CN1391575A - 作为凝血因子xa抑制剂的含氮杂双环 - Google Patents

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Abstract

本申请描述含氮杂双环和它们的衍生物或它们的药学上可接受的盐形式，它们用作凝血因子Xa的抑制剂。

Description

作为凝血因子XA抑制剂的含氮杂双环
发明领域
本发明一般涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子Xa的抑制剂的含氮杂双环、含有同样物质的药用组合物和使用同样物质作为抗凝血剂用于治疗和预防血栓栓塞疾病的方法。
发明背景
WO 94/20460描述了下式的血管紧张素II化合物，其中X可以为多种取代基且Het可以为含氮杂双环。然而，WO 94/20460未提示抑制凝血因子Xa或举例说明像本发明化合物那样的化合物。
Figure A9981477100511
WO 96/12720描述下式的磷酸二酯酶IV型和TNF生成抑制剂的化合物，其中X可以为氧且R2和R3可以为包括杂环、杂环烷基和苯基在内的取代基。然而，本权利要求的化合物并不相应于WO96/12720的化合物。另外，WO 96/12720未提示抑制凝血因子Xa。
WO 98/52948描述神经酰胺介导的信号传导的抑制剂。所描述的抑制剂类型之一为下式的化合物，其中Y1可以为N-R6，R6可以为未取代的芳基-烷基或未取代的杂环烷基且R1可以为取代的芳基。WO98/52948未提及抑制凝血因子Xa或显示像本发明化合物那样的化合物。
U.S.专利3,365,459和3,340,269号阐明下式的抗炎抑制剂，其中A为2-3个碳原子，X可以为O，且R1和R3可以为取代的或未取代的芳族基团。然而，这些专利当中没有一篇举例说明本发明的化合物。
Figure A9981477100522
主要作用是经凝血酶原的有限蛋白酶解来生成凝血酶的活化的凝血因子Xa在血液凝固的最终一般途径中将内部和外部活化机制联系起来起着重要作用。通过形成凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa、凝血因子V、Ca2+和磷脂)，可扩增凝血酶即最终的丝氨酸蛋白酶在从其前体生成纤维蛋白凝块的途径中的生成。因为经计算一个凝血因子Xa分子能生成138个凝血酶分子(Elodi，S.，Varadi，K.：凝血因子IXa-凝血因子VIII复合物催化作用的优化条件：复合物在扩增血液凝固中可能的作用。Thromb.Res.1979，15，617-629)，抑制凝血因子Xa可比在阻断血液凝固系统中使凝血酶失活更为有效。
因此，人们需要有效的和特异性凝血因子Xa抑制剂作为有潜在价值的治疗药物用于治疗血栓栓塞疾病。因此要求发现新的凝血因子Xa抑制剂。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供用作凝血因子Xa抑制剂的新的含氮杂双环或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的另一个目的是提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗血栓栓塞疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的另一个目的是提供用于治疗用途的新的双环化合物。
本发明的另一个目的是提供新的双环化合物在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。
通过发明者的本权利要求的双环化合物或其药学上可接受的盐或前药是有效的凝血因子Xa抑制剂的发现，已经达到这些和其它的目的，这在以下详细的描述中变得显而易见。
优选实施方案的详细描述[1]因此，在第一个实施方案中，本发明提供选自以下组中的新化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A9981477100541
Figure A9981477100561
Figure A9981477100581
其中上式化合物由0-2个R3取代；G为式I或II的基团：
环D选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-和含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系统，条件是存在0-1个O和S原子；当存在时，环D由0-2个R取代；E选自由0-1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1- 3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者，环D不存在；当环D不存在时，环E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且环E由R”和R’取代；R”选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a和OCF3；R’选自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；或者，R”和R’结合形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Z为N或CR1a；Z1为S、O或NR3；Z2选自H、C1-4烷基、苯基、苄基、C(O)R3和S(O)pR3c；R1a选自H、-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)R3、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4a取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在每种情况下，R2选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2a选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2b选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2c选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的并含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；在每种情况下，R3选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3a选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3b选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3c选自C1-4烷基和苯基；A选自：
由0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；B选自：
X-Y、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a，
由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1”)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：
CH2NR2R2a；
CH2CH2NR2R2a；
由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；在每种情况下，R4选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、C(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)PR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；或者，一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4a选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、(CH2)rN＝CHOR3、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝RN2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)PR5和(CF2)rCF3；或者，一个R4a为由0-1个R5取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4b选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、C(＝NR3)NR3R3a、NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)PCF3、S(O)P-C1-4烷基、S(O)P-苯基和(CF2)rCF3；在每种情况下，R5选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在每种情况下，R6选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在每种情况下，R7选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在每种情况下，R8选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者，R7和R8结合形成含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的环；在每种情况下，R9选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在每种情况下，n选自0、1、2和3；在每种情况下，m选自0、1和2；在每种情况下，p选自0、1和2；在每种情况下，r选自0、1、2和3；在每种情况下，s选自0、1和2；和在每种情况下，t选自0、1、2和3。[2]在一个优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中该化合物选自：
Figure A9981477100651
Figure A9981477100661
其中上式化合物由0-2个R3取代；G选自：
Figure A9981477100671
A选自由0-2个R4取代的以下碳环和杂环系统之一；
苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、二噁唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；B选自H、Y和X-Y；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2、-NR2、-RN2CR2R2a-、-CR2R2aNR2、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y为CH2NR2R2a或CH2CH2NR2R2a；或者，Y选自由0-2个R4a取代的以下碳环和杂环系统之一；
环丙基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；或者，Y选自以下的双环杂芳基环系统：
Figure A9981477100701
K选自O、S、NH和N；和s为0。[3]在一个更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中该化合物选自：
Figure A9981477100721
Figure A9981477100731
其中上式化合物由0-2个R3取代；G选自：[4]在一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：G选自：
Figure A9981477100751
[5]在一个更加优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，且由0-2个R4取代；和B选自X-Y、苯基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3-三唑基和咪唑基，且由0-1个R4a取代；在每种情况下，R2选自H、CH3、CH2CH3、环丙基甲基、环丁基和环戊基；在每种情况下，R2a为H或CH3；或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的吡咯烷；在每种情况下，R4选自OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、(CH2)rOR2、(CH2)rNR2R2a、S(O)PR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在每种情况下，R4b选自H、CH3和OH；在每种情况下，R5选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X为CH2或C(O)；Y选自吡咯烷基和吗啉基；和在每种情况下，r选自0、1和2。[6]在另一个优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：A选自：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B选自：2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲基氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺酰基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基、2-(N-吡咯烷基甲基)苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基、2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基、2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基、2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基和2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基。[7]在甚至更加优选的实施方案中，本发明提供选自以下的新化合物：1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-5，7-二酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮-3-羧酸；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基甲基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2-氟-4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基亚氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-5-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(1-甲基咪唑-2’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(N-甲酰基氨基甲基)-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-二-甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-异丙基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1’-基)-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-(咪唑-1’-基)-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(3-(S)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-异丙基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-肟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-[(咪唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-[(四唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-[(四唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(4，5-二氢咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-(环丙基甲基)氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(N-甲基-N-异丙基)氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-（R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(S)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(吗啉基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-二甲基氨基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-苯并咪唑-1’-基-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-二甲基氨基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-(R)-3-羟基吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-(R)-3-羟基吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N，N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[(4-氨基甲基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-N-((3-(S)-羟基)吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[(3-氟-2’-N-(3(S)-羟基)吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[(3-氟-2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-[1-氨基异喹啉-7’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)-2-氟苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；和1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-嘧啶-7-酮；或其药学上可接受的盐形式。[8]因此，在另一个实施方案中，本发明提供选自以下组中的新化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，
Figure A9981477100871
Figure A9981477100881
Figure A9981477100891
其中上式化合物由0-2个R3取代；G为式I或II的基团：环D选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-和含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系统，条件是存在0-1个O和S原子；当存在时，环D由0-2个R取代；E选自由0-1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1- 3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者，环D不存在；当环D不存在时，环E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且环E由R”和R’取代；R”选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a和OCF3；R’选自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；或者，R”和R’结合形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Z为N或CR1a；Z1为S、O或NR3；Z2选自H、C1-4烷基、苯基、苄基、C(O)R3和S(O)pR3c；R1a选自H、-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)R1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)R3、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R1a、NR2SO2R2b、由0-2个R4a取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在每种情况下，R2选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2a选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2b选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2c选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的并含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；在每种情况下，R3选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3a选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3b选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3c选自C1-4烷基和苯基；A选自：
由0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；B选自：
X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a，
由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1”)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：
CH2NR2R2a；
CH2CH2NR2R2a；
由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；在每种情况下，R4选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、C(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)PR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；或者，一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4a选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、(CH2)rN＝CHOR3、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)PR5和(CF2)rCF3；或者，一个R4a为由0-1个R5取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4b选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、C(＝NR3)NR3R3a、NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)PCF3、S(O)P-C1-4烷基、S(O)P-苯基和(CF2)rCF3；在每种情况下，R5选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在每种情况下，R6选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在每种情况下，R7选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在每种情况下，R8选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者，R7和R8结合形成含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的环；在每种情况下，R9选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在每种情况下，n选自0、1、2和3；在每种情况下，m选自0、1和2；在每种情况下，p选自0、1和2；在每种情况下，r选自0、1、2和3；在每种情况下，s选自0、1和2；和在每种情况下，t选自0、1、2和3。[9]在一个优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中该化合物选自： 其中上式化合物由0-2个R3取代；G选自： A选自由0-2个R4取代的以下碳环和杂环系统之一；
苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；B选自H、Y、X-Y；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y为CH2NR2R2a或CH2CH2NR2R2a；或者，Y选自由0-2个R4a取代的以下碳环和杂环系统之一；
环丙基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；或者，Y选自以下的双环杂芳基环系统：
Figure A9981477101011
K选自O、S、NH和N；和s为0。[10]在另一个实施方案中，本发明提供新的药用组合物，该组合物包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。[11]在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防血栓栓塞疾病的方法，该方法包括：给予需要此治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。[12]在另一个实施方案中，本发明提供如以上那样描述的用于治疗用途的新的双环化合物。[13]在另一个实施方案中，本发明提供如以上那样描述的新的双环化合物在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。定义
在此描述的化合物可具有不对称中心。可以光学活性形式或外消旋形式分离含有不对称取代原子的本发明化合物。如何制备光学活性形式在本领域是熟知的，例如通过拆分外消旋形式或从光学活性原料合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也存在于在此描述的化合物中，并且所有这样的稳定的异构体包含在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体且可作为异构体的混合物或作为分开的异构体形式分离。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，包括结构的所有手性、非对映体、外消旋形式和所有的几何异构体形式。认为用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法属于本发明的一部分。
如在此使用的术语“取代的”意指用选择的指定基团替代指定的原子上任何一个或多个氢，条件是所指定原子的正常价数未被超过，并且取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝0)时，那么在所述原子上的2个氢被取代。酮基取代基不存在于芳族部分上。
本发明打算包括本发明化合物中存在的原子所有的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。作为一般实例但未加限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
当任何变量(例如R6)在化合物的任何构分或式中出现一次以上时，在每种情况下其定义独立于在其它的情况下它的定义。因此，例如，如果基团显示由0-2个R6取代，那么所述基团可任选由多至两个R6基团取代并且在每种情况下R6独立选自R6的定义。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，这种组合也是允许的。
当显示取代基的键与键连接环上的两个原子的键相交时，那么这样的取代基可键合于环上的任何原子。当取代基被列出而未指明该取代基键合于所给出式的化合物的其余部分所通过的原子时，那么该取代基可通过其上的任何原子键合。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，该组合也是允许的。
如在此使用的那样，“烷基”打算包括具有具体数目碳原子的支链和直链的饱和的脂族烃基。C1-10烷基打算包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。烷基的实例包括(但不局限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“卤代烷基”打算包括用1个或多个卤素取代的具有具体数目碳原子的支链和直链的饱和的脂族烃基(例如-CvFw，其中v＝1至3且w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括(但不局限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”表示用指明数目的碳原子通过氧桥连接的如上那样定义的烷基。C1-10烷氧基打算包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷氧基。烷氧基的实例包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“环烷基”打算包括饱和的环基团，例如环丙基、环丁基或环戊基。C3-7环烷基打算包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”打算包括直链或支链构型且可沿着链在任何稳定的点上存在一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，例如乙烯基和丙烯基。C2-10链烯基打算包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10链烯基。“链炔基”打算包括直链或支链构型且可沿着链在任何稳定的点上存在一个或多个碳-碳叁键的烃链，例如乙炔基和丙炔基。C2-10炔基打算包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10链炔基。
在此所使用的“卤代”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘；并且“相反离子”用于表示小的、荷负电的基团例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根或硫酸根。
如在此使用的那样，“碳环”或“碳环残基”打算意指任何稳定的3、4、5、6或7-元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13-元双环或三环，它们中的任何一种可为饱和的、部分饱和的或芳族的。这样的碳环的实例包括(但不局限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基和四氢萘基。
如在此使用的那样，术语“杂环”或“杂环系统”打算意指稳定的5、6或7-元单环或双环或者7、8、9或10-元双环杂环，它们为饱和的、部分饱和的或不饱和(芳族)的，且其可由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成并包括其中以上定义的任何杂环稠合于苯环的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化。杂环可在其导致稳定的结构的任何杂原子或碳原子上与它的侧基连接。如果生成的化合物是稳定的，在此描述的杂环可在碳或氮原子上被取代。在杂环上的氮可任选季铵化。当杂环上的S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子不彼此相邻为优选。杂环中S和O原子的总数不大于1为优选。如在此使用的那样，术语“芳族杂环系统”或“杂芳基”打算意指稳定的5、6或7-元单环或双环或者7、8、9或10-元双环杂环芳环，它们由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成。值得注意的是芳族杂环中S和O原子的总数不大于1。
杂环的实例包括(但不局限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、二氮萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、3，4-亚甲二氧苄基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。也包括含有例如以上杂环的稠环和螺环化合物。
在此使用的词组“药学上可接受的”指的是那些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们于正确的医学判断范围内，适宜于与人和动物组织相接触而没有过度的毒性、刺激性、变应反应或其它的问题或并发症，与合理的益处/风险比相当。
如在此使用的那样，“药学上可接受的盐”指的是所公开化合物的衍生物，其中通过制备它们的酸或碱的盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括(但不局限于)碱性残基例如胺的无机酸或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱或有机碱盐等。药学上可接受的盐包括例如从非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规非毒性盐包括那些衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和自以下有机酸制备的盐，包括：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
通过常规化学方法，能够从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。一般在水或有机溶剂中或在两者的混合物中，通过使这些化合物的游离的酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸反应，能够制备这样的盐；非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈一般为优选。在Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985，第1418页中，可发现适宜的盐的条目，其公开的内容通过引用结合到本文中。
因为已知前药增强药物的多种所需要的性质(例如溶解度、生物利用度、制备等)，本发明化合物可以前药形式传递。因此，本发明打算包括本权利要求的化合物的前药、传递相同化合物的方法和含有相同化合物的组合物。“前药”打算包括任何共价键合的载体，当这样的前药给予哺乳动物时，该载体在体内释放本发明的活性母体药物。通过常规操作或在体内修饰物裂解为母体化合物的这样的方式，修饰存在于化合物中的官能团来制备本发明前药。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合于任何基团的本发明化合物，当本发明前药给予哺乳动物时，其分别裂解形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括(但不局限于)本发明化合物上醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。优选前药为脒前药，其中D为C(＝NR7)NH2或其互变异构体C(＝NH)NHR7且R7选自OH、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷氧基羰基和C6-10芳基羰氧基C1-4烷氧基羰基。更优选前药为其中R7为OH、甲氧基、乙氧基、苄氧基羰基、甲氧基羰基和甲基羰氧基甲氧基羰基。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指表明其足够稳健以便经历从反应混合物中分离至有用程度的纯度，并配制成有效治疗药物的化合物。
“取代的”打算指用选自指定的基团在使用“取代的”来表达的所指定的原子上取代一个或多个氢，条件是不超过所指定原子的正常价数，并且所述取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，那么原子上的2个氢被取代。
“治疗有效量”打算包括一定量的本发明化合物或一定量的有效抑制凝血因子Xa的权利要求的化合物的组合。化合物的组合优选为协同组合。例如，如Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55中描述的那样，当组合给药时化合物的作用(在抑制凝血因子Xa的情况下)大于作为单一药物单独给药时化合物的加合作用，即产生协同作用。一般在低于化合物的最佳浓度下，协同作用得到最清晰的证明。与各自的成分相比较，协同作用具有组合产生的更低的细胞毒性、增加的抗病毒作用或其它一些有利的作用。合成
以有机合成领域的技术人员已知的多种方式，能够制备本发明的化合物。使用以下描述的方法，并结合合成有机化学领域已知的合成方法、或通过如对本领域技术人员能够理解的改变，能够合成本发明化合物。优选的方法包括(但不局限于)以下描述的那些方法。在对所使用的试剂和原料适宜的且对所实施的转化是适宜的溶剂中，进行这些反应。有机合成领域的技术人员将理解存在于分子上的官能度应与所打算的转化相一致。有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种优于另一种的特定方案以得到要求的本发明化合物。人们也将认识到在计划本领域任何合成途径中另一个主要的考虑是正确选择用于保护存在于本发明描述的化合物中的反应活性官能团的保护基团。对熟练的实践者而言，阐述多种替代方法的权威解释是Greene和Wuts的论著(“有机合成中的保护基团”，Wiley和Sons，1991)，在此引用的所有文献通过引用以它们的整体结合到本文中。
通过式I表示的本发明化合物包含连接于变化组成的[5，6]-或[5，7]-杂双环母核结构上的基团“D-E-G-(CH2)S-”和基团“-A-B”。五元环可以为吡唑、三唑、异噁唑或异噻唑且该环能够稠合于多种六-或七-元环，包括(但不局限于)：哌啶酮、吡啶酮、嘧啶酮、嘧啶二酮、吡喃酮、二氮杂酮、二氮杂二酮。以下讨论和流程将描述用于合成杂双环母核和连接于基团“G-(CH2)S-”和基团“-A-B”的方法。
4-氨基吡唑-5-羧酸酯V是用于制备许多式I吡唑稠合的化合物的有用的中间体，其中“G-(CH2)S-”残基连接于吡唑的氮原子(流程I)。能够以多种方法从肼I制备该中间体。肼I是易于得到的起始原料。在酸性介质中，经用NaNO2使相应的苯胺重氮化随后用适宜的还原剂还原生成的重氮离子，其中SnCl2为优选的还原剂，从相应的苯胺可便利地制备芳族肼(G为芳基，s＝0)。通过多种方法，易于制备经I表示的非芳族肼，例如用肼或用保护的肼置换适宜的卤素化合物随后脱除保护。肼I与适宜的半缩醛或醛缩合随后用NBS或NCS卤化，得到卤代腙(hydrazidoyl halides)II。或者，能够用酰氯使肼I酰化并经四卤化碳/三苯基膦转化为卤代腙II。卤代腙II为用于吡唑合成的通用中间体(Shawali，A.S.等，J.Het.Chem.1980，17，833)。用氰离子置换卤离子，得到氰化物III。通过苯胺IV的重氮化随后经直接与含有氰基的活性亚甲基化合物反应，其中R1a能包括多种基团例如酯、酮、氰基、三氟甲基、砜、芳基等，也能够更直接制备该类型的氰基化合物(其中G为芳基且s＝0)(Butler，R.N.等.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1992，20，1481)。在适宜的碱例如碳酸盐或三烷基胺存在下，用溴代乙酸酯处理III，得到N-烷基化物随后经环闭合，得到4-氨基吡唑-5-羧酸酯V。或者，通过置换卤离子随后将氮环闭合到羰基上，在碱例如醇盐存在下，用硝基丙酮酸酯处理II，得到4-硝基吡唑。通过多种还原剂能够实现硝基的还原，优选还原剂为SnCl2，得到4-氨基吡唑-5-羧酸酯V。卤代腙II也能与酮酯反应，其中R’表示掩蔽的酯，优选为2-呋喃基残基，得到吡唑-4-羧酸酯VI。将酯水解，经酰氯或酸酐把它转化为酰基叠氮化物，经Curtius重排加热生成异氰酸酯，且最后用水处理，得到4-氨基吡唑VII。或者，在Curtius重排中通过使用醇替代水，将氨基掩蔽成适宜的氨基甲酸酯。当R’＝2-呋喃基时，在多种条件下例如含有催化剂三氯化钌的高碘酸钠或KMnO4，所述呋喃能氧化裂解，得到羧酸，将其酯化，得到4-氨基吡唑-5-羧酸酯V。
得到4-氨基吡唑V的另一条途径包括使肼I与适宜的二酮或单保护的二酮缩合，形成其中5-取代基为羧酸酯的3，5-二取代吡唑。伴随适当选择G基团，用硝化剂例如硝酸或硝酸铵/三氟乙酸酐能够在4-位选择性硝化该吡唑。
在多种条件下，例如用氯化锡(II)或催化氢化，还原硝基得到4-氨基吡唑V。使用含有2-呋喃基的二酮作为潜在的羧酸酯也能够实施该途径，首先得到其中5-取代基为2-呋喃基的3，5-二取代吡唑。将呋喃基氧化裂解为羧酸酯，使吡唑4-位硝化，酯化且还原硝基，然后得到4-氨基吡唑V。本领域技术人员将认识到对V选择的合成途径将依另外的存在于所关注的分子中的官能度而定，且所述途径可需要另外的保护/脱除保护顺序以及合成步骤顺序上的改进。流程1
在流程II中，显示4-氨基吡唑-5-羧酸酯V如何能够用于制备多种由式I描述的结构的化合物，其中A-B残基连接于双环母核的氮原子。能够将4-氨基保护为适宜的氨基甲酸酯(参见Greene和Wuts，“有机合成中的保护基团”，Wiley和Sons，1991)或叠氮基(NaNO2，酸，NaN3)。如本领域技术人员认识到的那样，在一些情况中保护氨基官能度可为不必要的。酯残基的脱除掩蔽包括碱性水解(R＝Me，Et)、氢解(R＝Bn)或三氟乙酸(R＝t-Bu)。通过本领域技术人员已知的多种方法，包括二环己基碳二亚胺和N，N-二甲基氨基吡啶、混合酸酐法、BOP试剂和许多其它的方法，能够实现生成的酸与适宜的胺H2N-A-B偶合。或者，通过使酯(R＝Me，Et)与从胺H2N-A-B和三甲基铝制备的铝试剂反应，能够直接从酯形成酰胺键。如果需要，氨基脱除保护，得到化合物VIII。用羰基二咪唑或其它的光气等价物例如三光气处理该氨基酰胺，得到吡唑并嘧啶二酮IX。或者，通过在碱例如氢化钠存在下与适宜的异氰酸酯OCN-A-B一起加热，能够一步将氨基羧酸酯V转化为吡唑并嘧啶二酮IX。在碱例如三乙胺存在下，用取代的溴代乙酰氯或溴代乙酰溴处理VIII，得到吡唑并二氮杂二酮X。在甲酸存在下，使VIII回流，得到吡唑并嘧啶二酮XI(R3＝H)。通过在原乙酸三乙酯(R3＝Me)或其它的原酸酯存在下，将VIII回流，能够得到取代的衍生物XI。用催化氢化、在酸性介质中的硼氢化钠或其它的还原剂还原XI，能够得到XII类型的化合物。或者，在碱例如碳酸盐或氢化钠存在下，能够用溴代乙酸酯处理V，得到XIII。选择性水解XIII的任意一个酯随后用H2N-A-B标准偶合且接着加热，得到化合物XIV，其为X的区域异构体。通过经重氮离子把V的氨基转化为羟基，制备XIV的氧类似物。通过广泛的方法的任何一种，与胺H2N-A-B偶合，得到XV。在碱例如氢化钠存在下，用溴代乙酸酯将XV进行O-烷基化，得到XVI即XVI的氧类似物。在化合物IX、X、XII和XIV情况中，氮原子能够进一步官能化，得到另外的类似物，例如通过在碱存在下用碘甲烷处理，得到N-甲基衍生物。流程II
如在流程III中显示的那样，4-氨基吡唑-5-羧酸酯能够用于制备吡唑并吡喃酮和吡唑并吡啶酮衍生物，其中A-B残基连接于双环母核的碳原子。如先前描述的那样对V进行N-保护，随后能把酯残基直接转化为酰氯。在N-去保护后，用衍生于Br-CH2-A-B(A＝芳基)的铜酸锌试剂处理该酰氯，得到酮XVII。用二甲基甲酰胺缩二甲醇或用原酸酯加热XVII，能够得到吡唑并吡啶酮化合物XVIII。经重氮离子，将XVII的4-氨基残基转化为羟基，得到XIX，其在相似的环合条件下得到吡唑并吡喃酮衍生物XX。或者，在碱例如三乙胺存在下，用适宜的烯胺处理如先前那样描述得到的酰氯XXI，其中N-PG可表示氨基甲酸酯保护的氮或表示将氨基转化为如先前那样描述的叠氮基，能够得到酮XXII。N-脱除保护随后加热将得到吡唑并吡啶酮XXIII(其中R3＝H的XVIII)。在碱例如碳酸盐或三乙胺存在下，通过用适宜的溴代酮处理也能够从氰基化合物III制备酮XVII。通过用重氮甲烷随后用HBr处理适宜的酰氯，易于得到需要的溴代酮。本领域技术人员将认识到依存在于所关注的化合物中的另外官能度而定，在流程III中描述的化合物的合成可需要另外保护/脱除保护步骤或实施这些步骤的顺序的改进。流程III
Figure A9981477101141
如在流程IV中显示的那样，能够制备另外的含氧双环系统。经重氮离子，能够把4-氨基-5-羧酸酯V转化为其4-羟基衍生物，得到XXIV。如在流程II中描述的那样，酯脱保护和与适宜的H2N-A-B形成酰胺键，得到酰胺XXV。或者，通过加入衍生于H2N-A-B和三甲基铝的铝试剂，从酯直接形成酰胺键。如果需要，通过任何数目的保护基团例如用叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)，能够容易地保护4-羟基取代基，并然后形成酰胺键后脱除保护。用羰基二咪唑或其它的光气等价物例如三光气处理羟基酰胺XXV，能够得到双环母核XXVI。在低聚甲醛存在下，于适宜的酸例如对-甲苯磺酸存在下加热XXV，得到XXVII(R3＝H)。或者，在适宜的碱例如碳酸盐存在下，能够用二溴代甲烷处理XXV，得到XXVII(R3＝H)。其它的醛和取代的二溴代甲烷能够得到其中R3不为氢的XXVII的取代衍生物。流程IV流程V
Figure A9981477101161
如在流程V中显示的那样，能够制备其中在碳原子上取代有A-B残基的另外的双环系统。将4-氨基吡唑-5-羧酸酯V N-保护，随后通过处理酯，得到酰氯或N-甲氧基-N-甲基酰胺。加入衍生于RO2CCH2-A-B的烯醇化物和碱如二异丙基氨化锂或六甲基二硅叠氮化锂，得到XXVIII。对该加成反应而言，所述N-甲氧基-N-甲基酰胺为优选的反应配对试剂，因为该官能度防止形成过度加成产物。或者，也能在酯上进行烯醇化物的加成反应。4-氨基取代基的N-脱除保护使之闭合于酯残基上并得到吡唑并哌啶二酮XXIX。处理XXVIII的酯残基能够得到XXX，其中X表示适宜的离去基团例如溴化物或甲磺酸酯残基。多种方法能用于使XXVIII转化为XXX，例如酮的保护、酯还原为伯醇，酮脱除保护并使用CBr4/PPh3把所述伯醇转化为溴化物或使用甲磺酰氯和碱例如三乙胺转化为甲磺酸酯。或者，将所述酯水解为酸，其能够用硼烷还原为伯醇并如刚才描述的那样转化为离去基团。N-脱除保护释放出4-氨基，其在加热或用碱处理下得到结构XXXI的化合物。也能从XXVIII得到相应的氧衍生物。N-脱除保护、在酸性介质中用NaNO2重氮化并用硫酸处理，产生4-羟基衍生物XXXII。保护醇的官能度，例如作为TBS醚，随后如以上描述的那样通过酯处理并随后醇脱除保护，产生XXXIII。用适宜的碱如碳酸盐处理XXXIII，导致环闭合，得到化合物XXXIV。或者，经Mitsunobu反应通过用偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦处理，其中X＝OH的化合物XXXIII能够闭合为XXXIV。
在流程VI中，显示如何制备另外的双环系统，其中A-B残基在碳原子上取代且所述环由R3基团取代。在标准条件下，酯XXVIII能够转化为N-甲氧基-N-甲基酰胺XXXV。加入适宜的格利雅试剂R3MgBr，产生酮，其进行N-脱除保护并在酸性条件下加热得到取代的吡啶酮XXXVI。例如用REDAL氢化物还原，将产生哌啶酮XXXVII。或者，二异丁基氢化铝还原N-甲氧基-N-甲基酰胺，得到醛，将其加入到适宜的格利雅试剂R3MgBr中，得到XXXVIII。把醇转化为离去基团，例如通过用甲磺酰氯和三烷基胺碱制备甲磺酸酯，随后经N-脱除保护导致环闭合为哌啶酮XXXVII。通过水解为相应的醛随后通过加入适宜的格利雅试剂R3MgBr，也能够从来自流程III的烯胺XXII制备醇XXXVIII。流程VI
在流程VII中描述制备含有七元环的双环系统，其中A-B残基连接于碳原子。N-保护氨基酮XVII，其中N-PG优选表示其中两个N-H基团被掩蔽的N-保护的氮，例如通过转化为叠氮基团，随后用碱例如二异丙基氨化锂形成酮烯醇化物，并与溴代乙酸酯反应，得到XXXIX。N-脱除保护随后加热生成的氨基酯，得到XL。或者通过直接的方法，在环闭合之前能够把酯直接转化为更具有反应活性的物质，例如混合酸酐或酰氯。用溴代乙酰溴和碱例如三乙胺处理XVII，得到酰胺XLI，通过用碱例如二异丙基氨化锂形成酮烯醇化物，能够使酰胺XLI环合。流程VII
Figure A9981477101191
如在流程VIII中显示的那样，能够制备另外的含有七元环的双环系统。在碱例如醇盐存在下，用氰基丙酮酸酯能够使如在流程I中显示的那样制备的卤代腙II环合，得到4-氰基吡唑XLII。如在先前流程中描述的那样，将酯脱除保护并与H2N-A-B偶合，得到氰基酰胺XLIII。能够通过多种方法例如经催化氢化或经在氯化钴存在下的硼氢化钠还原，实现腈的还原。如先前描述的那样，使用羰基二咪唑或其它的光气等价物，使生成的氨基酰胺环合，得到化合物XLIV。对其中A-B残基连接于碳的相应化合物，如先前描述的那样，能够将酯XLII转化为N-甲氧基-N-甲基酰胺。用衍生于RO2CH2A-B的烯醇化物处理该酰胺，得到酮XLV。将腈催化氢化得到胺，其在加热下进行环合，得到XLVI。从如在流程I中显示的那样制备的酯VI得到相应于XLIV的含氧类似物。作为掩蔽的羧酸，基团R’优选表示2-呋喃基残基。用氢化物还原剂例如二异丁基氢化铝还原VI的酯基团随后例如经TBS醚保护生成的伯醇。当R’为2-呋喃基时，经多种试剂包括臭氧、高锰酸钾和在三氯化钌存在下的高碘酸钠氧化，能够使所述羧酸失去掩蔽。如先前流程中描述的那样，与适宜的H2N-A-B偶合，得到酰胺XLVII。醇脱除保护，得到羟基酰胺，如先前描述的那样，使用羰基二咪唑能够使其环合，得到化合物XLVIII。流程VIII
Figure A9981477101201
如在流程IX中显示的那样，经[3+2]环加成策略，制备在吡唑4-位上含有碳原子的式I的双环化合物(对[3+2]环加成的综述，参见1，3-偶极环加成化学(Padwa编辑)，Wiley，纽约，1984)。流程IX
用从适宜的胺H2N-A-B和三甲基铝制备的铝试剂处理其易于从本领域技术人员已知的标准方法得到的不饱和内酯XLIX，得到开环酰胺L。在标准条件下，把伯醇转化为适宜的离去基团，例如溴代物或甲磺酸酯，并经受碱性条件，得到所需要的不饱和内酰胺LI。用三乙胺处理如在流程I中显示那样制备的其中X＝Cl或Br的卤代腙II，生成1，3-偶极中间体LII，其与烯烃LI一起经受[3+2]环加成，产生作为主要的区域异构体的双环吡唑烷LIII。用试剂例如氯醌或过氧化镍温和的氧化将产生吡唑并哌啶酮LIV。进一步例如用DDQ氧化，能够产生不饱和的衍生物LV。这些步骤能够被逆转以致于首先完成氧化得到LV随后能够例如经催化氢化还原，产生LIV。通过使适宜的胺H2N-A-B与环酐LVI缩合，能够制备酮衍生物，得到LVII。或者，LVI的饱和的衍生物能够与适宜的胺H2N-A-B缩合，随后氧化如通过用LDA/PhSeSePh处理且接着氧化硒代氧化物消除，得到不饱和的衍生物LVII。烯烃LVII经受相似的[3+2]环加成，得到吡唑烷中间体，其通过多种氧化剂易于氧化为吡唑并哌啶二酮衍生物LVIII。
化合物LIV的另外的制备方法也被描述。以胺H2N-A-B的标准烷基化/酰基化顺序得到酰胺酯LIX，其包含保护的酮官能度。能够使用多种反应条件用于这些转化，它们对那些本领域技术人员为已知的。酮脱除保护随后于碱性条件下经迪克曼缩合得到环二酮酰胺LX。通过在溶剂例如乙酸或乙醇中加热易于实现LX与适宜的肼缩合，得到先前描述的LIV。
经在流程X中概述的方法，能够制备其中吡唑4-取代基R1a为三氟甲基的吡唑并哌啶酮化合物LXVI(其中n＝1)。在多种条件下，例如经酰氯，能够实现酸LXI与胺H2N-A-B的偶合，得到酰胺LXII。经直接反应顺序包括酰胺氮上四氢呋喃环裂解和分子内环合，得到酮内酰胺LXIII。通过引入硫取代基且随后氧化为酮内酰胺LXIII，从内酰胺LXIV也能够制备该化合物。形成吗啉或相关烯胺随后与三氟乙酸酐反应，得到三氟乙酰化中间体LXV。或者，用PCl5或类似的试剂把内酰胺LXIV二氯代，与过量吗啉或相关的胺一起加热，并使这种方式衍生的烯胺与三氟乙酸酐反应，也得到三氟乙酰化中间体LXV。该化合物易于与适宜的肼缩合，得到吡唑并哌啶酮化合物LXVI。能够使用类似的化学方法，得到[5，7]-稠合的环系统(其中n＝2)。
如在流程X下部显示的那样，能够制备以上化合物的不饱和类似物。将如在流程IX和流程X上部中描述的那样制备的LXVII溴化，得到溴代类似物LXVIII。通过用多种碱的任何一种例如DBU处理消除HBr，将得到不饱和双环类似物LXIX。通过任何多种氮-、氧-和硫-为基础的亲核试剂置换溴化物LXVIII，能够制备另外的类以物。流程X
如在流程XI中显示的那样，能够制备在七元环上含有另外的杂原子的另外的[5，7]-稠合的双环系统。从市场上可得到的四氢-4H-吡喃-4-酮和四氢噻喃-4-酮能够制备其中X为O或S的化合物LXXI。从四氢-4H-吡喃-4-酮和四氢噻喃-4-酮形成的(三异丙基甲硅烷基)叠氮基醇(hydrin)的光诱导的施米特重排(Evans，P.A.和Modi，D.P.J.Org.Chem.1995，60，6662-6663)，得到四氢-1，4-氧杂-5(2H)-酮和四氢-1，4-硫杂-5(2H)-酮。通过4-哌啶酮单水合物盐酸盐或保护的4-哌啶酮的施米特重排(Groves，J.T.和Chambers，R.R.Jr.J.Am.Chem.Soc.1984，106，630-638)，能够制备其中X为NH或NR的化合物LXXI。内酰胺与I(Br)-A-B的乌尔曼偶合，得到含有A-B残基的内酰胺LXXII。用五氯化磷或相关的试剂进行二氯化，得到二氯代中间体，其能够与吗啉反应，得到烯胺LXXIII。LXXIII与DMAP和适宜的酰氯或酸酐反应，得到酰基烯胺中间体LXXIV，其在乙酸中与适宜的肼缩合，得到[5，7]-稠合的双环化合物LXXV。流程XI
Figure A9981477101241
如在流程XII中显示的那样，经[3+2]环加成策略，也可制备其在吡唑4-位含有碳原子且其中A-B残基连接于碳原子的式I双环化合物。通过本领域技术人员已知的标准合成方法，易于得到不饱和环酮LXXVI。如先前描述的那样，与从II生成的1，3-偶极进行[3+2]环加成，得到吡唑烷中间体，它能够易于氧化为吡唑并环己酮LXXVII。引入双键，例如用LDA和PhSeSePh处理随后经氧化硒代氧化物消除，得到不饱和衍生物LXXVIII。把残基例如保护的醇加于由LXXIX表示的不饱和酮中，在[3+2]环加成并接着氧化后，得到吡唑并环己酮LXXX。将醇脱除保护并经多种试剂氧化，得到吡唑并环己二酮LXXXI。流程XII
在流程XIII中描述另外的吡唑4-位上含有碳原子的式I双环化合物。在碱例如醇盐存在下，卤代腙II与二酮酯缩合，得到吡唑LXXXII。在易于得到的肼A-B-NHNH2存在下，加热该酮酯，得到吡唑并哒嗪酮LXXXIII。为制备其中R3为氢的吡唑并哒嗪酮，在醇盐碱存在下，卤代腙II能够与呋喃基酮酯环合，得到LXXXIV。处理标准官能团包括酯的还原和保护、呋喃基氧化和酯化，得到LXXXV，尽管以这个顺序是不必要的。为达到这些转化，本领域技术人员将能够确定适当顺序和适宜的试剂。醇脱除保护和氧化，例如通过二氧化锰，得到醛酯，在肼A-B-NHNH2存在下，加热下它易于产生LXXXVI。处理LXXXIV的适宜的官能团，其中许多种方法是可行的，也能得到酯酸LXXXVII。把羧酸活化，例如用草酰氯形成酰氯，随后在肼A-B-NHNH2存在下加热，得到吡唑并哒嗪二酮LXXXVIII。流程XIII
Figure A9981477101261
使用叠氮化物中间体，完成其中五元环为三唑的式I化合物的制备。用多种烯烃和炔烃，叠氮化物易于经历[3+2]环加成反应，且在流程XIV中显示应用该反应合成式I的三唑稠合的双环化合物。如对先前吡唑稠合的化合物描述的那样，4-氨基-1，2，3-三唑-5-羧酸酯XCII为用于制备多种三唑稠合的双环系统的特别有用的中间体。所需要的叠氮化物LXXXIX是易于得到的。在溶剂例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中，通过用叠氮化钠置换，从相应的溴化物易于制备脂族叠氮化物。当“G-(CH2)s-”表示芳基叠氮化物(G为芳基，s＝0)时，经用在酸性介质中的NaNO2重氮化，随后用叠氮化钠置换重氮离子，从相应的苯胺易于制备叠氮化物。叠氮化物LXXXIX与硝基烯烃XC(R’＝Me，2-呋喃基)的[3+2]环加成得到作为主要产物的三唑XCI，其中最初环合为三唑啉中间体随后经自动氧化，得到三唑产物(Cailleux，P.等；Bull.Soc.Chim.Belg.1996，105，45)。于回流的苯或在相似的温度下的相似溶剂中能够进行这些反应。直接把XCI转化为4-氨基-1，2，3-三唑-5-羧酸酯XCII。当R’为甲基，用氧化剂例如KnMO4氧化甲基，得到羧酸，它能够酯化为适宜的酯。通过任何多种还原剂，优选为SnCl2或催化氢化，还原硝基得到XCII。当R’为2-呋喃基，通过多种氧化剂，包括臭氧、KnMO4和高碘酸钠/三氯化钌，能够使所述羧酸脱除掩蔽，得到羧酸，能够将它酯化并如以上描述的那样还原，得到XCII。经如对吡唑系列描述的XCII的重氮离子以得到XCIV那样，能够得到4-羟基-1，2，3-三唑-5-羧酸酯。
在流程XIV中，也阐明叠氮化物LXXXIX与活性亚甲基化合物的反应。在碱例如醇盐存在下，用氰基-或硝基丙酮酸酯处理LXXXIX，得到三唑XCIII。在醇盐碱存在下，通过用呋喃基酮酯处理LXXXIX得到XCV，能够制备三唑-4-羧酸酯衍生物。这些反应与那些在流程I中对吡唑衍生物描述的反应相类似。通过适宜的叠氮化物LXXXIX与不饱和内酰胺LI或不饱和环酮LXXVI的[3+2]环加成，能够制备在三唑4-位具有碳原子的含有三唑的双环系统。在适宜的溶剂例如苯或甲苯中加热，实施这些环加成。使用氯醌、过氧化镍或其它的温和的氧化剂，生成的三唑啉中间体易于氧化为稠合的三唑，分别得到XCVI和XCVII。按照在流程II-XI中描述的相应吡唑衍生物的方法，能够将三唑中间体XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI和XCVII转化为在式I中描述的最终含有三唑的双环化合物。在XCI和XCIII中存在的硝基能够相应于在流程II-VIII中描述的“N-PG”残基，或者，在适宜的时间内能够将硝基还原并进一步保护为适宜的氨基甲酸酯衍生物或叠氮基。流程XIV
如在流程XV中显示的那样，实现其中五元环为异唑的式I化合物的制备。羟基亚胺酰氯(hydroximinoyl chloride)XCIX为用于制备异噁唑稠合的化合物的有用的中间体。通过与羟胺形成肟随后用N-氯代琥珀酰亚胺氯化，从适宜的醛XCVIII易于得到该中间体。在碱例如碳酸盐存在下，用氰基乙酸酯处理XCIX，导致环合得到5-氨基异噁唑-4-羧酸酯C。如先前对吡唑和三唑化合物描述的那样，经重氮离子，能够易于把C的氨基残基分别转化为相应的羟基或氰基衍生物CI和CII。
从XCIX与呋喃酮酯环合以给出CIII，可得到异噁唑-5-羧酸酯。如先前描述的那样，通过多种氧化剂完成呋喃氧化为羧酸残基。
也能够用碱例如三乙胺处理羟基亚胺酰氯XCIX，生成腈氧化物中间体，其可与适宜的烯烃或炔烃经历[3+2]环加成反应。这是一个便利的方法，通过该方法制备在异噁唑环的5-位含有碳原子的双环化合物。例如，与不饱和内酰胺LI的环加成形成稠合的异噁唑啉中间体，用试剂例如过氧化镍、氯醌或DDQ易于氧化它，得到CIV。与不饱和环酮进行环加成并在相同条件下氧化，得到酮类似物CV。按照在流程II-XI中对相应吡唑衍生物描述的方法，能够把异噁唑稠合的中间体C、CI、CII、CIII、CIV和CV转化为由式I描述的最终的含有异噁唑的双环化合物。流程XV
如在流程XVI中显示的那样，实现其中五元环为异噻唑的式I化合物的制备。从易于得到的酰氯CVI，进行一个制备5-氨基异噻唑-4-羧酸酯中间体CVIII的方法。在碱例如链烷醇镁存在下，CVI与氰基乙酸酯缩合随后用在醇溶剂中的氨处理，得到氨基腈CVII。在碱例如三乙胺存在下，用硫化氢处理，得到硫代酰胺，在过氧化氢或溴的处理下，其能够进行氧化环合为CVIII。如先前流程中描述的那样，氨基残基能够易于分别转化为相应的羟基或氰基衍生物CIX或CX。
用于制备本发明异噻唑化合物的另一种有用的中间体为腈硫化物CXIII。从杂环CXII能够便利地生成该中间体，CXII本身能够用氯代羰基亚磺酰氯处理或用三氯甲亚磺酰氯随后用氢氧化钠水溶液处理从酰胺CXI制备。将杂环CXII热解，得到腈硫化物CXIII，其能够经历许多与相应腈氧化物中间体相同的反应。例如，在随后的如先前描述的温和氧化后，CXIII与烯LI和LXXVI的[3+2]环加成能够分别得到异噻唑稠合的化合物CXIV和CXV。按照在流程II-XI中对相应吡唑衍生物描述的方法，能够把异噻唑中间体CVIII、CIX、CX、CXIV和CXV转化为由式I描述的最终的含有异噻唑的双环化合物。流程XVI
Figure A9981477101321
式I也描述吡唑稠合的双环化合物，其中“G-(CH2)s-”基团残基在吡唑环的碳原子上。如在流程XVII中显示的那样，能够制备这些化合物。在碱例如甲醇镁存在下，酰氯CVI与氰基乙酸酯缩合，得到烯醇衍生物，用重氮甲烷将它转化为烯醇醚CXVI(X＝OMe)或用POCl3转化为氯代衍生物CXVI(X＝Cl)。与肼(R’＝H)或取代的肼加热，得到5-氨基-4-羧酸酯CXVII。经如先前描述的重氮离子，能够把CXVII的氨基残基分别转化为羟基或氰基衍生物CXVIII或CXIX。
通过取代的肼与由CXX表示的半缩醛或相关的衍生物缩合，能够制备5-羧酸酯衍生物。分别用NCS或NBS氯化或溴化，得到卤代腙CXXI。CXXI与呋喃基酮酯的阴离子反应，得到5-羧酸酯CXXII，通过先前描述的方法，该化合物的呋喃残基能够被氧化为羧酸残基。
如先前描述的那样，卤代腙CXXI也能够参与[3+2]环加成，在中间体吡唑啉氧化后，得到吡唑稠合的化合物CXXIII和CXXIV。按照在流程II-XI中对相应N-连接的吡唑衍生物描述的方法，能够把中间体CXVII、CXVIII、CXIX、CXXII、CXXIII和CXXIV转化为由式I描述的最终的含有C-连接的吡唑的双环化合物。流程XVII
Figure A9981477101341
如在流程XVIII中显示的那样，能够制备其中五元环为吡唑且含G基团连接于碳原子的本发明双环化合物。对其中需要氮原子在吡咯基2-位的该类型化合物而言，2-氨基吡咯CXXVI为有用的中间体。通过使易于得到的氨基羰基化合物CXXV与适宜的氰基乙酸酯缩合，能够制备该化合物。该缩合能够在碱性条件下或通过伴随共沸除水下加热的方法进行。能够把2-氨基吡咯CXXVI重氮化并接着转化为2-氰基-和2-羟基吡咯CXXVII，它适宜为本发明多种双环化合物的中间体。从氨基羰基化合物CXXV，也能够制备吡咯2，3-二羧酸酯。在碱性条件下与乙炔二羧酸酯进行迈克尔加成随后就地闭合环，得到吡咯2，3-二羧酸二酯。所述酯之一，一般是2-酯的选择性水解，得到吡咯2-羧酸CXXVIII。CXXVIII的Curtius重排得到制备2-氨基吡咯CXXVI的另一条途径。使用硼烷或经硼氢化钠还原衍生的混合酸酐，能够把羧酸还原为醇CXXIX。按照在流程II-VIII和流程XIII中描述的方法，能够把中间体CXXVI、CXXVII、CXXVIII和CXXIX转化为最终的式I吡咯并稠合的双环化合物。在此未描述的其它的方法对本领域技术人员也为已知的且用于制备式I吡咯并稠合的双环化合物。流程XVIII
Figure A9981477101351
如在流程XIX中显示的那样，能够制备其中五元环为呋喃环且含G基团连接于碳原子的本发明双环化合物。对其中需要氮原子在呋喃基2-位的该类型化合物而言，2-氨基呋喃CXXXI为有用的中间体。按与流程XVIII中描述的吡咯类似物相类似的方法，能够制备这些化合物。因此，易于得到的羟基羰基化合物CXXX与适宜的氰基乙酸酯缩合，得到2-氨基呋喃CXXXI。该缩合能够在碱性条件下或通过伴随共沸除水下加热的方法进行。能够把2-氨基呋喃CXXXI重氮化并接着转化为2-氰基-和2-羟基呋喃CXXXII，它适宜为本发明多种双环化合物的中间体。按与流程XVIII中描述的吡咯类似物相类似的方法，从羟基羰基化合物CXXX，也能够制备呋喃2，3-二羧酸酯。在碱性条件下，CXXX与乙炔二羧酸酯进行迈克尔加成随后就地闭合环，得到呋喃2，3-二羧酸二酯。所述酯之一，一般是2-酯的选择性水解，得到呋喃2-羧酸CXXXIII。CXXXIII的Curtius重排得到制备2-氨基呋喃CXXXI的另一条途径。使用硼烷或经硼氢化钠还原衍生的混合酸酐，能够把羧酸还原为醇CXXXIV。按照在流程II-VIII和流程XIII中描述的方法，能够把中间体CXXXI、CXXXII、CXXXIII和CXXXIV转化为最终的式I呋喃稠合的双环化合物。在此未描述的其它的方法对本领域技术人员也为已知的且用于制备式I呋喃稠合的双环化合物。流程XIX
如在流程XX中显示的那样，能够制备其中五元环为噻吩且含G基团连接于碳原子的本发明双环化合物。对其中需要氮原子在噻吩2-位的该类型化合物而言，2-氨基噻吩CXXXVI为有用的中间体。按与流程XVIII中描述的吡咯类似物相类似的方法，能够制备这些化合物。因此，易于得到的巯基羰基化合物CXXXV与适宜的氰基乙酸酯缩合，得到2-氨基噻吩CXXXVI。该缩合能够在碱性条件下或通过伴随共沸除水下加热的方法进行。或者，氰基乙酸酯与酮CXXXVIII缩合，得到烯烃CXXXIX。在随后的步骤中，通过用S8和碱例如三乙胺处理，能够把CXXXIX转化为2-氨基噻吩CXXXVI。能够把2-氨基噻吩CXXXVI重氮化并随后转化为2-氰基-和2-羟基噻吩CXXXVII，它适宜为本发明多种双环化合物的中间体。从乙炔硫醇碱金属盐CXL能够制备噻吩2，3-二羧酸酯。这些化合物与乙炔二羧酸酯以[3+2]环加成的形式反应，得到噻吩2，3-二羧酸二酯。所述酯之一，一般是2-酯的选择性水解，得到噻吩2-羧酸CXLI。CXLI的Curtius重排得到制备2-氨基噻吩CXXXVI的另一条途径。使用硼烷或经硼氢化钠还原衍生的混合酸酐，也能够把羧酸还原为醇CXLII。按照在流程II-VIII和流程XIII中描述的方法，能够把中间体CXXXVI、CXXXVII、CXLI和CXLII转化为最终的式I噻吩稠合的双环化合物。在此未描述的其它的方法对本领域技术人员也为已知的且用于制备式I噻吩稠合的双环化合物。流程XX
如在流程XXI中显示的那样，能够制备其中五元环为咪唑且含G基团连接于氮原子的本发明双环化合物。这些化合物CXLIII至CLXIV，其中R基团可为烷基、芳基或保护性基团PG，是市场上可得到的或经先有技术得到且通常由CLXV表示。适宜保护咪唑的氮得到类型CLXVI的化合物，经铜介导的含有适宜的A-B的硼酸偶合，将其进一步加工，得到CLXVII。随后除去咪唑保护性基团PG，得到化合物例如CLXVIII。如同先前那样，通过使含G硼酸的偶合，以这样的方式把G基团转移至如由CLVIX描述的咪唑的氮上，完成引入取代基G。流程XXI
Figure A9981477101391
通过本领域技术人员已知的方法，能够制备A-B部分。以下出版物，其内容通过引用结合到本文中，介绍并举例说明制备A-B部分的方法：WO 97/23212、WO 97/30971、WO 97/38984、WO 98/06694、WO 98/01428、WO 98/28269和WO 98/28282。
根据举例说明的以下实施方案的描述，本发明其它的特征将变得显而易见，其用来阐明本发明且不打算限制它们。实施例实施例11-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-5，7-二酮。
Figure A9981477101401
部分A.α，α-二氰基-4-甲氧基苯基肼亚胺
将甲氧基苯胺(18.84g，152.99mmol)溶于225mL水中，随后加入32.7mL(392.4mmol)的浓HCl，并然后将混合物在冰浴上冷却。将NaNO2(13.72g，198.89mmol)溶于45mL水中并分几批加入。将溶液搅拌10分钟并倾入到含有10.10g(152.99mmol)丙二腈和乙酸钠(27.61g，336.59mmol)在36mL甲醇和75mL水中的溶液的烧瓶中。立即形成深黄色沉淀(29.9g，97％)并经抽气过滤分离标题化合物。LRMS(NH3-CI)：218.2(M+NH4)+。部分B.(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-氨基)吡唑-5-羧酸甲酯。
将α，α-二氰基-4-甲氧基苯基肼亚胺(20.00g，99.92mmol)、溴代乙酸甲酯(16.81g，109.90mmol)、4-N，N-二甲基吡啶(1.22g，9.99mmol)和碳酸钾(34.52g，249.79mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中并加热至100℃几小时。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤4次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物。通过在热乙醚中溶解并经过滤收集冷却形成的固体纯化标题化合物(9.18g，34％)。LRMS(ES+)：273.2(M+H)+。部分C.(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸甲酯。
将(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-氨基)吡唑-5-羧酸甲酯(3.36g，12.34mmol)溶于TFA中并冷却至0℃，随后加入NaNO2(0.94g，13.57mmol)并然后在该温度下将反应物搅拌45分钟。将NaN3(0.80g，12.34mmol)溶于最小量的水中并分批加入到TFA溶液中。在0℃下，将溶液搅拌45分钟并缓慢加入到NaHCO3饱和水溶液中。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤两次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物，得到为褐色固体的标题化合物(1.0g，57％)。LRMS(NH3-CI)：316.3(M+NH4)+。部分D.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基-5-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑。
将[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]胺盐酸盐(1.00g，3.31mmol)溶于无水二氯甲烷中，随后加入作为在甲苯中的2.0M溶液的三甲基铝(9.94mL，19.88mmol)。在环境温度下，将溶液搅拌直到气体溢出停止。加入(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸甲酯(0.988g，3.31mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜且回流另外2小时。使溶液冷却至室温并用饱和氯化铵溶液把溶液猝灭。用乙酸乙酯稀释反应物并用5％枸橼酸溶液洗涤两次。经MgSO4干燥有机物并通过硅胶垫过滤。经柱层析法纯化标题化合物，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱(0.09g，5％)。LRMS(ES-)：530.1(M-H)-。部分E.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-氨基-5-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基-5-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑(0.09g，0.169mmol)溶于甲醇中，随后加入SnCl2·2H2O(0.321g，1.69mmol)并将溶液回流1小时。减压下除去挥发物并在TFA中搅拌残余物，通过硅藻土垫过滤并经制备型HPLC层析法纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(30mg，19％)。LRMS(ES+)：506.3(M+H)+。部分F.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-5，7-二酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-氨基-5-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑(0.02g，0.032mmol)溶于THF中，随后加入羰基二咪唑(0.010g，0.064mmol)并在室温下将溶液搅拌48小时且然后在回流下搅拌0.5小时。减压下除去挥发物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物且冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例1的标题化合物(1.9mg，11％)。LRMS(ES-)：530.2(M-H)-。实施例21-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
Figure A9981477101421
部分A.(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸。
将(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸甲酯(5.9g，19.78mmol)溶于MeOH/H2O/THF的1∶1∶1混合物中，随后加入NaOH(1.58g，39.56mmol)并在室温下搅拌反应物直到经TLC检测所有的原料消耗完全。用10％HCl酸化溶液并用乙酸乙酯提取产物。用盐水把有机层洗涤两次并经MgSO4干燥溶剂，过滤并减压下除去挥发物，得到为褐色固体的标题化合物(4.00，71％)。LRMS(ES-)：539.0(M-H-CO2)-。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基-5-[2-氟-4-溴苯基)氨基羰基]吡唑。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基吡唑-5-羧酸(4.00g，14.07mmol)溶于CH2Cl2中，随后加入草酰氯(1.84mL，21.11mmol)和1滴DMF。在室温下，把混合物搅拌2小时。减压下除去挥发物并在高真空下干燥残余物1小时。将残余物溶于CH2Cl2中，随后加入DMAP(3.44g，28.15mmol)和2-氟-4-溴-苯胺(2.67g，14.07mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。真空下除去挥发物并经用乙醚/己烷研磨残余物来纯化产物，得到标题化合物(1.50g，23％)。LRMS(ES-)：454.0(M-H)-。部分C.1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-4-氨基-5-[2-氟-4-溴苯基)氨基羰基]吡唑。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基-5-[2-氟-4-溴苯基)氨基羰基]吡唑(1.50g，3.28mmol)溶于MeOH中，随后加入氯化锡(II)二水合物(6.23，32.88mmol)并把溶液回流2小时。将溶液溶于EtOAc中并通过加入10％NaOH溶液碱化。用盐水将有机物洗涤两次并经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤并真空干燥，得到标题化合物(0.55g，39％)。LRMS(ES+)：463.1(M+H)+。部分D.1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2-氟-4-溴苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-甲氧基羰基-4-氨基-5-[2-氟-4-溴苯基)氨基羰基]吡唑(0.55g，1.27mmol)溶于25mL的96％甲酸中并回流3小时。除去挥发物并将残余物溶于EtOAc中且用饱和NaHCO3溶液洗涤。经MgSO4溶液干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物，得到为白色固体的标题化合物(0.30g，50％)。LRMS(ES+)：473.1(M+H)+。部分E.1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2-氟-4-溴苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.30g，0.633mmol)、TBAB(0.02g，0.06mmol)、Na2CO3水溶液(2M，0.7mL，0.88mmol)和2-(N-叔丁基)苯基磺酰胺硼酸(0.22g，0.88mmol)溶于100mL苯中并用氮气脱气30分钟。清洗之后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.036g，0.03mmol)并在回流下将溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液并用盐水洗涤两次且经MgSO4干燥有机物，过滤并减压下除去挥发物。经柱层析法纯化，用1∶1己烷/EtOAc洗脱，得到0.20g(52％)叔丁基磺酰胺。将该化合物(0.20g，0.33mmol)溶于25mL的TFA中并回流1小时。减压下除去挥发物并经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物且冷冻干燥，得到为白色固体的实施例2的标题化合物。LRMS(ES+)：550.2(M+H)+。实施例31-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
Figure A9981477101441
部分A.(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸。
将来自实施例1，部分C的(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸甲酯(14.0g，46.94mmol)溶于THF/H2O的1∶1溶液中，随后加入氢氧化锂单水合物(5.90g，140.84mmol)并在室温下把溶液搅拌4小时。用HCl酸化溶液，用EtOAc提取有机物并用盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，经硅胶垫过滤并减压下除去挥发物，得到8.72g(65％)为褐色固体的标题化合物。LRMS(ES-)：283.1(M-H)-。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基-5-[(2-氟-4-溴苯基)氨基羰基]吡唑。
向(1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸(8.22g，28.92mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(3.78mL，43.38mmol)和1滴DMF。在室温下，将混合物搅拌2小时。减压下除去挥发物并在高真空下将残余物干燥1小时。将残余物溶于CH2Cl2中，随后加入DMAP(7.06g，57.84mmol)和2-氟-4-溴苯胺(5.49g，28.92mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。在真空下除去挥发物并通过用己烷/乙醚研磨残余物来纯化产物，得到7.9g(60％)为固体的标题化合物。LRMS(ES-)：454.0/456.0(M-H)-。部分C.1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-4-叠氮基-5-[(2-氟-4-溴苯基)氨基羰基]吡唑。
在冰/水浴上，将1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基-5-[(2-氟-4-溴苯基)氨基羰基]吡唑(1.00g，2.32mmol)在MeOH∶MeOAc的1∶1混合物中的溶液冷却。把气体HCl鼓泡通过冷却的溶液15分钟并将溶液搅拌，温热至室温，过夜。减压下除去挥发物，随后加入25mL的MeOH和20mL的1M HCl并在室温下将生成的溶液搅拌2小时。用EtOAc稀释溶液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥有机物，经硅胶垫过滤并减压下除去挥发物，得到0.99g(95％)为褐色固体的标题化合物。LRMS(ES+)：458.1/460.1(M+H)+。部分D.1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2-氟-4-溴苯基]-1，6-二氢吡唑-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-4-叠氮基-5-[(2-氟-4-溴苯基)氨基羰基]吡唑(0.99g，2.20mmol)在甲醇中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(6.23，32.88mmol)并把溶液回流2小时。将溶液溶于EtOAc中并通过加入10％NaOH溶液碱化。用盐水将有机物洗涤两次并经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤并真空干燥。将残余物溶于50mL的95％甲酸中，在回流下搅拌2小时。减压下除去挥发物，并将残余物在甲醇中加热且过滤，得到0.69g(68％)为固体的标题化合物。LRMS(ES+)：458.1/460.1(M+H)+。部分E.1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2-氟-4-溴苯基]-1，6-二氢吡唑-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.69g，1.50mmol)、TBAB(0.048g，0.15mmol)、Na2CO3水溶液(2M，3.0mL，6.0mmol)和2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基硼酸(0.54g，2.1mmol)溶于100mL苯中并用氮气脱气30分钟。清洗之后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.087g，0.075mmol)并在回流下将溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液并用盐水洗涤两次且经MgSO4干燥有机物，过滤并减压下除去挥发物。经柱层析法纯化标题化合物，用1∶1己烷/EtOAc洗脱，得到0.26g(29％)的标题化合物。LRMS(ES+)：573.3(M+H)+。部分F.1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.26g，0.44mmol)在25mL的TFA中的溶液回流1小时。减压下除去挥发物并经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例3的标题化合物。LRMS(ES+)：535.2(M+H)+。实施例41-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。部分A.α-氰基-α-(甲氧基羰基)-4-甲氧基苯基肼亚胺。
将甲氧基苯胺(55.0g，446.57mmol)溶于675mL水中，随后加入98.1mL(1.1mol)浓HCl并将混合物在冰浴中冷却。将NaNO2(40.05g，580.54mmol)溶于100mL水中并分几批加入。将溶液搅拌10分钟并倾入到含有44.25g(446.57mmol)氰基乙酸甲酯和乙酸钠三水合物(133.69g，446.57mmol)在甲醇和水(108∶225mL)的溶液中的溶液的烧瓶中。立即形成深黄色沉淀并经抽气过滤分离且在冻干器上干燥，得到82.0g(79％)为黄色固体的标题化合物。LRMS(ES+)：232.1(M-H)-。部分B.(1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-4-氨基)吡唑-5-羧酸叔丁酯。
将α-氰基-α-(甲氧基羰基)-4-甲氧基苯基肼亚胺(105.7g，455.2mmol)、溴代乙酸叔丁酯(106.5g，546.2mmol)和碳酸钾(157.3g，1.13mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中并加热至100℃几小时。将溶液用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤4次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物。得到为深色粘稠液体的标题化合物并未经任何进一步纯化即可使用(136.7g，86％)。LRMS(NH3-CI)：348.3(M+H)+。部分C.(1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸。
在0℃下，向(1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-4-氨基)吡唑-5-羧酸叔丁酯(16.89g，48.62mmol)在100mL的TFA中的溶液中加入NaNO2(4.02g，58.34mmol)并把混合物搅拌45分钟。将NaN3(3.79g，58.34mmol)溶于最小量的水中并分批加入到TFA溶液中。在0℃下，将溶液搅拌45分钟并缓慢加入到NaHCO3饱和水溶液中。将溶液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。将水层用10％HCl水溶液酸化并用EtOAc提取。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤。经用1∶1EtOAc∶MeOH冲洗硅胶，得到产物。减压下除去挥发物，得到3.0g(32％)为褐色固体的标题化合物。LRMS(ES-)：316.1(M-H)-。部分D.1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-4-叠氮基-5-[4-溴代苯基氨基羰基]吡唑。
向(1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸(3.00g，9.45mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(1.24mL，14.18mmol)和1滴DMF。在室温下，将混合物搅拌2小时。减压下除去挥发物并在高真空下将残余物干燥1小时。将残余物溶于CH2Cl2中，随后加入DMAP(4.0g，33.1mmol)和4-溴苯胺(1.62g，9.45mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。真空下除去挥发物并通过用乙醚/己烷研磨残余物来纯化产物，得到标题化合物(1.5g，33％)。LRMS(ES-)：454.0(M-H)-。部分E.1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[4-溴苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-4-叠氮基-5-[4-溴代苯基氨基羰基]吡唑(1.5g，3.18mmol)在异丙醇中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(0.43g，2.28mmol)并把溶液温热5分钟。将溶液通过硅胶垫过滤并用EtOAc冲洗硅胶。减压下除去挥发物并在95％甲酸中将残余物回流2小时。减压下除去挥发物并用冷的EtOAc洗涤固体残余物且经抽气过滤收集，得到1.44g(93％)为固体的标题化合物。LRMS(ES+)：455.1/457.1(M+H)+。部分F.1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。99-用氮气流将1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[4-溴苯基]-1，6-一吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.60g，1.32mmol)、TBAB(0.04g，.13mmol)、Na2CO3水溶液(2M，2.6mL，5.28mmol)和2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基硼酸(0.47g，1.84mmol)在100mL苯中的溶液脱气30分钟。清洗之后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.076g，0.066mmol)并在回流下将溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液并用盐水洗涤两次且经MgSO4干燥有机物，过滤并减压下除去挥发物。经柱层析法纯化残余物(用1∶1己烷/EtOAc洗脱)，得到0.2g(52％)的叔丁基磺酰胺。将该化合物的一份(0.08g，0.136mmol)溶于30mL的TFA中并回流1小时。减压下除去挥发物并经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例4的标题化合物。LRMS(ES+)：532.2(M+H)+。实施例51-[4-甲氧基苯基]-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮-3-羧酸。
向来自实施例4，部分F的1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(150mg，0.28mmol)在MeOH∶H2O的1∶1混合物中的溶液中加入LiOH(120mg，2.82mmol)并经TLC跟踪反应。将溶液通过加入10％ HCl猝灭直到对石蕊显酸性并经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％ TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例5的标题化合物。LRMS(ES)：516.1(M-H)-。实施例61-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮
向来自实施例4，部分F的1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(1.00g，1.70mmol)在20mL的1，4-二噁烷中的溶液中加入25mL氨水溶液(28％)并在室温下把反应物搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液并用100mL盐水洗涤。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并减压下除去挥发物。将残余物(0.08g，0.139mmol)溶于30mL的TFA中并回流1小时。减压下除去挥发物并经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例6的标题化合物。LRMS(ES+)：535.1(M+H)+。实施例71-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向来自实施例6，部分A的1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.25g，0.436mmol)在50mL的无水苯中的溶液中加入三氯氧化磷(0.33g，2.18mmol)并使反应物回流3小时。用H2O猝灭溶液并用EtOAc提取产物，经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤并减压下除去挥发物。将残余物溶于30mL的TFA中并回流1小时。减压下除去挥发物并经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例7的标题化合物。LRMS(ES+)：499.2(M+H)+。实施例81-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基甲基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向来自实施例7，部分A的1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.50g，1.00mmol)在含有1mL的TFA的75mL无水EtOH中的溶液中加入10％Pd/C(50mg)并在H2气氛下把反应物搅拌过夜。将溶液通过硅藻土垫过滤并减压下除去挥发物，经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例8的标题化合物。LRMS(ES+)：503.3(M+H)+。实施例91-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
Figure A9981477101521
部分A.α-氰基-α-(乙氧基羰基)-4-甲氧基苯基肼亚胺。
将甲氧基苯胺(110g，0.89mol)溶于1L水中，随后加入196mL(2.35mol)浓HCl并然后在冰浴中把混合物冷却。将NaNO2(67.8g，0.98mol)溶于250mL水中并分几批加入。将溶液搅拌15分钟并然后在0℃下倾入到含有氰基乙酸乙酯(111g，0.98mol)和乙酸钠三水合物(267g，1.96mol)在215mL甲醇和450mL水中的溶液的烧瓶中。立即形成深黄色沉淀。30分钟后经抽气过滤分离187g(84％)的标题化合物且无须进一步纯化即可使用。部分B.3-乙基-5-甲基(1-[4-甲氧基苯基]-4-氨基)吡唑-3，5-二羧酸酯。
将α-氰基-α-(乙氧基羰基)-4-甲氧基苯基肼亚胺(81.8g，331mmol)、溴代乙酸甲酯(55.7g，364mmol)和碳酸钾(114g，827mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中并加热至100℃几小时。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤4次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物。通过溶解于热的乙醚中并通过过滤收集冷却形成的固体(24.3g，23％)将标题化合物纯化。该物料无须进一步纯化即可使用。部分C.3-乙基-5-甲基(1-[4-甲氧基苯基]-4-叠氮基)吡唑-3，5-二羧酸酯。
将3-乙基-5-甲基(1-[4-甲氧基苯基]-4-氨基)吡唑-3，5-二羧酸酯(41.0g，128.4mmol)溶于TFA中并冷却至0℃，随后分批加入NaNO2(10.6g，154.1mmol)并然后在该温度下把反应物搅拌45分钟。将NaN3(10.0g，154.1mmol)溶于最小量的水中并分批加入到TFA溶液中。在0℃下，将溶液搅拌45分钟并缓慢加入到NaHCO3饱和水溶液中。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤两次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物。从乙醚/己烷中重结晶残余物，得到为褐色固体的标题化合物(39.9g，90％)。LRMS(ES+)：346.1(M+H)+。部分D.(1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸。
向3-乙基-5-甲基(1-[4-甲氧基苯基]-4-叠氮基)吡唑-3，5-二羧酸酯(14.0g，40.5mmol)在50mL四氢呋喃和50mL水中的溶液中加入氢氧化锂(0.97g，40.5mmol)并在环境温度下把反应物搅拌几小时。用水和己烷稀释反应物并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机层。用HCl水溶液酸化水层并然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机物，经MgSO4干燥，并浓缩，得到10.1g(75％)的标题化合物，无须进一步纯化即可使用。LRMS(ES+)：332.1(M+H)+。部分E.1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向(1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸(1.50g，4.52mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.60mL，6.80mmol)和1滴DMF。在室温下，将混合物搅拌2小时。减压下除去挥发物并在高真空下将残余物干燥1小时。将残余物溶于CH2Cl2中，随后加入DMAP(1.38g，11.3mmol)和4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯胺(0.78g，4.52mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。在真空下除去挥发物并用乙酸乙酯处理残余物且通过硅胶垫过滤。通过用甲醇冲洗硅胶得到产物。在真空下除去挥发物并且残余物无须进-步纯化即可使用。把粗品产物溶于乙醇中并然后向其中加入氯化锡(II)二水合物(2.57g，13.6mmol)并将溶液温热15分钟。用乙酸乙酯稀释溶液，用10％氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压下除去挥发物。在95％甲酸中将残余物回流2小时。减压下除去挥发物并经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例9的标题化合物。LRMS(ES+)：471.2(M+H)+。实施例101-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
Figure A9981477101541
向来自实施例9，部分E的1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.50g，0.85mmol)在20mL的1，4-二噁烷中的溶液中加入20mL(28％)氨水溶液并在室温下把反应物搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液并用100mL盐水洗涤。经MgSO4干燥有机物并减压下除去挥发物。经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例10的标题化合物。LRMS(ES+)：442.1(M+H)+。实施例11和121-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例11)和1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例12)。部分A.1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基-5-[4-溴代苯基氨基羰基]吡唑。
向来自实施例9，部分D的(1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基)吡唑-5-羧酸(3.6g，10.9mm0l)在40mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(1.42mL，16.3mmol)和1滴DMF。在室温下，将混合物搅拌2小时。减压下除去挥发物并在高真空下把残余物干燥1小时。将残余物溶于CH2Cl2中，随后加入DMAP(3.32g，27.2mmol)和4-溴代苯胺(1.86g，10.9mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。真空下除去挥发物并通过用乙醚/己烷研磨残余物来纯化产物，得到标题化合物(2.6g，49％)。LRMS(ES+)：485.0/487.0(M+H)+。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基-5-[4-溴代苯基氨基羰基]吡唑(2.62g，5.40mmol)在乙醇中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(3.07g，16.2mmol)并把溶液温热15分钟。通过硅胶垫过滤溶液并用EtOAc冲洗硅胶。减压下除去挥发物并在95％甲酸中将残余物回流2小时。减压下除去挥发物并用冷的EtOAc洗涤固体残余物且经抽气过滤收集，得到1.1g(44％)为固体的标题化合物。LRMS(ES+)：469.0/471.0(M+H)+。部分C.1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(1.1g，2.34mmol)、TBAB(0.07g，0.23mmol)、Na2CO3水溶液(2M，5.0mL，9.3mmol)和2-甲酰基苯基硼酸(0.49g，3.28mmol)在30mL苯中的溶液用氮气流脱气15分钟。清洗之后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol)并在回流下将溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液，用盐水洗涤两次且经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤并减压下除去挥发物，得到标题化合物，无须进一步纯化即可使用。LRMS(ES+)：495.1(M+H)+。部分D.1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例11)和1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例12)。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(2.68g，5.42mmol)在20mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入吡咯烷(0.77g，10.8mmol)并滴加乙酸直到pH为大约5-6。然后向其中加入氰基硼氢化钠(0.68g，10.8mmol)并把生成的溶液搅拌18小时。用水猝灭反应混合物并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并真空下除去挥发物。将残余物经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化，得到0.3g(10％)实施例11的标题化合物和0.5g(17％)实施例12的标题化合物。实施例11LRMS(ES+)：550.2(M+H)+。实施例12 LRMS(ES+)：552.2(M+H)+。实施例131-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101571
向来自实施例11，部分D的1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(0.32g，0.48mmol)在20mL的1，4-二噁烷中的溶液中加入20mL(28％)氨水溶液并在室温下把反应物搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液并用100mL盐水洗涤。经MgSO4干燥有机物并减压下除去挥发物。经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例13的标题化合物。LRMS(ES+)：521.1(M+H)+。实施例141-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101581
向来自实施例13的1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮在10mL无水苯中的溶液中加入三氯氧化磷(0.24g，1.57mmol)并使反应物回流4小时。用H2O猝灭溶液并减压下除去挥发物。经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例14的标题化合物。LRMS(ES+)：503.1(M+H)+。实施例151-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2-氟-4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101582
按照在实施例9，部分E中描述的方法，制备实施例15的标题化合物。LRMS(ES+)：532.1(M+H)+。实施例161-[2-氨基甲基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。部分A.α-氰基-α-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基肼亚胺。
在0℃下，向邻甲苯胺(20.0g，187mmol)在320mL水中的溶液中加入44mL浓HCl，随后分批加入亚硝酸钠(16.7g，243mmol)。在0℃下，将溶液搅拌15分钟并然后倾入到含有氰基乙酸乙酯(21.1g，187mmol)和乙酸钠三水合物(55.9g，410mmol)在100mL甲醇和200mL水的溶液中的溶液的烧瓶中。立即形成深黄色沉淀。30分钟后，将固体过滤，用水洗涤并真空干燥，得到32.4g(75％)的标题化合物，无须进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)：δ9.29(宽s，1H)，7.63(d，1H)，7.28(t，1H)，7.20(d，1H)，7.11(t，1H)，4.40(q，2H)，2.40(s，3H)，1.40(t，3H)。部分B.3-乙基-5-甲基1-(2-甲基苯基)-4-氨基吡唑-3，5-二羧酸酯。
将α-氰基-α-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基肼亚胺(14.0g，60mmol)、溴代乙酸甲酯(8.6mL，91mmol)和碳酸钾(31.3g，226mmol)溶于150mL的N，N-二甲基甲酰胺中并加热至100℃几小时。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤4次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物。经快速层析法(用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到5.15g(28％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.30-7.15(m，4H)，5.25(宽s，2H)，4.40(q，2H)，3.67(s，3H)，2.01(s，3H)，1.38(t，3H)。部分C.1-(2-甲基苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基吡唑-5-羧酸。
将3-乙基-5-甲基1-(2-甲基苯基)-4-氨基吡唑-3，5-二羧酸酯(5.2g，17.0mmol)溶于100mL的TFA中并冷却至0℃，随后加入NaNO2(1.4g，20.4mmol)并然后在该温度下把反应物搅拌45分钟。将叠氮化钠(1.3g，20.4mmol)溶于最小量的水中并分批加入到TFA溶液中。在0℃下，将溶液搅拌45分钟并缓慢加入到NaHCO3饱和水溶液中。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤两次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物。用乙醚研磨残余物，得到粗品叠氮化物，其无须纯化即可使用。
向1.0g(3.0mmol)的残余物在20mL四氢呋喃和20mL水中的溶液中加入氢氧化锂(60mg，2.7mmol)并在环境温度下把反应物搅拌几小时。用水和己烷稀释反应物并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机层。用HCl水溶液酸化水层，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机物，经MgSO4干燥并浓缩，得到0.65g(69％)的标题化合物，其无须纯化即可使用。LRMS(ES-)：314.2(M-H)+。部分D.1-(2-甲基苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基-5-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基吡唑。
向1-(2-甲基苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基吡唑-5-羧酸(0.69g，2.2mmol)在50mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(0.29mL，3.3mmol)和1滴DMF。于室温下将混合物搅拌2小时。减压下除去挥发物并在高真空下将残余物干燥1小时。将残余物溶于CH2Cl2中，随后加入DMAP(0.81g，6.6mmol)和[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]胺盐酸盐(0.62g，2.2mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。在真空下除去挥发物并将残余物用乙酸乙酯处理，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过硅胶垫过滤。在真空下除去挥发物，得到1.0g(83％)的标题化合物，其无须进一步纯化即可使用。LRMS(ES-)：543.1(M-H)-。部分E.1-(2-甲基苯基)-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-(2-甲基苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基-5-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑(0.98g，1.8mmol)在无水乙醇中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(1.22g，5.4mmol)并把溶液温热15分钟。通过硅胶垫过滤溶液并用EtOAc冲洗硅胶。减压下除去挥发物并在95％甲酸中将残余物回流2小时。减压下除去挥发物并经快速层析法(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化固体残余物，得到0.21g(22％)为固体的标题化合物。LRMS(ES+)：529.2(M+H)+。部分F.1-[2-溴代甲基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-(2-甲基苯基)-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.21g，0.4mmol)在50mL四氯化碳中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.08g，0.44mmol)和小量的AIBN。在回流下，将反应物搅拌5小时并然后冷却且用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.24g(99％)的标题化合物，其无须纯化即可使用。LRMS(ES+)：607.0/609.0(M+H)+。部分G.1-[2-氨基甲基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向1-[2-溴代甲基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.24g，0.4mmol)在20mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入叠氮化钠(0.04g，0.6mmol)并在环境温度下将反应物搅拌3小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.21g(91％)的叠氮化物，其无须进-步纯化即可使用。用20mL无水乙醇和10mL四氢呋喃处理该叠氮化物并然后向其中加入氯化锡(II)二水合物(0.061g，0.27mmol)。在回流下，将反应物搅拌18小时。真空下除去挥发物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例16的标题化合物。LRMS(ES+)：544.2(M+H)+。实施例171-[3-氨基亚氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。部分A.1-[4-溴代苯基]-4-乙酰基-2，3-二氧代哌啶。
通过以下反应顺序，用四个步骤以10％总收率制备该中间体。在碳酸钾存在下，用在二甲基甲酰胺中的市售5-氯-2-戊酮缩乙二醇将市售的4-溴苯胺处理三天。在三乙胺存在下，用在THF中的乙基草酰氯处理所述粗品烷基化的苯胺。通过用HCl水溶液处理完成缩酮的水解并使生成的物料经迪克曼环化反应条件(NaOMe，甲醇)。经快速层析法(用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化粗品二氧代哌啶，得到标题化合物。1H NMR(dmso d6)：δ7.56(d，2H，J＝8Hz)，7.26(d，2H，J＝8Hz)，3.60(t，2H)，3.28(t，2H)，2.30(s，3H)。LRMS(ES+)：281.0(M+H)+。部分B.1-[3-氨基亚氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
向1-[4-溴代苯基]-4-乙酰基-2，3-二氧代哌啶在冰乙酸中的溶液中加入3-氰基苯基肼。在回流下，将反应混合物搅拌3小时并然后冷却至环境温度。除去挥发物并用乙酸乙酯处理残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。
将残余物溶于苯中并然后向其中加入四丁基溴化铵、Na2CO3水溶液和2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基硼酸。用氮气流把该溶液脱气30分钟。清洗后，加入四(三苯基膦)钯(0)并在回流下将溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液并用盐水洗涤两次且经MgSO4干燥有机物，过滤并减压下除去挥发物。经柱层析法(用1∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体联苯化合物。
将该物料溶于50mL无水甲醇中并冷却至0℃。将无水HCl气体鼓泡通过该溶液大约30分钟(直到溶液饱和)。然后将烧瓶密封并使之在0℃下放置16小时。真空浓缩反应混合物。将生成的固体溶于无水甲醇中并加入碳酸铵且在室温下把混合物搅拌24小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于三氟乙酸中并在回流下搅拌20分钟。真空除去挥发物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例17的标题化合物。1H NMR(dmso d6)：δ9.40(宽s，1.5H)，9.28(宽s，1.5H)，8.04(ds，2H)，7.94(d，1H)，7.81(d，1H)，7.78-7.48(m，4H)，7.40-7.30(m，4H)，4.18(t，2H)，2.95(t，2H)，2.30(s，3H)。LRMS(ES+)：501.0(M+H)+。实施例181-[2-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。部分A.1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
伴随在冰浴中冷却，向从2-(氨基甲基)苯胺和三氟乙酸乙酯制备的2-(三氟乙酰氨基甲基)苯胺(6.5g，0.029mol)的溶液中加入浓HCl(50mL)。将温度维持在0℃和10℃之间并加入在水(40mL)中的亚硝酸钠(2g，0.029mol)。把重氮化物搅拌冷却2小时，然后缓慢加入在浓HCl(5mL)和水(50mL)中的氯化亚锡二水合物(15.4g，0.069mol)。将反应物搅拌0.5小时，用NaCl饱和，用乙醚提取，干燥(Na2SO4)并浓缩。将一份粗品肼锡盐(2g)与来自实施例17，部分A的1-[4-溴代苯基]-4-乙酰基-2，3-二氧代哌啶(0.46g，1.5mmol)和乙酸(20mL)混合并加热至回流8小时。将反应物浓缩，用乙酸乙酯处理，用饱和的NaHCO3和饱和的NaCl连续洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速层析法(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到0.24g(32％)为黄色油的标题化合物。LRMS(ES+)：507/509(M+H)+。部分B.1-[2-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
向1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.24g，0.47mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入2-叔丁基磺酰胺苯硼酸(0.16g，0.62mmol)、磷酸钾(0.3g，1.4mmol)，并将混合物用N2脱气0.5小时。加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg)并把反应物加热至回流4小时。通过硅藻土过滤反应物并浓缩滤液。向粗品残余物中加入三氟乙酸(10mL)并把混合物加热至回流0.25小时。浓缩反应物并经快速层析法(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到0.13g(49％)为褐色泡沫的三氟乙酰胺。将三氟乙酰胺置于MeOH(10mL)、水(2mL)和K2CO3(0.15g)中并加热至回流4小时。将反应物浓缩，用TFA酸化，经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例18的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.19(宽s，2H)，8.05(dd，J＝1.1，7.4Hz，1H)，7.65-7.28(m，13H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.88(m，2H)，3.01(t，J＝6.2，2H)，2.31(s，3H)。LRMS(ES+)：488.3(M+H)+。实施例191-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
Figure A9981477101651
部分A.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
向来自实施例17，部分A的1-[4-溴代苯基]-4-乙酰基-2，3-二氧代哌啶(0.3g，0.97mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入3-氰基-4-氟苯基肼甲锡烷基氯盐酸盐(0.39g，1.16mmol)并把混合物加热至回流8小时。将反应物浓缩，用乙酸乙酯处理。用饱和NaHCO3和饱和NaCl连续洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经硅胶层析法纯化，使用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.31g(76％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，4.13(t，J＝7.0Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35(s，3H)。LRM(ES+)：425.1/427.1(M+H)+。部分B.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
向1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.31g，0.73mmol)在15mL二噁烷中的溶液中加入2-叔丁基磺酰胺苯硼酸(0.24g，0.95mmol)、磷酸钾(0.47g，2.2mmol)，并把混合物用N2脱气0.5小时。加入四(三苯基膦)钯(0)(60mg)并在70-80℃的浴中将反应物加热18小时。通过硅藻土过滤反应物并浓缩滤液。经硅胶层析法纯化，使用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.24g(59％)的黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.18(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.59(m，4H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19(t，J＝6.5Hz，2H)，3.68(s，1H)，3.68(t，J＝6.9Hz，2H)，2.36(3H，s)，1.04(s，9H)。LRMS(ES+)：580.3(M+Na)+。部分C.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将三氟乙酸(10mL)加入到1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮中并把混合物加热至回流0.25小时。浓缩反应物并将残余物真空干燥2小时。向粗品残余物中加入DMF(5mL)、K2CO3(0.18g，1.3mmol)和乙酰氧肟酸(97mg，1.3mmol)并在环境温度下搅拌反应物。0.25小时后，加入过量的K2CO3和乙酰氧肟酸以抵消残余的TFA并将反应物搅拌18小时。加入水(10mL)并滤出沉淀。在TFA/CH3CN中酸化固体，浓缩并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例19的标题化合物。LRMS(ES+)：515.2(M+H)+，537(M+Na)+。实施例201-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101671
部分A.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基-5-[4-溴代苯基氨基羰基]吡唑。
将来自实施例2，部分A的1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基吡唑-5-羧酸(2.92g，10.3mmol)溶于CH2Cl2中，随后加入草酰氯(1.34mL，15.4mmol)和2滴DMF。在室温下，将混合物搅拌2小时。减压下除去挥发物并在高真空下将残余物干燥1小时。把残余物溶于CH2Cl2中，随后加入DMAP(3.78g，30.9mmol)和4-溴代苯胺(1.77g，10.3mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用10％HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤，干燥(MgSO4)并通过硅胶垫过滤。在真空下除去挥发物，得到3.9g(87％)的标题化合物，其无须进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ8.41(宽s，1H)，7.43(app s，4H)，7.31(d，2H)，6.98(d，2H)，3.86(s，3H)。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-氨基-5-[4-溴代苯基)氨基羰基]吡唑。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-叠氮基-5-[4-溴代苯基氨基羰基]吡唑(3.9g，8.9mmol)在30mL异丙醇中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(8.0g，35.6mmol)并在80℃下把溶液搅拌2小时。将溶液冷却，溶于EtOAc中，用10％NaOH水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤并真空干燥，得到标题化合物(3.0g，82％)。1H NMR(dmso-D6)δ10.26(s，1H)，7.46(app s，4H)，7.35(d，2H)，6.98(d，2H)，5.46(宽s，2H)，3.74(s，3H)。部分C.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-氨基-5-[4-溴代苯基氨基羰基]吡唑(0.60g，1.45mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中并在100℃下搅拌1小时。除去挥发物并将残余物溶于95％甲酸中，于100℃搅拌1小时。真空除去挥发物并把残余物溶于EtOAc中且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物，得到为灰白色固体的标题化合物(0.56g，91％)。1H NMR(dmso-D6)δ8.45(s，1H)，7.75(app d，2H)，7.62(app d，2H)，7.45(app d，2H)，7.05(app d，2H)，3.79(s，3H)。部分D.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.40g，0.95mmol)在10mL 1，4-二噁烷中的溶液中加入2-甲酰基苯基硼酸(0.22g，1.43mmol)和磷酸钾(0.71g，3.33mmol)。用氮气流将混合物脱气15分钟。清洗后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.04g，0.035mmol)并在100℃下把溶液搅拌过夜。将溶液冷却，用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次并经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并浓缩，得到0.30g(71％)的标题化合物，其足够纯无须纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.21(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.70-7.40(m，9H)，7.00(app d，2H)，3.86(s，3H)。部分E.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.30g，0.67mmol)在10mL的1∶1DMF/THF中的溶液中加入硼氢化钠(38mg，1.0mmol)并在环境温度下将反应物搅拌1小时。用10％HCl水溶液将反应物猝灭并然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速层析法(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到150mg(50％)的标题化合物。1H NMR(dmso-D6)δ8.53(s，1H)，7.65(app d，2H)，7.62-7.54(m，5H)，7.42-7.30(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.07(app d，2H)，5.19(t，1h)，4.39(s，2H)，3.80(s，3H)。部分F.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(120mg，0.27mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液中加入三溴化磷(144mg，0.53mmol)并在环境温度下将反应混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤并浓缩，得到115mg粗品溴化物。向一份在2mL乙腈中的该残余物(65mg，0.13mmol)中加入二甲基胺(0.13mL在甲醇中的2M溶液，0.26mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌2小时。将反应物浓缩并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到38mg(50％)为白色粉末的实施例20的标题化合物。1H NMR(dmso-D6)δ9.68(宽s，1H)，8.48(s，1H)，7.72-7.50(m，9H)，7.36(dd，1H)，7.07(app d，2H)，4.30(宽s，2H)，3.80(s，3H)，2.55(s，6H)。LRMS(ES+)：477.3(M+H)+。实施例211-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-5-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101701
部分A.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-5-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将来自实施例20，部分B的1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-氨基-5-[4-溴代苯基)氨基羰基]吡唑(1.0g，2.4mmol)溶于5mL N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇中并在100℃下搅拌1小时。除去挥发物并把残余物溶于冰乙酸中且在100℃下搅拌1小时。真空除去挥发物并将残余物溶于EtOAc中且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物，得到为灰白色固体的标题化合物(0.95g，90％)。1H NMR(dmso-D6)δ7.75(app d，2H)，7.58(app d，2H)，7.37(app d，2H)，7.04(app d，2H)，3.78(s，3H)，2.15(s，3H)。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-5-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-5-甲基-嘧啶-7-酮(0.24g，0.55mmol)在10mL 1，4-二噁烷中的溶液中加入2-甲酰基苯基硼酸(0.12g，0.83mmol)和磷酸钾(0.41g，1.93mmol)。用氮气流将混合物脱气15分钟。清洗后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.025g)并在100℃下将溶液搅拌4小时。将溶液冷却，用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次并经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并浓缩。经快速层析法(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到0.10g(40％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.69(td，1H)，7.65-7.55(m，5H)，7.46(dd，1H)，7.36(app d，2H)，6.98(app d，2H)，3.83(s，3H)，2.38(s，3H)。部分C.1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-5-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-5-甲基-嘧啶-7-酮(80mg，0.17mmol)在5mL THF中的溶液中先后加入二甲基胺(0.34mL在甲醇中的2M溶液，0.68mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(73mg，0.35mmol)和2滴冰乙酸。在环境温度下，将反应物搅拌3小时。用水将反应物猝灭并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到45mg(44％)为白色粉末的实施例21的标题化合物。1H NMR(dmso-D6)δ9.60(宽s，1H)，7.70(m，1H)，7.60(app d，2H)，7.65-7.48(m，6H)，7.39(m，1H)，7.05(app d，2H)，4.31(宽s，2H)，3.79(s，3H)，2.53(s，6H)，2.24(s，3H)。LRMS(ES+)：491.3(M+H)+。实施例221-[2-氨基甲基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101711
部分A.α，α-二氰基-2-甲基苯基肼亚胺。
在0℃下，向邻甲苯胺(10.0g，93.3mmol)在160mL水中的溶液中加入22mL浓HCl，随后分批加入亚硝酸钠(8.4g，121mmol)。在0℃下，将溶液搅拌15分钟，并然后倾入到含有丙二腈(6.2g，93.3mmol)和乙酸钠三水合物(28g，205mmo1)在50mL甲醇和100mL水中的溶液的烧瓶中。立即形成深黄色沉淀。30分钟后，将固体过滤，用水洗涤并真空干燥，得到16g(93％)的标题化合物，其无须进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)：δ9.60(宽s，1H)，7.53(d，1H)，7.31(t，1H)，7.22(m，2H)，2.40(s，3H)。部分B.甲基1-(2-甲基苯基)-3-氰基-4-氨基吡唑-5-羧酸酯。
将α，α-二氰基-2-甲基苯基肼亚胺(12.0g，65.1mmol)、溴代乙酸甲酯(9.3mL，97.7mmol)和碳酸钾(22.5g，163mmol)溶于100mL N，N-二甲基甲酰胺中并加热至100℃3小时。将溶液冷却，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤2次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物。经快速层析法(用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到5.1g(31％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.39(t，1H)，7.28(m，2H)，7.17(d，1H)，3.71(s，3H)，2.04(s，3H)。LRMS(ESI)：255.1(M-H)-。部分C.1-(2-甲基苯基)-3-氰基-4-叠氮基吡唑-5-羧酸。
在0℃下，向甲基1-(2-甲基苯基)-3-氰基-4-氨基吡唑-5-羧酸酯(5.1g，19.9mmol)在100mL TFA中的溶液中加入NaNO2(1.65g，23.9mmol)并然后在室温下将反应物搅拌45分钟。将叠氮钠(1.55g，23.9mmol)溶于最小量的水中并分批加入到TFA溶液中。在0℃下，将溶液搅拌45分钟并缓慢加入到NaHCO3饱和水溶液中。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤两次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物，得到5.26g粗品叠氮化物，其无须纯化即可使用。在0℃下，向粗品叠氮化物(5.26g，18.6mmol)在100mL四氢呋喃和50mL水中的溶液中加入氢氧化锂(0.53g，22.3mmol)并在环境温度下将反应物搅拌3小时。用水和乙酸乙酯稀释反应物并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机层。用HCl水溶液将水层酸化并然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到5.18g标题化合物，其无须纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)：δ9.56(宽s，1H)，7.42(t，1H)，7.30(m，2H)，7.15(d，1H)，2.03(s，3H)。部分D.1-(2-甲基苯基)-3-氰基-4-叠氮基-5-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑。
向1-(2-甲基苯基)-3-氰基-4-叠氮基吡唑-5-羧酸(2.25g，8.37mmol)在50mL CH2Cl2中的溶液中加入草酰氯(1.1mL，12.6mmol)和2滴DMF。在室温下，将混合物搅拌2小时。减压下除去挥发物并在高真空下将残余物干燥1小时。将残余物溶于CH2Cl2中，随后加入DMAP(3.07g，25.1mmol)和[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]胺盐酸盐(2.53g，8.37mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。在真空下除去挥发物并用乙酸乙酯处理残余物，用10％HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过硅胶垫过滤。在真空下除去挥发物，得到4.1g(95％)的标题化合物，其无须进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)：δ8.94(d，1H)，8.30(t，1H)，8.20(dd，1H)，7.64(td，1H)，7.57(td，1H)，7.46(t，1H)，7.37-7.30(m，4H)，7.23(m，1H)，7.13(d，1H)，2.68(s，3H)，2.08(s，3H)。部分E.1-(2-甲基苯基)-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-(2-甲基苯基)-3-氰基-4-叠氮基-5-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑(2.06g，4.0mmol)在无水乙醇中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(2.71g，12.0mmol)并在回流下把溶液搅拌2小时。将反应物冷却并浓缩。用乙酸乙酯处理残余物，用稀的氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中并在100℃下搅拌2小时。将反应物冷却并真空浓缩。在95％甲酸中处理残余物并在100℃下搅拌2小时。将反应物冷却并浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到0.60g(30％)的标题化合物，其无须纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)：δ8.23(dd，1H)，8.13(s，1H)，7.67(对称m，2H)，7.50-7.30(m，8H)，2.76(s，3H)，2.17(s，3H)。部分F.1-[2-氨基甲基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向1-(2-甲基苯基)-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.30g，0.60mmol)在50mL 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.13g，0.72mmol)和小量的AIBN。在回流下，将反应物搅拌16小时并然后冷却且用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.35g的所要求的溴化物/原料的4∶1混合物，其无须纯化即可使用。
向在20mL二甲基甲酰胺中的该残余物中加入叠氮化钠(0.06g，0.9mmol)并在环境温度下将反应物搅拌16小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.21g(91％)的叠氮化物，其无须进一步纯化即可使用。用20mL异丙醇和10mL四氢呋喃处理该叠氮化物并然后向其中加入氯化锡(II)二水合物(0.41g，1.8mmol)。在回流下将反应物搅拌18小时。真空下除去挥发物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例22的标题化合物。1H NMR(dmso-D6)δ8.66(s，1H)，8.21(宽s，3H)，8.09(dd，1H)，7.80-7.50(m，8H)，7.42(m，2H)，3.99(宽s，2H)，2.94(s，3H)。LRMS(ES+)：515.1(M+H)+。实施例231-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮。部分A.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-乙酰基吡唑-5-羧酸乙酯。
向α-溴代-α-三氟甲基-4-甲氧基苯基肼亚胺(2.0g，6.7mmol)在200mL无水乙醇中的溶液中加入2，4-二氧代戊酸乙酯(2.33g，14.7mmol)和乙醇钠(5.0mL在乙醇中的21％wt溶液，13.4mmol)。在环境温度下，将反应混合物搅拌过夜。除去乙醇并用乙酸乙酯稀释残余物，用10％HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速层析法(用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到0.48g(20％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.37(d，2H)，6.97(d，2H)，4.27(q，2H)，3.85(s，3H)，2.57(s，3H)，1.22(t，3H)。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-乙酰基吡唑-5-羧酸乙酯(1.5g，4.2mmol)在100mL无水乙醇中的溶液中加入4-溴代苯基肼盐酸盐(0.94g，4.2mmol)并在回流下将生成的混合物搅拌过夜。冷却下析出固体。过滤混合物并真空干燥固体，得到0.77g(38％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.60-7.45(m，6H)，7.00(d，2H)，3.85(s，3H)，2.69(s，3H)。部分C.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮(0.10g，0.21mmol)在20mL苯中的溶液中加入2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基硼酸(0.08g，0.29mmol)、四丁基溴化铵(7mg，0.02mmol)、碳酸钠(0.07g，0.63mmol)和1mL水。用氮气流将该混合物脱气15分钟并然后加入四(三苯基膦)钯(0.02g，0.02mmol)。在回流下，将反应混合物搅拌16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用10mL三氟乙酸处理残余物并在回流下搅拌30分钟且真空浓缩。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例23的标题化合物。1H NMR(dmso-D6)δ8.01(dd，1H)，7.64-7.56(m，3H)，7.49(m，4H)，7.34(m，2H)，7.05(d，2H)，3.80(s，3H)，2.58(s，3H)。LRMS(ES+)：556.0(M+H)+。实施例241-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮三氟乙酸盐。
向来自实施例23，部分B的1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮(0.10g，0.21mmol)在10mL甲苯和10mL水中的溶液中加入2-甲酰基苯基硼酸(0.04g，0.29mmol)和氟化钾(0.02g，0.42mmol)。用氮气流将混合物脱气15分钟并然后向其中加入四(三苯基膦)钯(0.02g，0.02mmol)。在回流下，将反应混合物搅拌16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到0.11g醛。将该醛溶于10mL的DMF中并然后向其中加入吡咯烷(0.02mL，0.26mmol)。在环境温度下，将混合物搅拌1小时。通过加入乙酸把pH调节至6并然后向其中加入氰基硼氢化钠(0.03g，0.42mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌过夜。用稀HCl水溶液猝灭反应物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例24的标题化合物。1H NMR(dmso-D6)δ7.72(m，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.51(m，2H)，7.46(d，2H)，7.35(m，1H)，7.06(d，2H)，4.39(宽s，2H)，3.81(s，3H)，3.35(m，2H)，2.80(m，2H)，2.58(s，3H)，1.77(m，4H)。LRMS(ES+)：560.2(M+H)+。实施例251-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(1-甲基咪唑-2’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101771
部分A.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-4-硝基吡唑-5-羧酸酯。
向1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基吡唑-5-羧酸酯(2.30g，7.7mmol)在70mL三氟乙酸中的溶液中加入硝酸铵(0.92g，11.6mmol)。搅拌15分钟并然后冷却至0℃且加入三氟乙酸酐(5.4mL，38.5mmol)。伴随温热至室温，将反应物搅拌过夜。把反应物浓缩，倾入到水中，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物为硝化的化合物和原料的混合物。将其溶于热水中并将剩余的固体过滤(原料)。通过用乙酸乙酯提取水液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到纯的标题化合物(0.65g，25％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.12(dd，1H)，8.00(m，1H)，7.58(t，1H)。部分B.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-4-硝基-5-[4-(1-甲基咪唑-2’-基)氨基羰基]吡唑。
向1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-4-硝基吡唑-5-羧酸酯(0.76g，2.2mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯(0.29mL，3.3mmol)和2滴DMF。在环境温度下，将反应物搅拌3小时，此时，气体逸出停止。真空浓缩反应物。用100mL二氯甲烷处理残余物并然后向其中加入4-二甲基氨基吡啶(0.81g，6.6mmol)和4-(1-甲基咪唑-2’-基)苯胺(0.38g，2.2mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用10％HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速层析法纯化残余物，得到0.45g(41％)的标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ8.12(dd，1H)，8.03(m，1H)，7.70-7.50(m，5H)，7.13(d，1H)，6.98(d，1H)，3.72(s，3H)。LRMS(ES+)：500.1(M+H)+。部分C.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-6-[4-(1-甲基咪唑-2’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-4-硝基-5-[4-(1-甲基咪唑-2’-基)氨基羰基]吡唑(113mg，0.23mmol)在20mL甲醇中的溶液中加入氯化铜(I)(0.27g，2.7mmol)和硼氢化钾(0.17g，3.2mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和氯化铵和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用10mL 95％甲酸处理残余物并在100℃下搅拌2小时。将反应物冷却并浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，其无须纯化即可使用。LRMS(ES+)：480.2(M+H)+。部分D.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(1-甲基咪唑-2’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-6-[4-(1-甲基咪唑-2’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(53mg，0.11mmol)在5mL的DMF和1mL水中的溶液中加入N-乙酰基羟胺(0.02g，0.33mmol)和碳酸钾(0.06g，0.44mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例25的标题化合物。LRMS(ES+)：493.3(M+H)+。实施例261-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基吡唑-5-羧酸(5.77g，17.44)在四氢呋喃和二氯甲烷的1∶1混合物(200mL)中的溶液中加入草酰氯(1.90mL，21.81mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。在环境温度下，将溶液搅拌几小时。减压下除去挥发物并在高真空下将残余物干燥几小时。然后，把残余物溶于200mL二氯甲烷中，随后加入4-二甲基氨基吡啶(4.44g，36.35mmol)和[2’-叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]胺(4.82g，14.54mmol)并在环境温度下把溶液搅拌过夜。通过硅胶垫过滤溶液并真空除去挥发物。经柱层析法纯化残余物，使用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的标题化合物(7.51g，67％)。LRMS(ESI)：643.2(M-H)-。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将(1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基)-5-[(2’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(7.51g，11.64mmol)溶于300mL乙醇中，随后加入氯化亚锡二水合物(5.52g，29.12mmol)并将溶液温和加热2分钟。将溶液倾倒通过硅胶垫并除去挥发物。将粗品产物溶于100mL的95％甲酸中并回流1小时。在真空下除去挥发物并将残余物干燥过夜。然后将产物溶于200mL乙醇中并在冰/水浴中冷却，随后加入在30mL水中的氢氧化锂(1.26g，3.3mmol)并在环境温度下把反应物搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤。通过硫酸镁干燥有机物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例26的标题化合物。LRMS(ESI)：515.1(M+H)+。实施例271-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向来自实施例26，部分B的1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.20g，0.39mmol)在150mL二氯甲烷中的溶液中加入三溴化磷(0.074mL，0.77mmol)并在环境温度下把反应物搅拌过夜。用水将溶液缓慢猝灭并用乙酸乙酯提取有机物。经硫酸镁干燥有机物，过滤并减压下除去挥发物。将粗品苄基溴化物(0.22g，0.39mmol)溶于50mL乙腈中，随后加入吡咯烷(0.11mL，1.34mmol)并在环境温度下搅拌过夜。减压下除去挥发物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例27的标题化合物。LRMS(ESI)：568.2(M+H)+。实施例281-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.60g，0.92mmol)溶于200mL甲醇中，随后加入50mL的28％氢氧化铵溶液并在环境温度下把反应物搅拌过夜。将反应物浓缩并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例28的标题化合物。LRMS(ESI)：539.1(M+H)+。实施例291-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101821
将1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.85g，1.71mmol)溶于150mL二氯甲烷中，随后加入三溴化磷(0.32mL，3.42mmol)并在环境温度下搅拌过夜。用水将溶液缓慢猝灭并用乙酸乙酯提取有机物。经硫酸镁干燥有机物，过滤并减压下除去挥发物。将粗品苄基溴化物(0.42g，0.75mmol)溶于50mL乙腈中，随后加入3-(R)-吡咯烷醇盐酸盐(0.55mL，4.50mmol)并在环境温度下搅拌过夜。减压下除去挥发物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到0.2g(17％)为白色固体的标题化合物。LRMS(ESI)：566.3(M+H)+。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.120g，0.20mmol)溶于200mL甲醇中，随后加入50mL的28％氢氧化铵溶液并在环境温度下把反应物搅拌过夜。将反应物浓缩并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例29的标题化合物。LRMS(ESI)：537.2(M+H)+。实施例301-[4-甲氧基苯基]-3-(N-甲酰基氨基甲基)-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-4-甲基-5-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑(0.30g，0.59mmol)溶于100mL乙醇中，随后加入5mL三氟乙酸和催化量的10％披钯炭(0.03g)，并在氢气氛下，于环境温度下把反应物搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤溶液并除去挥发物，得到为灰/白色固体的标题产物(0.30g，99％)。LRMS(ESI)：510.1(M+H)+。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-(N-甲酰基氨基甲基)-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-[4-甲氧基苯基]-3-氨基甲基-4-氨基-5-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基}吡唑(0.30g，0.59mmol)在75mL的95％甲酸中回流3小时。真空除去挥发物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例30的标题化合物。LRMS(ESI)：548.1(M+H)+。实施例311-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
Figure A9981477101841
部分A.α-氰基-α-乙氧基羰基-[4-氟-3-氰基)苯基]肼亚胺。
向4-氟-3-氰基苯胺(11.78g，86.5mmol)在浓HCl(20.2mL，173.0mmol)中的溶液中加入131mL水并将整个反应物在冰/水浴中冷却。将亚硝酸钠(6.5g，95.20mmol)溶于20mL水中并缓慢加入到反应混合物中。搅拌30分钟后，在0℃下，将重氮化物的溶液倾入到氰基乙酸乙酯(7.60mL，95.20mmol)和乙酸钠三水合物(25.91g，190.40mmol)在21mL甲醇和44mL水的混合物中的溶液中。在0℃下，将反应物搅拌20分钟，其间形成标题化合物的深黄色沉淀。将产物分离并经抽气过滤干燥，得到8.9g(39％)的亮黄色产物。部分B.3-乙基-5-甲基1-(4-氟-3-氰基)苯基-4-氨基吡唑-3，5-二羧酸酯。
将α-氰基-α-乙氧基羰基-[4-氟-3-氰基)苯基]肼亚胺(4.00g，15.37mmol)、溴代乙酸甲酯(1.85mL，19.98mmol)和碳酸钾(5.31g，38.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中并加热至100℃几小时。用乙酸乙酯稀释该溶液并用盐水洗涤2次。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物。通过溶解于热的乙醚中并收集固体来纯化标题化合物(2.82g，55％)。部分C.3-乙基-5-甲基1-(4-氟-3-氰基)苯基-4-叠氮基吡唑-3，5-二羧酸酯。
将3-乙基-5-甲基1-(4-氟-3-氰基)苯基-4-氨基吡唑-3，5-二羧酸酯(2.82g，8.48mmol)溶解于TFA中并冷却至0℃，随后加入NaNO2(0.70g，10.18mmol)并然后在该温度下将反应物搅拌45分钟。将NaN3溶于最小量的水中并分批加入到TFA溶液中。在0℃下，将溶液搅拌45分钟并缓慢加入到NaHCO3饱和溶液中。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并除去挥发物，得到为褐色固体的标题化合物(0.13g，4.2％)。部分D.1-(4-氟-3-氰基)苯基-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基吡唑-5-羧酸。
将3-乙基-5-甲基1-(4-氟-3-氰基)苯基-4-叠氮基吡唑-3，5-二羧酸酯(0.40g，1.11mmol)溶于1，4-二噁烷/水的1∶1混合物中并在冰水浴中冷却。预先将氢氧化锂(0.04g，1.67mmol)溶解于小量的水中并以一份加入到搅拌着的溶液中。把反应物温热至环境温度并经薄层层析法跟踪反应。用水提取溶液，用10％盐酸酸化水层并用乙酸乙酯提取产物，得到为白色固体的标题化合物(0.35g，92％)。LRMS(ESI)：687.2(2M-H)-。
将1-(4-氟-3-氰基)苯基-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基吡唑-5-羧酸(0.35g，1.0mmol)溶于四氢呋喃和二氯甲烷的1∶1混合物(200mL)中，随后加入草酰氯(0.130mL，17.58mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。在环境温度下，将溶液搅拌几小时。减压下除去挥发物并在高真空下把残余物干燥几小时。然后将残余物溶于200mL二氯甲烷中，随后加入N，N-二甲基氨基吡啶(3.58g，29.31mmol)和[2’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]胺(3.88g，11.72mmol)并在环境温度下将溶液搅拌过夜。通过硅胶垫过滤溶液并真空除去挥发物。残余物无须进一步纯化即可使用(0.55g，86％)。LRMS(ESI)：508.1(M-OSi(t-Bu)Me2+H)+。部分F.1-(4-氟-3-氰基)苯基-3-(乙氧基羰基)-6-[2，-甲酰基羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将(1-(4-氟-3-氰基)苯基-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基-5-[2’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑(0.55g，0.86mmol)溶于100mL乙醇中，随后加入氯化亚锡二水合物(0.49g，2.57mmol)并将溶液温和加热几分钟。然后通过硅胶垫过滤溶液并减压下除去挥发物。将残余物溶于100mL的96％甲酸中并回流2小时。减压下除去挥发物并把残余物溶于乙酸乙酯中且通过硅胶垫过滤溶液并减压下除去挥发物。通过柱层析法纯化标题产物，使用1∶1己烷：乙酸乙酯洗脱并分离为白色固体(0.40g，86％)。LRMS(ESI)：560.1(M+Na)+。部分G.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将1-(4-氟-3-氰基)苯基-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲酰基羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.40g，0.74mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，随后加入乙酰氧肟酸(0.22g，2.97mmol)和碳酸钾(0.41g，2.97mmol)并在环境温度下搅拌过夜。把在10mL乙醇中的碳酸钾加入到溶液中并加热至80℃1小时。用水稀释溶液并立即沉淀出产物且经过滤分离。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例31的标题化合物。LRMS(ESI)：523.1(M+H)+。实施例321-3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-(乙氧基羰基)-6-2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
将1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.05g，0.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，随后加入三溴化磷(0.022mL，0.23mmol)并在环境温度下搅拌过夜。用水将溶液缓慢猝灭并用乙酸乙酯提取有机物。经硫酸镁干燥有机物，过滤并减压下除去挥发物。将粗品苄基溴化物溶于10mL乙腈中，随后加入吡咯烷(0.04mL，0.47mmol)并在环境温度下搅拌过夜。减压下除去挥发物并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例32的标题化合物。LRMS(ESI)：576.3(M+H)+。实施例331-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。部分A.N-[4-溴代苯基]己内酰胺。
将4-溴代苯胺(20.0g，11.62mmol)和三乙胺(17.8mL，12.78mmol)溶于250mL二氯甲烷中。经加料漏斗滴加6-溴代己酰氯(19.6mL，12.78mmol)。加料完成后，在N2下，将反应混合物搅拌小时。将其用二氯甲烷稀释并用水、1N HCl水溶液、1N NaOH水溶液和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体(37.20g)。
在室温下，将以上固体在100mL DMF中的溶液滴加到NaH(5.00g的60％分散液，12.47mmol)在150mL DMF中的混合物中。在室温下，于N2下，将反应混合物搅拌2小时。然后将其倾入到500mL水中并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机混合物，经MgSO4干燥并浓缩成无色的油。然后经硅胶层析法纯化标题化合物，用二氯甲烷洗脱，得到24.5g的白色固体(78％)。LRMS(ES+)：268.0，270.0(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，3.73(m，2H)，2.69(m，2H)，1.82(m，6H)。部分B.N-[4-溴代苯基]-3-氧代己内酰胺。
将N，N-二异丙基胺(11.0mL，78.4mmol)溶于20mL无水THF中并在0℃下冷却。加入n-BuLi(29.4mL在己烷中的2.5M溶液)。在0℃下，于N2下，将混合物搅拌30分钟并然后冷却至-78℃。然后在-78℃下，将其用导管导入到N-[4-溴代苯基]己内酰胺(6.57g，24.5mmol)在100mL THF中的溶液中。在-78℃下，于N2下，将混合物搅拌1小时，并加入甲硫代磺酸甲酯(8.1mL，78.4mmol)。除去冷却浴，将混合物温热至室温并搅拌12小时。将其用H2O猝灭并真空除去THF。将残余物溶于EtOAc中并用水和盐水洗涤。然后经MgSO4将其干燥并浓缩。经硅胶层析法纯化，用在己烷中的20％EtOAc洗脱，得到1.40g的N-[4-溴代苯基]-3-双(硫代甲氧基)己内酰胺和4.42g的N-[4-溴代苯基]-3-单(硫代甲氧基)己内酰胺。将分离得到的N-[4-溴代苯基]-3-单(硫代甲氧基)己内酰胺再次经历以上条件，并分离得到总计6.38g的N-[4-溴代苯基]-3-双(硫代甲氧基)己内酰胺。LRMS(AP+)：361.9，(M+H)+。
将来自以上的N-[4-溴代苯基]-3-双(硫代甲氧基)己内酰胺溶于100mL CH3CN中并加入25mL的H2O。然后加入硝酸高铈铵(38.86g，70.89mmol)。搅拌5分钟后，加入水(300mL)并用EtOAc提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机混合物。通过MgSO4将其干燥并浓缩。经硅胶层析法纯化要求的产物，用在己烷中的30％EtOAc洗脱，得到1.25g淡黄色的油(18％)。LRMS(AP+)：283.9，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.56(d，2H)，7.22(d，2H)，3.77(t，2H)，2.67(t，2H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H)。部分C.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
使用迪安斯达克装置，在N2下，将N-[4-溴代苯基]-3-氧代己内酰胺(0.37g，1.13mmol)、吗啉(0.25mL，2.81mmol)和对甲苯磺酸(催化量)与30mL苯回流12小时。真空除去溶剂并将残余物真空干燥，得到1，5，6，7-四氢-1-[4-溴代苯基]-3-(吗啉-4-基)-2H-氮杂-2-酮。LRMS(AP+)：351.0，353.0，(M+H)+。
将4-二甲基氨基吡啶(0.13g，1.13mmol)溶于5mL二氯甲烷中并在冰浴中冷却。加入三氟乙酸酐(0.16mL，1.13mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1/2小时，并加入1，5，6，7-四氢-1-[4-溴代苯基]-3-(吗啉-4-基)-2H-氮杂-2-酮在5mL二氯甲烷中的溶液。除去冰浴，并在室温下，于N2下，将反应混合物搅拌12小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，将其浓缩，得到为棕色油的1，5，6，7-四氢-1-[4-溴代苯基]-3-(吗啉-4-基)-4-三氟乙酰基-2H-氮杂-2-酮。LRMS(AP+)：446.0，448.0，(M+H)+。
在N2下，将以上棕色的油和对甲氧基苯基肼盐酸盐(0.20g，1.13mmol)与50mL乙酸回流20小时。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4将其干燥，浓缩并在硅胶上层析，用在己烷中的15-20％EtOAc洗脱，得到0.24g所要求的产物(40％)和0.17g区域异构体(28％)。LRMS(ES+)：528.0，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.71(d，2H)，7.39(d，2H)，7.06(d，2H)，6.92(d，2H)，3.89(t，2H)，3.82(s，3H)，3.04(t，2H)，2.22(m，2H)。部分D.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
在N2下，将1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴代苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(0.12g，0.23mmol)、2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基硼酸(63.0mg，0.25mmol)、四丁基溴化铵(4mg，5mol％)、四(三苯基膦)钯(0)(13mg，5mol％)与20mL苯回流12小时。将反应物冷却。经硅藻土将其过滤并用EtOAc洗涤。用水和盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥，浓缩并在硅胶上层析，用在己烷中的15-30％EtOAc洗脱，得到26mg所要求的产物(18％)和96mg原料。LRMS(ES+)：613.4，(M+H)+。
将以上产物与10mL三氟乙酸回流小时。除去溶剂。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.05％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)将其纯化并冷冻干燥，得到5.7mg为白色粉末的实施例33的标题化合物(24％)。LRMS(ES+)：557.3，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ8.12(d，1H)，7.59(t，1H)，7.51(m，3H)，7.38(m，4H)，7.29(d，1H)，6.82(d，2H)，4.51(s，2H)，4.00(t，2H)，3.82(s，3H)，3.10(t，2H)，2.31(m，2H)。实施例341-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
Figure A9981477101911
通过如同实施例1显示的相同的方法，使用4-溴-2-氟苯胺作为原料，制备标题化合物。LRMS(ES+)：575.2，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，1H)，7.57(m，2H)，7.39(t，2H)，7.32(d，2H)，7.27(d，2H)，6.93(d，2H)，4.51(s，2H)，3.93(t，2H)，3.82(s，3H)，3.11(t，2H)，2.27(m，2H)。实施例351-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101912
部分A.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
在N2下，将来自实施例33的部分C的1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴代苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(0.17g，0.32mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(97.0mg，0.64mmol)、磷酸钾(273.0mg，1.28mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(19mg)与20mL二噁烷回流12小时。经硅藻土将其过滤并用EtOAc洗涤。用水和盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥，浓缩并在硅胶上层析，用在己烷中的10-15％EtOAc洗脱，得到0.10g所要求的产物(62％)。LRMS(ES+)：506.4，(M+H)+。1HNMR(CDCl3)：δ10.02(s，1H)，8.02(d，1H)，7.64(t，1H)，7.52(t，1H)，7.42(m，6H)，6.83(d，2H)，3.99(t，2H)，3.82(s，3H)，3.10(t，2H)，2.29(m，2H)。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
将来自部分A的产物溶于15mL的MeOH中。加入吡咯烷(0.049mL，0.59mmol)和NaBH4(13mg，0.40mmol)。在室温下，于N2下，将混合物搅拌12小时。将其用水猝灭，用二氯甲烷提取，经MgSO4干燥，浓缩，并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.05％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化且冷冻干燥，得到24mg为TFA盐的实施例35的标题化合物(18％)。LRMS(ES+)：557.3，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.66(m，1H)，7.35-7.56(m，9H)，6.98(d，2H)，4.40(s，2H)，4.01(t，2H)，3.81(s，3H)，3.32(m，2H)，3.08(t，2H)，2.80(m，2H)，2.29(m，2H)，1.88(m，4H)。实施例361-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101921
部分A.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴代苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
使用迪安-斯达克装置，在N2下，将N-[4-溴代苯基]-3-氧代己内酰胺(1.31g，4.63mmol)、吗啉(1.60mL，18.52mmol)和对甲苯磺酸(催化量)与50mL苯回流12小时。然后真空除去溶剂并真空干燥残余物，得到为黄色固体的1，5，6，7-四氢-1-[4-溴代苯基]-3-(吗啉-4-基)-2H-氮杂-2-酮。LRMS(AP+)：351.0，353.0，(M+H)+。
将4-二甲基氨基吡啶(0.68g，5.56mmol)溶于20mL二氯甲烷中并在冰浴中冷却。加入三氟乙酸酐(0.79mL，5.56mmol)。在0℃下，将混合物搅拌小时，并加入以上形成的固体在20mL二氯甲烷中的溶液。除去冰浴，并在室温下，于N2下，把反应混合物搅拌12小时。用二氯甲烷将其稀释并用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，将其浓缩，得到为棕色油的1，5，6，7-四氢-1-[4-溴代苯基]-3-(吗啉-4-基)-4-三氟乙酰基-2H-氮杂-2-酮。LRMS(AP+)：446.0，448.0，(M+H)+。
在N2下，将以上棕色的油和3-氰基-4-氟苯基肼盐酸盐(1.31g，6.95mmol)与100mL乙酸回流20小时。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4将其干燥，浓缩并在硅胶上层析，用在己烷中的15-20％EtOAc洗脱，得到1.06g所要求的产物(46％)。LRMS(ES+)：493.1，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.77(m，2H)，7.54(d，2H)，7.28(m，3H)，7.15(d，2H)，3.91(t，2H)，3.10(t，2H)，2.28(m，2H)。部分B.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
在N2下，将1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴代苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(1.06g，2.15mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(0.65g，4.30mmol)、磷酸钾(1.83g，8.60mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(124mg)与80mL二噁烷回流12小时。经硅藻土将其过滤并用EtOAc洗涤。用水和盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥，浓缩并在硅胶上层析，用在己烷中的15-25％EtOAc洗脱，得到0.90g所要求的产物(81％)。LRMS(ES+)：519.3，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ10.02(s，1H)，8.04(d，1H)，7.80(m，2H)，7.68(t，1H)，7.54(t，1H)，7.43(m，4H)，7.30(m，1H)，4.02(m，2H)，3.12(t，2H)，2.32(m，2H)。部分C.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
将1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(0.90g，1.74mmol)溶于20mL甲醇中并在0℃下冷却。加入NaBH4(76.0mg，2.00mmol)。在0℃下，搅拌小时后，用水把它猝灭。除去溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机溶液，经MgSO4干燥，浓缩，得到黄色的泡沫。这样形成的醇无须进一步纯化即可用于下一步反应。
将N-乙酰基羟基胺(0.39g，5.22mmol)溶于10mL DMF中。加入碳酸钾(0.96g，6.96mmol)，随后加入2mL水。搅拌小时后，加入来自以上的醇在5mL DMF中的溶液。在室温下，于N2下，将反应混合物搅拌12小时。加入水，将沉淀过滤并干燥，得到0.90g所要求的产物(97％)。LRMS(AP+)：534.2，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.67(m，2H)，7.50(m，1H)，7.42-7.20(m，8H)，4.52(s，2H)，3.97(m，2H)，3.10(t，2H)，2.30(m，2H)，2.06(bs，1H)。部分D.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
将1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(0.15g，0.28mmol)溶于6mL干燥二氯甲烷中。加入PBr3(0.037mL，0.39mmol)并在室温下，于N2下将混合物搅拌30分钟。用水猝灭反应混合物并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤二氯甲烷提取物，经MgSO4干燥，并浓缩，得到黄色的泡沫。
然后将泡沫溶于10mL CH3CN中，并加入吡咯烷(0.070mL，0.84mmol)。在室温下，将混合物搅拌12小时。将其浓缩，经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.05％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冷冻干燥，得到0.11为TFA盐的实施例36的标题化合物(56％)。LRMS(ES+)：587.3，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.96(m，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.58-7.34(m，7H)，4.38(s，2H)，4.04(t，2H)，3.33(m，2H)，3.14(t，2H)，2.78(m，2H)，2.32(m，2H)，1.86(m，4H)。实施例371-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101951
通过在实施例36中描述的相同的方法，制备实施例37的标题化合物。LRMS(ES+)：561.4，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.96(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，4H)，4.34(s，2H)，4.07(t，2H)，3.15(t，2H)，2.60(s，6H)，2.34(m，2H)。实施例381-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氨杂-8-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477101961
通过在实施例36中描述的相同的方法，制备实施例38的标题化合物。LRMS(ES+)：575.4，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.97(s，1H)，7.71(m，1H)，7.62(m，1H)，7.53-7.36(m，8H)，4.18(s，2H)，4.07(t，2H)，3.20(m，1H)，3.15(t，2H)，2.33(t，2H)，1.14(d，6H)。实施例391-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过在实施例36中描述的相同的方法，制备实施例39的标题化合物。LRMS(ES+)：603.4，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.98(d，1H)，7.70(m，2H)，7.58-7.37(m，8H)，4.58-4.30(m，3H)，4.08(t，2H)，3.60-3.35(m，1H)，3.15(t，2H)，3.00-2.78(m，2H)，2.34(m，2H)，2.20-1.79(m，2H)。实施例401-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。部分A.N-[4-溴-2-氟苯基]己内酰胺。
将4-溴-2-氟苯胺(11.80g，62.1mmol)和三乙胺(9.00mL，64.6mmol)溶于200mL二氯甲烷中。经加料漏斗滴加6-溴代己酰氯(13.26g，62.1mmol)。加料完成后，在N2下将反应混合物搅拌小时。用二氯甲烷将其稀释并用水、1N HCl水溶液、1N NaOH水溶液和盐水洗涤。经MgSO4将其干燥并浓缩为白色固体(21.75g)。
在室温下，将以上固体在200mL DMF中的溶液滴加到NaH(2.85g的60％分散液，71.3mmol)在100mL DMF中的混合物中。在室温下，于N2下将反应混合物搅拌2小时。然后将其倾入到500mL水中并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机混合物，经MgSO4干燥并浓缩成橙色的油。然后经硅胶层析法纯化标题化合物，用在己烷中的10-50％EtOAc洗脱，得到16.27g橙色的油(92％)。LRMS(ES+)：286.1，288.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.29(m，2H)，7.09(t，1H)，3.65(t，2H)，2.71(t，2H)，1.82(m，6H)。部分B.N-(4-溴-2-氟苯基)-3，3-二氯己内酰胺。
在N2下，将N-[4-溴-2-氟苯基]己内酰胺(6.96g，24.33mmol)和五氯化磷(15.20g，72.99mmol)与200mL苯一起加入并回流2小时。将反应混合物冷却并用水和饱和NaHCO3水溶液猝灭。用EtOAc把它稀释并用水和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥有机混合物，浓缩，并在硅胶上层析，用在己烷中的10％EtOAc洗脱，得到4.97g所要求的产物(58％)。LRMS(ES+)：355.9(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.32(m，2H)，7.10(t，1H)，3.84(m，2H)，2.75(t，2H)，2.10(m，2H)，1.82(m，2H)。部分C.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴-2-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
在N2下，将N-[4-溴-2-氟苯基]-3，3-二氯己内酰胺(0.49g，1.38mmol)与10mL吗啉回流1小时。然后真空除去溶剂。加入甲苯并滤除固体。将滤液浓缩并真空干燥，得到为棕色油的1，5，6，7-四氢-1-[4-溴-2-氟苯基]-3-(吗啉-4-基)-2H-氮杂-2-酮(0.55g)。LRMS(AP+)：369.0，371.0，(M+H)+。
将4-二甲基氨基吡啶(0.22g，1.79mmol)溶于5mL二氯甲烷中并在冰浴中冷却。加入三氟乙酸酐(0.0.42mL，2.98mmol)。在0℃下，将混合物搅拌小时，并加入1，5，6，7-四氢-1-[4-溴-2-氟苯基]-3-(吗啉-4-基)-2H-氮杂-2-酮在15mL二氯甲烷中的溶液。除去冰浴，并在室温下，于N2下将反应混合物搅拌12小时。用二氯甲烷把它稀释并用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，将其浓缩，得到为棕色油的1，5，6，7-四氢-1-[4-溴-2-氟苯基]-3-(吗啉-4-基)-4-三氟乙酰基-2H-氮杂-2-酮。LRMS(AP+)：465.0.0，467.0，(M+H)+。
在N2下，将以上形成的1，5，6，7-四氢-1-[4-溴-2-氟苯基]-3-(吗啉-4-基)-4-三氟乙酰基-2H-氮杂-2-酮和3-氰基-4-氟苯基肼盐酸盐(0.42g，2.24mmol)与25mL乙酸回流20小时。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4将其干燥，浓缩并在硅胶上层析，用在己烷中的25％EtOAc洗脱，得到0.15g所要求的产物(19％)。LRMS(AP+)：511.0，513.0，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.76(m，2H)，7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，7.17(m，1H)，3.85(t，2H)，3.12(t，2H)，2.26(m，2H)。部分D.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
在N2下，将1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-7-[4-溴-2-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(0.15g，0.29mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(88.0mg，0.58mmol)、磷酸钾(0.25g，1.16mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(34mg)与20mL二噁烷回流12小时。经硅藻土将其过滤并用EtOAc洗涤。将混合物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶上层析，用在己烷中的25％EtOAc洗脱，得到93.0mg所要求的产物(60％)。LRMS(AP+)：537.1，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ10.02(s，1H)，8.04(d，1H)，7.80(m，2H)，7.68(t，1H)，7.54(t，1H)，7.40-7.20(m，6H)，3.97(m，2H)，3.15(t，2H)，2.33(m，2H)。部分E.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
将1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-7-[2’-甲酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(93.0mg，0.17mmol)溶于10mL的THF中并在0℃下冷却。加入NaBH4(17mg，0.45mmol)。在0℃下搅拌小时后，用水把它猝灭并用EtOAc提取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。这样形成的醇无须进一步纯化即可用于下一步。
将N-乙酰基羟基胺(38mg，0.51mmol)溶于2mL DMF中。加入碳酸钾(94mg，0.68mmol)，随后加入2滴水。搅拌小时后，加入来自以上的醇在3mL DMF中的溶液。在室温下，于N2下将反应混合物搅拌12小时。加入水，用EtOAc提取乳状混合物。用盐水洗涤合并的有机溶液，经MgSO4干燥，浓缩并干燥，得到89mg所要求的产物(95％)。LRMS(AP+)：552.2，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.76(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.47-7.20(m，6H)，4.55(s，2H)，4.47(s，2H)，3.83(t，2H)，3.13(t，2H)，2.30(m，2H)，1.68(bs，1H)。部分F.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
将1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(89mg，0.16mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中。加入PBr3(0.021mL，0.22mmol)并在室温下，于N2下将混合物搅拌30分钟。用水猝灭反应混合物并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤二氯甲烷提取液，经MgSO4干燥，并浓缩，得到黄色泡沫。
然后将泡沫溶于10mL CH3CN中，并加入(R)-3-吡咯烷醇(0.050mL，0.60mmol)。在室温下，将混合物搅拌12小时。将其浓缩，经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.05％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冷冻干燥，得到49mg为TFA盐的实施例40的标题化合物(42％)。LRMS(ES+)：621.3，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.96(d，1H)，7.64(m，2H)，7.58-7.36(m，5H)，7.25(m，2H)，4.58-4.30(m，3H)，4.02(t，2H)，3.60-3.35(m，1H)，3.15(t，2H)，3.00-2.78(m，2H)，2.34(m，2H)，2.20-1.79(m，2H)。实施例411-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过在实施例40中描述的相同的方法，制备实施例41的标题化合物。LRMS(ES+)：605.3，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.97(d，1H)，7.67(m，2H)，7.57(m，3H)，7.50(d，1H)，7.42(m，1H)，7.27(dd，2H)，4.41(s，2H)，4.03(t，2H)，3.36(m，1H)，3.15(t，2H)，2.82(m，2H)，2.33(m，2H)，1.90(m，4H)。实施例421-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102011
通过在实施例40中描述的相同的方法，制备实施例42的标题化合物。LRMS(ES+)：579.3，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.97(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.62(m，1H)，7.57(m，3H)，7.47(t，1H)，7.42(m，1H)，7.25(dd，2H)，4.34(s，2H)，4.04(t，2H)，3.15(t，2H)，2.62(6，6H)，2.32(m，2H)。实施例431-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-异丙基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102012
通过在实施例40中描述的相同的方法，制备实施例43的标题化合物。LRMS(ES+)：593.3，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.97(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.59(m，1H)，7.53(m，3H)，7.47(d，1H)，7.40(m，1H)，7.28(m，2H)，4.18(s，2H)，4.02(t，2H)，3.24(m，1H)，3.15(t，2H)，2.32(m，2H)，1.16(d，6H)。实施例441-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1’-基)-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
在130℃下，于N2下将1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2-氟-4-碘苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(通过在实施例40中描述的方法制备)(0.22g，0.40mmol)、2-(N，N-二甲基氨基甲基)咪唑(61mg，0.48mmol)、碳酸钾(61mg，0.44mmol)、CuI(12mg)和1，10-菲咯啉(11mg)与8mL DMSO加热12小时。使反应混合物冷却并加入14％NH4OH水溶液。将其用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶上层析，用在CH2Cl2中的5％MeOH洗脱。最后经经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.05％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化，得到53.2mg为TFA盐的实施例44的标题化合物(20％)。LRMS(ES+)：543.3，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ7.68(t，1H)，7.54-7.36(m，5H)，7.27(d，1H)，6.98(d，2H)，4.42(s，2H)，3.87(t，2H)，3.80(s，3H)，3.08(t，2H)，2.83(s，6H)，2.25(m，2H)。实施例451-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-(咪唑-1’-基)-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过在实施例44中描述的相同的方法，制备实施例45的标题化合物。LRMS(ES+)：485.4，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)：δ9.50(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82-7.66(m，4H)，7.43(d，2H)，7.00(d，2H)，3.97(t，2H)，3.82(s，3H)，3.10(t，2H)，2.28(m，2H)。实施例461-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。部分A.1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴代苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
在0℃下，向2-(三氟乙酰氨基甲基)苯胺(0.64g，2.94mmol)在5mL乙酸中的溶液加入5mL浓HCl，随后加入在5mL H2O中的亚硝酸钠(220mg，3.91mmol)。在0℃下搅拌2小时后，缓慢加入在3mL浓HCl和3mL H2O中的氯化亚锡二水合物(1.53g，6.73mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入1，5，6，7-四氢-1-[4-溴代苯基]-3-(吗啉-4-基)-4-三氟乙酰基-2H-氮杂-2-酮(在实施例33的部分C中制备)(0.57g，1.18mmol)在20mL MeOH中的溶液。在70℃下，将混合物加热3小时。除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶上层析，用在己烷中的10-30％EtOAc洗脱，得到0.13g所要求的产物(19％)。LRMS(AP+)：575.1，(M+H)+。部分B.1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-硫代甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
在N2下，将1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴代苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(0.132g，0.23mmol)、2-硫代甲基苯基硼酸(79mg，0.46mmol)、磷酸钾(0.19g，0.92mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(13mg)与20mL二噁烷回流12小时。将其通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。用水和盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶上层析，用在己烷中的25％EtOAc洗脱，得到80.0mg所要求的产物(56％)。LRMS(AP+)：619.1，(M+H)+。部分C.1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮。
在0℃下，向1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-硫代甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(80mg，0.13mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液中加入MCPBA(111mg，0.33mmol)。将混合物温热至室温并搅拌12小时。将其用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将其经MgSO4干燥，浓缩，在硅胶上层析，用在己烷中的50％EtOAc洗脱，得到25mg白色固体。LRMS(AP-)：649.1，(M-H)-。部分D.1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
在N2下，将1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮(25mg，0.039mmol)和碳酸钾(11mg)与6mL MeOH和几滴H2O搅拌12小时。将其浓缩并经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.05％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化，得到5mg为TFA盐的实施例46的标题化合物。LRMS(ES+)：555.3，(M+H)+。实施例471-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102051
部分A.1-[4-溴代苯基]-3-羟基-4-乙酰基-5，6-二氢吡啶-2-酮。
将在CH2Cl2(100mL)中的乙酰丙酸(10g，86.1mmol)冷却至0℃并加入草酰氯(90.4mmol，11.48g)和几滴DMF。将反应物温热至环境温度并搅拌18小时。将反应物蒸发并把残余物溶于CH2Cl2(50mL)中且在0℃下滴加到4-溴代苯胺(81.1mmol，13.95g)、Et3N(100mmol，10.12g)和DMAP(81.1mmol，9.9g)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中。将反应物温热至环境温度并搅拌18小时。将反应物过滤，用1N HCl(3x)和1N NaOH(3x)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。得到9.4g N-[4-溴代苯基]-4-氧代戊酰胺。从EtOAc中结晶得到物料，其mp 156.2℃。
将N-[4-溴代苯基]-4-氧代戊酰胺(18.5mmol，5g)滴加到LiAlH4(74mmol，2.8g)在THF(50mL)中的悬浮液中。当滴加完成时，在回流下，将反应混合物加热1小时。将反应物冷却至环境温度并向反应混合物中小心连续加入水(2.8mL)、1N NaOH(2.8mL)和水(8.4mL)。低分辨质谱(LRMS)仅显示产物N-[4-溴代苯基]-4-羟基戊基胺。(M+H)+：258.0/260.0m/z。
将该溶液冷却至0℃，然后加入4-甲基吗啉(37mmol，3.75g)和乙基草酰氯(37mmol，5.1g)。将反应物温热至环境温度并搅拌3小时。LRMS显示产物混合物的主要部分为单酰化产物[(M+H)+：358.0/360.0m/z]和少量的二酰化产物[(M+H)+：458.0/460.0m/z]。将反应混合物蒸发，溶于EtOAc中，并用1N HCl(3x)和1N NaOH(2x)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。得到4.34g的物料。
将来自以上的产物混合物溶于MeOH(100mL)中，冷却至0℃并加入新制备的NaOMe在MeOH中的溶液(约0.2g的Na金属在10mL的MeOH中)。在0℃下，将反应物搅拌2小时，此时，所有的二酰化产物被消耗并且在单酰化产物中的乙基酯经酯交换为甲基酯。将反应物蒸发，溶于CHCl3中并用1N HCl洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3.9g甲基N-[4-溴代苯基]-N-(4-羟基戊基)草酰胺；LRMS(M+H)+：344.0/346.0m/z。
在-63℃(干冰/AcCN浴)下，将DMSO(74mmol，5.8g)滴加到草酰氯(34mmol，17mL的2M在CH2Cl2中溶液)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。在-63℃下，将反应物维持15分钟，然后滴加在CH2Cl2(50mL)中的甲基N-[4-溴代苯基]-N-(4-羟基戊基)草酰胺(3.9g，11.3mmol)。在-63℃下3小时后，加入Et3N(96.4mmol，9.75g)并撤除冷却浴。将反应物温热至环境温度并搅拌1小时后，加入水(150mL)，分层，用1N HCl(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。得到3.4g(9.8mmol)的甲基N-[4-溴代苯基]-N-(4-氧代戊基)草酰胺；LRMS(M+H)+：342.0/344.0m/z。
将甲基N-[4-溴代苯基]-N-(4-氧代戊基)草酰胺(9.8mmol，3.4g)加入到NaOMe在MeOH中的溶液中(来自0.53g的Na金属(23mg原子)在20mL的MeOH中溶液)。在环境温度下，将该混合物搅拌1小时，然后加入10mL的3N HCl。通过加入更多的水(100mL)把该悬浮液进一步稀释并经过滤收集产物且空气干燥。得到1.72g(5.6mmol)的1-[4-溴代苯基]-3-羟基-4-乙酰基-5，6-二氢吡啶-2-酮；LRMS(M+H)+：310.2/312.2m/z。部分B.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将在浓HCl(4mL)中的3-氰基-4-氟苯胺(3.7mmol，0.5g)冷却至0℃并加入在水(3mL)中的NaNO2(4.4mmol，0.3g)。在0℃下，将其搅拌30分钟，然后加入乙酸(1.3mL)。向冷的溶液中滴加在1∶1水∶浓HCl(3mL)中的SnCl2·(H2O)2(8.5mmol，1.9g)并搅拌另外30分钟。向该混合物中加入1-[4-溴代苯基]-3-羟基-4-乙酰基-5，6-二氢吡啶-2-酮(3.9mmol，1.2g)在MeOH(20mL)中的浆化液并加入另外的MeOH(6mL)。在50℃下，将悬浮液加热3小时，然后在10℃下冷却18小时。经过滤分离得到产物1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮。得到1.34g(3.2mmol)产物；mp 237.6℃，LRMS(M+H)+：425.2/427.1m/z。部分C.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将在C6H6(50mL)和2N Na2CO3(10mL)中的1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(1.34g，3.2mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(0.68g，4.5mmol)和Bu4NBr(0.06g)用N2气流清洗。加入钯四(三苯基)膦(0.19g，5mol％)并在回流下将混合物加热18小时。向冷却的反应混合物中加入盐水和EtOAc并分层。干燥(MgSO4)有机层并蒸发，得到1.58g(3.2mmol)的1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；LRMS(M+Na)+：473.3m/z。
将1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]吡啶-7-酮(3.4g，7.5mmol)在MeOH(75mL)中冷却至0℃并加入NaBH4(0.43g，11.3mmol)。3小时后，加入1N HCl(50mL)，将反应物蒸发并加入EtOAc。用1N HCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到2.48g(5.5mmol)的1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]吡啶-7-酮。
在环境温度下，将在DMF(75mL)和水(7.5mL)中的来自以上的产物(2.48g，5.5mmol)、N-乙酰基羟基胺(1.24g，16.4mmol)和K2CO3(4.54g，33mmol)搅拌18小时。通过蒸馏除去溶剂并将残余物加到快速硅胶柱(200g)上且用梯度为2∶1至1∶1己烷∶EtOAc洗脱。得到1.65g的1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；LRMS(M-)464.0m/z。
将1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.1g，0.22mmol)在丙酮(5ml)和CH2Cl2(20ml)中与活化的MnO2(0.3g，3.3mmol)一起搅拌。3小时后，通过硅藻土垫过滤悬浮液，蒸发得到0.09g 1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；LRMS(M+H)+：464.2m/z。部分D.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
向在1∶1 CHCl3∶THF(40mL)中的0.09g的1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.22mmol)中加入吡咯烷(0.064g，0.88mmol)、乙酸(0.44mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.094g，0.44mmol)。在环境温度下18小时后，加入更多的CHCl3(100mL)并用水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并蒸发。在C18柱上经HPLC纯化残余物(0.11g)，用水(0.05％TFA，溶剂A)和乙腈(0.05％TFA，溶剂B)的梯度洗脱。得到0.066g的1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基]-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐，其纯度＞99％；mp 108.9℃，HRMS(C31H31O2N6)+：519.2517m/z。实施例481-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(3-(S)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
通过与在实施例47，部分D中概述的相同的方法，从1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮和3-(S)-羟基吡咯烷的混合物制备并纯化该化合物。得到0.047g的实施例48的标题化合物，其纯度＞98％；mp 137.7℃，HRMS(C31H31N6O3)+：535.2452。实施例491-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
通过与在实施例47，部分D中概述的相同的方法，从1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮和异丙基胺的混合物制备并纯化该化合物。得到0.065g实施例49的标题化合物，其纯度＞95％；mp 71.5℃，HRMS(C30H31N6O2)+：507.2501。实施例501-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
通过与在实施例47，部分D中概述的相同的方法，从1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮和二甲基胺的2M THF溶液的混合物制备并纯化该化合物。得到0.040g实施例50的标题化合物，其纯度＞95％；mp 51.6℃，HRMS(C29H29N6O2)+：493.2355。实施例511-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102111
部分A.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-硫代甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将在C6H6(20mL)和2N Na2CO3(4mL)中的1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(实施例47，部分B；0.23g，0.54mmol)、2-硫代甲基苯基硼酸(0.13g，0.76mmol)和Bu4NBr(0.011g)用N2气流清洗。加入钯四(三苯基)膦(0.032g，0.028mmol)并在回流下把混合物加热18小时。向冷却的反应混合物中加入盐水和EtOAc并分层。干燥(MgSO4)有机层并蒸发，然后经硅胶层析法(100g的SiO2，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱)纯化残余物，得到0.17g(3.2mmol)的1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基-6-[2’-硫代甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；LRMS(M+H)+：469.0m/z。
在环境温度下，将在DMF(5mL)和水(0.5mL)中的来自以上的产物(0.17g，0.36mmol)、N-乙酰基羟基胺(0.08g，1.09mmol)和K2CO3(0.30g，2.2mmol)搅拌18小时。用EtOAc稀释反应物并用水(5x)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物加到快速硅胶柱(50g)上并用1∶1己烷∶EtOAc洗脱。得到0.09g 1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-硫代甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将在CH2Cl2中的1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-硫代甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.09g，0.19mmol)和间氯过苯甲酸(0.10g，0.56mmol)的混合物搅拌18小时。加入饱和NaHCO3并分层。将碱性层提取进入CH2Cl2中，然后合并有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。在C18柱上经HPLC纯化残余物，用水(0.05％TFA，溶剂A)和乙腈(0.05％TFA，溶剂B)的梯度洗脱。得到0.036g的1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲磺酰基)-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐，其纯度＞96％；mp 274.5℃，HRMS(C27H24O4N5S)+：514.1527m/z。实施例521-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
通过与实施例51公开的相同的方法制备标题化合物。经HPLC纯化后，得到0.24g的1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐，其纯度＞96％；mp 250.3℃，对C27H22N5O4FS· C2F3O2H的CHN：理论值％C：58.98，％H：4.00，％N：12.50，实测值％C：59.02，％H：4.17，％N：12.56；HRMS(C27H23O4N5SF)+：532.1471 m/z。实施例53和541-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例53)和环合副产物(实施例54)。部分A.1，5，6-三氢-1-[4-溴-2-氟苯基]-3-(吗啉-4-基)-吡啶-2-酮。
在-60℃下，向在CH2Cl2(200mL)中的DMSO(16.6mL)中滴加三氟乙酸酐(29.9mL，0.21mol)。将混合物搅拌15分钟，然后滴加在CH2Cl2(100mL)中的1-[4-溴-2-氟苯基]-3-羟基哌啶-2-酮(21g，0.073mol，按照在Marinelli等.Tetrahedron 1996，11176中的方法制备)。2小时后，缓慢加入三乙胺(61.2mL，0.44mol)。将反应物搅拌1.5小时，然后倾入到1N HCl中并将CH2Cl2层分离并浓缩。用EtOAc处理残余物并用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将在含有吗啉(13mL)和对甲苯磺酸(50mg)的苯(200mL)中的二酮置于迪安-斯达克装置中并加热至回流18小时。将反应物浓缩并经硅胶层析法纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到17.2g(66％)的浅黄色泡沫。1H NMR(CDCl3)：δ7.41-7.12(m，3H)，5.68(t，j＝4.7，1H)，3.83(4H，j＝4.4Hz，4H)，3.71(t，j＝6.6Hz，2H)，2.93(t，j＝4.8Hz，4H)，2.55(dd，j＝4.8，6.6Hz，2H)。部分B.1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[4-溴-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
在0℃下，向在CH2Cl2(25mL)中的DMAP(0.5g，4.1mmol)中加入TFAA(0.58mL，4.1mmol)。30分钟后，加入在CH2Cl2(20mL)中的1，5，6-三氢-1-[4-溴苯基]-3-[吗啉-4-基]-吡啶-2-酮(1.2g，3.3mmol)。在室温下，将反应物搅拌24小时。除去溶剂并经硅胶层析法纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到0.79g(52％)的黄色固体。LRMS(ES-)：449-450.9(M-H)-。将化合物在含有20％HCl(15mL)的THF(45mL)中加热至回流3小时。使反应物冷却并用乙醚提取，用NaHCO3、盐水连续洗涤并干燥(Na2SO4)。得到为黄绿色泡沫的三酮中间体(0.64g，90％)。LRMS(ES+)：783-785(2M+Na)。向该产物(0.62g，1.6mmol)中加入2-肼基苄基三氟乙酰胺盐酸盐(1.0g，3.7mmol)和乙酸(20mL)并将混合物加热至回流24小时。除去乙酸并将残余物溶于EtOAc中，用NaHCO3、盐水连续洗涤并干燥(Na2SO4)。经硅胶层析法纯化，用(4∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到0.3g(32％)的标题化合物。LRMS(ES-)：577-579.1(M-H)-。部分C.1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
通过采用Pd0的标准Suzuki偶合方法，将1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.3g，0.052mmol)与2-硫代甲基苯基硼酸(0.113g，0.06mmol)偶合。通过硅胶层析法纯化，用(2∶1)已烷/EtOAc作为洗脱剂，得到0.35g所要求的硫代甲基中间体。将硫代甲基中间体溶于CH2Cl2中，冷却至0℃并用间氯过苯甲酸(0.39g，1.3mmol)氧化。搅拌2.5小时后，用饱和硫酸氢钠、盐水连续洗涤反应混合物并干燥(MgSO4)。通过硅胶层析法纯化，用(1∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到0.2g泡沫。LRMS(ES-)：653.1(M-H)-。通过在MeOH(10mL)、水(3mL)和K2CO3(0.17g，1.2mmol)的混合物中将先前的化合物加热至回流3小时，除去三氟乙酰胺基团。将反应物冷却，用TFA酸化，浓缩并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化，得到两个产物。首先回收所要求的邻-苄基胺(实施例53)，0.064mg(32％来自砜)：质谱m/z(ESI)(M+H)+559.1；对C27H23F4N4O3S1的HRMS(M+H)+：599.1427；1H NMR(DMSO)δ8.23(s，2H)，8.12(dd，j＝1.1，7.7Hz，1H)，7.82(dt，j＝1.5，7.3Hz，1H)，7.74(dt，j＝1.5，7.7Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.55(m，2H)，7.53(d，j＝8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.32(dd，j＝1.8，8Hz，1H)，4.18(t，j＝6.6Hz，2H)，3.88(q，j＝5.8Hz，2H)，3.23(t，j＝6.2Hz，2H)，2.91(s，3H)。回收第二个副产物环内酰胺(实施例54)，25mg(12％来自于砜)：对C27H23F4N4O3S1的HRMS(M+H)+：599.1429；1H NMR(DMSO)δ8.21(dd，j＝1.1，7.7Hz，1H)，7.86(d，j＝8Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.56(m，2H)，7.45(dt，j＝1.1，7.3Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.16(dd，j＝2.2，12.5Hz，1H)，7.06(dd，j＝1.5，8.4Hz，1H)，6.81(t，j＝8.7Hz，1H)，4.25(d，j＝5.9Hz，2H)，3.59(t，j＝6.2Hz，2H)，3.30(m，2H)，2.74(s+m，4H)。实施例551-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
经Suzuki方法，将来自实施例53，部分B的产物(0.33g，0.057mmol)与2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基硼酸(0.22g，0.08mmol)偶合。通过硅胶层析法纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到0.23g(56％)的浅黄色固体。LRMS(ES-)：710.2(M-H)-。通过首先将先前的化合物在MeOH(30mL)、水(10mL)和K2CO3(0.086g，0.6mmol)的混合物中搅拌18小时顺序除去保护基团。用TFA酸化反应物并加热至回流10分钟。将反应物浓缩并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到92mg(44％)的实施例55的标题化合物。对C26H22F4N5O3S1的HRMS(M+H)+：560.1377；1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(2H，s)，8.04(dd，j＝2.2，5.1Hz，1H)，7.67(m，4H)，7.55(m，2H)，7.49(t，j＝8.1Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.35(m，2H)，7.28(dd，j＝1.8，8Hz，1H)，4.16(t，j＝6.3Hz，2H)，3.89(q，j＝5.9Hz，2H)，3.23(t，j＝6.2Hz，2H)。对C26H22F4N5O3S1(TFA)(H2O)2的理论值C：47.39；H：3.69；N：9.87；实测值C：47.35；H：3.22；N：9.55。实施例561-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
以与实施例53中描述的相似的方法，制备实施例56的标题化合物。LRMS(ES+)：541.3(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)：8.18(bm，2H)，8.09(dd，2H)，7.78-7.64(cp，6H)，7.54(m，2H)，7.38(m，2H)，4.22(t，2H)，3.86(m，2H)，3.35(bm，1H)，3.20(t，2H)，2.83(s，3H)。实施例571-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。部分A.1-[2-三氟乙酰氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲酰基-3-氟-[1，1’]-联苯4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮
经标准Suzuki方法，将来自以上实施例53，部分B的产物(0.8g，1.4mmol)与2-甲酰基苯基硼酸(0.311g，2.1mmol)偶合。通过硅胶层析法纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到0.5g(59％)的醛中间体。LRMS(ES-)：603.2(M-H)-。部分B.1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
在40磅/平方英寸下，将来自部分A的醛(0.16g，0.26mmol)在含有5％Pd/C(35mg)和过量的二甲基胺盐酸盐(50mg)的EtOH中氢化6小时。通过硅藻土过滤未反应完全的反应物，浓缩并经硅胶层析法纯化，用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，得到77mg(32％)的三氟乙酰胺。在MeOH(15mL)、水(8mL)和K2CO3(34mg，0.2mmol)的混合物中反应18小时除去保护基团。用TFA酸化反应物，浓缩，与另外60mg另外的粗品产物合并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化，得到94mg(67％)的实施例57的标题化合物。对C34H29F3N2O的HRMS(M+H)+538.2234；1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(s，2H)，7.73(m，1H)，7.67(m，2H)，7.58(m，5H)，7.41(dd，j＝1.9，11.4Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.26(dd，j＝1.4，8Hz，1H)，4.31(d，j＝4.4Hz，2H)，4.17(t，j＝6.2Hz，2H)，3.88(q，j＝5.5Hz，2H)，3.24(t，j＝6.6Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.56(s，3H)。实施例581-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
将来自实施例57，部分A的醛(0.225g，0.37mmol)用(S)-3-吡咯烷醇(100mg，1.1mmol)还原胺化并然后如在实施例57中那样用K2CO3/MeOH/水脱除保护。通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到80mg(27％)为白色固体的实施例58的标题化合物。对C31H30F4N5O2的HRMS(M+H)+：580.2313；1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(m，2H)，7.78(m，1H)，7.67(m，2H)，7.55(m，5H)，7.40(dd，j＝1.8，11.4Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.27(dd，j＝1.4，8Hz，1H)，4.46(m，3H)，4.16(t，j＝5.5Hz，2H)，3.87(q，j＝5.5Hz，2H)，3.50(m，1H)，3.24(t，j＝6.6Hz，2H)，3.10-2.51(m，3H)，2.10-1.60(m，3H)。对C31H30F4N5O2(TFA)2(H2O)1.5的理论值：C：50.37；H：4.11；N：8.39；实测值C：50.05；H：3.78；N：8.01。实施例591-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。部分A.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-6-[4-溴-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
在回流的AcOH(60mL)中，将来自实施例53，部分B的三酮中间体(4.1g，11mmol)与3-氰基-4-氟苯基肼(4.5g，13mmol)缩合18小时。将反应物冷却、浓缩并用EtOAc处理残余物。用NaHCO3、盐水连续洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。经硅胶层析法纯化，用(4∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到3.68g(67％)为泡沫的标题化合物。LRMS(ES-)：497-499(M-H)-。部分B.1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
经Suzuki方法，将1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-6-[4-溴-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(3.6g，7mmol)与2-甲酰基苯基硼酸(1.6g，10.9mmol)偶合。通过硅胶层析法纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到2.7g(71.4％)为黄色泡沫的标题化合物。LRMS(ES-)：520.9(M-H)-；635(M-H+TFA)。部分C.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
在0℃下，向在MeOH(25mL)中的来自部分B的醛(3.68g，7.1mmol)中加入NaBH4(0.31g，8mmol)并将反应物搅拌20分钟。除去MeOH并将粗品醇溶于CH2Cl2中，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。向在DMF(15mL)和水(1mL)中的N-乙酰基羟基胺(1.6g，21mmol)中加入K2CO3(3.9g，28mmol)。30分钟后，加入在DMF(15mL)中的以上的醇并将反应物搅拌6小时。加入水(75mL)并滤出沉淀的产物，真空干燥且用于下一步。LRMS(ES-)：536.1(M-H)-。部分D.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
向来自部分C的醇(2.99g，5.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的悬浮液中加入PBr3(0.74mL，7.8mmol)。30分钟后，用冰水将反应物猝灭。用CH2Cl2提取水层，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，得到3.6g。将粗品溴化物用于下一步。向在CH3CN(15mL)中的一部分该中间体溴化物(0.5g，0.8mmol)中加入过量的40％二甲基胺水溶液(1mL，9mmol)。24小时后，将反应物浓缩并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到257mg(45％)为白色固体的实施例59的标题化合物：对C29H25F4N6O2的HRMS(M+H)+：565.1967；1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(m，2H)，8.11(d，j＝2.2Hz，1H)，7.79(dd，j＝2.2，8.8Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.59(m，4H)，7.41(m，2H)，7.26(dd，j＝1.4，8Hz，1H)，4.32(d，j＝5.1Hz，2H)，4.17(t，j＝6.2Hz，2H)，3.23(t，j＝6.6Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.57(s，3H)。实施例601-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102211
向在CH3CN(15mL)中的来自实施例59，部分D的中间体溴化物(0.5g，0.8mmol)中加入(R)-3-吡咯烷醇(0.22g，2.5mmol)。24小时后，将反应物浓缩并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到283mg(47％)为白色固体的实施例60的标题化合物：对C31H27F4N6O3的HRMS(M+H)+：607.2075；1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d，j＝1.8Hz，1H)，7.79(dd，j＝2.2，8.8Hz，2H)，7.60(m，4H)，7.40(m，2H)，7.27(dd，j＝1.4，8Hz，1H)，4.48(d，j＝5.5Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.31(m，1H)，4.15(t，j＝6.2Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.22(t，j＝6.3Hz，2H)，3.15-2.70(m，4H)，2.20-1.70(m，3H)。实施例611-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
以与以上描述的相似的方法，制备实施例61的标题化合物。对C31H28F3O3N6的HRMS(M+H)+589.216；1H NMR(DMSO-d6)：8.11(d，j＝1.8Hz，1H)，8.81-7.65(m，2H)，7.58-7.45(m，5H)，7.40-7.31(m，3H)，6.60(b，1H)，4.48(d，j＝5.5Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.31(m，1H)，4.15(t，j＝6.2Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.22(t，j＝6.3Hz，2H)，3.15-2.70(m，4H)，2.20-1.70(m，3H)。实施例621-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-异丙基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
向在CH3CN(25mL)中的来自实施例59，部分D的中间体溴化物(0.62g，1.3mmol)中加入异丙基胺(0.52mL，6.2mmol)。24小时后，将反应物浓缩并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到308mg(43％)为白色固体的实施例62的标题化合物：对C30H27F4N6O2的HRMS(M+H)+：579.2158；1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(m，2H)，8.12(d，j＝1.8Hz，1H)，7.79(dd，j＝2.2，8.8Hz，1H)，7.72(dd，j＝1.8，7.3Hz，1H)，7.63-7.49(m，4H)，7.43(m+s，2H)，7.31(dd，j＝1.4，8Hz，1H)，6.60(m，1H)，4.16(t，j＝6.2Hz，2H)，4.11(m，2H)，3.26(m，1H)，3.20(t，j＝6.2Hz，2H)，1.14(d，j＝6.6Hz，6H)。实施例631-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102231
向在CH3CN(15mL)中的来自实施例59，部分D的中间体溴化物(0.2g，0.3mmol)中加入2-甲基咪唑(0.11mL，1.3mmol)。24小时后，将反应物浓缩并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到80mg(34％)为白色固体的实施例63的标题化合物：对C31H24F4N7O2的HRMS(M+H)+：602.1908；1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，j＝1.8Hz，1H)，7.79(dd，j＝2.1，9.1Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.48(dt，j＝2.2，4.7Hz，1H)，7.43-7.33(m，4H)，7.31(d，j＝1.8Hz，1H)，7.28(dd，j＝1.8，8.1Hz，1H)，7.12(dd，j＝8.2Hz，1H)，6.58(m，2H)，5.35(s，2H)，4.15(t，j＝6.6Hz，2H)，3.22(t，j＝6.3Hz，2H)，2.31(s，3H)。对C31H24F4N7O2的HRMS(M+H)+：602.1908。实施例641-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
向在CH3CN(20mL)中的来自实施例59，部分D的中间体溴化物(0.27g，0.45mmol)中加入吡咯烷(0.17g，2.7mmol)。18小时后，将反应物浓缩并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到113mg(36％)为白色固体的实施例64的标题化合物：对C31H27F4N6O2的HRMS(M+H)+：591.2141；1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d，j＝2.2Hz，1H)，7.79(dd，j＝2.1，9.1Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.58(m，4H)，7.42(m，2H)，7.28(dd，j＝1.5，8.1Hz，1H)，6.58(m，2H)，4.39(d，j＝5.5Hz，2H)，4.16(t，j＝6.6Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.22(t，j＝6.2Hz，2H)，2.82(m，2H)，1.81(m，4H)。实施例651-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-肟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102242
将来自实施例59，部分B的1-[3-氰基4-氟苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(2g，3.8mmol)与在DMF(15mL)中的N-乙酰基羟基胺(0.57g，7.6mmol)和K2CO3(1.6g，11.5mmol)反应。把反应物搅拌18小时，然后用EtOAc提取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到1.6g的白色固体。将一份(100mg)该固体通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)进一步纯化并冻干，得到48mg实施例65的标题化合物。对C27H19F4N6O3的HRMS(M+H)+：551.1436；对C27H18F4N6O3(TFA)0.6的理论值：C：54.73；H：3.03；N：13.58；实测值C：54.71；H：3.10；N：13.55。实施例661-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。部分A.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[4-溴-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将来自实施例53，部分B的三酮中间体(0.49g，1.3mmol)和4-甲氧基苯基肼盐酸盐(0.29g，1.7mmol)在MeOH(30mL)和AcOH(10mL)的混合物中加热至回流18小时。将反应物冷却、浓缩并溶于EtOAc中。用NaHCO3、盐水洗涤EtOAc层并干燥(Na2SO4)。通过硅胶纯化，用(4∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到0.22g(35％)为黄色油的标题化合物。LRMS(ES+)：484-486(M+H)+。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
经Suzuki方法，将1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[4-溴-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.22g，0.45mmol)与2-甲酰基苯基硼酸(0.102g，0.6mmol)偶合。18小时后，将反应物过滤，浓缩并将粗品醛用于下一步。LRMS(ES-)：508(M-H)-。在0℃下，向在MeOH(10mL)中的醛中加入NaBH4(21mg，0.5mmol)。2小时后，将反应物用水猝灭，用EtOAc提取并干燥(MgSO4)。通过硅胶层析法纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到0.1g(43％)为澄明的油的标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.54(m，1H)，7.51(d，j＝9.1Hz，2H)，7.44-7.33(m，3H)，7.26-7.18(m，4H)，6.95(d，j＝9.2Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.13(m，2H)，3.82(s，3H)，3.23(t，j＝6.6Hz，2H)。部分C.1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.1g，0.19mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入PBr3(0.026mL，0.27mmol)并将反应物搅拌2小时。用冰水猝灭后，用CH2Cl2提取溴化物，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将乙腈(20mL)和R-(3)-吡咯烷醇(85mg，0.97mmol)加入到粗品溴化物中并把反应物搅拌72小时。浓缩反应物并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到90mg(66％)为白色固体的实施例66的标题化合物：对C31H29F4N4O3的HRS(M+H)+：581.2191；1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(m，1H)，7.58(m，3H)，7.53(d，j＝8.7Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.27(dd，j＝8.1，1.9Hz，1H)，7.05(d，j＝9.2Hz，2H)，4.49(d，j＝5.5Hz，1H)，4.38(m，2H)，4.13(t，j＝5.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.74-3.38(m，3H)，3.18(t，j＝6.2Hz，2H)，2.94(m，2H)，2.1-1.75(m，2H)。实施例671-[3-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102271
部分A.1-[3-氰基苯基]-3-三氟甲基-6-[4-溴-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将来自实施例53，部分B的三酮中间体(1.8g，4.7mmol)和3-氰基苯基肼HCl(1g，6.1mmol)在MeOH(60mL)和AcOH(15mL)中加热至回流18小时。除去溶剂并加入CH2Cl2/水。用CH2Cl2提取产物，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过硅胶层析法纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到1.26g(56％)的标题化合物。LRMS(ES-)：476.9-478(M-H)-。部分B.1-[3-氰基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
经Suzuki方法，将1-[3-氰基苯基]-3-三氟甲基-6-[4-溴-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(1.2g，2.5mmol)与2-硫代甲基苯基硼酸(1g，5.9mmol)偶合。通过硅胶层析法纯化，用(2∶1)己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到1g的黄色泡沫。将硫代甲基中间体溶于CH2Cl2中，冷却至0℃并用间氯过苯甲酸(1.4g，4.6mmol)氧化。搅拌24小时后，用饱和硫酸氢钠、盐水连续洗涤反应混合物并干燥(MgSO4)，得到0.73g(52％)为黄色泡沫的标题化合物。部分C.1-[3-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
在45磅/平方英寸下，在帕尔器上将1-[3-氰基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.7g，1.3mmol)在EtOH(30mL)和TFA(2mL)中氢化24小时。通过硅藻土过滤反应物，浓缩并通过HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冻干，得到225mg(26％)为白色固体的实施例67的标题化合物。对C27H23F4N4O3S的HRMS(M+H)+：559.1449；1H NMR(CDCl3)δ8.23(s，2H)，8.13(dd，j＝1.1，7.7Hz)，7.79-7.67(m，3H)，7.66-7.65(m，1H)，7.58(s，1H，+m，2H)，7.44(m，2H)，7.33(dd，j＝1.8，8Hz，1H)，4.17(m，4H)，3.18(t，j＝6.2Hz，2H)，2.94(s，3H)。实施例681-[4-甲氧基苯基]-3-[(咪唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二-氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮双三氟乙酸盐。部分A.1-(4-甲氧基苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向来自实施例11，部分A的1-(4-甲氧基苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-叠氮基-5-[(4-溴代苯基)氨基羰基]吡唑(2.00g，4.12mmol)在乙醇中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(3.7g，16.5mmol)并在回流下将溶液搅拌1小时。通过硅胶垫过滤溶液并用EtOAc冲洗硅胶。减压下除去挥发物并用乙酸乙酯处理残余物，用1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在10mL的N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇中，将残余物回流2小时。减压下除去挥发物并用20mL的冰乙酸处理固体残余物且在回流下搅拌2小时。将反应物冷却并浓缩，并用乙酸乙酯处理残余物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1.5g(75％)为固体的标题化合物。LRMS(ES+)：483.0/485.0(M+H)+。部分B.1-(4-甲氧基苯基)-3-(羟基甲基)-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-(4-甲氧基苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.74g，1.53mmol)在20mL的1∶1∶1甲醇/THF/水中的溶液中加入氢氧化钾(94mg，1.68mmo1)并在回流下将反应物搅拌2小时。将反应物冷却至环境温度，用水稀释并用己烷/乙酸乙酯(1∶1)提取。用1N HCl酸化水层并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到0.57g(81％)的羧酸。在0℃下，用THF处理该酸(0.57g，1.25mmol)并然后向其中加入N-甲基吗啉(0.19mL，1.38mmol)和氯甲酸异丁酯(0.18mL，1.38mmol)。搅拌20分钟后，向其中加入硼氢化钠(95mg，2.5mmol)并把反应物搅拌2小时。用过量的1N HCl将反应物猝灭并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速层析法(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到0.40g(73％)的标题化合物。部分C.1-(4-甲氧基苯基)-3-[(咪唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-(4-甲氧基苯基)-3-(羟基甲基)-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.19g，0.43mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入三溴化磷(0.23g，0.86mmol)并在环境温度下将溶液搅拌3小时。将反应物用水猝灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗品溴化物，其无须纯化即可使用。将该残余物(0.17g，0.34mmol)用5mL的DMF处理并然后向其中加入咪唑(0.046g，0.67mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到160mg(76％)的标题化合物，其足够纯以致于无须纯化即可使用。LRMS(ES+)：491.1/493.1(M+H)+。部分D.1-[4-甲氧基苯基]-3-[(咪唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-(4-甲氧基苯基)-3-[(咪唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.16g，0.33mmol)在10mL 1，4-二噁烷中的溶液中加入2-甲酰基苯基硼酸(0.073g，0.49mmol)和磷酸钾(0.24g，1.15mmol)。将混合物用氮气流脱气15分钟。清洗后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.038g)并在100℃下把溶液搅拌4小时。将溶液冷却，用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次并经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并浓缩。经快速层析法(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到0.08g(47％)的标题化合物。LRMS(ES+)：517.2(M+H)+。部分E.1-[4-甲氧基苯基]-3-[(咪唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮双三氟乙酸盐。
向1-[4-甲氧基苯基]-3-[(咪唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(80mg，0.15mmol)在5mL的THF中的溶液中加入吡咯烷(0.05mL，0.60mmol)并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)和2滴冰乙酸。在环境温度下，将反应物搅拌3小时。用水将反应物猝灭并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。通过制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到28mg(24％)实施例68的标题化合物。LRMS(ES+)：572.4(M+H)+。实施例69和701-[4-甲氧基苯基]-3-[(四唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例69)和1-[4-甲氧基苯基]-3-[(四唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例70).
Figure A9981477102311
部分A.1-(4-甲氧基苯基)-3-[(四唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮和1-(4-甲氧基苯基)-3-[(四唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向1-(4-甲氧基苯基)-3-(羟基甲基)-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.20g，0.45mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入三溴化磷(0.25g，0.90mmol)并在环境温度下把溶液搅拌3小时。用水将反应物猝灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗品溴化物，其无须纯化即可使用。用5mL的DMF处理残余物并然后向其中加入四唑(0.032g，0.45mmol)和碳酸钾(0.12g，0.90mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到180mg(81％)的大约1∶1的标题化合物的混合物，其足够纯以致于无须纯化即可使用。部分B.1-[4-甲氧基苯基]-3-[(四唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例69)和1-[4-甲氧基苯基]-3-[(四唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二-氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(实施例70)。
按照在实施例68，部分D和E中描述的方法，将1-(4-甲氧基苯基)-3-[(四唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮和1-(4-甲氧基苯基)-3-[(四唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-[(4-溴代苯基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮转化为实施例69和70的标题化合物。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)分离最后的产物并冷冻干燥，得到11mg实施例69的标题化合物和5mg实施例70的标题化合物。实施例69：LRMS(ES+)：574.3(M+H)+。实施例70：LRMS(ES+)：574.3(M+H)+。实施例711-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。部分A.[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-硝基吡唑-5-羧酸乙酯。
将[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(32.3g，118.21mmol)溶于200ml三氟乙酸中，随后加入三氟乙酸酐(116.9ml，827.48mmol)并把生成的溶液冷却至0℃。分4份缓慢加入硝酸铵(18.92，236.42mmol)并伴随温热至环境温度将其搅拌过夜。用K2CO3水溶液中和该溶液并用EtOAc提取产物。经MgSO4干燥有机物，通过硅胶垫过滤并真空除去挥发物，得到35.0g(93％)的标题化合物。LRMS(NH3-DCI)：336.2(M+NH4)+。部分B.[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-硝基吡唑-5-羧酸。
将1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-甲基-4-硝基-吡唑-5-羧酸乙酯(17.5g，54.99mmol)溶于250ml甲醇中并冷却至0℃，随后加入预先溶于最小量水中的氢氧化锂(1.31g，54.99mmol)。将该溶液温热至室温。通过TLC跟踪反应并在2小时内完成。用水提取产物并用稀HCl酸化。用EtOAc提取产物并经MgSO4干燥，且真空除去挥发物，得到12.5g(78％)的标题化合物。LRMS(ES-)：579.2(2M-H)-。部分C.[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-硝基-5-[(4-溴代苯基)氨基羰基]吡唑。
将[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-硝基吡唑-5-羧酸(11.5g，39.63mmol)溶于300ml CH2Cl2/THF的1∶1混合物中，随后加入5.18ml(59.44mmol)的草酰氯和1滴DMF。在环境温度下，将混合物搅拌2小时。除去挥发物并在高真空下将粗品酰氯干燥1小时。然后把酰氯溶于200ml CH2Cl2中，随后加入4-溴代苯胺(6.13g，35.66mmol)和DMAP(14.52g，118.89mmol)并在环境温度下将生成的混合物搅拌16小时。通过硅胶垫过滤溶液并除去挥发物。将粗品产物溶于最小量的EtOAc中并用乙醚研磨，得到8.98g(78％)的标题化合物。LRMS(ES-)：414.1(M-H)-。部分D.[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-氨基-5-[(4-溴代苯基)氨基羰基]吡唑。
将[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-硝基-5-[(4-溴代苯基)氨基羰基]吡唑(7.98g，17.96mmol)溶于300ml甲醇中并在冰/水浴中冷却，随后加入CuCl(21.34g，215.59mmol)并缓慢加入NaBH4(13.56g，251.52mmol)并伴随温热至环境温度搅拌超过2小时。将溶液倾倒通过硅胶垫并除去挥发物，得到7.11g(95％)的标题化合物，其足够纯以致于无须纯化即可使用。部分E.[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3，5-二甲基-6-(4-溴代苯基)-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
在N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇的纯溶液(50ml)中，将[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-氨基-5-[(4-溴代苯基)氨基羰基]吡唑(4.00g，9.65mmol)回流1小时。真空除去挥发物并然后在100ml冰乙酸中将粗品中间体回流1小时。真空除去挥发物并用乙醚洗涤残余物且干燥，得到2.2g(53％)的标题化合物。部分F.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
按照在实施例47，部分C中描述的方法，将[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3，5-二甲基-6-(4-溴代苯基)-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮转化为标题化合物。部分G.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
将1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.80g，1.67mmol)溶于100ml的1∶1 CHCl3/THF中，随后加入二甲胺在甲醇中的2.0M溶液(3.3ml，6.71mmol)和1ml的HOAc。在环境温度下，将溶液搅拌10分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.71g，3.35mmol)并在环境温度下把溶液搅拌过夜。在环境温度下18小时后，加入更多的CHCl3(100mL)并用水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并蒸发。通过制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例71的标题化合物。LRMS(ES+)：506.2(M+H)+。实施例721-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102351
部分A.[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-6-(4-溴代苯基)-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
将来自实施例71，部分D的[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-氨基-5-[(4-溴代苯基)氨基羰基]吡唑(2.48g，5.58mmol)在100ml 96％甲酸中回流2小时。真空除去挥发物，用小量的甲醇洗涤粗品产物并将产物过滤且干燥，得到2.04g(86％)的标题化合物。部分B.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
按照在实施例47，部分C中描述的方法，将[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-6-(4-溴代苯基)-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮转化为标题化合物。部分G.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
按照在实施例71，部分G中描述的方法，将1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮转化成为白色固体的实施例72的标题化合物。LRMS(ES+)：492.2(M+H)+。实施例731-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向来自实施例72，部分B的中间体1-[(3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(羟基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.70g，1.57mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液中加入三溴化磷(2.85ml，4.71mmol)并在环境温度下将该溶液搅拌2小时。通过加入饱和K2CO3溶液将反应物猝灭并用EtOAc提取产物。用MgSO4干燥溴化物，过滤并真空干燥。将一份粗品溴化物(0.14g，0.26mmol)溶于100ml CH3CN中，随后加入异丙基胺(0.22mL，2.5mmol)并将生成的混合物搅拌过夜。真空除去挥发物并通过制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例73的标题化合物。LRMS(ES+)：506.2(M+H)+。实施例741-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102371
向在100ml CH3CN中的一份来自实施例73的粗品溴化物(0.14g，0.26mmol)中加入(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(0.32g，2.6mmol)和碳酸钾(0.88g，6.40mmol)并在环境温度下将反应物搅拌过夜。真空除去挥发物并通过制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例74的标题化合物。LRMS(ES+)：534.2(M+H)+。实施例751-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(4，5-二氢咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102372
部分A.[N-(4-硝基苯基)-N’-叔丁氧基羰基]亚乙基二胺。
向4-氟-硝基苯(3.31ml，31.21mmol)在200mL THF中的溶液中加入2-N-BOC亚乙基二胺(5.0g，31.21ml)和DMAP(5.72g，46.81mmol)并在环境温度下将反应物搅拌过夜。除去挥发物并经快速柱层析法(用1∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到4.17g(47％)的标题化合物。部分B.[N-(4-氨基苯基)-N’-叔丁氧基羰基]亚乙基二胺。
将[N-(4-硝基苯基)-N’-叔丁氧基羰基]亚乙基二胺(4.17g，14.82mmol)溶于100ml的MeOH中，随后加入10％Pd/C(0.42g)并在55磅/平方英寸H2下，在帕尔振动器上放置1小时。通过硅藻土垫过滤溶液并除去挥发物，得到3.35g(90％)的标题化合物。LRMS(ES+)：252.4(M+H)+。部分C.[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-硝基-5-[[4-(2-N-(叔丁氧基羰基氨基乙基氨基)苯基]氨基羰基]吡唑。
将来自实施例71，部分B的[1-(3-氰基-4-氟)苯基]-3-甲基-4-硝基吡唑-5-羧酸(1.00g，3.44mmol)溶于100ml的1∶1 CH2Cl2/THF中，随后加入草酰氯(0.45ml，5.16mmol)和1ml的DMF并在环境温度下将反应物搅拌2小时。真空除去挥发物并在高真空下将粗品酰氯干燥1小时。然后将残余物溶于100ml的CH2Cl2中，随后加入[N-(4-氨基苯基)-N’-叔丁氧基羰基]亚乙基二胺(0.87g，3.44mmol)和DMAP(1.26g，10.33mmol)。将溶液搅拌过夜。减压下除去挥发物并经快速柱层析法(用1∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到1.15g(64％)的标题化合物。LRMS(ES+)：524.2(M+H)+。部分D.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(4，5-二氢咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向部分C的产物(1.15g，2.19mmol)在100ml甲醇中的溶液中加入CuCl(2.60g，26.63mmol)和KBH4(1.66g，30.75mmol)。在室温下，将反应物搅拌2小时并通过硅胶垫过滤溶液且除去挥发物。将残余物溶于100ml 96％甲酸中并回流6小时。除去挥发物并用小量甲醇洗涤残余物并过滤。将残余物溶于50ml的DMF和2ml的H2O中并然后向其中加入乙酰氧肟酸(0.14g，1.88mmol)和碳酸钾(0.35g，2.51mmol)并在室温下将反应物搅拌过夜。向反应物中加入乙醚并用盐水洗涤产物两次且经MgSO4干燥产物并真空除去挥发物。用制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例75的标题化合物。LRMS(ES+)：427.1(M+H)+。实施例761-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-(环丙基甲基)氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102391
向在100ml CH3CN中的来自实施例73的粗品溴化物(0.03g，0.056mmol)中加入(氨基甲基)环丙烷(0.005mL，0.056mmol)并在环境温度下将反应物搅拌过夜。真空除去挥发物并用制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化产物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例76的标题化合物。LRMS(ES+)：518.2(M+H)+。实施例771-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102401
按照在实施例47，部分D中描述的方法，将来自实施例72，部分B的1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮转化为实施例77的标题化合物。LRMS(ES+)：518.2(M+H)+。实施例781-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(N-甲基-N-异丙基)氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向来自实施例72，部分B的1-[(3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.21g，0.44mmol)在100ml的1∶1 CHCl3/THF中的溶液中加入N-甲基-N-异丙基胺(0.18ml，1.76mmol)和1ml的HOAc。在室温下，将溶液搅拌10分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g，0.88mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。用水将反应物猝灭，用乙酸乙酯提取，并用盐水洗涤提取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例78的标题化合物。LRMS(ES+)：534.1(M+H)+。实施例791-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
向来自实施例71，部分F的1-[(3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.30g，0.63mmol)在50mL THF的100ml溶液中加入(R)-3-羟基吡咯烷(0.22g，2.52mmol)和1ml的HOAc。在室温下，将溶液搅拌10分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.27g，1.26mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。用水将反应物猝灭，用乙酸乙酯提取，并用盐水洗涤提取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化残余物并冷冻干燥，得到为白色固体的实施例79的标题化合物。LRMS(ES+)：548.2(M+H)+。实施例801-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102421
部分A.[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-4-硝基-吡唑-5-羧酸。
在0℃下，向硝酸铵(2.4g，0.03mol)在100mL三氟乙酸中的溶液中加入1-(4-氟-3-氰基)苯基-3-三氟甲基-吡唑-5-羧酸(6.0g，0.02mol)。将该混合物搅拌15分钟以溶解酸并然后向其中加入三氟乙酸酐(14.1mL，0.10mol)。伴随温热至环境温度，将生成的混合物搅拌72小时。将反应混合物倾入到水中，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到产物和原料的大约2∶1的混合物，将其用以下方法分离。将残余物在400mL水中搅拌几小时并将固体过滤且干燥，得到产物和回收的原料的混合物。将滤液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1.5g(22％)的纯的标题化合物。将固体再次经纯化过程，得到另外2.0g(29％)的标题化合物。1HNMR(CD3OD)：8.13(dd，1H)，8.02(m，1H)，7.58(t，1H)。部分B.[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
按照在实施例71，部分D、实施例72，部分A和实施例47，部分C中描述的方法，将[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-4-硝基-吡唑-5-羧酸转化为标题化合物。部分C.[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮和[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
向[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮(0.59g，1.17mmol)在100mLTHF中的溶液中加入硼氢化钠(0.04g，1.17mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌3小时并然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速层析法(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到0.13g的[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮和0.12g的过度还原产物[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮。部分D.1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
按照在实施例47，部分C和实施例71，部分G中描述的方法，将[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮转化为实施例80的标题化合物。LRMS(ES+)：546.3(M+H)+。实施例811-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
按照在实施例47，部分C和实施例71，部分G中描述的方法，将来自实施例80，部分C的过度还原产物[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮转化为实施例81的标题化合物。LRMS(ES+)：548.2(M+H)+。实施例821-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102441
按照在实施例47，部分C和实施例79中描述的方法，将来自实施例80，部分C的过度还原产物[1-(3-氰基-4-氟苯基)]-3-三氟甲基-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮转化为实施例82的标题化合物。LRMS(ES+)：590.2(M+H)+。实施例831-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(S)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
除了使用(S)-3-吡咯烷醇以外，按照在实施例60中描述的方法，制备实施例83的标题化合物。经HPLC纯化并冻干，得到37mg(15％)：1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d，j＝1.9Hz，1H)，7.81(d，j＝9.9Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.58(d，j＝9.2Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.51(d，j＝8.4Hz，2H)，7.40(d，j＝8.4Hz，2H)，7.34(m，1H)，6.58(brd s，2H)，4.48(d，j＝5.5Hz，1H)，4.37-4.29(m，2H)，4.23(t，j＝5.9，2H)，3.50(m，2H)，3.18(t，j＝5.9Hz，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.15-1.75(m，3H)。LRMS(ES+)：589.2(M+H)+。实施例841-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
除了使用吡咯烷以外，按照在实施例60中描述的方法，制备实施例84的标题化合物。经HPLC纯化并冻干，得到25mg(11％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.11(d，j＝2.2Hz，1H)，7.81(dd，j＝2.2，9.2Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.58(d，j＝9.2Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.51(d，j＝8.4Hz，2H)，7.41(d，j＝8.5Hz，2H)，7.35(m，1H)，6.57(brd s，2H)，4.38(d，j＝5.1Hz，2H)，4.23(t，j＝6.6，2H)，3.34(m，2H)，3.19(t，j＝6.2Hz，2H)，2.81(m，2H)，1.78(m，4H)ppm。LRMS(ES+)：573.2(M+H)+。实施例851-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(吗啉基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
除了使用吗啉以外，按照在实施例60中描述的方法，制备实施例85的标题化合物。经HPLC纯化并冻干，得到110mg(45.8％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.11(d，j＝1.9Hz，1H)，7.81(dd，j＝2.2，8.8Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.58(d，j＝8.8Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.51(d，j＝8.4Hz，2H)，7.40(d，j＝8.4Hz，2H)，7.34(m，1H)，6.60(brd s，2H)，4.36(brd s，2H)，4.24(t，j＝6.6，2H)，3.77(m，2H)，3.59(m，2H)，3.21(t，j＝5.8Hz，2H)，3.17(m，2H)，2.78(m，2H)ppm。LRMS(ES+)：589.2(M+H)+。实施例861-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
除了使用在甲醇中的二甲基胺以外，按照在实施例60中描述的方法，制备实施例86的标题化合物。经HPLC纯化并冻干，得到180mg(79％)：1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.11(d，j＝2.2Hz，1H)，7.81(dd，j＝2.2，8.7Hz，1H)，7.72(dd，j＝3.7，5.5Hz，1H)，7.57(d，j＝8.8Hz，2H)，7.54(dd，j＝2.5，5.8Hz，1H)，7.51(d，j＝8.8Hz，2H)，7.39(d，j＝8.5Hz，2H)，7.36(dd，j＝1.8，5.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.32(d，j＝4.8Hz，2H)，4.23(t，j＝6.6，2H)，3.21(t，j＝6.2Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.55(s，3H)ppm。LRMS(ES+)：547.2(M+H)+。实施例871-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-二甲基氨基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过与实施例40中描述的相同方法，制备实施例87的标题化合物。LRMS(ES+)：579.3，(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ7.98(t，1H)，7.81(d，1H)，7.79(s，1H)，7.67(t，1H)，7.59(m，1H)，7.55(m，2H)，7.51(m，2H)，7.47(t，1H)，4.39(s，2H)，4.01(t，2H)，3.15(t，2H)，2.89(s，6H)，2.31(m，2H)。实施例881-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过与实施例40中描述的相同方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：605.3，(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(m，2H)，7.59(m，2H)，7.51(m，3H)，6.58(bs，2H)，4.41(d，2H)，3.97(t，2H)，3.39(m，2H)，3.11(m，2H)，3.01(t，2H)，2.19(m，2H)，2.03(m，2H)，1.85(m，2H)。实施例891-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过与实施例35中描述的相同方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：579.3，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.58(d，1H)，7.48(t，1H)，7.45-7.31(m，6H)，6.93(d，2H)，4.27(d，2H)，4.10(bs，2H)，3.91(t，2H)，3.80(s，3H)，3.72(m，2H)，3.10(t，2H)，2.90(m，2H)，2.24(m，2H)，2.10(m，4H)。实施例901-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过与实施例35中描述的相同方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：553.3，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.53(t，1H)，7.48-7.31(m，6H)，6.93(d，2H)，4.22(s，2H)，3.90(m，2H)，3.81(s，3H)，3.12(t，2H)，2.92(bs，2H)，2.81(s，62H)，2.25(m，2H)。实施例911-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-苯并咪唑-1’-基-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过与实施例44中描述的相同方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：536.3，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ8.87(bs，1H)，8.02(d，1H)，7.59(m，4H)，7.45(m，4H)，6.95(d，2H)，3.87(m，2H)，3.82(s，3H)，3.12(t，2H)，2.30(m，2H)。实施例921-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
在N2下，将通过与在实施例40中显示的相同的方法制备的1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-7-(2-氟-4-碘苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮(0.50g，0.90mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.19g，1.08mmol)和AIBN(9.0mg)与50mL的CCl4回流2小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤。把滤液浓缩成为棕色固体。然后将其溶于20mL的THF中并加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU，0.14mL)。将混合物回流12小时。除去溶剂。将其溶于EtOAc并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶快速层析法纯化，用在己烷中的15％EtOAc洗脱，得到0.21g的1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-7-(2-氟-4-碘苯基)-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮。然后通过与实施例40中显示的相同的方法，从1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-7-(2-氟-4-碘苯基)-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮，制备标题化合物。LRMS(ES+)：603.2，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)7.82(d，1H)，7.73(m，2H)，7.54-7.35  (m，4H)，7.09(dd，4H)，6.46(m，1H)，4.34(s，2H)，4.32(d，2H)，3.86(bs，2H)，3.59(m，2H)，2.58(m，2H)，2.01(m，2H)，1.85(m，2H)。实施例931-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-二甲基氨基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过与实施例92中描述的相同的方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：577.2，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)7.82(d，1H)，7.73(m，2H)，7.54-7.35(m，4H)，7.09(dd，4H)，6.46(m，1H)，4.33(d，2H)，4.29(s，2H)，3.89(bs，2H)，2.58(s，6H)。实施例941-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-(R)-3-羟基吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮。
通过与实施例92中描述的相同的方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：619.3，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)7.78-7.59(m，4H)，7.50-7.28(m，4H)，7.17-7.03(m，3H)，6.44(m，1H)，4.64(s，2H)，4.42-4.15(m，3H)，3.63-3.25(m，2H)，2.95-2.50(m，2H)，1.97-1.62(m，2H)。实施例951-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-(R)-3-羟基吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐
Figure A9981477102521
通过与实施例92中描述的相同的方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：601.0，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)7.79(s，1H)，7.68(m，2H)，7.50-7.22(m，8H)，7.14(d，1H)，6.49(m，1H)，4.64(s，2H)，4.42-4.15(m，3H)，3.63-3.25(m，2H)，2.95-2.50(m，2H)，1.97-1.62(m，2H)。实施例961-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
通过与实施例92中描述的相同的方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：559.2，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)7.82(d，1H)，7.70(m，2H)，7.53-7.38(m，5H)，7.28(m，2H)，7.14(d，1H)，6.50(m，1H)，4.39(d，2H)，4.28(s，2H)，2.55(s，6H)。实施例971-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102531
通过与实施例92中描述的相同的方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：577.4，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)7.77(d，1H)，7.55-7.35(m，5H)，7.28(m，1H)，7.15-6.95(m，5H)，6.42(m，1H)，4.34(s，2H)，4.28(d，2H)，3.85(s，3H)，3.60(m，2H)，2.58(m，2H)，2.03(m，2H)，1.89(m，2H)。实施例981-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N，N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102532
通过与实施例92中描述的相同的方法，制备标题化合物。LRMS(ES+)：551.3，(M+H)+。1H NMR(CDCl3)7.77(d，1H)，7.55-7.35(m，5H)，7.28(m，1H)，7.15-6.95(m，5H)，6.42(m，1H)，4.29(d，2H)，4.27(s，2H)，3.84(s，3H)，2.60(s，6H)。实施例991-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[(4-氨基甲基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
将通过与在实施例66的部分A中描述的相同的方法制备的1[-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[(4-甲酯基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]吡啶-7-酮(0.17g，0.38mmol)溶于20mL的THF中。加入LiOH水溶液(0.5mL的1M溶液)。在N2下，于室温下将混合物搅拌2小时。用Et2O将它稀释并用水和盐水洗涤。然后经MgSO4将其干燥并浓缩，得到0.16g酸。然后将它溶于15mL的THF中并在N2下，于0℃下冷却。向其中加入Et3N(0.057mL)和氯甲酸异丁酯(0.056mL)。在0℃下，将反应混合物搅拌20分钟。滤出沉淀并用15mL的THF洗涤。将滤液转移至另一个烧瓶中并向其中加入NaBH4(28mg)和几滴水。在0℃下，将混合物搅拌15分钟并然后在室温下搅拌1小时。用HCl水溶液将反应物猝灭并除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中并用水和盐水洗涤。经MgSO4将其干燥，浓缩，并层析，用1∶1 EtOAc-己烷洗脱，得到70mg的苄基醇。LRMS(ES+)：418.1，(M+H)+。
将苄基醇溶于7mL的CH2Cl2中并加入PBr3(0.02mL)。在室温下，将混合物搅拌30分钟。用CH2Cl2把它稀释并用盐水洗涤。经MgSO4干燥后，将其浓缩成为白色固体。将其溶于7mL的DMF中并加入NaN3(24mg)。在50℃下，于N2下，将混合物搅拌2.5小时。倾入到水中并用EtOAc提取。用盐水洗涤EtOAc提取液，经MgSO4干燥，浓缩，得到苄基叠氮化物。将该叠氮化物溶于10mL的MeOH中并与SnCl2.H2O(0.31mg)回流45分钟。除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中并加入饱和NaHCO3(4mL)。通过硅藻土将其过滤，浓缩，并经反相HPLC(C18反相柱，用含有0.05％TFA的H2O/CH3CN梯度洗脱)纯化并冷冻干燥，得到40mg为TFA盐的标题化合物(24％)。LRMS(ES+)：417.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，2H)，7.12(s，4H)，6.84(d，2H)，4.01(t，2H)，3.67(s，3H)，3.58(bs，2H)，3.11(t，2H)。实施例1001-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-N-((3-(S)-羟基)吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮双三氟乙酸盐。
Figure A9981477102551
部分A.1-(3-氰基苯基)-3-甲基-6-(4-溴代苯基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮。
在回流下，将1-(4-溴代苯基)-3-羟基-4-乙酰基-5，6-二氢吡啶-2-酮(3.2mmol，1.0g，实施例47，部分A)和3-氰基苯基肼(3.5mmol，0.60g)在乙酸(冰乙酸，40mL)中的混合物加热3小时。将反应物蒸发，加到快速硅胶柱(约250g)上并用2∶1-1∶1的己烷∶EtOAc梯度洗脱。得到0.4g的标题化合物，1-(3-氰基苯基)-3-甲基-6-(4-溴代苯基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮。LRMS(ES+)：409/411(M+H)+。部分B.1-(3-氰基苯基)-3-甲基-6-[(2’-N-((3-(S)-羟基)吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮。
将在苯(12mL)和2N Na2CO3(4mL)中的1-(3-氰基苯基)-3-甲基-6-(4-溴代苯基)-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(0.49mmol，0.20g)、2-甲酰基苯基硼酸(0.69mmol，0.10g)和溴化四丁基铵(0.024mmol，0.008mmol)用N2气清洗15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0.031mmol，0.035g)。在回流下，将混合物加热18小时。向该混合物中加入盐水并然后用EtOAc提取。将提取液干燥(MgSO4)并蒸发。经快速层析法将残余物进一步纯化，使用梯度为5∶1-1∶1的己烷∶EtOAc作为洗脱剂。得到0.12g所要求的偶合产物。LRMS(ES-)：431(M-H)-。
在环境温度下，将在CHCl3(5mL)中的该产物(0.28mmol，0.12g)、3(S)-羟基吡咯烷(1.11mmol，0.097g)、乙酸(冰乙酸，0.03g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.56mmol，0.12g)搅拌18小时。将反应物蒸发，溶于CH2Cl2中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。得到0.13g的标题化合物。LRMS(ES+)：504(M+H)+。部分C.1-(3-甲基氨基苯基)-3-甲基-6-[(2’-N-((3-(S)-羟基)吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮双三氟乙酸盐。
在H2气氛(50磅/平方英寸)下，在10％Pd-C催化剂(50mg)存在下，将在含有TFA(1mL)的MeOH(20mL)中的1-(3-氰基苯基)-3-甲基-6-[(2’-N-((3-(S)-羟基)吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(0.26mmol，0.13g)振荡18小时。用N2气清洗反应物，通过硅藻土垫过滤然后蒸发。在C18柱上经HPLC纯化残余物，用水(0.05％TFA，溶剂A)和乙腈(0.05％TFA，溶剂B)的梯度洗脱。得到0.072g的1-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-N-((3-(S)羟基)吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮双三氟乙酸盐，其纯度＞90％；mp 79.2℃，HRMS(C31H34O2N5)+：508.2773m/z。实施例1011-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-甲磺酰基-[1，1，]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102571
部分A.1-(3-氰基苯基)-3-甲基-6-[(2’-甲磺酰基-[1，1，]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮。
将在C6H6(20mL)和2N Na2CO3(4mL)中的1-(3-氰基苯基)-3-甲基-6-(4-溴代苯基)1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(实施例100，部分A；0.17g，0.42mmol)、2-硫代甲基苯基硼酸(0.098g，0.58mmol)和Bu4NBr(0.008g)用N2气流清洗。加入钯四(三苯基)膦(0.02g，0.02mmol)并在回流下将混合物加热18小时。向冷却的反应混合物中加入盐水和EtOAc并分层。干燥(MgSO4)有机层并蒸发，然后经硅胶层析法(100g的SiO2，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱)纯化残余物，得到0.12g(3.2mmol)的1-(3-氰基苯基)-3-甲基-6-[(2’-硫代甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮。LRMS(ES+)：451(M+H)+。
将该产物(0.12g，0.27mmol)和间氯过苯甲酸(0.14g，0.81mmol)在CH2Cl2中的混合物搅拌18小时。加入饱和NaHCO3并分层。将碱性层提取进入CH2Cl2，然后将有机层合并，干燥(MgSO4)并蒸发，得到0.14g的标题化合物。LRMS(ES+)：505(M+Na)+。部分B.1-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
将来自以上的产物如同在实施例100，部分C中那样处理并在C18柱上经HPLC纯化残余物，用水(0.05％TFA，溶剂A)和乙腈(0.05％TFA，溶剂B)的梯度洗脱。得到0.066g实施例101的标题化合物1-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮三氟乙酸盐，其纯度＞94％。mp 131℃，HRMS(C27H27O3N4S)+：487.1819m/z。实施例1021-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[(3-氟-2’-N-(3(S)-羟基)吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1 ，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
通过在实施例47，部分D中概述的相同的方法，从1-[(3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[(3-氟-2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮和3(S)-羟基吡咯烷的混合物制备并纯化该化合物。得到0.030g的标题产物，其纯度＞98％。mp 207.7℃；HRMS(C31H30N6O3F)+：553.2377m/z。实施例1031-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[(3-氟-2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102591
通过在实施例47，部分D中概述的相同的方法，从1-[(3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[(3-氟-2’-甲酰基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮和吡咯烷的混合物制备并纯化该化合物。得到0.029g的标题产物，其纯度＞97％。HRMS(C31H30N6O2F)+：537.2421m/z。实施例1041-[1-氨基异喹啉-7’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮双三氟乙酸盐。部分A.1-(异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将1，5，6-三氢-1-(4-溴代苯基)-4-三氟乙酰基-吡啶-2，3-二酮(0.84g，1.87mmol)和7-肼基异喹啉(锡盐来自于SnCl2还原重氮盐)(0.72g，1.87mmol)在乙酸(30ml)中加热至回流4小时。除去溶剂并加入乙酸乙酯/碳酸氢钠(饱和)。用乙酸乙酯提取产物，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。经硅胶层析法纯化，用(1∶1)己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.60g(64％)的标题化合物。LRMS(ES+)：505/507.0(Br型式)(M+H)+。部分B.1-(1-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮。
将1-(异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.50g，1mmol)与MCPBA(65％)(0.45g，1.2mmol)在二氯甲烷中混合。在室温下，将混合物搅拌过夜。除去溶剂并加入乙酸乙酯/碳酸氢钠(饱和)。将有机层分离并用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到异喹啉N-氧化物(0.51g，98％)。LRMS(ES+)：521.2/523(Br型式)(M+H)+。将N-氧化物与p-TsCl(229mg，1.2mmol)在吡啶(10ml)中混合。在室温下，将混合物搅拌过夜。减压下除去吡啶并加入乙醇胺(8ml)。在室温下，将生成的混合物搅拌1小时。加入冷水并用乙酸乙酯提取产物，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。经硅胶层析法纯化，用(2∶3)己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.26g(50％)的标题化合物。LRMS(ES+)：520.2/522.2(Br型式)(M+H)+。部分C.1-[1-氨基异喹啉-7’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮双三氟乙酸盐。
将1-(1-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-6-[4-溴代苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮(0.25g，0.48mmol)与2-甲基咪唑(59mg，0.72mmol)、碳酸钾(133mg，0.96mmol)和CuI(14mg，0.072)在DMSO中混合。在氩气下，将混合物脱气15分钟。在125℃下，将混合物搅拌10小时。将混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。经HPLC(RP)梯度纯化，得到29mg(14％)实施例104的标题化合物。LRMS(ES+)：504.4(M+H)+。实施例1051-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮双三氟乙酸盐。
Figure A9981477102611
按照先前描述的方法，制备实施例105的标题化合物。LRMS(ES+)：439.4(M+H)+。实施例1061-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)-2-氟苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮双三氟乙酸盐。
按照先前描述的方法，制备实施例106的标题化合物。LRMS(ES+)：500.5(M+H)+。实施例1071-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮双三氟乙酸盐。
Figure A9981477102621
按照先前描述的方法，制备实施例107的标题化合物。LRMS(ES+)：536.4(M+H)+。实施例1081-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮双三氟乙酸盐。
按照先前描述的方法，制备实施例108的标题化合物。LRMS(ES+)：501.5(M+H)+。实施例1091-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-(4-溴代苯基)-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮三氟乙酸盐。
Figure A9981477102631
按照先前描述的方法，制备实施例109的标题化合物。HRMS(C20H17N5O2Br)+：438.0557m/z。
下表包含本发明代表性实施例。在每一表中的每一项目打算与表的开始处的每一个式相配对。例如在表1和2中，实施例1打算与每一个式配对。
以下的命名打算用于以下表中的基团A。苯基                2-吡啶基            3-吡啶基          2-嘧啶基
Figure A9981477102633
2-Cl-苯基           2-F-苯基           2，6-二F-苯基     5-嘧啶基表1Z为CR1a；G选自：
4-(甲氧基)苯基；
2-(氨基甲基)苯基；
3-(氨基甲基)苯基；
2-(氨基甲基)-3-氟苯基；
2-(氨基甲基)-4-氟苯基；
2-(氨基甲基)-5-氟苯基；
2-(氨基甲基)-6-氟苯基；
3-氨基-2，3-二氮杂萘-5-基；
3-氨基-2，3-二氮杂萘-6-基；
1-氨基异喹啉-6-基；
1-氨基异喹啉-7-基；
4-氨基喹唑啉-6-基；
4-氨基喹唑啉-7-基；
3-氨基苯并异噁唑-5-基；
3-氨基苯并异噁唑-6-基；
3-氨基异吲哚-5-基；和，
3-氨基异吲哚-6-基；Ex#        R1a            A                       B1          CH3             苯基                    2-(氨基磺酰基)苯基2          CH3             苯基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基3          CH3             苯基                    1-吡咯烷基羰基4          CH3             苯基                    2-(甲磺酰基)苯基5          CH3             苯基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基6          CH3             苯基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基7          CH3             苯基                    1-甲基-2-咪唑基8          CH3             苯基                    2-甲基-1-咪唑基9          CH3             苯基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基10         CH3             苯基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基11         CH3          苯基                   2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基12         CH3          苯基                   2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基13         CH3          苯基                   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基14         CH3          2-吡啶基               2-(氨基磺酰基)苯基15         CH3          2-吡啶基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基16         CH3          2-吡啶基               1-吡咯烷基羰基17         CH3          2-吡啶基               2-(甲磺酰基)苯基18         CH3          2-吡啶基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基19         CH3          2-吡啶基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基20         CH3          2-吡啶基               1-甲基-2-咪唑基21         CH3          2-吡啶基               2-甲基-1-咪唑基22         CH3          2-吡啶基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基23         CH3          2-吡啶基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基24         CH3          2-吡啶基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基25         CH3          2-吡啶基               2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基26         CH3          2-吡啶基               2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基27         CH3          3-吡啶基               2-(氨基磺酰基)苯基28         CH3          3-吡啶基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基29         CH3          3-吡啶基               1-吡咯烷基羰基30         CH3          3-吡啶基               2-(甲磺酰基)苯基31         CH3          3-吡啶基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基32         CH3          3-吡啶基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基33         CH3          3-吡啶基               1-甲基-2-咪唑基34         CH3          3-吡啶基               2-甲基-1-咪唑基35         CH3          3-吡啶基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基36         CH3          3-吡啶基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基37         CH3          3-吡啶基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基38         CH3          3-吡啶基               2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基39         CH3          3-吡啶基               2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基40         CH3          2-嘧啶基               2-(氨基磺酰基)苯基41         CH3          2-嘧啶基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基42         CH3          2-嘧啶基               1-吡咯烷基羰基43         CH3          2-嘧啶基               2-(甲磺酰基)苯基44         CH3          2-嘧啶基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基45         CH3          2-嘧啶基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基46         CH3          2-嘧啶基               1-甲基-2-咪唑基47         CH3          2-嘧啶基               2-甲基-1-咪唑基48        CH3          2-嘧啶基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基49        CH3          2-嘧啶基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基50        CH3          2-嘧啶基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基51        CH3          2-嘧啶基               2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基52        CH3          2-嘧啶基               2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基53        CH3          5-嘧啶基               2-(氨基磺酰基)苯基54        CH3          5-嘧啶基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基55        CH3          5-嘧啶基               1-吡咯烷基羰基56        CH3          5-嘧啶基               2-(甲磺酰基)苯基57        CH3          5-嘧啶基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基58        CH3          5-嘧啶基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基59        CH3          5-嘧啶基               1-甲基-2-咪唑基60        CH3          5-嘧啶基               2-甲基-1-咪唑基61        CH3          5-嘧啶基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基62        CH3          5-嘧啶基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基63        CH3          5-嘧啶基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基64        CH3          5-嘧啶基               2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基65        CH3          5-嘧啶基               2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基66        CH3          2-Cl-苯基              2-(氨基磺酰基)苯基67        CH3          2-Cl-苯基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基68        CH3          2-Cl-苯基              1-吡咯烷基羰基69        CH3          2-Cl-苯基              2-(甲磺酰基)苯基70        CH3          2-Cl-苯基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基71        CH3          2-Cl-苯基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基72        CH3          2-Cl-苯基              1-甲基-2-咪唑基73        CH3          2-Cl-苯基              2-甲基-1-咪唑基74        CH3          2-Cl-苯基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基75        CH3          2-Cl-苯基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基76        CH3          2-Cl-苯基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基77        CH3          2-Cl-苯基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基78        CH3          2-Cl-苯基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基79        CH3          2-F-苯基               2-(氨基磺酰基)苯基80        CH3          2-F-苯基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基81        CH3          2-F-苯基               1-吡咯烷基羰基82        CH3          2-F-苯基               2-(甲磺酰基)苯基83        CH3          2-F-苯基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基84        CH3          2-F-苯基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基85        CH3            2-F-苯基                1-甲基-2-咪唑基86        CH3            2-F-苯基                2-甲基-1-咪唑基87        CH3            2-F-苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基88        CH3            2-F-苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基89        CH3            2-F-苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基90        CH3            2-F-苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基91        CH3            2-F-苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基92        CH3            2，6-二F-苯基           2-(氨基磺酰基)苯基93        CH3            2，6-二F-苯基           2-(甲基氨基磺酰基)苯基94        CH3            2，6-二F-苯基           1-吡咯烷基羰基95        CH3            2，6-二F-苯基           2-(甲磺酰基)苯基96        CH3            2，6-二F-苯基           2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基97        CH3            2，6-二F-苯基           2-(N-吡咯烷基甲基)苯基98        CH3            2，6-二F-苯基           1-甲基-2-咪唑基99        CH3            2，6-二F-苯基           2-甲基-1-咪唑基100       CH3            2，6-二F-苯基           2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基101       CH3            2，6-二F-苯基           2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基102       CH3            2，6-二F-苯基           2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基103       CH3            2，6-二F-苯基           2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基104       CH3            2，6-二F-苯基           2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基105       CH2CH3         苯基                    2-(氨基磺酰基)苯基106       CH2CH3         苯基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基107       CH2CH3         苯基                    1-吡咯烷基羰基108       CH2CH3         苯基                    2-(甲磺酰基)苯基109       CH2CH3         苯基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基110       CH2CH3         苯基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基111       CH2CH3         苯基                    1-甲基-2-咪唑基112       CH2CH3         苯基                    2-甲基-1-咪唑基113       CH2CH3         苯基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基114       CH2CH3         苯基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基115       CH2CH3         苯基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基116       CH2CH3         苯基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基117       CH2CH3         苯基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基118       CH2CH3         2-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基119       CH2CH3         2-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基120       CH2CH3         2-吡啶基                1-吡咯烷基羰基121       CH2CH3         2-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基122       CH2CH3        2-吡啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基123       CH2CH3        2-吡啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基124       CH2CH3        2-吡啶基                 1-甲基-2-咪唑基125       CH2CH3        2-吡啶基                 2-甲基-1-咪唑基126       CH2CH3        2-吡啶基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基127       CH2CH3        2-吡啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基128       CH2CH3        2-吡啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基129       CH2CH3        2-吡啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基130       CH2CH3        2-吡啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基131       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基132       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基133       CH2CH3        3-吡啶基                 1-吡咯烷基羰基134       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(甲磺酰基)苯基135       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基136       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基137       CH2CH3        3-吡啶基                 1-甲基-2-咪唑基138       CH2CH3        3-吡啶基                 2-甲基-1-咪唑基139       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基140       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基141       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基142       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基143       CH2CH3        3-吡啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基144       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基145       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基146       CH2CH3        2-嘧啶基                 1-吡咯烷基羰基147       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(甲磺酰基)苯基148       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基149       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基150       CH2CH3        2-嘧啶基                 1-甲基-2-咪唑基151       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-甲基-1-咪唑基152       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基153       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基154       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基155       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基156       CH2CH3        2-嘧啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基157       CH2CH3        5-嘧啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基158       CH2CH3        5-嘧啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基159        CH2CH3         5-嘧啶基                  1-吡咯烷基羰基160        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-(甲磺酰基)苯基161        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基162        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基163        CH2CH3         5-嘧啶基                  1-甲基-2-咪唑基164        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-甲基-1-咪唑基165        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基166        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基167        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基168        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基169        CH2CH3         5-嘧啶基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基170        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(氨基磺酰基)苯基171        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基172        CH2CH3         2-Cl-苯基                 1-吡咯烷基羰基173        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(甲磺酰基)苯基174        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基175        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基176        CH2CH3         2-Cl-苯基                 1-甲基-2-咪唑基177        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-甲基-1-咪唑基178        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基179        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基180        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基181        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基182        CH2CH3         2-Cl-苯基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基183        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(氨基磺酰基)苯基184        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基185        CH2CH3         2-F-苯基                  1-吡咯烷基羰基186        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(甲磺酰基)苯基187        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基188        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基189        CH2CH3         2-F-苯基                  1-甲基-2-咪唑基190        CH2CH3         2-F-苯基                  2-甲基-1-咪唑基191        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基192        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基193        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基194        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基195        CH2CH3         2-F-苯基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基196         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(氨基磺酰基)苯基197         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(甲基氨基磺酰基)苯基198         CH2CH3           2，6-二F-苯基             1-吡咯烷基羰基199         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(甲磺酰基)苯基200         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基201         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(N-吡咯烷基甲基)苯基202         CH2CH3           2，6-二F-苯基             1-甲基-2-咪唑基203         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-甲基-1-咪唑基204         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基205         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基206         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基207         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基208         CH2CH3           2，6-二F-苯基             2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基209         CF3              苯基                      2-(氨基磺酰基)苯基210         CF3              苯基                      2-(甲基氨基磺酰基)苯基211         CF3              苯基                      1-吡咯烷基羰基212         CF3              苯基                      2-(甲磺酰基)苯基213         CF3              苯基                      2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基214         CF3              苯基                      2-(N-吡咯烷基甲基)苯基215         CF3              苯基                      1-甲基-2-咪唑基216         CF3              苯基                      2-甲基-1-咪唑基217         CF3              苯基                      2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基218         CF3              苯基                      2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基219         CF3              苯基                      2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基220         CF3              苯基                      2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基221         CF3              苯基                      2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基222         CF3              2-吡啶基                  2-(氨基磺酰基)苯基223         CF3              2-吡啶基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基224         CF3              2-吡啶基                  1-吡咯烷基羰基225         CF3              2-吡啶基                  2-(甲磺酰基)苯基226         CF3              2-吡啶基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基227         CF3              2-吡啶基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基228         CF3              2-吡啶基                  1-甲基-2-咪唑基229         CF3              2-吡啶基                  2-甲基-1-咪唑基230         CF3              2-吡啶基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基231         CF3              2-吡啶基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基232         CF3              2-吡啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基233       CF3            2-吡啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基234       CF3            2-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基235       CF3            3-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基236       CF3            3-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基237       CF3            3-吡啶基                1-吡咯烷基羰基238       CF3            3-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基239       CF3            3-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基240       CF3            3-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基241       CF3            3-吡啶基                1-甲基-2-咪唑基242       CF3            3-吡啶基                2-甲基-1-咪唑基243       CF3            3-吡啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基244       CF3            3-吡啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基245       CF3            3-吡啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基246       CF3            3-吡啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基247       CF3            3-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基248       CF3            2-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基249       CF3            2-嘧啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基250       CF3            2-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基251       CF3            2-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基252       CF3            2-嘧啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基253       CF3            2-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基254       CF3            2-嘧啶基                1-甲基-2-咪唑基255       CF3            2-嘧啶基                2-甲基-1-咪唑基256       CF3            2-嘧啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基257       CF3            2-嘧啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基258       CF3            2-嘧啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基259       CF3            2-嘧啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基260       CF3            2-嘧啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基261       CF3            5-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基262       CF3            5-嘧啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基263       CF3            5-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基264       CF3            5-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基265       CF3            5-嘧啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基266       CF3            5-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基267       CF3            5-嘧啶基                1-甲基-2-咪唑基268       CF3            5-嘧啶基                2-甲基-1-咪唑基269       CF3            5-嘧啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基270       CF3          5-嘧啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基271       CF3          5-嘧啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基272       CF3          5-嘧啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基273       CF3          5-嘧啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基274       CF3          2-Cl-苯基               2-(氨基磺酰基)苯基275       CF3          2-Cl-苯基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基276       CF3          2-Cl-苯基               1-吡咯烷基羰基277       CF3          2-Cl-苯基               2-(甲磺酰基)苯基278       CF3          2-Cl-苯基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基279       CF3          2-Cl-苯基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基280       CF3          2-Cl-苯基               1-甲基-2-咪唑基281       CF3          2-Cl-苯基               2-甲基-1-咪唑基282       CF3          2-Cl-苯基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基283       CF3          2-Cl-苯基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基284       CF3          2-Cl-苯基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基285       CF3          2-Cl-苯基               2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基286       CF3          2-Cl-苯基               2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基287       CF3          2-F-苯基                2-(氨基磺酰基)苯基288       CF3          2-F-苯基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基289       CF3          2-F-苯基                1-吡咯烷基羰基290       CF3          2-F-苯基                2-(甲磺酰基)苯基291       CF3          2-F-苯基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基292       CF3          2-F-苯基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基293       CF3          2-F-苯基                1-甲基-2-咪唑基294       CF3          2-F-苯基                2-甲基-1-咪唑基295       CF3          2-F-苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基296       CF3          2-F-苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基297       CF3          2-F-苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基298       CF3          2-F-苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基299       CF3          2-F-苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基300       CF3          2，6-二F-苯基           2-(氨基磺酰基)苯基301       CF3          2，6-二F-苯基           2-(甲基氨基磺酰基)苯基302       CF3          2，6-二F-苯基           1-吡咯烷基羰基303       CF3          2，6-二F-苯基           2-(甲磺酰基)苯基304       CF3          2，6-二F-苯基           2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基305       CF3          2，6-二F-苯基           2-(N-吡咯烷基甲基)苯基306       CF3          2，6-二F-苯基           1-甲基-2-咪唑基307       CF3           2，6-二F-苯基       2-甲基-1-咪唑基308       CF3           2，6-二F-苯基       2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基309       CF3           2，6-二F-苯基       2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基310       CF3           2，6-二F-苯基       2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基311       CF3           2，6-二F-苯基       2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基312       CF3           2，6-二F-苯基       2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基313       SCH3          苯基                2-(氨基磺酰基)苯基314       SCH3          苯基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基315       SCH3          苯基                1-吡咯烷基羰基316       SCH3          苯基                2-(甲磺酰基)苯基317       SCH3          苯基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基318       SCH3          苯基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基319       SCH3          苯基                1-甲基-2-咪唑基320       SCH3          苯基                2-甲基-1-咪唑基321       SCH3          苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基322       SCH3          苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基323       SCH3          苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基324       SCH3          苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基325       SCH3          苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基326       SCH3          2-吡啶基            2-(氨基磺酰基)苯基327       SCH3          2-吡啶基            2-(甲基氨基磺酰基)苯基328       SCH3          2-吡啶基            1-吡咯烷基羰基329       SCH3          2-吡啶基            2-(甲磺酰基)苯基330       SCH3          2-吡啶基            2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基331       SCH3          2-吡啶基            2-(N-吡咯烷基甲基)苯基332       SCH3          2-吡啶基            1-甲基-2-咪唑基333       SCH3          2-吡啶基            2-甲基-1-咪唑基334       SCH3          2-吡啶基            2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基335       SCH3          2-吡啶基            2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基336       SCH3          2-吡啶基            2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基337       SCH3          2-吡啶基            2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基338       SCH3          2-吡啶基            2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基339       SCH3          3-吡啶基            2-(氨基磺酰基)苯基340       SCH3          3-吡啶基            2-(甲基氨基磺酰基)苯基341       SCH3          3-吡啶基            1-吡咯烷基羰基342       SCH3          3-吡啶基            2-(甲磺酰基)苯基343       SCH3          3-吡啶基            2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基344       SCH3            3-吡啶基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基345       SCH3            3-吡啶基              1-甲基-2-咪唑基346       SCH3            3-吡啶基              2-甲基-1-咪唑基347       SCH3            3-吡啶基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基348       SCH3            3-吡啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基349       SCH3            3-吡啶基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基350       SCH3            3-吡啶基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基351       SCH3            3-吡啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基352       SCH3            2-嘧啶基              2-(氨基磺酰基)苯基353       SCH3            2-嘧啶基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基354       SCH3            2-嘧啶基              1-吡咯烷基羰基355       SCH3            2-嘧啶基              2-(甲磺酰基)苯基356       SCH3            2-嘧啶基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基357       SCH3            2-嘧啶基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基358       SCH3            2-嘧啶基              1-甲基-2-咪唑基359       SCH3            2-嘧啶基              2-甲基-1-咪唑基360       SCH3            2-嘧啶基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基361       SCH3            2-嘧啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基362       SCH3            2-嘧啶基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基363       SCH3            2-嘧啶基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基364       SCH3            2-嘧啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基365       SCH3            5-嘧啶基              2-(氨基磺酰基)苯基366       SCH3            5-嘧啶基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基367       SCH3            5-嘧啶基              1-吡咯烷基羰基368       SCH3            5-嘧啶基              2-(甲磺酰基)苯基369       SCH3            5-嘧啶基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基370       SCH3            5-嘧啶基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基371       SCH3            5-嘧啶基              1-甲基-2-咪唑基372       SCH3            5-嘧啶基              2-甲基-1-咪唑基373       SCH3            5-嘧啶基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基374       SCH3            5-嘧啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基375       SCH3            5-嘧啶基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基376       SCH3            5-嘧啶基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基377       SCH3            5-嘧啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基378       SCH3            2-Cl-苯基             2-(氨基磺酰基)苯基379       SCH3            2-Cl-苯基             2-(甲基氨基磺酰基)苯基380       SCH3            2-Cl-苯基             1-吡咯烷基羰基381       SCH3          2-Cl-苯基                2-(甲磺酰基)苯基382       SCH3          2-Cl-苯基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基383       SCH3          2-Cl-苯基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基384       SCH3          2-Cl-苯基                1-甲基-2-咪唑基385       SCH3          2-Cl-苯基                2-甲基-1-咪唑基386       SCH3          2-Cl-苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基387       SCH3          2-Cl-苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基388       SCH3          2-Cl-苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基389       SCH3          2-Cl-苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基390       SCH3          2-Cl-苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基391       SCH3          2-F-苯基                 2-(氨基磺酰基)苯基392       SCH3          2-F-苯基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基393       SCH3          2-F-苯基                 1-吡咯烷基羰基394       SCH3          2-F-苯基                 2-(甲磺酰基)苯基395       SCH3          2-F-苯基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基396       SCH3          2-F-苯基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基397       SCH3          2-F-苯基                 1-甲基-2-咪唑基398       SCH3          2-F-苯基                 2-甲基-1-咪唑基399       SCH3          2-F-苯基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基400       SCH3          2-F-苯基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基401       SCH3          2-F-苯基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基402       SCH3          2-F-苯基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基403       SCH3          2-F-苯基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基404       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(氨基磺酰基)苯基405       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(甲基氨基磺酰基)苯基406       SCH3          2，6-二F-苯基            1-吡咯烷基羰基407       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(甲磺酰基)苯基408       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基409       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(N-吡咯烷基甲基)苯基410       SCH3          2，6-二F-苯基            1-甲基-2-咪唑基411       SCH3          2，6-二F-苯基            2-甲基-1-咪唑基412       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基413       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基414       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基415       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基416       SCH3          2，6-二F-苯基            2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基417       SOCH3         苯基                     2-(氨基磺酰基)苯基418        SOCH3          苯基                      2-(甲基氨基磺酰基)苯基419        SOCH3          苯基                      1-吡咯烷基羰基420        SOCH3          苯基                      2-(甲磺酰基)苯基421        SOCH3          苯基                      2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基422        SOCH3          苯基                      2-(N-吡咯烷基甲基)苯基423        SOCH3          苯基                      1-甲基-2-咪唑基424        SOCH3          苯基                      2-甲基-1-咪唑基425        SOCH3          苯基                      2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基426        SOCH3          苯基                      2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基427        SOCH3          苯基                      2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基428        SOCH3          苯基                      2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基429        SOCH3          苯基                      2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基430        SOCH3          2-吡啶基                  2-(氨基磺酰基)苯基431        SOCH3          2-吡啶基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基432        SOCH3          2-吡啶基                  1-吡咯烷基羰基433        SOCH3          2-吡啶基                  2-(甲磺酰基)苯基434        SOCH3          2-吡啶基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基435        SOCH3          2-吡啶基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基436        SOCH3          2-吡啶基                  1-甲基-2-咪唑基437        SOCH3          2-吡啶基                  2-甲基-1-咪唑基438        SOCH3          2-吡啶基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基439        SOCH3          2-吡啶基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基440        SOCH3          2-吡啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基441        SOCH3          2-吡啶基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基442        SOCH3          2-吡啶基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基443        SOCH3          3-吡啶基                  2-(氨基磺酰基)苯基444        SOCH3          3-吡啶基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基445        SOCH3          3-吡啶基                  1-吡咯烷基羰基446        SOCH3          3-吡啶基                  2-(甲磺酰基)苯基447        SOCH3          3-吡啶基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基448        SOCH3          3-吡啶基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基449        SOCH3          3-吡啶基                  1-甲基-2-咪唑基450        SOCH3          3-吡啶基                  2-甲基-1-咪唑基451        SOCH3          3-吡啶基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基452        SOCH3          3-吡啶基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基453        SOCH3          3-吡啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基454        SOCH3          3-吡啶基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基455      SOCH3          3-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基456      SOCH3          2-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基457      SOCH3          2-嘧啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基458      SOCH3          2-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基459      SOCH3          2-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基460      SOCH3          2-嘧啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基461      SOCH3          2-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基462      SOCH3          2-嘧啶基                1-甲基-2-咪唑基463      SOCH3          2-嘧啶基                2-甲基-1-咪唑基464      SOCH3          2-嘧啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基465      SOCH3          2-嘧啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基466      SOCH3          2-嘧啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基467      SOCH3          2-嘧啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基468      SOCH3          2-嘧啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基469      SOCH3          5-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基470      SOCH3          5-嘧啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基471      SOCH3          5-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基472      SOCH3          5-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基473      SOCH3          5-嘧啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基474      SOCH3          5-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基475      SOCH3          5-嘧啶基                1-甲基-2-咪唑基476      SOCH3          5-嘧啶基                2-甲基-1-咪唑基477      SOCH3          5-嘧啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基478      SOCH3          5-嘧啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基479      SOCH3          5-嘧啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基480      SOCH3          5-嘧啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基481      SOCH3          5-嘧啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基482      SOCH3          2-Cl-苯基               2-(氨基磺酰基)苯基483      SOCH3          2-Cl-苯基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基484      SOCH3          2-Cl-苯基               1-吡咯烷基羰基485      SOCH3          2-Cl-苯基               2-(甲磺酰基)苯基486      SOCH3          2-Cl-苯基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基487      SOCH3          2-Cl-苯基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基488      SOCH3          2-Cl-苯基               1-甲基-2-咪唑基489      SOCH3          2-Cl-苯基               2-甲基-1-咪唑基490      SOCH3          2-Cl-苯基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基491      SOCH3          2-Cl-苯基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基492        SOCH3        2-Cl-苯基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基493        SOCH3        2-Cl-苯基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基494        SOCH3        2-Cl-苯基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基495        SOCH3        2-F-苯基                  2-(氨基磺酰基)苯基496        SOCH3        2-F-苯基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基497        SOCH3        2-F-苯基                  1-吡咯烷基羰基498        SOCH3        2-F-苯基                  2-(甲磺酰基)苯基499        SOCH3        2-F-苯基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基500        SOCH3        2-F-苯基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基501        SOCH3        2-F-苯基                  1-甲基-2-咪唑基502        SOCH3        2-F-苯基                  2-甲基-1-咪唑基503        SOCH3        2-F-苯基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基504        SOCH3        2-F-苯基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基505        SOCH3        2-F-苯基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基506        SOCH3        2-F-苯基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基507        SOCH3        2-F-苯基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基508        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(氨基磺酰基)苯基509        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(甲基氨基磺酰基)苯基510        SOCH3        2，6-二F-苯基             1-吡咯烷基羰基511        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(甲磺酰基)苯基512        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基513        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(N-吡咯烷基甲基)苯基514        SOCH3        2，6-二F-苯基             1-甲基-2-咪唑基515        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-甲基-1-咪唑基516        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基517        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基518        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基519        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基520        SOCH3        2，6-二F-苯基             2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基521        SO2CH3       苯基                      2-(氨基磺酰基)苯基522        SO2CH3       苯基                      2-(甲基氨基磺酰基)苯基523        SO2CH3       苯基                      1-吡咯烷基羰基524        SO2CH3       苯基                      2-(甲磺酰基)苯基525        SO2CH3       苯基                      2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基526        SO2CH3       苯基                      2-(N-吡咯烷基甲基)苯基527        SO2CH3       苯基                      1-甲基-2-咪唑基528        SO2CH3       苯基                      2-甲基-1-咪唑基529        SO2CH3         苯基                     2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基530        SO2CH3         苯基                     2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基531        SO2CH3         苯基                     2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基532        SO2CH3         苯基                     2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基533        SO2CH3         苯基                     2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基534        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基535        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基536        SO2CH3         2-吡啶基                 1-吡咯烷基羰基537        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(甲磺酰基)苯基538        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基539        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基540        SO2CH3         2-吡啶基                 1-甲基-2-咪唑基541        SO2CH3         2-吡啶基                 2-甲基-1-咪唑基542        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基543        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基544        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基545        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基546        SO2CH3         2-吡啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基547        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基548        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基549        SO2CH3         3-吡啶基                 1-吡咯烷基羰基550        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(甲磺酰基)苯基551        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基552        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基553        SO2CH3         3-吡啶基                 1-甲基-2-咪唑基554        SO2CH3         3-吡啶基                 2-甲基-1-咪唑基555        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基556        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基557        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基558        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基559        SO2CH3         3-吡啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基560        SO2CH3         2-嘧啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基561        SO2CH3         2-嘧啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基562        SO2CH3         2-嘧啶基                 1-吡咯烷基羰基563        SO2CH3         2-嘧啶基                 2-(甲磺酰基)苯基564        SO2CH3         2-嘧啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基565        SO2CH3         2-嘧啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基566        SO2CH3         2-嘧啶基                      1-甲基-2-咪唑基567        SO2CH3         2-嘧啶基                      2-甲基-1-咪唑基568        SO2CH3         2-嘧啶基                      2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基569        SO2CH3         2-嘧啶基                      2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基570        SO2CH3         2-嘧啶基                      2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基571        SO2CH3         2-嘧啶基                      2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基572        SO2CH3         2-嘧啶基                      2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基573        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(氨基磺酰基)苯基574        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(甲基氨基磺酰基)苯基575        SO2CH3         5-嘧啶基                      1-吡咯烷基羰基576        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(甲磺酰基)苯基577        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基578        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(N-吡咯烷基甲基)苯基579        SO2CH3         5-嘧啶基                      1-甲基-2-咪唑基580        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-甲基-1-咪唑基581        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基582        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基583        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基584        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基585        SO2CH3         5-嘧啶基                      2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基586        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(氨基磺酰基)苯基587        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(甲基氨基磺酰基)苯基588        SO2CH3         2-Cl-苯基                     1-吡咯烷基羰基589        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(甲磺酰基)苯基590        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基591        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(N-吡咯烷基甲基)苯基592        SO2CH3         2-Cl-苯基                     1-甲基-2-咪唑基593        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-甲基-1-咪唑基594        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基595        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基596        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基597        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基598        SO2CH3         2-Cl-苯基                     2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基599        SO2CH3         2-F-苯基                      2-(氨基磺酰基)苯基600        SO2CH3         2-F-苯基                      2-(甲基氨基磺酰基)苯基601        SO2CH3         2-F-苯基                      1-吡咯烷基羰基602        SO2CH3         2-F-苯基                      2-(甲磺酰基)苯基603       SO2CH3           2-F-苯基                   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基604       SO2CH3           2-F-苯基                   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基605       SO2CH3           2-F-苯基                   1-甲基-2-咪唑基606       SO2CH3           2-F-苯基                   2-甲基-1-咪唑基607       SO2CH3           2-F-苯基                   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基608       SO2CH3           2-F-苯基                   2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基609       SO2CH3           2-F-苯基                   2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基610       SO2CH3           2-F-苯基                   2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基611       SO2CH3           2-F-苯基                   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基612       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(氨基磺酰基)苯基613       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基614       SO2CH3           2，6-二F-苯基              1-吡咯烷基羰基615       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(甲磺酰基)苯基616       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基617       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基618       SO2CH3           2，6-二F-苯基              1-甲基-2-咪唑基619       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-甲基-1-咪唑基620       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基621       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基622       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基623       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基624       SO2CH3           2，6-二F-苯基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基625       Cl               苯基                       2-(氨基磺酰基)苯基626       Cl               苯基                       2-(甲基氨基磺酰基)苯基627       Cl               苯基                       1-吡咯烷基羰基628       Cl               苯基                       2-(甲磺酰基)苯基629       Cl               苯基                       2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基630       Cl               苯基                       2-(N-吡咯烷基甲基)苯基631       Cl               苯基                       1-甲基-2-咪唑基632       Cl               苯基                       2-甲基-1-咪唑基633       Cl               苯基                       2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基634       Cl               苯基                       2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基635       Cl               苯基                       2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基636       Cl               苯基                       2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基637       Cl               苯基                       2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基638       Cl               2-吡啶基                   2-(氨基磺酰基)苯基639        Cl                2-吡啶基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基640        Cl                2-吡啶基                    1-吡咯烷基羰基641        Cl                2-吡啶基                    2-(甲磺酰基)苯基642        Cl                2-吡啶基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基643        Cl                2-吡啶基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基644        Cl                2-吡啶基                    1-甲基-2-咪唑基645        Cl                2-吡啶基                    2-甲基-1-咪唑基646        Cl                2-吡啶基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基647        Cl                2-吡啶基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基648        Cl                2-吡啶基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基649        Cl                2-吡啶基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基650        Cl                2-吡啶基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基651        Cl                3-吡啶基                    2-(氨基磺酰基)苯基652        Cl                3-吡啶基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基653        Cl                3-吡啶基                    1-吡咯烷基羰基654        Cl                3-吡啶基                    2-(甲磺酰基)苯基655        Cl                3-吡啶基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基656        Cl                3-吡啶基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基657        Cl                3-吡啶基                    1-甲基-2-咪唑基658        Cl                3-吡啶基                    2-甲基-1-咪唑基659        Cl                3-吡啶基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基660        Cl                3-吡啶基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基661        Cl                3-吡啶基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基662        Cl                3-吡啶基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基663        Cl                3-吡啶基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基664        Cl                2-嘧啶基                    2-(氨基磺酰基)苯基665        Cl                2-嘧啶基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基666        Cl                2-嘧啶基                    1-吡咯烷基羰基667        Cl                2-嘧啶基                    2-(甲磺酰基)苯基668        Cl                2-嘧啶基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基669        Cl                2-嘧啶基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基670        Cl                2-嘧啶基                    1-甲基-2-咪唑基671        Cl                2-嘧啶基                    2-甲基-1-咪唑基672        Cl                2-嘧啶基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基673        Cl                2-嘧啶基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基674        Cl                2-嘧啶基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基675        Cl                2-嘧啶基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基676       Cl              2-嘧啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基677       Cl              5-嘧啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基678       Cl              5-嘧啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基679       Cl              5-嘧啶基                 1-吡咯烷基羰基680       Cl              5-嘧啶基                 2-(甲磺酰基)苯基681       Cl              5-嘧啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基682       Cl              5-嘧啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基683       Cl              5-嘧啶基                 1-甲基-2-咪唑基684       Cl              5-嘧啶基                 2-甲基-1-咪唑基685       Cl              5-嘧啶基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基686       Cl              5-嘧啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基687       Cl              5-嘧啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基688       Cl              5-嘧啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基689       Cl              5-嘧啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基690       Cl              2-C1-苯基                2-(氨基磺酰基)苯基691       Cl              2-Cl-苯基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基692       Cl              2-Cl-苯基                1-吡咯烷基羰基693       Cl              2-Cl-苯基                2-(甲磺酰基)苯基694       Cl              2-Cl-苯基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基695       Cl              2-Cl-苯基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基696       Cl              2-Cl-苯基                1-甲基-2-咪唑基697       Cl              2-Cl-苯基                2-甲基-1-咪唑基698       Cl              2-Cl-苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基699       Cl              2-Cl-苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基700       Cl              2-Cl-苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基701       Cl              2-Cl-苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基702       Cl              2-Cl-苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基703       Cl              2-F-苯基                 2-(氨基磺酰基)苯基704       Cl              2-F-苯基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基705       Cl              2-F-苯基                 1-吡咯烷基羰基706       Cl              2-F-苯基                 2-(甲磺酰基)苯基707       Cl              2-F-苯基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基708       Cl              2-F-苯基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基709       Cl              2-F-苯基                 1-甲基-2-咪唑基710       Cl              2-F-苯基                 2-甲基-1-咪唑基711       Cl              2-F-苯基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基712       Cl              2-F-苯基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基713        Cl             2-F-苯基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基714        Cl             2-F-苯基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基715        Cl             2-F-苯基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基716        Cl             2，6-二F-苯基               2-(氨基磺酰基)苯基717        Cl             2，6-二F-苯基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基718        Cl             2，6-二F-苯基               1-吡咯烷基羰基719        Cl             2，6-二F-苯基               2-(甲磺酰基)苯基720        Cl             2，6-二F-苯基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基721        Cl             2，6-二F-苯基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基722        Cl             2，6-二F-苯基               1-甲基-2-咪唑基723        Cl             2，6-二F-苯基               2-甲基-1-咪唑基724        Cl             2，6-二F-苯基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基725        Cl             2，6-二F-苯基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基726        Cl             2，6-二F-苯基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基727        Cl             2，6-二F-苯基               2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基728        Cl             2，6-二F-苯基               2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基729        F              苯基                        2-(氨基磺酰基)苯基730        F              苯基                        2-(甲基氨基磺酰基)苯基731        F              苯基                        1-吡咯烷基羰基732        F              苯基                        2-(甲磺酰基)苯基733        F              苯基                        2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基734        F              苯基                        2-(N-吡咯烷基甲基)苯基735        F              苯基                        1-甲基-2-咪唑基736        F              苯基                        2-甲基-1-咪唑基737        F              苯基                        2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基738        F              苯基                        2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基739        F              苯基                        2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基740        F              苯基                        2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基741        F              苯基                        2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基742        F              2-吡啶基                    2-(氨基磺酰基)苯基743        F              2-吡啶基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基744        F              2-吡啶基                    1-吡咯烷基羰基745        F              2-吡啶基                    2-(甲磺酰基)苯基746        F              2-吡啶基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基747        F              2-吡啶基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基748        F              2-吡啶基                    1-甲基-2-咪唑基749        F              2-吡啶基                    2-甲基-1-咪唑基750         F               2-吡啶基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基751         F               2-吡啶基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基752         F               2-吡啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基753         F               2-吡啶基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基754         F               2-吡啶基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基755         F               3-吡啶基                  2-(氨基磺酰基)苯基756         F               3-吡啶基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基757         F               3-吡啶基                  1-吡咯烷基羰基758         F               3-吡啶基                  2-(甲磺酰基)苯基759         F               3-吡啶基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基760         F               3-吡啶基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基761         F               3-吡啶基                  1-甲基-2-咪唑基762         F               3-吡啶基                  2-甲基-1-咪唑基763         F               3-吡啶基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基764         F               3-吡啶基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基765         F               3-吡啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基766         F               3-吡啶基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基767         F               3-吡啶基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基768         F               2-嘧啶基                  2-(氨基磺酰基)苯基769         F               2-嘧啶基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基770         F               2-嘧啶基                  1-吡咯烷基羰基771         F               2-嘧啶基                  2-(甲磺酰基)苯基772         F               2-嘧啶基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基773         F               2-嘧啶基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基774         F               2-嘧啶基                  1-甲基-2-咪唑基775         F               2-嘧啶基                  2-甲基-1-咪唑基776         F               2-嘧啶基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基777         F               2-嘧啶基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基778         F               2-嘧啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基779         F               2-嘧啶基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基780         F               2-嘧啶基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基781         F               5-嘧啶基                  2-(氨基磺酰基)苯基782         F               5-嘧啶基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基783         F               5-嘧啶基                  1-吡咯烷基羰基784         F               5-嘧啶基                  2-(甲磺酰基)苯基785         F               5-嘧啶基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基786         F               5-嘧啶基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基787       F                 5-嘧啶基                   1-甲基-2-咪唑基788       F                 5-嘧啶基                   2-甲基-1-咪唑基789       F                 5-嘧啶基                   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基790       F                 5-嘧啶基                   2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基791       F                 5-嘧啶基                   2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基792       F                 5-嘧啶基                   2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基793       F                 5-嘧啶基                   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基794       F                 2-F-苯基                   2-(氨基磺酰基)苯基795       F                 2-F-苯基                   2-(甲基氨基磺酰基)苯基796       F                 2-F-苯基                   1-吡咯烷基羰基797       F                 2-F-苯基                   2-(甲磺酰基)苯基798       F                 2-F-苯基                   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基799       F                 2-F-苯基                   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基800       F                 2-F-苯基                   1-甲基-2-咪唑基801       F                 2-F-苯基                   2-甲基-1-咪唑基802       F                 2-F-苯基                   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基803       F                 2-F-苯基                   2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基804       F                 2-F-苯基                   2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基805       F                 2-F-苯基                   2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基806       F                 2-F-苯基                   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基807       F                 2-F-苯基                   2-(氨基磺酰基)苯基808       F                 2-F-苯基                   2-(甲基氨基磺酰基)苯基809       F                 2-F-苯基                   1-吡咯烷基羰基810       F                 2-F-苯基                   2-(甲磺酰基)苯基811       F                 2-F-苯基                   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基812       F                 2-F-苯基                   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基813       F                 2-F-苯基                   1-甲基-2-咪唑基814       F                 2-F-苯基                   2-甲基-1-咪唑基815       F                 2-F-苯基                   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基816       F                 2-F-苯基                   2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基817       F                 2-F-苯基                   2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基818       F                 2-F-苯基                   2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基819       F                 2-F-苯基                   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基820       F                 2，6-二F-苯基              2-(氨基磺酰基)苯基821       F                 2，6-二F-苯基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基822       F                 2，6-二F-苯基              1-吡咯烷基羰基823       F                 2，6-二F-苯基              2-(甲磺酰基)苯基824        F             2，6-二F-苯基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基825        F             2，6-二F-苯基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基826        F             2，6-二F-苯基                1-甲基-2-咪唑基827        F             2，6-二F-苯基                2-甲基-1-咪唑基828        F             2，6-二F-苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基829        F             2，6-二F-苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基830        F             2，6-二F-苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基831        F             2，6-二F-苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基832        F             2，6-二F-苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基833        CO2CH3        苯基                         2-(氨基磺酰基)苯基834        CO2CH3        苯基                         2-(甲基氨基磺酰基)苯基835        CO2CH3        苯基                         1-吡咯烷基羰基836        CO2CH3        苯基                         2-(甲磺酰基)苯基837        CO2CH3        苯基                         2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基838        CO2CH3        苯基                         2-(N-吡咯烷基甲基)苯基839        CO2CH3        苯基                         1-甲基-2-咪唑基840        CO2CH3        苯基                         2-甲基-1-咪唑基841        CO2CH3        苯基                         2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基842        CO2CH3        苯基                         2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基843        CO2CH3        苯基                         2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基844        CO2CH3        苯基                         2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基845        CO2CH3        苯基                         2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基846        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(氨基磺酰基)苯基847        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(甲基氨基磺酰基)苯基848        CO2CH3        2-吡啶基                     1-吡咯烷基羰基849        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(甲磺酰基)苯基850        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基851        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(N-吡咯烷基甲基)苯基852        CO2CH3        2-吡啶基                     1-甲基-2-咪唑基853        CO2CH3        2-吡啶基                     2-甲基-1-咪唑基854        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基855        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基856        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基857        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基858        CO2CH3        2-吡啶基                     2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基859        CO2CH3        3-吡啶基                     2-(氨基磺酰基)苯基860        CO2CH3        3-吡啶基                     2-(甲基氨基磺酰基)苯基861        CO2CH3           3-吡啶基                     1-吡咯烷基羰基862        CO2CH3           3-吡啶基                     2-(甲磺酰基)苯基863        CO2CH3           3-吡啶基                     2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基864        CO2CH3           3-吡啶基                     2-(N-吡咯烷基甲基)苯基865        CO2CH3           3-吡啶基                     1-甲基-2-咪唑基866        CO2CH3           3-吡啶基                     2-甲基-1-咪唑基867        CO2CH3           3-吡啶基                     2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基868        CO2CH3           3-吡啶基                     2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基869        CO2CH3           3-吡啶基                     2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基870        CO2CH3           3-吡啶基                     2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基871        CO2CH3           3-吡啶基                     2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基872        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(氨基磺酰基)苯基873        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(甲基氨基磺酰基)苯基874        CO2CH3           2-嘧啶基                     1-吡咯烷基羰基875        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(甲磺酰基)苯基876        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基877        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(N-吡咯烷基甲基)苯基878        CO2CH3           2-嘧啶基                     1-甲基-2-咪唑基879        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-甲基-1-咪唑基880        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基881        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基882        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基883        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基884        CO2CH3           2-嘧啶基                     2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基885        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(氨基磺酰基)苯基886        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(甲基氨基磺酰基)苯基887        CO2CH3           5-嘧啶基                     1-吡咯烷基羰基888        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(甲磺酰基)苯基889        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基890        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(N-吡咯烷基甲基)苯基891        CO2CH3           5-嘧啶基                     1-甲基-2-咪唑基892        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-甲基-1-咪唑基893        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基894        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基895        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基896        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基897        CO2CH3           5-嘧啶基                     2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基898        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(氨基磺酰基)苯基899        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基900        CO2CH3          2-F-苯基                  1-吡咯烷基羰基901        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(甲磺酰基)苯基902        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基903        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基904        CO2CH3          2-F-苯基                  1-甲基-2-咪唑基905        CO2CH3          2-F-苯基                  2-甲基-1-咪唑基906        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基907        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基908        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基909        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基910        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基911        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(氨基磺酰基)苯基912        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基913        CO2CH3          2-F-苯基                  1-吡咯烷基羰基914        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(甲磺酰基)苯基915        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基916        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基917        CO2CH3          2-F-苯基                  1-甲基-2-咪唑基918        CO2CH3          2-F-苯基                  2-甲基-1-咪唑基919        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基920        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基921        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基922        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基923        CO2CH3          2-F-苯基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基924        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-(氨基磺酰基)苯基925        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-(甲基氨基磺酰基)苯基926        CO2CH3          2，6-二F-苯基             1-吡咯烷基羰基927        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-(甲磺酰基)苯基928        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基929        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-(N-吡咯烷基甲基)苯基930        CO2CH3          2，6-二F-苯基             1-甲基-2-咪唑基931        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-甲基-1-咪唑基932        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基933        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基934        CO2CH3          2，6-二F-苯基             2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基935        CO2CH3          2，6-二F-苯基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基936        CO2CH3          2，6-二F-苯基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基937        CH2OCH3         苯基                       2-(氨基磺酰基)苯基938        CH2OCH3         苯基                       2-(甲基氨基磺酰基)苯基939        CH2OCH3         苯基                       1-吡咯烷基羰基940        CH2OCH3         苯基                       2-(甲磺酰基)苯基941        CH2OCH3         苯基                       2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基942        CH2OCH3         苯基                       2-(N-吡咯烷基甲基)苯基943        CH2OCH3         苯基                       1-甲基-2-咪唑基944        CH2OCH3         苯基                       2-甲基-1-咪唑基945        CH2OCH3         苯基                       2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基946        CH2OCH3         苯基                       2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基947        CH2OCH3         苯基                       2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基948        CH2OCH3         苯基                       2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基949        CH2OCH3         苯基                       2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基950        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(氨基磺酰基)苯基951        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(甲基氨基磺酰基)苯基952        CH2OCH3         2-吡啶基                   1-吡咯烷基羰基953        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(甲磺酰基)苯基954        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基955        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基956        CH2OCH3         2-吡啶基                   1-甲基-2-咪唑基957        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-甲基-1-咪唑基958        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基959        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基960        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基961        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基962        CH2OCH3         2-吡啶基                   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基963        CH2OCH3         3-吡啶基                   2-(氨基磺酰基)苯基964        CH2OCH3         3-吡啶基                   2-(甲基氨基磺酰基)苯基965        CH2OCH3         3-吡啶基                   1-吡咯烷基羰基966        CH2OCH3         3-吡啶基                   2-(甲磺酰基)苯基967        CH2OCH3         3-吡啶基                   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基968        CH2OCH3         3-吡啶基                   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基969        CH2OCH3         3-吡啶基                   1-甲基-2-咪唑基970        CH2OCH3         3-吡啶基                   2-甲基-1-咪唑基971        CH2OCH3         3-吡啶基                   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基972       CH2OCH3       3-吡啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基973       CH2OCH3       3-吡啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基974       CH2OCH3       3-吡啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基975       CH2OCH3       3-吡啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基976       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基977       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基978       CH2OCH3       2-嘧啶基                 1-吡咯烷基羰基979       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(甲磺酰基)苯基980       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基981       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基982       CH2OCH3       2-嘧啶基                 1-甲基-2-咪唑基983       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-甲基-1-咪唑基984       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基985       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基986       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基987       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基988       CH2OCH3       2-嘧啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基989       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基990       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基991       CH2OCH3       5-嘧啶基                 1-吡咯烷基羰基992       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(甲磺酰基)苯基993       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基994       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基995       CH2OCH3       5-嘧啶基                 1-甲基-2-咪唑基996       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-甲基-1-咪唑基997       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基998       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基999       CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1000      CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1001      CH2OCH3       5-嘧啶基                 2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1002      CH2OCH3       2-F-苯基                 2-(氨基磺酰基)苯基1003      CH2OCH3       2-F-苯基                 2-(甲基氨基磺酰基)苯基1004      CH2OCH3       2-F-苯基                 1-吡咯烷基羰基1005      CH2OCH3       2-F-苯基                 2-(甲磺酰基)苯基1006      CH2OCH3       2-F-苯基                 2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1007      CH2OCH3       2-F-苯基                 2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1008      CH2OCH3       2-F-苯基                 1-甲基-2-咪唑基1009       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-甲基-1-咪唑基1010       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1011       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1012       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1013       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1014       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1015       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(氨基磺酰基)苯基1016       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基1017       CH2OCH3        2-F-苯基                    1-吡咯烷基羰基1018       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(甲磺酰基)苯基1019       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1020       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1021       CH2OCH3        2-F-苯基                    1-甲基-2-咪唑基1022       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-甲基-1-咪唑基1023       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1024       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1025       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1026       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1027       CH2OCH3        2-F-苯基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1028       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(氨基磺酰基)苯基1029       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基1030       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               1-吡咯烷基羰基1031       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(甲磺酰基)苯基1032       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1033       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1034       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               1-甲基-2-咪唑基1035       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-甲基-1-咪唑基1036       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1037       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1038       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1039       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1040       CH2OCH3        2，6-二F-苯基               2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1041       CONH2          苯基                        2-(氨基磺酰基)苯基1042       CONH2          苯基                        2-(甲基氨基磺酰基)苯基1043       CONH2          苯基                        1-吡咯烷基羰基1044       CONH2          苯基                        2-(甲磺酰基)苯基1045       CONH2          苯基                        2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1046        CONH2          苯基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1047        CONH2          苯基                    1-甲基-2-咪唑基1048        CONH2          苯基                    2-甲基-1-咪唑基1049        CONH2          苯基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1050        CONH2          苯基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1051        CONH2          苯基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1052        CONH2          苯基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1053        CONH2          苯基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1054        CONH2          2-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基1055        CONH2          2-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1056        CONH2          2-吡啶基                1-吡咯烷基羰基1057        CONH2          2-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基1058        CONH2          2-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1059        CONH2          2-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1060        CONH2          2-吡啶基                1-甲基-2-咪唑基1061        CONH2          2-吡啶基                2-甲基-1-咪唑基1062        CONH2          2-吡啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1063        CONH2          2-吡啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1064        CONH2          2-吡啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1065        CONH2          2-吡啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1066        CONH2          2-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1067        CONH2          3-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基1068        CONH2          3-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1069        CONH2          3-吡啶基                1-吡咯烷基羰基1070        CONH2          3-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基1071        CONH2          3-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1072        CONH2          3-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1073        CONH2          3-吡啶基                1-甲基-2-咪唑基1074        CONH2          3-吡啶基                2-甲基-1-咪唑基1075        CONH2          3-吡啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1076        CONH2          3-吡啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1077        CONH2          3-吡啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1078        CONH2          3-吡啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1079        CONH2          3-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1080        CONH2          2-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基1081        CONH2          2-嘧啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1082        CONH2          2-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基1083        CONH2          2-嘧啶基                    2-(甲磺酰基)苯基1084        CONH2          2-嘧啶基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1085        CONH2          2-嘧啶基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1086        CONH2          2-嘧啶基                    1-甲基-2-咪唑基1087        CONH2          2-嘧啶基                    2-甲基-1-咪唑基1088        CONH2          2-嘧啶基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1089        CONH2          2-嘧啶基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1090        CONH2          2-嘧啶基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1091        CONH2          2-嘧啶基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1092        CONH2          2-嘧啶基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1093        CONH2          5-嘧啶基                    2-(氨基磺酰基)苯基1094        CONH2          5-嘧啶基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基1095        CONH2          5-嘧啶基                    1-吡咯烷基羰基1096        CONH2          5-嘧啶基                    2-(甲磺酰基)苯基1097        CONH2          5-嘧啶基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1098        CONH2          5-嘧啶基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1099        CONH2          5-嘧啶基                    1-甲基-2-咪唑基1100        CONH2          5-嘧啶基                    2-甲基-1-咪唑基1101        CONH2          5-嘧啶基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1102        CONH2          5-嘧啶基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1103        CONH2          5-嘧啶基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1104        CONH2          5-嘧啶基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1105        CONH2          5-嘧啶基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1106        CONH2          2-F-苯基                    2-(氨基磺酰基)苯基1107        CONH2          2-F-苯基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基1108        CONH2          2-F-苯基                    1-吡咯烷基羰基1109        CONH2          2-F-苯基                    2-(甲磺酰基)苯基1110        CONH2          2-F-苯基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1111        CONH2          2-F-苯基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1112        CONH2          2-F-苯基                    1-甲基-2-咪唑基1113        CONH2          2-F-苯基                    2-甲基-1-咪唑基1114        CONH2          2-F-苯基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1115        CONH2          2-F-苯基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1116        CONH2          2-F-苯基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1117        CONH2          2-F-苯基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1118        CONH2          2-F-苯基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1119        CONH2          2-F-苯基                    2-(氨基磺酰基)苯基1120       CONH2         2-F-苯基                   2-(甲基氨基磺酰基)苯基1121       CONH2         2-F-苯基                   1-吡咯烷基羰基1122       CONH2         2-F-苯基                   2-(甲磺酰基)苯基1123       CONH2         2-F-苯基                   2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1124       CONH2         2-F-苯基                   2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1125       CONH2         2-F-苯基                   1-甲基-2-咪唑基1126       CONH2         2-F-苯基                   2-甲基-1-咪唑基1127       CONH2         2-F-苯基                   2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1128       CONH2         2-F-苯基                   2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1129       CONH2         2-F-苯基                   2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1130       CONH2         2-F-苯基                   2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1131       CONH2         2-F-苯基                   2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1132       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(氨基磺酰基)苯基1133       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基1134       CONH2         2，6-二F-苯基              1-吡咯烷基羰基1135       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(甲磺酰基)苯基1136       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1137       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1138       CONH2         2，6-二F-苯基              1-甲基-2-咪唑基1139       CONH2         2，6-二F-苯基              2-甲基-1-咪唑基1140       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1141       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1142       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1143       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1144       CONH2         2，6-二F-苯基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1145       CN            苯基                       2-(氨基磺酰基)苯基1146       CN            苯基                       2-(甲基氨基磺酰基)苯基1147       CN            苯基                       1-吡咯烷基羰基1148       CN            苯基                       2-(甲磺酰基)苯基1149       CN            苯基                       2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1150       CN            苯基                       2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1151       CN            苯基                       1-甲基-2-咪唑基1152       CN            苯基                       2-甲基-1-咪唑基1153       CN            苯基                       2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1154       CN            苯基                       2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1155       CN            苯基                       2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1156       CN            苯基                       2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1157        CN          苯基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1158        CN          2-吡啶基              2-(氨基磺酰基)苯基1159        CN          2-吡啶基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基1160        CN          2-吡啶基              1-吡咯烷基羰基1161        CN          2-吡啶基              2-(甲磺酰基)苯基1162        CN          2-吡啶基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1163        CN          2-吡啶基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1164        CN          2-吡啶基              1-甲基-2-咪唑基1165        CN          2-吡啶基              2-甲基-1-咪唑基1166        CN          2-吡啶基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1167        CN          2-吡啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1168        CN          2-吡啶基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1169        CN          2-吡啶基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1170        CN          2-吡啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1171        CN          3-吡啶基              2-(氨基磺酰基)苯基1172        CN          3-吡啶基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基1173        CN          3-吡啶基              1-吡咯烷基羰基1174        CN          3-吡啶基              2-(甲磺酰基)苯基1175        CN          3-吡啶基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1176        CN          3-吡啶基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1177        CN          3-吡啶基              1-甲基-2-咪唑基1178        CN          3-吡啶基              2-甲基-1-咪唑基1179        CN          3-吡啶基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1180        CN          3-吡啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1181        CN          3-吡啶基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1182        CN          3-吡啶基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1183        CN          3-吡啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1184        CN          2-嘧啶基              2-(氨基磺酰基)苯基1185        CN          2-嘧啶基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基1186        CN          2-嘧啶基              1-吡咯烷基羰基1187        CN          2-嘧啶基              2-(甲磺酰基)苯基1188        CN          2-嘧啶基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1189        CN          2-嘧啶基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1190        CN          2-嘧啶基              1-甲基-2-咪唑基1191        CN          2-嘧啶基              2-甲基-1-咪唑基1192        CN          2-嘧啶基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1193        CN          2-嘧啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1194        CN           2-嘧啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1195        CN           2-嘧啶基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1196        CN           2-嘧啶基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1197        CN           5-嘧啶基                  2-(氨基磺酰基)苯基1198        CN           5-嘧啶基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基1199        CN           5-嘧啶基                  1-吡咯烷基羰基1200        CN           5-嘧啶基                  2-(甲磺酰基)苯基1201        CN           5-嘧啶基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1202        CN           5-嘧啶基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1203        CN           5-嘧啶基                  1-甲基-2-咪唑基1204        CN           5-嘧啶基                  2-甲基-1-咪唑基1205        CN           5-嘧啶基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1206        CN           5-嘧啶基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1207        CN           5-嘧啶基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1208        CN           5-嘧啶基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1209        CN           5-嘧啶基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1210        CN           2-F-苯基                  2-(氨基磺酰基)苯基1211        CN           2-F-苯基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基1212        CN           2-F-苯基                  1-吡咯烷基羰基1213        CN           2-F-苯基                  2-(甲磺酰基)苯基1214        CN           2-F-苯基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1215        CN           2-F-苯基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1216        CN           2-F-苯基                  1-甲基-2-咪唑基1217        CN           2-F-苯基                  2-甲基-1-咪唑基1218        CN           2-F-苯基                  2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1219        CN           2-F-苯基                  2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1220        CN           2-F-苯基                  2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1221        CN           2-F-苯基                  2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1222        CN           2-F-苯基                  2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1223        CN           2-F-苯基                  2-(氨基磺酰基)苯基1224        CN           2-F-苯基                  2-(甲基氨基磺酰基)苯基1225        CN           2-F-苯基                  1-吡咯烷基羰基1226        CN           2-F-苯基                  2-(甲磺酰基)苯基1227        CN           2-F-苯基                  2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1228        CN           2-F-苯基                  2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1229        CN           2-F-苯基                  1-甲基-2-咪唑基1230        CN           2-F-苯基                  2-甲基-1-咪唑基1231      CN            2-F-苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1232      CN            2-F-苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1233      CN            2-F-苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1234      CN            2-F-苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1235      CN            2-F-苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1236      CN            2，6-二F-苯基           2-(氨基磺酰基)苯基1237      CN            2，6-二F-苯基           2-(甲基氨基磺酰基)苯基1238      CN            2，6-二F-苯基           1-吡咯烷基羰基1239      CN            2，6-二F-苯基           2-(甲磺酰基)苯基1240      CN            2，6-二F-苯基           2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1241      CN            2，6-二F-苯基           2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1242      CN            2，6-二F-苯基           1-甲基-2-咪唑基1243      CN            2，6-二F-苯基           2-甲基-1-咪唑基1244      CN            2，6-二F-苯基           2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1245      CN            2，6-二F-苯基           2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1246      CN            2，6-二F-苯基           2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1247      CN            2，6-二F-苯基           2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1248      CN            2，6-二F-苯基           2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1249      CH2NH2        苯基                    2-(氨基磺酰基)苯基1250      CH2NH2        苯基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基1251      CH2NH2        苯基                    1-吡咯烷基羰基1252      CH2NH2        苯基                    2-(甲磺酰基)苯基1253      CH2NH2        苯基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1254      CH2NH2        苯基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1255      CH2NH2        苯基                    1-甲基-2-咪唑基1256      CH2NH2        苯基                    2-甲基-1-咪唑基1257      CH2NH2        苯基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1258      CH2NH2        苯基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1259      CH2NH2        苯基                    2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1260      CH2NH2        苯基                    2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1261      CH2NH2        苯基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1262      CH2NH2        2-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基1263      CH2NH2        2-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1264      CH2NH2        2-吡啶基                1-吡咯烷基羰基1265      CH2NH2        2-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基1266      CH2NH2        2-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1267      CH2NH2        2-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1268       CH2NH2       2-吡啶基                1-甲基-2-咪唑基1269       CH2NH2       2-吡啶基                2-甲基-1-咪唑基1270       CH2NH2       2-吡啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1271       CH2NH2       2-吡啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1272       CH2NH2       2-吡啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1273       CH2NH2       2-吡啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1274       CH2NH2       2-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1275       CH2NH2       3-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基1276       CH2NH2       3-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1277       CH2NH2       3-吡啶基                1-吡咯烷基羰基1278       CH2NH2       3-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基1279       CH2NH2       3-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1280       CH2NH2       3-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1281       CH2NH2       3-吡啶基                1-甲基-2-咪唑基1282       CH2NH2       3-吡啶基                2-甲基-1-咪唑基1283       CH2NH2       3-吡啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1284       CH2NH2       3-吡啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1285       CH2NH2       3-吡啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1286       CH2NH2       3-吡啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1287       CH2NH2       3-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1288       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基1289       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1290       CH2NH2       2-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基1291       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基1292       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1293       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1294       CH2NH2       2-嘧啶基                1-甲基-2-咪唑基1295       CH2NH2       2-嘧啶基                2-甲基-1-咪唑基1296       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1297       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1298       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1299       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1300       CH2NH2       2-嘧啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1301       CH2NH2       5-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基1302       CH2NH2       5-嘧啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1303       CH2NH2       5-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基1304       CH2NH2       5-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基1305       CH2NH2         5-嘧啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1306       CH2NH2         5-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1307       CH2NH2         5-嘧啶基                1-甲基-2-咪唑基1308       CH2NH2         5-嘧啶基                2-甲基-1-咪唑基1309       CH2NH2         5-嘧啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1310       CH2NH2         5-嘧啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1311       CH2NH2         5-嘧啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1312       CH2NH2         5-嘧啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1313       CH2NH2         5-嘧啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1314       CH2NH2         2-F-苯基                2-(氨基磺酰基)苯基1315       CH2NH2         2-F-苯基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1316       CH2NH2         2-F-苯基                1-吡咯烷基羰基1317       CH2NH2         2-F-苯基                2-(甲磺酰基)苯基1318       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1319       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1320       CH2NH2         2-F-苯基                1-甲基-2-咪唑基1321       CH2NH2         2-F-苯基                2-甲基-1-咪唑基1322       CH2NH2         2-F-苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1323       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1324       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1325       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1326       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1327       CH2NH2         2-F-苯基                2-(氨基磺酰基)苯基1328       CH2NH2         2-F-苯基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基1329       CH2NH2         2-F-苯基                1-吡咯烷基羰基1330       CH2NH2         2-F-苯基                2-(甲磺酰基)苯基1331       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1332       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1333       CH2NH2         2-F-苯基                1-甲基-2-咪唑基1334       CH2NH2         2-F-苯基                2-甲基-1-咪唑基1335       CH2NH2         2-F-苯基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1336       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基1337       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1338       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1339       CH2NH2         2-F-苯基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1340       CH2NH2         2，6-二F-苯基           2-(氨基磺酰基)苯基1341       CH2NH2         2，6-二F-苯基           2-(甲基氨基磺酰基)苯基1342      CH2NH2        2，6-二F-苯基             1-吡咯烷基羰基1343      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-(甲磺酰基)苯基1344      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基1345      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-(N-吡咯烷基甲基)苯基1346      CH2NH2        2，6-二F-苯基             1-甲基-2-咪唑基1347      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-甲基-1-咪唑基1348      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基1349      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基135O      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基1351      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基1352      CH2NH2        2，6-二F-苯基             2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基1353      CH2NH-        苯基                      2-(氨基磺酰基)苯基
      SO2CH31354      CH2NH-        苯基                      2-(甲基氨基磺酰基)苯基
      SO2CH31355      CH2NH-        苯基                      1-吡咯烷基羰基
      SO2CH31356      CH2NH-        苯基                      2-(甲磺酰基)苯基
      SO2CH31357      CH2NH-        苯基                      2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
      SO2CH31358      CH2NH-        苯基                      2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
      SO2CH31359      CH2NH-        苯基                      1-甲基-2-咪唑基
      SO2CH31360      CH2NH-        苯基                      2-甲基-1-咪唑基
      SO2CH31361      CH2NH-        苯基                      2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
      SO2CH31362      CH2NH-        苯基                      2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31363      CH2NH-        苯基                      2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31364      CH2NH-        苯基                      2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31365      CH2NH-        苯基                      2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基
      SO2CH31366       CH2NH-        2-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基
       SO2CH31367       CH2NH-        2-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基
       SO2CH31368       CH2NH-        2-吡啶基                1-吡咯烷基羰基
       SO2CH31369       CH2NH-        2-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基
       SO2CH31370       CH2NH-        2-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
       SO2CH31371       CH2NH-        2-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
       SO2CH31372       CH2NH-        2-吡啶基                1-甲基-2-咪唑基
       SO2CH31373       CH2NH-        2-吡啶基                2-甲基-1-咪唑基
       SO2CH31374       CH2NH-        2-吡啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
       SO2CH31375       CH2NH-        2-吡啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基
       SO2CH31376       CH2NH-        2-吡啶基                2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基
       SO2CH31377       CH2NH-        2-吡啶基                2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基
       SO2CH31378       CH2NH-        2-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基
       SO2CH31379       CH2NH-        3-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基
       SO2CH31380       CH2NH-        3-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基
       SO2CH31381       CH2NH-        3-吡啶基                1-吡咯烷基羰基
       SO2CH31382       CH2NH-        3-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基
       SO2CH31383       CH2NH-        3-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
       SO2CH31384       CH2NH-        3-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
     SO2CH31385     CH2NH-         3-吡啶基               1-甲基-2-咪唑基
     SO2CH31386     CH2NH-         3-吡啶基               2-甲基-1-咪唑基
     SO2CH31387     CH2NH-         3-吡啶基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
     SO2CH31388     CH2NH-         3-吡啶基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31389     CH2NH-         3-吡啶基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31390     CH2NH-         3-吡啶基               2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31391     CH2NH-         3-吡啶基               2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基
     SO2CH31392     CH2NH-         2-嘧啶基               2-(氨基磺酰基)苯基
     SO2CH31393     CH2NH-         2-嘧啶基               2-(甲基氨基磺酰基)苯基
     SO2CH31394     CH2NH-         2-嘧啶基               1-吡咯烷基羰基
     SO2CH31395     CH2NH-         2-嘧啶基               2-(甲磺酰基)苯基
     SO2CH31396     CH2NH-         2-嘧啶基               2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
     SO2CH31397     CH2NH-         2-嘧啶基               2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
     SO2CH31398     CH2NH-         2-嘧啶基               1-甲基-2-咪唑基
     SO2CH31399     CH2NH-         2-嘧啶基               2-甲基-1-咪唑基
     SO2CH31400     CH2NH-         2-嘧啶基               2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
     SO2CH31401     CH2NH-         2-嘧啶基               2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31402     CH2NH-         2-嘧啶基               2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31403      CH2NH-       2-嘧啶基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31404      CH2NH-       2-嘧啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基
      SO2CH31405      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(氨基磺酰基)苯基
      SO2CH31406      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基
      SO2CH31407      CH2NH-       5-嘧啶基              1-吡咯烷基羰基
      SO2CH31408      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(甲磺酰基)苯基
      SO2CH31409      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
      SO2CH31410      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
      SO2CH31411      CH2NH-       5-嘧啶基              1-甲基-2-咪唑基
      SO2CH31412      CH2NH-       5-嘧啶基              2-甲基-1-咪唑基
      SO2CH31413      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
      SO2CH31414      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31415      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31416      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31417      CH2NH-       5-嘧啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基
      SO2CH31418      CH2NH-       2-Cl-苯基             2-(氨基磺酰基)苯基
      SO2CH31419      CH2NH-       2-Cl-苯基             2-(甲基氨基磺酰基)苯基
      SO2CH31420      CH2NH-       2-Cl-苯基             1-吡咯烷基羰基
      SO2CH31421      CH2NH-       2-Cl-苯基             2-(甲磺酰基)苯基
      SO2CH31422      CH2NH-       2-Cl-苯基            2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
      SO2CH31423      CH2NH-       2-Cl-苯基            2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
      SO2CH31424      CH2NH-       2-Cl-苯基            1-甲基-2-咪唑基
      SO2CH31425      CH2NH-       2-Cl-苯基            2-甲基-1-咪唑基
      SO2CH31426      CH2NH-       2-Cl-苯基            2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
      SO2CH31427      CH2NH-       2-Cl-苯基            2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31428      CH2NH-       2-Cl-苯基            2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31429      CH2NH-       2-Cl-苯基            2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基
      SO2CH31430      CH2NH-       2-Cl-苯基            2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基
      SO2CH31431      CH2NH-       2-F-苯基             2-(氨基磺酰基)苯基
      SO2CH31432      CH2NH-       2-F-苯基             2-(甲基氨基磺酰基)苯基
      SO2CH31433      CH2NH-       2-F-苯基             1-吡咯烷基羰基
      SO2CH31434      CH2NH-       2-F-苯基             2-(甲磺酰基)苯基
      SO2CH31435      CH2NH-       2-F-苯基             2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
      SO2CH31436      CH2NH-       2-F-苯基             2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
      SO2CH31437      CH2NH-       2-F-苯基             1-甲基-2-咪唑基
      SO2CH31438      CH2NH-       2-F-苯基             2-甲基-1-咪唑基
      SO2CH31439      CH2NH-       2-F-苯基             2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
      SO2CH31440     CH2NH-       2-F-苯基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31441     CH2NH-       2-F-苯基              2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31442     CH2NH-       2-F-苯基              2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31443     CH2NH-       2-F-苯基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基
     SO2CH31444     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(氨基磺酰基)苯基
     SO2CH31445     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(甲基氨基磺酰基)苯基
     SO2CH31446     CH2NH-       2，6-二F-苯基         1-吡咯烷基羰基
     SO2CH31447     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(甲磺酰基)苯基
     SO2CH31448     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基
     SO2CH31449     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(N-吡咯烷基甲基)苯基
     SO2CH31450     CH2NH-       2，6-二F-苯基         1-甲基-2-咪唑基
     SO2CH31451     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-甲基-1-咪唑基
     SO2CH31452     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基
     SO2CH31453     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31454     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31455     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基
     SO2CH31456     CH2NH-       2，6-二F-苯基         2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基
     SO2CH3表2
Figure A9981477103081
Z为N；
Figure A9981477103082
Z为N；Z为N；Z为N；Z为N；
Figure A9981477103091
Z1为O；Z1为O；Z1为O；
Figure A9981477103094
Z1为O；
Figure A9981477103095
Z1为O；Z1为S；
Figure A9981477103102
Z1为S；Z1为S；
Figure A9981477103104
Z1为S；
Figure A9981477103105
Z1为S；
Figure A9981477103112
Z1为NH；
Figure A9981477103113
Z1为NH；Z1为NH；Z1为NH；Z1为NCH3；
Figure A9981477103122
Z1为NCH3；
Figure A9981477103123
Z1为NCH3；Z1为NCH3；
Figure A9981477103125
Z1为NCH3；G选自：
4-(甲氧基)苯基；
2-(氨基甲基)苯基；
3-(氨基甲基)苯基；
2-(氨基甲基)-3-氟苯基；
2-(氨基甲基)-4-氟苯基；
2-(氨基甲基)-5-氟苯基；
2-(氨基甲基)-6-氟苯基；
3-氨基-2，3-二氮杂萘-5-基；
3-氨基-2，3-二氮杂萘-6-基；
1-氨基异喹啉-6-基；
1-氨基异喹啉-7-基；
4-氨基喹唑啉-6-基；
4-氨基喹唑啉-7-基；
3-氨基苯并异噁唑-5-基；
3-氨基苯并异噁唑-6-基；
3-氨基异吲哚-5-基；和，
3-氨基异吲哚-6-基；Ex#       A                       B1         苯基                    2-(氨基磺酰基)苯基2         苯基                    2-(甲基氨基磺酰基)苯基3         苯基                    1-吡咯烷基羰基4         苯基                    2-(甲磺酰基)苯基5         苯基                    2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基6         苯基                    2-(N-吡咯烷基甲基)苯基7         苯基                    1-甲基-2-咪唑基8         苯基                    2-甲基-1-咪唑基9         苯基                    2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基10        苯基                    2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基11        苯基                    2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基12        苯基                    2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基13        苯基                    2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基14        2-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基15        2-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基16        2-吡啶基                1-吡咯烷基羰基17        2-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基18        2-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基19        2-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基20        2-吡啶基                1-甲基-2-咪唑基21        2-吡啶基                2-甲基-1-咪唑基22        2-吡啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基23        2-吡啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基24        2-吡啶基                2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基25        2-吡啶基                2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基26        2-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基27        3-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基28        3-吡啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基29        3-吡啶基                1-吡咯烷基羰基30        3-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基31        3-吡啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基32        3-吡啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基33        3-吡啶基                1-甲基-2-咪唑基34        3-吡啶基                2-甲基-1-咪唑基35        3-吡啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基36        3-吡啶基                2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基37        3-吡啶基                2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基38        3-吡啶基                2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基39        3-吡啶基                2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基40        2-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基41        2-嘧啶基                2-(甲基氨基磺酰基)苯基42        2-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基43        2-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基44        2-嘧啶基                2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基45        2-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基甲基)苯基46        2-嘧啶基                1-甲基-2-咪唑基47        2-嘧啶基                2-甲基-1-咪唑基48        2-嘧啶基                2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基49        2-嘧啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基50        2-嘧啶基              2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基51        2-嘧啶基              2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基52        2-嘧啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基53        5-嘧啶基              2-(氨基磺酰基)苯基54        5-嘧啶基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基55        5-嘧啶基              1-吡咯烷基羰基56        5-嘧啶基              2-(甲磺酰基)苯基57        5-嘧啶基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基58        5-嘧啶基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基59        5-嘧啶基              1-甲基-2-咪唑基60        5-嘧啶基              2-甲基-1-咪唑基61        5-嘧啶基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基62        5-嘧啶基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基63        5-嘧啶基              2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基64        5-嘧啶基              2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基65        5-嘧啶基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基66        2-Cl-苯基             2-(氨基磺酰基)苯基67        2-Cl-苯基             2-(甲基氨基磺酰基)苯基68        2-Cl-苯基             1-吡咯烷基羰基69        2-Cl-苯基             2-(甲磺酰基)苯基70        2-Cl-苯基             2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基71        2-Cl-苯基             2-(N-吡咯烷基甲基)苯基72        2-Cl-苯基             1-甲基-2-咪唑基73        2-Cl-苯基             2-甲基-1-咪唑基74        2-Cl-苯基             2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基75        2-Cl-苯基             2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基76        2-Cl-苯基             2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基77        2-Cl-苯基             2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基78        2-Cl-苯基             2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基79        2-F-苯基              2-(氨基磺酰基)苯基80        2-F-苯基              2-(甲基氨基磺酰基)苯基81        2-F-苯基              1-吡咯烷基羰基82        2-F-苯基              2-(甲磺酰基)苯基83        2-F-苯基              2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基84        2-F-苯基              2-(N-吡咯烷基甲基)苯基85        2-F-苯基              1-甲基-2-咪唑基86         2-F-苯基              2-甲基-1-咪唑基87         2-F-苯基              2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基88         2-F-苯基              2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基89         2-F-苯基              2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基90         2-F-苯基              2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基91         2-F-苯基              2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基92         2，6-二F-苯基         2-(氨基磺酰基)苯基93         2，6-二F-苯基         2-(甲基氨基磺酰基)苯基94         2，6-二F-苯基         1-吡咯烷基羰基95         2，6-二F-苯基         2-(甲磺酰基)苯基96         2，6-二F-苯基         2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基97         2，6-二F-苯基         2-(N-吡咯烷基甲基)苯基98         2，6-二F-苯基         1-甲基-2-咪唑基99         2，6-二F-苯基         2-甲基-1-咪唑基100        2，6-二F-苯基         2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基101        2，6-二F-苯基         2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基102        2，6-二F-苯基         2-(N-(环丁基)-氨基甲基)苯基103        2，6-二F-苯基         2-(N-(环戊基)-氨基甲基)苯基104        2，6-二F-苯基         2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基用途
本发明化合物用作治疗或预防哺乳动物的血栓栓塞疾病的抗凝血剂。如在此使用的术语“血栓栓塞疾病”包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞疾病，包括例如不稳定心绞痛、初发或复发心肌梗塞、局部缺血突然死亡、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉和脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞和肺栓塞。本发明化合物的抗凝血作用确信是由于抑制凝血因子Xa或凝血酶的结果。
使用纯化的人凝血因子Xa和合成底物，测定本发明化合物作为凝血因子Xa抑制剂的有效性。在本发明化合物的不存在和存在下，测量显色底物S2222(Kabi Pharmacia，Franklin，OH)的凝血因子Xa的水解速率。所述底物的水解导致pNA的释放，在405nM下，经测量增加的吸收度，将其用分光光度法监测。在抑制剂存在下，在405nm下的吸收度变化速率的降低表明是酶抑制作用。该试验结果表达为抑制常数Ki。
在含有0.20M NaCl和0.5％PEG 8000的0.10M磷酸钠缓冲液(pH7.5)中制备凝血因子Xa测定液。在25℃下，使用Lineweaver和Burk的方法测定对底物水解的米氏常数Km。在抑制剂存在下，通过使0.2-0.5nM人凝血因子Xa(Enzyme Research Laboratories，South Bend，IN)与底物(0.20mM-1mM)反应，测定Ki值。使反应进行30分钟并在25-30分钟的时间范围(time frame)测量速度(吸收度变化与时间的比率)。以下关系式用于计算Ki值：
               (vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))其中：
vo为在抑制剂不存在下对照组的速度；
vs为在抑制剂存在下的速度；
I为抑制剂浓度；
Ki为酶：抑制剂复合物的解离常数；
S为底物浓度；
Km为米氏常数。使用以上描述的方法，发现多种本发明化合物呈现≤10μM的K值，因此证实本发明化合物作为有效的Xa抑制剂的用途。
如果它们呈现≤10μM的Ki，人们认为在以上试验中试验的化合物是有活性的。本发明优选的化合物具有≤1μM的Ki值。本发明更优选的化合物具有≤0.1μM的Ki值。本发明甚至更优选的化合物具有≤0.01μM的Ki值。本发明更加优选的化合物具有≤0.001μM的Ki值。
在兔动脉-静脉(AV)旁路血栓形成模型上，能够证实本发明化合物的抗血栓形成作用。在这个模型中，用赛拉嗪(10mg/kg i.m.)和氯胺酮(50mg/kg i.m.)的混合物麻醉体重2-3kg的兔子。在股动脉与股静脉插管之间连接充满盐水的AV旁路装置。AV旁路装置由一条含有一条丝线的6-cm聚乙烯管组成。经AV旁路，血液从股动脉流入到股静脉中。流动的血液与丝线接触将诱导明显的血栓形成。40分钟后，旁路断开并把覆盖血栓的丝线称重。在打开AV旁路之前，将给予(i.v.，i.p.，s.c.或口服)受试药物或溶媒。对每一个治疗组测定血栓形成的抑制百分率。经线性回归评价ID50值(产生50％血栓形成抑制作用的剂量)。
式(I)化合物也可用作丝氨酸蛋白酶、特别是人凝血酶、血浆激肽释放酶和血纤蛋白溶酶抑制剂。由于它们的抑制作用，这些化合物被指明用于预防或治疗通过前述类型酶催化的生理反应、血液凝固和炎症。所述化合物特别具有作为用于治疗从升高的凝血酶活性引起的疾病例如心肌梗塞，且在用于诊断和其它的商业目的的加工血液成为血浆中作为抗凝血剂的试剂的用途。
通过它们在纯化的系统中抑制凝血酶作用的小分子底物的切割能力，本发明一些化合物显示为丝氨酸蛋白酶凝血酶的直接作用抑制剂。通过由Kettner等在J.Biol.Chem.1990，265，18289-18297中描述的方法，测定体外抑制常数，该文献通过引用结合到本文中。在这些试验中，经分光光度法监测凝血酶介导的显色底物S2238(HelenaLaboratories，Beaumont，TX)的水解。把抑制剂加入到试验混合物中导致吸收度减少并表明凝血酶受到抑制。用浓度范围0.20至0.02mM的多种浓度的底物温育在0.10M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)、0.20M NaCl和0.5％PEG 6000中的0.2nM浓度下的人凝血酶(Enzyme ResearchLaboratories，Inc.，South Bend，IN)。温育25至30分钟后，通过监测在405nm下由于底物水解而呈现的吸收度增加的速率，试验凝血酶活性。使用Lineweaver和Burk的标准方法，从作为底物浓度函数的反应速率的互反曲线推出抑制常数。使用以上描述的方法，评价本发明的一些化合物并发现呈现小于10μm的Ki值，因此证实本发明化合物作为有效的凝血酶抑制剂的用途。
能够单独或与一种或多种另外的治疗药物联合给予本发明化合物。这些药物包括其它的抗凝血或抑制凝血药物、抗血小板或抑制血小板药物、凝血酶抑制剂或溶栓或溶纤剂。
以治疗有效量将所述化合物给予哺乳动物。“治疗有效量”意指一定量的式I化合物，即当单独或与另外的治疗药物联合给予哺乳动物时，可有效地预防或改善血栓栓塞疾病或疾病的发展。
“联合给药”或“联合疗法”意指式I化合物与一种或多种另外的治疗药物同时给予受治疗的哺乳动物。当联合给药时，每一种成分可同时给予或在不同的时间点以任何顺序连续给予。因此，可分别但以足够接近的时间给予每一种成分以便提供要求的治疗作用。可与本发明化合物联合使用的其它的抗凝血药(或凝血抑制剂)包括华法林和肝素以及其它的凝血因子Xa抑制剂，例如在本发明背景下以上出版物中描述的那些药物。
如在此使用的那样，术语抗血小板药物(或血小板抑制剂)指的是抑制血小板功能例如通过抑制血小板的聚集、粘附或颗粒分泌的药物。这样的药物包括(但不局限于)多种已知的非甾体抗炎药物(NSAIDS)例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈唵昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康，包括它们的药学上可接受的盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康为优选。其它的适宜的抗血小板药物包括噻氯匹啶、包括它们的药学上可接受的盐或前药。噻氯匹啶也为优选的化合物，因为已知其在使用中对胃肠道的作用是温和的。其它的适宜的抗血小板药物包括IIb/IIIa拮抗剂、血栓烷A2受体拮抗剂和血栓烷A2合酶抑制剂以及它们的药学上可接受的盐或前药。
如在此使用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药物)指的是丝氨酸蛋白酶凝血酶抑制剂。通过抑制凝血酶，多种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化(即例如血小板聚集、和/或血纤蛋白溶酶原活化抑制剂-1和/或5-羟色胺的颗粒分泌)和/或纤维蛋白形成可被破坏。多种凝血酶抑制剂对本领域技术人员是已知的且这些抑制剂被期待用于与本发明化合物的联合。这样的抑制剂包括(但不局限于)硼酸精氨酸衍生物、硼酸肽、肝素、蛭素和阿加曲班，包括它们的药学上可接受的盐和前药。硼酸精氨酸衍生物和硼酸肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸和它们的相应的异硫脲鎓类似物的C-末端a-氨基硼酸衍生物。如在此使用的术语蛭素包括蛭素适宜的衍生物或类似物，其在此指的是hirulogs，例如disulfatohirudin。硼酸肽凝血酶抑制剂包括在Kettner等U.S.专利5,187,157号和欧洲专利申请公布293 881 A2号中描述的化合物，其公开的内容通过引用结合到本文中。其它的适宜的硼酸精氨酸衍生物和硼酸肽凝血酶抑制剂包括在PCT申请公布92/07869号和欧洲专利申请公布471,651 A2号中公开的那些抑制剂，其公开的内容通过引用结合到本文中。
如在此使用的术语溶栓(或溶纤)药物(或溶栓剂或溶纤剂)意指溶解血块(血栓)的药物。这样的药物包括组织血纤蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶或链激酶，包括它们的药学上可接受的盐或前药。如在此使用的术语阿尼普酶指的是如在欧洲专利申请公布028,489号中描述的茴香酰化的血纤蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物。其公开的内容通过引用结合到本文中。如在此使用的术语尿激酶打算意指双和单链尿激酶，后者在此也指尿激酶原。
给予与这样的另外的治疗药物联合的本发明式I化合物可得到超过单独的所述化合物和药物的效力的疗效，且当允许使用更低剂量的每一种药物时也如此。更低的剂量把副作用的潜在性减至最小，由此提供增加的安全性范围。
本发明化合物也用作标准或参照化合物，例如在包括抑制凝血因子Xa的实验或试验中作为质量标准组或对照。这样的化合物可以市售试剂盒的形式提供，例如，把它用于包括抑制凝血因子Xa的药学研究中。例如，本发明化合物能够用作试验中的参照物以将化合物的已知活性与未知活性相比较。这将确保实验者正确进行试验并提供比较的基础，特别是如果受试化合物为参照化合物的衍生物时。当开发新的试验或方法时，本发明化合物能够用于试验它们的有效性。
本发明化合物也可用于涉及凝血因子Xa在内的诊断试验中。例如，通过把显色底物S2222加入到一系列含有试验样品和任选的本发明化合物之一的溶液中，能够测定未知样品中的凝血因子Xa的存在。如果在含有试验样品的溶液中观察到pNA生成，但不存在本发明化合物，那么人们将得出结论存在凝血因子Xa。剂量和制剂
以口服剂型例如片剂、胶囊剂(其中每一种包括持续释放或延时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的形式，能够给予本发明化合物。它们也可以静脉(大剂量或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有这些使用在药学领域中普通技术人员熟知的剂型。它们能够单独给药，但基于所选择的给药途径和标准药学实践，一般与所选择的药用载体一起给药。
当然，本发明化合物的剂量方案依已知的因素变化，例如具体药物的药代动力学性质和它的给药模式和途径、受治疗者的种族、年龄、性别、健康、医疗状况和体重、症状的性质和程度、现行治疗的种类、治疗次数、给药途径、患者的肾和肝功能和要求的效果。医师或兽医能够决定和开出预防、抗或阻止血栓栓塞疾病的进展需要的药物的有效量。
按照一般指导原则，当用于表明的作用时，每种活性成分的每天口服剂量在大约0.001至1000mg/kg体重的范围内，优选为每天大约0.01至100mg/kg体重，最优选为大约1.0至20mg/kg/天。在以恒定速度输注期间，静脉最优选的剂量在大约1至10mg/kg/分钟范围内。以单次日剂量可给予本发明化合物，或以每日两次、三次或四次分开的剂量，可给予每日总剂量。
经局部使用适宜的鼻内载体以鼻内形式或经经皮途径使用经皮贴剂，能够给予本发明化合物。当以经皮传递系统的形式给药时，当然给予的剂量在整个剂量方案中，将为连续的而不是间歇性给药。
按照打算的给药形式即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等，所述化合物一般与适当选择的适宜的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此共同指的是药用载体)一起混合给药且与常规药学实践相一致。
例如，对以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物成分能够与以下口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体混合：例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨醇等；对以液体形式的口服给药，口服药物成分能够与以下任何口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体混合，例如乙醇、甘油、水等。此外，当要求或必要时，适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也能够掺入到混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不局限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
也能够以脂质体传递系统的形式给予本发明化合物，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。能够用多种磷脂形成脂质体，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明化合物也可与可溶性聚合物如靶向药物载体结合。这样的聚合物能够包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、多羟基乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-多赖氨酸。另外，本发明化合物也可与一类用于达到控制释放药物的生物可降解聚合物结合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适宜给药的剂型(药用组合物)每剂量单位可包含大约1毫克至大约100毫克的活性成分。在这些药用组合物中，活性成分一般以基于组合物总重量的大约0.5-95％(重量)的量存在。
明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。相似的稀释剂能够用于制备压制片剂。能够制备作为持续释放产物的片剂和胶囊剂以便在几小时期间内提供连续释放药物。压制片剂能够进行糖包衣或薄膜包衣以掩蔽任何不愉快的气味并保护片剂免于与空气接触，或者进行肠溶包衣用于在消化道内选择性崩解。
口服给药的液体剂型能够包含着色剂和矫味剂以增加患者的接受程度。
水、适宜的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液和二元醇例如丙二醇或聚乙二醇一般为适宜于非肠道给药的载体。用于非肠道给药的溶液优选含有这些活性成分的水溶性盐，适宜的稳定剂，并且如果必要，它含有缓冲物质。抗氧剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸、单独或联合，为适宜的稳定剂。也使用枸橼酸和它的盐和EDTA钠。另外，非肠道溶液剂能够包含防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。
在 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，中描述适宜的药用载体，该书为这个领域的标准参考书。
如下能够举例说明本发明化合物的用于给药的代表性药用剂型。胶囊剂
通过将每粒含有100毫克粉状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充到标准的两节硬明胶胶囊中，能够制备大量单位胶囊剂。软明胶胶囊剂
制备活性成分在可消化的油例如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，经正压置换泵注射到明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊剂，可将所述胶囊剂洗涤和干燥。片剂
通过常规方法，可制备片剂以致于其剂量单位为100毫克活性成分、0.2毫克胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可采用适宜的包衣以便增加可口性或延迟吸收。注射剂
可通过在10％(体积)的丙二醇和水中搅拌1.5％(重量)的活性成分，制备适宜于经注射给药的非肠道组合物。应使用氯化钠制备等渗溶液并灭菌。混悬剂
能够制备水溶性混悬剂用于口服给药以致于每5mL含有100mg粉状活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛。
当本发明化合物与其它的抗凝血药物联合时，例如每日剂量可为每公斤患者体重大约0.1至100毫克的式I化合物和大约1至7.5毫克第二种抗凝血药物。对片剂剂型而言，本发明化合物一般可以每剂量单位大约5至10毫克的量存在，且第二种抗凝血药物以每剂量单位大约1至5毫克的量存在。
当式I化合物与抗血小板药物联合给药时，按照一般指导原则，每日剂量一般可为每公斤患者体重大约0.01至25毫克式I化合物和大约50至150毫克抗血小板药物，优选为大约0.1至1毫克式I化合物和大约1至3毫克抗血小板药物。
当式I化合物与溶栓剂联合给药时，每日剂量一般可为每公斤患者体重大约0.1至1毫克式I化合物，且在溶栓剂情况中，当与式I化合物一起给药时，溶栓剂的日常剂量可减少至单独给药的大约70-80％。
鉴于联合给药时的治疗药物的加合或协同作用，当两种或多种的前述第二种治疗药物与式I化合物一起给药时，通常在一般每日剂量和一般剂型中的每种成分的量相对于药物单独给药的日常剂量可被减少。
特别是作为单一剂量单位提供时，联合的活性成分之间存在潜在的化学相互作用。由于该原因，当在所配制的单一剂量单位中把式I化合物与第二种治疗药物混合时，尽管将所述活性成分在单一剂量单位中混合，但活性成分之间的物理接触应尽量减至最少(即降低)。例如，可将一种活性成分包肠溶衣。通过把一种活性成分包肠溶衣，可能不仅减少混合的活性成分之间的接触，而且可能控制这些成分之一在消化道中的释放以致于这些成分之一在胃中并不释放而在肠道中释放。也可用影响在整个消化道的持续释放的材料把所述活性成分之一包衣并且也用于减少混合的活性成分之间的物理接触。此外，能够把持续释放成分另外包肠溶衣以致于仅在肠道中释放该活性成分。还有另一种方法包括联合产品的配制，其中用持续释放和/或肠释放聚合物将一种成分包衣，且为进一步把活性成分分开，也用聚合物如低粘度的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或其它的如在本领域中已知的适宜的材料将其它的成分包衣。聚合物包衣用于形成与其它的成分相互作用的另外的屏障。
一旦了解了本公开的内容，无论是以单次剂型给药还是以分开的形式但是在相同的时间经相同的方法给药，这些以及其它的减少本发明联合产品成分之间接触的方法将对本领域技术人员而言是显而易见的。
很明显按照以上技术，本发明的多种改进和变化是可能的。因此，人们可以理解除在此特别描述的方法外，在附带的权利要求书范围内，可实施本发明。

Claims (13)

1.一种选自以下组的化合物：
Figure A9981477100021
Figure A9981477100061
或它们的立体异构体或药学上可接受的盐，其中上式化合物由0-2个R3取代；G为式I或II的基团：环D选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-和含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系统，条件是存在0-1个O和S原子；当存在时，环D由0-2个R取代；E选自由0-1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者，环D不存在；当环D不存在时，环E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且环E由R”和R’取代；R”选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a和OCF3；R’选自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；或者，R”和R’结合形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Z为N或CR1a；Z1为S、O或NR3；Z2选自H、C1-4烷基、苯基、苄基、C(O)R3和S(O)pR3c；R1a选自H、-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)R3、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4a取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在每种情况下，R2选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2a选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2b选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2c选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的并含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；在每种情况下，R3选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3a选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3b选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3c选自C1-4烷基和苯基；A选自：
由0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；B选自：
X-Y、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a，
由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1”)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：
CH2NR2R2a；
CH2CH2NR2R2a；
由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；在每种情况下，R4选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、C(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；或者，一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4a选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、(CH2)rN＝CHOR3、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)PR5和(CF2)rCF3；或者，一个R4a为由0-1个R5取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4b选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、C(＝NR3)NR3R3a、NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)PCF3、S(O)P-C1-4烷基、S(O)P-苯基和(CF2)rCF3；在每种情况下，R5选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在每种情况下，R6选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在每种情况下，R7选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰氧基C1- 4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在每种情况下，R8选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者，R7和R8结合形成含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的环；在每种情况下，R9选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在每种情况下，n选自0、1、2和3；在每种情况下，m选自0、1和2；在每种情况下，p选自0、1和2；在每种情况下，r选自0、1、2和3；在每种情况下，s选自0、1和2；和在每种情况下，t选自0、1、2和3。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A9981477100121
Figure A9981477100141
其中上式化合物由0-2个R3取代；G选自：
Figure A9981477100151
Figure A9981477100161
A选自由0-2个R4取代的以下碳环和杂环系统之一；
苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；B选自H、Y和X-Y；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y为CH2NR2R2a或CH2CH2NR2R2a；或者，Y选自由0-2个R4a取代的以下碳环和杂环系统之一；
环丙基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；或者，Y选自以下的双环杂芳基环系统：K选自O、S、NH和N；和s为0。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A9981477100191
Figure A9981477100201
其中上式化合物由0-2个R3取代；G选自：
Figure A9981477100221
4.权利要求3的化合物，其中：G选自：
Figure A9981477100231
5.权利要求4的化合物，其中：A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，且由0-2个R4取代；和B选自X-Y、苯基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3-三唑基和咪唑基，且由0-1个R4a取代；在每种情况下，R2选自H、CH3、CH2CH3、环丙基甲基、环丁基和环戊基；在每种情况下，R2a为H或CH3；或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的吡咯烷；在每种情况下，R4选自OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、(CH2)rOR2、(CH2)rNR2R2a、S(O)PR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在每种情况下，R4b选自H、CH3和OH；在每种情况下，R5选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X为CH2或C(O)；Y选自吡咯烷基和吗啉基；和在每种情况下，r选自0、1和2。
6.权利要求5的化合物，其中：A选自：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B选自：2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲基氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺酰基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基、2-(N-吡咯烷基甲基)苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲基氨基甲基)-1-咪唑基、2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基、2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基、2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基和2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-5，7-二酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮-3-羧酸；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基甲基)-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2-氟-4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基亚氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-氰基-5-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-氰基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[3，4-d]-哒嗪-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(1-甲基咪唑-2’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(氨基羰基)-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-(N-甲酰基氨基甲基)-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-羟基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-(乙氧基羰基)-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-二-甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2’-N-异丙基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1’-基)-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-(咪唑-1’-基)-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]-氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(3-(S)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[2-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-二甲基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-异丙基氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-肟基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-[(咪唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-[(四唑-1-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-[(四唑-2-基)甲基]-5-甲基-6-[(2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-异丙基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(4，5-二氢咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-(环丙基甲基)氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[2’-(N-甲基-N-异丙基)氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3，5-二甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(R)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-(3-(S)-羟基-N-吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(吗啉基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N，N-二甲基氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-二甲基氨基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(3’-N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[4-苯并咪唑-1’-基-3-氟苯基]-4，5，6，7-四氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-二甲基氨基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-(R)-3-羟基吡咯烷基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-(R)-3-羟基吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-C]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N-吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-7-[(2’-N，N-二甲基氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基]-6，7-二氢吡唑并-[3，4-c]氮杂-8-酮；1-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-6-[(4-氨基甲基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-N-((3-(S)-羟基)吡咯烷基)甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[(3-氟-2’-N-(3(S)-羟基)吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[(3-氟-2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-[1-氨基异喹啉-7’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)-2-氟苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)苯基]-1，6-二氢吡唑并-[4，3-d]-嘧啶-7-酮；和1-[3-氨基苯并异噁唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1’-基)-2-氟苯基]-1，4，5，6-四氢吡唑并-[3，4-c]-吡啶-7-酮；或它们药学上可接受的盐形式。
8.一种选自下列的化合物：
Figure A9981477100331
Figure A9981477100341
Figure A9981477100351
Figure A9981477100361
Figure A9981477100371
或它们的立体异构体或药学上可接受的盐，其中上式化合物由0-2个R3取代；G为式I或II的基团：环D选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-和含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系统，条件是存在0-1个O和S原子；当存在时，环D由0-2个R取代；E选自由0-1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者，环D不存在；当环D不存在时，环E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且环E由R”和R’取代；R”选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a和OCF3；R’选自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；或者，R”和R’结合形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Z为N或CR1a；Z1为S、O或NR3；Z2选自H、C1-4烷基、苯基、苄基、C(O)R3和S(O)pR3c；R1a选自H、-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)R3、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4a取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在每种情况下，R2选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2a选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2b选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2c选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的并含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；在每种情况下，R3选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3a选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3b选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3c选自C1-4烷基和苯基；A选自：
由0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；B选自：
X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a，
由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1”)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：
CH2NR2R2a；
CH2CH2NR2R2a；
由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；在每种情况下，R4选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、C(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)PR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；或者，一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4a选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、(CH2)rN＝CHOR3、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)PR5和(CF2)rCF3；或者，一个R4a为由0-1个R5取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4b选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、C(＝NR3)NR3R3a、NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)PCF3、S(O)P-C1-4烷基、S(O)P-苯基和(CF2)rCF3；在每种情况下，R5选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在每种情况下，R6选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在每种情况下，R7选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰氧基C1- 4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在每种情况下，R8选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者，R7和R8结合形成含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的环；在每种情况下，R9选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在每种情况下，n选自0、1、2和3；在每种情况下，m选自0、1和2；在每种情况下，p选自0、1和2；在每种情况下，r选自0、1、2和3；在每种情况下，s选自0、1和2；和在每种情况下，t选自0、1、2和3。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A9981477100441
Figure A9981477100451
其中上式化合物由0-2个R3取代；G选自：
Figure A9981477100471
Figure A9981477100481
A选自由0-2个R4取代的以下碳环和杂环系统之一；
苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；B选自H、Y、X-Y；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2、-NR2CR2R2a、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y为CH2NR2R2a或CH2CH2NR2R2a；或者，Y选自由0-2个R4a取代的以下碳环和杂环系统之一；
环丙基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；或者，Y选自以下的双环杂芳基环系统：K选自O、S、NH和N；和s为0。
10.一种药用组合物，包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物或其药学上可接受的盐形式。
11.一种用于治疗或预防血栓栓塞疾病的方法，包括：给予需要的患者治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物或其药学上可接受的盐形式。
12.用于治疗的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物。
13.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途。
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