 肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性の乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮 肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を包含する。
いくつかの実施態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳の癌、皮膚癌、結腸癌、又は 癌幹細胞由来の癌を包含する。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER、PR 又は HER2の少なくとも一つに対して陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER、PR 又は HER2の少なくとも一つ対して陰性であり、ここで、乳癌は、ER、PR 又は HER2の 少なくとも一つに対して陽性である。いくつかの実施態様では、乳癌 は、ER 陰性であり、PR陽性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER陰性であり、PR陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER陰性であり、HER2陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌 は ER陰性の乳癌である。いくつかの実施態様では、乳癌 は、HER2陰性の乳癌である。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性 アルキル化剤、抗腫瘍性 代謝拮抗剤、抗腫瘍性 抗生物質、植物由来の 抗腫瘍剤、抗腫瘍性 有機白金化合物、抗腫瘍性 カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性 チロシンキナーゼ 阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又は その薬学的に許容される塩を包含する。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍性 アルキル化剤 は、ナイトロジェンマスタード N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンを包含し; 抗腫瘍性 代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・二ナトリウムを包含し; 抗腫瘍性 抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンを包含し; 植物由来の 抗腫瘍剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンを包含し; 抗腫瘍性 白金錯体化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンを包含し; 抗腫瘍性 カンプトテシン誘導体 は、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンを包含し; 抗腫瘍性 チロシンキナーゼ 阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブを包含し; モノクローナル抗体は、アブシキシマブ、アダリブマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パリニツムマブ、ラニビズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブを包含し; インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、及びインターフェロンγ−n1を包含し、生物学的応答調節物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又は ウベニメクスを包含し、そして 他の抗腫瘍剤は、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソジウム、デニロイキンディフチトクス、アルデスロイキン、サイロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペチタビン、及びゴセレリンを包含する。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、有機白金化合物である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は、オキサリプラチン (OX)、シスプラチン、又はカルボプラチンである。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は、オキサリプラチン (OX)である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は、代謝拮抗剤である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は、ゲムシタビン (GEM)である。いくつかの実施態様では、この方法は更に一つ又はそれ以上の抗腫瘍剤を包含する。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、有機白金化合物 及び代謝拮抗剤である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、OX及びGEMである。
いくつかの実施態様では、この方法は更に手術、放射線治療、遺伝子治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法、又はこれらの組合せを包含する。いくつかの実施態様では、投与は 静脈内である。いくつかの実施態様では、投与は腹腔内である。いくつかの実施態様では、投与は経口である。いくつかの実施態様では、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)が対象において化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、腫瘍細胞は対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は 壊死を受ける。いくつかの実施態様では、モノADPリボシル化及びポリADPリボース化 が阻害される。いくつかの実施態様では、対象は、検知し得るレベルの PARP タンパク質を発現する。いくつかの実施態様では、対象は検知し得るレベルのモノ又はポリADPリボース化を有する。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法を開示し、この方法は それを必要とする対象に有効な量の 有機白金化合物及び式(I)の化合物、又は薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを包含する組成物を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法を開示し、この方法はそれを必要とする対象に有効な量のこの方法は それを必要とする対象に有効な量のオキサリプラチン (OX) 及び式(I)の化合物、又は 薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグを包含する組成物を投与することを包含し、この方法は 更に有効な量のOX及び5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン (IIIg) を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、化合物は 式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物 は 式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIlの5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン、又は その薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、この方法は更に有効な量のOX及び5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン (IIIk) を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量の代謝拮抗剤 を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量の ゲムシタビン (GEM) を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この方法は 更に手術、放射線治療、遺伝子治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法、又はこれらの組合せを包含する。いくつかの実施態様では、投与は静脈内である。いくつかの実施態様では、投与は腹腔内である。いくつかの実施態様では、投与は経口である。いくつかの実施態様では、ポリADPリボースポリメラーゼ (PARP)が対象において化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、腫瘍細胞 は 対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は壊死を受ける。いくつかの実施態様では、モノADPリボシル化及びポリADPリボース化 が阻害される。いくつかの実施態様では、対象は、検知し得るレベルの PARP タンパク質を発現する。いくつかの実施態様では、対象は検知し得るレベル のモノ又は ポリADPリボース化を有する。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法を開示し、この方法は それを必要とする対象に有効な量の代謝拮抗剤及び式(I)の化合物、又は 薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを包含する組成物を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法を開示し、この方法は それを必要とする対象に有効な量の ゲムシタビン (GEM) 及び式(I)の化合物、又は 薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグを包含する組成物を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、化合物は 式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物 は 式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩 又は プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIlの 5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量のGEM及び5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン (IIIg) を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量の GEM及び5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン (IIIk) を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量の有機白金化合物を投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この方法は更に有効な量のオキサリプラチン (OX) を投与することを包含する。
いくつかの実施態様では、この方法は 更に手術、放射線治療、遺伝子治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法、又はこれらの組合せを包含する。いくつかの実施態様では、投与 は静脈内である。いくつかの実施態様では、投与は腹腔内である。いくつかの実施態様では、投与は経口である。いくつかの実施態様では、ポリADPリボースポリメラーゼ (PARP)が対象において化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、腫瘍細胞 は 対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は壊死を受ける。いくつかの実施態様では、モノADPリボシル化及びポリADPリボース化 が阻害される。いくつかの実施態様では、対象は、検知し得るレベルのPARPタンパク質を発現する。いくつかの実施態様では、対象は検知し得るレベルのモノ又はポリADPリボース化を有する。
いくつかの実施態様では、この発明は、discloses癌の処置方法を開示し、この方法は、それを必要とする対象に 有効な量の 有機白金化合物、代謝拮抗剤、及び式(I)の化合物、又は 薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグを包含する組成物を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法を開示し、それを必要とする対象に 有効な量の オキサリプラチン (OX)、ゲムシタビン (GEM)及び式(I)の化合物、又は 薬学的に許容される塩 又はその プロドラッグ を包含する組成物を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、化合物は式 IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。いくつかの実施態様では、化合物は式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物 は式 IIIlの5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量のOX、GEM及び5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン (IIIg) を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この方法は 更に有効な量のOX、GEM及び5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン (IIIk) を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、この方法はいくつかの実施態様では、この方法は 更に手術、放射線治療、遺伝子治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法、又はこれらの組合せを包含する。いくつかの実施態様では、投与は静脈内である。いくつかの実施態様では、投与は腹腔内である。いくつかの実施態様では、投与は経口である。いくつかの実施態様では、ポリADPリボースポリメラーゼ (PARP)が対象において化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、腫瘍細胞 は 対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は 壊死を受ける。いくつかの実施態様では、モノADPリボシル化及びポリADPリボース化 が阻害される。いくつかの実施態様では、対象は、検知し得るレベルのPARPタンパク質を発現する。いくつかの実施態様では、対象は検知し得るレベルのモノ又はポリADPリボース化を有する。
別の局面では、この発明は、癌の処置のための組成物を提供する。組成物は、式Iの化合物、代謝物、薬学的に許容される塩又はそのプドラッグを含んでなる:
[ここで、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5及びXは独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、アミノ、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択され; 及びここで、R1、R2、R3、R4及びR5置換基の少なくとも二つは常に水素であり;そして
いくつかの実施態様では、癌 は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸癌、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮 肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される。
組成物のいくつかの実施態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳の癌、皮膚癌、結腸癌、又は癌幹細胞由来の癌からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに対して陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER、PR又はHER2の少なくとも一つ対して陰性であり、ここで、乳癌は、ER、PR 又は HER2の 少なくとも一つに対して陽性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER 陰性であり、PR陽性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER陰性であり、PR陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER陰性であり、HER2陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌はER陰性の乳癌である。いくつかの実施態様では、乳癌は、HER2陰性の乳癌である。
いくつかの実施態様では、組成物は更に抗腫瘍剤を包含する。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性 代謝拮抗剤、抗腫瘍性 抗生物質、植物由来の 抗腫瘍剤、抗腫瘍性 有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩を包含する。いくつかの実施態様では、抗腫瘍性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンを包含し; 抗腫瘍性 代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・二ナトリウムを包含し; 抗腫瘍性 抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンを包含し; 植物由来の 抗腫瘍剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンを包含し; 抗腫瘍性 白金錯体化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンを包含し; 抗腫瘍性 カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンを包含し; 抗腫瘍性 チロシンキナーゼ 阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブを包含し; モノクローナル抗体は、アブシキシマブ、アダリブマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パリニツムマブ、ラニビズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブを包含し; インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロン γ−1a、及びインターフェロン γ−1を包含し、生物学的応答調節物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又は ウベニメクスを包含し、そして 他の抗腫瘍剤は、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソジウム、デニロイキンディフチトクス、アルデスロイキン、サイロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペチタビン、及びゴセレリンを包含する。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は、有機白金化合物である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は、オキサリプラチン (OX)、シスプラチン、又は カルボプラチンである。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は、オキサリプラチン (OX)である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、代謝拮抗剤である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、ゲムシタビン (GEM)である。いくつかの実施態様では、この方法は更に一つ又はそれ以上の抗腫瘍剤を包含する。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、有機白金化合物及び代謝拮抗剤である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、OX及びGEMである。いくつかの実施態様では、ポリADPリボースポリメラーゼ (PARP)が対象において化合物により阻害される。いくつかの実施態様では、腫瘍細胞は対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は 壊死を受ける。いくつかの実施態様では、モノADPリボシル化及びポリADPリボース化が阻害される。いくつかの実施態様では、対象は、検知し得るレベルのPARPタンパク質を発現する。いくつかの実施態様では、対象は検知し得るレベルのモノ又は ポリADPリボース化を有する。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置のためのキット を提供する。キットは、有効な量の 式(I)の化合物、又は 薬学的に許容される塩 又はその プロドラッグを含んでなる。いくつかの実施態様では、キットは以下の癌の処置に使用することができる。これらの癌には、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系 (CNS) 癌、末梢神経系(PNS)腫瘍((CNS)癌)、キャッスルマン病、子宮頸癌、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置のための組成物を提供する。組成物は、抗腫瘍剤及び式Iの化合物、又は代謝物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを含んでなる:
[ここで、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5及びXは 独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、アミノ、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択され; 及びここで、R1、R2、R3、R4、及びR5置換基の少なくとも二つは常に水素である]。
いくつかの実施態様では、化合物は式IIであるか、又は代謝物、薬学的に許容される塩
またはそのプロドラッグである:
[ここで、R5は水素、カルボキシル、アミノ、ニトロソ、ニトロ及びヒドロキシ、ヒドロキシルアミノから成る群より選択され、及びXはハロゲン、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもある (C1−C7) アルキル、場合により、置換されていることもある (C1−C6) アルコキシ、場合により、置換されていることもある (C3−C7) シクロアルキル、場合により、置換されていることもある (C3−C7) ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもある アリールから成る群より選択される]。
またはそのプロドラッグである:
いくつかの実施態様では、化合物 は 式 IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIk、IIIl、IIIm、IIInであるか、又は代謝物、薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグである:
本明細書中で開示されている組成物のいくつかの実施態様では、化合物は式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン、又は代謝物、薬学的に許容される塩 又はその プロドラッグである。いくつかの実施態様では、いくつかの実施態様では、化合物 は化合物は式 IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン、又は代謝物、薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグである。いくつかの実施態様では、いくつかの実施態様では、化合物は式 IIIlの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン、又は代謝物、薬学的に許容される塩 又はそのプロドラッグである。いくつかの実施態様では、化合物は式IIImの5−ヨー
ド−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン、又は代謝物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグである。
ド−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン、又は代謝物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグである。
組成物のいくつかの実施態様では、癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児 非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ 肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性の乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮 肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を包含する。
組成物のいくつかの実施態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳の癌、皮膚癌、結腸癌、又は癌幹細胞由来の癌である。いくつかの実施態様では、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに対して陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER、PR又はHER2の少なくとも一つ対して陰性であり、ここで、乳癌は、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに対して陽性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER陰性であり、PR陽性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER陰性であり、PR陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌は、ER陰性であり、HER2陰性である。いくつかの実施態様では、乳癌はER陰性の乳癌である。いくつかの実施態様では、乳癌は、HER2陰性の乳癌である。
本明細書中で開示されている組成物のいくつかの実施態様では、 抗腫瘍剤は、抗腫瘍性 アルキル化剤、抗腫瘍性 代謝拮抗剤、抗腫瘍性 抗生物質、植物由来の 抗腫瘍剤、抗腫瘍性 有機白金化合物、抗腫瘍性 カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性 チロシンキナーゼ 阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩を包含する。いくつかの実施態様では、抗腫瘍性アルキル化剤はナイトロジェンマスタード N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンを包含し; 抗腫瘍性 代謝拮抗剤は メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・二ナトリウムを包含し; 抗腫瘍性 抗生物質は アクチノマイシン D、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシン C、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンを包含し; 植物由来の 抗腫瘍剤は ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンを包含し; 抗腫瘍性 白金錯体化合物はシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンを包含し; 抗腫瘍性 カンプトテシン誘導体 は イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンを包含し; 抗腫瘍性 チロシンキナーゼ 阻害剤は ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブを包含し; モノクローナル抗体は セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、及びトラスツズマブを包含し; インターフェロンはインターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、及びインターフェロンγ−n1を包含し、生物学的応答調節物質はクレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又はウベニメクスを包含し、及び他の抗腫瘍剤は ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソジウム、デニロイキンディフチトクス、アルデスロイキン、サイロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペチタビン、及びゴセレリンを包含する。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は 有機白金化合物である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は オキサリプラチン (OX)、シスプラチン、又はカルボプラチンである。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤 は 代謝拮抗剤である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤はゲムシタビン (GEM)である。いくつかの実施態様では、組成物は 更に 一つ又はそれ以上の 抗腫瘍剤を包含する。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は 有機白金化合物 及び代謝拮抗剤である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤はOX及びGEMである。いくつかの実施態様では、ポリADPリボースポリメラーゼ (PARP)が式(I)の化合物によって阻害される。いくつかの実施態様では、モノADPリボシル化及びポリADPリボース化 が阻害される。いくつかの実施態様では、癌細胞は検知し得るレベル の PARP タンパク質を発現する。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置のためのキットを提供する。キットは、本明細書中で記載の如く、抗腫瘍剤組み合わせた有効な量の 式(I)の化合物 、又は薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを含んでなる。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載のキットで処置される 癌 には、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍((CNS)癌)、末梢神経系(PNS)腫瘍((CNS)癌)、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児 非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリ腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ 肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮 肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症が包含されるが、これらに限定されるものではない。
文献の援用
本明細書中に記述されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許及び特許出願が具体的にかつ個別に参照によって組み入れられているのと同様に、参照によって本明細書中に組み入れられるものである。
本明細書中に記述されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許及び特許出願が具体的にかつ個別に参照によって組み入れられているのと同様に、参照によって本明細書中に組み入れられるものである。
本発明の新規な特徴を、特に添付した請求項に記載する。
本発明の特徴及び有利な点は、本発明の原理を利用する例示的実施態様を記載する以下の詳細な説明及び以下の添付図面を参照することにより良く理解できるであろう:
いくつかの実施態様では、この発明は、上述のベンゾピロン化合物の癌の治療のための使用を提供する。いくつかの実施態様では、この発明は、また原発性腫瘍細胞の転移又は転位から生じる癌の治療のための上述のベンゾピロン化合物の使用を提供する。癌本発明の方法及び組成物で処置し得る癌には、限定されるものではないが、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児 非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ(Kaposi’s) 肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性の乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症が包含される。
他の実施態様では、この発明は、癌処置のための一つ又はそれより多い 抗腫瘍剤と組み合わせた上述のベンゾピロン化合物の使用を提供する。癌には、限定されるものではないが、副腎皮質細胞癌、門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児 非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍 (例えば、 ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ 肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性 乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫 (成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌 (例えば、子宮 肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症が包含される。
この発明で使用し得る抗腫瘍剤は、これらに限定されないが、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性 代謝拮抗剤、抗腫瘍性 抗生物質、植物由来の 抗腫瘍剤、抗腫瘍性 白金錯体化合物、抗腫瘍性 カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性 チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び他の抗腫瘍性 活性を示す薬剤、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
他の好ましい実施態様では、この発明のベンゾピロン化合物は、幹細胞由来の癌の治療のために使用される。本明細書で述べられている幹細胞に由来する癌の処置に使用される。本明細書で述べられている悪性腫瘍の多くは、腫瘍細胞−“癌幹細胞”の比率は腫瘍の拡大増殖と転写の容量を有している。幹細胞中の細胞死と増殖の変更は、腫瘍形成において役割を演じる。上皮幹細胞は、少なくとも生物と同じ長さの寿命を有し、それ故累積的に腫瘍形成をもたらすことになり、多くの遺伝子の攻撃を感じやすいと考えられている。多くの癌は、例えば、皮膚と結腸の癌は、一生を通して細胞の補給を絶えず受けている組織に生じる。しかし、細胞が急激に分裂しているとき、組織の形成期間に疾患を招く重要な変更が起こるものと思われる。
幹細胞区画は、現在すべての組織で確認されており、組織塊を形成するが、通常は有糸分裂後の行動の特徴であり、短命である分化細胞と比べて、即線的な自己回復の特権と生命体の一生を通して回復力を与えられているすぐれた細胞の部分集合として定義することができる。いくつかの変更が細胞が癌になるのに必要であるという事実は、多くの組織において変更が幹細胞中に累積しているであろうことを示唆している。癌幹細胞が自己回復するする際、それが自己回復正常がん細胞又は幹細胞に特有の性質を得た、より分化した細胞に起こった細胞に由来しうるということがもたらされた。絶えず腫瘍は組織として考えられ、分化細胞と“癌幹細胞”部分集合を含んでおり、それは腫瘍塊を維持し、そして二次腫瘍の形成を招きやすい。それ故、この発明のベンゾピロン化合物は、幹細胞に由来する癌を標的にするために使用することができる。
この発明は、ヒトの腫瘍及び正常一次細胞及び/又マウスでの5−ヨード−6−ニトロベンゾピロン(IIIg)の非臨床薬理を開示している。インビトロでIIIgは、膵臓癌、乳癌、子宮、肺癌、前立腺癌、及び卵巣癌 細胞を含む種々のヒトの腫瘍細胞の増殖を阻害した。インビボIIIg効果は、いくつかの動物モデルにおいて、発癌性を評価した。単独又はオキサリプラチンと組み合わせたIIIgの腹腔内注入及び経口投与は、インビボでヒト転移膵臓癌細胞の増殖を阻害した。IIIgの1日1回又は週2回投与は、ヌードマウスのヒト乳癌異種移植モデル及びヒト結腸癌異種移植モデルの双方で腫瘍増殖を阻害し、毎日または週2回薬剤を受けた動物の生存に明確に有効であった。
ベンゾピロン化合物、より詳しくは、5−ヨード−6−ニトロベンゾピロンが悪性の癌細胞に対して選択的細胞毒性を有するが、非悪性細胞には細胞毒性を持たないことが報告されてきた(Kirsten E、 Kun E、 Int J Mol Med、 2000、 5(3):279−81)。一つの実施態様では、この発明方法に使用されるベンゾピロン化合物は、非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞に対してより選択的な毒性を示しうる。
抗腫瘍剤
この発明で使用されうる抗腫瘍剤には、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を示す他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
この発明で使用されうる抗腫瘍剤には、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を示す他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、アルキル化剤である。本明細書において“アルキル化剤”という用語は、通例、有機化合物の水素原子がアルキル基で置換されるアルキル化反応においてアルキル基を生じさせる薬剤を意味する。抗腫瘍性アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンを含むが、それらに限定されない。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は代謝拮抗剤である。本明細書において使用される“代謝拮抗剤”、広い意味で、正常の代謝を妨げ、そして電子伝達系を阻害し、高エネルギーの中間生成物を製造することを防止する物質を意味し、生体にとって重要である代謝物にそれらが構造的又は機能的に類似していることに帰因する(例えば、ビタミン、補酵素、アミノ酸及び糖類)。抗腫瘍性活性を有する代謝拮抗剤の例には、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレキセド・二ナトリウムが含まれ(これらに限定されない)、好ましくは、5−フルオロウラシル、S−1、ゲムシタビンなどがある。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性抗生物質である。抗腫瘍性抗生物質の例には、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン スチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシン含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、植物由来の抗腫瘍剤である。植物由来の抗腫瘍剤の例には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル及びビノレルビンが含まれ(しかし、これらに限定されない)、好ましくはドセタキセル及びパクリタキセルである。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性を示すカンプトテシン誘導体である。抗腫瘍性カンプトテシン誘導体の例には、10−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン又は9−アミノカンプトテシンが含まれ(しかし、これらに限定されない)、カンプトテシン、トポテカン及びイリノテカンが好ましい。更に、イリノテカンは、インビボで代謝され、そしてSN−38として抗腫瘍性効果を示す。この作用機構及びカンプトテシン誘導体の活性は、実際上カンプトテシンのそれと同じであると信じられている(例えば、Nitta, et al., Gan to Kagaku Ryoho, 14、 850−857 (1987))。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性活性を有する有機白金化合物又は白金配位化合物である。本明細書中で有機白金化合物は、イオン形態の白金が提供される化合物を含む白金を意味する。好ましい有機白金化合物は、次のものがあるが、但し、これらに限定されない:シスプラチン;シス−ジアンミンジアクア白金(II)−イオン(cis−diamminediaquoplatinum(II)−ion);クロロ(ジエチレントリアミン)−白金(II)クロリド;ジクロロ(エチレンジアミン)−白金(II);ジアンミン(1,1−シクロブタンジカルボキシラト)白金(II)(カルボプラチン);スピロプラチン;イプロプラチン;ジアンミン(2−エチルマロナト)白金(II);エチレンジアミンマロナト(II);アクア(1,2−ジアミノジシクロヘキサン)スルファト白金(II);アクア(1,2−ジアミノジシクロヘキサン)マロナト白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II);(4−カルボキシフタラト)(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)オキサラト白金(II);オルマプラチン;テトラプラチン;カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチン、そして好ましくは、カルボプラチン又はオキサリプラチンである。更に、本明細書中で言及されている他の抗腫瘍性有機白金化合物は、公知であり、そして商業上入手可能であり、及び/又は従来の手法によって当技術分野の当業者によって製造することが可能である。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤である。本明細書中で“チロシンキナーゼ阻害剤”、ATPのλ−ホスフェート基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシ基に移動させる“チロシンキナーゼ”を阻害する化学物質を意味する。抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤の例には、ゲフィチニブ、イマチニブ又はエルロチニブが含まれるが、これらには限定されない。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性活性を示す抗体又は抗体結合部分である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、モノクローナル抗体である。その例には、アブシキシマブ、アダリブマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パリニツムマブ、ラニビズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、又は任意の抗原に特異的な抗体断片が含まれる(但し、これらにに限定されない)。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、インターフェロンである。こうしたインターフェロンは、抗腫瘍性活性を有し、そして、これは、ウイルス感染の際に大部分の動物細胞によって産生され、そして分泌される糖タンパク質である。これはウイルスの増殖を抑制する作用を有するだけではなく、細胞増殖の抑制(特に腫瘍細胞)を含む免疫エフェクター機構及びナチュラルキラー細胞活性の増強を有し、従って、サイトカインの一つの種類と称されている。抗腫瘍性インターフェロンの例には、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a及びインターフェロンγ−n1が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、生物学的応答調節物質(biological response modifier)である。これは、通例、腫瘍、感染又は他の疾患に対して個体に有用であるように向けるために、生体の防御機構若しくは保命生存のような生物学的応答、組織細胞の増殖若しくは分化を調節する物質又は薬物の一般的な用語である。生物学的応答調節物質の例には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル及びウベニメクスが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソジウム、デニロイキンディフチトクス、アルデスロイキン、サイロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペチタビン、及びゴセレリンを含むが、これらに限定されない。
上記で述べられている“抗腫瘍性アルキル化剤”、“抗腫瘍性代謝拮抗剤”、“抗腫瘍性抗生物質”、“植物由来抗腫瘍剤”、“抗腫瘍性白金配位化合物”、“抗腫瘍性カンプトテシン誘導体”、“抗腫瘍性カンプトテシン誘導体”、“抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤”、“モノクーナル抗体”、“インターフェロン”、“生物学的応答調節物質”及び“他の抗腫瘍剤”term、すべて公知であり、商業上入手可能か、又は当技術分野の当業者によってそれ自体耕地の方法によるか、又はよく知られているか又は一般に行われている方法によって製造することができる。ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第5,770,599号中に記載されており;セツキシマブの製造方法は、例えば、WO96/40210中に;ベバシズマブの製造方法は、例えば、WO94/10202中に記載されており;オキサリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第5,420,319号及び5,959,133号中に記載されており;ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第5,434,254号及び5,223,608号中に記載されており;そしてカンプトテシンの製造方法は、米国特許第5,162,532号、5,247,089号、5,191,082号、5,200,524号、5,243,050及び5,321,140に記載されており;イリノテカンのの製造方法は、例えば、米国特許第4,604,463号に記載されており;トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第5,734,056号に記載されており;テモゾロミドの製造方法は、例えば、JP−BNo.4−5029に記載されており;そしてリツキシマブの製造方法は、例えば、JP−W No.2−503143中に記載されている。
上記に言及した抗腫瘍性アルキル化剤は、次によって例示されているように商業上入手可能である:ナイトロジェンマスタード N−オキシド( Mitsubishi Pharma Corp.)ニトロリン(商品名)として;シクロホスファミド(Shionogi & Co., Ltd. )エンドキサン(商品名)として;イホスファミド(Shionogi & Co., Ltd. )イフォミド(商品名)として;メルファラン(GlaxoSmithKline Corp.)アルケラン(商品名)として;ブスルファン(Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)マブリン(商品名)として;ミトブロニトール(Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. )ミエブロール(商品名)として;カルボコン(Sankyo Co.、 Ltd.)エスキノン(商品名)として;チオテパ(Sumitomo Pharmaceutical Co.. Ltd. )テスパミン(商品名)として;ラニムスチン(Mitsubishi Pharma Corp.)サイメリン(商品名)として;ニムスチン(Sankyo Co., Ltd. )ニドラン(商品名)として;テモゾロミド(Schering Corp. )テモダール(商品名)として;及びカルムスチン(Guilford Pharmaceuticals Inc. )Gliadel Wafer(商品名)として。
上記に言及した抗腫瘍性代謝拮抗剤は、次に例示されているように、商業上入手可能である:メトトレキサート(Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)メトトレキサート(商品名)として;6−メルカプトプリンリボシド(Aventis Corp.)チオイノシン(商品名)として;メルカプトプリン(Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd.)ロイケリン(商品名)として;5−フルオロウラシル(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)5−FU(商品名)として;テガフール(Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)フトラフール(商品名)として;ドキシフルリジン(Nippon Roche Co., Ltd.)フルツロン(Furutulon)(商品名)として;カルモフール(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd)ヤマフール(商品名)として;シタラビン(Nippon Shinyaku Co.、 Ltd.)キロサイド(Cylocide)(商品名)として;シタラビンオクフォスファート(Nippon Kayaku Co., Ltd.)スタラシド(Strasid)(商品名)として;エノシタビン(Asahi Kasei Corp.)サンラビン(商品名)として;S−1(Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)TS−1(商品名)として;ゲムシタビン(Eli Lilly & Co. )Gemzar(商品名)として;フルダラビン(Nippon Schering Co.,Ltd.)フルダラ(商品名)として;及びペメトレキセド・二ナトリウム(Eli Lilly & Co.)アリムタ(商品名)として。
上記に言及した抗腫瘍性抗生物質は、次に例示されているように、商業上入手可能である:アクチノマイシンD(Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. )コスメゲン(商品名)として;ドキソルビシン(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)アドリアシン(商品名)として;ダウノルビシン(Meiji Seika Kaisha Ltd.)ダウノマイシン;ネオカルチノスタチン(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.)ネオカルチノスタチン(商品名)として;ブレオマイシン(Nippon Kayaku Co.、 Ltd.)ブレオ(商品名)として;ペプロマイシン(Nippon Kayaku Co, Ltd.)ペプロ(商品名)として;マイトマイシンC(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. )マイトマイシン (商品名)として;アクラルビシン(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. )アクラシノン(商品名)として;ピラルビシン(Nippon Kayaku Co., Ltd. )ピノルビシン(商品名)として;エピルビシン(Pharmacia Corp. )ファルモルビシン(商品名)として;ジノスタチン スチマラマー(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.)スマンクス(商品名)として;イダルビシン(Pharmacia Corp. )イダマイシン(商品名)として;シロリムス(Wyeth Corp.)ラパミューン(商品名)として;及びバルルビシン(Anthra Pharmaceuticals Inc.)Valstar(商品名)として。
上記に言及した植物由来の抗腫瘍剤は、次に例示されているように、商業上入手可能である:ビンクリスチン(Shionogi & Co., Ltd.)オンコビン(商品名)として;ビンブラスチン(Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. )ビンブラスチン(商品名)として;ビンデシン( Shionogi & Co., Ltd. )フィルデシン(商品名)として;エトポシド( Nippon Kayaku Co., Ltd. )ラステット(商品名)として;ソブゾキサン( Zenyaku Kogyo Co.,
Ltd. )ペラゾリン(商品名)として;ドセタキセル( Aventis Co.,rp. )タキソテール(商品名)として;パクリタキセル( Bristol−Myers Squibb Co.,)タキソール(商品名)として;及びビノレルビン( Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. )ナベルビン(商品名)として。
Ltd. )ペラゾリン(商品名)として;ドセタキセル( Aventis Co.,rp. )タキソテール(商品名)として;パクリタキセル( Bristol−Myers Squibb Co.,)タキソール(商品名)として;及びビノレルビン( Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. )ナベルビン(商品名)として。
上記に言及した抗腫瘍性白金配位化合物は、次に例示されているように、商業上入手可能である:シスプラチン(Nippon Kayaku Co., Ltd.)ランダ(商品名)として;カルボプラチン(Bristol−Myers Squibb Co.)パラプラチン(商品名)として;ネダプラチン(Shionogi & Co., Ltd.)アクプラAq(商品名)として;及びオキサリプラチン(Sanofi−Synthelabo Co.)エオキサチン(商品名)として。
上記に言及した抗腫瘍性カンプトテシン誘導体は、次に例示されているように、商業上入手可能である:イリノテカン(Yakult Honsha Co., Ltd.)カンプト(商品名)として;トポテカン(GlaxoSmithKline Corp.)ハイカムチンH(商品名)として;及びカンプトテシン(Aldrich Chemical Co., Inc., U.S.A。
上記に言及した抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤は、次に例示されているように、商業上入手可能である:ゲフィチニブ(AstraZeneca Corp.)イレッサ(商品名)として;イマチニブ(Novartis AG)グリベック(商品名)として;及びエルロチニブ(OSI Pharmaceuticals Inc.)タルセバ(商品名)として。
上記に言及したモノクローナル抗体は、次に例示されているように、商業上入手可能である:セツキシマブ(Bristol−Myers Squibb Co.)エルビタックス(Erbitux)(商品名)として;ベバシズマブ(Genentech、 Inc.)アバスチン Av(商品名)として;リツキシマブ(Biogen Idec Inc.)リツキサン(商品名)として;アレムツズマブ(Berlex Inc.)キャンパス(Campath)(商品名)として;及びトラスツズマブ(Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)ハーセプチン(商品名)として。
上記に言及したインターフェロンは、次に例示されているように、商業上入手可能である:インターフェロンα(Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.)スミフェロン(商品名)として;インターフェロンα−2a(Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)カンフェロン−A(商品名)として;インターフェロンα−2b(Schering−Plough Corp.)イントロンA(商品名)として;インターフェロンβ(Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.)IFN.beta(商品名)として;インターフェロンγ−1a(Shionogi & Co., Ltd.)イムノマックス−γ(商品名)として;及びインターフェロンγ−n1(Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)オーガンマ(商品名)として。
上記に言及した生物学的応答調節物質は、次に例示されているように、商業上入手可能である:クレスチン(Sankyo Co., Ltd.)クレスチン(商品名)として;レンチナン(Aventis Corp.)レンチナン(商品名)として;シゾフィラン(Kaken Seiyaku Co., Ltd.)ソニフィラン(商品名)として;ピシバニル(Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)ピシバニル(商品名)として;及びウベニメクス(Nippon Kayaku Co., Ltd.)ベスタチン(商品名)として。
上記に言及した他の抗腫瘍剤は、次に例示されているように、商業上入手可能である:ミトキサントロン(Wyeth Lederle Japan、 Ltd.)ノバントロン(商品名)として;L−アスパラギナーゼ(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)ロイナーゼ(商品名)として;プロカルバジン(Nippon Roche Co., Ltd.)ナツラン(商品名)として;ダカルバジン(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)ダカルバジン(商品名)として;ヒドロキシカルバミド(Bristol−Myers Squibb Co.)ハイドレア(商品名)として;ペントスタチン(Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho)コホリン(商品名)として;トレチノイン(Nippon Roche Co., Ltd.)ベサノイド(商品名)として;アレファセプト(Biogen Idec Inc.)アメビブ(商品名)として;ダルベポエチンアルファ(Amgen Inc.)アラネスプ(商品名)として;アナストロゾール(AstraZeneca Corp.)アリミデックス(商品名)として;エキセメスタン(Pfizer Inc.)アロマシン(商品名)として;ビカルタミド(AstraZeneca Corp.)カソデックス(商品名)として;リュープロレリン(Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)リュープリン(商品名)として;フルタミド(Schering−Plough Corp.)Eulexin(商品名)として;フルベストラント(AstraZeneca Corp.)ファスロデックス(商品名)として;ペガプタニブオクタソジウム(Gilead Sciences、 Inc.)マクジェン(商品名)として;デニロイキンディフチトクス(Ligand Pharmaceuticals Inc.)オンタック(商品名)として;アルデスロイキン(Chiron Corp.)プロロイキン(商品名)として;サイロトロピンアルファ(Genzyme Corp.)サイロジェン(Thyrogen)(商品名)として;三酸化ヒ素(Cell Therapeutics、Inc.)トリセノックス(商品名)として;ボルテゾミブ(Millennium Pharmaceuticals、Inc.)ベルケード(商品名)として;カペチタビン(Hoffmann−La Roche、 Ltd.)ゼローダ(商品名)として;及びゴセレリン(AstraZeneca Corp.)ゾラデックス(商品名)として。本明細書中で使用されている“抗腫瘍剤”という用語は、上述の抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質(biological response modifier)、及び他の抗腫瘍剤を含む。
癌治療における最も見込みのある抗腫瘍剤の一つは、オキサリプラチン(OX)である。OXは、有機白金ファミリー薬物の一員、即ち、白金ベースの化学療法薬物である。有機白金薬物の他の例には、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれるがこれらに限定されない。OXは、DNA一本鎖切断を誘発する。これは、通例、大腸・直腸癌の処置のために、フォルフォックス(FORFOX)として知られている併用(combination)においてフルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせて投与される。OXの二つのアミン基に代わって、OXは、抗腫瘍活性を改善するためにシクロヘキシルジアミンが用いられ、そして塩素リガンドに代わって、シュウ酸から誘導されたオキサラト二座配位子が用いられ、水溶解性を改善している。このOXの細胞毒性は、DNA合成に起因しているものと考えられる。
ゲムシタビン(GEM)は、デオキシシチジンの2’炭素上の水素がフッ素を用いて置き換えられているヌクレオシドアンログである。フルオロウラシル及びピリミジンの及び他のアナログの場合と同様に、この薬物は、DNA複製の間に、核酸のビルディングブロックの一つ(この場合は、シチジン)を置き換えている。このプロセスによって腫瘍増殖が停止し、その結果アポトーシスになる。この発明はまた、ベンゾピロン化合物を一つ又はそれより多い抗腫瘍剤(OX及びGEMを含むがそれらに限定されない)と組み合わせて投与することを含んでなる癌を処置する方法。
OX及びGEMに加えて、他の抗腫瘍剤又は抗新生物形成剤が、ベンゾピロン化合物と組み合わせて使用することができる。こうした適切な抗腫瘍剤又は抗新生物形成剤には、含まれる、に限定されない、13−シス−レチノイン酸、2−CdA、2−クロロデオキシアデノシン、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、5−FU、6−メルカプトプリン、6−MP、6−TG、6−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン、アクチノマイシン−D、アドリアマイシン、アドルシル、アグリリン、Ala−Cort、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、アルカバン−AQ、アルケレン、オール−トランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド(Anagrelide)、アナドロン、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ara−C、アラネスプ、アレディア、アリミデックス、アロマシン、アラノン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ATRA、アバスチン、アザシチジン、BCG、BCNU、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、BEXXAR、ビカルタミド、BiCNU、ブレノキサン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェックス、C225、ロイコボリンカルシウム、キャンパス(Campath)、カンプトサー(Camptosar)、カンプトテシン−11、カペチタビン、キャラク(Carac)、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンWafer、カソデックス、CC−5013、CCI−779、CCNU、CDDP、CeeNU、セルビジン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン(Cortisone)、コスメゲン、CPT−11、シクロホスファミド、シトラドレン(Cytadren)、シタラビン、リポゾーム化シタラビン、サイトサール−U、シトキサン(Cytoxan)、ダカルバジン、ダコゲン、アクチノマイシンD、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン・塩酸塩、リポゾーム化ダウノルビシン、ダウノキソーム(DaunoXome)、デカドロン、デシタビン、デルタコルテフ(Delta−Cortef)、デルタゾン、デニロイキンディフチトクス、DepoCytTM、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デキスラゾキサン、DHAD、DIC、ディオデックス(Diodex)、ドセタキセル、ドキシル(Doxil)、ドキソルビシン、リポゾーム化ドキソルビシン、ドロキシアTM、DTIC、DTIC−Dome、デュロラン(Duralone)、エフデックス、エリガード、エレンセ(Ellence)、エロキサチン(Eloxatin)、エルスパル(Elspar)、エムシット(Emcyt)、エピルビシン、アルファーエポエチン、エルビタックス(Erbitux)、エルロチニブ、エルビニア(Erwinia) L−アスパラギナーゼ、エストラムスチン(Estramustine)、エチオール(Ethyol)、エトポホス(Etopophos)、エトポシド、エトポシド ホスファート、オイレキシン(Eulexin)、エビスタ(Evista)、エキセメスタン、ファレストン(Fareston)、ファスロデックス(Faslodex)、フェマーラ(Femara)、フィルグラスチム(Filgrastim)、フロクスウリジン(Floxuridine)、フルダーラ(Fludara)、フルダラビン、フルオロプレックス(Fluoroplex)、フルオロウラシル、フルオロウラシル (クリーム)、フルオキシメステロン(Fluoxymesterone)、フルタミド、フォリン酸、FUDR 、フルベストラント、G−CSF、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、Gemzar & Gemzar Side Effects−Chemotherapy Drugs、グリーベック(Gleevec)、Gliadel Wafer、GM−CSF、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハロテスチン (Halotestin)、ヘルセプチン(Herceptin)、ヘキサドール(Hexadrol)、ヘキサレン(Hexalen)、ヘキサメチレンアミン、HMM、ヒカメチン(Hycamtin)、ヒドレア(Hydrea)、ヒドロコートアセタート( Hydrocort Acetate)、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンホスファート、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、イダマイシン、イダルビシン、イフェックス(Ifex) 、アルファーIFN、イホスファミド、IL−11、IL−2、イマチニブ メシラート、イミダゾール カルボキサミド、アルファーインターフェロン、アルファ−2b インターフェロン(PEG 抱合体)、インターロイキン− 2、インターロイキン−11、イントロン A (インターフェロン アルファ−2b)、イレッサ、イリノテカン、イソレチノイン、イクサベピロン(Ixabepilone)、イクセムプラ(Ixempra)、キドロラーゼ(Kidrolase) (t)、ラナコルト(Lanacort)、ラパチニブ(Lapatinib)、L−アスパラギナーゼ、LCR、レナリドマイド(Lenalidomide)、レトロゾール(Letrozole)、ロイコボリン(Leucovorin)、ロイケラン(Leukeran)、ロイキン(Leukine)、ロイプロリド(Leuprolide)、ロイロクリスチン(Leurocristine)、ロイスタチン(Leustatin)、リポソマール アラ−C (Liposomal Ara−C)、リキッド プレド (Liquid Pred)、ロムスチン、L−PAM、L−サルコリシン、ルプロン(Lupron)、ルプロン デポ、マツラン(Matulane)、マキシデックス(Maxidex)、メクロレタミン(Mechlorethamine)、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン(Medralone)、メドロール(Medrol)、メゲイス(Megace)、メゲストロール(Megestrol)、メゲストロールアセタート、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ(Mesna)、メスネックス(Mesnex)、メトトレキサート、メトトレキサート ナトリウム、メチルプレドニソロン、メチコルテン、マイトマイシン、マイトマイシン−C、ミトキサントロン、M−プレドニソル(Prednisol)、MTC、MTX、ムスタルゲン(Mustargen)、ムスチン、ムタマイシン、ミレラン(Myleran)、ミロセル(Mylocel)、ミロタルグ(Mylotarg)、ナデルビン(Navelbine)、ナデラビン(Nelarabine)、ネオサール(Neosar)、ニュウラスタ(Neulasta)、ニュウメガ(Neumega)、ニュウポゲン(Neupogen)、ネキサバル(Nexavar)、ニランドロン(Nilandron)、ニルタミド(Nilutamide)、ニペント(Nipent)、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス(Novaldex)、ノバントロン(Novantrone)、オクトレオチド(Octreotide)、オクトレオチドアセタート、オンコスパール(Oncospar)、オンコビン(Oncovin)、オンタック(Ontak)、オンキサール(Onxal)、オプレブルキン(Oprevelkin)、オラプレッド(Orapred)、オラソン(Orasone)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル タンパク質−結合、パミドロネイト(Pamidronate)、パリニツムマブ、パンレチン(Panretin)、パラプラチン(Paraplatin)、ペディアプレド(Pediapred)、PEG インターフェロン、ペグアスパルガーゼ(Pegaspargase)、ペグフィルグラスチン(Pegfilgrastim)、PEG−イントロン、PEG−L−アスパラギナーゼ、プレメトレックス(PEMETREXED)、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール−AQ、プレドニソロン、プレドニソン、プレロン、プロカルバジン、プロクリット(ROCRIT)、プロロイキン、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン(Prolifeprospan)20、プリネトール(Purinethol)、ラロキシフェン(Raloxifene)、レブリミド(Revlimid)、リュウマトレックス(Rheumatrex)、リツキサン(Rituxan)、リツキシマブ、ルフェロン(Roferon)−A (インターフェロン Alfa−2a)、リューベックス(Rubex)、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン(Sandostatin)、サンドスタチン LAR、サルグラモスチム(Sargramostim)、ソルーコルテフ(Solu−Cortef)、ソルーメドロール(Solu−Medrol)、ソラフェニブ(Sorafenib)、スピリセル(SPRYCEL)、STI−571、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ(Sunitinib)、ステント(Sutent)、タモキシフェン(Tamoxifen)、タルセバ(Tarceva)、タルグレチン(Targretin)、タキソール、タキソテレ(Taxotere)、テモダール(Temodar)、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド(Teniposide)、TESPA、サリドマイド、サロミド(Thalomid)、TheraCys、チオグアニン、チオグアニン タブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス(Thioplex)、チオテパ、TICE、トポサール、トポテカン、トレミフェン(Toremifene)、トリセル(Torisel)、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、TrexallTM、トリセノックス(Trisenox)、TSPA、TYKERB、VCR、ベクチビックス(Vectibix)、ベルバン(Velban)、ベルケード(Velcade)、VePesid、ベサノイド(Vesanoid)、ビアデュル(Viadur)、ビアダザ(Vidaza)、ビンブラスチン、ビンブラスチン 硫酸塩、Vincasar Pfs、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビノレルビン 酒石酸塩、VLB、VM−26、ボリノスタット(Vorinostat)、VP−16、ブモン(Vumon)、キセローダ(Xeloda)、ゾナサール(Zanosar)、ゼバリン(Zevalin)、ジネカード(Zinecard)、ゾラデックス(Zoladex)、ゾレドロン酸(Zoledronic acid)、ゾリンザ(Zolinza)、ゾメータ(Zometa)。
ベンゾピロン化合物
いくつかの実施態様では、癌の処置に使用される化合物は、式I:
[式中、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5及びXは、独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、アミノ、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択される;ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5置換基の少なくとも二つは、必ず水素である]のベンゾピロン化合物、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ]
のベンゾピロン化合物、又は薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
いくつかの実施態様では、癌の処置に使用される化合物は、式I:
のベンゾピロン化合物、又は薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
いくつかの実施態様では、式II:
[式中、R5は、水素、カルボキシル、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、及びヒドロキシから成る群より選択される;そしてXは、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるされていることもある(C1−C7)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択される]
のベンゾピロン化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。いくつかの実施態様では、Xは、F、Cl、Br及びIから成る群より選択されるハロゲンである。いくつかの実施態様では、Xは、ヨウ素(I)である。
のベンゾピロン化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。いくつかの実施態様では、Xは、F、Cl、Br及びIから成る群より選択されるハロゲンである。いくつかの実施態様では、Xは、ヨウ素(I)である。
いくつかの実施態様では、この方法は、有効な量の式I又はIIの化合物を、それを必要とする対象、好ましくは、ヒトに投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、Xは、Iであり、そしてR5は、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、又はアミノである。いくつかの実施態様では、nは0であり、そしてR5は、ニトロである。いくつかの実施態様では、nは0であり、そしてR5は、アミノである。他の実施態様では、nは0であり、Xは、Iであり、そしてR5はニトロである。更に他の実施態様では、nは0であり、XはIであり、そしてR5はアミノである。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもあるアルキルは、アルキルアミン、ピロール、ジヒドロピロール、及びピロリデンから成る群より選択される置換基で置換されていることもある。いくつかの実施態様では、この化合物は、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIk、IIIl、IIIm、IIInの化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである:
いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIaの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIb化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIcの化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIdの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIfの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIgの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIhの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIkの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIlの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIImの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。いくつかの実施態様では、化合物は、式IIInの化合物又はその薬学的に許容される塩又プロドラッグの一つである。
いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環は、5員のヘテロサイクリック環又は6員のヘテロサイクリック環である。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環は、少なくとも一つの窒素を含む。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環は、アゼリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリデン、アゼチジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キナゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、トリアジン、テトラジン、及びピペラジンから成る群より選択される。いくつかの実施態様では、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環は、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択される置換基で置換されている。
代表的な塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムイオンなどの無機イオンの塩がある。こうした塩は、無機又は有機酸との塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、又はマレイン酸を含む。加えて、化合物がカルボキシ基又は他の酸基を有している場合は、無機又は有機塩基との薬学的に許容される付加塩に変換することができる。適切な塩基の例には、含まれるに限定されない水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル−アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれるが、それらに限定されない。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法であって、治療的に有効な量の式(I)の又は(II)化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法を提供する。いくつかの実施態様では、癌には、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施態様では、癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含む(これらに限定されない)、癌に起源する細胞の移動の結果、異なった場所で形成された癌を含む。
いくつかの実施態様では、この発明は、また、式(I)のベンゾピロン化合物の代謝物も包含する。代謝物は、式(I)のベンゾピロン化合物の中間物質及び代謝産物である。例えば、5−ヨード−6−ニトロソ−1、2−ベンゾピロンは、5−ヨード−6−アミノ−1、2−ベンゾピロンの代謝物である。全血液サンプル中のIIIg代謝物を確認する方法は、実施例15に開示されている。任意の形態の、式(I)のベンゾピロン化合物のあらゆる代謝物は、この発明によって意図されている。
ベンゾピロン化合物と抗腫瘍性薬物の組み合わせ
いくつかの実施態様では、この発明は、式(I)又は(II)のベンゾピロン化合物と抗腫瘍剤、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含んでなる組成物を提供する。いくつかの実施態様では、この抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩含まれるを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、この発明は、式(I)又は(II)のベンゾピロン化合物と抗腫瘍剤、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含んでなる組成物を提供する。いくつかの実施態様では、この抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩含まれるを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、この抗腫瘍剤は、有機白金抗癌性化合物である。いくつかの実施態様では、この抗腫瘍剤は、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンである。いくつかの実施態様では、この抗腫瘍剤は、オキサリプラチン(OX)である。いくつかの実施態様では、この抗腫瘍剤は、ゲムシタビン(GEM)である。いくつかの実施態様では、本発明は、一つより多い抗腫瘍剤を提供する。いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、OX及びGEMである。いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物は、式IIIg、即ち5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロンである。いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物は、式IIIk、即ち5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロンである。いくつかの実施態様では、組成物は、IIIg及びOXを含んでなる。いくつかの実施態様では、組成物は、IIIg及びGEMを含んでなる。いくつかの実施態様では、組成物は、IIIg、GEM及びOXを含んでなる。いくつかの実施態様では、組成物は、IIIk及びOXを含んでなる。いくつかの実施態様では、組成物は、IIIk及びGEMを含んでなる。いくつかの実施態様では、組成物は、IIIk、GEM及びOXを含んでなる。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤とベンゾピロン化合物の組み合わせ効果は相乗的である。いくつかの実施態様では、OX又はGEMと、IIIg(5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン)の組み合わせ効果は相乗的である。いくつかの実施態様では、OX又はGEMと、IIIk(5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン)のの組み合わせ効果は相乗的である。
いくつかの実施態様では、この発明は、癌の処置方法であって、有効な量の、抗腫瘍剤及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法を提供する。いくつかの実施態様では、この発明方法をを用いて処置することができる癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、大腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌(paranasal cancer)、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含む(但し、これらに限定されない)。
ベンゾピロン化合物の作用機構
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)及びPARP阻害剤
一つの作用機構によって限定する意図はないが、本明細書中で述べられている化合物は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)酵素をモジュレーションすることを介して抗癌特性を有するものと考えられている。この薬物の作用機構は、核酵素、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)のリガンドとしての働きをするそれらの能力に関連している。Mendeleyev et al., 前掲,(1995)参照。PARP−1は、核内で発現し、そしてβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)をニコチンアミドとポリ−ADP−リボース(PAR)への変換を触媒化する。恒常性状態におけるPARP−1の役割は、DNA転写及び修復に限定されているようである。しかしながら、細胞ストレスがDNA損傷を引き起こすと、PARP−1活性は、劇的に増加し、それは、ゲノムの完全性に必要であるように見える。Shall et at., Mutat Res. Jun 30;460(1):1−15 (2000)。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)及びPARP阻害剤
一つの作用機構によって限定する意図はないが、本明細書中で述べられている化合物は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)酵素をモジュレーションすることを介して抗癌特性を有するものと考えられている。この薬物の作用機構は、核酵素、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)のリガンドとしての働きをするそれらの能力に関連している。Mendeleyev et al., 前掲,(1995)参照。PARP−1は、核内で発現し、そしてβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)をニコチンアミドとポリ−ADP−リボース(PAR)への変換を触媒化する。恒常性状態におけるPARP−1の役割は、DNA転写及び修復に限定されているようである。しかしながら、細胞ストレスがDNA損傷を引き起こすと、PARP−1活性は、劇的に増加し、それは、ゲノムの完全性に必要であるように見える。Shall et at., Mutat Res. Jun 30;460(1):1−15 (2000)。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、またポリ(ADP−リボース)合成酵素及びポリADP−リボシルトランスフェラーゼとしても知られている。PARPは、核タンパク質(及びそれ自体)に結合することができるポリ(ADP−リボース)ポリマーの形成を触媒化し、それによってこうしたタンパク質の活性を調節する。この酵素は、DNA修復を高める際に役割を演じるが、より根本的には、核内でクロマチンを調節する際に大きな役割を演じる兆候がある(検討には、以下を参照:D. D’Amours et al. “Poly (ADP−ribosylation 反応s in the regulation of nuclear functions,” Biochem. J. 342: 249−268(1999))。
哺乳類のゲノムには、15より多いメンバーのPAPRファミリー遺伝子が存在する。ポリ(ADP−リボース)をADP−リボースに分解するPARPファミリータンパク質及びポリ(ADP−リボース)グリコヒドラーゼ(PARG)は、DNA損傷応答及び転写調節を含む様々な細胞調節機能に関与することができることになり、そして多くの点で癌の発生及び生物学に関係している可能性がある。
いくつかのPARPファミリータンパク質が確認されてきている。タンキラーゼが、テロメア調節因子1(TRF−1)の相互作用タンパク質として見出され、それは、テロメア調節に関与している。ボールトPARP(VPARP)は、ボールト複合体(vault 複合体)中の構成要素であり、これは核−細胞質トランスポーターとしての働きをする。PARP−2、PARP−3及び2,3,7,8−テトラクロロジベンゾ−p−ダイオキシン誘発性PARP(TiPARP)も、また確認された。それ故、ポリ(ADP−リボース)代謝は、様々な細胞機能に関連することができるようになる。
この遺伝子ファミリーの中で最も研究されているメンバーは、PARP−1である。このPARP−1遺伝子産物は、細胞の核内で高レベルに発現され、活性化のためのDNA損傷を左右している。いずれの理論にも縛られるわけではないが、PARP−1は、アミノ末端DNA結合ドメインを介してDNA一本又は二本鎖の切断と結びついているということが信じられている。この結合は、カルボキシ末端触媒ドメインを活性化し、その結果標的分子のADP−リボースのポリマーの形成に至る。PARP−1は、中央部に位置する自己修飾ドメインによってそれ自体ポリADPリボース化の標的である。PARP−1をリボース化することによって、DNAからPARP−1分子の解離が生じる。結合、リボース化、及び解離の全プロセスは、極めて迅速に起こる。このPARP−1のDNA損傷への一時的な結合は、結果としてDNA修復機構を動員することになるか、又は修復機構の動員に十分長い組み替えを抑制することになりうることが示唆されてきた。
PARP反応の場合のADP−リボースの源は、ニコチンアミドアデノシンジヌクレオチド(NAD)である。NADは、細胞ATP貯蔵から細胞内で合成され、即ち、高レベルにPARP活性を活性化させることが、急速に細胞エネルギーの枯渇に繋がりうる。PARP活性を誘導することによって、細胞のNAD及びATPプールの枯渇に対応する細胞死に到達しうる。PAPR活性は、酸化ストレスの多くの場合において、または炎症の間に誘発される。例えば、虚血組織の再灌漑の間、活性一酸化窒素が発生し、その結果一酸化窒素は、過酸化水素、ペルオキシ硝酸塩およびヒドロキシルラジカルを含む活性酸素種を更に発生させることになる。こうした後者の種は、直接的にDNAを損傷しうることになり、この結果生じる損傷は、PARP活性の活性化を誘発する。PAPR活性の十分な活性化によって、細胞内のエネルギー貯蔵が枯渇し、そして細胞が死滅するように起こることがしばしばあるようである。内皮細胞及び前炎症細胞が、周辺細胞の酸化DNA損傷、引き続くPARP活性の活性化に至る一酸化窒素を合成する。PARP活性化から生じるこの細胞死は、虚血灌流損傷又は炎症から生じる組織損傷範囲に大きく寄与するファクターであると信じられている。
PARP−1の機能の一つは、生体高分子であるポリ(ADP−リボース)を合成することである。ポリ(ADP−リボース)とPARP−1の両方とも、DNA修復、アポトーシス、ゲノム安定性の維持、及び癌の発生に関連してきている。Masutani et al., Genes、 Chromosomes, and cancer 38:339−348(2003)参照。PARP−1DNA修復、詳細に述べると、塩基除去修復(BER)に役割を演じている。BERは、単一塩基修復の場合の哺乳類における保護機構である。PARP−1は、その亜鉛フィンガードメインを介してDNA断片の端と高親和性に結合しており、それによってDNA損傷センサーとしての働きをしている。Gradwohl et al.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2990−2994 (1990); Murcia et al., Trends Biochem Sci 19: 172−176 (1994)。DNAの切断は、PARP−1による切断部位との結合反応の引き金になっている。次いでPARP−1は、この触媒的活性を数百倍増加させ(Simonin et al., J Biol Chem 278: 13454−13461 (1993)参照)、それ自体(Desmarais et al., Biochim Biophys Acta 1078: 179−186 (1991))及びBERタンパク質、例えば、DNA−PKcs及び分子骨格タンパク質XRCC−1のポリADPリボース化変換を始める。Ruscetti et al., J. Biol. Chem. Jun 5; 273(23):14461−14467(1998)及びMasson et al., Mol Cell Biol参照。BERタンパク質は急速にリクルートされる。El−Kaminsy et al., Nucleic Acid Res. 31(19):5526−5533 (2003); Okano et al., Mol Cell Biol. 23(11):3974−3981 (2003)。PARP−1は、DNA切断から解離するが、DNA修復事象の周辺にとどまっている。
PARP活性の阻害は、潜在的に癌の処置に有用でありうる。DNAアーゼの非阻害(PARP−1阻害による)は、癌細胞に特異的なDNA分解を開始し、その結果癌細胞のアポトーシスを誘発することができる。低分子のPARP分子阻害剤は、処理された癌細胞株が感作され、その結果電離放射線及びいくつかのDNA化学療法薬物による死滅化に至る。低分子のPARP分子阻害剤は、処理された腫瘍細胞株を感作し、その結果電離放射線によって、及びいくつかのDNA損傷化学療法薬物によって死滅に至らしめることができる。PARP 阻害剤による単独治療又はPARP阻害剤と抗腫瘍剤又は放射線との組み合わせ治療は、有効な処置でありうる。化学療法剤との組み合わせは、単独では効果のない濃度で腫瘍の退縮を誘導することができる。
PARP分子の活性を阻害することは、こうした分子の活性を低下させることを含む。“阻害する(inhibits)”及びその文法的活用変化、例えば、“阻害の(inhibitory)”という用語は、PARP活性の完全な低下を要求する意図ではない。このような低下は、阻害作用の非存在下、例えば、本発明のベンゾピロン化合物のような阻害剤の非存在下で、好ましくは、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約90%、そしてより好ましくは少なくとも約95%の分子の活性の低下である。最も好ましくは、この用語は、活性の観察しうるか、又は測定しうる低下を意味する。処置シナリオでは、好ましくは、本発明は、処置される状態で治療及び/又は予防の利益を生み出すに十分である。“阻害しない(does not inhibit)”という表現又はその文法的活用変化は、活性に対する作用の完全な欠如を要求してはいない。例えば、これは、本発明のベンゾピロン化合物のような阻害剤の存在したで、約20%未満、約10%未満、及び好ましくは約5%未満のPARPの活性の低下がある状況を意味する。
本明細書中で述べられているPARP阻害剤は、一つ又はそれより多い不斉中心を含むことができ、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ひとつひとつのジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物を含むことができる。これらの化合物のこうした異性体形態は、この発明中にすべて明確に含まれる。本明細書中で述べられているPARP阻害剤は、また、多くの互変異性体形態で示されうるが、こうしたものはすべて本明細書中に含まれている。PARP阻害剤は、また、シス−若しくはトランス−又はE−若しくはZ−二重結合異性体形態の形態で生ずることができる。このような阻害剤のこうした異性体形態は、この発明中にすべて明確に含まれる。本明細書中に含まれているPARP阻害剤の結晶形態は、この発明中にすべて明確に含まれる。PARP阻害剤は、またその薬学的に許容される塩、誘導体又はプロドラッグとして存在することができる。
当技術分野で知られている他のPARP阻害剤は、公知のPARP阻害剤か、又はこの発明中で開示されている候補PARP阻害剤として使用することができる。PARP阻害剤は、PARPの触媒的部位中で天然基質NADと競合的に結合するベンズアミドのアナログとしてデザインされてきた。このPARP阻害剤は、ベンズアミド類、キノロン及びイソキノロン、ベンゾピロン、メチル 3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシフェノキシ)ベンゾアート、及び3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシフェノキシ)アセトフェノン(US 5,464,871、US 5,670,518、US 6,004,978、US 6,169,104、US 5,922,775、US 6,017,958、US 5,736,576、及びUS 5,484,951、これらはすべて本明細書中に全体として組み込まれる)を含むが、これらに限定されない。PARP阻害剤は、NAD部位の強力な阻害剤である様々な環状ベンズイミドアナログ(例えば、ラクタム)を含む。他のPARP阻害剤は、ベンゾイミダゾール類及びインドール類(EP 841924、EP 1127052、US 6,100,283、US6,310,082、US 2002/156050、US 2005/054631、WO 05/012305、WO 99/11628、及びUS 2002/028815)を含むが、これらに限定されない。当技術分野で知られている他のPARP阻害剤は、公知のPARP阻害剤か、又はこの発明(2006年6月12日に出願された米国特許出願番号60/804,563であり、これは全体として引用により本明細書中に組み込まれる)中で開示されている候補PARP阻害剤として使用することができる。
PARP阻害剤の合成
本明細書中で開示されている候補PARP阻害剤は、当技術分野で知られている標準的な合成手法を用いることによって合成することができ、そしてこの手法は、この発明の範囲内にある。この発明の範囲を限定することなく、この候補PARP阻害剤の場合の合成スキームのいくつかは、下記のように提供される。
本明細書中で開示されている候補PARP阻害剤は、当技術分野で知られている標準的な合成手法を用いることによって合成することができ、そしてこの手法は、この発明の範囲内にある。この発明の範囲を限定することなく、この候補PARP阻害剤の場合の合成スキームのいくつかは、下記のように提供される。
5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン(INBP又は5−ヨード−6−ニトロクマリン)は、米国特許第5,484,951号(これは、全体として引用によって本明細書中に組み込まれる)に述べられている通りに得ることができる。あるいは、このINBPは、次の反応スキームによって得ることができる:
式IIIaの候補PARP阻害剤の合成スキームの例は、下記に提供されている通りである。(ジメチルアミノメチル)フェノール(CAS # 25338−55−0)を、工程(i)においてトリフル酸無水物(triflic anhydride)で処理する(D. Frantz et al., Org. Lett., 2002, 4、p. 4717−4718参照)。工程(ii)は、ヨードニトロクマリリンと反応させ式IIIaの化合物を生じさせる(W. Liu et al. Synthesis, 2006, p. 860−864)ボラート(borate)を形成する(H. Nakamura et al. J. Org. Chem. 1998, 63, p. 7529−7530)。
式IIIbの化合物の候補PARPの合成スキームの例は、下記に提供されている通りである(S. Huo, Org. Lett., 2003, 5. 423−425; T Baughman et al. Tetrahedron, 2004. 60, 10943−10948)。ブロモエチルアセタート(Bromoethylacetate)(CAS # 927−68−4)を、工程(i)において、亜鉛末で処理し、その対応するZnBrで処理し、次いでこれを工程(ii)において、1(4−ヨードベンジル)ピロリジン(CAS # 858676−60−5)で処理する。工程(v)では、5−ヨード−6−ニトロクマリンを、工程(iv)生成物で処理し、式IIIbの化合物を生じさせる。
式IIIcの化合物の候補PARP阻害剤の合成スキームの例は、下記に提供されている通りである(S. Huo, Org. Lett., 2003, 5. 423−425)。4−フェニル−1,2,3,6−テロラヒドロピリジン(CAS # 43064−12−6)を、工程(i)における1,4−ジブロモブタン(CAS # 110−52−1)で処理する。工程(iii)では、5−ヨード−6−ニトロクマリンを工程(ii)の生成物で処理し、式IIIcの化合物を生じさせる。
式IIIdの化合物の候補PARP阻害剤の合成スキームの例は、下記に提供されている通りである(S. Huo, Org. Lett., 2003. 5. 423−425)。1−フェニルピペラジン(CAS # 92−54−6)を、工程(i)における1,4−ジブロモブタン(CAS # 110−52−1)で処理する。工程(iii)では、5−ヨード−6−ニトロクマリンを工程(ii)の生成物で処理すると、式IIIdの化合物が生じる。
式IIIfの化合物の候補PARP阻害剤の合成スキームの例は、下記に提供されている通りである(S. Huo, Org. Lett., 2003, 5、423−425; T Baughman et al. Tetrahedron, 2004、 60, 10943−10948)。
式IIIhの化合物は、ベンゼン環のヨードのヒドロキシル部分の求電子置換によってIIIgの化合物から得ることができる。別の方法では、式IIIhの化合物は、式IIIgの化合物をヒト又は動物に投与した後、動物又はヒトから集められた試料から代謝物として得ることができる。式IIIhの化合物は、HPLCによって生物学的試料(例えば、血液)から得ることができる。
PARPを解析する手法
PARPの解析は、DNA、RNAの解析を含むPARP遺伝子発現の解析、PARPのレベルの解析及び/又は、モノ−及びポリ−ADP−リボシル化のレベルを含む、PARPの活性の解析を含むことができる。この発明の範囲を制限することなく、当技術分野で知られている任意のいくつかの方法がPARPの解析に用いることができ、そしてこれらはこの発明の範囲内にすべて存在する。こうした検出手法のいくつかの試料は、下記に与えられるが、こうした試料はこの発明の中で使用することができる種々の手法を決して制限しない。
PARPの解析は、DNA、RNAの解析を含むPARP遺伝子発現の解析、PARPのレベルの解析及び/又は、モノ−及びポリ−ADP−リボシル化のレベルを含む、PARPの活性の解析を含むことができる。この発明の範囲を制限することなく、当技術分野で知られている任意のいくつかの方法がPARPの解析に用いることができ、そしてこれらはこの発明の範囲内にすべて存在する。こうした検出手法のいくつかの試料は、下記に与えられるが、こうした試料はこの発明の中で使用することができる種々の手法を決して制限しない。
遺伝子発現プロファイリング
遺伝子発現の方法は、ポリヌクレオチドのシークエンスに基づくポリヌクレオチド、ポリリボヌクレオチド方法、ポリリボヌクレオチド及びプロテオミクスベース方法のハイブリダイゼーション解析に基づく方法を含む。本技術分野で知られている、試料中のmRNA発現の定量のために最も普通に使用されている方法は、ノーザンブロット法及びインサイチュハイブリダイゼーション (Parker & Barnes、Methods in Molecular Biology 106:247−283 (1999)); RNAse 保護 アッセイ (Hod、Biotechniques 13:852−854 (1992));及びPCRベースの方法、例えば逆転写ポリメラーゼ鎖反応(RT−PCR) (Weis et al.、Trends in Genetics 8:263−264 (1992))を含む。 あるいは、DNA デュプレックス、RNA デュプレックス、及びDNA−RNA ハイブリッドデュプレックス 又は DNA−タンパク質 デュプレックスを包含する特異的デュプレックスを使用することもできる。シークエンシング−ベースの 遺伝子発現 解析のための代表的な方法は、遺伝子発現連続解析 (SAGE)、及び大量並行特性配列決定による遺伝子発現解析(MPSS)、比較ゲノムハイブリダイゼーション (CGH)、クロマチン免疫沈降 (ChIP)、単一ヌクレオチド多型(Single nucleotide polymorphism) (SNP)及びSNP アッセイ、蛍光 インサイチュハイブリダイゼーション (FISH)、タンパク質 結合配列、及びDNAマイクロアレイ (遺伝子又は ゲノムチップ、DNAチップ、又は遺伝子アレイとしても通常知られている)、RNAマイクロアレイを包含する。
遺伝子発現の方法は、ポリヌクレオチドのシークエンスに基づくポリヌクレオチド、ポリリボヌクレオチド方法、ポリリボヌクレオチド及びプロテオミクスベース方法のハイブリダイゼーション解析に基づく方法を含む。本技術分野で知られている、試料中のmRNA発現の定量のために最も普通に使用されている方法は、ノーザンブロット法及びインサイチュハイブリダイゼーション (Parker & Barnes、Methods in Molecular Biology 106:247−283 (1999)); RNAse 保護 アッセイ (Hod、Biotechniques 13:852−854 (1992));及びPCRベースの方法、例えば逆転写ポリメラーゼ鎖反応(RT−PCR) (Weis et al.、Trends in Genetics 8:263−264 (1992))を含む。 あるいは、DNA デュプレックス、RNA デュプレックス、及びDNA−RNA ハイブリッドデュプレックス 又は DNA−タンパク質 デュプレックスを包含する特異的デュプレックスを使用することもできる。シークエンシング−ベースの 遺伝子発現 解析のための代表的な方法は、遺伝子発現連続解析 (SAGE)、及び大量並行特性配列決定による遺伝子発現解析(MPSS)、比較ゲノムハイブリダイゼーション (CGH)、クロマチン免疫沈降 (ChIP)、単一ヌクレオチド多型(Single nucleotide polymorphism) (SNP)及びSNP アッセイ、蛍光 インサイチュハイブリダイゼーション (FISH)、タンパク質 結合配列、及びDNAマイクロアレイ (遺伝子又は ゲノムチップ、DNAチップ、又は遺伝子アレイとしても通常知られている)、RNAマイクロアレイを包含する。
逆転写酵素PCR(RT−PCR):最も感受性が鋭く、最も順応性がある定量的PCR−ベース遺伝子発現プロファイリング法の一つは、RT−PCRであり、これは、薬物処置をするか、又はしないで正常及び腫瘍組織の異なるサンプル個体群中のmRNAレベルを比較するのに使用されており、遺伝子発現のパターンを特徴付け、密接に関連するmRNAを識別し、そしてRNA構造を解析することができる。
最初の工程は、標的サンプルからmRNAを単離することである。例えば、出発物質は、通例、それぞれ、ヒトの腫瘍又は腫瘍細胞株から単離された、そして対応する正常組織又は細胞株から単離された全RNAでありうる。即ち、RNAは、様々な正常及び疾患細胞及び組織、例えば、乳癌、肺癌、大腸・直腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、脾臓癌、胸腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮癌などを含む腫瘍、又は腫瘍細胞株から単離することができる。mRNAの源が原発性腫瘍である場合は、mRNAは、例えば、凍結又は保管されている固定組織、例えば、パラフィン−封入及び固定(例えば、ホルマリン−固定)組織サンプルから抽出することができる。mRNAの抽出の一般的な方法は、当技術分野においてよく知られており、そしてAusubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997)を含む分子生物学の標準的なテキストブックに開示されている。
特に、RNAの単離は、精製キット、バッファーセット、及び商業上の製造業者からのプロテアーゼを用いて、製造業者の指示に従って行うことができる。腫瘍から調製されたRNAは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心によって単離することができる。RNAは、PCRのテンプレートとしての働きは不可能なので、RT−PCRによる遺伝子発現プロファイリングの最初の工程は、RNAテンプレートをcDNAに逆転写することであり、引き続いてPCR反応の指数関数的増幅である。逆転写酵素は、アビロメトブラストーシスウイルス逆転写酵素(avilo myeloblastosis virus reverse transcriptase)(AMV−RT)及びモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素(MMLV−RT)の二つが最も普通に使用されている。逆転写工程は、通例、特定のプライマー、ランダムヘキサマー、又はオリゴ−dTプライマー(環境及び発現プロファイリングに左右される)を用いてプライミングする。次いでこの誘導されたcDNAは、次のPCR反応のテンプレートとして使用される。
エラー及びサンプル毎の変化の影響を最小限にするために、RT−PCRは、通常、内部標準を用いて行われる。理想的な内部標準では、異なった組織間でも定常レベルで発現し、そして実験処理によって影響を受けない。遺伝子発現のパターンを正常化するのに最もしばしば使用されているRNAは、ハウスキーピング遺伝子、グリセロセロアルデヒド−3−リン酸脱水化酵素(GAPDH)及びβ−アクチンのmRNAである。
RT−PCR手法のより最近の変法では、リアルタイム定量的PCRがあり、これによれば、デュアル標識蛍光プローブを介してPCR生成物蓄積が測定される。リアルタイムPCRは、定量的と競合的PCRの両方(ここで、各標的シークエンスの内的競合は、標準化のために使用されている)、及び試料内に含まれている標準化遺伝子、又はRT−PCRのためのハウスキーピング遺伝子を用いる競合的、比較PCRに適合している。
蛍光顕微鏡:本発明のいくつかの実施態様では、PARPの解析のための蛍光顕微鏡を含む。蛍光顕微鏡によれば、観察される構造の分子組成物が蛍光的に標識されたプローブ抗体のような高い化学的特異性の使用を介して識別することが可能になる。これは、蛍光体をタンパク質に直接コンジュゲートし、これを細胞に誘導して戻すことによって行うことができる。蛍光アナログは、天然タンパク質のように挙動することができ、それ故、細胞内のこのタンパク質の分配及び挙動を明らかにすることに役立つことができる。NMR、赤外線分光法、円二色性及び他の手法に加えて、タンパク質の固有の蛍光崩壊及び蛍光偏光の付随観察、衝突消光、及び共鳴エネルギー移動がタンパク質検出の手法である。天然の蛍光タンパク質が、蛍光プローブとして使用されうる。ジェリーフィッシュ(aequorea victoria)は、緑色蛍光タンパク(GFP)と呼ばれている天然の蛍光タンパク質を生み出している。こうした蛍光プローブを標的タンパク質に溶融すると、蛍光顕微鏡によって視覚化及びフローサイメトリー(flow cytometry)による定量化が可能となる。
例としてに過ぎないが、いくつかのプローブには、フルオレセイン及びその誘導体、カルボキシフルオロセイン、ローダミン及びその誘導体、蛍光赤色及び蛍光オレンジ:cy3/cy5代替物、長寿命を有しているランタニド錯体、長波長ラベル(800nmまで)、DYシアン化物ラベル、及び光合成アンテナタンパク質がある。例として過ぎないが、いくつかのプローブには、イソチオシアネートコンジュゲート、ストレプトアビジンコンジュゲート、及びビオチンコンジュゲートのようなコンジュゲートがある。例として過ぎないが、プローブのいくつかは、蛍光発生的及び発色基質のような酵素基質がある。例として過ぎないが、プローブのいくつかは、FITC(緑色蛍光、励起/発光=506/529nm)、ローダミンB(オレンジ蛍光、励起/発光=560/584nm)、及びナイルブルーA(赤色蛍光、励起/発光=636/686nm)のような蛍光色素がある。蛍光性ナノ粒子は、様々な種類の免疫アッセイのために使用することができる。蛍光ナノ粒子は、ポリアクリロニトリル、及びポリスチレンなどのような異なった物質に基づいている。蛍光分子ローターは、その回転が束縛された場合、蛍光性になる微小環境制限のセンサーである。分子の束縛の例はほとんどないが、色素増加(凝集)、抗体との結合、又はアクチンの重合体化においてトラップされることがある。IEF(等電点電気泳動)は、両性電解質、主としてのタンパク質の分離の分析的ツールである。蛍光IEF−マーカーを加えてIEF−ゲル電気泳動する利点は、直接的にグラジエントの形成を観察できる可能性である。蛍光IEF−マーカーは、また、UV−吸収(280nm(20℃))によって検出できる。
ペプチドライブラリーは、着色受容体を用いて固体支持体上で合成することができ、引き続いて着色固体支持体をひとつずつ選択することができる。受容体が、着色を示さない場合は、その結合抗体を染色することができる。この方法はタンパク質受容体に使用されうるばかりでなく、合成人工受容体の結合リガンドをスクリーニングする際、及び新規な金属結合リガンドをスクリーニングする際にも用いることができる。HTS及びFACS(蛍光標識細胞分取)のための自動式方法でも使用することができる。AFACS機器は、当初は、その蛍光強度を検出することによって、毛細管及び分離細胞を介して細胞を走らせるものであった。
免疫アッセイ:本発明のいくつかの実施態様は、PARP解析のための免疫アッセイを含む。電気泳動的に分離するタンパク質のウェスタンブロットのような免疫ブロッティングでは、単独のタンパク質をその抗体によって識別することができる。免疫アッセイは、競合的結合免疫アッセイであってもよく、その場合、検体は、標識された抗原と競合し、抗体分子の制限されたプールのために標識されている抗原競合する(例えば、ラジオイムノアッセイ,EMIT)。免疫アッセイは、非競合的であってもよく、抗体は過剰に存在し、そして標識されている。検体抗原複合体が増加するにつれて、標識抗体−抗原複合体の量は、また増加してもよい(例えば、ELISA)。抗体は、実験動物への抗原注入によって生産される場合、ポリクローナルであってもよく、あるいは細胞溶融及び細胞培養手法によって生産される場合は、モノクローナルであってもよい。免疫アッセイでは、この抗体は、検体抗原の場合の特異的な薬剤としての働きをしうる。
この発明の範囲及び内容を限定することなく、ある種の免疫アッセイには、例としてに過ぎないが、RIAs(ラジオイムノアッセイ)、ELISAのようなエンザイムイムノアッセイ(酵素−結合免疫吸着アッセイ)、EMIT(酵素増幅免疫測定法)、微粒子酵素免疫測定法(MEIA)、LIA(発光免疫アッセイ)、及びFIA(蛍光免疫アッセイ)がある。こうした手法は、鼻標本中の生物学的物質を検出するのに使用されている。この抗体は−一次又は二次抗体のどちらかとして使用される−蛍光発生又は発光発生反応を触媒化することができる、放射性同位体(例えば、125I)、蛍光色素(例えば、FITC)又は酵素(例えば、HRP又はAP)で標識することができる。
ビオチン、又はビタミンHは、アビジン及びストレプトアビジンに対して特異的な親和性を与えられている補酵素である。この相互反応によって、ビオチン化ペプチドは、様々なバイオテクノロジーアッセイにおける定性及び定量試験のための有用なツールになっている。立体障害を最小にすることによって、ビオチン/ストレプトアビジン認識力を改善するために、ビオチンとペプチド自体の間の距離を大きくする必要がありうる。このことは、スペーサー分子(例えば、6−ニトロヘキサン酸)をカップリングさせることによって実現することができる。
ビオチン化タンパク質のためのビオチン定量化アッセイによって、タンパク質のビオチン標識の数を正確に決定するための高感度蛍光アッセイが提供される。ビオチン化ペプチドは、様々な生物医学的なスクリーニング系において広く使用されており、このスクリーニング系では、少なくとも一つの相互作用パートナーをストレプトアビジン被覆ビーズ、膜、ガラススライド又はマクロタイタープレート上で固定化することが要求されている。このアッセイは、試薬のビオチン結合部位からクエンチャー色素でタグ付けされているリガンドの置き換えに基づいている。立体的に制限され、そして薬剤と到達しがたい、多様に標識されたタンパク質においてあらゆるビオチンを暴露するためには、タンパク質は、タンパク質を消化するプロテアーゼで処理することができる。
EMITは、通常の分離工程を避ける競合的結合イムノアッセイである。タンパク質が酵素で標識されている種類のイムノアッセイは、そして酵素−タンパク質−抗体複合体は、酵素的には不活性であり、非標識タンパク質の定量化を可能にする。本発明のある実施態様は、PARPを解析するELISAを含む。ELISAは、低レベルのタンパク質を検出することができる系を作成する、酵素反応と結びつく固体支持体に結合する選択的抗体に基づく。これは、また控訴医務のアッセイ又はEIAとしとも呼ばれている。タンパク質は、それに対して(即ち、それは抗原である)作成された抗体によって検出される。モノクローナル抗体がしばしば使用される。
この試験は、抗体が固体表面、例えば、試験管の内部表面(例えば、試験管の内部表面など)、に固定されること、そして酵素と結合する同一の抗体の調製が必要とされうる。この酵素は、無職の基質から着色した生成物を作製するもの(例えば、β−ガラクトシダーゼ)でありうる。この試験は、例えば、管にアッセイされる抗原溶液(タンパク質)を充填させることによって行うことができる。存在する任意の抗原分子が、固定化された抗体分子と結合することができる。抗体−酵素接合物は、反応混合物に加えることができる。接合物の抗体部分は、事前に結合する任意の抗原分子と結合し、抗体−抗原−抗体“サンドウィッチ(sandwich)”を創成する非結合接合体を洗い流した後、基質溶液を加えることができる。所定の間隔後、この反応を停止させ(例えば、1N NaOHを加えることによる)、そして形成した着色した生成物を分光光度計で測定する。着色強度は、結合抗原の濃度に比例する。
ELISAは、また、抗体の濃度を測定するように調整することもでき、その場合は、ウェルはしかるべき抗原で被覆される。抗体を含んでいる溶液(例えば、血清)を加えることができる。それが、固定化された抗原と結合する時間を持った後に、酵素によって接合された抗免疫グロブリンを加えることができ、それは試験されている抗体に対する抗体から成っている。反応していない試薬を洗い流した後、基質を加えることができる。作製された着色物の強度は、酵素標識された結合抗体の量に比例する(即ち、アッセイされた抗体の濃度に)。
本発明のいくつかの実施態様は、PARPを解析するラジオイムノアッセイを含む。放射性同位体は、インビボの代謝、分布、及び少量の化合物の結合を検討するのに使用することができる。体内の1H、12C、31P、32S、及び127Iの放射性同位体は、3H、14C、32P、35S、及び125Iのように使用される。96ウェルプレート中で、受容体固定法では、受容体を各ウェル中で、抗体を用いるか、又は化学的方法によって固定することができ、そして結合を誘発するために放射性の標識リガンドを各ウェルに加えることができる。非結合リガンドを洗い出すことができ、次いで標準を結合リガンドの放射活性の量的解析によって決定することができる。次いでスクリーニングするターゲット化合物を加えて、受容体との競合的結合反応を誘発させることができる。化合物が標準の放射活性リガンドと比較して受容体に対してより高い親和性を示す場合は、大部分の放射活性リガンドは、受容体と結合せずに、溶液中に残存している可能性がある。それ故、結合した放射活性リガンド(又は洗い出したリガンド)の量を解析することによって、試験化合物の受容体に対する親和性を示すことができる。
受容体が、96ウェルプレートに固定できない場合か、又はリガンド結合が溶液相でなされる必要がある場合は、メンブレンフィルター法(filtermembrane method)が必要であることもありうる。換言すれば、溶液中のリガンド−受容体結合反応の後、この反応溶液をニトロセルロースろ過紙に通してろ過する場合、リガンドを含む低分子は、それを通過し、タンパク質受容体だけが紙の上に残存しているかもしれない。受容体と強く結合しているリガンドだけが、ろ過紙上にとどまっているかもしれないし、そして加えた化合物の相対的な親和性が標準の放射活性リガンドの量的解析によって特定化することができる。
本発明のいくつかの実施態様は、PARPの解析のための蛍光イムノアッセイを含む。蛍光ベース免疫学的方法は、高度に特異的な受容体部位の非標識のものに対する競合的結合標識リガンドに基づいている。蛍光手法は、検体の濃度を変化させながら、蛍光寿命の変化に基づいてイムノアッセイのために使用することができる。この手法は、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)(ドナー)のような短い寿命の色素を用いて作用させることができ、その蛍光はエオシン(アクセプター(acceptor))へのエネルギー移動によってクエンチすることができる。いくつかのフォトルミネサンス化合物、例えば、サイアニン(cyanines)、オキサジン、チアジン、ポルフィリン、フタロサイアニン(phthalocyanines)、蛍光赤外発光多核芳香族炭化水素類、フィコビリンタンパク質、スクアライン及び有機金属錯体(organo−metallic complexes)、炭化水素、及びアゾ色素を使用することができる。
蛍光ベース免疫学的方法は、例えば、不均一であってもよいし、均一であってもよい。不均一なイムノアッセイは、結合物(bound)を遊離の標識された検体から物理的に分離することを含む。検体又は抗体は、固体表面に結合することができる。この手法は、競合的であってもよいし(より高度な選択性のために)、又は非競合的(より高い感受性のため)であってもよい。検出は、直接的(使用される抗体の一つの種類のみ)であってもよいし、又は間接的(二番目のタイプの抗体が使用される)であってもよい。均一なイムノアッセイは、物理的な分離をまったく含まない。二重抗体−蛍光体−標識抗体は、抗原および蛍光体の両方に対し対象とする抗体との平衡反応に関与している。標識及び非標識抗原は、限られた数の抗原抗体に対して競合することができる。
蛍光イムノアッセイ法には、単純な蛍光標識法、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)、時分割蛍光分光法(TRF)、及びプローブ顕微鏡(SPM)が含まれる。単純な蛍光標識法は、適切な蛍光を用いることによって、受容体−リガンド結合及び酵素活性のために使用することができ、そしてpH、イオン濃度、及び電気的圧力のような様々なインビボにおける生理学的変化の蛍光インジケーターとして使用することができる。TRFは、他の蛍光分子の発光が終了した後でも、ランタニド系の蛍光を選択的に測定する方法である。TRFは、FRETと共に使用することができ、そしてランタニド系は、ドナーでもよいし、又はアクセプターでもよい。プローブ顕微鏡においては、カプチャー相(capture phase)では、例えば、少なくとも一つのモノクローナル抗体が、固体相に付着しており、プローブ顕微鏡は、固体相の表面に存在している可能性がある抗原/抗体複合体を検出するのに利用される。走査型トンネル顕微鏡を使用すると、抗原/抗体複合体を検出するために、通常は多くのイムノアッセイ系中で利用されている標識の必要性を削除する。
タンパク質同定方法:例としてに過ぎないが、タンパク質同定法には、エドマン(Edman)分解を介してのロースループットシークエンスシング(low throughput sequencing)、質量分析手法、ペプチドマスフィンガープリント、デノボシークエンスシング(de novo sequencing)、及び抗体−ベースアッセイが含まれる。このタンパク質定量化アッセイには、蛍光色素ゲルステインニング(fluorescence dye gel staining)、タグ付け(tagging)又は化学修飾法(chemical modification methods )(即ち、同位体コード親和性タグ(ICATS))、コンバインドフラクショナルジアゴナルクロマトグラフィー(combined fractional diagonal chromatography)(COFRADIC))が含まれる。精製タンパク質は、また、三次元結晶構造を決定するためにも使用することができ、これは、分子内相互作用をモデリングするために使用することができる。三次元結晶構造を決定するための通常の方法は、X線結晶構造解析及びNMRスペクトロスコピーである。タンパク質の三次元構造を示す特徴は、質量分析分光法を用いて精査することができる。空間的には近いが、配列的には遠く離れているタンパク質の部分を対にする化学架橋を用いることによって、全体の構造についての情報を推定することができる。アミドプロトンを溶媒に起源する重水素との置き換えに従うことによって、タンパク質の様々な部分の溶媒露出度を精査することができる。
一つの実施態様では、蛍光標識細胞分取(fluorescence−activated cell sorting(FACS)が、PARP発現細胞を同定するために使用される。FACSは、特別な種類のフローサイトメトリー(flow cytometry)である。これは、各細胞の特異的な光散乱及び蛍光的特徴に基づいて、生物学的細胞の不均一な混合物を、二つまたはそれより多い容器に分取し、1回で一つの細胞を分取する方法を提供する。これは、個々の細胞から蛍光シグナルを定量的に読み取り、そして特別に関心のある細胞を物理的に分離することを提供する。更に別の実施態様では、マイクロ流体ベースデバイスが、PARP発現を評価するのに使用される。
質量分析法もまた、患者の試料からのPARPをキャラクタリゼーションするのに使用される。全タンパク質をイオン化する二つの方法は、エレクトロスプレーイオン化法(ESI)及びマトリックス支援レーザー脱着/イオン化法(MALDI)である。最初に、完全なタンパク質を、上記に述べられている二つの手法のどちらかでイオン化し、そしてマスアナライザーに導入する。第二に、タンパク質を、トリプシン又はペプシンのような薬剤を用いてより小さなペプチドに酵素的に切断する。他のタンパク質分解剤も使用される。次いでペプチド生成物を回収して、マスアナライザーに導入する。これは、しばしば、タンパク質解析の“ボトムアップ(bottom up)”アプローチと称されている。
総タンパク質質量分析は、飛行時間型(time−of−flight(TOF))のMS又はフーリエ変換イオンサイクロン共鳴(FT−ICR)のどちらかを用いて行われる。ペプチド質量分析に使用される機器は、四重極イオントラップである。多段(multiple stage)四重極飛行時間及びMALSI飛行時間機器もまた、この応用での使用が見出される。
二つの方法がタンパク質又はその酵素切断からのペプチド生成物を分画するのに使用される。最初の方法は、全タンパク質を分画し、二次元ゲル電気泳動と呼ばれている。第二の方法は、酵素切断の後、高性能液体クロマトグラフィーがペプチドを分画するのに使用される。ある状況では、こうした手法の商用を組み合わせることが必要でありうる。
質量分析がタンパク質を同定することができる二つの方法がある。ペプチド質量には、公知のタンパク質のリストの中で、切断から生じるであろう予想される質量のデータベースのサーチにインプットしてタンパク質分解ペプチドの質量が使用される。参照リスト中のタンパク質配列が、実験値と符合している予想質量のうちでかなり大きい数を生じる場合は、このタンパク質がオリジナルの試料中に存在するかなりの証拠である。
タンデム質量分析法もまた、タンパク質を同定する方法である。衝突誘起解離法もまた、主流の利用で使用され、特定のペプチドイオンから一連の断片を発生させる。この断片プロセスは、主としてペプチド結合に沿って崩壊させる切断産物を生じさせる。
いくつかのアルゴリズム的アプローチがペプチド及びタンパク質を、タンデム質量分析法(MS/MS)、ペプチドデノボシークエンシング(peptide de novo sequencing)及びシークエンスタッグベースサーチングから同定しするために述べられてきた。広い範囲のデータ解析の特徴を結びつける一つの選択は、ピークス(PEAKS)である。他の現在ある質量分析改正のソフトウェアには次のものがある:ペプチドフラグメントフィンガープリンティングSEQUEST, Mascot, OMSSA and X!Tandem)。
タンパク質は、また質量分析法によって定量化することもできる。通例、他のものが対応する軽い同位体炭素(例えば、C12及びN14)で標識される一方で、(C13)又は窒素(N15)の安定な(例えば、非放射活性)挙動同位体が一つの試料に組み込まれる。解析前にこの二つの試料が混和される。異なった試料から由来するペプチドは、それらの執拗の違いのために区別できる。それらのピーク強度の比は、ペプチド(及びタンパク質)の相対的な存在比に相当する。同位体標識のこの方法には、SILAC(細胞培養中のアミノ酸を用いる安定な同位体標識)、トリプシン−触媒O18標識、ICAT(同位体コード親和性タグ)、ITRAQ(相対及び絶対的定量のための同位体タグ)がある。“半定量的”質量分析法は、試料を標識することなく行うことができる。通例、これは、MALDI解析(直線方式)でなされる。個々の分子(通例、タンパク質)に起源するピーク強度又はピーク領域は、試料中のタンパク質の量に相関関係がある。しかしながら、個々のシグナルは、タンパク質の一次構造、試料の複雑さ、及び機器のセッティングに左右されている。
N−末端シークエンスシングは、未知のタンパク質の同定する際の支援となり、タンパク質の同一性及び正確性(リーディングフレーム、翻訳開始点など)を裏付け、NMR及び結晶学的データの解釈を支援し、タンパク質間の同一性の程度を示し、又は抗体生成などのための合成ペプチドのデザインするデータを提供する。N−末端シークエンスシングは、エドマンの分解化学(Edman degradative chemistry)を活用し、タンパク質のN−末端からアミノ酸残基を連続的に取り除き、そして、それらを逆相HPLCによって同定する。感受性は、100フェムトモル(100s femtomoles)のレベルでありえ、そして長いシークエンスの読み取り(20〜40の残基)が出発物質のわずか10ピコモル(10s poicomoles)から得られうることもしばしばである。純粋なタンパク質(>90%)は、容易に解釈データが生じうるが、不十分に純粋なタンパク質混合物は、厳正な解釈を受けて有用なデータを提供することができる。N−末端を改変した(特にアセチル化)タンパク質は、遊離の一次アミノ基(primary amino−group)の欠如をエドマン化学はさせないことになっているので、直接配列を決定することはできない。しかしながら、遮断されたタンパク質(例えば、臭化シアンを用いる)の制限されたタンパク質分解は、アミノ酸の混合物が機器の各サイクル中で生じることを可能にすることができ、これによって、意味のあるシークエンス情報を解釈するためにデータバース解析を受けることができる。C−末端シークエンスシングは、翻訳改変後であり、タンパク質の構造及び活性に影響を与える。様々な疾患状態は、正常に機能しないタンパク質プロセシングに関連しており、そしてC−末端シークエンスシングは、タンパク質構造及びプロセシング機構の検討の付加的なツールを提供する。
PARP阻害剤のPARP阻害活性を測定する手法
いくつかの実施態様では、候補PARP阻害剤のPARP阻害活性は、候補PARP阻害剤のPARPタンパク質と結合する能力をキャラクタリゼーションし、及び/又は候補PARP阻害のPARPタンパク質の活性を改変する能力をキャラクタリゼーションして評価される。PARP活性を解析する、当技術分野において知られている様々な手法がある。こうした手法には、限定されることなく、質量分析法、高性能液体クロマトグラフィーなどが含まれる。いくつかの実施態様では、評価のために使用される手法は、アッセイ手法である。発明の方法(検討されるPARPタンパク質のアイデンティティに左右される)に従って、インビトロ及びインビボの双方のアッセイを使用することができる。適切な活性又は機能的アッセイによって、本明細書の開示に基づいて当業者によって容易に決定することができる。本明細書中で述べられている候補PARP阻害剤は、PARPタンパク質の単離、同定、又は構造的又は機能的カラクタリゼーションのために、放射標識、抗体検出及び蛍光定量的アッセイを含むアッセイで使用することができる。
いくつかの実施態様では、候補PARP阻害剤のPARP阻害活性は、候補PARP阻害剤のPARPタンパク質と結合する能力をキャラクタリゼーションし、及び/又は候補PARP阻害のPARPタンパク質の活性を改変する能力をキャラクタリゼーションして評価される。PARP活性を解析する、当技術分野において知られている様々な手法がある。こうした手法には、限定されることなく、質量分析法、高性能液体クロマトグラフィーなどが含まれる。いくつかの実施態様では、評価のために使用される手法は、アッセイ手法である。発明の方法(検討されるPARPタンパク質のアイデンティティに左右される)に従って、インビトロ及びインビボの双方のアッセイを使用することができる。適切な活性又は機能的アッセイによって、本明細書の開示に基づいて当業者によって容易に決定することができる。本明細書中で述べられている候補PARP阻害剤は、PARPタンパク質の単離、同定、又は構造的又は機能的カラクタリゼーションのために、放射標識、抗体検出及び蛍光定量的アッセイを含むアッセイで使用することができる。
このアッセイは、完全長又はトランケートしたPARPタンパク質を利用する酵素阻害アッセイであることができる。このPARPタンパク質は、候補PARP阻害剤と接触させることができ、そして候補PARP阻害剤の結合親和性は、標準に対して測定することでよって決定することができる。こうしたアッセイは、当技術分野の当業者に知られており、そしてこの発明の範囲内に存在する。候補PARP阻害剤のPARP阻害活性を評価するためのアッセイは、細胞−ベースアッセイでありうる。この候補PARP阻害剤は、細胞と接触させることができ、細胞内で作製された標準的なマーカーの阻害を測定することによって決定される。細胞は、形質転換された培養細胞を含み、動物から単離されるか、又は生存している動物に存在しうる。こうしたアッセイは、また当技術分野で当業者に知られており、この発明の範囲内に存在する。
PARP活性を測定するアッセイの例は、次のように進行させることができる。PARP−1をこれまでに報告されてきたようにウシ胸線から精製する(Molinet et al. (1993) EMBO J. 12:2109−2117)。また組み替えPARP−1は、Pharmingenの指示により、組み替えバキュロウイルスに感染しているSodoptera Fugiperda (Sf9)細胞から単離し、ヒトのPARP−1遺伝子を発現させ、構築する。PARP−1のアミノ酸交換による突然変異体R34G及びR138 ilは、メガプライマー法(Kannann et al. (1989) Nucl Acids Res 17:5404)によって創成される。突然変異遺伝子が、導入用ベクターpV1392の中にクローン化され、そしてPharmigenのBaculogold技法によって組み替えウイルスを生じさせた。この突然変異タンパク質をSf9細胞中で発現させ、(Huang et al. (2004) Biochemistry 43:217−223; Kirsten et al. (2004) Methods in Molecular Biology 287、 Epigenetics Protocols 137−149)で報告されているように精製し、アッセイを行った。アッセイは、Kun et al. (2004) Biochemistry, 43:210−216中で述べられているように行うことができる。
この発明の候補PARP阻害剤は、例えば、酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)及びラジオイムノアッセイ(RIA)又はBiacore アッセイのようなバインディングアッセイ(binding assay)などである免疫アッセイを用いて同定することができる。バインディングアッセイは、広範囲の手法を用いて速度論的方法(kinetic)、熱力学的方法を用い、これには、マイクロカロリメトリー、円二色性(circular dichloism)、キャピラリーゾーン電気泳動、核磁気共鳴スペクトロスコピー、蛍光スペクトロスコピー、及びその組み合わせを含むが、これらに限定されない。この発明の範囲を限定することなく、PARP阻害剤の生物活性を測定する手法のいくつかの実施例が、下記に提供されている。
蛍光マイクロスコピー:本発明のいくつかの実施態様は、この発明の候補PARP阻害剤のPARP 阻害 活性を測定する蛍光マイクロスコピーを含む。蛍光マイクロスコピーは、観察される構造の分子組成物が、抗体のような高い化学特異性の蛍光標識プローブを介して同定されることを可能にしている。これは、蛍光体をタンパク質に直接コンジュゲートし、これを細胞に誘導して戻すことによって行うことができる。蛍光アナログは、天然タンパク質のように挙動することができ、それ故、細胞内のこのタンパク質の分配及び挙動を明らかにすることに役立つことができる。NMR、赤外線分光法、円二色性及び他の手法に加えて、タンパク質の固有の蛍光崩壊及び蛍光偏光の付随観察、衝突消光、及び共鳴エネルギー移動がタンパク質検出の手法である。天然の蛍光タンパク質が、蛍光プローブとして使用されうる。ジェリーフィッシュ(aequorea victoria)は、緑色蛍光タンパク(GFP)と呼ばれている天然の蛍光タンパク質を生み出している。こうした蛍光プローブを標的タンパク質に溶融すると、蛍光顕微鏡によって視覚化及びフローサイメトリー(flow cytometry)による定量化が可能となる。
蛍光マイクロスコピー:本発明のいくつかの実施態様は、この発明の候補PARP阻害剤のPARP 阻害 活性を測定する蛍光マイクロスコピーを含む。蛍光マイクロスコピーは、観察される構造の分子組成物が、抗体のような高い化学特異性の蛍光標識プローブを介して同定されることを可能にしている。これは、蛍光体をタンパク質に直接コンジュゲートし、これを細胞に誘導して戻すことによって行うことができる。蛍光アナログは、天然タンパク質のように挙動することができ、それ故、細胞内のこのタンパク質の分配及び挙動を明らかにすることに役立つことができる。NMR、赤外線分光法、円二色性及び他の手法に加えて、タンパク質の固有の蛍光崩壊及び蛍光偏光の付随観察、衝突消光、及び共鳴エネルギー移動がタンパク質検出の手法である。天然の蛍光タンパク質が、蛍光プローブとして使用されうる。ジェリーフィッシュ(aequorea victoria)は、緑色蛍光タンパク(GFP)と呼ばれている天然の蛍光タンパク質を生み出している。こうした蛍光プローブを標的タンパク質に溶融すると、蛍光顕微鏡によって視覚化及びフローサイメトリー(flow cytometry)による定量化が可能となる。
例としてに過ぎないが、いくつかのプローブには、フルオレセイン及びその誘導体、カルボキシフルオロセイン、ローダミン及びその誘導体、蛍光赤色及び蛍光オレンジ:cy3/cy5代替物、長寿命を有しているランタニド錯体、長波長ラベル(800nmまで)、DYシアン化物ラベル、及び光合成アンテナタンパク質がある。例として過ぎないが、いくつかのプローブには、イソチオシアネートコンジュゲート、ストレプトアビジンコンジュゲート、及びビオチンコンジュゲートのようなコンジュゲートがある。例として過ぎないが、プローブのいくつかは、蛍光発生的及び発色基質のような酵素基質がある。例として過ぎないが、プローブのいくつかは、FITC(緑色蛍光、励起/発光=506/529nm)、ローダミンB(オレンジ蛍光、励起/発光=560/584nm)、及びナイルブルーA(赤色蛍光、励起/発光=636/686nm)のような蛍光色素がある。蛍光性ナノ粒子は、様々な種類の免疫アッセイのために使用することができる。蛍光ナノ粒子は、ポリアクリロニトリル、及びポリスチレンなどのような異なった物質に基づいている。蛍光分子ローターは、その回転が束縛された場合、蛍光性になる微小環境制限のセンサーである。分子の束縛の例はほとんどないが、色素増加(凝集)、抗体との結合、又はアクチンの重合体化においてトラップされることがある。IEF(等電点電気泳動)は、両性電解質、主としてのタンパク質の分離の分析的ツールである。蛍光IEF−マーカーを加えてIEF−ゲル電気泳動する利点は、直接的にグラジエントの形成を観察できる可能性である。蛍光IEF−マーカーは、また、UV−吸収(280nm(20℃))によって検出できる。
ペプチドライブラリーは、着色受容体を用いて固体支持体上で合成することができ、引き続いて着色固体支持体をひとつずつ選択することができる。受容体が、着色を示さない場合は、その結合抗体を染色することができる。この方法はタンパク質受容体に使用されうるばかりでなく、合成人工受容体の結合リガンドをスクリーニングする際、及び新規な金属結合リガンドをスクリーニングする際にも用いることができる。HTS及びFACS(蛍光標識細胞分取)のための自動式方法でも使用することができる。
免疫アッセイ:本発明のいくつかの実施態様は、PARP解析のための免疫アッセイを含む。電気泳動的に分離するタンパク質のウェスタンブロットのような免疫ブロッティングでは、単独のタンパク質をその抗体によって識別することができる。免疫アッセイは、競合的結合免疫アッセイであってもよく、その場合、検体は、標識された抗原と競合し、抗体分子の制限されたプールのために標識されている抗原競合する(例えば、ラジオイムノアッセイ,EMIT)。免疫アッセイは、非競合的であってもよく、抗体は過剰に存在し、そして標識されている。検体抗原複合体が増加するにつれて、標識抗体−抗原複合体の量は、また増加してもよい(例えば、ELISA)。抗体は、実験動物への抗原注入によって生産される場合、ポリクローナルであってもよく、あるいは細胞溶融及び細胞培養手法によって生産される場合は、モノクローナルであってもよい。免疫アッセイでは、この抗体は、検体抗原の場合の特異的な薬剤としての働きをしうる。
この発明の範囲及び内容を限定することなく、ある種の免疫アッセイには、例としてに過ぎないが、RIAs(ラジオイムノアッセイ)、ELISAのようなエンザイムイムノアッセイ(酵素−結合免疫吸着アッセイ)、EMIT(酵素増幅免疫測定法)、微粒子酵素免疫測定法(MEIA)、LIA(発光免疫アッセイ)、及びFIA(蛍光免疫アッセイ)がある。こうした手法は、鼻標本中の生物学的物質を検出するのに使用されている。この抗体は−一次又は二次抗体のどちらかとして使用される−蛍光発生又は発光発生反応を触媒化することができる、放射性同位体(例えば、125I)、蛍光色素(例えば、FITC)又は酵素(例えば、HRP又はAP)で標識することができる。
ビオチン、又はビタミンHは、アビジン及びストレプトアビジンに対して特異的な親和性を与えられている補酵素である。この相互反応によって、ビオチン化ペプチドは、様々なバイオテクノロジーアッセイにおける定性及び定量試験のための有用なツールになっている。立体障害を最小にすることによって、ビオチン/ストレプトアビジン認識力を改善するために、ビオチンとペプチド自体の間の距離を大きくする必要がありうる。このことは、スペーサー分子(例えば、6−ニトロヘキサン酸)をカップリングさせることによって実現することができる。
ビオチン化タンパク質のためのビオチン定量化アッセイによって、タンパク質のビオチン標識の数を正確に決定するための高感度蛍光アッセイが提供される。ビオチン化ペプチドは、様々な生物医学的なスクリーニング系において広く使用されており、このスクリーニング系では、少なくとも一つの相互作用パートナーをストレプトアビジン被覆ビーズ、膜、ガラススライド又はマクロタイタープレート上で固定化することが要求されている。このアッセイは、試薬のビオチン結合部位からクエンチャー色素でタグ付けされているリガンドの置き換えに基づいている。立体的に制限され、そして薬剤と到達しがたい、多様に標識されたタンパク質においてあらゆるビオチンを暴露するためには、タンパク質は、タンパク質を消化するプロテアーゼで処理することができる。
EMITは、通常の分離工程を避ける競合的結合イムノアッセイである。タンパク質が酵素で標識されている種類のイムノアッセイは、そして酵素−タンパク質−抗体複合体は、酵素的には不活性であり、非標識タンパク質の定量化を可能にする。本発明のある実施態様は、PARPを解析するELISAを含む。ELISAは、低レベルのタンパク質を検出することができる系を作成する、酵素反応と結びつく固体支持体に結合する選択的抗体に基づく。これは、また控訴医務のアッセイ又はEIAとしとも呼ばれている。タンパク質は、それに対して(即ち、それは抗原である)作成された抗体によって検出される。モノクローナル抗体がしばしば使用される。
この試験は、抗体が固体表面、例えば、試験管の内部表面(例えば、試験管の内部表面など)、に固定されること、そして酵素と結合する同一の抗体の調製が必要とされうる。この酵素は、無職の基質から着色した生成物を作製するもの(例えば、β−ガラクトシダーゼ)でありうる。この試験は、例えば、管にアッセイされる抗原溶液(タンパク質)を充填させることによって行うことができる。存在する任意の抗原分子が、固定化された抗体分子と結合することができる。抗体−酵素接合物は、反応混合物に加えることができる。接合物の抗体部分は、事前に結合する任意の抗原分子と結合し、抗体−抗原−抗体“サンドウィッチ(sandwich)”を創成する非結合接合体を洗い流した後、基質溶液を加えることができる。所定の間隔後、この反応を停止させ(例えば、1N NaOHを加えることによる)、そして形成した着色した生成物を分光光度計で測定する。着色強度は、結合抗原の濃度に比例する。
ELISAは、また、抗体の濃度を測定するように調整することもでき、その場合は、ウェルはしかるべき抗原で被覆される。抗体を含んでいる溶液(例えば、血清)を加えることができる。それが、固定化された抗原と結合する時間を持った後に、酵素によって接合された抗免疫グロブリンを加えることができ、それは試験されている抗体に対する抗体から成っている。反応していない試薬を洗い流した後、基質を加えることができる。作製された着色物の強度は、酵素標識された結合抗体の量に比例する(即ち、アッセイされた抗体の濃度に)。
本発明のいくつかの実施態様は、PARPを解析するラジオイムノアッセイを含む。放射性同位体は、インビボの代謝、分布、及び少量の化合物の結合を検討するのに使用することができる。体内の1H、12C、31P、32S、及び127Iの放射性同位体は、3H、14C、32P、35S、及び125Iのように使用される。96ウェルプレート中で、受容体固定法では、受容体を各ウェル中で、抗体を用いるか、又は化学的方法によって固定することができ、そして結合を誘発するために放射性の標識リガンドを各ウェルに加えることができる。非結合リガンドを洗い出すことができ、次いで標準を結合リガンドの放射活性の量的解析によって決定することができる。次いでスクリーニングするターゲット化合物を加えて、受容体との競合的結合反応を誘発させることができる。化合物が標準の放射活性リガンドと比較して受容体に対してより高い親和性を示す場合は、大部分の放射活性リガンドは、受容体と結合せずに、溶液中に残存している可能性がある。それ故、結合した放射活性リガンド(又は洗い出したリガンド)の量を解析することによって、試験化合物の受容体に対する親和性を示すことができる。
受容体が、96ウェルプレートに固定できない場合か、又はリガンド結合が溶液相でなされる必要がある場合は、メンブレンフィルター法(filtermembrane method)が必要であることもありうる。換言すれば、溶液中のリガンド−受容体結合反応の後、この反応溶液をニトロセルロースろ過紙に通してろ過する場合、リガンドを含む低分子は、それを通過し、タンパク質受容体だけが紙の上に残存しているかもしれない。受容体と強く結合しているリガンドだけが、ろ過紙上にとどまっているかもしれないし、そして加えた化合物の相対的な親和性が標準の放射活性リガンドの量的解析によって特定化することができる。
本発明のいくつかの実施態様は、PARPの解析のための蛍光イムノアッセイを含む。蛍光ベース免疫学的方法は、高度に特異的な受容体部位の非標識のものに対する競合的結合標識リガンドに基づいている。蛍光手法は、検体の濃度を変化させながら、蛍光寿命の変化に基づいてイムノアッセイのために使用することができる。この手法は、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)(ドナー)のような短い寿命の色素を用いて作用させることができ、その蛍光はエオシン(アクセプター(acceptor))へのエネルギー移動によってクエンチすることができる。いくつかのフォトルミネサンス化合物、例えば、サイアニン(cyanines)、オキサジン、チアジン、ポルフィリン、フタロサイアニン(phthalocyanines)、蛍光赤外発光多核芳香族炭化水素類、フィコビリンタンパク質、スクアライン及び有機金属錯体(organo−metallic complexes)、炭化水素、及びアゾ色素を使用することができる。
蛍光ベース免疫学的方法は、例えば、不均一であってもよいし、均一であってもよい。
不均一なイムノアッセイは、結合物(bound)を遊離の標識された検体から物理的に分離することを含む。検体又は抗体は、固体表面に結合することができる。この手法は、競合的であってもよいし(より高度な選択性のために)、又は非競合的(より高い感受性のため)であってもよい。検出は、直接的(使用される抗体の一つの種類のみ)であってもよいし、又は間接的(二番目のタイプの抗体が使用される)であってもよい。均一なイムノアッセイは、物理的な分離をまったく含まない。二重抗体−蛍光体−標識抗体は、抗原および蛍光体の両方に対し対象とする抗体との平衡反応に関与している。標識及び非標識抗原は、限られた数の抗原抗体に対して競合することができる。
不均一なイムノアッセイは、結合物(bound)を遊離の標識された検体から物理的に分離することを含む。検体又は抗体は、固体表面に結合することができる。この手法は、競合的であってもよいし(より高度な選択性のために)、又は非競合的(より高い感受性のため)であってもよい。検出は、直接的(使用される抗体の一つの種類のみ)であってもよいし、又は間接的(二番目のタイプの抗体が使用される)であってもよい。均一なイムノアッセイは、物理的な分離をまったく含まない。二重抗体−蛍光体−標識抗体は、抗原および蛍光体の両方に対し対象とする抗体との平衡反応に関与している。標識及び非標識抗原は、限られた数の抗原抗体に対して競合することができる。
蛍光イムノアッセイ法には、単純な蛍光標識法、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)、時分割蛍光分光法(TRF)、及びプローブ顕微鏡(SPM)が含まれる。単純な蛍光標識法は、適切な蛍光を用いることによって、受容体−リガンド結合及び酵素活性のために使用することができ、そしてpH、イオン濃度、及び電気的圧力のような様々なインビボにおける生理学的変化の蛍光インジケーターとして使用することができる。
ベンゾピロン化合物を用いる処置方法
一つの局面では、この発明は、癌を処置する方法であって、有効な量のPARP阻害剤、例えば、ベンゾピロン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法に関する。この候補PARP阻害剤は、癌の処置のために、式I〜IIIの化合物[ここで、IIIは、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIk、IIIl、IIIm、及びIIInを含む]を含んでなる。
一つの局面では、この発明は、癌を処置する方法であって、有効な量のPARP阻害剤、例えば、ベンゾピロン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法に関する。この候補PARP阻害剤は、癌の処置のために、式I〜IIIの化合物[ここで、IIIは、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIk、IIIl、IIIm、及びIIInを含む]を含んでなる。
いくつかの実施態様では、本発明は、有効な量の 一つ又はそれより多い ベンゾピロン化合物のみを、対象に投与することによって癌を処置する方法を提供する。処置することができる癌の例には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる:急性リンパ性白血病、成人急性リンパ性白血病 、小児急性骨髄性白血病、成人 急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、AIDS−関連 癌、AIDS−関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外膀胱癌(肝臓外の膀胱癌)、小児膀胱癌、骨肉腫(即ち、骨癌)、悪性線維性組織球腫、小児脳幹グリオーマ、脳腫瘍−小脳星状細胞腫、脳腫瘍−小脳星状細胞腫 大脳星状細胞腫/悪性グリオーマ小児; 脳腫瘍−小脳星状細胞腫上皮腫(ependymoma)、脳腫瘍−小脳星状細胞腫 髄芽腫、脳腫瘍−小脳星状細胞腫 原始神経外胚葉性腫瘍、脳腫瘍−小脳星状細胞腫視覚路及び視床下部グリオーマ、脳腫瘍−小脳星状細胞腫他、乳癌、気管支線腫カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍−小児、カルチノイド腫瘍−消化管、未知原発性癌、中枢神経系リンパ腫−原発性、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病、慢性 骨髄増殖性疾患、結腸癌(colon cancer)、大腸・直腸癌、皮膚T−細胞リンパ腫; 線維形成小 細胞腫瘍、子宮内膜癌、上皮腫(ependymoma)、食道癌、ユーイング肉腫 (ユーイングファミリー腫瘍)、頭骸外 細胞腫瘍、性腺外 胚 細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍 (GIST)、胚細胞腫瘍−−頭骸外 細胞腫瘍-性腺外、胚細胞腫瘍−卵巣、妊娠性 トロホブラスト性腫瘍、成人グリオーマ、小児脳幹グリオーマ、小児大脳星状細胞腫、小児視覚路及び視床下部グリオーマ、胃カルチノイド; 毛様細胞白血病、頭部及び頸部癌、肝細胞 (肝臓) 癌、成人 (原発性)、肝細胞 (肝臓) 癌−小児 (原発性)、ホジキンリンパ腫−成人及び小児、妊娠期ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部及び視覚路グリオーム−小児、眼内悪性黒色腫、膵島細胞癌 (endocrine pancreas)、カポジ(Kaposi)肉腫、腎臓(腎臓 細胞) 癌、小児腎臓癌、喉頭 癌、白血病、急性リンパ性、成人; 白血病、急性リンパ性、小児; 白血病、急性骨髄性、成人; 白血病、急性骨髄性、小児; 白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞; 唇及び/又は口腔 癌; 肝臓癌、成人 (原発性); 肝臓癌−小児 (原発性); 肺癌、非小細胞; 肺癌−−小細胞; リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T−細胞リンパ腫、ホジキン、成人; リンパ腫、ホジキン、小児; リンパ腫、非ホジキン、成人; リンパ腫、非ホジキン、小児; リンパ腫、妊娠期非ホジキン; リンパ腫、原発性中枢神経系; ヴァンデルストロームマクログロブリン血症、骨悪性線維性組織球腫/骨肉腫; 小児髄芽腫、黒色腫、黒色腫−眼内(眼)、メルケル細胞癌、成人 悪性中皮腫、小児中皮症、不顕性原発性転移性扁平上皮頸部癌、口内癌、多発性内分泌腫瘍形成症候群、多発性骨髄腫/パスマ細胞(pasma cell) 新生物、菌状息肉腫、骨髄異形性症候群、筋異形成/筋増殖疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫 (骨髄癌)、慢性 骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、小児鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非−ホジキンリンパ腫、成人; 非−ホジキンリンパ腫、小児; 妊娠期非−ホジキンリンパ腫、非−小細胞 肺癌、口腔 癌−小児、口腔 癌−唇 及び/又は口腔咽頭癌; 骨肉腫/骨悪性線維性組織球腫、小児卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性の潜在性腫瘍、膵臓癌、小児膵臓癌、島細胞 膵臓癌、末梢神経系(PNS)癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞癌、松果体芽及び原始神経外胚葉性腫瘍、脳下垂体腫瘍、血漿細胞 新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠、及び乳癌、妊娠及びホジキンリンパ腫、妊娠及び非−ホジキンリンパ腫、原発性 中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎臓 細胞(腎臓) 癌、小児腎臓細胞 (腎臓) 癌、腎臓骨盤腔及び尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液線癌、小児 唾液線癌、肉腫−ユーイングファミリー腫瘍、カポージ肉腫、成人軟部組織 肉腫、小児軟部組織 肉腫、子宮肉腫、セザール症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌 (非黒色腫)、小児皮膚癌、皮膚癌 (黒色腫)、メルケル 細胞皮膚癌、小細胞 肺癌、小腸癌、扁平上皮細胞癌 (非黒色腫)、不顕性原発性転移性扁平上皮頸部癌、胃 (胃部) 癌、小児胃 (胃部) 癌、小児原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T−細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、小児胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、腎臓骨盤腔及び尿管移行性細胞 癌、妊娠性 栄養膜腫瘍、成人の未知原発性部位癌、小児の未知原発性部位癌、尿道癌、子宮内膜 子宮癌、子宮 肉腫、膣癌、小児 視覚路及び視床下部グリオーマ、外陰癌、ワルデンシュトルム・マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、女性の癌(women's cancers)。
いくつかの実施態様では、癌は膵臓癌である。この方法は、式I−IIIの化合物(例えば、式 IIIa−IIIh、特にIIIg又はIIIh又はIIIk、及び最も特にIIIg)の一つ又はそれ以上と共に抗癌剤を共投与することを包含する。いくつかの実施態様では、この方法は 式I−III の化合物の一つと共に抗癌剤を共投与することを包含する。いくつかの実施態様では、化学療法薬がシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン 又はこれらの二つ又はそれ以上の組合せである。いくつかの実施態様では、化学療法薬がオキサリプラチンである。いくつかの実施態様では、化学療法薬がゲムシタビンである。いくつかの実施態様では、化学療法薬が オキサリプラチン及びゲムシタビンである。
いくつかの実施態様では、この発明は、一つ又はそれより多い抗腫瘍剤、例えばOX及び/又はGEMと組み合わせてベンゾピロン化合物を投与することによる癌の処置方法を提供する。このような組合せは、限定するものではないが、以下の癌を包含する癌を処置するのに使用することができる。急性リンパ性白血病、成人急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、AIDS−関連癌、AIDS−関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外膀胱癌(肝臓外の膀胱癌)、小児膀胱癌、骨肉腫(即ち、骨癌)、悪性線維性組織球腫、小児脳幹グリオーマ、脳腫瘍−小脳星状細胞腫、脳腫瘍−小脳星状細胞腫 大脳星状細胞腫/悪性グリオーマ小児; 脳腫瘍−小脳星状細胞腫上皮腫(ependymoma)、脳腫瘍−小脳星状細胞腫 髄芽腫、脳腫瘍−小脳星状細胞腫 原始神経外胚葉性腫瘍、脳腫瘍−小脳星状細胞腫視覚路及び視床下部グリオーマ、脳腫瘍−小脳星状細胞腫他、乳癌、気管支線腫カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍−小児、カルチノイド腫瘍−消化管、未知原発性癌、中枢神経系リンパ腫−原発性、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病; 慢性骨髄性白血病、慢性 骨髄増殖性疾患、結腸癌(colon cancer)、大腸・直腸癌
、皮膚T−細胞リンパ腫; 線維形成小 細胞腫瘍、子宮内膜癌、上皮腫(ependymoma)、食道癌、ユーイング肉腫 (ユーイングファミリー腫瘍)、頭骸外 細胞腫瘍、性腺外 胚 細胞腫瘍、肝外 胆管癌、眼癌、眼内悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍 (GIST)、胚 細胞腫瘍−−頭骸外 細胞腫瘍−性腺外、胚 細胞腫瘍−卵巣、妊娠性 トロホブラスト腫瘍、成人グリオーマ、小児脳幹グリオーマ、小児大脳星状細胞腫 グリオーマ、小児視覚路及び視床下部グリオーマ、胃カルチノイド; 毛様細胞白血病、頭部及び頸部癌、肝細胞 (肝臓) 癌、成人 (原発性)、肝細胞 (肝臓) 癌−小児 (原発性)、ホジキンリンパ腫−成人及び小児、妊娠期ホジキンリンパ腫、下咽頭 癌、視床下部及び視覚路 グリオーム−小児、眼内悪性黒色腫、膵島細胞癌 (endocrine pancreas)、カポジ肉腫、腎臓 (腎臓 細胞) 癌、小児腎臓癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ性、成人; 白血病、急性リンパ性、小児; 白血病、急性骨髄性、成人; 白血病、急性骨髄性、小児; 白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞; 唇 及び/又は口腔 癌; 肝臓癌、成人 (原発性); 肝臓癌−小児 (原発性); 肺癌、非小細胞; 肺癌−−小細胞; リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T−細胞リンパ腫、ホジキン、成人; リンパ腫、ホジキン、小児; リンパ腫、非ホジキン、成人; リンパ腫、非ホジキン、小児; リンパ腫、妊娠期非ホジキン; リンパ腫、原発性中枢神経系; ヴァンデルストロームマクログロブリン血症、骨悪性線維性組織球腫/骨肉腫; 小児髄芽腫、黒色腫、黒色腫−眼内(眼)、メルケル細胞 癌、成人 悪性中皮腫、小児 中皮症、不顕性原発性転移性扁平上皮頸部癌、口内 癌、多発性内分泌腫瘍形成症候群、多発性骨髄腫/パスマ細胞(pasma cell) 新生物、菌状息肉腫、骨髄異形性症候群、筋異形成/筋増殖疾患、慢性骨髄性白血病、成人 急性骨髄性白血病、小児 急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫 (骨髄癌)、慢性 骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、小児鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非−ホジキンリンパ腫、成人; 非−ホジキンリンパ腫、小児; 妊娠期非−ホジキンリンパ腫、非−小細胞 肺癌、口腔 癌−小児、口腔癌−唇 及び/又は口腔咽頭癌; 骨肉腫/骨悪性線維性組織球腫、小児卵巣癌、卵巣上皮 癌、卵巣胚 細胞腫瘍、 卵巣 低悪性の潜在性腫瘍、膵臓癌、小児膵臓癌、島細胞膵臓癌、末梢神経系(PNS)癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞癌、松果体芽及び原始神経外胚葉性腫瘍、脳下垂体腫瘍、血漿 細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠、及び乳癌、妊娠及びホジキンリンパ腫、妊娠及び非−ホジキンリンパ腫、原発性 中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎臓 細胞 (腎臓) 癌、小児 腎臓 細胞 (腎臓) 癌、腎臓骨盤腔及び尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液線癌、小児唾液線癌、肉腫−ユーイングファミリー腫瘍、カポジ肉腫、成人軟部組織 肉腫、小児軟部組織 肉腫、子宮 肉腫、セザール症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌 (非黒色腫)、小児 皮膚癌、皮膚癌 (黒色腫)、メルケル 細胞皮膚癌、小細胞 肺癌、小腸癌、扁平上皮 胞 癌 (非黒色腫)、不顕性原発性転移性扁平上皮頸部癌、胃 (胃部) 癌、小児胃 (胃部) 癌、小児原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T−細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、小児 胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、腎臓骨盤腔及び尿管移行性細胞 癌、妊娠性 栄養膜腫瘍、成人の未知原発性部位癌、小児の未知原発性部位癌、尿道 癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、小児視覚路及び視床下部グリオーマ、外陰癌、ワルデンシュトルム・マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、及びウィルムス腫瘍。
、皮膚T−細胞リンパ腫; 線維形成小 細胞腫瘍、子宮内膜癌、上皮腫(ependymoma)、食道癌、ユーイング肉腫 (ユーイングファミリー腫瘍)、頭骸外 細胞腫瘍、性腺外 胚 細胞腫瘍、肝外 胆管癌、眼癌、眼内悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍 (GIST)、胚 細胞腫瘍−−頭骸外 細胞腫瘍−性腺外、胚 細胞腫瘍−卵巣、妊娠性 トロホブラスト腫瘍、成人グリオーマ、小児脳幹グリオーマ、小児大脳星状細胞腫 グリオーマ、小児視覚路及び視床下部グリオーマ、胃カルチノイド; 毛様細胞白血病、頭部及び頸部癌、肝細胞 (肝臓) 癌、成人 (原発性)、肝細胞 (肝臓) 癌−小児 (原発性)、ホジキンリンパ腫−成人及び小児、妊娠期ホジキンリンパ腫、下咽頭 癌、視床下部及び視覚路 グリオーム−小児、眼内悪性黒色腫、膵島細胞癌 (endocrine pancreas)、カポジ肉腫、腎臓 (腎臓 細胞) 癌、小児腎臓癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ性、成人; 白血病、急性リンパ性、小児; 白血病、急性骨髄性、成人; 白血病、急性骨髄性、小児; 白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞; 唇 及び/又は口腔 癌; 肝臓癌、成人 (原発性); 肝臓癌−小児 (原発性); 肺癌、非小細胞; 肺癌−−小細胞; リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T−細胞リンパ腫、ホジキン、成人; リンパ腫、ホジキン、小児; リンパ腫、非ホジキン、成人; リンパ腫、非ホジキン、小児; リンパ腫、妊娠期非ホジキン; リンパ腫、原発性中枢神経系; ヴァンデルストロームマクログロブリン血症、骨悪性線維性組織球腫/骨肉腫; 小児髄芽腫、黒色腫、黒色腫−眼内(眼)、メルケル細胞 癌、成人 悪性中皮腫、小児 中皮症、不顕性原発性転移性扁平上皮頸部癌、口内 癌、多発性内分泌腫瘍形成症候群、多発性骨髄腫/パスマ細胞(pasma cell) 新生物、菌状息肉腫、骨髄異形性症候群、筋異形成/筋増殖疾患、慢性骨髄性白血病、成人 急性骨髄性白血病、小児 急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫 (骨髄癌)、慢性 骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、小児鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非−ホジキンリンパ腫、成人; 非−ホジキンリンパ腫、小児; 妊娠期非−ホジキンリンパ腫、非−小細胞 肺癌、口腔 癌−小児、口腔癌−唇 及び/又は口腔咽頭癌; 骨肉腫/骨悪性線維性組織球腫、小児卵巣癌、卵巣上皮 癌、卵巣胚 細胞腫瘍、 卵巣 低悪性の潜在性腫瘍、膵臓癌、小児膵臓癌、島細胞膵臓癌、末梢神経系(PNS)癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞癌、松果体芽及び原始神経外胚葉性腫瘍、脳下垂体腫瘍、血漿 細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠、及び乳癌、妊娠及びホジキンリンパ腫、妊娠及び非−ホジキンリンパ腫、原発性 中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎臓 細胞 (腎臓) 癌、小児 腎臓 細胞 (腎臓) 癌、腎臓骨盤腔及び尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液線癌、小児唾液線癌、肉腫−ユーイングファミリー腫瘍、カポジ肉腫、成人軟部組織 肉腫、小児軟部組織 肉腫、子宮 肉腫、セザール症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌 (非黒色腫)、小児 皮膚癌、皮膚癌 (黒色腫)、メルケル 細胞皮膚癌、小細胞 肺癌、小腸癌、扁平上皮 胞 癌 (非黒色腫)、不顕性原発性転移性扁平上皮頸部癌、胃 (胃部) 癌、小児胃 (胃部) 癌、小児原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T−細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、小児 胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、腎臓骨盤腔及び尿管移行性細胞 癌、妊娠性 栄養膜腫瘍、成人の未知原発性部位癌、小児の未知原発性部位癌、尿道 癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、小児視覚路及び視床下部グリオーマ、外陰癌、ワルデンシュトルム・マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、及びウィルムス腫瘍。
いくつかの実施態様では、この発明方法は、候補 PARP 阻害剤、例えば、式 (I)−(III)のベンゾピロン化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することをも含んでなる。本発明の化合物と共に共投与し得る治療の選択は、一部は、処置される病態に左右される。例えば、癌の処置には、本発明のいくつかの実施態様の化合物を放射線治療、モノクローナル抗体 治療、化学療法、骨髄移植又はこれらの組合せと組み合わせて使用することができる。
他の実施態様では、この発明で候補 PARP 阻害剤は、癌を処置しそして腫瘍細胞を放射線増感及び/又は化学増感させるのに使用することができる。この発明の候補PARP阻害剤は、「抗癌剤」であり得て、この用語は、「抗腫瘍性 細胞 増殖剤」及び「抗新生物形成剤」をも包含する。「放射線増感剤」は、電磁放射の毒性効果に対する癌細胞の感度を増大することが知られている。多くの癌処置プロトコールは、現在X線の電磁放射によって賦活される放射線増感剤を使用している。X線の電磁放射によって賦活される放射線増感剤の例には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる:メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシン C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン (BUdR)、5−ヨードデオキシウリジン (IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン (FudR)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、及びこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体 。
癌の光力学的治療 (PDT)には、増感剤の放射賦活剤として可視光線を使用する。光力学的増感剤の例には、限定されるものではないが、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン(photofrin)、ベンゾポルフィリン誘導体、NPe6、スズ エチオポルフィリン SnET2、フェオボルバイド(pheoborbide)−α、バクテリオクロロフィル−α、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、及びこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体が含まれる。
化学増感剤も化学療法剤化合物の毒性効果に対する癌細胞の感度を増大することが知られている。PARP 阻害剤と共同して使用し得る代表的な化学増感剤には、限定されるものではないが、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダカルバジン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン (α、β、γ)、インターロイキン2、イノテカン、パクリタキセル、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、トポテカン、及びこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体が含まれる。さらに、PARP 阻害剤と共同して使用し得るその他の治療剤には、限定されるものではないが、5−フルオロウラシル、ロイコボリン(leucovorin)、5'−アミノ−5'−デオキシチミジン、酸素、カルボゲン(carbogen)、赤血球細胞 輸血、ペルフルオロカーボン (例えば、Fluosol−DA)、2、3−DPG、BW12C、カルシウムチャンネルブロッカー、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジン、及びL−BSOが含まれる。
本明細書中で記載した処置方法は、経口投与、経粘膜投与、口腔投与、鼻投与、吸入、非経口 投与、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、径皮投与、及び経腸投与によることができる。
癌の例
Her−2関連の癌
Her−2疾患は、乳癌の一つのタイプである。増殖が攻撃的であることと、予後が悪いことに特徴付けられており、腫瘍細胞中のHER2(ヒトの上皮成長因子受容体−2)と呼ばれている遺伝子が過剰な数存在することによって引き起こされる。本明細書中で開示されるPARP阻害剤と組み合わせて使用することができる治療剤は、ヘルセプチンのようなHer−2抗体、抗ホルモン剤(例えば、選択的エストロゲン受容体のモジュレーター受容体(SERM)タモキシフェン)、化学療法及び放射線治療、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストラゾール、レトロゾール及びエキセメスタン)及び抗−エストロゲン剤(例えば、フルベストラント(ファスロデックス(Faslodex))を含むが、それらに限定されない。
Her−2関連の癌
Her−2疾患は、乳癌の一つのタイプである。増殖が攻撃的であることと、予後が悪いことに特徴付けられており、腫瘍細胞中のHER2(ヒトの上皮成長因子受容体−2)と呼ばれている遺伝子が過剰な数存在することによって引き起こされる。本明細書中で開示されるPARP阻害剤と組み合わせて使用することができる治療剤は、ヘルセプチンのようなHer−2抗体、抗ホルモン剤(例えば、選択的エストロゲン受容体のモジュレーター受容体(SERM)タモキシフェン)、化学療法及び放射線治療、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストラゾール、レトロゾール及びエキセメスタン)及び抗−エストロゲン剤(例えば、フルベストラント(ファスロデックス(Faslodex))を含むが、それらに限定されない。
乳癌
本発明のいくつかの実施態様では、乳癌を処置する方法であって、有効な量のベンゾピロン化合物と一つ又はそれより多い抗腫瘍剤との組み合わせを投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明のいくつかの実施態様では、乳癌を処置する方法であって、有効な量のベンゾピロン化合物と一つ又はそれより多い抗腫瘍剤との組み合わせを投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明によって提供される方法によって処置されうるいくつかの型の乳癌が存在する。非浸潤性小葉癌(イン・サイチュ)及び非浸潤性乳管癌(イン・サイチュ)は、それぞれ、小葉及び乳管で進行してきた乳癌であるが、乳房を取り囲んでいる脂肪組織又は体の他の領域まで広がらなかった。浸潤性(又は侵略的)の小葉及び乳管の癌は、それぞれ、小葉及び乳管で進行してきた癌であり、乳房の脂肪組織及び/又は体のたの部分まで広がっていた。本発明によって提供される方法による処置から利益を得るであろう乳癌の他の癌は、甲状腺髄様癌、粘液性腺癌、管状癌、及び炎症性乳癌である。
いくつかの実施態様では、本発明は、いわゆる“トリプルネガティブ(triple negative)”乳癌の処置を提供する。エストロゲン受容体(ER)及び/又はプロゲステロン受容体(PR)陽性(positivea tumor)腫瘍、HER2−増幅性腫瘍(ER2−amplified tumor)、及びER/PR/HER2−陰性腫瘍(negative tumor)のような、古典的にバイオマーカーによって認証されたいくつかのサブタイプの乳癌がある。こうした三つのサブタイプは、多くの乳癌の遺伝子発現プロファイリングによって再現性があるように認証されてきており、基底様サブタイプ発現プロファイル及び予後の悪さを示している。トリプルネガティブ乳癌は、ER/PR/HER2−陰性腫瘍によって特徴付けられている。
乳癌患者のための利用できる処置は、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法、内分泌治療、又はその組み合わせである。乳腺腫瘤摘出術及び乳房切除術が、乳癌患者に利用できる二つの可能性のある手術手法である。
乳癌は、一般的に、癌病巣を取り除くために手術の組み合わせ及び補充的治療(手術の後に残されている可能性のある癌細胞を攻撃するため)−放射線、化学療法又は両方−で処置する。乳癌は、ホルモン受容体(HRs)が存在するか、しないかによって広く分類されうる。ホルモン受容体陽性(HR+)癌は、女性ホルモン受容体−エストロゲン受容体(ER)又はプロゲステロン受容体(PR)の一つ又は両方によって特徴付けられている。ER+乳癌の場合の補助的治療は、タモキシフェン又はラロキシフェンのような選択的エストロン受容体モジュレーター(SERM)を用いる化学療法がしばしば含まれる。不幸にも、約70%の乳癌がER陽性である一方、HR陰性である残りの30%の乳癌は、SERMでの処置が適用できない。それ故、アントラサイクリン(単独又はタキサンと組み合わせて)での処置のような他の補助的な化学療法が、ER陰性乳癌に試されてきた。特に、いわゆるトリプルネガティブ転移性乳癌乳癌(即ち、ER陰性、PR陰性及びヒトの上皮成長因子受容体2(HER2)陰性である乳癌)は、標準的な処置では治りにくく、そしてSERM化学療法では、まったく手におえない。
化学療法は、抗腫瘍剤を使用し、癌細胞が増殖すること、侵略すること、転移すること、及び患者を死に至らしめることを防止する。いくつかの薬物は、乳癌を処置するのに利用されており、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、パクリタキセル、チオテパ、ミトキサントロン、ビンクリスチン又はその組み合わせのような細胞毒性薬物がある。内分泌治療は、残存する乳癌組織が、エンドクリン感受性(endocrine sensitivity)を維持する、有効な処置である可能性がある。この治療のために投与される薬剤には、タモキシフェン、酢酸メゲストロール、アミノグルチチミド、フルオキシメステロン、リュープロリド(leuprolide)、ゴセレリン、及びプレドニゾンが含まれる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法、及びエンドクリン治療とを組み合わせることによって、乳癌患者に利益のある効果を提供することができる。
卵巣癌
別の局面では、本発明は上皮性卵巣癌を含む卵巣癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。好ましくは、本発明は、次のものから選択される卵巣癌を処置する方法を提供する:卵巣における腺癌、及び卵巣から腹腔に移動した腺癌。手術、免疫療法、化学療法、ホルモン治療、放射線治療、又はその組み合わせが、卵巣癌に利用できるいくつかのか可能性のある処置である。いくつかの可能性のある手術手法には、腫瘍減量術、及び一側又は両側卵管卵巣摘出術(unilateral or bilateral oophorectomy)及び/又は一側又は両側卵管切除術(unilateral or bilateral salpigectomy)が含まれる。
別の局面では、本発明は上皮性卵巣癌を含む卵巣癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。好ましくは、本発明は、次のものから選択される卵巣癌を処置する方法を提供する:卵巣における腺癌、及び卵巣から腹腔に移動した腺癌。手術、免疫療法、化学療法、ホルモン治療、放射線治療、又はその組み合わせが、卵巣癌に利用できるいくつかのか可能性のある処置である。いくつかの可能性のある手術手法には、腫瘍減量術、及び一側又は両側卵管卵巣摘出術(unilateral or bilateral oophorectomy)及び/又は一側又は両側卵管切除術(unilateral or bilateral salpigectomy)が含まれる。
使用することができる抗癌性薬物には、シクロホスファミド、エトポシド、アルトレタミン、及びイホスファミドが含まれる。薬物タモキシフェンとのホルモン治療を使用して、その結果卵巣腫瘍を退縮することができる。放射線治療には、体外照射療法及び/又は体内照射療法がありうる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法、及びエンソクリン治療とを組み合わせることによって、卵巣癌患者に利益のある効果を提供することができる。
子宮頸癌
別の局面では、本発明は子宮頸癌、好ましくは、子宮頸部内皮の腺癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
別の局面では、本発明は子宮頸癌、好ましくは、子宮頸部内皮の腺癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
この癌には、二つの型が存在する:扁平上皮癌及び腺癌。前者は、すべて子宮頸癌の約80〜90%を構成し、そして頸部(膣に最も近い部分)及び子宮頸内膜(子宮に最も近い部分)が一緒になった場合に進展する。後者は、子宮頸内膜の粘液産生腺細胞(mucous−producing gland cell)で進展する。子宮頸癌には、こうしたものの双方の特徴を有しているものもあり、腺扁平上皮癌又は混合型線癌と呼ばれている。
子宮頸癌に利用できる主な処置には、手術、免疫療法、放射線治療及び化学療法がある。可能性のある手術オプションには、凍結手術、子宮摘出術、及び広汎性子宮全摘出術もある。子宮頸癌患者のための放射線治療には、体外照射療法、又は体内照射療法が含まれる。子宮頸癌を処置するために化学療法の一部として投与されうる抗癌性薬物には、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、マイトマイシン、イホスファミド、フルオロウラシル、エトポシド、メトトレキサート、及びその組み合わせが含まれる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与を手術、放射線治療、化学療法、又はその組み合わせることによって、子宮頸癌患者に利益のある効果を提供することができる。
前立腺癌
別の局面では、本発明は前立腺癌、好ましくは次のものから選択される前立腺癌を処置する方法を提供する:腺癌又は骨に移動した腺癌。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
前立腺癌は、尿道の最初の部分を取り囲んでいる男性の前立腺器官で進展する。この前立腺癌は、いくつかの細胞型がるが、99%の腫瘍は、精液を産出する働きをする腺細胞において進展する腺癌である。
別の局面では、本発明は前立腺癌、好ましくは次のものから選択される前立腺癌を処置する方法を提供する:腺癌又は骨に移動した腺癌。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
前立腺癌は、尿道の最初の部分を取り囲んでいる男性の前立腺器官で進展する。この前立腺癌は、いくつかの細胞型がるが、99%の腫瘍は、精液を産出する働きをする腺細胞において進展する腺癌である。
前立腺癌患者に利用できるいくつかの処置には、手術、免疫療法、放射線治療、凍結手術、ホルモン治療、及び化学療法がある。前立腺癌を処置する可能性のある外科的手法には、根治的恥骨後式前立腺摘除術(radical retropubic purostectomy)、会陰式前立腺摘除術(radical perineal prostectomy)、及び内視鏡的前立腺全摘出術が含まれる。いくつかの放射線治療オプションは、三次元原体照射法(three dimensional conformal radiation therapy)、強度変調放射線療法(intensity modulated radiation therapy)、及びコンフォーマル陽子ビーム照射療法(conformal proton beam irradiation therapy)を含む体外照射方法である。密封小線源療法(シード挿入(seed implantation)又は組織内放射線療法)もまた、前立腺癌の処置に利用できる方法である。凍結手術は、前立腺癌細胞を局限化して処置するのに使用される別の可能性のある方法である。
ホルモン治療は、またアンドロゲン遮断療法またはアンドロゲン抑制療法とも呼ばれ、前立腺癌を処置するのに使用することができる。この治療のいくつかの方法が、90%のアンドロゲンが製造される精巣をい取り除く精巣摘出術を含めて利用可能である。別の方法には、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アナログを投与するkじょとによって、アンドロゲンレベルを低下させる。利用できるLHRHアナログには、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンが含まれる。LHRHアンタゴニスト、例えば、アバレリックスもまた投与することができる。
体内のアンドロゲン活性を遮断する抗アンドロゲン剤を用いる処置は、別の利用できる治療でる。こうした薬剤には、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドが含まれる。この治療法は、通例、LHRHアナログ投与又は精巣摘出術と組み合わせる(これは、併用アンドロゲン遮断と称されている(CAB))。
化学療法は、前立腺癌腫瘍が前立腺の外に広がり、そしてホルモン処置が有効でない場合に、適切である。抗癌薬物には、例えば、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、ミトキサントロン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチンがり、そしてプレドニジンは、前立腺癌の増殖を遅延させ、症状を減少し、そして生活の質を改善するために投与することができる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法、ホルモン療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって、前立腺癌患者に利益のある効果を提供することができる。
化学療法は、前立腺癌腫瘍が前立腺の外に広がり、そしてホルモン処置が有効でない場合に、適切である。抗癌薬物には、例えば、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、ミトキサントロン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチンがり、そしてプレドニジンは、前立腺癌の増殖を遅延させ、症状を減少し、そして生活の質を改善するために投与することができる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法、ホルモン療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって、前立腺癌患者に利益のある効果を提供することができる。
膵臓癌
別の局面では、本発明は膵臓癌、好ましくは次のものから選択される膵臓癌を処置する方法を提供する:膵管組織内の類上皮癌及び膵管内の腺癌。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
別の局面では、本発明は膵臓癌、好ましくは次のものから選択される膵臓癌を処置する方法を提供する:膵管組織内の類上皮癌及び膵管内の腺癌。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
膵臓癌は、米国において成人の間で癌死の四番目の原因である。膵臓癌 治療において最も有望な薬物の一つは、DNA鎖内及び鎖間の付加物/架橋を形成し、そして高比率のDNA一本鎖切断を誘発するオキサリプラチン、有機白金分子である。しかしながら、ゲムシタビンとオキサリプラチンの併用は、ゲムシタビン単独と比較して顕著な利点を示さなかった。新規な薬剤及び薬物の併用が緊急に必要とされている。PARP−1は、一本鎖及び二本鎖の双方のDNA切断のDNA損傷センサーとして機能し、そしてDNA修復の調節を含む多くの細胞プロセスにおいてキーと成る役割を演じている。PARP−1は、また、大部分の膵臓癌組織及びヒト膵臓癌細胞株において恒常的に活性化する因子、NF−κBのプロモーター特異的転写コアクティベーター(promoter−specific transcriptional coactivator)として働く。この発明のいくつかの実施態様では、PARP−1阻害剤IIIgだけでの抗腫瘍性活性、及び膵臓癌細胞株においてオキサリプラチンと組み合わせての抗腫瘍活性及び膵臓癌正所性ヌードマウスモデルにおけるその治療有効性を述べている。
膵臓癌の最も普通の型は、腺癌であり、膵管の裏(lining)で起こる。膵臓癌の利用できる可能性のある処置は、手術、免疫療法、放射線治療、及び化学療法である。可能な外科的処置オプションには、膵体尾部又は全膵臓切除術(distalortotalpancreatectomy)及び膵頭十二指腸切除術(Whipple手法)が含まれる。
放射線治療もまた、膵臓癌患者にとってオプションであり、具体的には、体外照射(external beam radiation)があり、照射は体の外の機器によって腫瘍に焦点をあてている。別のオプションには、手術中に施される術中電子ビーム照射術がある。
膵臓癌患者を処置するのに化学療法も使用されうる。適切な抗癌薬物には、5−フルオロウラシル(5−FU)、マイトマイシン、イホスファミド、ドキソルビシン、ステプトゾシン、クロロゾトシン、及びその組み合わせが含まれる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法とを組み合わせることによって、膵臓癌患者に利益のある効果を提供することができる。
膀胱癌
別の局面では、本発明は膀胱癌、好ましくは泌尿器膀胱の移行細胞癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、ベンゾピロンを本明細書中で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて対象に投与することを含んでなる。
別の局面では、本発明は膀胱癌、好ましくは泌尿器膀胱の移行細胞癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、ベンゾピロンを本明細書中で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて対象に投与することを含んでなる。
膀胱癌は、尿路上皮性癌(移行細胞癌)又は膀胱の内側にある尿路上皮細胞腫瘍である。膀胱癌の中で、残っているケースには、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌である。尿路上皮性癌のいくつかのサブタイプは、それらが非侵略性であるか、侵略性であるか、及びそれらが、小突起性であるか、フラットであるかに左右される。非侵略性腫瘍は、尿路上皮、膀胱の最も内部層にあり、一方、侵略性腫瘍は、尿路上皮から膀胱の主要な筋肉壁のより深い層まで広がっている。侵略的な小突起のある尿路上皮癌は、細い指のような出っ張りであり、それは、膀胱の孔の中心に向かって枝分かれしており、そしてまた外側に増殖し、膀胱壁に入るようになる。非侵略的小突起尿路上皮腫瘍は、膀胱の中心にむかって増殖する。一方、非侵略的は、フラットな尿路上皮腫瘍(平坦状癌(flat carcinoma)イン・サイチュとも呼ばれている)は、膀胱の内部の孔部分に最も近い細胞層に限定されており、侵略的なフラットな尿路上皮癌は膀胱のより深い層、特に筋肉層を侵略する。
膀胱癌を処置するには、手術、放射線治療、免疫療法、化学療法、又はその組み合わせが適用されうる。いくつかの可能性のある外科的なオプションは、経尿道的摘除術、膀胱切除術、又は広汎性膀胱切除術がある。膀胱癌に対する放射線治療には、体外照射術及び密封小線源治療が含まれる。
免疫療法も、膀胱癌患者を処置するのに使用されうる別の方法である。通例、これは、膀胱内で行われ、これはカテーテルを介して膀胱内に直接処置剤を投与する。一つの方法は、Bacillus Calmete−Guerin (BCG)であり、結核ワクチン中で時々使用される細菌を、カテーテルを介して膀胱に直接与えられる。体は、細菌に対して免疫応答に高め、それによって癌細胞を攻撃し、死に至らしめる。
免疫療法の別の方法は、免疫応答をもモジュレートする、糖タンパク質、インターフェロンの投与である。インターフェロンアルファは、膀胱癌を処置するのにしばしば使用されている。
膀胱癌を処置するための化学療法剤において使用できる抗癌薬物には、例えば、チオテパ(thitepa)、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、イホスファミド、ゲムシタビン、又はその組み合わせが含まれる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、免疫療法、化学療法又はその組み合わせとを組みあわせることよって、膀胱癌患者に利益のある効果を提供することができる。
B−細胞リンパ腫
悪性(癌性)B−細胞リンパ球によって引き起こされる非ホジキンリンパ腫は、大きな集団(米国で約85%)の知られている型のリンパ腫を表す(他の二つの集団は、T−細胞リンパ腫と細胞型がナチュラルキラー細胞かまたは不明であるリンパ腫である)。細胞は、細胞と体に中で異物との相互作用の間でシグナル伝達している複合体に左右されているライフサイクル中で多くの変化を受ける。様々な型のリンパ腫または白血病がB−細胞のライフ9サイクル中に起きうる。
悪性(癌性)B−細胞リンパ球によって引き起こされる非ホジキンリンパ腫は、大きな集団(米国で約85%)の知られている型のリンパ腫を表す(他の二つの集団は、T−細胞リンパ腫と細胞型がナチュラルキラー細胞かまたは不明であるリンパ腫である)。細胞は、細胞と体に中で異物との相互作用の間でシグナル伝達している複合体に左右されているライフサイクル中で多くの変化を受ける。様々な型のリンパ腫または白血病がB−細胞のライフ9サイクル中に起きうる。
急性骨髄性白血病
別の局面では、本発明は急性骨髄性白血病(AML)、好ましくは、末梢血の急性前骨髄球性白血病を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
AMLは、骨髄中で始まるが、リンパ節、肝臓、脾臓、中枢神経系、及び精巣を含む体の他の部分に広がる。2、3週間以内に処置しない場合は、それは急速に進展し、致命的となりうる深刻な意味がある。AMLは、再製および蓄積し続ける、骨髄細胞、通常、顆粒球又は単球が未発達であることによって特徴付けられる。
別の局面では、本発明は急性骨髄性白血病(AML)、好ましくは、末梢血の急性前骨髄球性白血病を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
AMLは、骨髄中で始まるが、リンパ節、肝臓、脾臓、中枢神経系、及び精巣を含む体の他の部分に広がる。2、3週間以内に処置しない場合は、それは急速に進展し、致命的となりうる深刻な意味がある。AMLは、再製および蓄積し続ける、骨髄細胞、通常、顆粒球又は単球が未発達であることによって特徴付けられる。
AMLは、免疫療法、放射線治療、化学療法、骨髄又は末梢血幹細胞移植、又はその組み合わせによって処置することができる。放射線治療は、体外照射を含むが、副作用を有するかもしれない。AMLを処置するのに使用されうる抗癌薬物には、シタラビン、アントラサイクリン、アントラセネジオン、アントラセンディオン、イダルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、チオグアニン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、又はその組み合わせが含まれる。
モノクローナル抗体治療が、AML患者を処置するのに使用することができる。体内の白血病細胞を殺す手段を提供するために、患者に投与する前に、小分子または放射性化学物が、こうした抗体に結合することができる。モノクローナル抗体、ゲムツズマブオゾガマイシン(AML細胞上でCD33に結合する)は、それまでの化学療法投与計画に耐えることができないAML患者を処置するのに使用することができる。骨髄または末梢血幹細胞は、AML患者を処置するのに使用することができる。いくつかの可能性のある移植手法は、同種間又は自己移植である。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法又は移植治療とを組み合わせることによってAML患者に利益のある効果を提供することができる。
本発明によって提供される方法によって処置さることもできる他の型の白血病があり、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、骨髄形成異常、及び骨髄増殖性疾患を含むが、これらに限定されない。
肺癌
別の局面では、本発明は肺癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
肺癌の最も普通の型は、非小細胞肺癌(NSCLC)であり、これは、およそ80〜85%の肺癌を占めており、そして扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞性未分化癌に分けられる。小細胞肺癌は、肺癌の15〜20%を占める。
別の局面では、本発明は肺癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
肺癌の最も普通の型は、非小細胞肺癌(NSCLC)であり、これは、およそ80〜85%の肺癌を占めており、そして扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞性未分化癌に分けられる。小細胞肺癌は、肺癌の15〜20%を占める。
肺癌の場合の処置オプションには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法、光線力学的治療法、又はその組み合わせが含まれる。肺癌の処置の可能性のある外科的オプションは、区域切除法又は楔状切除法、肺葉切除術、肺切除術がある。放射線治療には、体外照射又は密封小線源治療がありうる。
肺癌を処置する化学療法中でに使用することができるいくつかの抗癌薬物には、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド(etoposde)、ビンブラスチン、ゲフィチニブ、イホスファミド、メトトレキサート、又はその組み合わせが含まれる。光線力学的治療法(PDT)は、肺癌患者を処置するのに使用することができる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法又は光線力学的治療法とを組み合わせることによって肺癌患者に利益のある効果を提供することができる。
皮膚癌
別の局面では、本発明は皮膚癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
皮膚で始まるいくつかの型の癌がある。最も普通の型は、基底細胞癌及び扁平上皮細胞癌であり、これは非メラノーマ皮膚癌である。日光角化症は、時々扁平上皮細胞癌に進展する皮膚の状態である。非メラノーマ皮膚癌は、まれに体の他の部分に広がる。黒色腫は、最もまれな形の皮膚癌であり、近くの組織を侵略する可能性がより高く、そして体の他の部分に広がる。様々な種類の治療、手術、放射線治療、化学療法及び光線力学的治療を含めて、非黒色腫及びメラノーマ皮膚癌及び日光角化症で適用可能である。皮膚癌の処置のいくつかの可能性のある外科的オプションは、モース顕微鏡手術、単純縫縮術(simple excision)、電気乾固(electrodesiccation)及び掻爬術(curettage)、凍結手術、レーザー手術である。放射線治療は、体外照射又は密封小線源治療がありうる。臨床試験で試験されている処置の他の型は、生物学的治療又は免疫療法、化学免疫療法、フルオロウラシルを用いる局所用化学療法及び光線力学的治療法である。
別の局面では、本発明は皮膚癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
皮膚で始まるいくつかの型の癌がある。最も普通の型は、基底細胞癌及び扁平上皮細胞癌であり、これは非メラノーマ皮膚癌である。日光角化症は、時々扁平上皮細胞癌に進展する皮膚の状態である。非メラノーマ皮膚癌は、まれに体の他の部分に広がる。黒色腫は、最もまれな形の皮膚癌であり、近くの組織を侵略する可能性がより高く、そして体の他の部分に広がる。様々な種類の治療、手術、放射線治療、化学療法及び光線力学的治療を含めて、非黒色腫及びメラノーマ皮膚癌及び日光角化症で適用可能である。皮膚癌の処置のいくつかの可能性のある外科的オプションは、モース顕微鏡手術、単純縫縮術(simple excision)、電気乾固(electrodesiccation)及び掻爬術(curettage)、凍結手術、レーザー手術である。放射線治療は、体外照射又は密封小線源治療がありうる。臨床試験で試験されている処置の他の型は、生物学的治療又は免疫療法、化学免疫療法、フルオロウラシルを用いる局所用化学療法及び光線力学的治療法である。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法、光線力学的治療法又はその組み合わせとを組み合わせることによって、皮膚癌患者に利益のある効果を提供することができる。
眼癌、網膜芽細胞腫
別の局面では、本発明は眼網膜芽細胞腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
網膜芽細胞腫は、網膜の悪性腫瘍である。網膜芽細胞腫は、あらゆる年齢で起こるけれども、しばしば通常5歳より前の小児に起こる。この腫瘍は、片方のみ又は両方の眼でありうる。網膜芽細胞腫は、通例、眼に限定されており、体の近くの組織又は他の部分には広がらない。患者を治療し、視覚を維持しようと試みる処置のオプションには、眼球除去(眼を除去する手術)、放射線治療、凍結治療、光凝固術、免疫療法、温熱療法及び化学療法が含まれる。放射線治療は体外照射又は密封小線源治療がありうる。
別の局面では、本発明は眼網膜芽細胞腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
網膜芽細胞腫は、網膜の悪性腫瘍である。網膜芽細胞腫は、あらゆる年齢で起こるけれども、しばしば通常5歳より前の小児に起こる。この腫瘍は、片方のみ又は両方の眼でありうる。網膜芽細胞腫は、通例、眼に限定されており、体の近くの組織又は他の部分には広がらない。患者を治療し、視覚を維持しようと試みる処置のオプションには、眼球除去(眼を除去する手術)、放射線治療、凍結治療、光凝固術、免疫療法、温熱療法及び化学療法が含まれる。放射線治療は体外照射又は密封小線源治療がありうる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、凍結療法、光凝固術、温熱療法及び化学療法又はその組み合わせとを組み合わせることによって眼網膜芽細胞腫患者に利益のある効果を提供することができる。
眼癌、眼内悪性黒色腫
別の局面では、本発明 は、眼内(眼) 黒色腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
眼内悪性黒色腫は、まれな癌であり、癌 細胞がブドウ膜と呼ばれる眼の部分に見出される疾患である。このブドウ膜は、虹彩、毛様体、及び絨毛を含む。眼内悪性黒色腫 は、中年である人に最もしばしば起こる。眼内悪性黒色腫 の処置には、手術、免疫療法、放射線治療及びレーザー治療が含まれる。手術は、眼内悪性黒色腫の最も普通の処置である。いくつかの可能性のある外科的オプションは、虹彩切除術、レーザー虹彩切開術(iridotrabeculectomy)、虹彩毛様体切除術、コロロイデクトミー(choroidectomy)、眼球除去及び眼窩内容切除術である。放射線治療は、体外照射又は密封小線源治療がありうる。レーザー療法には、腫瘍を破壊するための極めて強力な光ビーム、温熱療法又は光凝固がありうる。
別の局面では、本発明 は、眼内(眼) 黒色腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
眼内悪性黒色腫は、まれな癌であり、癌 細胞がブドウ膜と呼ばれる眼の部分に見出される疾患である。このブドウ膜は、虹彩、毛様体、及び絨毛を含む。眼内悪性黒色腫 は、中年である人に最もしばしば起こる。眼内悪性黒色腫 の処置には、手術、免疫療法、放射線治療及びレーザー治療が含まれる。手術は、眼内悪性黒色腫の最も普通の処置である。いくつかの可能性のある外科的オプションは、虹彩切除術、レーザー虹彩切開術(iridotrabeculectomy)、虹彩毛様体切除術、コロロイデクトミー(choroidectomy)、眼球除去及び眼窩内容切除術である。放射線治療は、体外照射又は密封小線源治療がありうる。レーザー療法には、腫瘍を破壊するための極めて強力な光ビーム、温熱療法又は光凝固がありうる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、レーザー療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって眼内悪性黒色腫患者に利益のある効果を提供することができる。
子宮内膜癌
別の局面では、本発明 は、子宮内膜癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
子宮内膜癌は、子宮内膜(子宮の内側裏)で始まる癌である。子宮及び子宮内膜の癌のいくつかの例には、腺癌、アデノアカンソーマ(adenoacanthomas) 、腺扁平上皮癌、(子宮体)漿液性腺癌(papillary serous adenocarcinomas)、明細胞腺癌 、子宮 肉腫(uterine sarcomas)、(子宮内膜)間質肉腫、悪性中はい葉性混合腫瘍(malignant mixed mesodermal tumors)、及び子宮肉腫(leiomyo sarcomas)が含まれるが、それらに限定されない。
別の局面では、本発明 は、子宮内膜癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
子宮内膜癌は、子宮内膜(子宮の内側裏)で始まる癌である。子宮及び子宮内膜の癌のいくつかの例には、腺癌、アデノアカンソーマ(adenoacanthomas) 、腺扁平上皮癌、(子宮体)漿液性腺癌(papillary serous adenocarcinomas)、明細胞腺癌 、子宮 肉腫(uterine sarcomas)、(子宮内膜)間質肉腫、悪性中はい葉性混合腫瘍(malignant mixed mesodermal tumors)、及び子宮肉腫(leiomyo sarcomas)が含まれるが、それらに限定されない。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、RNA治療、光線力学的療法、血管新生阻害療法、及び免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって子宮内膜癌患者に利益のある効果を提供することができる。
肝臓癌
別の局面では、本発明は原発性肝臓癌(肝臓で始まった癌)を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
原発性肝臓癌は、成人及び小児のいずれでも起こりうる。様々な種類の処置が原発性肝臓癌の患者に利用できる。こうしたものには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法及び経皮エタノール注入が含まれる。使用することができる手術の型は、凍結手術、肝部分切除術、肝切除術及び高周波アブレーション(radiofrequency ablation)である。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療、放射線増感剤又は放射標識抗体がありうる。他の種類の処置には、温熱療法及び免疫療法がある。
別の局面では、本発明は原発性肝臓癌(肝臓で始まった癌)を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
原発性肝臓癌は、成人及び小児のいずれでも起こりうる。様々な種類の処置が原発性肝臓癌の患者に利用できる。こうしたものには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法及び経皮エタノール注入が含まれる。使用することができる手術の型は、凍結手術、肝部分切除術、肝切除術及び高周波アブレーション(radiofrequency ablation)である。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療、放射線増感剤又は放射標識抗体がありうる。他の種類の処置には、温熱療法及び免疫療法がある。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法、経皮エタノール注入、温熱療法及び免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって肝臓癌患者に利益のある効果を提供することができる。
腎臓癌
別の局面では、本発明は腎臓癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
腎臓癌(腎臓細胞癌又は腎臓腺癌とも呼ばれる)は、腎臓の細管の裏に悪性の細胞が見出される疾患である。腎臓癌は、手術、放射線治療、化学療法及び免疫療法によって処置されうる。腎臓癌を処置するいくつかの可能性のある外科的オプションは、腎臓部分切除、単純切除、及び広汎腎臓切除がある。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療がありうる。幹細胞移植は、腎臓癌を処置するのに使用することができる。
別の局面では、本発明は腎臓癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
腎臓癌(腎臓細胞癌又は腎臓腺癌とも呼ばれる)は、腎臓の細管の裏に悪性の細胞が見出される疾患である。腎臓癌は、手術、放射線治療、化学療法及び免疫療法によって処置されうる。腎臓癌を処置するいくつかの可能性のある外科的オプションは、腎臓部分切除、単純切除、及び広汎腎臓切除がある。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療がありうる。幹細胞移植は、腎臓癌を処置するのに使用することができる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、化学療法、免疫療法及び幹細胞移植経皮又はその組み合わせとを組み合わせることによって腎臓癌患者に利益のある効果を提供することができる。
甲状腺癌
別の局面では、本発明は甲状腺癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
甲状腺癌は、癌(悪性の)細胞が甲状腺の組織で見いだされる疾患である。四つの主要な型の甲状腺癌は、乳頭状、小胞状、髄様(medullary)及び退形成(anaplastic)である。甲状腺癌は、手術、免疫療法、放射線治療、ホルモン治療及び化学療法によって処置できる。手術は、甲状腺癌最も普通の処置である。甲状腺癌の処置のためのいくつかの可能性のあるオプションには、はい葉切除(lobectomy)、全あるいは隣接甲状腺摘出術(near−total thyroidectomy)、全甲状腺摘出術及びリンパ節切除術がある。放射線治療には、体外照射又は放射性ヨードを含む液体の摂取を必要としうる。ホルモン治療は、癌細胞が増殖することを停止するためにホルモンを使用する。甲状腺癌を処置する際は、ホルモンを使用することができる。癌細胞を増殖させる他のホルモンを産生することを停止させるのに使用することができる。
別の局面では、本発明は甲状腺癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
甲状腺癌は、癌(悪性の)細胞が甲状腺の組織で見いだされる疾患である。四つの主要な型の甲状腺癌は、乳頭状、小胞状、髄様(medullary)及び退形成(anaplastic)である。甲状腺癌は、手術、免疫療法、放射線治療、ホルモン治療及び化学療法によって処置できる。手術は、甲状腺癌最も普通の処置である。甲状腺癌の処置のためのいくつかの可能性のあるオプションには、はい葉切除(lobectomy)、全あるいは隣接甲状腺摘出術(near−total thyroidectomy)、全甲状腺摘出術及びリンパ節切除術がある。放射線治療には、体外照射又は放射性ヨードを含む液体の摂取を必要としうる。ホルモン治療は、癌細胞が増殖することを停止するためにホルモンを使用する。甲状腺癌を処置する際は、ホルモンを使用することができる。癌細胞を増殖させる他のホルモンを産生することを停止させるのに使用することができる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、放射線治療、ホルモン療法及び化学療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって甲状腺癌患者に利益のある効果を提供することができる。
AIDS関連癌
AIDS関連リンパ腫
別の局面では、本発明はAIDS関連リンパ腫を処置する方法を提供する。この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。
AIDS関連リンパ腫は、後天性免疫不全症候群(AIDS)に罹患している患者のリンパ系に悪性の細胞が形成される疾患である。AIDSは、体の免疫系を攻撃し弱くする、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる。そうするとこの免疫系は、体を侵略する感染及び疾患と戦うことができない。HIV疾患に罹患している人々は、感染症、リンパ腫、及び他の種類の癌が進展する危険性が増大する。リンパ腫は、リンパ系の白血球を冒す癌である。リンパ腫は、二つの一般的な型に分けることができる:ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫。Boホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫の双方とも、AIDS患者に起こりうるが、非ホジキンリンパ腫がより起こる。AIDSに罹患しているヒトが非ホジキンリンパ腫に冒される場合、それを、AIDS−関連リンパ腫と呼んでいる。非ホジキンリンパ腫は、遅進性(増殖がゆっくりである)又は攻撃的(増殖が速い)でありうる。AIDS−関連リンパ腫は、通例攻撃的である。AIDS−関連リンパ腫の三つの主要な型は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、免疫芽球型B細胞リンパ腫及び小型非切れ込み核細胞リンパ腫である。
AIDS関連リンパ腫
別の局面では、本発明はAIDS関連リンパ腫を処置する方法を提供する。この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。
AIDS関連リンパ腫は、後天性免疫不全症候群(AIDS)に罹患している患者のリンパ系に悪性の細胞が形成される疾患である。AIDSは、体の免疫系を攻撃し弱くする、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる。そうするとこの免疫系は、体を侵略する感染及び疾患と戦うことができない。HIV疾患に罹患している人々は、感染症、リンパ腫、及び他の種類の癌が進展する危険性が増大する。リンパ腫は、リンパ系の白血球を冒す癌である。リンパ腫は、二つの一般的な型に分けることができる:ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫。Boホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫の双方とも、AIDS患者に起こりうるが、非ホジキンリンパ腫がより起こる。AIDSに罹患しているヒトが非ホジキンリンパ腫に冒される場合、それを、AIDS−関連リンパ腫と呼んでいる。非ホジキンリンパ腫は、遅進性(増殖がゆっくりである)又は攻撃的(増殖が速い)でありうる。AIDS−関連リンパ腫は、通例攻撃的である。AIDS−関連リンパ腫の三つの主要な型は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、免疫芽球型B細胞リンパ腫及び小型非切れ込み核細胞リンパ腫である。
AIDS関連リンパ腫の処置は、AIDSの処置と組み合わせる。AIDS患者は、弱い免疫系を有しており、そして処置は、更なるダメージを引き起こしうる。このため、AIDS関連リンパ腫の患者は、通例、AIDSに罹患していない患者と比較してより低い用量で処置される。高度に活性な抗レトロウイルス治療(HAART)は、HIVの進行を遅くするのに使用される。重篤でありうる感染症を防止し、処置する医薬もまた使用されている。AIDS関連リンパ腫は、化学療法、免疫療法、放射線治療及び幹細胞移植と共に高用量化学療法によって処置されうる。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療がありうる。AIDS関連リンパ腫は、モノクローナル抗体治療もよって処置しうる。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物と一つまたはそれより多い抗癌剤との組み合わせ投与、又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、又はその組み合わせとを組み合わせることによってAIDS関連リンパ腫患者に利益のある効果を提供することができる。
カポジ肉腫
別の局面では、本発明はカポジ肉腫を処置する方法を提供する。この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
カポジ肉腫は、細胞が口、鼻、及び肛門の裏側の皮膚又は粘膜の下の組織に見出される疾患である。古典的なカポジ肉腫は、普通、ユダヤ人、イタリア人、又は地中海人種(heritage)の年を取った人に起こる。この型のカポジ肉腫は、時々10から15年にわたってゆっくり進展する。カポジ肉腫は、免疫抑制剤を飲んでいる人々に起こりうる。後天性免疫不全症候群(AIDS)に罹患している患者のカポジ肉腫は、流行性のカポジ肉腫と呼ばれている。AIDSに罹患している患者のカポジ肉腫は、通常他の種類のカポジ肉腫と比較して速やかに広がり、しばしば、体の多くの部分で見出される。カポジ肉腫は、手術、化学療法、放射線治療及び免疫療法で処置されうる。体外照射療法は、カポジ肉腫の通例の処置である。カポジ肉腫を処置するいくつかの可能性のある外科的オプションは、局所切除術、電気乾燥(electrodeiccation)、掻爬術及び凍結である。
別の局面では、本発明はカポジ肉腫を処置する方法を提供する。この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
カポジ肉腫は、細胞が口、鼻、及び肛門の裏側の皮膚又は粘膜の下の組織に見出される疾患である。古典的なカポジ肉腫は、普通、ユダヤ人、イタリア人、又は地中海人種(heritage)の年を取った人に起こる。この型のカポジ肉腫は、時々10から15年にわたってゆっくり進展する。カポジ肉腫は、免疫抑制剤を飲んでいる人々に起こりうる。後天性免疫不全症候群(AIDS)に罹患している患者のカポジ肉腫は、流行性のカポジ肉腫と呼ばれている。AIDSに罹患している患者のカポジ肉腫は、通常他の種類のカポジ肉腫と比較して速やかに広がり、しばしば、体の多くの部分で見出される。カポジ肉腫は、手術、化学療法、放射線治療及び免疫療法で処置されうる。体外照射療法は、カポジ肉腫の通例の処置である。カポジ肉腫を処置するいくつかの可能性のある外科的オプションは、局所切除術、電気乾燥(electrodeiccation)、掻爬術及び凍結である。
本発明のこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と手術、化学療法、放射線治療、免疫療法又はその組み合わせとを組み合わせることによってカポジ肉腫患者に利益のある効果を提供することができる。
ウイルス誘発癌
別の局面では、本発明は、ウイルス誘発癌を処置する方法を提供する。いくつかの通例のウイルスは、特定の悪性化の病因おけるはっきりとしているか、あるいは可能性のある原因因子である。こうしたウイルスは、通例、潜伏しているか、あるいは頑固な感染症になりうるころはほとんどない。腫瘍形成は、おそらく感染された宿主におけるウイルス活性のレベルが高くなったことに繋がっており、大量のウイルス用量又は十分に発揮されない免疫制御を反映している。主要なウイルスによる悪性系には、肝炎ウイルスB(HBV)、肝炎ウイルスC(HCV)、及び肝細胞癌;ヒトのリンパ指向性ウイルス1型(lymphotropic virus−type 1)(HTLV−1)及び成人T−細胞白血病/リンパ腫;及びヒトのパピローマウイルス(HPV)及び子宮頸癌が含まれる。一般的に、こうした悪性化は、層比較的に若い頃に置き、通例、中年又はそれより早い時期にピークを迎える。
別の局面では、本発明は、ウイルス誘発癌を処置する方法を提供する。いくつかの通例のウイルスは、特定の悪性化の病因おけるはっきりとしているか、あるいは可能性のある原因因子である。こうしたウイルスは、通例、潜伏しているか、あるいは頑固な感染症になりうるころはほとんどない。腫瘍形成は、おそらく感染された宿主におけるウイルス活性のレベルが高くなったことに繋がっており、大量のウイルス用量又は十分に発揮されない免疫制御を反映している。主要なウイルスによる悪性系には、肝炎ウイルスB(HBV)、肝炎ウイルスC(HCV)、及び肝細胞癌;ヒトのリンパ指向性ウイルス1型(lymphotropic virus−type 1)(HTLV−1)及び成人T−細胞白血病/リンパ腫;及びヒトのパピローマウイルス(HPV)及び子宮頸癌が含まれる。一般的に、こうした悪性化は、層比較的に若い頃に置き、通例、中年又はそれより早い時期にピークを迎える。
ウイルス誘発肝細胞癌
HBV及びHCVと、肝細胞癌又は肝臓癌の因果関係は、実質的な疫学的証拠を解して確立している。両者とも、細胞死及びそれに続く再生を引き起こすことによって肝臓内の慢性的な複製を介しておきるものと思われる。様々な種類の処置が肝臓癌に罹患している患者に利用可能である。こうしたものには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法 及び経皮エタノール注入が含まれる。使用することができる手術の種類は、凍結手術、部分肝臓切除術、全肝臓切除術、及び高周波アブレーションがある。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療、放射線増感剤又は放射標識抗体がありうる。他の種類の処置には、温熱療法及び免疫療法がある。
HBV及びHCVと、肝細胞癌又は肝臓癌の因果関係は、実質的な疫学的証拠を解して確立している。両者とも、細胞死及びそれに続く再生を引き起こすことによって肝臓内の慢性的な複製を介しておきるものと思われる。様々な種類の処置が肝臓癌に罹患している患者に利用可能である。こうしたものには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法 及び経皮エタノール注入が含まれる。使用することができる手術の種類は、凍結手術、部分肝臓切除術、全肝臓切除術、及び高周波アブレーションがある。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療、放射線増感剤又は放射標識抗体がありうる。他の種類の処置には、温熱療法及び免疫療法がある。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物と一つ又はそれより多い抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、又はその組み合わせとを組み合わせることによってウイルス誘発肝細胞癌患者に利益のある効果を提供することができる。
ウイルス誘発成人T細胞白血病/リンパ腫
HTLV−1及び成人T細胞白血病(ATL)の間の関連は、確固として確立している。全世界で発見されている他の腫瘍発生ウイルスと異なって、地理的にかなり限定されており、主に日本南部、カリブ海地方、西及び中央アフリカ、太平洋南部諸島に見出されている。因果関係の証拠には、ATLキャリアのほとんどすべての場合にウイルスゲノムのモノクローナルインテグレーション(monoclonal integration)が含まれる。HTLV−1に関連する悪性の危険因子は、周産期感染症、高ウイルス量、男性であること(being male sex)であるように思われる。
HTLV−1及び成人T細胞白血病(ATL)の間の関連は、確固として確立している。全世界で発見されている他の腫瘍発生ウイルスと異なって、地理的にかなり限定されており、主に日本南部、カリブ海地方、西及び中央アフリカ、太平洋南部諸島に見出されている。因果関係の証拠には、ATLキャリアのほとんどすべての場合にウイルスゲノムのモノクローナルインテグレーション(monoclonal integration)が含まれる。HTLV−1に関連する悪性の危険因子は、周産期感染症、高ウイルス量、男性であること(being male sex)であるように思われる。
成人T細胞白血病は、血液及び骨髄の癌である。成人T細胞白血病/リンパ腫の標準的な処置は、放射線治療、免疫療法、及び化学療法である。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療がありうる。成人T細胞白血病/リンパ腫の他の処置方法には、免疫療法及び幹細胞移植と高用量化学療法が含まれる。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、化学療法、免疫療法、及び幹細胞移植と高用量化学療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって成人T細胞白血病患者に利益のある効果を提供することができる。
ウイルス誘発子宮頸癌(HPV)
ヒトのパピローマウイルスによる子宮頸部の感染が最も通常の子宮頸癌の原因である。しかしながら、HPV感染のすべての女性が子宮頸癌を発症するわけではない。子宮頸部に見られる癌の前に、子宮頸部の細胞は、形成障害(正常でない細胞が子宮頸部組織中に現れはじめる)として知られている変化を受ける。その後、癌 細胞は、増殖し、そして子宮頸部内深部及び周りの領域に広がり始める。子宮頸癌の標準的な処置は、手術、免疫療法、放射線治療及び化学療法である。使用できる手術の型は、円錐切除術、全子宮摘出術、両側卵管卵巣摘出術、広汎性子宮摘出術、骨盤内臓全摘出術、凍結手術、レーザー手術 及びループ型電気メスによる高周波切除術がある。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療がありうる。
ヒトのパピローマウイルスによる子宮頸部の感染が最も通常の子宮頸癌の原因である。しかしながら、HPV感染のすべての女性が子宮頸癌を発症するわけではない。子宮頸部に見られる癌の前に、子宮頸部の細胞は、形成障害(正常でない細胞が子宮頸部組織中に現れはじめる)として知られている変化を受ける。その後、癌 細胞は、増殖し、そして子宮頸部内深部及び周りの領域に広がり始める。子宮頸癌の標準的な処置は、手術、免疫療法、放射線治療及び化学療法である。使用できる手術の型は、円錐切除術、全子宮摘出術、両側卵管卵巣摘出術、広汎性子宮摘出術、骨盤内臓全摘出術、凍結手術、レーザー手術 及びループ型電気メスによる高周波切除術がある。放射線治療には、体外照射、密封小線源治療がありうる。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と化学療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによってウイルス誘発子宮頸癌患者に利益のある効果を提供することができる。
CNS癌
別の局面では、本発明は中枢神経系癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
別の局面では、本発明は中枢神経系癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
脳及び脊髄腫瘍は、中枢神経系(CNS)の主要な構成要素である頭骨又は骨脊柱内部に見出される組織の異常な増殖である。良性腫瘍は、癌性ではなく、悪性腫瘍は癌性である。このCNSは、堅い骨領域(即ち、頭骨及び脊柱)内に収容されており、良性であっても、悪性であっても、異常な増殖は、感覚組織に圧力を加え、そして機能を不全にしうる。脳又は脊髄に由来する腫瘍は、原発性腫瘍と呼ばれている。原発性腫瘍は、神経細胞を取り囲んでおり、そして支持している細胞の間で制御できない増殖によって引き起こされるのがたいていの場合である。少ない数の個体では、原発性腫瘍は、特定の遺伝子疾患(例えば、神経線維腫、結節性硬化症)から生じるか、又は放射線又は癌を引き起こす化学物に曝されたことから生じる。たいていの原発性腫瘍の原因は、なぞに包まれている。
脳又は脊柱腫瘍を診断する最初の試験は、神経学的検査である。特別の画像手法(コンピューター断層撮影、磁気共鳴映像、陽電子放射断層撮影)もまた、使用される。ラバラトリー試験には、EEG及び腰椎穿刺が含まれる。バイオプシー、外科的手法(組織サンプルは、疑わしい腫瘍から取る)は、腫瘍の型に関して医師の診断に役立つ。
腫瘍が生じると思われる細胞の種類にしたがって、腫瘍が分類される。成人の最も普通の原発性脳腫瘍は、血液脳関門を構成し、中枢神経系の栄養摂取に貢献している星状細胞と呼ばれる脳の細胞から生じる。こうした腫瘍は、グリオーマ(星細胞腫、退形成星細胞腫、又は多形神経膠芽腫)と呼ばれ、すべての原発性中枢神経計主要の65%を占める。腫瘍の中には、乏突起膠腫、脊髄髄内腫瘍の上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫(Schwannoma)及び髄芽腫があるが、これらには限定されない。
CNSの神経上皮腫瘍
星状細胞腫瘍、例えば、星状細胞腫; 退生 (悪性の)星状細胞腫、例えば、脳半球、間脳、眼、脳幹、小脳; 多形膠芽細胞腫; 網嚢腫性星状細胞腫、例えば、脂半球、間脳、眼、脳幹、小脳; 上衣下巨細胞 星状細胞腫;及び多態性黄色星状細胞腫。乏突起膠細胞腫瘍、例えば、乏突起膠細胞腫; 及び退生 (悪性の) 乏突起膠細胞腫。上衣細胞腫瘍、例えば、上皮腫; 退生上皮腫; 粘液乳頭上皮腫; 及び上衣下上皮腫。混合性神経膠腫、例えば、混合性乏星状細胞腫; 退生 (悪性の) 乏星状細胞腫; 及びその他の細胞腫 (例えば、上衣下星状細胞腫)。起始の不確定な 感覚上皮腫瘍、例えば、極性海綿芽細胞腫; 星状芽細胞腫;及び大脳神経膠腫症。脈絡叢の腫瘍、例えば、脈絡叢乳頭腫; 及び脈絡叢癌 (退生脈絡叢乳頭腫)。ニューロン及び混合性ニューロン神経膠腫瘍、例えば、神経節細胞腫; 小脳異形成性神経節細胞腫 (レールミットデュクロー病); 神経節膠腫; 退生 (悪性の) 神経節膠腫; 繊維形成性乳児神経節膠腫、例えば、繊維形成性乳児星状細胞腫; 中枢神経細胞腫; 胎性奇形感覚上皮腫瘍; 嗅覚神経芽細胞腫 (感覚神経芽細胞腫)。松果体実質腫瘍、例えば、松果体腫; 松果体芽細胞腫;及び混合性松果体腫/松果体芽細胞腫。神経細胞腫又は神経芽細胞腫を伴う腫瘍 (胚芽腫瘍)、例えば、髄上皮腫; 多能性分化を伴う初期神経外胚葉腫瘍、例えば、髄芽腫; 大脳初期神経外胚葉腫瘍; 神経芽細胞腫; 網膜芽細胞腫; 及び上衣芽細胞腫。
星状細胞腫瘍、例えば、星状細胞腫; 退生 (悪性の)星状細胞腫、例えば、脳半球、間脳、眼、脳幹、小脳; 多形膠芽細胞腫; 網嚢腫性星状細胞腫、例えば、脂半球、間脳、眼、脳幹、小脳; 上衣下巨細胞 星状細胞腫;及び多態性黄色星状細胞腫。乏突起膠細胞腫瘍、例えば、乏突起膠細胞腫; 及び退生 (悪性の) 乏突起膠細胞腫。上衣細胞腫瘍、例えば、上皮腫; 退生上皮腫; 粘液乳頭上皮腫; 及び上衣下上皮腫。混合性神経膠腫、例えば、混合性乏星状細胞腫; 退生 (悪性の) 乏星状細胞腫; 及びその他の細胞腫 (例えば、上衣下星状細胞腫)。起始の不確定な 感覚上皮腫瘍、例えば、極性海綿芽細胞腫; 星状芽細胞腫;及び大脳神経膠腫症。脈絡叢の腫瘍、例えば、脈絡叢乳頭腫; 及び脈絡叢癌 (退生脈絡叢乳頭腫)。ニューロン及び混合性ニューロン神経膠腫瘍、例えば、神経節細胞腫; 小脳異形成性神経節細胞腫 (レールミットデュクロー病); 神経節膠腫; 退生 (悪性の) 神経節膠腫; 繊維形成性乳児神経節膠腫、例えば、繊維形成性乳児星状細胞腫; 中枢神経細胞腫; 胎性奇形感覚上皮腫瘍; 嗅覚神経芽細胞腫 (感覚神経芽細胞腫)。松果体実質腫瘍、例えば、松果体腫; 松果体芽細胞腫;及び混合性松果体腫/松果体芽細胞腫。神経細胞腫又は神経芽細胞腫を伴う腫瘍 (胚芽腫瘍)、例えば、髄上皮腫; 多能性分化を伴う初期神経外胚葉腫瘍、例えば、髄芽腫; 大脳初期神経外胚葉腫瘍; 神経芽細胞腫; 網膜芽細胞腫; 及び上衣芽細胞腫。
その他のCNS新生物
トルコ鞍領域腫瘍、例えば、下垂体腺腫; 下垂体癌;及び頭蓋咽頭腫。造血腫瘍、例えば、原発性 悪性のリンパ腫; プラスマ細胞腫; 及び顆粒球肉腫。胚細胞腫瘍、例えば胚細胞腫; 胚癌; 卵黄嚢腫瘍 (内胚葉洞腫瘍); 絨毛癌; 奇形腫; 及び混合性 胚 細胞 腫。髄膜の腫瘍、例えば、髄膜腫; 異型髄膜腫;及び退生 (悪性の) 髄膜腫。髄膜の非髄膜腫瘍、例えば、良性の間葉; 悪性の間葉; 原発性 メラノサイト病変; 増血新生物; 及び不確定な組織発生腫瘍、例えば血管芽細胞腫(毛細血管血管芽細胞腫)。頭部及び脊髄神経の腫瘍、例えば神経線維腫 (神経鞘腫、神経鞘); 神経線維腫; 悪性の末梢神経鞘腫瘍 (悪性の神経線維腫)、例えば、類上皮、開散開葉又は上皮分化、及びメラニン性。部位からの局所伸展腫瘍; 例えば、パラガングリオーマ (非クロム親和性傍神経節腫); 脊索腫;
軟骨; 軟骨肉腫; 及び癌。転移性腫瘍、未分類腫瘍及び嚢胞及び腫瘍−様病変、例えば、ラトケ裂溝嚢胞類表皮腫; 類皮腫; 第三脳室のコロイド嚢胞; 腸性嚢胞; 神経膠嚢胞; 顆粒 細胞腫瘍 (分離腫、下垂体細胞腫); 視床下部ニューロン過誤腫; 鼻腔神経膠異所性;及び血漿 細胞 肉芽腫。
トルコ鞍領域腫瘍、例えば、下垂体腺腫; 下垂体癌;及び頭蓋咽頭腫。造血腫瘍、例えば、原発性 悪性のリンパ腫; プラスマ細胞腫; 及び顆粒球肉腫。胚細胞腫瘍、例えば胚細胞腫; 胚癌; 卵黄嚢腫瘍 (内胚葉洞腫瘍); 絨毛癌; 奇形腫; 及び混合性 胚 細胞 腫。髄膜の腫瘍、例えば、髄膜腫; 異型髄膜腫;及び退生 (悪性の) 髄膜腫。髄膜の非髄膜腫瘍、例えば、良性の間葉; 悪性の間葉; 原発性 メラノサイト病変; 増血新生物; 及び不確定な組織発生腫瘍、例えば血管芽細胞腫(毛細血管血管芽細胞腫)。頭部及び脊髄神経の腫瘍、例えば神経線維腫 (神経鞘腫、神経鞘); 神経線維腫; 悪性の末梢神経鞘腫瘍 (悪性の神経線維腫)、例えば、類上皮、開散開葉又は上皮分化、及びメラニン性。部位からの局所伸展腫瘍; 例えば、パラガングリオーマ (非クロム親和性傍神経節腫); 脊索腫;
軟骨; 軟骨肉腫; 及び癌。転移性腫瘍、未分類腫瘍及び嚢胞及び腫瘍−様病変、例えば、ラトケ裂溝嚢胞類表皮腫; 類皮腫; 第三脳室のコロイド嚢胞; 腸性嚢胞; 神経膠嚢胞; 顆粒 細胞腫瘍 (分離腫、下垂体細胞腫); 視床下部ニューロン過誤腫; 鼻腔神経膠異所性;及び血漿 細胞 肉芽腫。
利用可能な化学療法剤は、限定されるものではないが、アルキル化剤 例えばシクロホスファミド、イホスファミド(Ifosphamide)、メルファラン、クロラムブシル(Chlorambucil)、BCNU、CCNU、デカルバジン(Decarbazine)、プロカルバジン、ブスルファン、及びチオテパ; 代謝拮抗剤 例えば、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン (Gemzar(R))、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビン、及びクラドリビン(Cladribine); アントラサイクリン例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン及びミトキサントロン; 抗生物質 例えば ブレオマイシン; カンプトテシン例えばイリノテカン及びトポテカン; タキサン 例えば パクリタキセル 及びドセタキセル; 及び白金例えば シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン。
処置は、手術、放射線治療、免疫療法、温熱療法、遺伝子治療、RNA治療、化学療法、及び放射線と化学療法の組み合わせがある。医師は、また、CNS内の腫張を減少させるために、ステロイドを処方するかもしれない。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線療法、化学療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによってCNS癌患者に利益のある効果を提供することができる。
大腸癌(colon cancer)及び直腸癌
別の局面では、本発明は大腸・直腸癌(colorectal cancer)を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
大腸・直腸癌(colorectal cancers)は、大腸、直腸及び虫垂の癌性増殖を含む。多くの大腸・直腸癌は、大腸の腺腫様ポリープから発生すると考えられている。大腸・直腸癌は、消化管の裏の上皮細胞から発生する。特定のDNAシークエンスにおける遺伝性又は体細胞の突然変異(DNA複製又はDNA修復遺伝子、また、APC、K−Ras、NOD2及びp53遺伝子が含まれる)が、無制限の細胞分裂に導く。治療は、通常、手術によるが、多くの場合には、それに引き続いて、化学療法が行われる。Bacillus Calmette−Guerin(BCG)が、大腸・直腸癌の免疫療法の自己腫瘍細胞と混和するアジュバントとして研究されている。
別の局面では、本発明は大腸・直腸癌(colorectal cancer)を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
大腸・直腸癌(colorectal cancers)は、大腸、直腸及び虫垂の癌性増殖を含む。多くの大腸・直腸癌は、大腸の腺腫様ポリープから発生すると考えられている。大腸・直腸癌は、消化管の裏の上皮細胞から発生する。特定のDNAシークエンスにおける遺伝性又は体細胞の突然変異(DNA複製又はDNA修復遺伝子、また、APC、K−Ras、NOD2及びp53遺伝子が含まれる)が、無制限の細胞分裂に導く。治療は、通常、手術によるが、多くの場合には、それに引き続いて、化学療法が行われる。Bacillus Calmette−Guerin(BCG)が、大腸・直腸癌の免疫療法の自己腫瘍細胞と混和するアジュバントとして研究されている。
診断時に、転移性大腸・直腸癌(ステージIV)に罹患している20%以上の患者、このグループの最高25%までは、切除可能である可能性がある孤立性肝転移を有していた。結腸癌(colon cancer)及び肝臓への転移疾患患者は、一回の手術か、又は段階的手術のどちらかで処置されうる。これは、長時間にわたる外科手術への適合性、大腸又は肝臓切除を伴う予想される困難性、及び潜在的に複雑な肝臓手術を行う手術の好み(comfort)に左右される。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって結腸・直腸癌患者に利益のある効果を提供することができる。
胃癌
別の局面では、本発明は胃癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
胃癌(Stomach又はgastric cancer)は、胃のあらゆる部分に発生しえ、そして胃のすべて部分及び他の器官に進展しうる;特に食道及び小腸。胃癌の中では三つの型がある:リンパ腫、胃粘膜下腫瘍、及びカルチノイド腫瘍。リンパ腫は、時々胃壁中に見出される免疫系組織の癌である。胃粘膜下腫瘍腫瘍は、胃壁の組織から進展する。カルチノイド腫瘍は、胃のホルモン産生細胞の腫瘍である。細菌であるbacterium H. pyloriは、約80%以上の胃癌において主要な危険因子である。男性においてより起こる。胃癌の原因は、討論され続けられている。遺伝的及び環境(食事、タバコなど)との結びつきが、すべて役割を演じているものと考えられている。
別の局面では、本発明は胃癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
胃癌(Stomach又はgastric cancer)は、胃のあらゆる部分に発生しえ、そして胃のすべて部分及び他の器官に進展しうる;特に食道及び小腸。胃癌の中では三つの型がある:リンパ腫、胃粘膜下腫瘍、及びカルチノイド腫瘍。リンパ腫は、時々胃壁中に見出される免疫系組織の癌である。胃粘膜下腫瘍腫瘍は、胃壁の組織から進展する。カルチノイド腫瘍は、胃のホルモン産生細胞の腫瘍である。細菌であるbacterium H. pyloriは、約80%以上の胃癌において主要な危険因子である。男性においてより起こる。胃癌の原因は、討論され続けられている。遺伝的及び環境(食事、タバコなど)との結びつきが、すべて役割を演じているものと考えられている。
通常の処置に対するアプローチには、手術、免疫療法、化学療法、放射線治療、化学療法及び放射線治療の組み合わせ又は生物学的治療が含まれる。胃癌は、早期のステージ(広がらない前)で発見されない限り治療することは困難である。例えば、生物学的治療あるいは現存する使用している方法を改善する方法が臨床試験で検討されている。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって胃癌患者に利益のある効果を提供することができる。
胆嚢癌
別の局面では、本発明は胆嚢癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
胆嚢癌は、まれな癌であり、悪性の細胞が胆嚢の組織で発見される。胆嚢は、肝臓によって作られる脂肪を分解する液体である胆汁を保管している。胆嚢壁には、三つの組織の層がある:粘膜(最も内部の)層、筋(中間にある筋肉)層、及び漿膜(外側)層。これらの層の間には、支持・結合組織(supporting connective tissue)がある。原発性胆嚢癌は、最も内部の層から始まり、そしてそれが増殖するにつれて外の層に広がっていく。胆嚢癌は、それを手術によって除去しうる場合は、広がる前に発見された場合のみ治療できる。癌が広がってしまった場合は、症状及びこの疾患の合併症を制御することによって、緩和療法によって患者の生活の質を改善することができる。
別の局面では、本発明は胆嚢癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
胆嚢癌は、まれな癌であり、悪性の細胞が胆嚢の組織で発見される。胆嚢は、肝臓によって作られる脂肪を分解する液体である胆汁を保管している。胆嚢壁には、三つの組織の層がある:粘膜(最も内部の)層、筋(中間にある筋肉)層、及び漿膜(外側)層。これらの層の間には、支持・結合組織(supporting connective tissue)がある。原発性胆嚢癌は、最も内部の層から始まり、そしてそれが増殖するにつれて外の層に広がっていく。胆嚢癌は、それを手術によって除去しうる場合は、広がる前に発見された場合のみ治療できる。癌が広がってしまった場合は、症状及びこの疾患の合併症を制御することによって、緩和療法によって患者の生活の質を改善することができる。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって胆嚢癌患者に利益のある効果を提供することができる。
食道癌
別の局面では、本発明は食道癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
食道癌は、食道の悪性腫瘍である。種々のサブタイプがある。非常に少ない比率のもの(10%以下)は、平滑筋腫(平滑筋腫瘍)又は消化管間質腫瘍(GIST)である。悪性の腫瘍は、通常、腺癌、扁平上皮細胞癌、及び時々であるが、小−細胞癌である。後者は、多くの特性を小−細胞肺癌と分かち合っており、他の型と比較して化学療法に比較的感受性がある。
別の局面では、本発明は食道癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
食道癌は、食道の悪性腫瘍である。種々のサブタイプがある。非常に少ない比率のもの(10%以下)は、平滑筋腫(平滑筋腫瘍)又は消化管間質腫瘍(GIST)である。悪性の腫瘍は、通常、腺癌、扁平上皮細胞癌、及び時々であるが、小−細胞癌である。後者は、多くの特性を小−細胞肺癌と分かち合っており、他の型と比較して化学療法に比較的感受性がある。
小及び局在化された腫瘍は、治療意図で外科的に処置される。大きな腫瘍は、手術不可能である傾向があり、それ故治療できない;こうした増殖は、化学療法、放射線治療又はその二つの組み合わせを用いてまだ遅らせることができる。いくつかの場合には、化学療法及び放射線治療がこうした大きな腫瘍を手術可能にすることができる。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって食道癌患者に利益のある効果を提供することができる。
PNS癌
別の局面では、本発明はPNS癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
別の局面では、本発明はPNS癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
末梢神経系は、脳と脊髄から外にでている神経から枝分かれした神経から構成される。こうした神経は、CNSと体の各部分の間のコミュニケーションネットワークを形成する。
この末梢神経系は、更に体性神経系と自律神経系に再分類される。体性神経系は、皮膚及び筋肉に繋がる神経から構成され、意識活性に関与している。自律神経系は、CNSを心臓、胃及び腸のような内臓に連結させている神経から構成されている。これは無意識活性を仲介している。
この末梢神経系は、更に体性神経系と自律神経系に再分類される。体性神経系は、皮膚及び筋肉に繋がる神経から構成され、意識活性に関与している。自律神経系は、CNSを心臓、胃及び腸のような内臓に連結させている神経から構成されている。これは無意識活性を仲介している。
聴神経腫瘍は、バランス神経(balance nerve)から生じる良性の線維性増殖であり、また第8脳神経又は内耳神経と呼ばれている。こうした腫瘍は、悪性ではなく、それらは広がることはなく、又体の他の部分に転移することもないことを意味している。こうした腫瘍の位置は、頭骨の内部の深くにあり、生命を司る脳幹の脳センターに隣接している。腫瘍が大きくなるにつれて、それらは生命を司る機能に関係している周りの組織を含むことになる。大部分のケースの場合、これらの腫瘍は、長い期間にわたってゆっくり増殖する。
悪性末梢神経鞘腫 (MPNST) は、神経線維腫及び神経鞘腫のような良性の軟組織のカウンターパートである。これは、深部の軟組織で最もよく見られるものであり、通常は、神経幹のかなり近くに存在している。最もよく見られる部位には、坐骨神経、腕神経、及び腰仙骨神経が含まれる。最もよく見られる症状は、通例バイオプシーを刺激する疼痛である。これは、まれに、攻撃的であり、成人の三叉神経の感覚枝から生じる死にいたる眼窩の新生物である。悪性PNS腫瘍は、脳を含む神経に沿って広がり、そして臨床診断から5年以内にたいていの患者は死を迎える。このMPNSTは、類上皮細胞、間葉幹細胞又は腺で大きく三つのカテゴリーに分類することができる。MPNSTのいくつかには、限定されるものではないが、いかのものが含まれる。軟骨質分化を伴う皮下の、悪性の類上皮神経線維腫、線状の悪性の神経線維腫、神経周囲の分化を伴う悪性の末梢神経鞘腫瘍、杆状の特徴を有する皮膚類上皮の悪性の神経鞘腫瘍、表在神経鞘 MPNST、Triton腫瘍 (横紋筋芽細胞分化を伴うMPNST)、横紋筋芽細胞分化を伴う神経線維腫。多発性肉腫組織タイプを含む希小MPNST症例、特に骨肉腫、軟骨肉腫及び血管肉腫。これらは、ときには、軟組織の悪性間葉腫と区別し得ないことがあった。
PNS癌の他の型には、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、及び悪性の混合型Muellerian腫瘍が含まれるが、これらには限定されない。
処置には、手術、放射線治療、免疫療法、化学療法、及び放射線治療と化学療法との組み合わせがある。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによってPNS癌患者に利益のある効果を提供することができる。
頸及び首、口腔及び口咽頭癌
別の局面では、本発明は、唇、口腔、鼻腔、副鼻腔、咽頭、及び喉頭を含む頸及び首の癌の処置方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
別の局面では、本発明は、唇、口腔、鼻腔、副鼻腔、咽頭、及び喉頭を含む頸及び首の癌の処置方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽腔癌、中咽頭癌などのような癌は、手術、免疫療法、化学療法、化学療法と放射線治療の組み合わせで処置されてきた。トポイソメラーゼIIを阻害する腫瘍薬剤として、エトポシド及びアクチノマイシンDの二つが通常使用されているが、有用な濃度で血液脳関門を通過することができない。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって口腔及び口咽頭癌患者に利益のある効果を提供することができる。
精巣癌
別の局面では、本発明は、精巣癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
精巣癌は、通例、若年層において一つ又は二つの精巣において進展する癌である。この精巣癌は、生殖細胞として知られている特定の細胞中で進展する。男性に起こるこの二つの主な型の生殖細胞腫(GCTs)は、精上皮腫(60%)と非精上皮腫(40%)である。腫瘍は、またこの精巣を支持しており、そしてホルモンを産生している組織、又は小孔(stroma)でも生じる。第二の主要な型は、Leydig細胞腫瘍及びSertoli細胞腫瘍である。第二の精巣腫瘍は、他の器官で始まったものであり、次いで精巣に広がったものである。リンパ腫は、最も普通見られる精巣癌である。
別の局面では、本発明は、精巣癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
精巣癌は、通例、若年層において一つ又は二つの精巣において進展する癌である。この精巣癌は、生殖細胞として知られている特定の細胞中で進展する。男性に起こるこの二つの主な型の生殖細胞腫(GCTs)は、精上皮腫(60%)と非精上皮腫(40%)である。腫瘍は、またこの精巣を支持しており、そしてホルモンを産生している組織、又は小孔(stroma)でも生じる。第二の主要な型は、Leydig細胞腫瘍及びSertoli細胞腫瘍である。第二の精巣腫瘍は、他の器官で始まったものであり、次いで精巣に広がったものである。リンパ腫は、最も普通見られる精巣癌である。
処置に対する普通のアプローチには、手術、免疫療法、化学療法、放射線治療、化学療法と放射線治療の組み合わせ、又は生物学的治療が含まれる。いくつかの薬物が、通例、精巣癌を処置するために使用されている:Platinol(シスプラチン)、VepesidまたはVP−16(エトポシド)及びBlenoxane(ブレオマイシン硫酸塩)。加えてIfex(ifosamide)、Velban(ビンブラスチン硫酸塩)及び他のものが使用されうる。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、化学療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって精巣癌患者に利益のある効果を提供することができる。
胸腺癌
別の局面では、本発明は、胸腺癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
胸腺は、ヒトの胸の上部/前部に位置している小さな器官であり、のどの基底から心臓の前まで伸びている。胸腺には、二つの型の細胞が含まれており、それは、胸腺上皮細胞とリンパ球である。胸腺上皮細胞には、胸腺腫及び胸腺癌が生じる。胸腺腫は、胸腺の上皮細胞腫瘍であり、これは、非腫瘍性リンパ球によって広く浸潤しうるか、しない可能性もある。用語「胸腺癌(thymoma)」は、通例、上皮成分の明白な異型を示さない新生物を述べるのに使用される。明確に細胞学的に異型であること、そしてもはや胸腺に特異的でない組織学的な特徴を示す胸腺上皮細胞腫は、胸腺癌として知られている(またC型胸腺癌としても知られている)。リンパ球は、胸腺中にあるか又はリンパ節にあるかに関係なく、悪性であり、そしてホジキン疾患及び非ホジキン疾患と呼ばれる癌に進展する。胸腺は又よくは知られていないが、別のKulchitsky細胞と呼ばれている細胞、又は神経内分泌細胞を含んでいる(通常、あるホルモンを放出する)。こうした細胞には、カルチノイド又はカルチノイド腫と呼ばれている癌が生じ(これは、しばしば、同一のタイプのホルモンを放出する)、そして体のいたるところの内分泌細胞から生じる他の腫瘍と同様である。
別の局面では、本発明は、胸腺癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
胸腺は、ヒトの胸の上部/前部に位置している小さな器官であり、のどの基底から心臓の前まで伸びている。胸腺には、二つの型の細胞が含まれており、それは、胸腺上皮細胞とリンパ球である。胸腺上皮細胞には、胸腺腫及び胸腺癌が生じる。胸腺腫は、胸腺の上皮細胞腫瘍であり、これは、非腫瘍性リンパ球によって広く浸潤しうるか、しない可能性もある。用語「胸腺癌(thymoma)」は、通例、上皮成分の明白な異型を示さない新生物を述べるのに使用される。明確に細胞学的に異型であること、そしてもはや胸腺に特異的でない組織学的な特徴を示す胸腺上皮細胞腫は、胸腺癌として知られている(またC型胸腺癌としても知られている)。リンパ球は、胸腺中にあるか又はリンパ節にあるかに関係なく、悪性であり、そしてホジキン疾患及び非ホジキン疾患と呼ばれる癌に進展する。胸腺は又よくは知られていないが、別のKulchitsky細胞と呼ばれている細胞、又は神経内分泌細胞を含んでいる(通常、あるホルモンを放出する)。こうした細胞には、カルチノイド又はカルチノイド腫と呼ばれている癌が生じ(これは、しばしば、同一のタイプのホルモンを放出する)、そして体のいたるところの内分泌細胞から生じる他の腫瘍と同様である。
処置に対する普通のアプローチには、手術、免疫療法、化学療法、放射線治療、化学療法と放射線治療の組み合わせ、又は生物学的治療が含まれる。胸腺腫及び胸腺癌の処置に使用されてきた抗癌薬物には、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラチン、イホスファミド、及びコルチコステロイド(プレドニゾン)がある。こうした薬物は、しばしば、その効果を増強するために、組み合わせて与えられる。胸腺癌を処置するのに使用される組み合わせは、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシドとシクロホスファミドがあり、そしてシスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドとビンクリスチンの組み合わせである。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、化学療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって胸腺癌患者に利益のある効果を提供することができる。
尿道癌
別の局面では、本発明は、尿道癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
尿道癌は、女性にしばしば発生するまれな癌である。尿道の裏側の細胞で始まる、様々な型の尿道癌がある。こうした癌は、悪性である細胞の型で命名されている:扁平細胞腫は、最も見られる型の尿道癌である。これは、女性の膀胱の近くの尿道の部分、そして男性のペニス中の尿道裏の細胞中に形成される。移行上皮細胞癌は、女性の尿道口の近くの領域、そして男性の前立腺を通過する尿道の近くに形成される。男性及び女性の尿道の近くの腺中に腺腫を形成する。
尿道癌の処置は、癌のステージ及びそれが尿道のどこかに左右される;患者の性及び全身の健康度;及び今まさに癌と診断されのか、あるいは再発したものかによる。
別の局面では、本発明は、尿道癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
尿道癌は、女性にしばしば発生するまれな癌である。尿道の裏側の細胞で始まる、様々な型の尿道癌がある。こうした癌は、悪性である細胞の型で命名されている:扁平細胞腫は、最も見られる型の尿道癌である。これは、女性の膀胱の近くの尿道の部分、そして男性のペニス中の尿道裏の細胞中に形成される。移行上皮細胞癌は、女性の尿道口の近くの領域、そして男性の前立腺を通過する尿道の近くに形成される。男性及び女性の尿道の近くの腺中に腺腫を形成する。
尿道癌の処置は、癌のステージ及びそれが尿道のどこかに左右される;患者の性及び全身の健康度;及び今まさに癌と診断されのか、あるいは再発したものかによる。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって尿道癌患者に利益のある効果を提供することができる。
カポジ肉腫以外の肉腫
別の局面では、本発明は、カポジ肉腫以外の肉腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
肉腫には、それが生じている組織の種類に基づいて、いくつかのサブタイプがある。例えば、骨から生じる骨肉腫、軟骨から生じる軟骨肉腫及び平滑筋から生じる平滑筋肉腫がある。軟組織肉腫には、例えば、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、及び消化管間質腫瘍(GIST)が、最も普通であいり、子供より成人に見られる。骨肉腫には、例えば、骨肉腫及びユーイング肉腫が、最も普通であり、成人より子供に見られる。こうした腫瘍は、12〜25才の思春期及び若年層を攻撃するのが、最もよく見られる。源である組織に基づいて命名されいることに加えて、肉腫は、また例えば、低いグレード又は高いグレードのようにグレードが定められている。低いグレードの肉腫は、放射線治療又は化学療法が使用されているが、通例、時々、外科的に処置される。高いグレードの肉腫」は、化学療法を用いて処置するのがより頻繁に行われている。こうした腫瘍は、転移をより受けやすいので、こうした腫瘍は、より攻撃的に処置される。小児肉腫は、手術と化学療法の組み合わせでほとんどいつも処置されており、そして放射線照射もまたしばしば使用されている。小児肉腫が化学療法に感受性があることの認定は、患者の生存を劇的に改善することになった。
別の局面では、本発明は、カポジ肉腫以外の肉腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、この方法は、ベンゾピロン化合物だけを対象に投与することを含んでなる。他の実施態様では、この方法は、本発明で挙げられている一つ又はそれより多い抗腫瘍剤と組み合わせて、ベンゾピロン化合物を対象に投与することを含んでなる。
肉腫には、それが生じている組織の種類に基づいて、いくつかのサブタイプがある。例えば、骨から生じる骨肉腫、軟骨から生じる軟骨肉腫及び平滑筋から生じる平滑筋肉腫がある。軟組織肉腫には、例えば、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、及び消化管間質腫瘍(GIST)が、最も普通であいり、子供より成人に見られる。骨肉腫には、例えば、骨肉腫及びユーイング肉腫が、最も普通であり、成人より子供に見られる。こうした腫瘍は、12〜25才の思春期及び若年層を攻撃するのが、最もよく見られる。源である組織に基づいて命名されいることに加えて、肉腫は、また例えば、低いグレード又は高いグレードのようにグレードが定められている。低いグレードの肉腫は、放射線治療又は化学療法が使用されているが、通例、時々、外科的に処置される。高いグレードの肉腫」は、化学療法を用いて処置するのがより頻繁に行われている。こうした腫瘍は、転移をより受けやすいので、こうした腫瘍は、より攻撃的に処置される。小児肉腫は、手術と化学療法の組み合わせでほとんどいつも処置されており、そして放射線照射もまたしばしば使用されている。小児肉腫が化学療法に感受性があることの認定は、患者の生存を劇的に改善することになった。
膣癌
膣癌は、悪性の細胞が膣内に形成される疾患である。膣癌には、扁平細胞癌、腺癌、黒色腫及び肉腫がある。扁平細胞 膣癌は、ゆっくり広がり、そして通例、膣の近くにとどまっているが、肺及び肝臓に広がる可能性がある。腺癌は、腺(分泌)細胞に始まる。腺癌は、扁平細胞癌と比較して肺及びリンパ節に広がりやすい。
膣癌は、悪性の細胞が膣内に形成される疾患である。膣癌には、扁平細胞癌、腺癌、黒色腫及び肉腫がある。扁平細胞 膣癌は、ゆっくり広がり、そして通例、膣の近くにとどまっているが、肺及び肝臓に広がる可能性がある。腺癌は、腺(分泌)細胞に始まる。腺癌は、扁平細胞癌と比較して肺及びリンパ節に広がりやすい。
癌幹細胞:
この発明の方法及び組成物は、癌幹細胞に由来する癌を処置するのに使用することができる。癌幹細胞(CSCs)は、通常、幹細胞に関連する特徴を有する腫瘍及び血液学的癌内に見出されるがん細胞のサブ集団である。CSCsは、非腫瘍化であると考えられている大部分の癌細胞と対照的に、腫瘍化であると考えられている。CSCsは、自己複製及び多くの細胞型に分化することができることのような幹細胞特性を有している。CSCsは、また高周波で免疫不全のマウスで不均一な腫瘍を形成することもできる。CSCsは、はっきり識別できる集団としての腫瘍を固持し、そして新規な腫瘍を生じさせることによって再発及び転移を引き起こさせることが示唆されてきた。たいていのヒトの腫瘍は、今や癌幹細胞の特徴を示す細胞のサブ集団を含むことが示されてきた。癌の型には、白血病、乳癌、メラノーマ、肺癌、脳腫瘍、大腸癌、膵臓癌、及び卵巣癌が含まれるが、これらには限定されない。
この発明の方法及び組成物は、癌幹細胞に由来する癌を処置するのに使用することができる。癌幹細胞(CSCs)は、通常、幹細胞に関連する特徴を有する腫瘍及び血液学的癌内に見出されるがん細胞のサブ集団である。CSCsは、非腫瘍化であると考えられている大部分の癌細胞と対照的に、腫瘍化であると考えられている。CSCsは、自己複製及び多くの細胞型に分化することができることのような幹細胞特性を有している。CSCsは、また高周波で免疫不全のマウスで不均一な腫瘍を形成することもできる。CSCsは、はっきり識別できる集団としての腫瘍を固持し、そして新規な腫瘍を生じさせることによって再発及び転移を引き起こさせることが示唆されてきた。たいていのヒトの腫瘍は、今や癌幹細胞の特徴を示す細胞のサブ集団を含むことが示されてきた。癌の型には、白血病、乳癌、メラノーマ、肺癌、脳腫瘍、大腸癌、膵臓癌、及び卵巣癌が含まれるが、これらには限定されない。
癌幹細胞の存在は、癌処置及び治療の点でいくつかの暗示を有している。正常な幹細胞は、それらが、薬物を排除する様々なポンプ(例えば、MDR)を有しているので、当然の帰結として化学療法剤に抵抗性がある。幹細胞は、また、DNA修復タンパク質及びゆっくりとした率の細胞のターンオーバーを有している。癌幹細胞は、正常な幹細胞の突然変異したカウンターパートであるので、それらが、様々な治療を乗り切ることを可能にする同様な機能を有しうる。癌幹細胞を選択的に標的とすることによって、攻撃的な腫瘍に罹患している患者を処置することが可能となるであろう。癌幹細胞及び癌幹細胞標的薬剤に関する参照は、次のものが含まれる:Trumpp A、Wiestler OD. Mechanisms of Disease: cancer stem cell−−targeting the evil twin. Nat Clin Pract Oncol. 2008 Jun;5(6):337−47. Epub 2008 Apr 22. Chumsri S, Burger AM. Cancer stem cell targeted agents: therapeutic approaches and consequences. Curr Opin Mol Ther. 2008 Aug;10(4):323−33。この両方とも引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。
本発明によって提供されるこの方法は、ベンゾピロン化合物の投与又はべンゾピロン化合物と抗腫瘍剤との組み合わせによる投与又はベンゾピロン化合物の投与と放射線治療、RNA療法、ナノ療法、遺伝子療法、免疫療法、又はその組み合わせとを組み合わせることによって癌患者に利益のある効果を提供することができる。
組み合わせ治療
本発明の一つの局面では、様々な処置投与計画を様々に組み合わせることを用いて癌を処置する方法を提供する。例えば、こうした組み合わせには、一つ又はそれより多いベンゾピロン化合物を、一つ又はそれより多い様々な抗新生物性の抗腫瘍剤、化学予防剤、及び/又は副作用制限剤と一緒にすることが含まれるが、これに限定されない。
本発明の一つの局面では、様々な処置投与計画を様々に組み合わせることを用いて癌を処置する方法を提供する。例えば、こうした組み合わせには、一つ又はそれより多いベンゾピロン化合物を、一つ又はそれより多い様々な抗新生物性の抗腫瘍剤、化学予防剤、及び/又は副作用制限剤と一緒にすることが含まれるが、これに限定されない。
抗新生物性化学療法剤
この発明において使用される適切な抗新生物性の抗腫瘍剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然抗新生物剤、ホルモン性抗新生物剤、血管新生阻害剤、分化剤、RNA阻害剤、抗体又は免疫治療剤、遺伝子治療剤、小分子酵素阻害剤、生物学的応答調節物質、及び抗転移剤が含まれるが、これらに限定されない。
この発明において使用される適切な抗新生物性の抗腫瘍剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然抗新生物剤、ホルモン性抗新生物剤、血管新生阻害剤、分化剤、RNA阻害剤、抗体又は免疫治療剤、遺伝子治療剤、小分子酵素阻害剤、生物学的応答調節物質、及び抗転移剤が含まれるが、これらに限定されない。
アルキル化剤
アルキル化剤は、癌細胞のDNAのようなマクロ分子をアルキル化することを介して作用するものとして知られ、通例、強力な求電子剤である。この活性によって、DNA合成及び細胞分裂が中断されうる。本明細書中で使用するの適するアルキル化剤の例には、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、メクロレタミン・塩酸塩、メルファラン、及びウラシロマスタードを含む、ナイトロジェンマスタード及びそのアナログ及び誘導体、及びウラシルマスタードが含まれる。他の例には、アルキル化剤含まれるアルキルスルホネート(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、及びストレプトゾシン)、トリアゼン類(例えば、ダカルバジン及びテモゾロミド)、エチレンジアミン/メチルメラミン類(例えば、アルトレタミン及びチオテパ)、及びメチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)が含まれる。アルキル化剤群の中には、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンを含むアルキル化−様白金−含有薬物(alkylating−like platinum−containing drug)が含まれる。
アルキル化剤は、癌細胞のDNAのようなマクロ分子をアルキル化することを介して作用するものとして知られ、通例、強力な求電子剤である。この活性によって、DNA合成及び細胞分裂が中断されうる。本明細書中で使用するの適するアルキル化剤の例には、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、メクロレタミン・塩酸塩、メルファラン、及びウラシロマスタードを含む、ナイトロジェンマスタード及びそのアナログ及び誘導体、及びウラシルマスタードが含まれる。他の例には、アルキル化剤含まれるアルキルスルホネート(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、及びストレプトゾシン)、トリアゼン類(例えば、ダカルバジン及びテモゾロミド)、エチレンジアミン/メチルメラミン類(例えば、アルトレタミン及びチオテパ)、及びメチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)が含まれる。アルキル化剤群の中には、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンを含むアルキル化−様白金−含有薬物(alkylating−like platinum−containing drug)が含まれる。
代謝拮抗剤
抗代謝抗新生物性の抗腫瘍剤は、天然代謝物に構造的に類似しており、そして核酸及びタンパク質の合成のような癌細胞の正常な代謝プロセスに関与している。これらは、癌細胞の代謝プロセスを邪魔するほどに、天然代謝物とは十分異なる。この発明で使用される適切な抗代謝抗新生物性の抗腫瘍剤は、それらが影響を及ぼす代謝プロセスによって分類することができ、そして葉酸、ピリミジン、プリン、及びシチジンのアナログ及び誘導体を含むことができるが、それらに限定されない。本明細書中で使用に適する薬剤の中で葉酸系のメンバーには、メトトレキサート(アメトプテリン)、プリメトキセド及びそのアナログ及び誘導体が含まれるが、それらには限定されない。本明細書中で使用に適するピリミジン剤には、シタラビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル(5−フルオロウラシル)、カペチタビン、ゲムシタビン、及びそのアンログ及び誘導体が含まれるが、それらに限定されない。本明細書中で使用に適するピリミジン剤には、に限定されない、メルカプトプリン(6−メルカプトプリン)、ペントスタチン、チオグアニン、クラドリビン、及びそのアナログ及び誘導体が含まれるが、それらに限定されない。本明細書中で使用に適するシチジンは、シタラビン(cytosine arabinodside)、azacitidine (5−azacytidine)及びそのアナログ及び誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
抗代謝抗新生物性の抗腫瘍剤は、天然代謝物に構造的に類似しており、そして核酸及びタンパク質の合成のような癌細胞の正常な代謝プロセスに関与している。これらは、癌細胞の代謝プロセスを邪魔するほどに、天然代謝物とは十分異なる。この発明で使用される適切な抗代謝抗新生物性の抗腫瘍剤は、それらが影響を及ぼす代謝プロセスによって分類することができ、そして葉酸、ピリミジン、プリン、及びシチジンのアナログ及び誘導体を含むことができるが、それらに限定されない。本明細書中で使用に適する薬剤の中で葉酸系のメンバーには、メトトレキサート(アメトプテリン)、プリメトキセド及びそのアナログ及び誘導体が含まれるが、それらには限定されない。本明細書中で使用に適するピリミジン剤には、シタラビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル(5−フルオロウラシル)、カペチタビン、ゲムシタビン、及びそのアンログ及び誘導体が含まれるが、それらに限定されない。本明細書中で使用に適するピリミジン剤には、に限定されない、メルカプトプリン(6−メルカプトプリン)、ペントスタチン、チオグアニン、クラドリビン、及びそのアナログ及び誘導体が含まれるが、それらに限定されない。本明細書中で使用に適するシチジンは、シタラビン(cytosine arabinodside)、azacitidine (5−azacytidine)及びそのアナログ及び誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
天然抗悪性腫瘍剤
天然抗悪性腫瘍剤には、有糸分裂阻害剤、抗生物質抗悪性腫瘍剤、カンプテシンアナログ、及び酵素が含まれル。本明細書で使用される適切な有糸分裂阻害剤は、これには限定されないが、ビンカアルカロイド、例えば、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びそのアナログ及び誘導体が含まれる。それらにはマダカスカルツルニチソウ植物から誘導され、通常、細胞のM期の周期特有のもので、癌細胞の微小管中でチューブリンと結合している。本命最初で使用する適切な他の有糸分裂阻害剤は、ポドフィロトキシンであり、それには、これらには限定されないが、エトポキシド、テニポキシド及びそれらのアナログ及び誘導体がある。これらの薬剤は細胞周期のG2及びS期(晩期)を結うろくに標的としている。
天然抗悪性腫瘍剤には、有糸分裂阻害剤、抗生物質抗悪性腫瘍剤、カンプテシンアナログ、及び酵素が含まれル。本明細書で使用される適切な有糸分裂阻害剤は、これには限定されないが、ビンカアルカロイド、例えば、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びそのアナログ及び誘導体が含まれる。それらにはマダカスカルツルニチソウ植物から誘導され、通常、細胞のM期の周期特有のもので、癌細胞の微小管中でチューブリンと結合している。本命最初で使用する適切な他の有糸分裂阻害剤は、ポドフィロトキシンであり、それには、これらには限定されないが、エトポキシド、テニポキシド及びそれらのアナログ及び誘導体がある。これらの薬剤は細胞周期のG2及びS期(晩期)を結うろくに標的としている。
天然抗悪性腫瘍剤には、また抗生物質こう悪性腫瘍剤が含まれる。抗生物質抗悪性腫瘍剤は、通常、がん細胞DNAとの相互作用を介して抗腫瘍特性を有する抗菌性薬剤である。本明細書で使用される適切な抗生物質抗悪性腫瘍剤は、これらには限定されないが、べロマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、イダルビエン、エピルビシン、マイトマイシン、ミトキシサントロン、ペントスタチン、プリカマイシン、及びそのアナログ及び誘導体がある。
天然抗悪性腫瘍剤類は、またカンプトテシンアナログ、及び誘導体が含まれ、それらは、本明細書で使用するのに好適であり、カンプトテシン、トポテカン、及びイリテカンが含まれる。これらの薬剤は、核酵素トポイソメラーゼIを標的とすることによって本質的に作用する。天然の抗悪性腫瘍剤の他の海軍は、酵素、L−アスパラギナーゼ及びその変形体である。L−アスパラギナーゼは循環アスパラギンがアスパラギン酸とアンモニアに加水分解するのを触媒することによってある種のがん細胞からL−アスパラギンを奪うことにより、作用する。
ホルモン抗悪性腫瘍剤
ホルモン抗悪性腫瘍剤は、前立腺組織、胸部組織、子宮内膜組織、卵巣組織、リンパ腫、及び白血病に伴うホルモン依存癌細胞に有力に作用する。こうした組織は、グルコチコイド、プロゲスチン、エストロゲン及びアンドロゲンのような種類の薬剤に応答又は依存している。アゴニスト又はアンタゴニストであるアナログ及び誘導体の双方が本明細書で腫瘍の処置に使用するのに適切である。本明細書で使用される適切なグルコチコイドアゴニスト/アンタゴニストの例は、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチコステロン、プレドニソン、ミフェプリストン(RU486)、そのアナログ及び誘導体である。本明細書で使用される適切なプロゲステロンアゴニスト/アンタゴニストの下位群の薬剤は、これらに限定されないが、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、メゲステロールアセタート、メフェプリストン(RU486)、ZK98299、そのアナログ及び誘導体である。本明細書で使用される適切なエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの下位群の薬剤は、これらに限定されないが、エストロゲン、タモキシフェン、トレミフェン、RU58668、SR16234、ZD164384、ZK191703、フルベストラント、そのアナログ及び誘導体である。エストロゲン生成を阻害する本明細書で使用される適切なアントロゲンアゴニスト/アンタゴニストの下位群の薬剤の例は、これらに限定されないが、、テストステロン、ジヒドロテストステロン、フルオキシメステロン、テストラクトン、テストステロンエナンテート、テストステロンプロピオナート、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト/アンタゴニスト(例えば、リュープロイド、ゴセリン、トリプトレリン、ブセレリン)、ジエチルスチルベストロール、アバレクス、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ビカルタミド、そのアナログ及び誘導体を含む。
ホルモン抗悪性腫瘍剤は、前立腺組織、胸部組織、子宮内膜組織、卵巣組織、リンパ腫、及び白血病に伴うホルモン依存癌細胞に有力に作用する。こうした組織は、グルコチコイド、プロゲスチン、エストロゲン及びアンドロゲンのような種類の薬剤に応答又は依存している。アゴニスト又はアンタゴニストであるアナログ及び誘導体の双方が本明細書で腫瘍の処置に使用するのに適切である。本明細書で使用される適切なグルコチコイドアゴニスト/アンタゴニストの例は、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチコステロン、プレドニソン、ミフェプリストン(RU486)、そのアナログ及び誘導体である。本明細書で使用される適切なプロゲステロンアゴニスト/アンタゴニストの下位群の薬剤は、これらに限定されないが、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、メゲステロールアセタート、メフェプリストン(RU486)、ZK98299、そのアナログ及び誘導体である。本明細書で使用される適切なエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの下位群の薬剤は、これらに限定されないが、エストロゲン、タモキシフェン、トレミフェン、RU58668、SR16234、ZD164384、ZK191703、フルベストラント、そのアナログ及び誘導体である。エストロゲン生成を阻害する本明細書で使用される適切なアントロゲンアゴニスト/アンタゴニストの下位群の薬剤の例は、これらに限定されないが、、テストステロン、ジヒドロテストステロン、フルオキシメステロン、テストラクトン、テストステロンエナンテート、テストステロンプロピオナート、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト/アンタゴニスト(例えば、リュープロイド、ゴセリン、トリプトレリン、ブセレリン)、ジエチルスチルベストロール、アバレクス、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ビカルタミド、そのアナログ及び誘導体を含む。
血管形成阻害剤
血管形成阻害剤は、腫瘍の血管新生を阻害することによって作用する。血管形成阻害剤は、小分子系、抗原剤、及びRNA機能を表てことする薬剤を含む広範インの薬剤を包含する。本明細書で使用される適切な血管形成阻害剤の例はそれらには限定されないが、テニビツマブ、ベバシツマブ、SU11248、PTK787、ZK222584、CEP−7055、アンジオザイム、ダルテパリン、サリドマイド、スラミン、CC−5013、コンブレタスタチンA4ホスファターゼ、LY317615、大豆イソフラビン、AE−941,インターフェロンアルファ、PTK787/2K222584、ZD6474、EMD121974、ZD6474,BAY543−9006、セレコキシブ、ハロフギノンハイドロブロミド、ベバンズマブ、その変形対又は誘導体を含む。
血管形成阻害剤は、腫瘍の血管新生を阻害することによって作用する。血管形成阻害剤は、小分子系、抗原剤、及びRNA機能を表てことする薬剤を含む広範インの薬剤を包含する。本明細書で使用される適切な血管形成阻害剤の例はそれらには限定されないが、テニビツマブ、ベバシツマブ、SU11248、PTK787、ZK222584、CEP−7055、アンジオザイム、ダルテパリン、サリドマイド、スラミン、CC−5013、コンブレタスタチンA4ホスファターゼ、LY317615、大豆イソフラビン、AE−941,インターフェロンアルファ、PTK787/2K222584、ZD6474、EMD121974、ZD6474,BAY543−9006、セレコキシブ、ハロフギノンハイドロブロミド、ベバンズマブ、その変形対又は誘導体を含む。
分化剤
分化剤は、癌細胞の分化を引き起こすメカニズムを介して腫瘍の増殖を阻害する。本明細書中で使用される適切な下位群の薬剤は、それらには限定されないが、ビタミンAアナログ、又はレチノイド、及びペルオキシゾーム増殖因子−活性化受容体アゴニスト(PPARs)を含む。本明細書で使用される適切なレチノイドは、それらに限定されないが、ビタミンA、ビタミンAアルデヒド(レチナール)、レチノイン酸、フェンレチニド、9−シス−レチノイド酸、13−シス−レチノイド酸、オール−トランスレチノイン酸、イソレチノイン酸、レチノールパルミタート、そのアナログ及び誘導体を含む。本明細書で使用される適切なPPARsのアゴニストは、これらに限定されないが、トログリタゾン、シグリタゾン、テサグリタザール、そのアナログ及び誘導体を含む。
分化剤は、癌細胞の分化を引き起こすメカニズムを介して腫瘍の増殖を阻害する。本明細書中で使用される適切な下位群の薬剤は、それらには限定されないが、ビタミンAアナログ、又はレチノイド、及びペルオキシゾーム増殖因子−活性化受容体アゴニスト(PPARs)を含む。本明細書で使用される適切なレチノイドは、それらに限定されないが、ビタミンA、ビタミンAアルデヒド(レチナール)、レチノイン酸、フェンレチニド、9−シス−レチノイド酸、13−シス−レチノイド酸、オール−トランスレチノイン酸、イソレチノイン酸、レチノールパルミタート、そのアナログ及び誘導体を含む。本明細書で使用される適切なPPARsのアゴニストは、これらに限定されないが、トログリタゾン、シグリタゾン、テサグリタザール、そのアナログ及び誘導体を含む。
抗体/免疫療法剤
抗体剤は、癌細胞中に発現する標的に選択的に結合して、標的に付随している細胞を死滅させるために、接合体を利用するか、又は癌細胞を破壊する体の免疫応答を誘発することができる。免疫療法剤は、ポリクローナル又はモノクローナル抗体を含むことができる。この抗体は、ヒト以外の動物(例えば、マウス)及びヒト構成要素を含むか、又はヒト全体を含むことができる(“ヒト化抗体”)。本明細書中で使用される適切なモノクローナル免疫療法剤は、これらには限定されないが、リツキシマブ、トシブツモマブ、イブリツモマブを含む(標的はCD−20タンパク質)。本明細書で使用される適切な例には、トラスツズマブ、エドレコロマブ、ババシミズマブ、セツキシマブ、カルチノエンブリオ抗原抗体、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、マパツムマブ、パニツムマブ、EMD72000、TheraCIMhR3、2C4、HGS−TR2J、及びHGS−ETR2を含む。
抗体剤は、癌細胞中に発現する標的に選択的に結合して、標的に付随している細胞を死滅させるために、接合体を利用するか、又は癌細胞を破壊する体の免疫応答を誘発することができる。免疫療法剤は、ポリクローナル又はモノクローナル抗体を含むことができる。この抗体は、ヒト以外の動物(例えば、マウス)及びヒト構成要素を含むか、又はヒト全体を含むことができる(“ヒト化抗体”)。本明細書中で使用される適切なモノクローナル免疫療法剤は、これらには限定されないが、リツキシマブ、トシブツモマブ、イブリツモマブを含む(標的はCD−20タンパク質)。本明細書で使用される適切な例には、トラスツズマブ、エドレコロマブ、ババシミズマブ、セツキシマブ、カルチノエンブリオ抗原抗体、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、マパツムマブ、パニツムマブ、EMD72000、TheraCIMhR3、2C4、HGS−TR2J、及びHGS−ETR2を含む。
遺伝子療法剤
遺伝子療法剤は、遺伝子のコピーを患者の細胞の特定の配列「に組み入れて、癌細胞及び非癌細胞の双方を標的にすることができる。遺伝子療法のゴールは変更した遺伝子を機能遺伝子と置き換えて、患者の癌に対する免疫応答を刺激し、癌細胞の化学療法に対する感受性を高め、“自殺”遺伝子を癌細胞に配置するか、又は血管新生を阻害することができる。遺伝子は、ウイルス、リポソーム、又は他の担体か、ベクターを用いて標的細胞に入れることができる。これは、遺伝子保持体組成物を、患者に直接注入するか、又は生体外で細胞を感染させて患者に戻すことにより行うことができる。こうした組成物はこの発明でで使用するのが好適である。
遺伝子療法剤は、遺伝子のコピーを患者の細胞の特定の配列「に組み入れて、癌細胞及び非癌細胞の双方を標的にすることができる。遺伝子療法のゴールは変更した遺伝子を機能遺伝子と置き換えて、患者の癌に対する免疫応答を刺激し、癌細胞の化学療法に対する感受性を高め、“自殺”遺伝子を癌細胞に配置するか、又は血管新生を阻害することができる。遺伝子は、ウイルス、リポソーム、又は他の担体か、ベクターを用いて標的細胞に入れることができる。これは、遺伝子保持体組成物を、患者に直接注入するか、又は生体外で細胞を感染させて患者に戻すことにより行うことができる。こうした組成物はこの発明でで使用するのが好適である。
ナノ療法
ナノメーターサイズの粒子は、個々の分子又は大きな固体からは得ることができない光学的、電子工学的及び構造的特性をゆする。腫瘍特性リガンド又はモノクローナル抗体のようなs表標的部分に結合すると、コノナノ粒子は、癌特定受容体、腫瘍抗原(バイオマーカー)及び腫瘍血管系を高い親和性と正確さで標的とすることに使用することができる。癌ナノ療法の形成及び製造工程は、US7179484, and article M. N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J. Leroux, Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated Lipid Nanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors, Pharmaceutical Research, 23(4), 2006に述べられており、そのすべては、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ナノメーターサイズの粒子は、個々の分子又は大きな固体からは得ることができない光学的、電子工学的及び構造的特性をゆする。腫瘍特性リガンド又はモノクローナル抗体のようなs表標的部分に結合すると、コノナノ粒子は、癌特定受容体、腫瘍抗原(バイオマーカー)及び腫瘍血管系を高い親和性と正確さで標的とすることに使用することができる。癌ナノ療法の形成及び製造工程は、US7179484, and article M. N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J. Leroux, Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated Lipid Nanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors, Pharmaceutical Research, 23(4), 2006に述べられており、そのすべては、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
RNA療法
RNAには、それらに限定されないが、siRNA、shRNA、microRNAが含まれるが、遺伝子発現を調節し、癌を処置することができる。2重鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖のオリゴヌクレオチド鎖が二本目のオリゴヌクレチド鎖に補足的であるように、二本の別々のオリゴヌクレオチドは、一般に二本の別のオリゴヌクレオチドから組み立てられる(例えば、siRNA)か、又は単一の分子がたたまれて二重鎖構造を形成する(例えば、shRNA又はショートヘアピンRNA)。当業者に知られているこれらの二重鎖ヌクレオチドは、すべてに共通機能を有し、その中で二重の各鎖は、異なるヌクレオチド配列であり、ここでは一つのヌクレオチド配列部位(ガイドシークエンス又はアンチセンスシークエンス)のみが標的ヌクレオチド配列部位相補性を有し、別の鎖(センスシークエンス)は、標的ヌクレイン酸配列に相同であるヌクレオチド配列を含む。
RNAには、それらに限定されないが、siRNA、shRNA、microRNAが含まれるが、遺伝子発現を調節し、癌を処置することができる。2重鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖のオリゴヌクレオチド鎖が二本目のオリゴヌクレチド鎖に補足的であるように、二本の別々のオリゴヌクレオチドは、一般に二本の別のオリゴヌクレオチドから組み立てられる(例えば、siRNA)か、又は単一の分子がたたまれて二重鎖構造を形成する(例えば、shRNA又はショートヘアピンRNA)。当業者に知られているこれらの二重鎖ヌクレオチドは、すべてに共通機能を有し、その中で二重の各鎖は、異なるヌクレオチド配列であり、ここでは一つのヌクレオチド配列部位(ガイドシークエンス又はアンチセンスシークエンス)のみが標的ヌクレオチド配列部位相補性を有し、別の鎖(センスシークエンス)は、標的ヌクレイン酸配列に相同であるヌクレオチド配列を含む。
MicroRNAs (miRNA)は、約21−23ヌクレオチドの長さの一本鎖RNA分子であり、遺伝子発現を調節する。miRNAは、タンパク質に翻訳されないDNAから転写された遺伝子によって暗号化され(非コード RNA);むしろそれらはpri−miRNAと呼ばれる一次転写からpre−miRNAと呼ばれる短幹ループこうぞうへ、そして最終的に機能をmiRNAへの方法成長したmiRNA分子は、一部分が一つまたはそれより多いメッセンジャーRNA(mRNA)分子に補足され、そしてその主な機能は、遺伝子発現を下方制御する。
薬剤を阻害する特定のRNAは癌表現型に関連するメッセンジャーRNA(“mRNA”)の発現又は転換を阻害するのに利用することができる。本明細書で使用される適切な効した薬剤の例は、それらに限定されないが、ショートインターフェアリングRNA(“siRNA”)、リボゾーム及びアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。本明細書で使用される適切なRNA阻害剤の特別の例は、それらに限定されないが、Cand5、Sirna−027、フォミビルセン(fomivirsen)、及びアンジオザイムを含む。
小分子酵素阻害剤
特定の小分子療法薬剤は、チロシンキナーゼ酵素活性、又は上皮成長因子受容体(“EGFR”)若しくは血管内皮増殖因子受容体(“VEGFR”)のような特定の細胞受容体の下流シグナル導入シグナルっを標的とすることができる。小分子療法によるこうした標的は抗癌効果となる。本明細書中で用いる適切なこうした薬剤の例には、それらには限定されないが、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ZD−6474、ソラフェニブ(BAY 43−9006)、ERB−569及びそのアナログ及び誘導体を含む。
特定の小分子療法薬剤は、チロシンキナーゼ酵素活性、又は上皮成長因子受容体(“EGFR”)若しくは血管内皮増殖因子受容体(“VEGFR”)のような特定の細胞受容体の下流シグナル導入シグナルっを標的とすることができる。小分子療法によるこうした標的は抗癌効果となる。本明細書中で用いる適切なこうした薬剤の例には、それらには限定されないが、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ZD−6474、ソラフェニブ(BAY 43−9006)、ERB−569及びそのアナログ及び誘導体を含む。
生物学的応答変更遺伝子
特定のタンパク質又は小分子剤は、直接的、間接的な抗腫瘍効果を解して抗癌治療に用いることができる。本明細書中で使用される適切な直接作用薬剤の例は、、これらには限定されないが、レチノイド及びレチノイド誘導体のような分化剤を含む。本明細書で使用される適切な間接作用薬剤は、それらには限定されないが、インターフェロン、インターロイキン、造血増殖因子(例えば、エリスロポイエチン)及び抗体(モノクローナル及びポリクローナル)を含む。
特定のタンパク質又は小分子剤は、直接的、間接的な抗腫瘍効果を解して抗癌治療に用いることができる。本明細書中で使用される適切な直接作用薬剤の例は、、これらには限定されないが、レチノイド及びレチノイド誘導体のような分化剤を含む。本明細書で使用される適切な間接作用薬剤は、それらには限定されないが、インターフェロン、インターロイキン、造血増殖因子(例えば、エリスロポイエチン)及び抗体(モノクローナル及びポリクローナル)を含む。
抗転移剤
癌細胞が最初の腫瘍部位から体の他の部位に広がる工程を、癌転移を呼ぶ。特定の薬剤は、抗転移特性を有し、癌細胞で広がることを阻害するように意図されている。本明細書で使用される適切なこうした薬剤の例は、これらには限定されないが、マリマスタット、ベバシズマブ、トラルズマブ、リルキシマブ、エルロチニブ、MM1−166、GRN163L、ハンターキラーペプチド、メタロプロティナーゼの組織阻害剤(TIMPs)、そのアナログ、誘導体及び変性体を含む。
癌細胞が最初の腫瘍部位から体の他の部位に広がる工程を、癌転移を呼ぶ。特定の薬剤は、抗転移特性を有し、癌細胞で広がることを阻害するように意図されている。本明細書で使用される適切なこうした薬剤の例は、これらには限定されないが、マリマスタット、ベバシズマブ、トラルズマブ、リルキシマブ、エルロチニブ、MM1−166、GRN163L、ハンターキラーペプチド、メタロプロティナーゼの組織阻害剤(TIMPs)、そのアナログ、誘導体及び変性体を含む。
化学予防剤
特定の薬剤は、癌の最初の発生を防ぐか、又は再発又は転移を防ぐために使用することができる。こうした化学予防剤をひとつ又はそれより多い他の抗癌剤(ベンゾピロン化合物を含む)と組み合わせて投与することは、癌の再発の処置及び予防の双方に作用することができる。本明細書で使用される適切な化学予防剤の例は、これらには限定されないが、次のものを含む。タモキシフェン、ラロキシフェン、チボロン、ビスホスファネート、イバドロネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール)、ルテナイジングホルモン放出アゴニスト(luteinizing hormone−releasing hormone agonists)、ゴセレリン、ビタミンA、レチナール、レチノイン酸、フェンレチニド、9−シス−レチノイド酸、13−シス−レチノイド酸、オール−トランスレチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイドtビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)、アスピリン、イブプロフェン、セロコキシブ、ポリフェノール、ポリフェノールE、緑茶抽出物、葉酸、グルカル酸、インターフェロン−アルファ、アネトールジチオレチオン、亜鉛、ピリドキシン、フィナステリド、ドキサゾシン、セレニウム、インドール−3−カルビナール、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、カロテノイド、ベータ−カロテン、リコペン、抗酸化剤、補酵素Q10、フラボノイド、ケルセチン、クルクミン、カテキン、エピガロカテキンガレート、N−アセチルシステイン、インドール−3−カルビノール、イノシトールヘキサホスフェート、イソフラビノン、グルカニックアシッド(glucanic acid)、ローズマリー、大豆、ソーパルメット、及びカルシウム。更にこの発明に使用に適した化学防止剤は、癌ワクチンである。これらは、ワクチン接種の標的となる全部又一部の癌細胞タイプでの患者の免疫を介して製造することができる。
特定の薬剤は、癌の最初の発生を防ぐか、又は再発又は転移を防ぐために使用することができる。こうした化学予防剤をひとつ又はそれより多い他の抗癌剤(ベンゾピロン化合物を含む)と組み合わせて投与することは、癌の再発の処置及び予防の双方に作用することができる。本明細書で使用される適切な化学予防剤の例は、これらには限定されないが、次のものを含む。タモキシフェン、ラロキシフェン、チボロン、ビスホスファネート、イバドロネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール)、ルテナイジングホルモン放出アゴニスト(luteinizing hormone−releasing hormone agonists)、ゴセレリン、ビタミンA、レチナール、レチノイン酸、フェンレチニド、9−シス−レチノイド酸、13−シス−レチノイド酸、オール−トランスレチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイドtビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)、アスピリン、イブプロフェン、セロコキシブ、ポリフェノール、ポリフェノールE、緑茶抽出物、葉酸、グルカル酸、インターフェロン−アルファ、アネトールジチオレチオン、亜鉛、ピリドキシン、フィナステリド、ドキサゾシン、セレニウム、インドール−3−カルビナール、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、カロテノイド、ベータ−カロテン、リコペン、抗酸化剤、補酵素Q10、フラボノイド、ケルセチン、クルクミン、カテキン、エピガロカテキンガレート、N−アセチルシステイン、インドール−3−カルビノール、イノシトールヘキサホスフェート、イソフラビノン、グルカニックアシッド(glucanic acid)、ローズマリー、大豆、ソーパルメット、及びカルシウム。更にこの発明に使用に適した化学防止剤は、癌ワクチンである。これらは、ワクチン接種の標的となる全部又一部の癌細胞タイプでの患者の免疫を介して製造することができる。
副作用制限剤
ベンゾピロン化合物のみで、又は他の悪性腫瘍化合物と組み合わせて行う癌の処置は、抗悪性腫瘍剤により生じる副作用を軽減することができる。本明細書で使用される適切なそうした薬剤は、それらに限定されないが、抗嘔吐剤、抗粘化剤、疼痛制御剤、感染防止剤、及び抗貧血/抗血小板減少症剤を含む。本明細書中で使用するのに適した抗嘔吐剤の例には、これらには限定されないが、5−ヒドロキシトリプタミン3受容体拮抗剤、メトクロパミド、ステロイド、ロラゼパム、オンダンセトロン、カンナビノイド、それらの類似体及び誘導体が含まれる。本明細書中で使用される抗粘化剤の例は、これらには限定されないが、パリフェルミン(ケラチサイト増殖因子)、グルカゴン様ペプチドにテズグルチド、L−グルタミンアミホスチン、及び線維芽細胞増殖因子20を含む。本明細書中で使用される疼痛制御剤の例は、これらには限定されないが、オピオイド、オピアート、及び非ステロイド抗炎症化合物を含む。本明細書で使用される適切な抗貧血剤の例は、これには限定されないが、5−ヒドロキシトリプタミン3受容体アンタゴニスト、メトクロプラミド、ステロイド、ロラゼパム、オンダンセトロン、カンナビノイド、その類似体及び誘導体を含む。 本明細書中で使用するのに適した抗粘化剤の例には、限定されるものではないが、パリフェルミン(ケラチノサイト成長因子)、グルカゴン様ペプチド−2、テドグルチド(teduglutide)、L−グルタミン、アミフォスチン(amifostin)、及び線維芽細胞成長因子20が含まれる。本明細書中で使用するのに適した疼痛制御剤の例には、限定されるものではないが、オピオイド、アヘン剤、及び非ステロイド系抗炎症化合物が含まれる。本明細書中で使用するのに適した感染を制御するのに使用される薬剤に例には、限定されるものではないが、抗菌剤例えばアミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、マクロライド、バンコマイシン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、スルホンアミド、ニトロフラントイン、それらの類似体及び誘導体が含まれる。本明細書中で使用するのに適した化学療法と組み合わせて貧血又は血小板減少症を処置し得る薬剤の例には、限定されるものではないが、エリスロポエチン及びトロンボポエチンが含まれる。
ベンゾピロン化合物のみで、又は他の悪性腫瘍化合物と組み合わせて行う癌の処置は、抗悪性腫瘍剤により生じる副作用を軽減することができる。本明細書で使用される適切なそうした薬剤は、それらに限定されないが、抗嘔吐剤、抗粘化剤、疼痛制御剤、感染防止剤、及び抗貧血/抗血小板減少症剤を含む。本明細書中で使用するのに適した抗嘔吐剤の例には、これらには限定されないが、5−ヒドロキシトリプタミン3受容体拮抗剤、メトクロパミド、ステロイド、ロラゼパム、オンダンセトロン、カンナビノイド、それらの類似体及び誘導体が含まれる。本明細書中で使用される抗粘化剤の例は、これらには限定されないが、パリフェルミン(ケラチサイト増殖因子)、グルカゴン様ペプチドにテズグルチド、L−グルタミンアミホスチン、及び線維芽細胞増殖因子20を含む。本明細書中で使用される疼痛制御剤の例は、これらには限定されないが、オピオイド、オピアート、及び非ステロイド抗炎症化合物を含む。本明細書で使用される適切な抗貧血剤の例は、これには限定されないが、5−ヒドロキシトリプタミン3受容体アンタゴニスト、メトクロプラミド、ステロイド、ロラゼパム、オンダンセトロン、カンナビノイド、その類似体及び誘導体を含む。 本明細書中で使用するのに適した抗粘化剤の例には、限定されるものではないが、パリフェルミン(ケラチノサイト成長因子)、グルカゴン様ペプチド−2、テドグルチド(teduglutide)、L−グルタミン、アミフォスチン(amifostin)、及び線維芽細胞成長因子20が含まれる。本明細書中で使用するのに適した疼痛制御剤の例には、限定されるものではないが、オピオイド、アヘン剤、及び非ステロイド系抗炎症化合物が含まれる。本明細書中で使用するのに適した感染を制御するのに使用される薬剤に例には、限定されるものではないが、抗菌剤例えばアミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、マクロライド、バンコマイシン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、スルホンアミド、ニトロフラントイン、それらの類似体及び誘導体が含まれる。本明細書中で使用するのに適した化学療法と組み合わせて貧血又は血小板減少症を処置し得る薬剤の例には、限定されるものではないが、エリスロポエチン及びトロンボポエチンが含まれる。
ベンゾピロン化合物及び本明細書中で述べられているその他の化合物と組み合わせて使用するためのいくつかの他の適当な治療法も利用可能である。例えば、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th ed. Brunton LL、Lazo JS、及びParker KL、ed. McGraw−Hill、New York、2006 を参照されたい。
製剤、投与ルート、及び有効な投与量
この発明の別の局面は、ベンゾピロン化合物を含んでなる医薬組成物の場合の製剤、投与ルートに関する。いくつかの実施態様では、この医薬組成物は、一つ又はそれより多いベンゾピロン化合物を含んでなる。他の実施態様では、この医薬組成物は、一つ又はそれより多いベンゾピロン化合物と一つ又はそれより多い抗新生物性抗腫瘍剤とを組み合わせることを含んでなる。こうした医薬組成物は、上記に詳細に述べられている方法で癌を処置するのに使用できる。
この発明の別の局面は、ベンゾピロン化合物を含んでなる医薬組成物の場合の製剤、投与ルートに関する。いくつかの実施態様では、この医薬組成物は、一つ又はそれより多いベンゾピロン化合物を含んでなる。他の実施態様では、この医薬組成物は、一つ又はそれより多いベンゾピロン化合物と一つ又はそれより多い抗新生物性抗腫瘍剤とを組み合わせることを含んでなる。こうした医薬組成物は、上記に詳細に述べられている方法で癌を処置するのに使用できる。
式IIの化合物、例えば、6−ニトロ−5−ヨード−ベンゾピロンが、インビボ投与のために提供されうる。ベンゾピロン形態か、又は薬学的に許容される塩のどちらかが、この発明において使用する製剤を開発する際に使用することができる。更に、いくつかの実施態様では、この化合物は、一つ又はそれより多い他の化合物と組み合わせるか、又は一つ又はそれより多い他の形態で使用することができる。例えば、製剤は、ベンゾピロン化合物と酸形態の両方を特定の比率で含むことができるが、それは、それぞれの相対的ポテンシー及び意図する適応症に左右される。この二つの形態は、同一の投与単位、例えば、一つのクリーム、座剤、錠剤、カプセル剤、又は飲料に溶解する粉末のパケットで、一緒に製剤化することができる;又はそれぞれの形態を、分離した単位、例えば、二つのクリーム、二つの座剤、二つの錠剤、二つのカプセル剤、一つの錠剤と錠剤を溶解するための一つの液体、粉末の一つのパケットと粉末を溶解するための液体などで製剤化することができる。
組成物では、ベンゾピロン化合物と別の活性な薬剤、例えば、抗新生物性抗腫瘍剤の組み合わせを含むことは、効果的である。二つの化合物及び/又は化合物の形態を、同一の投与単位、一つのクリーム、坐剤、錠剤、カプセル剤、又は飲料に溶解する粉末のパケットで、一緒に製剤化することができる;又はそれぞれの形態を分離した単位、例えば、二つのクリーム、座剤、錠剤、二つのカプセル剤、一つの錠剤と錠剤を溶解するための一つの液体、粉末の一つのパケットと粉末を溶解するための液体などで製剤化することができる。
“薬学的に許容される塩”という用語は、この発明で使用される化合物の生物学的効果及び特性を維持し、及び、生物学的あるいはそうでない場合、望ましくないことがないそうした塩を意味する。例えば、薬学的に許容される塩は、癌を処置する際に本発明の化合物の利益のある作用を妨げない。
代表的な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムイオンなどの無機イオンのものである。こうした塩は、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸を含む。加えて、この発明で使用される化合物がカルボキシ基又は他の酸性基を含んでいる場合、それは、無機酸又は有機酸との薬学的に許容される酸付加塩に変換することができる。適切な塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル−アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含む。
経口投与の場合、この化合物は、活性化合物を、当技術分野においてよく知られている薬学的に許容される担体と混合することによって容易に製剤化することができる。こうした担体は、本発明の化合物を、処置される患者によって経口摂取のために、咀嚼錠、ピル、ドラジェを含む錠剤、カプセル、口内錠(lozenges)、ハードキャンディ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末剤、懸濁液、エリキシル剤、ウエファーなどとして製剤化できる。こうした製剤は、固体希釈剤又は増量剤(filler)、滅菌水溶性媒体及び種々の非毒性有機溶媒を含む薬学的に許容される担体を含むことができる。一般的に、本発明のこの化合物は、所望の単位投与を提供するのに十分な量で、経口投与単位の全組成物の約0.5%、約5%、約10%、約20%、又は約30%〜約50%、約60%、約70%、約80%又は約90%(重量)の濃度レベルで含まれることになる。
水溶性懸濁液は、ベンゾピロン化合物を、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁剤(例えば、メチルセルロース)、湿潤剤(例えば、レシチン、リゾレシチン及び/又は長鎖脂肪族アルコール(long−chain fatty alcohol))、及び着色剤、保存剤、矯味矯臭剤などとと一緒に含むことができる。
いくつかの実施態様では、例えば、大きな親油性のモイエティの存在のため、この化合物を溶液とするために油又は非水性溶媒が必要とされる。あるいは、乳化液、懸濁液、又は他の製剤、例えば、リポソーム製剤が使用されうる。リポソーム製剤に関しては、状態を処理するためのリポソームを調製する任意の公知方法が使用される。例えば、Bangham et al., J. Mol. Biol, 23: 238−252 (1965) and Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci
75: 4194−4198 (1978)[引用によって本明細書中に組み込まれる]参照。リガンド(Ligands)も、また、リポソームに結合し、こうした組成物を、特定の作用部位に向けることができる。この発明の化合物は、また、食品、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシング、またはアイスクリームに組み込み、その結果、可溶化、投与、及び/又は所定の患者集団におけるコンプライアンスを容易にすることが可能である。
75: 4194−4198 (1978)[引用によって本明細書中に組み込まれる]参照。リガンド(Ligands)も、また、リポソームに結合し、こうした組成物を、特定の作用部位に向けることができる。この発明の化合物は、また、食品、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシング、またはアイスクリームに組み込み、その結果、可溶化、投与、及び/又は所定の患者集団におけるコンプライアンスを容易にすることが可能である。
経口使用の場合の医薬製剤は、固体の賦形剤として得て、場合により、その結果生じた混合物をすり砕き、そして顆粒の混合物を調製し、適切な補助剤を添加した後、所望により、錠剤又はドラジェコア(dragee cores)を得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類のような増量剤乳糖、;矯味矯臭成分、セルロース製剤、例えば、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉、イモ澱粉、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)などである。所望により、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、又は寒天、アルギン酸若しくはその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム)を加えることができる。この化合物は、また、徐放性製剤として製剤化することもできる。
ドラジェコアは、適切なコーティングを提供することができる。この目的のために、濃縮した糖溶液を用いることができ、これには、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーポポールゲル(carbopol gel)、ポリエチレングリコール、及び/又は酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。色素又は顔料を、識別又は様々な組み合わせの活性化合物用量を特徴づけるために錠剤またはドラジェコーティングに加えることができる。
経口で用いられうる医薬製剤は、ゼラチン製押し出しカプセル、及びゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールで作られたソフト、密封カプセルを含むことができる。押し出しカプセルは、活性成分を、乳糖のような増量剤、澱粉のような結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウム及び、場合により安定剤と混和して含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、適切な液体、例えば、油脂、液体パラフィン中で溶解又は懸濁してもよい。加えて、安定剤を加えることができる。経口投与のためのすべての製剤は、投与に適した投与であるべきである。
注入の場合、この発明の阻害剤は水溶性溶液、好ましく葉生理学的に適合性のアルバッファー、例えばハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理学的食塩水バッファー中で製剤化することができる。こうした組成物は、また一つ又はそれより多い賦形剤、例えば、保存剤、可溶化剤、増量剤、滑沢剤、安定剤、アルブミン、などを含めることができる。製剤化方法は、本技術分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, latest edition、Mack Publishing Co., Easton P に開示されている。こうした化合物は、粘膜を介して投与のため、バッカル投与のため、吸入による投与のため、非経口投与のため、経皮投与のため、及び直腸投与のために製剤化することができる。
前に述べられている製剤に加えて、この化合物は、また、デポ製剤として製剤化することもできる。こうした長時間作用する製剤は、注入又は経皮デリバリー(例えば、皮下的又は筋肉内)、筋肉内注射、又は経皮パッチによって投与することができる。即ち、例えば、この化合物は、適切な高分子又は疎水性物質(例えば、適用可能なオイル中のエマルションとして)又はイオン交換レジンを用いて、又はほんの少し水溶性誘導体、例えば、ほんの少し溶解する塩として製剤化することができる。
この発明で使用する適切な医薬組成物は、活性成分が有効な量で、即ち、本明細書に述べられている少なくとも一つの癌において治療的及び/又は予防的利益を達成するための有効な量で存在する組成物を含む。特定の適用のための実際の量は、状態又は処置される状態、患者の状態、製剤、及び投与ルート、並びに問う技術分野の当業者に知られている他のファクターに左右されるであろう。ベンゾピロン化合物の有効量の決定は、本明細書中の開示に照らして、当技術分野の当業者の能力の範囲内に十分あり、通常行われている最適化手法を用いて決定されることになる。
臨床的有効性
臨床的有効性は、当技術分野で知られているあらゆる方法によって判定することができる。あいくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物と抗新生物性抗腫瘍剤(例えば、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン)の組み合わせの臨床的有効性が、臨床効果指標(clinical benefit rate)(CBR)を測定することによって決定することができる。他の実施形態では、ベンゾピロン化合物の臨床的有効性は、臨床効果指標を測定することによって決定することができる。
臨床的有効性は、当技術分野で知られているあらゆる方法によって判定することができる。あいくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物と抗新生物性抗腫瘍剤(例えば、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン)の組み合わせの臨床的有効性が、臨床効果指標(clinical benefit rate)(CBR)を測定することによって決定することができる。他の実施形態では、ベンゾピロン化合物の臨床的有効性は、臨床効果指標を測定することによって決定することができる。
臨床効果指標は、治療が終わってから少なくとも6ヶ月の時点で、完全寛解(CR)にある患者のパーセンテージの合計、部分寛解(PR)にある患者の数、及び病態安定化(SD)を決定することによって測定される。この式を略記すれば、CBR=CR+PR+SD≧6ヶ月である。ゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせ療法の場合のCBRは、55%(Demols A、 et.al., British J. of Cancer、 vol. 94, 2006)である。すなわち、ベンゾピロンとのトリプル組み合わせ療法の場合(例えば、GEM、OX及び6−ニトロ−5−ヨード−ベンゾピロン)のCBRは、GEMとOXとのダブル組み合わせのそれに匹敵する。いくつかの実施態様では、トリプル組み合わせ療法の場合のCBRは、少なくとも約60%である。
本明細書中で開示されているいくつかの実施態様では、この方法は癌がPARPモジュレーターによって処置できるということをあらかじめ判定することを含む。いくつかのこうした方法は、患者の膵臓癌試料中のPARPレベルを特定化することを含み、この試料中のPARP発現のレベルがあらかじめ決定した値に比較してより大きいか否かを決定し、そしてPARP発現が前記のあらかじめ決定した値と比較して大きい場合は、一つ又はそれより多い抗腫瘍剤(例えば、OX及び/又はGEM)が一緒であるか、または一緒でない場合のベンゾピロン化合物との組み合わせを用いて患者を処置することになる。
腫瘍抑制遺伝子、乳癌抗原遺伝子(BRCA)1及びBRCA2における生物細胞系列変異は、乳癌及び卵巣癌のライフタイムリスクの増大を、それらに罹患している一人一人に劇的に予告することがわかってきた。いくつかの血球が、こうした変異に関連している三番目に最もよく見られる癌は膵臓癌であることを示してきた。BRCA1又はBRCA2遺伝子のどちらかの欠陥を受け継いでいる人々の膵臓腫瘍は、腫瘍細胞が損傷したDNAを修復する特異的な機構を失ったことにより起こる。BRCA1及びBRCA2は、均一な組み換えによるDNA二本鎖切断修復にとって重要であり、そしてこうした遺伝子の変異は、子宮及び他の癌に前もって仕向ける。PARPは、塩基除去修復、DNA一本鎖切断の修復における経路に関与している。BRCA1又はBRCA2機能不全は、細胞をPARP酵素活性阻害に対して敏感にし、その結果染色体不安定性、細胞周期停止及びそれに引き続くアポトーシス達する。インビボ検討によれば、腫瘍重量が顕著に減少し、PBS、ゲムシタビン又は3−ABAだけで処置した動物と比較して、PARP阻害剤 3−アミノベンズアミド(3−ABA)とゲムシタビンとの組み合わせ療法でヒトの膵臓癌細胞を接種の後40日まで生存が増大したことが示されてきた(Dietmar A, et.al, Journal of gastroenterology and hepatology, 2007, vol. 22)。
PARP阻害剤は、この形態のDNA修復がない場合に細胞を殺す;従って、BRCA欠陥腫瘍細胞及び他の同様な腫瘍細胞を殺すのに有効である。正常細胞は、それらが依然としてDNA修復機構を有しているので影響を受けることはありえない。この処置は、また、BRCA欠陥癌のように挙動する他の形態の子宮癌にも適用可能かもしれない。通例、子宮癌患者は、腫瘍細胞を殺す薬物で処置されているが、正常細胞にもダメージを与えている。吐き気、脱毛症のような副作用で苦しみことに繋がりうるのは、正常細胞へのダメージである。いくつかの実施態様では、PARP阻害剤で処置する利点は標的治療である:腫瘍細胞は、正常細胞が影響を受けないようである間に殺される。これは、PARP阻害剤がいくつかの腫瘍細胞の特定の遺伝子の性質を利用するからである。
BRCA遺伝子の欠陥がある患者は、アップレギュレート(上方制御)されたレベルのPARPを有しており、PARPアップレギュレーションは、他の欠陥のあるDNA修復経路及び確認することがない(unrecognized)BRCA様遺伝子欠陥のインジケーターである。PARP−1遺伝子発現の評価は、PARP阻害剤に対する腫瘍感受性のインジケーターである。それ故、いくつかの実施態様では、子宮癌の処置を、癌のHR及び/又はHER2の状態を判定することだけでなく、PARPレベルを測定することによってBRCA欠陥患者における癌の早期の開始点を確証することによっていっそう良くすることができる。PARP阻害剤で処置できるBRCA欠陥患者は、PARPがアップレギュレートされている場合に確証することができる。更に、こうしたBRCA欠陥患者は、PARP阻害剤で処置できる。
いくつかの実施態様では、癌性であると疑われている卵巣病変を有している患者から、試料を収集する。一方、腹腔内内視鏡によって得られるか、又は開腹手術(open surgery)(例えば、子宮提出術)によって得られても、大部分の場合には、こうした試料は、利用できる生物学的組織でありえ、この試料は、疑われている卵巣病変の一部になるであろう。次いでPARP発現が解析することができ、PARP発現があらかじめ決定したレベル以上である場合(例えば、正常細胞に対してアップレギュレートしている)、この患者は、PARP−1阻害剤、例えば、ベンゾピロン化合物を、単独又は一つ又はそれより多いOX及びGEMのような抗腫瘍剤と組み合わせることで処置することができる。従って、本明細書中で述べられている実施態様が陰性の卵巣癌の処置を対象とする間、いくつかの実施態様では、卵巣癌は、PARPアップレギュレーションの閾値が満足している限り、陰性でないことは必要ないことが理解されるべきである。
いくつかの実施態様では、均一な組み換え欠陥である腫瘍は、PARP発現のレベルを評価することによって確証される。PARPアップレフレーションが観察される場合は、こうした腫瘍は、PARP阻害剤で処置することが可能である。別の実施態様は、均一な組み換え欠陥癌を処置する方法であるり、その方法は、PARP発現レベルを評価すことを含んでなり、そして過剰発現観察される場合は、その癌は、PARP阻害剤で処置される。
BRCA1又はBRCA2遺伝子のどちらかの欠陥を受け継いでいる女性の子宮腫瘍は、腫瘍細胞が損傷したDNAを修復する特異的な機構を失ったことにより起こる。BRCA1及びBRCA2は、均一な組み換えによるDNA二本鎖切断修復にとって重要であり、そしてこうした遺伝子の変異は、子宮及び他の癌に前もって仕向ける。PARPは、塩基除去修復、DNA一本鎖切断の修復における経路に関与している。BRCA1又はBR
CA2機能不全は、細胞をPARP酵素活性阻害に対して敏感にし、その結果染色体不安定性、細胞周期停止及びそれに引き続くアポトーシス達する。
CA2機能不全は、細胞をPARP酵素活性阻害に対して敏感にし、その結果染色体不安定性、細胞周期停止及びそれに引き続くアポトーシス達する。
PARP阻害剤は、この形態のDNA修復がない場合に細胞を殺す;従って、BRCA欠陥腫瘍細胞及び他の同様な腫瘍細胞を殺すのに有効である。正常細胞は、それらが依然としてDNA修復機構を有しているので影響を受けることはありえない。この処置は、また、BRCA欠陥癌のように挙動する他の形態の子宮癌にも適用可能かもしれない。通例、子宮癌患者は、腫瘍細胞を殺す薬物で処置されているが、正常細胞にもダメージを与えている。吐き気、脱毛症のような副作用で苦しみことに繋がりうるのは、正常細胞へのダメージである。いくつかの実施態様では、PARP阻害剤で処置する利点は標的治療である:腫瘍細胞は、正常細胞が影響を受けないようである間に殺される。これは、PARP阻害剤がいくつかの腫瘍細胞の特定の遺伝子の性質を利用するからである。
BRCA遺伝子の欠陥がある患者は、アップレギュレート(上方制御)されたレベルのPARPを有しており、PARPアップレギュレーションは、他の欠陥のあるDNA修復経路及び確認することがない(unrecognized)BRCA様遺伝子欠陥のインジケーターである。PARP−1遺伝子発現の評価は、PARP阻害剤に対する腫瘍感受性のインジケーターである。それ故、いくつかの実施態様では、子宮癌の処置を、癌のHR及び/又はHER2の状態を判定することだけでなく、PARPレベルを測定することによってBRCA欠陥患者における癌の早期の開始点を確証することによっていっそう良くすることができる。PARP阻害剤で処置できるBRCA欠陥患者は、PARPがアップレギュレートされている場合に確証することができる。更に、こうしたBRCA欠陥患者は、PARP阻害剤で処置できる。
いくつかの実施態様では、癌性であると疑われている子宮病変を有している患者から、試料を収集する。一方、腹腔内内視鏡によって得られるか、又は開腹手術(open surgery)(例えば、子宮提出術)によって得られても、大部分の場合には、こうした試料は、利用できる生物学的組織でありえ、この試料は、疑われている膵臓病変の一部になるであろう。次いでPARP発現が解析することができ、PARP発現があらかじめ決定したレベル以上である場合(例えば、正常細胞に対してアップレギュレートしている)、この患者は、PARP−1阻害剤、例えば、ベンゾピロン化合物を、単独又は一つ又はそれより多いOX又はGEMのような抗腫瘍剤と組み合わせることで処置することができる。従って、本明細書中で述べられている実施態様が陰性の膵臓癌の処置を対象とする間、いくつかの実施態様では、膵臓癌は、PARPアップレギュレーションの閾値が満足している限り、陰性でないことは必要ないことが理解されるべきである。
いくつかの実施態様では、均一な組み換え欠陥である腫瘍は、PARP発現のレベルを評価することによって確証される。PARPアップレフレーションが観察される場合は、こうした腫瘍は、PARP阻害剤で処置することが可能である。別の実施態様は、均一な組み換え欠陥癌を処置する方法であるり、その方法は、PARP発現レベルを評価すことを含んでなり、そして過剰発現観察される場合は、その癌は、PARP阻害剤で処置される。
BRCA1又はBRCA2遺伝子のどちらかの欠陥を受け継いでいる女性の卵巣腫瘍は、腫瘍細胞が損傷したDNAを修復する特異的な機構を失ったことにより起こる。BRCA1及びBRCA2は、均一な組み換えによるDNA二本鎖切断修復にとって重要であり、そしてこうした遺伝子の変異は、子宮及び他の癌に前もって仕向ける。PARPは、塩基除去修復、DNA一本鎖切断の修復における経路に関与している。BRCA1又はBRCA2機能不全は、細胞をPARP酵素活性阻害に対して敏感にし、その結果染色体不安定性、細胞周期停止及びそれに引き続くアポトーシスに達する。
PARP阻害剤は、この形態のDNA修復がない場合に細胞を殺す;従って、BRCA欠陥腫瘍細胞及び他の同様な腫瘍細胞を殺すのに有効である。正常細胞は、それらが依然としてDNA修復機構を有しているので影響を受けることはありえない。この処置は、また、BRCA欠陥癌のように挙動する他の形態の子宮癌にも適用可能かもしれない。通例、子宮癌患者は、腫瘍細胞を殺す薬物で処置されているが、正常細胞にもダメージを与えている。吐き気、脱毛症のような副作用で苦しみことに繋がりうるのは、正常細胞へのダメージである。いくつかの実施態様では、PARP阻害剤で処置する利点は標的治療である:腫瘍細胞は、正常細胞が影響を受けないようである間に殺される。これは、PARP阻害剤がいくつかの腫瘍細胞の特定の遺伝子の性質を利用するからである。
BRCA遺伝子の欠陥がある患者は、アップレギュレート(上方制御)されたレベルのPARPを有しており、PARPアップレギュレーションは、他の欠陥のあるDNA修復経路及び確認することがない(unrecognized)BRCA様遺伝子欠陥のインジケーターである。PARP−1遺伝子発現の評価は、PARP阻害剤に対する腫瘍感受性のインジケーターである。それ故、いくつかの実施態様では、子宮癌の処置を、癌のHR及び/又はHER2の状態を判定することだけでなく、PARPレベルを測定することによってBRCA欠陥患者における癌の早期の開始点を確証することによっていっそう良くすることができる。PARP阻害剤で処置できるBRCA欠陥患者は、PARPがアップレギュレートされている場合に確証することができる。更に、こうしたBRCA欠陥患者は、PARP阻害剤で処置できる。
いくつかの実施態様では、癌性であると疑われている乳房病変を有している患者から、試料を収集する。一方、侵襲最小限バイオプシーによって得られるか、又は手術療法(例えば、乳腺腫瘤摘出術、乳房切除術、部分的又は変法乳房切除術又は広汎乳房切除術)によって得られても、大部分の場合には、こうした試料は、利用できる生物学的組織でありえ、この試料は、疑われている乳房病変の一部になるであろう。次いでPARP発現が解析することができ、PARP発現があらかじめ決定したレベル以上である場合(例えば、正常細胞に対してアップレギュレートしている)、この患者は、PARP−1阻害剤、例えば、ベンゾピロン化合物を、単独又は一つ又はそれより多いOX又はGEMのような抗腫瘍剤と組み合わせることで処置することができる。従って、本明細書中で述べられている実施態様が陰性の膵臓癌の処置を対象とする間、いくつかの実施態様では、膵臓癌は、PARPアップレギュレーションの閾値が満足している限り、陰性でないことは必要ないことが理解されるべきである。
いくつかの実施態様では、均一な組み換え欠陥である腫瘍は、PARP発現のレベルを評価することによって確証される。PARPアップレフレーションが観察される場合は、こうした腫瘍は、PARP阻害剤で処置することが可能である。別の実施態様は、均一な組み換え欠陥癌を処置する方法であるり、その方法は、PARP発現レベルを評価すことを含んでなり、そして過剰発現観察される場合は、その癌は、PARP阻害剤で処置される。
試料収集、調製及び分離
生物学的試料は、体液試料又は組織試料を含む種々の患者からの供給源から収集することができる。収集試料は、ヒト正常細胞及び腫瘍試料、乳頭アスピラントでありうる。試料は、各個人から、長時間にわたって再度収集される(例えば、約一日一回、週一回、月一回、半年に一回又は年に一回)。長期間にわたり各個人から得た多数の試料は、早期発見の結果を立証するため、及び/または、例えば、病気進行、薬物処置などの結果としての生物学的傾向の変化を確認するために使用することができる。
生物学的試料は、体液試料又は組織試料を含む種々の患者からの供給源から収集することができる。収集試料は、ヒト正常細胞及び腫瘍試料、乳頭アスピラントでありうる。試料は、各個人から、長時間にわたって再度収集される(例えば、約一日一回、週一回、月一回、半年に一回又は年に一回)。長期間にわたり各個人から得た多数の試料は、早期発見の結果を立証するため、及び/または、例えば、病気進行、薬物処置などの結果としての生物学的傾向の変化を確認するために使用することができる。
試料調製及び分離は、収集された試料及び/又はPSRPの分析の種類に基づき、任意の方法を含むことができる。こうした方法は一例に過ぎないが、濃縮、希釈、pH調整、過多ポリペプチドの除去(例えば、アルブミン、ガンマグロブリン、及びトランスファリンなど)、保存剤及びキャリブラント(calibrant)の添加、プロテアーゼ阻害剤の添加、変性剤の添加、試料の脱塩、試料タンパク質の濃縮、脂質の抽出及び精製を含む。
試料調製は、又、他のタンパク質(例えば、担体タンパク質)と、非共有結合複合体中で結合している分子を分離することができる。この工程は、特定の担体タンパク質(例えば、アルブミン)と結合している分子を分離することができ、あるいは、タンパク質変性を介してすべての担体タンパク質から結合分子を放出するようなより一般的な方法(例えば、酸を用い、次に担体タンパク質を除去する)を用いることができる。
試料から不要なタンパク質(例えば、過多の、情報のない検出不可能なタンパク質)の除去は、高い親和性の薬剤、高分子フィルター、超遠心分離及び/又は電気透析を使用して行うことができる。高親和性薬剤は、過多のタンパク質に選択的に結合する抗体又は他の薬剤(例えば、アプタマー)を含む。試料の調製は、また、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過、疎水性クロマトグラフィー、等電点クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、等電点電気泳動及び関連技術を含むことができる。分子量ろ過には、サイズ及び分子量に基づいて分子を分離する膜が含まれる。こうしたろ過は、更に逆浸透法、ナノろ過、限外ろ過及びマイクロろ過を用いることができる。
超遠心分離は、試料から不要なポリペプチドを除去する方法である。超遠心分離は、分子の沈殿(又はその欠如)を光学システムでモニターしながら約15,000〜60,000rpmで、試料を遠心分離することである。電気分析は、電子膜又は半透性膜を工程で用いる方法であり、イオンが半透性膜を通して、電位傾度の誘導のもとで一方の溶液から他の溶液に移動する。電気透析で使用される膜は、陽性又は陰性の電荷を有するイオンを選択的に移送する能力を持つことができ、反対の電荷のイオンをもどすか、又はサイズ及び電荷に基づいて半透性膜を通して核種を移動させることができるので、電気透析が電解液を濃縮、除去、又は分離するのを効果的にする。
この発明における分離、精製は、毛管電気泳動(例えば、毛管中、又はチップ)又はクロマトグラフィー(例えば、毛管、カラムない又はオンチップ)のような当技術分野で公知の任意の方法を含むことことができる。電気泳動は、電界の影響の下でイオン分子を分離するのに使用されうる方法である。電気泳動で使用されるゲルには、スターチ、アクリルアミド、ポリエチレンオキシド、アガロース又はそれらの組み合わせが含まれる。ゲルは、クロス−リンク、洗浄剤又は変性剤の添加、酵素又は抗体の固定化(親和性電気泳動)又は基質(酵素電気泳動法)及びpHグラジエントの混合によって変更することができる。電気泳動にしようされる毛管の例には、エレクトロスプレーに接続する毛管が含まれる。
毛管電気泳動(CE)は、親和性分子と高荷電溶質の複合体を分離するのに好ましい。CEテクノロジーは、またミクロ液体チップでも行うことができる。使用される毛管及びバッファーの種類によってCEは、更にキャピラリーゾーン電気泳動(CZE)、毛管等電点電気泳動(CIEF)、毛管等速電気泳動(cITP)及びキャピラリーエレクトロクロマトグラフィー(CEC)のような分離技術に分けることができる。CE技術をエレクトロスプレーイオン化と組み合わせるための実施態様は、揮発性溶液、例えば、揮発酸及び/又は塩基を含む水性混合物、及びアルコール又はアセトニトリルのような有機物の使用を含む。
毛管等速電気泳動(cITP)は、検体が一定の速度で毛管を通過するが、それぞれの可能性によって分離される技術である。キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)(また遊離溶液CE(FSCE)とも呼ばれる)は、分子の電荷により、又しばしば分子のサイズに直接比例する、分子が移動中に受ける摩擦抵抗により決定される核種の電気泳動可能性の差に基づく。毛管等電点電気泳動(CIFE)は、弱イオン性両性分子をpHグラジエント中の電気泳動により分離する。CECは、従来の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)とCEの混合技術である。
この発明で使用される分離及び精製技術は、当業者に公知の任意のクロマトグラフィー処理を含む。クロマトグラフィーは、特定の検体のクロマトグラフ吸着及び溶離、又は検体の移動相及び固定相への分配に基づくことができる。クロマトグラフィーの別の例は、これらには限定されないが、液体クロマトグラフィー(LC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)などがある。
PARPのレベルの確認
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、また、ポリ(ADP−リボース)合成酵素及びポリADP−リボシルトランスフェラーゼとも呼ばれる。PARPは、核プロテイン(又はそれ自体)に結合することにより、そのプロテインの活性を変更することができるポリ(ADP−リボース)ポリマーの形成を触媒する。この酵素あ、DNA修復を高める役割を持つが、また核内のクロマチンを調節する役割も持っている(検討には、D. D’amours et al. “poly (ADP−ribosylation reactions in the regulation of
nuclear functions,” Biochem. J. 342: 249−268 (1999))参照。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、また、ポリ(ADP−リボース)合成酵素及びポリADP−リボシルトランスフェラーゼとも呼ばれる。PARPは、核プロテイン(又はそれ自体)に結合することにより、そのプロテインの活性を変更することができるポリ(ADP−リボース)ポリマーの形成を触媒する。この酵素あ、DNA修復を高める役割を持つが、また核内のクロマチンを調節する役割も持っている(検討には、D. D’amours et al. “poly (ADP−ribosylation reactions in the regulation of
nuclear functions,” Biochem. J. 342: 249−268 (1999))参照。
PARP−1は、N−末端DNA結合部位、自動修正部位、及びC−末端触媒部位を含んでなり、様々な細胞タンパク質がPARP−1と相互作用する。N−末端DNA結合部位は、二個のジンクフィンガーモチーフを有する。転写促進因子−1(TEF−1)、レチノイドX受容体α、DNAポリメラーゼα、X線修正クロスコンプリメント因子−1(XRCC1)及びPARA−1それ自体がこの部位でPARP−1と相互作用する。この自動修正部位は、ERCTモチーフ、タンパク質−タンパク質相互作用モジュールの一つを有する。このモチーフは、BRCA1(子宮癌感受性タンパク質1)のC−末端で最初に発見され、そしてDNA修正、組み換え、及び細胞周期チェックポイントコントロールに関する様々なタンパク質中に存在する。POU−homeodomain−含有 octamer 転写因子−1(POU−homedomain−containing octamer transcription factor 1) (Oct−1)、Yin Yang (YY)1及びユビキチンコンジュゲート酵素9(ubc9)は、PARP−1のこのBRCTモチーフと相互作用することができる。
遺伝子のPARPファミリーの15を超えるメンバーが哺乳類ゲノムに存在する。ポリ(ADP−リボース)をADP−リボースに分解する、PARPファミリータンパク質及びポリ(ADP−リボース)グルコヒドラーゼ(PARG)は、DNA損傷応答及び転写調節を含む様々な細胞の調節気泡に関与することができ、そして多くの点で発癌及び癌の生態に関与しうる。
いくつかのPARPファミリータンパク質が確認されている。タンキラーゼは、テロメア調節因子1(TRF−1)の相互作用タンパク質として発見され、テロメア調節に関与している。ボールトPARP(VPARP)は、ボールト複合体の構成要素であり、核細胞質輸送体として作用する。PARP−2、PARP−3及び2,3,7,8−テトラクロロジベンゾ−p−ジオキシン誘導性PARP(TiPARP)もまた確認されている。従って、ポリ(ADP−リボース)代謝は、様々な細胞調節機能に関与することができる。
この遺伝子ファミリーのメンバーはPARP−1である。TARP−1遺伝子生成物は細胞核で、高レベルで発現され、この活性はDNA損傷に左右される。いかなる理論に拘束されることなく、PARP−1が、DNA一本鎖又は二本鎖に結合してアミノ末端DNA連結ドメインを切断するということが考えられる。結合は、カルボシキル末端触媒(促進)部位を活性化させ、その結果、標的分子のADP−リボースのポリマーを形成する。PARP−1のリボース化により、DNAからPARP−1分子が分離される。結合の全工程でリボース化及び分離が非常に速く起きる。この一時的なPARP−1のDNA部位への結合が、機械的にDNA修復を漸増させるか、又は機械的修復の漸増に十分な長さの組み換えを阻止するように働くことができるということが示される。
PARP反応のためのADP−リボースの起源は、ニコチンアミドアデノシンジヌクレオチド(NAD)である。NADは、細胞内で細胞ATPストアから合成され、高レベルのPARP活性の活性化が急速な細胞エネルギーストアの枯渇に導く。このことはPARP活性の誘導が細胞死を招き、これは細胞NAD及びATP含量の枯渇と相関関係を有することを示している。PARP活性は、炎症中の酸化的ストレスの多くのステージで誘発される。例えば、虚血組織の再灌流の間に反応性酸化窒素が生成され、酸化窒素は、過酸化水素、過酸化亜硝酸及びヒドロキシラジカルを含む更なる反応性酸素種を形成する。後出の種は直接DNAを損傷し、生じた損傷はPARP活性の活性化を促す。次にPARP活性が、十分に活性化されると、細胞エネルギーストアが枯渇し、細胞のメカニズムが炎症の間に酸化窒素を合成し、それが、周辺細胞に酸化性DNA損傷を引き起こし、次にPARP活性の活性化を引き起こすことにより行われているということが考えられている。PARP活性化により生じる細胞死は、虚血再灌流損傷に、又は炎症により生じる組織損傷の範囲の重要な貢献因子であると考えられている。
いくつかの実施態様では、患者からの試料中のPARPレベルは、すでに決定されている標準試料と比較される。患者の試料は、一般に癌細胞又は組織などの疾患組織からである。標準試料は、同一の患者からでも、又は他の患者からでもよい。標準試料は一般に正常の、非疾患試料である。しかし、ある実施態様では、疾患の進行度、又は処置の有効性を評価するため、疾患組織からの標準試料である。標準試料は、いくつかの別の対象からの試料の組み合わせであってもよい。ある実施態様では、患者からのPARPレベルがあらかじめ決定したレベルと比較される。このあらかじめ決定したレベルは、一般に正常試料から得られる。本明細書中で述べているように“あらかじめ決定したPARPレベル”は、一例として処置のために選択することができる患者の評価、PARP阻害処置への応答の評価、PARP阻害剤と二番目の治療剤処置の組み合わせに対する評価、及び/又は関連状態の診断に使用するPARPレベルでありうる。あらかじめ決定したPARPレベルは、癌患者又はそうでない患者の集団で決定することができる。あらかじめ決定したPARPレベルは、単数(single number)ですべての患者に等しく適用することができ、又はあらかじめ決定したPAPRレベルは、患者の亜集団によって変化しうる。例えば、男性は、女性とは異なるあらかじめ決定したPARPレベルを有するであろうし、非喫煙者は、喫煙者と違うあらかじめ決定したPARPレベルを有するであろう。患者の年齢、体重も個人のあらかじめ決定したPARPレベルに影響するであろう。 更に、あらかじめ決定したPARPレベルは、各患者毎に決定されたレベルであってもよい。あらかじめ決定したPARPレベルは、あらゆる好適な標準でありうる。例えば、あらかじめ決定したPARPレベルは、同一又は異なるヒトから得ることがで期、そのために患者の選択が評価される。一つの実施態様では、あらかじめ決定したPARPレベルは、同一患者の以前の評価から得ることができる。そうした方法では、患者の選択の経過は長期間モニターすることができる。更に、標準は、他のヒト又は複数のヒト、例えば、選択されたヒトの群の評価から得ることができる。そうした方法では、選択が、評価されたヒトの選択の範囲は適切な他のヒト、例えば、同様な、又は同一の状態を患っている者のような、適切な他のヒト、例えば、目的とするヒトと同様な状態にある他のヒトと比較することができる。
この発明のいくつかの実施態様では、あらかじめ決定したレベルからのPARPの変化は約0.5倍、約1.0倍、約1.5倍、約2.0倍、約2.5倍、約3.0倍、約3.5倍、約4.0倍、約4.5倍。又は約5.0倍である。いくつかの実施態様では、変化倍数は、約1未満、約5未満、約10未満、約20未満、約30未満、約40未満、又は約50未満である。他の実施態様では、あらかじめ決定したレベルと比較したPARPレベルの変化は、約1より大、約5より大、約10より大、約20より大、約30より大、約40より大、約50より大である。あらかじめ決定したレベルからの好ましい倍数変化は、約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約3.0である。
患者のPARPレベルの解析は、PARPレベルのアップレグレーション又はダウンレグレーションに基づいて、医師がより効果的に最良の選択をすることができ、又より積極的な処置及び治療レジメンを利用することができるので特に価値のあり、有益である。より積極的な処置又は処置とレジメンの組み合わせは、弱った患者の予後及び生存期間全体を和らげるのに役立つ。この情報を備え、医療従事者は、PARP阻害剤及び/又はより積極的な治療のような確実な種類の処置を施すことを選択することができる。
患者のPAPRレベルのモニタリングにおいて、日、週、月、及びある場所では何年もの長期間にわたり、あるいは様々の期間の間、患者の体液試料、例えば、血清又は血漿は、内科医、臨床医のような医療従事者によって決定された随時に集めることができ、PARPのレベルを決定し、正常なヒトのレベルと経過又は処置又は疾患にわたって比較することができる。例えば、患者試料は、毎月、2ヶ月毎、又は、本発明による間隔と組み合わせて採取され、モニタリングすることができる。更に期間中に得られた患者のPAPRレベルは、モノターの期間中、互いに、また同様に、正常コントロールのPARPレベルと便利に比較することができ、それにより患者に(内部又は個人)自身のPARPレベルを提供し、長期間のPAPRモニタリングをコントロールすることができる。
組成物
癌の処置のための組成物であって、その組成物は、式I:
[ここで、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5及びXは、独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、アミノ、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択され;そして、ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5置換基の中で、少なくとも二つは、必ず水素である;そして
ここで、この化合物は、次のもの:
の一つではない]
の化合物又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含んでなる。
癌の処置のための組成物であって、その組成物は、式I:
ここで、この化合物は、次のもの:
の化合物又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含んでなる。
いくつかの実施態様では、この組成物で処置される癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含むが、それらに限定されない。
いくつかの実施例では、組成物は、更に抗腫瘍剤を含む。抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩を含むが、それらに限定されない。
いくつかの実施例では、抗腫瘍性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり;抗腫瘍性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・二ナトリウムであり;抗腫瘍性抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり;植物由来の抗腫瘍剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり;抗腫瘍性白金錯体化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり;抗腫瘍性カンプトテシン誘導体が、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり;抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブであり;モノクローナル抗体は、アブシキシマブ、アダリブマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パリニツムマブ、ラニビズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブ;インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、及びインターフェロンγ−n1であり;生物学的応答調節物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又はウベニメクスであり、そして他の抗腫瘍剤が、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソジウム、デニロイキンディフチトクス、アルデスロイキン、サイロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペチタビン、及びゴセレリンである。
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、オキサリプラチン(OX)、シスプラチン、又はカルボプラチンを含む(それらに限定されない)、有機白金化合物である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、ゲムシタビン(GEM)(それに限定されない)である。いくつかの実施態様では、組成物は、更に一つより多い抗腫瘍剤、例えば、有機白金化合物及び代謝拮抗剤を含む。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、OXとGEMである。
他の組成物は、癌を処置するための組成物を提供し、この組成物は、有効な量の、抗腫瘍剤と、式(I):
[ここで、n=0〜10;R1、R2、R3、R4、R5及びXは、独立して、水素、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもあるアミン、カルボキシル、エステル、ニトロソ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック、フェニル、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択される;そして、ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5置換基の中で少なくとも二つは、必ず水素である]の化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグとの組み合わせをを含んで成る組成物である。
いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物は、式II:
[式中、R5は、水素、カルボキシル、ニトロソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、及びヒドロキシから成る群より選択され;そしてXは、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により、置換されていることもある(C1−C7)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック、フェニル、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択される]の式IIの化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
いくつかの実施態様では、化合物は、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIk、IIIl、IIIm、若しくはIIInの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの一つである:
いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、有機白金化合物である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、シスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンである。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、オキサリプラチン(OX)である。いくつかの実施態様では、抗腫瘍剤は、ゲムシタビン(GEM)である。いくつかの実施態様では、この発明は、一つより多い抗腫瘍剤を提供する。いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物は、OX及びGEMである。いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物は、式IIIgの化合物、即ち、5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロンである。いくつかの実施態様では、ベンゾピロン化合物は、式IIIkの化合物、即ち、5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロンである。いくつかの実施態様では、この組成物は、IIIgとOXを含んでなる。いくつかの実施態様では、この組成物は、IIIgとGEMを含んでなる。いくつかの実施態様では、この組成物は、IIIgとGEMとOXとを含んでなる。いくつかの実施態様では、この組成物は、IIIkとOXを含んでなる。いくつかの実施態様では、この組成物は、IIIkとGEMを含んでなる。いくつかの実施態様では、この組成物は、IIIkとGEMとOXとを含んでなる。いくつかの実施態様では、OX又はGEMと、IIIg(5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン)の組み合わせ効果は相乗的である。いくつかの実施態様では、OX又はGEMと、IIIk(5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン)の組み合わせ効果は相乗的である。
いくつかの実施態様では、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含む(ただし、これらに限定されない)、癌を処置する医薬を製造するための本明細書中で述べられている組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様では、癌は膵臓癌である。
本発明による組成物は、式I〜III(例えば、式IIIa〜IIIh、特にIIIg又はIIIh又はIIIk、そして特にIIIgの一つの化合物)の一つの化合物の塩又は遊離塩基形態と、シスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンを含む(ただし、これらに限定されない)有機白金薬物、又はゲムシタビンのような抗腫瘍剤の塩又は遊離塩基形態を含むことができる。組成物は、経口、静脈内、腹腔内の形態であるか、又は他の薬学的に許容される投与形態でありうる。いくつかの実施態様では、この組成物は、経口的に投与され、そしてその投与形態は、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、又は他の傾向的に利用できる形態である。いくつかの実施態様では、この組成物は、非経口的、例えば、静脈内であり、そして式に投与され、そしてその投与形態は、式I〜III(例えば、式IIIa〜IIIh、特にIIIg又はIIIh又はIIIk、そして特にIIIgの一つの化合物)の一つの化合物と、シスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンを含む(ただし、これらに限定されない)有機白金薬物又はゲムシタビンのような抗腫瘍剤の塩又は遊離塩基形態を含むことができる。
本発明の候補PARP阻害剤の医薬組成物は、活性成分が、治療的又は予防的に有効な量、即ち、治療的又は予防的利益を達成できる有効な量で含まれている組成物を含む。特定の適用のための有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態、投与ルートによって左右される。有効量の決定は、当技術分野の当業者の能力の完全に範囲内である。この医薬組成物は、候補PARP阻害剤、一つ又はそれより多い薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、そして所望により更なる治療剤を含んでなる。この組成物は、持続か又は遅延放出のために製剤化されうる。
この発明の好ましい治療組成物は、また賦形剤、アジュバント及び/又は担体を含む。適切な賦形剤には、処置される対象が許容することができる化合物が含まれる。こうした賦形剤の例としては、水、食塩水、リンガー溶液(Ringer’s solution)、デキストロース溶液、ハンクス溶液(Hank’s solution)、及び他の水溶性の生理学的に調和した塩溶液を含む。非水溶性ビヒクル、例えば、固定油、ゴマ油、オレイン酸エチル、又はトリグリセリドもまた用いられうる。他の有用な製剤は、増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含む懸濁液を含む。賦形剤は、また少量の添加剤、例えば、等張性及び化学安定性を高める物質を含むことができる。緩衝液の例は、リン酸緩衝液、重炭酸系緩衝液及びトリス緩衝液を含み、一方保存剤の例は、チメロサール、o−クレゾール、ホルマリン及びベンジルアルコールを含む。標準的な製剤は、注入・注射用の懸濁液又は溶液として適切な液体中に加えることができる液体の注入可能か、あるいは固体でありうる。従って、非液体製剤では、賦形剤は、投与前に滅菌水、又は食塩水を加えることができるデキストロース、ヒト血清アルブミン、保存剤などを含むことができる。この発明の一つの実施態様では、治療用組成物は、担体を含むことができる。担体には、処置される対象中で治療組成物の半減期を増加させる化合物が含まれる。適切な担体は、重合化した制御放出ビヒクル、生物分解性インプラント、リポソーム、細菌、ウイルス、他の細胞、オイル、エステル、及びグリコールを含むが、これらに限定はされない。
治療剤が投与される経口形態は、粉末剤、錠剤、カプセル剤、溶液またはエマルションを含むことができる。有効な量が、単回投与又は適切な時間的間隔(例えば、時間)によって分離される一連の投与で投与されうる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる製剤に加工することを容易にする、賦形剤及び補助剤を含む一つ又はそれより多い生理学的に許容される担体を用いて従来方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与ルートに左右される。この発明の治療剤の医薬組成物を調製する適切な手法は、当技術分野でよく知られている。
活性化合物の適切な投与、及び活性化合物を含んでいる組成物は、患者によって異なりうる。最適案投与量を決定することは、一般に、治療利益をこの発明の処置のリスク又は有害な副作用を比較考量することが伴う。選択された投与レベルは、様々なファクターに左右されるであろうが、それは、特定の候補PARP阻害剤、投与ルート、投与時間、化合物の排泄率、治療期間、併用に使用される他の薬物、化合物及び/又は物質、及び年齢、性、体重、状態、全身の健康、及び患者の以前の医学ヒストリーである。化合物の量、及び投与ルートは、いパン的には、投与量は、実質的に害になり、又は有害な副作用を引き起こさずに所望の効果を実現する作用部位での局所的な濃度を達成することであるけれども、最終的には、医師の裁量であろう。
インビボ投与は、処置過程を通して、単回投与、連続又は断続的(例えば、適当な間隔で分割投与すること)に行われうる。最も効果的な手段及び投与量を決定する方法は、当技術分野でよく知られており、そして治療に用いられる製剤、治療目的、処置される標的細胞、そして処置される対象によって異なるであろう。いくつかの実施態様では、投与量は、約1〜約100mg/m2又は対象であるヒトの体重あたり、約1〜約250mg/kgの範囲である。単回又は連続投与(multiple administration)は、処置する医師によって選択される投与量レベル及びパターンで行うことができる。
キット
いくつかの実施態様では、本発明は、また癌を処置するためのキットを提供する。キットには、有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグが含まれる。キットは、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含む(ただし、これらには限定されない)癌を処置するのに使用することができる。
いくつかの実施態様では、本発明は、また癌を処置するためのキットを提供する。キットには、有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグが含まれる。キットは、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含む(ただし、これらには限定されない)癌を処置するのに使用することができる。
他の実施態様では、癌の処置のためのキットであって、抗腫瘍剤と、本明細書中で開示されている式(I)の化合物との組み合わせの製剤、所望により癌の処置のための組成物の使用のための指示書を含んでなるキットを提供し、その癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症を含む(ただし、これらには限定されない)。
更に、他の実施態様は、癌を処置するキットを製造するための、本明細書中で開示されている組成物の使用を提供する。こうしたキットは、また科学的文献引用、能書材料、臨床試験結果、及び/又はそうしたもののサマリー(これらは、ベンゾピロン組成物の活性及び/又は利点を示し、確立させる)などのような情報の含むことができる。本明細書中で述べられているキットは、医師、看護師、薬剤師、当局者などを含む、医療提供者に提供され、マーケティングされ、及び/又はプロモーションされうる。
この発明の好ましい実施態様が本明細書中で示され、そして述べられている一方、こうした実施態様が、実施例の単なる一例によって提供されていることは、当技術分野の当業者にとって自明のことであろう。おびただしい数の改変、変換、及び置換が、本発明から逸脱することなく当業者に起こるであろう。本明細書中で述べられている本発明の実施態様の様々な代替手段が本発明を実施する際に使用されうるということが理解されるべきである。後述の請求項は、本発明の範囲を定義しており、そしてこうした請求の範囲及びその等価物の範囲内の方法及び構成がそれによって包含されていることが意図されている。
実施例
実施例1
インビトロでの式IIIg(5−ヨード−6−ニトロクマリン)の化合物の有効性
材料及び方法
試験薬剤
細胞をビヒクル又は試験薬剤を0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、30μM及び100μMの濃度でプレーティング(1日)した24日後に細胞を処理した。
腫瘍細胞株
腫瘍細胞株(表1)を、American Type Cell Collection(ATCC, Rockville, MD)及びNCI−DCTD Tumor Repository(Bethesda, MD)から得、10%ウシ胎児血清(FBS, NovaTech)を補充した適切な増殖培地中で維持し、そして特定の増殖培地中で維持した。細胞を、5%炭酸ガスを含む湿気のある雰囲気下、37℃で増殖した。
実施例1
インビトロでの式IIIg(5−ヨード−6−ニトロクマリン)の化合物の有効性
材料及び方法
試験薬剤
細胞をビヒクル又は試験薬剤を0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、30μM及び100μMの濃度でプレーティング(1日)した24日後に細胞を処理した。
腫瘍細胞株
腫瘍細胞株(表1)を、American Type Cell Collection(ATCC, Rockville, MD)及びNCI−DCTD Tumor Repository(Bethesda, MD)から得、10%ウシ胎児血清(FBS, NovaTech)を補充した適切な増殖培地中で維持し、そして特定の増殖培地中で維持した。細胞を、5%炭酸ガスを含む湿気のある雰囲気下、37℃で増殖した。
細胞増殖アッセイ
細胞増殖は、増殖する細胞のゲノムDNAへの5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)の取り込み量を測定する、BrdU化学発光アッセイを用いて決定された。手短に言えば、細胞にBrdUを4時間加え、その時間の間、チミジンの代わりに分裂細胞のDNAにそれが組み入れられた。標識の後に、細胞を固定し、そしてDNAをFixDenat(R)変性溶液を加えることによって一工程で変性した。FixDenatを除去後、新たに合成される細胞DNA中に取り込まれたBrdUと結合する抗−BrdU−ペルオキシダーゼコンジュゲート抗体を加えた。抗体インキュベーションの後、細胞を、PBSを用いて3回洗浄し、そして発光解析を行った。反応生成物を、スキャンイングマルチウェルルミノメーター(scanning multi−well luminometer)(ルミネセンスエライザリーダー(luminescence ELISA reader)を用いて光発光を測定することによって定量化した。
細胞増殖は、増殖する細胞のゲノムDNAへの5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)の取り込み量を測定する、BrdU化学発光アッセイを用いて決定された。手短に言えば、細胞にBrdUを4時間加え、その時間の間、チミジンの代わりに分裂細胞のDNAにそれが組み入れられた。標識の後に、細胞を固定し、そしてDNAをFixDenat(R)変性溶液を加えることによって一工程で変性した。FixDenatを除去後、新たに合成される細胞DNA中に取り込まれたBrdUと結合する抗−BrdU−ペルオキシダーゼコンジュゲート抗体を加えた。抗体インキュベーションの後、細胞を、PBSを用いて3回洗浄し、そして発光解析を行った。反応生成物を、スキャンイングマルチウェルルミノメーター(scanning multi−well luminometer)(ルミネセンスエライザリーダー(luminescence ELISA reader)を用いて光発光を測定することによって定量化した。
実験デザイン
腫瘍細胞(表1)を、70%培養密度として増殖し、トリプシン処理し、カウントし、そして96ウェルの平底プレート中に、7.5×103〜3×104細胞/ウェル(0日目)の終濃度で播種した。IIIgとの処理を1日目に開始し、そして68時間継続した(表2)。両方の化合物の用量は、0.1μMと100μMの間であった。68時間の時点で、生存細胞数を、上記に述べられているBrdUアッセイによって測定した。実験は、同一の用量で少なくとも2回繰り返し、細胞増殖の阻害を決定した。こうした検討からの結果は、各株でのIIIgに対するIC50(最大応答の半分になる薬物濃度)値を計算するのに使用された。
腫瘍細胞(表1)を、70%培養密度として増殖し、トリプシン処理し、カウントし、そして96ウェルの平底プレート中に、7.5×103〜3×104細胞/ウェル(0日目)の終濃度で播種した。IIIgとの処理を1日目に開始し、そして68時間継続した(表2)。両方の化合物の用量は、0.1μMと100μMの間であった。68時間の時点で、生存細胞数を、上記に述べられているBrdUアッセイによって測定した。実験は、同一の用量で少なくとも2回繰り返し、細胞増殖の阻害を決定した。こうした検討からの結果は、各株でのIIIgに対するIC50(最大応答の半分になる薬物濃度)値を計算するのに使用された。
膵臓癌細胞株及び培養条件
ヒトの膵臓癌細胞株(表1)を、10%ウシ胎児血清(FBS)、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、l−フルタミン、2倍ビタミン溶液(Life Technologies, Grand Island, NY)及びペニシリン−ストレプトマイシン混合物(Flow Laboratories, Rockville, MD)を補充した最小必須培地中で維持した。この培養液には、マイコプラズマ及び次の病原性ネズミウイルスは含まれていない:レオウイルス3型、肺炎ウイルス、Kウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、センダイウイルス、微小ウイルス、マウスアデノウイルス、マウス肝炎ウイルス、リンパ球性脈路髄膜炎ウイルス、エクトモメリアウイルス、及び乳酸脱水素酵素ウイルス(Science Applications International Corp., Frederick, MDによってアッセイされた)。
ヒトの膵臓癌細胞株(表1)を、10%ウシ胎児血清(FBS)、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、l−フルタミン、2倍ビタミン溶液(Life Technologies, Grand Island, NY)及びペニシリン−ストレプトマイシン混合物(Flow Laboratories, Rockville, MD)を補充した最小必須培地中で維持した。この培養液には、マイコプラズマ及び次の病原性ネズミウイルスは含まれていない:レオウイルス3型、肺炎ウイルス、Kウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、センダイウイルス、微小ウイルス、マウスアデノウイルス、マウス肝炎ウイルス、リンパ球性脈路髄膜炎ウイルス、エクトモメリアウイルス、及び乳酸脱水素酵素ウイルス(Science Applications International Corp., Frederick, MDによってアッセイされた)。
データ回収及び統計的解析
単独検討のために、各実験からのデータを回収し、次の計算を用いて細胞増殖の阻害%(%IP)として表現した。
%ICP=100%×[1−(RLUtest/RLUvehicle)]
ここで、RLUvehicleは、試験試料の相対的光強度値であり、そしてRLUvehicleは、薬物を溶解するビヒクルの相対的光強度値である。IC50値は、次の式を用いて、%ICP(PRISM(R)GraphPad software)から計算される。
y=min+(max−min)(1+10(Log(IC50)−x)×Hillslope)
[ここで、(x)は、アゴニスト濃度の対数であり、(y)は、応答であり、そして、(min)及び(max)は、それぞれ、変化しうるより低い方及びより高い方の傾きである。変化しうるHillslopeは、中間点での曲線の傾きを特徴付けている]。このIC50値は、minとmaxの間の途中のyの場合の薬物濃度である。
結果
式IIIgの化合物の単独薬剤活性が、ヒト乳房(MX−1,MDA−MB0231)、膵臓(PANC−1)、卵巣(NIH:OVCAR−3)、前立腺(PC−3)を含むヒト腫瘍細胞のパネルでの処置の72時間後に評価された。こうした実験のIC50値は、下記表3にまとめられている。
単独検討のために、各実験からのデータを回収し、次の計算を用いて細胞増殖の阻害%(%IP)として表現した。
%ICP=100%×[1−(RLUtest/RLUvehicle)]
ここで、RLUvehicleは、試験試料の相対的光強度値であり、そしてRLUvehicleは、薬物を溶解するビヒクルの相対的光強度値である。IC50値は、次の式を用いて、%ICP(PRISM(R)GraphPad software)から計算される。
y=min+(max−min)(1+10(Log(IC50)−x)×Hillslope)
[ここで、(x)は、アゴニスト濃度の対数であり、(y)は、応答であり、そして、(min)及び(max)は、それぞれ、変化しうるより低い方及びより高い方の傾きである。変化しうるHillslopeは、中間点での曲線の傾きを特徴付けている]。このIC50値は、minとmaxの間の途中のyの場合の薬物濃度である。
結果
式IIIgの化合物の単独薬剤活性が、ヒト乳房(MX−1,MDA−MB0231)、膵臓(PANC−1)、卵巣(NIH:OVCAR−3)、前立腺(PC−3)を含むヒト腫瘍細胞のパネルでの処置の72時間後に評価された。こうした実験のIC50値は、下記表3にまとめられている。
実施例2:ヌードマウスでのヒト癌異種移植に対するIIIgの評価
方法及び材料
マウス
雄性胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu, Harlan)は、9〜10週令であり、検討1日目(D1)に、18.1〜27.0gの体重(BW)範囲を有していた。動物は、水(随時、逆浸透,1ppm Cl)及びNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)(18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪及び5.0%粗線維から成る)を与えられた。このマウスは、静圧式ミクロアイソレーター(12時間ごとに光サイクルで、21〜22℃(70〜72°F)及び湿度40〜60%)中の照射されたALPHA−dri(R)bed−o−cobs(R)研究所動物用ベッディング(Laboratory Animal Bedding)に収容されていた。PRCは、束縛された状態、畜産、手術手順、餌及び液体調節、動物ケアーに関するthe Guide for Care
and Use of Laboratory Animalsのリコメンデーションに明確に合致していた。PRCの動物プログラムは、AAALAC Internationalによって認可されているものであり、これによって、ケアーの承認された標準及び研究動物の使用に合致が保障されていた。
方法及び材料
マウス
雄性胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu, Harlan)は、9〜10週令であり、検討1日目(D1)に、18.1〜27.0gの体重(BW)範囲を有していた。動物は、水(随時、逆浸透,1ppm Cl)及びNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)(18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪及び5.0%粗線維から成る)を与えられた。このマウスは、静圧式ミクロアイソレーター(12時間ごとに光サイクルで、21〜22℃(70〜72°F)及び湿度40〜60%)中の照射されたALPHA−dri(R)bed−o−cobs(R)研究所動物用ベッディング(Laboratory Animal Bedding)に収容されていた。PRCは、束縛された状態、畜産、手術手順、餌及び液体調節、動物ケアーに関するthe Guide for Care
and Use of Laboratory Animalsのリコメンデーションに明確に合致していた。PRCの動物プログラムは、AAALAC Internationalによって認可されているものであり、これによって、ケアーの承認された標準及び研究動物の使用に合致が保障されていた。
腫瘍移植
SW620を用いる実験の場合、この研究において利用されるヒトのSW620結腸腺癌が、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。
MX−1を用いる実験の場合、この研究において利用されるヒトのMX−1乳癌が、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。
PANC−1を用いる実験の場合、この研究において利用されるヒトのPANC−1膵臓癌が、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。
腫瘍断片(1mm3)を、皮下的に各試験マウスの右わき腹に移植した。腫瘍は、一週間に2回、次いでその体積が80〜120mm3に近づくにつれて毎日モニターした。検討1日目(D1)に、動物を63〜144mm3の腫瘍サイズを有している処置群と、およそ98mm3の平均腫瘍サイズをを有している群に振り分けた。mm3単位の腫瘍サイズは、次の等式:
腫瘍体積=(w2×l)/2
[ここで、w=幅、そしてl=長さであり、腫瘍はmm単位である]
から計算された。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当するものと仮定して推定された。
SW620を用いる実験の場合、この研究において利用されるヒトのSW620結腸腺癌が、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。
MX−1を用いる実験の場合、この研究において利用されるヒトのMX−1乳癌が、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。
PANC−1を用いる実験の場合、この研究において利用されるヒトのPANC−1膵臓癌が、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。
腫瘍断片(1mm3)を、皮下的に各試験マウスの右わき腹に移植した。腫瘍は、一週間に2回、次いでその体積が80〜120mm3に近づくにつれて毎日モニターした。検討1日目(D1)に、動物を63〜144mm3の腫瘍サイズを有している処置群と、およそ98mm3の平均腫瘍サイズをを有している群に振り分けた。mm3単位の腫瘍サイズは、次の等式:
腫瘍体積=(w2×l)/2
[ここで、w=幅、そしてl=長さであり、腫瘍はmm単位である]
から計算された。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当するものと仮定して推定された。
試験物
毎週新たにIIIgを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解することによって、IIIg投与溶液が調製された。この化合物及び投与溶液は、4℃で保存された。5−FU(ポジティブコントロール)(アドルシル(R),Roche Diagnostics, 50mg/mL,Lot#200826)を、水中の5%デキストロース(pHは約4.8)で希釈した。新たな5−FU投与溶液が各投与の場合に調製された。
処置
マウスを6群(n=10)に振り分け、そして表1のプロトコールに従って処置した。コントロール群1のマウスには、DMSO,LK4ビヒクルが、検討期間の間毎日1回、腹腔内注入によって与えられた(最後まで毎日)。群2のマウスには、100mg/kg 5−FUが、3週間の間、週に1回腹腔内によって与えられた(毎週×3)。群2では、0.2mL/20gマウスの投与量は、各動物の体重にあわせて正確に量った。群3及び4には、それぞれ、LK4が腹腔内投与(i.p.)で1.5及び1mg/マウスで与えられた(最後まで毎日)。群5及び6は、LK4を腹腔内投与で、それぞれ、2及び1mg/マウスで隔週与えられた(最後まで隔週)。群1及び群3〜6では、0.05mL/マウスの投与量は体重によって調整しなかった。
毎週新たにIIIgを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解することによって、IIIg投与溶液が調製された。この化合物及び投与溶液は、4℃で保存された。5−FU(ポジティブコントロール)(アドルシル(R),Roche Diagnostics, 50mg/mL,Lot#200826)を、水中の5%デキストロース(pHは約4.8)で希釈した。新たな5−FU投与溶液が各投与の場合に調製された。
処置
マウスを6群(n=10)に振り分け、そして表1のプロトコールに従って処置した。コントロール群1のマウスには、DMSO,LK4ビヒクルが、検討期間の間毎日1回、腹腔内注入によって与えられた(最後まで毎日)。群2のマウスには、100mg/kg 5−FUが、3週間の間、週に1回腹腔内によって与えられた(毎週×3)。群2では、0.2mL/20gマウスの投与量は、各動物の体重にあわせて正確に量った。群3及び4には、それぞれ、LK4が腹腔内投与(i.p.)で1.5及び1mg/マウスで与えられた(最後まで毎日)。群5及び6は、LK4を腹腔内投与で、それぞれ、2及び1mg/マウスで隔週与えられた(最後まで隔週)。群1及び群3〜6では、0.05mL/マウスの投与量は体重によって調整しなかった。
エンドポント
腫瘍は検討期間中、1週間に2回カリパスで量った。その腫瘍が、あらかじめ決定していたエンドポイントサイズ(1200mm2)に到達したときに、各動物を安楽死させた。各マウスのエンドポイント(TTE)の時間は、次の等式によって計算された。
TTE=[Log10(エンドポイント体積)−b]/m
[ここで、TTEは、日数を表し、エンドポイント体積は、mm3単位で表し、mは、対数変換した腫瘍増殖データセット(log−transformed tumor growth data set)の線形回帰によって得られる直線の傾きである]。
データセットによれば、エンドポイント体積に到達するより時を移さず先に起こる、検討エンドポイント体積及び3回の連続的な観察を超えることを最初に見出すことが含まれる。TTEを計算すると、通常、腫瘍サイズのために動物が安楽死する日より少ない。エンドポイントに達しない動物は、検討の最後に安楽死させ、検討(54日)の指示された最後の日に等しいTTEの値が付与される。処置に関連している(TR)原因又は無処置に関連している転移(NTRm)の原因に起因して死んだものとして分類される動物は、TTEの計算から除かれる。処置の有効性は、腫瘍増殖遅延(TGD)から決定され、それは、コントロール群と比較して処置群のための中央値(median)TTEの増加として明らかにされる:
TGD=T−C
日数単位で表現するか、又はコントロール群の平均TTEのパーセンテージとして表現される。
%TOD=T−C/C×100
[ここで、T=処置群の場合の中央値TTE
C=コントロール群1の場合の中央値TTEである]。
腫瘍は検討期間中、1週間に2回カリパスで量った。その腫瘍が、あらかじめ決定していたエンドポイントサイズ(1200mm2)に到達したときに、各動物を安楽死させた。各マウスのエンドポイント(TTE)の時間は、次の等式によって計算された。
TTE=[Log10(エンドポイント体積)−b]/m
[ここで、TTEは、日数を表し、エンドポイント体積は、mm3単位で表し、mは、対数変換した腫瘍増殖データセット(log−transformed tumor growth data set)の線形回帰によって得られる直線の傾きである]。
データセットによれば、エンドポイント体積に到達するより時を移さず先に起こる、検討エンドポイント体積及び3回の連続的な観察を超えることを最初に見出すことが含まれる。TTEを計算すると、通常、腫瘍サイズのために動物が安楽死する日より少ない。エンドポイントに達しない動物は、検討の最後に安楽死させ、検討(54日)の指示された最後の日に等しいTTEの値が付与される。処置に関連している(TR)原因又は無処置に関連している転移(NTRm)の原因に起因して死んだものとして分類される動物は、TTEの計算から除かれる。処置の有効性は、腫瘍増殖遅延(TGD)から決定され、それは、コントロール群と比較して処置群のための中央値(median)TTEの増加として明らかにされる:
TGD=T−C
日数単位で表現するか、又はコントロール群の平均TTEのパーセンテージとして表現される。
%TOD=T−C/C×100
[ここで、T=処置群の場合の中央値TTE
C=コントロール群1の場合の中央値TTEである]。
退縮応答のMTV及びクライテリア
処置の有効性は、また最後の日に検討の際、残存している動物の腫瘍体積から、そして退縮応答からも決定される。MTV(a)は、その腫瘍がエンドポイント体積に達していない残存している動物の数、nにおける検討後54日目(D54)の中央値の腫瘍体積として定義される。処置によって、動物の腫瘍の一部退縮(PR)又は完全退縮(CR)がもたらされる可能性がある。PRは、検討期間の間に3回連続測定の場合の検討の1日目(D1)の体積の50%又はそれより少ないということ、そして一つ又はそれより多いこうした3回の測定の場合、13.5mm3に等しいかそれより大きいことを示す。CRは、腫瘍体積が、検討期間の間に3回連続測定の場合、13.5mm3により少ないということを示す。検討の終わりの時点でCRを有する動物は、付加的に腫瘍のない生存動物(TFS)として分類された。
処置の有効性は、また最後の日に検討の際、残存している動物の腫瘍体積から、そして退縮応答からも決定される。MTV(a)は、その腫瘍がエンドポイント体積に達していない残存している動物の数、nにおける検討後54日目(D54)の中央値の腫瘍体積として定義される。処置によって、動物の腫瘍の一部退縮(PR)又は完全退縮(CR)がもたらされる可能性がある。PRは、検討期間の間に3回連続測定の場合の検討の1日目(D1)の体積の50%又はそれより少ないということ、そして一つ又はそれより多いこうした3回の測定の場合、13.5mm3に等しいかそれより大きいことを示す。CRは、腫瘍体積が、検討期間の間に3回連続測定の場合、13.5mm3により少ないということを示す。検討の終わりの時点でCRを有する動物は、付加的に腫瘍のない生存動物(TFS)として分類された。
統計的及び画像解析
統計的及び画像的解析が、WindowsのPrism 3.03 (GraphPad)を用いて行われた。クルスカル・ワリス検定、及びダンの多重比較試験を用いる後付け解析が、処置群間、及び二つの処置群間でそれぞれ、その相違を解析するのに使用された。分布機能の相違の有無をテストするクルスカル・ワリス法は、マン・ホイットニー検定の延長線上にあり、そしてANOVAsで使用されるF−検定のアナログである。ログランク検定は、二つの群の全生存経験の間の相違の有無を解析するのに使用される。クルスカル・ワリス及びログランク検定は、NTR死を除いて、一つの群のすべての動物のTTEデータを利用する。この両側の統計的解析は、p=0.05で行われた。
カプラン・マイヤープロットは、時間に対する検討の中で残存している動物のパーセンテージを示している。カプラン・マイヤープロットは、クルスカル・ワリス及びログランク検定と同じTTEデータを用いる。腫瘍増殖曲線は、時間を関数にして群の中央値の腫瘍体積を示す。動物が商用サイズ又はTR死のため検討からはずされる場合は、動物で記録される最終的な腫瘍体積は、それに続く時点で中央値の体積を計算するのに使用される。それ故、曲線によって得られる最終的な中央値の腫瘍体積は、最終日に検討で残存しているマウスの中央値の腫瘍体積である(エンドポイントに達した腫瘍を有しているすべてのものは除く)MTVとは異なるかもしれない。一つより多いTR死が群中で起こる場合は、中央値の腫瘍増殖曲線は、通例、二番目のTR死より先に起こる最後の測定の時点で切り捨てられる。腫瘍増殖曲線は、また群中で評価できる動物の50%を超えて腫瘍がエンドポイント体積に達した場合も、切り捨てられる。
統計的及び画像的解析が、WindowsのPrism 3.03 (GraphPad)を用いて行われた。クルスカル・ワリス検定、及びダンの多重比較試験を用いる後付け解析が、処置群間、及び二つの処置群間でそれぞれ、その相違を解析するのに使用された。分布機能の相違の有無をテストするクルスカル・ワリス法は、マン・ホイットニー検定の延長線上にあり、そしてANOVAsで使用されるF−検定のアナログである。ログランク検定は、二つの群の全生存経験の間の相違の有無を解析するのに使用される。クルスカル・ワリス及びログランク検定は、NTR死を除いて、一つの群のすべての動物のTTEデータを利用する。この両側の統計的解析は、p=0.05で行われた。
カプラン・マイヤープロットは、時間に対する検討の中で残存している動物のパーセンテージを示している。カプラン・マイヤープロットは、クルスカル・ワリス及びログランク検定と同じTTEデータを用いる。腫瘍増殖曲線は、時間を関数にして群の中央値の腫瘍体積を示す。動物が商用サイズ又はTR死のため検討からはずされる場合は、動物で記録される最終的な腫瘍体積は、それに続く時点で中央値の体積を計算するのに使用される。それ故、曲線によって得られる最終的な中央値の腫瘍体積は、最終日に検討で残存しているマウスの中央値の腫瘍体積である(エンドポイントに達した腫瘍を有しているすべてのものは除く)MTVとは異なるかもしれない。一つより多いTR死が群中で起こる場合は、中央値の腫瘍増殖曲線は、通例、二番目のTR死より先に起こる最後の測定の時点で切り捨てられる。腫瘍増殖曲線は、また群中で評価できる動物の50%を超えて腫瘍がエンドポイント体積に達した場合も、切り捨てられる。
ウェスタンブロット
製造業者によって詳述されているプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を含んでいる150mM NaCl、1% NP−40、0.5% デオキシコール酸ナトリウム、0.1% SDS、及び50mM トリス−HCl、pH7.4中、細胞を、氷上で溶解する。タンパク質濃度が、BCAアッセイ(Pierce Chemical, Rockford, IL)を用いて決定される。試料を2×ラエムリバッファーと共に沸騰させ、そして0.1% SDSを含んでいる10% ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動させ、引き続いてイモビロン−Pメンブレン(Millipore, Billerica, MA)に移し、次いでこれらを特定の一次抗体と共にインキュベートする。関心のあるタンパク質は、適切な西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体及び化学発光基質(Pierce Chemical)で検出される。
PARP−1タンパク質の発現を、ウェスタンブロット法により13個の膵臓癌細株で解析する。
8個の膵臓癌細胞株の増殖に対する、IIIgのみ及びオキサリプラチンとの組み合わせの作用を、BrdU−エライザアッセイを用いて決定する。
相乗作用評価をChou及びTalalayによって述べられている方法に従って行われる。
IIIgによるPARP−1活性阻害が、NF−κBシグナリングに阻害的な作用があるか否かを決定するために、NF−κB DNA結合活性が電気泳動移動度シフト解析を用いて評価される。
IIIgの腫瘍増殖及び生存に治療的有効性は、腫瘍増殖を定量的にリアルタイムでモニタリングを可能とし、IVIS 100イメージングシステムを用いて、様々なルシフェラーゼ−発現膵臓癌正所性ヌードマウスで評価される。
マウスは、体重減少、下痢、無気力、及び全身性全身外観(general appearance)を含む毒性の兆候を毎日モニタリングする。
製造業者によって詳述されているプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を含んでいる150mM NaCl、1% NP−40、0.5% デオキシコール酸ナトリウム、0.1% SDS、及び50mM トリス−HCl、pH7.4中、細胞を、氷上で溶解する。タンパク質濃度が、BCAアッセイ(Pierce Chemical, Rockford, IL)を用いて決定される。試料を2×ラエムリバッファーと共に沸騰させ、そして0.1% SDSを含んでいる10% ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動させ、引き続いてイモビロン−Pメンブレン(Millipore, Billerica, MA)に移し、次いでこれらを特定の一次抗体と共にインキュベートする。関心のあるタンパク質は、適切な西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体及び化学発光基質(Pierce Chemical)で検出される。
PARP−1タンパク質の発現を、ウェスタンブロット法により13個の膵臓癌細株で解析する。
8個の膵臓癌細胞株の増殖に対する、IIIgのみ及びオキサリプラチンとの組み合わせの作用を、BrdU−エライザアッセイを用いて決定する。
相乗作用評価をChou及びTalalayによって述べられている方法に従って行われる。
IIIgによるPARP−1活性阻害が、NF−κBシグナリングに阻害的な作用があるか否かを決定するために、NF−κB DNA結合活性が電気泳動移動度シフト解析を用いて評価される。
IIIgの腫瘍増殖及び生存に治療的有効性は、腫瘍増殖を定量的にリアルタイムでモニタリングを可能とし、IVIS 100イメージングシステムを用いて、様々なルシフェラーゼ−発現膵臓癌正所性ヌードマウスで評価される。
マウスは、体重減少、下痢、無気力、及び全身性全身外観(general appearance)を含む毒性の兆候を毎日モニタリングする。
結果
PARP−1過剰発現が、13個のヒト膵臓癌細胞株のうちで、8個で検出された(図1)。
インビトロでは、IIIgのみが、8個のPC細胞株の増殖を顕著に阻害し、IC50は、5〜10μMの範囲であった(図2)。
ルシフェラーゼ−発現Colo357FG又はL3.6pl PC細胞を正所性注入されたヌードマウスでは、IIIgは、100mg/kg/日 2回/週×4週(100mg/kg/day2/week/×4weeks)の投与量で、腫瘍量を顕著に減少させ、毒性兆候なしで生存を延長した(図3)。
図4は、Colo357FG及びL3.6pl ヒト膵臓癌異種移植を持っているマウスは、0.25及び100mg/kgのIIIgで処置されたことを示す;図5は、0.25及び100mg/kgのIIIgで処置された、Colo357FG及びL3.6pl ヒトの膵臓癌異種移植を持っているマウスの場合の平均生存データを示す。
暫定的結果では、週に1回投与された場合を、週に2回又は毎日のスケジュールで投与された場合と比較すると、200mg/kg/週のIIIgに対するインビボの抗腫瘍性効果がより大きかったことを示している(図6)。
PARP−1過剰発現が、13個のヒト膵臓癌細胞株のうちで、8個で検出された(図1)。
インビトロでは、IIIgのみが、8個のPC細胞株の増殖を顕著に阻害し、IC50は、5〜10μMの範囲であった(図2)。
ルシフェラーゼ−発現Colo357FG又はL3.6pl PC細胞を正所性注入されたヌードマウスでは、IIIgは、100mg/kg/日 2回/週×4週(100mg/kg/day2/week/×4weeks)の投与量で、腫瘍量を顕著に減少させ、毒性兆候なしで生存を延長した(図3)。
図4は、Colo357FG及びL3.6pl ヒト膵臓癌異種移植を持っているマウスは、0.25及び100mg/kgのIIIgで処置されたことを示す;図5は、0.25及び100mg/kgのIIIgで処置された、Colo357FG及びL3.6pl ヒトの膵臓癌異種移植を持っているマウスの場合の平均生存データを示す。
暫定的結果では、週に1回投与された場合を、週に2回又は毎日のスケジュールで投与された場合と比較すると、200mg/kg/週のIIIgに対するインビボの抗腫瘍性効果がより大きかったことを示している(図6)。
結論
PARP阻害剤、5−ヨード−6−ニトロクマリン(IIIg)は、単独薬剤として強力なインビトロ及びインビボの抗腫瘍性活性を示し、様々な膵臓癌細胞モデルにおいてオキサリプラチンの細胞毒性を増強する。
PARP阻害剤、5−ヨード−6−ニトロクマリン(IIIg)は、単独薬剤として強力なインビトロ及びインビボの抗腫瘍性活性を示し、様々な膵臓癌細胞モデルにおいてオキサリプラチンの細胞毒性を増強する。
実施例3:IIIgの膵臓癌細胞株に対する効果
膵臓癌細胞株及び培養条件
ヒトの膵臓癌細胞株を、10%ウシ胎児血清(FBS)、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、l−フルタミン、2倍ビタミン溶液(Life Technologies, Grand Island, NY)及びペニシリン−ストレプトマイシン混合物(Flow Laboratories, Rockville, MD)を補充した最小必須培地中で維持した。この培養液には、マイコプラズマ及び次の病原性ネズミウイルスは含まれていない:レオウイルス3型、肺炎ウイルス、Kウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、センダイウイルス、微小ウイルス、マウスアデノウイルス、マウス肝炎ウイルス、リンパ球性脈路髄膜炎ウイルス、エクトモメリアウイルス、及び乳酸脱水素酵素ウイルス(Science Applications International Corp., Frederick, MDによってアッセイされた)。
膵臓癌細胞株及び培養条件
ヒトの膵臓癌細胞株を、10%ウシ胎児血清(FBS)、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、l−フルタミン、2倍ビタミン溶液(Life Technologies, Grand Island, NY)及びペニシリン−ストレプトマイシン混合物(Flow Laboratories, Rockville, MD)を補充した最小必須培地中で維持した。この培養液には、マイコプラズマ及び次の病原性ネズミウイルスは含まれていない:レオウイルス3型、肺炎ウイルス、Kウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、センダイウイルス、微小ウイルス、マウスアデノウイルス、マウス肝炎ウイルス、リンパ球性脈路髄膜炎ウイルス、エクトモメリアウイルス、及び乳酸脱水素酵素ウイルス(Science Applications International Corp., Frederick, MDによってアッセイされた)。
腫瘍細胞の動物及び正所性移植
雄性無胸腺ヌードマウス(NCI−nu)を、the Animal Production Area of the national cancer Institute Frederick cancer Research 及びDevelopment Center (Frederick, MD)から購入した。このマウスは、米国農務省、米国保健社会福祉省、米国国立衛生試験所の最近の規制および標準に従って、米国実験動物管理公認協会(the American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care)によって承認されている施設中で特定病原体除去のもとで収容されている。このマウスは、それらが8〜12週令である場合は、協会のガイドラインに従って使用される。
膵臓腫瘍を作製するために、サブコンフルエント(subconfluent)な培養液を、0.25%トリプシン及び0.02%EDTAに少しの間曝すことによって回収する。トリプシン処理を、10%FBSを含んでいる培地で停止させ、そして細胞を血清のない培地で1回洗浄し、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)中で再懸濁する。90%以上の生存能力を有する単独細胞からなる懸濁液のみが注入に使用される。50μlのHBSS中に懸濁した100万個の細胞を以前に述べられているようにヌードマウスの膵臓に注入した(Baker CH, Solorzano CC、 Fidler IJ. Cancer Res. 2002; 62:1996-2003; Hwang RF, et. al. Clin Cancer Res. 2003;9:6534-6544)。
雄性無胸腺ヌードマウス(NCI−nu)を、the Animal Production Area of the national cancer Institute Frederick cancer Research 及びDevelopment Center (Frederick, MD)から購入した。このマウスは、米国農務省、米国保健社会福祉省、米国国立衛生試験所の最近の規制および標準に従って、米国実験動物管理公認協会(the American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care)によって承認されている施設中で特定病原体除去のもとで収容されている。このマウスは、それらが8〜12週令である場合は、協会のガイドラインに従って使用される。
膵臓腫瘍を作製するために、サブコンフルエント(subconfluent)な培養液を、0.25%トリプシン及び0.02%EDTAに少しの間曝すことによって回収する。トリプシン処理を、10%FBSを含んでいる培地で停止させ、そして細胞を血清のない培地で1回洗浄し、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)中で再懸濁する。90%以上の生存能力を有する単独細胞からなる懸濁液のみが注入に使用される。50μlのHBSS中に懸濁した100万個の細胞を以前に述べられているようにヌードマウスの膵臓に注入した(Baker CH, Solorzano CC、 Fidler IJ. Cancer Res. 2002; 62:1996-2003; Hwang RF, et. al. Clin Cancer Res. 2003;9:6534-6544)。
確立した正所性ヒトの膵臓癌を用いるヌードマウスの処置
膵臓に腫瘍細胞注入の14日後に、すべてのマウスを、無作為抽出して次の四つの処置群(n=5)の一つとした。
IIIgを、100%DMSO中に希釈して、そして隔週(bi−weekly)(biw)投与した。
−25mg/kg biw
−50mg/kg iw−100mg/kg w
検死手順及び病理組織検討
検死の前に、マウスを計量し、次いで腫瘍を切開し計量する。病理組織学及び免疫組織化学的(IHC)解析のために、腫瘍組織の一部分をホルマリンで固定し、そしてパラフィン中に埋め込み、そして別の腫瘍組織は、OCT化合物中に埋め込み(Miles, Inc., Elkhart, IN)、液体窒素中で急速に凍結し、そして−70℃で保存した。
膵臓に腫瘍細胞注入の14日後に、すべてのマウスを、無作為抽出して次の四つの処置群(n=5)の一つとした。
IIIgを、100%DMSO中に希釈して、そして隔週(bi−weekly)(biw)投与した。
−25mg/kg biw
−50mg/kg iw−100mg/kg w
検死手順及び病理組織検討
検死の前に、マウスを計量し、次いで腫瘍を切開し計量する。病理組織学及び免疫組織化学的(IHC)解析のために、腫瘍組織の一部分をホルマリンで固定し、そしてパラフィン中に埋め込み、そして別の腫瘍組織は、OCT化合物中に埋め込み(Miles, Inc., Elkhart, IN)、液体窒素中で急速に凍結し、そして−70℃で保存した。
実施例4
Colo375FG転移膵臓腺癌細胞における細胞周期分布に対する5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン(IIIg)、オキサリプラチン(OxaliPt)、及びIIIgとオキサリプラチンとの組み合わせの効果
Colo375FG転移膵臓腺癌細胞を、10%ウシ胎児血清を加えたダルベッコ変法イーグル培地細胞中で培養した。細胞を、様々な濃度のBiPar化合物及び他の薬剤、又はDMSOコントロール存在下で、P100当たり105又はP60当たり104個プレーティングした(アッセイのために、3日までの培養が必要である)。処理後、接着した細胞の数を、コールターカウンターを用い、そして1%メチレンブルーで着色することによって測定した。メチレンブルーをメタノールと水の50%−50%混合物に溶解した。細胞を、24−又は96−ウェルプレートにプレーティングし、そして指示されているように化合物で処理し、次いで培地を吸引し、細胞をPBSで洗浄し、メタノール中で5〜10分間固定し、洗浄し、そして、プレートを完全に乾燥した。メチレンブルー溶液を、ウェルに加え、プレートを5分間インキュベートした。着色溶液を除去し、そしてプレートをdH2Oで洗浄した。プレートが完全に乾燥した後、少量の1N HClを各ウェルに加え、メチレンブルーを抽出した。600nmでの吸光度(OD)読み取り及び検定曲線が、細胞の数を決定するのに使用された。
Colo375FG転移膵臓腺癌細胞における細胞周期分布に対する5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン(IIIg)、オキサリプラチン(OxaliPt)、及びIIIgとオキサリプラチンとの組み合わせの効果
Colo375FG転移膵臓腺癌細胞を、10%ウシ胎児血清を加えたダルベッコ変法イーグル培地細胞中で培養した。細胞を、様々な濃度のBiPar化合物及び他の薬剤、又はDMSOコントロール存在下で、P100当たり105又はP60当たり104個プレーティングした(アッセイのために、3日までの培養が必要である)。処理後、接着した細胞の数を、コールターカウンターを用い、そして1%メチレンブルーで着色することによって測定した。メチレンブルーをメタノールと水の50%−50%混合物に溶解した。細胞を、24−又は96−ウェルプレートにプレーティングし、そして指示されているように化合物で処理し、次いで培地を吸引し、細胞をPBSで洗浄し、メタノール中で5〜10分間固定し、洗浄し、そして、プレートを完全に乾燥した。メチレンブルー溶液を、ウェルに加え、プレートを5分間インキュベートした。着色溶液を除去し、そしてプレートをdH2Oで洗浄した。プレートが完全に乾燥した後、少量の1N HClを各ウェルに加え、メチレンブルーを抽出した。600nmでの吸光度(OD)読み取り及び検定曲線が、細胞の数を決定するのに使用された。
化合物
IIIg(6−ニトロ−5−ヨード−ベンゾピロン)を、それぞれの別個の実験のために、乾燥粉体から10mMのストック溶液にするのに、DMSO中に直接溶解し、次いで全量のストック溶液は、沈殿の可能性そして化合物の対応するロスを避けるために、細胞培養培地中のワーキング濃度を調製するのに使用される。コントロール実験を、ビヒクル(DMSO)の容量/濃度を合致させて行った。こうしたコントロールでは、細胞は、その増殖又は細胞周期分布の変化を示さなかった。
IIIg(6−ニトロ−5−ヨード−ベンゾピロン)を、それぞれの別個の実験のために、乾燥粉体から10mMのストック溶液にするのに、DMSO中に直接溶解し、次いで全量のストック溶液は、沈殿の可能性そして化合物の対応するロスを避けるために、細胞培養培地中のワーキング濃度を調製するのに使用される。コントロール実験を、ビヒクル(DMSO)の容量/濃度を合致させて行った。こうしたコントロールでは、細胞は、その増殖又は細胞周期分布の変化を示さなかった。
PI除外、細胞周期及びタネル(TUNEL)アッセイ
薬物及びインキュベーションの後、細胞を、トリプシン処理し、そして試料の一部を計数(counting)及びPI(プロピジウムヨージド)除外アッセイのために取る。細胞の一部を遠心分離し、そして0.5mlの氷冷PBS(5μg/mlのPIを含む)中に再懸濁する。他の細胞を、氷冷した70%エタノール中で固定し、そして終夜フリーザーで保存した。細胞周期解析の場合は、細胞を標準的な手順でプロピジウムヨージド(PI)を用いて着色した。細胞DNA含有量は、BDLSRII FACSを用いるフローサイメトリーによって決定し、そしてG1、S又はG2/Mの細胞のパーセンテージを、ModFitsoftwareを用いて決定した。
細胞は、“インサイチュ細胞死検出キット,Fluorescein”(Roche Diagnostics Corporation, Roche Applied Science, Indianapolis, IN)をい用いてアポトーシスのために標識した。手短に述べると、1%ウシ胎児アルブミン(BSA)を加えたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、室温で25分間、2mlの透過化処理緩衝液(0.1% トリトロンX−100及び0.1% クエン酸ナトリウム(PBS)中)に再懸濁し、0.2ml PBS/1%BSAで2回洗浄した。この細胞を50μlタネル反応混合物(TUNEL reaction mixture)(TdT酵素及び標識溶液)に再懸濁し、37℃で60分間、加湿暗雰囲気でインキュベーター中でインキュベートした。標識細胞は、PBS/1%BSA中で1回洗浄し、次いで4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む0.5ml氷冷PBS中に少なくとも30分間再懸濁した。すべての細胞試料をBD
LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA)で解析した。
薬物及びインキュベーションの後、細胞を、トリプシン処理し、そして試料の一部を計数(counting)及びPI(プロピジウムヨージド)除外アッセイのために取る。細胞の一部を遠心分離し、そして0.5mlの氷冷PBS(5μg/mlのPIを含む)中に再懸濁する。他の細胞を、氷冷した70%エタノール中で固定し、そして終夜フリーザーで保存した。細胞周期解析の場合は、細胞を標準的な手順でプロピジウムヨージド(PI)を用いて着色した。細胞DNA含有量は、BDLSRII FACSを用いるフローサイメトリーによって決定し、そしてG1、S又はG2/Mの細胞のパーセンテージを、ModFitsoftwareを用いて決定した。
細胞は、“インサイチュ細胞死検出キット,Fluorescein”(Roche Diagnostics Corporation, Roche Applied Science, Indianapolis, IN)をい用いてアポトーシスのために標識した。手短に述べると、1%ウシ胎児アルブミン(BSA)を加えたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、室温で25分間、2mlの透過化処理緩衝液(0.1% トリトロンX−100及び0.1% クエン酸ナトリウム(PBS)中)に再懸濁し、0.2ml PBS/1%BSAで2回洗浄した。この細胞を50μlタネル反応混合物(TUNEL reaction mixture)(TdT酵素及び標識溶液)に再懸濁し、37℃で60分間、加湿暗雰囲気でインキュベーター中でインキュベートした。標識細胞は、PBS/1%BSA中で1回洗浄し、次いで4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む0.5ml氷冷PBS中に少なくとも30分間再懸濁した。すべての細胞試料をBD
LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA)で解析した。
ブロモデオキシウリジン(BrdU)標識アッセイ
50μlのBrdU(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)ストック溶液(1mM)を10μM BrdU終濃度を得た。細胞を37℃でインキュベートし、氷冷70%エタノールに固定し、冷室(4℃)に終夜保管した。固定した細胞を遠心分離し、2mlPBSで1回洗浄し、0.7mlの変性溶液(0.2mg/ml ペプシン(2N HCl)中)に37℃で15分間再懸濁し、1.04mlの1Mトリスバッファー(Trizma base, Sigma Chemical Co.)に懸濁し、そして2mlPBSで洗浄した。
次いで細胞を、TBFP透過性バッファー(0.5% ツイーン−20、1% ウシアルブミン血清及び1% ウシ胎児血清(PBS中))に1:100希釈した。100μl抗BrdU抗体(DakoCytomation, Carpinteria, CA)に再懸濁し、室温暗所で25分間インキュベートし、2mlPBSで洗浄する。一次抗体標識細胞を1:200希釈し(TBFP中)透過性バッファー(ヒツジ抗マウスIgG(H+L)(2mg/mL)(Molecular Probes, Eugene, OR)の100μl ALEXA FLUOR F(ab’)2フラグメントに再懸濁し、室温暗所で25分間インキュベートし、2mlPBSで洗浄し、1μg/mlの4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む0.5ml氷冷PBSに最低30分間再懸濁下。すべての細胞試料をBD LSR II(BD Biosciences, San Jose, CA)を用いて解析した。
50μlのBrdU(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)ストック溶液(1mM)を10μM BrdU終濃度を得た。細胞を37℃でインキュベートし、氷冷70%エタノールに固定し、冷室(4℃)に終夜保管した。固定した細胞を遠心分離し、2mlPBSで1回洗浄し、0.7mlの変性溶液(0.2mg/ml ペプシン(2N HCl)中)に37℃で15分間再懸濁し、1.04mlの1Mトリスバッファー(Trizma base, Sigma Chemical Co.)に懸濁し、そして2mlPBSで洗浄した。
次いで細胞を、TBFP透過性バッファー(0.5% ツイーン−20、1% ウシアルブミン血清及び1% ウシ胎児血清(PBS中))に1:100希釈した。100μl抗BrdU抗体(DakoCytomation, Carpinteria, CA)に再懸濁し、室温暗所で25分間インキュベートし、2mlPBSで洗浄する。一次抗体標識細胞を1:200希釈し(TBFP中)透過性バッファー(ヒツジ抗マウスIgG(H+L)(2mg/mL)(Molecular Probes, Eugene, OR)の100μl ALEXA FLUOR F(ab’)2フラグメントに再懸濁し、室温暗所で25分間インキュベートし、2mlPBSで洗浄し、1μg/mlの4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む0.5ml氷冷PBSに最低30分間再懸濁下。すべての細胞試料をBD LSR II(BD Biosciences, San Jose, CA)を用いて解析した。
IIIg、オキサリプラチン、又は、IIIgとオキサリプラチンとを用いたこの細胞周期解析の結果は、表5に示されている。IIIgとオキサリプラチンとの組み合わせは、生細胞のパーセンテージを著しく減少させており、BrdU陽性細胞のパーセンテージによって反映されているようにColo375FG膵臓腫瘍剤棒に増殖を阻害している。
実施例5
インビトロでのIIIgの単独活性剤としての腫瘍細胞の増殖に対する効果
子宮癌Hela細胞、肺癌A549細胞、PARP1+/+ A16及びPARP1−/− A12線維芽細胞、及びいくつかのヒト膵臓腫瘍細胞株、COLO357FG、MiaPaCa−2、AsPC−1、L3.6pl、及びPanc28を含む様々な腫瘍細胞株の増殖はBrdU取り込みにより、測定した。いくつかの実験では、腫瘍細胞増殖は、96時間後に測定した。IIIgの濃度を、インビボにおける腫瘍細胞増殖へのIIIgの効果を示すために滴定した。
BrdU アッセイは、当技術分野において知られている。手短に言えば、細胞は、適切な96ウェルMP中で、37℃で一定の期間(1〜5日、各々のアッセイ方式によって)、それぞれの試験物質の存在下で培養された。次にBrdUを細胞に加え、細胞を再びインキュベートした(通常2〜24時間)。この標識時間にピリミジンアナログBrdUをチミジンの代わりに増殖細胞のDNAぶ組み入れた。培養培地を除去後、細胞を固定し、DNAを、FixDenatを加えることにより一工程で変性した(DNAの変性は、BrdUが抗体による探知のために組み込まれる可能性を高めるために必要である)。抗−BrdU−POD 抗体を加え、そして抗体を新たに合成された細胞DNAに組み込まれたBrdU に結合した。免疫複合体を、化学発光検知を介して後の基質反応により検知する(Rocheからの細胞 増殖 ELISA、
BrdU Chemiluminescence Protocolの基づいた)。
実験及び解析は、Shaw G及びProwse DM、“Inhibition of androgen−independent prostate cancer cell growth is enhanced by combination therapy targeting Hedgehog及びErbB signaling” Cancer Cell Int. 2008 Mar 18;8:3に従って行われた。
この増殖実験の結果は、図7〜10に示された。IIIgは、野生型の増殖を選択的に阻害したが、PAPR−1/−線維芽細胞は阻害しない。IIIgは、間tらいくつかの膵臓癌細胞株の細胞増殖を著しく阻害した。
インビトロでのIIIgの単独活性剤としての腫瘍細胞の増殖に対する効果
子宮癌Hela細胞、肺癌A549細胞、PARP1+/+ A16及びPARP1−/− A12線維芽細胞、及びいくつかのヒト膵臓腫瘍細胞株、COLO357FG、MiaPaCa−2、AsPC−1、L3.6pl、及びPanc28を含む様々な腫瘍細胞株の増殖はBrdU取り込みにより、測定した。いくつかの実験では、腫瘍細胞増殖は、96時間後に測定した。IIIgの濃度を、インビボにおける腫瘍細胞増殖へのIIIgの効果を示すために滴定した。
BrdU アッセイは、当技術分野において知られている。手短に言えば、細胞は、適切な96ウェルMP中で、37℃で一定の期間(1〜5日、各々のアッセイ方式によって)、それぞれの試験物質の存在下で培養された。次にBrdUを細胞に加え、細胞を再びインキュベートした(通常2〜24時間)。この標識時間にピリミジンアナログBrdUをチミジンの代わりに増殖細胞のDNAぶ組み入れた。培養培地を除去後、細胞を固定し、DNAを、FixDenatを加えることにより一工程で変性した(DNAの変性は、BrdUが抗体による探知のために組み込まれる可能性を高めるために必要である)。抗−BrdU−POD 抗体を加え、そして抗体を新たに合成された細胞DNAに組み込まれたBrdU に結合した。免疫複合体を、化学発光検知を介して後の基質反応により検知する(Rocheからの細胞 増殖 ELISA、
BrdU Chemiluminescence Protocolの基づいた)。
実験及び解析は、Shaw G及びProwse DM、“Inhibition of androgen−independent prostate cancer cell growth is enhanced by combination therapy targeting Hedgehog及びErbB signaling” Cancer Cell Int. 2008 Mar 18;8:3に従って行われた。
この増殖実験の結果は、図7〜10に示された。IIIgは、野生型の増殖を選択的に阻害したが、PAPR−1/−線維芽細胞は阻害しない。IIIgは、間tらいくつかの膵臓癌細胞株の細胞増殖を著しく阻害した。
実施例6
膵臓腫瘍細胞株及びPARP1+A16)及びPARP1−/−線維芽細胞(A12)におけるPARP1発現とPARP活性
様々な膵臓癌細胞株におけるPARP1発現は、ウェスタンブロットにより評価された。手短に言えば、細胞は、製造業者によって詳述されているプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を含んでいる150mM NaCl、1% NP−40、0.5% デオキシコール酸ナトリウム、0.1% SDS、及び50mM トリス−HCl、pH7.4中、細胞を、氷上で溶解する。タンパク質濃度が、BCAアッセイ(Pierce Chemical, Rockford, IL)を用いて決定される。試料を2×ラエムリバッファーと共に沸騰させ、そして0.1% SDSを含んでいる10% ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動させ、引き続いてイモビロン−Pメンブレン(Millipore, Billerica, MA)に移し、次いでこれらを特定の一次抗体と共にインキュベートする。関心のあるタンパク質は、適切な西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体及び化学発光基質(Pierce Chemical)で検出された。
実験の結果を図11に示した。
膵臓腫瘍細胞株及びPARP1+A16)及びPARP1−/−線維芽細胞(A12)におけるPARP1発現とPARP活性
様々な膵臓癌細胞株におけるPARP1発現は、ウェスタンブロットにより評価された。手短に言えば、細胞は、製造業者によって詳述されているプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を含んでいる150mM NaCl、1% NP−40、0.5% デオキシコール酸ナトリウム、0.1% SDS、及び50mM トリス−HCl、pH7.4中、細胞を、氷上で溶解する。タンパク質濃度が、BCAアッセイ(Pierce Chemical, Rockford, IL)を用いて決定される。試料を2×ラエムリバッファーと共に沸騰させ、そして0.1% SDSを含んでいる10% ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動させ、引き続いてイモビロン−Pメンブレン(Millipore, Billerica, MA)に移し、次いでこれらを特定の一次抗体と共にインキュベートする。関心のあるタンパク質は、適切な西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体及び化学発光基質(Pierce Chemical)で検出された。
実験の結果を図11に示した。
実施例7
インビボでの膵臓癌細胞への単独活性剤としてのIIIgの効果
この検討の目的は、インビボでの膵臓癌細胞へのIIIg単独での効果を評価することである。実験は、無胸腺ヌードマウスの膵臓内での株化ヒト巣増癌増殖の処置を評価するために行われた。
50μLのHBSS中の1.0×106COLO357FG腫瘍細胞の同所移植の3日後、生物発光イメージで腫瘍が十分に株化されたことが確認された時、一つの実験では、以後の処置の一つを行うためにマウスをランダムに三つのグループに分けた(各群、(n=10)マウス)。
(a)ビヒクル溶液、50μL殺菌食塩水;(b)IIIg(25mg/kg)隔週、腹腔内);(c)IIIg(100mg/kg)隔週、腹腔内)。
処置は、4週間続けた。すべてのマウスは、毎週体重を測定し、腫瘍の増殖を観察した。腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍の体積(mm3)をd2×D/2として計算した(ここで、d及びDは、それぞれ最短と最長の直径を表す)。
腫瘍の重荷がマウスの腹部に突き出てきたときに大きな疾患の存在が考えられた(腫瘍体積、>=2,000mm3)。
インビボでの膵臓癌細胞への単独活性剤としてのIIIgの効果
この検討の目的は、インビボでの膵臓癌細胞へのIIIg単独での効果を評価することである。実験は、無胸腺ヌードマウスの膵臓内での株化ヒト巣増癌増殖の処置を評価するために行われた。
50μLのHBSS中の1.0×106COLO357FG腫瘍細胞の同所移植の3日後、生物発光イメージで腫瘍が十分に株化されたことが確認された時、一つの実験では、以後の処置の一つを行うためにマウスをランダムに三つのグループに分けた(各群、(n=10)マウス)。
(a)ビヒクル溶液、50μL殺菌食塩水;(b)IIIg(25mg/kg)隔週、腹腔内);(c)IIIg(100mg/kg)隔週、腹腔内)。
処置は、4週間続けた。すべてのマウスは、毎週体重を測定し、腫瘍の増殖を観察した。腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍の体積(mm3)をd2×D/2として計算した(ここで、d及びDは、それぞれ最短と最長の直径を表す)。
腫瘍の重荷がマウスの腹部に突き出てきたときに大きな疾患の存在が考えられた(腫瘍体積、>=2,000mm3)。
別の実験では、マウスは次の処置の一つを行うために、四つの群に分けた(各群、(n=10)マウス)。
(a)ビヒクル溶液、50μL殺菌食塩水;(b)IIIg(200mg/kg)週1回、腹腔内);(c)IIIg(100mg/kg)隔週、腹腔内);(d)IIIg(40mg/kg)、一日1回腹腔内。
処置は、4週間続けた。すべてのマウスは、毎週体重を測定し、腫瘍の増殖を観察した。腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍の体積(mm3)をd2×D/2として計算した(ここで、d及びDは、それぞれ最短と最長の直径を表す)。
腫瘍の重荷がマウスの腹部に突き出てきたときに大きな疾患の存在が考えられた(腫瘍体積、>=2,000mm3)。
(a)ビヒクル溶液、50μL殺菌食塩水;(b)IIIg(200mg/kg)週1回、腹腔内);(c)IIIg(100mg/kg)隔週、腹腔内);(d)IIIg(40mg/kg)、一日1回腹腔内。
処置は、4週間続けた。すべてのマウスは、毎週体重を測定し、腫瘍の増殖を観察した。腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍の体積(mm3)をd2×D/2として計算した(ここで、d及びDは、それぞれ最短と最長の直径を表す)。
腫瘍の重荷がマウスの腹部に突き出てきたときに大きな疾患の存在が考えられた(腫瘍体積、>=2,000mm3)。
別の実験では、経口または腹腔ない投与を介して、次の処置の一つを尾kなうために、マウスをランダムに八つのグループに分けた。
(a)ビヒクル溶液、50μL滅菌生理食塩水(経口;(b)ゲムシタビン(25mg/kg)4週間、腹腔内;(c)IIIg(200mg/kg)週1回、経口;(d)IIIg(200mg/kg)隔週、経口;(e)IIIg(200mg/kg)一日一回(経口);(f)IIIg(400mg/kg)週に1回(経口);(g)IIIg(400mg/kg)隔週(経口);(h)IIIg(400mg/kg)一日1回(経口)。
すべての処置において、IIIgは経口的に与えた。
処置は、4週間続けた。すべてのマウスは、毎週体重を測定し、腫瘍の増殖を観察した。腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍の体積(mm3)をd2×D/2として計算した(ここで、d及びDは、それぞれ最短と最長の直径を表す)。
腫瘍の重荷がマウスの腹部に突き出てきたときに大きな疾患の存在が考えられた(腫瘍体積、>=2,000mm3)。
(a)ビヒクル溶液、50μL滅菌生理食塩水(経口;(b)ゲムシタビン(25mg/kg)4週間、腹腔内;(c)IIIg(200mg/kg)週1回、経口;(d)IIIg(200mg/kg)隔週、経口;(e)IIIg(200mg/kg)一日一回(経口);(f)IIIg(400mg/kg)週に1回(経口);(g)IIIg(400mg/kg)隔週(経口);(h)IIIg(400mg/kg)一日1回(経口)。
すべての処置において、IIIgは経口的に与えた。
処置は、4週間続けた。すべてのマウスは、毎週体重を測定し、腫瘍の増殖を観察した。腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍の体積(mm3)をd2×D/2として計算した(ここで、d及びDは、それぞれ最短と最長の直径を表す)。
腫瘍の重荷がマウスの腹部に突き出てきたときに大きな疾患の存在が考えられた(腫瘍体積、>=2,000mm3)。
処置グル−プの10匹のマウス農地、少なくとも6匹が大きな疾患を示したとき、そのグループの中央値生存期間(median survival duration)に達したと考えられる。コントロール群の中央値生存期間で、全グループのマウスの腫瘍増殖が腫瘍による生物発光放出を用いて評価された。バイオ発光画像がデータ収集コンピューター運行Living Image software (Xenogen)に連結された極低温冷却IVIS 100画像システムを用いて伝えられた。マウスは、おきな疾患の進行が確認されたとき、二酸化炭素吸入によって殺した。死の日が生存評価のための死亡日であるとみなされた。
実験の結果は、図12及び図13に示されている。
IIIgの腹腔内注入(200mg/kg QW×4)は、腫瘍重荷を強力に減少させ、そして、マウスの生存を延長させた。
IIIgの経口投与(400mg/kg[QD5+R2]×4)も又、処置を受けないマウス及びマウス及び標準のゲムシタビン処置を受けたマウスと比較して、腫瘍重荷を著しく減少させ、腫瘍マウスの生存を延長させた。
IIIgの腹腔内注入(200mg/kg QW×4)は、腫瘍重荷を強力に減少させ、そして、マウスの生存を延長させた。
IIIgの経口投与(400mg/kg[QD5+R2]×4)も又、処置を受けないマウス及びマウス及び標準のゲムシタビン処置を受けたマウスと比較して、腫瘍重荷を著しく減少させ、腫瘍マウスの生存を延長させた。
実施例8
インビトロでの膵臓癌細胞の増殖へのIIIgとオキサリプラチンの組み合わせ
この実施例は、インビトロでの、抗腫瘍剤、オキサリプラチンを組み合わせたIIIgの2種類のヒト膵臓癌細胞株COLO357FG 及びMiaPaCa−2の増殖に対する評価を提供する。細胞増殖は、上記の詳説で述べたようにBrdU取り込みによって測定された、実験は、Chou及びTalalay’法 (Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose−effect relationships)に従って行われた。
結果は、図14に示された。IIIgは、ヒトの転移性膵臓癌細胞の増殖をオキサプラチンと相乗的に阻害することが示された。
インビトロでの膵臓癌細胞の増殖へのIIIgとオキサリプラチンの組み合わせ
この実施例は、インビトロでの、抗腫瘍剤、オキサリプラチンを組み合わせたIIIgの2種類のヒト膵臓癌細胞株COLO357FG 及びMiaPaCa−2の増殖に対する評価を提供する。細胞増殖は、上記の詳説で述べたようにBrdU取り込みによって測定された、実験は、Chou及びTalalay’法 (Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose−effect relationships)に従って行われた。
結果は、図14に示された。IIIgは、ヒトの転移性膵臓癌細胞の増殖をオキサプラチンと相乗的に阻害することが示された。
実施例9
インビボでの膵臓癌の処置におけるIIIgとオキサリプラチンの組み合わせ
この実施例は、インビボでの、ヒト膵臓癌腫瘍細胞(COLO357FG)のぞ市区に対する抗腫瘍剤、オキサリプラチンと組み合わせたIIIgの評価を提供する。
50μLのHBSS中の1.0×106COLO357FG腫瘍細胞の同所移植の3日後、生物発光イメージで腫瘍が十分に株化されたことが確認された時、一つの実験では、以後の処置の一つを行うためにマウスをランダムに四つのグループに分けた(各群、(n=10)マウス)。
(a)ビヒクル溶液、50μL殺菌生理食塩水;(b)IIIg(400mg/kg)4週間毎日1回[(QD5+R2)×4];(c)オキサリプラチン(10mg/kg)隔週、4週間(腹腔内投与);(d)IIIg(400mg/kg)4週間毎日1回[(QD5+R2)×4]とオキサリプラチン(10mg/kg隔週、腹腔内)の組み合わせ。
処置は、4週間続けた。すべてのマウスは、毎週体重を測定し、腫瘍の増殖を観察した。腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍の体積(mm3)をd2×D/2として計算した(ここで、d及びDは、それぞれ最短と最長の直径を表す)。
腫瘍の重荷がマウスの腹部に突き出てきたときに大きな疾患の存在が考えられた(腫瘍体積、>=2,000mm3)。
処置グル−プの10匹のマウス農地、少なくとも6匹が大きな疾患を示したとき、そのグループの中央値生存期間(median survival duration)に達したと考えられる。コントロール群の中央値生存期間で、全グループのマウスの腫瘍増殖が腫瘍による生物発光放出を用いて評価された。バイオ発光画像がデータ収集コンピューター運行Living Image software (Xenogen)に連結された極低温冷却IVIS 100画像システムを用いて伝えられた。マウスは、おきな疾患の進行が確認されたとき、二酸化炭素吸入によって殺した。死の日が生存評価のための死亡日であるとみなされた。
実験の結果は、図15に示されている。オキサリプラチンと組み合わせたIIIgは、強力な相乗的な抗腫瘍性活性を有していた。
インビボでの膵臓癌の処置におけるIIIgとオキサリプラチンの組み合わせ
この実施例は、インビボでの、ヒト膵臓癌腫瘍細胞(COLO357FG)のぞ市区に対する抗腫瘍剤、オキサリプラチンと組み合わせたIIIgの評価を提供する。
50μLのHBSS中の1.0×106COLO357FG腫瘍細胞の同所移植の3日後、生物発光イメージで腫瘍が十分に株化されたことが確認された時、一つの実験では、以後の処置の一つを行うためにマウスをランダムに四つのグループに分けた(各群、(n=10)マウス)。
(a)ビヒクル溶液、50μL殺菌生理食塩水;(b)IIIg(400mg/kg)4週間毎日1回[(QD5+R2)×4];(c)オキサリプラチン(10mg/kg)隔週、4週間(腹腔内投与);(d)IIIg(400mg/kg)4週間毎日1回[(QD5+R2)×4]とオキサリプラチン(10mg/kg隔週、腹腔内)の組み合わせ。
処置は、4週間続けた。すべてのマウスは、毎週体重を測定し、腫瘍の増殖を観察した。腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍の体積(mm3)をd2×D/2として計算した(ここで、d及びDは、それぞれ最短と最長の直径を表す)。
腫瘍の重荷がマウスの腹部に突き出てきたときに大きな疾患の存在が考えられた(腫瘍体積、>=2,000mm3)。
処置グル−プの10匹のマウス農地、少なくとも6匹が大きな疾患を示したとき、そのグループの中央値生存期間(median survival duration)に達したと考えられる。コントロール群の中央値生存期間で、全グループのマウスの腫瘍増殖が腫瘍による生物発光放出を用いて評価された。バイオ発光画像がデータ収集コンピューター運行Living Image software (Xenogen)に連結された極低温冷却IVIS 100画像システムを用いて伝えられた。マウスは、おきな疾患の進行が確認されたとき、二酸化炭素吸入によって殺した。死の日が生存評価のための死亡日であるとみなされた。
実験の結果は、図15に示されている。オキサリプラチンと組み合わせたIIIgは、強力な相乗的な抗腫瘍性活性を有していた。
実施例10
ヌードマウスにおけるヒト乳癌異種移植モデルに対するIIIgの抗腫瘍性活性
この実施例では、IIIgの抗腫瘍性活性がヌードマウスにおけるヒトMX−1乳癌異種異種移植モデルで評価される、オキサリプラチン含有又は含有しないIIIgの異なる薬剤レジメンがシシフェラーゼ発現COLO357FG同所移植ヌードマウスモデルIVIS 100 Imaging systemを用いて評価された。マウスは、体重減少、下痢、無気力、及び全身性全身外観(general appearance)を含む毒性の兆候を毎日モニタリングする。
マウス
雄性胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu, Harlan)は、9〜10週令であり、検討1日目(D1)に、18.1〜27.0gの体重(BW)範囲を有していた。動物は、水(随時、逆浸透,1ppm Cl)及びNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)(18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪及び5.0%粗線維から成る)を与えられた。このマウスは、静圧式ミクロアイソレーター(12時間ごとに光サイクルで、21〜22℃(70〜72°F)及び湿度40〜60%)中の照射されたALPHA−dri(R)bed−o−cobs(R)研究所動物用ベッディング(Laboratory Animal Bedding)に収容されていた。PRCは、束縛された状態、畜産、手術手順、餌及び液体調節、動物ケアーに関するthe Guide for Care
and Use of Laboratory Animalsのリコメンデーションに明確に合致していた。PRCの動物プログラムは、AAALAC Internationalによって認可されているものであり、これによって、ケアーの承認された標準及び研究動物の使用に合致が保障されていた。
ヌードマウスにおけるヒト乳癌異種移植モデルに対するIIIgの抗腫瘍性活性
この実施例では、IIIgの抗腫瘍性活性がヌードマウスにおけるヒトMX−1乳癌異種異種移植モデルで評価される、オキサリプラチン含有又は含有しないIIIgの異なる薬剤レジメンがシシフェラーゼ発現COLO357FG同所移植ヌードマウスモデルIVIS 100 Imaging systemを用いて評価された。マウスは、体重減少、下痢、無気力、及び全身性全身外観(general appearance)を含む毒性の兆候を毎日モニタリングする。
マウス
雄性胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu, Harlan)は、9〜10週令であり、検討1日目(D1)に、18.1〜27.0gの体重(BW)範囲を有していた。動物は、水(随時、逆浸透,1ppm Cl)及びNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)(18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪及び5.0%粗線維から成る)を与えられた。このマウスは、静圧式ミクロアイソレーター(12時間ごとに光サイクルで、21〜22℃(70〜72°F)及び湿度40〜60%)中の照射されたALPHA−dri(R)bed−o−cobs(R)研究所動物用ベッディング(Laboratory Animal Bedding)に収容されていた。PRCは、束縛された状態、畜産、手術手順、餌及び液体調節、動物ケアーに関するthe Guide for Care
and Use of Laboratory Animalsのリコメンデーションに明確に合致していた。PRCの動物プログラムは、AAALAC Internationalによって認可されているものであり、これによって、ケアーの承認された標準及び研究動物の使用に合致が保障されていた。
腫瘍移植
この検討で利用されるヒトMX−1乳癌は、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。腫瘍断片(1mm3)を、皮下的に各試験マウスの右わき腹に移植した。腫瘍は、一週間に2回、次いでその体積が80〜120mm3に近づくにつれて毎日モニターした。検討1日目(D1)に、動物を63〜144mm3の腫瘍サイズを有している処置群と、およそ98mm3の平均腫瘍サイズをを有している群に振り分けた。mm3単位の腫瘍サイズは、次の等式:
腫瘍体積=(w2×l)/2
[ここで、w=幅、そしてl=長さであり、腫瘍はmm単位である]
から計算された。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当するものと仮定して推定された。
この検討で利用されるヒトMX−1乳癌は、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。腫瘍断片(1mm3)を、皮下的に各試験マウスの右わき腹に移植した。腫瘍は、一週間に2回、次いでその体積が80〜120mm3に近づくにつれて毎日モニターした。検討1日目(D1)に、動物を63〜144mm3の腫瘍サイズを有している処置群と、およそ98mm3の平均腫瘍サイズをを有している群に振り分けた。mm3単位の腫瘍サイズは、次の等式:
腫瘍体積=(w2×l)/2
[ここで、w=幅、そしてl=長さであり、腫瘍はmm単位である]
から計算された。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当するものと仮定して推定された。
試験物
毎週新たにIIIgを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解することによって、IIIg投与溶液が調製された。この化合物及び投与溶液は、4℃で保存された。5−FU(ポジティブコントロール)(アドルシル(R),Roche Diagnostics, 50mg/mL,Lot#200826)を、水中の5%デキストロース(pHは約4.8)で希釈した。新たな5−FU投与溶液が各投与の場合に調製された。
処置
マウスを6群(n=10)に振り分け、プロトコールに従って処置した。コントロール群1のマウスには、DMSO、IIIgビヒクルが、検討期間の間毎日1回、腹腔内注入によって与えられた(最後まで毎日)。群2のマウスには、100mg/kg 5−FUが、3週間の間、週に1回腹腔内によって与えられた(毎週×3)。群2では、0.2mL/20gマウスの投与量は、各動物の体重にあわせて正確に量った。群3では、マウスは、週に2回IIIgを100mg/kgで与えられた(隔週、biw)。
毎週新たにIIIgを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解することによって、IIIg投与溶液が調製された。この化合物及び投与溶液は、4℃で保存された。5−FU(ポジティブコントロール)(アドルシル(R),Roche Diagnostics, 50mg/mL,Lot#200826)を、水中の5%デキストロース(pHは約4.8)で希釈した。新たな5−FU投与溶液が各投与の場合に調製された。
処置
マウスを6群(n=10)に振り分け、プロトコールに従って処置した。コントロール群1のマウスには、DMSO、IIIgビヒクルが、検討期間の間毎日1回、腹腔内注入によって与えられた(最後まで毎日)。群2のマウスには、100mg/kg 5−FUが、3週間の間、週に1回腹腔内によって与えられた(毎週×3)。群2では、0.2mL/20gマウスの投与量は、各動物の体重にあわせて正確に量った。群3では、マウスは、週に2回IIIgを100mg/kgで与えられた(隔週、biw)。
エンドポント
腫瘍は検討期間中、1週間に2回カリパスで量った。その腫瘍が、あらかじめ決定していたエンドポイントサイズ(1200mm2)に到達したときに、各動物を安楽死させた。各マウスのエンドポイント(TTE)の時間は、次の等式によって計算された。
TTE=[Log10(エンドポイント体積)−b]/m
[ここで、TTEは、日数を表し、エンドポイント体積は、mm3単位で表し、mは、対数変換した腫瘍増殖データセット(log−transformed tumor growth data set)の線形回帰によって得られる直線の傾きである]。データセットによれば、エンドポイント体積に到達するより時を移さず先に起こる、検討エンドポイント体積及び3回の連続的な観察を超えることを最初に見出すことが含まれる。TTEを計算すると、通常、腫瘍サイズのために動物が安楽死する日より少ない。エンドポイントに達しない動物は、検討の最後に安楽死させ、検討(54日)の指示された最後の日に等しいTTEの値が付与される。処置に関連している(TR)原因又は無処置に関連している転移(NTRm)の原因に起因して死んだものとして分類される動物は、TTEの計算から除かれる。処置の有効性は、腫瘍増殖遅延(TGD)から決定され、それは、コントロール群と比較して処置群のための中央値(median)TTEの増加として明らかにされる:
TGD=T−C
日数単位で表現するか、又はコントロール群の平均TTEのパーセンテージとして表現される。
%TOD=T−C/C×100
[ここで、T=処置群の場合の中央値TTE
C=コントロール群1の場合の中央値TTEである]。
腫瘍は検討期間中、1週間に2回カリパスで量った。その腫瘍が、あらかじめ決定していたエンドポイントサイズ(1200mm2)に到達したときに、各動物を安楽死させた。各マウスのエンドポイント(TTE)の時間は、次の等式によって計算された。
TTE=[Log10(エンドポイント体積)−b]/m
[ここで、TTEは、日数を表し、エンドポイント体積は、mm3単位で表し、mは、対数変換した腫瘍増殖データセット(log−transformed tumor growth data set)の線形回帰によって得られる直線の傾きである]。データセットによれば、エンドポイント体積に到達するより時を移さず先に起こる、検討エンドポイント体積及び3回の連続的な観察を超えることを最初に見出すことが含まれる。TTEを計算すると、通常、腫瘍サイズのために動物が安楽死する日より少ない。エンドポイントに達しない動物は、検討の最後に安楽死させ、検討(54日)の指示された最後の日に等しいTTEの値が付与される。処置に関連している(TR)原因又は無処置に関連している転移(NTRm)の原因に起因して死んだものとして分類される動物は、TTEの計算から除かれる。処置の有効性は、腫瘍増殖遅延(TGD)から決定され、それは、コントロール群と比較して処置群のための中央値(median)TTEの増加として明らかにされる:
TGD=T−C
日数単位で表現するか、又はコントロール群の平均TTEのパーセンテージとして表現される。
%TOD=T−C/C×100
[ここで、T=処置群の場合の中央値TTE
C=コントロール群1の場合の中央値TTEである]。
退縮応答のMTV及びクライテリア
処置の有効性は、また最後の日に検討の際、残存している動物の腫瘍体積から、そして退縮応答からも決定される。MTV(a)は、その腫瘍がエンドポイント体積に達していない残存している動物の数、nにおける検討後54日目(D54)の中央値の腫瘍体積として定義される。処置によって、動物の腫瘍の一部退縮(PR)又は完全退縮(CR)がもたらされる可能性がある。PRは、検討期間の間に3回連続測定の場合の検討の1日目(D1)の体積の50%又はそれより少ないということ、そして一つ又はそれより多いこうした3回の測定の場合、13.5mm3に等しいかそれより大きいことを示す。CRは、腫瘍体積が、検討期間の間に3回連続測定の場合、13.5mm3により少ないということを示す。検討の終わりの時点でCRを有する動物は、付加的に腫瘍のない生存動物(TFS)として分類された。
処置の有効性は、また最後の日に検討の際、残存している動物の腫瘍体積から、そして退縮応答からも決定される。MTV(a)は、その腫瘍がエンドポイント体積に達していない残存している動物の数、nにおける検討後54日目(D54)の中央値の腫瘍体積として定義される。処置によって、動物の腫瘍の一部退縮(PR)又は完全退縮(CR)がもたらされる可能性がある。PRは、検討期間の間に3回連続測定の場合の検討の1日目(D1)の体積の50%又はそれより少ないということ、そして一つ又はそれより多いこうした3回の測定の場合、13.5mm3に等しいかそれより大きいことを示す。CRは、腫瘍体積が、検討期間の間に3回連続測定の場合、13.5mm3により少ないということを示す。検討の終わりの時点でCRを有する動物は、付加的に腫瘍のない生存動物(TFS)として分類された。
統計的及び画像解析
統計的及び画像的解析が、WindowsのPrism 3.03 (GraphPad)を用いて行われた。クルスカル・ワリス検定、及びダンの多重比較試験を用いる後付け解析が、処置群間、及び二つの処置群間でそれぞれ、その相違を解析するのに使用された。分布機能の相違の有無をテストするクルスカル・ワリス法は、マン・ホイットニー検定の延長線上にあり、そしてANOVAsで使用されるF−検定のアナログである。ログランク検定は、二つの群の全生存経験の間の相違の有無を解析するのに使用される。クルスカル・ワリス及びログランク検定は、NTR死を除いて、一つの群のすべての動物のTTEデータを利用する。この両側の統計的解析は、p=0.05で行われた。
カプラン・マイヤープロットは、時間に対する検討の中で残存している動物のパーセンテージを示している。カプラン・マイヤープロットは、クルスカル・ワリス及びログランク検定と同じTTEデータを用いる。腫瘍増殖曲線は、時間を関数にして群の中央値の腫瘍体積を示す。動物が商用サイズ又はTR死のため検討からはずされる場合は、動物で記録される最終的な腫瘍体積は、それに続く時点で中央値の体積を計算するのに使用される。それ故、曲線によって得られる最終的な中央値の腫瘍体積は、最終日に検討で残存しているマウスの中央値の腫瘍体積である(エンドポイントに達した腫瘍を有しているすべてのものは除く)MTVとは異なるかもしれない。一つより多いTR死が群中で起こる場合は、中央値の腫瘍増殖曲線は、通例、二番目のTR死より先に起こる最後の測定の時点で切り捨てられる。腫瘍増殖曲線は、また群中で評価できる動物の50%を超えて腫瘍がエンドポイント体積に達した場合も、切り捨てられる。
この結果は、図6に示されている。IIIgの隔週腹腔内注入(100mg/kg)は、腫瘍を持つ動物の生存を延長した。
統計的及び画像的解析が、WindowsのPrism 3.03 (GraphPad)を用いて行われた。クルスカル・ワリス検定、及びダンの多重比較試験を用いる後付け解析が、処置群間、及び二つの処置群間でそれぞれ、その相違を解析するのに使用された。分布機能の相違の有無をテストするクルスカル・ワリス法は、マン・ホイットニー検定の延長線上にあり、そしてANOVAsで使用されるF−検定のアナログである。ログランク検定は、二つの群の全生存経験の間の相違の有無を解析するのに使用される。クルスカル・ワリス及びログランク検定は、NTR死を除いて、一つの群のすべての動物のTTEデータを利用する。この両側の統計的解析は、p=0.05で行われた。
カプラン・マイヤープロットは、時間に対する検討の中で残存している動物のパーセンテージを示している。カプラン・マイヤープロットは、クルスカル・ワリス及びログランク検定と同じTTEデータを用いる。腫瘍増殖曲線は、時間を関数にして群の中央値の腫瘍体積を示す。動物が商用サイズ又はTR死のため検討からはずされる場合は、動物で記録される最終的な腫瘍体積は、それに続く時点で中央値の体積を計算するのに使用される。それ故、曲線によって得られる最終的な中央値の腫瘍体積は、最終日に検討で残存しているマウスの中央値の腫瘍体積である(エンドポイントに達した腫瘍を有しているすべてのものは除く)MTVとは異なるかもしれない。一つより多いTR死が群中で起こる場合は、中央値の腫瘍増殖曲線は、通例、二番目のTR死より先に起こる最後の測定の時点で切り捨てられる。腫瘍増殖曲線は、また群中で評価できる動物の50%を超えて腫瘍がエンドポイント体積に達した場合も、切り捨てられる。
この結果は、図6に示されている。IIIgの隔週腹腔内注入(100mg/kg)は、腫瘍を持つ動物の生存を延長した。
実施例11
ヌードマウスにおけるヒト大腸癌異種移植モデルに対するIIIgの抗腫瘍性活性
この実施例では、IIIgの抗腫瘍性活性がヌードマウスにおけるヒトMX−1乳癌異種異種移植モデルで評価される、オキサリプラチン含有又は含有しないIIIgの異なる薬剤レジメンがシシフェラーゼ発現COLO357FG同所移植ヌードマウスモデルIVIS 100 Imaging systemを用いて評価された。マウスは、体重減少、下痢、無気力、及び全身性全身外観(general appearance)を含む毒性の兆候を毎日モニタリングする。
マウス
雄性胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu, Harlan)は、9〜10週令であり、検討1日目(D1)に、18.1〜27.0gの体重(BW)範囲を有していた。動物は、水(随時、逆浸透,1ppm Cl)及びNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)(18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪及び5.0%粗線維から成る)を与えられた。このマウスは、静圧式ミクロアイソレーター(12時間ごとに光サイクルで、21〜22℃(70〜72°F)及び湿度40〜60%)中の照射されたALPHA−dri(R)bed−o−cobs(R)研究所動物用ベッディング(Laboratory Animal Bedding)に収容されていた。PRCは、束縛された状態、畜産、手術手順、餌及び液体調節、動物ケアーに関するthe Guide for Care
and Use of Laboratory Animalsのリコメンデーションに明確に合致していた。PRCの動物プログラムは、AAALAC Internationalによって認可されているものであり、これによって、ケアーの承認された標準及び研究動物の使用に合致が保障されていた。
ヌードマウスにおけるヒト大腸癌異種移植モデルに対するIIIgの抗腫瘍性活性
この実施例では、IIIgの抗腫瘍性活性がヌードマウスにおけるヒトMX−1乳癌異種異種移植モデルで評価される、オキサリプラチン含有又は含有しないIIIgの異なる薬剤レジメンがシシフェラーゼ発現COLO357FG同所移植ヌードマウスモデルIVIS 100 Imaging systemを用いて評価された。マウスは、体重減少、下痢、無気力、及び全身性全身外観(general appearance)を含む毒性の兆候を毎日モニタリングする。
マウス
雄性胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu, Harlan)は、9〜10週令であり、検討1日目(D1)に、18.1〜27.0gの体重(BW)範囲を有していた。動物は、水(随時、逆浸透,1ppm Cl)及びNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)(18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪及び5.0%粗線維から成る)を与えられた。このマウスは、静圧式ミクロアイソレーター(12時間ごとに光サイクルで、21〜22℃(70〜72°F)及び湿度40〜60%)中の照射されたALPHA−dri(R)bed−o−cobs(R)研究所動物用ベッディング(Laboratory Animal Bedding)に収容されていた。PRCは、束縛された状態、畜産、手術手順、餌及び液体調節、動物ケアーに関するthe Guide for Care
and Use of Laboratory Animalsのリコメンデーションに明確に合致していた。PRCの動物プログラムは、AAALAC Internationalによって認可されているものであり、これによって、ケアーの承認された標準及び研究動物の使用に合致が保障されていた。
腫瘍移植
この検討で利用されるヒトSW620大腸癌は、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。腫瘍断片(1mm3)を、皮下的に各試験マウスの右わき腹に移植した。腫瘍は、一週間に2回、次いでその体積が80〜120mm3に近づくにつれて毎日モニターした。検討1日目(D1)に、動物を63〜144mm3の腫瘍サイズを有している処置群と、およそ98mm3の平均腫瘍サイズをを有している群に振り分けた。mm3単位の腫瘍サイズは、次の等式:
腫瘍体積=(w2×l)/2
[ここで、w=幅、そしてl=長さであり、腫瘍はmm単位である]
から計算された。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当するものと仮定して推定された。
この検討で利用されるヒトSW620大腸癌は、ヌードマウスに連続的に移植することによって維持された。腫瘍断片(1mm3)を、皮下的に各試験マウスの右わき腹に移植した。腫瘍は、一週間に2回、次いでその体積が80〜120mm3に近づくにつれて毎日モニターした。検討1日目(D1)に、動物を63〜144mm3の腫瘍サイズを有している処置群と、およそ98mm3の平均腫瘍サイズをを有している群に振り分けた。mm3単位の腫瘍サイズは、次の等式:
腫瘍体積=(w2×l)/2
[ここで、w=幅、そしてl=長さであり、腫瘍はmm単位である]
から計算された。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当するものと仮定して推定された。
試験物
毎週新たにIIIgを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解することによって、IIIg投与溶液が調製された。この化合物及び投与溶液は、4℃で保存された。5−FU(ポジティブコントロール)(アドルシル(R),Roche Diagnostics, 50mg/mL,Lot#200826)を、水中の5%デキストロース(pHは約4.8)で希釈した。新たな5−FU投与溶液が各投与の場合に調製された。
処置
マウスを6群(n=10)に振り分け、プロトコールに従って処置した。コントロール群1のマウスには、DMSO、IIIgビヒクルが、検討期間の間毎日1回、腹腔内注入によって与えられた(最後まで毎日)。群2のマウスには、100mg/kg 5−FUが、3週間の間、週に1回腹腔内によって与えられた(毎週×3)。群2では、0.2mL/20gマウスの投与量は、各動物の体重にあわせて正確に量った。群3では、マウスは、週に2回IIIgを50mg/kgで与えられた(隔週、biw)。
毎週新たにIIIgを100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解することによって、IIIg投与溶液が調製された。この化合物及び投与溶液は、4℃で保存された。5−FU(ポジティブコントロール)(アドルシル(R),Roche Diagnostics, 50mg/mL,Lot#200826)を、水中の5%デキストロース(pHは約4.8)で希釈した。新たな5−FU投与溶液が各投与の場合に調製された。
処置
マウスを6群(n=10)に振り分け、プロトコールに従って処置した。コントロール群1のマウスには、DMSO、IIIgビヒクルが、検討期間の間毎日1回、腹腔内注入によって与えられた(最後まで毎日)。群2のマウスには、100mg/kg 5−FUが、3週間の間、週に1回腹腔内によって与えられた(毎週×3)。群2では、0.2mL/20gマウスの投与量は、各動物の体重にあわせて正確に量った。群3では、マウスは、週に2回IIIgを50mg/kgで与えられた(隔週、biw)。
エンドポント
腫瘍は検討期間中、1週間に2回カリパスで量った。その腫瘍が、あらかじめ決定していたエンドポイントサイズ(1200mm2)に到達したときに、各動物を安楽死させた。各マウスのエンドポイント(TTE)の時間は、次の等式によって計算された。
TTE=[Log10(エンドポイント体積)−b]/m
[ここで、TTEは、日数を表し、エンドポイント体積は、mm3単位で表し、mは、対数変換した腫瘍増殖データセット(log−transformed tumor growth data set)の線形回帰によって得られる直線の傾きである]。データセットによれば、エンドポイント体積に到達するより時を移さず先に起こる、検討エンドポイント体積及び3回の連続的な観察を超えることを最初に見出すことが含まれる。TTEを計算すると、通常、腫瘍サイズのために動物が安楽死する日より少ない。エンドポイントに達しない動物は、検討の最後に安楽死させ、検討(54日)の指示された最後の日に等しいTTEの値が付与される。処置に関連している(TR)原因又は無処置に関連している転移(NTRm)の原因に起因して死んだものとして分類される動物は、TTEの計算から除かれる。処置の有効性は、腫瘍増殖遅延(TGD)から決定され、それは、コントロール群と比較して処置群のための中央値(median)TTEの増加として明らかにされる:
TGD=T−C
日数単位で表現するか、又はコントロール群の平均TTEのパーセンテージとして表現される。
%TOD=T−C/C×100
[ここで、T=処置群の場合の中央値TTE
C=コントロール群1の場合の中央値TTEである]。
腫瘍は検討期間中、1週間に2回カリパスで量った。その腫瘍が、あらかじめ決定していたエンドポイントサイズ(1200mm2)に到達したときに、各動物を安楽死させた。各マウスのエンドポイント(TTE)の時間は、次の等式によって計算された。
TTE=[Log10(エンドポイント体積)−b]/m
[ここで、TTEは、日数を表し、エンドポイント体積は、mm3単位で表し、mは、対数変換した腫瘍増殖データセット(log−transformed tumor growth data set)の線形回帰によって得られる直線の傾きである]。データセットによれば、エンドポイント体積に到達するより時を移さず先に起こる、検討エンドポイント体積及び3回の連続的な観察を超えることを最初に見出すことが含まれる。TTEを計算すると、通常、腫瘍サイズのために動物が安楽死する日より少ない。エンドポイントに達しない動物は、検討の最後に安楽死させ、検討(54日)の指示された最後の日に等しいTTEの値が付与される。処置に関連している(TR)原因又は無処置に関連している転移(NTRm)の原因に起因して死んだものとして分類される動物は、TTEの計算から除かれる。処置の有効性は、腫瘍増殖遅延(TGD)から決定され、それは、コントロール群と比較して処置群のための中央値(median)TTEの増加として明らかにされる:
TGD=T−C
日数単位で表現するか、又はコントロール群の平均TTEのパーセンテージとして表現される。
%TOD=T−C/C×100
[ここで、T=処置群の場合の中央値TTE
C=コントロール群1の場合の中央値TTEである]。
退縮応答のMTV及びクライテリア
処置の有効性は、また最後の日に検討の際、残存している動物の腫瘍体積から、そして退縮応答からも決定される。MTV(a)は、その腫瘍がエンドポイント体積に達していない残存している動物の数、nにおける検討後54日目(D54)の中央値の腫瘍体積として定義される。処置によって、動物の腫瘍の一部退縮(PR)又は完全退縮(CR)がもたらされる可能性がある。PRは、検討期間の間に3回連続測定の場合の検討の1日目(D1)の体積の50%又はそれより少ないということ、そして一つ又はそれより多いこうした3回の測定の場合、13.5mm3に等しいかそれより大きいことを示す。CRは、腫瘍体積が、検討期間の間に3回連続測定の場合、13.5mm3により少ないということを示す。検討の終わりの時点でCRを有する動物は、付加的に腫瘍のない生存動物(TFS)として分類された。
処置の有効性は、また最後の日に検討の際、残存している動物の腫瘍体積から、そして退縮応答からも決定される。MTV(a)は、その腫瘍がエンドポイント体積に達していない残存している動物の数、nにおける検討後54日目(D54)の中央値の腫瘍体積として定義される。処置によって、動物の腫瘍の一部退縮(PR)又は完全退縮(CR)がもたらされる可能性がある。PRは、検討期間の間に3回連続測定の場合の検討の1日目(D1)の体積の50%又はそれより少ないということ、そして一つ又はそれより多いこうした3回の測定の場合、13.5mm3に等しいかそれより大きいことを示す。CRは、腫瘍体積が、検討期間の間に3回連続測定の場合、13.5mm3により少ないということを示す。検討の終わりの時点でCRを有する動物は、付加的に腫瘍のない生存動物(TFS)として分類された。
統計的及び画像解析
統計的及び画像的解析が、WindowsのPrism 3.03 (GraphPad)を用いて行われた。クルスカル・ワリス検定、及びダンの多重比較試験を用いる後付け解析が、処置群間、及び二つの処置群間でそれぞれ、その相違を解析するのに使用された。分布機能の相違の有無をテストするクルスカル・ワリス法は、マン・ホイットニー検定の延長線上にあり、そしてANOVAsで使用されるF−検定のアナログである。ログランク検定は、二つの群の全生存経験の間の相違の有無を解析するのに使用される。クルスカル・ワリス及びログランク検定は、NTR死を除いて、一つの群のすべての動物のTTEデータを利用する。この両側の統計的解析は、p=0.05で行われた。
カプラン・マイヤープロットは、時間に対する検討の中で残存している動物のパーセンテージを示している。カプラン・マイヤープロットは、クルスカル・ワリス及びログランク検定と同じTTEデータを用いる。腫瘍増殖曲線は、時間を関数にして群の中央値の腫瘍体積を示す。動物が商用サイズ又はTR死のため検討からはずされる場合は、動物で記録される最終的な腫瘍体積は、それに続く時点で中央値の体積を計算するのに使用される。それ故、曲線によって得られる最終的な中央値の腫瘍体積は、最終日に検討で残存しているマウスの中央値の腫瘍体積である(エンドポイントに達した腫瘍を有しているすべてのものは除く)MTVとは異なるかもしれない。一つより多いTR死が群中で起こる場合は、中央値の腫瘍増殖曲線は、通例、二番目のTR死より先に起こる最後の測定の時点で切り捨てられる。腫瘍増殖曲線は、また群中で評価できる動物の50%を超えて腫瘍がエンドポイント体積に達した場合も、切り捨てられる。
この結果は、図17に示されている。IIIgの隔週腹腔内注入(50mg/kg)は、腫瘍を持つ動物の生存を延長した。
統計的及び画像的解析が、WindowsのPrism 3.03 (GraphPad)を用いて行われた。クルスカル・ワリス検定、及びダンの多重比較試験を用いる後付け解析が、処置群間、及び二つの処置群間でそれぞれ、その相違を解析するのに使用された。分布機能の相違の有無をテストするクルスカル・ワリス法は、マン・ホイットニー検定の延長線上にあり、そしてANOVAsで使用されるF−検定のアナログである。ログランク検定は、二つの群の全生存経験の間の相違の有無を解析するのに使用される。クルスカル・ワリス及びログランク検定は、NTR死を除いて、一つの群のすべての動物のTTEデータを利用する。この両側の統計的解析は、p=0.05で行われた。
カプラン・マイヤープロットは、時間に対する検討の中で残存している動物のパーセンテージを示している。カプラン・マイヤープロットは、クルスカル・ワリス及びログランク検定と同じTTEデータを用いる。腫瘍増殖曲線は、時間を関数にして群の中央値の腫瘍体積を示す。動物が商用サイズ又はTR死のため検討からはずされる場合は、動物で記録される最終的な腫瘍体積は、それに続く時点で中央値の体積を計算するのに使用される。それ故、曲線によって得られる最終的な中央値の腫瘍体積は、最終日に検討で残存しているマウスの中央値の腫瘍体積である(エンドポイントに達した腫瘍を有しているすべてのものは除く)MTVとは異なるかもしれない。一つより多いTR死が群中で起こる場合は、中央値の腫瘍増殖曲線は、通例、二番目のTR死より先に起こる最後の測定の時点で切り捨てられる。腫瘍増殖曲線は、また群中で評価できる動物の50%を超えて腫瘍がエンドポイント体積に達した場合も、切り捨てられる。
この結果は、図17に示されている。IIIgの隔週腹腔内注入(50mg/kg)は、腫瘍を持つ動物の生存を延長した。
実施例12
IIIgの膵臓癌細胞の増殖に対するγ線照射と組み合わせた効果
BrdU アッセイは、当技術分野において知られている。手短に言えば、細胞は、適切な96ウェルMP中で、37℃で一定の期間(1〜5日、各々のアッセイ方式によって)、それぞれの試験物質の存在下で培養された。次にBrdUを細胞に加え、細胞を再びインキュベートした(通常2〜24時間)。この標識時間にピリミジンアナログBrdUをチミジンの代わりに増殖細胞のDNAぶ組み入れた。培養培地を除去後、細胞を固定し、DNAを、FixDenatを加えることにより一工程で変性した(DNAの変性は、BrdUが抗体による探知のために組み込まれる可能性を高めるために必要である)。抗−BrdU−POD 抗体を加え、そして抗体を新たに合成された細胞DNAに組み込まれたBrdU に結合した。免疫複合体を、化学発光検知を介して後の基質反応により検知する(Rocheからの細胞増殖ELISA、 BrdU Chemiluminescence Protocolの基づいた)。
結果は、図18に示された。
IIIgの膵臓癌細胞の増殖に対するγ線照射と組み合わせた効果
BrdU アッセイは、当技術分野において知られている。手短に言えば、細胞は、適切な96ウェルMP中で、37℃で一定の期間(1〜5日、各々のアッセイ方式によって)、それぞれの試験物質の存在下で培養された。次にBrdUを細胞に加え、細胞を再びインキュベートした(通常2〜24時間)。この標識時間にピリミジンアナログBrdUをチミジンの代わりに増殖細胞のDNAぶ組み入れた。培養培地を除去後、細胞を固定し、DNAを、FixDenatを加えることにより一工程で変性した(DNAの変性は、BrdUが抗体による探知のために組み込まれる可能性を高めるために必要である)。抗−BrdU−POD 抗体を加え、そして抗体を新たに合成された細胞DNAに組み込まれたBrdU に結合した。免疫複合体を、化学発光検知を介して後の基質反応により検知する(Rocheからの細胞増殖ELISA、 BrdU Chemiluminescence Protocolの基づいた)。
結果は、図18に示された。
実施例13
転位性膵臓癌細胞の細胞周期分布に対する化合物IIIcとオキサリプラチンとの組み合わせた効果
Colo375FG転移性膵臓癌細胞は、ATCCから得ることができ、10%ウシ胎児血清を加えたダルベッコ・イーグル培地で培養した。細胞は、様々な濃度の化合物又はDMSOコントロールの存在下で、P100細胞培養ディッシュ当たり105個又は、P60細胞培養ディッシュ当たり104個でプレーティングした。処置の後、付着細胞の数をCoulter counterを用いて、又1%メチレンブルーで着色することによって測定した。メチレンブルーは、メタノールと水の50%−50%混合液に溶解した。細胞は、24又は96ウェルプレートにプレーティングして、手順によって処置し、培地を吸引し、細胞をPBSで洗浄し、メタノール中に5〜10分間固定し、メタノールを吸引し、メチレンブルー溶液をウェルに加え、プレートを5分間インキュベートした。着色溶液を除去し、プレートをdH2Oで洗液のブルーが退色するまで洗浄した。プレートが完全に乾燥した後、少量の1NHClと各ウェルに加え、メチレンブルーを抽出する。600nmでOD(吸光度)を解読し、メチレンブルー曲線が細胞数を決定するのに使用される。
本発明の化合物は、それぞれ別の実験のために、乾燥粉末から直接DMSO中の10mMストック溶液中に溶解する。コントロール実験は、ビヒクル(DMSO)の対応する容量/濃度を用いて行われた。これらのコントロールでは、細胞は、増殖又は細胞周期分布に変化を示さない。
転位性膵臓癌細胞の細胞周期分布に対する化合物IIIcとオキサリプラチンとの組み合わせた効果
Colo375FG転移性膵臓癌細胞は、ATCCから得ることができ、10%ウシ胎児血清を加えたダルベッコ・イーグル培地で培養した。細胞は、様々な濃度の化合物又はDMSOコントロールの存在下で、P100細胞培養ディッシュ当たり105個又は、P60細胞培養ディッシュ当たり104個でプレーティングした。処置の後、付着細胞の数をCoulter counterを用いて、又1%メチレンブルーで着色することによって測定した。メチレンブルーは、メタノールと水の50%−50%混合液に溶解した。細胞は、24又は96ウェルプレートにプレーティングして、手順によって処置し、培地を吸引し、細胞をPBSで洗浄し、メタノール中に5〜10分間固定し、メタノールを吸引し、メチレンブルー溶液をウェルに加え、プレートを5分間インキュベートした。着色溶液を除去し、プレートをdH2Oで洗液のブルーが退色するまで洗浄した。プレートが完全に乾燥した後、少量の1NHClと各ウェルに加え、メチレンブルーを抽出する。600nmでOD(吸光度)を解読し、メチレンブルー曲線が細胞数を決定するのに使用される。
本発明の化合物は、それぞれ別の実験のために、乾燥粉末から直接DMSO中の10mMストック溶液中に溶解する。コントロール実験は、ビヒクル(DMSO)の対応する容量/濃度を用いて行われた。これらのコントロールでは、細胞は、増殖又は細胞周期分布に変化を示さない。
PIエックスクルージョン(PI Exclusion)、細胞周期及びタネルアッセイ
薬物の添加及びインキュベーションの後で、細胞は、トリプシン処理され、そして試料の一部は、をカウンティング及びPI(ヨウ化プロピジウム)エックスクル−ジョンのために採取された。細胞の一部は、遠心分離され、5μg/mlのPIを含む、0.5mlの氷冷PBSに再懸濁された。他の細胞は、氷冷70%エタノールに固定され、冷凍庫で終夜保管した。細胞周期解析のために細胞は、標準的な方法によりヨウ化プロピジウム(PI)で着色された。細胞DNA容量は、BD LSRII FACSを用いてフローサイメトリーににより決定され、そしてG1、S又はG2/MのパーセンテージがModFit softwareを用いて決定された。
細胞は、“インサイチュ細胞死検出キット,Fluorescein”(Roche Diagnostics Corporation, Roche Applied Science, Indianapolis, IN)をい用いてアポトーシスのために標識した。手短に述べると、1%ウシ胎児アルブミン(BSA)を加えたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、室温で25分間、2mlの透過化処理緩衝液(0.1% トリトロンX−100及び0.1% クエン酸ナトリウム(PBS)中)に再懸濁し、0.2ml PBS/1%BSAで2回洗浄した。この細胞を50μlタネル反応混合物(TUNEL reaction mixture)(TdT酵素及び標識溶液)に再懸濁し、37℃で60分間、加湿暗雰囲気でインキュベーター中でインキュベートした。標識細胞は、PBS/1%BSA中で1回洗浄し、次いで4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む0.5ml氷冷PBS中に少なくとも30分間再懸濁した。すべての細胞試料をBD LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA)で解析した。
薬物の添加及びインキュベーションの後で、細胞は、トリプシン処理され、そして試料の一部は、をカウンティング及びPI(ヨウ化プロピジウム)エックスクル−ジョンのために採取された。細胞の一部は、遠心分離され、5μg/mlのPIを含む、0.5mlの氷冷PBSに再懸濁された。他の細胞は、氷冷70%エタノールに固定され、冷凍庫で終夜保管した。細胞周期解析のために細胞は、標準的な方法によりヨウ化プロピジウム(PI)で着色された。細胞DNA容量は、BD LSRII FACSを用いてフローサイメトリーににより決定され、そしてG1、S又はG2/MのパーセンテージがModFit softwareを用いて決定された。
細胞は、“インサイチュ細胞死検出キット,Fluorescein”(Roche Diagnostics Corporation, Roche Applied Science, Indianapolis, IN)をい用いてアポトーシスのために標識した。手短に述べると、1%ウシ胎児アルブミン(BSA)を加えたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、室温で25分間、2mlの透過化処理緩衝液(0.1% トリトロンX−100及び0.1% クエン酸ナトリウム(PBS)中)に再懸濁し、0.2ml PBS/1%BSAで2回洗浄した。この細胞を50μlタネル反応混合物(TUNEL reaction mixture)(TdT酵素及び標識溶液)に再懸濁し、37℃で60分間、加湿暗雰囲気でインキュベーター中でインキュベートした。標識細胞は、PBS/1%BSA中で1回洗浄し、次いで4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む0.5ml氷冷PBS中に少なくとも30分間再懸濁した。すべての細胞試料をBD LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA)で解析した。
ブロモデオキシウリジン(BrdU)標識アッセイ
50μlのBrdU(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)ストック溶液(1mM)を10μM BrdU終濃度を得た。細胞を37℃でインキュベートし、氷冷70%エタノールに固定し、冷室(4℃)に終夜保管した。固定した細胞を遠心分離し、2mlPBSで1回洗浄し、0.7mlの変性溶液(0.2mg/ml ペプシン(2N HCl)中)に37℃で15分間再懸濁し、1.04mlの1Mトリスバッファー(Trizma base, Sigma Chemical Co.)に懸濁し、そして2mlPBSで洗浄した。次いで細胞を、TBFP透過性バッファー(0.5% ツイーン−20、1% ウシアルブミン血清及び1% ウシ胎児血清(PBS中))に1:100希釈した。100μl抗BrdU抗体(DakoCytomation, Carpinteria, CA)に再懸濁し、室温暗所で25分間インキュベートし、2mlPBSで洗浄する。一次抗体標識細胞を1:200希釈し(TBFP中)透過性バッファー(ヒツジ抗マウスIgG(H+L)(2mg/mL)(Molecular Probes, Eugene, OR)の100μl ALEXA FLUOR F(ab’)2フラグメントに再懸濁し、室温暗所で25分間インキュベートし、2mlPBSで洗浄し、1μg/mlの4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む0.5ml氷冷PBSに最低30分間再懸濁下。すべての細胞試料をBD LSR II(BD Biosciences, San Jose, CA)を用いて解析した。
50μlのBrdU(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)ストック溶液(1mM)を10μM BrdU終濃度を得た。細胞を37℃でインキュベートし、氷冷70%エタノールに固定し、冷室(4℃)に終夜保管した。固定した細胞を遠心分離し、2mlPBSで1回洗浄し、0.7mlの変性溶液(0.2mg/ml ペプシン(2N HCl)中)に37℃で15分間再懸濁し、1.04mlの1Mトリスバッファー(Trizma base, Sigma Chemical Co.)に懸濁し、そして2mlPBSで洗浄した。次いで細胞を、TBFP透過性バッファー(0.5% ツイーン−20、1% ウシアルブミン血清及び1% ウシ胎児血清(PBS中))に1:100希釈した。100μl抗BrdU抗体(DakoCytomation, Carpinteria, CA)に再懸濁し、室温暗所で25分間インキュベートし、2mlPBSで洗浄する。一次抗体標識細胞を1:200希釈し(TBFP中)透過性バッファー(ヒツジ抗マウスIgG(H+L)(2mg/mL)(Molecular Probes, Eugene, OR)の100μl ALEXA FLUOR F(ab’)2フラグメントに再懸濁し、室温暗所で25分間インキュベートし、2mlPBSで洗浄し、1μg/mlの4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む0.5ml氷冷PBSに最低30分間再懸濁下。すべての細胞試料をBD LSR II(BD Biosciences, San Jose, CA)を用いて解析した。
実施例14
ヒト臨床試験
標題: フェーズ1、最初に、ベンゾピロン化合物、更に詳しくは、5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン (IIIg)の進行性固形腫瘍を有する被験者での安全性及び薬物動態を評価するヒトでの、オープン、用量増大試験。
検討フェーズ:1
指標: 進行性固形腫瘍の処置
主要目的: 安全性を評価するために、最大耐量を確立し、かつ標準的な治療法では治療が難しいか、又は標準的な治療法が利用可能となっていない組織学的に証明された進行性固形腫瘍を有する成人被験者において、IV後にIIIg投与の薬物動態プロファイルを作成すること。
第二の目的: 測定可能な疾患を有する検討被験者での反応(RECIST クライテリア当り)を評価すること。安全性プロファイル:用量制限毒性(DLT)として定義されない有意な実験的変化及び不利な事象(AEs)を検定すること。
探索目的: 腫瘍状態の生物学的マーカーに対する処置の効果を検定すること。
研究デザイン: フェーズ 1、最初に、IIIgの安全性、MTD 及びPK プロファイルを決定するようデザインされた ヒトでのオープン、系列用量増大試験。IIIgは、28日の1サイクル当り、3週間の間、週2回(各週の1日目及び4日目)、次いで1週間のIIIg処置無しの期間で静脈内投与される。サイクル1(1日目〜28日目)は、MTDが測定されている間、試験の安全性フェーズと定義される。試験の残りの期間を、維持フェーズと称する。被験者は、薬物不耐性又は疾患の進捗を経験するまで、この試験に参加することができる。
安全性評価は、2003年12月付けのCancer therapy Evaluation Program Common Terminology Croteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0に従うものとする。測定可能な疾患についての、腫瘍反応の最初の評価は試験の第8週の間、そしてその後ほぼ8週毎に行われる。変更された固形腫瘍での反応評価基準(The modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)基準を使用して疾患の進捗を確認する。測定不能な疾患については、最善の医療実務を使用して疾患の進捗時間を測定する。
ヒト臨床試験
標題: フェーズ1、最初に、ベンゾピロン化合物、更に詳しくは、5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン (IIIg)の進行性固形腫瘍を有する被験者での安全性及び薬物動態を評価するヒトでの、オープン、用量増大試験。
検討フェーズ:1
指標: 進行性固形腫瘍の処置
主要目的: 安全性を評価するために、最大耐量を確立し、かつ標準的な治療法では治療が難しいか、又は標準的な治療法が利用可能となっていない組織学的に証明された進行性固形腫瘍を有する成人被験者において、IV後にIIIg投与の薬物動態プロファイルを作成すること。
第二の目的: 測定可能な疾患を有する検討被験者での反応(RECIST クライテリア当り)を評価すること。安全性プロファイル:用量制限毒性(DLT)として定義されない有意な実験的変化及び不利な事象(AEs)を検定すること。
探索目的: 腫瘍状態の生物学的マーカーに対する処置の効果を検定すること。
研究デザイン: フェーズ 1、最初に、IIIgの安全性、MTD 及びPK プロファイルを決定するようデザインされた ヒトでのオープン、系列用量増大試験。IIIgは、28日の1サイクル当り、3週間の間、週2回(各週の1日目及び4日目)、次いで1週間のIIIg処置無しの期間で静脈内投与される。サイクル1(1日目〜28日目)は、MTDが測定されている間、試験の安全性フェーズと定義される。試験の残りの期間を、維持フェーズと称する。被験者は、薬物不耐性又は疾患の進捗を経験するまで、この試験に参加することができる。
安全性評価は、2003年12月付けのCancer therapy Evaluation Program Common Terminology Croteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0に従うものとする。測定可能な疾患についての、腫瘍反応の最初の評価は試験の第8週の間、そしてその後ほぼ8週毎に行われる。変更された固形腫瘍での反応評価基準(The modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)基準を使用して疾患の進捗を確認する。測定不能な疾患については、最善の医療実務を使用して疾患の進捗時間を測定する。
第一エンドポイント及び第二エンドポイント:第一エンドポイントは、DLT及びPKプロファイルを特徴付ける安全性/耐性:BA 半減期(t1/2)、最大測定濃度(Cmax)、血漿濃度ー時間曲線下の領域、及びクリアランス(CL)である。第二エンドポイントは、RECISP基準当りの腫瘍反応;安全性プロファイル:有意な実験的変化及びその他のAEs(DLTとは定義されていない)である。探索は、循環腫瘍細胞(CTC)レベルの低下である。
試料の数: 36人もの数の被験者が本実験に参加するものと期待される。試験被験者は、様々な用量レベルで、1人、3人、又は6人の順次のコホートに割り当てられる。MTDを定めるのに10もの順次のコホートが必要である。
試料の数: 36人もの数の被験者が本実験に参加するものと期待される。試験被験者は、様々な用量レベルで、1人、3人、又は6人の順次のコホートに割り当てられる。MTDを定めるのに10もの順次のコホートが必要である。
被験者適格性の基準の要約:
加入基準には、次のものが包含される: (a) 標準的な治療法では治療が難しいか、又は標準的な治療法が利用可能となっていない組織学的に証明された進行性固形腫瘍を有する年齢≧18歳、(b) Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) のパーフォーマンス・ステイタス(performance status)、及び絶対好中球計数≧1.5 x 109/L(試験日1の2週間以内GCPサポート無し);血小板≧100.0 x 109/L(試験日1の2週間以内輸血無し);及びヘモグロビンg/dL (赤血球増血剤許容)。
加入基準には、次のものが包含される: (a) 標準的な治療法では治療が難しいか、又は標準的な治療法が利用可能となっていない組織学的に証明された進行性固形腫瘍を有する年齢≧18歳、(b) Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) のパーフォーマンス・ステイタス(performance status)、及び絶対好中球計数≧1.5 x 109/L(試験日1の2週間以内GCPサポート無し);血小板≧100.0 x 109/L(試験日1の2週間以内輸血無し);及びヘモグロビンg/dL (赤血球増血剤許容)。
排除基準には、次のものが包含される: 別の調査計画又は薬物試験に入っているか、或いはその他の治験剤;血液学的悪性度;限定されるものではないが、外科治療、放射線治療及びコルチコステロイド治療を包含する併用処置を要する症候性又は未処置の脳転移、不安定アンギーナ、New York Heart Association (NYHA) > class IIを有するうっ血性心不全(CHF)、コントロールされていない高血圧症;並行又は先行(試験日1の7日以内)抗凝固療法;特定の併用投薬(セクション4.2.3参照);血清クレアチニン>1.5 x ULN;上昇肝酵素(AST/ALT)>2.5 x ULN、又は、肝転移に従属しているならば、>5.0、アルカリホスファターゼ>2.5 x ULN、又は、肝若しくは骨転移に従属しているならば、>5.0;総ビリルビン>1.5 x ULN;試験日1の28日以内の全身的化学療法(BCNU又はマイトマイシンCのための42日ウオッシュアウト期間);試験日1の28日以内の放射線療法;試験日1の1ヶ月以内の潜在性悪性症の処置のための抗体療法、及び;BA以外の何れかの薬剤による並行化学療法又は試験期間全体にわたって放射線療法が認められない。
検討製品の投薬量及び投与: IIIg が10mg/mL 濃度の10mLバイアルで提供される。10人もの多くの被験者コホートがMTDを決定するのに必要であるものと思われる。
検討製品の投薬量及び投与: IIIg が10mg/mL 濃度の10mLバイアルで提供される。10人もの多くの被験者コホートがMTDを決定するのに必要であるものと思われる。
出発用量(コホートA): コホートAでは、単独の被験者に,スクリーニングで測定した体重を基にして、0.5mg/kgの用量レベルで週二回IIIgを投与する。この被験者がグレード2又はそれより高い毒性を体験したときは、追加の3人の被験者がこのコホートに入ることになる。このコホートで投薬を受けた追加の被験者がDLTを体験しなかったときは、用量増大を以下の通り行う。当初の被験者にDLTが起こらないときは、用量増大を以下の通り行う。
グレード2毒性に先行する用量増大(潜在コホートB−J): 被験者がグレード2又はそれより高い毒性を体験するまでは、計画された100%用量レベル増大で、1人の被験者を当初は全ての爾後のコホートに入れ、コホートAで記載したようにコホートの拡大が可能である。安全性のデータをIIIgの6回の用量の後に検討し、そして、被験者がグレード2又はそれより高い毒性を体験しないときは、次のコホートに増大する決定をする。このコホートで1人の被験者がグレード2又はそれより高い毒性を体験したときは、追加の3人の被験者がこのコホートに入ることになる。このコホートで投薬を受けたこれら3人の被験者の何れもがDTLを体験しなかったときは、更なる用量増大を行う。3人の被験者の1人がDLTを体験したときは、同じ用量で同じコホートに追加の被験者が入る。これら三人の被験者の何れもがDLTを体験しなかったときは、増大を行う。コホートで追加の被験者の1人又はそれ以上がDLTを体験したときは、先の低い方の用量をMTDと定義する。追加の被験者を必要に応じてMDTで獲得して、試験で少なくとも18人の被験者がBAの投与を受けることを確実にする。
グレード2毒性レベル後の用量増大(潜在コホートB−J): 当初のグレード2の毒性と関連した用量を拡大し、そして次のレベルへの用量増大について明確になった後、当初3人の被験者を爾後の全てのコホート(コホートB、C、D、E、F、G、H、I、又はJ)に入れる。3人の当初の被験者の何れもがDTLを体験したときは、次のコホートへの用量増大を進める。3人の被験者の1人がDLTを体験したときは、同じ用量で同じコホートに3人の追加の被験者が入る。これら三人の被験者の何れもがDLTを体験しなかったときは、増大を行う。コホートで追加の被験者の1人又はそれ以上がDLTを体験したときは、先の低い方の用量をMTDと定義する。追加の被験者を必要に応じてMTDで獲得して、試験で少なくとも18人の被験者がBAの投与を受けることを確実にする。
被験者間(Intra−subject)用量増大:上記で定義された基準に基づいて、一度IIIg用量レベルが安全かつ耐用し得ると宣言されると、現在低い方の用量を基にしている全ての被験者は適宜最高安全用量に増大されてもよい(主任研究員により決定される)。MTDが一度決定されると、試験での全ての被験者は適宜増大されてMTDを受けてもよい。
総用量増大制限:グレード2毒性が認められ、次いでこの用量が明確になったときに、コホート間の個々の用量増大が更に控えめとなり、グレード3の毒性が見られるまで、ほぼ先の用量レベルから最大40%の増加に限定され、その次の増大は約25%用量増加に限定される。絶対的用量増大は全ての入手可能なデータを検討した後の安全性検討グループによって決定される。
コントロールグループ: 無し
コントロールグループ: 無し
手続き:
スクリーニング: 予備加入スクリーニング試験及び評価は、署名済み、文書化Institutional Review Board (IRB) 承諾インフォームド・コンセントが各被験者から得られた後に限り行われる。手続きは、他に注記のない限り、試験日1の2週間以内に行われる。臨床評価には、完全病歴、身体検査、ECOG状況、身長、体重、生命徴候、及び並行医療の記録を包含する。検体試験は、血液学(鑑別網赤血球数、及び血小板)、プロトロンビン時間(PT)及び部分トロンボプラスチン時間(PTT)、総合ケミカルパネル(ナトリウム、カリウム、クロリド、CO2、クレアチニン、カルシウム、リン、マグネシウム、BUN、尿酸、アルブミン、AST、ALT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、並びにコレステロール、HDL及びLDL)、顕微鏡検査による尿検査、血清腫瘍マーカー、妊娠の潜在性のある女性についての血清又は尿妊娠検査を包含する。心臓試験にはクレアチンキナーゼ(CK)、及び12−誘導心電図(EKG)が包含される。臨床段階には、試験日1の4週間以内のコンピューター連動断層撮影(CT)又は磁気共鳴(MRI)による測定可能な疾患の画像形成が包含される。測定可能ではない疾患のための臨床段階の文書化が行われる。
スクリーニング: 予備加入スクリーニング試験及び評価は、署名済み、文書化Institutional Review Board (IRB) 承諾インフォームド・コンセントが各被験者から得られた後に限り行われる。手続きは、他に注記のない限り、試験日1の2週間以内に行われる。臨床評価には、完全病歴、身体検査、ECOG状況、身長、体重、生命徴候、及び並行医療の記録を包含する。検体試験は、血液学(鑑別網赤血球数、及び血小板)、プロトロンビン時間(PT)及び部分トロンボプラスチン時間(PTT)、総合ケミカルパネル(ナトリウム、カリウム、クロリド、CO2、クレアチニン、カルシウム、リン、マグネシウム、BUN、尿酸、アルブミン、AST、ALT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、並びにコレステロール、HDL及びLDL)、顕微鏡検査による尿検査、血清腫瘍マーカー、妊娠の潜在性のある女性についての血清又は尿妊娠検査を包含する。心臓試験にはクレアチンキナーゼ(CK)、及び12−誘導心電図(EKG)が包含される。臨床段階には、試験日1の4週間以内のコンピューター連動断層撮影(CT)又は磁気共鳴(MRI)による測定可能な疾患の画像形成が包含される。測定可能ではない疾患のための臨床段階の文書化が行われる。
処置:適格性のある被験者を試験に組み入れ、日1の試験薬物を投与する。投与前及び投与後の試験は試験プロトコールに説明されているように行われる。Baの投薬は、各28日サイクルの1、4、8、11、15、及び18日目に週2回行われ;そして2時間ほどの長さの注入期間をかけて投与される。29日目に、被験者はサイクル2を開始し、このサイクル及び次の各サイクルの1、4、8、11、15、及び18日目に投薬を再開する。被験者は、薬物不耐性若しくは疾患の進行を体験するか、またはコンセントを取り下げるまでは、この試験に参加することができる。疾病進行の変更RECIST基準に適合する被験者は、臨床上の利点を実証するまで、試験を続行していてもよい。
測定可能な疾病のための最初の所定の腫瘍反応測定は、試験の8週(試験日50±5日)の間に、そしてその後8週間毎に行われる。変更Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 基準に従った腫瘍反応を、CT又はMRI(スクリーニングの期間に使用したのと同一の技法を使用しなければならない)により疾患の進行を確立するのに使用する。測定不能な疾患については、最善の医学実務を使用して疾患の進行時間を測定する。
試験の終わり: 全ての被験者について、プロトコールに記載の通り試験操作をIIIgの最後の用量の後30日以内に完了しなければならない。更に、被験者は、IIIgの最後の用量の前30日以内に行われないときは、臨床画像形成によって全腫瘍反応を評価される。
統計的考察:記述統計を安全性、PK及びPD終点について算出する。時間対反応を確立するための反応データは、表に記載の形態で記述により報告される。腫瘍進行データは変更RECIST基準を使用して分類される。
PKパラメータは非区画法を使用して評価する。PKパラメータは、相加平均、標準偏差、変異係数、最大平均、最小平均、中央値平均及び幾何平均でまとめられる。要約統計は、SPlus バージョン5.1で算出される(又は後程)。
適宜、データを区画解析に対する非線形混合アプローチ(母集団アプローチ)により解析してもよい。その他の解析は適宜記述の通り行われる。
MTD用量レベル(又は、試験で投与される最高の用量レベル)でIIIgの少なくとも一つのサイクル (6用量)を被験者に投与した後に、結果を解析する。これは、試験の安全性フェーズの完了と一致する。追加の解析は、必要に応じ、継続しているものを基準にして行われる。
実施例15: 全血サンプル中のIIIg代謝産物の同定
材料及び方法
サンプルは、全血(50μL)をアセトニトリル3x容量(150μL)で沈降させることによってHPLC注入用に調製される。遠心分離に次いで、各上澄み190μLを蒸発乾涸し、水95%及びメタノール5%中の0.2%ギ酸50μLで再構成し、そして以下のLC/MS/MS条件で分析する。
HPLC: 島津VPシステム
移動相: 水中の0.2%ギ酸(A)及びメタノール中の0.18%ギ酸(B)
カラム: 1×50mm Thermo BetaBasic C18カラム
注入容量: 25μL
勾配: 30分で5−75%(B)
流量: 100μL/分
マススペクトロメーター: Applied Biosystems/MDS SCIEX Q−STAR
界面: TurbolonSpray
親イオンスキャン: TOF Positive 200−1200amu
生成物イオンスキャン: TFO親生成物イオンスキャン中の最強度イオンの60−1200amu
TFO較正: レニン基質を使用して外部較正
材料及び方法
サンプルは、全血(50μL)をアセトニトリル3x容量(150μL)で沈降させることによってHPLC注入用に調製される。遠心分離に次いで、各上澄み190μLを蒸発乾涸し、水95%及びメタノール5%中の0.2%ギ酸50μLで再構成し、そして以下のLC/MS/MS条件で分析する。
HPLC: 島津VPシステム
移動相: 水中の0.2%ギ酸(A)及びメタノール中の0.18%ギ酸(B)
カラム: 1×50mm Thermo BetaBasic C18カラム
注入容量: 25μL
勾配: 30分で5−75%(B)
流量: 100μL/分
マススペクトロメーター: Applied Biosystems/MDS SCIEX Q−STAR
界面: TurbolonSpray
親イオンスキャン: TOF Positive 200−1200amu
生成物イオンスキャン: TFO親生成物イオンスキャン中の最強度イオンの60−1200amu
TFO較正: レニン基質を使用して外部較正
結果:
IIIg及び可能性のある代謝物のUV及びMS分析を以下の図19〜21に示す。0及び60分の二つの時点で208及び497m/zイオンが存在している。497m/zイオンは208m/zのグルタチオン抱合体であるものと思われる。これらの図には、抽出イオンクロマトグラム、MS(親イオン)スペクトル、及び対応する被検体のMS/MSスペクトルが含まれる。
IIIg及び可能性のある代謝物のUV及びMS分析を以下の図19〜21に示す。0及び60分の二つの時点で208及び497m/zイオンが存在している。497m/zイオンは208m/zのグルタチオン抱合体であるものと思われる。これらの図には、抽出イオンクロマトグラム、MS(親イオン)スペクトル、及び対応する被検体のMS/MSスペクトルが含まれる。
上記の実施例は、本発明の範囲を限定することを全く企図してはいない。更には、当業者のとっては、添付した請求項の精神又は範囲を逸脱することなく多くの変化及び変更をなし得るものであり、そしてこれらの変化及び変更は本発明の範囲内にあることが企図されていることが明らかであろう。
当業者には、添付した請求項の精神又は範囲を逸脱することなく、多くの変化及び変更をなし得ることが明らかであろう。
Claims (248)
- 癌の処置方法であって、有効な量の式(I):
癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される]
の化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法。 - 癌の処置方法であって、有効な量の式(I):
ここで、前記癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される癌からの細胞移動の結果、体の別の部位で形成された癌である]
の化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法。 - 化合物が、式II:
の化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである請求項1又は2に記載の方法。 - Xが、F、Cl、Br及びIから成る群より選択されるハロゲンである、請求項3に記載の方法。
- Xがヨウ素(I)であり、R5がニトロ、ニトロソ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、又はアミノである、請求項3に記載の方法。
- nが0である、請求項3に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもあるアルキルが、アルキルアミン、ピロール、ジヒドロピロール、及びピロリデンから成る群より選択される置換基で置換されている、請求項3に記載の方法。
- 化合物が、式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項8に記載の方法。
- 化合物が、式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項8に記載の方法。
- 化合物が、式IIIlの5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項8に記載の方法。
- 化合物が、式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項8に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリックが、5員のヘテロサイクリック環又は6員のヘテロサイクリック環である、請求項3に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリックが、少なくとも一つの窒素を含んでいる、請求項13に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリックが、アゼリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリデン、アゼチジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キナゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、トリアジン、テトラジン、及びピペラジンから成る群より選択される、
- 場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリックが、
場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択される置換基で置換されている、請求項13に記載の方法。 - 更に放射線治療、化学療法、遺伝子治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はその組合せを含んでなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 更に有効な量の抗腫瘍剤を投与することを含んでなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 更に有効な量の有機白金化合物を投与することを含んでなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 更に有効な量の代謝拮抗剤化合物を投与することを含んでなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 更に有効な量のオキサリプラチン(OX)を投与することを含んでなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 更に有効な量のゲムシタビン(GEM)を投与することを含んでなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 更に有効な量のOXとGEMを投与することを含んでなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 投与が、静脈内又は腹腔内である、請求項1又は2に記載の方法。
- 投与が、経口である、請求項1又は2に記載の方法。
- ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)が、対象において化合物によって阻害される、請求項1又は2に記載の方法。
- モノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化が阻害される、請求項1又は2に記載の方法。
- 腫瘍細胞が、対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は壊死を受ける、請求項1又は2に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのPARPタンパク質を発現する、請求項1又は2に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのモノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化を有する、請求項1又は2に記載の方法。
- 癌の処置方法であって、それを必要とする対象に、有効な量の式(I);
ここで、この癌は、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される]
の化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを投与することを含んでなる方法。 - 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳腫瘍、皮膚癌、大腸癌、又は癌幹細胞由来の癌である、請求項31に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性である、請求項31に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性であり、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陽性である、請求項31に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の二つに陰性である、請求項31に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてPR−陰性である、請求項31に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項31に記載の方法。
- 乳癌が、PR−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項31に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性乳癌である、請求項31に記載の方法。
- 乳癌が、HER2−陰性乳癌である、請求項31に記載の方法。
- Xが、F、Cl、Br及びIから成る群より選択されるハロゲンである、請求項31に記載の方法。
- Xがヨウ素(I)であり、R5がニトロ、ニトロソ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、又はアミノである、請求項31に記載の方法。
- nが0である、請求項31に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもあるアルキルが、アルキルアミン、ピロール、ジヒドロピロール、及びピロリデンから成る群より選択される置換基で置換されている、請求項31に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリックが、5員のヘテロサイクリック環又は6員のヘテロサイクリック環である、請求項31に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリックが、少なくとも一つの窒素を含んでいる、請求項31に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリックが、アゼリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリデン、アゼチジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キナゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、トリアジン、テトラジン、及びピペラジンから成る群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリックが、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択される置換基で置換されている、請求項13に記載の方法。
- 更に放射線治療、化学療法、遺伝子治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はその組合せを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 更に有効な量の抗腫瘍剤を投与することを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 更に有効な量の有機白金化合物を投与することを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 更に有効な量の代謝拮抗剤化合物を投与することを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 更に有効な量のオキサリプラチン(OX)を投与することを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 更に有効な量のゲムシタビン(GEM)を投与することを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 更に有効な量のOXとGEMを投与することを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 投与が、静脈内又は腹腔内である、請求項31に記載の方法。
- 投与が、経口である、請求項31に記載の方法。
- ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)が、対象において化合物によって阻害される、請求項31に記載の方法。
- モノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化が阻害される、請求項31に記載の方法。
- 腫瘍細胞が、対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は壊死を受ける、請求項31に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのPARPタンパク質を発現する、請求項31に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのモノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化を有する、請求項31に記載の方法。
- 癌の処置方法であって、それを必要とする対象に、抗腫瘍剤と式(I);
- 化合物が、式II:
- 化合物が、式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項66に記載の方法。
- 化合物が、式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項66に記載の方法。
- 化合物が、式IIIlの5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項66に記載の方法。
- 化合物が、式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項66に記載の方法。
- 癌が、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される、請求項64に記載の方法。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳腫瘍、皮膚癌、大腸癌、又は癌幹細胞由来の癌である、請求項64に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性である、請求項64に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性であり、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陽性である、請求項64に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の二つに陰性である、請求項64に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてPR−陰性である、請求項64に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項64に記載の方法。
- 乳癌が、PR−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項64に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性乳癌である、請求項64に記載の方法。
- 乳癌が、HER2−陰性乳癌である、請求項64に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩から成る群より選択される、請求項81に記載の方法。
- 抗腫瘍性アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり;抗腫瘍性代謝拮抗剤が、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・二ナトリウムであり;抗腫瘍性抗生物質が、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり;植物由来の抗腫瘍剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり;抗腫瘍性白金錯体化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり;抗腫瘍性カンプトテシン誘導体が、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり;抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブであり;モノクローナル抗体が、アブシキシマブ、アダリブマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パリニツムマブ、ラニビズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブであり;インターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、及びインターフェロンγ−n1である;生物学的応答調節物質が、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又はウベニメクスであり、そして、他の抗腫瘍剤が、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソジウム、デニロイキンディフチトクス、アルデスロイキン、サイロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペチタビン、及びゴセレリンである、請求項81に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、有機白金化合物である、請求項64に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、オキサリプラチン(OX)、シスプラチン、又はカルボプラチンである、請求項83に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、オキサリプラチン(OX)である、請求項84に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である、請求項64に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、ゲムシタビン(GEM)である、請求項86に記載の方法。
- 更に一つより多い抗腫瘍剤を含んでなる、請求項64に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、有機白金化合物と代謝拮抗剤である、請求項88に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、OXとGEMである、請求項88に記載の方法。
- 更に手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、免疫療法、RNA治療、ナノ療法又はその組合せを含んでなる、請求項64に記載の方法。
- 投与が、静脈内又は腹腔内である、請求項64に記載の方法。
- 投与が、経口である、請求項64に記載の方法。
- ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)が、対象において化合物によって阻害される、請求項64に記載の方法。
- モノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化が阻害される、請求項64に記載の方法。
- 腫瘍細胞が、対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は壊死を受ける、請求項64に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのPARPタンパク質を発現する、請求項64に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのモノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化を有する、請求項64に記載の方法。
- 癌の処置方法であって、それを必要とする対象に、有機白金化合物と式(I);
- 化合物が、式II:
の化合物、その代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項99に記載の方法。 - 化合物が、式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項101に記載の方法。
- 化合物が、式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項101に記載の方法。
- 化合物が、式IIIlの5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項101に記載の方法。
- 化合物が、式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項101に記載の方法。
- 癌が、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、.ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される、請求項99に記載の方法。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳腫瘍、皮膚癌、大腸癌、又は癌幹細胞由来の癌である、請求項99に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性である、請求項99に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性であり、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陽性である、請求項99に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の二つに陰性である、請求項99に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてPR−陰性である、請求項99に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項99に記載の方法。
- 乳癌が、PR−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項99に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性乳癌である、請求項99に記載の方法。
- 乳癌が、HER2−陰性乳癌である、請求項99に記載の方法。
- 有機白金化合物がオキサリプラチン(OX)である、請求項99に記載の方法。
- 更に有効な量のOX及び5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン(IIIg)を投与することを含んでなる請求項99に記載の方法。
- 更に有効な量の有効な量のOX及び5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン(IIIk)を投与することを含んでなる請求項99に記載の方法。
- 更に有効な量の有効な量の代謝拮抗剤を投与することを含んでなる請求項99に記載の方法。
- 更に有効な量のゲムシタビン(GEM)を投与することを含んでなる請求項99に記載の方法。
- 更に手術、放射線治療、遺伝子治療、免疫療法、RNA治療、ナノ療法又はその組み合わせを含んでなる、請求項99に記載の方法。
- 投与が、静脈内又は腹腔内である、請求項99に記載の方法。
- 投与が、経口である、請求項99に記載の方法。
- ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)が、対象において化合物によって阻害される、請求項99に記載の方法。
- モノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化が阻害される、請求項99に記載の方法。
- 腫瘍細胞が、対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は壊死を受ける、請求項99に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのPARPタンパク質を発現する、請求項99に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのモノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化を有する、請求項99に記載の方法。
- 癌の処置方法であって、それを必要とする対象に、代謝拮抗剤と式(I);
ともある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択され;そして、ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5置換基の中で、少なくとも二つは、必ず水素である]の化合物又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含んでなる有効な量の組成物を投与することを含んでなる方法。 - 化合物が、式II:
の化合物、その代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項129に記載の方法。 - 化合物が、式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項131に記載の方法。
- 化合物が、式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項131に記載の方法。
- 化合物が、式IIIlの5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項131に記載の方法。
- 化合物が、式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項131に記載の方法。
- 癌が、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される、請求項129に記載の方法。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳腫瘍、皮膚癌、大腸癌、又は癌幹細胞由来の癌である、請求項129に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性である、請求項129に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性であり、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陽性である、請求項129に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の二つに陰性である、請求項129に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてPR−陰性である、請求項129に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項129に記載の方法。
- 乳癌が、PR−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項129に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性乳癌である、請求項129に記載の方法。
- 乳癌が、HER2−陰性乳癌である、請求項129に記載の方法。
- 有機白金化合物がオキサリプラチン(OX)である、請求項129に記載の方法。
- 更に有効な量のOX及び5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン(IIIg)を投与することを含んでなる請求項129に記載の方法。
- 更に有効な量の有効な量のOX及び5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン(IIIk)を投与することを含んでなる請求項129に記載の方法。
- 更に有効な量の有効な量の代謝拮抗剤を投与することを含んでなる請求項129に記載の方法。
- 更に有効な量のゲムシタビン(GEM)を投与することを含んでなる請求項129に記載の方法。
- 更に手術、放射線治療、遺伝子治療、免疫療法、RNA治療、ナノ療法又はその組み合わせを含んでなる、請求項129に記載の方法。
- 投与が、静脈内又は腹腔内である、請求項129に記載の方法。
- 投与が、経口である、請求項129に記載の方法。
- ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)が、対象において化合物によって阻害される、請求項129に記載の方法。
- モノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化が阻害される、請求項129に記載の方法。
- 腫瘍細胞が、対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は壊死を受ける、請求項129に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのPARPタンパク質を発現する、請求項129に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのモノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化を有する、請求項129に記載の方法。
- 癌の処置方法であって、それを必要とする対象に、有機白金化合物と、代謝拮抗剤と、式(I);
ルキル、場合により、置換されていることもある(C1−C6)アルコキシ、場合により、置換されていることもある(C3−C7)シクロアルキル、場合により、置換されていることもある(C3−C7)ヘテロサイクリック環、フェニル、及び場合により、置換されていることもあるアリールから成る群より選択され;そして、ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5置換基の中で、少なくとも二つは、必ず水素である]の化合物又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含んでなる有効な量の組成物を投与することを含んでなる方法。 - 化合物が、式II:
の化合物、その代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項159に記載の方法。 - 化合物が、式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項161に記載の方法。
- 化合物が、式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項161に記載の方法。
- 化合物が、式IIIlの5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項161に記載の方法。
- 化合物が、式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項161に記載の方法。
- 癌が、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される、請求項159に記載の方法。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳腫瘍、皮膚癌、大腸癌、又は癌幹細胞由来の癌である、請求項159に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性である、請求項159に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性であり、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陽性である、請求項159に記載の方法。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の二つに陰性である、請求項159に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてPR−陰性である、請求項159に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項159に記載の方法。
- 乳癌が、PR−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項159に記載の方法。
- 乳癌が、ER−陰性乳癌である、請求項159に記載の方法。
- 乳癌が、HER2−陰性乳癌である、請求項159に記載の方法。
- 有機白金化合物がOXである、請求項159に記載の方法。
- 代謝拮抗剤がGEMである、請求項159に記載の方法。
- 更に有効な量のOXと、GEMと、5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン(IIIg)とを投与することを含んでなる請求項159に記載の方法。
- 更に有効な量の有効な量のOXと、GEMと、5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン(IIIk)とを投与することを含んでなる請求項159に記載の方法。
- 更に手術、放射線治療、遺伝子治療、免疫療法、RNA治療、ナノ療法又はその組み合わせを含んでなる、請求項159に記載の方法。
- 投与が、静脈内又は腹腔内である、請求項159に記載の方法。
- 投与が、経口である、請求項159に記載の方法。
- ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)が、対象において化合物によって阻害される、請求項159に記載の方法。
- モノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化が阻害される、請求項159に記載の方法。
- 腫瘍細胞が、対象においてアポトーシス、細胞周期停止、及び/又は壊死を受ける、請求項159に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのPARPタンパク質を発現する、請求項159に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのモノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化を有する、請求項159に記載の方法。
- 癌の処置のための組成物であって、その組成物は、式I:
ここで、この化合物は、次のものの一つではない]
- 癌が、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群から選択される、請求項188に記載の組成物。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳腫瘍、皮膚癌、大腸癌、又は癌幹細胞由来の癌である、請求項188に記載の組成物。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性である、請求項188に記載の組成物。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性であり、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陽性である、請求項188に記載の組成物。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の二つに陰性である、請求項188に記載の組成物。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてPR−陰性である、請求項188に記載の組成物。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項188に記載の組成物。
- 乳癌が、PR−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項188に記載の組成物。
- 乳癌が、ER−陰性乳癌である、請求項188に記載の組成物。
- 乳癌が、HER2−陰性乳癌である、請求項188に記載の組成物。
- 更に抗腫瘍剤を含んでなる、請求項188に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項200に記載の組成物。
- 抗腫瘍性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり;抗腫瘍性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・二ナトリウムであり;抗腫瘍性抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり;植物由来の抗腫瘍剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり;抗腫瘍性白金錯体化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり;抗腫瘍性カンプトテシン誘導体が、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり;抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブであり;モノクローナル抗体は、アブシキシマブ、アダリブマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パリニツムマブ、ラニビズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブ;インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、及びインターフェロンγ−n1であり;生物学的応答調節物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又はウベニメクスであり、そして他の抗腫瘍剤が、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソジウム、デニロイキンディフチトクス、アルデスロイキン、サイロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペチタビン、及びゴセレリンである、請求項201に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、有機白金化合物である、請求項200に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、オキサリプラチン(OX)、シスプラチン、又はカルボプラチンである、請求項203に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である、請求項200に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、ゲムシタビン(GEM)である、請求項205に記載の組成物。
- 更に一つより多い抗腫瘍剤を含んでなる、請求項188に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、有機白金化合物と代謝拮抗剤である、請求項188に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、OXとGEMである、請求項188に記載の組成物。
- 更に手術、放射線治療、遺伝子治療、免疫療法、RNA治療、ナノ療法又はその組み合わせを含んでなる、請求項188に記載の組成物。
- ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)が、化合物(I)によって阻害される、請求項188に記載の組成物。
- モノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化が阻害される、請求項188に記載の組成物。
- 癌細胞が、検出可能なレベルのPARPタンパク質を発現する、請求項188に記載の方法。
- 対象が、検出可能なレベルのモノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化を有する、請求項188に記載の方法。
- 癌の処置のためのキットであって、キットが有効な量の請求項188に記載の組成物、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含んでなるキット。
- 癌が、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される、請求項215に記載のキット。
- 癌の処置のための組成物であって、組成物が抗腫瘍剤と、式I:
ここで、この化合物は、次のものの一つではない]
の化合物、又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグとを含んでなる組成物。 - 化合物が、式II:
の化合物、その代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項217に記載の組成物。 - 式(I)の化合物が、式IIIgの5−ヨード−6−ニトロ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項219に記載の組成物。
- 式(I)の化合物が、式IIIkの5−ヨード−6−アミノ−ベンゾピロン又はその代
謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項219に記載の組成物。 - 化合物が、式IIIlの5−ヨード−6−ニトロソ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項219に記載の組成物。
- 化合物が、式IIImの5−ヨード−6−ヒドロキシルアミノ−ベンゾピロン又はその代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグである、請求項219に記載の組成物。
- 癌が、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される、請求項217に記載の組成物。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、脳腫瘍、皮膚癌、大腸癌、又は癌幹細胞由来の癌である、請求項217に記載の組成物。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性である、請求項217に記載の組成物。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陰性であり、ER、PR又はHER2の少なくとも一つに陽性である、請求項217に記載の組成物。
- 乳癌が、ER、PR又はHER2の二つに陰性である、請求項217に記載の組成物。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてPR−陰性である、請求項217に記載の組成物。
- 乳癌が、ER−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項217に記載の組成物。
- 乳癌が、PR−陰性、そしてHER2−陰性である、請求項217に記載の組成物。
- 乳癌が、ER−陰性乳癌である、請求項217に記載の組成物。
- 乳癌が、HER2−陰性乳癌である、請求項217に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節物質、及び抗腫瘍性活性を有する他の薬剤、又はその薬学的に許容される塩から成る群より選択される、請求項217に記載の組成物。
- 抗腫瘍性アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり;抗腫瘍性代謝拮抗剤が、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・二ナトリウムであり;抗腫瘍性抗生物質が、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり;植物由来の抗腫瘍剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり;抗腫瘍性白金錯体化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり;抗腫瘍性カンプトテシン誘導体が、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり;抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブであり;モノクローナル抗体が、アブシキシマブ、アダリブマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パリニツムマブ、ラニビズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブであり;インターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、及びインターフェロンγ−n1である;生物学的応答調節物質が、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又はウベニメクスであり、そして、他の抗腫瘍剤が、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソジウム、デニロイキンディフチトクス、アルデスロイキン、サイロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペチタビン、及びゴセレリンである、請求項217に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、有機白金化合物である、請求項217に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、オキサリプラチン(OX)、シスプラチン、又はカルボプラチンである、請求項236に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である、請求項217に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、ゲムシタビン(GEM)である、請求項238に記載の組成物。
- 更に一つより多い抗腫瘍剤を含んでなる、請求項217に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、有機白金化合物と代謝拮抗剤である、請求項217に記載の組成物。
- 抗腫瘍剤が、OXとGEMである、請求項217に記載の組成物。
- ポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)が、式(I)の化合物によって阻害される、請求項217に記載の組成物。
- モノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化が阻害される、請求項217に記載の組成物。
- 癌細胞が、検出可能なレベルのPARPタンパク質を発現する、請求項217に記載の組成物。
- 対象が、検出可能なレベルのモノ−ADPリボース化及びポリ−ADPリボース化を有する、請求項217に記載の組成物。
- 癌の処置のためのキットであって、キットが、請求項217に記載の有効な量の組成物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含んでなるキット。
- 癌が、副腎皮質細胞癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、末梢神経系(PNS)腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、小児非ホジキンリンパ腫、結腸・直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨網毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液線癌、肉腫(成人軟部組織癌)、メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、及びワルデンシュトロームマクログロブリン血症から成る群より選択される、請求項247に記載のキット。
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