CZ304911B6 - Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ304911B6
CZ304911B6 CZ2002-3679A CZ20023679A CZ304911B6 CZ 304911 B6 CZ304911 B6 CZ 304911B6 CZ 20023679 A CZ20023679 A CZ 20023679A CZ 304911 B6 CZ304911 B6 CZ 304911B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
substituent
aryl
lower alkyl
Prior art date
Application number
CZ2002-3679A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023679A3 (cs
Inventor
Mark A. Ator
Ron Bihovski
Sankar Chatterjee
Derek Dunn
Robert L. Hudkins
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of CZ20023679A3 publication Critical patent/CZ20023679A3/cs
Publication of CZ304911B6 publication Critical patent/CZ304911B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Řešení se zaměřuje na nové multicyklické karbazolové a karbazollaktamové sloučeniny obecného vzorce IVa, ve kterém substituenty mají význam uvedený v popise, farmaceutický prostředek obsahující takovou sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič, stejně jako použití těchto sloučenin jako farmaceutických prostředků a použití takových sloučenin pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 jejich přivedením do styku s uvedenou sloučeninou, léčení nebo prevenci neurodegenerativního onemocnění, léčení traumatických poškození centrální nervové soustavy nebo prevenci neuronové degenerace související s traumatickým poškozením centrální nervové soustavy, léčení mozkové ischémie, srdeční ischémie, zánětu, endotoxického šoku nebo diabetu, potlačování tvorby krevních cév u savce, léčení buněčných proliferačních poruch nebo léčení rakoviny u savce.

Description

Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových multicyklických sloučenin. Konkrétněji se tento vynález týká multicyklických karbazolových a karbazollaktamových sloučenin, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva, například pro zprostředkování enzymatické aktivity.
Dosavadní stav techniky
Poly(ADP-ribosa) polymerasa [PARP, též nazývaná poly(ADP-ribosa) synthetasa nebo PARS] je enzym v jádru buňky, kteiý katalyzuje syntézu poly(ADP-ribosových) řetězců zNAD+ jako odpověď na jednovláknové zlomy DNA při procesu opravy deoxyribonukleové kyseliny [de Murcia a kol., Trends Biochem. Sci., 19, 172 (1994), Alvarez-Gonzalez a kol., Mol. Cell. Biochem., 138, 33 (1994)]. Proteinové substráty související s chromatinem pro ribosylaci adenosindifosfátu, které zahrnují histony, enzymy metabolizující deoxyribonukleové kyseliny a PARP samotnou, se modifikují na povrchových glutamátových zbytcích. PARP katalyzuje připojení jedné jednotky ADP-ribosy k proteinu (iniciace) s následující polymerizací až 200 ADP-ribosových monomerů (prodloužení) prostřednictvím glykosidických vazeb 2'-l. Navíc PARP katalyzuje větvení polymeru při nižší frekvenci.
Úloha PARP v procesu opravy deoxyribonukleové kyseliny je definovaná neúplně. Vazba PARP na dvouvláknovou deoxyribonukleovou kyselinu se zářezy se uvažuje tak, že usnadňuje proces opravy přechodným blokováním replikace či rekombinace deoxyribonukleové kyseliny. Následující poly(ADP-ribosyl)ace PARP a histonů může vést k zavedení podstatného negativního náboje způsobujícího odpuzování pozměněných proteinů od DNA. Poté se doporučuje relaxace chromatinové struktury zvyšující přístup enzymů pro opravu DNA k místu poškození.
Nadměrná aktivace PARP jako odpověď na poškození buňky či stres vede podle hypotézy k zániku buněk [Sims a kol., Biochemistry, 22, 5188 (1983), Yamamoto a kol., Nátuře, 294, 284 (1981)]. Aktivace PARP zlomy vlákna deoxyribonukleové kyseliny se může zprostředkovávat oxidem dusnatým nebo různými reaktivními kyslíkatými meziprodukty. Pokud je stupeň poškození DNA značný, může PARP katalyzovat masivní poly(ADP-ribosyl)aci s vyčerpáním buněčných hladin NAD+. Když se buňka snaží udržovat homeostasu resyntézou NAD+, mohou hladiny adenosin-difosfátu (ATP) náhle klesnout (jelikož syntéza jedné molekuly NAD+ požaduje čtyři molekuly ATP) a buňka může zahynout vyčerpáním svých energetických zásob.
Popisuje se, že aktivace PARP hraje svou úlohu při zániku buněk při řadě chorobných stavů s úvahou, že inhibitory PARP by při těchto stavech měly terapeutickou účinnost. Zvýšená poly(ADP-ribosyl)ace se pozoruje po ohniskové mozkové ischemii u krys, konzistentně s aktivací PARP při mrtvici [Tokime a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab., 18, 991 (1998)]. Podstatné množství publikovaných farmakologických a genetických údajů podporuje hypotézu, že by inhibitory PARP mohly působit neuroprotektivně po mozkové ischemii či mrtvici. Inhibitory PARP ochraňují proti neurotoxicitě vyvolané NMDA- nebo oxidem dusnatým v krysích mozkových kortikálních kulturách [Zhang a kol., Science 263, 687 (1994), Eliasson a kol., Nátuře Med., 3, 1089 (1997)]. Stupeň neuroprotekce pozorovaný pro řadu sloučenin je přímo paralelní s jejich aktivitou jako PARP inhibitorů.
Inhibitory PARP mohou též vykazovat neuroprotektivní účinnost ve zvířecích modelech mrtvice. Účinný inhibitor PARP DPQ (3,4-dihydro-5-[4-(l-piperidinyl)butoxy]l(2H)-isochinolinon) (Suto a kol., patent US 5 177 075) poskytuje 54% snížení objemu infarktu v krysím modelu ložiskové mozkové ischemie (permanentní MCAo a bilaterální okluze karotidy 90 min) po intraperito-1 CZ 304911 B6 neálním podání (10 mg/kg) dvě h před a dvě h po iniciaci ischemie [Takahashi a kol., Brain Res., 829, 46 (1997)]. Intracerebroventrikulámí podání méně účinného inhibitoru PARP 3-aminobenzamidu (3-AB) poskytuje 47% pokles objemu infarktu u myší po okluzi MCA trvající dvě h při použití způsobu vytvoření švu šitím [Endres a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab., 17, 1143 (1997)]. Léčení 3-AB též zvyšuje funkční zotavení 24 h po ischemii, zeslabuje pokles hladin NAD+ v ischemických tkáních a snižuje syntézu poly(ADP-ribosových) polymerů, jak potvrzuje imunohistochemie. Podobně 3-AB (10 mg/kg) významně snižuje objem infarktu v modelu ložiskové ischemie u krysy vytvoření švu [Lo a kol., Stroke, 29, 830 (1998)]. Neuroprotektivní účinek 3-AB (3 až 30 mg/kg intracerebroventrikulámě) lze též pozorovat na krysím modelu ischemie způsobené permanentní okluzi střední cerebrální arterie [Tokime a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab., 18,991 (1998)].
Dostupnost myší, u kterých se stal gen PARP nefunkčním [Wang, Genes Dev., 9, 509 (1995)] rovněž napomohla validaci úlohy PARP při neurodegeneraci. Neurotoxicita následkem NMDA, NO nebo oxygen-glukosové deprivace účinně vymizela v primárních cerebrálních kortikálních kulturách myší PARP“7“ [Eliasson a kol., Nátuře Med., 3, 1089 (1997)]. V modelu ischemie myší s vytvořením švu lze pozorovat 80% snížení objemu infarktu u myší PARP“7“ a 65% snížení umyší PARP+/. Endres a kol. (1997) popisují 35% snížení objemu infarktu u myší PARP“7 a 31% snížení u myší PARP+/“. Navíc k neuroprotekci vykazují myši PARP“7“ zlepšení neurologického skóre a zvýšení hladin NAD+ po ischemii.
Existuje též preklinický důkaz o tom, že inhibitory PARP mohou být účinné při léčbě Parkinsonovy choroby. Je tomu tak proto, že hlavní známkou Parkinsonovy choroby je ztráta dopaminergních neuronů v substantia nigra. Léčení experimentálních zvířat nebo lidí neurotoxinem 1methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinem (MPTP) nahrazuje ztrátu dopaminergních neuronů a potlačuje motorické symptomy Parkinsonovy choroby. MPTP aktivuje PARP v substantia nigra a myši s nedostatkem PARP jsou rezistentní na neurodegenerativní účinky MPTP [Mandir a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 96, 5774 (1999)]. Podobně se uvádí, že inhibitor PARP 3-aminobenzamid zeslabuje ztrátu NAD1 ve striátu po podání MPTP myším [Cosi a kol., Brain Res., 809, 58 (1998)].
Aktivace PARP se účastní funkčních deficitů, které mohou vyplývat z traumatického poškození mozku a poškození míchy. V kontrolovaném kortikálním modelu traumatického poškození mozku vykazují myši PARP 7 významně zlepšenou motorickou a kognitivní funkcí ve srovnání se zvířaty PARP+/+ [Whalen a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab., 19, 835 (1999)]. Tvorba peroxynitritu a aktivace PARP se rovněž prokazuje u krys s poškozením míchy [Scott a kol., Ann. Neurol., 45, 120 (1999)]. Výsledky ukazují, že inhibitory PARP mohou poskytovat ochranu proti ztrátě funkce po poranění hlavy či páteře.
Úloha PARP jako mediátorů zániku buněk po ischemii a reperfuzi se nemusí omezovat na nervový systém. V této souvislosti uvádí nedávná publikace, že řada strukturně výrazných inhibitorů PARP včetně 3-AB a příbuzných sloučenin snižuje velikost infarktu po srdeční ischemii a reperfuzi u králíka [Thiemermann a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 94, 679 (1997)]. V modelu izolovaného promývaného králičího srdce snížila inhibice PAR objem infarktu a kontraktilní dysfunkci po globální ischemii a reperfuzi. Nekróza kosterního svalstva po ischemii a reperfuzi se rovněž snížila působením inhibitoru PARP. Podobné kardioprotektivní účinky 3-AB v modelu krysí myokardiální ischemie/reperfuze udávají Zingarelli a spolupracovníci [Zingarelli a kol., Cardiovascular Research, 36, 205 (1997)]. Tyto výsledky in vivo jsou dále podpořeny údaji z experimentů na kultuře krysích srdečních monocytů [Gilad a kol., J. Mol. Cell Cardiol., 29, 2585 (1997)]. Inhibitoiy PARP (3-AB a nikotinamid) ochraňují myocyty před snížením mitochondriálního dýchání pozorovaným po léčení oxidanty, jako je peroxid vodíku, peroxynitrit nebo dusíkaté donory kyslíku. Nedávno se ukázalo, že genetické porušení PARP u myší poskytuje ochranu proti opožděnému buněčnému poškození a tvorbě zánětlivých mediátorů po myokardiální ischemii a reperfuzi [Yang a kol., Shock, 13, 60 (2000)]. Tyto údaje podporují hypotézu o tom, že podávání inhibitoru PARP by mohlo přispět k pozitivnímu výsledku po infarktu myo-2CZ 304911 B6 kardu. Zvláště užitečné použití inhibitoru PAR by mohlo zahrnovat podávání současně s léčením pro dosažení reperfuze v poškozené srdeční oblasti včetně angioplastiky a rozpouštění sraženiny lékem, jako je tPA.
Působení PARP se rovněž účastní poškození buněk, které se vyskytuje v řadě zánětlivých onemocnění. Aktivace makrofágů prozánětlivými podněty může vést ke tvorbě oxidu dusnatého a superoxidového aniontu, které spolu tvoří peroxynitrit, což vede ke zlomům jednovláknové deoxyribonukleové kyseliny a k aktivaci PARP. Úloha PARP jako mediátoru zánětlivého onemocnění se podporuje pokusy, které používají myši PARP“7“ nebo inhibitory PARP v četných zvířecích modelech. Například klouby myší podrobené arthritidě vyvolané kolagenem obsahují nitrotyrosin, konzistentně s tvorbou peroxynitritu [Szabo a kol., J. Clin. Invest., 100, 723 (1998)]. Inhibitor PARP 5-jod-6-amino-l,2-benzopyron snižuje výskyt a závažnost arthritidy u těchto zvířat s poklesem závažnosti nekrózy a hyperplázie synovia, jak ukazuje histologické vyšetření. V modelu akutního lokálního zánětu při pleuritidě vyvolané karagenanem inhibuje 3-AB histologické poškození, tvorbu pleurálního výpotku a infiltraci mononukleární buňkami jako jevy charakteristické pro zánětlivý proces [Cuzzocrea a kol., Eur. J. Pharmacology, 342, 67 (1998)].
Výsledky z modelů kolitidy u hlodavců ukazují, že se aktivace PARP může účastnit patogeneze zánětlivého střevního onemocnění [Zingarelli a kol., Gastroenterology, 116, 335 (1999)]. Podávání trinÍtrobenzensulfonové kyseliny do lumina střeva způsobuje erozi mukózy, infiltraci neutrofily a výskyt nitrotyrosinu. Delece genu PARP nebo inhibice PARP 3-AB snižuje poškození tkání a zeslabuje infiltraci neutrofily a tvorbu nitrotyrosinu, což ukazuje, že inhibitory PARP mohou být použitelné při léčení zánětlivého střevního onemocnění.
Uvažuje se též úloha PARP při patogenezi endotheliální dysfunkce v modelech endotoxického šoku [Szabo a kol., J. Clin. Invest., 100, 723 (1997)]. Je tomu tak proto, že inhibice PARP nebo genetická delece PARP může chránit proti poklesu mitochondriálního dýchání, který nastává po léčbě endotheliálních buněk peroxynitritem.
Aktivace PARP se účastní při indukci experimentálního diabetů vyvolaného selektivním beta buněčným toxinem streptozocinem (SZ). SZ může vyvolávat podstatné zlomy deoxyribonukleové kyseliny, což způsobuje aktivaci PARP a vyčerpání energetických zásob buněk, jak popisuje výše Yamamoto a kol. (1981). V buňkách odvozených od myší PARP“7“ vede expozice reaktivním kyslíkatým meziproduktům ke sníženému vyčerpání NAD+ a zvýšené životnosti buněk oproti buňkám přirozeného typu [Heller a kol., J. Biol. Chem., 270 11176 (1995)]. Podobné účinky lze pozorovat u buněk přirozeného typu léčených 3-AB. Následující studie u myší léčených SZ ukazují, že delece genu PARP poskytuje ochranu proti ztrátě beta buněk [Burkart a kol., Nátuře Med., 5, 314 (1999), Pieper a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 96, 3059 (1999)]. Tato pozorování podporují hypotézu, že PARP může nalézt terapeutické použití při léčení diabetů typu I.
Další možné terapeutické použití inhibitorů PARP zahrnuje zvýšení protitumorové aktivity záření nebo terapeutických prostředků poškozujících DNA [Griffin a kol., Biochem., 77, 408 (1995)]. Jelikož se polyADP-ribosylace objevuje jako odpověď na tyto způsoby léčení aje částí procesu reparace deoxyribonukleové kyseliny, lze očekávat, že inhibitor PARP poskytne synergní efekt.
Protein kinasy hrají, podobně jako PARP, kritickou úlohu při kontrole buněk. Zejména se kinasy účastní buněčného růstu a diferenciace. Odchylná exprese či mutace protein kinas rovněž vede k nekontrolované buněčné proliferaci, jako je růst maligních tumorů a k různým vadám vývoje včetně buněčné migrace a invaze a angiogeneze. Protein kinasy jsou proto kritické pro ovládání, regulaci a modulaci buněčné proliferace při chorobách a poruchách souvisejících s abnormální buněčnou proliferaci. Protein kinasy se též účastní jako cíle při poruchách centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova choroba, při zánětlivých poruchách, jako je psoriáza, při kostních onemocněních, jako je osteoporóza, při ateroskleróze, restenóze, trombóze, při metabolických poruchách, jako je diabetes a při infekčních onemocněních, jako jsou virové a mykotické infekce.
-3CZ 304911 B6
Jednou z nejběžněji studovaných cest zahrnujících regulaci kinasy je buněčná signalizace od receptorů na povrchu buňky k jádru. Obecně typ exprese, dostupnost ligandů a uspořádání sestupných cest převodu signálu, které se aktivují určitým receptorem, určují funkci každého receptoru. Jeden příklad cesty zahrnuje kaskádu kinas, ve kterých členové tyrosin kinas receptoru růstového faktoru dodávají signály prostřednictvím fosforylace k dalším kinasam, jako je Src tyrosin kinasa a členové skupiny Raf, Mek a Erk serin/threonin kinas. Každá z těchto kinas je representovaná několika členy skupiny hrajícími příbuzné, avšak funkčně odlišné úlohy. Ztráta regulace cesty signalizace růstového faktoru se často vyskytuje při rakovině stejně tak jako při jiných chorobných stavech (Fearon, Genetic Lesions in Human Cancer, Molecular Oncology 1996, 143-178).
Jedna z cest receptorové tyrosin kinasové signalizace zahrnuje receptorovou kinasu vaskulámího endotheliálního růstového faktoru (VEGF). Ukazuje se, že vazba VEGF na receptorovou VEGFR2 ovlivňuje buněčnou proliferaci. Například vazba VEGF na receptor VEGFR-2/flt-l, který se primárně exprimuje na buňkách endothelu, vede k dimerizaci receptoru a zahájení složité kaskády, která způsobuje růst nových cév [Korpelainen a Alitalo, Curr. Opin. Cell. Biol., 10, 159 (1998)]. Potlačení tvorby nových cév inhibici tyrosin kinas VEGFR by bylo užitečné při řadě onemocnění včetně léčení solidních tumorů, diabetické retinopathie a dalších intraokulámích neovaskulámích syndromů, makulámí degenerace, revmatické arthritidy, psoriázy a endometriózy.
Přídavným způsobem převodu kinasového signálu je stresem aktivovaná cesta protein kinasy (SAPK [Ip a Davis, Curr. Opin. Cell Biol., 10, 205 (1998)]. Jako odpověď na podněty, jako jsou cytokiny, osmotický šok, tepelný šok nebo jiné environmentální stresy, se tato cesta aktivuje a lze pozorovat dvojitou fosforylaci zbytků Thr a Tyr s motivem Thr-Pro-Tyr c-jun N-terminálních kinas (JNK). Fosforylace aktivuje JNK k následující fosforylaci a aktivaci různých transkripčních faktorů včetně c-Jun, ATF2 a ELK-1.
JNK jsou mitogenem aktivované protein kinasy (MAPK), které se kódují třemi rozdílnými geny jnkl, jnk2 a jnk3, které se mohou alternativně spojovat s obdržením řady různých isoforem JNK [Gupta a kol., EMBO J, 15, 2760 (1996)]. Tyto isoformy se liší svou schopností interagovat s cílovými substráty a fosforylovat je. Aktivace JNK se provádí dvěma kinasami MAPK (MAPKK), MKK4 a MKK7. MKK4 je aktivátorem JNK stejně tak jako další MAPK, p38, zatímco MKK7 je selektivním aktivátorem JNK. Řada kinas MAPKK je odpovědných za aktivaci MKK4 a MKK7 včetně skupiny MEKK a kinasy smíšené linie nebo skupiny MLK. Skupina MLK obsahuje šest členů včetně MLK1, MLK2, MLK3, MLK6, dvojité leucinové zipper kinasy (DLK) a leucinové zipper kinasy (LZK). MLK2 se též uvádí jako MST (Katoh, a kol., Oncogene, 10, 1447 (1994). Uvažuje se řada kinas vzestupně od MAPKKK včetně, avšak bez omezení kinasy germinálního centra (GCK), hemopoetické progenitorové kinasy (HPK) a Rac/cdc42. Ke specifičnosti v rámci cesty přispívají alespoň částečně přemosťující proteiny, které vážou zvolené členy kaskády. Například protein-1 interagující s JNK (JIP-1) váže EfPKl, DLK nebo MLK3, MKK7 a JNK, což vede k modulu, který zvyšuje aktivaci JNK [Dickens a kol., Science, 277, 693 (1997)].
Manipulace s aktivitou cesty SAPK může vést k širokému rozmezí účinků včetně podpory zániku i přežití buňky následkem různých proapoptických stimulů. Například sestupná regulace cesty genetickým porušením genu kódujícího JNK3 u myši poskytuje ochranu proti záchvatům vyvolaným kyselinou kainovou a brání apoptóze hipokampálních neuronů [Yang a kol., Nátuře, 389, 865 (1997)]. Podobně inhibitory cesty JNK, jako je JIP-1, inhibují apoptózu (Dickens, výše). Oproti tomu se ukazuje cesta JNK v některých případech jako ochranná. Thymocyty, ve kterých byla vypuštěna MKK4, vykazují zvýšenou citlivost na apoptózu zprostředkovanou CD95 a CD3 [Nishina a kol., Nátuře, 385, 350 (1997)]. Nadměrná exprese MLK3 vede k transformaci NIH 3T3 fibroblastů [Hartkamp a kol., Cancer Res., 59, 2195 (1999)].
Oblast tohoto vynálezu se zaměřuje na identifikaci sloučenin, které pozměňují členy MLK cesty SAPK a podporují buď buněčný zánik, nebo přežívání buněk. Inhibitory členů skupiny MLK by měly podle předpokladu způsobovat přežívání buněk a vykazovat terapeutickou účinnost v řadě
-4CZ 304911 B6 chorob včetně chronických neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba a akutních neurologických stavů, jako je mozková ischemie, traumatické poranění mozku a poranění páteře. Inhibitory členů skupiny MLK způsobujících inhibici cesty SAPK (aktivita JNK) by rovněž vykazovaly účinnost při zánětlivých chorobách a rakovině.
Dalším členem MAP kinasové skupiny bílkovin je kinasa p38. Aktivace této kinasy se účastní tvorby prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1 a TNF. Inhibice této kinasy by tedy nabízela léčení chorobných stavů, kterých se účastní disregulace cytokinové tvorby.
Signály zprostředkované kinasami rovněž kontrolují buněčný růst, zánik buněk a diferenciaci v buňce regulací procesu buněčného cyklu. Skupina kinas zvaná cyklin-dependentní kinasy (CDK) kontroluje průběh eukaryotického buněčného cyklu. Ztráta kontroly CDK regulace často nastává při hyperproliferativních onemocněních a rakovině.
Inhibitory kinas účastnících se zprostředkování či udržování konkrétních chorobných stavů představují nové způsoby léčby těchto poruch. Příklady takových kinas zahrnují Src, raf, cyklindependentní kinasy (CDK) 1, 2 a 4 a check-point kinasy Chkl a Cdsl při rakovině, CDK2 nebo PDGF-R kinasu při restenose, CDK5 a GSK3 kinasy při Alzheimerově chorobě, c-Src kinasu při osteoporose, GSK3 kinasu při diabetů typu 2, p38 kinasu při zánětu, VEGFR 1-3 a TIE-1 a -2 kinasy při angiogenezi, UL97 kinasu při virových infekcích, CSF-1R kinasu při kostních a hemopoetických chorobách a Lek kinasu při autoimunitních onemocněních a odmítnutí transplantátu.
V literatuře se uvádí řada sloučenin popisovaných jako PARP nebo kinasové inhibitory včetně prací Banasik a kol., J. Biol. Chem., 267, 1569 (1992) a Banasik a kol., Mol. Cell. Biochem., 138, 185 (1994). Mnohé další sloučeniny inhibující PARP jsou předmětem patentů. Například se sloučeniny popisované jako PARP inhibitory uveřejňují v publikacích WO 99/08 680, WO 99/11 622, WO 99/11 623, WO 99/11 624, WO 99/11 628, WO 99/11 644, WO 99/11 645, WO 99/11 649, WO 99/59 973, WO 99/59 975 a v patentu US 5 587 384.
Strukturně příbuzné sloučeniny, které se popisují jako látky s působením jiným než je inhibice PARP, se uveřejňují ve WO 99/47 522, EP 0 695 755 a WO 96/28 447. Další strukturně příbuzné sloučeniny, způsoby jejich přípravy ajejich prekurzoiy se popisují v pracích Piers a kol., J. Org. Chem. 65, 530 (2000), Berlinck a kol., J. Org. Chem., 63, 9850 (1998), McCort a kol., Tetrahedron Lett., 40, 6211 (1990), Mahboobi a kol., Tetrahedron, 52, 6363 (1996), Rewcastle a kol., 39, 918 (1996), Harris a kol., Tetrahedron Lett., 34, 8361 (1993), Moody a kol., J. Org. Chem., 57, 2105 (1992), Ohno a kol., Heterocycles, 32, 1199 (1991), Eitel a kol., J. Org. Chem., 55 5368 (1990), Krutošíková a kol., Cell. Czech Chem., 53, 1770 (1988), Muchowski a kol., Tetrahedron Lett., 28, 3453 (1987), Jones a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans., I, 2541 (1984), Noland a kol., J. Org. Chem., 48, 2488 (1983), Jones a kol., J. Org. Chem., 45, 4515 (1980), Leonard a kol., J. Am. Chem. Soc., 98, 3987 (1976), Rashidan a kol., Arm. Khim. Zh., 21, 793 (1968), Abrash a kol., Biochemistry, 4, 99 (1965), patent US 5 728 709, patent US 4 912 107, EP 0 768 311, JP 04230385, WO 99/65 911, WO 99/41 276, WO 98/09 967 a WO 96/11 933.
Vzhledem k potenciální úloze při terapeutickém léčení neurodegenerativních chorob, karcinomů a dalších chorob souvisejících s PARP a kinasami jsou inhibitory PARP a kinasy důležitou skupinou sloučenin vyžadujících další objevy, výzkumy a vývoj. I když je známo široké rozmezí inhibitorů PARP a kinasy, vyznačují se mnohé z nich problémy, jako je toxicita, špatná rozpustnost a omezená účinnost, která brání praktickému terapeutickému použití a znemožňují další vývoj pro obdržení účinných léků. Proto existuje současná a bezprostřední potřeba nových inhibitorů PARP a kinasy pro léčení chorob souvisejících s PARP a kinasou. Tento vynález se zaměřuje na tento cíl, stejně tak jako na další důležité úkoly.
-5CZ 304911 B6
Podstata vynálezu
Dále se popisuje předmět přítomného vynálezu v celé jeho šíři.
Předmětem tohoto vynálezu je multicyklická karbazolová nebo karbazollaktamová sloučenina obecného vzorce IVa
ve kterém
A a B jsou skupina C(=O),
E a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J,
V jeN(R'),
R1 je atom vodíku, Cj_6 alkylová skupina, Ci ^ alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, Ci_6 alkanoylová skupina, Ci_6 alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, C, 6 alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo skupina aminokyseliny chráněná terc-butoxykarbonylem, benzyloxykarbonylem, Ci_6 alkylesterovou skupinou nebo aryl-Ci_6-alkylesterovou skupinou,
R2 je atom vodíku, Ci_6 alkylová skupina, Ci_6 alkylová skupina mající alespoň jeden substituent, J, formylová skupina, acetylová skupina, Ci_6 alkanoylová skupina, Ci_6 alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, Ci_6 alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo skupina aminokyseliny chráněná terc-butoxykarbonylem, benzyloxykarbonylem, C]_6 alkylesterovou skupinou nebo aryl-Ci_6-alkylesterovou skupinou,
J je kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1, každý z
J1 a J2 jsou nezávisle zvoleny z následujících skupin: karbonylová skupina, Ci_6 alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, C|_6 alkylaminoskupina, C2_]2 dialkylaminoskupina, amidoskupina, Ci_6 alkylamidoskupina, C2_i2 dialkylamidoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina, atom kyslíku, atom síry, Ci_6 alkoxyskupina, aryloxyskupina, aryl-Ci_6-aíkoxyskupina, C|_6 alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidoskupina, C]_6 alkylsulfonylamidoskupina, arylsulfonylamidoskupina, skupina aminokyseliny nebo skupina aminokyseliny chráněná terc-butoxykarbonylem, benzyloxykarbonylem, Ci-6 alkylesterovou skupinou nebo aryl-Ci_6-alkylesterovou skupinou, a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, Ci_6 alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, C]_6 alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, Ci_6 alkylová skupina, skupina Ci_6
-6CZ 304911 B6 alkylesteru fosfonové kyseliny, skupina arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J mohou být spojeny s vytvořením -X-(CH2)P-X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2, přičemž „aryl“ znamená aromatický kruhový systém vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, nafiylovou skupinu, anthracenylovou skupinu a fenanthrenylovou skupinu, „heteroaryl“ znamená aromatický kruhový systém vybraný ze skupiny, ve které je zahrnuta pyrrylová skupina, pyridylová skupina, fuiylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrimidylová skupina, thienylová skupina, thiofenylová skupina, isothiazolylová skupina, imidazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, thiofenylová skupina, benzothienylová skupina, isobenzofurylová skupina, pyrazolylová skupina, indolylová skupina, purinylová skupina, karbazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, isoxazolylová skupina a akridinylová skupina a „heterocykloalkyl“ znamená monocyklickou nasycenou nebo částečně nenasycenou cyklickou skupinu, ve které je zahrnuta 2-pyrrolidinylová skupina, 3-pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina, 3-tetrahydrofuranylová skupina, 2-tetrahydrothienylová skupina a 3-tetrahydrothienylová skupina.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je multicyklická karbazolová nebo karbazollaktamová sloučenina vymezená výše, ve které J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thioskupina, kyanoskupina, sulfoskupina, karboxylová skupina, Ci_6 alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, Ci_6 alkyloxykarbonylová skupina, skupina fosfonové kyseliny, alkylová skupina, skupina Ci_6 alkylesteru fosfonové kyseliny nebo skupina arylesteru fosfonové kyseliny, kde „aryl“ má stejný význam, jako je definován výše.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je multicyklická karbazolová nebo karbazollaktamová sloučenina vymezená výše, ve které skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jakoukoli ze svrchu definovaných multicyklických karbazolových nebo karbazollaktamových sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž jakákoli ze svrchu definovaných multicyklických karbazolových nebo karbazollaktamových sloučenin pro použití jako farmaceutický prostředek.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně také použití jakékoli ze svrchu definovaných multicyklických karbazolových nebo karbazollaktamových sloučenin pro výrobu léčiva pro
a) inhibici aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 jejich přivedením do styku s uvedenou sloučeninou,
b) léčení nebo prevenci neurodegenerativního onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba nebo Alzheimerova choroba,
c) léčení traumatických poškození centrální nervové soustavy nebo prevenci neuronové degenerace související s traumatickým poškozením centrální nervové soustavy,
d) léčení mozkové ischémie, srdeční ischémie, zánětu, endotoxického šoku nebo diabetů,
-7CZ 304911 B6
e) potlačování tvorby krevních cév u savce,
f) léčení buněčných proliferačních poruch, jako buněčné proliferační poruchy týkající se pevných nádorů, diabetické retinopatie, intraokulámích neovaskulámích syndromů, makulámí degenerace, revmatické arthritidy, psoriázy nebo endometriózy nebo
g) léčení rakoviny u savce.
Detailní popis vynálezu
Předmětný vynález je součástí řešení (dále označováno výrazem „vynález“ nebo „aspekt vynálezu“), které je v celé šíři popsáno níže. Kromě toho je dále uveden podrobnější popis předmětného vynálezu, stejně jako jsou uvedeny údaje srovnávací.
V další části popisu se používají dále uvedené zkratky, které mají obvyklý význam. Uvedeno jinak, to znamená, že mají zde vysvětlený význam:
DDQ: 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l ,4-benzochinon
DTT: dithiothreitol
HEPES: 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová kyseliny
TBTS: fyziologický roztok s Tween 20 pufrovaný Tris
EGTA: ethylenglykoltetraoctová kyselina
TBTU: 2-( 1 -benzotriazol-1—yl)—1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborát
NMM: N-methylmorfolin
HoBT: 1 -hydroxybenzothiazol
BOC: di-terc-butyl dikarbonát
EDCI: l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid
BHT: butylovaný hydroxytoluen
DBU: l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
Tento vynález se částečně zaměřuje na nové multicyklické sloučeniny. Konkrétně v jednom ztělesnění poskytují sloučeniny obecného vzorce I
pro který se jednotlivé látky obecného vzorce I popisují podrobně dále. Další aspekt tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce Ia
-8CZ 304911 B6
(la) »
pro který se jednotlivé látky obecného vzorce la popisují podrobně níže.
Další aspekt tohoto vynálezu se multicyklických sloučenin obecného vzorce Ha
pro který se jednotlivé látky obecného vzorce Ha popisují podrobně níže. Další aspekt tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce Ilaa
(Ilaa) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce Ilaa popisují podrobně níže.
Další ztělesnění tohoto vynálezu poskytuje multicyklické sloučeniny obecného vzorce lib
-9CZ 304911 B6
(lib) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce lib popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují multicyklické sloučeniny obecného vzorce Ilbb
(Ilbb) i pro který se jednotlivé látky obecného vzorce lib popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce III
pro který se jednotlivé látky obecného vzorce III popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce lila
-10CZ 304911 B6
(lila) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce lila popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) pro který se jednotlivé látky obecného vzorce IV popisují podrobně níže.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce IVa
pro který se jednotlivé látky obecného vzorce IVa popisují podrobně níže.
Tento vynález dále zahrnuje způsob inhibice aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 tím, že se PARP, VEGFR2 nebo MLK3 přivede do styku se sloučeninou obecného vzorce I
- 11 CZ 304911 B6
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y aZ spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituované heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2)n-kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina,
- 12CZ 304911 B6 aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení či prevence neurodegenerativního onemocnění, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
-13CZ 304911 B6
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 neboNR3SO2,
J je J3—(J2)n—(J' )m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aiyloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení traumatického poškození nervového systému nebo prevence neuronové degenerace související s traumatickým poškozením nervového systému, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
- 14CZ 304911 B6
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3—(J2)n—(J1)!!!» kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupína, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení mozkové ischemie, srdeční ischemie, zánětu, endotoxického šoku nebo diabetů, při kterém se savci podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I
- 15CZ 304911 B6
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, aiylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2)n—(J1 )m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina,
-16CZ 304911 B6 aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytuje způsob potlačování tvorby cév u savce podáváním savci farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
-17CZ 304911 B6
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2)n-(J')m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení buněčných proliferaěních poruch podáváním savci farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y aZ spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroaryllová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituo- 18CZ 304911 B6 vanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 neboNR3SO2,
J je 4¼2)^1^ kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aiyloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesterů fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení rakoviny podáváním savci farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
-19CZ 304911 B6 ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y aZ spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou aiylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 neboNR3SO2,
J je J3—(J2)n—(J1 ),ti, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonová kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny.
-20CZ 304911 B6
Tento vynález dále zahrnuje způsob inhibice aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 přivedením PARP, VEGFR2 nebo MLK3 do styku se sloučeninou obecného vzorce Ia
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo aiylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J jeJ34J2MJ')m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
12·
J a J jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová
-21 CZ 304911 B6 skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupma, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X_, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení či prevence neurodegenerativního onemocnění podáváním savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ia
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupma má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
-22CZ 304911 B6
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je Ú-IÚjn-TJ1)™» kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupína, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesterů fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení traumatických poškození centrální nervové soustavy nebo prevence degradace neuronů související s traumatickým poškozením centrální nervové soustavy, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce la
ve kterém
-23 CZ 304911 B6
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y aZ spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2)n—kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesterů fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X-, kde Xje nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a pje 1 nebo 2.
-24CZ 304911 B6
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení mozkové ischemie, srdeční ischemie, zánětu, endotoxického šoku či diabetů, při kterém se savci podává farmaceuticky účinné
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
-25CZ 304911 B6
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X-, kde Xje nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob potlačování tvorby cév u savce podáváním tomuto savci farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ia
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y aZ spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroaiylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či ne-26CZ 304911 B6 substituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2)n-kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo aiylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)p-X-, kde Xje nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení buněčných proliferačních poruch, při kterém se podává savci farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia
ve kterém
-27CZ 304911 B6
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y aZ spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3-(J2)n-(J1)m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesterů fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)p-X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a pje 1 nebo 2.
-28CZ 304911 B6
V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení rakoviny, při kterém se podává savci farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová
-29CZ 304911 B6 skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X-, kde Xje nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 znázorňuje schéma zahrnující sloučeninu podle tohoto vynálezu a její prekurzory. Obrázek 2 ukazuje obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu. Obrázek 3 ukazuje další obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 4 ukazuje další obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 5 ukazuje další obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 6 ukazuje další obecný způsob přípravy pro získání sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Obrázek 7 ukazuje způsob přípravy pro získání benzimidazolových derivátů podle tohoto vynálezu.
Obrázek 8 ukazuje způsob přípravy pro získání sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dále se popisují preferovaná ztělesnění.
Tento vynález se částečně zaměřuje na nové multicyklické sloučeniny, které mohou být vysoce užitečné ve spojení s inhibici PARP, VEGFR2, MLK3 či dalších enzymů. Tyto nové sloučeniny se popisují podrobněji níže.
Konkrétně se jedno ztělesnění tohoto vynálezu týká nových multicyklických sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
-30CZ 304911 B6
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Ce heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná aiylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
J je J3—(J2)n—(J l)m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aiyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo aiylesteru fosfonové kyseliny s podmínkami, že jestliže jeden ze substituentů A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom je druhý z A a B odlišný od skupiny C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) a Y a Z spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubsti-31 CZ 304911 B6 tuovaný indol-2,3-diyl a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou skupinu než je nesubstituovaná imidazolová či N-methylimidazolová skupina.
V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce ía
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
Y a Z spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde tato arylová skupina je monocyklická či bicyklická a substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, kde tato substituovaná bicyklická heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo C3 až C5 heteroarylovou skupinu,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kteiým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 neboNR3SO2,
J je J3-(J2)n—(J1 )m> kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
-32CZ 304911 B6
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aiyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesterů fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2.
s podmínkami, že jestliže jeden ze substituentů A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom je druhý z A a B odlišný od skupiny C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) a Y a Z spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovaný indol-2,3-diyl a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou skupinu než je nesubstituovaná imidazolová či N-methylimidazolová skupina.
V dalších preferovaných ztělesněních tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, ve kterých E a F ve spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, vytvářejí C5 cykloalkylovou skupinu.
V preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují multicyklické sloučeniny obecného vzorce Ha
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesub-33 CZ 304911 B6 stituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 neboNR3SO2,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2)n—(Jx)m5 kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny,
D1 a D2 jsou nezávisle skupiny N(X‘), N(X2), C(R?)(X'), C(R')(X2), C(=O), atom síry nebo atom kyslíku a
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C7 cykloalkylová skupina kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až C6 heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Xi a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až
-34CZ 304911 B6
C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J.
V preferovaném ztělesněni tohoto vynálezu se poskytují multicyklické sloučeniny obecného vzorce Ilaa
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou ci nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
-35CZ 304911 B6
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je Ú-CÉjn-CJ1)™ kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupína, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síty, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesterů fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2.
D1 a D2 jsou nezávisle skupiny N(X*), N(X2), C(R’)(X'), C(R‘)(X2), C(=O), atom síry nebo atom kyslíku a
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C7 cykloalkylová skupina kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až Ce heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Xi a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J.
Preferovaná ztělesnění podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce Ha nebo Ilaa, ve kterých
A a B jsou oba nezávisle skupiny C(=O), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) a
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až
C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C5 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou ěi nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahují-36CZ 304911 B6 cí skupinu G má alespoň jeden substituent J a G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2.
Preferovaná ztělesnění podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce Ha nebo Ilaa, ve kterých
A a B jsou oba nezávisle skupiny C(=O), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) a
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroaryllová skupina má alespoň jednu skupinu J.
V alternativním preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce lib
(lib) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 neboNR3SO2,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
-37CZ 304911 B6
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupma mající alespoň jeden substituent J,
J je J3—(J2)n—(J’)m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupma, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny,
D1 a D2 jsou nezávisle skupiny C(X'), C(X2) nebo atom dusíku,
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C7 cykloalkylová skupina kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až C6 heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupma, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Xi a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) a D1 a D2 jsou C(X!) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kteiým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V alternativním preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce Ilbb
-38CZ 304911 B6
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou aiylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2)n-(J')m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidino-39CZ 304911 B6 vá skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X-, kde Xje nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2.
D1 a D2 jsou nezávisle skupiny C(X'), C(X2) nebo atom dusíku,
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C7 cykloalkylová skupina kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až C6 heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná aiylová skupina, kde substituovaná aiylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Xi a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) a D1 a D2 jsou C(X*) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
Preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce lib nebo Ilbb, ve kterých
A je C(=O), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3),
B je C(=O) a
E a F jsou nezávisle na sobě methylová skupina nebo
E a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu.
Další preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce lib nebo Ilbb, ve kterém
A je skupina C(=O),
B je skupina CH2 a
-40CZ 304911 B6
E a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu.
Další preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce lib nebo Ilbb, ve kterém
A a B jsou oba nezávisle skupiny C(=O), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) a
E a F spolu s atomy, ke kteiým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C5 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující G má alespoň jeden substituent J.
G je skupina definovaná výše.
Další preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce lib nebo Ilbb, ve kterém
A a B jsou oba nezávisle skupiny C(=O), CH2, CH(OR3) nebo CH(SR3) a
E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroaryllová skupina má alespoň jednu skupinu J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) a D1 a D2 jsou C(X’) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce III
(III) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
-41 CZ 304911 B6
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Ce heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, aiylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3—(J2)n—CJ1)!!!, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny,
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C7 cykloalkylová skupina kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až C6 heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má
-42CZ 304911 B6 alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo X] a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou aiylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) a D1 a D2 jsou C(X1) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V jednom preferovaném ztělesnění mají sloučeniny obecného vzorce III E a F spojené spolu s atomy, ke kterým se připojují, s vytvořením C5 cykloalkylové skupiny.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce lila
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 neboNR3SO2,
-43 CZ 304911 B6
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3-(J2)n-(Jl)m, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aiylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesterů fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X- kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a pje 1 nebo 2.
X1 a X2 jsou oba nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina J, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C3 až C7 cykloalkylová skupina, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná C2 až C6 heterocykloalkylová skupina, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo Xj a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde substituovaná alkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jeden substituent J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) a D1 a D2 jsou C(X!) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F
-44CZ 304911 B6 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V jednom preferovaném ztělesnění sloučenin obecného vzorce lila skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu.
Další preferovaná ztělesnění obecného vzorce III nebo lila zahrnují taková ztělesnění, ve kterých jsou X1 a X2 substituovaná či nesubstituované heteroaiylové skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J.
Další preferovaná ztělesnění sloučenin obecného vzorce III nebo lila zahrnují taková ztělesnění, ve kterých A a B jsou nezávisle na sobě skupina C(=O) nebo CH2.
Další preferovaná ztělesnění zahrnují sloučeniny obecného vzorce III nebo lila, ve kterých skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu, skupiny X1 a X2 jsou substituované či nesubstituované heteroarylové skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J a A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O) nebo CH2. Přednostněji jsou X1 a X2 substituované či nesubstituované pyridylové či pyrimidylové skupiny, kde substituovaná pyridylová či pyrimidylová skupina má alespoň jeden substituent J a A a B jsou skupiny C(=O).
V jiném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kteiým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až C6 heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná aiylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
-45CZ 304911 B6
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 nebo NR3SO2,
V je skupina N(R’), atom kyslíku nebo atom síry,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, aiylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je J3—(J2)n—(J Yi, kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J1 a J2 jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, aiylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxykarbonylaminoskupina, aiyloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesteru fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) a D1 a D2 jsou C(X’) nebo C(X2), ve kterých X1 a X2 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří nesubstituovanou fenylovou skupinu a R2 je atom vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
V ještě dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce IVa
-46CZ 304911 B6
ve kterém
A a B jsou nezávisle na sobě skupiny C(=O), CH(0R3), CH(SR3), CH2, CHR3, CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO nebo SO2,
E a F jsou oba nezávisle nižší alkylové skupiny nebo E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou C3 až Ce heterocykloalkylovou skupinu, kde substituovaná heterocykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující endocyklicky alespoň jednu skupinu G, kde tato substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahující skupinu G má alespoň jeden substituent J, substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu, kde substituovaná arylová skupina má alespoň jednu skupinu J nebo substituovanou či nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jednu skupinu J,
G je atom kyslíku, atom síry, skupina SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 neboNR3SO2,
V je skupina N(R*), atom kyslíku nebo atom síry,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny,
R3 a R4 jsou oba nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J nebo arylová skupina mající alespoň jeden substituent J,
J je kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1,
J a J jsou oba nezávisle skupiny zvolené z následujících případů: karbonylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, amidová skupina, nižší alkylamidová skupina, nižší dialkylamidová skupina, nižší alkyloxy-47CZ 304911 B6 karbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, atom kyslíku, atom síry, nižší alkoxyskupina, nižší aryloxyskupina, aralkoxyskupina, nižší alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroaiylová skupina, sulfonylamidová skupina, alkylsulfonylamidová skupina, arylsulfonylamidová skupina, skupina aminokyseliny nebo chráněné aminokyseliny a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, nižší alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina kyseliny fosfonové, nižší alkylová skupina, skupina nižšího alkylesterů fosfonové kyseliny nebo arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J se mohou spojovat s vytvořením -X(CH2)P-X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupinu NH a p je 1 nebo 2 s podmínkami, že jestliže jeden z A a B je skupina C(=O) a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří fenylovou skupinu, potom druhý z A a B je jiná skupina než C(=O) a pokud A a B jsou skupiny C(=O) V je NH, J a R2 jsou atomy vodíku, potom E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří skupinu jinou než je nesubstituovaná imidazolová nebo N-methylimidazolová skupina.
Určitá preferovaná ztělesnění zahrnují sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa, kde V je skupina NCR1), skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu a A a B jsou nezávisle skupiny C(=O) nebo CH2.
Další preferovaná ztělesnění zahrnují sloučeniny obecného vzorce IV, které mohou být zvláště důležité z hlediska inhibice PARP, ve kterých substítuenty A a B jsou oba skupiny CO, R2 a J jsou oba Η, E a F a spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří cyklopentylovou skupinu a V je buď skupina NH (la, viz tabulku 1), nebo N-(lysin.2 HCI) (lk, viz tabulku 1). Navíc sloučenina obecného vzorce IV, ve které oba substítuenty A a B jsou skupiny CO, R2 je Η, V je NH, E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří cyklopentylovou skupinu a J je substituent NH2CH2 v poloze 3 (2p, viz tabulku 2) zahrnuje další preferovaná ztělesnění.
Preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu, která mohou být zvláště relevantní pro inhibici VEGFR2, zahrnují sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých jsou oba substítuenty A a B skupiny CO, E a F společně tvoří -CH=NCH=CH-, V je NH, R2 je atom vodíku a J je buď H (12a, viz tabulka 5), nebo 3-CH3 (12n, viz tabulku 5).
Další preferovaná ztělesnění sloučenin, které se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří jinou než imidazolylovou skupinu.
Další preferovaná ztělesnění sloučenin, která se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu. Další ztělesnění sloučenin, které se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých X1 a X2 jsou substituované ěi nesubstituované heteroarylové skupiny, kde substituované či nesubstituované heteroarylové skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J. Další preferovaná ztělesnění sloučenin, které se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých A a B jsou nezávisle skupiny C(=O) nebo CH2.
Další preferovaná ztělesnění sloučenin, která se zde popisují, zahrnují taková ztělesnění, ve kterých skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu, X1 a X2 jsou nesubstituované či substituované heteroarylové skupiny, kde substituovaná heteroarylová skupina má alespoň jeden substituent J a A a B jsou nezávisle skupiny C(=O) nebo CH2.
-48CZ 304911 B6
Pojem „alkylová skupina“, jak se zde používá, pokud se neurčuje jinak, se vztahuje k nasycenému přímému rozvětvenému či cyklickému uhlovodíku Ci až C2o. Alkylové skupiny zahrnují, avšak bez omezení, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, adamantylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu, 2,2-dimethylbutylovou skupinu a 2,3-dimethylbutylovou skupinu.
Pojem „nižší alkylová skupina“, jak se zde užívá a pokud není určeno jinak, se týká nasyceného přímého, rozvětveného či cyklického uhlovodíku Ci až C6. Nižší alkylové skupiny zahrnují, avšak bez omezení, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu, 2,2dimethylbutylovou skupinu a 2,3-dimethylbutylovou skupinu.
Pojmy „cykloalkylová skupina“ a „C„ cykloalkylová skupina“ se týkají monocyklických nasycených či částečně nenasycených uhlovodíkových skupin. V této souvislosti označení „C„“, kde n je celé číslo, značí počet atomů uhlíku v kruhu této cykloalkylová skupiny. Například C6 cykloalkylová skupina označuje šestičlenný kruh. Vazba spojující endocyklické uhlíkové atomy cykloalkylové skupiny mohou být jednotlivé nebo tvořit část kondenzovaného aromatického zbytku, pokud cykloalkylová skupina není aromatická. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují, avšak bez omezení, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu.
Pojmy „heterocykloalkylová skupina“ nebo „Cn heterocykloalkylová skupina“ se týkají monocyklické nasycené či částečně nenasycené cyklické skupiny, která kromě atomů uhlíku obsahuje alespoň jeden heteroatom jako člen kruhu. Obvykle heteroatomy zahrnují, avšak bez omezení, atom kyslíku, dusíku, síry, selenu a fosforu. V této souvislosti označení „Cn“, kde n je celé číslo, označuje počet atomů uhlíku v kruhu, avšak neudává celkový počet atomů v kruhu. Například C4 heterocykloalkylová skupina zahrnuje kruhy, ve kterých je pět či více členů kruhu, kde čtyři z členů kruhu jsou atomy uhlíku a zbývající členové kruhu jsou heteroatomy. Navíc vazby spojující endocyklické atomy heterocykloalkylové skupiny mohou být částí kondenzovaného aromatického zbytku, pokud heterocykloalkylová skupina není aromatická. Příklady heterocykloalkylových skupin zahrnují, avšak bez omezení, 2-pyrrolidinylovou skupinu, 3-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 3-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydrothienylovou skupinu a 3-tetrahydrothienylovou skupinu.
Pojem „arylová skupina“, jak se zde používá, a pokud se neurčuje jinak, se týká mono-, di-, tri— či multinukleámího aromatického kruhového systému. Neomezující příklady zahrnují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthracenylovou skupinu a fenanthrenylovou skupinu.
Pojem „heteroarylová skupina“, jak se zde používá, se týká aromatického kruhového systému, kteiý zahrnuje alespoň jeden heteroatom kruhu. Neomezujícími příklady jsou pyrrolová skupina, pyridylová skupina, fůrylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrimidylová skupina, thienylová skupina, thiofenylová skupina, isothiazolylová skupina, imidazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, thiofenylová skupina, benzothienylová skupina, isobenzofurylová skupina, pyrazolylová skupina, indolylová skupina, purinylová skupina, karbazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, isoxazolylová skupina a akridinylová skupina.
Pojem „aralkylová skupina“, jak se zde používá, značí arylsubstituované alkylové skupiny, jako je benzylová skupina, difenylmethylová skupina, trifenylmethylová skupina, fenylethylová skupina a difenylethylová skupina.
-49CZ 304911 B6
Pojem „nižší aralkylová skupina“, jak se zde používá, značí aryl-substituované nižší alkylové skupiny. Neomezující příklady zahrnují benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu a difenylethylovou skupinu.
Pojem „aralkoxyskupina“, jak se zde používá, značí skupinu RO-, ve které R je aralkylová skupina podle definice popsaná výše.
Pojem „nižší aralkoxyskupina“, jak se zde používá, značí skupinu RO-, ve které Rje nižší aralkylová skupina podle definice popsaná výše.
Pojem „alkoxyskupina“, jak se zde používá, značí skupinu RO-, kde Rje alkylová skupina, podle definice popsané výše.
Pojem „nižší alkoxyskupina“, jak se zde používá, se týká skupiny RO-, ve které Rje nižší alkylová skupina podle definice popsané výše. Neomezující příklady zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu a terc-butyloxyskupinu.
Pojem „aryloxyskupina“, jak se zde používá, se týká skupiny RO-, ve které Rje arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „nižší alkylaminoskupina“ nebo „nižší dialkylaminoskupina“ se týká aminoskupiny, která má jeden či dva nižší alkylové substituenty.
Pojmy „amidová skupina“ a „karbonylaminoskupina“, jak se zde používají, se týkají skupiny -C(O)N(H)-.
Pojmy „alkylamidová skupina“, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NR-, ve které R je alkylová skupina podle definice popsané výše.
Pojem „dialkylamidová skupina“, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NR'R”, kde R' a R jsou nezávisle alkylové skupiny podle definice popsané výše.
Pojem „nižší alkylamidová skupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NR-, ve které Rje nižší alkylová skupina tak, jak se definuje výše.
Pojem „nižší dialkylamidová skupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NR'R, ve které R' a R jsou nezávisle nižší alkylové skupiny, jak se definuje výše.
Pojmy „alkanoylová skupina“ a „alkylkarbonylová skupina“ tak, jak se zde používají, se týkají skupiny RC(O)-, ve které Rje alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojmy „nižší alkanoylová skupina“ a „nižší alkylkarbonylová skupina“ tak, jak se zde používají, se týkají skupiny RC(O)-, ve které Rje nižší alkylová skupina, jak se definuje výše. Neomezující příklady takových alkanoylových skupin zahrnují acetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu a 4-methylvalerylovou skupinu.
Pojem „arylkarbonylová skupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny RC(O)-, ve které Rje arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „aryloxykarbonylová skupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny ROC(O)-, ve které Rje arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „halo“, jak se zde používá, zde značí fluor, chlor, brom nebo jod.
-50CZ 304911 B6
Pojem „alkylsulfonylová skupina“ tak, jak se zde užívá, se týká skupiny RSO2-, ve které R je alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „arylsulfonylová skupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny RSO2-, ve které Rje arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „alkyloxykarbonylaminoskupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny ROC(O)N(H)-, ve které Rje alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „nižší alkyloxykarbonylaminoskupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny ROC(O)N(H)-, ve které Rje nižší alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „aryloxykarbonylaminoskupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny ROC(O)N(H)-, ve které Rje arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „sulfonylamidová skupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny -SO2C(O)NHPojem „alkylsulfonylamidová skupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny RSO2C(O)NHve které Rje alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „arylsulfonylamidoskupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny RSO2C(O)NH-, ve které Rje arylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „nižší alkylester fosfonové kyseliny“ tak, jak se zde užívá, se týká skupiny -P(O)(OR')(OR), ve které R' a R” jsou nižší alkylové skupiny, jak se definují výše.
Pojem „arylester fosfonové skupiny“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny -P(O)(OR')(OR), kde R' a R jsou arylové skupiny, jak se definují výše.
Pojem „aminokarbonyloxyskupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny RR'N-C(O)-O-, ve které R a R' jsou alkylové skupiny, jak se definují výše.
Pojem „arylaminokarbonyloxyskupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny Ar-N(R)-C(O)0-, ve které Ar je arylová skupina, jak se definuje výše, a Rje alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „heteroarylaminokarbonyloxyskupina“ tak, jak se zde používá, se týká skupiny het-ArN(R)-C(O)-O-, ve které het-Ar je heteroarylová skupina, jak se definuje výše, a R je alkylová skupina, jak se definuje výše.
Pojem „aminoskupina“ tak, jak se zde používá, se týká molekuly obsahující aminoskupinu a karboxylovou skupinu. Zahrnuje „α-aminokyseliny“, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, jako karboxylové kyseliny, které mají aminoskupinu a uhlíku přiléhajícím ke karboxylové skupině. Aminokyseliny mohou být takové, které se vyskytují v přírodě a takové, které se přirozeně nevyskytují.
Pojem „chráněné aminokyseliny“ tak, jak se zde používá, se týká aminokyselin, jak se definují výše, zahrnujících chránící skupinu. Například aminoskupinu aminokyseliny lze chránit tercbutoxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou. Navíc může být karboxylová skupina aminokyseliny chráněná ve formě alkylových a aralkylových esterů. Dále lze alkoholové skupiny aminokyselin chránit jako alkylethery, aralkylethery a silylethery.
-51 CZ 304911 B6
Pojem „obsahující endocyklicky“ popisuje cyklický chemický zbytek, který zahrnuje určenou chemickou skupinu jako člen vytvářejícího kruh. Jako příklad furanylová skupina obsahuje endocyklicky atom kyslíku, protože atom kyslíku je členem struktury kruhu. V souvislosti s tímto vynálezem se mohou skupiny E a F spolu spojovat s atomy, ke kterým se připojují, s vytvořením heterocykloalkylové skupiny. Tato heterocykloalkylová skupina může endocyklicky zahrnovat chemickou skupinu G, což znamená, že alespoň jeden atom skupiny G je členem vytvářejícím kruh. Jako neomezující příklad znázorněný níže se mohou E a F spojovat spolu s atomy, ke kterým se připojují, s vytvořením heterocykloalkylového kruhu endocyklicky obsahujícího skupinu G, kde v tomto případě G je skupina N(CH3).
Pojem „terapeuticky účinné množství“, jak se zde používá, značí množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které vykazuje požadovaný terapeutický či preventivní účinek či odpověď při podávání podle požadovaného léčebného režimu.
Pojem „přivedení do kontaktu“ tak, jak se zde používá, znamená uvést buď přímo či nepřímo jednu či více molekul do styku s jinými tak, aby se umožnily interakce mezi molekulami. Přivedení do kontaktu může nastat in vitro, ex vivo nebo in vivo.
Pojem „buněčné proliferační poruchy“, tak jak se zde používá, se týká maligních i nemaligních buněčných populací, které se liší od okolní tkáně morfologicky i genotypicky. Typy buněčných proliferačních poruch zahrnují například solidní tumory, karcinomy, diabetickou retinopatii, intraokulámí neovaskulámí syndromy, makulámí degeneraci, revmatickou arthritidu, psoriasu a endometriosu.
Všechny ostatní pojmy používané při popisu sloučenin podle tohoto vynálezu mají svůj význam, který je dobře známý v oboru.
Tento vynález popisuje způsoby přípravy multicyklických sloučenin, které se zde popisují a které jsou použitelné jako inhibitory PAPR, VEGFR2 a MLK3. Tento způsob se skládá z přípravy o několika krocích s použitím potřebných heterocyklických sloučenin jako výchozích látek. Například obrázek 1 znázorňuje obecnou přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu pro takový případ, při kterém je výchozí heterocyklickou látkou indol. Konkrétně indol A, který je substituovaný v polohách 4 až 7 na indolovém kruhu, se sériově zpracovává například butyllithiem, oxidem uhličitým, terc-butyllithiem a ketonem B (se substituenty E a F) s obdržením indolylového terciárního alkoholu C. Tento terciární alkohol se eliminuje například v kyselém prostředí s použitím kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny toluensulfonové s obdržením substituovaného 2vinylindolu D. Dielsova-Alderova cykloadice D s dienofílní látkou, jako je, avšak bez omezení, maleinimid E poskytuje meziprodukt cykloadice F. Aromatizace meziproduktu cykloadice, například kyslíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium nebo platina, nebo oxidačním prostředkem, jako je DDQ nebo tetrachlorchinon, poskytuje karbazol G.
Další zpracování G alkylačním či acylačním či acylačním činidlem poskytuje indol-N-substituované karbazolové deriváty podle tohoto vynálezu, jak ukazuje obrázek 2.
-52CZ 304911 B6
Zpracování karbazolu G (nebo karbazollaktamů na obrázku 5) různými elektrofilními prostředky, jako je R+, poskytuje 3-substituované karbazolové deriváty, jak ukazuje obrázek 3. Tímto způsobem lze zavést halogen nebo acylové skupiny a halogen lze vytěsnit různými nukleofilními skupinami včetně kyanoskupiny, jak ukazuje obrázek 5. Halogen lze též nahradit různými alkylovými, arylovými a heteroalkylovými skupinami. Substituent 3-kyano lze redukovat s obdržením 3aminomethylového substituentu, který lze alkylovat či acylovat na aminoskupině.
Pokud karbazol G obsahuje bromacetylové nebo substituované 2-bromacylové substituenty, jak ukazuje obrázek 4, lze brom vytěsnit různými nukleofilními prostředky s obdržením dalších ztělesnění tohoto vynálezu. Alternativně může 2-bromacylová skupina reagovat s různými thioamidy s obdržením substituovaných thiazolů.
Jak se diskutuje výše, použití substituovaných indolů jako výchozí látek poskytuje deriváty G opatřené funkčními skupinami, avšak pro přípravu substituovaných vinylindolů D lze též použít intramolekulámí Wittigovy reakce. Dále lze použít jiné dienofily než maleinimid E vDielsověAlderově reakci včetně například dialkyl-fůmarátu, kyseliny fůmarové, dialkyl-maleátu, kyseliny maleinové, maleinanhydridu, dialkyl-acetylendikarboxylátu nebo alkyl-3-kyanoakrylátu. Meziprodukty obdržené z cykloadice s těmito dienofily poskytují imidy nebo odpovídající laktamy, jak ukazuje obrázek 5. Například anhydridy obdržené z cykloadice maleinanhydridu nebo dehydratace dikarboxylových kyselin poskytuje imidy při zpracování bis(trimethylsilyl)aminem nebo močovinou. Anhydridy poskytují šestičlenné hydrazony při zpracování hydrazinem. Laktamy se obdrží oddělením kyanoesterových izomerů, aromatizací každého izomerů a redukcí kyanoesteru na laktam, jak ukazuje obrázek 5. Imidy lze též redukovat na laktamy dobře vypracovanými způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Sloučeniny indolového typu podle tohoto vynálezu se připraví podle schématu znázorněného na obrázku 6. Zde se připraví vinylpyrrolové výchozí látky reakcí pyrrolu s enaminem nebo ketonem, jak se popisuje v literatuře [Heterocycles, 2, 575-584 (1974)]. Substituovaný 2-vinylpyrrol reaguje s různými dienofilními prostředky, jako jsou ty, které se popisují výše, s obdržením cykloadičního meziproduktu, který je prekurzorem pro látky podle ztělesnění tohoto vynálezu. Skupina chránící dusíkatou skupinu, jako je silylová chránicí skupina, konkrétně triisopropylsilylová skupina, se může použít, jak znázorňuje obrázek 6.
Další heterocyklické prekurzory lze připravit analogickými reakcemi. Například 5-vinylimidazol reaguje s různými dienofilními sloučeninami, jako jsou ty, které se popisují výše, s obdržením cykloadičního meziproduktu, který lze dále modifikovat reakcemi dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením benzimidazolových prekurzorů. Podobně může například reagovat substituovaný 5-vinyl-l,2,3-triazol nebo 4-vinylthiazol s různými dienofilními prostředky jako výše s obdržením cykloadiěních meziproduktů vedoucích ke ztělesněním tohoto vynálezu. Sloučeniny benzimidazolového typu podle tohoto vynálezu lze též připravit podle způsobu znázorněného na obrázku 7, ve kterém slouží předem získané benzimidazoly jako výchozí látky.
Dále, jak ukazuje obrázek 8, může substituovaný 2-vinylbenzofuran nebo 2-vinylbenzothiofen reagovat s různými dienofilními prostředky, jako jsou ty, které jsou vyjmenované výše, s obdržením cykloadičního meziproduktu. Modifikace cykloadičního meziproduktu může vést k imidům, laktamům a příbuzným sloučeninám podle tohoto vynálezu.
V určitých preferovaných ztělesněních jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibitory PARP. Účinnost inhibitoru lze testovat měřením aktivity PARP in vitro nebo in vivo. Preferované monitory pro eseje přenášejí ADP-ribosové jednotky označené radionuklidem z [32P]NAD+ k akceptoru proteinu, jako je histon nebo samotná PARP. Rutinní eseje pro PARP popisuje Pumell a Whish, Biochem. J., 185, 775 (1980) a tato práce se zde zahrnuje formou odkazu.
V dalších preferovaných ztělesněních jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu též inhibitory VEGFR2 a MLK3. Účinnost inhibitoru lze testovat měřením aktivity VEGFR2 nebo MLK3
-53CZ 304911 B6 in vitro nebo in vivo. Preferovaná esej pro aktivitu VEGFR2 kinasy zahrnuje fosforylaci proteinového substrátu zachyceného na mikrotitrační desce. Výsledný fosfotyrosinový zbytek se detekuje protilátkou proti fosfotyrosinu připojenou na europiovém chelátu s umožněním kvantitativního vyjádření fluorometrie produktu s rozlišením času. Podobné způsoby eseje lze použít pro detekci tyrosin kinasy c-src, jak popisuje Braunwalder a kol., Anal. Biochem., 238, 159 (1996) a tato práce se zde zahrnuje formou odkazu. Preferovaný způsob eseje pro MLK3 využívá fosforylace proteinového substrátu, jako je myelinový bazický protein s [gama-32P]ATP s následnou izolací 32P-fosfoproteinového produktu nerozpustného v kyselině na filtrační desce. Analogické metody se používají pro esej protein kinasy C, jak popisuje Pitt a Lee, J. Biomol. Screening, 1, 47 (1996) a tato práce se zahrnuje formou odkazu.
Způsoby inhibice PARP, VEGFR2 a MLK3 enzymatických aktivit se uvažují v rámci tohoto vynálezu. Aktivitu enzymu lze snížit či potlačit přivedením enzymu do styku s alespoň jednou ze sloučenin, které se zde popisují. Přivedení do styku může nastat buď in vitro, in vivo, nebo ex vivo. Přivedení do styku lze též podpořit použitím kontaktního prostředí, které zvyšuje promísení enzymu a inhibitoru. Preferovaná média zahrnují vodu, roztoky na bázi vody, pufrované roztoky, rozpouštědla mísitelná s vodou, roztoky pro solubilizaci enzymů a jejich kombinace. Kontaktní buňky obsahující enzym in vivo přednostně využívají dodání inhibitoru do blízkosti enzymu souvisejícího s buňkou v biologicky kompatibilním médiu. Preferovaná biologicky kompatibilní média zahrnují vodu, roztoky na bázi vody, fyziologický roztok, biologické kapaliny a sekrety a další netoxické látky, které mohou účinně dodávat inhibitor do blízkosti enzymu v biologickém systému.
Sloučeniny, které se zde popisují, lze použít pro prevenci či léčení nástupu nebo progrese kterékoliv choroby či stavu, který souvisí s aktivitou PARP u savců, zejména u lidí. Tyto stavy zahrnují traumatické poškození centrálního nervového systému, jako je poškození mozku a míchy a degradaci neuronů související s traumatickým poškozením centrální nervové soustavy. Příbuzné stavy a choroby, které lze léčit způsoby podle tohoto vynálezu, zahrnují vaskulámí mrtvice, srdeční ischemii, mozkovou ischemii, cerebrovaskulámí poruchy, jako je mnohočetná skleróza, a neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova, Huntingtonova a Parkinsonova choroba. Další stavy související s PARP nebo choroby, které lze léčit sloučeninami, které se zde popisují, zahrnují zánět, jako je pleuritida a kolitida, endotoxický šok, diabetes, rakovinu, arthritidu, srdcení ischemii, retinální ischemii, stárnutí kůže, chronickou a akutní bolest, hemoragický šok a další. Například po symptomech mrtvice lze pacientovi podat jednu či více sloučenin, které se zde popisují, aby se zabránilo či minimalizovalo poškození mozku. Pacienti se symptomy Alzheimerovy, Huntingtonovy nebo Parkinsonovy choroby se mohou léčit sloučeninami podle tohoto vynálezu pro zastavení progrese choroby či pro ulehčení symptomů. Inhibitory PARP lze rovněž používat pro léčení pacientů trpících rakovinou.
Například lze pacientům s rakovinou podávat tyto sloučeniny pro zesílení protitumorových účinků chemoterapie. Sloučeniny, které se zde popisují, lze použít pro prevenci nebo léčení progrese jakéhokoliv onemocnění nebo stavu, který souvisí s aktivitou kinasy (jako je aktivita VEGFR2 nebo MLK3) u savců, zejména u lidí. Například lze sloučeniny, které se zde popisují, použít pro léčení stavů týkajících se aktivity MLK3, jako jsou chronická neurodegenerativní onemocnění, jako je například Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba, akutních neurologických stavů, jako je srdeční ischemie, mozková ischemie, stejně tak jako traumatické poranění mozku a míchy. Dále lze sloučeniny, které se zde popisují, též použít při léčení zánětlivých onemocnění a rakoviny související s aktivitou MLK3. Podobně lze sloučeniny, které se zde popisují, použít pro inhibici VEGFR2, která může vést k potlačení tvorby nových cév. Tyto sloučeniny mohou být proto použitelné při léčení stavů souvisejících s tvorbou nových cév, jako jsou například solidní tumory, diabetická retinopatie a další intraokulámí neovaskulámí syndromy, makulámí degenerace, revmatická arthritida, psoriáza a endometrióza.
Sloučeniny, které se zde popisují, se přednostně podávají savcům v terapeuticky účinném množství. Dávkování se může měnit v závislosti na sloučenině a účinnosti této sloučeniny, na typu
-54CZ 304911 B6 choroby a chorobného stavu pacienta kromě ostatních proměnných. Dávkové množství lze odměřovat podáváním předem změřených dávkových jednotek ve formě tablet, tobolek, čípků, prášků, emulzí, elixírů, sirupů, mastí, krémů nebo roztoků.
Při terapeutickém či proíylaktíekém použití lze podávat inhibitory PARP či kinasové inhibitory jakoukoliv cestou, kterou se léky konvenčně podávají. Toto podávání zahrnuje intraperitoneální, intravenózní, intramuskulámí, subkutánní, intrathekální, intratracheální, intraventrikulámí, perorální, bukální, rektální, parenterální, intranasální, transdermální či intradermální způsoby. Podávání může být systémové nebo lokální.
Sloučeniny, které se zde popisují, lze podávat v čisté formě, v kombinaci s jinými účinnými složkami nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými netoxickými pomocnými látkami či nosiči. Perorální přípravky budou obecně obsahovat inertní zřeďovací prostředek nebo poživatelný nosič. Farmaceuticky kompatibilní pojivá a/nebo adjuvantní látky mohou tvořit součást prostředku. Tablety, pilulky, tobolky, pastilky a podobně mohou obsahovat kteroukoliv z následujících složek či sloučenin podobné povahy: pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, klovatina tragakant či želatina, pomocnou látku, jako je škrob nebo laktóza, dispergační prostředek, jako je kyselina alginová, Primogel nebo kukuřičný škrob, mazivo, jako je stearát hořečnatý, leštící prostředek, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako je sacharóza či sacharin, nebo příchuť, jako je mátová příchuť, methyl-salicylát nebo pomerančová příchuť. Je-li dávková jednotka ve formě tobolky, může obsahovat navíc k látce výše popsaného typu kapalný nosič, jako je mastný olej. Navíc mohou dávkové jednotky obsahovat různé další látky, které pozměňují fyzikální formu dávkové jednotky, například potahy z cukru, šelaku nebo enterických prostředků. Dále může sirup obsahovat navíc k aktivním látkám sacharózu jako sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva a příchutě.
Alternativní přípravky pro podávání zahrnují sterilní vodné či nevodné roztoky, suspenze a emulze. Příklady nevodných rozpouštědel jsou dimethylsulfoxid, alkoholy, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a injekční organické estery, jako je ethyl-oleát. Vodné nosiče zahrnují směsi alkoholů a vody, pufrovaná média a fyziologický roztok. Intravenózní vehikula zahrnují prostředky pro doplnění kapalin a živin, prostředky pro doplnění elektrolytů, jako je Ringerův roztok, roztok dextrózy a podobně. Konzervační prostředky a další přísady mohou být rovněž přítomny, jako jsou například prostředky proti mikrobům, antioxidanty, chelatotvomé prostředky, inertní plyny a podobně.
Preferované způsoby podávání sloučenin podle tohoto vynálezu savcům zahrnují intraperitoneální injekce, intramuskulámí injekce a intravenózní infuze. Pro tyto způsoby podávání jsou možné různé kapalné formulace včetně použití fyziologického roztoku, alkoholu, dimethylsulfoxidu a roztoků na bázi vody. Koncentrace inhibitoru se může měnit v závislosti na dávce a objemu, který se má podávat, a může být v rozmezí od zhruba 1 do zhruba 1000 mg/ml. Další složky kapalných formulací mohou zahrnovat konzervační prostředky, anorganické soli, kyseliny, báze, pufry, živiny, vitaminy nebo další farmaceutické látky, jako jsou analgetika nebo další inhibitory PARP a kinas. Zvláště preferované prostředky pro podávání těchto sloučenin se popisují podrobně v následujících publikacích, které popisují podávání známých inhibitorů PARP a tyto publikace se zde zahrnují formou odkazu v plném znění: T. Kato, a kol., Anticancer Res., 8(2), 239 (1988), K. Nakagawa, a kol., Carcinogenesis, 9, 1167 (1988), D. M. Brown, a kol., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1665 (1984), P. Masiello a kol., Diabetologia, 28(9), 683 (1985), P. Masiello a kol., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 69(1), 17 (1990), T. Tsujiuchi a kol., Jpn. J. Cancer Res., 83(9), 985 (1992) a T. Tsujiuchi a kol., Jpn. J. Cancer Res., 82(7), 739 (1991).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou též být ve formě farmakologicky přijatelné soli, hydrátu, solvátu či metabolitů. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin včetně, avšak bez omezení, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny jablečné, kyseliny octové, kyseliny šťavelové, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyse-55CZ 304911 B6 liny mléčné, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny maleinové, kyseliny salicylové, kyseliny benzoové, kyseliny fenyloctové, kyseliny mandlové a podobně. Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina, potom vhodné farmaceuticky přijatelné kationtové protějšky pro tuto karboxylovou skupinu jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru a zahrnují kationty alkalických kovů, alkalických zemin, amonný kationt, kvartemí amonné kationty a podobně.
Ti, kteří mají zkušenost v oboru, si uvědomí, že lze zavést značné změny a modifikace preferovaných ztělesnění tohoto vynálezu a že tyto změny a modifikace lze provést bez odchylky od ducha tohoto zákona. Proto je záměrem, aby přiložené nároky pokrývaly veškeré tyto ekvivalentní odchylky v tom smyslu, že spadají do pravého ducha a rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Měření enzymatické aktivity PARP
Aktivita PARP se sleduje na základě přenosu ADP-ribosových jednotek značených radionuklidem [32P]NAD+ na akceptor proteinu, jako je histon nebo samotná PARP. Směsi pro esej obsahují 100 mM Tris (pH 8,0), 2 mM DTT, 10 mM chloridu hořečnatého, 20 pg/ml DNA (upravená ultrazvukem), 20 mg/ml histonu Hl, 5 ng rekombinantní lidské PARP a inhibitor nebo dimethylsulfoxid (<2,5 objemových %) v konečném objemu 100 μΐ. Reakce se zahajují přídavkem 100 μΜ NAD+, který je doplněný o 2 pCi [32P]NAD+/ml a udržuje se při teplotě místnosti po dobu 12 min. Eseje se ukončí přídavkem 100 μΜ 50% kyseliny trichloroctové a sraženina označená radionuklidem se zachycuje na 96jamkové filtrační desce (Millipore, MADP NOB 50) a promyje 25% kyselinou trichloroctovou. Množství radioaktivity nerozpustné v kyselině odpovídající polyADP-ribosylovanému proteinu se vyjádří kvantitativně pomocí scintilačního čítače Wallac MicroBeta.
Příklad 2
Měření enzymatické aktivity kinasy VEGFR2
96jamková deska FluoroNUNC MaxiSorp se potáhne 100 μΙ/jamka rekombinantního lidského roztoku substrátu PLC-gama/GST o koncentraci 40 pg/ml ve fyziologickém roztoku pufrovaném Tris (TBS). Aktivita VEGFR2 se stanoví ve směsi pro esej, 100 μΐ, obsahující 50 mM HEPES (pH 7,4), 30 μΜ ATP, 10 mM chloridu manganatého, 0,1 % bovinního sérumalbuminu, 2 % dimethylsulfoxidu a 150 ng/ml rekombinantní lidské bakulovirem exprimované cytoplasmatické domény VEGFR2 (předem fosforylované po dobu 60 min při teplotě 4 °C za přítomnosti 30 μΜ ATP a ÍOmM chloridu manganatého před použitím). Kinasová reakce pokračuje při teplotě 37 °C po dobu 15 min. Detekční protilátka proti fosfotyrosinu značená europiem se přidá ve zředění 1:5000 v blokovacím pufru (3% bovinní sérum albumin v TBST). Po 1 h inkubace při teplotě 37 °C se přidá 100 μΐ zesilujícího roztoku (Wallac 1244-105) a deska se jemně třepe. Po 5 min se měří časově rozlišená fluorescence výsledného roztoku s použitím BMG PolarStar (Model 403) při excitačních a emisních vlnových délkách 340 nm respektive 615 nm se zpožděním 400 ps a integračním časem 400 ps.
-56CZ 304911 B6
Příklad 3
Měření enzymatické aktivity MLK3
Esej pro aktivitu MLK3 se provádí v miskách Millipore Multiscreen. Každých 50 μΐ směsi pro esej obsahuje 50 mM HEPES (pH 7,0), 1 mM EGTA, 10 mM chloridu hořečnatého, 1 mM DTT, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 1 pCi [gama-32P]-ATP, 0,1 % bovinního sérum albuminu, 500 μg/ml myelinového základního proteinu, 2 % dimethylsulfoxidu, různé koncentrace zkoušených látek a 2 pg/ml bakulovirové humánní GST-MLK1 kinasové domény. Vzorky se inkubují po dobu 15 min při teplotě 37 °C. Reakce se zastaví přídavkem ledově chladné 50% kyseliny trichloroctové a proteiny se vysráží v průběhu 30 min při teplotě 4 °C. Misky se ponechají stát po dobu 1 až 2 h pro dosažení rovnováhy před vyhodnocením na scintilačním čítači Wallac MicroBeta 1450 Plus.
Příklad 4
Stanovení IC50 pro inhibitory
Údaje jednotlivých hodnot pro inhibici se vypočítají srovnáním aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 za přítomnosti inhibitoru aktivity a za přítomnosti samotného dimethylsulfoxidu. Inhibiční křivky sloučenin se získají vynesením procenta inhibice proti dekadickému logaritmu logio koncentrace sloučeniny. Hodnoty IC50 se vypočítají nelineární regresí s použitím sigmoidální rovnice dávka-odpověď (proměnný sklon) v GraphPad Prism:
y = spodní + (vrchní - spodní)/(l + 10<log kde y je % aktivity při dané koncentraci sloučeniny, x je logaritmus koncentrace sloučeniny, spodní značí % inhibice při nejnižší testované koncentraci sloučeniny a horní je % inhibice při nejvyšší koncentraci sloučeniny. Hodnoty pro spodní a horní % inhibice se stanoví jako 0 a 100. Hodnoty IC50 se udávají jako průměr z posledních tří oddělených stanovení.
Následující příklady 5 až 10 poskytují inhibiční údaje pro PARP, VEGFR2 a MLK3 se sloučeninami podle tohoto vynálezu. Hodnoty IC50 se stanoví podle popisů v příkladech 1 a 2. Pro některé sloučeniny se poskytují inhibiční údaje jako procento inhibice při dané koncentraci. Seznam sloučenin je v tabulkách spolu s číslem sloučeniny, substituenty a údaji o inhibici enzymu.
Příklad 5
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny la až lv obecného vzorce IV, kde B je CO, R2 je H, J je Η, V je NR1 a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří cyklopentylovou skupinu, A a R1 se mění, jak se popisuje v tabulce
-57CZ 304911 B6
Tabulka 1
č. A R1 PARP IC50 (nM)
la CO H 36
lb co (CH2)3OCH2Ph 720
lc co (CH2)3CN 38% @ 10 μΜ
ld co (CH2)3C1 64% @ 10 μΜ
le co (CH2)3OH 946
lf co (CH2)3-piperidin 68% @ 10 μΜ
Ig co (CH2)3-morfolin 67%@ 10μΜ
lh co (CH2)3-NEt2 819
li co (CH2)4-NHCOCH3 10% @ 10 μΜ
Ij co SO2Ph 250
lk co Lysin (2 HCI) 22
11 co β-Alanin (HCI) 160
lm co Glycin (HCI) 38
ln co (CH2)2OCH2Ph 1600
lo co (CH^NEfy 12%@10μΜ
lp co CH2COOCH2Ph 14%@10μΜ
iq co CH2COOH 52% @ 10 μΜ
lr co ch2conh2 63%@10μΜ
ls co CH2- ftalamid 25%@10μΜ
lt ch2 ch3 800
lu ch2 (BOC)2Lys 1500
lv ch2 Lys 1400
Příklad 6
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 2a až 5g obecného vzorce IV, kde B je CO, R2 je Η, V je NH, V je NH a E a F spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří cyklopentylovou skupinu, A a J ío se mění, jak se popisuje v tabulce.
-58CZ 304911 B6
Tabulka 2
č. A J (3-Substituent) PARP IC50 (nM)
2a CO Br 25
2b CO Cl 39
2c co F 39
2d co CH3CO 17
2e co BrCH2CO 13
2f co CH3BrCHCO 21
2g co A-Methylpiperizino-CřfyCO 16
2h co Morpholmo-CHzCO 13
2i co Piperidino-CHoCO 20
2j co Diethylammo-CLfiCO 21
2k co tBuO2CCH2N(CH3)CH2CO 19
21 co HO2CCH2N(CH3)CH2CO 8
2m co HO2CCH2CH2CO 0 J
2n co l,2,4-Triazol-2-ylCH2CO 15
2o co CN 14
2p co nh2ch2 13
2q co Hexahy drocy klopení [ajpyrrolo [3,4-cjk arbazol — 7(6H)-on-3-NHCH2 167
2r co CH3CONHCH2 13
2s co CH3CH2CONHCH2 28
2t co CH3CH2CH2CONHCH2 44
2u co Benzoyl-NHCH2 37
2v co BOC-NHCH2CONHCH2 33
2w co BOC-NH(CH2)3CONHCH2 33
2x co h2nch2conhch2 45
2y co H2N(CH2)3CONHCH2 54
2z co CH3O2C(CH2)2CONHCH2 10
2aa co CH3O2C(CH2)3CONHCH2 9
-59CZ 304911 B6
2ab CO HO2C(CH2)2CONHCH2 50
2ac CO H02C(CH2)3C0NHCH2 48
2ad CO boc-nhch2 93
2ae CO so3h 8
2af ch2 Cl 120
2ag ch2 co2h 80
2ah ch2 co2ch3 59
2ai ch2 CONHCH2CH2NMe2 165
2aj ch2 CONHCH2CH2NC4HgO 162
2ak ch2 CONC4H8O 83
2al ch2 CON(CH3)CH2(4-Pyr) 65
2am ch2 CON(CH3)CH2CH2(l-imidazol) 161
2an ch2 CON(CH3)CH2(2-Pyr) 237
2ao co OH 27
2ap co och3 32
2aq co och2ch2och2ch3 59
2ar co OCH2CH2NEt2 88
2as co OCH2CH2CH2NMe2 100
2at co OCH2CH2NC4H8O 22
2au co OAc 33
2av co CHO 29
2aw co CH2OH 22
2ax co CHOHCH3 102
2ay CH- OH H 408
2az CO CH2CH3 116
2ba co coco2ch3 12
2bb co coco2h 5
2bc co ch2cn 24
2bd co co2h 85
2be co ch2ch2nh2 36
-60CZ 304911 B6
2bf CO ch3 82
2bg CO CH2OCOCH2NMe2 31
2bh co CONH2 31
2bi co CO2CH3 27
2bj co CH2NMe2 29
2bk co CH2NHEt 32
2bl co CH2NnPr 16
2bm co CH2NEt2 17
2bn co 28
2bo co CH2N(CH2Ph)2 293
2bp co CH2NHBu 25
2bq co CH2NHCH2Ph 26
2br co C^NrfPr 25
2bs co CH2N*Pr2 25
2bt co CH2NHMe 25
2bu co CH2NMe3 73
2bv co CH2NC4H8O 32
2bw co CH2NcC4H8 35
2bx co CH2NcC5H,o 35
2by co CH2NHCOCH2(1 -tetrazol) 14
2bz co CH2NHCO(CH2)4CO2CH3 62
2ca co CH2NHCO(CH2)2NHCO2tBu 95
2cb co CH2NHCO(CH2)2NH2 75
2cc co ch2nhso2ch3 29
2cd co CH2NHSO2Ph 39
2ce co CH2NHCHO 34
2cf CHOH CH2NHCHO 124
2cg co CONHCH2CH2NMe2 31
2ch co CONHCH2CH2CH2NMe2 33
2ci co CONHCH2(4-Pyr) 13
2cj co CONHCH2CH2(4-imidazol) 15
-61 CZ 304911 B6
2ck CO C0NH(CH2)5NMe2 51
2cl CO CONHCH2(3-Pyr) 21
2cm CO CONHCH2CH2NC5H10 148
2cn CO CONHCH2CH2NC4H8O 26
2co CO CONH(CH3)2OCH3 18
2cp CO CONC4H8O 12
2cq CO CONC4H8NCH3 12
2cr CO CONHCH2(2-THF) 14
2cs CO CONHNC4H8NCH3 42
2ct CO CONMeCH2CH2CH2NMe2 89
2cu co CONMeCH2CH2NMe2 151
2cv co CONHCH2CH2(2-Pyr) 18
2cw co CONMeCH2CH2(2-Pyr) 24
2cx co CONMeCH2(4-Pyr) 10
2cy co CONMeCH2(4-Piperidinyl) 23
2cz co CO2CH2CH2NMe2 30
2da co CONH(CH2)2OH 15
2db co CONCíHsCKethylenketal) 11
2dc co CONH[(CH2)2OH]2 18
2dd co CONCaHsCO 14
2de co CH2OEt 43
2df co CH2OCH2CH2(2-Pyr) 104
3a co 2-Ammothiazol-4-yl 25
3b co 2-Methylthiazol-4-yl 40
3c co 2-Methyl-5-bromthiazol-4-yl 84
3d co 2-Amino-5-methyltbiazol-4-yl 50
3e co 2-[(BOCNH)CH(CO2tBu)(CH2)3NH] thiazol-4-yl 46
3f co 2-[NH2CH(CO2H)(CH2)3NH] thiazol-4-yl 22
3g co 2-Guanidinothiazol-4-yl 19
3h co 2-(Methylamino)thiazol-4-yI 54
3i co 2-(Acetamino)thiazol-4-yl 54
-62CZ 304911 B6
3j CO 2-(PhCH2CONHCH2)thiazol-4-yl 20 1
3k CO 2-(Ammomethyl)thiazol-4-yl 42
31 CO 2-(Acetamino)imidazol-2-yl 47
3m CO 2-(Methansulfonylaminomethyl)thiazol-4-yl 18
3n CO 2-(Acetaminomethyl)thiazol-4-yl 20
3o CO 2-(EťNHCONHCH2)thiazol-4-yl 20
3p CO 2-(tBuSO2CH2)thiazol-4-yl 21
3q CO 2-(tBuO2CCH2)thiazol-4-yl 29
3r CO 2-QsopentanoylNHCH2)thiazol-4-yl 56
3s CO 2-(PropanoylNHCH2)thiazol-4-yl 56
3t co 2-(IsobutanoylNHCH2)thiazol-4-yl 32
3u co 2-(ButanoylNHCH2)thiazol-4-yl 42
3v co 2-(PentanoylNHCH2)thiazol-4-yl 56
3w co 2-(CyklopropankaibonylNHCH2)-thiazol-4-yl 49
3x co 2-(CykJopentankarbonylNHCH2)-thiazoM-yl 52
3y co 2-(tButylCO2CH2)thiazol-4-yl 60
3z co 2-(CH3SO2CH2)thiazol-4-yl 38
3aa co 2-(Oxazol-5 -yl)thiazol-4-y 1 66
3ab co 2-(Glukosamino)thia7.ol-4-yl 17
4a co 2-(CH3O2C)pyrrolidin -CH2CO 12
4b co 2-(tBuO2C)pyrrolidin -CH2CO 12
4c co 2-(HO2C)pyrrolidin -CH2CO 7
4d co řBocNH(CH2)2NHCO(CH2)2CO 16
4e co H^CH^NHČpíCH^CO 22
4f co Morfolino-CO(CH2)2CO 13
4g co HO(CH2)2NHCO(CH2)2CO 9
4h co 2-(tBuO2C)pyrrolidÍQ-l-yl-CO(CH2)2CO 7
4i co Et2NCO(CH2)2CO 12
4j co 2-(HO2C)pyrrolidin-l -yl-CO(CH2)2CO 2
4k co 3-(HO2C)pyrazin-2-yl-CO 1
41 co 6-Keto-4,5-diliydropyridazin-3-yl 17
-63 CZ 304911 B6
4m CO 6-Keto-l -methyM,5-dihydropyridazin-3-yl 12
4n CO HO2C(CH2)3CO 2
4o CO 2-(H2NCO)pyrroIidni-l-yI-CO(CH2)2 CO 13
4p CO Piperidin-l-yl-CO(CH2)2CO 10
4q CO 4-BOC-Piperazm-l-yl-CO(CH2)2CO 10
4r CO Piperazin- Ϊ -yl-CO(CH2)2CO 15
4s CO OWahydroazocin-1 -yl-CO(CH2)2CO 26
4t CO Pyirolidin-l-yl-CO(CH2)2CO 16
5a CH2 H 108
5b ch2 Br 30
5c ch2 CN 18
5d ch2 CH2NH2 27
5e ch2 ch3 800
5f ch2 (BOC)2Lys-NHCH2 670
5g ch2 Lys-NHCH2 80
Příklad 7 5
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 1 a až 5a a 6b-p obecného vzorce IV, kde V je NR1
-64CL 304911 B6
Tabulka 3
č. A B E F J R1 R2 PARP IC50 (nM)
la CO CO (CH2)3 H H H 36
5a ch2 co (CH2)3 H H H 108
6b co co ch3 ch3 H H H 700
6e co co (CH2)3 3-Br Lys H 69
6f co co (ch2)3 3-C1 Lys H 62
6g co co (CH2)3 3-F Lys H 48
6h ch2 co (ch2)3 H H CHO 3000
6i ch2 co (ch2)3 3-Br Lys H [35% @ 3 μΜ]
6j ch2 co (ch2)3 3-CN Lys H 460
6k co co (CH2)3 H H CHO 78
61 co co (ch2)3 H H CH2OH 138
6m co co (CH2)3 H CH2- NMe2 H 53
6n CO- NH co (CH2)3 H H H 60% (10 μΜ)
6o CH- OH/ CO CO/CH- ΟΗ (CH2)3 CO2H H H 287
6p co co (CH2)3 CH2NMe 2 ČH2O H H 55
Příklad 8
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 8b-j obecného vzorce lib, kde R1 je H a R2 je H
-65CZ 304911 B6
Tabulka 4
A & ' V EsF PaRP I IC» <aM)
Sh CO co CH CH (CHih 40
Se CO co Br-Č CH (CH,h 5
co CO NC-C ČH (CHzh 6
8e CONH co CH CH (CHsh 1820
Sí CO co C-Bi C-Bi tClúb 20
CO co C-CHsúH, (CHíh 89
8b co co <-OT=CH-HC=N-C tCHah 3
8i co co (Clúh 1523
CH, ČHj z>HC=CH-CH~CH-t (CH2h 42%{10nM)
Sk — CO co C~CH-CH-C<CH3>=N-í 2
Příklad 9
Údaje o inhibici VEGFR2 a MLK3 pro sloučeniny 1 la až 13b obecného vzorce IV, kde V je NR1 ío Tabulka 5 obsahuje údaje o procentu inhibice pro enzymy MLK3 a VEGFR2 při popsaných kon centracích, pokud se neurčuje jinak. Pro některé položky se udává hodnota IC50.
-66CZ 304911 B6
Tabulka 5
g 1 O H ® £ r- c-* n- o vn o 1—( z—x 00 Čh Ό S? u WH o o rH £ o Z—X θ'· 00 r* r* o v> U W<4 O* O Ό o m u WH m oo i 1 Q O* un cn CN o »n u WH X CN CN o ® žč r~ CN O O wH CN CN x· CN
s ® s? os Ό CN KD X CN m Wi CO CN KD Ό T-H 1 1 N“ r- N“ cn Ν' un »n o CN N t-H V~l ^H un cn
35 K ffi a a a W|H WH a a a a a a a a a a
e5 a a a m WH ϋ a a WH Wh WH Wh WH wH a WH Wh WH WH 4-3 o CJ CN w- CJ CN s CJ CN W* g. x Ď o CM r-» 0 X o CN «Η u <N 8 ω ÍN O y. X ω
a a »T* l-H WH a a a a a a s a WH WH a a a
fa f·» Z*X ts K o x- z-x <s a υ *>» ω x/—x 32 y. g & cj X o II X u X u s o 8 X o 1 o o 1 X CJ II X u X u II WH WH o ΪΓ WH ►H (J g II X o l u X cj II X <J * 8 WH WH CJ !£ CJ l CJ X CJ II X CJ i CJ w 3- o II 8 ír X u X u II X <J i cj 8 □cí CJ £ 8
fa £
ce g o υ o u o o o o o u o cj o CJ o o ts s o O O o u z—X g X o O CJ o, <J o CJ o o
o cj o u o u o cj o u o cj o cj o u o u o CJ w o w? Μ-» U ts X u o CJ O CJ o o o CJ o o
es 1-H ▼H a w u IM Ό hH ω ▼Ή wH Uh tW wH Ofi wH rH -a ^H wH ce CN w X CN wW u fN wH Ό CN rK 0» CN wM Cm CN bo CN Λ CN
-67CZ 304911 B6
8 ! C5 o M m > ® Ό CN oo Ch O r—I m νΞ' OS g υ •Ή un CN CN un CN cn Ch Ό u OO <N T—1 CN Tj- cn
2 < -i - s © O CN o CN r- Ό OO cn r- CN O- un O o oo 1> SO r^·
cí K K a X c α 1 0 X 1 a a a a a a a a a a a
fe rs *T* □ cs t *w fí *T« Ol g o z cj X o í e <9 § » Tř C 0 1 o U I nt a a a H-l HH a a a a a £vj a
b-5 a a l-rS kU a a ΠΊ a u f cn »-p U-4 O i Ui CCJ cn (3£OrHDTl0O3W) -E o Oí o CN X . o X u o O s '«f' y—. Τ' 3 v J3 cx o s 1 cn y~*h ;n I 2 o fc >» o. t 0» s 1 1 cn =r> 5 u b 1 cn zH3z03zHDzIiD03 -ε 3 o š é 1 cn 3-CH=CH- CONC4H,O
fe X o II X cj f X o s i o l υ X o II X cj % X o X cj 31 O l Ό X CJ II X u s u ϋ f X o X cj II X O l u X υ i υ X υ X υ X o X o υ 6 l s & u X υ u íf 8 X o ě υ X CJ 4, □ f X u X £ Ď X CJ s 8 1 8
fe
23 o cj o o o α O U o o 8 o u 8 o u § 8 o CJ o CJ o o o CJ 8
◄J o o 8 O cj O υ O o u o u o υ o υ 5Γ s X o o u o υ 8 o CJ 8 o U
o 2 CJ w c7 WH Xi CN ?5 5 CN fs fl (N fS o CN a CN fS θ’ CN F-) u CJ w( 03 CN M <w CJ wH a CN fS CN š fH H CN fS
-68CZ 304911 B6
Μ ** i ! O o [z4 rn > ® Ό CS CS CS CS e m *M m CM o ^4
« s X A J _ s © os o CS
fií a a a a a a a
Pí K S a a a a a
•-9 u X u II X u 1 cn CS MM % u X u ti o 1 cn 3-CH=CHCN 3-CH=CH(3-Pyr) £ cu 1 X u II X a 1 cn a a
fc- CH=NCH=CH X υ II X u 1ř X o CH=NCH=CH Q t O X o II X X ts X υ CS >-M 2 1 X u CS ó c m 2 Π* u
fcS
W O u o o O O o o o o o u O U
o u o o o o o υ o □ o u O u
No. _1 >> CS —I N CS T-5 es es CM Δ « CS u GS CM rH 55 m w Λ CO M
-69CZ 304911 B6
Příklad 10
Údaje o inhibici PARP, VEGFR2 a MLK3 pro sloučeniny 14 a 15 obecného vzorce IV, kde J je HaR2jeH
Tabulka 6
č. A B E,F v PARP % @ 10 μΜ MLK3 % @ 1 μΜ
14 CO CO (CH2)3 s 19 18
15 CO co (CH2)3 0 18 13
Příklad 10a
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 14a a 14b obecného vzorce IV, kde R2 je H
Tabulka 7
č. A B E, F J V PARP ICSo(nM)
14a CO CO (CH2)3 2-OCH3 NH 224
14b CO co (CH2)3 4-OCH3 NH 19
Příklad 10b
Údaje o inhibici PARP pro sloučeniny 15a až 15m obecného vzorce IV, kde B je CO, V je NH, 25 R2 je H a E-F = (CH2)3
- 70 CZ 304911 B6
Tabulka 8
Příklad A J PARP IC50 (nM)
15a CO 3-OCONC4H8O 35
15b CO 3-OCONC4H8NCH3 51
15c co 3-OCONH(CH2)20CH3 40
15d co 3-OCONH(CH2)3(l -imidazol) 32
15e co 3-OCONH(CH2)3(l-butyrolafctam) 28
15f co 3-OCONHCH2(3-pyridyl) 34
ISg co 3-OCONH(CH2)2(2-pyridyl) 36
15h co 3-OCONCH3(CH2)2(2-pyridyl) 39
15i co 3-OCONCH3[CH2(4-pyridyl)] 30
15j co 3-OCONHCH2(5-tetrazol) 16
15k co S-OCONHNC^O 20
151 co 3-0C0NC4H8N(CH2)20H 15
15m co 3-OCÓNH(CH2)2(2-pyridyl) 31
Příklad 11
Příprava výchozích látek a meziproduktů
Způsoby a látky použité při přípravě výchozích látek, meziproduktů a inhibitorů jsou následující. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na deskách silikagelu (MK6F 60A, rozměr 25,4 x 76,2 cm, tloušťka vrstvy 250 pm, Whatman lne., Whatman House, UK). Preparativní chromatografie na tenké vrstvě se provádí na deskách silikagelu (rozměr 508 x 508 cm, tloušťka vrstvy 1000 pm, Analtech, Newark, NJ). Preparativní sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu
Merck, Whitehouse Station, NJ, silikagel, 40 až 63 nm, 230 až 400 mesh. Vysokovýkonná kapalinová chromatografie se provádí za následujících podmínek: 1) rozpouštědla A = 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě, B = 0,1% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu (10 až 100 % B v průběhu 20 min nebo 10 až 95 % B v průběhu 20,5 min), 2) sloupec zorbax Rx-C8 (4,6 mm x 15 cm), 3) průtok 1,6 ml/min. Spektra nukleární magnetické rezonance 'H NMR se zaznamenávají na pří20 stroji GE QE Plus (300 MHz) s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. Hmotnostní spektra ES se zaznamenávají na přístroji VG platform II (Fisons Instruments).
Obrázek 1 znázorňuje způsoby přípravy meziproduktů, prekurzorů a výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu. Rovněž se zde znázorňuje příprava la.
Meziprodukt C se připraví následujícím způsobem. K ochlazenému (-78 °C) roztoku indolu (A, 20 g, 171 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) se pomalu (v průběhu 30 min) přidává 2,5 M roztok n-butyllithia v hexanu (68,40 ml, 171 mmol). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu dalších 30 min, ponechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 10 min a ochladí se zpět na -78 °C. Do reakční směsi se zavádí plynný oxid uhličitý po dobu 15 min s následujícím mícháním po dobu 15 min. Přebytek oxidu uhličitého se (s určitou současnou ztrátou tetrahydrofuranu) odstraní při teplotě místnosti z reakční baňky s použitím vakua. Přidá se další suchý tetrahydrofuran (25 ml) do reakční směsi, která se ochladí zpět na -78 °C. K reakční směsi se pomalu
-71 CZ 304911 B6 přidává 1,7 M terc-butyllithium (100,6 ml, 171 mmol) v průběhu 30 min. Míchání pokračuje po dobu 2 h při teplotě -78 °C s následujícím pomalým přidáváním roztoku cyklopentanonu (B, 15,79 g, 188 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 1). Po dalším míchání po dobu 1 h při teplotě -78 °C se reakce ukončí přídavkem vody po kapkách (10 ml) a poté nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml). Do baňky se přidá 300 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 10 min pří teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a trituruje diethyletherem (40 ml). Oddělená tuhá látka se zfiltruje, promyje chladným etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 22,40 g sloučeniny C ve formě bílé tuhé látky. Další podíl 4,88 g se obdrží z matečného louhu a promývacích podílů.
Fyzikální vlastnosti zahrnují teplotu tání 133 až 141 °C, retenční čas 8,68 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 8,46 (široký s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,2-1,6 (m, 8H).
Analytický vzorek byl překrystalován z refluxující směsi methanol/voda.
Elementární analýza: vypočítané hodnoty pro C13H15NO (%) - C 77,58, H 7,51, N 6,96, nalezeno hodnoty (%) - C 77,13, H 7,12, N 6,96.
Meziprodukt D se připraví následujícím způsobem. K roztoku sloučeniny C (20 g, 99,50 mmol) v acetonu (150 ml) se pomalu přidává 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml) v průběhu 10 min. Směs se míchá po dobu dalších 10 min a přidá se k ní voda (300 ml). Při stání se pomalu objevuje sraženina. Tato sraženina se zfiltruje, promyje směsí voda-aceton (2:1, 3 x 50 ml) a vysuší ve vakuu s obdržením 13,57 g látky D, která se použije v dalším kroku bez jakékoliv další purifikace. Spojené promývací podíly a matečný louh poskytuje stáním dalších 3,72 g bílé tuhé látky.
Fyzikální vlastnosti D zahrnují teplotu tání 166 až 167 °C.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dg) δ 8,12 (široký s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,08 (kvintet, 2H).
Vzorek pro analýzu byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (hexan/ether, 80:20).
Elementární analýza: vypočítané hodnoty pro C13H13N (%) - C 85,21 H 7,15, N 7,64, nalezeno hodnoty (%) - C 85,08, H 7,16, N 7,64.
Meziprodukt F se připraví následujícím způsobem. Směs sloučeniny D (13,57 g, 74,20 mmol) a E (14,4 g, 148 mmol) se důkladně promíchá a zahřívá na teplotu 190 °C v zatavené trubici po dobu 1 h, ochladí se na teplotu místnosti, trituruje chladným methanolem a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát chladným methanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 10,30 g sloučeniny F, která se použije v dalším kroku bez jakékoliv další purifikace. Sloučeninu F lze charakterizovat jako žlutou amorfní tuhou látku.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,24 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,13 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 279 (M-H) .
Sloučenina G (la, 5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion) se připraví následujícím způsobem. Směs sloučeniny F (10,20 g, 36,42 mmol), DDQ (20,7 g, 91,18 mmol) a toluenu (100 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C v zatavené trubici přes noc, ochladí
-72CZ 304911 B6 se na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrát se promyje několikrát methanolem (celkový objem 250 ml) pro odstranění veškerých vedlejších produktů. Sušení ve vysokém vakuu poskytuje 7,8 g sloučeniny G (la), která se použije bez jakékoliv další purifikace. Sloučenina G, též identifikovaná jako (la), je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,90 min.
Nukleární magnetická rezonance ‘HNMR (DMSO-cU) δ 11,80 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 275 (M-H).
Následují příklady způsobů příprav prekurzorů a sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Příklad 12
Příprava lb
K suspenzi hydridu sodného (60% voleji, 0,016 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává látka la (0,1 g, 0,36 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po ukončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá benzyl (3-mesylpropyl)ether (0,11 g, 0,45 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1,5 h, vylije do ledové vody (zhruba 10 g) a extrahuje ethyl-acetátem (2x15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (1 x 10 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml) a odpaří s obdržením zbytku, který se trituruje směsí ether/hexan (1:1, 5 ml) s obdržením tuhé látky. Tuhá látka se promyje methanolem, vysuší s obdržením 0,046 g sloučeniny lb. Sloučenina lb je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 17,92 min.
Nukleární magnetická rezonance ‘HNMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 423 (M-H).
Příklad 13
Příprava sloučeniny lc
K suspenzi hydridu sodného (60% voleji, 0,016 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,1 g, 0,36 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po ukončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá benzyl-4-brombutyronitril (0,08 g, 0,54 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1,5 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje methanolem a vysuší s obdržením 0,08 g sloučeniny lc. Sloučenina lc je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,31 min.
Nukleární magnetická rezonance ‘HNMR (DMSO-dó) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 342 (M-H).
-73 CZ 304911 B6
Příklad 14
Příprava sloučeniny ld
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,088 g, 2,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,55 g, 2 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá l-chlor-3-jodpropan (0,49 g, 0,54 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 6 h, odpaří na menší objem a vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfíltruje. Zbytek se promyje methanolem a vysuší s obdržením 0,4 sloučeniny ld. Sloučenina ld je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 16,59 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR. (DMSO-dň) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 351 a 353 (M-H pro různé izotopy chloru).
Příklad 15
Příprava sloučeniny le
Roztok sloučeniny lb (0,042 g, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se hydrogenuje v Paarově aparatuře za přítomnosti hydroxidu palladnatého (0,020 g) a 1 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové při tlaku 276 kPa po dobu 2 h. Reakční směs se poté zfíltruje vrstvou Celitu® a odpaří s obdržením zbytku, který se trituruje methanolem s obdržením 0,018 g sloučeniny le. Sloučenina le je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,18 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dó) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (široký, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 333 (M-H).
Příklad 16
Příprava sloučeniny lf
Směs sloučeniny ld (0,062 g, 0,18 mmol) a piperidinu (0,06 g, 0,7 mmol) v ethanolu (4 ml) se zahřívá na teplotu (80 až 85 °C) v zatavené trubici po dobu 3 d. Po ochlazení se reakční směs vylije na směs ledu a vody (zhruba 20 g) a zfíltruje. Zbytek se vysuší, rozpustí v methanolu (5 ml) a zpracuje aktivním uhlím. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytuje 0,005 g sloučeniny lf. Sloučenina lf je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,63 min.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 402 (M-H).
Příklad 17
Příprava sloučeniny lg
Směs sloučeniny ld (0,066 g, 0,19 mmol) a přebytku morfolinu v ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu (80 až 85 °C) v zatavené trubici po dobu 3 d. Po ochlazení se reakční směs odpaří, vyjme
-74CZ 304911 B6 methanolem (3 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidáváním vody po kapkách k roztoku se vytvoří tuhá látka, která se filtruje a znovu rozpustí v ethyl-acetátu. Vysušení a odpaření rozpouštědla poskytuje 0,019 g sloučeniny lg. Sloučenina 1 gje žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,91 min.
Nukleární magnetická rezonance ]H NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 10H), 1,80 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M+H).
Příklad 18
Příprava sloučeniny lh
Směs sloučeniny ld (0,052 g, 0,15 mmol) a přebytek diethylaminu v ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu (80 až 85 °C) v zatavené trubici po dobu 3 d. Po ochlazení se reakční směs vylije na směs ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,015 g sloučeniny lh. Spojené promývací podíly a matečný louh poskytují stáním dalších 0,014 g sloučeniny lh. Sloučenina lh je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,47 min.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-de) δ 9,00 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,00 (t, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 390 (M+H).
Příklad 19
Příprava sloučeniny lj
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,008 g, 0,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,05 g, 0,18 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá fenylsulfonylchlorid (0,035 g, 0,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Zbytek se postupně promyje vodou a metanolem a vysuší s obdržením 0,036 g sloučeniny lj. Sloučenina lj je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 16,19 min.
Nukleární magnetická rezonance ’H NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 415 (M-H).
Příklad 20
Příprava sloučeniny lk
K suspenzi hydridu sodného (60% voleji, 0,048 g, 1,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,3 g, 1,1 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml) a směs se míchá po dobu 30 min. V oddělené baňce se míchá směs Boc-Lys(Boc)-dicyklohexylaminové soli (1,16 m, 2,2 mmol), TBTU (0,71 g, 2,2 mmol), NMM (0,22 g, 2,2 mmol) v suchém
-75CZ 304911 B6 dimethylformamidu (5 ml) po dobu 30 min a přidá se do první reakční baňky. Směs se míchá po dobu 1 h (vysokovýkonná kapalinová chromatografie ukazuje 70 % nového produktu), vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou, vysuší ve vysokém vakuu, rozpustí v dioxanu (3 ml) a přidá se 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 h se reakční směs zfiltruje a zbytek se promyje několikrát dioxanem a poté etherem. Vysušení ve vysokém vakuu poskytuje 0,1 g sloučeniny lk. Sloučenina lk je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 5,93 min.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, IH), 8,80 (d, IH), 8,70 (široký, 3H), 8,00 (široký, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, IH), 5,00 (široký, IH), 3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 soubory širokého signálu, 2H), 1,50 (široký m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 406 (M+2H).
Příklad 21
Příprava sloučeniny 11
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem, jako se popisuje výše pro přípravu sloučeniny lk. Tím se obdrží z 0,1 g sloučeniny la a 0,14 g Boc-(3-alaninu jako výchozích látek 0,025 g sloučeniny 11. Sloučenina lije žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,45 min.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, IH), 8,70 (d, IH), 8,00 (široký, 2H), 7,25 (t, IH), 3,30 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 348 (M+H).
Příklad 22
Příprava sloučeniny lm
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem, jako se popisuje výše pro přípravu sloučeniny lk. Tím se obdrží z 0,1 g sloučeniny la a 0,13 g Boc-glycinu jako výchozích látek 0,028 g sloučeniny lm. Sloučenina lm je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,14 min.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, IH), 8,70 (d, IH), 8,30 (široký, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, IH), 4,30 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 334 (M+H).
Příklad 23
Příprava sloučeniny lp
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,08 g, 2 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,5 g, 1,8 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá benzyl-2-bromacetát (0,46 g, 2 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Surový zbytek se poté purifikuje mžikovou chromatografií (20 % tetrahydrofuranu v toluenu) s obdržením 0,2 g sloučeniny lp. Sloučenina lp je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,59 min.
-76CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 423 (M-H).
Příklad 24
Příprava sloučeniny ln
K suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 0,029 g, 0,72 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,17 g, 0,6 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá benzyl-2-bromethylether (0,16 g, 0,73 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 4 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Surový zbytek se poté purifíkuje mžikovou chromatografií (20 % tetrahydrofuranu v toluenu) s obdržením 0,13 g sloučeniny ln. Sloučenina ln je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,62 min.
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (DMSO-dé) δ 11,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,70 (překrývající se dd, 2H), 3,60 (překrývající se dd, 2H), 3,25 (2 sobory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 409 (M-H).
Příklad 25
Příprava sloučeniny lo
Roztok sloučeniny ln (0,1 g, 0,24 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se hydrogenuje v Paarově aparatuře za přítomnosti hydroxidu palladnatého (0,025 g) a 1 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové při tlaku 310 kPa po dobu 16 h. Reakční směs se poté zfiltruje vrstvou Celitu® a odpaří s obdržením 0,077 g odpovídajícího debenzylovaného produktu ve formě žluté amorfní tuhé látky s retenčním časem 10,37 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-cU) δ 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,80 (t, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 319 (M-H).
Výše popsaný produkt (0,052 g, 0,163 mmol) se převede za přítomnosti p-toluensulfonylchloridu (0,214 g, 1,122 mol) a pyridinu (3 ml) na odpovídající p-toluensulfonylový derivát (0,07 g). Roztok této sloučeniny (0,05 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) a přebytek diethylaminu se podrobí refluxu v zatavené trubici po dobu 2 d. Přebytečné rozpouštědlo a reakční činidlo se odpaří. Zbytek se promyje několikrát methanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,20 g sloučeniny lo. Sloučenina loje žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,06 min.
Nukleární magnetická rezonance ]HNMR (DMSO-dó) δ 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (q, 4H), 2,25 (m, 2H), 0,80 (t, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 376 (M+H).
-ΠCZ 304911 B6
Příklad 26
Příprava sloučeniny 1 q
Roztok sloučeniny lp (0,030 g, 0,071 mmol) v směsi methanol/dimethylformamid (1:1, 10 ml) se hydrogenuje vPaarově aparatuře za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (typ DeGussa, obsah vody 50 %) při tlaku 276 kPa po dobu 15 min. Reakční směs se poté zfiltruje vrstvou Celitu® a odpaří s obdržením 0,025 g sloučeniny lp. Sloučenina lp je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,36 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, IH), 8,75 (d, IH), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, IH), 4,25 (s, 2H), 4,00 - 3,00 (široký, IH), 3,25 (m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 333 (M-H).
Příklad 27
Příprava sloučeniny lr
K. roztoku sloučeniny lq (0,20, 0,060 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se při teplotě 0 °C přidá EDC1 (0,012 g, 0,063 mmol). Směs se míchá po dobu 10 min a přidá se komplex HOBt-amoniak (0,017 g, 0,112 mmol, 1,12 g komplexu se připraví reakcí 1,30 g HOBt a 1,1 ml 28% hydroxidu amonného v 10 ml acetonu s následným odpařením rozpouštědel). Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá přes noc. Poté se nalije na směs ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,012 g sloučeniny lr. Sloučenina lr je žlutá tuhá látka s retenčním časem 9,28 min.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 332 (M-H).
Příklad 28
Příprava sloučeniny ls
K suspenzi hydridu sodného (60% voleji, 0,016 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se pomalu přidává sloučenina la (0,1 g, 0,36 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po skončení vyvíjení plynného vodíku se do reakční baňky přidá N-brommethylftalimid (0,096 g, 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C přes noc, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,1 g sloučeniny ls. Sloučenina ls je žlutá tuhá látka s retenčním časem 13,07 min.
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, IH), 8,75 (d, IH), 7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, IH), 5,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 434 (M-H).
-78CZ 304911 B6
Příklad 29
Příprava sloučeniny lt l-Methyl-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Sloučenina 5a (20 mg, 0,076 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml) se zpracuje jodmethanem (11,4 mg, 0,08 mmol) a hydridem sodným (8,1 mg 60%, 0,2 mmol) v průběhu 18 h. Přidá se voda (1 ml). Výsledná sraženina se vaří pod zpětným chladičem s acetonem, ochladí a sraženina se sbírá s obdržením produktu ve formě bělavé tuhé látky (9 mg, výtěžek 43 %).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 277 (M+H)+.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dó) δ 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (t,2H), 2,25 (kvintet, 2H).
Příklad 30
Příprava sloučeniny lu
-[B is(terc-butoxykarbonyl)-L-lysy l]-5,7,8,9,10,11 -hexahydrocyklopent[a]pyrrolo [3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Bis-(terc-butoxykarbonyl)lysylový derivát se připraví podle popisu pro sloučeninu lk a purifikuje chromatografií směsí dichlorethan/ether s obdržením žluté sklovité látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 613 (M+Na)+.
Příklad 31
Příprava sloučeniny lv
Dihydrochlorid 1 l-L-lysyl-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4—c]karbazol-7(6H)onu
Skupiny BOC sloučeniny lu se hydrolyzují 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu s obdržením produktu ve formě hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 391 (M+H)+, 263 (M+H+Lysyl)+.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dó) δ 12,1 (s, 1H), 8,6 (s, 3H), 8,4 (s, 3H), 8,08 (1H, d), 8,0 (s, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,2 - 1,5 (m, 6H).
Příklad 32
Příprava sloučeniny 2a
Směs sloučeniny la (1 g, 3,6 mmol), N-bromsukcinimidu (0,64 g, 3,62 mmol) a suchého dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Reakční směs se poté vylije do methanolu (100 ml) a zfíltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát methanolem a vy-79CZ 304911 B6 suší ve vysokém vakuu s obdržením 0,97 g sloučeniny 2a. Produkt je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,39 min.
Nukleární magnetická rezonance ‘HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,0 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 353 a 355 (M-H pro různé izotopy bromu).
Příklad 33
Příprava sloučeniny 2b
Směs sloučeniny la (0,20 g, 0,72 mmol) N-chlorsukcinimidu (0,106 g, 0,75 mmol) a suchého dimethylformamidu (5 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 h. Reakční směs se poté vylije do methanolu (10 ml) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát methanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,11 g sloučeniny 2b. Sloučenina 2b je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,06 min.
Nukleární magnetická rezonance ‘HNMR (DMSO-dó) δ 12,00 (s, 1H), 11,0 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 3,25 (2 souboiy t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 309 a 301 (M-H pro různé izotopy chloru).
Příklad 34
Příprava sloučeniny 2c
Tato sloučenina se připraví s použitím 5-fluorindolu jako výchozí látky stejným způsobem v několika krocích, jak se popisuje pro přípravu sloučeniny la z indolu. Sloučenina 2c je oranžová amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,50 min.
Nukleární magnetická rezonance ‘HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 293 (M-H).
Příklad 35
Příprava sloučeniny 2d
K suspenzi chloridu hlinitého (0,072 g, 0,54 mmol) v 1,2-dichlorethanu (2 ml) o teplotě 0 °C se přidá acetylchlorid (0,042 g, 0,54 mmol). Do reakční baňky se pomalu přidává suspenze sloučeniny la (0,050 g, 0,18 mmol) v 1,2-dichlorethanu (4 ml). Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 4 h, vylije se na směs ledu (zhruba 10 g) a 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou, míchá se přes noc ve směsi methanol/voda (4:1, 5 ml) a zfiltruje. Promyje se malými objemy methanolu a etheru a vysuší ve vakuu s obdržením 0,023 g sloučeniny 2d. Sloučenina 2d je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,82 min.
Nukleární magnetická rezonance ‘HNMR (DMSO-dň) δ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 317 (M-H).
-80CZ 304911 B6
Příklad 36
Příprava sloučeniny 2e
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem, jako se popisuje výše pro přípravu sloučeniny 2d. S použitím 0,050 g sloučeniny la a 0,10 g bromacetylbromidu jako výchozích látek se tedy obdrží 0,045 g sloučeniny 2e. Sloučenina 2e je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,76 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 396 (M-H).
Příklad 37
Příprava sloučeniny 2f
Tato sloučenina se připraví podle stejného způsobu, jako se popisuje výše pro přípravu sloučeniny 2e. S 0,2 g výchozí látky la se obdrží 0,2 g látky 2f. Sloučenina 2f je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,96 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 410 (M-H).
Příklad 38
Příprava sloučeniny 2g
Směs sloučeniny 2e (0,036 g, 0,09 mmol) triethylaminu (0,010 g, 0,10 mmol) a N-methylpiperazinu (0,010 g, 0,10 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,010 g sloučeniny 2g. Sloučenina 2g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 5,77 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,50 (široký m, 6H), 2,10 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 417 (M+H).
Příklad 39
Příprava sloučeniny 2h
Směs sloučeniny 2e (0,040 g, 0,10 mmol) triethylaminu (0,011 g, 0,11 mmol) a morfolinů (0,0096 g, 0,11 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje
-81 CZ 304911 B6 několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,19 g sloučeniny 2h. Sloučenina 2h je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,50 min.
Nukleární magnetická rezonance *HNMR (DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (2 souboiy, 4H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (široký, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M+H).
Příklad 40
Příprava 2i
Směs sloučeniny 2e (0,040 g, 0,1 mmol) triethylaminu (0,011 g, 0,11 mmol) a piperidinu (0,009 g, 0,11 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje, Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,034 g sloučeniny 2i. Sloučenina 2i je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,32 min.
Nukleární magnetická rezonance *HNMR (DMSO-d6) δ 12,25 (široký, 1H), 11,00 (široký, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (široký, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,50 (široký, 4H), 1,30 (široký, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 402 (M+H).
Příklad 41
Příprava sloučeniny 2j
Směs sloučeniny 2e (0,040 g, 0,1 mmol), triethylaminu (0,012 g, 0,12 mmol) a diethylaminu (0,009 g, 0,12 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,026 g sloučeniny 2j. Sloučenina 2j je tmavě hnědá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,04 min.
Nukleární magnetická rezonance ’HNMR (DMSO-d6) δ 12,25 (široký, 1H), 11,00 (široký, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,60 (q, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,00 (t, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 390 (M+H).
Příklad 42
Příprava sloučeniny 2k
Směs sloučeniny 2e (0,050 g, 0,13 mmol), triethylaminu (0,028 g, 0,27 mmol) a hydrochloridu sarkosin-terc-butylesteru se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 h, vylije do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,035 g sloučeniny 2k. Sloučenina 2k je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,20 min.
-82CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 461 (M+H).
Příklad 43
Příprava sloučeniny 21
Směs sloučeniny 2k (0,018 g, 0,039 mmol) a kyseliny trifluoroctové (0,3 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Odstraní se přebytečná kyselina trifluoroctová a do reakční baňky se přidá ethyl-acetát (5 ml). Tuhá látka, která se pomalu objevuje, se filtruje, promyje několikrát ethylacetátem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,016 g sloučeniny 21. Sloučenina 21 je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,34 min (široký interval).
Nukleární magnetická rezonance *HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (široký 2H), 3,25 (2 souboiy t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 406 (M+H).
Příklad 44
Příprava sloučeniny 2m
K suspenzi chloridu hlinitého (2,89 g, 21,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) o teplotě 0 °C se přidá anhydrid kyseliny jantarové (1,086 g, 10,86 mmol). Do reakční baňky se pomalu přidává suspenze sloučeniny la (1 g, 3,62 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml). Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 5 h, vylije se na směs ledu (zhruba 10 g) a 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou, míchá se přes noc ve směsi methanol/voda (4:1, 10 ml) a zfiltruje. Produkt se postupně promyje malými objemy vody a etheru a vysuší ve vakuu s obdržením 1,16 g sloučeniny 2m. Sloučenina 2m je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,17 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 12,10 (široký s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 375 (M-H).
Příklad 45
Příprava sloučeniny 2n
K roztoku sloučeniny 2e (0,040 g, 0,1 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se přidá 1,2,4-triazol, sodný derivát (0,014 g, 0,14 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min při teplotě místnosti, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 10 g) a zfiltruje. Zbytek se promyje několikrát vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,024 g sloučeniny 2n. Sloučenina 2n je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,28 min.
-83 CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-cfi) δ 12,50 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,30 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,20 (d, IH), 8,00 (s, IH), 7,50 (d, IH), 6,00 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 386 (M+H).
Příklad 46
Příprava sloučeniny 2o
Způsob s kyanidem měďným
Směs sloučeniny 2a (0,1 g, 0,28 mmol), kyanidu měďného (0,075 g, 0,85 mmol) a l-methyl-2pyrrolidinonu (4 ml) se zahřívá na teplotu 175 °C v zatavené trubici přes noc, ochladí se na teplotu místnosti, zfiltruje se vrstvou silikagelu a odpaří na malý objem a nalije do vody (20 ml). Vysrážená tuhá látka se zfiltruje, promyje vodou, vysuší a purifikuje sloupcovou chromatografií (elucí ethyl-acetátem) s obdržením 0,006 g sloučeniny 2o.
Způsob s kyanidem zinečnatým
Směs sloučeniny 2a (2,33 g, 6,56 mmol) a kyanidu zinečnatého (1,56 g, 13,3 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (22 ml) pod atmosférou dusíku. Přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium (1,17 g, 0,10 mmol, 15 molámích %) a směs se míchá při teplotě 125 °C po dobu 80 min. Teplý roztok se zfiltruje ve vakuu Celitem® a vrstva Celitu se promyje horkým dimethylformamidem. Filtrát se zředí 2 objemy vody. Výsledná sraženina se sbírá, vysuší a trituruje ethyl-acetátem a promyje ethyl-acetátem, potom etherem a obdrží se slabě znečištěný produkt jako hnědavě oranžová tuhá látka (2,17 g). Tu lze purifikovat sloupcovou chromatografií jako výše. Sloučenina 2o je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,51 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,40 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,00 (s, IH), 7,80 (d, IH), 7,60 (d, IH), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 300 (M-H).
Příklad 47
Příprava sloučeniny 2p
Hydrochlorid 3-(aminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dionu
3-Kyano-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion, sloučenina 2o (580 mg) se rozpustí v dimethylformamidu (58 ml). Roztok se nasytí amoniakem a hydrogennuje při tlaku 380 kPa čerstvě připraveným [R. Mozingo, Org. Synth., 3, 181-183 (1955)] Raneyovým niklem W-2 (2,4 g) v průběhu 7 d. Přidá se další Raneyův nikl podle potřeby. Sraženina obsahující katalyzátor a malé množství produktu se odstraní a rozpouštědlo se odpaří z filtrátu s obdržením oranžového surového produktu (408 mg). Tento surový produkt se suspenduje ve vodě (70 ml) a IM roztoku kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a smísí s Celitem® 521 a poté se zfiltruje. Zbytek se lyofilizuje s obdržením produktu ve formě žluté tuhé látky (288 mg, výtěžek 44 %).
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, IH), 11,02 (s, IH), 8,85 (s, IH), 8,36 (široký s, 3H), 7,65 (m, 2H), 4,19 (široký s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,21 (t, 2H),
-84CZ 304911 B6
2,31 (kvintet, 2H). NMR (D2O) d 7,58 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 289 (M+H-NH3)+, 306 (M+H)+.
Elementární analýza: výpočet pro Ci8Hi5N3O2.2,l HCl.1,6 H2O (%) - C 52,64, H 4,98, N 10,23, Cl 18,13, nalezená hodnota (%) - C 52,38, H 4,61, N 10,03, Cl 18,29.
Příklad 48
Příprava sloučeniny 2q
Hydrochlorid bis-[5-(6H),7-dioxo-5,7,8,9,10,l l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-3-ylmethyl]aminu
Při rozpuštění 3-kyano-5,7,8,9,10,l l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7dionu 2o (115 mg) v dimethylformamidu a hydrogenaci jako výše, avšak za přítomnosti amoniaku, ukazuje vysokovýkonná kapalinová chromatografie směs 60:40 dimeru 2q a monomeru 2p. Směs se míchá s0,01 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a zfiltruje. Sraženina se extrahuje dimethylformamidem (15 ml) s obdržením produktu ve formě žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 10,09 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 4,13 (široký s, 4H), 3,28 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 2,30 (kvintet, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 594 (M+H)+.
Příklad 49
Příprava sloučeniny 2r
3-(Acetylaminomethyl)-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7dion
EDCI (30 mg, 0,156 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu 3-(aminomethyl)-5,7,8,9,10,l 1hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dionu (2p, 31 mg, 0,10 mmol), NMM (15 pl, 13 mmol), HOBT-H2O (16 mg, 0,10 mmol) a kyseliny octové (10 mg, 0,17 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml). Veškeré tuhé látky se rozpouštějí v průběhu 10 min. Po 2 d se přidá voda (4 ml). Sraženina se sbírá a promývá vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, poté se vysuší, obdrží se produkt (2r, 23 mg, 73 % výtěžku) ve formě zlatohnědé tuhé látky.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 11,92 (s, 2H), 10,95 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H), 1,91 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 346 (M-H)+.
-85CZ 304911 B6
Příklad 50
Příprava sloučeniny 2s
3-(Propanoylaminomethy 1)- 5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dion
Připraví se z 2p a kyseliny propionové způsobem podobným způsobu při přípravě sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,35 (kvintet, 2H), 2,22 (q, 2H), 1,11 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 360 (M-H)~.
Příklad 51
Příprava sloučeniny 2t
3-(Butanoylaminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a kyseliny máselné způsobem podobným způsobu přípravy sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-de) δ 11,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,28 (kvintet, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 374 (M-H).
Příklad 52
Příprava sloučeniny 2u
3-(Benzoylaminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pynOlo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a kyseliny benzoové způsobem podobným způsobu přípravy sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 11,94 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (m, 6H), 4,67 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 408 (M-H).
-86CZ 304911 B6
Příklad 53
Příprava sloučeniny 2v
3-(N-(2-(N-Boc-amino)acetyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a BOC-glycinu způsobem podobným způsobu přípravy sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická rezonance ’HNMR (DMSO-de) δ 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,96 (široký s, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,33 (kvintet, 2H), 1,40 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 461 (M-H)~.
Příklad 54
Příprava sloučeniny 2w
3-(N-(4-(N-Boc-amino)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c] karbazol-5 (6H), 7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a B(XM-aminomáselné kyseliny způsobem podobným způsobu přípravě sloučeniny 2r.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dfi) δ 11,87 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,77 (široký s, 1H), 4,41 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,93 (kvintet, 2H), 2,29 (kvintet, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,65 (kvintet, 2H), 1,37 (s, 9H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 489 (M-H) .
Příklad 55
Příprava sloučeniny 2x
3-(N-(2-(Amino)acetyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H), 7-dion
Tato sloučenina se připraví zpracováním sloučeniny 2v 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.
Nukleární magnetická rezonance NMR (D2O) δ 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,32 (široký s, 2H), 3,90 (široký s, 2H), 3,76 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,65 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 363 (M+H)+.
-87CZ 304911 B6
Příklad 56
Příprava sloučeniny 2y
3-(N-(4-(Amino)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5 (6H), 7-dion
Tato sloučenina se připraví zpracováním sloučeniny 2w 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.
Nukleární magnetická rezonance NMR (D2O) δ 7,36 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,02 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 1,61 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 391 (M+H)+.
Příklad 57
Příprava sloučeniny 2z
3-(N-(3-(Methoxykarbonyl)propanoyl)aminomethyí)-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a monomethyl-sukcinátu způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny 2r.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 418 (M-H)“.
Příklad 58
Příprava sloučeniny 2aa
3-(N-(3-(Methoxykarbonyl)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H), 7-dion
Připraví se ze sloučeniny 2p a monomethyl-glutarátu způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny 2r.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 432 (M-H)”.
Příklad 59
Příprava sloučeniny 2ab
3-(N-(3-(Karboxy)propanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4c]karbazol-5(6H),7-dion
Anhydrid kyseliny jantarové (3,1 mg, 0,031 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu 3-(aminomethy 1)-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dionu (9,8 mg, 0,029 mmol) a NMM (9 μΐ, 0,082 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml). Tuhá látka se rozpustí v průběhu 30 min a poté se vytvoří nová sraženina. Po 1 h se přidá 1 M roztok kyseliny chloro-88CZ 304911 B6 vodíkové. Sraženina se sbírá, promývá vodou a poté se suší s obdržením produktu, sloučeniny 2ab (11,4 mg, výtěžek 98 %) ve formě žluté pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M-H)”.
Příklad 60
Příprava sloučeniny 2ac
3-(N-(4-(Karboxy)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4c]karbazol-5(6H),7-dion
Připraví se z anhydridu kyseliny glutarové způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny 2ab.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 418 (M-H) .
Příklad 61
Příprava sloučeniny 2ad
3-(N-Boc-aminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pynOlo[3,4-c]karbazol5(6H),7-dion
NMM (14 mg, 0,14 mmol) se přidá ke směsi hydrochloridu 3-(aminomethyl)-5,7,8,9,10,llhexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7-dionu (2p, 15 mg, 0,045 mmol) a diterc-butyl-dikarbonátu (18 mg, 0,082 mmol) v dimethylformamidu (1 ml). Po 2 h se směs zfiltruje a přidá se voda (5 ml). Sraženina se sbírá a promývá 3% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a poté se vysuší s obdržením produktu (12 mg, výtěžek 67 %) ve formě zlatohnědé tuhé látky. Tuto tuhou látku lze purifikovat chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem s obdržením žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická rezonance NMR (D2O) δ 8,78 (s, IH), 8,34 (s, IH), 7,49 (s, IH), 7,31 (m, IH), 5,00 (m, IH), 4,51 (s, IH), 3,40 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,39 (kvintet, 2H), 1,53 (s, 9H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M-H)“.
Příklad 62
Příprava sloučeniny 2ae
K suspenzi sloučeniny 5a (0,1 g, 0,36 mmol) v methylenchloridu (2 ml) o teplotě 0 °C se pomalu přidává kyselina chlorsulfonová (0,05 g, 0,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 min, poté se míchá při teplotě místnosti přes noc a zfiltruje. Zbytek se promyje postupně methylenchloridem a etherem. Poté se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 0,008 g sloučeniny 2ae. Sloučenina 2ae je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 4,89 min (široký).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-cf) δ 12,00 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,10 (s, IH), 7,75 (d, IH), 7,40 (d, IH), 3,25 (2 souboiy t, 4H), 2,50 (s, IH), 2,25 (široký m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 355 (M-H).
-89CZ 304911 B6
Příklad 62a
Příprava sloučeniny 2af
K roztoku sloučeniny 5a (26 mg, 0,10 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá M-chlorsukcinimid (15 mg, 0,11 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h a poté se přidává po kapkách do míchané baňky s vodou (10 ml). Výsledná sraženina se sbírá filtrací za odsávání, promyje se vodou (3x5 ml) a vysuší do konstantní hmotnosti s obdržením 15 mg (52 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 295/297 (M+H)+.
Příklad 62b
Příprava sloučeniny 2ag
Suspenze sloučeniny 5c (305 mg, 1,06 mmol) v 1,4-dioxanu (15 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 72 h. Dioxan se odstraní odpařením na rotačním zařízení a produkt se sbírá filtrací s odsáváním, promývá vodou do neutrální reakce a vysuší na vzduchu do konstantní hmotnosti s obdržením 315 mg (97 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě hnědé až světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H)+.
Příklad 62c
Příprava sloučeniny 2ah
K roztoku sloučeniny 2ag (75 mg, 0,25 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a ethanolu (1 ml) se přidá roztok (trimethylsilyl)diazomethanu (2 M roztok v hexanu, 0,6 ml, 1,2 mmol). Po míchání po dobu 4 h se přidá několik kapek ledové kyseliny octové, rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje ve vodě (5 ml) a lyofilizuje s obdržením 11 mg (91 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě hnědé či světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 319 (M-H)+.
Příklad 62d
Příprava sloučeniny 2ai
K roztoku sloučeniny 2ag (20 mg, 0,065 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0,098 mmol) a benzotriazol- 1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát (BOP, 43 mg, 0,098 mmol). Směs se míchá po dobu 2 h, přidá se N,N-dimethylethylendiamin (9 mg, 0,098 mmol) a míchání pokračuje po dobu 1 až 3 h do ukončení reakce stanoveného na základě analýzy vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Směs se odpaří do olejovitého zbytku, promyje důkladně etherem, rozpustí v 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 ml) zfiltruje do vyčeření a lyofilizuje s obdržením 25 mg (93 %) sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 377 (M+H)+.
-90CZ 304911 B6
Příklad 62e
Příprava sloučeniny 2aj
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai. Ze sloučeniny 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 4-(2-aminoethyl)morfolinu (13 mg, 0,098 mmol) se obdrží 29 mg (97 %) sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 419 (M+H)+.
Příklad 62f
Příprava sloučeniny 2ak
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai s tím rozdílem, že se oddělení produktu dosáhne zředěním reakční směsi ethyl-acetátem (15 ml) a promytím výsledné sraženiny ethyl-acetátem (2x5 ml) a etherem (5 1). Ze sloučeniny příkladu 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a morfolinu (7 mg, 0,078 mmol) se obdrží 4 mg (17 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 376 (M+H)+.
Příklad 62g
Příprava sloučeniny 2al
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai s tím rozdílem, že se oddělení produktu dosáhne odpařením dimethylformamidu, mícháním zbytku s methanolem (3 ml) a promytím zbývající sraženiny 50% směsí methanol/ether (5 ml) a etherem (5 ml). Z látky z příkladu 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 4-(N-methyl-aminomethyl)pyridinu (12 mg, 0,098 mmol) se obdrží 18 mg (67 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky. Hmotnostní spektrometrie MS m/e 411 (M+H)+.
Příklad 62h
Příprava sloučeniny 2am
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai s tím rozdílem, že se produkt oddělí odpařením dimethylformamidu, mícháním zbytku s 50% směsí methanol/ether (2 ml) a promytím zbývající sraženiny etherem (2x3 ml). Ze sloučeniny 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a díhydrochloridu N-methylhistaminu (21 mg, 0,104 mmol) se obdrží 5 mg (19 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 414 (M+H)+.
-91 CZ 304911 B6
Příklad 62i
Příprava sloučeniny 2an
Tato sloučenina se připraví podle způsobu popsaného výše pro příklad 2ai. Ze sloučeniny příkladu 2ag (20 mg, 0,065 mmol) a 2-(N-methylaminomethyl)pyridinu (13 mg, 0,104 mmol) se obdrží 27 mg (99 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 411 (M+H)+.
Příklad 62j
Příprava sloučeniny 2ao
Směs 5-triisopropylsilyloxy-2-(l_hydroxycyklopentyl)indolu (0,4 g, 1 mmol) a maleinimidu (0,15 g, 1,6 mmol) v kyselině octové se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší síranem hořečnatým. Sušicí prostředek se odfiltruje a zbytek se odpaří s obdržením 0,31 g produktu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 451 (M-H)+.
Dielsův-Alderův adukt (1,2 g, 2,6 mmol) v kyselině octové (60 ml) se přidá k30% peroxidu vodíku (15 ml) s následujícím zahříváním po dobu 90 min při teplotě 50 °C. Směs se odpaří a poté se přidá voda a oddělí se hnědá tuhá látka, 1,07 g.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 447 (M-H)+.
Výše popsaný karbazol (0,3 g, 0,66 mmol) a TBAF (1,67 ml 1 M roztoku, 1,67 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se míchá po dobu 0,5 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Ethyl-acetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením 0,13 g 2ao.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 291 (M-H)+.
Příklad 62k
Příprava sloučeniny 2ap
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-methoxy-2-( 1 -hydroxycyklopentyl)indolu jako výchozí látky s obdržením 2ap. Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H).
Příklad 621
Příprava sloučeniny 2aq
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-ethoxyethoxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu jako výchozí látky s obdržením 2aq.
-92CZ 304911 B6
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 363 (M-H).
Příklad 62m
Příprava sloučeniny 2ar
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-diethylaminoethyloxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 392 (M+H)+.
Příklad 62n
Příprava sloučeniny 2as
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-dimethylaminoethyloxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 378 (M+H).
Příklad 62o
Příprava sloučeniny 2at
Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem, jako se popisuje pro 2ao nebo la s použitím 5-morfolinoethoxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 406 (M+H).
Příklad 62p až 62x
Údaje pro sloučeniny 2au až 2bc
-93CZ 304911 B6
Tabulka 9
Příklad Slouč. Hm. spektr, (m/e)
62p 2au 333 (M-H)'
62q 2av 303 (M+H)+
62r 2aw 305 (M-H)-
62s 2ax 319 (M-H)’
62t 2ay 279 (M+Hf
62u 2az 303 (M-H)’
62v 2ba 361 (M-H)'
62w 2bb 347 (M-H)·
62x 2bc 314 (M-H)
Příklad 62y
Příprava sloučeniny 2bd
Provede se karboxylace podle Neuberta a Fishela [Org. Synth. Col., 7, 420-424 (1990)]. Oxalylchlorid (1,0 ml, 1,45 g, 11,4 mmol) se přidá k míchané suspenzi chloridu hlinitého (1,50 g, 11,3 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) při teplotě 20 °C. Po 1 min se přidá sloučenina la (1,00 g, 3,62 mmol) a směs se míchá po dobu 40 min, poté se nalije do 20 g ledu a vody (vyvíjí se plyn) a míchá se po dobu 10 min. Sraženina se sbírá vakuovou filtrací a promyje se vodou, IM roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, poté se vysuší s obdržením 1,11 g (výtěžek 95 %) surové sloučeniny 2bd kontaminované 17 % dimemího ketonu. Čistý vzorek 2bd se obdrží suspendováním ve zředěném vodném roztoku uhličitanu sodného a filtrací s následným okyselením kyselinou chlorovodíkovou. Po několika dnech poskytuje výsledný gel tuhou sraženinu, které se oddělí a vysuší.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 319 (M-H).
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 2,29 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,11 (1H, d), 9,48 (1H, s), 11,02 (1H, s), 12,27 (1H, s).
Příklady 62z až 62ad
Údaje pro sloučeniny 2be až 2bi
-94CZ 304911 B6
Tabulka 10
Příklad Slouč. Hm. spektr, (m/e)
62z 2be 320 (M+H7
62aa 2bf 289 (M-H)’
62ab 2bg 392 (M+Hf
62ac 2bh 318 (M-H)’
62ad 2bi 333 (M-H)'
Příklad 62ae
Příprava sloučeniny 2bj
Natrium-kyanoborohydrid (60 mg, 0,95 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridové soli sloučeniny 2p (300 mg, 0,88 mmol) a vodného formaldehydu (0,10 ml, 37 %, 1,23 mmol) ve vodě (6 ml). Po 2,5 h se roztok zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší s obdržením sloučeniny 2bj (207 mg, výtěžek 71 %).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 334 (M+H)+, 289 (M-Me2N)+.
Nukleární magnetická rezonance ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,30 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 4,08 (2H, široký), 7,58 (2H, Abq), 8,82 (1H, s), 10,95 (1H, s), 12,01 (1H, s).
Příklady 62af až 62as
Obecný způsob přípravy sloučenin 2bk až 2bx
-95CZ 304911 B6
Tabulka 11
Příklad Slouč. Hm. spektr, (m/e)
62af 2bk 334 (M+H/
62ag 2bl 390 (M+H)*
62ah 2bm 362 (M+H/
62ai 2bn 418 (M+H)*
62aj 2bo 486 (M+H/
62ak 2bp 362(M+H)+
62al 2bq 396 (M+H)T
62am 2br 348 (M+H)*
62an 2bs 418 (M+H/
62ao 2bt 320 (M+H/
62ap 2bu 348 (M+H/
62aq 2bv 376 (M+H/
62ar 2bw 360 (M+H/
62as 2bx 374 (M+H)*
Příklady 62at až 62ba
Obecný způsob přípravy sloučenin 2by až 2cf
Tabulka 12
Příklad Slouč. Hm. spektr, (m/e)
62at lby 416 (M+H)*
62au 2bz 448 (M+H/
62av 2ca 475 (M-H)'
62aw 2cb 377 (M-H)'
62ax 2cc 482 (M-H)'
62ay 2cd 444 (M-H)'
62az 2ce 356 (M+Na)
62ba 2cf 336 (M+H)
-96CZ 304911 B6
Příklad 62bb
Obecný způsob přípravy sloučeniny 2cg
Oxalylchlorid (0,010 ml, 14,5 mg, 0,114 mmol) se přidá k surové sloučenině 2bd (28 mg, 0,0875 mmol) v dimethylformamidu (0,28 ml) při teplotě 0 °C. Po 1 h při teplotě 20 °C se odstraní přebytečná kyselina chlorovodíková proudem dusíku a přidá se l-(N,N-dimethylamino)ethylamin (24 mg, 0,27 mmol). Po 1 h se sraženina oddělí, vysuší a suspenduje v 0,5 ml 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sraženina (obsahující dimemí keton v surové výchozí látce) se odloží do odpadu a supematant se lyofilizuje s obdržením hydrochloridu sloučeniny 2cg. Hmotnostní spektrometrie MS m/e 391 (M+H)+.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO—dg) δ 2,31 (2H, m), 2,88 (6H, d), 3,20 (2H, t), 3,27 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,71 (1H, široký s), 9,37 (1H, s), 9,65 (1H, široký s), ll,02(lH,s), 12,24 (1H, s).
Příklady 62bc až 62ca
Obecný způsob přípravy sloučenin 2ch až 2df
Tabulka 13
Příklad Slouč. Hm. spektr, (m/e)
62bc 2ch 405 (M+H)
62bd 2ci 411 (M+H)
62be 2cj 414 (M+H)
62bf 2ck 451 (M+H)
62bg 2cl 411 (M+H)
62bh 2cm 431 (M+H
62bi 2cn 433 (M+H
62bj 2co 376 (M-H)
62bk 2cp 388 (M-H)
62bl 2cq 403 (M+H)
62bm 2cr 404 (M+H)
62bn 2cs 388 (M+H)
62bo 2ct 418 (M+H)
-97CZ 304911 B6
62bp 2cu j 405 (M+H)
62bq 2cv 425 (M+H)
62br 2cw 439 (M+H)
62bs 2cx 425 (M+H)
62bt 2cy 431 (M+H)
62bu 2cz 392 (M+H)
62bv 2da 392 (M+H)
62bw 2db 446 (M+H)
62bx 2dc 408 (M+H)
62by 2dd 400 (M-H)
62bz 2de 333 (M-H)
62 ca 2df 412 (M+H)
Příklad 63
Příprava sloučeniny 3 a
Směs sloučeniny 2e (0,03 g, 0,08 mmol), thiomočoviny (0,006 g, 0,08 mmol) a ethanolu (1 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,025 g sloučeniny 3a. Sloučenina 3a je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,68 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,50 (široký, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 375 (M+H).
Příklad 64
Příprava sloučeniny 3 b
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,13 mmol), thioacetamidu (0,01 g, 0,13 mmol) a ethanolu (1 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,025 g sloučeniny 3b. Sloučenina 3b je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,14 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 374 (M+H).
. qr .
Příklad 65
Příprava sloučeniny 3e
Směs sloučeniny 2e (0,03 g, 0,07 mmol), Boc-L-thiocitrulin-OtBu (0,01 g, 0,13 mmol) a ethanolu (1 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,010 g sloučeniny 3e. Sloučenina 3e je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,23 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,20 (široký, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (široký, 2H), 3,25 (2 souboiy t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,70 (široký, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 646 (M+H).
Příklad 66
Příprava sloučeniny 3 c
Směs sloučeniny 3b (0,051 g, 0,136 mmol), N-bromsukcinamidu (0,027 g, 0,152 mmol) a dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 h, nalije se do chladného methanolu (6 ml) a zfiltruje. Vysrážená tuhá látka se několikrát promyje malými podíly chladného methanolu a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,041 g sloučeniny 3c. Sloučenina 3c je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,90 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 452 a 454 (M+H pro různé izotopy bromu).
Příklad 67
Směs sloučeniny 2f (0,1 g, 0,24 mmol), thiomočoviny (0,03 g, 0,4 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici přes noc. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,075 g sloučeniny 3d. Sloučenina 3d je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,07 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d^) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (b, 2H), 7,70 (dd, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 389 (M+H).
Příklad 68
Příprava 3f
Směs sloučeniny 3e (0,060 g, 0,093 mmol), kyseliny trifluoroctové (1 ml) a vody (2 kapky) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Přebytečná činidla se odpaří a zbytek se trituruje ethyl-99CZ 304911 B6 acetátem (5 ml) s obdržením tuhé látky. Filtrace a sušení ve vysokém vakuu poskytuje 0,048 g sloučeniny 3f. Sloučenina 3f je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,64 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-cfi) δ 12,00 (s, IH), 10,90 (s, IH), 9,20 (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,60 (d, 2H), 6,90 (s, IH), 3,70 (široký, IH), 3,60 (široký, 4H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,70 (široký, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 490 (M+H).
Příklad 69
Směs sloučeniny 3g
Směs sloučeniny 2e (0,053 g, 0,133 mmol), 2-imino-4-thiobiuretu (0,017 g, 0,144 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C v zatavené trubici přes noc. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,055 g sloučeniny 3g. Sloučenina 3g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem
8,25 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, IH), 10,90 (s, IH), 9,30 (s, IH), 8,20 (široký, 4H), 8,00 (d, IH), 7,60 (d, IH), 7,50 (s, IH), 3,25 (2 souboiy t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 417 (M+H).
Příklad 70
Příprava sloučeniny 3h
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,126 mmol), methylthiomočoviny (0,016 g, 0,133 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,03 g sloučeniny 3h. Sloučenina 3h je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,92 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-tfi) δ 12,00 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,10 (s, IH), 7,80 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,00 (s, IH), 3,75 (široký, IH), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 389 (M+H).
Příklad 71
Příprava sloučeniny 3i
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,126 mmol), acetylthiomočoviny (0,012 g, 0,133 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,044 g sloučeniny 3i. Sloučenina 3i je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,57 min.
- mo CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 415 (M+H).
Příklad 72
Příprava sloučeniny 3j
Směs sloučeniny 2e (0,037 g, 0,093 mmol), N-benzyloxythioglycinamidu (0,028 g, 0,125 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 1 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se filtruje, promývá několikrát chladným ethanolem a etherem a vysuší se ve vysokém vakuu s obdržením 0,029 g sloučeniny 3j. Sloučenina 3j je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,81 min.
Nukleární magnetická rezonance *HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (široký, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 545 (M+Na), 523 (M+H).
Příklad 73
Příprava sloučeniny 3k
Směs sloučeniny 3j (0,06 g, 0,115 mmol) a 30% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (0,8 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Přebytečné činidlo se odpaří a zbytek se trituruje etherem s obdržením 0,052 g sloučeniny 3k. Sloučenina 3k je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,36 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (široký, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 389 (M+H).
Příklad 74
Příprava sloučeniny 31
Směs sloučeniny 3e (0,2 g, 5,037 mmol), acetylguanidinu (0,153 g, 1,51 mmol) a dimethylformamidu (3 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C v zatavené trubici po dobu 1,5 h, odpaří ve vysokém vakuu a trituruje vodou s obdržením 0,189 g surové látky. Tato látka se promyje horkým ethanolem (3 x 75 ml) a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,039 g sloučeniny 31. Sloučenina 31 je hnědá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,41 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 11,30 (S, lh), 10,80 (S, lh), 9,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,25 (2 soubory t, 4H),
2,25 (široký m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 400 (M+H).
-101 CZ 304911 B6
Příklad 75
Příprava sloučeniny 3m
Ke směsi sloučeniny 3k (0,015 g, 0,032 mmol) a triethylaminu (0,007 g, 0,07 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid (0,004 g, 0,035 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min, vylije na led s vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,005 g sloučeniny 3m. Sloučenina 3m je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,95 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,30 (s, IH), 8,10 (m, 2H), 7,80 (s, IH), 7,60 (d, IH), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,40 (s, 3H),
2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 489 (M+Na), 467 (M+H).
Příklad 76
Příprava sloučeniny 3n
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá acetylchlorid (0,007 g, 0,09 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min, vylije na led s vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,01 g sloučeniny 3n. Sloučenina 3n je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,31 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 12,00 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,30 (s, IH), 8,70 (t, IH), 8,00 (d, IH), 7,80 (s, IH), 7,60 (d, IH), 4,60 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H),
2,25 (široký m, 2H), 1,90 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 489 (M+Na), 431 (M+H).
Příklad 77
Příprava sloučeniny 3 o
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,01 g, 0,094 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá ethylisokyanát (0,0066 g, 0,09 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min, vylije na led s vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,008 g sloučeniny 3o. Sloučenina 3o je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,38 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-de) δ 12,00 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,30 (s, IH), 8,00 (d, IH), 7,80 (s, IH), 7,60 (d, IH), 7,40 (široký, IH), 6,70 (široký, IH), 4,50 (s, 2H),
3,25 (2 soubory t, 4H), 3,10 (q, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,00 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 482 (M+Na), 460 (M+H).
-1 n? CZ 304911 B6
Příklad 78
Příprava sloučeniny 3p
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(terc-butansulfonyl)thioacetamidu (0,026 g, 0,132 mmol) a ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici přes noc. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje, promyje několikrát ethyl-acetátem a etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,02 g sloučeniny 3p. Sloučenina 3p je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,73 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-cU) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,25 (2 souboiy t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,30 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 516 (M+Na), 494 (M+H).
Příklad 79
Příprava sloučeniny 3p
Směs sloučeniny 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(terc-butoxykarbonyl)thioacetamidu (0,024 g, 0,137 mmol) a ethanolu (2 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici přes noc. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje, promyje několikrát ethyl-acetátem a etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,02 g sloučeniny 3q. Sloučenina 3q je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 14,48 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,20 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 496 (M+Na), 474 (M+H).
Příklad 80
Příprava sloučeniny 3r
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,018 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá isovalerylchlorid (0,011 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,019 g sloučeniny 3r. Sloučenina 3r je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,25 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,20 (m, 3H), 2,00 (široký, 2H), 0,90 (d, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
-103CZ 304911 B6
Příklad 81
Příprava sloučeniny 3s
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá propionylchlorid (0,009 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfíltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,019 g sloučeniny 3s. Sloučenina 3s je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,97 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dó) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H),
2,25 (široký m, 4H), 1,00 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 467 (M+Na), 445 (M+H).
Příklad 82
Příprava sloučeniny 3t
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá isobutyrylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfíltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,007 g sloučeniny 3t. Sloučenina 3t je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,52 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dó) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,25 (široký m, 4H), 1,00 (d, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Příklad 83
Příprava sloučeniny 3u
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá butyrylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfíltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,019 g sloučeniny 3u. Sloučenina 3u je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,64 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dó) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 4H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
-104CZ 304911 B6
Příklad 84
Příprava sloučeniny 3v
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá valerylchlorid (0,011 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,021 g sloučeniny 3 v. Sloučenina 3 v je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,40 min.
Nukleární magnetická rezonance ]HNMR (DMSO-tf) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 4H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Příklad 85
Příprava sloučeniny 3w
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místnosti se přidá cyklopropankarbonylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,017 g sloučeniny 3w. Sloučenina 3w je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,34 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,00 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,70 (široký, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 479 (M+Na), 457 (M+H).
Příklad 86
Příprava sloučeniny 3x
Ke směsi sloučeniny 3k (0,04 g, 0,085 mmol) a triethylaminu (0,019 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) o teplotě místností se přidá cyklopentankarbonylchlorid (0,012 g, 0,094 mmol). Směs se míchá přes noc, odpaří na rotačním odpařovacím zařízení, trituruje vodou (1 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší s obdržením 0,016 g sloučeniny 3x. Sloučenina 3x je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,59 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (široký t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (široký m, 4H), 1,80 - 1,30 (m, 8H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 507 (M+Na), 485 (M+H).
-105CZ 304911 B6
Příklad 87
Příprava sloučeniny 3y
Směs sloučeniny 2e (0,42 g, 0,106 mmol), 2-(terc-butoxykarbonyl)thioacetamidu (0,022 g, 0,126 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 2 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje, promyje několikrát chladným ethanolem. Spojené filtráty a promývací podíly se odpaří ve vysokém vakuu s obdržením 0,018 g sloučeniny 3y. Sloučenina 3y je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 15,67 min.
Nukleární magnetická rezonance *HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,20 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 472 (M-H).
Příklad 88
Příprava sloučeniny 3 z
Směs sloučeniny 2e (0,04 g, 0,1 mmol), 2-(methylsulfonyl)thioacetamidu (0,019 g, 0,12 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 2 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje a promyje několikrát chladným ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,033 g sloučeniny 3z. Sloučenina 3z je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,24 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,25 (2 soubory t, 4H),
2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 450 (M-H).
Příklad 89
Příprava sloučeniny 3aa
Směs sloučeniny 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), isoxazol—5—thiokarboxamidu (0,017 g, 0,1328 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 2 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje a promyje několikrát chladným ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,036 g sloučeniny 3aa. Sloučenina 3aa je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 13,77 min.
Nukleární magnetická rezonance ’HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,25 (2 soubory širokého signálu, 4H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 425 (M-H).
-106CZ 304911 B6
Příklad 90
Příprava sloučeniny 3ab
Směs sloučeniny 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), N-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]thiomočoviny (0,032 g, 0,1344 mmol) a ethanolu (3 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C v zatavené trubici po dobu 2 h. Při ochlazení se objeví sraženina, která se zfiltruje a promyje několikrát chladným ethanolem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,053 g sloučeniny 3ab. Sloučenina 3ab je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,88 min. Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) poskytuje složité spektrum.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 537 (M+H).
Příklad 91
Příprava sloučeniny 4a
Směs sloučeniny 2e (0,042 g, 0,106 mmol), hydrochloridu methylesterů L-prolinu (0,028 g, 0,169 mmol) a N-methylmorfolinu (0,032 g, 0,32 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 4 h, vylije se do směsi ledu a vody (zhruba 20 g) a zfiltruje. Filtrát se poté extrahuje směsí ethyl-acetát/tetrahydrofuran (1:1, 2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením zbytku, který triturací s ethyl-acetátem (4 ml) poskytuje 0,008 g sloučeniny 4a. Sloučenina 4a je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,82 min (široký).
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,40 (s, IH), 8,10 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,10 (d, IH), 7,50 (d, IH), 4,30 (d, IH), 4,10 (d, IH), 3,60 (m, IH), 3,50 (s, 3H), 3,25 (2 soubory t, 4H), 2,70 (q, IH), 2,25 (široký m, 2H), 2,10 (m, IH), 1,70 (m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 446 (M+H).
Příklad 92
Příprava sloučeniny 4b
Směs sloučeniny 2e (0,1 g, 0,25 mmol), L-Pro-OtBu (0,048 g, 0,28 mmol), triethylaminu (0,028 g, 0,28 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, vylije na směs ledu a vody (4 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,068 g sloučeniny 4b. Sloučenina 4b je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,73 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,50 (s, IH), 8,20 (d, IH), 7,60 (d, IH), 4,20 (dd, 2H), 3,50 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,25 (2 soubory t, 4H), 3,00 (m, IH), 2,80 (m, IH), 2,25 (široký m, 2H), 2,00 (m, IH), 1,80 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 488 (M+H).
- 107CZ 304911 B6
Příklad 93
Příprava sloučeniny 4c
Směs sloučeniny 4b (0,063 g, 0,13 mmol) a kyseliny trifluoroctové (1 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytečné činidlo se odpaří a zbytek se trituruje ethyl-acetátem s obdržením 0,05 g sloučeniny 4c. Sloučenina 4c je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,64 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,20 (široký, 1H), 3,50 (široký, 1H), 3,40 - 2,80 (m, 6H), 2,25 (široký m, 2H), 2,00 (m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 432 (M+H).
Příklad 94
Příprava sloučeniny 4d
Směs sloučeniny 2m (0,02 g, 0,053 mmol), NMM (0,011 g, 0,1 mmol), TBTU (0,034 g, 0,1 mmol) v suchém dimethylformamidu (2 ml) se míchá po dobu 5 min. Do reakční baňky se přidá roztok H2N(CH2)2NHtBoc (0,01 g, 0,054 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se vylije do vody (5 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje malými objemy vody a etheru a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,015 g sloučeniny 4d. Sloučenina 4d je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,19 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,70 (široký, 1H), 3,40 - 2,70 (řada m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (široký m, 2H), 1,20 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 517 (M-H).
Příklad 95
Příprava sloučeniny 4e
Směs sloučeniny 4d (0,012 g, 0,02 mmol) a 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové vdioxanu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min a zfiltruje. Zbytek se promyje malými objemy dioxanu a etheru a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,008 g sloučeniny 4e. Sloučenina 4e je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,23 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (široký t, 1H), 8,00 (široký, 3H), 7,60 (d, 1H), 3,40 - 2,50 (řada m, 12H),
2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 417 (M-H).
-108CZ 304911 B6
Příklad 96
Příprava sloučeniny 4f
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a morfolinem (0,015 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,012 g sloučeniny 4f. Sloučenina 4f je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,84 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70 - 3,00 (řada m, 14H), 2,70 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 444 (M-H).
Příklad 97
Příprava sloučeniny 4g
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a ethanolaminem (0,011 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,027 g sloučeniny 4g. Sloučenina 4g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,62 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (široký, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,50 - 3,00 (řada m, 10H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 418 (M-H).
Příklad 98
Příprava sloučeniny 4h
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a L-Pro-OtBu (0,030 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,058 g sloučeniny 4h. Sloučenina 4h je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,58 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dé) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 a 4,20 (2 soubory rotamemích m, 1H), 3,70 - 1,70 (řada m, 16H), 1,50 a 1,30 (2 soubory rotamemích s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 528 (M-H).
Příklad 99
Příprava sloučeniny 4i
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a diethylaminem (0,013 g) za přítomnosti
-109CZ 304911 B6
TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,030 g sloučeniny 4i. Sloučenina 4i je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 9,95 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 -3,00 (řada m, 10H), 2,70 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,20 a 1,00 (2 soubory rotamemích t, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 430 (M-H).
Příklad 100
Příprava sloučeniny 4j
Směs sloučeniny 4h (0,05 g, 0,09 mmol), kyseliny trifluoroctové (1 ml) a vody (2 kapky) se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 min. Přebytečná činidla se odpaří a zbytek se trituruje methanolem. Vysrážená tuhá látka se zfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,017 g sloučeniny 4j. Sloučenina 4j je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,99 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 a 4,20 (2 soubory rotamemích m, 1H), 3,70 - 1,70 (řada m, 16H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 472 (M-H).
Příklad 101
Příprava sloučeniny 4k
K suspenzi chloridu hlinitého (0,8 g, 0,006 mol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) o teplotě 0 °C se přidá anhydrid 2,3-pyrazindikarboxylové kyseliny (0,49 g, 0,0033 mol) a směs se míchá po dobu 5 min. Suspenze la (0,3 g, 0,0011 mol) v 1,2-dichlorethanu (15 ml) se pomalu přidává do reakční baňky. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Chromatografie reakční směsi na tenké vrstvě ukazuje nezreagované výchozí látky. Reakční směs se poté zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 72 h, vylije na směs ledu (zhruba 10 g) a 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a zfiltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 0,372 g sloučeniny 4k. Sloučenina 4k je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,29 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 soubory m, 4H), 2,25 (široký m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 425 (M-H).
Příklad 102
Příprava sloučeniny 41
Směs sloučeniny 2m (0,05 g, 0,133 mmol), hydrazinu (0,006 g) a ethanolu se zahřívá na teplotu 80 °C v zatavené trubici přes noc, ochladí se na teplotu 0 °C a zfiltruje. Zbytek se promyje chladným ethanolem a etherem a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,023 g sloučeniny 41. Sloučenina 41 je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,03 min.
-110CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40 - 3,25 (3 soubory t, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 371 (M-H).
Příklad 103
Příprava sloučeniny 4m
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 41. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a methylhydrazinem (0,012 g) v ethanolu poskytuje 0,017 g sloučeniny 4m. Sloučenina 4m je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,21 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dó) δ 12,10 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40 - 3,25 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 385 (M-H).
Příklad 104
Příprava sloučeniny 4n
K suspenzi chloridu hlinitého (0,667 g, 0,005 mol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) o teplotě 0 °C se přidá anhydrid kyseliny glutarové (0,57 g, 0,005 mol) a směs se míchá po dobu 5 min. Suspenze la (0,276 g, 0,001 mol) v 1,2-dichlorethanu (15 ml) se pomalu přidává do reakční baňky. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Chromatografie reakční směsi na tenké vrstvě ukazuje nezreagované výchozí látky. Reakční směs se poté zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 h, vylije na směs ledu (zhruba 10 g) a 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a zfíltruje. Zbytek se promyje vodou a etherem a vysuší ve vakuu s obdržením 0,243 g sloučeniny 4n. Sloučenina 4n je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 8,84 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 - 3,25 (m, 6H), 2,30 (t, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 389 (M-H).
Příklad 105
Příprava sloučeniny 4o
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,03 g) a L-Pro-NH2 (0,016 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,007 g sloučeniny 4o. Sloučenina 4o je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,61 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-dó) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,40 a 4,20 (2 soubory rotamemích m, 1H), 3,70 - 2,50 (řada m, 10H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (m, 4H).
-111 CZ 304911 B6
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 471 (M-H).
Příklad 106
Příprava sloučeniny 4p
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,03 g) a piperidinem (0,009 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,011 g sloučeniny 4p. Sloučenina 4p je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,61 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,40 (s, IH), 8,10 (d, IH), 7,50 (d, IH), 3,50 (m, 2H), 3,30 - 3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,60 (široký m, 4H), 1,40 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 442 (M-H).
Příklad 107
Příprava sloučeniny 4q
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,1 g) a 4-terc-butoxykarbonylpiperazinem (0,1 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,0112 g sloučeniny 4q. Sloučenina 4q je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 11,87 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-cfi) δ 12,20 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,40 (s, IH), 8,10 (d, IH), 7,50 (d, IH), 3,50 - 2,70 (řada m, 16H), 2,25 (široký m, 2H), 1,40 (s, 9H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 543 (M-H).
Příklad 108
Příprava sloučeniny 4r
Směs sloučeniny 4q (0,1 g, 0,184 mmol) a 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min a zfiltruje. Zbytek se promyje malými objemy dioxanu a etheru a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 0,071 g sloučeniny 4r. Sloučenina 4r je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,68 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-ífi) δ 12,20 (s, IH), 11,00 (s, IH), 9,40 (s, IH), 9,30 (2 soubory širokých signálů, 2H), 8,10 (d, IH), 7,50 (d, IH), 3,70 - 2,80 (řada m, 16H),
2,25 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 443 (M-H).
-112CZ 304911 B6
Příklad 109
Příprava sloučeniny 4s
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a heptamethyleniminem (0,02 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,037 g sloučeniny 4s. Sloučenina 4s je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 12,95 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30 - 3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (široký m, 2H), 1,60 (2 souboiy m, 8H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 470 (M-H).
Příklad 110
Příprava sloučeniny 4t
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 4d. Podle tohoto způsobu reakce mezi sloučeninou 2m (0,05 g) a pyrrolidinem (0,013 g) za přítomnosti TBTU a NMM v dimethylformamidu poskytuje 0,033 g sloučeniny 4t. Sloučenina 4t je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 10,18 min.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-de) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30 - 3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (široký m, 2H), 1,80 (2 soubory m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 428 (M-H).
Příklad 111
Příprava prekurzorů sloučeniny 5a
Ethylester 5-kyano-l,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylové kyseliny a ethylester 4-kyano-l ,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylové kyseliny
2-(Cyklopenten-l-yl)indol (13,6 g, 74 mmol), ethylester kyseliny cis-3-kyanoakiylové (17,8 g, 142 mmol) a BHT (70 mg) se zahřívá na teplotu 180 °C pod atmosférou dusíku po dobu 30 min. Těkavé složky se odstraní Kugelrohrovou destilací při teplotě 110 °C a tlaku 106 Pa s obdržením 19,7 g jantarově hnědé dehtovité látky. Přídavek etheru (50 ml) poskytuje sraženinu jednoho izomeru bílého krystalického ethylesteru 4-kyano-l,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol5-karboxylové kyseliny (1,89 g, výtěžek 8,2 %) o teplotě tání 192 až 195 °C.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (CDC13) δ 7,91 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,30 (q, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,3-1,4 (m, 6H), 1,340 (t,3H).
Elementární analýza: výpočet pro C19H20N2O2 (%) - C 74,00, H 6,54, N 9,08, nalezené hodnoty (%)-C 73,84, H 6,53, N 9,03.
-113 CZ 304911 B6
Filtrát se dělí chromatograficky na 500 g silikagelu (směsí ether/hexan 50:50 až 60:40) s obdržením 6,4 g (výtěžek 28 %) diastereomemího ethylesteru 5-kyano_l,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylové kyseliny ve formě žluté sklovité látky, jejíž jednotlivý bílý krystalický izomer (1,07 g, výtěžek 4,7 %) lze obdržet srážením z etheru (20 ml), teplota tání 164 až 167 °C.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 309 (M+H)+.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (CDC13) δ 8,08 (s, IH), 7,58 (d, IH), 7,33 (d, IH), 7,20 (m, 2H), 4,40 (d, IH), 4,32 (m, 2H), 3,16 (q, IH), 3,02 (q, IH), 2,80 (dd, IH), 2,1 (m, 3H), 1,9-1,4 (m, 7H), 1,39 (t, 3H).
Elementární analýza: výpočet pro C19H20N2O2.0,3 Et2O (%) - C 73,39, H 7,01, N 8,47, nalezené hodnoty (%) - C 73,43, H 6,54, N 8,04.
Další eluce (směsí ether/hexan, 60:40) poskytuje více než 1,5 g (6,6 %) diastereomemího ethylesteru 4-kyano-l,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylové kyseliny. Hmotnostní spektrometrie MS m/e 309 (M+H)+.
Příklad 112
Příprava prekurzorů sloučeniny 5a
Ethyl-acetát 5-kyano-l,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylové kyseliny
DDQ (1,35 g, 5,95 mmol) se přidá k roztoku 5-kyano-l,2,3,4,5,10-hexahydrocyklopenta[a]karbazol-4-karboxylátu (820 mg, 2,66 mmol) v toluenu (12 ml). Roztok ihned zhnědne a míchá se při teplotě 60 °C po dobu 3 h. Směs se ochladí přes noc na teplotu 20 °C a zfiltruje. Sraženina se promyje dvakrát hexanem s obdržením 2,04 g světle zelené tuhé látky. Ta se suspenduje v methanolu (8 ml), zfiltruje a sraženina se promyje methanolem (3 ml, po částech) a etherem se obdržením 603 mg (75% výtěžek) produktu ve formě světle zelené tuhé látky o teplotě tání 233 až 234 °C.
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (CDC13) δ 8,80 (d, IH), 8,20 (d, IH), 7,52 (m, 2H), 7,38 (t, IH), 4,52 (q, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,31 (kvintet, 2H), 1,51 (t, 3H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci9Hi6N2O2.0,2 H2O (%) - C 74,11, H 5,37, N 9,10, nalezené hodnoty (%) - C 74,03, H 5,06, N 9,04.
Příklad 113
Příprava sloučeniny 5 a
5,7,8,9,10,1 l-Hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Ethylester 5-kyano-l ,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazoM-karboxylové kyseliny (950 mg) v dimethylformamidu (60 ml) se hydrogenuje při tlaku 380 kPa na Raneyově niklu W2 po dobu 2 týdnů. Po částech se přidá celkem 15 g Raneyova niklu v průběhu hydrogenace až do spotřebování výchozí látky. Katalyzátor se odfiltruje a dimethylformamid se odpaří ve vakuu. Tuhý zbytek se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 min s 30 ml vody a ochladí. Sraženina se promyje 5 ml acetonu s obdržením produktu (640 mg 78% výtěžek) ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 326 až 327 °C.
-114CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-d6) δ 11,6 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,26 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro C17H14N2O (%) - C 77,84, H 5,38, N 10,68, nalezené hodnoty (%) - C 77,35, H 5,36, N 10,57.
Příklad 114
Příprava sloučeniny 5b
3-Brom-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
N-Bromsukcinimid (190 mg, 1,07 mmol) se přidá k 5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (250 mg, 0,954 mmol) rozpuštěnému v dimethylformamidu (7,5 ml). Po 24 h se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vaří pod zpětným chladičem s vodou (5 ml) po dobu 5 min. Po ochlazení na teplotu 20 °C se sraženina oddělí s obdržením produktu (328 mg, výtěžek 100 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání zhruba 350 °C (s rozkladem).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 341, 343 (M+H)+.
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-cU) δ 11,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (ABq, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro CnHn^Obr . 0,75 H2O (%) - C 57,56, H 4,12, N 7,90, nalezené hodnoty (%) - C 57,55, H 3,89, N 8,08.
Příklad 115
Příprava sloučeniny 5c
3-Kyano-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (70 mg, 0,061 mmol) se přidá ke směsi 3-brom-5,7,8,9,10,llhexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (140 mg, 0,42 mmol) a kyanidu zinečnatému (100 mg, 0,85 mmol) suspendovanému v dimethylformamidu (2 ml). [Viz D. M. Tschaen, R. Desmond, A. O. King, M. C. Fortin, B. Pipik, S. King a T. R. Verhoeven, Synth. Commun., 24, 887 (1994)]. Směs se zahřívá na teplotu 125 °C po dobu 2 h, ochladí se na teplotu 20 °C a poté se zfiltruje filtrem tvořeným směsí infuzoriové hlinky a silikagelu. Filtrát se zředí 3 objemy vody. Sbírá se sraženina a trituruje se 2x etherem s obdržením produktu (116 mg, výtěžek 99 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání 369 až 370 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-dé) δ 12,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,26 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 288 (M+H)+.
- 115CZ 304911 B6
Příklad 116
Příprava sloučeniny 5d
3-Kyano-5,7,8,9,10,l l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on (95 mg, 0,33 mmol) rozpuštěný v dimethylformamidu (3 ml) se hydrogenuje při tlaku 380 kPa na čerstvě připraveném Raneyově niklu W2 (310 mg) [R. Mozingo, Org. Synth. Col., 3, 181-183 (1955)] po dobu 20 h. Katalyzátor se odstraní a rozpouštědlo se odpaří s obdržením zbytku, který se suspenduje ve vodě s obdržením surového produktu (58 mg, výtěžek 60 %).
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,33 (ABq, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,25 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 275 (M+H-NH3)+.
Podíl surového produktu (12 mg) se míchá s 0,1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (120 ml) a filtrát se lyofilizuje s obdržením hydrochloridu (9 mg).
Příklad 117
Příprava sloučeniny 5e
3-Methyl-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (14 mg, 0,012 mmol) se přidá pod atmosférou dusíku ke směsi 3-brom-5,7,8,9,10,l l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (59 mg, 0,17 mmol) a tetramethylcínu (38 mg, 0,20 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Směs se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 4 h. Ochladí se na teplotu 20 °C, poté se zfiltruje směsí infuzoriové hlinky a silikagelu. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a získaná žlutá tuhá látka se izoluje chromatografií (ethyl-acetát/ethanol, 75:25).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 277 (M+H)+.
Příklad 118
Příprava sloučeniny 5f
3-[(Bis(terc-butoxykarbonyl)-L-lysyl)aminomethyl]-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklo-pent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Dicyklohexylaminová sůl di(BOC)-L-lysinu (70 mg, 0,133 mmol), HOBT hydrát (15 mg, 0,098 mmol) a BOP (60 mg, 0,136 mmol) se přidá k 3-(aminomethyl)-5,7,8,9,10,l 1-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu (25 mg, 0,0859 mmol) rozpuštěnému v dimethylformamidu (0,6 ml). Po 5 h se přidá voda (2,5 ml). Sraženina se suspenduje v ethyl-acetátu (10 ml) a výsledný filtrát se promyje 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Odpaření rozpouštědla s následující chromatografií (ethyl-acetát/ethanol 100:0 až 95:5) poskytuje produkt ve formě světle žluté tuhé látky (12 mg, výtěžek 22 %).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 620 (M+H)+.
-116CZ 304911 B6
Příklad 119
Příprava sloučeniny 5g
Dihydrochlorid 3-(L-lysylaminomethyl)-5,7,8,9,10,ll-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu
Skupiny BOC sloučeniny 5f se hydrolyzují 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu s obdržením produktu ve formě béžové tuhé látky (výtěžek 94 %).
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-dň) δ 11,67 (s, 1H), 9,70 (t, 1H), 8,45 (široký s, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (široký s, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,25 (kvintet, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 420 (M+H)+.
Příklad 120
Příprava 6a
5,6,7,10-Tetrahydropyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Připraví se z 2-vinylindolu [U. Pindur a M. Eitel, Helv. Chim. Acta, 71, 1060 (1988), M. Eitel aU. Pindur, Synthesis, 1989, 364-367] způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny la.
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-dň) δ 12,10 (široký s, 1H), 11,15 (široký s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,32 (t, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 237 (M+H)+.
Příklad 121
Příprava sloučeniny 6b
8,9-Dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(10H)-dion
2-(But-2-en-2-yl)indol (87 mg, 0,51 mmol, připravený podle M. Eitela a U. Pindura, Synthesis, 1989, 364-367) se smísí s maleinimidem (97 mg, 1,0 mmol) a zahřívá na teplotu 190 až 200 °C v zatavené trubici po dobu 0,5 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a výsledná tuhá látka se promyje horkou vodou (10 x 5 ml) s obdržením Dielsova-Alderova aduktu [91 mg, 68 %, MS m/e 267 (M-H)“]. Tento adukt se vysuší ve vakuu v průběhu 3 h a přidá se k roztoku DDQ (2,5 ekvivalentu) v 5 ml toluenu. Tmavě hnědý roztok se míchá při teplotě 40 °C po dobu 7 h a při teplotě 20 °C přes noc a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5x5 ml), vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Surový produkt se trituruje ethyl-acetátem s obdržením 17 mg (28 %) produktu ve formě žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 263 (M-H)“.
-117CZ 304911 B6
Příklad 122
Příprava sloučeniny 6e
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina lk stím rozdílem, že se jako výchozí látka použije sloučenina 2a. Sloučenina 6e je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,77 min.
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H), 8,00 (široký, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 - 1,70 (řada m, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 483 a 485 (M+2H pro izotopy bromu).
Příklad 123
Příprava sloučeniny 6f
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina lk stím rozdílem, že se jako výchozí látka použije sloučenina 2b. Sloučenina 6f je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 7,13 min.
Nukleární magnetická rezonance 'lt NMR (DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H), 8,00 (široký, 3H), 7,70 (dd, 1H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 soubory širokého signálu, 2H), 1,50 (široký m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 439 a 441 (M+2H pro izotopy chloru).
Příklad 124
Příprava sloučeniny 6g
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina lk s tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije sloučenina 2c. Sloučenina 6g je žlutá amorfní tuhá látka s retenčním časem 6,72 min.
Nukleární magnetická rezonance H NMR (DMSO-dé) δ 12,50 (s, 1H), 8,60 (široký, 3H), 8,50 (d, 1H), 8,00 (široký, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 5,00 (široký, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (široký, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 soubory širokého signálu, 2H), 1,50 (široký m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 423 (M+2H).
Příklad 125
Příprava sloučeniny 6h
6-Formyl-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-on
Oxychlorid fosforečný (65,8 mg, 0,43 mmol) a dimethylformamid (200 μΐ, 2,59 mmol) se míchá po dobu 30 min a přidá k 5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)onu (39 mg, 0,15 mmol) suspendovanému v dimethylformamidu (200 μΐ). Po míchání po dobu
- 118CZ 304911 B6 h při teplotě 20 °C a 1 h při teplotě 60 °C se přidají 4 ml vody. Sraženina (36 mg) se sbírá a vaří pod zpětným chladičem s acetonem (40 ml). Odpaření filtrátu poskytuje produkt (18 mg, výtěžek 42 %) ve formě žlutohnědé tuhé látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Nukleární magnetická rezonance !H NMR (DMSO-dé) δ 11,6 (široký s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,20 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 289 (M-H) .
Příklad 126
Příprava sloučeniny 6i
Dihydrochlorid 3-brom-l l-L-lysyl-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu
Tento bis(terc-butoxykarbonyl)lysylový derivát se připraví ze sloučeniny 5b způsobem popsaným pro sloučeninu lk a purifikuje se chromatografií (dichlormethan/ethyl-acetát, 75:25) s obdržením oranžovožluté sklovité látky. Skupiny BOC se hydrolyzují zpracováním 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu v průběhu 2,5 h s obdržením produktu ve formě hnědé tuhé látky s retenčním časem 8,43 min.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 469 a 471 (M+H)+, 341 a 343 (M+H-Lysyl)+.
Příklad 127
Příprava sloučeniny 6j
Dihydrochlorid 3-kyano-l l-L-lysyl-5,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyklopent[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu
Tento bis(terc-butoxykarbonyl)lysylový derivát se připraví ze sloučeniny 5c způsobem popsaným pro lk, Skupiny BOC se hydrolyzují zpracováním 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu v průběhu 2,5 h s obdržením produktu s retenčním časem 7,40 min.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 416 (M+H)+, 310 (M+H-Lysyl)+.
Příklady 127a až 127f Údaje o sloučeninách 6k až 6p
- 119CZ 304911 B6
Tabulka 14
Příklad Slouč. Hm. spektr, (m/e)
127a 6k 325 (M-H, +Na)
127b 61 275 (M-CH2OH)
127c 6m 334 (Μ+ΗΓ)
127d 6n 290 (M-H)'
127e 60 321 (M-H)
127f 1 6p 364 (Μ+ΗΓ
Příklad 128
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
2-(Cyklopenten-l-yl)pyrrol a 3-(cyklopenten-l-yl)pyrrol
Použije se modifikace výše popsaného způsobu [M. Tashiro, Y. Yiru a O. Tsuge, Heterocycles, 2, 575-584 (1974)]. Pyrrol (20 g, 300 mmol) a l-(cyklopenten-l-yl)pyrrolidm (20 g, 150 mmol, čerstvě připravený z cyklopentanonu a pyrrolidinu podle popisu [Μ. E. Kuehne, J. Amer. Soc., 81, 5400-5404 (1989)] se zahřívá na teplotu 145 °C po dobu 5 h. Těkavé složky se oddestilují při teplotě 40 až 45 °C a tlaku 1,6 kPa a produkt se podrobí destilaci v Kugelrohrově aparatuře při teplotě 100 až 140 °C a tlaku 133 Pa s obdržením 12,9 g (65 %) směsi 1- a 3-izomerů 2:1. Vzorky pro analýzu se obdrží, 90:10 až 85:15).
2- (Cyklopenten-l-yl)pyrrol: bílá tuhá látka (tmavnoucí na vzduchu) o teplotě tání 68 až 71 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDCfi) δ 8,24 (široký s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,99 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro C9H11N. 0,2 H2O (%) - C 79,02, H 8,40, N 10,24, nalezené hodnoty (%) - C 79,00, H 8,12, N 10,09.
3- (Cyklopenten-l-yl)pyrrol: světle žlutá olejovitá kapalina (rychle tmavnoucí na vzduchu).
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDCI3) δ 8,10 (široký s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,99 (kvintet, 2H).
-120CZ 304911 B6
Příklad 129
Příprava prekurzorů sloučeniny 8b
2- (Cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pynOl a
3- (Cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pyrrol
Hydrid sodný (7,0 g, 60% v minerálním oleji, 176 mmol) se promyje hexanem a suspenduje v etheru (150 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se triisopropylsilylchlorid (23,3 g, 121 mmol) a směs 2-(cyklopenten-l-yl)pyrrolu a 3-(cyklopenten-l-yl)pyrrolu 2:1 (3,0 g, 22,5 mmol) a dimethylformamid (2 ml). Směs se míchá pod zpětným chladičem. Po ukončení vyvíjení vodíku se reakční směs míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 h. Směs se vylije do ledové vody, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří s obdržením triisopropylsilylových derivátů (35,0 g, 104 % surového výtěžku).
2- Izomer: nukleární magnetická rezonance NMR (CDC13) δ 6,83 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,94 (kvintet, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,11 (d, 18H).
3- Izomer: nukleární magnetická rezonance podle údajů, které popisuje A. P. Kozikowski a X. M. Cheng, J. Org. Chem., 49, 3239-3240 (1984).
Příklad 130
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
Dimethyl-[l-(triisopropylsilyl)-l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát]
Směs 2-(cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pyrrolu a 3-(cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pyrrolu (6,2 g, 21,4 mmol) a dimethyl-acetylendikarboxylátu (6,2 g, 43,7 mmol) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 22 h. Přidá se další dimethyl-acetylendikarboxylát (6,2 g, 43,7 mmol) a zahřívání pokračuje po dobu dalších 6 h. Výsledná oranžovohnědá olejovitá kapalina se rozpustí v etheru (25 ml) a poté se zpracuje hexanem (50 ml). Stejný způsob se opakuje 3x se sraženinou. Spojené frakce rozpustné ve směsi ether/hexan se odpaří ve vakuu a poté se zahřívají ve vakuu pro odstranění přebytku dimethyl-acetylendikarboxylát. Zbytek (3,3 g) se čistí chromatografícky (hexan/ether 75:25) s obdržením 490 mg (výtěžek 5,3 %) produktu ve formě světle oranžové olej ovité látky. Tentýž produkt se obdrží s výtěžkem 10 % z čistého 2-(cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pynOlu.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDC13) δ 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,11 (t, 3H), 2,09 (kvintet, 2H), 1,70 (septet, 3H), 1,14 (d, 18H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 430 (M+H)+.
Elementární analýza: výpočet pro C24H35NO4Si. 0,5 H2O (%) - C 65,71, H 8,27, N 3,19, nalezené hodnoty (%) - C 65,51, H 8,14, N 2,83.
- 121 CZ 304911 B6
Příklad 131
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b
Dimethyl-[l-(triisopropylsilyl)-l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol^l,5-dikarboxylát]
Směs 2-(cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pynOlu a 3-(cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pyrrolu 2:1 (1,16 g, 4,01 mmol) a diethyl-fumarátu (0,75 g, 4,36 mmol) se zahřívá na pod atmosférou dusíku na teplotu 150 °C po dobu 64 h s obdržením surového Dielsova-Alderova aduktu ve formě jantarově zbarvené olejovité kapaliny. Čistý Dielsův-Alderův adukt lze izolovat chromatografií na silikagelu (hexan/ether 90:10).
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDC13) δ 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (septet, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 462 (M+H)+.
DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) se přidá ve třech dílech k benzenovému roztoku (16 ml) surového Dielsova-Alderova aduktu pří teplotě 50 °C, až nezbývá žádná výchozí látka (podle chromatografie na tenké vrstvě a nukleární magnetické rezonance). Po 8 h se směs zfiltruje Celitem®. Sraženina se promyje benzenem a filtrát se odpaří s obdržením 1,52 g černé tuhé látky. Ta se dělí chromatografický na silikagelu (hexan/ether 15:85 až 20:80) s obdržením produktu (380 mg, výtěžek 21 %, výtěžek 35 % z 2-izomeru) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDC13) δ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (kvintet, 2H), 1,67 (septet, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 458 (M+H)+.
Příklad 132
Příprava prekurzoru sloučeniny 8b l,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát
Směs diethyl-[ l-(triisopropylsilyl)-l ,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátu] (400 mg, 0,875 mmol) a 10 M roztoku hydroxidu sodného (0,4 ml) v ethanolu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří a hnědý zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje 3x etherem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3x ethyl-acetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým s obdržením surového produktu (205 mg, 96 %) ve formě hnědé tuhé látky o teplotě tání 311 až 312 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDC13) δ 12,55 (široký s, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci3HnNO4 (%) -C 63,67, H 4,52, N 5,71, nalezené hodnoty (%)-C 63,15, H 4,46, N 5,39.
Hydrolýza dimethylesteru hydroxidem sodným v methanolu vařeném pod zpětným chladičem po dobu 3 d poskytuje tentýž produkt.
- 122 CZ 304911 B6
Příklad 133
Příprava prekurzorů sloučeniny 8b
Anhydrid l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indoM,5-dikarboxylové kyseliny
Suspenze dikarboxylové kyseliny (184 mg) v acetanhydridu (3 ml) se zahřívá na teplotu 73 °C po dobu 1 h a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Sraženina se oddělí a promyje 2 ml etheru s obdržením produktu ve formě žluté tuhé látky (112 mg, 66 %) o teplotě tání 320 °C (sublimuje).
Nukleární magnetická rezonance NMR (CD3COCD3) δ 7,80 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,38 (kvintet, 2H).
Příklad 134
Příprava prekurzorů sloučeniny 8b
Diethyl-[l-(triisopropylsilyl)-l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indoM,5-dikarboxylát
Směs 2-(cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pyrrolu a 3-(cyklopenten-l-yl)-l-(triisopropylsilyl)pyrrolu 2:1 (1,16 g, 4,01 mmol) a diethyl-fumarátu (0,75 g, 4,36 mmol) se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 150 °C po dobu 64 h s obdržením surového Dielsova-Alderova aduktu ve formě jantarově zbarvené kapaliny. Čistý Dielsův-Alderův adukt lze izolovat chromatografií na silikagelu (hexan/ether 90:10).
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDC13) δ 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (septet, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 462 (M+H)+.
DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) se přidá ve třech dílech k benzenovému roztoku (16 ml) surového Dielsova-Alderova aduktu při teplotě 50 °C, až nezbývá žádná výchozí látka (podle chromatografie na tenké vrstvě a nukleární magnetické rezonance). Po 8 h se směs zfiltruje Celitem®. Sraženina se promyje benzenem a filtrát se odpaří s obdržením 1,52 g černé tuhé látky. Ta se dělí chromatograficky na silikagelu (hexan/ether 15:85 až 20:80) s obdržením produktu (380 mg, výtěžek 21 %, výtěžek 35 % z 2-izomeru) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDC13) δ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (kvintet, 2H), 1,67 (septet, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 458 (M+H)+.
Příklad 135
Příprava prekurzorů sloučeniny 8b
1,6,7,8-T etrahydrocyklopent[g] indol-4,5-dikarboxylát
Směs diethyl-[l-(triisopropylsilyl)-l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátu] (400 mg, 0,875 mmol) a 10 M roztoku hydroxidu sodného (0,4 ml) v ethanolu (5 ml) se vaří pod
- 123 CZ 304911 B6 zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří a hnědý zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje 3x etherem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3x ethyl-acetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým s obdržením surového produktu (205 mg, 96 %) ve formě hnědé tuhé látky o teplotě tání 311 až 312 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDCfi) δ 12,55 (široký s, 2H), 11,37 (s, IH), 7,43 (d, IH), 6,70 (d, IH), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro C^HnNCfi (%) -C 63,67, H 4,52, N 5,71, nalezené hodnoty (%)-C 63,15, H 4,46, N 5,39.
Hydrolýza dimethylesteru hydroxidem sodným v methanolu vařeném pod zpětným chladičem po dobu 3 d poskytuje tentýž produkt.
Příklad 136
Příprava sloučeniny 8b l,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimid
Směs hexamethyldisilazanu (1,38 ml, 1,06 g, 6,56 mmol) a methanolu (0,135 ml, 107 mg, 3,33 mmol) se přidá k anhydridu l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylové kyseliny rozpuštěnému v dimethylformamidu (3 ml). Směs se zahřívá na teplotu 73 °C po dobu 4 h a poté se ochladí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se oddělí a promyje ethyl-acetátem s obdržením produktu (132 mg, výtěžek 88 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání vyšší než 350 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CD3COCD3) δ 11,81 (široký s, IH), 10,71 (široký s, IH), 7,67 (d, IH), 6,75 (d, IH), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 225 (M-H)“.
Elementární analýza: výpočet pro Ci3H10N2O2 . 0,2 H2O (%) - C 67,94, H 4,46, N 12,19, nalezené hodnoty (%) - C 67,81, H 4,50, N 12,04.
Příklad 137
Příprava sloučeniny 8c
3-Brom-l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimid
Perbromid pyridinium-bromidu (60 mg, 0,187 mmol) se přidá k suspenzi 1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimidu (40 mg, 0,177 mmol) v dimethylformamidu (0,9 ml). Po 50 min se přidá voda (3,5 ml). Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší s obdržením produktu (54 mg, výtěžek 100 %) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání vyšší než 350 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDCfi) δ 12,18 (široký s, IH), 10,17 (široký s, IH), 7,83 (d, IH), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 303 a 305 (M-H)“.
Elementární analýza: výpočet pro Ci3H9N2O2Br (%) -C 51,17, H 2,97, N 9,18, Br 26,19, nalezené hodnoty (%) - C 50,91, H 3,19, N 8,99, Br 26,40.
- 124CZ 304911 B6
Příklad 138
Příprava sloučeniny 8d
3-Kyano-l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimid
Směs 3-brom-l,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylátimidu (36 mg) a kyanidu měďného (31 mg) v dimethylformamidu (0,4 ml) se zahřívá na teplotu 155 °C po dobu 4 h a ochladí na teplotu 20 °C. Šedá sraženina obsahující produkt a soli mědi se chromatografuje na silikagelu (2 x 0,5 cm) dimethylformamidem. Odpařený eluát se vaří s vodou po dobu 5 min a poté se oddělí zlatě zbarvená sraženina. Výtěžek je 8 mg, 27 %, teplota tání vyšší než 350 °C.
Nukleární magnetická rezonance ’H NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (široký s, IH), 10,94 (s, IH), 8,55 (s, IH), 3,17 (m, 4H), 2,24 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 250 (M-H)“.
Další produkt se eluuje dimethylsulfoxidem.
Elementární analýza: výpočet pro C14H9N3O2. 1,2 H2O (%) - C 61,63, H 4,21, N 15,40, nalezené hodnoty (%) - C 61,33, H 3,60, N 14,93.
Příklad 139
Příprava sloučeniny 8e l,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxyláthydrazid
Dimethyl-[ 1 —(triisopropylsily 1)—1,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g]indol-4,5-dikarboxylát (34 mg, 0,079 mmol) a hydrazinhydrát (83 mg, 1,23 mmol) se vaří v ethanolu pod zpětným chladičem (0,6 ml) podobu 24 h. Po odpaření rozpouštědla se zbytek suspenduje v ethyl-acetátu, promyje vodou, 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného a poté se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suspenduje v chloroformu s obdržením sraženiny produktu (2 mg, výtěžek 10 %), teplota tání vyšší než 250 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (aceton-d6) δ 7,56 (d, IH), 7,50 (d, IH), 3,60 (t, 2H), 3,19 (t, 3H), 2,86 (široký s, 2H), 2,23 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 242 (M+H)+.
Příklad 139a až 139b Údaje pro sloučeniny 8f až 8g
-125CZ 304911 B6
Tabulka 15
Příklad Slouč. Hm. spektr, (m/e)
139a 8f 383,385387 (M-H)*
139b 8g 250 (M-H)'
Příklad 139c
Příprava sloučeniny 8h
2-(l-Cyklopentenyl)-l-azaindol (500 mg, 2,72 mmol), maleinimid (527 mg, 5,44 mmol) a bromid ytterbitý (113 mg) v toluenu (10 ml) se míchá za varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt oddělí, promyje methanolem a vysuší s obdržením 420 mg (55 %). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 380 (M-l). Tetrahydrokarbazolový meziprodukt (20 mg, 0,07 mmol) se suspenduje v kyselině octové, přidá se DDQ (80 mg, 0,36 mmol) a směs se udržuje na teplotě 55 °C po dobu 12 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje methanolem a získá se produkt v množství 16 mg (84 %) ve formě červenavé tuhé látky.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,28 (široký m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 276 (M-H)“.
Příklad 139d
Příprava sloučeniny 8 i
Sloučenina 8h (200 mg) a jodmethan (2 ml) v dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá v zatavené reakční trubici při teplotě 110 °C po dobu 3 h. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se produkt vysráží přídavkem diethyletheru, oddělí a vysuší s obdržením 300 mg (100 %) sloučeniny 8i. Hmotnostní spektrometrie MS m/e 294 (M+H).
Příklad 139e
Příprava sloučeniny 8j
K roztoku z příkladu 1 (100 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá hydrid boritý/tetrahydrofuran (1 ml 1 M roztoku) s následujícím zahříváním po dobu 2 h při teplotě 60 °C. Přidají se další 2 ml hydridu boritého/tetrahydrofuranu a zahřívání pokračuje po dobu 12 h. Roztok se odpaří za sníženého tlaku na tuhou látku. Ke zbytku se přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 2 h. Produkt se oddělí a vysuší s obdržením 35 mg (39 %) bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 249 (M+H).
-126CZ 304911 B6
Příklad 139f
Příprava sloučeniny 8k
Sloučenina 8k se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 139c s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 301 (M+H).
Příklad 140
Příprava prekurzoru sloučeniny 11a
Ethyl-[4-kyano-l ,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylát]
DDQ (39 mg, 0,17 mmol, 220 molámích %) se přidá k roztoku ethyl-[4-kyano-l,2,3,4,5,10hexahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylátu] (24 mg, 0,078 mmol) v toluenu (12 ml). Roztok ihned zhnědne a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 1,5 h. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje zředěným vodným roztokem kyseliny askorbové a dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Odpaření rozpouštědla poskytuje surový produkt (21 mg), který se překrystaluje z ethyl-acetátu s obdržením produktu (9 mg, výtěžek 38 %) ve formě béžové tuhé látky o teplotě tání 229 až 231 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (CDC13) δ 8,28 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 4,64 (q, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,36 (kvintet, 2H), 1,54 (t, 3H).
Příklad 141
Příprava sloučeniny 11a
5,7,8,9,10,1 l-Hexahydrocyklopenta[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H)-on
Ethyl-[4-kyano-l,2,3,10-tetrahydrocyklopenta[a]karbazol-5-karboxylát] (14 mg) v dimethylformamidu (1,6 ml) se hydrogenuje při tlaku 380 kPa na Raneyově niklu W2 (150 mg) po dobu 2,5 d. Katalyzátor se odfiltruje a dimethylformamid se odpaří ve vakuu s obdržením produktu (12 mg, výtěžek 100 %) ve formě světle hnědých krystalů. Vzorek se překrystaluje z dimethylformamidu, vaří s ethanolem, ochladí a zfíltruje s obdržením produktu ve formě bělavé tuhé látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,30 (kvintet, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro Ci7Hi4N2O (%) - C 77,84, H 5,38, N 10,68, nalezené hodnoty (%) - C 77,40, H 5,66, N 10,49.
- 127CZ 304911 B6
Příklad 142
Příprava sloučeniny 11b
5,7,8,9,10,1 l-Hexahydrocyklopenta[a]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(8H)-dion
Připraví se z 2-(cyklohexen-l-yl)indolu způsobem podobným způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny 5 a.
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-d6) δ 11,73 (široký s, 1H), 10,90 (široký s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 1,90 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 289 (M-H)”.
Příklad 143
Příprava sloučeniny 1 lc
9-Ethyl-8-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(10H)-dion
Připraví se z 2-(hept-3-en-3-yl)indolu podle obecného způsobu popsaného pro přípravu 8,9-dimethyl-5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu. Purifikuje se preparativní chromatografií na tenké vrstvě (10 % methanolu v dichlormethanu) s obdržením 38 mg (40 %) produktu.
Nukleární magnetická rezonance ’H NMR (CDC13) δ 11,77 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 3,10 - 3,30 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,16 (t, 3H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H)“.
Příklad 144
Příprava sloučeniny lid
Sloučenina lid se připraví z2-(cyklohexen-l-yl)-l-methylindolu způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny la. Teplota tání je 242 °C.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 303 (M-H)”.
Příklad 145
Příprava sloučeniny 1 lf
5,7,10,1 l-Tetrahydrofuran[a-3,2]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(9H)-dion
Připraví se z 2-(2,3-dihydrofuran-4-yl)indolu obecným způsobem popsaným pro přípravu 8,9dimethyl-5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu. Purifikuje se preparativní chromatografií na tenké vrstvě (10 % methanolu v dichlormethanu) s obdržením 0,15 mg (zhruba 1 %) produktu.
-128CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (CD3COCD3) δ 9,08 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 277 (M-H)“.
Příklad 146
Příprava sloučeniny lig
5,7-Dihydrofuran[a-3,2]pyrrolo[3,4-c]karbazol-5(6H),7(l lH)-dion
Připraví se z 2-furan-3-yl)indolu obecným způsobem popsaným pro přípravu 8,9-dimethyl5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]karbazol-7(6H)-onu. Purifikuje se preparativní chromatografií na tenké vrstvě (10 % methanolu v dichlormethanu) s obdržením 0,57 mg (zhruba 1 %) produktu.
Nukleární magnetická rezonance ’H NMR (DMSO-dé) δ 12,00 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,26 (t, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 275 (M-H) .
Příklad 147
Příprava sloučeniny 12a
K roztoku indolu (10,72 g, 92,5 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml) se při teplotě -78 °C přidá 2,0 M roztok n-butyllithia (48,0 ml, 96 mmol). Po míchání po dobu 25 min se zavádí do roztoku oxid uhličitý po dobu 12 min. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a rozpouštědlo (a přebytečný oxid uhličitý) se odstraní snížením objemu na 50 % odpařováním na rotačním zařízení. Přidá se další tetrahydrofuran (200 ml) a roztok se ochladí na teplotu -78 °C před přídavkem 1,7 M tercbutyllithia (54 ml, 91,8 mmol). Po míchání po dobu 2h se přidá roztok benzyl-(4-oxo-l-piperidinkarboxylátu) (23,3 g, 99,9 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 1 h se reakce ukončí vodou (10 ml) a směs se vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (200 ml). Směs se extrahuje ethyl-acetátem a organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým následuje odpaření na rotačním zařízení s obdržením tuhé látky, která se trituruje etherem (3 x 25 m) a poskytuje odpovídající alkohol (18,5 g, 57 %).
K roztoku výše popsaného aduktu (11,2 g, 32,0 mmol) v acetonu (300 ml) se přidá 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové (2,0 ml). Po míchání po dobu 3 h se přidá další 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Po 1 h se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a objem rozpouštědla se zmenší odpařením na rotačním zařízení. Zbytek se extrahuje dichlormethanem, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní odpařováním na rotačním zařízení a zbytek se trituruje etherem s obdržením odpovídajícího dienu ve formě bílé tuhé látky (9,5 g, 89 %).
Směs dienu popsaného výše (1,02 g, 3,1 mmol) a maleinimidu (0,59 g, 6,1 mmol) v xylenu (20 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Vychlazená směs se zfiltruje a tuhá látka se postupně promyje vodou (3 x 20 ml), etherem (3x5 ml) a další vodou (3 x 10 ml). Po vysušení ve vakuu se získá cykloadukt, 1,35 g (100 %).
Směs cykloaduktu získaného výše (325 mg, 0,76 mmol) a 10% palladia na uhlíku (375 mg) ve směsi diethylenglykol/diethylether (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Ochlazená směs se zfiltruje vrstvou celitu a filtrační koláč se promyje dimethylformamidem (3x15 ml).
-129CZ 304911 B6
Filtrát se odpaří do sucha a výsledný zbytek se trituruje etherem s obdržení sloučeniny podle nadpisu (175 mg, 81 %) ve formě světle zeleného prášku.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-de) δ 13,2 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,9, 1H), 8,81 (d, J = 5,8, 1H), 8,51 (d, J = 5,8, 1H), 7,78 (d, J = 7,9, 1H), 7,60 (app. t, J = 7,3, 1H), 7,41 (app. t, J = 7,3, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 288 (M+H)+.
Příklad 148
Příprava sloučeniny 12b
Směs imidu 12a (28,5 g, 0,10 mmol), práškového cínu (31,2 mg, 0,26 mmol), kyseliny octové (4 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) se vaří pod zpětným chladičem. Po 20 h se přidá další cín (42,5 mg, 0,35 mmol) a další se přidá po 26 h (65,0 mg, 55 mmol). Roztok se dekantuje a kovový zbytek se promyje dimethylformamidem. Supematant se odpaří a trituruje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Výsledná tuhá látka se suspenduje v dimethylsulfoxidu a zfiltruje. Filtrát se extrahuje ethyl-acetátem a promyje vodou (3x10 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním odpařovacím zařízení a zbytek se trituruje etherem s obdržením směsi laktamů (1,1 mg, 4 %).
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (široký s, 1H), 10,4 (s, 0,65H), 10,13 (s, 0,35H), 8,88 (d, 0,35H), 8,70 (m, 1,65H), 8,51 (d, 0,35H), 8,44 (d, 0,65H), 8,27 (d, 0,35H), 8,11 (d, 0,65H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 274 (M+H)+.
Příklad 149
Příprava sloučeniny 12c
K směsi hydroxylaktamu 12d (5,2 mg, 0,018 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidá Et3SIH (123 μΐ) a kyselina trifluoroctová (297 μΐ). Směs se míchá po dobu 20 h a rozpouštědlo se odstraní opakovaným odpařením na rotačním zařízení s isopropanolem. Triturace etherem poskytuje laktamový produkt (2,3 mg, 45 %).
Nukleární magnetická rezonance NMR (DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,44 (d, J = 5,65, 1H), 8,11 (d, J = 7,8, 1H), 7,76 (d, J = 8,3, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 274 (M+H)+.
Příklad 150
Příprava sloučeniny 12d
Ke směsi imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) v acetonu (7 ml) se přidá isopropyljodid (200 μΐ). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (10 ml) a zpracuje natriumborohydridem (22,4 mg, 0,59 mmol). Po míchání přes noc se reakce ukončí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Zneutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethyl-acetátem, pro- 130CZ 304911 B6 myje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií směsí acetonitril/voda s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové s obdržením hydroxylaktamového produktu (7,0 mg, 25 %).
Nukleární magnetická rezonance 13C NMR (DMSO-d6) δ 170,5, 148,6, 145,3, 144,0, 140,1,
136,6, 126,7, 124,5, 123,8, 121,0, 117,4, 116,1, 116,0, 115,8, 112,4, 78,3.
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9, 1H), 7,73 (d, J = 8,2, 1H), 7,52 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,33 (app. t, J = 7,4, 1H), 6,63 (d, J = 10,0, 1H), 6,40 (d, J = 10,0, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 290 (M+H)+ a m/e 273 (M-OH)+.
Příklad 151
Příprava sloučeniny 12e
K imidové směsi 12a (50,1 mg, 0,17 mmol) v acetonitrilu (5,0 ml) se přidá ethyl-akrylát (50 μΐ) a DBU (50 μΐ). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h, ochladí a zředí vodou (10 ml). Získaná tuhá látka se oddělí filtraci a promyje 50% vodným ethanolem (2x5 ml) a 95% ethanolem (3 x 1 ml) a vysuší ve vakuu (32 mg, 49 %).
Nukleární magnetická rezonance 13C NMR (DMSO-dé) δ 171,1, 169,3, 168,8, 149,2, 145,3,
140,7, 138,7, 129,2, 128,1, 125,6, 124,7, 121,8, 121,2, 121,0, 118,3, 116,2, 114,6, 112,8, 60,7, 34,0, 33,2, 14,4.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 13,90 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0, 1H), 8,76 (d, J = 5,8, 1H), 8,42 (d, J = 5,8, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,39 (app. t, J = 7,2, 1H), 4,00 (q, J = 7,1, 2H), 3,88 (t, J = 7,0, 2H), 2,73 (t, J = 7,0, 2H), 1,07 (t,J = 7,1, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 388 (M+H)+.
Příklad 152
Příprava sloučeniny 12f
K roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60 %, 5,1 mg, 0,13 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá (3-brompropoxy)-terc-butyldimethylsilan (30 μΐ) a reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 h. Roztok se ochladí, vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (10 ml) a zpracuje acetylchloridem (90 μΐ). Po 1 h se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje etherem (2 x 1 ml) a suší ve vakuu (21,7 mg, 57 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-cU) δ 13,54 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9,5, 1H), 8,84 (d, J = 6,7, 1H), 8,71 (d, J = 6,7, 1H), 7,77 (d, 8,2, 1H), 7,43 (app. t, J = 7,2, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,72 (t, J = 7,0,2H), 3,48 (d, J = 7,0, 2H), 1,82 (p, J = 7,4, 2H).
- 131 CZ 304911 B6
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 404 (M+Na)+.
Příklad 153
Příprava sloučeniny 12g
K roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60 %, 5,1 mg, 0,13 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá (3-brompropoxy)-terc-butyldimethylsilan (30 μΐ) a reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 h. Roztok se ochladí, vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (10 ml) a zpracuje acetylchloridem (90 μΐ). Po 1 h se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje etherem (2 x 1 ml) a suší ve vakuu (6,5 mg, 20 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,8, 1H), 8,81 (d, J = 5,7, 1H), 8,52 (d, J = 5,7, 1H), 7,79 (d, J = 8,8, 1H), 7,62 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,43 (app. t, J = 7,2, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 332 (M+H)+.
Příklad 154
Příprava sloučeniny 12h
K roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60 %, 5,2 mg, 0,13 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá ethyl-bromacetát (14 μΐ) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 h. Přidá se další hydrid sodný (5,8 mg) a poté další ethyl-bromacetát (15 μΐ). Tato směs se míchá při 60 °C po dobu 1 h. Roztok se ochladí, vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (2x1 ml). Produkt se suší ve vakuu (18,2 mg, 48 %).
Nukleární magnetická rezonance 'HNMR (DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,9, 1H), 7,79 (d, J = 8,2, 1H), 7,63 (app. t, J = 8,2, 1H), 7,43 (app. t, J = 8,2, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,1, 2H), 1,20 (t, J = 7,1, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 374 (M+H)+.
Příklad 155
Příprava sloučeniny 12i
K roztoku imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60 %, 12,8 mg, 0,32 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá hydrochlorid 2-pikolylchloridu (19,6 mg, 0,12 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 3 h. Roztok se ochladí, vylije do 10% vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a produkt se oddělí filtrací. Po promytí vodou (5 ml) a methanolem (2 x 1 ml) se produkt suší ve vakuu (20,5 mg, 54 %).
-132CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,87 - 8,80 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,61 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,47 (d, J = 7,7, 1H), 7,39 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,25 (app. t, J = 5,4), 4,99 (s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 379 (M+H)+.
Příklad 156
Příprava sloučeniny 12j
K roztoku esteru 12e (2,1 mg, 0,005 mmol) v ethanolu (4,0 ml) se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (300 μΐ) a směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 0,5 h. Po vychlazení reakční směsi se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se vyjme vodou (1 ml) a okyselí na pH 3 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje vodou. Produkt se vysuší ve vakuu (1,1 mg, 56 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-dé) δ 12,78 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,78 - 8,53 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,5, 1H), 8,14 (d, J = 7,9, 1H), 7,70 (d, J = 7,9, 1H), 7,49 (app. t, J = 7,8, 1H), 7,25 (app. t, J = 7,8, 1H), 3,54 (t, J = , 2H), 2,57 (t, J = 7,1, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 360 (M+H)+.
Příklad 157
Příprava sloučeniny 12k
Ke směsi imidu 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) v acetonitrilu (5,0 ml) se přidá akrylonitril (50 μΐ) a DBU (5 μΐ). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 h, ochladí a zředí vodou (10 ml). Tuhý produkt se oddělí filtrací a promyje 50% vodným ethanolem (2x5 ml) a 95% ethanolem (3 χ 1 ml). Filtrát se odpaří a trituruje vodou (2x1 ml) a etherem (2x1 ml) a vysuší ve vakuu (4,0 mg, 12 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,9, 1H), 8,83 (d, J = 5,8, 1H), 8,53 (d, J = 5,8, 1H), 7,80 (d, J = 7,9, 1H), 7,63 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,44 (app. t, J = 7,2, 1H), 3,97 (t, J = 7,1, 2H), 3,00 (t, J = 7,0, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 341 (M+H)+.
Příklad 158
Příprava sloučeniny 121 a 12m
K roztoku imidu z příkladu 12a (28,6 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se přidá hydrid sodný (60%, 5,0 mg, 0,13 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá p-terc-butyldimethylsiloxy)benzylchlorid (29,7 mg) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 h. Roztok se ochladí, nalije do vody (5 ml) a zfiltruje. Tuhá látka se vyjme methanolem (10 ml) a zpracuje acetylchloridem (50 μΐ). Po 1 h se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje methanolem (2 χ 1 ml) s obdržením monoalkylovaného produktu (121), který se vysuší ve vakuu (8,9 mg, 23 %).
- 133CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-dfi) δ 13,24 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,0, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,75 (d, J = 8,2, 1H), 7,60 (app. t, J = 7,8, 1H), 7,40 (app. t, J = 7,8, 1H), 7,21 (d, J = 8,2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 4,72 (s, 2H).
Odpaření methanolových promývacích podílů poskytuje zbytek, který se frakcionuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (45% směs acetonitril/voda s0,l % kyseliny trifluoroctové) s obdržením dialkylovaného produktu (12m, 8,2 mg, 16 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-dé) δ 10,28 (s, 1H), 9,36 (s, 2H), 9,14 (d, J = 8,0, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7, 1H), 7,93 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,49 (app: t, J = 7,4, 1H), 7,22 (d, J = 8,2, 2H), 6,83 (d, J = 8,2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 6,61 (d, J =
8,2, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,75 (s, 2H).
Příklad 159
Příprava sloučeniny 12n
Způsob popsaný pro 12a se opakuje s použitím 5-methylindolu místo indolu.
Nukleární magnetická rezonance 13C NMR (DMSO-d6) δ 171,3, 170,6, 149,3, 145,1, 139,0,
138,8, 130,6, 130,2, 129,4, 125,8, 124,4, 121,6, 121,1, 116,2, 114,2, 112,3,21,6.
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,75 (d, J= 5,8, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,8, 1H), 7,61 (d, J= 8,3, 1H), 7,39 (d, J =
8,3, 1H), 2,50 (s, 3H).
Příklad 160
Příprava sloučeniny 12o
Příprava popsaná pro sloučeninu 12a se provede se 7-methylindolem místo indolu s obdržením sloučeniny 12o.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), lé,04 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,7, 1H), 8,63 - 8,50 (m, 2H), 7,29 (d, J = 6,9, 1H), 7,20 (app. t, J = 7,6, 1H), 2,53 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 302 (M+H)+.
Příklad 161
Příprava sloučeniny 12p
Ke směsi imidu 12a (496 mg, 1,73 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se přidá NBS (341 mg, 192 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 h. Přidá se další NBS (85 mg, 0,48 mmol) a zahřívání pokračuje po dobu 1 h. Přidá se další NBS (25 mg, 0,14 mmol) a zahřívání pokračuje po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se trituruje 95% ethanolem (3x10 ml) a vysuší ve vakuu (479 mg, 76 %).
Nukleární magnetická rezonance 'Η NMR (DMSO-de) δ 13,25 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,6, 1H), 8,38 (d, J = 5,6,1H), 7,64 (s, 2H).
- 134CZ 304911 B6
Příklad 162
Příprava sloučeniny 12q
Směs bromidové sloučeniny 12p (17,1 mg, 0,047 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumchloridu (3,2 mg, 0,005 mmol), octanu sodného (22,5 mg) a methoxyethanolu (2 ml) se promývá oxidem uhelnatým a zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 2 h. Reakční směs se ochladí, zfiltruje vrstvou celitu s použitím methanolu (3x1 ml) a filtrát se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se trituruje vodou (3x10 ml), vysuší ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (30% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 3,1 mg, 17 %).
HPLC (30% MeCN/H2O w/0,1% TFA, 3,1 mg).
Nukleární magnetická rezonance H NMR (DMSO-dé) δ 13,77 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,88 (d, J= 5,6, 1H), 8,67 (d, J= 5,6, 1H), 8,21 (d, J= 7,5, 1H), 7,88 (d, J =
7,4, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 390 (M+H)+.
Příklad 163
Příprava sloučeniny 12r
Ke směsi imidové sloučeniny 12q (20,1 mg, 0,052 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá 2M roztok lithiumborohydridu v tetrahydrofuranu (200 μΐ). Po 2 h se reakce ukončí přídavkem methanolu a poté vody a dále 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 kapek). Směs se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (25% směs acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2,0 mg, 10 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-tf) δ 13,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6, 1H), 8,32 (d, J = 5,6, 1H), 7,97 (d, J = 7,5, 1H), 7,68 (d, J =
7,4, 2H), 6,44 (d, J = 6,5, 1H), 6,33 (d, J = 6,5, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,16 (s, 3H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 392 (M+H)+.
Příklad 164
Příprava sloučeniny 12s
Směs bromidové sloučeniny 12p (21,2 mg, 0,058 mmol), bis(trifenylfosfm)palladiumchloridu (4,6 mg, 0,007 mmol), 2-(tributylstannyl)thiofenu (75 μΐ) a dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 20 h. Reakční směs se ochladí, zfiltruje vrstvou celitu, promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a filtrát se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se trituruje etherem (3x3 ml) a pentanem (10 x 2 ml) a suší ve vakuu (8,1 mg, 38 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-dQ δ 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,80 (d, J= 5,7, 1H), 8,47 (d, J= 5,7, 1H), 7,91 (d, J= 8,3, 1H), 7,78 (d, J = 8,3, 2H), 7,53 (d, J = 4,9, 1H), 7,48 (d, J = 3,0, 1H), 7,16 (app t, J = 4,2, 1H).
-135CZ 304911 B6
Příklad 165
Příprava sloučeniny 12t
Směs bromidové sloučeniny 12p (21,2 mg, 0,041 mmol), bis(trifenylfosfm)palladiumchloridu (4,6 mg, 0,007 mmol), 2-(tributylstannyl)-l-methylpyrrolu (55 μί) a dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí, zfíltruje vrstvou celitu, promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a filtrát se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se trituruje etherem (3x3 ml) a pentanem (10 x 2 ml) a purifikuje chromatografií (silikagel, 7% methanol v dichlormethanu) (3,8 mg, 25 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-dó) δ 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 367 (M+H)+.
Příklad 166
Příprava sloučeniny 12u
Směs bromidové sloučeniny 12p (21,2 mg, 0,058 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumchloridu (4,6 mg, 0,007 mmol), 2-(tributylstannyl)pyridinu (100 μί) a dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 12 h. Reakční směs se ochladí, zfíltruje vrstvou celitu, promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a filtrát se odpaří na rotačním zařízení. Zbytek se purifikuje chromatografií (silikagel, 20% methanol v dichlormethanu), (1,8 mg, 8 %).
Nukleární magnetická rezonance H NMR (DMSO-dó) δ 13,18 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 365 (M+H)+.
Příklady 166a až 166d
Příprava sloučenin 12v až 12y
Následující sloučeniny 12v až 12y se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
-136CZ 304911 B6
Tabulka 16
Příklad Slouč. Hm. spektr, (m/e)
166a 12v 402 (M+H)
166b 12w 386 (M+H)
166c 12x 427 (M+H)
166d 12y 385 (M+H)
Příklad 166e
Údaje pro sloučeninu 12z
Sloučenina 12z se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 13,4 (s, IH), 11,4 (s, IH), 10,2 (s, IH),
9,1 (s, IH), 8,86 (d, J = 5,7, IH), 8,54 (d, J = 5,7, IH), 7,84 (s, IH), 7,83 - 7,67 (m, 2H), 7,66 (d, J = 15,8, IH), 7,0 (m, IH), 6,70 (d, J = 15,8 Hz, IH).
Příklad 166f
Údaje pro sloučeninu 12aa
Sloučenina 12aa se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 13,5 (s, IH), 11,4 (s, IH), 10,2 (s, IH),
9,1 (s, IH), 8,86 (d, J = 5,8, IH), 8,53 (d, J = 5,8, IH), 8,0 - 7,3 (m, 2H), 6,98 (m, IH), 6,4 (d, J = 16,6 Hz, IH).
Příklad 166g
Údaje pro sloučeninu 12ab
Sloučenina 12ab se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (DMSO-d6) δ 13,3 (s, IH), 11,4 (s, IH), 10,2 (s, IH),
9,1 (s, IH), 8,85 (d, J = 5,6, IH), 8,54 (d, J = 5,1, IH), 8,01 (d, J= 10,1, IH), 7,92 (d, J = 16,1, IH), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0, IH), 7,3 (d, J = 16,1 Hz, IH), 7,28 (m, IH).
Příklad 166h
Údaje pro sloučeninu 12ac
Sloučenina 12ac se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladech 147 až 166.
- 137CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance *H NMR (DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,2 (s, 1H),
9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J= 5,8, 1H), 8,61 - 8,50 (m, 2H), 8,01 (d, J= 10,1, 1H), 7,85 (d, J = 10,1, 1H), 7,80 - 7,25 (m, 5).
Příklad 167
Příprava sloučeniny 13a
Ke směsi imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) v acetonu (7 ml) se přidá methyljodid (250 μΐ). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (7 ml) a zpracuje natriumborohydridem (15,2 mg, 0,4 mmol). Po míchání přes noc se reakce ukončí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Neutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethyl-acetátem, promyje postupně vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se trituruje etherem (3x3 ml) a vysuší ve vakuu (14,9 mg, 49 %).
Nukleární magnetická rezonance ’H NMR (DMSO-dé) δ 11,84 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,49 (app. t, J = 7,3, 1H), 7,25 (app t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,25 - 3,00 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 306 (M+H)+.
Příklad 168
Příprava sloučeniny 13b
Ke směsi imidu 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) v acetonu (7 ml) se přidá benzylbromid (300 μΐ). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se vyjme methanolem (7 ml) a zpracuje natriumborohydridem (15,2 mg, 0,4 mmol). Po míchání přes noc se reakce ukončí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Neutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethyl-acetátem, promyje postupně vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří na rotačním zařízení a zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (45% směs aceto-nitrol/voda s0,l % kyseliny trifluoroctové, 6,5 mg, 17 %).
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-dé) δ 11,87 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 - 7,20 (řada m, 8H), 4,05 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,44 3,10 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 382 (M+H)+.
Příklad 169
Příprava sloučeniny 14
Benzofuran se zpracuje butyllithiem v etheru a poté cyklopentanonem. Výsledný alkohol se dehydratuje kyselinou toluensulfonovou v toluenu s obdržením 2-cyklopentenem-l-ylbenzofuranu. Zpracování maleinimidem poskytuje cykloadukt, který se aromatizuje zpracováním tetrachlorchinonem.
-138CZ 304911 B6
Nukleární magnetická rezonance H NMR (DMSO-cf,) δ 11,29 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,30 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 276 (M-H)“.
Příklad 169a
Příprava sloučeniny 14a
Sloučenina 14a se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 62j s použitím 6-methoxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H)+.
Příklad 169b
Příprava sloučeniny 14b
Sloučenina 14b se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 62j s použitím 4-methoxy-2-(l-hydroxycyklopentyl)indolu s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 305 (M-H).
Příklad 170
Příprava sloučeniny 15
Tato sloučenina se připraví z benzothiofenu způsobem, který se popisuje pro sloučeninu 14.
Nukleární magnetická rezonance 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,31 (kvintet, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 292 (M-H)“.
Příklady 170a až 170n
Příprava sloučenin 15a až 15n
Karbonátový meziprodukt
Sloučenina 2ao (0,55 g, 1,9 mmol) a bis(4-nitrofenyl)karbonát (1,4 g, 3,76 mmol) se promísí v zatavené reakční trubici a zahřívají na teplotu 140 °C po dobu 20 min. Tuhá látka se trituruje etherem a oddělí s obdržením 0,83 g produktu.
Hmotnostní spektrometrie MS m/e 456 (M-H).
Karbamáty
Směs aminu (0,09 mmol) a nitrofenylkarbonátového meziproduktu (0,18 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje etherem a sbírá se produkt.

Claims (6)

1. Multicyklická karbazolová nebo karbazollaktamová sloučenina obecného vzorce IVa ve kterém
A a B jsou skupina C(=O),
20 E a F spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří substituovanou či nesubstituovanou C4 až C7 cykloalkylovou skupinu, kde tato substituovaná cykloalkylová skupina má alespoň jeden substituent J,
- 140CZ 304911 B6
V je skupina N(R3),
R1 je atom vodíku, C] ._6 alkylová skupina, Ci_6 alkylová skupma mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupma, Cbé alkanoylová skupina, CX alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, CX alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo skupina aminokyseliny chráněná terc-butoxykarbonylem, benzyloxykarbonylem, alkylesterovou skupinou nebo aryl-CX-alkylesterovou skupinou,
R2 je atom vodíku, CX alkylová skupina, CX alkylová skupina mající alespoň jeden substituent J, formylová skupina, acetylová skupina, CX alkanoylová skupina, Ci..6 alkanoylová skupina mající alespoň jeden substituent J, CX alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina aminokyseliny nebo skupina aminokyseliny chráněná terc-butoxykarbonylem, benzyloxykarbonylem, CX alkylesterovou skupinou nebo aryl-CX-alkylesterovou skupinou,
J je Ú-CÓn-CJ1)!!,» kde každé n a m je nezávisle 0 nebo 1, každý z
J1 a J2 jsou nezávisle zvoleny z následujících skupin: karbonylová skupina, Cr 6 alkylkarbonylová skupina, aiylkarbonylová skupina, karbonyloxyskupina, sulfonylová skupina, aminoskupina, CX alkylaminoskupina, C2-12 dialkylaminoskupina, amidoskupina, CX alkylamidoskupina, C2-i2 dialkylamidoskupina, CX alkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonylaminoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina, atom kyslíku, atom síry, CX alkoxyskupina, aryloxyskupina, aryl-CX-alkoxyskupina, Ci_6 alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, sulfonylamidoskupina, Ci_6 alkylsulfonylamidoskupina, arylsulfonylamidoskupina, skupina aminokyseliny nebo skupina aminokyseliny chráněná terc-butoxykarbonylem, benzyloxykarbonylem, CX alkylesterovou skupinou nebo aryl-CX-alkylesterovou skupinou, a
J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thioskupina, kyanoskupina, skupina sulfonové kyseliny, karboxylová skupina, CX alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, CX alkyloxykarbonylová skupma, skupina kyseliny fosfonové, Ci_6 alkylová skupina, skupina CX alkylesteru fosfonové kyseliny, skupina arylesteru fosfonové kyseliny, aminokarbonyloxyskupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina a kterékoliv dvě přilehlé skupiny J mohou být spojeny s vytvořením -X-(CH2)p-X-, kde X je nezávisle atom kyslíku nebo skupina NH a p je 1 nebo 2, přičemž „aryl“ znamená aromatický kruhový systém vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthracenylovou skupinu a fenanthrenylovou skupinu, „heteroaryl“ znamená aromatický kruhový systém vybraný ze skupiny, ve které je zahrnuta pyrrylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrimidylová skupina, thienylová skupina, thiofenylová skupina, isothiazolylová skupina, imidazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, thiofenylová skupina, benzothienylová skupina, isobenzofurylová skupina, pyrazolylová skupma, indolylová skupina, purinylová skupina, karbazolylová skupina, benzimidazolylová skupma, isoxazolylová skupina a akridinylová skupina a
-141 CZ 304911 B6 „heterocykloalkyl“ znamená monocyklickou nasycenou nebo částečně nenasycenou cyklickou skupinu, ve které je zahrnuta 2-pyrrolidinylová skupina, 3-pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina, 3-tetrahydrofuranylová skupina, 2-tetrahydrothienylová skupina a 3-tetrahydrothienylová skupina.
2. Multicyklická karbazolová nebo karbazollaktamová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IVa, ve kterém J3 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thioskupina, kyanoskupina, sulfoskupina, karboxylová skupina, Ci_e alkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, Ci_6 alkyloxykarbonylová skupina, skupina fosfonové kyseliny, Ci_6 alkylová skupina, skupina Ci_6 alkylesteru fosfonové kyseliny nebo skupina arylesteru fosfonové kyseliny, kde „aryl“ má stejný význam, jako je definován v nároku 1.
3. Multicyklická karbazolová nebo karbazollaktamová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IVa, ve kterém skupiny E a F spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří C5 cykloalkylovou skupinu.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje multicyklickou karbazolovou nebo karbazollaktamovou sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obecného vzorce IVa, a farmaceuticky přijatelný nosič.
5. Multicyklická karbazolová nebo karbazollaktamová sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obecného vzorce IVa, pro použití jako farmaceutický prostředek.
6. Použití multicyklické karbazolové nebo karbazollaktamové sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obecného vzorce IVa, pro výrobu léčiva pro
a) inhibici aktivity PARP, VEGFR2 nebo MLK3 jejich přivedením do styku s uvedenou sloučeninou,
b) léčení nebo prevenci neurodegenerativního onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba nebo Alzheimerova choroba,
c) léčení traumatických poškození centrální nervové soustavy nebo prevenci neuronové degenerace související s traumatickým poškozením centrální nervové soustavy,
d) léčení mozkové ischémie, srdeční ischémie, zánětu, endotoxického šoku nebo diabetů,
e) potlačování tvorby krevních cév u savce,
f) léčení buněčných proliferačních poruch, jako buněčné proliferační poruchy týkající se pevných nádorů, diabetické retinopatie, intraokulámích neovaskulámích syndromů, makulámí degenerace, revmatické arthritidy, psoriázy nebo endometriózy nebo
g) léčení rakoviny u savce.
CZ2002-3679A 2000-05-09 2001-05-09 Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití CZ304911B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20294700P 2000-05-09 2000-05-09
US09/850,858 US7122679B2 (en) 2000-05-09 2001-05-08 Multicyclic compounds and the use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023679A3 CZ20023679A3 (cs) 2003-10-15
CZ304911B6 true CZ304911B6 (cs) 2015-01-21

Family

ID=26898160

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-756A CZ305350B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-09 Multicyklická karbazolová a karbazollaktamová sloučenina, farmaceutický přípravek s jejím obsahem a její použití
CZ2002-3679A CZ304911B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-09 Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-756A CZ305350B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-09 Multicyklická karbazolová a karbazollaktamová sloučenina, farmaceutický přípravek s jejím obsahem a její použití

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7122679B2 (cs)
EP (3) EP2050750B1 (cs)
JP (1) JP5156150B2 (cs)
KR (1) KR100832602B1 (cs)
CN (2) CN100554268C (cs)
AT (3) ATE411997T1 (cs)
AU (1) AU6132701A (cs)
BG (1) BG66036B1 (cs)
BR (1) BR0110993A (cs)
CA (1) CA2409758A1 (cs)
CY (1) CY1108722T1 (cs)
CZ (2) CZ305350B6 (cs)
DE (3) DE60143140D1 (cs)
DK (1) DK1754707T3 (cs)
EA (1) EA007868B1 (cs)
ES (2) ES2315789T3 (cs)
HK (3) HK1051369A1 (cs)
HU (1) HU229448B1 (cs)
IL (1) IL152663A0 (cs)
MX (1) MXPA02010977A (cs)
NO (1) NO324256B1 (cs)
NZ (1) NZ522539A (cs)
PL (1) PL226805B1 (cs)
PT (1) PT1754707E (cs)
SK (1) SK287591B6 (cs)
UA (1) UA73773C2 (cs)
WO (1) WO2001085686A2 (cs)
ZA (1) ZA200209065B (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811992B1 (en) * 1998-05-14 2004-11-02 Ya Fang Liu Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
US6531464B1 (en) 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
US20060276497A1 (en) * 2000-05-09 2006-12-07 Cephalon, Inc. Novel multicyclic compounds and the use thereof
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
AU2002354499A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indole derivative
US7094798B1 (en) 2002-04-26 2006-08-22 Pfizer Inc Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1)
WO2003091255A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1)
US7196085B2 (en) 2002-04-30 2007-03-27 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7511065B2 (en) 2003-11-12 2009-03-31 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
JP5545690B2 (ja) 2003-12-01 2014-07-09 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド 癌治療のためのｄｎａ損傷修復阻害剤
CN1905864B (zh) * 2003-12-01 2011-04-06 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
PE20060285A1 (es) * 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
CA2564952A1 (en) 2004-05-03 2005-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
US7820668B2 (en) 2005-01-19 2010-10-26 Eisai Inc. Diazabenzo[de]anthracen-3-one compounds and methods for inhibiting PARP
SG164368A1 (en) * 2005-07-18 2010-09-29 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
KR20100132087A (ko) * 2005-09-02 2010-12-16 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
ATE536349T1 (de) * 2005-09-29 2011-12-15 Abbott Lab In der 2-stellung durch phenyl substituierte 1h- benzimidazol-4-carbonsäureamide sind wirksame parp-inhibitoren
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
CA2662337A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
WO2008030883A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
WO2008030887A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Methods for designing parp inhibitors and uses thereof
TWI404716B (zh) 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
PT2086525E (pt) * 2006-11-20 2010-12-09 Cephalon Inc Método de radiossensibilização de tumores utilizando um radiossensibilizador
EP2167075A4 (en) * 2007-06-08 2012-07-11 Univ Massachusetts MIXED LINEAGE KINASES AND METABOLISM DISORDER
MX2010002749A (es) 2007-09-14 2010-06-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona.
CN102083314B (zh) 2007-10-03 2014-04-30 卫材股份有限公司 Parp抑制剂化合物、组合物以及使用方法
US20090149417A1 (en) * 2007-10-19 2009-06-11 Valeria Ossovskaya Methods and compositions for the treatment of cancer using benzopyrone-type PARP inhibitors
US20090123419A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-14 Bipar Sciences Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
SG185952A1 (en) * 2007-11-12 2012-12-28 Bipar Sciences Inc Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents
RU2010128107A (ru) * 2007-12-07 2012-01-20 Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
CN101999002A (zh) * 2008-02-04 2011-03-30 彼帕科学公司 诊断和治疗parp-介导的疾病的方法
JP2010006717A (ja) * 2008-06-24 2010-01-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール化合物
MY160340A (en) 2008-10-07 2017-02-28 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical formulation 514
WO2010082813A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Academisch Medisch Centrum Bij De Universiteit Van Amsterdam Method of treating cancer
ES2572652T3 (es) 2009-08-26 2016-06-01 Cephalon, Inc. Nuevas formas de un compuesto multicíclico
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
WO2011077502A1 (ja) * 2009-12-21 2011-06-30 杏林製薬株式会社 ジヒドロチエノ［２，３－ｅ］インダゾール化合物
US8999985B2 (en) 2010-12-02 2015-04-07 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. Substituted phthalazin-1(2H)-ones, preparation processes and medical uses thereof
US9771325B2 (en) 2014-02-14 2017-09-26 Council Of Scientific & Industrial Research Tricyclic compounds and preparation thereof
WO2015121876A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Council Of Scientific & Industrial Research Novel tricyclic compounds and preparation thereof
AU2015353549A1 (en) 2014-11-26 2017-06-01 Cephalon, Inc. Crystalline forms of PARP inhibitors
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
EP3325623B3 (en) 2015-07-23 2021-01-20 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
SG11201903842YA (en) 2016-11-02 2019-05-30 Immunogen Inc Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018197461A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
EP3765613A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
GB201913030D0 (en) 2019-09-10 2019-10-23 Francis Crick Institute Ltd Treatment of hr deficient cancer
CN110862396B (zh) * 2019-11-29 2021-06-04 浙江工业大学 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法
EP4079726A4 (en) 2019-12-16 2024-01-24 Korea Res Inst Chemical Tech NEW PYRIMIDINE DERIVATIVE AND CORRESPONDING USE
US20230348399A1 (en) 2019-12-16 2023-11-02 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel pyrimidine derivative and use thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113636970B (zh) * 2021-09-13 2023-05-23 河北康泰药业有限公司 一种异吲哚酮的化合物、制备方法及其应用
KR20230155351A (ko) 2022-05-03 2023-11-10 한국화학연구원 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166204A (en) * 1989-11-01 1992-11-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Isoindole derivatives and salts thereof and antitumor agent comprising the same
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5721267A (en) * 1994-08-04 1998-02-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic pyrrolocarbazole derivatives
WO2000013015A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-09 Cephalon, Inc. Modulating multiple lineage kinase proteins

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
DE3833008A1 (de) * 1988-09-29 1990-04-05 Goedecke Ag Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP3025536B2 (ja) 1990-12-27 2000-03-27 富山化学工業株式会社 新規なカルバゾール誘導体およびその塩
JPH06507392A (ja) 1991-02-26 1994-08-25 エイアールシー　１，インコーポレイテッド 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法
US5298506A (en) * 1992-05-08 1994-03-29 Brigham And Women's Hospital Use of guanylate cyclase inhibitors in the treatment of shock
DE4217964A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung
GB9319297D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US5587384A (en) * 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity
AU1911095A (en) * 1994-02-18 1995-09-04 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
DE69629341T2 (de) 1995-03-09 2004-06-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyrrolocarbazolderivate
DK0971717T3 (da) * 1996-08-22 2002-03-25 Bristol Myers Squibb Co Cytotoksiske aminosukker- og relaterede sukkerderivater af indolopyrrolocarbazoler
WO1998009967A1 (fr) 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
AU8784698A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Johns Hopkins University, The Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
AU9298198A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
AU748887B2 (en) 1998-02-12 2002-06-13 Myriad Genetics, Inc. Beta-sheet mimetics and methods relating to the use thereof
AU758241B2 (en) 1998-03-13 2003-03-20 University Of British Columbia, The Granulatimide derivatives for use in cancer treatment
WO1999059975A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
EP1077944A1 (en) 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
US6063803A (en) * 1998-06-16 2000-05-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents
US6841567B1 (en) * 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166204A (en) * 1989-11-01 1992-11-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Isoindole derivatives and salts thereof and antitumor agent comprising the same
US5721267A (en) * 1994-08-04 1998-02-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic pyrrolocarbazole derivatives
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
WO2000013015A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-09 Cephalon, Inc. Modulating multiple lineage kinase proteins

Also Published As

Publication number Publication date
EP2050750A2 (en) 2009-04-22
CZ20023679A3 (cs) 2003-10-15
JP5156150B2 (ja) 2013-03-06
UA73773C2 (uk) 2005-09-15
CN101560213B (zh) 2011-01-19
CN1440409A (zh) 2003-09-03
WO2001085686A2 (en) 2001-11-15
PL226805B1 (pl) 2017-09-29
ATE411997T1 (de) 2008-11-15
ATE315039T1 (de) 2006-02-15
EP1294725B1 (en) 2006-01-04
NO20025376L (no) 2003-01-08
EP2050750A3 (en) 2009-07-08
CN100554268C (zh) 2009-10-28
CZ305350B6 (cs) 2015-08-12
HK1129381A1 (en) 2009-11-27
SK287591B6 (sk) 2011-03-04
DE60116485T2 (de) 2006-11-09
DE60136305D1 (de) 2008-12-04
ATE482215T1 (de) 2010-10-15
KR100832602B1 (ko) 2008-05-27
MXPA02010977A (es) 2003-07-14
NZ522539A (en) 2004-05-28
PL363167A1 (en) 2004-11-15
ES2315789T3 (es) 2009-04-01
CA2409758A1 (en) 2001-11-15
DE60116485D1 (de) 2006-03-30
SK15802002A3 (sk) 2003-05-02
BR0110993A (pt) 2003-06-24
BG66036B1 (bg) 2010-11-30
EP1294725A2 (en) 2003-03-26
CN101560213A (zh) 2009-10-21
NO20025376D0 (no) 2002-11-08
US20020028815A1 (en) 2002-03-07
EA200201183A1 (ru) 2003-06-26
PT1754707E (pt) 2008-12-12
DK1754707T3 (da) 2008-12-15
HUP0302385A2 (hu) 2003-12-29
JP2004501097A (ja) 2004-01-15
EP1754707A3 (en) 2007-02-28
KR20030007603A (ko) 2003-01-23
IL152663A0 (en) 2003-06-24
ES2256238T3 (es) 2006-07-16
HU229448B1 (en) 2013-12-30
EA007868B1 (ru) 2007-02-27
BG107355A (bg) 2003-07-31
ZA200209065B (en) 2004-02-09
HK1097841A1 (en) 2007-07-06
HK1051369A1 (en) 2003-08-01
HUP0302385A3 (en) 2007-03-28
EP2050750B1 (en) 2010-09-22
EP1754707B1 (en) 2008-10-22
US7122679B2 (en) 2006-10-17
NO324256B1 (no) 2007-09-17
EP1754707A2 (en) 2007-02-21
DE60143140D1 (de) 2010-11-04
CY1108722T1 (el) 2014-04-09
AU6132701A (en) 2001-11-20
WO2001085686A3 (en) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304911B6 (cs) Nové multicyklické sloučeniny a jejich použití
US8716493B2 (en) Multicyclic compounds and the use thereof
NZ573693A (en) 3,5-Dihydro-pyridazino[4,5-b]indol-4-one and 2,5-dihydro-pyridazino[4,5-b]indol-1-one derivatives
AU2001261327B2 (en) Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes
ES2351268T3 (es) Compuestos multicíclicos y su uso como inhibidores de enzimas parp, vegfr2 y mlk3.
AU2001261327A1 (en) Multicyclic compounds and the use as inhibitors of PARP, VEGFR2 and MLK3 enzymes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190509