CN104395312B - 4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用 - Google Patents

4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用，通式(I)化合物中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物，或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐或前药、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及作为凝血因子Xa抑制剂的用途。
背景技术
目前，心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，它的一个主要方面是血栓形成，血栓形成是由一系列复杂反应引起凝血而致。血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可以避免失血或将其降到最低限度。维持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一个复杂机制的调控。不受调控的活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症，例如静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、脑血管疾病等。
在血液凝固中，传统上分为内源性和外源性系统，内源性凝血途径是指从XII因子激活到形成Ⅳa-PF3Ca2+复合物后激活X因子的过程；外源性凝血途径是指从Ⅶ因子被激活到形成Ⅶa-Ca2+-TF复合后激活Ⅹ因子的过程。从X因子被激活至纤维蛋白形成，是内源、外源凝血的共同凝血途径，这里由X因子活化形成的血Xa因子起关键作用。
Xa因子是胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶家族的一员，丝氨酸蛋白酶家族激活凝血酶原为凝血酶。Xa因子在凝血通路中起重要作用，而且位于放大效应的初始位点，一分子凝血因子Xa催化1000分子凝血酶形成。因此，Xa因子作为靶点比作用于其他凝血因子或下游凝血酶应该是抗凝血更有效的策略。
临床上常用的传统抗凝药物包括华法林、肝素、阿司匹林、氯比格雷等。其中涉及凝血因子Xa的药物为肝素，主要为注射剂型，包括普通肝素、低分子量肝素(LMWH)、Fondaparinux等，在临床上容易引起严重出血和肝素诱导的血小板减少副反应，需要临床检测。与传统的凝血药物相比，新型凝血因子Xa抑制剂具有以下优点：口服，低出血风险，高效性，无需个体调整和监控病人。目前已上市或在研的药物包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班、奥米沙班、eribaxaban、LY517717、YM150、letaxaban等。但是目前上市或在研的新型凝血因子Xa抑制剂也有一些缺点，比如利伐沙班和阿哌沙班的溶解度很差。
WO00039131描述了可作为胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是凝血因子Xa抑制剂的含氮杂双环衍生物，其中X、Y、Z可以为氮和碳，G选择芳环或含氮杂芳环，A是一个环状基团，B是一个碱性基团或者环状基团。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
WO00200655描述了杂芳基-苯基杂二环化合物及其衍生物，以及作为凝血因子Xa抑制剂的用途，其中A为5-6元芳基或杂芳基、G2为苯基、萘基或5-10杂芳基、Q为杂二环化合物，与本发明的化合物结构差异较大，其结构式如下：
WO03026652A1、WO03047520，WO03048081，WO03048158，WO03099276，WO2006047528描述了包括阿哌沙班在内的P4-P-M-M4内酰胺衍生物，其中环P可以不存在或者为5-7元的氮环或杂环，环M是一个3-10元的碳环或杂环，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
WO2004083174描述了P4-P-M-M4四氢嘧啶和磺酰基脒基衍生物及其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是凝血因子Xa抑制剂的应用，其中环P可以不存在或者为5-7元的氮环或杂环，环M是一个3-10元的碳环或杂环，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
WO2007137801描述了新的四氢吡咯、四氢吡唑并吡啶、四氢咪唑并吡啶以及四氢三唑并吡啶衍生物的凝血因子Xa抑制剂，与本发明的化合物结构差异较大，相关结构式如下：
WO2009007028描述了1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(氧代哌啶-1-基)苯基]-4,6,5,7-四氢-(1H)-吡唑并[3.4,c]吡啶-3-甲酰胺衍生物，及其作为凝血因子Xa抑制剂的用途，其中R1、R2为烷基，L为取代酰胺基或酯基，与本发明的化合物结构差异较大，相关结构式如下：
本发明是在四氢吡唑并吡啶类化合物的基础上，设计具有通式(I)所示的化合物，以提供一种结构新颖、药效更好、更安全、毒副作用小、生物利用度高和溶解性更好的凝血因子Xa抑制剂类化合物，可用于治疗静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、下肢深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、脑栓塞、肾栓塞，肝静脉栓塞、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血、四肢和中枢性微血管动脉栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、脑血管疾病等血栓形成引起的多种疾病和并发症。
发明内容
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
A选自C6-14芳基或5至14元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子，其中，当具有多个杂原子时，各杂原子相同或者不同，下文中类似的描述具有相同的含义，不再赘述所述；芳基或杂芳基任选进一步被0至5个R2取代，其中当具有多个取代基时，各取代基相同或者不同，下文中类似的描述具有相同的含义，不再赘述；
B选自3至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，且所述杂环任选进一步被0至5个取代基所取代，所述取代基选自(＝O)、(＝S)或者R2a；
环M为环丙基，所述环丙基任选进一步被0至3个R3取代；
表示环D存在或不存在；
当环D存在时，包括环E与之相连的两个原子一起形成5至6元环，所述5至6元环含有0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0至5个R5取代；环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0至3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0至5个R4取代；
R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、三氟甲基、-(CR2R2a)nOR2、-(CR2R2a)nNR2R2a、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)pR2b、-C(R2R2a)R2b、C3-10碳环或者3至10元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0至4个R6取代；
R2、R2a和R2b各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH22)nNR6R6a、-(CR6R6a)nNR6R6a、-(CH2)nNR6R6a、-(CH2)nC(＝O)R6、-(CH2)nC(＝O)OR6、-(CH2)nOC(＝O)R6、-(CH2)nN(R6)C(＝O)R6a、-(CH2)nC(＝O)NR6R6a、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-C3-10碳环或-(CH2)n-3至10元杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述3至6元环含有0至3个选自N、O或S的杂原子，所述3至6元环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子，所述3至4元环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基所取代；
R3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR2R2a)nNR2R2a、-(CH2)nC(＝NR2b)N(R2R2a)、-(CR2R2a)n-C(＝O)NR2R2a、-(CR2R2a)nNR2C(＝O)R2a、-(CR2R2a)nOR2、-(CH2)nC(＝O)R2或-(CH2)nS(＝O)pR2，所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR6R6a的取代基所取代；
R5各自独立地选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
作为选择，两个R5可以形成(＝O)；
作为选择，当两个R5连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环，所述3至4元环含有0至1个选自N、O或者S的杂原子；
R6和R6a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述氨基、烷基、烷氧基、碳环和杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，当R6和R6a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述3至6元环含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述3至6元环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
n选自0、1、2、3或者4；
p选自0、1或者2。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中A选自C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R2取代；优选C6-10芳基或5至9元杂芳基所述芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R2取代；进一步优选C6-10芳基或5至6元杂芳基所述芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R2取代；所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中A选自取代的或未取代的萘基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或者咪唑基，当被取代时，选择被1、2、3、4或5个R2取代；优选取代的或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，当被取代时，选择被1、2、3或4个R2取代；进一步优选苯基，所述苯基任选进一步被0至1个F取代。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
r选自0或1。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中B选自3至10元杂环，优选3至9元杂环，进一步优选3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环或8元杂环，更优选5元杂环或6元杂环，所述的杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，且所述杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基选自(＝O)、(＝S)或者R2a。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中B选自取代的或未取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或如下结构之一：
当被取代时，任选进一步被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自(＝O)、(＝S)或者R2a；
p选自0、1或2；n选自1或2；
B优选取代或未取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基或如下结构之一：
，当被取代时，任选进一步被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自(＝O)、(＝S)或者R2a；
p选自0、1或2；
B进一步优选如下结构之一：
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中该化合物选自通式(III)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
其中Q1为C＝O；
环Q选自5至8元环，它的组成除了所示的N-Q1基团外，还包括碳原子和0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至3个取代基所取代，所述取代基各自独立的选自(＝O)、(＝S)或者R2a；
p选自0、1或2；
r选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(III)所示化合物，其中环Q选自5元环、6元环或7元环，优选5至6元环，进一步优选6元环，它的组成除了所示的N-Q1基团外，还包括碳原子和0、1或2个选自N、O或S的杂原子，其中该环可以任选进一步被0、1、2或3个取代基所取代，取代基各自独立的选自(＝O)、(＝S)或者R2a。
本发明优选方案，一种选自通式(III)所述的化合物，其中M为取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其中Q1为C＝O；
环Q选自5至6元环，它的组成除了所示的N-Q1基团外，还包括碳原子和0、1或2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0、1、2或3个R2a取代；环Q优选如下结构之一：
表示环D存在或不存在；
当环D存在时，环D包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：优选取代或未取代的当被取代时，任选被1、2或3个R5取代；环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，优选苯基，当被取代时，任选被1、2或3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，优选苯基，任选被1、2、3、4或5个R4取代；
R1选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b、-C(R2R2a)R2b、C3-6碳环或者3至6元杂环，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R1优选氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b或-C(R2R2a)R2b；R1进一步优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基；
R2、R2a和R2b各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子；优选环丙烷；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子；优选环丙烷；
R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR2b)N(R2R2a)、-S(＝O)p-C1-4烷基或-S(＝O)p-NH2、羟基、巯基、氰基、氨基、氨基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙基氧基；优选F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、氨基、氨基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R5各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
作为选择，两个R5可以形成(＝O)；
n选自0、1或2；
r选自0、1或2；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(III)所示化合物，其中该化合物选自通式(IV)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
其中Q1选自C＝O；
环Q选自5至6元环，优选6元环，它的组成除了所示的N-Q1基团外，还包括碳原子和0、1或2个选自N、O或S的杂原子，其中该环可以任选进一步被0、1、2或3个取代基所取代，取代基各自独立的选自(＝O)、(＝S)或者R2a；
p选自0、1或2；
m选自0、1、2或3；
t选自0、1、2、3或4。
本发明优选方案，一种选自通式(IV)所述的化合物，其中M为取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其中Q1选自C＝O；
环Q选自5至6元环，它的组成除了所示的N-Q1基团外，还包括碳原子和0、1或2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0、1、2或3个R2a取代；环Q优选如下结构之一：
R1选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b、-C(R2R2a)R2b、C3-6碳环或者3至6元杂环，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R1优选氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b或-C(R2R2a)R2b；R1进一步优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基；
R2、R2a和R2b各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子；优选环丙烷；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子；优选环丙烷；
R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR2b)N(R2R2a)、-S(＝O)p-C1-4烷基或-S(＝O)p-NH2、羟基、巯基、氰基、氨基、氨基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙基氧基；优选H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、氨基、氨基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R5各自独立选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R5可以形成(＝O)；
n选自0、1或2；
r选自0、1或2；
t选自0、1、2或3；
m选自0、1、2或3；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(III)所示化合物，其中该化合物选自通式(V)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
其中Q1选自C＝O；
环Q选自5至6元环，优选6元环，它的组成除了所示的N-Q1基团外，还包括碳原子和0、1或2个选自N、O或S的杂原子，其中该环可以任选进一步被0、1、2或3个取代基所取代，取代基各自独立的选自(＝O)、(＝S)或者R2a；
p选自0、1或2；
m`选自0、1、2、3、4或5。
本发明优选方案，一种选自通式(V)所述的化合物，环M为取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其中Q1选自C＝O；
环Q选自5至6元环，它的组成除了所示的N-Q1基团外，还包括碳原子和0、1或2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0、1、2或3个R2a取代；环Q优选如下结构之一：
R1选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b、-C(R2R2a)R2b、C3-6碳环或者3至6元杂环，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R1优选氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b或-C(R2R2a)R2b；R1进一步优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基；
R2、R2a和R2b各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子；优选环丙烷；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子；优选环丙烷；
R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR2b)N(R2R2a)、-S(＝O)p-C1-4烷基或-S(＝O)p-NH2、羟基、巯基、氰基、氨基、氨基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙基氧基；优选H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、氨基、氨基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、异甲氧基、乙氧基或丙氧基；
n选自0、1或2；
m`选自0、1、2、3、4或5；
r选自0、1或2；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(III)、(IV)和(V)所示化合物，其中选自取代或未取代的如下结构之一：
当被取代时，任选进一步被1、2或3个R2a；p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(III)所示化合物，其中该化合物选自通式(VI)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
表示单键或双键；
当为单键时，X选自CR7R7a、NR7、O或S；
当为双键时，X选自CR7或N；
Y选自O；
R7和R7a各自独立的选自H、F、Cl、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
r选自0、1或2；
q选自0、1、2或3。
本发明优选方案，一种选自通式(VI)所述的化合物，环M为取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
当环D存在时，环D包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：优选取代或未取代的当被取代时，任选被1、2或3个R5取代；环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，优选苯基，当被取代时，任选被1、2或3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，任选被1、2、3、4或5个R4取代；
R1选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b、-C(R2R2a)R2b、C3-6碳环或者3至6元杂环，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R1优选氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b或-C(R2R2a)R2b；R1进一步优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基；
R2、R2a和R2b各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子；优选环丙基；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，所述的3至4元环含有0至1选自N、O或S的杂原子；优选环丙基；
R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR2b)N(R2R2a)、-S(＝O)p-C1-4烷基或-S(＝O)p-NH2、羟基、巯基、氰基、氨基、氨基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙基氧基；优选H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、氨基、氨基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙氧基、甲氧基或乙氧基；
R5各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
作为选择，两个R5可以形成(＝O)；
n选自0、1或2；
r选自0、1或2；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)和(VI)所示化合物，其中当环D存在时，环D包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：
优选进一步优选当被取代时，任选被1、2或3个R5所取代；环E选自取代或未取代的苯基，吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或噻吩基，优选取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，进一步优选取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1、2或3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或噻吩基，优选取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，进一步优选取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1、2、3、4或5个R4取代；
本发明优选方案，在每一种情况下，选自如下结构之一：
优选的 R4各自独立的选自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或氨基亚甲基，优选H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氨基、三氟甲基、甲基、甲氧基或氨基亚甲基；R5各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，优选甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；m和t各自独立的选自0、1、2或3。
本发明优选方案，-A-B在每一种情况下，选自取代或未取代的如下结构之一：
当被取代时，任选被1、2或3个选自H、F、Cl、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、巯基、氰基、氨基、羟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或氨基亚甲基的取代基所取代；优选被1、2或3个H、F、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氰基、氨基、三氟甲基或甲基的取代基所取代。
本发明优选方案，R5在每一种情况下，各自独立选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，当两个R5连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环，所述3至4元环含有0至1个选自N、O或者S的杂原子；优选形成环丙基；
作为选择，两个R5可以形成(＝O)。
本发明优选方案，R3在每一种情况下，各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3优选H、F、Cl、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(VI)所示化合物，其中R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR2R2a)nNR2R2a、-(CH2)nC(＝NR2b)N(R2R2a)、-(CR2R2a)n-C(＝O)NR2R2a、-(CR2R2a)nNR2C(＝O)R2a、-(CR2R2a)nOR2、-(CH2)nC(＝O)R2或-(CH2)nS(＝O)pR2；
优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR2R2a)nNR2R2a、-(CH2)nC(＝NR2b)N(R2R2a)、-(CR2R2a)nOR2、-(CH2)nC(＝O)R2或-(CH2)nS(＝O)pR2；
进一步优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR2R2a)nNR2R2a、-(CH2)nC(＝NR2b)N(R2R2a)或-(CH2)nS(＝O)pR2；
更优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝NR2b)N(R2R2a)、-(CH2)nNH-C1-4烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基或-(CH2)nS(＝O)p-NH2；
所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
所述R2、R2a和R2b各自独立的选自H、羟基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基、作为选择，当R2和R2a连接在同一原子上时，可与它们相连的原子一起形成C3-6碳环或3至6元的杂环，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
n和p各自独立的选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(VI)所示化合物，其中R4各自独立地选自取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR2b)N(R2R2a)、-(CH2)nS(＝O)pR2、羟基、巯基、氰基、氨基、羟基甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，当被取代时，任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
优选H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR2b)N(R2R2a)、-(CH2)nS(＝O)pR6、羟基、巯基、氰基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；
进一步优选H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)和(VI)所示化合物，其中R2、R2a和R2b各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR6R6a)nNR6R6a、-(CH2)nC(＝O)R6、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-C3-8碳环或-(CH2)n-3至8元杂环，所述杂环含有1、2或3个个选自N、O或S的杂原子；
优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR6R6a)nNR6R6a、-(CH2)nC(＝O)R6、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-C3-6碳环、-(CH2)n-3至6元杂环，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
进一步优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH-C1-2烷基、-(CH2)nC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基、-(CH2)nS(＝O)p-NH2、-(CH2)n-C3-6碳环或-(CH2)n-3至6元杂环，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
更优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH-C1-2烷基、-(CH2)nC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基、-(CH2)nS(＝O)p-NH2；
所述烷基、烷氧基、碳环或者杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在用一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至6元环，优选3元环、4元环、5元环或6元环，所述环含有0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子；所述杂环或者碳环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至4元环，优选3元环或4元环，所述环含有0至1个选自N、O或S的杂原子；所述杂环或者碳环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，R2、R2a和R2b在每一种情况下，各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、巯基、氰基、氨基、羟基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙酰基、氨基亚甲基、N,N-二甲基氨基亚甲基、环丙基、环丙基亚甲基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡咯基，优选H、F、Cl、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、巯基、氰基、氨基、羟基亚甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氨基亚甲基或N,N-二甲基氨基亚甲基；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在用一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基或吗啉基；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基、氮杂环丁基或氧杂环丁基；优选环丙基。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)和(VI)所示化合物，其中R1选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b、-C(R2R2a)R2b、C3-6碳环或者3至6元杂环，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0、1、2、3或4个R6取代，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；优选氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b或-C(R2R2a)R2b；进一步优选氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基亚甲基、1-羟基乙基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基。
本发明优选方案，R6和R6a在每一种情况下，各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或3至6元杂环，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；所述烷基、烷氧基、碳环和杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，当R6和R6a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成3至6元环，优选3元环或4元环；所述环含有0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子；所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明优选方案，R6和R6a在每一种情况下，各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基或氮杂环丁基；优选H、甲基、乙基和异丙基；
作为选择，当R6和R6a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成取代或未取代的环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基或吗啉基，优选形成环丙基、四氢吡咯基或哌啶基；当被取代时，任选被0、1、2、3或4个选自F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中：
A为苯基，所述苯基任选进一步被0至4个F取代；
B选自3至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，且所述杂环任选进一步被0至5个取代基所取代，所述取代基选自(＝O)、(＝S)或者R2a；
环M为环丙基；
表示环D存在或不存在；
当环D存在时，包括环E与之相连的两个原子一起形成5至6元环，所述5至6元环含有0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0至5个R5取代；环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0至3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0至5个R4取代；
R1选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b或-C(R2R2a)R2b；
R2、R2a和R2b各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNR6R6a或-(CH2)n-C3-6碳环，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙烷；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙烷；
R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR2R2a)nNR2R2a、-(CH2)nC(＝NR2b)N(R2R2a)、-(CR2R2a)nOR2或-(CH2)nS(＝O)pR2，所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R5各自独立地选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
作为选择，当两个R5连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基；
R6和R6a各自独立的选自H或C1-4烷基；
n选自0、1、2、3或者4；
p选自0、1或者2。
本发明优选方案，其中R5各自独立的选自甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
本发明优选方案，其中：R4各自独立的选自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基。
本发明优选方案，其中：R1选自氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2CH3。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中：
A选自苯基，其中苯基任选进一步被0、1、2、3或4个F取代；优选苯基或1个F取代的苯基；
B选自如下结构之一：
环M为环丙基；
当环D存在时，环D包括与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的优选当被取代时，任选被1、2或3个R5取代；环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，优选苯基，当被取代时，任选被1、2或3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，优选苯基，当被取代时，任选被1、2、3、4或5个R4取代；
R1选自氰基、1-氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基乙基、羟基甲基、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基，优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2CH3；
R4各自独立的选自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；优选H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；
R5各自独立的选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，优选甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，当两个R5连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基；
p选自0、1或者2。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，其中：
A选自苯基，其中苯基任选进一步被0至4个F取代；
B选自如下结构之一：
环M为环丙基；
当环D存在时，环D包括环E与之相连的两个原子一起环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至5个R4取代；
R1选自氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2CH3；
R4各自独立的选自H、F、Cl、氰基、甲基、甲氧基或乙氧基。
本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：
本发明涉及一种通式(I-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
A选自苯基，所述苯基任选进一步被1、2或3个选自H、F、Cl、Br、I、硝基或氨基的取代基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明涉及一种制备本发明化合物的方法，该方法包括但不限于：
通式(I-a)化合物与通式(I-B)化合物在碱性条件下关环，在酸性条件下脱吗啉基得到通式(I-b)化合物，优选条件为将底物溶于乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷中，在三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，加入碘化钾、碘化钠或碘化铯，在50～120℃温度范围内反应8～20小时得到中间体，该中间体进一步在盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸作用下，在0～80℃温度范围内反应0.5～8小时脱去吗啉基得到通式(I-b)化合物，
通式(I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式(I)化合物,优选条件为将反应底物溶于二氧六环、甲苯或二甲基亚砜中，在1～3当量的磷酸钾、碳酸铯或碳酸钾存在下，加入0～0.2当量的反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺或8-羟基喹啉，和选自碘化亚铜或溴化三(三苯基磷)铜的催化剂，在100～150℃范围内反应得到通式(I)化合物；
或者，
通式(I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式(I-c)化合物，优选条件为将反应底物溶于二氧六环、甲苯或二甲基亚砜中，在1～3当量的磷酸钾、碳酸铯或碳酸钾存在下，加入0～0.2当量的反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环已二胺、8-羟基喹啉和选自碘化亚铜或溴化三(三苯基磷)铜的催化剂，在100～150℃范围内反应得到通式(I-c)化合物,
通式(I-c)化合物任选通过氨解、缩合、加成、取代、氧化或者还原反应得到通式(I)化合物，其中：
Z选自Cl、Br或I；
W选自-C(＝O)O-C1-12烷基、氰基、三氟甲基或-S(＝O)2CH3；
A选自苯基，所述苯基任选进一步被1～3个选自H、F、Cl、Br、I、硝基或氨基的取代基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B、D、E和R1定义与通式(I)所述定义一致。
本发明涉及的一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
进一步，本发明涉及的本发明化合物，或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐或前药，在制备治疗与丝氨酸蛋白酶有关的疾病中的药物中的用途。
本发明的优选方案，其中与丝氨酸蛋白酶有关的疾病选自血栓栓塞疾病。
本发明的优选方案，其中所述丝氨酸蛋白酶选自凝血因子Xa。
本发明的优选方案，其中血栓栓塞疾病选自动脉心血管血栓栓塞疾病、静脉心血管血栓栓塞疾病以及心脏相关血栓栓塞疾病。
本发明的优选方案，其中血栓栓塞疾病选自静脉血栓形成，深部静脉血栓形成，下肢深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，肺栓塞、脑栓塞、肾栓塞，肝静脉栓塞、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血、四肢和中枢性微血管动脉栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛，急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、脑血管疾病。
本发明还涉及治疗血栓栓塞疾病的方法。该方法包括给予患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂。本发明的所述的化合物可以联合其他的治疗剂联合给药。
本发明涉及含有本发明所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂，所述药物试剂可以是联合产品，包括对一个需要这样治疗的宿主施用治疗上有效量的第一和第二种治疗剂。其中第一种治疗剂为本发明的化合物或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，第二种治疗剂选自第二种凝血因子Xa因子抑制剂，一种抗凝剂、一种抗血小板剂、一种凝血酶抑制剂、一种溶血栓剂以及一种纤维蛋白溶剂剂中的至少一种试剂。
本发明的优选方案，其中所述第二种治疗剂是选自华法林、未分级肝素、低分子量肝索、合成的五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替菲巴肽、阿昔单抗美加拉群、二硫酸水蛭素(又名：disulfatohirudin)、组织纤溶酶原激活剂、修饰的组织型纤溶酶原激活剂、复合纤溶酶链激酶、尿激酶和链激酶中的至少一种试剂。
本发明的优选方案，其中所述第二种治疗剂是至少一种抗血小板剂。
本发明的优选方案，其中所述抗血小板剂是阿司匹林和/或氯吡格雷。
本发明的优选方案，其中所述抗血小板剂是氯吡格雷。
本发明还涉及一种治疗与丝氨酸蛋白酶有关的疾病的方法，所述方法包括给药本发明的化合物或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷巯基、S(＝O)pR6、烯基-R6或炔基-R6。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选具有1至12元烷氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、S(＝O)pR6、烯基-R6或炔基-R6。
“烷氧基烷基”指与烷氧基相连的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、环丙基氧基甲基、环丙基氧基乙基、环丙基氧基丙基或环己氧基甲基；当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、S(＝O)pR6、烯基-R6或炔基-R6。
“烯基”是指本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳双键，所述烯基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子。烯基的非限定实施例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、S(＝O)pR6、烯基-R6或炔基-R6。
“炔基”是指本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳三键，所述炔基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子。炔基的非限定实施例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、S(＝O)pR6、烯基-R6或炔基-R6。
“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯、环己二烯、环庚三烯、苯基、萘基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环可以被取代，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-烯基-R8或-(CH2)n-炔基-R8。
“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环或非芳香环，芳香环和非芳香环可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，且由至少一个选自N、O或S的杂原子组成，优选3至10元杂环，杂环的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环可以连接在杂原子或者碳原子上。杂环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括，环氧乙烷、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-二氧六环、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷、二氢呋喃、二氢吡喃、二噻戊环、四氢呋喃、四氢吡咯基、四氢咪唑、四氢噻唑、四氢吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氢呋喃、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基等；当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-烯基-R6或-(CH2)n-炔基-R6。
“氨基”是指-NH2，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-烯基-R6或-(CH2)n-炔基-R6。
“芳基”是指取代的或未取代的6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限定性实例包括苯基或萘基；所述芳基可以稠和与杂芳基、杂环基或环烷基，且与母体结构连接的部分为芳基，其非限定性实例包括苯并呋喃、苯并环戊烷基或苯并噻唑等。当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-烯基-R6或-(CH2)n-炔基-R6。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-烯基-R6或-(CH2)n-炔基-R6。
本发明的“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
“共晶”是指活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的疏基。
"任选"、"任选的"或"任选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列关系，而不是在前方案中的进一步选择情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、苯基。
本发明化合物的合成方法
本发明涉及一种制备本发明通式(I)化合物的方法，该方法包括：
通式(I-a)化合物与通式(I-B)化合物在碱性条件下关环，在酸性条件下脱吗啉基得到通式(I-b)化合物，优选条件为将底物溶于乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷中，在三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，加入碘化钾、碘化钠或碘化铯，在50～120℃温度范围内反应8～20小时得到中间体，该中间体进一步在盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸作用下，在0～80℃温度范围内反应0.5～8小时脱去吗啉基得到通式(I-b)化合物，
通式(I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式(I)化合物,优选条件为将反应底物溶于二氧六环、甲苯或二甲基亚砜中，在1～3当量的磷酸钾、碳酸铯或碳酸钾存在下，加入0～0.2当量的反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺或8-羟基喹啉，和选自碘化亚铜或溴化三(三苯基磷)铜的催化剂，在100～150℃范围内反应得到通式(I)化合物；
或者，
通式(I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式(I-c)化合物，优选条件为将反应底物溶于二氧六环、甲苯或二甲基亚砜中，在1～3当量的磷酸钾、碳酸铯或碳酸钾存在下，加入0～0.2当量的反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环已二胺、8-羟基喹啉，和选自碘化亚铜或溴化三(三苯基磷)铜的催化剂，在100～150℃范围内反应得到通式(I-c)化合物,
通式(I-c)化合物任选通过氨解、缩合、加成、取代、氧化或者还原反应得到通式(I)化合物，其中：
Z选自Cl、Br或I；
W选自-C(＝O)O-C1-12烷基、氰基、三氟甲基或-S(＝O)2CH3；
A选自苯基，所述苯基任选进一步被1、2或3个选自H、F、Cl、Br、I、硝基或氨基的取代基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B、D、E和R1定义与通式(I)所述定义一致。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
Et，乙基；
Me，甲基；
Bn，苄基；
Bz，苯甲酰基；
中间体1：
5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)
5-(4-iodophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
第一步：
(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(1b)
(1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methanol
冰浴下，向1,1-环丙烷二甲醇(10.0g,97.90mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中，加入咪唑(10.0g,146.90mmol)，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(14.7g,97.90mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)，滴加完毕后，升温至室温反应7小时。冰浴下，向反应液中加入水(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1～10:1)得到标题化合物(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(1b)，无色油状物(8.5g,产率40％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.61(s,2H),3.56(s,2H),2.68(s,1H),0.90(s,9H),0.53-0.49(m,2H),0.46-0.44(m,2H),0.06(s,6H)。
第二步：
(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醛(1c)
1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanecarbaldehyde
冰浴下，向(1-(((叔丁基二甲基＝硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(1b)(8.5g,39.30mmol)的二氯甲烷溶液(250mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(20.1g,47.40mmol)，加完后室温搅拌反应5小时。冰浴下，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(70mL)，过滤，滤液分液后，有机相用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到标题化合物(1-(((叔丁基二甲基甲烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醛(1c)，浅黄色油状物(8.3g,产率99％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),3.86(s,2H),1.07-1.00(m,4H),0.82(s,9H),0.02(s,6H)。
MSm/z(ESI)：215.1[M+1]。
第三步：
(E)-3-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丙烯酸乙酯(1d)
(E)-ethyl3-(1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)acrylate
冰浴下，向氢化钠(320mg,13.40mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中，滴加磷酰基乙酸三乙酯(2.76g,12.40mmol)，滴加完毕后，升温到室温反应20分钟，滴加(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醛(1c)(2.2g,10.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后，室温反应2小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到标题化合物(E)-3-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丙烯酸乙酯(1d)，无色油状物(1.5g,产率52％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.68(d,1H),5.84(d,1H),4.21(q,2H),3.68(s,2H),1.30(t,3H),0.97-0.94(m,2H),0.88(s,9H),0.79-0.77(m,2H),0.04(s,6H)。
第四步：
(E)-3-(1-(羟甲基)环丙基)丙烯酸酯(1e)
(E)-ethyl3-(1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)acrylate
冰浴下，向(E)-3-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丙烯酸乙酯1d(27.0g,94.90mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中，滴加盐酸(330mL，949mmol)，滴加完毕后，反应1小时。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1)得到标题化合物(E)-3-(1-(羟甲基)环丙基)丙烯酸酯(1e)，无色液体(10.0g,产率63％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.64(d,1H),5.98(d,1H),4.20(q,2H),3.65(s,2H),1.82(s,1H),1.29(t,3H),0.97-0.86(m,4H)。
MSm/z(ESI)：171.1[M+1]。
第五步：
3-(1-(羟甲基)环丙基)丙酸乙酯(1f)
ethyl3-(1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)propanoate
室温下，向(E)-3-(1-(羟甲基)环丙基)丙烯酸酯(1e)(1.0g,5.88mmol)的甲醇溶液(18mL)中，加入六水合氯化钴(260mg,1.10mmol)，用氮气置换空气搅拌30分钟，在氮气保护下，滴加硼氢化钠(890mg,23.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(11mL)，搅拌反应30分钟。冰浴下向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到标题化合物3-(1-(羟甲基)环丙基)丙酸乙酯(1f)，无色油状物(200mg,产率20％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.15(q,2H),3.69(m,2H),3.36(s,1H),2.70(t,2H),1.79(t,2H),1.28(t,3H),0.66-0.59(m,4H)。
第六步：
3-(1-甲醛环丙基)丙酸乙酯(1g)
ethyl3-(1-formylcyclopropyl)propanoate
冰浴下，向3-(1-(羟甲基)环丙基)丙酸乙酯(1f)(170mg,0.99mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入戴斯马丁氧化剂(500mg,1.20mmol)，室温下搅拌反应2小时。冰浴下，加入饱和碳酸钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到标题化合物3-(1-甲醛环丙基)丙酸乙酯(1g)，无色液体(50mg，产率29％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),4.15(q,2H),2.49(t,2H),1.91(t,2H),1.27(t,3H),1.18-1.14(m,2H),1.02-0.98(m,2H)。
MSm/z(ESI)：171.0[M+1]。
第七步：
3-(1-(((4-碘苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(1h)
ethyl3-(1-(((4-iodophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propanoate
室温下，向3-(1-甲醛环丙基)丙酸乙酯(1g)(110mg,0.65mmol)的甲醇溶液(12mL)中，加入4-碘苯胺(220mg,1.00mmol)和氯化锌(350mg,2.60mmol)，用氮气置换反应体系内空气，室温下反应1小时，加入氰基硼氢化钠(120mg,2.00mmol)，再用氮气置换空气，升温至50℃反应4小时。将反应液冷却至室温，加入硅胶(400mg)，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到标题化合物3-(1-(((4-碘苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(1h)，浅黄色固体(200mg，产率83％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),6.45(d,2H),4.14(q,2H),2.92(s,2H),2.43(t,2H),1.76(t,2H),1.27(t,3H),0.46-0.43(m,4H)。
MSm/z(ESI)：373.9[M+1]。
第八步：
5-(4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1i)
5-(4-iodophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
向3-(1-(((4-碘苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(1h)(150mg,0.42mmol)的四氢呋喃溶液(8mL)中，加入叔丁醇钾(23mg,0.21mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，加完后室温搅拌反应1.5小时。冰浴下，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到标题化合物5-(4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1i)，黄色固体(50mg，产率37％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(d,2H),7.02(d,2H),3.39(s,2H),2.68(t,2H),1.79(t,2H),0.59(m,4H)。
第九步：
7,7-二氯-5-(4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1j)
7,7-dichloro-5-(4-iodophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
室温下，向5-(4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1i)(7.0g,21.70mmol)的氯仿溶液(200mL)中，加入五氯化磷(21.0g,109.00mmol)，升温至回流反应3小时。将反应液冷却至0℃，加入水(70mL)淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯(70mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:15)得到标题化合物7,7-二氯-5-(4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1j)，黄色固体(8.1g，产率97％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,2H),7.04(d,2H),3.53(s,2H),2.85(s,2H),0.89-0.86(m,2H),0.71-0.68(m,2H)。
第十步：
5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)
5-(4-iodophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
向反应瓶中加入7,7-二氯-5-(4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1j)(9.2g,23.20mmol)和吗啉(250mL)，升温至140℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入水(100mL)，抽滤得产品，滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到标题化合物5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)，白色固体(9.0g，产率95％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,2H),7.10(d,2H),5.16(s,1H),3.83(t,4H),3.59(s,2H),2.88(m,4H),0.85-0.79(m,4H)。
MSm/z(ESI)：410.9[M+1]。
中间体2：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5,6-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(中间体2)
ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5,6-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
第一步：
(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(2b)
(1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methanol
冰浴下，向1,1-环丙烷二甲醇(10.0g,97.90mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中，加入咪唑(10.0g,146.90mmol)，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(14.7g,97.90mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)，滴加完毕后，升温至室温反应7小时。冰浴下，向反应液中加入水(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1～10:1)得到标题化合物(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(2b)，无色油状物(8.5g,产率40％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.61(s,2H),3.56(s,2H),2.68(s,1H),0.90(s,9H),0.53-0.49(m,2H),0.46-0.44(m,2H),0.06(s,6H)。
第二步：
(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醛(2c)
1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanecarbaldehyde
冰浴下，向(1-(((叔丁基二甲基＝硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(2b)(8.5g,39.30mmol)的二氯甲烷溶液(250mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(20.1g,47.40mmol)，加完后室温搅拌反应5小时。冰浴下，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(70mL)，过滤，滤液分液后，有机相用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到标题化合物(1-(((叔丁基二甲基甲烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醛(2c)，浅黄色油状物(8.3g,产率99％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),3.86(s,2H),1.07-1.00(m,4H),0.82(s,9H),0.02(s,6H)。
MSm/z(ESI)：215.1[M+1]。
第三步：
(E)-3-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丙烯酸乙酯(2d)
(E)-ethyl3-(1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)acrylate
冰浴下，向氢化钠(320mg,13.40mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中，滴加磷酰基乙酸三乙酯(2.76g,12.40mmol)，滴加完毕后，升温到室温反应20分钟，滴加(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醛(2c)(2.2g,10.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后，室温反应2小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到标题化合物(E)-3-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丙烯酸乙酯(2d)，无色油状物(1.5g,产率52％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.68(d,1H),5.84(d,1H),4.21(q,2H),3.68(s,2H),1.30(t,3H),0.97-0.94(m,2H),0.88(s,9H),0.79-0.77(m,2H),0.04(s,6H)。
第四步：
(E)-3-(1-(羟甲基)环丙基)丙烯酸酯(2e)
(E)-ethyl3-(1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)acrylate
冰浴下，向(E)-3-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丙烯酸乙酯(2d)(27.0g,94.90mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中，滴加盐酸(330mL，949mmol)，滴加完毕后，反应1小时。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1)得到标题化合物(E)-3-(1-(羟甲基)环丙基)丙烯酸酯(2e)，无色液体(10.0g,产率63％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.64(d,1H),5.98(d,1H),4.20(q,2H),3.65(s,2H),1.82(s,1H),1.29(t,3H),0.97-0.86(m,4H)。
MSm/z(ESI)：171.1[M+1]。
第五步：
(E)-3-(1-(甲磺酰氧基甲基)环丙基)丙-2-烯酸乙酯(2f)
ethyl(E)-3-[1-(methylsulfonyloxymethyl)cyclopropyl]prop-2-enoate
向反应瓶中加入(E)-3-(1-(羟甲基)环丙基)丙烯酸酯(2e)(17g,100mmol),加入二氯甲烷(100mL)，三乙胺(21mL，279mmol)，0℃下加入4-二甲氨基吡啶(1.244g,10mmol),滴加甲磺酰氯(9.3mL,120mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完毕，室温反应2小时，0℃加入饱和碳酸氢钠(50mL)溶液淬灭反应，萃取分液，水相继续用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物粗品(E)-3-(1-(甲磺酰氧基甲基)环丙基)丙-2-烯酸乙酯(2f)，直接用于投下一步反应。
第六步：
(E)-3-(1-(叠氮基甲基)环丙基)丙-2-烯酸乙酯(2g)
ethyl(E)-3-[1-(azidomethyl)cyclopropyl]prop-2-enoate
向反应瓶中加入上一步反应所得到的粗品(E)-3-(1-(甲磺酰氧基甲基)环丙基)丙-2-烯酸乙酯(2f)(24.80g,100mmol),加入二甲基甲酰胺(100mL)，叠氮化钠(13.10g，200mmol)，室温反应过夜。0℃加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到标题化合物(E)-3-(1-(叠氮基甲基)环丙基)丙-2-烯酸乙酯(2g)，黄色油状物(18.0g,产率92.3％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.58-6.54(d,1H),5.92-5.88(d,1H),4.21-4.16(m,2H),3.36(s,2H),1.30-1.27(m,3H),1.00-0.94(m,4H)。
第七步：
7-氮杂螺[2.5]辛-6-酮(2h)
7-azaspiro[2.5]octan-6-one
向反应瓶中加入(E)-3-(1-(叠氮基甲基)环丙基)丙-2-烯酸乙酯(2g)(23.25g,186mmol),加入乙酸乙酯(420mL)，碳酸氢钠(31.25g，372mmol)，钯碳(2.3g，10％w/w),室温反应过夜。反应液过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯)得到标题化合物7-氮杂螺[2.5]辛-6-酮(2h)，白色固体(9.8g,产率42％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.10(br,1H),3.10(s,2H),2.48-2.45(m,2H),1.66-1.62(m,2H),0.52(s,4H)。
第八步：
5,5-二氯-7-氮杂螺[2.5]辛-6-酮(2i)
5,5-dichloro-7-azaspiro[2.5]octan-6-one
0℃下，向7-氮杂螺[2.5]辛-6-酮(2h)(7.0g,56.0mmol)的氯仿溶液(260mL)中，加入五氯化磷(93.72g,450mmol)，升温至回流反应3小时。将反应液冷却至0℃，加入冰水淬灭反应至无气泡产生，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到标题化合物5,5-二氯-7-氮杂螺[2.5]辛-6-酮(2i)，白色固体(6.9g，产率64％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(br,1H),3.20(s,2H),2.67(s,2H),0.78-0.75(m,2H),0.61-0.58(m,2H)。
第九步：
7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛-7-烯-6-酮(2j)
7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
向反应瓶中加入5,5-二氯-7-氮杂螺[2.5]辛-6-酮(2i)(11.6g,60.1mmol)和吗啉(100mL)，升温至140℃反应2.5小时。将反应液减压浓缩，残余物加入水(50mL)，乙酸乙酯(200mL×6)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到标题化合物7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛-7-烯-6-酮(2j)，淡黄色固体(7.33g，产率58.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.52(br,1H),3.82-3.80(m,5H),3.17(s,2H),2.86-2.83(m,4H),0.80-0.69(m,4H)。
第十步：
2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(2l)
ethyl2-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)hydrazono]acetate
将4-甲氧基苯胺(2k)(24.6g,0.2mol)溶于盐酸(50mL,0.2mol,12N)的水(100mL)溶液中，冷却至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(16.6g,0.24mol)的水(80mL)溶液，滴加完毕后，0℃反应30分钟，再加入乙酸钠(328g，0.40mol)调节反应液pH＝5～6，保持0℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(32.9g，0.2mol)的甲醇(80mL)溶液，滴加完毕后，保持0℃反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1：50～1：10)得到标题化合物2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(2l)，黄色固体(19.5g，产率19％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.17(d,2H),6.89(d,2H),4.38(q,2H),3.80(s,3H),1.40(t,3H)。
MSm/z(ESI)：256.9[M+1]。
第十一步：
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(中间体2)
ethyl
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5,6-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛-7-烯-6-酮(2j)(4.96g,23.8mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)中，加入2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(2l)(6.717g,26.2mmol)、三乙胺(10mL,71.4mmol)和碘化钾(0.395g,2.38mmol)，升温至回流反应过夜，将反应液冷却至室温，0℃下加入盐酸(60mL,4N)，常温反应1小时。反应液乙酸乙酯(200mL×7)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝40:1～3:1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(中间体2),黄色固体(5.8g，产率71％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.46-7.44(d,2H),6.95-6.93(d,2H),5.61(br,1H),4.42-4.36(m,2H),3.84(s,3H),3.37-3.36(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.39-1.38(m,3H),0.90-0.88(m,2H)。
实施例1
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物1)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-氯-2-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(1B)
ethyl2-chloro-2-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate
将2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(1A)(2.0g,14.80mmol)加入到盐酸(14.6mL,3N)中，冷却至-5℃,滴加亚硝酸钠(1.2g,17.80mmol)的水(8mL)溶液，滴加完毕后，在0℃反应30分钟，缓慢加入乙酸钠(2.1g,25.6mmol)，调节反应液pH＝5～6，在0～5℃下，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(2.4g,14.80mmol)的甲醇(5mL)溶液，升至室温反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:99～1:9)得到标题化合物2-氯-2-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(1B)，黄色固体(200mg，产率5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.18(s,1H),6.91(d,1H),6.73(d,1H),4.65-4.54(m,2H),4.38(q,2H),3.22(t,2H),1.40(t,3H)。
第二步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1C)
ethyl
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(3.0g,7.30mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入2-氯-2-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(1B)(2.0g,8.80mmol)、三乙胺(2.2g,21.90mmol)和碘化钾(500mg,3.00mmol)，升温至回流反应15小时，将反应液冷却至室温，加入盐酸(40mL,160mmol,4N)，升温至30℃反应3小时。待反应液冷却至室温后，向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝15:1)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1C)，黄色固体(950mg,产率23％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,2H),7.32(d,1H),7.23(dd,1H),7.08(d,2H),6.78(d,1H),4.62(t,2H),4.43(q,2H),3.80(s,2H),3.25(t,2H),1.89(dd,2H),1.42(t,3H),0.95(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：556.0[M+1]。
第三步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1D)
ethyl
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1C)(930mg,1.67mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入2-氧代哌啶(322mg,3.35mmol)、磷酸钾(711mg,3.35mmol)、碘化亚铜(200mg,1.05mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(200mg,1.41mmol)，在氮气氛围下，升温至110℃反应12小时。将反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1D)，黄色固体(350mg,产率39％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.32(m,3H),7.24-7.21(m,3H),6.77(d,1H),4.61(t,2H),4.43(q,2H),3.84(s,2H),3.59(t,2H),3.24(t,2H),2.55(t,2H),1.94-1.92(m,4H),1.87(dd,2H),1.42(t,3H),0.95(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：527.2[M+1]。
第四步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物1)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1D)(340mg,0.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲醇钠(173mg,3.20mmol)和甲酰胺(437mg,9.70mmol)，升温至80℃反应4小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:2～0:1)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物1)，黄色固体(120mg,产率37％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(m,3H),7.17(m,3H),6.83(s,1H),6.74(d,1H),5.29(s,1H),4.56(t,2H),3.77(s,2H),3.52(m,2H),3.20(t,2H),2.48(m,2H),1.92(dd,2H),1.86(m,4H),0.87(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：498.2[M+1]。
实施例2
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物2)
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(2B)
ethyl2-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)hydrazono]acetate
将4-甲氧基苯胺(2A)(24.6g,0.2mol)溶于盐酸(50mL,0.2mol,12N)的水(100mL)溶液中，冷却至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(16.6g,0.24mol)的水(80mL)溶液，滴加完毕后，0℃反应30分钟，再加入乙酸钠(328g，0.40mol)调节反应液PH＝5～6，保持0℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(32.9g，0.2mol)的甲醇(80mL)溶液，滴加完毕后，保持0℃反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1：50～1：10)得到标题化合物2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(2B)，黄色固体(19.5g，产率19％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.17(d,2H),6.89(d,2H),4.38(q,2H),3.80(s,3H),1.40(t,3H)。
MSm/z(ESI)：256.9[M+1]。
第二步：
6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(2C)
ethyl
6-(4-iodophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
向5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(3.0g,7.30mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中，加入2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(2B)(2.1g,8.20mmol)、三乙胺(3mL,22.00mmol)和碘化钾(300mg,1.81mmol)，升温至90℃反应10小时，冷去至0℃，加入盐酸(9mL,36.5mmol,4N)，升温至35℃反应1小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得到标题化合物6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(2C)，黄色固体(800mg，产率20.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,2H),7.41(d,2H),7.07(d,2H),6.93(d,2H),4.43(q,2H),3.81(s,5H),1.86(dd,2H),1.42(t,3H),0.95(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：543.8[M+1]。
第三步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(2D)
ethyl
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
室温下，向6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(2C)(1.2g,2.20mmol)的1.4-二氧六环溶液(30mL)中，加入2-氧代哌啶(436mg,4.40mmol)、磷酸钾(934mg,4.40mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(150mg,1.06mmol)，在氮气保护下，置换空气，加入碘化亚铜(150mg,0.79mmol)，再置换空气，升温至110℃反应12小时。将反应液冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:2)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(2D)，黄色固体(260mg，产率23.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.33(d,2H),7.24(d,2H),6.93(d,2H),4.43(q,2H),3.85(s,2H),3.81(s,3H),3.58(m,2H),2.55(m,2H),1.93(m,4H),1.85(dd,2H),1.41(t,3H),0.94(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：515.2[M+1]。
第四步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物2)
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(2D)(250mg,0.486mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入甲酰胺(250mg,5.55mmol)和甲醇钠(110mg,2.00mmol)，升温至70℃反应5小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物2)，白色固体(150mg，产率63.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.34(d,2H),7.24(d,2H),6.95(m,3H),5.40(s,1H),3.85(s,2H),3.82(s,3H),3.59(m,2H),2.56(m,2H),1.99(dd,2H),1.94(m,4H),0.94(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：486.1[M+1]。
实施例3
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物3)
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(3B)
ethyl
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(2C)(2.5g,4.60mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入吗啉-3-酮(930mg,9.20mmol)、磷酸钾(1.95g,9.20mmol)、碘化亚铜(100mg,0.53mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(100mg,0.70mmol)，在氮气氛围下，升温至110℃反应8小时。将反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(3B)，白色固体(600mg,产率25％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,2H),7.30(d,2H),7.25(d,2H),6.86(d,2H),4.36(q,2H),4.25(s,2H),3.96(t,2H),3.77(s,2H),3.74(s,3H),3.68(t,2H),1.82(dd,2H),1.34(t,3H),0.88(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：517.3[M+1]。
第二步：
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物3)
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(3B)(600mg,1.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(500mg,11.60mmol)和甲醇钠(250mg,4.65mmol)，升温至80℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，滤饼溶于二氯甲烷(20mL)和水(10mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物3)，白色固体(300mg，产率53％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.37-7.30(m,4H),6.95-6.93(m,3H),5.43(s,1H),4.33(s,2H),4.02(t,2H),3.85(s,2H),3.82(s,3H),3.71(t,2H),2.00(dd,2H),0.94(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：488.3[M+1]。
实施例4
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物4)
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(4B)
ethyl
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(2C)(2.5g,4.60mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入2-羟基吡啶(700mg,7.36mmol)、磷酸钾(1.56g,7.36mmol)、碘化亚铜(100mg,0.53mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(100mg,0.70mmol)，在氮气氛围下，升温至110℃反应15小时。将反应液冷却至室温，加入水(30mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(4B)，白色固体(1.7g,产率94％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.43(m,4H),7.41-7.36(m,3H),7.28(m,1H),6.93(d,2H),6.67(d,1H),6.27(m,1H),4.44(q,2H),3.89(s,2H),3.81(s,3H),1.90(dd,2H),1.43(t,3H),0.97(dd,2H)。
第二步：
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物4)
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(4B)(1.7g,3.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入甲酰胺(1.5g,33.20mmol)和甲醇钠(718mg,13.30mmol)，升温至80℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，滤饼溶于二氯甲烷，用水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物4)，白色固体(1.0g，产率59％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.37(m,7H),7.29(m,1H),6.97-6.93(m,3H),6.68(d,1H),6.26(t,1H),5.42(s,1H),3.89(s,2H),3.83(s,3H),2.02(dd,2H),0.94(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：482.2[M+1]。
实施例5
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-3-(三氟甲基)螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物5)
1-(4-methoxyphenyl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-7-one
第一步：
溴化2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)乙酰腙(5B)
2,2,2-trifluoro-N-(4-methoxyphenyl)acetohydrazonoylbromide
将对甲氧基苯肼盐酸盐(3.0g,17.2mmol)溶于无水乙醇(120mL)中，加入1-甲氧基-2,2,2-三氟乙醇(2.1mL,22.3mmol)，升温至85℃回流反应18小时，冷却至室温，浓缩除去溶剂，向残留物中加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，冷却反应液至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.1g,17.2mmol)，5分钟加完，维持室温反应4小时。向反应液中加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，分液，水相用乙酸乙酯(80mL)萃取，合并有机相，有机相依次用水(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0～19:1)得到标题化合物溴化2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)乙酰腙(5B)，棕色液体(3.0g,产率59％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.11-7.05(m,2H),6.90-6.85(m,2H),3.79(s,3H)。
第二步：
6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(5C)
6-(4-iodophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-7-one
向5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(2.0g,4.90mmol)的乙酸乙酯(120mL)溶液中，加入溴化2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)乙酰腙(5B)(1.9g,6.30mmol)、三乙胺(2.0mL,14.7mmol)和碘化钾(81mg,0.49mmol)，升温至90℃反应20小时，冷却至0℃，加入盐酸(26mL,24.5mmol,4N)，升温至40℃反应5小时。向反应液中加入水(50mL)，分液，水层用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1:0～9:1)得到标题化合物6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(5C)，灰白色固体(800mg，产率31％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.65(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.08-7.03(m,2H),6.96-6.90(m,2H),3.83(s,2H),3.82(s,3H),1.39(dd,2H),1.02(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：540.1[M+1]。
第三步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-3-(三氟甲基)螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物5)
1-(4-methoxyphenyl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-7-one
将6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(5C)(400mg,0.74mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，加入2-氧代哌啶(147mg,1.48mmol)、磷酸钾(314mg,1.48mmol)、碘化亚铜(13mg,0.07mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10mg,0.07mmol)，在氮气氛围下，升温至110℃反应30小时。将反应液冷却至室温，加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，水相二氯甲烷(50mL×2)萃取，用合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:9～1:0)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-3-(三氟甲基)螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物5)，灰色固体(50mg,产率13％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.41(m,2H),7.32(d,2H),7.24(d,2H),6.95-6.90(m,2H),3.87(s,2H),3.81(s,3H),3.58(t,2H),2.56(t,2H),1.96-1.90(m,4H),1.39(dd,2H),1.03(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：511.1[M+1]。
实施例6
1-(4-乙氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物6)
1-(4-ethoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-氯-2-(2-(4-乙氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(6B)
ethyl2-chloro-2-(2-(4-ethoxyphenyl)hydrazono)acetate
将4-乙氧基苯胺(6A)(3.4g,0.025mol)溶于盐酸(6.0mL,12N)的水(10mL)溶液中，冷却至-5℃～0℃,滴加亚硝酸钠(2.1g,0.03mol)的水(10mL)溶液，滴加完毕后，在0℃反应30分钟，得到重氮盐水溶液，在0℃下，将重氮盐水溶液缓慢滴加到2-氯乙酰乙酸乙酯(4.1g,0.025mol)的乙酸乙酯(20mL)溶液和乙酸钠(4.7g,0.0575mol)的水(10mL)溶液的混合液中，滴加完毕后，升至室温反应1小时。向反应液中加入饱和食盐水(30mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1～10)，再用石油醚重结晶得到标题化合物2-氯-2-(2-(4-乙氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(6B)，浅黄色固体(0.8g，产率12％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.23-7.06(m,2H),6.94-6.81(m,2H),4.40(q,2H),4.01(q,2H),1.42-1.38(m,6H)。
第二步：
1-(4-乙氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6C)
ethyl
1-(4-ethoxyphenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]py-ridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(1.1g,2.7mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入2-氯-2-(2-(4-乙氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(6B)(0.8g,3.0mmol)、三乙胺(0.8g,8.10mmol)和碘化钾(45mg,0.23mmol)，升温至80℃反应过夜，冷却反应液至0℃，加入盐酸(3.4mL,13.5mmol,4N)，升温至50℃反应2小时。冷却反应液至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和饱和食盐水(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:99～1:9)得到标题化合物1-(4-乙氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6C)，浅黄色固体(1.1g,产率73％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.64(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.08-7.05(m,2H),6.92-6.87(m,2H),4.40(q,2H),4.03(q,2H),3.80(s,2H),1.87(dd,2H),1.40(m,6H),0.93(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：558.2[M+1]。
第三步：
1-(4-乙氧基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6D)
ethyl
1-(4-ethoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(4-乙氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6C)(1.1g，2mmol)溶于1.4-二氧六环(10mL)溶液，并置于微波反应管中，加入2-氧代吡啶(190mg,2mmol)和磷酸钾(848mg,4mmol)，氮气鼓泡，然后加入碘化亚铜(38mg,0.2mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(29mg,0.2mmol)，维持150℃微波反应3小时。将反应液冷却至常温，于砂芯漏斗中垫硅藻土过滤，浓缩滤液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(4-乙氧基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6D)，浅黄色固体(300mg,产率30％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.36(m,6H),7.28-7.25(m,2H),6.92(d,2H),6.65(d,1H),6.24(m,1H),4.41(q,2H),4.03(q,2H),3.89(s,2H),1.89(dd,2H),1.40(m,6H),0.97(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：525.1[M+1]。
第四步：
1-(4-乙氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6E)
ethyl
1-(4-ethoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(4-乙氧基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6D)(300mg)溶于甲醇(10mL)溶液中，加入钯碳(30mg)，在氢气氛围下，常温搅拌反应8小时。将反应液过滤，浓缩得标题化合物1-(4-乙氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6E)，浅黄色固体(300mg,产率100％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.40(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.25-7.21(m,2H),6.95-6.86(m,2H),4.41(q,2H),4.03(q,2H),3.84(s,2H),3.57(t,2H),2.56(t,2H),1.94(m,4H),1.83(dd,2H),1.46-1.37(m,6H),0.94(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：529.2[M+1]。
第五步：
1-(4-乙氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物6)
1-(4-ethoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(4-乙氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(6E)(300mg,0.567mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲醇钠(61.2mg,1.134mmol)和甲酰胺(255mg,5.67mmol)，升温至80℃反应过夜。冷却反应液至室温，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶得到标题化合物1-(4-乙氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物6)，白色固体(150mg,产率53％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.40(m,2H),7.33(d,2H),7.23(d,2H),6.94-6.90(m,3H),5.34(s,1H),4.04(q,2H),3.85(s,2H),3.59(t,2H),2.58(t,2H),1.98(dd,2H),1.93(m,4H),1.43(t,3H),0.93(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：500.1[M+1]。
实施例7
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物7)
1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
3-氟-4-甲氧基苯胺(7B)
3-fluoro-4-methoxy-aniline
将3-氟-4-甲氧基硝基苯(0.5g,2.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入钯碳(50mg)，室温搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物3-氟-4-甲氧基苯胺(7B)，灰白色固体(0.4g,产率98％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(t,1H),6.49(dd,1H),6.39(m,1H),3.81(s,3H),3.50(br,2H)。
MSm/z(ESI)：142.1[M+1]。
第二步：
2-氯-2-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯(7C)
ethyl2-chloro-2-[2-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)hydrazono]acetate
将3-氟-4-甲氧基苯胺(7B)(2.0g,14.20mmol)溶于盐酸(3.4mL,12N)的水(5.8mL)溶液中，冷却至-5℃～0℃，滴加亚硝酸钠(1.2g,17.00mmol)水(3mL)溶液，滴加完毕后，在0℃反应30分钟，得到重氮盐水溶液，在0℃下，将重氮盐水溶液缓慢滴加到2-氯乙酰乙酸乙酯(1.9mL,14.2mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液和乙酸钠(2.6g,32.6mmol)水(5.8mL)溶液的混合液中，滴加完毕后，升至室温反应1小时。将反应液分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，加入十倍石油醚稀释，直接用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1～10)得到标题化合物2-氯-2-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯(7C)，浅黄色固体(1.8g，产率46％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(t,1H),6.88(m,1H),4.39(q,2H),3.88(s,3H),1.40(t,3H)。
MSm/z(ESI)：275.0[M+1]。
第三步：
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7D)
ethyl
1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(2.0g,4.9mmol)和2-氯-2-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯(7C)(1.5g,5.4mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入三乙胺(2.1mL,14.7mmol)和碘化钾(0.2g)，升温至80℃反应20小时，冷却反应液至0℃，加入盐酸(6.1mL,24.5mmol,4N)，升温至50℃反应2小时。冷却反应液至室温，分液，水层用乙酸乙酯(30×2mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10～1:2)得到标题化合物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7D)，黄色固体(1.8g,产率67％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,2H),7.32(dd,1H),7.25(m,1H),7.07(d,2H),6.97(t,1H),4.42(q,2H),3.90(s,3H),3.81(s,2H),1.88(dd,2H),1.41(t,3H),0.96(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：562.0[M+1]。
第四步：
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7E)
ethyl
1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7D)(1.0g,1.8mmol)和2-氧代吡啶(188mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下，加入磷酸钾(764mg,3.6mmol)、碘化亚铜(34mg,0.18mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环已二胺(25.6mg,0.18mmol)，微波反应1小时。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7E)，类白色固体(500mg,产率56％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.36(m,5H),7.34-7.28(m,3H),7.00(t,1H),6.66(m,1H),6.25(m,1H),4.48(q,2H),3.90(s,3H),3.89(s,2H),1.90(dd,2H),1.43(t,3H),0.98(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：529.1[M+1]。
第五步：
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7F)
ethyl
1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7E)(0.5g,0.9mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(50mg)，在氢气氛围下，室温反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7F)，类白色固体(0.4g,产率80％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.23(m,6H),6.96(t,1H),4.4(q,2H),3.90(s,3H),3.85(s,2H),3.59(m,2H),2.55(m,2H),1.94(m,4H),1.88(dd,2H),1.43(t,3H),0.96(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：533.2[M+1]。
第六步：
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物7)
1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(7F)(0.4g,0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲醇钠(162mg,3.0mmol)和甲酰胺(0.29mL,7.5mmol)，升温至80℃反应3小时。将反应液减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物7)，白色固体(140mg,产率37％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.24(m,6H),6.98(t,1H),6.90(s,1H),5.45(s,1H),3.91(s,3H),3.85(s,2H),3.60(m,2H),2.57(m,2H),1.99(dd,2H),1.94(m,4H),0.95(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：504.1[M+1]。
实施例8
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物8)
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-氟-4-甲氧基苯胺(8B)
2-fluoro-4-methoxy-aniline
将2-氟-4-甲氧基硝基苯(0.5g,2.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入钯碳(50mg)，室温搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物2-氟-4-甲氧基苯胺(8B)，褐色固体(0.3g,产率73％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(m,1H),6.65(dd,1H),6.56(m,1H),3.74(s,3H),3.41(br,2H)。
MSm/z(ESI)：142.1[M+1]。
第二步：
2-氯-2-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯(8C)
ethyl2-chloro-2-[2-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)hydrazono]acetate
将2-氟-4-甲氧基苯胺(8B)(2.0g,14.20mmol)溶于盐酸(3.4mL,12N)的水(5.8mL)溶液中，冷却至-5℃～0℃，滴加亚硝酸钠(1.2g,17.00mmol)水(3mL)溶液，滴加完毕后，在0℃反应30分钟，得到重氮盐水溶液，在0℃下，将重氮盐水溶液缓慢滴加到2-氯乙酰乙酸乙酯(1.9mL,14.2mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液和乙酸钠(2.6g,32.6mmol)水(5.8mL)溶液的混合液中，滴加完毕后，升至室温反应1小时。将反应液分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，加入十倍石油醚稀释，直接用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1～10)得到标题化合物2-氯-2-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯(8C)，黄色固体(140mg，产率3.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.51(t,1H),6.74-6.67(m,2H),4.41(q,2H),3.78(s,3H),1.40(t,3H)。
第三步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8D)
ethyl
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(1.9g,4.6mmol)和2-氯-2-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯(8C)(1.4g,5.1mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入三乙胺(1.9mL,13.8mmol)和碘化钾(190mg)，升温至80℃反应20小时，冷却反应液至60℃，加入盐酸(5.7mL,23mmol,4N)，升温至60℃反应2小时。冷却反应液至室温，加入水(60mL)，分液，水层用乙酸乙酯(60×2mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10～1:3)得到标题化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8D)，黄色固体(1.8g,产率69％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,2H),7.41(t,1H),7.09(d,2H),6.76-6.68(m,2H),4.44(q,2H),3.80(s,5H),1.87(m,2H),1.41(t,3H),0.94(m,2H)。
MSm/z(ESI)：562.0[M+1]。
第四步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8E)
ethyl
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8D)(1.0g,1.8mmol)和2-氧代吡啶(188mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，加入磷酸钾(764mg,3.6mmol)、碘化亚铜(34mg,0.18mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环已二胺(25.6mg,0.18mmol)，微波150℃反应1小时。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8E)，白色固体(0.7g,产率74％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.36(m,5H),7.27(m,2H),6.77-6.74(m,1H),6.72-6.66(m,2H),6.27(m,1H),4.45(q,2H),3.89(s,2H),3.80(s,3H),1.89(m,2H),1.41(t,3H),0.97(m,2H)。
MSm/z(ESI)：529.1[M+1]。
第五步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8F)
ethyl
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8E)(0.7g,1.3mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(70mg)，在氢气氛围下，室温反应4小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8F)，白色固体(0.6g,产率87％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(t,1H),7.35(d,2H),7.24(d,2H),6.75-6.72(m,1H),6.71(dd,1H),4.47(q,2H),3.84(s,2H),3.80(s,3H),3.61(m,2H),2.56(m,2H),1.93(m,4H),1.86(m,2H),1.41(t,3H),0.95(m,2H)。
MSm/z(ESI)：533.2[M+1]。
第六步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物8)
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8F)(0.6g,1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲醇钠(237.7mg,4.40mmol)和甲酰胺(0.44mL,11mmol)，升温至80℃反应4小时。将反应液减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物8)，白色固体(200mg,产率36％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.51(t,1H),7.44(s,1H),7.32(d,2H),7.27(d,2H),7.03(dd,1H),6.89(m,1H),3.87(s,2H),3.82(s,3H),3.57(t,2H),2.36(t,2H),1.83(m,4H),1.70(m,2H),0.98(m,2H)。
MSm/z(ESI)：504.2[M+1]。
实施例9
1-(3-氯苯基)-7-氧-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物9)
1-(3-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-氯-2-[2-(3-氯苯基)腙基)]乙酸乙酯(9B)
ethyl2-chloro-2-[2-(3-chlorophenyl)hydrazono]acetate
向反应瓶中加入3-氯苯胺(9A)(5.0g,39.2mmol)，冷却至至-5～-3℃，依次滴加浓盐酸(6.45g,39.2mmol)的水(29.5mL)溶液,亚硝酸钠(3.24g,47mmol)的水(10mL)溶液，滴加完毕，-5～-3℃反应2小时制得重氮盐溶液，备用；乙酸钠(7.4g，90.1mmol)溶于(50ml)水溶液，保持0℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(2.4g,14.80mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液，将备用的重氮盐溶液缓慢滴加入混合液，滴加完毕后，0℃反应1小时。反应液中加入乙酸乙酯(200mL)，萃取分层，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1～1：5)得到标题化合物2-氯-2-[2-(3-氯苯基)腙基)]乙酸乙酯(9B)，黄色固体(3.0g,29.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.07(ddd,1H),7.01(ddd,1H),4.43-4.36(m,2H),1.41(t,3H)。
MSm/z(ESI)：261.0[M+1]。
第二步：
1-(3-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9C)
ethyl
1-(3-chlorophenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(3.0g,7.30mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入2-氯-2-[2-(3-氯苯基)腙基)]乙酸乙酯(9B)(1.4g,5.36mmol)、三乙胺(1.47g,14.6mmol)和碘化钾(80mg,0.478mmol)，升温至80℃反应过夜，将反应液冷却50℃，慢慢加入盐酸(6.1mL,24.4mmol,4N)，50℃反应3小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤饼用石油醚(20mL×4)洗涤，滤饼溶于二氯甲烷(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)洗涤，饱和食盐水洗涤(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物1-(3-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9C)，米黄色固体(2.1g,产率79％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.65(m,2H),7.56(t,1H),7.45-7.31(m,3H),7.09-7.04(m,2H),4.42(q,2H),3.82(s,2H),1.88(m,2H),1.41(t,3H),0.95(m,2H)。
MSm/z(ESI)：548.0[M+1]。
第三步：
1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9D)
ethyl
1-(3-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(3-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9C)(2.0g,3.65mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入2-氧代哌啶(694mg,7.30mmol)、磷酸钾(1550mg,7.30mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(52mg,0.365mmol)，在氮气氛围下，加入碘化亚铜(69.5mg,0.365mmol)，升温至150℃微波反应3小时。反应液冷却至室温，加入二氯甲烷100ml，水(20ml×3)洗涤，饱和食盐水洗涤(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(纯乙酸乙酯)得到标题化合物1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9D)，浅黄色固体(600mg,32％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(t,1H),7.48-7.28(m,9H),6.72(d,1H),6.29(t,1H),4.43(q,2H),3.91(s,2H),1.89(dd,2H),1.42(t,3H),0.99(q,2H)。
第四步：
1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9E)
ethyl
1-(3-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9D)(0.6g,1.16mmol)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷甲醇(5mL)中，加入邻二氯苯(0.1mL)和钯碳(0.6g)，在氢气氛围下，室温反应4小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9E)，浅黄色固体(400mg,产率66.2％)。
第五步：
1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物9)
1-(3-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(9E)(400mg,0.77mmol)、甲酰胺(347mg,7.7mmol)和甲醇钠(167mg,3.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至85℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，减压浓缩，残留物用制备色谱柱(规格：XBridgePrepC18OBD，19×250mm，5μm，流动相：等度洗脱：水:乙腈＝60：40)纯化得到标题化合物1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物9)，白色固体(110mg，产率29.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.44(dd,1H),7.36(m,4H),7.26-7.24(m,2H),6.92(s,1H),5.52(s,1H),3.86(s,2H),3.60(m,2H),2.57(m,2H),1.98(dd,2H),1.94(m,4H),0.94(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：490.1[M+1]。
实施例10
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物10)
1-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
第一步：
N-(4-甲氧基苯基)-1-甲磺酰基-甲基腙基氯(10B)
N-(4-methoxyphenyl)-1-methylsulfonyl-methanehydrazonoylchloride
将4-甲氧基苯胺(2A)(4.0g,32.5mmol)溶于盐酸(7.9mL,94.2mmol,12N)的水(18mL)溶液中，冷却至-5～0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(2.46g,0.24mmol)的水(80mL)溶液，滴加完毕后，0℃反应30分钟制得重氮盐溶液，备用；再将乙酸钠(6.1g，74.8mmol)的水溶液(18ml)与1-氯-1-(甲磺酰)丙基-2-酮(5.5g,32.5mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液混合后，保持0℃，将备用的重氮盐溶液缓慢滴加入混合液，滴加完毕后，常温反应4小时。反应液萃取分层，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:5)得到标题化合物N-(4-甲氧基苯基)-1-甲磺酰基-甲基腙基氯(10B)，暗红色固体(4.6g,产率54％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.14-7.08(m,2H),6.94-6.85(m,2H),3.80(s,3H),3.23(s,3H)。
MSm/z(ESI)：263.0[M+1]。
第二步：
6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(10C)
6-(4-iodophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(2.0g,4.90mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入N-(4-甲氧基苯基)-1-甲磺酰基-甲基腙基氯(10B)(1.5g,5.90mmol)、三乙胺(1.5g,14.70mmol)和碘化钾(81.3mg,0.49mmol)，升温至回流反应过夜，将反应液冷却至室温，加入盐酸(6.1mL,24.50mmol,4N)，升温至60℃反应1小时。待反应液冷却至室温后，萃取分层后，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1)得到标题化合物6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(10C)，淡黄色固体(1.8g,产率66.67％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,2H),7.48-7.36(m,2H),7.05(d,2H),6.94(d,2H),3.84(s,2H),3.83(s,3H),3.36(s,3H),1.79(m,2H),1.05(m,2H)。
MSm/z(ESI)：549.9[M+1]。
第三步：
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物10)
1-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
将6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(10C)(1.0g,1.8mmol)和2-氧代哌啶(188mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮氛围下，加入磷酸钾(764mg,3.6mmol)、碘化亚铜(34mg,0.18mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(25.6mg,0.18mmol)，升温至150℃微波反应2小时。将反应液冷却至室温，加入水(60mL)，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～纯乙酸乙酯)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物10)，黄色固体(800mg,产率86％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,6H),7.27(d,2H),6.95(d,2H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),3.92(s,2H),3.83(s,3H),3.37(s,3H),1.81(q,2H),1.08(q,2H)。
MSm/z(ESI)：517.0[M+1]。
实施例11
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物11)
1-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
第一步：
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物11)
1-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
将1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物10)(0.7g,1.35mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入钯碳(350mg)，在氢气氛围下，室温反应过夜。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物11)，白色固体(0.5g,产率71.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,2H),7.31(d,2H),7.24(d,2H),6.94(d,2H),3.88(s,2H),3.82(s,3H),3.59(m,2H),3.36(s,3H),2.55(m,2H),1.93(m,4H),1.80-1.74(m,2H),1.09-1.01(m,2H)。
MSm/z(ESI)：521.2[M+1]。
实施例12
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基)-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物12)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
第一步：
N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲磺酰基-甲基腙基氯(12B)
N-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-methylsulfonyl-methanehydrazonoylchloride
将2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(1A)(5.7g,42.20mmol)加入到盐酸(10.2mL,12N)的水(25mL)溶液中，冷却至-5℃至0℃,滴加亚硝酸钠(3.2g,46.4mmol)的水(20mL)溶液，滴加完毕后，0℃反应30分钟制得重氮盐溶液，备用；再将乙酸钠(7.9g，97.1mmol)的水溶液(25ml)与1-氯-1-(甲磺酰)丙基-2-酮(7.2g,42.2mmol)的乙酸乙酯(70mL)溶液混合后，保持0℃，将备用的重氮盐溶液缓慢滴加入混合液，滴加完毕后，常温反应4小时。反应液萃取分层，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1：4)得到标题化合物N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲磺酰基-甲基腙基氯(12B)，黄色固体(1.3g,产率11.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.10(s,1H),6.86(dd,1H),6.73(d,1H),4.58(t,2H),3.25-3.18(m,5H)。
MSm/z(ESI):275.0[M+1]。
第二步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-3-甲磺酰基-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(12C)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-3-methylsulfonyl-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(3.0g,7.30mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲磺酰基-甲基腙基氯(12B)(1.6g,5.90mmol)、三乙胺(1.5g,14.70mmol)和碘化钾(81mg,0.49mmol)，升温至回流反应过夜，加入盐酸(6.1mL,24.5mmol,4N)，升温至60℃反应3小时。60℃直接反应液中直接析出固体，过滤，滤饼(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1：2,30ml×1)洗涤，滤饼溶解于二氯甲烷(30ml)中，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-3-甲磺酰基-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(12C)，淡黄色固体(2.2g,产率81.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,2H),7.29(s,1H),7.21(dd,1H),7.05(d,2H),6.80(d,1H),4.62(t,2H),3.83(s,2H),3.35(s,3H),3.25(t,2H),1.79(dd,2H),1.04(dd,2H)。
MSm/z(ESI):562.0[M+1]。
第三步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基)-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物12)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-3-甲磺酰基-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(12C)(1.0g,1.8mmol)和2-氧代哌啶(188mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮氛围下，加入磷酸钾(764mg,3.6mmol)、碘化亚铜(34mg,0.18mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(25.6mg,0.18mmol)，升温至150℃反应微波2小时。将反应液冷却至室温，加入水(60mL)，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～纯乙酸乙酯)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基)-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物12)，类黄色固体(800mg,产率84.12％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,5H),7.30(d,2H),7.22(dd,1H),6.80(d,1H),6.69(d,1H),6.26(s,1H),4.62(t,2H),3.92(s,2H),3.36(s,3H),3.25(t,2H),1.80(m,2H),1.08(m,2H)。
MSm/z(ESI)：529.1[M+1]。
实施例13
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物13)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
第一步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物13)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-7-one
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-吡啶)苯基)-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物12)(0.7g,1.30mmol)溶于甲醇(120mL)中，加入钯碳(350mg)，在氢气氛围下，室温反应过夜。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-3-甲磺酰基-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-7-酮(化合物13)，类白色固体(0.4g,产率57％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,3H),7.34-7.27(m,3H),6.87(d,1H),4.69(t,2H),3.95(s,2H),3.67(m,2H),3.43(s,3H),3.32(t,2H),2.64(m,2H),2.01(m,4H),1.85(m,2H),1.17-1.08(m,2H)。
MSm/z(ESI)：533.1[M+1]。
实施例14
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代吗啉-4-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物14)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-甲基吗啉-3-酮(14B)
2-methylmorpholin-3-one
将2-氨基乙醇(1.1g,18.4mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(30mL)，加入钠(423mg,18.4mmol)，回流反应过夜，加入(S)-2-氯丙酸甲酯(2.5g,18.4mmol)，回流反应3小时。反应液冷却至常温，加入水(50mL),二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-4:96)得到标题化合物2-甲基吗啉-3-酮(14B)，浅黄色油状物(300mg,产率14.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.14(s,1H),4.23(q,1H),4.07-3.95(m,1H),3.76(m,1H),3.65-3.54(m,1H),3.31(m,1H),1.46(dd,3H)。
MSm/z(ESI)：116.1[M+1]。
第二步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(14B)
ethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1C)(1.2g,2.2mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，在氮气氛围下，加入2-甲基吗啉-3-酮(14B)(253mg,2.2mmol)、磷酸钾(933mg,4.4mmol)、碘化亚铜(41.8mg,0.22mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(32mg,0.22mmol)，升温至150℃微波反应6小时。将反应液冷却至常温，硅藻土过滤，滤饼二氯甲烷(60mL×1)洗涤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝99:1～3:7)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(14B)，淡黄色固体(0.380mg,产率31.9％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.28(m,5H),7.22(dd,1H),6.77(d,1H),4.60(t,2H),4.38(q,2H),4.36(m,1H),4.11(m,1H),3.98-3.89(m,2H),3.84(s,2H),3.52(m,1H),3.22(t,2H),1.87(dd,2H),1.54(d,3H),1.40(t,3H),0.94(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：543.1[M+1]。
第三步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代吗啉-4-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物14)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(14B)(360mg,0.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲醇钠(71.3mg,1.32mmol)和甲酰胺(298mg,6.6mmol)，升温至90℃反应过夜。冷却至常温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～2:98)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代吗啉-4-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物14)，白色固体(180mg,产率53％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.28(m,5H),7.23(dd,1H),6.92(s,1H),6.80(d,1H),5.40(s,1H),4.61(t,2H),4.37(q,1H),4.16-4.07(m,1H),4.00-3.87(m,2H),3.85(d,2H),3.52(m,1H),3.25(t,2H),1.98(dd,2H),1.54(d,3H),0.91(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：514.2[M+1]。
实施例15
1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物15)
1-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(15B)
1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-3-fluorobenzene
将2-溴-6-氟苯酚(15A)(0.5g,2.60mmol)、1,2-二溴乙烷(977mg，5.20mmol)、碳酸钾(717mg，5.20mmol)溶于乙腈(5mL)中，加热到50℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(纯油醚)得到标题化合物1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(15B)，无色油状物(340mg,产率44％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.34(m,1H),7.04-7.09(m,1H),6.91-6.98(m,1H),4.36(t,2H),3.65(m,2H)。
第二步：
7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(15C)
7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran
将1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(15B)(340mg,1.10mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，降温至-78℃，缓慢加入正丁基锂(0.75mL,1.20mmol,1.6M)，加完后在该温度下反应2小时，之后逐渐升至室温，室温下搅拌反应1小时。用水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液(15mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚)得到标题化合物7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(15C)，无色油状物(60mg，产率40％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(dd,1H),6.88-6.92(m,1H),6.75-6.80(m,1H),4.64(t,2H),3.24(t,2H)。
第三步：
5-硝基-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(15D)
7-fluoro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
将7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(15C)(2.5g,18.00mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，室温下加入浓硝酸(0.4g)，搅拌反应30分钟，加热升温至70℃，再加入浓硝酸(1.4g)，在该温度下反应1小时。将反应液降温至0℃，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:100～1:20)得到标题化合物5-硝基-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(15D)，淡黄色固体(1.3g，产率39％)。
第四步：
5-氨基-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(15E)
7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine
将5-硝基-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(15D)(100mg,0.50mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，加入九水硫化钠(240mg,1.00mmol)，加热升温至70℃，搅拌反应30分钟。将反应液冷却至室温，加入水(10mL),用乙酸乙酯萃取反应液(20mL×10)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1:1)得到标题化合物5-氨基-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃(15E)，黄色固体(40mg，产率53％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(m,1H),6.27(dd,1H),4.56(t,2H),3.46(s,2H),3.14(t,2H)。
MSm/z(ESI)：154.1[M+1]。
第五步：
2-氯-2-[2-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(15F)
ethyl2-chloro-2-[2-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono]acetate
将7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(15E)(2.0g,13mmol)加入盐酸(1.38g,37.7mmol)的水(3mL)溶液，冷却至至0℃，滴加亚硝酸钠(1.08g,47mmol)的水(3mL)溶液，滴加完毕，0℃反应2小时制得重氮盐溶液，备用；乙酸钠(2.45g,29.9mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯溶于乙酸乙酯(12ml)和水(6ml)溶液中，保持0℃，将备用的重氮盐溶液缓慢滴加入混合液，滴加完毕后，0℃反应2小时。将反应液分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:10)得到标题化合物2-氯-2-[2-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(15F)，浅黄色固体(3.0g,80％)。
第六步：
1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15G)
ethyl
1-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(3.0g,7.30mmol)和2-氯-2-[2-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(15F)(3.4g,8.3mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入三乙胺(3.03g,30mmol)和碘化钾(166mg,1.0mmol)，升温至回流反应20小时，将反应液冷却室温，加入盐酸(12.5mL,50mmol,4N)，升温至50℃反应2小时。将反应液冷却至室温，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:5～1:3)得到标题化合物1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15G)，浅黄色固体(3.3g,产率69％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(m,2H),7.09(m,4H),4.70(t,2H),4.41(q,2H),3.81(s,2H),3.27(t,2H),1.87(m,2H),1.41(t,3H),0.94(m,2H)。
第七步：
1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15H)
ethyl
1-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15G)(2.0g,3.5mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入2-氧代哌啶(665mg,7.0mmol)、碘化亚铜(133mg,0.7mmol)、磷酸钾(1.49g,7.0mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(133mg,0.90mmol)，在氮气氛围下，升温至150℃微波反应4小时。将反应液冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:5～1:2)得到标题化合物1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15H)，浅黄色固体(1.0g,产率53％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,5H),7.29(m,1H),7.14(m,2H),6.68(d,1H),6.26(td,1H),4.70(t,2H),4.42(q,2H),3.89(s,2H),3.28(t,2H),1.89(m,2H),1.41(t,3H),0.98(m,2H)。
第八步：
1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15I)
ethyl
1-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15H)(800mg,1.48mmol)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，加入钯碳(400mg)，在氢气氛围下，室温反应20小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15I)，浅黄色固体(0.75g,产率93％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(m,4H),7.12(m,2H),4.69(t,2H),4.41(q,2H),3.85(s,2H),3.59(m,2H),3.28(t,2H),2.55(m,2H),1.94(m,4H),1.86(m,2H),1.40(m,3H),0.95(m,2H)。
第九步：
1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物15)
ethyl
1-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(15I)(750mg,1.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入甲酰胺(497mg,11.04mmol)和甲醇钠(233.4mg,4.14mmol)，升温至80℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(纯乙酸乙酯)得到标题化合物1-(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物15)，白色固体(0.25g,产率35％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,1H),7.25(m,2H),7.12(m,1H),6.89(s,1H),5.40(s,1H),4.71(t,2H),3.84(s,2H),3.60(m,2H),3.29(t,2H),2.56(s,2H),1.97(m,6H),1.77(m,2H),0.93(m,2H)。
MSm/z(ESI)：516.2[M+1]。
实施例16
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-[2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物16)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[2-(dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]phenyl]-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-[2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(16A)
ethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[2-(dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]phenyl]-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1C)(1.0g,1.8mmol)和1-(1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基乙胺(338mg,2.7mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)，氮气氛围下加入碘化亚铜(34.3mg,0.18mmol)和碳酸钾(497mg,3.6mmol)，升温至150℃反应20小时。反应液中加入水(60mL)，二氯甲烷(60mL×2)洗涤，合并有机相，有机相依次用水(50mL×2)，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-[2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(16A)，褐色固体(220mg,产率22.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,2H),7.42(d,2H),7.34(m,1H),7.23(dd,1H),7.07(d,2H),6.79(d,1H),4.61(t,2H),4.41(q,2H),3.89(s,2H),3.44(s,2H),3.23(t,2H),2.30(m,6H),1.91(dd,2H),1.41(t,3H),0.99(dd,2H)。
MSm/z(ESI)：553.3[M+1]。
第二步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-[2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物16)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[2-(dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]phenyl]-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-[2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(16A)(220mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲醇钠(86mg,1.6mmol)和甲酰胺(180mg,4.0mmol)，升温至80℃反应3小时。减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，残留物中加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-[4-[2-(二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物16)，淡黄色固体(140mg,产率67％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,2H),7.43(d,2H),7.33(d,1H),7.24(dd,1H),7.07(d,2H),6.93(s,1H),6.82(d,1H),5.40(s,1H),4.63(t,2H),3.90(s,2H),3.45(s,2H),3.26(t,2H),2.31(s,6H),2.02(dd,2H),0.97(dd,2H)。
MSm/z(ESI):524.3[M+1]。
实施例17
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物17)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopyrazin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(17A)
ethyl
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopyrazin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(1C)(1.0g,1.8mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气氛围下，加入吡嗪-2-醇(346mg,3.6mmol)、磷酸钾(764mg,3.6mmol)、碘化亚铜(34mg,0.18mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(25.6mg,0.18mmol)，升温至150℃反应5小时。将反应液加入水(50mL)，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～0:1)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(17A)，淡黄色固体(0.60g,产率64％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.51-7.46(m,2H),7.42(s,1H),7.40(dd,2H),7.33(d,1H),7.23(dd,1H),7.13(dd,1H),6.78(d,1H),4.61(t,2H),4.41(q,2H),3.89(s,2H),3.23(t,2H),1.90(dd,2H),1.41(t,3H),0.97(dd,2H)。
MSm/z(ESI):524.2[M+1]。
第二步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物17)
1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopyrazin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(17A)(0.60g,1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入甲醇钠(238mg,4.4mmol)和甲酰胺(0.5g,11mmol)，升温至80℃反应20小时。减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，残留物中加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1～0:1)得到标题化合物1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物17)，类白色固体(120mg,产率22％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),7.48(d,2H),7.44-7.36(m,3H),7.32(d,1H),7.23(dd,1H),7.13(dd,1H),6.92(s,1H),6.81(d,1H),5.40(s,1H),4.62(t,2H),3.89(s,2H),3.25(t,2H),2.05-1.99(m,2H),0.95(m,2H)。
MSm/z(ESI):495.0[M+1]。
实施例18
1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物18)
1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇(18B)
2-(2-bromo-5-fluorophenoxy)ethanol
用乙醇(150mL)溶解2,4-二氟溴苯(18A)(15g,77.7mmol)，加入N-甲基吡咯烷酮(15mL),分四次加入叔丁醇钾(30.54g,272mmol)，然后在100℃反应6小时。反应结束，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)得到标题化合物2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇(18B)，黄色油状物(9.0g，产率49％)。
第二步：
1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(18C)
1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene
在冰浴下，将2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇(18B)(8g,34mmol)搅拌下溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次加入四溴化碳(14.1g,42.5mmol)和三苯基膦(11.1g,42.5mmol)，室温下反应2小时。反应结束，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到标题化合物1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(18C)，淡黄色液体(8.0g，产率79％)。
第三步：
6-氟-2,3-二氢苯并呋喃(18D)
6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran
在氮气保护下，干冰丙酮浴中，将1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(18C)(2.72g,9.1mmol)搅拌下溶解于四氢呋喃(20mL)中，滴加正丁基锂(1.6M,6.26mL)的正己烷溶液，-78℃反应2小时,反应结束滴加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到标题化合物化合物6-氟-2,3-二氢苯并呋喃(18D)，黑色液体(0.8g，产率63％)。
第四步：
5-硝基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃(18E)
6-fluoro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
将6-氟-2,3-二氢苯并呋喃(18D)(1.2g,8.69mmol)溶于乙酸(5mL)中，室温下加入浓硝酸(150mg,2.4mmol)，升温至70℃，加入浓硝酸(450mg,7.2mmol)，维持70℃搅拌反应1小时。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到标题化合物化合物5-硝基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃(18E)，浅黄色固体状(700mg,产率44％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,1H),6.63(d,1H),4.77(t,2H),3.27(t,2H)。
第五步：
6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(18F)
6-fluoro-23-dihydrobenzofuran-5-amine
将6-氟-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(18E)(550mg,3.0mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯炭(82.5mg，钯含量w/w＝10％)在氢气氛下，置换气体三次，室温下反应4小时。反应结束，过滤固体，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:1)得到标题化合物6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(18F)，浅黄色固体状(460mg,产率100％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,1H),6.51(d,1H),4.52(t,2H),3.30(br,2H),3.10(t,2H)。
第六步：
2-氯-2-[2-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(18G)
ethyl2-chloro-2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono]acetate
向反应瓶中加入6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(18F)(19g,124mmol)，加入盐酸(13.1g,359.6mmol)的水(3mL)溶液，冷却至至0℃，滴加亚硝酸钠(10.3g,148.8mmol)的水(30mL)溶液，滴加完毕，0℃反应30分钟制得重氮盐溶液，备用；乙酸钠(23.4g,285.2mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯溶于乙酸乙酯(120ml)和水(30ml)溶液中，保持0℃，将备用的重氮盐溶液缓慢滴加入混合液，滴加完毕后，0℃反应2小时。反应液萃取分层，水相用乙酸乙酯(30×2mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:10)得到标题化合物2-氯-2-[2-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(18G)，浅黄色固体(25.0g,70.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.43(d,1H),6.56(d,1H),4.60(t,2H),4.39(q,2H),3.20(t,2H),1.40(t,3H)。
第七步：
1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18H)
ethyl1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将2-氯-2-[2-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(18G)(2.52g,8.8mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(3.0g,7.30mmol)、三乙胺(2.22g,21.9mmol)和碘化钾(121mg,0.73mmol)，升温至回流反应20小时，将反应液冷却至常温，加入盐酸(9.1mL,50mmol,4N)，升温至50℃反应4小时。待反应液冷却至室温后，分液，水相乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～5:1)得到标题化合物1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18H)，浅黄色固体(2.5g,产率60％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(m,2H),7.27(m,1H),7.07(m,2H),6.57(d,1H),4.64(t,2H),4.41(q,2H),3.72(m,2H),3.19(t,2H),1.87(m,2H),1.40(t,3H),0.91(m,2H)。
第八步：
1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18I)
ethyl1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18H)(2.0g,3.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入2-氧代哌啶(665mg,7.0mmol)、碘化亚铜(133mg,0.7mmol)、磷酸钾(1.49g,7.0mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(133mg,0.90mmol)，在氮气氛围下，升温至150℃微波反应5小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18I)，类白色固体(1.1g,产率58％)。
第九步：
1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18J)
ethyl1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18I)(1.1g,2.04mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入钯碳(770mg)，在氢气氛围下，室温反应20小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18J)，白色固体(1.1g,产率99％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,5H),6.57(d,1H),4.63(t,2H),4.41(q,2H),3.84(s,2H),3.58(m,2H),3.19(t,2H),2.55(m,2H),1.89(m,6H),1.41(t,3H),0.94(m,2H)。
第十步：
1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物18)
1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(18J)(1.0g,1.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(662.4mg,14.7mmol)和甲醇钠(298mg,5.51mmol)，氮气氛围下，升温至80℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(纯乙酸乙酯)得到标题化合物1-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物18)，白色固体(0.650g,产率69％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,2H),7.24(m,3H),6.87(s,1H),6.60(d,1H),5.39(s,1H),4.65(t,2H),3.84(s,2H),3.57(m,2H),3.22(t,2H),2.56(m,2H),1.94(m,6H),0.93(m,2H)。
MSm/z(ESI)：516.1[M+1]。
实施例19
1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物19)
1-(4-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-氯-2-(2-(4-氯苯基)肼)乙酸乙酯(19B)
ethyl2-chloro-2-(2-(4-chlorophenyl)hydrazono)acetate
将4-氯苯胺(10g,78.4mmol)溶于盐酸(18.9ml,227mmol)的水溶液(60ml)中，冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(6.5g,94.1mmol)的水溶液(80ml)，0℃反应30分钟，制得重氮盐溶液，备用；将2-氯乙酰乙酸乙酯(12.9g,78.4mmol)溶于乙酸乙酯(60ml)中，加入乙酸钠(14.8g,180.3mmol)的水(60ml)溶液中，冷却至0℃，加入备用的重氮盐溶液，室温反应1小时。将反应液分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1:10)重结晶，得到目标化合物2-氯-2-(2-(4-氯苯基)肼)乙酸乙酯(19B)，黄色固体(8g，产率63％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.19-7.13(m,2H),4.39(q,2H),1.40(t,3H)。
第二步：
1-(4-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(19C)
ethyl-1-(4-chlorophenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(2g,4.9mmol)和2-氯-2-(2-(4-氯苯基)肼)乙酸乙酯(19B)(1.5g,5.9mmol)溶于乙酸乙酯(40ml)中，加入三乙胺(1.5g,14.7mmol)和碘化钾(83mg,0.5mmol)，90℃反应过夜，冷却至室温，加入盐酸(4N,6.1ml,24.5mmol)，升温至60℃反应2小时。将反应液冷却至室温，分液，有机层用饱和食盐水(60ml)洗涤，减压浓缩至有固体析出，冷却结晶得目标化合物1-(4-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(19C)，黄色固体(1.7g，产率63％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.64(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.10-7.01(m,2H),4.41(q,2H),3.82(s,2H),1.88(q,2H),1.41(t,3H),0.95(q,2H)。
第三步：
1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(19D)
ethyl-1-(4-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(4-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(19C)(1.7g,3.1mmol)和2-羟基吡啶(324mg,3.4mmol)溶于1,4二氧六环(10ml)中，氮气保护下加入磷酸钾(1.8g,6.2mmol)、碘化亚铜(57mg,0.3mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(42mg,0.3mmol)，升温至150℃，微波反应2h。向反应液中加入乙酸乙酯(60ml)，依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)，得到标题化合物1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(19D)，类白色固体(1.2g，产率75％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.47(m,2H),7.46-7.37(m,7H),7.31-7.27(m,1H),6.72(d,1H),6.28(s,1H),4.42(q,2H),3.90(s,2H),1.89(dd,2H),1.42(t,3H),0.99(dd,2H)。
LCMSm/z＝515.0(M+1)。
第四步：
1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(19E)
1-(4-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(19D)(1.2g,2.3mmol)溶于DMF(15ml)中，加入甲醇钠(9.2mmol,497mg)和甲酰胺(1g,23mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液减压浓缩除去DMF，残留物中加入二氯甲烷(60ml)，依次用水(40ml×2)和饱和食盐水(40ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0，乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1:1)得到标题化合物1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(19E)，白色固体(0.8g，产率72％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.47(m,2H),7.47-7.35(m,7H),7.28(dd,1H),6.91(s,1H),6.68(d,1H),6.26(td,1H),5.48(s,1H),3.90(s,2H),2.05-1.96(m,2H),0.97(q,2H)。
LCMSm/z＝486.0(M+1)。
第五步：
1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物19)
1-(4-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(19E)(0.8g,1.6mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入邻二氯苯(2.3g,16mmol)和钯炭(0.3wt％,240mg)，通入氢气，室温反应1.5小时。将反应液过滤钯炭，滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)，经液相制备得到1-(4-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物19)，白色固体(0.2g，产率25.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.46(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.32(d,2H),7.28-7.20(m,3H),6.90(s,1H),5.40(s,1H),3.86(s,2H),3.59(d,2H),2.56(d,2H),1.99(dd,2H),1.94(dd,4H),0.94(dd,2H)。
LCMSm/z＝490.2(M+1)。
实施例20
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲腈(化合物20)
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carbonitrile
第一步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲腈(化合物20)
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carbonitrile
-20℃下，在1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物2)(150mg,0.31mmol)的吡啶(4mL)溶液中加入三氟乙酸酐(455mg,2.2mmol)，室温下反应14小时。向反应液中加水(20mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用稀盐酸(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲腈(化合物20)，白色固体(50mg，产率34.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.38(m,2H),7.35–7.20(m,4H),7.04–6.80(m,2H),3.91(s,2H),3.82(s,3H),3.60(s,2H),2.56(s,2H),1.94(s,4H),1.58(t,2H),1.13(t,2H)。
LCMSm/z:468.3[M+1]。
实施例21
1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物21)
6-[2-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
3-(1-(((2-氟-4-碘苯基)氨)甲基)环丙基)丙酸乙酯(21B)
ethyl3-(1-(((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propanoate
室温下，在3-(1-甲酰基环丙基)丙酸乙酯(10.0g,58.8mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入2-氟-4-碘苯胺(16.7g,70.5mmol)、氰基硼氢化钠(7.4g118mmol)和无水氯化锌(16.1g，118mmol)，50℃反应5小时。将反应液冷却到室温，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到标题化合物3-(1-(((2-氟-4-碘苯基)氨)甲基)环丙基)丙酸乙酯(21B)，黄色固体，(20g，产率87.0％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(dt,2H),6.40(t,1H),4.10(q,2H),2.96(s,2H),2.57–2.26(m,2H),1.92–1.61(m,2H),1.24(dd,3H),0.46(d,4H)。
LCMSm/z＝392.1[M+1]。
第二步：
5-(2-氟-4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(21C)
5-(2-fluoro-4-iodophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
室温下，在3-(1-(((2-氟-4-碘苯基)氨)甲基)环丙基)丙酸乙酯(21B)(4.4g,11mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.3g,11mmol)，加完后反应4小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到标题化合物5-(2-氟-4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(21C)，黄色固体，(2.0g，产率52.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.38(m,2H),6.96(t,1H),3.33(s,2H),2.66(t,2H),1.78(t,2H),0.60(s,4H)。
第三步：
7,7-二氯-5-(2-氟-4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(21D)
7,7-dichloro-5-(2-fluoro-4-iodophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
室温下，在5-(2-氟-4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(21C)(3.0g,8.7mmol)中加入氯仿(80mL)和五氯化磷(9.5g,43.5mmol)，80℃反应3小时。将反应液冷却到室温，倒入冰水(50g)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7,7-二氯-5-(2-氟-4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(21D)，黄色固体，(3.0g，产率96.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dt,2H),7.01(t,1H),3.47(s,2H),2.86(s,2H),0.90(t,2H),0.71(t,2H)。
第四步：
5-(2-氟-4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(21E)
5-(2-flouro-4-iodophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
室温下，在7,7-二氯-5-(2-氟-4-碘苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(21D)(3.0g,7.2mmol)中加入吗啉(30mL)，140℃反应4小时。将反应液冷却到室温，加入到冰水(50g)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到标题化合物5-(2-氟-4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(21E)，黄色固体，(3.0g，产率96.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(ddd,J＝8.2,3.9,2.3Hz,2H),7.06(t,1H),5.17(s,1H),4.00–3.70(m,4H),3.51(s,2H),3.01–2.74(m,4H),2.05(s,2H),0.95–0.72(m,4H)。
LCMSm/z＝428.9[M+1]。
第五步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(21F)
ethyl-6-[2-fluoro-4-iodophenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
室温下，在5-(2-氟-4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(21E)(3.0g,7.0mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)肼)乙酸乙酯(1.5g,9.7mmol)、三乙胺(1mL,14mmol)和碘化钾(500mg)，80℃反应17小时。将反应液冷却至45℃，加入4M盐酸(35mL)，冷却到室温，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：二氯甲烷(v/v)＝1:2)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(21F)，黄色固体，(1.7g，产率43.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.40(m,3H),7.05(t,1H),6.96–6.86(m,2H),4.50–4.34(m,2H),3.89–3.76(m,3H),3.72(s,2H),1.88(q,2H),1.52–1.35(m,3H),0.95(q,2H)。
第六步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(21G)
ethyl-6-[2-fluoro-4-(2-oxo-1-pyridin)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
室温下，在1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(21F)(1.7g,3.0mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入2-羟基吡啶(570mg,6.0mmol)、磷酸钾(1.3g,6.0mmol)、碘化亚铜(100mg)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(100mg)，在氮气氛下，升温至110℃反应17小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝80:1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(21G)，黄色固体，(1.5g，产率94.9％)。
第七步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(21H)
ethyl-6-[2-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
室温下，在1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(化合物21G)(1.4g,2.6mmol)的甲醇(30mL)中加入钯炭(1.0g,38.5％)，常压下，在氢气氛围中，反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(21H)，黄色固体(1.0g，产率71.4％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.40(m,2H),7.32(t,1H),7.15–7.00(m,2H),6.97–6.86(m,2H),4.41(q,2H),3.81(s,3H),3.76(s,2H),3.58(t,2H),2.55(t,2H),1.97–1.89(m,4H),1.87(dd,2H),1.41(t,3H),10.96(q,2H)。
第八步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物21)
6-[2-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
室温下，在1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(21H)(800mg,1.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中加入甲醇钠(324mg,6mmol)和甲酰胺(0.6mL，15mmol)，80℃反应2小时。冷却到室温，向反应液中加水(120mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝80:1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物21)，白色固体(200mg，产率26.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.39(m,2H),7.32(t,1H),7.07(ddd,9.8,1.9Hz,2H),7.00–6.85(m,3H),5.36(s,1H),3.82(s,3H),3.76(s,2H),3.58(t,2H),2.55(t,2H),2.05–1.96(m,2H),1.94(dd,4H),0.94(q,2H)。
LCMSm/z＝504.3[M+1]。
实施例22
1-(4-甲氧基苯基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物22)
6-[3-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮(22B)
1-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperidin-2-one
室温下，在2-哌啶酮的(19.9g,0.2mol)N-甲基吡咯烷酮(500mL)溶液中，加入氢化钠(5.3g,0.22mol)，加完后搅拌30分钟，加入3,4-二氟硝基苯(22A)(31.8g,0.2mol)，室温反应18小时。向反应液中加水(1000mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝6:1)得到标题化合物1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮(22B)，黄色固体，(12g，产率25.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14–7.80(m,2H),7.40(dd,1H),3.57(t,2H),2.68–2.44(m,2H),1.93(dd,4H)。
LCMSm/z＝239.2[M+1]。
第二步：
1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮(22C)
1-(4-amino-2-fluorophenyl)piperidin-2-one
室温下，在1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮(22B)(2.4g，10mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入钯炭(800mg,8.9wt％)，常压下，在氢气氛围中反应2小时。将反应液过滤除去钯炭，残留物旋干，得标题化合物1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮(22C)棕色固体，(1.4g，产率66.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(t,1H),6.58–6.31(m,2H),3.53(t,2H),2.54(dd,2H),1.92(dt,4H)。
第三步：
1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-2-酮(22D)
1-(2-fluoro-4-iodophenyl)piperidin-2-one
把1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮(22C)(1.4g,6.7mmol)溶于浓盐酸(12M,1.7mL,20mmol)中，加入水(4mL)，冷却至-5～0℃，滴加亚硝酸钠(696mg,10mmol)水(4mL)溶液，滴加完毕后，搅拌3分钟，加入碘化钾(5.6g,33.5mmol)的水(15mL)溶液，室温反应1小时。向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到标题化合物1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-2-酮(22D)，棕色固体(1.4mg，产率66.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,2H),6.98(t,1H),3.55(d,2H),2.56(d,J＝5.6Hz,2H),2.12–1.76(m,4H)。
LCMSm/z＝320.1[M+1]。
第四步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(22E)
ethyl-6-[3-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
室温下，在1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-2-酮(22D)(1.3g,4.0mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(中间体2)(1.7g,4.89mmol)、磷酸钾(1.7g,8.0mmol)、碘化亚铜(200mg)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(200mg)，在氮气氛下，升温至110℃反应17小时。将反应液冷却到室温，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(22E)，黄色固体，(330mg，产率15.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.37(m,2H),7.24–7.13(m,2H),7.11(dd,1H),6.96–6.89(m,2H),4.41(q,2H),3.84(s,2H),3.81(s,3H),3.53(s,2H),2.55(s,2H),1.99–1.89(m,4H),1.87(q,2H),1.41(t,3H),0.96(dd,2H)。
LCMSm/z:533.3[M+1]。
第五步：
1-(4-甲氧基苯基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物22)
6-[2-fluoro-4-(3-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
室温下，在1-(4-甲氧基苯基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(22E)(330mg,0.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中加入甲醇钠(154mg,2.5mmol)、甲酰胺(279mg，6.2mmol)，80℃反应3小时。将反应液冷却到室温，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝60:1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物22)，淡黄色固体(170mg，产率54.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,2H),7.18(ddd,3H),7.04–6.86(m,3H),5.36(s,1H),3.84(d,5H),3.53(s,2H),2.55(s,2H),1.99(dt,2H),1.98(d,4H),1.02–0.89(m,2H)。
LCMSm/z＝504.4[M+1]。
实施例23
1-(3-甲基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)
6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(3-methylphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-氯-2-(2-(3-氰基苯基)肼)乙酸乙酯(23B)
ethyl2-chloro-2-(2-(3-cyanophenyl)hydrazono)acetate
将间氨基苯甲腈(23A)(5g,42mmol)溶于水(60mL)中，降温到-5～0℃，滴加亚硝酸钠(3.5g,50mmol)的水(30mL)溶液，0℃搅拌反应30分钟，得到重氮盐溶液，备用；将醋酸钠(7.9g,90mmol)的水(30mL)溶液和2-氯乙酰乙酸乙酯(6.9g,42mmol)的乙酸乙脂(60mL)溶液加入1L的三口瓶中，降温到0℃，滴加制备好的间氨基苯甲腈的重氮反应液，0℃反应1小时。在向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物2-氯-2-(2-(3-氰基苯基)肼)乙酸乙酯(23B)，黄色固体(8.0g，产率75％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),7.53(dt,4H),4.31(q,2H),1.31(t,3H)。
第二步：
1-(3-氰基苯基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23C)
ethyl-6-[4-iodophenyl]-1-(3-cyanophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(4g,9.7mmol)和2-氯-2-(2-(3-氰基苯基)肼)乙酸乙酯(23B)(4.01g,14.6mmol)、三乙胺(2.95g,129.2mmol)和碘化钾(0.4g)加入乙酸乙酯(50mL)中，75℃反应过夜，冷去到室温加入4N的盐酸(30mL)，65℃反应7小时。冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100：1)得到1-(3-氰基苯基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23C)，白色固体(2.3g，产率44％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.19(t,1H),8.09–7.88(m,2H),7.85–7.61(m,3H),7.32–7.04(m,2H),4.31(q,2H),3.90(s,2H),1.64(q,2H),1.30(t,3H),1.06(dt,2H)。
LCMSm/z＝539.2[M+1]。
第三步：
1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23D)
ethyl-6-[4-(2-oxo-1-pyridin)phenyl]-1-(3-cyanophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(3-氰基苯基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23C)(1.5g,2.7mmol)、2-羟基吡啶(0.52g,5.5mmol)、磷酸三甲(1.18g,2.7mmol)、碘化亚铜(150mg)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(150mg)溶于的二氧六环(3mL)中，在氮气保护下，150℃微波反应5小时。冷却到室温，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100：1)得到1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23D)，白色固体(1.15g，产率82％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.21(t,1H),8.04–7.90(m,1H),7.72(t,1H),7.63(dd,1.8Hz,1H),7.56–7.37(m,5H),6.48(d,1H),6.32(td,1H),4.32(q,2H),3.97(s,2H),1.66(q,2H),1.31(t,3H),1.10(dd,2H)。
LCMSm/z＝506.3[M+1]。
第四步：
1-(3-甲基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)
ethyl-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(3-methylphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23D)(0.5g,0.9mmol)加入甲醇(50mL)中，加入二氯甲烷(30mL)和钯碳(0.5g)，在氢气氛围下，35℃反应过夜。将反应液冷却到室温，过滤，浓缩得到1-(3-甲基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)，白色固体(0.4g，产率83％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.15(m,8H),4.41(q,2H),3.85(s,2H),3.58(d,2H),2.55(d,2H),2.37(s,3H),2.02–1.90(m,4H),1.86(q,2H),1.41(t,3H),0.94(q,2H)。
Lc-ms-M+1＝499.1。
第五步：
1-(3-甲基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)
6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(3-methylphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(3-甲基苯基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)(0.5g,1mmol)溶于的氨气的甲醇溶液(30mL)中，100℃封管反应过夜。将反应液冷却到室温，浓缩，并用的甲醇(50mL)重结晶，得到1-(3-甲基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)，白色固体(0.08g，产率17％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.74(s,1H),7.41(s,2H),7.39–7.30(m,4H),7.26(dd,3H),3.88(s,2H),3.58(t,2H),2.41–2.32(m,5H),1.84(dd,4H),1.70(dd,2H),0.97(dd,2H)。
LCMSm/z＝470.4[M+1]。
实施例24
1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物24)
6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(3-cyanolphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(24B)
ethyl-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(3-cyanolphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23D)(1g,1.9mmol)溶于的甲醇(50mL)中，加入钯(0.5g)碳，室温反应两天。将反应液过滤，浓缩得1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(24B)，白色固体(0.8g，产率80％)。
LCMSm/z＝510.3[M+1]。
第二步：
1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸(24C)
6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(3-cyanolphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylicacid
将1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(24B)(0.4g,0.7mmol)溶于的甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠(0.062g,1.4mmol)水(2mL)溶液，室温反应5小时。将反应液加入到的水(50mL)中，用4N的盐酸调节pH＝2，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸(24C)，红色液体(0.4g，产率100％)，直接用于下一步。
第三步：
1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物24)
6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(3-cyanolphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸(24C)(0.4g,0.8mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(即HATU)(0.63g,1.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(即DIPEA)(0.53g,4.1mmol)加入到四氢呋喃(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物溶剂中，室温搅拌1小时，加入氨水(20mL)，室温反应1小时。将反应液加入到水(50mL)中，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1浓缩得到标题混合物1-(3-氰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物24)，白色固体(0.3g，产率76％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(t,1H),7.84–7.79(m,1H),7.69(d,1H),7.55(t,1H),7.37–7.27(m,3H),6.88(s,1H),5.41(s,1H),3.87(s,2H),3.61(s,2H),2.56(s,2H),2.00(q,2H),1.94(s,4H),0.96(q,2H)。
LCMSm/z＝480.9[M+1]。
实施例25
1-(吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物25)
6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(indolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
2-氯-2-(2-(吲哚啉-5-基)肼)乙酸乙酯(25B)
ethyl2-chloro-2-(2-(indolin-5-yl)hydrazono)acetate
将1-叔丁氧基羰基-5-氨基吲哚啉(3g,14mmol)溶于水(3mL)中，冷却至-5～0℃度，滴加亚硝酸钠(1.16g,16.8mmol)的水(3mL)溶液，0℃搅拌反应30分钟，得到重氮反应液，备用；将醋酸钠(2.64g,32.2mmol)溶于水(3mL)中，加入2-氯乙酰乙酸乙酯(2.3g,14.0mmol)的乙酸乙脂(5mL)溶液，冷却至0℃，滴加备用的重氮反应液，0℃反应1小时。在向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物2-氯-2-(2-(吲哚啉-5-基)肼)乙酸乙酯(25B)，黄色固体(1.2g，产率32％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),7.71–7.46(m,1H),7.29–7.02(m,2H),4.28(q,2H),3.89(t,2H),3.06(t,2H),1.56(d,9H),1.28(q,3H)。
第二步：
1-(吲哚啉-5-基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25C)
ethyl-6-[4-iodophenyl]-1-(indolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将5-(4-碘苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(1k)(1.11g,2.7mmol)、2-氯-2-(2-(吲哚啉-5-基)肼)乙酸乙酯(25B)(1.0g,2.7mmol)、三乙胺(0.82g,8.1mmol)和碘化钾(0.1克)，加入到乙酸乙酯(50mL)中，升温至80℃反应过夜，冷去至室温，加入4N的盐酸(30mL)，65℃反应7小时。将反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100：1)得到1-(吲哚啉-5-基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25C)，红色固体(1.0g，产率58％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.85–7.62(m,2H),7.27–7.08(m,3H),7.02(dd,1H),6.47(d,1H),5.81(s,1H),4.27(q,2H),3.85(s,2H),3.48(t,2H),2.93(t,2H),1.62(q,2H),1.28(t,3H),1.03–0.98(m,2H)。
第三步：
1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25D)
ethyl-6-[4-iodophenyl]-1-(1-tertbutoxycarbonylindolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(吲哚啉-5-基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25C)(1.0g,1.8mmol)、三乙胺(0.36g,3.6mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.78g,3.6mmol)，加入到四氢呋喃(50mL)中，80℃度反应5小时。将反应液冷却到室温，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100：1)得到1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25D)，白色固体(0.3g，产率27％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.61(m,2H),7.46–7.18(m,3H),7.19–6.90(m,2H),4.40(q,2H),3.99(t,2H),3.80(s,2H),3.10(d,2H),1.87(d,2H),1.55(s,9H),1.40(t,3H),1.01–0.91(m,2H)。
第四步：
1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25E)
ethyl-6-[4-(2-oxo-1-pyridinyl)phenyl]-1-(1-tertbutoxycarbonylindolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-碘苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25D)(0.3g,0.45mmol)、2-羟基吡啶(0.087g,0.9mmol)、磷酸三甲(0.19g,0.9mmol)、碘化亚铜(30mg)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(30mg)溶于的二氧六环(3mL)中，在氮气保护下，150℃微波反应5小时。将反应液冷却到室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100：1)得到1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25E)，白色固体(0.25g，产率89％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.62(dd,1H),7.55–7.45(m,3H),7.44–7.38(m,3H),7.34(dd,1H),6.47(d,01H),6.32(t,1H),4.30(q,2H),3.99–3.94(m,4H),3.11(t,2H),1.65(dd,2H),1.52(s,9H),1.31(q,3H),1.06(dd,2H)。
LCMS:M-56＝565.8。
第五步：
1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25F)
ethyl-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(1-tertbutoxycarbonylindolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25E)(0.25g,0.4mmol)加入到甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g)，在氢气氛围下，35℃反应过夜。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，得到1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25F)，白色固体(0.2g，产率80％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(dq,8H),4.41(q,2H),3.99(s,2H),3.84(s,2H),3.58(t,2H),3.09(t,2H),2.57(t,2H),1.94–1.92(m,4H),1.86(q,2H),1.56(s,9H),1.41(t,3H),0.94(t,2H)。
LCMSm/z＝569.7[M-56]。
第六步：
1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(25G)
6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(1-tertbutoxycarbonylindolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(25F)(0.2g,0.32mmol)溶于的氨气的甲醇(30mL)溶液中，100℃封管反应过夜。将反应液冷却到室温，浓缩，得到1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(25G)，黄色固体(0.2g，产率100％)，直接用于下一步。
LCMSm/z＝596.8[M+0]。
第七步：
1-(吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物25)
6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-1-(indolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(25G)(0.15g,0.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)溶液中，室温下加入三氟乙酸(2mL)，室温反应4小时。向反应液中加入氨水，中和过量的三氟乙酸，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用甲醇(50mL)重结晶得到1-(吲哚啉-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物25)，白色固体(0.2g，产率100％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.62(s,1H),7.33–7.25(m,5H),7.15(s,1H),7.04(dd,1H),6.46(d,1H),5.75(s,1H),3.84(s,2H),3.58(t,2H),3.47(t,2H),2.93(t,2H),2.38(t,2H),1.88–1.82(m,4H),1.69(q,2H),0.94(dd,2H)。
LCMSm/z＝496.9[M+0]。
实施例26
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(26A)
ethyl-1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8D)(2.0g,3.6mmol)和吡嗪-2-酮(513mg,5.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，加入磷酸钾(1.5g,7.2mmol)、碘化亚铜(68mg,0.36mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环已二胺(51mg,0.36mmol)，微波150℃反应1小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(26A)，白色固体(1.3g,产率68％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,1H),7.54(t,1H),7.45(m,2H),7.36(m,3H),7.27(m,2H),6.76(m,1H),4.46(q,2H),3.86(s,2H),3.80(s,3H),1.87(m,2H),1.41(t,3H),0.98(m,2H)。
MSm/z(ESI)：530.1[M+1]。
第二步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(26A)(0.8g,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲醇钠(327mg,6mmol)和甲酰胺(0.60mL,15mmol)，升温至80℃反应4小时。将反应液减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(40mL×2)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)，白色固体(537mg,产率71％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,1H),7.79(s,1H),7.57(t,1H),7.46(m,2H),7.43(s,1H),7.36(m,3H),7.27(d,2H),6.76(m,1H),3.86(s,2H),3.81(s,3H),1.87(m,2H),0.94(m,2H)。
MSm/z(ESI)：501.1[M+1]。
实施例27
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物27)
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperazin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物27)
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperazin-1-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)(480mg，0.9mmol)，溶于二氯甲烷/甲醇混合溶液(v/v＝1:6，7mL)中，加入钯碳(70mg)，室温常压，加氢气反应4个小时，过滤钯碳，浓缩溶剂，得到标题所示化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物27)，白色固体(300mg，产率：62.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.52(t,1H),7.45(s,1H),7.33(d,2H),7.27(d,2H),7.06(m,1H),6.86(m,1H),3.86(s,2H),3.81(s,3H),3.58(t,2H),3.39(s,2H),3.01(t,2H),2.75(s,1H)1.85(m,2H),0.98(m,2H)。
MSm/z(ESI)：505.1[M+1]。
实施例28
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-3-氧代吗啉)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物28)
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2,2-dimethyl-3-oxomorpholino)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
第一步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-3-氧代吗啉)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(化合物28B)
ethyl-1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2,2-dimethyl-3-oxomorpholino)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxylate
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(8D)(1.0g,1.8mmol)和2,2-二甲基吗啉-3-酮(258mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，加入磷酸钾(764mg,3.6mmol)、碘化亚铜(34mg,0.18mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环已二胺(25.6mg,0.18mmol)，微波150℃反应1小时。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-3-氧代吗啉)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(化合物28B)，白色固体(0.61g,产率60％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,1H),7.36(d,2H),7.25(d,2H),6.75(m,1H),6.71-6.68(m,1H),4.43(q,2H),3.83(s,3H),3.55-3.53(m,2H),3.52-3.49(m,2H),3.21(s,2H),1.86-1.78(m,2H),1.34(s,6H),1.26(t,3H),0.95-0.91(m,2H)。
MSm/z(ESI)：563.3[M+1]。
第二步：
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-3-氧代吗啉)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物28)
1-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2,2-dimethyl-3-oxomorpholino)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,1`-cyclopropane]-3-carboxamide
将11-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-3-氧代吗啉)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(化合物28B)(0.6g,1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲醇钠(237.7mg,4.40mmol)和甲酰胺(0.44mL,11mmol)，升温至80℃反应4小时。将反应液减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(30mL×2)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到标题化合物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-3-氧代吗啉)苯基]-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4,1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物28)，白色固体(285mg,产率50％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.51(m,1H),7.38(s,1H),7.31(d,2H),7.27(d,2H),7.03(m,1H),6.89(m,1H),3.80(s,3H),3.52-3.50(m,2H),3.48-3.45(m,2H),3.21(s,2H),1.76-1.72(m,2H),1.34(s,6H),0.93-0.91(m,2H)。
MSm/z(ESI)：534.2[M+1]。
测试例：
测试例1、本发明化合物对凝血因子Xa体外酶活性抑制作用
以下方法可用来测定本发明化合物体外对人源凝血因子Xa活性的抑制作用，用抑制常数Ki表示。
在含有0.05MTris，0.15MNaCl，0.1％PEG-8000的反应缓冲液(pH＝7.5)中制备人源凝血因子Xa(Enzolifescience)工作液和显色底物(sekisui，货号：222)工作液。测试化合物加二甲亚砜(DMSO)配制成10mM的储备液，再用含1％DMSO的反应缓冲液稀释成0.1-1000nM的工作液。在96孔板中加入30μL测试化合物工作液(对照组加入30μL反应缓冲液)和150μL凝血因子Xa工作液，凝血因子Xa终浓度为1nM，室温孵育30分钟。然后加入显色底物工作液120μL，终浓度为0.2mM，启动反应。用酶标仪(PerkinElmer,Envision)在405nm处连续测定30分钟，每分钟测定一次。
按以下公式计算测试化合物Ki，结果如表1所示；
Ki＝IC50/(1+[S]/Km)
式中：
IC50—通过SPSS16.0软件线性回归计算导致底物水解速率降低50％的测试化合物浓度。
[S]—底物浓度
Km—米氏常数，0.35mM
表1：体外凝血因子Xa酶活性测定实验结果
实施例编号 Ki(nM)
1 0.44
2 0.56
3 0.24
4 0.14
5 0.12
6 1.83
7 0.34
8 0.26
9 1.63
10 0.23
11 1.07
13 1.05
14 0.55
15 0.17111 -->
17 0.07
18 0.09
20 0.51
21 0.45
22 0.68
24 1.12
结论：本发明化合物具有明显的FXa抑制作用。
测试例2、体外对大鼠血浆凝血功能作用测定
(a)大鼠(购自成都达硕生物科技有限公司，许可证号：SOXK(川)2008-24)股动脉采血，用3.8％枸橼酸钠抗凝，抗凝剂与血的比例为1：9，2500转/分钟4℃离心(Beckman，Allegrax-30R)10分钟，上层即为富含血小板血浆，取上层15000转/分钟4℃离心10分钟，上层即为贫血小板血浆。凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血活酶时间(aPTT)试剂配制和测试参照试剂盒(均购于北京赛科希德科技发展有限公司，批号分别为D1B058-1，D2B061-1)说明书。将不同浓度的本发明化合物及阿哌沙班与贫血小板血浆混合(体积比例为1：9)，化合物终浓度为0-20μM，全自动凝血仪(北京赛科希德科技发展有限公司，SF-8000)测试PT、aPTT。Origin拟合二项式计算凝血时间延长一倍所需化合物浓度EC2×，结果如表2所示。
表2、本发明化合物对大鼠血浆的抗凝血作用(以PTEC2×和aPTTEC2×表示)
实施例编号 PT EC2×(μM) aPTT EC2×(μM)
1 5.5 12.9
2 5.5 15.2
3 1.9 11.2
4 1.8 4.9
结论：本发明化合物体外对大鼠血浆有明显的抗凝血作用。
(b)20名25-35周岁健康志愿者(一周内未服用过药物)，手肘静脉穿刺采血20mL于3.8％枸橼酸钠抗凝管中，抗凝剂与血的比例为1：9，2500转/分钟4℃离心(Beckman，Allegrax-30R)10分钟，取上层富含血小板血浆15000转/分钟4℃离心10分钟，收集上层贫血小板血浆用于凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)检测。试剂配制和测试参照试剂盒(均购于Instrumentationlaboratory公司，批号分别为N0821168和N0820966)说明书。将不同浓度的本发明化合物及阿哌沙班与贫血小板血浆混合(体积比例为1：9)，化合物终浓度为0-20μM，全自动凝血仪(Instrumentationlaboratory,ACLELITE)测试PT、aPTT。Origin拟合二项式计算凝血时间延长一倍所需化合物浓度EC2×，结果如表3所示。
表3：本发明化合物对人血浆的抗凝血作用(以PTEC2×和aPTTEC2×表示)
实施例编号 PT EC2×(μM) aPTT EC2×(μM)
1 1.2 3.1
2 1.8 5.8
3 1.2 3.7
4 1.4 2.6
7 2.0 5.4
8 1.8 4.8
14 3.2 7.5
18 3.9 7.6
20 7.9 16.4
21 2.0 5.8
22 2.2 5.4
结论：本发明化合物体外对人血浆有明显的抗凝血作用。
测试例3、药代动力学评价
雄性SD大鼠(购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK(SH)2007000546318)180-220g，禁食给水过夜，3只大鼠口服灌胃5mg/kg，3只大鼠静脉注射0.5mg/kg。口服给药组，在给药前和在给药后15、30和45分钟以及1、2、4、8、12和24小时采血；静脉给药组，在给药前和在给药后5、15和30分钟以及1、2、4、8、12和24小时采血。血液样品3500转/分钟4℃离心10分钟，收集血浆，于-40℃保存。取各时间点大鼠血浆20μL，加入含内标的乙腈溶液200μL混合后，涡旋混合5分钟，3700转/分钟离心15分钟，取上清液80μL与80μL水混合，取混和液10μL进行LC-MS/MS(安捷伦科技有限公司，API4000)分析。主要药代动力学参数用WinNonlin6.3软件非房室模型分析，结果如表4所示。
表4：药代动力学参数结果

Claims (19)

1.一种通式(I)所示的化合物，或者其药学上可以接受的盐，其中：
A为苯基，所述苯基任选进一步被0至4个F取代；
B选自3至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，且所述杂环任选进一步被0至5个取代基所取代，所述取代基选自(＝O)、(＝S)或者R2a；
环M为环丙基；
表示环D存在或不存在；
当环D存在时，包括环E与之相连的两个原子一起形成5至6元环，所述5至6元环含有0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0至5个R5取代；环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0至3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0至5个R4取代；
R1选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR2R2a、-(CH2)nS(＝O)2R2b或-C(R2R2a)R2b；
R2、R2a和R2b各自独立的选自H、F、Cl、羟基、巯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNR6R6a或-(CH2)n-C3-6碳环，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，R2和R2a可以形成(＝O)；
作为选择，当R2和R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙烷；
作为选择，当两个R2a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙烷；
R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR2R2a)nNR2R2a、-(CH2)nC(＝NR2b)N(R2R2a)、-(CR2R2a)nOR2或-(CH2)nS(＝O)pR2，所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R5各自独立地选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
作为选择，当两个R5连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基；
R6和R6a各自独立的选自H或C1-4烷基；
n选自0、1、2、3或者4；
p选自0、1或者2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其药学上可以接受的盐，其中：
A选自苯基，其中苯基任选进一步被0至4个F取代；
B选自如下结构之一：
环M为环丙基；
当环D存在时，环D包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的当被取代时，任选被1至3个R5取代；环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至5个R4取代；
R1选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2-CH3、1-羟基乙基、羟基甲基、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基；
R4各自独立地选自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；
R5各自独立的选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，当两个R5连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基；
p选自0、1或者2。
3.根据权利要求2所述的化合物，或者其药学上可以接受的盐，其中R5各自独立的选自甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物，或者其药学上可以接受的盐，其中：R4各自独立的选自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，或者其药学上可以接受的盐，其中：R1选自氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2CH3。
6.根据权利要求5所述的化合物，或者其药学上可以接受的盐，其中
A选自苯基，其中苯基任选进一步被0至4个F取代；
B选自如下结构之一：
环M为环丙基；
当环D存在时，环D包括环E与之相连的两个原子一起环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至3个R4取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至5个R4取代；
R1选自氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2CH3；
R4各自独立的选自H、F、Cl、氰基、甲基、甲氧基或乙氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物，或者其药学上可以接受的盐，其中化合物选自如下结构之一：
8.一种通式(I-a)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A选自苯基，所述苯基任选进一步被1～3个选自H、F、Cl、Br、I、硝基或氨基的取代基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
9.一种制备根据权利要求1～7中任意一项所述的化合物的方法，该方法包括：
通式(I-a)化合物与通式(I-B)化合物在碱性条件下关环，在酸性条件下脱吗啉基得到通式(I-b)化合物，
通式(I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式(I)化合物；
或者，
通式(I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式(I-c)化合物,
通式(I-c)化合物任选通过氨解、缩合、加成、取代、氧化或者还原反应得到通式(I)化合物，其中：
Z选自Cl、Br或I；
W选自-C(＝O)O-C1-12烷基、氰基、三氟甲基或-S(＝O)2CH3；
A选自苯基，所述苯基任选进一步被1～3个选自H、F、Cl、Br、I、硝基或氨基的取代基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基，当被取代时，任选进一步被H、F、Cl、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B、D、E和R1定义与权利要求1所述定义一致。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
11.权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐，在制备治疗与丝氨酸蛋白酶有关的疾病中的药物中的用途。
12.根据权利要求11中所述的用途，其中所述的与丝氨酸蛋白酶有关的疾病选自血栓栓塞疾病。
13.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述丝氨酸蛋白酶选自凝血因子Xa。
14.根据权利要求13所述的用途，其中血栓栓塞疾病选自动脉心血管血栓栓塞疾病、静脉心血管血栓栓塞疾病以及心脏相关血栓栓塞疾病。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、肾栓塞，脑栓塞，动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风或者脑血管疾病。
16.含有权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂，其中所述药物试剂包括：治疗上有效剂量的第一种治疗剂和第二种治疗剂，其中所述第一治疗剂是权利要求1～7中任意一项所述化合物或其药学上可以接受的盐形式，所述第二治疗剂是选自第二种Xa因子抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂以及纤维蛋白溶解剂中的至少一种试剂。
17.根据权利要求16所述的药物试剂，其中所述第二种治疗剂是选自华法林、未分级肝素、低分子量肝索、合成的五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替菲巴肽、阿昔单抗美加拉群、二硫酸水蛭素、组织纤溶酶原激活剂、修饰的组织型纤溶酶原激活剂、复合纤溶酶链激酶、尿激酶和链激酶中的至少一种试剂。
18.权利要求17所述的药物试剂，其中所述第二种治疗剂是至少一种抗血小板剂。
19.权利要求18所述的药物试剂，其中所述抗血小板剂是阿司匹林和/或氯吡格雷。
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