WO2014202027A1 - 4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用 - Google Patents

4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用 Download PDF

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邱关鹏
雷柏林
卢泳华
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    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a spiro ring derivative of 4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-2-one represented by the formula (I), or a stereoisomer thereof, an oxynitride, Hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them and use as coagulation factor Xa inhibitors.
  • a spiro ring derivative of 4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-2-one represented by the formula (I), or a stereoisomer thereof, an oxynitride, Hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them and use as coagulation factor Xa inhibitors.
  • cardiovascular disease is one of the leading causes of death in humans.
  • thrombosis which is caused by a series of complex reactions.
  • Blood coagulation is a protective mechanism of the organism whereby the defect of the vessel wall can be "sealed” quickly and reliably, thus avoiding blood loss or minimizing it.
  • Maintaining normal hemostasis, ie hemorrhage and clotting balance, is regulated by a complex mechanism.
  • Unregulated activation of the coagulation system or inhibition of the inactivation process can lead to a variety of diseases and complications, such as venous thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, atherosclerosis, acute coronary syndrome, cerebrovascular disease, and the like.
  • the endogenous coagulation pathway refers to the process of activating factor X from activation of factor XII to formation of IV a- PF3C a 2+ complex; exogenous The coagulation pathway refers to the process of activating factor X after activation of factor VII to formation of Vna-Ca2+-TF complex.
  • Activation from factor X to fibrin formation is a common coagulation pathway for endogenous and exogenous coagulation, where blood factor Xa formed by activation of factor X plays a key role.
  • Factor Xa is a member of the trypsin-like serine protease family, and the serine protease family activates prothrombin to thrombin.
  • Factor Xa plays an important role in the coagulation pathway and is located at the initial site of the amplification effect.
  • One molecule of coagulation factor Xa catalyzes the formation of 1000 molecules of thrombin. Therefore, factor Xa as a target should be a more effective strategy for anticoagulation than acting on other coagulation factors or downstream thrombin.
  • heparin mainly injectable dosage forms, including unfractionated heparin, low molecular weight heparin (LMWH), Fondaparimix, etc., which are clinically prone to cause severe hemorrhage and heparin-induced thrombocytopenia side effects, requiring clinical testing.
  • LMWH low molecular weight heparin
  • Fondaparimix etc.
  • the new coagulation factor Xa inhibitor has the following advantages: oral, low bleeding risk, high efficiency, no need for individual adjustment and monitoring of patients.
  • Drugs currently on the market or under research include rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, omeproxaban, eribaxaba LY517717, YM150, letaxaban, and the like.
  • new factor Xa inhibitors currently on the market or under research also have some disadvantages, such as the poor solubility of rivaroxaban and apixaban.
  • WO00039131 describes nitrogen-containing heterobicyclic derivatives which can be used as trypsin-like serine protease inhibitors, in particular coagulation factor Xa inhibitors, wherein X, Y, ⁇ can be nitrogen and carbon, G selects aromatic or nitrogen-containing heteroaryl Ring, hydrazine is a cyclic group, and B is a basic group or a cyclic group.
  • WO00200655 describes heteroaryl-phenylheterobicyclic compounds and derivatives thereof, and the use as inhibitors of factor Xa, wherein A is a 5-6 membered aryl or heteroaryl group, G2 is a phenyl group, a naphthyl group or 5-10 Heteroaryl, Q is a heterobicyclic compound, and has a structural difference compared with the compound of the present invention, and its structural formula is as follows:
  • WO2006047528 describes a P4-PM-M4 lactam derivative including apixaban, wherein ring P may be absent or is a 5-7 membered nitrogen or heterocyclic ring, and ring M is a 3-10 membered carbon. Ring or heterocycle is not considered to be a part of the invention as specifically described in this patent.
  • WO2004083174 describes P4-PM-M4 tetrahydropyrimidine and sulfonyl fluorenyl derivatives and their use as serine protease inhibitors, in particular coagulation factor Xa inhibitors, wherein ring P may be absent or is 5-7 members of nitrogen Ring or heterocycle, ring M is a 3-10 membered carbocyclic or heterocyclic ring and is not considered to be a part of the invention as specifically described in this patent.
  • WO2007137801 describes that the novel tetrahydropyrrole, tetrahydropyrazolopyridine, tetrahydroimidazopyridine and tetrahydrotriazolopyridine derivatives have a large difference in structure from the compounds of the present invention, and the relevant structural formula is as follows:
  • WO2009007028 describes 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6[4-(oxoperpiperidin-1-yl)phenyl]-4,6,5,7-tetrahydro
  • R2 is an alkyl group
  • L is a substituted amide group or an ester group, and has a large difference in structure from the compound of the present invention, and the relevant structural formula is as follows:
  • the present invention is based on a tetrahydropyrazolopyridine compound, and has a compound represented by the formula (I) to provide a novel structure, better drug efficacy, safer, less toxic side effects, and bioavailability.
  • the present invention relates to a compound of the formula ⁇ , or a stereoisomer, oxynitride, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable, eutectic or prodrug thereof, wherein:
  • A is selected from a C 6 - 14 aryl group or a 5- to 14-membered heteroaryl group, and the heteroaryl group contains 1 to 4 hetero atoms selected from N, 0 or S, wherein, when having a plurality of hetero atoms, each The heteroatoms are the same or different, and the similar descriptions below have the same meanings and will not be described again;
  • the aryl or heteroaryl group is optionally further substituted by 0 to 5 R 2 , wherein when having a plurality of substituents, each The substituents are the same or different, and the similar descriptions below have the same meanings and will not be described again;
  • the oxime is selected from a 3- to 10-membered heterocyclic ring, and the heterocyclic ring contains 1 to 4 hetero atoms selected from ruthenium, 0 or S, and the heterocyclic ring is optionally further substituted with 0 to 5 substituents.
  • M is a cyclopropyl group, and the cyclopropyl group is optionally further substituted with 0 to 3 R 3 ;
  • ring D When ring D is present, the two atoms including ring E are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 0 to 2 heteroatoms selected from N, 0 or S, said 5
  • the 6-membered ring is optionally further substituted with 0 to 5 R 5
  • ring E is selected from phenyl or 5 to 6-membered heteroaryl, and the heteroaryl contains 1 to 3 hetero-selected from N, 0 or S.
  • An atom, the phenyl or heteroaryl group optionally further substituted with 0 to 3 R 4 ;
  • ring E is selected from phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl, and said heteroaryl contains 1 to 3 selected from N, a hetero atom of O or S, optionally substituted by 0 to 5 R 4 ;
  • the heterocyclic ring contains 1 to 4 hetero atoms selected from g, 0 or S, each of which is optionally independently further substituted by 0 to 4 R 6 ;
  • carbocyclic or -(CH 2 ) n -3 to 10 membered heterocyclic ring said alkyl group Or alkoxy, carbocyclic or heterocyclic optionally further selected from 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy Substituted by a substituent having from 1 to 3 heteroatoms selected from N, 0 or S;
  • R 2 and R 2a when R 2 and R 2a are bonded to the same atom, they may form a 3 to 6 membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3 to 6 membered ring contains 0 to 3 selected from N, 0 or S. a hetero atom, the 3 to 6 membered ring optionally further selected from 0 to 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 alkyl or d- 4 alkane Substituted by a substituent of an oxy group;
  • R 2a when two R 2a are attached to the same atom, they may form a 3- to 4-membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3- to 4-membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. a hetero atom, the 3 to 4 membered ring optionally further selected from 0 to 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy Substituted by a substituent;
  • R 3 each independently is selected from the group consisting of g H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, amino, cyano, trifluoromethyl, d- 4 alkyl or -4 -alkoxy, said amino group, alkyl group or The alkoxy group is optionally further substituted with 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl, hydroxy, d-4 alkyl or C M alkoxy;
  • R 5 when two R 5 are attached to the same atom, they may form a 3 to 4 membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3 to 4 membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S.
  • Hetero atom R 6 and R 6a are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, mercapto, cyano, amino, d- 4-alkyl, d- 4 alkoxy, C 3 - 6 carbon ring or a 3 To a 6-membered heterocyclic ring, the amino group, alkyl group, alkoxy group, carbocyclic ring and heterocyclic ring are further further selected from 0 to 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino Substituted with a substituent of d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy, said heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, 0 or S;
  • R 6 and R 6A when bonded to the same atom, they may form a 3 to 6 membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3 to 6 membered ring contains 1 to 3 selected from N, 0 or S. a hetero atom, the 3 to 6 membered ring optionally further selected from 0 to 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 alkyl or d- 4 alkane Substituted by a substituent of an oxy group;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), wherein A is selected from C 6 - 1Q aryl or 5 to 10 membered heteroaryl, the aryl or heteroaryl optionally further being 0, 1 2, 3, 4 or 5 R 2 substituted; preferably C 6 - 1Q aryl or 5 to 9 membered heteroaryl
  • the aryl or heteroaryl group is optionally further further 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 2 substituted; further preferably C 6 -1() aryl or 5 to 6 membered heteroaryl
  • the aryl or heteroaryl group is optionally further substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 2 Substituted; the heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 or S.
  • r is selected from 0 or 1.
  • a compound of the formula 1, wherein B is selected from a 3- to 10-membered heterocyclic ring, preferably a 3- to 9-membered heterocyclic ring, further preferably a 3-membered heterocyclic ring, a 4-membered heterocyclic ring, and a 5-membered heterocyclic ring.
  • 6-membered heterocyclic ring 7-membered heterocyclic ring or 8-membered heterocyclic ring
  • B preferably substituted or unsubstituted pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl or the like
  • B is further preferably one of the following structures:
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • r is selected from 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound selected from the group consisting of the formula (III), wherein M is a substituted or unsubstituted cyclopropyl group, when substituted, optionally further H, F, Cl, hydroxy, cyano Substituted by a substituent of d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy;
  • Ring Q is selected from a 5- to 6-membered ring, and its composition includes, in addition to the NQ 1 group shown, a carbon atom and 0, 1 or 2 heteroatoms selected from N, 0 or S, said 5 to 6
  • the elemental ring is optionally further substituted by 0, 1, 2 or 3 R 2a ;
  • ring Q is preferably one of the following structures:
  • ring D When ring D is present, ring D includes the following structures in which ring E is bonded to form two substituted or unsubstituted structures Preferred substituted or unsubstituted; when substituted, optionally substituted by 1, 2 or 3 R 5 ; ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl, preferably phenyl, when When substituted, optionally substituted by 1, 2 or 3 R 4 ;
  • ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl, preferably phenyl, optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R 4 ;
  • R 2 , 1 and R 2b are each independently selected from H, F, Cl, hydroxy, decyl, trifluoromethyl, d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy, preferably H, F, Cl, hydroxy, decyl, tri Fluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy or ethoxy;
  • R 2 and R 2a when R 2 and R 2a are bonded to the same atom, they may form a 3 to 4 membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3 to 4 membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. Hetero atom; preferably cyclopropane;
  • R 2a when two R 2a are attached to the same atom, they may form a 3- to 4-membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3- to 4-membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. a hetero atom; preferably a cyclopropane;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • r is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • t is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • a preferred embodiment of the invention a compound selected from the group consisting of the formula (IV), wherein M is a substituted or unsubstituted cyclopropyl group, when substituted, optionally further H, F, Cl, hydroxy, cyano Substituted by a substituent of d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy;
  • Ring Q is selected from a 5- to 6-membered ring, and its composition includes, in addition to the NQ 1 group shown, a carbon atom and 0, 1 or 2 heteroatoms selected from N, 0 or S, said 5 to 6
  • the elemental ring is optionally further substituted by 0, 1, 2 or 3 R 2a ;
  • ring Q is preferably one of the following structures:
  • R 2 , 1 and R 2b are each independently selected from H, F, Cl, hydroxy, decyl, trifluoromethyl, d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy, preferably H, F, Cl, hydroxy, decyl, tri Fluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy or ethoxy;
  • R 2 and R 2a when R 2 and R 2a are bonded to the same atom, they may form a 3 to 4 membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3 to 4 membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. Hetero atom; preferably cyclopropane;
  • R 2a when two R 2a are attached to the same atom, they may form a 3- to 4-membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3- to 4-membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. a hetero atom; preferably a cyclopropane;
  • R 5 is each independently selected from H, F, Cl, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy; preferably methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • r is selected from 0, 1 or 2;
  • t is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • m is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • n' is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • a preferred embodiment of the invention a compound selected from the group consisting of the formula (V), wherein the ring M is a substituted or unsubstituted cyclopropyl group, when substituted, optionally further H, F, Cl, hydroxy, cyano Substituted by a substituent of d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy;
  • Ring Q is selected from a 5- to 6-membered ring, and its composition includes, in addition to the NQ 1 group shown, a carbon atom and 0, 1 or 2 heteroatoms selected from N, 0 or S, said 5 to 6
  • the elemental ring is optionally further substituted by 0, 1, 2 or 3 R 2a ;
  • R 2 , 1 and R 2b are each independently selected from H, F, Cl, hydroxy, decyl, trifluoromethyl, d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy, preferably H, F, Cl, hydroxy, decyl, tri Fluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy or ethoxy;
  • R 2 and R 2a when R 2 and R 2a are bonded to the same atom, they may form a 3 to 4 membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3 to 4 membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. Hetero atom; preferably cyclopropane;
  • R 2a when two R 2a are attached to the same atom, they may form a 3- to 4-membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3- to 4-membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. a hetero atom; preferably a cyclopropane;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • n' is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • r is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • Preferred Embodiments of the Invention a compound of the formula ( ⁇ ), (IV) and (V), wherein, selected from the group consisting of substituted or not:
  • a compound of the formula (III) wherein the compound is selected from the group consisting of the formula (VI) a compound, or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt, a eutectic or a prodrug, wherein:
  • X is selected from CR 7 R 7a , NR 7 , 0 or S;
  • X is selected from CR 7 or N;
  • Y is selected from 0;
  • R 7 and R 7a are each independently selected from H, F, Cl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy or isopropoxy;
  • r is selected from 0, 1 or 2;
  • q is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • a preferred embodiment of the invention a compound selected from the group consisting of the formula (VI), wherein the ring M is a substituted or unsubstituted cyclopropyl group, when substituted, optionally further H, F, Cl, hydroxy, cyano Substituted by a substituent of d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy;
  • ring D When ring D is present, ring D includes two atoms to which ring E is bonded to form a substituted or unsubstituted structure as follows
  • ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl, preferably phenyl, when substituted, optionally substituted by 1, 2 or 3 R 4 ;
  • ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl, optionally 1, 2, 3,
  • R 2 and R 2a when R 2 and R 2a are bonded to the same atom, they may form a 3 to 4 membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3 to 4 membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. Hetero atom; preferably cyclopropyl;
  • R 2a when two R 2a are attached to the same atom, they may form a 3- to 4-membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3- to 4-membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S. a hetero atom; preferably a cyclopropyl group;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • r is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (1), (II), (III) and (VI) wherein, when ring D is present, the ring
  • D includes one of the following structures in which the two atoms to which the ring E is bonded together form a substitution or an unsubstituted:
  • Ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or thienyl, preferably substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl, further Preferred substituted or unsubstituted phenyl, when substituted, is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 4 ;
  • ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl Or a thienyl group, preferably a substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl group, further preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, when substituted, optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R 4
  • a preferred embodiment of the invention, in each case, is selected from one of the following structures:
  • R 5 is independently selected from F, Cl, a hydroxy, decyl, cyano, amino, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group;
  • m and t are each independently selected from 0, 1, 2
  • -A-B is, in each case, one of the following structures selected from substituted or unsubstituted:
  • R 5 is, in each case, independently selected from the group consisting of H, F, Cl, hydroxy, decyl, cyano, amino, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, Ethoxy or propoxy, preferably H, F, Cl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 5 when two R 5 are attached to the same atom, they may form a 3 to 4 membered ring together with the atoms to which they are attached, and the 3 to 4 membered ring contains 0 to 1 selected from N, 0 or S.
  • a hetero atom; preferably a cyclopropyl group; alternatively, two R 5 may form 0).
  • R 3 is independently selected from ⁇ F, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d- 4 alkyl or d- 4 alkoxy.
  • R 3 is preferably H, F, Cl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy or isopropoxy.
  • H, F, Cl, Br, I hydroxy, decyl, amino, cyano, trifluoromethyl, d- 4 alkyl, d- 4 alkoxy N /Ci-4 fluorenyl
  • the thiol or decyloxy group is further optionally 0, 1, 2, 3 or 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, methyl, ethyl, Substituted by a methoxy or ethoxy substituent.
  • R 2 , R 2 QR 2b are each independently selected from H, hydroxy, trifluoromethyl, d_ 4 fluorenyl or d 4 methoxy, optionally, when R 2 and R 2a 3 ⁇ 4 are attached to the same atom.
  • n and p are each independently selected from 0, 1 or 2.
  • H, F, Cl, Br, I hydroxy, decyl, cyano, trifluoromethyl, d- 4 fluorenyl, d- 4 decyloxy, -(CH 2 ) n NH 2 ,
  • the fluorenyl, decyloxy, carbocyclic or heterocyclic ring is optionally further selected from 0, 1, 2, 3 or 4 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 Substituted by a substituent of a fluorenyl or d- 4 methoxy group;
  • R 2 and R 2a when bonded to one atom, they may form a 3 to 6 membered ring together with the atoms to which they are attached, preferably a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring or a 6-membered ring.
  • the ring contains 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, 0 or S; the heterocyclic ring or carbocyclic ring optionally further selected from 0, 1, 2, 3 or 4 selected from H, F, Cl, Substituted by a substituent of Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, CM fluorenyl or d- 4 methoxy;
  • R 2a when two R 2a are bonded to the same atom, they may form a 3- to 4-membered ring, preferably a 3-membered ring or a 4-membered ring, together with the atoms to which they are attached, the ring containing 0 to 1 selected from N a hetero atom of 0 or S; the heterocyclic ring or carbocyclic ring optionally further selected from 0, 1, 2, 3 or 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, Substituted by d_ 4 fluorenyl or d- 4 methoxy substituent.
  • R 2 and R 2a when R 2 and R 2a are attached to one atom, the atoms to which they are attached may form a cyclopropyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl or Morpholinyl;
  • R 2a when two R 2a are attached to the same atom, they may form a cyclopropyl, azetidinyl or oxetanyl group together with the atoms to which they are attached; preferably a cyclopropyl group.
  • R 6 and R 6a are each independently selected as H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 fluorenyl, d- 4.
  • the fluorenyl group, the decyloxy group, the carbocyclic ring and the heterocyclic ring are optionally further selected from 0, 1, 2, 3 or 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, d_ 4 alkyl with or embankment d- 4 group substituents, the heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, 0 or S heteroatom; and alternatively, when R 6
  • the ring optionally further selected from 0, 1, 2, 3 or 4 selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 fluorenyl or C M oxime Substituted by a substituent of the group;
  • R 6 and R 6a are each independently selected as H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, amino, methyl, ethyl, isopropyl. , methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, oxecyclopropyl, oxetanyl or azetidinyl; preferably H, methyl, ethyl and iso Propyl;
  • R 6 and R 6a when attached to the same atom, they may form a substituted or unsubstituted cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, oxetanyl group, together with the atoms to which they are attached.
  • A is a phenyl group, and the phenyl group is optionally further substituted with 0 to 4 F;
  • Ring M is a cyclopropyl group
  • ring D When ring D is present, the two atoms including ring E are joined together to form a 5- to 6-membered ring containing 0 to 2 heteroatoms selected from N, 0 or S, said 5
  • the 6-membered ring is optionally further substituted with 0 to 5 R 5
  • ring E is selected from phenyl or 5 to 6-membered heteroaryl, and the heteroaryl contains 1 to 3 hetero-selected from N, 0 or S.
  • An atom, the phenyl or heteroaryl group optionally further substituted with 0 to 3 R 4 ;
  • ring E is selected from phenyl or a 5 to 6 membered heteroaryl group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N, 0 or S, said phenyl or heteroaryl
  • the base is optionally further substituted by 0 to 5 R 4 ;
  • R 2 , 1 and R 2b are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, hydroxy, decyl, trifluoromethyl, d- 4 fluorenyl, d- 4 methoxy, -(CH 2 ) n NR 0 R 0a Or -(CH 2 ) n -C 3 - 6 carbocyclic ring, optionally further 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, decyl, cyano, Substituted by a substituent of an amino group, d- 4 fluorenyl or d- 4 methoxy group;
  • R 2 and R 2a when R 2 and R 2a are attached to the same atom, they may form a cyclopropene together with the atoms to which they are attached; alternatively, when two R 2a are attached to the same atom, they may be attached thereto.
  • R 5 each independently is selected from the group consisting of g H, F, Cl, hydroxy, decyl, cyano, amino, d- 4 fluorenyl or d- 4 methoxy; as an alternative, when two R 5 are attached to the same atom , which may form a cyclopropyl group together with the atoms to which they are attached; R 6 and R 0a are each independently selected from H or d 4 fluorenyl;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4; p is selected from 0, 1 or 2.
  • R 5 is independently selected from methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
  • A is selected from phenyl, wherein the phenyl group is optionally further substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 F; preferably phenyl or 1 F substituted phenyl;
  • Ring M is a cyclopropyl group
  • ring D When present, ring D includes two atoms attached thereto to form a substituted or unsubstituted When substituted, optionally substituted by 1, 2 or 3 R 5 ; ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl, preferably phenyl, when substituted, optionally 2 or 3 R 4 substitutions;
  • ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl, preferably phenyl, when substituted, optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R 4 ;
  • R 5 each independently selected g H, F, Cl, hydroxy, cyano, amino, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, preferably methyl, ethyl, methoxy or ethoxy; Alternatively, when two R 5 are attached to the same atom, the atoms to which they are attached may form a cyclopropyl group; p is selected from 0, 1 or 2.
  • A is selected from phenyl, wherein the phenyl group is optionally further substituted with 0 to 4 F;
  • B is selected from the following one:
  • Ring M is a cyclopropyl group
  • Ring D When ring D is present, ring D includes two atoms to which ring E is attached Ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl groups, when substituted, optionally substituted with from 1 to 3 R 4 ;
  • ring E is selected from substituted or unsubstituted phenyl groups, and when substituted, is optionally substituted with from 1 to 5 R';
  • R 4 is independently selected from the group consisting of g H, F, Cl, cyano, methyl, methoxy or ethoxy.
  • the invention relates to a compound selected from, but not limited to:
  • the present invention relates to a structure represented by the formula (I-a) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • A is selected from phenyl, which is optionally further substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, nitro or amino;
  • M is selected from a substituted or unsubstituted cyclopropyl group which, when substituted, is optionally further substituted with a substituent of H, F, Cl, hydroxy, cyano, CM fluorenyl or d- 4 methoxy.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the invention, including but not limited to:
  • the intermediate is obtained in ⁇ 20 hours, and the intermediate is further subjected to the action of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trifluoroacetic acid at 0 to 80.
  • the reaction is carried out in the temperature range of 0.5 to 8 hours in the temperature range of C to obtain the compound of the formula (Ib).
  • the compound of the formula (Ib) is subjected to a coupling reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (I), preferably under the condition that the reaction substrate is dissolved in dioxane, toluene or dimethyl sulfoxide, at 1 to 3
  • a coupling reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (I)
  • the reaction substrate is dissolved in dioxane, toluene or dimethyl sulfoxide, at 1 to 3
  • potassium phosphate, cesium carbonate or potassium carbonate add 0-0.2 equivalents of trans-(1R,2R)-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine or 8-hydroxyquinoline
  • a catalyst selected from copper iodide or copper tris(triphenylphosphonium bromide) in the range of 100 to 150. Reaction in the range of C to give a compound of the formula (I);
  • the compound of the formula (Ib) is subjected to a coupling reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (Ic), preferably under the condition that the reaction substrate is dissolved in dioxane, toluene or dimethyl sulfoxide, at 1 to 3
  • a coupling reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (Ic)
  • the reaction substrate is dissolved in dioxane, toluene or dimethyl sulfoxide, at 1 to 3
  • potassium phosphate, cesium carbonate or potassium carbonate 0-0.2 equivalents of trans-(1R,2R)-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, 8-hydroxyquinoline are added.
  • the catalysis selected from copper iodide or copper tris(triphenylphosphonium bromide) is from 100 to 150. Reaction in the range of C to give a compound of the formula (Ic),
  • the compound of the formula (Ic) is optionally subjected to aminolysis, condensation, addition, substitution, oxidation or reduction to give a compound of the formula (I), wherein: Z is selected from Cl, Br or I;
  • A is selected from the group consisting of phenyl, and the phenyl group is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, nitro or amino;
  • M is selected from a substituted or unsubstituted cyclopropyl group, and when substituted, is optionally further substituted with a substituent of H, F, Cl, hydroxy, cyano, d- 4 fluorenyl or d- 4 methoxy;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound of the present invention, or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, or a pharmaceutically acceptable Accepted salts or prodrugs, as well as pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the present invention relates to a compound of the present invention, or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug, in the preparation of a disease associated with a serine protease.
  • a compound of the present invention or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug, in the preparation of a disease associated with a serine protease.
  • the disease associated with the serine protease is selected from the group consisting of a thromboembolic disorder.
  • the thromboembolic disease is selected from the group consisting of an arterial cardiovascular thromboembolic disease, a venous cardiovascular thromboembolic disease, and a cardiac related thromboembolic disease.
  • the thromboembolic disease is selected from the group consisting of venous thrombosis, deep vein thrombosis, deep venous thrombosis of the lower extremity, thrombophlebitis, cerebral arterial thrombosis, arterial embolism, coronary thrombosis, pulmonary embolism, cerebral embolism , renal embolism, hepatic vein thrombosis, portal vein embolization, chronic diffuse intravascular coagulation, extremities and central microvascular arterial embolization, atherosclerosis, acute coronary syndrome, unstable angina, acute coronary syndrome, myocardial infarction, arteries Sclerosis, sudden onset of ischemia, transient ischemia, topical obstructive arterial disease, stroke, aseptic thrombotic endocarditis with arterial embolism, cerebrovascular disease.
  • the invention also relates to a method of treating a thromboembolic disorder.
  • the method comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical agent comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the invention may be administered in combination with other therapeutic agents.
  • the invention relates to a pharmaceutical agent comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be a combination product comprising administering to a host in need of such treatment a therapeutically effective amount of first and second a therapeutic agent.
  • the first therapeutic agent is a compound of the invention or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt, a eutectic or a prodrug, and a second therapeutic agent From a second factor Xa factor inhibitor, an anticoagulant, an antiplatelet agent, a thrombin inhibitor, a thrombolytic agent, and at least one agent of a fibrin solvate.
  • the second therapeutic agent is selected from the group consisting of warfarin, unfractionated heparin, low molecular weight heparin, synthetic pentasaccharide, hirudin, argatroban, aspirin, ibuprofen, A Oxyproteric acid, sulindac, indomethacin, mefenamic acid, dimethoate, diclofenac, sulfinoxazol, piroxicam, ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, erti Phenanthide, abciximab mecarragine, hirudin disulfate (aka: disul&tohirudin), tissue plasminogen activator, modified tissue plasminogen activator, complex plasmin streptokinase, urine At least one agent of a kinase and a streptokinase.
  • warfarin unfractionated heparin
  • low molecular weight heparin synthetic penta
  • the second therapeutic agent is at least one antiplatelet agent.
  • the antiplatelet agent is aspirin and/or clopidogrel.
  • the antiplatelet agent is clopidogrel.
  • the invention also relates to a method of treating a disease associated with a serine protease, the method comprising administering a compound of the invention or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, pharmaceutically acceptable Salt, eutectic or prodrug.
  • the present invention relates to the substitution of a plurality of substituents, which may be the same or different.
  • the present invention relates to the inclusion of a plurality of heteroatoms, each of which may be the same or different.
  • the elements carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopic conditions, and the elements and carbons, hydrogen and oxygen involved in the groups and compounds of the present invention.
  • Sulfur or nitrogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the carbon isotopes include 12 c, 13 c and 14 c, and the hydrogen isotopes include helium (H) and helium (D, also known as heavy hydrogen ), ⁇ (T, also known as super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 0, 17 0 and 18 0, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, nitrogen isotopes including 14 N and 15 N , fluorine isotope 19 F, chlorine isotope includes 35 C1 and 37 C1, and bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • mercapto refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms.
  • fluorenyl groups having 1 to 10 carbon atoms and non-limiting examples include, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, and Sulfhydryl, its various branched isomers, etc.; more preferred are lower fluorenyl groups containing from 1 to 4 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, positive Butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • a sulfhydryl group, a hydroxy fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a heterocyclic fluorenyl group, S( 0) p R 6 , an alkenyl-R 6 or an alkynyl-R 6 group.
  • Alkoxy means a-0-fluorenyl group, wherein the fluorenyl group is as defined herein above.
  • the methoxy group may be substituted or unsubstituted, and non-limiting examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy or
  • the hexyloxy group preferably has a 1 to 12 membered decyloxy group.
  • Alkyloxy refers to a fluorenyl group attached to a decyloxy group.
  • Alkenyl means a fluorenyl group as defined in the invention comprising at least one carbon-carbon double bond, said alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, further preferably 2 to 8 carbons atom.
  • alkenyl groups include substituted or unsubstituted vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-octenyl, 3-decenyl or 4-nonenyl, etc., when substituted, substituted
  • Alkynyl means a fluorenyl group as defined in the invention comprising at least one carbon-carbon triple bond, said alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, further preferably 2 to 8 carbons atom.
  • Carbocycle means a saturated or unsaturated aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • the aromatic ring or non-aromatic may be a single ring of 3 to 8 yuan, a 4 to 12 membered double ring or a 10 to 15 membered three ring system.
  • Attached to the bridged or spiro ring non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclopentene, cyclohexadiene, cycloheptane Alkene, phenyl, naphthyl, benzocyclopentyl, bicyclo[3.2.1]octyl, bicyclo[5.2.0]decyl, tricyclo[5.3.1.1] fluorenyl, adamantyl or Snail [3.3] Geng base and so on.
  • Heterocyclic means a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic ring, and the aromatic ring and non-aromatic ring may be a 3 to 8 membered monocyclic ring, a 4 to 12 membered bicyclic ring or a 10 to 15 membered member.
  • a tricyclic system and consists of at least one hetero atom selected from N, 0 or S, preferably a 3 to 10 membered heterocyclic ring, and the optionally substituted N, S in the heterocyclic ring can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocyclic ring can be attached to a hetero atom or a carbon atom.
  • the heterocyclic ring may be attached to a bridged or spiro ring, and non-limiting examples include, ethenyl oxime, azacyclopropyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxolane, 1,3-dioxane, azepanyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-fluorenylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithiazide, dihydrofuran, dihydropyran, dithialan, tetrahydrofuran, Tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazole, tetrahydrothiazo
  • Amino means -NH 2 and may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent is preferably from 1 to 3, independently selected from decyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, hydrazine.
  • Aryl means a substituted or unsubstituted 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic group having a polycyclic group having a conjugated ⁇ -electron system, preferably a 6 to 10 membered aromatic ring, Non-limiting examples include phenyl or naphthyl; the aryl group may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cyclodecyl group, and the moiety attached to the parent structure is an aryl group, non-limiting examples of which include benzo Furan, benzocyclopentenyl or benzothiazole.
  • Heteroaryl means a substituted or unsubstituted 5 to 15 membered aromatic ring and contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, 0 or S heteroatoms, preferably 5 to 10 membered aromatic rings, non-limiting Examples include pyridyl, furyl, thienyl, N-oxime A pyryryl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, an imidazolyl group, a benzofuran, a benzimidazole, a benzopyridine or a pyrrolopyridine.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable salt of a non-toxic acid or base, including salts of inorganic acids and bases, organic acids and bases.
  • eutectic means active pharmaceutical ingredient (API) and eutectic formation
  • CCF crystal former
  • Eutectic is a multi-component crystal that contains both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multi-component eutectic formed from a neutral solid with a salt or solvate.
  • the "eutectic former” includes, but is not limited to, various pharmaceutically acceptable acid, base, nonionic compounds.
  • Stepoisomer refers to isomers resulting from the spatial arrangement of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers, and conformational isomers.
  • “Pharmaceutical composition” means one or more of the compounds described herein or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or mixture of prodrugs thereof with other chemical components, other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers and excipient.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compound to the organism.
  • Prodrug means a compound of the invention which can be converted to biological activity under physiological conditions or by solvolysis.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying functional groups in the compound which can be removed by conventional procedures or in vivo to provide the parent compound.
  • a prodrug includes a compound formed by attaching a hydroxyl group, an amino group or a thiol group to any group in the compound of the present invention.
  • Optional means that the event or environment described subsequently can, but need not, occur, including where the event or environment occurs or does not occur.
  • the aryl group is optionally substituted with a thiol group means that the fluorenyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the aryl group is substituted by a thiol group and the case where the aryl group is not substituted by a thiol group.
  • Substituted or unsubstituted refers to the case where the group may be substituted or unsubstituted, and if it is not indicated in the present invention that the group may be substituted, it means that the group is unsubstituted.
  • substitution refers to the case where one or more hydrogen atoms in a group are replaced by another group, if the group is a hydrogen atom Substituted, the group formed is the same as the group substituted by a hydrogen atom.
  • Group is substituted circumstances, such as amino, d- 4-yl embankment, the CM embankment group, C 3 - 6 carbocyclic 3 to 6-membered heterocycle optionally further substituted with 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl,
  • substituents selected from H, F, Cl
  • substituent of Br, I, hydroxy, cyano, amino, CM thiol or CM methoxy the group formed includes, but is not limited to, methyl, chloromethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, - CH 2 OCH 3 , -CH 2 SH, -CH 2 CH 2 CN, -CH 2 NH 2 , -NHOH, -NHCH 3 , -OCH 2 Cl, -OCH 2
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula ⁇ of the present invention, which process comprises:
  • the compound of the formula (Ia) and the compound of the formula (IB) are ring-closed under basic conditions, and the morpholinyl group is obtained under acidic conditions to obtain a compound of the formula (Ib), preferably under the conditions of dissolving the substrate in ethyl acetate and toluene. Or in the presence of triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, add potassium iodide, sodium iodide or cesium iodide, and react at a temperature of 50 to 120 ° C.
  • the intermediate is obtained in ⁇ 20 hours, and the intermediate is further subjected to the action of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trifluoroacetic acid at 0 to 80.
  • the reaction in the temperature range is 0.5 to 8 hours to remove the ketone group to obtain the compound of the formula (I-b).
  • the compound of the formula (Ib) is subjected to a coupling reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (I), preferably under the condition that the reaction substrate is dissolved in dioxane, toluene or dimethyl sulfoxide, at 1 to 3
  • a coupling reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (I)
  • the reaction substrate is dissolved in dioxane, toluene or dimethyl sulfoxide, at 1 to 3
  • potassium phosphate, cesium carbonate or potassium carbonate add 0-0.2 equivalents of trans-(1R,2R)-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine or 8-hydroxyquinoline
  • a catalyst selected from copper iodide or copper tris(triphenylphosphonium bromide) in the range of 100 to 150. Reaction in the range of C to give a compound of the formula (I);
  • the compound of the formula (Ib) is subjected to a coupling reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (Ic), preferably under the condition that the reaction substrate is dissolved in dioxane, toluene or dimethyl sulfoxide, at 1 to 3
  • a coupling reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (Ic)
  • the reaction substrate is dissolved in dioxane, toluene or dimethyl sulfoxide, at 1 to 3
  • potassium phosphate, cesium carbonate or potassium carbonate 0-0.2 equivalents of trans-(1R,2R)-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, 8-hydroxyquinoline are added.
  • the compound of the formula (Ic) is optionally subjected to aminolysis, condensation, addition, substitution, oxidation or reduction to give a compound of the formula (I), wherein:
  • Z is selected from Cl, Br or I
  • A is selected from phenyl, which is optionally further substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, nitro or amino;
  • M is selected from a substituted or unsubstituted cyclopropyl group, and when substituted, is optionally further substituted with a substituent of H, F, Cl, hydroxy, cyano, CM fluorenyl or d- 4 methoxy;
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (; and) mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift (; ⁇ ) is given in units of 10 - 6 (ppm).
  • NMR was measured using a (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD). ), the internal standard is tetramethylsilyl CTMS).
  • the measurement of MS was carried out (Agilent 6120B (ESI) and Agilent 6120B (APCI)).
  • the HPLC was measured using an Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 4.6 mm).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.20 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts the specification of 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from Titan Technology, Anheji Chemical, Shanghai Demer, Chengdu Kelon Chemical, Suiyuan Chemical Technology, and Belling Technology. And other companies.
  • the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon of about 1 L volume.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • reaction was carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the optimum reaction temperature at room temperature is 20 ° C ⁇ 30 ° C.
  • the first step is a first step:
  • the ninth step is a first step.
  • the ninth step is a first step.
  • the first step is a first step:
  • the first step is a first step:
  • the first step is a first step:
  • the first step is a first step:
  • P-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (3.0 g, 17.2 mmol) was dissolved in absolute ethanol (120 mL) and then 1-methoxy-2,2,2-trifluoroethanol (2.1 mL, 22.3 mmol) The mixture was heated to 85 ° C for refluxing for 18 hours, cooled to room temperature, and concentrated to remove solvent. To the residue was added hydrazine, dimethyl-dimethylformamide (80 mL), and the reaction mixture was cooled to 0 ° C. Bromosuccinimide (3.1 g, 17.2 mmol) was added over 5 minutes and allowed to react at room temperature for 4 hours.
  • the first step is a first step:
  • reaction mixture was filtered and evaporated to purified crystalljjjjjjjjjjjj Ethylzolo[3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate (6E), light yellow solid (300 mg, yield 100%).
  • the first step is a first step:
  • 3-Fluoro-4-methoxyaniline (7B) (2.0 g, 14.20 mmol) was dissolved in hydrochloric acid (3.4 mL, 12N) in water (5.8 mL) and cooled to -5 ° C - 0 ° C, A solution of sodium nitrite (1.2 g, 17.00 mmol) in water (3 mL) was added dropwise, and after completion of the dropwise addition, the reaction was carried out at 0 ° C for 30 minutes to obtain an aqueous solution of diazonium salt, and the aqueous solution of the diazonium salt was slowly dried at 0 ° C.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • the first step is a first step:
  • 2-Fluoro-4-methoxyaniline (8B) (2.0 g, 14.20 mmol) was dissolved in water (5.8 mL) of hydrochloric acid (3.4 mL, 12N) and cooled to -5 °C - 0 °C.
  • a solution of sodium nitrite (1.2 g, 17.00 mmol) in water (3 mL) was added dropwise, and after completion of the dropwise addition, the reaction was carried out at 0 ° C for 30 minutes to obtain an aqueous solution of diazonium salt, and the aqueous solution of the diazonium salt was slowly dried at 0 ° C.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • the title compound (1-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-[4] was obtained.
  • the sodium acetate (7.4 g, 90.1 mmol) was dissolved in (50 ml) aqueous solution, and the mixture was kept at 0 ° C, and ethyl 2-chloroacetoacetate (2.4 g, 14.80 mmol) was added dropwise. 50 ml) solution, the alternate diazonium salt solution was slowly added dropwise to the mixture, and after the addition was completed, the reaction was carried out at 0 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was cooled to room temperature, hydrochloric acid (6.1 mL, 24.50 mmol, 4 N) was added, and the mixture was warmed to 60 ° C for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the mixture was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 2). The organic phase was combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the first step is a first step:
  • the first step is a first step:
  • the first step is a first step:
  • the first step is a first step:
  • Benzolin-3-one (14B) (253 mg, 2.2 mmol), potassium phosphate (933 mg, 4.4 mmol), cuprous iodide (41.8 mg, 0.22 mmol) and trans-(1R,2R)-N, N'-Dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (32 mg, 0.22 mmol) was heated to 150 ° C for 6 hours under microwave. The reaction solution was cooled to room temperature, celite was filtered, filtered, filtered, filtered, evaporated, evaporated. 1-3:7) The title compound 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl;)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl) was obtained.
  • Ethyl -2-[2-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)indenyl]acetate (15F) (3.4 g, 8.3 mmol) Add triethylamine (3.03 g, 30 mmol) and potassium iodide (166 mg, 1.0 mmol), warm to reflux for 20 hours, cool the reaction mixture at room temperature, add hydrochloric acid (12.5 mL, 50 mmol, 4 N) and warm to 50. C reaction for 2 hours.
  • the ninth step is a first step.
  • Ethyl [3,4-c]pyridine-4,1'-cyclopropane]-3-carboxylate (151) (750 mg, 1.38 mmol) dissolved in hydrazine, hexane-dimethylformamide (8 mL) Formamide (497 mg, 11.04 mmol) and sodium methoxide (233.4 mg, 4.14 mmol) were added, and the mixture was heated to 80 ° C for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water (20 mL) was added, and the mixture was combined with methylene chloride (50 mL), and the organic phase was combined. The organic phase was concentrated under reduced pressure.
  • the first step is a first step:
  • the first step is a first step:

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用，通式(I)化合物中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

4,5-二氢吡唑并「3,4-cl吡啶 -2-酮的螺环衍生物、 其制备方法以及应 ffl 技术领域
本发明涉及一种通式（I)所示 4,5-二氢吡唑并 [3,4-c]吡啶 -2-酮的螺环衍生物，或其立体 异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐或前药、 其制 备方法以及含有它们的药物组合物以及作为凝血因子 Xa抑制剂的用途。 背景技术
目前， 心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一， 它的一个主要方面是血栓形成， 血栓形成是由一系列复杂反应引起凝血而致。 血液凝固是生物体的一种保护机制， 借此可 很快并且可靠地"密封"血管壁的缺损， 因此可以避免失血或将其降到最低限度。维持正常止 血作用， 即出血和凝血平衡， 受一个复杂机制的调控。 不受调控的活化凝血系统或缺乏活 化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症， 例如静脉血栓、 深静脉血栓、 肺栓塞、 动脉粥样硬化、 急性冠状综合征、 脑血管疾病等。
在血液凝固中，传统上分为内源性和外源性系统， 内源性凝血途径是指从 XII因子激活 到形成 IVa-PF3Ca2+复合物后激活 X因子的过程；外源性凝血途径是指从 VII因子被激活到形 成 Vna-Ca2+-TF复合后激活 X因子的过程。从 X因子被激活至纤维蛋白形成， 是内源、外源 凝血的共同凝血途径， 这里由 X因子活化形成的血 Xa因子起关键作用。
Xa因子是胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶家族的一员， 丝氨酸蛋白酶家族激活凝血酶原为 凝血酶。 Xa因子在凝血通路中起重要作用， 而且位于放大效应的初始位点， 一分子凝血因 子 Xa催化 1000分子凝血酶形成。 因此， Xa因子作为靶点比作用于其他凝血因子或下游凝 血酶应该是抗凝血更有效的策略。
临床上常用的传统抗凝药物包括华法林、 肝素、 阿司匹林、 氯比格雷等。 其中涉及凝 血因子 Xa 的药物为肝素， 主要为注射剂型， 包括普通肝素、 低分子量肝素 （LMWH) 、 Fondaparimix等，在临床上容易引起严重出血和肝素诱导的血小板减少副反应， 需要临床检 测。 与传统的凝血药物相比， 新型凝血因子 Xa抑制剂具有以下优点： 口服， 低出血风险， 高效性， 无需个体调整和监控病人。 目前已上市或在研的药物包括利伐沙班、 阿哌沙班、 依度沙班、 贝曲沙班、 奧米沙班、 eribaxaba LY517717、 YM150、 letaxaban等。 但是目前 上市或在研的新型凝血因子 Xa抑制剂也有一些缺点， 比如利伐沙班和阿哌沙班的溶解度很 差。 WO00039131描述了可作为胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶抑制剂， 特别是凝血因子 Xa抑 制剂的含氮杂双环衍生物， 其中 X、 Y、 Ζ可以为氮和碳， G选择芳环或含氮杂芳环， Α是 一个环状基团， B是一个碱性基团或者环状基团。不认为此专利中具体描述是本发明的一部 分， 其结构式如下：
Figure imgf000004_0001
WO00200655描述了杂芳基 -苯基杂二环化合物及其衍生物，以及作为凝血因子 Xa抑制 剂的用途， 其中 A为 5-6元芳基或杂芳基、 G2为苯基、萘基或 5-10杂芳基、 Q为杂二环化 合物， 与本发明的化合物结构差异较 ， 其结构式如下：
Figure imgf000004_0002
WO03026652A1、 WO03047520， WO03048081， WO03048158， WO03099276，
WO2006047528描述了包括阿哌沙班在内的 P4-P-M-M4内酰胺衍生物， 其中环 P可以不存 在或者为 5-7元的氮环或杂环， 环 M是一个 3-10元的碳环或杂环， 不认为此专利中具体描 述是本发明的一部分。
WO2004083174描述了 P4-P-M-M4四氢嘧啶和磺酰基脒基衍生物及其作为丝氨酸蛋白 酶抑制剂， 特别是凝血因子 Xa抑制剂的应用， 其中环 P可以不存在或者为 5-7元的氮环或 杂环， 环 M是一个 3-10元的碳环或杂环， 不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
WO2007137801描述了新的四氢吡咯、四氢吡唑并吡啶、四氢咪唑并吡啶以及四氢三唑 并吡啶衍生物的凝血因子 Xa抑制剂 与本发明的化合物结构差异较大， 相关结构式如下：
Figure imgf000004_0003
WO2009007028描述了 1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6[4- (氧代哌啶 -1-基)苯基] -4,6,5,7-四氢
-(1H)-吡唑并 [3.4,c]吡啶 -3-甲酰胺衍生物， 及其作为凝血因子 Xa抑制剂的用途， 其中 Rl、
R2为烷基， L为取代酰胺基或酯基， 与本发明的化合物结构差异较大， 相关结构式如下：
Figure imgf000004_0004
本发明是在四氢吡唑并吡啶类化合物的基础上， 设计具有通式 （I) 所示的化合物， 以 提供一种结构新颖、 药效更好、 更安全、 毒副作用小、 生物利用度高和溶解性更好的凝血 因子 Xa抑制剂类化合物，可用于治疗静脉血栓形成、 深部静脉血栓形成、 下肢深静脉血栓 形成、 血栓性静脉炎、 脑动脉血栓形成、 动脉栓塞、 冠状动脉血栓形成、 肺栓塞、 脑栓塞 、 肾栓塞， 肝静脉栓塞、 门静脉栓塞、 慢性弥漫性血管内凝血、 四肢和中枢性微血管动脉 栓塞、 动脉粥样硬化、 急性冠状综合征、 不稳定心绞痛、 急性冠状动脉综合征、 心肌梗塞 、 动脉硬化症、 局部缺血瘁死、 暂时性的缺血、 外用阻塞性动脉疾病、 中风、 伴动脉栓塞 的无菌性血栓性心内膜炎、 脑血管疾病等血栓形成引起的多种疾病和并发症。 发明内容
本发明涉及一种通式 ω 所示的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以 、 共晶或前药， 其中：
Figure imgf000005_0001
(I)
A选自 C6— 14芳基或 5至 14元杂芳基， 所述杂芳基含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原 子， 其中， 当具有多个杂原子时， 各杂原子相同或者不同， 下文中类似的描述具有相同的 含义， 不再赘述所述； 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R2取代， 其中当具有多个取代 基时， 各取代基相同或者不同， 下文中类似的描述具有相同的含义， 不再赘述；
Β选自 3至 10元杂环， 所述的杂环含有 1至 4个选自 Ν、 0或 S的杂原子， 且所述杂 环任选进一步被 0至 5个取代基所取代， 所述取代基选自 (=0)、 （=S)或者 R2a;
M为环丙基， 所述环丙基任选进一步被 0至 3个 R3取代；
Figure imgf000005_0002
当环 D存在时， 包括环 E与之相连的两个原子一起形成 5至 6元环， 所述 5至 6元环 含有 0至 2个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 6元环任选进一步被 0至 5个 R5取代； 环 E选自苯基或 5至 6元杂芳基， 所述杂芳基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所 述苯基或杂芳基任选进一步被 0至 3个 R4取代；
当环 D不存在时，环 E选自苯基或 5至 6元杂芳基，所述杂芳基含有 1至 3个选自 N、 O或 S的杂原子， 所述苯基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R4取代；
R1选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、三氟甲基、 -(CR2R2a)nOR2、 -(CR2R2a)nNR2R2a、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)pR2\ -C(R2R2a)R2\ C3— 1()碳环或者 3至 10元杂环， 所述杂环含有 1至 4个选 g N、 0或 S的杂原子， 所述碳环或杂环各自独立任选进一步被 0至 4个 R6取代；
R2、 R2 n R2b各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 硝基、 氰基、 三氟甲 基、 CM烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH¾)nNR6R6a 、 -(CR R a)nNR R a、 -(CH2)nNR6R6a、 -(CH2)nC(=0)R6 、 -(CH2)nC(=0)OR6 、 -(CH2)nOC(=0)R6 、 -(CH2)nN(R )C(=0)R a 、 -(CH2)nC(=0)NR6R6a、 -(CH2)nS(=0)pR6、 -(CH^-Cw。碳环或 -(CH2)n-3至 10元杂环， 所述烷 基、 烷氧基、 碳环或者杂环任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰 基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0或 S 的杂原子；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 6 元环， 所述 3至 6元环含有 0至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 3至 6元环任选进一 步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的 取代基所取代；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 3至 4元环任选进一步 被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基取代 基所取代；
R3各自独立地选 g H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d— 4烷基 或 — 4烷氧基， 所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 d— 4 烷基或 CM烷氧基的取代基所取代；
R4各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d_4烷基、 Ci_4 烷氧基、 -(CR2R2a)nNR2R2a、 -(CH2)nC(=NR2b)N(R2R2a)、 -(CR2R2a)n-C(=0)NR2R2a、 -(CR2R2a)nNR2C(=0)R2a、 -(CR2R2a)nOR2、 -(CH2)nC(=0)R2或 -(CH2)nS(=0)pR2， 所述的烷基或 烷氧基各自独立任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 d— 4烷 基、 d— 4烷氧基或 -NR6R6a的取代基所取代；
R5各自独立地选 g H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基； 作为选择， 两个 R5可以形成 (=0);
作为选择， 当两个 R5连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成一个 3至 4元环， 所述 3至 4元环含有 0至 1个选自 N、 0或者 S的杂原子； R6和 R6a各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基、 d— 4 烷氧基、 C3— 6碳环或 3至 6元杂环， 所述氨基、 烷基、 烷氧基、 碳环和杂环任选进一步被 0 至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基 所取代， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子；
作为选择， 当 R6和 R6A连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 6 元环， 所述 3至 6元环含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 3至 6元环任选进一 步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的 取代基所取代；
n选自 0、 1、 2、 3或者 4;
p选自 0、 1或者 2。
本发明优选方案， 一种通式 （I)所示化合物， 其中 A选自 C6— 1Q芳基或 5至 10元杂芳 基， 所述芳基或杂芳基任选进一步被 0、 1、 2、 3、 4或 5个 R2取代； 优选 C6— 1Q芳基或 5至 9元杂芳基所述芳基或杂芳基任选进一步被 0、 1、 2、 3、 4或 5个 R2取代； 进一步优选 C6— 1() 芳基或 5至 6元杂芳基所述芳基或杂芳基任选进一步被 0、 1、 2、 3、 4或 5个 R2取代； 所 述杂芳基含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子。
本发明优选方案， 一种通式 （I)所示化合物， 其中 Α选自取代的或未取代的萘基、 苯 基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基或者咪唑基， 当被取代 时， 选择被 1、 2、 3、 4或 5个 R2取代； 优选取代的或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 当 被取代时， 选择被 1、 2、 3或 4个 R2取代； 进一步优选苯基， 所述苯基任选进一步被 0至 1个 F取代。
本发明优选方案， 一种通式 （I) 所示化合物， 其中该化合物选自通式 （II)所示的化合 物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的 盐、 共晶或前药， 其中：
Figure imgf000007_0001
(Π)
r选自 0或 1。
本发明优选方案， 一种通式 ①所示化合物， 其中 B选自 3至 10元杂环， 优选 3至 9 元杂环， 进一步优选 3元杂环、 4元杂环、 5元杂环、 6元杂环、 7元杂环或 8元杂环， 更 优选 5元杂环或 6元杂环， 所述的杂环含有 1、 2、 3或 4个选自 N、 0或 S的杂原子， 且 所述杂环任选进一步被 0、 1、 2、 3、 4或 5个取代基所取代， 所述取代基选自 (=0)、 (=S) 或者 R2a。
本发明优选方案， 一种通式 （I)所示化合物， 其中 Β选自取代的或未取代的吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 吡唑基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噻唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 吲哚基、 喹啉基或如下结构之一：
Figure imgf000008_0001
当被取代时，任选进一步被 1、 2或 3个取代基所取代，所述取代基选自 (=0)、（=S)或者 R2a; p选自 0、 1或 2; n选自 1或 2;
B优选取代或未取代的吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吡咯基、 咪唑基或如下结构
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
当被取代时，任选进一步被 1、 2或 3个取代基所取代，所述取代基选自 (=0)、（=S)或者 R2a; p选自 0、 1或 2;
B进一步优选如下结构之一：
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000009_0001
p选自 0、 1或 2。
本发明优选方案， 一种通式 （I)所示化合物， 其中该化合物选自通式（III)所示的化合 物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的 盐、 共晶或前药， 其中：
Figure imgf000009_0002
(III)
其中 Q1为 C=0;
环 Q选自 5至 8元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子和 0至 2个选 自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 8元环可以任选进一步被 0至 3个取代基所取代， 所述 取代基各自独立的选自 (=0)、 （=S)或者 R2a;
p选自 0、 1或 2;
r选自 0、 1或 2。
本发明优选方案，一种通式 （III)所示化合物，其中环 Q选自 5元环、 6元环或 7元环， 优选 5至 6元环， 进一步优选 6元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子和 0、 1或 2个选自 N、 0或 S的杂原子， 其中该环可以任选进一步被 0、 1、 2或 3个取代基 所取代， 取代基各自独立的选自 (=0)、 （=S)或者 R2a。
本发明优选方案， 一种选自通式 （III) 所述的化合物， 其中 M为取代或未取代的环丙 基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基 所取代；
其中 Q1为 C=0;
环 Q选自 5至 6元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子和 0、 1或 2 个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 6元环任选进一步被 0、 1、 2或 3个 R2a取代； 环 Q 优选如下结构之一：
Figure imgf000010_0001
当环 D存在时， 环 D包括环 E与之相连的两个原 一起形成取代或未取代的如下结构
Figure imgf000010_0002
； 优选取代或未取代的 ； 当被取代时， 任选被 1、 2 或 3个 R5取代； 环 E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基， 优选苯基， 当被取代时， 任选被 1、 2或 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 E选自取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 优选苯基， 任选 被 1、 2、 3、 4或 5个 R4取代；
R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b、 -C(R2R2a)R2b、 C3— 6碳环或 者 3至 6元杂环， 所述碳环或杂环各自独立任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子； R1优选氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b 或 -C(R2R2a)R2b ; R1进一步优选氰基、 三氟甲基、 氨基甲酰基、 -S(=0)2CH3、 1-羟基环丙基 或 2-羟基异丙基；
R2、 1 和 R2b各自独立的选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 d_4烷基或 d_4烷 氧基， 优选 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基或乙 氧基；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4 元环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子； 优选环丙烷；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子； 优选环丙烷；
R4各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 -S(=0)p-Ci_4烷基或 -S(=0)p-NH2、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基或环丙基氧基； 优选 F、 Cl、 -C(=NH)NH2, -S(=0)2NH2, -S(=0)2CH3, 羟基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲 氧基、 乙氧基或异丙氧基；
R5各自独立的选 g H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基； 作为选择， 两个 R5可以形成=0);
n选自 0、 1或 2;
r选自 0、 1或 2;
p选自 0、 1或 2。
本发明优选方案， 一种通式 （III)所示化合物， 其中该化合物选自通式 （IV)所示的化 合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受 的盐、 共晶或前药， 其中：
Figure imgf000011_0001
(IV)
其中 Q1选自 C=0;
环 Q选自 5至 6元环， 优选 6元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子 和 0、 1或 2个选自 N、 0或 S的杂原子， 其中该环可以任选进一步被 0、 1、 2或 3个取代 基所取代， 取代基各自独立的选自 (=0)、 （=S)或者 R2a;
p选自 0、 1或 2;
m选自 0、 1、 2或 3;
t选自 0、 1、 2、 3或 4。
本发明优选方案， 一种选自通式 （IV) 所述的化合物， 其中 M为取代或未取代的环丙 基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基 所取代；
其中 Q1选自 C=0;
环 Q选自 5至 6元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子和 0、 1或 2 个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 6元环任选进一步被 0、 1、 2或 3个 R2a取代； 环 Q 优选如下结构之一：
Figure imgf000012_0001
R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b、 -C(R2R2a)R2b、 C3_6碳环或 者 3至 6元杂环， 所述碳环或杂环各自独立任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子； R1优选氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b 或 -C(R2R2a)R2b ; R1进一步优选氰基、 三氟甲基、 氨基甲酰基、 -S(=0)2CH3、 1-羟基环丙基 或 2-羟基异丙基；
R2、 1 和 R2b各自独立的选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 d_4烷基或 d_4烷 氧基， 优选 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基或乙 氧基；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4 元环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子； 优选环丙烷；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子； 优选环丙烷；
R4各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 -S(=0)p-Ci_4烷基或 -S(=0)p-NH2、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙基氧基； 优选 H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2, -S(=0)2NH2, -S(=0)2CH3, 羟基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲 氧基、 乙氧基或异丙氧基；
R5各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基； 优选 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基；
作为选择， 两个 R5可以形成=0);
n选自 0、 1或 2;
r选自 0、 1或 2;
t选自 0、 1、 2或 3 ; m选自 0、 1、 2或 3;
p选自 0、 1或 2。
本发明优选方案， 一种通式 （III) 所示化合物， 其中该化合物选自通式 （V)所示的化 合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受 的盐、 共晶或前药， 其中：
Figure imgf000013_0001
(V)
其中 Q1选自 C=0;
环 Q选自 5至 6元环， 优选 6元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子 和 0、 1或 2个选自 N、 0或 S的杂原子， 其中该环可以任选进一步被 0、 1、 2或 3个取代 基所取代， 取代基各自独立的选自 (=0)、 （=S)或者 R2a;
p选自 0、 1或 2;
m'选自 0、 1、 2、 3、 4或 5。
本发明优选方案， 一种选自通式（V)所述的化合物， 环 M为取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取 代；
其中 Q1选自 C=0;
环 Q选自 5至 6元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子和 0、 1或 2 个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 6元环任选进一步被 0、 1、 2或 3个 R2a取代； 环 Q 一：
Figure imgf000013_0002
R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b、 -C(R2R2a)R2b、 C3— 6碳环或 者 3至 6元杂环， 所述碳环或杂环各自独立任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子； R1优选氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b 或 -C(R2R2a)R2b ; R1进一步优选氰基、 三氟甲基、 氨基甲酰基、 -S(=0)2CH3、 1 -羟基环丙基 或 2-羟基异丙基；
R2、 1 和 R2b各自独立的选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 d_4烷基或 d_4烷 氧基， 优选 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基或乙 氧基；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0) ;
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4 元环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子； 优选环丙烷；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子； 优选环丙烷；
R4各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 -S(=0)p-Ci_4烷基或 -S(=0)p-NH2、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙基氧基； 优选 H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2, -S(=0)2NH2, -S(=0)2CH3, 羟基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 异 甲氧基、 乙氧基或丙氧基；
n选自 0、 1或 2 ;
m'选自 0、 1、 2、 3、 4或 5 ;
r选自 0、 1或 2 ;
p选自 0、 1或 2。 本发明优选方案， 一种通式 （ΙΠ)、 (IV)和 （V)所示化合物， 其中、 选自取代或未 一：
Figure imgf000014_0001
当被取代时， 任选进一步被 1、 2或 3个 R2a; p选自 0、 1或 2。
本发明优选方案， 一种通式 （III)所示化合物， 其中该化合物选自通式 （VI)所示的化 合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受 的盐、 共晶或前药， 其中：
Figure imgf000015_0001
(VI)
"表示单键或双键；
当" "为单键时， X选自 CR7R7a、 NR7、 0或 S;
当" "为双键时， X选自 CR7或 N;
Y选自 0;
R7和 R7a各自独立的选自 H、 F、 Cl、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧 基或异丙氧基；
r选自 0、 1或 2;
q选自 0、 1、 2或 3。
本发明优选方案， 一种选自通式（VI)所述的化合物， 环 M为取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取 代；
当环 D存在时， 环 D包括环 E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构
之一： '、
Figure imgf000015_0002
； 优选取代或未取代的 ； 当被取代时， 任选被
1、 2或 3个 R5取代； 环 E选自取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 优选苯基， 当被取 代时， 任选被 1、 2或 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 E选自取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 任选被 1、 2、 3、
4或 5个 R4取代；
R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b、 -C(R2R2a)R2b、 C3_6碳环或 者 3至 6元杂环， 所述碳环或杂环各自独立任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子； R1优选氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b 或 -C(R2R2a)R2b ; R1进一步优选氰基、 三氟甲基、 氨基甲酰基、 -S(=0)2CH3、 1-羟基环丙基 或 2-羟基异丙基；
R2、 R2 n R2b各自独立的选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 d_4烷基或 d_4烷 氧基； 优选 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基或乙 作为选择， R2和 1 可以形成 (=0) ;
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4 元环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子； 优选环丙基；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子； 优选环丙基；
R4各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 -S(=0)p-Ci_4烷基或 -S(=0)p-NH2、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙基氧基； 优选 H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2, -S(=0)2NH2, -S(=0)2CH3, 羟基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 异 丙氧基、 甲氧基或乙氧基；
R5各自独立的选 g H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基； 作为选择， 两个 R5可以形成=0) ;
n选自 0、 1或 2 ;
r选自 0、 1或 2 ;
p选自 0、 1或 2。
本发明优选方案， 一种通式 （1)、 (II), (III)和 (VI)所示化合物， 其中当环 D存在时， 环
D包括环 E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：
〉 ，
Figure imgf000016_0001
或 ί0 ， 进一步优选 当被取代时， 任选被 1、 2或 3水
R5所取代； 环 E选自取代或未取代的苯基， 吡啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基或噻吩基， 优选取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 进一步优选取代或未取代的苯基， 当被取代 时， 任选被 1、 2或 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 E选自取代或未取代的苯基， 吡啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基 或噻吩基， 优选取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 进一步优选取代或未取代的苯基， 当被取代时， 任选被 1、 2、 3、 4或 5个 R4取代； 本发明优选方案， 在每一种情况下， 选自如下结构之一：
(R4)m (R4)m (R
Figure imgf000017_0001
(R4)m (R5)t . R4各自独立的选 g H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2、 -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 羟基、 氨基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基或氨基亚甲基， 优选 H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2, -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 氨基、 三氟甲基、 甲基、 甲氧基或氨基亚甲 基； R5各自独立的选自 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧 基， 优选甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基； m和 t各自独立的选自 0、 1、 2或 3。
-A-B在每一种情况下， 选自取代或未取代的如下结构之一：
Figure imgf000017_0002
当被取代时， 任选被 1、 2或 3个选自 H、 F、 Cl、 -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 羟甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基或氨基亚 甲基的取代基所取代； 优选被 1、 2或 3个11、 F、 -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 氰基、 氨基、 三氟甲基或甲基的取代基所取代。
本发明优选方案， R5在每一种情况下， 各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基或丙氧基， 优选 H、 F、 Cl、 甲基、 乙 基、 甲氧基或乙氧基； 作为选择， 当两个 R5连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成一个 3至 4元环， 所述 3至 4元环含有 0至 1个选自 N、 0或者 S的杂原子； 优选形成环丙基； 作为选择， 两个 R5可以形成=0)。
本发明优选方案， R3在每一种情况下， 各自独立地选 β Η、 F、 Cl、 Br、 I、 三氟甲基、 羟基、 氨基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基； R3优选 H、 F、 Cl、 三氟甲基、 羟基、 氨基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基或异丙氧基。
本发明优选方案， 一种通式 ①、 (II), (III)或 (； VI)所示化合物， 其中 R4各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、 d_4烷基、 d_4烷氧基、 -(CR2R2a)nNR2R2\ -(CH2)nC(=NR2b)N(R2R2a)、 -(CR2R2a)n-C(=0)NR2R2a、 -(CR2R2a)nNR2C(=0)R2a、 -(CR2R2a)nOR2、 -(CH2)nC(=0)R2或 -(CH2)nS(=0)pR2 ;
优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基、 -(CR2R2a)nNR2R2a 、 -(CH2)nC(=NR2b)N(R2R2a) 、 -(CR2R2a)nOR2 、 -(CH2)nC(=0)R2 或 -(CH2)nS(=0)pR2;
进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d— 4烷基、 d— 4 烷氧基、 -(CR2R2a)nNR2R2a、 -(CH2)nC(=NR2b)N(R2R2a)或- (CH2)nS(=0)pR2;
更优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧 N/Ci-4焼基
基、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 C1-4垸基 、 -(CH nNH-d— 4 垸基、 -(CH2)nNH2、
-(CH2)nS(=0)p-C1_4垸基或 -(CH2)nS(=0)p-NH2；
所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
所述 R2、 R2 Q R2b各自独立的选自 H、 羟基、 三氟甲基、 d_4垸基或 d_4垸氧基、 作 为选择， 当 R2和 R2a ¾接在同一原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 C3— 6碳环或 3至 6 元的杂环， 所述杂环含有 1、 2或 3个选自 N、 0或 S的杂原子；
n和 p各自独立的选自 0、 1或 2。
本发明优选方案， 一种通式（1)、 (II), (III)或 (； VI)所示化合物， 其中 R4各自独立地选自 取代或未取代的11、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a), -(CH2)nS(=0)pR2, 羟基、 巯基、 氰 基、 氨基、 羟基甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 环丙基氧基或氨基亚甲基， 当被取代时， 任选被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 丙基、 异 丙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代； 优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 -(CH2)nS(=0)pR6、 羟基、 巯基、 氰基、 氨 基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙 基氧基或氨基亚甲基；
进一步优选 H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2、 -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 氨基、 三氟甲基、 甲 基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 环丙基氧基或氨基亚甲基。
本发明优选方案， 一种通式（1)、 (II), (III)和 (VI)所示化合物， 其中 R2、 R2 Q R2b各自 独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 三氟甲基、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 -(CR6R6a)nNR6R6a、 -(CH2)nC(=0)R6、 -(CH2)nS(=0)pR6、 -(CH2)n-C3— 8碳环或 -(CH2)n-3至 8元 杂环， 所述杂环含有 1、 2或 3个个选 § Ν、 0或 S的杂原子；
优选 H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CR6R6a)nNR6R6a、
-(CH2)nC(=0)R6、 -(CH2)nS(=0)pR6、 -(CH2)n-C3_6碳环、 -(CH2)n-3至 6元杂环， 所述杂环含有 1、 2或 3个选自 N、 0或 S的杂原子；
进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 三氟甲基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、
^" |M/Cl- 4烧基
-(CH2)nNH2、 -(CH2)n H-Ci_2 垸基、 4烷基 、
Figure imgf000019_0001
垸基、
Figure imgf000019_0002
-(CH2)nS(=0)p-NH2、 -(CH2)n-C3— 6碳环或 -(CH2)n-3至 6元杂环， 所 述杂环含有 1、 2或 3个选自 N、 0或 S的杂原子；
更优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -(CH2)nNH2,
>^^NZC1-4烧基
-(CH nNH-d— 2垸基、 焼基 、
Figure imgf000019_0003
垸基、
-(CH2)nS(=0)p-NH2;
所述垸基、 垸氧基、碳环或者杂环任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d—4垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在用一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 6 元环， 优选 3元环、 4元环、 5元环或 6元环， 所述环含有 0、 1、 2或 3个选自 N、 0或 S 的杂原子； 所述杂环或者碳环任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟 基、 巯基、 氰基、 氨基、 CM垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 优选 3元环或 4元环， 所述环含有 0至 1个选自 N、 0或 S的杂原子； 所述杂环或者 碳环任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d_4垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代。 本发明优选方案， R2、 R2 Q R2b在每一种情况下， 各自独立地选 § H、 F、 Cl、 Br、 I、 -S(=0)2NH2, -S(=0)2CH3, 羟基、 巯基、 氰基、氨基、羟基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 乙酰基、 氨基亚甲基、 Ν,Ν- 二甲基氨基亚甲基、 环丙基、 环丙基亚甲基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 吡啶基、 吡咯基、 哌啶基、 四氢呋喃基或四氢吡咯基， 优选 H、 F、 Cl、 -S(=0)2NH2, -S(=0)2CH3、 羟基、 巯 基、 氰基、 氨基、 羟基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 氨基亚甲基或 Ν,Ν-二甲基氨基亚甲基；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在用一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 四氢吡咯基、 哌啶基或吗啉基；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基、 氮杂环丁基或氧杂环丁基； 优选环丙基。
本发明优选方案， 一种通式（1)、 (II), (III)和 (VI)所示化合物， 其中 R1选自氰基、 三氟 甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b、 -C(R2R2a)R2b、 C3_6碳环或者 3至 6元杂环， 所述 碳环或杂环各自独立任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个 R6取代， 所述杂环含有 1、 2、 3或 4 个选自 N、 0或 S 的杂原子； 优选氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b或 -C(R2R2a)R2b ; 进一步优选氰基、 一氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 羟基亚甲基、 1-羟基乙 基、 氨基甲酰基、 -S(=0)2CH3、 1-羟基环丙基或 2-羟基异丙基。
本发明优选方案， R6和 R6a在每一种情况下， 各自独立地选 § H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 C3— 6碳环或 3至 6元杂环， 优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d—4垸基或 d—4垸氧基； 所述垸基、 垸氧基、 碳环和杂环任 选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d_4垸 基或 d—4垸氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1、 2或 3个选自 N、 0或 S的杂原子； 作为选择， 当 R6和 R6a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 6 元环， 优选 3元环或 4元环； 所述环含有 0、 1、 2或 3个选自 N、 0或 S的杂原子； 所述 环任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4 垸基或 CM垸氧基的取代基所取代；
本发明优选方案， R6和 R6a在每一种情况下， 各自独立地选 § H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 环丙基、 环丁基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基或氮杂环丁基； 优选 H、 甲基、 乙基和异丙基；
作为选择， 当 R6和 R6a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成取代或 未取代的环丙基、 环丁基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氮杂环丁基、 四氢吡咯基、 哌啶基 或吗啉基， 优选形成环丙基、 四氢吡咯基或哌啶基； 当被取代时， 任选被 0、 1、 2、 3或 4 个选自 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基或异丙氧 基取代基所取代。
本发明优选方案， 一种通式①所示化合物， 其中：
A为苯基， 所述苯基任选进一步被 0至 4个 F取代；
B选自 3至 10元杂环， 所述的杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子， 且所述杂 环任选进一步被 0至 5个取代基所取代， 所述取代基选自 (=0)、 （=S)或者 R2a ;
环 M为环丙基；
"， 表示环 D存在或不存在；
当环 D存在时， 包括环 E与之相连的两个原子一起形成 5至 6元环， 所述 5至 6元环 含有 0至 2个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 6元环任选进一步被 0至 5个 R5取代； 环 E选自苯基或 5至 6元杂芳基， 所述杂芳基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所 述苯基或杂芳基任选进一步被 0至 3个 R4取代；
当环 D不存在时，环 E选自苯基或 5至 6元杂芳基，所述杂芳基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述苯基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R4取代；
R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b或 -C(R2R2a)R2b;
R2、 1 和 R2b各自独立的选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 d— 4垸基、 d— 4垸 氧基、 -(CH2)nNR0R0a或 -(CH2)n-C3— 6碳环，所述垸基或垸氧基任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙垸; 作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙垸； R4各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d_4垸基、 4垸氧基、 -(CR2R2a)nNR2R2a、 -(CH2)nC(=NR2b)N(R2R2a)、 -(CR2R2a)nOR2或 -(CH2)nS(=0)pR2， 所述的垸基或垸氧基各自独立任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 CM垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
R5各自独立地选 g H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基； 作为选择， 当两个 R5连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基； R6和 R0a各自独立的选自 H或 d_4垸基；
n选自 0、 1、 2、 3或者 4; p选自 0、 1或者 2。
本发明优选方案， 其中 R5各自独立的选自甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基。
本发明优选方案， 其中： R4各自独立的选自 H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2, -S(=0)2NH2, -S(=0)2CH3, 氰基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 环丙基氧基或氨基亚甲基。
本发明优选方案， 其中： R1选自氰基、 三氟甲基、 氨基甲酰基或 -S(=0)2CH3。
本发明优选方案， 一种通式①所示化合物， 其中：
A选自苯基， 其中苯基任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个 F取代； 优选苯基或 1个 F取 代的苯基；
B选自如下结构之一：
Figure imgf000022_0001
环 M为环丙基;
存在时，环 D包括与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
当被取代时， 任选被 1、 2或 3个 R5取代； 环 E选自取代或未取 代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 优选苯基， 当被取代时， 任选被 1、 2或 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 E选自取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 优选苯基， 当被 取代时， 任选被 1、 2、 3、 4或 5个 R4取代；
R1选自氰基、 1-氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲酰基、 -S(=0)2CH3、 1-羟基乙基、 羟基甲基、 1-羟基环丙基或 2-羟基异丙基，优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或 -S(=0)2CH3 ;
R4各自独立的选 g H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2、 -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 氰基、 羟基、 氨基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 环丙基氧基或氨基亚甲基； 优选 H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2、 -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 甲氧 基、 乙氧基、 异丙氧基、 环丙基氧基或氨基亚甲基；
R5各自独立的选 g H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基， 优 选甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基； 作为选择， 当两个 R5连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基; p选自 0、 1或者 2。
本发明优选方案， 一种通式①所示化合物， 其中：
A选自苯基， 其中苯基任选进一步被 0至 4个 F取代；
B选自如下 一：
Figure imgf000023_0001
环 M为环丙基；
当环 D存在时， 环 D包括环 E与之相连的两个原子一起
Figure imgf000023_0002
； 环 E选自 取代或未取代的苯基， 当被取代时， 任选被 1至 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 E选自取代或未取代的苯基， 当被取代时， 任选被 1至 5个 R' 取代；
R1选自氰基、 三氟甲基、 氨基甲酰基或 -S(=0)2CH3 ;
R4各自独立的选 g H、 F、 Cl、 氰基、 甲基、 甲氧基或乙氧基。
， 本发明涉及化合物选自， 但不限于：
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
本发明涉及一种通式（I-a)所示的 构体或其药学上可接受的盐，其中:
Figure imgf000024_0002
(I-a)
A选自苯基， 所述苯基任选进一步被 1、 2或 3个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基或氨基 的取代基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 CM垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代。
本发明涉及一种制备本发明化合物的方法， 该方法包括但不限于：
Figure imgf000024_0003
(l-b) 通式 (I-a)化合物与通式（I-B)化合物在碱性条件下关环，在酸性条件下脱吗啉基得到通 式（I-b)化合物， 优选条件为将底物溶于乙酸乙酯、 甲苯或二氯甲垸中， 在三乙胺、 二异丙 基乙胺或 N-甲基吗啉存在下， 加入碘化钾、 碘化钠或碘化铯， 在 50~120°C温度范围内反应 8~20小时得到中间体， 该中间体进一步在盐酸、 硫酸、 磷酸或三氟乙酸作用下， 在 0~80。C 温度范围内反应 0.5~8小时脱去吗 基得到通式（I-b)化合物，
Figure imgf000025_0001
通式 （I-b) 化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式 (I)化合物， 优选条件为将反应 底物溶于二氧六环、 甲苯或二甲基亚砜中， 在 1~3当量的磷酸钾、 碳酸铯或碳酸钾存在下， 加入 0~0.2当量的反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺或 8-羟基喹啉，和选自碘化亚铜或溴 化三 (三苯基磷)铜的催化剂， 在 100~150。C范围内反应得到通式 (I)化合物；
或者，
Figure imgf000025_0002
通式（I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式 (I-c)化合物， 优选条件为将反应 底物溶于二氧六环、 甲苯或二甲基亚砜中， 在 1~3当量的磷酸钾、 碳酸铯或碳酸钾存在下， 加入 0~0.2当量的反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环已二胺、 8-羟基喹啉和选自碘化亚铜或溴化 三 (三苯基磷)铜的催化 在 100~150。C范围内反应得到通式 (I-c)化合物，
Figure imgf000025_0003
通式（I-c)化合物任选通过氨解、缩合、加成、取代、氧化或者还原反应得到通式（I)化 合物， 其中： Z选自 Cl、 Br或 I;
W选自 (=0)0-^_12垸基、 氰基、 三氟甲基或 -S(=0)2CH3 ;
A选自苯基， 所述苯基任选进一步被 1~3个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基或氨基的取代 基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d—4垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
B、 D、 E和 R1定义与通式（I)所述定义一致。
本发明涉及的一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效剂量的至少一种本发明 化合物， 或其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受 的盐或前药， 以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
进一步， 本发明涉及的本发明化合物， 或其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐或前药， 在制备治疗与丝氨酸蛋白酶有关的疾病中 的药物中的用途。
本发明的优选方案， 其中与丝氨酸蛋白酶有关的疾病选自血栓栓塞疾病。
本发明的优选方案， 其中所述丝氨酸蛋白酶选自凝血因子 Xa。
本发明的优选方案， 其中血栓栓塞疾病选自动脉心血管血栓栓塞疾病、 静脉心血管血 栓栓塞疾病以及心脏相关血栓栓塞疾病。
本发明的优选方案， 其中血栓栓塞疾病选自静脉血栓形成， 深部静脉血栓形成， 下肢 深静脉血栓形成、 血栓性静脉炎、 脑动脉血栓形成， 动脉栓塞， 冠状动脉血栓形成， 肺栓 塞、 脑栓塞、 肾栓塞， 肝静脉栓塞、 门静脉栓塞、 慢性弥漫性血管内凝血、 四肢和中枢性 微血管动脉栓塞、 动脉粥样硬化、 急性冠状综合征、 不稳定心绞痛， 急性冠状动脉综合征、 心肌梗塞、 动脉硬化症、 局部缺血瘁死、 暂时性的缺血、 外用阻塞性动脉疾病、 中风、 伴 动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、 脑血管疾病。
本发明还涉及治疗血栓栓塞疾病的方法。 该方法包括给予患者治疗上有效剂量的包含 本发明所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂。 本发明的所述的化合物可以联 合其他的治疗剂联合给药。
本发明涉及含有本发明所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂， 所述药物 试剂可以是联合产品， 包括对一个需要这样治疗的宿主施用治疗上有效量的第一和第二种 治疗剂。 其中第一种治疗剂为本发明的化合物或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 第二种治疗剂选自第二种凝血 因子 Xa因子抑制剂， 一种抗凝剂、 一种抗血小板剂、 一种凝血酶抑制剂、 一种溶血栓剂以 及一种纤维蛋白溶剂剂中的至少一种试剂。 本发明的优选方案， 其中所述第二种治疗剂是选自华法林、 未分级肝素、 低分子量肝 索、 合成的五糖、 水蛭素、 阿加曲班、 阿司匹林、 布洛芬、 甲氧奈丙酸、 舒林酸、 吲哚美 辛、 甲芬那酸、 屈噁昔康、 双氯芬酸、 苯磺唑酮、 吡罗昔康、 噻氯匹定、 氯吡格雷、 替罗 非班、 埃替菲巴肽、 阿昔单抗美加拉群、 二硫酸水蛭素（又名： disul&tohirudin)、 组织纤溶 酶原激活剂、 修饰的组织型纤溶酶原激活剂、 复合纤溶酶链激酶、 尿激酶和链激酶中的至 少一种试剂。
本发明的优选方案， 其中所述第二种治疗剂是至少一种抗血小板剂。
本发明的优选方案， 其中所述抗血小板剂是阿司匹林和 /或氯吡格雷。
本发明的优选方案， 其中所述抗血小板剂是氯吡格雷。
本发明还涉及一种治疗与丝氨酸蛋白酶有关的疾病的方法， 所述方法包括给药本发明 的化合物或其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受 的盐、 共晶或前药。
除非有相反的陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及到被多个取代基取代时， 各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时， 各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、 氢、 氧、 硫、 氮或卤素均包括它们的同 位素情况， 及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、 氢、 氧、 硫或氮任选进一步被 一个或多个它们对应的同位素所替代， 其中碳的同位素包括 12c、 13c和 14c， 氢的同位素包 括氕（H)、 氘（D， 又叫重氢)、 氚 （T， 又叫超重氢)， 氧的同位素包括160、 170和180， 硫 的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S， 氮的同位素包括 14N和 15N， 氟的同位素 19F， 氯的同位 素包括 35C1和 37C1， 溴的同位素包括 79Br和 81Br。
术语"垸基"是指饱和的脂肪族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 10个碳原子的垸基， 非限制性实施例包括， 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 正壬基， 及其各种支链异构体等； 更优选的是含有 1 至 4 个碳原子的低级垸基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基 或叔丁基等。 垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为 1至 5个， 独立 地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基酰基氨基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧 基、 环垸基巯基、 羟基垸基、 羧酸、 羧酸酯、 杂环垸巯基、 S(=0)pR6、 烯基 -R6或炔基 -R6。
"垸氧基"是指 -0-垸基， 其中垸基如本文上面所定义。垸氧基可以是取代的或未取代的， 其非限制性实施例包括， 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基或己氧基， 优选具有 1至 12元垸氧基。 当被取代时， 取代基优选为 1至 5个， 独立地选 自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基酰基氨基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环 垸基巯基、 羟基垸基、 羧酸、 羧酸酯、 杂环垸基巯基、 S(=0)pR6、 烯基 -R6或炔基 -R6。
"垸氧基垸基 "指与垸氧基相连的垸基。垸氧基垸基可以是取代的或未取代的，其非限制 性实施例包括， 甲氧基甲基、 甲氧基乙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 丙氧基甲基、 丙氧 基乙基、 异丙氧基甲基、 丁氧基丙基、 叔丁氧基乙基、 戊氧基乙基、 己氧基乙基、 环丙基 氧基甲基、 环丙基氧基乙基、 环丙基氧基丙基或环己氧基甲基； 当被取代时， 取代基优选 为 1至 5个， 独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基酰基氨基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环 垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸基巯基、 羟基垸基、 羧酸、 羧酸酯、 杂环垸基巯基、 S(=0)pR6、 烯基 -R6或炔基 -R6。
"烯基"是指本发明定义的垸基中， 包含至少一个碳-碳双键， 所述烯基含有 2至 20个碳 原子， 优选 2至 12个碳原子， 进一步优选 2至 8个碳原子。 烯基的非限定实施例包括取代 或未取代的乙烯基、 2-丙烯基、 3-丁烯基、 2-丁烯基、 4-戊烯基、 3-戊烯基、 2-己烯基、 3- 己烯基、 2-庚烯基、 3-庚烯基、 4-庚烯基、 3-辛烯基、 3-壬烯基或 4-癸烯基等， 当被取代时， 取代基优选为 1至 5个， 独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基酰基氨基、 环垸基、 芳基、 杂 芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸基巯基、 羟基垸基、 羧酸、 羧酸酯、 杂环垸基巯基、 S(=0)pR6, 烯基 -R6或炔基 -R6。
"炔基"是指本发明定义的垸基中， 包含至少一个碳-碳三键， 所述炔基含有 2至 20个碳 原子， 优选 2至 12个碳原子， 进一步优选 2至 8个碳原子。 炔基的非限定实施例包括取代 或未取代的乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-丁炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 4-戊炔基、 3- 戊炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 3-丁炔基、 2-庚炔基、 3-庚炔基、 4-庚炔基、 3-辛炔基、 3- 壬炔基或 4-癸炔基等， 当被取代时， 取代基优选为 1至 5个， 独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基酰基氨基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸基巯基、 羟基垸基、 羧酸、 羧酸酯、 杂环垸基巯基、 S(=0)pR6、 烯基 -R6或炔基 -R6。
"碳环 "是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环， 芳香环或者非芳香可以是 3 至 8 元的单环， 4至 12元双环或者 10至 15元三环系统， 碳环可以连接有桥环或者螺环， 非限 制性实施例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环己烯基、 环庚基、 环戊烯、 环己二 烯、环庚三烯、苯基、萘基、苯并环戊基、二环 [3.2.1]辛垸基、二环 [5.2.0]壬垸基、三环 [5.3.1.1] 十二垸基、 金刚垸基或螺 [3.3]庚垸基等。 碳环可以被取代， 当被取代时， 取代基优选为 1 至 5个， 独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸巯基、 垸基 氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基酰基氨基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧 基、杂环垸氧基、环垸基巯基、羟基垸基、羧酸、羧酸酯、杂环垸基巯基、 -(CH2)nS(=C PR6、 -(CH2)n-烯基 -R8或 -(CH2)n-炔基 -R8。
"杂环 "是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环或非芳香环，芳香环和非芳香环 可以是 3至 8元的单环， 4至 12元双环或者 10至 15元三环系统， 且由至少一个选自 N、 0或 S的杂原子组成， 优选 3至 10元杂环， 杂环的环中选择性取代的 N、 S可被氧化成各 种氧化态。 杂环可以连接在杂原子或者碳原子上。 杂环可以连接有桥环或者螺环， 非限制 性实施例包括， 环氧乙垸、 氮杂环丙基、 氧杂环丁基、 氮杂环丁基、 1,3-二氧戊环、 1,4-二 氧戊环、 1,3-二氧六环、 氮杂环庚基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡喃基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 咪唑基、 哌啶基、 哌叮基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 1,3-二噻垸、 二氢呋喃、 二氢吡喃、 二噻戊环、 四氢呋喃、 四氢吡咯基、 四氢咪唑、 四氢噻唑、 四氢吡 喃、 苯并咪唑、 苯并吡啶、 吡咯并吡啶、 苯并二氢呋喃、 氮杂二环 [3.2.1]辛垸基、 氮杂二环 [5.2.0]壬垸基、 氧杂三环 [5.3.1.1]十二垸基、 氮杂金刚垸基、 氧杂螺 [3.3]庚垸基等； 当被取 代时， 取代基优选为 1至 5个， 取代基独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基酰基氨基、 杂 环垸基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸基巯基、 羟基垸基、 羧酸、 羧酸酯、 杂环垸基巯基、 -(CH2)nS(=0)pR6、 -(CH2)n -烯基 -R6或 -(CH2)n -炔基 -R6。
"氨基 "是指 -NH2， 可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为 1至 3个， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 羟基、 氨基、 垸基氨基、 垸基酰基氨基、 杂环垸基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 羟基垸基、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH2)nS(=0)pR6、 -(CH2)n-烯基 -R6或 -(CH2)n-炔基 -R6。
"芳基 "是指取代的或未取代的 6至 14元全碳单环或稠和多环基团， 具有共轭的 π电子 体系的多环基团， 优选 6至 10元芳香环， 其非限定性实例包括苯基或萘基； 所述芳基可以 稠和与杂芳基、 杂环基或环垸基， 且与母体结构连接的部分为芳基， 其非限定性实例包括 苯并呋喃、 苯并环戊垸基或苯并噻唑等。 当被取代时， 取代基优选为 1至 5个， 取代基独 立地选 g H、 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基酰基氨基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧 基、 环垸基巯基、 羟基垸基、 羧酸、 羧酸酯、 杂环垸基巯基、 -(CH2)nS(=C pR6、 -(CH2)n -烯 基 -R6或 -(CH2)n -炔基 -R6。
"杂芳基"是指取代或未取代的 5至 15元芳香环， 且含有 1至 3个选自 N、 0或 S杂原 子， 优选 5至 10元芳香环， 杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 N-垸 基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 咪唑基、 苯并呋喃、 苯并咪唑、 苯并吡啶或吡咯并 吡啶等。 当被取代时， 取代基优选为 1至 5个， 取代基独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基 酰基氨基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸基巯基、 羟基垸基、 羧 酸、 羧酸酯、 杂环垸基巯基、 -(CH2)nS(=0)pR6、 -(CH2)n-烯基 -R6或 -(CH2)n-炔基 -R6。
本发明的" =0"为本领域通常习惯用法， 是指以双键相连的氧原子， 譬如羰基中与碳原 子相连的双键氧原子。
"药学上可接受的盐 "是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和 碱的盐。
"共晶 "是指活性药物成分 （ active pharmaceutical ingredient , API) 和共晶形成物
( cocrystal former, CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中 API禾 Q CCF 的纯态在室温下均为固体， 并且各组分间存在固定的化学计量比。 共晶是一种多组分晶体， 既包含两种中性固体之间形成的二元共晶， 也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共 晶。 所述"共晶形成物"包括但不限于各种药学上可接受的酸、 碱、 非离子化合物。
"立体异构体 "是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构 体、 对映异构体和构象异构体。
"药物组合物 "表示一种或多种文本所述化合物或其生理学 /药学上可接受的盐或前体药 物与其它化学组分的混合物， 其它组分例如生理学 /药学上可接受的载体和赋形剂。 药物组 合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
"前药 "是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本 发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备， 该修饰可以按常规的操作或者在体 内被除去， 而得到母体化合物。 前药包括本发明化合物中的一个羟基、 氨基或者巯基连接 到任何基团上所形成的化合物， 当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时， 前药被割 裂而分别形成游离的羟基、 游离的氨基或者游离的疏基。
"任选"、 "任选的"或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 包括该 事件或环境发生或不发生的场合。例如， "芳基任选被垸基取代"意味着垸基可以但不必须存 在， 该说明包括芳基被垸基取代的情形和芳基不被垸基取代的情形。
"取代或未取代的"是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团 可以被取代， 则表示该基团为未取代的情形。
"作为选择"是指"作为选择"之后的方案与 "作为选择"之前的方案为并列关系，而不是在 前方案中的进一步选择情形。
"取代 "是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子 取代， 形成的基团与被氢原子取代的基团相同。 基团被取代的情形， 例如氨基、 d—4垸基、 CM垸氧基、 C3— 6碳环、 3至 6元杂环任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 CM垸基或 CM垸氧基的取代基所取代， 形成的基团包括但不限于甲基、 氯甲 基、三氯甲基、羟基甲基、 -CH2OCH3、 -CH2SH、 -CH2CH2CN、 -CH2NH2、 -NHOH、 -NHCH3、 -OCH2Cl、 -OCH2OCH2CH3、 -OCH2CH2NH2、 -OCH2CH2SH、 -OCH2CH2OH、 1-羟基环丙基、 2-羟基环丙基、 2-氨基环丙基、 4-甲基呋喃基、 2-羟基苯基、 4-氨基苯基、 苯基。
本发明化合物的合成方法
本发明涉及一种制备本发明通式 ω化合物的方法， 该方法包括：
Figure imgf000031_0001
(l-a) (l-b)
通式 (I-a)化合物与通式（I-B)化合物在碱性条件下关环，在酸性条件下脱吗啉基得到通 式（I-b)化合物， 优选条件为将底物溶于乙酸乙酯、 甲苯或二氯甲垸中， 在三乙胺、 二异丙 基乙胺或 N-甲基吗啉存在下， 加入碘化钾、 碘化钠或碘化铯， 在 50~120°C温度范围内反应 8~20小时得到中间体， 该中间体进一步在盐酸、 硫酸、 磷酸或三氟乙酸作用下， 在 0~80。C 温度范围内反应 0.5~8小时脱去吗 基得到通式（I-b)化合物，
Figure imgf000031_0002
(l-b) (I)
通式 （I-b) 化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式 (I)化合物， 优选条件为将反应 底物溶于二氧六环、 甲苯或二甲基亚砜中， 在 1~3当量的磷酸钾、 碳酸铯或碳酸钾存在下， 加入 0~0.2当量的反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺或 8-羟基喹啉，和选自碘化亚铜或溴 化三 (三苯基磷)铜的催化剂， 在 100~150。C范围内反应得到通式 (I)化合物；
或者，
Figure imgf000032_0001
(l-b) (l-c
通式（I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式 (I-c)化合物， 优选条件为将反应 底物溶于二氧六环、 甲苯或二甲基亚砜中， 在 1~3当量的磷酸钾、 碳酸铯或碳酸钾存在下， 加入 0~0.2当量的反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环已二胺、 8-羟基喹啉， 和选自碘化亚铜或溴 化三 (三苯基磷)铜的催 ~150。C范围内反应得到通式 (I-c)化合物，
Figure imgf000032_0002
通式 (I-c)化合物任选通过氨解、缩合、加成、取代、氧化或者还原反应得到通式（I)化 合物， 其中：
Z选自 Cl、 Br或 I；
w选自 -c^c o-d^垸基、 氰基、 三氟甲基或 -S(=0)2CH3 ;
A选自苯基， 所述苯基任选进一步被 1、 2或 3个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基或氨基 的取代基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 CM垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
B、 D、 E和 R1定义与通式（I)所述定义一致。 具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案， 但本发明的保护范围包括但是不 限于此。
化合物的结构是通过核磁共振（NMR) 或（；和）质谱（MS) 来确定的。 NMR位移 （； δ) 以 10- 6 (ppm) 的单位给出。NMR的测定是用 (Bruker Avance III 400和 Bruker Avance 300)核 磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜（DMSO-d6)， 氘代氯仿 （CDC13)， 氘代甲醇（CD3OD)， 内标为四甲基硅垸 CTMS)。 MS的测定用 (Agilent 6120B(ESI)和 Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦 1260DAD高压液相色谱仪（Zorbax SB-C18 100 4.6 mm)。 薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254 或青岛 GF254硅胶板，薄层色谱法（TLC)使 用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm~0.20 mm, 薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购买于泰坦 科技、 安耐吉化学、 上海德默、 成都科龙化工、 韶远化学科技、 百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
实施例中无特殊说明， 反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C~ 30°C。
Et， 乙基；
Me, 甲基；
Bn, 苄基；
Bz, 苯甲酰基；
中间体 1 :
5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk)
5-(4-iodophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
1j 1k
第一步：
(l-(«叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)甲醇 (lb)
( 1 -(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methanol TBSO^^^OH
冰浴下， 向 1,1-环丙垸二甲醇（10.0 g, 97.90 mmol) 的二氯甲垸溶液（200 mL) 中， 加 入咪唑 (10.0 g, 146.90 mmol), 滴加叔丁基二甲基氯硅垸 (14.7 g, 97.90 mmol) 的二氯甲垸 溶液（80 mL)，滴加完毕后，升温至室温反应 7小时。冰浴下， 向反应液中加入水（lOO mL), 分液， 水相用乙酸乙酯（70 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 40: 1-10: 1)得到标题化合物（1-(( (叔 丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)甲醇 (lb)， 无色油状物（8.5 g,产率 40%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 0.90(s, 9H), 0.53-0.49(m, 2H), 0.46-0.44(m, 2H), 0.06 (s, 6H)。
第二步：
(l-W叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)甲醛 (lc)
l-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanecarbaldehyde
Figure imgf000034_0002
冰浴下， 向 (l- 叔丁基二甲基 =硅垸基)氧基)甲基)环丙基；)甲醇 (lb) (8.5 g, 39.30 mmol) 的二氯甲垸溶液（250 mL) 中， 加入戴斯马丁氧化剂（20.1 g, 47.40 mmol), 加完后室温搅拌 反应 5小时。 冰浴下， 向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液 C70 mL)， 过滤， 滤液分液后， 有 机相用水（50 mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油 醚 /乙酸乙酯 iy = 40: 1)得到标题化合物 (1-W叔丁基二甲基甲垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)甲 醛 (lc)， 浅黄色油状物（8.3 g,产率 99%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.95 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.07-1.00 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H
MS m/z (ESI): 215.1 [M+l]。
第三步：
(E)-3-(l-W叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)丙烯酸乙酯 (Id) (E)-ethyl 3-(l-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)acrylate
Figure imgf000035_0001
冰浴下， 向氢化钠 p20 mg, 13.40 mmol)的四氢呋喃溶液（20 mL)中， 滴加磷酰基乙酸 三乙酯（2.76 g, 12.40 mmol)， 滴加完毕后， 升温到室温反应 20分钟， 滴加 (1- ((； (叔丁基二甲 基硅垸基)氧基)甲基)环丙基)甲醛 (lc) (2.2 g, 10.3 mmol) 的四氢呋喃（10 mL)溶液， 滴加完 毕后， 室温反应 2小时。 向反应液中加入水（50 mL)， 用乙酸乙酯（50 mL x 2)萃取， 合并 有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙 酯（v/v) = 30: 1)得到标题化合物 (E)-3-(l-W叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)丙烯酸 乙酯 (ld)， 无色油状物 (1.5 g,产率 52%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.68 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.79-0.77(m, 2H), 0.04 (s, 6H)o
第四步：
CE)-3-(l-(羟甲基)环丙基)丙烯酸酯 (le)
(E)-ethyl 3-(l-(hydroxymethyl)cyclopropyl)acrylate
Figure imgf000035_0002
冰浴下， 向 （E)-3-(l- ; (；叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)丙烯酸乙酯 Id (27.0 g, 94.90 mmol) 的四氢呋喃（300 mL)溶液中， 滴加盐酸（330 mL， 949mmol), 滴加完毕后， 反应 1小时。 反应液用乙酸乙酯（100 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 8: 1)得到标题化合物 (E)-3-(l- (羟甲基;)环丙基；)丙烯酸酯（le)， 无色液体（10.0 g,产率 63%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.64 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.29 (t, 3H), 0.97-0.86 (m, 4H)。
MS m/z (ESI): 171.1 [M+l]。
第五步:
3-(1- (羟甲基;)环丙基；)丙酸乙酯 (If)
ethyl 3-(l-(hydroxymethyl)cyclopropyl)propanoate
室温下，向 (E)-3-(l- (羟甲基)环丙基)丙烯酸酯 (le) (1.0 g, 5.88 mmol) 的甲醇溶液（18 mL) 中， 加入六水合氯化钴 (260 mg, 1.10 mmol), 用氮气置换空气搅拌 30分钟， 在氮气保护下， 滴加硼氢化钠 （890 mg, 23.50 mmol) 的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶液（11 mL)，搅拌反应 30分钟。 冰浴下向反应液中加入水（20 mL)， 用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油 ¾/乙酸乙酯（v/v) = 10: 1)得 到标题化合物 3-(1- (羟甲基)环丙基)丙酸乙酯（lf)， 无色油状物 C200 mg,产率 20%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.15 (q, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.70 (t, 2H), 1.79 (t, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.66-0.59 (m, 4H)。
第六步：
3-(l-甲醛环丙基)丙酸乙酯 (lg)
ethyl 3-(l-formylcyclopropyl)propanoate
Figure imgf000036_0001
冰浴下，向 3-(1- (羟甲基)环丙基)丙酸乙酯（lfH170 mg, 0.99 mmol) 的二氯甲垸（10 mL) 溶液中， 加入戴斯马丁氧化剂（500 mg, 1.20 mmol)， 室温下搅拌反应 2小时。 冰浴下， 力口 入饱和碳酸钠溶液（15 mL)， 用乙酸乙酯（20 mL x 2)萃取， 合并有机相， 浓缩， 残留物用 硅胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 20: l)得到标题化合物 3-(1-甲醛环丙基)丙酸 乙酯（lg)， 无色液体（50 mg， 产率 29%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 171.0 [M+l]。
第七步：
3-(l-(((4-碘苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯 (lh)
ethyl 3-(l-(((4-iodophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propanoate
Figure imgf000036_0002
室温下， 向 3-(1-甲醛环丙基)丙酸乙酯 (lg) (110 mg, 0.65 mmol) 的甲醇溶液（12 mL) 中， 加入 4-碘苯胺（220 mg, 1.00 mmol)和氯化锌（350 mg, 2.60 mmol), 用氮气置换反应体 系内空气， 室温下反应 1小时， 加入氰基硼氢化钠 （120 mg, 2.00 mmol), 再用氮气置换空 气， 升温至 50°C反应 4小时。 将反应液冷却至室温， 加入硅胶（400 mg)， 浓缩， 残留物用 硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 20: 1)得到标题化合物 3-(1-(((4-碘苯基)氨 基)甲基)环丙基)丙酸乙酯 (lh)， 浅黄色固体（200 mg， 产率 83%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.44 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.76 (t, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.46-0.43 (m, 4H)。
MS m/z (ESI): 373.9 [M+l]。
第八步： -(4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 (l i)
-(4-iodophenyl)-5-azaspiro[2.5]oct -6-one
Figure imgf000037_0001
向 3-(1-(((；4-碘苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯 (lh) (150 mg, 0.42 mmol) 的四氢呋喃溶 液 mL) 中， 加入叔丁醇钾 （23 mg, 0.21 mmol) 的四氢呋喃 （1 mL)溶液， 加完后室温搅 拌反应 1.5小时。 冰浴下， 向反应液中加入水（10 mL)， 用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取反应 液， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 2: l)得到标题化合物 5-(4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 （l i)，黄色固体 (50 mg, 产率 37%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.71 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.79 (t, 2H), 0.59 (m, 4H)。
第九步：
7,7-二氯 -5-(4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 (lj)
7,7-dichloro-5-(4-iodophenyl)-5-azas iro[2.5]octan-6-one
Figure imgf000037_0002
室温下， 向 5-(4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 (l i) (7.0 g, 21.70 mmol) 的氯仿溶液 (200 mL) 中， 加入五氯化磷（21.0 g, 109.00 mmol) , 升温至回流反应 3小时。将反应液冷却 至 0。C， 加入水（70 mL)淬灭反应， 分液， 水层用乙酸乙酯（70 mL x 2) 萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 1 : 15)得到标题化合物 7,7-二氯 -5-(4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 (lj)， 黄色固体（8.1 g， 产率 97%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.73 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.71 -0.68 (m, 2H)。
第十步：
5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (Ik)
5-(4-iodophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
Figure imgf000038_0001
向反应瓶中加入 7，7-二氯 -5-(4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 (lj) (9.2 g, 23.20 mmol) 和吗啉（250 mL)， 升温至 140°C反应 3小时。 将反应液冷却至室温， 加入水（100 mL)， 抽 滤得产品， 滤液用乙酸乙酯（100 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油 乙酸乙酯（v/v) = 3: 1)得到标题化合物 5-(4- 碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮（lk)， 白色固体（9.0 g， 产率 95%)。
'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.68 (d, 2Η), 7.10 (d, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.83 (t, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.88 (m, 4H), 0.85-0.79 (m, 4H)。
MS m/z (ESI): 410.9 [M+l]。
中间体 2 : 1 -(4-甲氧基苯基) -7-氧代-螺 [5,6-二氢吡唑并 [3 ,4-c]吡啶 -4, Γ -环丙垸 ]-3-甲酸乙 酯（中间体 2)
ethyl- l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5,6-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l '-cyclop ropan -3-carboxylate
Figure imgf000038_0002
2g 2h 第八歩
Figure imgf000039_0001
第一步-
(1-(«叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)甲醇（2b)
( 1 -(((tert-bulyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methanol 又 H
冰浴下， 向 1,1-环丙垸二甲醇（10.0 g, 97.90 mmol) 的二氯甲垸溶液（200 mL) 中， 加 入咪唑 (10.0 g, 146.90 mmol), 滴加叔丁基二甲基氯硅垸 (14.7 g, 97.90 mmol) 的二氯甲垸 溶液（80 mL)，滴加完毕后，升温至室温反应 7小时。冰浴下， 向反应液中加入水（lOO mL), 分液， 水相用乙酸乙酯（70 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 40: 1-10: 1)得到标题化合物（1-(( (叔 丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)甲醇（2b)， 无色油状物（8.5 g,产率 40%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 0.90(s, 9H), 0.53-0.49(m, 2H), 0.46-0.44(m, 2H), 0.06 (s, 6H)。
第二步-
(l-(«叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)甲醛（2c)
l-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanecarbaldehyde
Figure imgf000039_0002
冰浴下， 向 (l-(( (；叔丁基二甲基 =硅垸基；)氧基)甲基)环丙基；)甲醇 (2b) (8.5 g, 39.30 mmol) 的二氯甲垸溶液（250 mL) 中， 加入戴斯马丁氧化剂（20.1 g, 47.40 mmol), 加完后室温搅拌 反应 5小时。 冰浴下， 向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液 C70 mL)， 过滤， 滤液分液后， 有 机相用水（50 mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油 醚 /乙酸乙酯 iy = 40: 1)得到标题化合物 (1-W叔丁基二甲基甲垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)甲 醛（2c)， 浅黄色油状物（8.3 g,产率 99%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.95 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.07-1.00 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
MS m/z (ESI): 215.1 [M+l]。
第三步：
(E)-3-(l-W叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)丙烯酸乙酯 (2d)
(E)-ethyl 3-(l-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)acrylate
Figure imgf000040_0001
冰浴下， 向氢化钠 （320 mg, 13.40 mmol) 的四氢呋喃溶液（20 mL)中， 滴加磷酰基乙酸 三乙酯（2.76 g, 12.40 mmol)， 滴加完毕后， 升温到室温反应 20分钟， 滴加 (1- ((； (叔丁基二甲 基硅垸基)氧基)甲基)环丙基)甲醛（2c) (2.2 g, 10.3 mmol) 的四氢呋喃 （10 mL)溶液， 滴加 完毕后， 室温反应 2小时。 向反应液中加入水（50 mL)， 用乙酸乙酯（50 mL x 2)萃取， 合 并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸 乙酯（v/v) = 30: 1)得到标题化合物 (E)-3-(l-W叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)丙烯 酸乙酯（2d)， 无色油状物（1.5 g,产率 52%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.68 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.79-0.77(m, 2H), 0.04 (s, 6H)。
第四步：
CE)-3-(l-(羟甲基)环丙基)丙烯酸酯（2e)
(E)-ethyl 3-(l-(hydroxymethyl)cyclopropyl)acrylate
HO^^ COOEt
冰浴下，向 （E)-3-(l- ; (；叔丁基二甲基硅垸基；)氧基；)甲基;)环丙基；)丙烯酸乙酯（2dM27.0 g,
94.90 mmol) 的四氢呋喃（300 mL)溶液中， 滴加盐酸（330 mL， 949mmol), 滴加完毕后， 反应 1小时。 反应液用乙酸乙酯（100 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 8: 1)得到标题化合物 (E)-3-(l- (羟甲基;)环丙基；)丙烯酸酯（2e)， 无色液体（10.0 g,产率 63%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.64 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.82 (s,
1H), 1.29 (t, 3H), 0.97-0.86 (m, 4H)。
MS m/z (ESI): 171.1 [M+l]。
第五步：
(E)-3-(l- (甲磺酰氧基甲基)环丙基)丙 -2-烯酸乙酯（2f)
ethyl (E)-3-[l-(methylsulfonyloxymethyl)cyclopropyl]prop-2-enoate
^^COOEt 向反应瓶中加入 (E)-3-(l- (羟甲基)环丙基)丙烯酸酯 （2e) (17 g, 100 mmol),加入二氯甲 垸（100 mL)，三乙胺（21 mL， 279 mmol), 0°C下加入 4-二甲氨基吡啶 (1.244 g, 10 mmol), 滴 加甲磺酰氯 （9.3 mL, 120 mmol) 的二氯甲垸（50 mL)溶液， 滴加完毕， 室温反应 2小时， (TC加入饱和碳酸氢钠 （50 mL)溶液淬灭反应， 萃取分液， 水相继续用二氯甲垸（100 mL x 2) 萃取， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 浓缩得到标题化合物粗品 （E)-3-(l- (甲磺酰氧基甲 基)环丙基)丙 -2-烯酸乙酯（2f)， 直接用于投下一步反应。
第六步：
(E)-3-(l- (叠氮基甲基)环丙基)丙 -2-烯酸乙酯（2g)
ethyl (E)-3-[l -(azidomethyl)cyclopropyl]prop-2-enoate
Figure imgf000041_0001
向反应瓶中加入上一步反应所得到的粗品 （E)-3-(l- (甲磺酰氧基甲基)环丙基)丙 -2-烯酸 乙酯（2f) (24.80 g, 100 mmol), 加入二甲基甲酰胺（100 mL)，叠氮化钠 （13.10 g， 200 mmol), 室温反应过夜。 0Γ加入水 （50 mL) 淬灭反应， 乙酸乙酯 （100 mL x 3) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液（50 mL x 2)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱 色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 10: 1)得到标题化合物（E)-3-(l- (叠氮基甲基)环丙 基)丙 -2-烯酸乙酯（2g)， 黄色油状物（18.0 g,产率 92.3%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 6.58-6.54 (d, 1H), 5.92-5.88 (d, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.30-1.27 (m, 3H), 1.00-0.94 (m, 4H)。
第七步：
7-氮杂螺 [2.5]辛 -6-酮 （2h)
7-azaspiro[2.5]octan-6-one
Figure imgf000041_0002
向反应瓶中加入 (E)-3-(l- (叠氮基甲基)环丙基)丙 -2-烯酸乙酯（2g) (23.25g, 186 mmol), 加入乙酸乙酯（420 mL)， 碳酸氢钠 （31.25 g， 372 mmol), 钯碳 （2.3 g， 10% w/w), 室温反 应过夜。 反应液过滤， 浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （乙酸乙酯)得到标题化合物 7- 氮杂螺 [2.5]辛 -6-酮（2h)， 白色固体（9.8 g,产率 42%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) = 6.10 (br, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 0.52 (s, 4H)。
第八步： 5,5-二氯 -7-氮杂螺 [2.5]辛 -6-酮 （2i)
5,5-dichloro-7-azaspiro[2.5]octan-6-one
Figure imgf000042_0001
0°C下， 向 7-氮杂螺 [2.5]辛 -6-酮 (2h) (7.0 g, 56.0 mmol) 的氯仿溶液 (260 mL) 中，加入 五氯化磷（93.72 g, 450 mmol), 升温至回流反应 3小时。 将反应液冷却至 0°C， 加入冰水淬 灭反应至无气泡产生， 分液， 水相用二氯甲垸（30 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用无 水硫酸镁干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = l : l)得到标 题化合物 5,5-二氯 -7-氮杂螺 [2.5]辛 -6-酮 （2i)， 白色固体（6.9 g， 产率 64%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ= 8.00 (br, 1Η), 3.20 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H), 0.61-0.58 (m, 2H)。
第九步：
7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛 -7-烯 -6-酮 （2j)
7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7- -6-one
Figure imgf000042_0002
向反应瓶中加入 5,5-二氯 -7-氮杂螺 [2.5]辛 -6-酮 （2i) (11.6 g, 60.1 mmol) 和吗啉 (100 mL)，升温至 140°C反应 2.5小时。将反应液减压浓缩，残余物加入水（50 mL)，乙酸乙酯（200 mL x 6)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提 纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 1 : 1)得到标题化合物 7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛 -7-烯 -6-酮（2j)， 淡黄色固体（7.33 g， 产率 58.6%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ= 6.52 (br, 1Η), 3.82-3.80 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 2.86-2.83 (m,
4H), 0.80-0.69 (m, 4H；)。
第十步：
2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯（21)
ethyl 2-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)hydrazono] acetate
Figure imgf000043_0001
将 4-甲氧基苯胺（2k) (24.6 g, 0.2 mol) 溶于盐酸（50 mL, 0.2mol, 12N) 的水 (100 mL)溶 液中， 冷却至 0°C， 缓慢滴加亚硝酸钠 （16.6 g, 0.24 mol) 的水（80 mL)溶液， 滴加完毕后， 0°C反应 30分钟， 再加入乙酸钠 (328 g, 0.40 mol ) 调节反应液 pH=5~6， 保持 0°C， 滴加 2-氯乙酰乙酸乙酯 （32.9 g， 0.2 mol ) 的甲醇 （80 mL) 溶液， 滴加完毕后， 保持 0。C反应 1 小时。 向反应液中加入乙酸乙酯（200 mL x 2 )萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗 涤 QOO mL x l ), 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化 （乙酸乙酯 /石油 醚（v/v) =1： 50-1： 10 ) 得到标题化合物 2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯（21)， 黄 色固体 （19.5 g， 产率 19%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.30 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
MS m/z (ESI): 256.9 [M+l]。
第十一步：
l-(4-甲氧基苯基) -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（中间体 2) ethyl l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5,6-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane] -3-carboxylate
Figure imgf000043_0002
将 7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛 -7-烯 -6-酮 （2j) (4.96 g, 23.8 mmol)溶于乙酸乙酯（150 mL) 中， 加入 2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯（21) (6.717 g, 26.2 mmol)、三乙胺（10 mL, 71.4 mmol)和碘化钾（0.395 g, 2.38 mmol),升温至回流反应过夜，将反应液冷却至室温， 0°C 下加入盐酸（60 mL, 4N)， 常温反应 1小时。反应液乙酸乙酯（200 mL x 7)萃取， 合并有机 相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚:乙酸乙酯（v/v) = 40: 1 ~ 3: 1)得到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（中间体 2),黄色固体（5.8 g， 产率 71%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.46-7.44 (d, 2H), 6.95-6.93 (d, 2H), 5.61 (br, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.37-3.36 (m, 2H), 1.82- 1.79 (m, 2H), 1.39- 1.38 (m, 3H), 0.90-0.88 (m, 2H 实施例 1
1 -(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 - 1 -哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4, 1 '-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 1)
l -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo- l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c ]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000044_0001
1 D 化合物 1
第一步：
2-氯 -2-(2-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)腙基)乙酸乙酯 (1B)
ethyl 2-chloro-2-(2-(2,3-dihydrobe ono)acetate
Figure imgf000044_0002
将 2,3-二氢苯并呋喃 -5-胺 (1A) (2.0 g, 14.80 mmol)加入到盐酸（14.6 mL, 3N)中， 冷却至
-5。C , 滴加亚硝酸钠 （1.2 g, 17.80 mmol) 的水（8 mL)溶液， 滴加完毕后， 在 0°C反应 30分 钟， 缓慢加入乙酸钠 （2.1 g, 25.6 mmol) , 调节反应液 pH = 5~6， 在 0~5 °C下， 滴加 2-氯乙 酰乙酸乙酯（2.4 g, 14.80 mmol) 的甲醇（5 mL) 溶液，升至室温反应 2小时。 向反应液中加 入乙酸乙酯（20 mL)， 分液， 有机相用饱和食盐水（30 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱法纯化（乙酸乙酯 /石油醚（VA = l :99 ~ l :9;i得到标题化合 物 2-氯 -2-(2-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)腙基)乙酸乙酯 (1B)， 黄色固体 (200 mg， 产率 5%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.65-4.54 (m, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.22 (t, 2H), 1.40 (t, 3H)。
第二步-
1 -(2,3 -二氢苯并呋喃 -5-基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3 ,4-c]吡啶 -4, Γ -环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (1C)
ethyl l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c pyridine-4, 1 ' -cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000045_0001
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (3.0 g, 7.30 mmol)溶于乙酸乙 酯 (100 mL) 中， 加入 2-氯 -2-(2-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)腙基）乙酸乙酯 (1B)(2.0 g, 8.80 mmol),三乙胺（2.2 g, 21.90 mmol)和碘化钾 （500 mg, 3.00 mmol),升温至回流反应 15小时， 将反应液冷却至室温， 加入盐酸（40 mL, 160 mmol, 4N)， 升温至 30°C反应 3小时。 待反应 液冷却至室温后， 向反应液中加入水（lOO mL), 用乙酸乙酯（100 mL x 2)萃取， 合并有机 相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚:乙酸乙酯（v/v) = 15: 1)得到标题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（1C)， 黄色固体（950 mg,产率 23%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.78 ( 1H), 4.62 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.42 (t, 3H), 0.95 (dd, 2H
MS m/z (ESI): 556.0 [M+l]。
第三步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (1D)
ethyl l -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000046_0001
将 l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (1C) (930 mg, 1.67 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (30 mL) 中， 加入 2-氧代哌啶 (322 mg, 3.35 mmol), 磷酸钾 (711 mg, 3.35 mmol), 碘化亚铜 (200 mg, 1.05 mmol)禾口反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺（200 mg, 1.41 mmol),在氮气氛围下，升温至 110°C反应 12小时。 将反应液冷却至室温， 加入水（50 mL)， 用乙酸乙酯 (100 mL x 2)萃取， 合并有机 相， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯）得到标题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (1D), 黄色固体（350 mg,产率 39%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34-7.32 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 4.61 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.94-1.92 (m, 4H), 1.87 (dd, 2H), 1.42 (t, 3H), 0.95 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 527.2 [M+l]。
第四步:
l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 1)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4- c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000046_0002
将 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡 啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (1D) (340 mg, 0.65 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（10 mL) 中， 加入甲醇钠 (173 mg, 3.20 mmol)和甲酰胺 (437 mg, 9.70 mmol), 升温至 80°C反应 4小时。 向反应液中加入水（30 mL)， 用乙酸乙酯（30 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫 酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚:乙酸乙酯（v/v) = l :2~0: l) 得到标 题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 1)， 黄色固体（120 mg,产率 37%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.27 (m, 3Η), 7.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.29 (s,
1H), 4.56 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.92 (dd, 2H), 1.86 (m,
4H), 0.87 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 498.2 [M+l]。 实施例 2
l-(4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酰胺 （化合物 2)
l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000047_0001
第一步：
2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯 (2B)
ethyl 2-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)hydrazono] acetate
Figure imgf000047_0002
将 4-甲氧基苯胺 (2A) (24.6 g, 0.2 mol) 溶于盐酸（50 mL, 0.2mol, 12N) 的水 (100 mL)溶 液中， 冷却至 0°C， 缓慢滴加亚硝酸钠 （16.6 g, 0.24 mol) 的水（80 mL)溶液， 滴加完毕后， 0°C反应 30分钟， 再加入乙酸钠 （328 g， 0.40 mol ) 调节反应液 PH=5~6， 保持 0°C， 滴加 2-氯乙酰乙酸乙酯 （32.9 g， 0.2 mol ) 的甲醇 （80 mL) 溶液， 滴加完毕后， 保持 0。C反应 1 小时。 向反应液中加入乙酸乙酯（200 mL x 2 )萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗 涤 （200 mL x 1 ) ， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化 （乙酸乙酯 /石 油醚（v/v) =l : 50-1： 10 )得到标题化合物 2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯 (2B)， 黄 色固体 （19.5 g， 产率 19% ) 。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.30 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
MS m/z (ESI): 256.9 [M+l]。
第二步-
6-(4-碘苯基 )-l-(4-甲氧基苯基) -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙 酯 (2C)
ethyl 6-(4-iodophenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l -cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000048_0001
向 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (3.0 g, 7.30 mmol) 的乙酸乙酯 (50 mL)溶液中， 加入 2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯（2B) (2.1 g, 8.20 mmol)、 三 乙胺（3 mL, 22.00 mmol)和碘化钾 （300 mg, 1.81 mmol),升温至 90°C反应 10小时，冷去至 0°C，加入盐酸（9 mL, 36.5 mmol, 4N)，升温至 35°C反应 1小时。向反应液中加入水（30 mL), 用乙酸乙酯（50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅 胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯 =8: 1) 得到标题化合物 6-(4-碘苯基 )-1-(4-甲氧基苯 基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (2C)，黄色固体（800 mg，产率 20.5%)
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.81 (s, 5H), 1.86 (dd, 2H), 1.42 (t, 3H), 0.95 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 543.8 [M+l]。
第三步: l-(4-甲氧基苯基; )-6-(4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基; )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酸乙酯 (2D)
ethyl l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c pyridine-4, 1 ' -cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000049_0001
室温下， 向 6-(4-碘苯基 )-1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (2C) (1.2 g, 2.20 mmol)的 1.4-二氧六环溶液（30 mL) 中， 加入 2-氧代哌啶 (436 mg, 4.40 mmol)、 磷酸钾 （934 mg, 4.40 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺 (150 mg, 1.06 mmol), 在氮气保护下， 置换空气， 加入碘化亚铜 （150 mg, 0.79 mmol), 再置 换空气，升温至 110°C反应 12小时。将反应液冷却至室温，加入水（30 mL)，用乙酸乙酯（50 mL x 2)萃取， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸 乙酯 /石油醚（v/v) = 1 :2)得到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -6-(4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -7- 氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (2D)， 黄色固体 （260 mg, 产率 23.6%)
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.85 (dd, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.94 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 515.2 [M+l]。
第四步:
l-(4-甲氧基苯基; )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲酰胺（化合物 2)
l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000049_0002
将 1-(4-甲氧基苯基; )-6-(4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基 7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (2D) (250 mg, 0.486 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（4 mL) 中， 加入甲 酰胺（250 mg, 5.55 mmol)和甲醇钠 （110 mg, 2.00 mmol)，升温至 70°C反应 5小时。将反应 液冷却至室温， 加入水（10 mL)， 用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用无 水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯）得到标题化合物 1-(4-甲氧 基苯基 )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰 胺 (化合物 2)， 白色固体（150 mg， 产率 63.6%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.99 (dd, 2H), 1.94 (m, 4H), 0.94 (dd, 2H
MS m/z (ESI): 486.1 [M+l]。 实施例 3
l-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲酰胺（化合物 3)
l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c^ pyridine-4 -c clo ro ane -3-carboxamide
Figure imgf000050_0001
化合物 3 第一步：
1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲酸乙酯 (3B)
ethyl 1 -(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6- [4-(3 -oxomorpholin-4-yl)phenyl] spiro [5H-pyrazolo [3 ,4 -c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000050_0002
将 6-(4-碘苯基) - 1 -(4-甲氧基苯基) -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3 ,4-c]吡啶 -4, Γ -环丙垸 ]-3-甲酸 乙酯 (2C) (2.5 g, 4.60 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (50 mL) 中， 加入吗啉 -3-酮 (930 mg, 9.20 mmol), 磷酸钾 （1.95 g, 9.20 mmol)、 碘化亚铜 （100 mg, 0.53 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲 基 -1,2-环己二胺 (100 mg, 0.70 mmol), 在氮气氛围下， 升温至 110°C反应 8小时。 将反应液 冷却至室温， 加入水（50 mL)， 用二氯甲垸（50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 浓缩， 残留物 用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸 /甲醇（v/v) = 100: 1)得到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -7- 氧代 -6-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 （3B)， 白色固体（600 mg,产率 25%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 1.82 (dd, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.88 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 517.3 [M+l]。
第二步：
l-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酰胺 (化合物 3)
l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c] pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000051_0001
将 1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (3B) (600mg, 1.16 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（5 mL) 中， 加入甲酰 胺 (500mg, 11.60 mmol)和甲醇钠 (250 mg, 4.65 mmol), 升温至 80°C反应 3小时。 将反应 液冷却至室温， 加入水（20 mL), 抽滤， 滤饼用甲醇洗涤， 滤饼溶于二氯甲垸（20 mL)和 水（10 mL)洗涤， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到标题化合物 1-(4-甲氧基苯 基 )-7-氧代 -6-[4-(3-氧代吗啉 -4-基；)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化 合物 3)， 白色固体（300mg， 产率 53%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (d, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 6.95-6.93 (m, 3H), 5.43 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 2.00 (dd, 2H), 0.94 (dd, 2H
MS m/z (ESI): 488.3 [M+l]。 实施例 4
l-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酰胺（化合物 4)
l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pymzolo[3,4-c]pyridine- 4, 1、 -cyclopropane]-3-carboxamid
Figure imgf000052_0001
化合物 4
第一步：
1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲酸乙酯 (4B)
ethyl l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c pyridine-4, 1 ' -cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000052_0002
将 6-(4-碘苯基) - 1 -(4-甲氧基苯基) -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3 ,4-c]吡啶 -4, Γ -环丙垸 ]-3-甲酸 乙酯 (2C) (2.5 g, 4.60 mmol)溶于 1,4-二氧六环（20 mL) 中，加入 2-羟基吡啶 （700 mg, 7.36 mmol),磷酸钾 （1.56 g, 7.36 mmol)、碘化亚铜（100 mg, 0.53 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲 基 -1,2-环己二胺（100 mg, 0.70 mmol), 在氮气氛围下， 升温至 110°C反应 15小时。 将反应 液冷却至室温， 加入水（30 mL)， 用二氯甲垸（50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用干 燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸 /甲醇 （v/v) = 100: 1)得到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（4B)， 白色固体（1.7 g,产率 94%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.43 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.28 (m, IH), 6.93 (d 2H), 6.67 (d, IH), 6.27 (m, IH), 4.44 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.90 (dd, 2H), 1.43 (¾ 3H), 0.97 (dd, 2H)。
第二步- l-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲酰胺 (化合物 4)
l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000053_0001
将 1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (4B) (1.7 g, 3.30 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（15 mL) 中， 加入甲酰 胺（1.5 g, 33.20 mmol)和甲醇钠 （718 mg, 13.30 mmol), 升温至 80°C反应 3小时。将反应液 冷却至室温， 加入水（20 mL)， 抽滤， 滤饼用甲醇洗涤， 滤饼溶于二氯甲垸， 用水（20 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基；)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 4)， 白色固体（1.0 g， 产 率 59%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.37 (m, 7H), 7.29 (m, IH), 6.97-6.93 (m, 3H), 6.68 (d, IH), 6.26 (t, IH), 5.42 (s, IH), 3.89 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.02 (dd, 2H), 0.94 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 482.2 [M+l]。 实施例 5
l-(4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -3- (三氟甲基)螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-7-酮 （化合物 5)
l-(4-methoxyphenyl)-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)spiro[5H-pymzolo[3,4- c]pyridine-4, -cyclopropane]-7-o
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
5C 化合物 5
第一步：
溴化 2,2,2-三氟 -N-(4-甲氧基苯基)乙酰腙 （5B)
2,2,2-trifluoro-N-(4-methoxyphenyl)acetohydrazonoyl bromide
Figure imgf000054_0003
将对甲氧基苯肼盐酸盐（3.0 g, 17.2 mmol)溶于无水乙醇（120 mL) 中， 加入 1-甲氧基 -2,2,2-三氟乙醇（2.1 mL, 22.3 mmol)， 升温至 85°C回流反应 18小时， 冷却至室温， 浓缩除 去溶剂， 向残留物中加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（80 mL)， 冷却反应液至 0°C， 加入 N-溴代丁 二酰亚胺（3.1 g, 17.2 mmol), 5分钟加完，维持室温反应 4小时。向反应液中加入水（200 mL) 和乙酸乙酯（200 mL)， 分液， 水相用乙酸乙酯 (80 mL)萃取， 合并有机相， 有机相依次用 水（100 mL x 3)、 饱和食盐水（100 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色 谱分离提纯（石油醚:乙酸乙酯（v/v) = 1 :0-19: 1)得到标题化合物溴化 2,2,2-三氟 -N-(4-甲氧 基苯基;)乙酰腙 (5B)， 棕色液体（3.0 g,产率 59%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 3.79 (s,
3H)。
第二步：
6-(4-碘苯基 )-l-(4-甲氧基苯基) -3- (三氟甲基)螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-7-酮
(5C)
6-(4-iodophenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-(trifhioromethyl)spiro[5H-pymzolo[3,4-c]pyridine- 4, Γ -cyclopropane] -7-one
Figure imgf000055_0001
向 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (2.0 g, 4.90 mmol) 的乙酸乙酯 (120 mL)溶液中， 加入溴化 2,2,2-三氟 -N-(4-甲氧基苯基)乙酰腙 (5B) (1.9 g, 6.30 mmol)、 三 乙胺 (2.0 mL, 14.7 mmol)和碘化钾 (81 mg, 0.49 mmol), 升温至 90°C反应 20小时， 冷却至 0°C， 加入盐酸（26 mL, 24.5 mmol, 4N)， 升温至 40°C反应 5小时。 向反应液中加入水（50 mL),分液，水层用乙酸乙酯（30 mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤（30 mL), 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯 =1 :0~9: 1)得 到标题化合物 6-(4-碘苯基) - 1 -(4-甲氧基苯基) -3- (三氟甲基)螺 [5H-吡唑并 [3 ,4-c]吡啶 -4, Γ -环 丙垸] -7-酮 （5C)， 灰白色固体（800 mg， 产率 31%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.70-7.65 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.39 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 540.1 [M+l]。
第三步：
i-(4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -3- (三氟甲基)螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-7-酮 （化合物 5)
l-(4-methoxyphenyl)-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-3-(1rifluoromethyl)spiro[5H-pyrazolo[3,4- c]pyridine-4, -cyclopropane]-7-one
Figure imgf000055_0002
将 6-(4-碘苯基 )-1-(4-甲氧基苯基) -3- (三氟甲基)螺 [5Η-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-7- 酮 (5C) (400 mg, 0.74 mmol)溶于 1,4-二氧六环（25 mL) 中，加入 2-氧代哌啶 （147 mg, 1.48 mmol),磷酸钾 （314 mg, 1.48 mmol)、碘化亚铜 （13 mg, 0.07 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲 基 -1,2-环己二胺（10 mg, 0.07 mmol), 在氮气氛围下， 升温至 110°C反应 30小时。 将反应液 冷却至室温， 加入水（50 mL)和二氯甲垸（50 mL), 分液， 水相二氯甲垸（50 mL x 2)萃 取， 用合并有机相， 有机相用饱和食盐水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留 物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油醚（v/v) = 1 :9-1 :0)得到标题化合物 1-(4-甲氧基 苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -3- (三氟甲基)螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-7-酮 (；化合物 5)， 灰色固体（50 mg,产率 13%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.39 (dd, 2H), 1.03 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 511.1 [M+l]。 实施例 6
l-(4-乙氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酰胺（化合物 6)
l-(4-ethoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l -cyclopropane] -3 -carboxamide
Figure imgf000056_0001
6E
第一步：
2-氯 -2-(2-(4-乙氧基苯基)腙基)乙酸乙酯 (6B)
ethyl 2-chloro-2-(2-(4-ethoxyphenyl) hydrazono)acetate
Figure imgf000057_0001
将4-乙氧基苯胺(6 ）（3.4 & 0.025 1^1)溶于盐酸（6.0 mL, 12N) 的水（10 mL)溶液中， 冷却至 -5°C~0°C , 滴加亚硝酸钠 （2.1 g, 0.03 mol) 的水（10 mL)溶液， 滴加完毕后， 在 0°C 反应 30分钟， 得到重氮盐水溶液， 在 0°C下， 将重氮盐水溶液缓慢滴加到 2-氯乙酰乙酸乙 酯（4.1 g, 0.025 mol) 的乙酸乙酯（20 mL)溶液和乙酸钠 （4.7 g, 0.0575 mol)的水 (10 mL) 溶液的混合液中， 滴加完毕后， 升至室温反应 1小时。 向反应液中加入饱和食盐水（30 mL) 洗涤， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱法纯化（乙 酸乙酯 /石油醚（v/v) = 1 ~ 10)， 再用石油醚重结晶得到标题化合物 2-氯 -2-(2-(4-乙氧基苯基) 腙基)乙酸乙酯 (6B)， 浅黄色固体 (0.8 g， 产率 12%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (s, 1H), 7.23-7.06 (m, 2H), 6.94-6.81 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.42-1.38 (m, 6H
第二步- l-(4-乙氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1 '-环丙垸 ]-3-甲酸乙 酯6C)
Figure imgf000057_0002
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (1.1 g, 2.7 mmol)溶于乙酸乙 酉 (20 mL) 中， 加入 2-氯 -2-(2-(4-乙氧基苯基)腙基)乙酸乙酯 (6B) (0.8 g, 3.0 mmol)、 三乙胺 (0.8 g, 8.10 mmol)和碘化钾 （45 mg, 0.23 mmol), 升温至 80°C反应过夜， 冷却反应液至 0°C， 加入盐酸（3.4 mL, 13.5 mmol, 4N)， 升温至 50°C反应 2小时。冷却反应液至室温， 向反应液 中加入乙酸乙酯（20 mL)和饱和食盐水（50 mL)， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油醚（v/v) = 1 :99~1 :9)得到标题化合物 1-(4-乙 氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1 '-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (6C)，浅黄 色固体（1.1 g,产率 73%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.68-7.64 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.87 (dd, 2H), 1.40 (m, 6H), 0.93 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 558.2[M+1]。
第三步：
l-(4-乙氧基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3- 甲酸乙酯 (6D)
ethyl l-(4-ethoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c] pyridine-4, 1 ' -cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000058_0001
将 l-(4-乙氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸 乙酯 (6C) (l.l g， 2 mmol)溶于 1.4-二氧六环（10 mL)溶液， 并置于微波反应管中， 加入 2- 氧代吡啶 （190 mg, 2 mmol)和磷酸钾 （848 mg, 4 mmol)，氮气鼓泡，然后加入碘化亚铜 （38 mg, 0.2 mmol)禾 Q 反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺（29 mg, 0.2 mmol)，维持 150 °C微波 反应 3 小时。 将反应液冷却至常温， 于砂芯漏斗中垫硅藻土过滤， 浓缩滤液， 残留物用硅 胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油醚（v/v) = 1: 1-1 :0)得到标题化合物 1 -(4-乙氧基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (6D)， 浅黄色固 体（300 mg,产率 30%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45-7.36 (m, 6H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.40 (m, 6H), 0.97 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 525.1 [M+l]。
第四步：
l-(4-乙氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (6Ε)
ethyl l-(4-ethoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-4, 1 ' -cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000059_0001
将 l-(4-乙氧基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (6D) (300 mg)溶于甲醇（10 mL)溶液中，加入钯碳（30 mg)，在氢气氛围下， 常温搅拌反应 8小时。 将反应液过滤， 浓缩得标题化合物 1-(4-乙氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2- 氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (6E)， 浅黄色固体（300 mg,产率 100%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.94 (m, 4H) 1.83 (dd, 2H), 1.46-1.37 (m, 6H), 0.94 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 529.2 [M+l]。
第五步：
l-(4-乙氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酰胺 (化合物 6)
l-(4-ethoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l
-cyclopropane] -3 -carboxamide
Figure imgf000059_0002
将 1-(4-乙氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲酸乙酯 (6E) (300 mg, 0.567 mmol) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL) 中，加入甲醇 钠 （61.2 mg, 1.134 mmol)和甲酰胺（255 mg, 5.67 mmol)， 升温至 80°C反应过夜。 冷却反应 液至室温， 向反应液中加入水（50 mL)， 用乙酸乙酯（30 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机 相用饱和食盐水（50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用二氯甲垸 /乙酸乙酯重结 晶得到标题化合物 1-(4-乙氧基苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 6)， 白色固体（150 mg,产率 53%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.93 (m, 4H): 1.43 (t, 3H), 0.93 (dd, 2H)。 MS m/z (ESI): 500.1 [M+l]。 实施例 7
(3-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 - 1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酰胺 （化合物 7)
l -(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4 -c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000060_0001
第一步：
3-氟 -4-甲氧基苯胺 (7B)
3-fluoro-4-methoxy-aniline
Figure imgf000060_0002
将 3-氟 -4-甲氧基硝基苯 (0.5 g, 2.9 mmol)溶于乙酸乙酯 ( 10 mL) 中， 加入钯碳 (50 mg),室温搅拌反应 1小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物 3-氟 -4-甲氧基苯胺 (7B)， 灰白色固体（0.4 g,产率 98%)。
NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.81 (t, 1Η), 6.49 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (br, 2H)。
MS m/z (ESI): 142.1 [M+l]。
第二步：
2-氯 -2-[2-(3-氟 -4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯 (7C)
ethyl 2-chloro-2- [2-(3 -fluoro-4-methoxy-phenyl)hydrazono] acetate
Figure imgf000061_0001
将 3-氟 -4-甲氧基苯胺 (7B) (2.0 g, 14.20 mmol)溶于盐酸 (3.4 mL, 12N) 的水 (5.8 mL) 溶液中，冷却至 -5°C~0°C，滴加亚硝酸钠 (1.2 g, 17.00 mmol)水 (3 mL)溶液，滴加完毕后， 在 0°C反应 30分钟， 得到重氮盐水溶液， 在 0°C下， 将重氮盐水溶液缓慢滴加到 2-氯乙酰 乙酸乙酯 (1.9 mL, 14.2 mmol) 的乙酸乙酯 (10 mL)溶液和乙酸钠 (2.6 g, 32.6 mmol)水 (5.8 mL)溶液的混合液中， 滴加完毕后， 升至室温反应 1小时。 将反应液分液， 有机相用 饱和食盐水（10 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 加入十倍石油醚稀释， 直接用硅胶柱色谱法 纯化（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) = l ~ 10)得到标题化合物 2-氯 -2-[2-(3-氟 -4-甲氧基苯基)腙基] 乙酸乙酯 (7C)， 浅黄色固体（1.8 g， 产率 46%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (s, 1H), 7.1 1 (dd, 1 H), 6.93 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.39
(q, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
MS m/z (ESI): 275.0[M+1]。
第三步：
l-(3-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲 酸乙酯 (7D)
ethyl l -(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3 ,4-c pyridine-4, 1 ' -cyclopropane] -3 -carb
Figure imgf000061_0002
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (2.0 g, 4.9 mmol) 和 2-氯 -2-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯(7 (1.5 & 5.4 1^^1)溶于乙酸乙酯（20 mL) 中， 加入三乙胺（2.1 mL, 14.7 mmol)和碘化钾 （0.2 g)， 升温至 80°C反应 20小时， 冷却反应液 至 0°C， 加入盐酸（6.1 mL, 24.5 mmol, 4N), 升温至 50°C反应 2小时。 冷却反应液至室温， 分液，水层用乙酸乙酯（30 x 2mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（30 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油醚（v/v) = l : 10~l :2) 得到标题化合物 1-P-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（7D)， 黄色固体（1.8 g,产率 67%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.69 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 1.88 (dd, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.96 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 562.0[M+1]。
第四步：
l-(3-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (7Ε)
ethyl 1 -(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo- 1 -pyridyl)phenyl] spiro[5H-pyrazolo [3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000062_0001
将 l-(3-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3- 甲酸乙酯 (7D) (1.0 g, 1.8 mmol)和 2-氧代吡淀 (188 mg, 2.0 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (5 mL) 中， 在氮气保护下， 加入磷酸钾 （764 mg, 3.6 mmol)、碘化亚铜 (34 mg, 0.18 mmol)禾口 反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环已二胺（25.6 mg, 0.18 mmol), 微波反应 1小时。 将反应液倒 入水（30 mL) 中，用乙酸乙酯（30 mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（50 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （乙酸乙酯:石油醚 （v/v) = 1 : 1-1 :0)得到标题化合物 氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡 唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（7E)， 类白色固体（500 mg,产率 56%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45-7.36 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.00 (t, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 1.90 (dd, 2H), 1.43 (t, 3H), 0.98 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 529.1 [M+l]。
第五步：
l-(3-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（7F) ethyl l-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo [3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane]- -carboxylate
Figure imgf000063_0001
将 l-(3-氟 -4-甲氧基苯基; )-6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (7E) (0.5 g, 0.9 mmol)溶于甲醇（10 mL) 中， 加入钯碳（50 mg)， 在氢气氛围下， 室温反应 2小时。 将反应液过滤， 滤液浓缩得到标题化合物 1-P-氟 -4-甲氧 基苯基 )-6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙 酯 (7F)， 类白色固体（0.4 g,产率 80%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33-7.23 (m, 6Η), 6.96 (t, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.88 (dd, 2H), 1.43 (t, 3H), 0.96 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 533.2 [M+l]。
第六步：
l-(3-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'- 环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 7)
l-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4 -c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000063_0002
将 1-(3-氟 -4-甲氧基苯基; )-6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (7F) (0.4 g, 0.75 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（10 mL) 中， 加入 甲醇钠 (162 mg, 3.0 mmol)和甲酰胺 (0.29 mL, 7.5 mmol), 升温至 80°C反应 3小时。 将反 应液减压浓缩， 残留物中加入二氯甲垸（30 mL)， 依次用水（20 mL x 2)和饱和食盐水（20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油醚（v/v) = 1 : 1-1 :0)得到标题化合物 氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H- 吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 7)， 白色固体（140 mg,产率 37%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34-7.24 (m, 6H), 6.98 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (s, 1H),
3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.99 (dd, 2H), 1.94 (m, 4H), 0.95 (dd, 2H
MS nVz (ESI): 504.1 [M+1]。 实施例 8
μρ-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1 -哌淀)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酰胺 （化合物 8)
l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4 -c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000064_0001
第一步：
2-氟 -4-甲氧基苯胺（8B)
2-fluoro-4-methoxy-aniline
Figure imgf000064_0002
将 2—氟 -4-甲氧基硝基苯（0.5 g, 2.9 mmol) 溶于乙酸乙酯（10 mL) 中， 加入钯碳（50 mg),室温搅拌反应 1小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物 2-氟 -4-甲氧基苯胺 (8B)， 褐色固体（0.3 g,产率 73%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.75 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (br, 2H)。
MS m/z (ESI): 142.1 [M+1]。
第二步：
2-氯 -2-[2-(2-氟 -4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯 (8C)
ethyl 2-chloro-2- [2-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)hydrazono] acetate
Figure imgf000065_0001
将 2-氟 -4-甲氧基苯胺 (8B) (2.0 g, 14.20 mmol)溶于盐酸 (3.4 mL, 12N) 的水 (5.8 mL) 溶液中，冷却至 -5°C~0°C，滴加亚硝酸钠 (1.2 g, 17.00 mmol)水 (3 mL)溶液，滴加完毕后， 在 0°C反应 30分钟， 得到重氮盐水溶液， 在 0°C下， 将重氮盐水溶液缓慢滴加到 2-氯乙酰 乙酸乙酯 (1.9 mL, 14.2 mmol) 的乙酸乙酯 (10 mL)溶液和乙酸钠 (2.6 g, 32.6 mmol)水 (5.8 mL)溶液的混合液中， 滴加完毕后， 升至室温反应 1小时。 将反应液分液， 有机相用 饱和食盐水（10 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 加入十倍石油醚稀释， 直接用硅胶柱色谱法 纯化（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) = l ~ 10)得到标题化合物 2-氯 -2-[2-(2-氟 -4-甲氧基苯基)腙基] 乙酸乙酯 (8C)， 黄色固体（140 mg， 产率 3.5%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.33 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 6.74-6.67 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
第三步:
l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲 酸乙酯 (8D)
ethyl l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c pyridine-4, 1 ' -cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000065_0002
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (1.9 g, 4.6 mmol) 和 2-氯 -2-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)腙基]乙酸乙酯(8 (1.4 & 5.1 1^^1)溶于乙酸乙酯（20 mL) 中， 加入三乙胺 (1.9 mL, 13.8 mmol)和碘化钾 (190 mg), 升温至 80°C反应 20小时， 冷却反应 液至 60°C， 加入盐酸（5.7 mL, 23 mmol, 4N), 升温至 60°C反应 2小时。冷却反应液至室温， 加入水（60 mL)， 分液， 水层用乙酸乙酯（60 x 2mL)萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食 盐水（100 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯: 石油醚 （v/v) = 1 : 10-1 :3) 得到标题化合物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（8D)， 黄色固体（1.8 g,产率 69%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.69 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.44 (q, 2H), 3.80 (s, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.94 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 562.0[M+1]。
第四步：
l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (8Ε)
ethyl 1 -(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6- [4-(2-oxo- 1 -pyridyl)phenyl] spiro [5H-pyrazolo [3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000066_0001
将 l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3- 甲酸乙酯 (8D) (1.0 g, 1.8 mmol)和 2-氧代吡啶 (188 mg, 2.0 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (10 mL) 中， 在氮气保护下， 加入磷酸钾 （764 mg, 3.6 mmol)、碘化亚铜 (34 mg, 0.18 mmol)和 反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环已二胺（25.6 mg, 0.18 mmol), 微波 150°C反应 1小时。 将反 应液倒入水（30 mL) 中， 用乙酸乙酯（30 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐 水（50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油 醚（v/v) = 1 : 1-1 :0)得到标题化合物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基] -7-氧 代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（8E)， 白色固体（0.7 g,产率 74%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45-7.36 (m, 5H), 7.27 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.97 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 529.1 [M+l]。
第五步：
l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（8F)
ethyl l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo [3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000067_0001
将 l-(2-氟 -4-甲氧基苯基; )-6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (8E) (0.7 g, 1.3 mmol)溶于甲醇（20 mL) 中， 加入钯碳（70 mg)， 在氢气氛围下， 室温反应 4小时。 将反应液过滤， 滤液浓缩得到标题化合物 1-P-氟 -4-甲氧 基苯基 )-6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙 酯 (8F)， 白色固体（0.6 g,产率 87%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.95 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 533.2 [M+l]。
第六步：
l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'- 环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 8)
l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4 -c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000067_0002
将 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基; )-6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (8F) (0.6 g, 1.1 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（5 mL) 中， 加入甲 醇钠 （237.7 mg, 4.40 mmol)和甲酰胺（0.44 mL, 11 mmol), 升温至 80°C反应 4小时。 将反 应液减压浓缩， 残留物中加入二氯甲垸（30 mL)， 依次用水（30 mL x 2)和饱和食盐水（30 mL X 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油醚 (v/v) = 1 : 1-1 :0)得到标题化合物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 8)， 白色固体（200 mg,产率 36%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.76 (s, IH), 7.51 (t, IH), 7.44 (s, IH), 7.32 (d, 2H), 7.27
(d, 2H), 7.03 (dd, IH), 6.89 (m, IH), 3.87 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.83 (m,
4H), 1.70 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 504.2 [M+l]。 实施例 9
l-(3-氯苯基 )-7-氧 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲 酰胺（化合物 9)
l-(3-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4,l'-cyclopropane]-3-carboxamid
Figure imgf000068_0001
9A 9B 9C 9D
Figure imgf000068_0002
9E 化合物 9 第一步：
2-氯 -2-[2-(3-氯苯基)腙基)]乙酸乙酯（9B)
ethyl 2-chloro-2-[2-(3-chlorophenyl)hydrazono]acetate
Figure imgf000068_0003
向反应瓶中加入 3-氯苯胺（9A) (5.0g, 39.2 mmol), 冷却至至- -3°C , 依次滴加浓盐 酸 (6.45 g, 39.2 mmol) 的水 (29.5 mL)溶液， 亚硝酸钠 (3.24 g, 47 mmol) 的水 (10 mL)溶 液， 滴加完毕， -5〜- 3 °C反应 2小时制得重氮盐溶液， 备用； 乙酸钠 （7.4 g， 90.1 mmol)溶 于 （50 ml)水溶液， 保持 0°C， 滴加 2-氯乙酰乙酸乙酯（2.4 g, 14.80 mmol) 的乙酸乙酯（50 ml)溶液， 将备用的重氮盐溶液缓慢滴加入混合液， 滴加完毕后， 0°C反应 1小时。 反应液 中加入乙酸乙酯（200 mL)， 萃取分层， 有机相用饱和食盐水洗涤（20 mL x 2)， 无水硫酸钠 干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化 （乙酸乙酯 /石油醚（ν/ν) =0: 1~1 : 5 ) 得到标题 化合物 2-氯 -2-[2-(3-氯苯基)腙基)]乙酸乙酯（9B)， 黄色固体（3.0 g, 29.4%)。
¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 8.31 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.07 (ddd, 1H), 7.01 (ddd, 1H), 4.43-4.36 (m, 2H), 1.41 (t, 3H)。
MS m/z (ESI): 261.0 [M+l]。
第二步：
l-(3-氯苯基 )-6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 -(3-chlorophenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-
Figure imgf000069_0001
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (3.0 g, 7.30 mmol)溶于乙酸乙 酯 (40 mL) 中， 加入 2-氯 -2-[2-(3-氯苯基)腙基)]乙酸乙酯（9B) (1.4 g, 5.36 mmol)、 三乙胺 (1.47 g, 14.6 mmol)和碘化钾 （80 mg, 0.478 mmol),升温至 80 °C反应过夜，将反应液冷却 50V， 慢慢加入盐酸（6.1 mL, 24.4 mmol, 4N), 50°C反应 3小时。 待反应液冷却至室温后， 过滤， 滤饼用石油醚 (20 mL X 4)洗涤，滤饼溶于二氯甲垸（100 mL)，饱和碳酸氢钠水溶液（20 mL X 3)洗涤， 饱和食盐水洗涤（20 mL X 2)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩得到标题 化合物 1-(3-氯苯基 )-6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (9C), 米黄色固体（2.1 g,产率 79%)。
¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.71-7.65 (m, 2Η), 7.56 (t, 1H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.09-7.04
(m, 2H), 4.42 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.95 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 548.0 [M+l]。
第三步：
l-(3-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（9D)
ethyl l -(3-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l -pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000070_0001
将 l-(3-氯苯基 )-6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯
(9C) (2.0 g, 3.65 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (20 mL) 中， 加入 2-氧代哌啶 (694 mg, 7.30 mmol), 磷酸钾 （1550 mg, 7.30 010101)和反-(11 ,21 )^^-二甲基-1,2-环己二胺（52 mg, 0.365 mmol), 在氮气氛围下， 加入碘化亚铜 （69.5 mg, 0.365 mmol), 升温至 150°C微波反应 3小 时。 反应液冷却至室温，加入二氯甲垸 100ml,水（20ml x 3 )洗涤，饱和食盐水洗涤（20 mL X 1)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化 （纯乙酸乙酯）得到标 题化合物 1-(3-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶基；)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲酸乙酯（9D)， 浅黄色固体（600 mg, 32% )。
¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.58 (t, 1H), 7.48-7.28 (m, 9H), 6.72 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.42 (t, 3H), 0.99 (q, 2H)。
第四步：
l-(3-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（9Ε)
ethyl l-(3-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000070_0002
将 l-(3-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (9D) (0.6 g, 1.16 mmol)溶于甲醇（5 mL)和二氯甲垸甲醇（5 mL)中，加入邻 二氯苯（0.1 mL)和钯碳（0.6 g)， 在氢气氛围下， 室温反应 4小时。 将反应液过滤， 滤液浓 缩得到标题化合物 1-(3-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡 啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（9E)， 浅黄色固体（400 mg,产率 66.2%) 。
第五步: l-(3-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酰胺（化合物 9)
l-(3-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4, 1 '-cyclopropane] -3 -carboxami
Figure imgf000071_0001
将 1-(3-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (9Ε) (400 mg, 0.77 mmol) 、 甲酰胺 (347 mg, 7.7 mmol)和甲醇钠 (167 mg, 3.08 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（10 mL) 中， 升温至 85°C反应 3小时。 将反应液冷却 至室温， 加入水（20 mL)， 二氯甲垸（50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 (20 mL X 2)洗涤，减压浓缩，残留物用制备色谱柱（规格： XBridge Prep C18 OBD， 19 250 mm, 5 μιη, 流动相： 等度洗脱： 水:乙腈 =60: 40 ) 纯化得到标题化合物 1-(3-氯苯基 )-7-氧 代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶基)苯基]螺 [5Η-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 （化合物 9)， 白色固体（110 mg， 产率 29.2%)。
¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.56 (s, 1Η), 7.44 (dd, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.94 (m, 4H), 0.94 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 490.1 [M+l]。 实施例 10
l-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-7-酮 （化合物 10)
l-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4 -c]pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -7-one
Figure imgf000071_0002
化合物 10
Figure imgf000072_0001
10B 10C 化合物 10 第一步：
N-(4-甲氧基苯基) -1-甲磺酰基 -甲基腙基氯（10B)
N-(4-methoxyphenyl)- 1 -methylsulfonyl-methanehydrazonoyl chloride
Figure imgf000072_0002
将 4-甲氧基苯胺 (2A) (4.0g, 32.5 mmol)溶于盐酸 (7.9 mL, 94.2 mmol, 12N) 的水 (18 mL)溶液中， 冷却至 -5 ~ 0°C， 缓慢滴加亚硝酸钠 （2.46 g, 0.24 mmol) 的水（80 mL)溶液， 滴加完毕后， 0°C反应 30分钟制得重氮盐溶液， 备用； 再将乙酸钠 （6.1 g, 74.8 mmol) 的 水溶液（18 ml) 与 1-氯 -1- (甲磺酰)丙基 -2-酮 （5.5g, 32.5mmol) 的乙酸乙酯（50 ml)溶液混 合后， 保持 0°C， 将备用的重氮盐溶液缓慢滴加入混合液， 滴加完毕后， 常温反应 4小时。 反应液萃取分层， 有机相用饱和食盐水洗涤（200 mL x l)， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残 留物用硅胶柱色谱纯化（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) =l :5 )得到标题化合物 N-(4-甲氧基苯基) -1- 甲磺酰基 -甲基腙基氯 （10B)， 暗红色固体（4.6g,产率 54%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 s, 3H)。
MS m/z (ESI): 263.0 [M+l]。
第二步：
6-(4-碘苯基 )-l-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-7-酮 (10C)
6-(4-iodophenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4, 1 '-cyclopropane] -7-one
Figure imgf000072_0003
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 （lk) (2.0 g, 4.90 mmol)溶于乙酸 乙酯（20 mL) 中，加入 N-(4-甲氧基苯基) -1-甲磺酰基 -甲基腙基氯（10B) (1.5 g, 5.90 mmol)、 三乙胺（1.5 g, 14.70 mmol)和碘化钾 （81.3 mg, 0.49 mmol)， 升温至回流反应过夜， 将反应液 冷却至室温， 加入盐酸（6.1 mL, 24.50 mmol, 4N)， 升温至 60°C反应 1小时。 待反应液冷却 至室温后， 萃取分层后， 水相用二氯甲垸（20 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫 酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯： 石油醚（v/v) = l : l)得到标题 化合物 6-(4-碘苯基 )-1-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-7- 酮 （10C)， 淡黄色固体（1.8g,产率 66.67%)。
¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.67 (d, 2Η), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 3.84 (s,2H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 549.9 [M+l]。
第三步:
l-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'- 环丙垸 ]-7-酮 （化合物 10)
l-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pymzolo[3,4 -c]pyridine-4,r-cyclopropane]-7- ne
Figure imgf000073_0001
将 6-(4-碘苯基 )-1-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-7- 酮 (10C) (1.0 g, 1.8 mmol)和 2-氧代哌啶 (188 mg, 2.0 mmol)溶于 1,4- 二氧六环 (10 mL) 中， 在氮氛围下， 加入磷酸钾 （764 mg, 3.6 mmol), 碘化亚铜 （34 mg, 0.18 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺（25.6 mg, 0.18 mmol), 升温至 150°C微波反应 2小时。 将反应液冷却至室温， 加入水（60 mL)， 用二氯甲垸（60 mL x 2)萃取， 合并有机相， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯：石油醚（v/v) = l : l ~纯乙酸乙酯）得到标题化合 物 1-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -7-酮 （化合物 10)， 黄色固体（800 mg,产率 86%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (m, 6H), 7.27 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.81 (q, 2H), 1.08 (q, 2H)。
MS m/z (ESI): 517.0 [M+l]。 实施例 11
l-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-7-酮 （化合物 11)
l-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -7-one
Figure imgf000074_0001
化合物 10 化合物 1 1
第一步：
1-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'- 环丙垸 ]-7-酮 （化合物 11)
l-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -7-one
Figure imgf000074_0002
将 l-(4-甲氧基苯基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1 '-环丙垸] -7-酮 （化合物 10) (0.7 g, 1.35 mmol) 溶于甲醇 （150 mL) 中， 加入钯碳 （350 mg), 在氢气氛围下， 室温反应过夜。 将反应液过滤， 滤液浓缩得到标题化合物 1-(4-甲氧 基苯基 )-3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶;)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-7-酮 (化合物 11)， 白色固体（0.5 g,产率 71.4%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s,3H), 3.59 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.80-1.74 (m, 2H),
Figure imgf000075_0001
MS m/z (ESI): 521.2 [M+l]。 实施例 12
l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基) -螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-7-酮 （化合物 I2)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cycl
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0003
1A 12B 12C 化合物 12
第一步：
N-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -1-甲磺酰基 -甲基腙基氯 （12B)
N-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 1 -methylsulfonyl-methanehydrazonoyl chloride
Figure imgf000075_0004
将 2,3-二氢苯并呋喃 -5-胺（1A) (5.7 g, 42.20 mmol)加入到盐酸（10.2 mL, 12N) 的水 (25 mL)溶液中， 冷却至 -5°C至 0°C , 滴加亚硝酸钠 （3.2 g, 46.4 mmol) 的水（20 mL)溶液， 滴 加完毕后， 0°C反应 30分钟制得重氮盐溶液， 备用； 再将乙酸钠 (7.9 g, 97.1 mmol) 的水 溶液（25 ml) 与 1-氯 -1- (甲磺酰)丙基 -2-酮 （7.2g, 42.2 mmol) 的乙酸乙酯（70 mL)溶液混 合后， 保持 0°C， 将备用的重氮盐溶液缓慢滴加入混合液， 滴加完毕后， 常温反应 4小时。 反应液萃取分层， 有机相无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化 （乙酸乙 酯 /石油醚（v/v) =l : 4 )得到标题化合物 N-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -1-甲磺酰基 -甲基腙基氯 (12B), 黄色固体（1.3 g,产率 11.2%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.06 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.25-3.18 (m, 5H)。
MS m/z (ESI)： 275.0 [M+l]。
第二步：
l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-(4-碘苯基 )-3-甲磺酰基-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -7-酮 (12C)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-3-methylsulfonyl-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c] pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -7-one
Figure imgf000076_0001
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 （lk) (3.0 g, 7.30 mmol) 溶于乙酸 乙酯 （20 mL) 中， 加入 N-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -1-甲磺酰基 -甲基腙基氯 （12B) (1.6 g, 5.90 mmol), 三乙胺 (1.5 g, 14.70 mmol) 和碘化钾 (81 mg, 0.49 mmol), 升温至回流反应过 夜，加入盐酸（6.1 mL, 24.5 mmol, 4N)，升温至 60°C反应 3小时。 60°C直接反应液中直接析 出固体， 过滤， 滤饼（乙酸乙酯 /石油醚（V/v) =l : 2, 30 ml x l)洗涤， 滤饼溶解于二氯甲垸 ( 30 ml) 中， 有机相用饱和食盐水洗涤（20 mL x l)， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得到标 题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-3-甲磺酰基-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'- 环丙垸 ]-7-酮 (12C), 淡黄色固体 (2.2 g,产率 81.4%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.68 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.80 1H), 4.62 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 1.79 (dd, 2H), 1.04 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI)： 562.0 [M+l]。
第三步：
l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶)苯基) -螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-7-酮 （化合物 I2)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-7-one
Figure imgf000077_0001
将 l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-(4-碘苯基 )-3-甲磺酰基-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-7-酮 (12C) (1.0 g, 1.8 mmol)和 2-氧代哌啶 (188 mg, 2.0 mmol)溶于 1,4- 二氧六环 (10 mL) 中， 在氮氛围下， 加入磷酸钾 （764 mg, 3.6 mmol)、 碘化亚铜 （34 mg, 0.18 mmol) 和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺（25.6 mg, 0.18 mmol), 升温至 150°C反应微波 2小 时。 将反应液冷却至室温， 加入水（60 mL)， 用二氯甲垸（60 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯： 石油醚（v/v) = 1 : 1 ~ 纯乙酸乙酯） 得到标题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1- 吡啶)苯基) -螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-7-酮 （化合物 12)， 类黄色固体（800 mg, 产率 84.12%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (dd, IH), 6.80 (d, IH), 6.69 ( IH), 6.26 (s, IH), 4.62 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.08 (m,
2H
MS m/z (ESI): 529.1 [M+1]。 实施例 13
l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡 啶 -4,1'-环丙垸 ]-7-酮 （化合物 I3)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cycl
Figure imgf000077_0002
化合物 13
Figure imgf000078_0001
化合物 12 化合物 13
第一步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡 啶 -4,1'-环丙垸 ]-7-酮 （化合物 I3)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylsulfonyl-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cycl ropane]-7-one
Figure imgf000078_0002
将 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶;)苯基；) -螺 [5H-吡唑并
[3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-7-酮 （化合物 12 ) (0.7 g, 1.30 mmol)溶于甲醇（120 mL) 中， 加入 钯碳（350 mg)， 在氢气氛围下， 室温反应过夜。 将反应液过滤， 滤液浓缩得到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基; )-3-甲磺酰基 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙 垸] -7-酮 （化合物 13)， 类白色固体（0.4 g,产率 57%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39 (m, 3Η), 7.34-7.27 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 4.69 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.17-1.08 m, 2H)。
MS m/z (ESI): 533.1 [M+l]。 实施例 14
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-[4-(2-甲基 -3-氧代吗啉 -4-基；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并
[3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 I4)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-7-oxo-spiro[5 H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -3 -carboxamide
Figure imgf000079_0001
14A 14B 14C 化合物 14
第一步：
2-甲基吗啉 -3-酮 （14B)
2-methylmorpholin-3-one
Figure imgf000079_0002
将 2-氨基乙醇（1.1 g, 18.4 mmol ) 溶于干燥的 1,4-二氧六环（30 mL)，加入钠 （423 mg, 18.4 mmol ), 回流反应过夜， 加入（S)-2-氯丙酸甲酯 (2.5 g, 18.4 mmol ), 回流反应 3小时 。 反应液冷却至常温， 加入水（50 mL), 二氯甲垸萃取（50 mL x 2)， 合并有机相， 有机相用 无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（甲醇 /二氯甲垸（v/v) = 0: 1-4:96)得 到标题化合物 2-甲基吗啉 -3-酮 （14B)， 浅黄色油状物（300 mg,产率 14.2%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.14 (s, IH), 4.23 (q, IH), 4.07-3.95 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.65-3.54 (m, IH), 3.31 (m, IH), 1.46 (dd, 3H)。
MS m/z (ESI): 116.1 [M+l]。
第二步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-[4-(2-甲基 -3-氧代 -吗啉 -4-基；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（14B)
ethyl l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl] -7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000080_0001
将 l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（1C) (1.2 g, 2.2 mmol)溶于 1,4-二氧六环（20 mL) 中， 在氮气氛围下， 加 入 2-甲基吗啉 -3-酮 (14B) (253 mg, 2.2 mmol), 磷酸钾 (933 mg, 4.4 mmol), 碘化亚铜 (41.8 mg, 0.22 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺（32 mg, 0.22 mmol), 升温至 150 °C 微波反应 6小时。将反应液冷却至常温， 硅藻土过滤， 滤饼二氯甲垸（60 mL x l)洗涤， 浓 缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 99: 1-3:7) 得到标题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-[4-(2-甲基 -3-氧代 -吗啉 -4-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（14Β)， 淡黄色固体（0.380 mg,产率 31.9%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 7.22 (dd, IH), 6.77 (d, IH), 4.60 (t, 2H), 4.38 (q, 2H), 4.36 (m, IH), 4.11 (m, IH), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.52 (m, IH), 3.22 (t, 2H), 1.87 (dd, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 0.94 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 543.1 [M+l]。
第三步:
l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-[4-(2-甲基 -3-氧代吗啉 -4-基；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 I4)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-7-oxo-spiro[5 H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -3 -carboxamide
Figure imgf000080_0002
将 l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-[4-(2-甲基 -3-氧代 -吗啉 -4-基；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑 并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（14B) (360 mg, 0.66 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL) 中， 加入甲醇钠 (71.3 mg, 1.32 mmol)和甲酰胺 (298 mg, 6.6 mmol), 升温至 90°C 反应过夜。 冷却至常温，加入水（30 mL)， 乙酸乙酯（50 mL x 2)萃取，饱和食盐水（30 mL x l)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（甲醇 /二氯甲垸（v/v) = 0: 1 ~ 2:98) 得到标题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-[4-(2-甲基 -3-氧代吗啉 -4-基；)苯 基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙烷 ]-3-甲酰胺（化合物 14)， 白色固体（180 mg, 产率 53%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 7.23 (dd, IH), 6.92 (s, IH), 6.80 (d, IH), 5.40 (s, IH), 4.61 (t, 2H), 4.37 (q, IH), 4.16-4.07 (m, IH), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.52 (m, IH), 3.25 (t, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.54 (d, 3H), 0.91 (dd, 2H)。
MS nVz (ESI): 514.2 [M+l]。
实施例 15
l-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并
[3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙院 ]-3-甲酰胺（化合物 I5)
l-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo- l-piperidyl)phenyl]spiro[5H -pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,r-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000081_0001
第一步: 1-溴 -2-(2-溴乙氧基) -3-氟苯（15B)
l-bromo-2-(2-bromoethoxy)-3-fluorobenzene
Figure imgf000082_0001
将 2-溴 -6-氟苯酚（15A) (0.5 g, 2.60 mmol )、 1,2-二溴乙垸 (977 mg, 5.20 mmol)、 碳酸 钾 （717 mg， 5.20 mmol)溶于乙腈（5 mL) 中， 加热到 50°C搅拌反应 4小时。 将反应液冷 却至室温， 加入水（10 mL) 淬灭反应， 反应液用乙酸乙酯萃取（20 mL x 2)， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水（20 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离 提纯（纯油醚）得到标题化合物 1-溴 -2-(2-溴乙氧基) -3-氟苯（15B)，无色油状物（340 mg,产 率 44%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31-7.34 (m, 1Η), 7.04-7.09 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.65 (m, 2H)。
第二步：
7-氟 -2 3-二氢苯并呋喃 （15C)
Figure imgf000082_0002
将 1-溴 -2-(2-溴乙氧基) -3-氟苯（15B) (340 mg, 1.10 mmol)溶于无水四氢呋喃 （5 mL) 中， 降温至 -78°C， 缓慢加入正丁基锂（0.75 mL, 1.20 mmol, 1.6M)， 加完后在该温度下反应 2小时， 之后逐渐升至室温， 室温下搅拌反应 1小时。 用水 (5 mL)淬灭反应， 用乙酸乙酯 萃取反应液（15 mL x 2)， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水（20 mL x 1)洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（纯石油醚）得到标题化合物 7-氟 -2,3-二氢苯 并呋喃 （15C)， 无色油状物 (60 mg, 产率 40%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.96 (dd, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.24 (t, 2H)。
第三步:
5-硝基 -7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （15D)
-fluoro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
Figure imgf000083_0001
将 7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （15C) (2.5 g, 18.00 mmol)溶于冰乙酸（10 mL)中， 室温下加 入浓硝酸（0.4 g)， 搅拌反应 30分钟， 加热升温至 70°C， 再加入浓硝酸（1.4 g)， 在该温度 下反应 1小时。将反应液降温至 0°C， 加入水（20 mL)， 用乙酸乙酯 (50 mL x 2)萃取， 合并 有机相， 有机相用饱和食盐水（50 mL x l)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱 色谱分离提纯（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) = 1 : 100 ~ 1 :20)得到标题化合物 5-硝基 -7-氟 -2,3-二 氢苯并呋喃 （15D)， 淡黄色固体（1.3 g， 产率 39%)。
第四步：
5-氨基 -7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （15E)
7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-ami
Figure imgf000083_0002
将 5-硝基 -7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （15D) (100 mg, 0.50 mmol) 溶于无水乙醇 （5 mL) 中， 加入九水硫化钠 （240 mg, 1.00 mmol), 加热升温至 70°C， 搅拌反应 30分钟。 将反应液 冷却至室温， 加入水（10 mL),用乙酸乙酯萃取反应液（20 mL x lO)， 合并有机相， 有机相 用饱和食盐水（20 mL 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石 油醚 /二氯甲垸（v/v) = l : l)得到标题化合物 5-氨基 -7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （15E)，黄色固体 (40 mg, 产率 53%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.36 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.14 (t,
2H
MS m/z (ESI): 154.1 [M+l]。
第五步：
2-氯 -2-[2-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)腙基]乙酸乙酯（15F)
ethyl 2-chloro-2-[2-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono]acetate
Figure imgf000083_0003
将 7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-胺 (15E) (2.0 g, 13 mmol)加入盐酸 (1.38 g, 37.7 mmol) 的 水（3 mL)溶液， 冷却至至 0°C， 滴加亚硝酸钠 （1.08 g, 47 mmol) 的水（3 mL)溶液， 滴加 完毕， 0°C反应 2小时制得重氮盐溶液， 备用； 乙酸钠 （2.45 g, 29.9 mmol)和 2-氯乙酰乙酸 乙酯溶于乙酸乙酯（12 ml)和水（6 ml)溶液中， 保持 0°C， 将备用的重氮盐溶液缓慢滴加 入混合液， 滴加完毕后， 0°C反应 2小时。 将反应液分液， 水相用乙酸乙酯（10 mLx 2)萃 取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化（乙酸乙 酯 /石油醚 (v/v) = 1 : 10)得到标题化合物 2-氯 -2-[2-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;)腙基]乙酸 乙酯 (15F), 浅黄色固体 (3.0 g, 80%)
第六步：
1-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（ G)
ethyl l-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3, 4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000084_0001
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (3.0 g, 7.30 mmol) 禾 Q 2-氯
-2-[2-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)腙基]乙酸乙酯 （15F) (3.4 g, 8.3 mmol) 溶于乙酸乙酯 (100 mL) 中， 加入三乙胺 (3.03 g, 30 mmol)和碘化钾 (166 mg, 1.0 mmol), 升温至回流反 应 20小时， 将反应液冷却室温， 加入盐酸（12.5 mL, 50 mmol, 4N), 升温至 50。C反应 2小 时。 将反应液冷却至室温， 分液， 水相用乙酸乙酯（20 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相 用减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) =1 :5-1 :3)得到标题化合物 1-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (15G), 浅黄色固体 (3.3 g,产率 69%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.68 (m, 2Η), 7.09 (m, 4H), 4.70 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.94 (m, 2H)。
第七步：
l-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1 -吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（l )
ethyl l-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl]spiro[5 H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000085_0001
将 l-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (15G) (2.0 g, 3.5 mmol) 溶于 1,4-二氧六环 (20 mL) 中， 加入 2-氧代哌 啶 （665 mg, 7.0 mmol)、 碘化亚铜 (133 mg, 0.7 mmol), 磷酸钾 (1.49 g, 7.0 mmol) 和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺（133 mg, 0.90 mmol),在氮气氛围下，升温至 150°C微波 反应 4小时。 将反应液冷却至室温， 加入水（30 mL)， 用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取， 合并 有机相， 有机相用饱和食盐水（30 mL x 3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅 胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯石油醚（v/v) = l :5 ~ l :2)得到标题化合物 1-(7-氟 -2,3-二氢苯 并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1 -吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲 酸乙酯 (15H), 浅黄色固体 (1.0 g,产率 53%) 。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (m, 5H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.26 (td, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.42 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.98 (m, 2H
第八步:
l-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（151)
ethyl l-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5 H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000085_0002
将 1-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1 -吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（15H) (800 mg, 1.48 mmol)溶于甲醇（5 mL)和二氯甲 垸（5 mL) 中， 加入钯碳（400 mg)， 在氢气氛围下， 室温反应 20小时。 将反应液过滤， 滤 液浓缩得到标题化合物 1-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基)苯基] 螺 [5Η-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（151)，浅黄色固体（0.75 g,产率 93%) 。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 0.95 (m, 2H
第九步：
l-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 I5)
ethyl l-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5 H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-c clopropane] -3 -carboxamide
Figure imgf000086_0001
将 l-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基;)苯基]螺 [5H-吡唑并
[3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (151) (750 mg, 1.38 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (8 mL) 中， 加入甲酰胺 (497 mg, 11.04 mmol)和甲醇钠 (233.4 mg, 4.14 mmol), 升温至 80°C 反应 3小时。 将反应液冷却至室温， 加入水（20 mL)， 用二氯甲垸（50 mL x 3)萃取， 合并 有机相， 有机相用减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（纯乙酸乙酯）得到标题化合物 1-(7-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]口比 啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 15)， 白色固体（0.25 g,产率 35%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.71 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.97 (m, 6H), 1.77 (m, 2H), 0.93 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 516.2 [M+l]。 实施例 16
l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-[4-[2- (二甲基氨基甲基)咪唑 -1-基]苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡 唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 16)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[2-(dimethylaminomethyl)imidazol-l-yl]phenyl]-7-oxo -spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000087_0001
第一步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-[4-[2- (二甲基氨基甲基)咪唑 -1-基]苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡 唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（16A)
ethyl 1 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[2-(dimethylaminomethyl)imidazol- 1 -yl] phenyl] -7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000087_0002
将 l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (1C) (1.0 g, 1.8 mmol)和 1-(1H-咪唑 -2-基) -Ν,Ν-二甲基乙胺 (338 mg, 2.7 mmol)溶于二甲基亚砜（15 mL)， 氮气氛围下加入碘化亚铜 （34.3 mg, 0.18 mmol)和碳酸钾 (497 mg, 3.6 mmol),升温至 150°C反应 20小时。反应液中加入水（60 mL)，二氯甲垸（60 mL x 2)洗涤， 合并有机相， 有机相依次用水 (50 mL x 2)， 饱和食盐水（50 mL x l)洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸 /甲醇（v/v) = 20: l)得到标题 化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-[4-[2- (二甲基氨基甲基)咪唑 -1-基]苯基] -7-氧代-螺 [5H- 吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（16A)， 褐色固体（220 mg,产率 22.1% )。
¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.54 (s, 2Η), 7.42 (d, 2H), 7.34 (m, IH), 7.23 (dd, IH), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, IH), 4.61 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.30 (m, 6H), 1.91 (dd, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.99 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 553.3 [M+l]。 第二步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-[4-[2- (二甲基氨基甲基)咪唑 -1-基]苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡 唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 16)
l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[2-(dimethylaminomethyl)imidazol-l-yl]phenyl]-7-oxo -spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyri ine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000088_0001
将 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-[4-[2- (二甲基氨基甲基)咪唑 -1-基]苯基] -7-氧代-螺 [5H- 吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（16A) (220 mg, 0.4 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰 胺 (5 mL) 中， 加入甲醇钠 (86 mg, 1.6 mmol)和甲酰胺 (180 mg, 4.0 mmol), 升温至 80°C 反应 3小时。 减压浓缩除去 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 残留物中加入二氯甲垸（30 mL), 依次用 水（30 mL X 2)、 饱和食盐水（30 mL x 1)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱 色谱分离提纯（二氯甲垸 /甲醇（v/v) = 50: 1 ~ 20: 1)得到标题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5- 基) -6-[4-[2- (二甲基氨基甲基)咪唑 -1-基]苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙 垸] -3-甲酰胺（化合物 16)， 淡黄色固体（140 mg,产率 67%)。
¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.54 (d, 2Η), 7.43 (d, 2H), 7.33 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.07 (d,
2H), 6.93 (s, IH), 6.82 (d, IH), 5.40 (s, IH), 4.63 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.02 (dd, 2H), 0.97 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 524.3 [M+l]。 实施例 17
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基;)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶
-4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 17)
l-(2,3-dihydrobenzofiiran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopymzin-l-yl)phenyl]spiro[5H-pymzolo[3, 4-c]pyridine-4,r-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
第一步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基;)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（ΠΑ)
ethyl l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopyrazin-l -yl)phenyl]spiro[5H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000089_0002
将 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（lC) (1.0 g, 1.8 mmol)溶于 1,4-二氧六环（10 mL) 中， 在氮气氛围下， 加 入吡嗪 -2-醇 (346 mg, 3.6 mmol), 磷酸钾 (764 mg, 3.6 mmol), 碘化亚铜 (34 mg, 0.18 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺（25.6 mg, 0.18 mmol), 升温至 150°C反应 5 小时。 将反应液加入水（50 mL)， 用二氯甲垸（60 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用饱 和食盐水（60 mL x l)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油 醚 /乙酸乙酯（v/v) = 5: 1-0: 1)得到标题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧 代吡嗪 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 （17A) ， 淡黄色固体 (0.60 g,产率 64%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, IH), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.42 (s, IH), 7.40 (dd, 2H), 7.33 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.13 (dd, IH), 6.78 (d, IH), 4.61 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.23 (t, 2H), 1.90 (dd, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.97 (dd, 2H)。
MS m/z (ESI): 524.2 [M+l]。
第二步：
1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基;)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 17)
l-(2,3-dihydrobenzofumn-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopymzin-l-yl)phenyl]spiro[5H-pymzolo[3
4-c]pyridine-4, r-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000090_0001
将 l-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（17A) (0.60 g, 1.1 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（15 mL) 中， 加入甲醇钠 （238 mg, 4.4 mmol)和甲酰胺（0.5 g, 11 mmol), 升温至 80°C反应 20小时。 减 压浓缩除去 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 残留物中加入二氯甲垸（30 mL)， 依次用水 (30 mL x 2)、 饱和食盐水（30 mL x l)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石 油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 1 : 1 ~ 0: 1)得到标题化合物 1-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2- 氧代吡嗪 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 17)， 类白色固 体（120 mg,产率 22%)。
¾ NMR(400 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, 1Η), 7.48 (d, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.32 (d, 1H),
7.23 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 495.0 [M+l]。 实施例 18
i-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4- c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 18)
l-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofumn-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H -pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,r-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
第九步
COOEt
18J 化合物 18
第一步-
2-(2-溴 -5-氟-苯氧基)乙醇（18B)
2-(2-bromo-5-fluorophenoxy)ethanol
Figure imgf000091_0002
用乙醇（150 mL)溶解 2,4-二氟溴苯（18A) (15 g, 77.7 mmol)，加入 N-甲基吡咯垸酮 （15 mL), 分四次加入叔丁醇钾 （30.54 g, 272 mmol), 然后在 100°C 反应 6小时。 反应结束， 加 入水（200 mL)，用乙酸乙酯（150 mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（100 mL X 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙 酯 (v/v) = 10: 1 - 3: 1)得到标题化合物 2-(2-溴 -5-氟-苯氧基)乙醇 (18B),黄色油状物 (9.0 g, 产率 49%)。
第二步：
1-溴 -2-(2-溴乙氧基) -4-氟苯（18C)
l-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene
Figure imgf000091_0003
在冰浴下， 将 2-(2-溴 -5-氟-苯氧基)乙醇（18B) (8 g, 34 mmol)搅拌下溶解于二氯甲垸 (100 mL) 中， 依次加入四溴化碳（14.1 g, 42.5 mmol)和三苯基膦（11.1 g, 42.5 mmol), 室温 下反应 2小时。反应结束， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚）得到标题化 合物 1-溴 -2-(2-溴乙氧基) -4-氟苯（18C)， 淡黄色液体（8.0 g， 产率 79%)。
第三步: 6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （18D)
6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran
Figure imgf000092_0001
在氮气保护下， 干冰丙酮浴中， 将 1-溴 -2-(2-溴乙氧基) -4-氟苯（18C) (2.72 g, 9.1 mmol) 搅拌下溶解于四氢呋喃（20 mL) 中， 滴加正丁基锂（1.6 M, 6.26 mL) 的正己垸溶液， -78°C 反应 2小时， 反应结束滴加水（20 mL)， 用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机 相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚）得到标题化合 物化合物 6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （18D)， 黑色液体（0.8 g， 产率 63%)。
第四步：
5-硝基 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （18E)
6- fluoro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofura
Figure imgf000092_0002
将 6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 （18D) (1.2 g, 8.69 mmol )溶于乙酸（5 mL) 中， 室温下加入 浓硝酸（150 mg, 2.4 mmol), 升温至 70°C， 加入浓硝酸（450 mg, 7.2 mmol), 维持 70°C搅拌 反应 1小时。 向反应液中加入水（20 mL)和乙酸乙酯（50 mL)， 分液， 水相用乙酸乙酯（50 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 20: l ~ 10: 1) 得到标题 化合物化合物 5-硝基 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃（18E)， 浅黄色固体状（700 mg,产率 44%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.79 (d, 1Η), 6.63 (d, 1H), 4.77 (t, 2H), 3.27 (t, 2H)。
第五步：
6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-胺（18F)
6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-ami
Figure imgf000092_0003
将 6-氟 -5-硝基 -2,3-二氢苯并呋喃 （18E) (550 mg, 3.0 mmol)溶于甲醇（20 mL) 中， 加 入钯炭（82.5 mg, 钯含量 w/w = 10%)在氢气氛下， 置换气体三次， 室温下反应 4小时。 反应结束， 过滤固体， 浓缩反应液， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) =5: 1 - 1 : 1)得到标题化合物 6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-胺（18F)， 浅黄色固体状（460 mg,产 率 100%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.66 (d, 1Η), 6.51 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.30 (br, 2H), 3.10 (t, 2H
第六步：
2-氯 -2-[2-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)腙基]乙酸乙酯（18G)
ethyl 2-chloro-2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono]acetate
Figure imgf000093_0001
Et
向反应瓶中加入 6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-胺（18F) (19 g, 124 mmol),加入盐酸（13.1 g,
359.6 mmol) 的水（3 mL)溶液，冷却至至 0°C，滴加亚硝酸钠 （10.3 g, 148.8 mmol) 的水（30 mL)溶液，滴加完毕，（TC反应 30分钟制得重氮盐溶液，备用； 乙酸钠 （23.4 g, 285.2 mmol) 和 2-氯乙酰乙酸乙酯溶于乙酸乙酯（120 ml)和水（30 ml)溶液中， 保持 0°C， 将备用的重 氮盐溶液缓慢滴加入混合液， 滴加完毕后， 0°C反应 2小时。 反应液萃取分层， 水相用乙酸 乙酯 p0 x 2 mL)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色 谱纯化（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) = 1 : 10 )得到标题化合物 2-氯 -2-[2-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5- 基)腙基]乙酸乙酯（18G)， 浅黄色固体（25.0 g, 70.4%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.34 (s, 1Η), 7.43 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.40 (t, 3H)。
第七步：
l-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（Ι δΗ)
ethyl l-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H- pyrazolo -c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000093_0002
将 2-氯 -2-[2-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)腙基]乙酸乙酯（18G) (2.52 g, 8.8 mmol)溶于 乙酸乙酯（100 mL) 中， 加入 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (3.0 g, 7.30 mmol) 、 三乙胺（2.22 g, 21.9 mmol)和碘化钾 （121 mg, 0.73 mmol),升温至回流反应 20 小时， 将反应液冷却至常温， 加入盐酸（9.1 mL, 50 mmol, 4N), 升温至 50°C反应 4小时。 待反应液冷却至室温后， 分液， 水相乙酸乙酯（10 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无 水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) =1 : 1-5: 1)得 到标题化合物 1-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (腦)， 浅黄色固体 (2.5 g,产率 60%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 0.91 (m, 2H)。
第八步：
l-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1 -吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c ^匕啶―4, '—环丙焼 ]—3—甲酸乙酯（^)
ethyl l-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-pyridyl)phenyl] spiro[5 H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000094_0001
将 l-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (18H) (2.0 g, 3.5 mmol) 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL) 中， 加入 2-氧代哌 啶 (665 mg, 7.0 mmol), 碘化亚铜 (133 mg, 0.7 mmol), 磷酸钾 (1.49 g, 7.0 mmol)禾口反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环己二胺（133 mg, 0.90 mmol),在氮气氛围下，升温至 150°C微波 反应 5小时。 将反应液冷却至室温， 加入水（10 mL)， 用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取， 合并 有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （乙酸乙酯： 石油醚（v/v) = 1 : 1 ~ 1 :0)得到标题化合物 1-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧 代 -1-吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（181)，类白色固体（1.1 g,产率 58%)。
第九步：
1-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1 -哌啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（1 ）
ethyl 1 -(6-fluoro-2,3 -dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo- 1 -piperidyl)phenyl] spiro [5H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000095_0001
将 l-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1 -吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（18I) (1.1 g, 2.04 mmol)溶于甲醇（5 mL)中， 加入钯碳 (770 mg),在氢气氛围下，室温反应 20小时。 将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物 1-(6- 氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1 -哌啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (18J), 白色固体 (1.1 g,产率 99%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28 (m, 5H), 6.57 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.41 (t, 3H), 0.94 (m, 2H)。
第十步:
l-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 I8)
l-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H -pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-cy lopropane] -3 -carboxamide
Figure imgf000095_0002
将 l-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-哌啶基;)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (18J) (1.0 g, 1.38 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL) 中， 加入甲酰胺（662.4 mg, 14.7 mmol)和甲醇钠 （298 mg, 5.51 mmol), 氮气氛围下， 升温至 80°C反应 6小时。 将反应液冷却至室温，加入水（40 mL)， 乙酸乙酯（50 mL x 2)萃 取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 pO mL x l)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残 留物用硅胶柱色谱分离提纯 （纯乙酸乙酯） 得到标题化合物 1-(6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5- 基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -哌啶 -1-基;)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 （化 合物 18)， 白色固体（0.650 g,产率 69%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.39 (s 1H), 4.65 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.94 (m, 6H), 0.93 (m, 2H
MS m/z (ESI): 516.1 [M+l]。 实施例 19
l-(4-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸] - 3-甲酰胺（化合物 19)
l-(4-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4, 1 '-cyclopropane] -3 - carboxamide
Figure imgf000096_0001
HCX-239-6-1
HCX-239-10-1
第一步：
2-氯 -2-(2-(4-氯苯基)肼)乙酸乙酯（19B)
ethyl 2-chloro-2-(2-(4-chlorophenyl)hydrazono)acetate
Figure imgf000096_0002
将 4-氯苯胺（10 g, 78.4 mmol)溶于盐酸（18.9 ml, 227 mmol) 的水溶液（60 ml) 中， 冷却至 0°C， 滴加亚硝酸钠 （6.5 g, 94.1 mmol) 的水溶液（80ml)， 0°C反应 30分钟， 制得重 氮盐溶液， 备用； 将 2-氯乙酰乙酸乙酯（12.9 g, 78.4 mmol)溶于乙酸乙酯（60 ml) 中， 加 入乙酸钠 （14.8 g, 180.3 mmol) 的水（60 ml)溶液中，冷却至 0°C，加入备用的重氮盐溶液， 室温反应 1 小时。 将反应液分液， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用乙酸乙 酯 /石油醚（v/v=l : 10) 重结晶， 得到目标化合物 2-氯 -2-(2-(4-氯苯基)肼)乙酸乙酯（19B)， 黄 色固体（8 g, 产率 63%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。
第二步：
l-(4-氯苯基 )-6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (19C)
ethyl- l-(4-chlorophenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'- cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000097_0001
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (2 g , 4.9 mmol) 禾口 2-氯 -2-(2-(4-氯苯基)肼)乙酸乙酯（19B) (1.5 g, 5.9 mmol)溶于乙酸乙酯（40ml) 中，加入三乙胺 (1.5 g, 14.7 mmol)和碘化钾 （83 mg, 0.5 mmol), 90°C反应过夜，冷却至室温，加入盐酸（4N, 6.1 ml, 24.5 mmol)， 升温至 60°C反应 2小时。 将反应液冷却至室温， 分液， 有机层用饱和 食盐水（60 ml)洗涤， 减压浓缩至有固体析出， 冷却结晶得目标化合物 1-(4-氯苯基 )-6-(4- 碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（19C)， 黄色固体（1.7 g, 产率 63%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.71-7.64 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H),
7.10-7.01 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.88 (q, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.95 (q, 2H)。
第三步：
1 -(4-氯苯基 )-7-氧代 -6- [4-(2-氧代 - 1 -吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3 ,4-c]吡啶 -4, Γ -环丙 垸] -3-甲酸乙酯（19D)
ethyl- l -(4-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo- l-pyridyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c] pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000098_0001
将 l-(4-氯苯基 )-6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (19C) (1.7 g, 3.1 mmol)和 2-羟基吡淀 (324 mg, 3.4 mmol)溶于 1,4二氧六环 (10 ml) 中， 氮气保护下加入磷酸钾 （1.8g, 6.2mmol)、 碘化亚铜 （57 mg, 0.3 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'- 二甲基 -1,2-环己二胺 （42 mg, 0.3 mmol) ， 升温至 150°C， 微波反应 2h。 向反应液中加入 乙酸乙酯（60 ml)，依次用水（50 ml)和饱和食盐水（50 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) =1 : 1-1 :0), 得到标题化合物 1-(4-氯 苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1 -吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (19D), 类白色固体 ( 1.2 g, 产率 75% ) 。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52-7.47 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 7H), 7.31-7.27 (m, 1H),
6.72 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.42 (t, 3H), 0.99 (dd, 2H)。
LCMS m/z = 515.0 (M+l)。
第四步：
l-(4-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸] - 3-甲酰胺（19E)
1 -(4-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo- 1 -pyridyl)phenyl] spiro [5H-pyrazolo [3 ,4-c]pyridine-4 1 '-cyclopropane] -3 - carboxamide
Figure imgf000098_0002
将 l-(4-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯 (19D) ( 1.2 g, 2.3 mmol )溶于 DMF (15 ml) 中，加入甲醇钠 (9.2 mmol, 497 mg)和甲酰胺（l g, 23 mmol ) ， 升温至 80'C反应 4h。 将反应液减压浓缩除去 DMF， 残留 物中加入二氯甲垸（60 ml), 依次用水（40 ml x 2)和饱和食盐水（40 ml)洗涤， 有机相用 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （乙酸乙酯 /石油醚（v/v) =1 : 1-1 :0, 乙酸乙酯 /二氯甲垸 （v/v) =1 : 1 ) 得到标题化合物 1-(4-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶 基;)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（19E)，白色固体（0.8 g，产率 72%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53-7.47 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 7H), 7.28 (dd, IH), 6.91 (s, IH), 6.68 (d, IH), 6.26 (td, IH), 5.48 (s, IH), 3.90 (s, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 0.97 (q, 2H)。
LCMS m/z = 486.0 (M+l)。
第五步：
l-(4-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸] - 3-甲酰胺（化合物 19)
l-(4-chlorophenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4, 1 '-cyclopropane] -3 - carboxamide
Figure imgf000099_0001
将 l-(4-氯苯基 )-7-氧代 -6-[4-(2-氧代 -1-吡啶基)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酰胺（19E) (0.8 g, 1.6 mmol)溶于甲醇（20ml) 中， 加入邻二氯苯（2.3 g, 16 mmol) 和钯炭（0.3wt%, 240 mg), 通入氢气， 室温反应 1.5小时。 将反应液过滤钯炭， 滤液浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯 /石油醚（v/v) =1 : 1-1 :0), 经液相制备得到 1-(4-氯 苯基) -7-氧代 -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基；)苯基]螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 19)， 白色固体 （0.2g， 产率 25.6% ) 。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53-7.46 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.90 (s, IH), 5.40 (s, IH), 3.86 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.56 (d, 2H), 1.99 (dd, 2H), 1.94 (dd, 4H), 0.94 (dd, 2H)。
LCMS m/z =490.2 (M+l)。 实施例 20
l-(4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲腈（化合物 20)
l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pymzolo[3,4-c]pyridine- 4,r-cyclopropane]-3-carbonitrile
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000100_0001
化合物 2 化合物 20
第一步：
1-(4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲腈（化合物 20)
l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- 4, 1 '-cyclopropane] -3 -carbonitrile
-20°C下， 在 1-(4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 2) (150 mg, 0.31 mmol) 的吡啶 （4 mL)溶液中加入三 氟乙酸酐（455 mg, 2.2 mmol), 室温下反应 14小时。 向反应液中加水（20 mL),用二氯甲垸 (100 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用稀盐酸（；50 mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥， 浓 缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （二氯甲垸： 甲醇 （v/v )=100: 1) 得到标题化合物 1-(4- 甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3- 甲腈（化合物 20)， 白色固体（50 mg， 产率 34.5%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.55― 7.38 (m, 2H), 7.35― 7.20 (m, 4H), 7.04― 6.80 (m, 2H): 3.91 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.58 (t, 2H), 1.13 (t, 2H)。
LCMS m/z: 468.3 [M+l]。 实施例 21
l-(4-甲氧基苯基 )- 6-[2-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4 Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 21)
6-[2-fluoro-4-(2-oxo- 1 -piperidyl)phenyl] - 1 -(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3 ,4
-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
第一步：
3-(1-(((2-氟 -4-碘苯基)氨)甲基)环丙基)丙酸乙酯（21B)
ethyl 3-(l-(((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propanoate
Figure imgf000101_0002
室温下， 在 3-(1-甲酰基环丙基)丙酸乙酯（10.0 g, 58.8 mmol) 的甲醇（lOOmL)溶液中 加入 2-氟 -4-碘苯胺（16.7 g, 70.5 mmol), 氰基硼氢化钠 （7.4 g 118 mmol)和无水氯化锌 (16.1 g, 118 mmol), 50°C反应 5 小时。 将反应液冷却到室温， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱 分离提纯（石油醚： 乙酸乙酯（v/v )=20: 1)得到标题化合物 3-(1-(((2-氟 -4-碘苯基)氨)甲基) 环丙基)丙酸乙酯 （21B)， 黄色固体， （20 g， 产率 87.0 %)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (dt, 2H), 6.40 (t, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.57― 2.26 (m, 2H), 1.92—1.61 (m, 2H), 1.24 (dd, 3H), 0.46 (d, 4H)。
LCMS m/z =392.1 [M+l]。
第二步：
5-(2-氟 -4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 （21C)
5-(2-fluoro-4-iodophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
Figure imgf000102_0001
室温下， 在 3-(1-(((2-氟 -4-碘苯基)氨)甲基)环丙基)丙酸乙酯（21B) (4.4 g, 11 mmol) 的 四氢呋喃 （120 mL)溶液中加入叔丁醇钾 （1.3 g, 11 mmol), 加完后反应 4小时。 将反应液 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚： 乙酸乙酯（v/v )=4: l)得到标题化合物 5-(2- 氟—4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 QIC), 黄色固体， （2.0 g， 产率 52.6 %)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.62― 7.38 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.78 (t, 2H), 0.60 (s, 4H)。
第三步：
7,7-二氯 -5-(2-氟 -4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 （21D)
7,7-dichloro-5-(2-fluoro-4-iodophen l)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
Figure imgf000102_0002
室温下， 在 5-(2-氟 -4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 （21C) (3.0 g, 8.7 mmol)中加入氯 仿 （80 mL)和五氯化磷（9.5 g, 43.5 mmol), 80°C反应 3小时。 将反应液冷却到室温， 倒入 冰水（50 g) 中， 用二氯甲垸（100 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩，得到标题化合物 7,7-二氯 -5-(2-氟 -4-碘苯基 5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮 （21D)，黄色固体， (3.0 g, 产率 96.8 %)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53 (dt, 2H), 7.01 (t, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 0.90 (t, 2H), 0.71 (t, 2H)。
第四步:
5-(2-氟 -4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 （21E)
-(2-flouro-4-iodophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
Figure imgf000102_0003
室温下，在 7,7-二氯 -5-(2-氟 -4-碘苯基 )-5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-酮（21D) (3.0 g, 7.2 mmol) 中加入吗啉（30 mL)， 140°C反应 4小时。 将反应液冷却到室温， 加入到冰水（50 g) 中， 用 二氯甲垸（50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶 柱色谱分离提纯 （二氯甲垸： 乙酸乙酯 （v/v )=30: 1) 得到标题化合物 5-(2-氟 -4-碘苯基 )-7- 吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 （21E)， 黄色固体， （3.0 g， 产率 96.8 %)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.49 (ddd, J = 8.2, 3.9, 2.3 Hz, 2H), 7.06 (t, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.00 3.70 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.01 2.74 (m, 4H), 2.05 (s, 2H), 0.95 0.72 (m, 4H) o
LCMS m/z =428.9 [M+l]。
第五步：
l-(4-甲氧基苯基) -6-[2-氟 -4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲 酸乙酯 (21F)
ethyl-6-[2-fluoro-4-iodophenyl]-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine
-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000103_0001
室温下， 在 5-(2-氟 -4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 （21E) (3.0 g, 7.0 mmol) 的乙酸乙酯 （50 mL) 溶液中加入 2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)肼)乙酸乙酯 （1.5 g, 9.7 mmol)、 三乙胺（1 mL, 14 mmol)和碘化钾（500 mg)， 80°C反应 17小时。 将反应液冷却至 45 V， 加入 4M盐酸（35 mL)， 冷却到室温， 加水（100 mL)， 用乙酸乙酯（100 mL x 2)萃 取， 合并有机相， 有机相无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚： 二氯甲垸 (v/v )=1 :2) 得到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -6-[2-氟 -4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡 唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1 '-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（21F)， 黄色固体， （1.7 g， 产率 43.6 %)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54― 7.40 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.96― 6.86 (m, 2H), 4.50― 4.34 (m, 2H), 3.89― 3.76 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.88 (q, 2H), 1.52― 1.35 (m, 3H), 0.95 (q, 2H)。
第六步：
l-(4-甲氧基苯基; )-6-[2-氟 -4-(2-氧代吡啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4, Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（21G)
ethyl-6-[2-fluoro-4-(2-oxo-l-pyridin)phenyl]-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo
[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000104_0001
室温下， 在 1-(4-甲氧基苯基) -6-[2-氟 -4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (21F) (1.7 g, 3.0 mmol) 的 1,4-二氧六环 (30 mL)溶液中加入 2-羟基吡 啶 (570 mg, 6.0 mmol), 磷酸钾 (1.3 g, 6.0 mmol), 碘化亚铜 (100 mg)禾口（lS S N^N2-二 甲基环己基 -1,2-二胺（100 mg)， 在氮气氛下， 升温至 110°C反应 17小时。 将反应液浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸： 甲醇 i )=80: 1)得到标题化合物 1-(4-甲氧基 苯基; )-6-[2-氟 -4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲 酸乙酯（21G)， 黄色固体， （1.5 g， 产率 94.9 %)。
第七步:
1-(4-甲氧基苯基; )-6-[2-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4, Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（21H)
ethyl-6-[2-fluoro-4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo [3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropan -3-carboxylate
Figure imgf000104_0002
室温下， 在 1-(4-甲氧基苯基) -6-[2-氟 -4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（化合物 21G) (1.4 g, 2.6 mmol) 的甲醇 (30 mL) 中加 入钯炭（1.0 g, 38.5%)， 常压下， 在氢气氛围中， 反应 2小时。 将反应液过滤， 滤液浓缩得 到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -6-[2-氟 -4-P-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（21H)， 黄色固体（1.0 g， 产率 71.4%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52― 7.40 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.15― 7.00 (m, 2H), 6.97― 6.86 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 4H), 1.87 (dd, 2H), 1.41 (t, 3H), 10.96 (q, 2H)。
第八步:
l-(4-甲氧基苯基; )-6-[2-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4, Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 21) 6-[2-fluoro-4-(2-oxo- 1 -piperidyl)phenyl] - 1 -(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3 ,4 -c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000105_0001
室温下， 在 l-(4-甲氧基苯基) -6-[2-氟 -4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (21H) (800 mg, 1.5 mmol) 的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL) 中加入甲醇钠 （324mg, 6 mmol)和甲酰胺（0.6 mL， 15 mmol), 80°C反应 2小时。 冷却 到室温， 向反应液中加水（120 mL)， 用二氯甲垸（100 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相 用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸： 甲醇（v/v )=80: l)得 到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -6-[2-氟 -4-P-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 21)， 白色固体（200 mg， 产率 26.5%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52― 7.39 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.07 (ddd, 9.8, 1.9 Hz, 2H), 7.00― 6.85 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.05― 1.96 (m, 2H), 1.94 (dd, 4H), 0.94 (q, 2H)。
LCMS m/z = 504.3 [M+l]。 实施例 22
l-(4-甲氧基苯基; )-6-[3-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4, Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 22)
6-[3-fluoro-4-(2-oxo- 1 -piperidyl)phenyl] - 1 -(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3 ,4 -c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000105_0002
第四歩
Figure imgf000106_0001
化合物 22
第一步-
1—(2-氟 -4-硝基苯基)哌啶 -2-酮 （22B)
l-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperidi -2-one
Figure imgf000106_0002
室温下， 在 2-哌啶酮的 （19.9 g, 0.2 mol) N-甲基吡咯垸酮 （500 mL)溶液中， 加入氢化 钠 （5.3 g, 0.22 mol)， 加完后搅拌 30分钟， 加入 3,4-二氟硝基苯（22A) (31.8 g, 0.2 mol)， 室 温反应 18小时。 向反应液中加水（1000 mL)，用乙酸乙酯（300 mL x 2)萃取，合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚： 乙酸乙酯 (v/v )=6: 1)得到标题化合物 1-(2-氟 -4-硝基苯基)哌啶 -2-酮 （22B)， 黄色固体， （12 g， 产率
25.2 %)。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14— 7.80 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 3.57 (t, 2H), 2.68― 2.44 (m, 2H), 1.93 (dd, 4H)。
LCMS m/z =239.2 [M+l]。
第二步-
1 -(4-氨基 -2-氟苯基)哌啶 -2-酮 （22C)
l-(4-amino-2-fluorophenyl)piperi
Figure imgf000106_0003
室温下，在 l-(2-氟 -4-硝基苯基)哌啶 -2-酮（22B) (2.4 g， lO mmol) 的二氯甲垸（150 mL) 溶液中加入钯炭（800 mg, 8.9 wt%)， 常压下， 在氢气氛围中反应 2小时。 将反应液过滤除 去钯炭，残留物旋干，得标题化合物 1-(4-氨基 -2-氟苯基)哌啶 -2-酮 （22C)棕色固体， (1.4 g， 产率 66.7 %)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.97 (t, 1H), 6.58― 6.31 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.54 (dd, 2H), 1.92 (dt, 4H)。 第三步:
1—(2-氟 -4-碘苯基)哌啶 -2-酮 （22D)
l-(2-fluoro-4-iodophenyl)piperidin- -one
Figure imgf000107_0001
把 1-(4-氨基 -2-氟苯基)哌啶 -2-酮 （22C) (1.4 g, 6.7 mmol)溶于浓盐酸 (12 M, 1.7 mL, 20 mmol) 中， 加入水（4 mL)， 冷却至 -5~0°C， 滴加亚硝酸钠 (696 mg, 10 mmol)水 (4 mL)溶 液， 滴加完毕后， 搅拌 3分钟， 加入碘化钾（5.6 g, 33.5 mmol)的水（15 mL)溶液， 室温反 应 1小时。 向反应液中加水（lOO mL), 用乙酸乙酯（100 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机 相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚： 乙酸乙酯（V/v )=3: l) 得到标题化合物 1 -(2-氟 -4-碘苯基;)哌啶 -2-酮（22D)， 棕色固体（1.4 mg， 产率 66.7 %)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 3.55 (d, 2H), 2.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.76 (m, 4H)。
LCMS m/z = 320.1 [M+l]。
第四步:
1-(4-甲氧基苯基; )-6-[3-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4, Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（22E)
ethyl-6-[3-fluoro-4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo [3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropan -3-carboxylate
Figure imgf000107_0002
室温下，在 1-(2-氟 -4-碘苯基)哌啶 -2-酮 （22D) (1.3 g, 4.0 mmol) 的 1,4-二氧六环（20 mL) 溶液中加入 l-(4-甲氧基苯基) -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（中 间体 2) (1.7 g, 4.89 mmol)、 磷酸钾 (1.7 g, 8.0 mmol), 碘化亚铜 (200 mg)和 (lS^S)^1^2- 二甲基环己基 -1,2-二胺（200 mg)， 在氮气氛下， 升温至 110°C反应 17小时。 将反应液冷却 到室温， 加入水（lOO mL), 用二氯甲垸（100 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用无水硫 酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸： 甲醇（v/v )=20: l)得到标题化 合物 1-(4-甲氧基苯基; )-6-[3-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（22Ε)， 黄色固体， （330 mg， 产率 15.7 %)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48― 7.37 (m, 2H), 7.24― 7.13 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 4H), 1.87 (q, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.96 (dd, 2H)。
LCMS m/z: 533.3 [M+l]。
第五步：
l-(4-甲氧基苯基; )-6-[3-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4, Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 22)
6-[2-fluoro-4-(3-oxo- 1 -piperidyl)phenyl] - 1 -(4-methoxyphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3 ,4 -c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000108_0001
室温下， 在 1-(4-甲氧基苯基) -6-[3-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (22E) (330 mg, 0.62 mmol) 的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL) 中加入甲醇钠 （154mg, 2.5 mmol)、 甲酰胺（279 mg， 6.2 mmol), 80°C反应 3小时。 将 反应液冷却到室温， 加入水（lOO mL), 用二氯甲垸（100 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机 相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲院 甲醇（v/v )=60: l)得 到标题化合物 1-(4-甲氧基苯基) -6-[3-氟 -4-P-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 22)， 淡黄色固体（170 mg， 产率 54.5%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43 (d, 2H), 7.18 (ddd, 3H), 7.04― 6.86 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 3.84 (d, 5H), 3.53 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.99 (dt, 2H), 1.98 (d, 4H), 1.02― 0.89 (m, 2H)。
LCMS m/z =504.4 [M+l]。 实施例 23
l-(3-甲基苯基; )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酰胺（化合物 23)
6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(3-methylphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pymzolo[3,4-c]pyridine -4,r-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000109_0001
第一步：
2-氯 -2-(2-(3-氰基苯基)肼)乙酸乙酯（23B)
ethyl 2-chloro-2-(2-(3-cyanophenyl)hydrazono)acetate
Figure imgf000109_0002
将间氨基苯甲腈（23A) (5 g, 42 mmol) 溶于水（60mL) 中， 降温到 -5~0°C， 滴加亚硝酸 钠 （3.5 g, 50 mmol) 的水（30mL)溶液， 0°C搅拌反应 30分钟， 得到重氮盐溶液， 备用； 将 醋酸钠 （7.9g, 90 mmol) 的水（30mL)溶液和 2-氯乙酰乙酸乙酯（6.9 g, 42 mmol) 的乙酸乙 月旨（60mL)溶液加入 1L的三口瓶中， 降温到 0。C， 滴加制备好的间氨基苯甲腈的重氮反应 液， 0°C反应 1小时。 在向反应液中加入水（50mL)， 用乙酸乙酯 (50 mL x 3)萃取， 合并有 机相，有机相用水（50 mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物 2-氯 氰基苯基)肼)乙酸乙酯（23B)， 黄色固体（8.0 g， 产率 75%)。
^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1Η), 7.53 (dt, 4H), 4.31 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。 第二步：
l-(3-氰基苯基) -6-[4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (23C) ethyl-6-[4-iodophenyl]-l-(3-cyanophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l -cyclopropane] -3 -carboxylate
Figure imgf000110_0001
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 (lk) (4 g, 9.7 mmol) 禾口 2-氯 -2-(2-(3-氰基苯基)肼)乙酸乙酯 (23B) (4.01 g, 14.6 mmol), 三乙胺 (2.95 g, 129.2 mmol)和 碘化钾 （0.4 g)加入乙酸乙酯（50 mL) 中， 75°C反应过夜， 冷去到室温加入 4N的盐酸（30 mL), 65°C反应 7小时。 冷却至室温， 加入水（50 mL)， 用乙酸乙酯 (50 mL x 3)萃取， 合并 有机相， 有机相用水 (50 mL X 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离 提纯（二氯甲垸： 甲醇（v/v )=100: 1)得到 1-(3-氰基苯基) -6-[4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑 并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（23C)， 白色固体（2.3g， 产率 44%)。
^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (t, 1Η), 8.09― 7.88 (m, 2H), 7.85― 7.61 (m, 3H), 7.32― 7.04 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.64 (q, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.06 (dt, 2H)。
LCMS m/z = 539.2 [ M+l]。
第三步:
l-(3-氰基苯基; )-6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（23D)
ethyl-6-[4-(2-oxo-l-pyridin)phenyl]-l-(3-cyanophenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c ]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000110_0002
将 1-(3-氰基苯基) -6-[4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙 酯 (23C) (1.5 g, 2.7 mmol), 2-羟基吡啶 (0.52 g, 5.5 mmol), 磷酸三甲（1.18 g, 2.7 mmol)、 碘 化亚铜 （150 mg)和 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-环己二胺（150 mg)溶于的二氧六环（3 mL) 中， 在氮 气保护下， 150°C微波反应 5小时。 冷却到室温， 向反应液中加入水（20 mL)， 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 有机相用水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸： 甲醇（v/v )=100: 1)得到 1-(3-氰基苯基) -6-[4-(2- 氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（23D)， 白色 固体（1.15g， 产率 82%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (t, 1H), 8.04― 7.90 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.63 (dd, 1.8 Hz, 1H), 7.56― 7.37 (m,5H), 6.48 (d, 1H), 6.32 (td, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.66 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.10 (dd, 2H)。
LCMS m/z = 506.3 [M+l]。
第四步：
l-(3-甲基苯基; )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸乙酯（23Ε)
ethyl-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(3-methylphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]py ridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000111_0001
将 1-(3-氰基苯基; )-6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酸乙酯（23D) (0.5 g, 0.9 mmol)加入甲醇（50 mL) 中， 加入二氯甲垸（30 mL)和 钯碳（0.5 g)， 在氢气氛围下， 35'C反应过夜。 将反应液冷却到室温， 过滤， 浓缩得到 1-(3- 甲基苯基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲 酸乙酯（23E)， 白色固体（0.4g， 产率 83%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43― 7.15 (m, 8H), 4.41 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.02― 1.90 (m, 4H), 1.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.94 (q, 2H)。
Lc-ms- M+ 1= 499.1。
第五步：
l-(3-甲基苯基; )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酰胺（化合物 23)
6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(3-methylphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pymzolo[3,4-c]pyridine -4,r-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000111_0002
将 1-(3-甲基苯基) -6-[2-氟 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 31BjA oqjBO-£-[3UBdojdo Ao-j'-|7-3ui u Ad[o-|7'£]o zBjAd-Hg]oJids-o o- -(jAu3qd uBAo-£)-|-[jAu3qd(jA u3did-|-o o-^)-|7]-9-jAq3
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将 l-(3-氰基苯基; )-6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酸乙酯（23D) (lg, 1.9 mmol)溶于的甲醇（50 mL) 中， 加入钯（0.5 g)碳， 室温反 应两天。 将反应液过滤， 浓缩得 1-P-氰基苯基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H- 吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（24B)， 白色固体（0.8 g， 产率 80%)。
LCMS m/z =510.3 [M+l]。
第二步-
1-(3-氰基苯基; )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酸（24C)
6-[4-(2-οχο- 1 -piperidyl)phenyl] - 1 -(3-cyanolphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine -4, 1 '-cyclopropane] -3 -carboxylic acid
Figure imgf000113_0002
将 l-(3-氰基苯基; )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酸乙酯（24Β) (0.4g, 0.7mmol)溶于的甲醇（10 mL) 中， 加入氢氧化钠 （0.062g, 1.4mmol)水（2mL)溶液， 室温反应 5小时。将反应液加入到的水（50mL) 中， 用 4N的盐 酸调节 pH=2， 水相用乙酸乙酯 (50 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用水（50 mL x 2)洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到标题 1-P-氰基苯基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸（24C)， 红色液体（0.4g， 产率 100%)， 直接用于 下一步。
第三步:
1-(3-氰基苯基; )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙 垸] -3-甲酰胺（化合物 24)
6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(3-cyanolphenyl)-7-oxo-spiro[5H-pymzolo[3,4-c]pyridine -4,r-cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000114_0001
CONH2
将 l-(3-氰基苯基; )-6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酸（24C) (0.4g, 0.8 mmol)、 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (即 HATU) (0.63g, 1.6mmol)禾 Q N, N-二异丙基乙胺（即 DIPEA) (0.53g, 4.1mmol)加入到四 氢呋喃 （20 mL)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（2 mL) 的混合物溶剂中， 室温搅拌 1小时， 加入氨 水 (20 mL),室温反应 1小时。将反应液加入到水 (50 mL) 中，水相用乙酸乙酯 (50 mL x 3) 萃取， 合并有机相， 有机相用水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩残留物用硅胶柱 色谱分离提纯（二氯甲垸： 甲醇 i )=100: 1浓缩得到标题混合物 1-P-氰基苯基) -6-[4-(2- 氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 24)， 白色固体（0.3g， 产率 76%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.88 (t, 1H), 7.84― 7.79 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.37― 7.27 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.00 (q, 2H), 1.94 (s, 4H), 0.96 (q, 2H)。
LCMS m/z = 480.9[ M+l]。 实施例 25
1- (吲哚啉 -5-基;) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酰胺（化合物 25)
6-[4-(2-οχο- 1 -piperidyl)phenyl] - 1 -(indolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 '-cyclopropane] -3 -carboxamide
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000115_0001
第一步：
2-氯 -2-(2-(B引哚啉 -5-基)肼)乙酸乙酯（25B)
ethyl 2-chloro-2-(2-(indolin-5-yl)hydrazono)acetate
B
Figure imgf000115_0002
将 1-叔丁氧基羰基 -5-氨基吲哚啉（3 g, 14 mm0l)溶于水（3 mL) 中， 冷却至 -5~0°C度， 滴加亚硝酸钠 （1.16 g, 16.8mmol) 的水（3mL)溶液， 0°C搅拌反应 30分钟， 得到重氮反 应液，备用；将醋酸钠 （2.64g, 32.2mmol)溶于水（3 mL) 中，加入 2-氯乙酰乙酸乙酯 (2.3 g, 14.0mmol) 的乙酸乙脂（5 mL)溶液， 冷却至 0°C， 滴加备用的重氮反应液， 0°C反应 1小 时。 在向反应液中加入水（50 mL)， 用乙酸乙酯（50 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用 水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到标题化合物 2-氯 -2-P- (吲哚啉 -5-基)肼) 乙酸乙酯（25B)， 黄色固体（1.2g， 产率 32%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s,lH), 7.71 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.02 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.56 (d, 9H), 1.28 (q, 3H)。
第二步：
1- (吲哚啉 -5-基) -6-[4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (25C)
ethyl-6-[4-iodophenyl]- l -(indolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4, - cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000116_0001
将 5-(4-碘苯基 )-7-吗啉 -5-氮杂螺 [2.5]辛垸 -7-烯 -6-酮 （lk) (1.11 g, 2.7 mmol)、 2-氯 -2-(2- (吲哚啉 -5-基)肼)乙酸乙酯 (25B) (1.0 g, 2.7 mmol)、 三乙胺 (0.82 g, 8.1 mmol)和碘化 钾 （0.1 克)， 加入到乙酸乙酯（50 mL) 中， 升温至 80°C反应过夜， 冷去至室温， 加入 4N 的盐酸（30 mL)， 65°C反应 7小时。将反应液冷却至室温，加入水（50 mL)，用乙酸乙酯（50 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留 物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸： 甲醇（v/v )=100: 1)得到 1- (吲哚啉 -5-基) -6-[4-碘苯 基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（25C)， 红色固体（1.0g， 产率 58%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 7.62 (m,2H), 7.27 7.08 (m, 3H), 7.02 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.62 (q, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.03 - 0.98 (m, 2H；)。
第三步:
1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉 -5-基) -6-[4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环 丙垸] -3-甲酸乙酯（25D)
ethyl-6-[4-iodophenyl]-l-(l-tertbutoxycarbonylindolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3,4-c pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000116_0002
将 1- (吲哚啉 -5-基;) -6-[4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙 酯 (25C) (1.0 g, 1.8 mmol), 三乙胺 (0.36 g, 3.6 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (0.78 g, 3.6 mmol), 加入到四氢呋喃 （50 mL) 中， 80°C度反应 5小时。将反应液冷却到室温，加入水（50毫升)， 用乙酸乙酯（50 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸： 甲醇（v/v )=100： 1)得到 1-(1-叔丁 氧基羰基吲哚啉 -5-基) -6-[4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙 酯（25D)， 白色固体（0.3g， 产率 27%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.18 (m, 3H), 7.19 - 6.90 (m, 2H) 4.40 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.10 (d, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.40 (t, 3H), 1.01 — 0.91 (m, 2H)。
第四步:
1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4- c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（25E)
ethyl-6-[4-(2-oxo- 1 -pyridinyl)phenyl] - 1 -(l-tertbutoxycarbonylindolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000117_0001
将 1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉 -5-基;) -6-[4-碘苯基 ]-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ- 环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (25D) (0.3 g, 0.45 mmol)、 2-羟基吡啶 (0.087 g, 0.9 mmol)、 磷酸三甲 (0.19 g, 0.9mmol)、碘化亚铜 （30mg)和 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-环己二胺（30 mg)溶于的二氧六环 (3mL) 中， 在氮气保护下， 150°C微波反应 5小时。将反应液冷却到室温， 加入水（20 mL)， 用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取， 合并有机相， 有机相用水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸： 甲醇（v/v )=100： 1)得到 1-(1-叔丁 氧基羰基吲哚啉 -5-基;) -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环 丙垸] -3-甲酸乙酯（25E)， 白色固体（0.25g， 产率 89%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (dd, 1H), 7.55― 7.45 (m, 3H), 7.44― 7.38 (m,3H), 7.34 (dd, 1H), 6.47 (d, 01H), 6.32 (t, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.99― 3.94 (m, 4H), 3.11 (t, 2H), 1.65 (dd, 2H) 1.52 (s, 9H), 1.31 (q,3H), 1.06 (dd, 2H)。
LCMS:M-56=565.8。
第五步：
1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4- c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（25F)
ethyl-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(l-tertbutoxycarbonylindolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000118_0001
将 1-(1-叔丁氧基羰基 哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代吡啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (25E) (0.25 g, 0.4mmol) 加入到甲醇 (10 mL) 中， 加入 钯碳（0.1 g), 在氢气氛围下， 35°C反应过夜。将反应液冷却至室温， 过滤， 浓缩， 得到 1-(1- 叔丁氧基羰基吲哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（25F)， 白色固体（0.2g， 产率 80%)。
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28 (dq, 8Η), 4.41 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.57 (t, 2H),1.94― 1.92(m, 4H), 1.86 (q, 2H), 1.56(s, 9H), 1.41 (t, 3H), 0.94 (t, 2H)。
LCMS m/z = 569.7 [ M-56]。
第六步：
1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4- c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（25G)
6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(l-tertbutoxycarbonylindolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo
[3,4-c]pyridine-4,l'-cyclopropan -3-carboxamide
Figure imgf000118_0002
将 1-(1-叔丁氧基羰基 哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (25F) (0.2 g, 0.32 mmol) 溶于的氨气的甲醇 (30 mL) 溶液中， lOO'C封管反应过夜。 将反应液冷却到室温， 浓缩， 得到 1-(1-叔丁氧基羰基吲哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (25G), 黄色固体（0.2g， 产率 100%)， 直接用于下一步。
LCMS m/z = 596.8[ M+0]。
第七步: 1- (吲哚啉 -5-基;) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙 垸] -3-甲酰胺（化合物 25)
6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)phenyl]-l-(indolin-5-yl)-7-oxo-spiro[5H-pymzolo[3,4-c]pyridine-4,l -cyclopropane] -3 -carboxamide
Figure imgf000119_0001
将 1-(1-叔丁氧基羰基 哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（25G) (0.15 g, 0.25 mmol)溶于二氯甲垸（10 mL)溶液 中， 室温下加入三氟乙酸（2 mL)， 室温反应 4小时。 向反应液中加入氨水， 中和过量的三 氟乙酸， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用甲醇（50 mL) 重结晶得到 I 引 哚啉 -5-基) -6-[4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲 酰胺（化合物 25)， 白色固体（0.2g， 产率 100%)。
^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (s, IH), 7.33― 7.25 (m, 5H), 7.15 (s, IH), 7.04 (dd, IH), 6.46 (d, IH), 5.75 (s, IH), 3.84 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.88― 1.82 (m, 4H), 1.69 (q, 2H), 0.94 (dd, 2H)。
LCMS m/z = 496.9 [M+0]。 实施例 26
l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 26)
l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pymzin-l-yl)phenyl]spiro[5H-pymzolo[3
4-c]pyridine-4, -cyclopropane]- -carboxamide
Figure imgf000119_0002
化合物 26
Figure imgf000120_0001
化合物 26 第一步：
1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (26A)
ethyl- 1 -(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pyrazin- 1 -yl)phenyl] spiro [5H-pyraz olo[3 ,4-c]pyridine-4, 1 ' -cyclopropane]- 3-carboxylate
Figure imgf000120_0002
将 l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3- 甲酸乙酯 (8D) (2.0 g, 3.6 mmol)和吡嗪 -2-酮 (513 mg, 5.3 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (10 mL) 中， 在氮气保护下， 加入磷酸钾 （1.5 g, 7.2 mmol), 碘化亚铜 （68 mg, 0.36 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环已二胺 (51 mg, 0.36 mmol), 微波 150°C反应 1小时。 将反应液 倒入水（50 mL) 中，用乙酸乙酯（50 mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（80 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油醚（v/v) = 1 : 1-1 :0)得到标题化合物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（26A)， 白色固体（1.3 g,产率 68%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.98 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 530.1 [M+l]。
第二步：
l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 26)
l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pymzin-l-yl)phenyl]spiro[5H-pymzolo[3 4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000121_0001
将 l-(2-氟 -4-甲氧基苯基; )-6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (26A) (0.8 g, 1.5 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (5 mL) 中， 加入 甲醇钠 （327 mg, 6 mmol)和甲酰胺（0.60 mL, 15 mmol), 升温至 80°C反应 4小时。 将反应 液减压浓缩，残留物中加入二氯甲垸（50 mL)，依次用水（40 mL x 2)和饱和食盐水（30 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸乙酯:石油醚（v/v) = 1 : 1-1 :0)得到标题化合物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 26)， 白色固体（537 mg,产率 71%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, IH), 7.79 (s, IH), 7.57 (t, IH), 7.46 (m, 2H), 7.43
(s, IH), 7.36 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 6.76 (m, IH), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 0.94 (m, 2H
MS m/z (ESI): 501.1 [M+l]。 实施例 27
i-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代哌嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶
-4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 27)
l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperazin-l-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3, 4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000121_0002
化合物 26 化合物 27 第一步：
1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代哌嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 （化合物 27 )
l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperazin-l-yl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3, 4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000122_0001
1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代吡嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 26) (480 mg, 0.9 mmol) , 溶于二氯甲垸 /甲醇混合溶液 (v/v=l :6, 7 mL) 中， 加入钯碳（70 mg)， 室温常压， 加氢气反应 4个小时， 过滤钯碳， 浓 缩溶剂， 得到标题所示化合物 氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2-氧代哌嗪 -1-基)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 27)，白色固体（300 mg,产率： 62.1%)。
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, IH), 7.52 (t, IH), 7.45 (s, IH), 7.33 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.06 (m, IH), 6.86 (m, IH), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.75 (s, IH) 1.85 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 505.1 [M+l]。
实施例 28
l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2,2-二甲基 -3-氧代吗啉;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺（化合物 28)
l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2,2-dimethyl-3-oxomorpholino)phenyl]spiro[5H -pyrazolo[3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000122_0002
28B 化合物 28 第一步：
1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2,2-二甲基 -3-氧代吗啉;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（化合物 28Β) ethyl- l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2,2-dimethyl-3-oxomorpholino)phenyl]spi ro[5H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxylate
Figure imgf000123_0001
将 l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-碘苯基 )-7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3- 甲酸乙酯 (8D) (1.0 g, 1.8 mmol)和 2,2-二甲基吗啉 -3-酮 (258 mg, 2.0 mmol)溶于 1,4-二氧 六环 (10 mL) 中， 在氮气保护下， 加入磷酸钾 (764 mg, 3.6 mmol)、 碘化亚铜 (34 mg, 0.18 mmol)和反 -(1R,2R)-N,N'-二甲基 -1,2-环已二胺（25.6 mg, 0.18 mmol), 微波 150°C反应 1小 时。 将反应液倒入水（30 mL) 中， 用乙酸乙酯（30 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机相用 饱和食盐水（50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙酸 乙酯:石油醚（v/v) = 1 : 1-1 :0)得到标题化合物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2,2-二甲基 -3-氧 代吗啉；)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯 (化合物 28B)， 白色 固体（0.61 g,产率 60%)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.21(s, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.26 (t, 3H), 0.95-0.91 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 563.3 [M+l]。
第二步- l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2,2-二甲基 -3-氧代吗啉;)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c 吡啶 -4,Γ-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 28)
l-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-7-oxo-6-[4-(2,2-dimethyl-3-oxomorpholino)phenyl]spiro[5H -pyrazolo[3,4-c]pyridine-4, -cyclopropane]-3-carboxamide
Figure imgf000123_0002
将 11-(2-氟 -4-甲氧基苯基; )-6-[4-(2,2-二甲基 -3-氧代吗啉；)苯基] -7-氧代-螺 [5Η-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酸乙酯（化合物 28B) (0.6 g, 1.1 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (5 mL) 中， 加入甲醇钠 (237.7 mg, 4.40 mmol)和甲酰胺 (0.44 mL, 11 mmol), 升温至 80°C 反应 4小时。将反应液减压浓缩，残留物中加入二氯甲垸（30 mL)，依次用水（30 mL x 2)和 饱和食盐水（30 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（乙 酸乙酯:石油醚（v/v) = 1 : 1-1 :0)得到标题化合物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-[4-(2,2-二甲基 -3- 氧代吗啉)苯基] -7-氧代-螺 [5H-吡唑并 [3,4-c]吡啶 -4,1'-环丙垸 ]-3-甲酰胺 (化合物 28)， 白色固 体（285 mg,产率 50%)。
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1Η), 7.51 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.21(s, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.93-0.91 (m, 2H)。
MS m/z (ESI): 534.2 [M+l]。 测试例：
测试例 1、 本发明化合物对凝血因子 Xa体外酶活性抑制作用
以下方法可用来测定本发明化合物体外对人源凝血因子 Xa活性的抑制作用，用抑制常 数 Ki表示。
在含有 0.05 M Tris, 0.15 M NaCl, 0.1% PEG-8000的反应缓冲液 (pH=7.5 ) 中制备人 源凝血因子 Xa (Enzo life science ) 工作液和显色底物 （sekisui, 货号： 222 ) 工作液。 测试 化合物加二甲亚砜 （DMSO ) 配制成 10 mM的储备液， 再用含 1%DMS0的反应缓冲液稀 释成 0.1-1000 nM的工作液。在 96孔板中加入 30 μ 测试化合物工作液（对照组加入 30 μ 反应缓冲液）和 150 μ 凝血因子 Xa工作液， 凝血因子 Xa终浓度为 1 nM， 室温孵育 30分 钟。然后加入显色底物工作液 120 μ ,终浓度为 0.2 mM,启动反应。用酶标仪（Perkin Elmer, Envision) 在 405 nm处连续测定 30分钟， 每分钟测定一次。
按以下公式计算测试化合物 Ki， 结果如表 1所示；
Ki= IC50/(l+[S]/Km)
式中：
IC5()_通过 SPSS16.0软件线性回归计算导致底物水解速率降低 50%的测试化合物浓度。
[S]—底物浓度
Km—米氏常数， 0.35 mM
表 1： 体外凝血因子 Xa酶活性测定实验结果
Figure imgf000124_0001
5 0.12
6 1.83
7 0.34
8 0.26
9 1.63
10 0.23
11 1.07
13 1.05
14 0.55
15 0.17
17 0.07
18 0.09
20 0.51
21 0.45
22 0.68
24 1.12 结论： 本发明化合物具有明显的 FXa抑制作用。 测试例 2、 体外对大鼠血浆凝血功能作用测定
大鼠 （购自成都达硕生物科技有限公司， 许可证号： SOXK (川） 2008-24 ) 股动脉 采血，用 3.8%枸橼酸钠抗凝，抗凝剂与血的比例为 1 : 9， 2500转 /分钟 4°C离心（Beckman, Allegrax-30R) 10分钟， 上层即为富含血小板血浆， 取上层 15000转 /分钟 4°C离心 10分钟， 上层即为贫血小板血浆。 凝血酶原时间 （PT) ， 活化部分凝血活酶时间 （aPTT)试剂配制 和测试参照试剂盒 （均购于北京赛科希德科技发展有限公司， 批号分别为 D1B058-1 , D2B061-1 ) 说明书。 将不同浓度的本发明化合物及阿哌沙班与贫血小板血浆混合 （体积比 例为 1 : 9 ) ， 化合物终浓度为 0-20μΜ， 全自动凝血仪 （北京赛科希德科技发展有限公司， SF-8000 )测试 PT、 aPTT。 Origin拟合二项式计算凝血时间延长一倍所需化合物浓度 EC2x， 结果如表 2所示。
表 2、 本发明化合物对大鼠血浆的抗凝血作用 （以 PT EC2 Q aPTT EC2x表示)
Figure imgf000125_0001
结论： 本发明化合物体外对大鼠血浆有明显的抗凝血作用。
(b) 20名 25-35周岁健康志愿者（一周内未服用过药物） ， 手肘静脉穿刺采血 20 mL于 3.8%枸橼酸钠抗凝管中， 抗凝剂与血的比例为 1 : 9， 2500转 /分钟 4°C离心 （Beckman, Allegrax-30R) 10分钟， 取上层富含血小板血浆 15000转 /分钟 4°C离心 10分钟， 收集上层 贫血小板血浆用于凝血酶原时间 （PT) 和活化部分凝血活酶时间 （aPTT ) 检测。 试剂配制 和测试参照试剂盒 （均购于 Instrumentation laboratory 公司， 批号分别为 N0821168 和 N0820966 ) 说明书。 将不同浓度的本发明化合物及阿哌沙班与贫血小板血浆混合 （体积比 例为 1 : 9)，化合物终浓度为 0-20μΜ，全自动凝血仪（Instrumentation laboratory, ACL ELITE) 测试 PT、 aPTT。 Origin拟合二项式计算凝血时间延长一倍所需化合物浓度 EC2X， 结果如表 3所示。
表 3 : 本发明化合物对人血浆的抗凝血作用 （以 PT EC2^Q aPTT EC2x表示）
Figure imgf000126_0001
结论： 本发明化合物体外对人血浆有明显的抗凝血作用。 测试例 3、 药代动力学评价
雄性 SD 大鼠 （购自上海斯莱克实验动物有限责任公司， 许可证号： SCXK ( SH ) 2007000546318 ) 180-220g, 禁食给水过夜， 3只大鼠口服灌胃 5 mg/kg， 3只大鼠静脉注射 0.5 mg/kg。 口服给药组， 在给药前和在给药后 15、 30和 45分钟以及 1、 2、 4、 8、 12和 24 小时采血； 静脉给药组， 在给药前和在给药后 5、 15和 30分钟以及 1、 2、 4、 8、 12和 24 小时采血。 血液样品 3500转 /分钟 4°C离心 10分钟， 收集血浆， 于 -40°C保存。 取各时间点 大鼠血浆 20μί， 加入含内标的乙腈溶液 200μί混合后， 涡旋混合 5分钟， 3700转 /分钟离 心 15分钟， 取上清液 80μί与 80μί水混合， 取混和液 ΙΟμί进行 LC-MS/MS (安捷伦科技 有限公司， API4000 ) 分析。 主要药代动力学参数用 WinNonlin 6.3软件非房室模型分析， 结果如表 4所示。
Figure imgf000127_0001

Claims

权利要求书
1、 一种通式（I)所示的化合物， 或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 晶或前药， 其中：
Figure imgf000128_0001
(i)
A选自 C6— 14芳基或 5至 14元杂芳基， 所述杂芳基含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原 子， 所述芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R2取代；
B选自 3至 10元杂环， 所述的杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子， 且所述杂 环任选进一步被 0至 5个取代基所取代， 所述取代基选自 (=0)、（=S)或者 R2a ;
M为环丙基， 所述环丙基任选进一步被 0至 3个 R3取代；
Figure imgf000128_0002
当环 D存在时， 包括环 E与之相连的两个原子一起形成 5至 6元环， 所述 5至 6元环 含有 0至 2个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 6元环任选进一步被 0至 5个 R5取代； 环 E选自苯基或 5至 6元杂芳基， 所述杂芳基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所 述苯基或杂芳基任选进一步被 0至 3个 R4取代；
当环 D不存在时，环 E选自苯基或 5至 6元杂芳基，所述杂芳基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述苯基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R4取代；
R1选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、三氟甲基、 -(CR2R2a)nOR2、 -(CR2R2a)nNR2R2a、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)pR2\ -C(R2R2a)R2\ C3— 1Q碳环或者 3至 10元杂环， 所述杂环含有 1至 4个选 自 N、 0或 S的杂原子， 所述碳环或杂环各自独立任选进一步被 0至 4个 R6取代；
R2、 1 和 R2b各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 硝基、 氰基、 三氟甲 基、 d— 4 垸基、 d— 4垸氧基、 -(CR6R6a)nNR6R6a、 -(CH2)nNR6R6a、 -(CH2)nC(=0)R6、 -(CH2)nC(=0)OR6、 -(CH2)nOC(=0)R6、 -(CH2)nN(R )C(=0)R a、 -(CH2)nC(=0)NR R a、 -(CH2)nS(=0)pR6, -(CH2)n-C3— 1Q碳环或 -(CH2)n-3至 10元杂环， 所述垸基、垸氧基、碳环或者 杂环任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 CM垸氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子； 作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 6 元环， 所述 3至 6元环含有 0至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 3至 6元环任选进一 步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的 取代基所取代；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 3至 4元环任选进一步 被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基取代 基所取代；
R3各自独立地选 g H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d— 4垸基 或 CM垸氧基， 所述氨基、 垸基或垸氧基任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 d— 4 垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
R4各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d_4垸基、 Ci_4 垸氧基、 -(CR2R2a)nNR2R2a、 -(CH2)nC(=NR2b)N(R2R2a)、 -(CR2R2a)n-C(=0)NR2R2a、 -(CR2R2a)nNR2C(=0)R2a、 -(CR2R2a)nOR2、 -(CH2)nC(=0)R2或 -(CH2)nS(=0)pR2， 所述的垸基或 垸氧基各自独立任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 d— 4垸 基 CM垸氧基或 -NR6R6a的取代基所取代；
R5各自独立地选 g H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基； 作为选择， 两个 R5可以形成 (=0);
作为选择， 当两个 R5连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成一个 3至
4元环， 所述 3至 4元环含有 0至 1个选自 N、 0或者 S的杂原子；
R6和 R6a各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基、 d— 4 垸氧基、 C3— 6碳环或 3至 6元杂环， 所述氨基、 垸基、 垸氧基、 碳环和杂环任选进一步被 0 至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基 所取代， 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子；
作为选择， 当 R6和 R6a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 6 元环， 所述 3至 6元环含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 3至 6元环任选进一 步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的 取代基所取代；
n选自 0、 1、 2、 3或者 4;
p选自 0、 1或者 2。
2、 根据权利要求 1所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 A选自取代的或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 当被取代时， 选择被 1至 4个 R2取代。
3、 根据权利要求 2所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 A选自苯基， 所述苯基任选进一 步被 0至 1个 F取代。
4、 根据权利要求 3所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中该化合物选自通式（II)所示的化 ， 其中：
Figure imgf000130_0001
(Π)
r选自 0或 1。
5、 根据权利要求 1~4任意一项所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合 物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 B选自取代的或未取 代的吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 吡唑基、 咪 唑 、 噁唑基、 异噁唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噻唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0003
当被取代时， 任选进一步被 1至 3个取代基所取代， 所述取代基选自 (=0)、 （=S)或者 R2a ; p选自 0、 1或 2;
n选自 1或 2。
6、 根据权利要求 5所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 B选自取代的或未取代的吡啶基、 、 嘧啶基、 吡嗪基、 吡咯基、 咪唑基或如下结构之一：
Figure imgf000131_0001
当被取代时， 任选进一步被 1至 3个取代基所取代， 所述取代基选自 (=0)、 （=S)或者 R2a ; p选自 0、 1或 2。
7、 根据权利要求 1所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中该化合物选自通式（III)所示的化 合物， 其中：
Figure imgf000131_0002
其中 Q1选自为 C=0;
环 Q选自 5至 8元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子和 0至 2个选 自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 8元环可以任选进一步被 0至 3个取代基所取代， 所述 取代基各自独立的选自 (=0)、 （=S)或者 R2a ;
p选自 0、 1或 2;
r选自 0、 1或 2。
8、 根据权利要求 7所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中：
环 M为取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d—4垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
其中 Q1为 C=0;
环 Q选自 5至 6元环， 它的组成除了所示的 N-Q1基团外， 还包括碳原子和 0、 1或 2 个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 6元环任选进一步被 0、 1、 2或 3个 R2a取代； 当环 D 时， 环 D包括环 E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构
Figure imgf000132_0001
； 当被取代时， 任选被 1、 2或 3个 R5取代； 环 E选自取 代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 当被取代时， 任选被 1、 2或 3个 R4取代;
当环 D不存在时， 环 E选自取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 任选被 1、 2、 3、
4或 5个 R4取代；
R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b、 -C(R2R2a)R2b、 C3— 6碳环或 者 3至 6元杂环， 所述碳环或杂环各自独立任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 CM垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子；
R2、 1 和1 213各自独立的选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 d_4垸基或 d_4垸 氧基；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 1 连接在同一原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子；
R4各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 -S^O d— 4垸基、 -S(=0)p-NH2、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基或环丙基氧基；
R5各自独立的选 g H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基； 作为选择， 两个 R5可以形成 (=0);
n选自 0、 1或 2;
r选自 0、 1或 2;
p选自 0、 1或 2。
9、 根据权利要求 8所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中该化合物选自通式 0V)所示的化 合物， 其中：
Figure imgf000133_0001
(IV)
t选自 0、 1、 2或 3 ;
m选自 0、 1、 2或 3。
10、 根据权利要求 8所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中该化合物选自通式（V)所示的 化合物， 其中：
Figure imgf000133_0002
m '选自 0、 1、 2、 3、 4或
11、 根据权利要求 7~10任意一项所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水 合物 物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中：
Figure imgf000133_0003
当被取代时， 任选进一步被 1至 3个 R2a取代；
p选自 0、 1或 2。
12、 根据权利要求 7所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中该化合物选自通式（VI)所示的 化合物， 其中：
Figure imgf000134_0001
"表示单键或双键；
当" 为单键时， X选自 CR7R7a、 NR7、 O或 S;
当" "为双键时， X选自 CR7或 N;
Y选自 0;
R7和 R7a各自独立的选自 H、 F、 Cl、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧 基或异丙氧基；
r选自 0、 1或 2;
q选自 0、 1、 2或 3。
13、 根据权利要求 12所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中
环 M为取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d—4垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
当环 D 时， 环 D包括环 E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构
Figure imgf000134_0002
； 当被取代时， 任选被 1、 2或 3个 R5取代； 环 E选自取 代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 当被取代时， 任选被 1、 2或 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 E选自取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 任选被 1、 2、 3、 4或 5个 R4取代；
R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b、 -C(R2R2a)R2b、 C3_6碳环或 者 3至 6元杂环， 所述碳环或杂环各自独立任选进一步被 0、 1、 2、 3或 4个选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 CM垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代， 所述杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子；
R2、 1 和1 213各自独立的选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 d_4垸基或 d_4垸 氧基；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4 元环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1个选自 N、 0或 S的杂原子；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成 3至 4元 环， 所述的 3至 4元环含有 0至 1选自 N、 0或 S的杂原子；
R4各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 -S(=0)p-Ci_4垸基或 -S(=0)p-NH2、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 氨基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基或环丙基氧基；
R5各自独立的选 g H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基； 作为选择， 两个 R5可以形成 (=0);
n选自 0、 1或 2;
r选自 0、 1或 2;
p选自 0、 1或 2。
14、 根据权利要求 1、 4、 7或 12任意一项所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化 合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中：
当环 D 时， 环 D包括环 E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构
之一：
Figure imgf000135_0001
代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 当被取代时， 任选被 1至 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 E选自取代或未取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 当被取代时， 任 选被 1至 5个 R4取代。
15、 根据权利要求 1、 4、 7或 12任意一项所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化 合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 R5各自独 立选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧 基或丙氧基；
作为选择， 当两个 R5连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成一个 3至 4元环， 所述 3至 4元环含有 0至 1个选自 N、 0或者 S的杂原子；
作为选择， 两个 R5可以形成 (=0)。
16、 根据权利要求 1、 4、 7或 12任意一项所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化 合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 R3各自独 立地选 g H、 F、 Cl、 Br、 I、 三氟甲基、 羟基、 氨基、 d_4垸基或 d_4垸氧基。
17、 根据权利要求 16所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 R4各自独立地选 § H、 F、 Cl、 Br、 I、 -C(=NR2b)N(R2R2a)、 -(CH2)nS(=0)pR6、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙基氧基或氨基亚甲基。
18、 根据权利要求 1、 4、 7或 12任意一项所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化 合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 R2、 R2a 和 R2b各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 羟基亚甲基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 乙酰基、 氨基亚甲基、 环丙基、 环丙基亚甲基、 环丁基、 环戊基、 环 己基、 吡啶基、 吡咯基、 哌啶基、 四氢呋喃基或四氢吡咯基；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 四氢吡咯基、 哌啶基或吗啉基；
作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基、 氮杂环丁基或氧杂环丁基。
19、 根据权利要求 1、 4、 7或 12任意一项所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化 合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药，
其中 R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b或 -C(R2R2a)R2b。
20、 根据权利要求 19所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中 R1选自氰基、 一氟甲基、 二氟 甲基、 三氟甲基、 羟基亚甲基、 1-羟基乙基、 氨基甲酰基、 -S(=0)2-CH3、 1-羟基环丙基或 2-羟基异丙基。
21、 根据权利要求 1、 4、 7或 12任意一项所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化 合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药，
其中 R6和 R6a各自独立地选自 H、 甲基、 乙基和异丙基； 作为选择， 当 R6和！^连接在同一原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基、 四氢吡咯基或哌啶基。
22、 根据权利要求 1 所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中：
A为苯基， 所述苯基任选进一步被 0至 4个 F取代；
B选自 3至 10元杂环， 所述的杂环含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子， 且所述杂 环任选进一步被 0至 5个取代基所取代， 所述取代基选自 (=0)、 （=S)或者 R2a ;
环丙基；
Figure imgf000137_0001
"， 表示环 D存在或不存在；
当环 D存在时， 包括环 E与之相连的两个原子一起形成 5至 6元环， 所述 5至 6元环 含有 0至 2个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 6元环任选进一步被 0至 5个 R5取代； 环 E选自苯基或 5至 6元杂芳基， 所述杂芳基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所 述苯基或杂芳基任选进一步被 0至 3个 R4取代；
当环 D不存在时，环 E选自苯基或 5至 6元杂芳基，所述杂芳基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述苯基或杂芳基任选进一步被 0至 5个 R4取代；
R1选自氰基、 三氟甲基、 -C(=0)NR2R2a、 -(CH2)nS(=0)2R2b或 -C(R2R2a)R2b;
R2、 1 和 R2b各自独立的选自 H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 d_4垸基、 d_4垸 氧基、 -(CH2)nNR0R0a或 -(CH2)n-C3— 6碳环，所述垸基或垸氧基任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代；
作为选择， R2和 1 可以形成 (=0);
作为选择， 当 R2和 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙垸; 作为选择， 当两个 R2a连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙垸； R4各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 三氟甲基、 d_4垸基、 4垸氧基、 -(CR2R2a)nNR2R2a、 -(CH2)nC(=NR2b)N(R2R2a)、 -(CR2R2a)nOR2或 -(CH2)nS(=0)pR2， 所述的垸基或垸氧基各自独立任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 氰基、 d—4垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
R5各自独立地选 g H、 F、 Cl、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基； 作为选择， 当两个 R5连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基； R6和 1 ^各自独立的选自 H或 d— 4垸基；
n选自 0、 1、 2、 3或者 4; p选自 0、 1或者 2c
23、 根据权利要求 22所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中：
A选自苯基， 其中苯基任选进一步被 0至 4个 F取代；
B选自如下结构之一：
γ 、
Figure imgf000138_0001
环 Μ为环丙基；
当环 D 存在时， 环 D 包括环 E 与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的
Figure imgf000138_0002
任选被 1至 3个 R5取代； 环 Ε选自取代或未取代 的苯基， 当被取代时， 任选被 1至 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 Ε选自取代或未取代的苯基， 当被取代时， 任选被 1至 5个 R4 取代；
R1选自氰基、 一氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氨基甲酰基、 -S(=0)2-CH3、 1-羟基乙 基、 羟基甲基、 1-羟基环丙基或 2-羟基异丙基；
R4各自独立地选 g H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2、 -S(=0)2NH2、 -S(=0)2CH3、 氰基、 羟基、 氨基、 三氟甲基、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 环丙基氧基或氨基亚甲基；
R5各自独立的选 g H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基； 作为选择， 当两个 R5连接在同一个原子上时， 可与它们相连的原子一起形成环丙基； p选自 0、 1或者 2。
24、 根据权利要求 23所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、代谢产物、 药学上可以接受的盐、共晶或前药， 其中 R5各自独立的选自甲基、 乙基、
25、 根据权利要求 24所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、代谢产物、 药学上可以接受的盐、共晶或前药， 其中： R4各自独立的选 § H、 F、 Cl、 -C(=NH)NH2, -S(=0)2 H2, -S(=0)2CH3、 氰基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 环丙基氧基 或氨基亚甲基。
26、 根据权利要求 25所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中： R1选自氰基、 三氟甲基、 氨 基甲酰基或 -S(=0)2CH3。
27、 根据权利要求 26所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中
A选自苯基， 其中苯基任选进一步被 0至 4个 F取代；
B选自如下 一：
Figure imgf000139_0001
Μ为环丙基;
Figure imgf000139_0002
环 Ε选自 取代或未取代的苯基， 当被取代时， 任选被 1至 3个 R4取代；
当环 D不存在时， 环 Ε选自取代或未取代的苯基， 当被取代时， 任选被 1至 5个 R4 取代；
R1选自氰基、 三氟甲基、 氨基甲酰基或 -S(=0)2CH3 ;
R4各自独立的选 g H、 F、 Cl、 氰基、 甲基、 甲氧基或乙氧基。
28、 根据权利要求 27所述的化合物， 或者其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 其中化合物选自如下结构之一：
Figure imgf000139_0003
Figure imgf000140_0001
29、 一种通式（I-a)所示的化合物、 其立体异构体或其药学上可接受的盐， 其中：
Figure imgf000140_0002
(I-a)
A选自苯基， 所述苯基任选进一步被 1~3个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基或氨基的取代 基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 CM垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代£
30、 一种制备根据权利要求 1~28中任意一项所述的化合物的方法， 该方法包括:
Figure imgf000141_0001
(l-a) (l-b) 通式 (I-a)化合物与通式（I-B)化合物在碱性条件下关环，在酸性条件下脱吗啉基得到通 式（I-b)化合物，
Figure imgf000141_0002
(l-b) (I)
通式（I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式 (I)化合物;
或者，
Figure imgf000141_0003
(l-b) (l-c)
通式（I-b)化合物在碱性条件下发生偶联反应得到通式 (I-c)化合物,
Figure imgf000141_0004
通式 (I-c)化合物任选通过氨解、缩合、加成、取代、氧化或者还原反应得到通式（I)化 合物， 其中：
Z选自 Cl、 Br或 I； w选自 -C^C O-d^垸基、 氰基、 三氟甲基或 -S(=0)2CH3 ;
A选自苯基， 所述苯基任选进一步被 1~3个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 硝基或氨基的取代 基所取代；
M选自取代或未取代的环丙基， 当被取代时， 任选进一步被 H、 F、 Cl、 羟基、 氰基、 d_4垸基或 d—4垸氧基的取代基所取代；
B、 D、 E和 R1定义与权利要求 1所述定义一致。
31、 一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1~28中任意 一项所述的化合物或其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上 可以接受的盐、 共晶或前药， 以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
32、 权利要求 1~28中任意一项所述的化合物或其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可以接受的盐、 共晶或前药， 在制备治疗与丝氨酸蛋白酶有 关的疾病中的药物中的用途。
33、 根据权利要求 32中所述的用途， 其中所述的与丝氨酸蛋白酶有关的疾病选自血栓 栓塞疾病。
34、 根据权利要求 32-33所述的用途， 其中所述丝氨酸蛋白酶选自凝血因子 Xa。
35、 根据权利要求 34所述的用途， 其中血栓栓塞疾病选自动脉心血管血栓栓塞疾病、 静脉心血管血栓栓塞疾病以及心脏相关血栓栓塞疾病。
36、 根据权利要求 35所述的用途， 其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓形成、 深部 静脉血栓形成、 血栓性静脉炎、 脑动脉血栓形成、 动脉栓塞、 冠状动脉血栓形成、 肺栓塞、 肾栓塞， 脑栓塞， 动脉粥样硬化、 急性冠状综合征、 不稳定心绞痛、 急性冠状动脉综合征、 心肌梗塞、 动脉硬化症、 局部缺血瘁死、 暂时性的缺血、 外用阻塞性动脉疾病、 中风或者 脑血管疾病。
37、含有权利要求 1~28中任意一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂， 其中所述药物试剂包括： 治疗上有效剂量的第一种治疗剂和第二种治疗剂， 其中所述第一 治疗剂是权利要求 1~28中任意一项所述化合物或其药学上可以接受的盐形式， 所述第二治 疗剂是选自第二种 Xa因子抑制剂、 抗凝剂、 抗血小板剂、 凝血酶抑制剂、 溶血栓剂以及纤 维蛋白溶解剂中的至少一种试剂。
38、 根据权利要求 37所述的药物试剂， 其中所述第二种治疗剂是选自华法林、 未分级 肝素、 低分子量肝索、 合成的五糖、 水蛭素、 阿加曲班、 阿司匹林、 布洛芬、 甲氧奈丙酸、 舒林酸、 吲哚美辛、 甲芬那酸、 屈噁昔康、 双氯芬酸、 苯磺唑酮、 吡罗昔康、 噻氯匹定、 氯吡格雷、 替罗非班、 埃替菲巴肽、 阿昔单抗美加拉群、 二硫酸水蛭素、 组织纤溶酶原激 活剂、 修饰的组织型纤溶酶原激活剂、 复合纤溶酶链激酶、 尿激酶和链激酶中的至少一种 试剂。
39、 权利要求 38所述的药物试剂， 其中所述第二种治疗剂是至少一种抗血小板剂。
40、 权利要求 39所述的药物试剂， 其中所述抗血小板剂是阿司匹林和 /或氯吡格雷。
41、 一种治疗与丝氨酸蛋白酶有关的疾病的方法， 所述方法包括给药权利要求 1~28中 任意一项所述的化合物或其立体异构体、 氮氧化合物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药 学上可以接受的盐、 共晶或前药。
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