CN1425008A - 3－氨基喹唑啉－2,4－二酮抗菌剂 - Google Patents

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Abstract

抗菌的3－氨基喹唑啉－2，4－二酮具有通式(I)，其中：R1和R3包括烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环，和杂芳基；R5，R6，和R8包括H，烷基，烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，烷基和二烷基氨基；R7包括氢，烷基，环烷基，杂环，稠合杂环，芳基和稠合芳基；J和K是C或N；和它的药物学上可接受的盐类。

Description

3-氨基喹唑啉-2，4-二酮抗菌剂
本发明的领域
本发明涉及具有有效的活体外和活体内抗菌活性的3-氨基喹唑啉-2，4-二酮类。另外，本发明涉及抑制DNA促旋酶的野生型和喹诺酮抗性突变体的方法。本发明进一步涉及治疗具有抗生素抗性和需要治疗细菌感染的患者的方法。
本发明的背景
抗生素抗性是有灾难性的潜在可能性的全球问题。美国微生物学特别工作组协会(The American Society of Microbiology Task Force)最近发布了一个报告，它阐述了抗性问题和号召寻求具有新结构或机理的抗菌剂以便提供对现有治疗选择的替代方案(Southern Med.J.，1995；88：797)。
喹诺酮类是在全世界范围内广泛使用的一类抗菌药物。该喹诺酮是革兰阳性和革兰氏阴性细菌的强力抑制剂，并且可以口服或静脉内给药。该喹诺酮是通常使用的，即使它们具有副作用(J.Antimicrob.Chemother.，1994；33：685)，显著的抗性已经常常有记录(Gootz，Medicinal Research，1996；Rev.16：433)。最广泛使用的喹诺酮类的一种是环丙沙星，它具有以下化学结构：
该喹诺酮具有清晰的构效关系(SAR)，它由过去30年所制备的数千种类似物来确定的(S.Mitsuhashi编，Progress in Drug Research，1992；38：11-147)。在喹诺酮SAR(关于表示取代的喹诺酮的下面通式)中，已经充分认识到，该N1基团，与C3-羧基和C4-羰基相结合，对于活性是必不可少的，并且在C2上的任何取代基会降低活性(J.Antimicrob.Chemother，1994；33：685和Gootz，supra.，1996)。大家都公认R6理想地是氟，R7是含氮的杂环。R1理想地是小烷基，环烷基，或苯基。
该喹诺酮通过DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制作用来抑制细菌滋长(Gootz，supra.，1996)。该促旋酶相互作用似乎依赖于N1/C4-羰基/C3-羧基关系。
设计新型喹诺酮模拟物的各种尝试都集中在N1/C4-羰基/C3-羧基关系。某些三环的异噻唑类似物被设计保持全平面关系，并且让异噻唑环的NH与喹诺酮C3-羧基有同样的酸性(Chu，Drugs Exptl.Clin.Res.，1990；16：215)。
在保持优良的抗菌活性的同时，这些化合物还显示出抗癌和哺乳动物拓扑异构酶活性(Drugs of the Future，1992；17：1101)。这些活性是抗菌剂中所不希望的。
若干出版物(US专利No.5,283,248；J.Med.Chem.，1992；35：1358；Antimicrob.Agents Chemother.，1995；39：163)公开了具有抗菌活性和DNA促旋酶抑制活性的三环化合物(如下面的结构)。
对于此类化合物，N1与C4-羰基的关系是被误解的。这一类型的化合物对于喹诺酮抗性细菌是无效的。
具有下列结构的其它三环类似物被公开为喹诺酮模拟物(JP 4,091,090 3/92；Interscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy 1991，Abstract 1494)。
尽管保持了理想的喹诺酮N1-C4-羰基关系，但C2区域(在此位置的取代是不希望的)是稠合环体系的一部分。这些化合物对于喹诺酮抗性细菌是无效的。
WO 96/04288描述一系列的以下通式的苯并杂环
Figure A0081857800481
其中X、Y和Z是氢键受体和给体基团。所述的化合物是N-羟基-喹唑啉-2，4-二酮类，其中R1-R4能够表示羟基，氨基，硝基，各种烷基，酯，和酰胺。在全部情况下，在N1上的取代基是氢。取代基R1-R4都不是含氮的杂环。对于这些化合物没有公开抗菌活性。
美国专利No.5,155,110描述了具有下式的N1-芳基-N-羟基-喹唑啉-2，4-二酮
其中R可以是卤素，氰基，羟基，烷氧基，和取代的氨基。氨基杂环不包括在R内，并且对于此类化合物没有报道抗菌活性。
在国际出版No.WO 95/19346中教导的化合物如AMPA、NMDA和激酶受体拮抗体具下面通式
其中R取代基被定义为烷基或苯基，和R1和R2被定义为H，烷基，烷氧基，链烯基，卤素，NO2，(未)取代的NH2，CN，等等。再次，对于这些化合物没有公开抗菌活性。
Kornet和合作者(Kornet M.J.等人，J.Heterocyl.Chem.，1984；21：1533-1535)公开了具有下式的抗惊厥化合物
Figure A0081857800491
其中R被定义为H，Me，或Cl；R1和R2定义为H或Me；以及R3定义为Me或叔丁基。另外，R2和R3，与它们所连接的氮原子一起，能够形成杂环如哌啶基，吗啉基等。这些化合物没有报道具有抗菌活性。
许多出版物教导了具有利尿和镇静活性的和具有以下同属结构的化合物(ES 80/489675，JP 80/33323，BE 80/199792，FR 78/33438，JP 70/97932；Baronnet R.，Callendret R.，Blanchard L.，Foussard-Blanpin O.，Bretaudeau J.，Eur.J.Med.-Chim.Ther.，1983；18：241-247)。
Figure A0081857800492
这些是其中NR1R2能够形成杂环，或R1和R2独立地表示H或小烷基的化合物。R3和R4能够表示H，卤素，磺酰胺，烷基，或烷氧基。对于这些化合物没有报道抗菌活性。
国际出版No.WO 99/21840描述了作为抗菌剂的3-羟基喹唑啉-2，4-二酮。
这一类型的化合物是喹诺酮模拟物，其中喹诺酮的3-位环外羧酸被在2-位上的氧代和在N-3位上的羟基所替代。这一类型的化合物被设计保持全平面关系和让N-OH保持酸性，与喹诺酮CO2H中一样(Chu，Drugs Exptl.Clin.Res.，1990；16：215)。这些化合物抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，并显示出活体外的抗菌活性。然而，此类化合物对于喹诺酮抗性细菌不是有效的。
继续需要发现新的抗菌剂，它们具有喹诺酮的效力，但它们对于喹诺酮抗性菌株是有效的。本发明提供此类化合物，它们被表征为3-氨基喹唑啉-2，4-二酮。本发明的目的是提供这些新型化合物，以及通过施用这些化合物来治疗哺乳动物细菌感染的方法。
本发明的概述
本发明提供具有抗菌活性的3-氨基喹唑啉-2，4-二酮。这些化合物抑制DNA促旋酶，但是与不再对环丙沙星之类的药剂敏感的喹诺酮突变体没有交叉抗性。
本发明提供通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中：R1和R3独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，C3-C12环烷基和取代的环烷基，芳基和取代的芳基，杂环和取代的杂环，或杂芳基和取代的杂芳基；R5，R6，和R8独立地是H，(O)nC1-C12烷基和取代的烷基；(O)nC2-C12链烯基和取代的链烯基；(O)nC2-C12炔基和取代的炔基；卤素，NO2，CN，NR′R″，其中n是0或1；R′和R″独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，CO-C1-C12烷基和取代的烷基，
或R′和R″与它们所连接的氮一起形成含有选自N、O和S的1-3个杂原子的3-到7-员环，该环是未被取代的或被至多4个取代基所取代；
R1和R8能够与它们所连接的原子一起形成具有选自N、O和S的1-3个杂原子的环，和任选被R′和R″取代；
R7是氢，
C1-C12烷基和取代的烷基，
C2-C12链烯基和取代的链烯基，
C2-C12炔基和取代的炔基，
卤素，
NO2，
CN，
NR′R″，
COOR′，
芳基，
稠合芳基，
杂环，
稠合杂环，
双环的杂环，或
螺杂环，其中全部的环基团能够被取代；
J和K独立地是C或N，前提条件是当J或K是N时，R6或R8在该位置上不存在。
R7在这里称为3-氨基喹唑啉-2，4-二酮核的“侧链”。该R7侧链能够是在喹诺酮领域中已知为在喹诺酮环的7-位上的合适取代基的任何基团。
本发明的优选化合物具有通式II
其中R1，R3，R6，R7，和R8与以上定义相同。
其它优选的化合物具有通式III
其中R3，R6，R7和R′与以上定义相同。
另一优选组的化合物具有通式IV
其中R1，R3，R6，和R7与以上定义相同。
本发明的最优选的化合物具有通式V
其中R1，R3，R6，R8，R′和R″与以上定义相同。尤其优选的实例是通式V的化合物，其中R′和R″与它们所连接的氮连在一起构成一个环，后者任选被诸如烷基和取代烷基，和氨基，烷基氨基，二烷基氨基，和芳基氨基之类的基团取代。
其它优选组的化合物具有通式VI
Figure A0081857800542
其中R1，R3，R6，R′和R″与以上定义相同。
再一优选组的本发明化合物是具有通式VII的那些化合物
Figure A0081857800543
其中R1，R3，R7和R8与以上定义相同。
本发明提供的尤其优选的化合物是：
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(氨甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-(2，4-二氟苯胺基)-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-6，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-5，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-3，5-二氨基-6，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-羟基甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基乙基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-1-异丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-仲丁基-8-氯-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-氨基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丁基氨基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基甲基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基甲基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-乙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-乙基-6-氟-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-氟-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-乙氧基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-8-腈；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
5-氨基-9-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯(diaza phenalene)-4，6-二酮；
5-氨基-9-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-4，6-二酮；
2-氨基-8-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-9-氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮；
2-氨基-8-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-9-氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
反-3-氨基-7-(3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-((R)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[7-(1-氨基乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-羧酸酰胺；
3-氨基-[7-反-3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-{3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-7-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-苄基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(3-肟基-吡咯烷-1-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[反-3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-(S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[反-3-氨基-4-(4-羟苯基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
N-[1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基甲基]甲烷磺酰胺；
3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[3-(异丙基氨基-甲基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-6，8-二氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
N-[1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基甲基]甲烷磺酰胺；
3-氨基-7-[(R)-3-(S)-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(S)-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(氨基乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-3-苯基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-羟基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3(-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-乙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸盐；
1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸盐；
3-氨基-7-(1-氨甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(1-氨甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吗啉-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-3-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-7-[3-(1-乙基氨基乙基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-7-[(R)-3-((S)-1-乙基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
顺-3-氨基-7-(3-氨甲基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
反-3-氨基-7-(3-氨甲基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(1-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基八氢异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基八氢异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(异丙基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(R)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-(R)-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-(S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
{(R)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(3R，4S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(3R，4S)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(3R，4R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(3R，4R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基)乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基)乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基}脲；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(R)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-(R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-(S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
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3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
{(R)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(3R，4S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(3R，4S)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(3R，4R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(3R，4R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基]脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基}脲；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-5，8-二甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-5，8-二甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3，8-二氨基-7-[3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；和
3，8-二氨基-7-[3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮。
本发明的其它实例是包括通式I的化合物和赋形剂，载体，或稀释剂的药物组合物。优选的组合物具有与赋形剂、载体或稀释剂混合的通式II、III、IV、V、VI或VII的化合物。
本发明的又一实例是治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括施用抗菌有效量的通式I的化合物。优选的方法包括施用通式II、III、IV、V、VI或VII的化合物。
另一实例是防止或消除在表面上细菌生长的方法，包括对该表面施用抗菌有效量的通式I-VII的化合物。
详细说明
这里引用的全部文献，包括专利在内，被引入本文供参考。
在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语具有下面的意义。术语“卤素”是指氯，溴，氟，和碘。
术语“烷基”是指具有1-12个碳原子的直链或支链烃基并包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，2-异丙基庚基，3-正丁基辛基，正壬基，正癸基，十一基，和十二烷基。
优选的烷基是C1-C6烷基，如甲基，异丙基，新戊基，和1-甲基戊基。
该术语“C2-C12链烯基”是指具有1-3个双键的直链或支链烃基。例子包括乙烯基，2-丙烯-1-基，1，3-丁二烯-1-基，3-己烯-1-基，5-辛烯-2-基，2-异丙基-3，5-辛二烯-1-基，顺-3-己烯-1-基，和反-2-庚烯-1-基。优选的链烯基包括C2-C6链烯基，如乙烯基，2-丙烯-1-基，2-丁烯-1-基，和3-戊烯-1-基。
该术语“C2-C12炔基”是指具有1-3个叁键的直链或支链烃基。例子包括乙炔基，丙炔基，3-丁炔-1-基，4-己炔-1-基，5-辛炔-3-基，4，6-辛二炔-1-基，4-癸炔-1-基，和1，1-二甲基-5-癸炔-1-基。优选的炔基是C2-C6炔基，如乙炔基，丙炔基，3-丁炔-1-基，和5-己炔-1-基。
该烷基，链烯基，和炔基能够被选自以下这些的1-3个基团所取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，C1-C6烷基氨基，二-C1-C6烷基氨基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基羰基，一卤、二卤和三卤甲基，硫醇，烷硫基，烷基亚磺酰基，和氨基磺酰基。取代烷基的例子包括氟甲基，三溴甲基，羟甲基，3-甲氧基丙基，3-羧基戊基，3，5-二溴-6-氨基羰基癸基和4-乙基亚磺酰基辛基。取代链烯基的例子包括2-溴乙烯基，1-氨基-2-丙烯-1-基，3-羟基戊-2-烯-1-基，4-甲氧基羰基-己-2-烯-1-基，和2-硝基-3-溴-4-碘-辛-5-烯-1-基。典型的取代炔基包括2-羟基乙炔基，3-二甲基氨基-己-5-炔-1-基，和2-氰基-庚-3-炔-1-基。
该术语“环烷基”是指含有3-12个碳原子的烃环，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，十氢萘基，降蒎烷基，和金刚烷基。如果可能的话，环烷基可以含有双键，例如，3-环己烯-1-基。该环烷基环可以是未被取代的或被选自下面基团中的1-3个取代基所取代：烷基，烷氧基，硫代烷氧基，羟基，硫醇，硝基，卤素，氨基，烷基和二烷基氨基，甲酰基，羧基，CN，-NH-CO-R′，-CO-NHR′-，-CO2R′，-COR′，芳基，或杂芳基，其中烷基，芳基，和杂芳基与以上定义相同。取代环烷基的例子包括氟环丙基，2-碘环丁基，2，3-二甲基环戊基，2，2-二甲氧基环己基，和3-苯基环戊基。
该术语“杂环”是指具有3-12个环上原子，其中1-5个是选自N、O和S的杂原子的环状或稠合双环或多环环体系。该杂环基能够被1-3个以上对于环烷基所列出的取代基所取代。杂环基的例子包括环醚(环氧烷类)如环氧乙烷，四氢呋喃，二噁烷，和取代的环醚，其中该取代基是以上对于烷基和环烷基所述的那些。典型的取代的环醚包括环氧丙烷，苯基环氧乙烷(苯乙烯氧化物)，顺-2-环氧丁烷(2，3-二甲基环氧乙烷)，3-氯四氢呋喃，2，6-二甲基-1，4-二噁烷，等等。含氮的杂环是诸如吡咯烷，哌啶，哌嗪，四氢三嗪，四氢吡唑，和取代基团如3-氨基吡咯烷，4-甲基哌嗪-1-基，等之类的基团。典型的含硫杂环包括四氢噻吩，二氢-1，3-二硫酚-2-基，和六氢硫杂-4-基。其它常用的杂环包括二氢-oxathiol-4-基，四氢噁唑基，四氢噁二唑基，四氢二噁唑基，四氢噁噻唑基，六氢三嗪基，四氢噁嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，四氢嘧啶基，二氧杂环戊二烯基(dioxolinyl)，八氢苯并呋喃基，八氢苯并咪唑基，和八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，含有SO或SO2基团的该氧化的含硫杂环也包括在内。例子包括四氢噻吩的亚砜和砜形式。
该术语“芳基”是指具有5-12个碳原子的环状或多环芳族环，并且是未被取代的或被至多3个以上对于烷基，链烯基和炔基所列举的取代基所取代。芳基的例子包括苯基，2，6-二氯苯基，3-甲氧基苯基，萘基，4-硫萘基，四氢萘基，蒽基(anthracinyl)，菲基，苯并萘次甲基，芴基，2-乙酰胺基芴-9-基，和4′-溴联苯基。
术语“杂芳基”是指具有选自N、O和S中的1-4个杂原子的芳族环状或多环状环体系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，4-，或5-咪唑基，3-，4-，或5-吡唑基，2-，4-，或5-噻唑基，3-，4-，或5-异噻唑基，2-，4-，或5-噁唑基，3-，4-，或5-异噁唑基，3-或5-1，2，4-三唑基，4-或5-1，2，3-三唑基，四唑基，2-，3-，或4-吡啶基，3-，4-，或5-哒嗪基，2-吡嗪基，2-，4-，或5-嘧啶基，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基，2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并[b]噻吩基，2-，4-，5-，6-，或7-苯并噁唑基，2-，4-，5-，6-，或7-苯并咪唑基，2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基。该杂芳基可以是未被取代的或被1-3个取代基所取代，该取代基选自以上对于烷基、链烯基和炔基所述的那些取代基，例如，氰基噻吩基和甲酰基吡咯基。
具有8-10个原子的优选的芳族稠合杂环包括但不局限于2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基，2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并[b]噻吩基，2-，4-，5-，6-，或7-苯并噁唑基，2-，4-，5-，6-，或7-苯并咪唑基，2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基。
本发明的优选化合物具有其中R7是杂环或杂芳基(如以上所述的那些)的通式I。此类杂环和杂芳基在属类上称为
优选作为R7取代基的典型杂环、稠合杂环和杂芳基的其它例子在下面列于表A中。
                         表A
Figure A0081857800871
前述基团特别优选作为喹唑啉环体系上的R7侧链。杂环和杂芳基团如以上描述的那些是喹诺酮技术领域中已知的并可通过文献方法制备，如J.Med.Chem.，1992；35：1764；J.Med.Chem.，1996；39：3070；Synlett.，1996：1097；和J.Med.Chem.，1986；29：445。作为在杂芳基或杂环基团上的取代基给出的伯或仲胺中任何一种可以被烷基如甲基，乙基，异丙基等取代。
通式I的一些化合物能够形成药物学上可接受的酸加合盐和/或碱盐。所有这些形式是在本发明的范围内并通过现有技术中公知的方法制备。例如，通过按普通方式让本发明化合物的游离碱形式与足够量的所需酸接触产生盐来制备酸加合盐。通式I的化合物的药物学上可接受的酸加合盐包括从无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等衍生的盐，以及从有机酸如脂族单羧酸和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸，链烷二羧酸，芳族酸，脂族和芳族磺酸等衍生的盐。此类盐因此包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，甲烷磺酸盐等。也可考虑的是氨基酸的盐如精氨酸盐以及葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐。所有这些盐能够例如按照Berge S.M.等人在“Pharmaceutical Salts”，Journalof Pharmaceutical Science，1977；66：1-19中所述来容易地制备。
当通式I的化合物具有酸基如羧基时，药物学上可接受的碱加合盐是用金属或胺类如碱金属和碱土金属或有机胺类形成的。酸性的本发明化合物的碱加合盐是通过按普通方式让游离酸形式与足够量的所需碱接触产生盐来制备。典型的碱包括氢氧化钠，氧化钙，二乙胺，和吡啶。用作阳离子的金属的例子是钠，钾，镁，钙等。合适胺的例子是N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，二环己基胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，和普鲁卡因(参见例如Berge S.M.，supra.，1977)。
本发明的某些化合物能够以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式(包括水合形式)存在。通常，该溶剂化的形式，包括水合形式在内，等同于未溶剂化的形式并被包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心。每个手心中心以R或S构型存在。本发明包括全部的非对映异构体，对映异构体，和差向(立体)异构体，以及它们的合适的混合物。另外，本发明的化合物可作为几何异构体存在。本发明包括全部的顺式，反式，顺式(syn)，反式(anti)，entgegen(E)和zusammen(Z)异构体，以及它们的混合物。
本发明的代表性化合物的结构示于下面表1中。
                        表1
                       表1(续)
                             表1(续)
Figure A0081857800911
                           表1(续)
通式I的化合物能够利用对于在有机化学领域中的那些技术人员来说熟知的标准合成方法来制备。许多化合物具有反应活性的官能团，它们一般需要用保护基团加以衍生以避免不需要的副反应。例如，官能团如醇、酸基和胺类通常在分子的不同位置上进行反应时被加以保护，然后按照所需的化学转变方法除去保护基团。此类保护基的利用是有机化学合成中标准的，例如描述在T.W.Green和P.G.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，New York City：John Wiley & Sons，1991中。因此，例如，保护基如下列这些可用于保护合适的氨基，羟基，和有相关反应活性的其它基团：羧酰基，如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基；烷氧基羰基，如乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，β，β，β-三氯乙氧基羰基(TCEC)，β-碘乙氧基羰基；芳氧基羰基，如苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，苯氧基羰基；三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；和一些基团如三苯甲基，四氢吡喃基，乙烯基氧基羰基，邻-硝基苯基次磺酰基，二苯基氧膦基，对-甲苯磺酰基，和苄基都可以使用。在所考虑的合成反应完成之后，可以通过本技术领域中的技术人员公知的程序来除去保护基。例如，BOC基团可通过酸解除去，三苯甲基可通过酸解或氢解除去，TBDMS通过用氟化物离子处理来除去，而TCEC通过用锌处理来除去。
具有通式I的本发明化合物的典型制备方法的说明示于反应历程1-22中。在通式I中被R7定义的典型的杂环和芳族侧链是按照在反应历程A1-A8中所述制备的。本发明的全部3-氨基喹唑啉-2，4-二酮类可以从合适取代的苯甲酸起始原料制备的。如果合适，可以在许多反应历程中使用保护基团(在这些反应历程中称作“Pro”)。虽然在某些反应历程中已具体地说明，但是，保护基团的合适使用和选择是本技术领域中技术人员公知的，不限于下面示出的特定举例。还应该指出的是，此类保护基团不仅用于保护化学反应活性位，而且增强本发明化合物的溶解性或改变它的物理性能。许多通用的反应如氧化和还原反应没有详细地在反应历程中示出，但能够通过本技术领域中那些技术人员公知的标准方法来进行。通常，在下面的反应历程中使用的起始原料是从商业途径获得的，或能够容易地由标准方法制备。全部列举的出版文章，专利，书籍等被引入本文供参考。
如反应历程1中所示，二氟取代的苯甲酸与草酰氯或等同的酰化剂(如酸酐)反应，以及酰卤或酸酐与醇(ZOH)反应而获得各酯(Z是C1-C6烷基如甲基，乙基，异丙基等)。该酯与胺例如杂环胺的胺反应，生产出所需的4-杂环苯基衍生物。另外，可以通过使用锡或烃基硼酸酯(boronate)碳环和芳基与在4-位上含有Br、I或三氟甲磺酸根的起始原料的钯催化偶合反应，也在该4-位上引入碳环和芳基，按照Suzuki A.，Pure Appl.Chem.，1994；66(2)：213-222和Stille J.K.，Angew.Chem.1986；98(6)：504-519中所述。
2-氟苯甲酸类似物与伯胺R1NH2的反应得到相应的2-氨基苯甲酸酯。该酯基可通过与酸如盐酸或碱如氢氧化钠反应而容易地水解，得到相应的多取代2-氨基苯甲酸。该酸然后偶合到适当保护的肼上而得到相应的酰胺，它进而通过用例如光气处理被环化而产生喹唑啉-2，4-二酮。在此时，该保护基可除去而得到通式I的游离胺A，它能够表示本发明的最终产物，而且如果需要，它例如用R3Cl加以烷基化来进一步衍生。
另外，喹唑啉-2，4-二酮也可在低温下用碱如NaH、KH和锂二异丙胺加以金属化，然后烷基化或酰化，得到相应的N-保护的单取代的(R3)胺。N-保护的单取代胺的保护基(Pro)通过普通方法如氢化，用酸或碱处理，金属催化来除去，得到本发明的化合物C。
如果R5是离去基团如F，它通过用亲核试剂HY-Pro′置换而活化，其中Y是N或O而Pro′是保护基如三甲基甲硅烷基。其它R5基团如氯，溴，或磺酰基也是良好的离去基团。该置换一般是在溶剂如乙醇，DMSO，DMF，THF中，和在大约0℃到120℃的温度下进行。
该保护基(Pro)可通过氢化，酸或碱处理，金属催化，或此类其它标准方法来选择性地除去。当Pro是苄基时，该苄基可用Pd/C和氢除去。叔丁基氨基甲酸酯基可通过在二氯甲烷，乙酸乙酯或乙醚中含醇的HCl、TFA或TFA来除去。烯丙基氨基甲酸酯类可通过PhSiH3和Pd催化剂除去。溶剂如醇，THF，醇/THF，醇/THF/DMF，乙醚等一般用于该保护基分裂反应。
                         反应历程1
Figure A0081857800951
                       反应历程1(续)
Figure A0081857800961
在反应历程2中，邻氨基苯甲酸用作起始原料，并在氨基上被烷基化。例如，当R1是环丙基时，该烷基化根据Gillaspy的方法(Tetrahedon Letters，1995：7399)来进行，得到环丙基胺。当R1是苯基或取代苯基时，各胺是通过使用碱如二异丙基胺化锂或六甲基二硅氮化锂(Li-hexamethyl disilazide)，和合适的芳基胺类(R1NH2)从邻氟苯甲酸制备的。当R1是任何烷基如叔丁基或异丙基时，该R1能够通过在碱如乙酸钾、三乙胺或吡啶存在下由胺和邻卤苯甲酸与Cu催化剂如铜、青铜或乙酸铜反应来引入。
所获得的R1-取代氨基苯甲酸然后使用文献中描述的方法被偶合到适当保护的肼上，得到相应的苯甲酰胺。如果R7是离去基团如氟，该相应的酰胺能够进一步与各种杂环胺(例如哌啶或吡咯烷)反应而形成所需的4-杂环苯甲酰胺衍生物。另外，如果起始原料在4-位上含有Br、I或三氟甲磺酸根，则通过使用锡或烃基硼酸酯碳环和芳基的钯催化偶合，也可在这一4-位上引入碳环和芳基(例如环丁基或苯基)。
该4-取代的苯甲酰胺衍生物然后通过在醚溶剂如乙醚，氯化烃类如二氯甲烷或芳族烃如甲苯中，在碱如三乙胺或NaHCO3存在下，与羰二咪唑(CDI)、光气、三光气等反应而被环化产生该喹唑啉-2，4-二酮。
另外，该相应的酰胺首先被环化，然后R7卤素基团通过与碳环胺反应而被置换，得到相同的产物。由普通方法的去保护可得到本发明化合物A。
                         反应历程2
Figure A0081857800981
反应历程3说明了在3-氨基喹唑啉-2，4-二酮的1-位上的烷基化，得到其中R1是烷基的发明化合物。2-氨基苯甲酸与N，N-双保护的肼如双苄基肼(H2N-NBn2)反应，得到相应的N-保护的酰胺。这一中间体然后与光气或光气/碱在醚溶剂中，或与光气等同物如三光气在氯化烃如二氯甲烷中进行反应，得到该喹唑啉-2，4-二酮。喹唑啉-2，4-二酮的烷基化得到1-烷基化-喹唑啉-2，4-二酮的反应同时伴随有与烷基卤的反应，如Bouzard，supra.，1990所述。典型地，此类反应是在THF，醚，二甲亚砜，链烷醇，或DMF中，以及在碱存在下进行的。典型的烷基卤(R1X，其中X是卤素)包括乙基碘，乙基溴，环丙基碘，正癸基溴，等等。典型的碱包括氢化钠，碳酸钾，等等。该1-烷基化的喹唑啉-2，4-二酮转化成其它发明化合物(和保护基如苄基Bn的除去)能够根据反应历程1来进行，例如，得到相应的1-烷基(R1＝烷基)3-氨基(NH2)化合物(例如A)。
反应历程3
Figure A0081857800991
在反应历程1和2中所示的喹唑啉的7-位上的离去基团(例如，R7＝卤素)的置换不限于氮杂环。其它亲核基团(Nu)如CH3O-，N3-，R′R″NH，R′-NH2，和R′S-(其中R′和R″如以上所定义)也置换在7-位上的离去基团如F，Cl或NO2，如反应历程4中所示。当离去基团是三氟甲磺酸根或更高级卤化物时，  有机基锡试剂或有机烃基硼酸酯(organoboronates)可与钯催化剂一起使用来释放碳亲核试剂。在反应历程4中示出的方法遵循Stille等人，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.，1986；25：508的方法和由Mitchell举例说明(Synthesis，1992：803)。
                         反应历程4
Figure A0081857801001
在反应历程1-4中描述和叙述的全部化学可用于制造通式I的化合物，其中J和K两者都是碳，或其中J和K中一个或两个是N。当J或K是氮时，上面描述的置换反应甚至比当J和K是碳时更容易。
其中通式I的J和/或K是氮的本发明化合物可通过反应历程1、2、3和4制备，或通过利用处在J和/或K氮原子的邻位和对位的离去基团的活化的途径来制备。根据需要，此类途径可以系统地引入R7和R1基团。这一方法也适用于其中K-R8是C-H或C-F和J-R6是C-F的通式I的情况。此类系统的取代在反应历程5中来说明。例如，吡啶酰胺在氮的两侧具有离去基团如卤素。此类基团通常是氯，但是氟，烷基硫醇，和亚砜如甲基亚砜也是此类化合物的良好的离去基团。这些离去基团根据反应活性按顺序被置换。在反应历程5中，其中J＝N或J-R6＝CF，通过使用亲核的胺如二乙胺、吡咯烷、甲基哌嗪等优先置换4-氯(在氨基羰基的对位)，得到相应的氨基取代的类似物。这一类似物然后与R1NH2反应，置换第二个离去基团(例如，2-氯基团)。所获得的2，6-双取代的-吡啶基酰胺然后与CDI，光气，或其它光气等同物反应，形成环化的喹唑啉产物。在3-位NH上的胺化作用是通过与任何数量的胺化试剂如氨和N-烷基胺反应得到相应的本发明化合物来实现的，例如根据Kloetzer(Sci.Pharm.，1984；52：46-50)所述。
反应历程5
Figure A0081857801011
三环化合物(即，其中在通式I中R1和R8与它们所连接的原子一起形成环)能够根据反应历程6和7来制备。反应历程6和7区别在于在结构B和C中R1取代基的引入，其中R1＝R1′而且R1与以上通式I中定义相同，R1′是烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，杂芳基等。在反应历程6中，邻-氟硝基化合物(也可使用其它离去基团如氯，溴，和磺酰基来代替氟)被α-亲核基团取代的酯(其中Q是亲核基团Nu如甲基或甲氧基)置换。该硝基然后通过使用例如阮内镍，在Pd/C上H2，或在酸中的活泼金属如在HCl或乙酸中的铁或锡来加以还原。新形成的胺容易用该酯加以环化(其它酸类似物也可使用，如硫酯，酰胺等)。环化产物然后用氢化物还原剂如LiAlH4和类似物加以还原而生产出二氢喹啉衍生物，它进而与水合三氯乙醛反应和然后与酸反应形成二酮环。该二酮环随后通过使用例如氢氧化钠和过氧化氢开环，得到苯甲酸。该3-氨基喹唑啉二酮环然后通过使用在反应历程2，3，或5中描述的化学方法得到本发明化合物B来制备，其中R3′是烷基，链烯基，环烷基，芳基，和杂芳基。
                         反应历程6
Figure A0081857801021
在反应历程7中所述的类似系列反应中，邻-氟硝基化合物与α-亲核基团取代的酮反应，所形成的产物同样加以还原。在这一序列中，所获得的苯胺构成了环状亚胺，它进一步用在Pd/C上H2或通过化学品氢化物还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢钠来还原，得到二氢喹啉。此类还原性胺化作用是现有技术领域中公知的并典型地在THF，醇，水醇混合物中，或在水DMF混合物中进行。生产C的剩余的步骤都按照反应历程6的那些程序。当C-7取代基是离去基团(即，R7＝卤素)时，化合物B和C可进一步与亲核试剂(如吡咯烷或哌啶)反应，得到通式I的化合物，与前面反应历程中一样。
                         反应历程7
在反应历程8中，按照稍微不同的方式制备作为C的目标三环化合物。在这种情况下，该亲核基团Q(如羟甲基)连接于起始苯胺的苯基环上，和离去基团L(如卤素)连接于酮反应剂的α位。该亲核试剂可用碱如氢化钠或氢化钾，三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，或者钠、钾或铯碳酸盐加以活化，来置换离去基团L。按照这一顺序，所获得的苯胺构成了环状亚胺，它用在Pd/C上H2或通过化学品氢化物还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢钠来还原，得到二氢喹啉。此类还原性胺化作用是现有技术领域中公知的并典型地在THF，醇，水醇混合物中，或在水DMF混合物中进行。该二氢喹啉中间体与水合三氯乙醛反应，然后与酸反应，形成二酮环。该二酮环随后通过与碱例如氢氧化钠和过氧化氢反应来开环，得到苯甲酸。通过首先与反应历程2中一样在苯甲酸上形成酯，然后由苯甲酸酯与氯磺酰基异氰酸酯或类似物在0℃和0℃以下的温度下反应，随后用碱如三乙胺或二异丙基乙胺处理，来制备该3-氨基喹唑啉二酮环。胺化作用然后按照反应历程5中所述的同样方式来进行，得到结构C的化合物。当R7是离去基团如Cl或F时，结构B(在反应历程6中)和D(在反应历程8中)的本发明能够通过偶合到R7侧链上，例如各种杂环胺 上生产所需衍生物来制备。另外，碳环和芳基也可通过使用钯催化的与锡或bornate碳环和芳基发生的偶合作用作为R7侧链被引入，例如当R7是Br，I，或三氟甲磺酸根时。
                       反应历程8
Figure A0081857801051
应当指出，从反应历程6，7和8，R1′和R3′将形成手性中心，得到R和S对映异构体和非对映异构体。如果需要，此类对映异构体或非对映异构体可以在任何阶段，通过手性HPLC，或通过其它普通的拆分技术来分离。前体苯甲酸的拆分也可通过使用扁桃酸，酒石酸，或其它手性、旋光纯的携带酸的拆解试剂，由分级结晶来完成。手性酰胺也可使用手性胺类如樟脑磺酰胺，苄胺或类似物从苯甲酸制备。然后，该异构体能够分离出来和该手性酰胺可以水解，如果需要的话。
反应历程9说明了其中R6和R8中一个或两者是经过卤化形成的卤素基团的通式I的化合物的合成。该卤化是在其中R6和R8中一个或两者是氢的2-氨基苯甲酸上进行的。如果在苯甲酸中的R6和R8两者都是H，则该卤化能够在两位置上有选择地或同时进行。因此，例如，在R6或R8上的氯化可通过苯甲酸与N-氯琥珀酰胺，次氯酸叔丁基酯，氯气等反应来实现。类似地，在R6和R8上的溴化作用也能够通过苯甲酸与Br2、N-溴琥珀酰亚胺和类似物反应来实现。此类卤化是本技术领域中公知的。卤化提供了单或二卤化合物。该卤代苯甲酸能够进一步按反应历程1和2中所示进行反应，提供通式I的喹唑啉-2，4-二酮。
                       反应历程9
在反应历程10中，其中R8是H的化合物按照反应历程9中所述被卤化，得到相应的3-卤-2-氨基苯甲酸(Y＝卤素)。这一中间体然后通过2-氨基与亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯反应而重氮化，然后在合适的钠、钾或铜盐如碘化钠、氯化钾等存在下转化成2-卤苯甲酸。所获得的2，3-二卤苯甲酸(其中X和Y两者都是卤素)然后通过在铜催化剂存在下与胺R1NH2反应而被转化成3-卤-2-氨基苯甲酸。按照反应历程2中所述，该3-卤-2-氨基苯甲酸转化成酰胺和环化成相应的8-卤-3-氨基-喹唑啉-2，4-二酮。
                       反应历程10
Figure A0081857801081
其中R6和/或R8是卤素如氯或溴的通式I的化合物通过在氢气压力下与金属催化剂反应而容易地脱卤(反应历程11)。合适的催化剂包括Pd/碳，阮内镍或进行该脱卤的公知的其它试剂的许多变型。
                         反应历程11
Figure A0081857801091
其中R6和/或R8是氢的通式I的化合物能够被卤化，得到单或二卤化合物(例如，R6或R8＝Cl或Br)。
本发明化合物优选通过首先将苯甲酸衍生物进行卤化，然后将该卤代苯甲酸酯加以环化(反应历程12)而制备。如果R6和R8两者都是H，则该卤化能够在两位置上有选择地或同时进行。卤化能够按照以上对于反应历程10所述来进行。所获得的化合物然后按照反应历程1中所述被转化成2-取代的-氨基苯甲酸，它随后被环化和胺化。
                     反应历程12
通式I的本发明化合物也可按照反应历程13中所示来制备。取代的苯甲酸能够通过本技术领域中那些技术人员已知的许多方法被转化成酯类(其中Z是酯形成基团如烷基或苄基)。该酯与异氰酸酯如三甲基甲硅烷基异氰酸酯，氯磺酰基(chlorosulfanyl)异氰酸酯，和氯羰基异氰酸酯反应，随后用碱如三乙胺，叔丁醇钠等处理，提供喹唑啉-2，4-二酮。该喹唑啉-2，4-二酮能够按照反应历程5中所述与胺化剂如氨反应被胺化，产生相应的3-氨基喹唑啉-2，4-二酮。这一化合物可进一步与各种杂环胺反应，当R7是离去基团如氟时。再次，碳环和芳基也可通过使用锡或boronate碳环和芳基的钯催化的偶合作用在R7上被引入，如果R7是Br，I，或三氟甲磺酸根。由常规方法除去任何保护基团(Pro)可得到本发明化合物如A，如以上反应历程1中所述。
                     反应历程13
具有氰基取代基的通式I的本发明化合物能够按照反应历程14中所示来制备。例如，其中R8是氢的苯甲酸能够用强碱如锂六甲基二硅氮烷或锂二异丙胺来金属化。所获得的金属化(metallated)中间体用二甲基甲酰胺或等同物冲稀而得到醛。该醛能够通过与烷氧基胺(其它亲电子试剂如烷基卤，活化酰胺，酯类和卤化物来源物如1，2-二氯-四氟乙烷也可用于提供其它苯甲酸衍生物，它能够根据在反应历程1，2，13和15中所定义的那样来使用)。该肟在需要形成喹唑啉二酮环体系的环化条件下被转化成氰基(例如与光气反应)，按照反应历程1，12和13中所述。去保护提供了其中R8是-CN的本发明化合物。
                     反应历程14
Figure A0081857801121
在反应历程15中说明制备本发明的化合物的另一供选择的方案。适当地取代的苯甲酸能够通过以上所述的许多方法被转化成苯甲酰胺类。苯甲酰胺然后用草酰氯在氯化溶剂如二氯乙烷或等同物中处理，得到异氰酸酯。该异氰酸酯与取代的伯胺反应，得到苯甲酰基取代的脲。这一中间体能够通过与氢化钠、钾六甲基二硅氮烷或其它非亲核的碱反应而环化形成喹唑啉二酮环体系，该反应一般是在溶剂如四氢呋喃(THF)/二甲基甲酰胺，THF与18-冠(醚)-6，THF/二噁烷，THF/甘醇二甲醚，THF/二甘醇二甲醚，二甲氧基乙烷/甲苯或等同物中进行。该喹唑啉二酮然后通过与许多胺化试剂反应而被胺化，按照Kloetzer所述(Sci.Pharm.，1984；52：46-50)。所获得的3-氨基喹唑啉二酮环体系然后能够在溶剂如二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，环丁砜或等同物中，在碱如三乙基胺、二异丙基乙基胺，四甲基胍和类似物存在下进行反应，而容易地与适当取代的杂环胺(如以上在表A中指出的那些)偶合。与杂环胺侧链结合的任何保护基然后通过本技术领域中那些技术人员已知的方法被除去，得到具有结构A的本发明化合物。
                       反应历程15
Figure A0081857801131
三环化合物(即，其中R1和R8与它们所连接的原子一起形成通式I的本发明化合物中的碳环)能够根据反应历程16来制备，其中在充分先决的条件下钯媒介的一氧化碳在喹啉(X＝Br，I或三氟甲磺酸根)上的插入将得到酯。该喹啉环然后能够在标准氢化条件下被氢化，得到四氢喹啉。反应历程16的剩余部分按照反应历程8的程序来进行而得到了在R7上被可置换的取代基(例如卤素)取代的本发明化合物，如G。这些化合物可进一步与亲核试剂如表A中的胺类反应，得到通式I的化合物。
                       反应历程16
Figure A0081857801141
其中K是N的通式I的化合物可通过在反应历程1，2，3，4，和6中示出的途径，或通过一些途径，例如在反应历程17中举例的一种途径(它非常接近在反应历程15中示出的化学过程)来制备。在吡啶基起始原料的羧基的邻和对位上的离去基团(例如卤素)是高度活化的。处在吡啶氮的邻位上的两个离去基团一般是氯，但是氟，烷基硫醇和亚砜如甲基亚砜也是此类化合物的良好离去基团。该脲中间体容易环化成7-卤-喹唑啉二酮。在3-位上的胺化得到了本发明的化合物，由于在7-位上的良好离去基团(R7＝卤素)使得它是重要的中间体，该离去基团通过与胺
Figure A0081857801142
反应而容易地置换。
                         反应历程17
Figure A0081857801151
反应历程18说明了有溴基作为R7的苯甲酸起始原料的合成。二氟取代的苯甲酸通过首先与草酰氯或等同试剂(包括酸酐)反应转化成酯，以及酰卤或酸酐与链烷醇反应得到各酯(Z＝甲基，乙基，异丙基等)。该酯然后与4-甲氧基苄基胺或等同物反应，得到所希望的4-取代的苯甲酸衍生物。这一中间体与三乙基硅烷和三氟乙酸在氯化试剂如二氯甲烷或等同物中反应，得到苯胺衍生物。另外，本技术领域中的熟练人员也可使用过渡金属催化。所获得的苯胺然后进行重氮化和通过用溴化亚铜处理而转化成溴化物。该酯然后通过公知的方法水解成所需的苯甲酸，它能够用作起始原料，这在下面的反应历程20中举例说明。
                     反应历程18
Figure A0081857801161
在反应历程19，4-溴-2-氟苯甲酸衍生物能够在40℃-100℃的温度下在氯磺酸中用氯气处理，来有选择地进行氯化。
                     反应历程19
反应历程20说明了4-溴苯甲酸作为起始原料来制备其中R7是芳基的本发明化合物的用途。4-溴苯甲酸可通过现有技术领域中许多已知方法来转化成苯甲酰胺类。苯甲酰胺与草酰氯在氯化溶剂如二氯乙烷或等同物中反应，得到异氰酸酯。该异氰酸酯与取代的伯胺反应，得到苯甲酰基取代的脲。这一中间体能够通过与氢化钠、钾六甲基二硅氮烷或其它非亲核的碱在四氢呋喃/二甲基甲酰胺，四氢呋喃与18-冠(醚)-6，甲苯/二噁烷，四氢呋喃/甘醇二甲醚，四氢呋喃/二甘醇二甲醚，甘醇二甲醚/甲苯或等同物中反应而环化得到喹唑啉二酮环体系。该喹唑啉二酮然后能够用许多胺化试剂进行胺化，如反应历程15中所述。所形成的3-氨基喹唑啉二酮环体系然后能够容易地与取代芳基如苯基或取代芳族杂环(Ar)的锡烷或二羟基甲硼烷衍生物偶合。
另外地，该3-位胺能够用保护基如叔丁基氨基甲酸酯或三氟乙酰胺加以保护。这些类型的保护基是本技术领域中熟知的。该3-衍生化的氨基喹唑啉二酮环体系能够利用钯催化作用与芳族(Ar)锡烷或二羟基甲硼烷偶合。
在通过标准程序去保护之后，所列出的途径中的每一个将得到通式I的本发明化合物，其中R7是芳基如苯基或取代苯基，或杂芳基如吡啶基或取代吡啶基。
                       反应历程20
其中R7是杂芳基(如表A中示出的那些)的通式I的化合物另外可以按照反应历程21中所述来制备，其中R7是被取代的噻唑。来自反应历程20的3-保护的3-氨基-7-溴喹唑啉二酮与1-三丁基-乙氧基乙烯基锡在钯催化剂存在下反应。所获得的7-取代的加合物与溴化试剂如N-溴琥珀酰亚胺和类似物在四氢呋喃/H2O中反应，得到在喹唑啉二酮7-位上的α-溴酮。这一中间体与硫酰胺(或硫脲)在极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或乙醇中，并且在大约80℃到120℃的升高温度下的反应将进行环化而形成噻唑基。由已知方法的去保护然后用于提供通式I的本发明化合物，其中R7是杂芳基，选择性地被T取代，该T是H，烷基，取代烷基，NH2，NH-烷基和N-二烷基。
                         反应历程21
Figure A0081857801181
另外地，按照反应历程22中所示，制备通式I的7-芳族或杂环芳族化合物。4-溴-2-氟苯甲酸(反应历程18或19)首先被酯化(Z是烷基或苄基)，该酯与取代的伯胺(R1NH2)在二甲亚砜(DMSO)中在大约100℃的升高温度下反应得到邻氨基苯甲酸酯。所获得的苯胺然后与适当保护的肼反应，提供相应的酰胺，例如按照反应历程1中所述。所获得的酰胺基苯胺然后通过与光气、CDI或类似物反应被环化而产生喹唑啉-2，4-二酮。该环化反应典型地在溶剂如醚类溶剂，氯化烃类如氯仿，或芳族烃如甲苯中，和在碱如三乙胺或NaHCO3存在下进行。该喹唑啉-2，4-二酮环体系然后进一步按照反应历程20中所述进行改性，得到通式I的所需7-芳基(Ar)化合物。
反应历程22
                       反应历程22
正如以上所指出的那样，在通式I中的R7称为3-氨基喹唑啉-2，4-二酮核的“侧链”。该R7侧链是典型地对于喹诺酮抗生素所见到的那些中的任何一种。为制备通式I化合物所需要的大部分的R7侧链反应剂可容易地从商业来源获得。典型的R7侧链示于以上表A中。
R7侧链的合成能够通过标准合成方法来完成，例如按下面的反应历程中所示或按文献中找到的方法。本技术领域中的那些技术人员能够制备出为制备本发明化合物所需要的任何起始原料，虽然大多数能够商购。下面的反应历程被提供来说明典型的R7侧链反应剂的合成。
反应历程A1说明了典型的吡咯烷的合成，它们是通式I的本发明化合物的优选的侧链(R7)。在反应历程A1中，适当地活化的烯酮能够在Tsuge等人描述的条件下发生[3+2]环加成(Recent advances inazomethine ylid chemistry.In：Advances in HeterocyclicChemistry[Katritsky A.，ed.]San Diego：Academic Press，231-349)。该反应在氯化烃溶剂如二氯甲烷，氯仿，或二氯乙烷等中，和在催化酸如三氟乙酸中进行，得到取代的吡咯烷(其中S1、S2、S3和S4独立地是烷基，取代烷基，芳基，氨基，烷基和二烷基氨基)。这些中间体然后在本技术领域中那些技术人员已知的各种条件下用羟胺或任何O-烷基化或芳基化的羟胺处理，得到肟化的取代吡咯烷。该肟是用氢化锂铝，二异丁基氢化铝，甲硼烷，或通过选择性催化氢化，被还原成胺类。所获得的伯胺然后通过示于在Theodora Green(supra)的“Protecting Groups in Organic Synthesis”中描述的许多方法来加以保护。该苄基型(benzylic)吡咯烷然后通过氢化进行去保护，所获得的吡咯烷用于通式I的7-环状氨基取代的3-氨基喹唑啉二酮的制备，如以上反应历程中所示。
                       反应历程A1
Figure A0081857801201
在反应历程A2中，烯酸酯类(enoates)(或乙烯基腈类(vinylogousnitriles))也可用于[3+2]环加成，提供3-和4-取代的吡咯烷。该酯(或腈)官能团然后可直接用烷基锂试剂在醚中在低温下(℃)处理而提供S1取代的酮，或该酯(Z是烷基或苄基)能够在通常由本技术领域中的那些技术人员使用的条件下进行水解而获得羧酸类。这一中间体然后可用草酰氯和催化性二甲基甲酰胺在溶剂如二氯甲烷或氯仿中转化成酰氯或转变成活化酰胺(Singh J.，Satyamurthi N.，Aidhen I.，Singh J.，Prakt.Chem.[Weinheim，Ger.]，2000；342(4)：340-347)。酰氯能够使用有机铜试剂转变成酮(Lipshutz B.H.，Sengupta S.，Org.React.[N.Y.]，1992；41：135-631)，和Weinreb酰胺能够根据Weinreb描述的方法(Tetrahedron Lett.，1981；22(39)：3815-3818)使用有机格利雅试剂被转变成酮类。所获得的酮然后可转变成吡咯烷(任选被S2、S3和S4取代)，如反应历程A1中所述。正如前文指出的那样，吡咯烷和取代吡咯烷是通式I中的优选的R7基团。
                       反应历程A2
Figure A0081857801211
在反应历程A3中，3-羧酸N-苄基取代的吡咯烷(反应历程A2)能够通过对于有机合成领域中的那些技术人员来说公知的许多方法被转变成酰胺。该酰胺然后可在醚类溶剂如乙醚或四氢呋喃或类似物中用氢化锂铝处理而得到了胺类，它能够按照反应历程A1中所述加以保护。用钯催化的氢化提供了适当取代的吡咯烷(S2、S3、S4独立地是烷基，低级烷基，芳基等)。
                         反应历程A3
在反应历程A4中，3-羧基吡咯烷酮(Culbertson T.P.，DomagalaJ.M.，Nichols J.B.，Pri ebe S.，Skeean R.W.，J.Med.Chem.，1987；30(10)：1711-1715)能够按照与反应历程A3中所定义的相同的方式被转变成酰氯或Weinreb酰胺。该酰氯与有机铜试剂或有机格利雅试剂(对于Weinreb酰胺)反应得到酮，它能够按照反应历程A1中所述进行调节以获得在S1上有各种取代(烷基，低级烷基，取代烷基，芳基)的适当取代的吡咯烷。S-甲基苄基(或R-甲基苄基)用作吡咯烷氮的保护基使得可以在该反应序列的任何阶段中分离对映异构体和非对映异构体。
                      反应历程A4
Figure A0081857801231
在反应历程A5中，羧基苄基保护的3-吡咯烷酮与Wittig盐在二甲亚砜或任何极性非质子传递溶剂中在氢化钠或等同物存在下进行反应，得到烯烃。所获得的烯烃在二氯甲烷或其它合适的氯化烃中用3-氯过苯甲酸加以氧化，提供环氧化物。环氧化物与氢氧化铵在甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或类似物中进行反应，产生氨基醇。叔羟基的甲基化然后能够通过形成席夫碱，接着用氢化钠形成醇盐和再用碘甲烷处理来进行。在标准条件下席夫碱的水解释放出胺。该胺与二碳酸二叔丁基酯在甲醇中的反应，随后经钯催化的氢化作用得到了能够用于通式I化合物的合成中的R7侧链(S1是烷基，低级烷基，和芳基)。
                     反应历程A5
在反应历程A6中，在反应历程A5中描述的氨基醇中间体与二碳酸二叔丁基酯在甲醇中反应，生产该N-保护的中间体。本技术领域中那些技术人员熟悉的其它胺保护策略也能够利用。钯催化的氢化作用得到了可用于通式I化合物的合成中的取代的吡咯烷R7侧链。
                     反应历程A6
Figure A0081857801251
在反应历程A7中，环氧化物中间体(反应历程A5)在吡啶中用氢氟酸有选择地开环，所获得的仲醇与甲烷磺酰氯或等同的磺化试剂在二氯甲烷或另一种氯化烃和三乙胺中进行反应。其它适当的碱包括二异丙基乙胺，吡啶，三甲吡啶，N-甲基吗啉等。然后甲磺酸根通过与叠氮化钠反应而被置换，该叠氮化物在甲醇中在氢气压力下用阮内镍还原。此类转变是现有技术中充分认识的。所获得的胺然后按照反应历程A4-A6中所示用二碳酸二叔丁基酯在甲醇中处理，该产物被氢化得到如上所示的R7侧链。
                      反应历程A7
Figure A0081857801252
3-取代的哌啶的合成在反应历程A8中进行说明。3-哌啶羧酸的酯化和烷基化可通过使用苄基溴在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜和碱如碳酸钾(K2CO3)或等同物中处理来同时进行。该酯然后水解，所获得的羧酸通过用甲基锂在低温(0℃)下处理而转变成甲基酮。这一中间体然后通过现有技术中那些技术人员已知的许多方法被转变成肟。该肟用氢化锂铝在四氢呋喃中还原，得到胺。该胺与二碳酸二叔丁基酯在二氯甲烷和作为碱的三乙胺中进行反应。如反应历程A4-A6中所示，该产物然后经过氢化得到R7侧链。
                    反应历程A8
Figure A0081857801261
从反应历程A1-A8中认识到，在环体系如吡咯烷、哌嗪或哌啶环上的取代将形成手性中心，得到R和S对映异构体和非对映异构体。如果需要，可以在任何阶段中通过手性HPLC来分离此类对映异构体或非对映异构体。这些中间体中的任何一种的拆分可以通过使用扁桃酸、酒石酸或其它手性、旋光纯的酸拆解试剂的分级结晶的技术来进行。手性苄基胺类可用于制备以上所述反应历程的起始原料，手性酰胺也可使用手性酸如扁桃酸等来制备。各异构体然后能够分离和该手性胺能够被氢化，或该手性酰胺能够水解。
通式I的本发明化合物的合成进一步通过下面详细描述的实施例来说明。这些实施例不认为将本发明限于所述的特定程序的范围或精神中。在下面的实施例中使用的起始原料和各种中间体可以商购，或通过使用众所周知的合成方法，容易地从商购有机化合物制备。
实施例1
苯甲酸酯的合成
(a)2，3，4，5-四氟苯甲酸乙酯
2，3，4，5-四氟苯甲酸(4.68g，24.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在0℃下用草酰氯(11.5mL，132mmol)处理，随后用N，N-二甲基甲酰胺(4滴)处理。混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。混合物浓缩至干燥，随后从苯中共蒸发。所获得的酰氯用二氯甲烷(50mL)稀释，冷却至0℃，滴加无水乙醇(15.0mL，256mmol)。所获得的溶液在室温下搅拌4.5小时，然后倾倒在饱和的NaHCO3中，用氯仿萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，获得标题化合物(5.37g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.67-7.55(m，1H)，4.42(q，2H)，1.41(t，3H)。
(b)2，3，4，6-四氟苯甲酸乙酯
Figure A0081857801281
2，3，4，6-四氟苯甲酸(4.8g，24.7mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液在氮气氛中冷却至0℃和用草酰氯(11.2mL，128mmol)处理，随后用无水N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理。混合物升至室温和搅拌2小时。溶液与苯共蒸发得到一种油，它被调和在二氯甲烷(80mL)中，在惰性气氛中冷却到0℃，用无水乙醇(15mL，258mmol)处理。在室温下5小时后，溶液被倾倒在饱和的NaHCO3中和用氯仿萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物(3.3g)。该物质无需进一步提纯就可使用。1H NMR(CDCl3)：δ6.93-6.75(m，1H)，4.42(q，2H)，1.39(t，3H)。
(c)3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯
向3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸(实施例20，4.90g，23.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加草酰氯(5.1mL，58.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。在45分钟后，反应混合物在真空下浓缩。所获得的残留物溶于二氯甲烷(50mL)中和用乙醇(10mL，172mmol)处理。在30分钟后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液经浓缩后获得标题化合物(5.59g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.76-7.68(m，1H)，4.40(q，2H)，1.39(t，3H)。
(d)2，3，4，5，6-五氟苯甲酸苄基酯
2，3，4，5，6-五氟苯甲酸(15.25g，71.9mmol)，4-二甲基氨基吡啶(4.4g，36.0mmol)和苄醇(7.4mL，71.5mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液在惰性气氛下被冷却至0℃。添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(16.7g，87.1mmol)，混合物在0℃下搅拌2小时。混合物升至环境温度，搅拌24小时，然后倾倒在盐水中。混合物用氯仿萃取和有机相用NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(16.7g)。该物质无需进一步提纯就可使用。1H NMR(CDCl3)：δ 7.49-7.27(m，5H)，5.40(s，2H)。
(e)2，4，5-三氟苯甲酸乙酯
Figure A0081857801292
向2，4，5-三氟苯甲酸(10.85g，61.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加草酰氯(13.5mL，154mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。在45分钟后，反应混合物在真空下浓缩。所获得的残留物溶于二氯甲烷(100mL)中，然后向该溶液中添加乙醇(18mL，310mmol)。在30分钟后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液经浓缩后获得油形式的标题化合物(12.23g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.85-7.73(m，1H)，7.06-6.94(m，1H)，4.38(q，2H)，1.38(t，3H)。
(f)2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(2.513g，12.19mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在0℃下用草酰氯(5.4mL，61.9mmol)处理，随后用N，N-二甲基甲酰胺(4滴)处理。混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。混合物浓缩至接近干燥，然后从苯中共蒸发。所获得的酰氯用二氯甲烷(50 mL)稀释，冷却至0℃，然后滴加无水乙醇(7.30mL，124mmol)。所获得的溶液在室温下搅拌4.5小时，然后倾倒在饱和的NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，获得标题化合物，为浅黄色液体(2.82g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.47(ddd，1H)，4.39(q，2H)，4.05(s，3H)，1.40(t，3H)。
(g)2，3，4-三氟苯甲酸乙酯
向2，3，4-三氟苯甲酸(10.85g，61.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加草酰氯(13.5mL，154mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)。在45分钟后，反应混合物在真空下浓缩。所获得的残留物溶于二氯甲烷(100mL)中，然后向该溶液中添加乙醇(18mL，310mmol)。在30分钟后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液经浓缩后获得油形式的标题化合物(12.23g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.93-7.67(m，1H)，7.09-6.96(m，1H)，4.39(q，2H)，1.40(t，3H)。
(h)2，3，4-三氟-5-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure A0081857801312
2，3，4-三氟-5-甲氧基苯甲酸(Hayashi等人，Bull.Chem.Soc.Jap.，1972；45(9)：2909-2914，3.443g，16.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在0℃下用草酰氯(7mL，80mmol)处理，然后用N，N-二甲基甲酰胺(4滴)处理。混合物在室温下搅拌3.5小时，浓缩到接近干燥，然后与苯共同蒸发。该酰氯然后用二氯甲烷稀释，冷却到0℃，用绝对乙醇(10mL，170mmol)处理。所获得的溶液在室温下搅拌20小时，然后倾倒在饱和的NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，获得标题化合物(3.785 g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.36-7.29(m，1H)，4.42(q，2H)，3.93(s，3H)，1.44(t，3H)。
(i)2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸乙酯
3-甲基-2，4，5-三氟苯甲酸(Shimizu T.，Asai T.，Kumai S.，Jpn.Kokai Tokkyo Koho(1997)日本申请JP 95-219069，4.3g，22.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在0℃下用草酰氯(4.2g，33mmol)处理，随后用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理。混合物在室温下搅拌3小时，浓缩和在真空中干燥。该酰氯然后用二氯甲烷稀释，冷却到0℃，用绝对乙醇(10mL，170mmol)处理。所获得的溶液在室温下搅拌20小时，然后倾倒在饱和的NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，获得标题化合物(3.8g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.67-7.26(m，1H)，4.44(q，2H)，2.27(dd，3H)，1.42(t，3H)。
(j)3-(苄基氧基亚氨基甲基)-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯
2，4，5-三氟-3-甲酰基苯甲酸(Horiuchi N.，Yonezawa T.，ChibaK.，Yoshida H.，PCT Int.Appl.[1999]WO 97-JP2918)，(5.70g，27.9mmol)，三乙胺(11mL，78.9mmol)，O-苄基羟胺盐酸盐(4.47g，28.0mmol)和无水四氢呋喃(150mL)在室温下搅拌50小时。混合物被倾倒在盐水中和pH使用10M盐酸调节至5.5-6.0。混合物用乙酸乙酯萃取。该有机相用Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩，得到3-(苄基氧基亚氨基甲基)-2，4，5-三氟苯甲酸(8.63g)，它无需进一步提纯就可使用。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.82-9.18(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.94-7.68(m，1H)，7.55-7.23(m，5H)，5.23(d，2H)。MS(EI，M-1)m/z 308。
3-(苄基氧基亚氨基甲基)-2，4，5-三氟苯甲酸(0.117g，0.378mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.023g，0.189mmol)，无水乙醇(0.030mL，0.517mmol)在二氯甲烷(6mL)中进行混合，冷却到0℃，然后用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.082g，0.427mmol)处理。在0℃下2小时和在室温下21小时之后，蒸发出溶剂。该残留物溶于氯仿中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩。色谱提纯(1∶8乙酸乙酯/己烷)提供标题化合物(0.068g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.87-7.66(m，1H)，7.49-7.28(m，5H)，5.27(s，2H)，4.48-4.29(q，2H)，1.46-1.31(t，3H)。
实施例2
4-杂环苯甲酸酯的合成
一般程序
4-氟取代的苯甲酸酯(1当量)，取代的吡咯烷(1.3-2.5当量)，和三乙胺(2-10当量)在N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中的混合物被加热至50℃-100℃保持15到60小时。溶液然后浓缩到接近干燥，倾倒在饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩。所获得的残留物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得4-吡咯烷基取代的苯甲酸酯类。
(a)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯
Figure A0081857801341
2，3，4，5-四氟苯甲酸乙酯(实施例1a，4.03g，18.1mmol)，(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(4.02g，21.6mmol)(Sanchez J.P.，Domagala J.M.，Heifetz C.L.，Priebe S.R.，Sesnie J.A.，Trehan A.K.，J.Med.Chem.，1992；35(10)：1764-1773)，和三乙胺(18.0mL，129mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在50℃下和在氮气氛中加热4.5小时。该黄色溶液在真空中浓缩。倾倒在饱和NaHCO3溶液中。混合物然后用氯仿萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。所获得的残留物然后用快速柱色谱法(1∶7乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(5.24g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.35(ddd，1H)，4.70-4.65(bs，1H)，4.42-4.20(m，3H)，3.90-3.62(m，3H)，3.58-3.42(m，1H)，2.28-2.03(m，1H)，1.99-1.80(m，1H)，1.46(s，9H)，1.37(t，3H)。
(b)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2，3，6-三氟苯甲酸乙酯
2，3，4，6-四氟苯甲酸乙酯(实施例1b，5.1g，22.9mmol)，三乙胺(22mL，157mmol)，和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(5.2g，27.9mmol)在乙腈(60mL)中的溶液在室温下搅拌64小时。混合物在真空下浓缩和将残留物溶于氯仿，用NaHCO3洗涤和然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空下浓缩，获得固体物。固体然后用柱色谱法(1∶1∶7乙酸乙酯/氯仿/己烷)提纯，获得标题化合物(6.21g)。1HNMR(CDCl3)：δ6.07(ddd，1H)，4.78-4.63(bd，1H)，4.49-4.22(m，3H)，3.80-3.68(m，1H)，3.66-3.28(m，3H)，2.33-2.13(m，1H)，2.04-1.83(m，1H)，1.45(s，9H)，1.36(t，3H)。
(c)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-3-氯-2，5-二氟苯甲酸乙酯
Figure A0081857801351
向3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯(实施例1c，5.50g，23.05mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中添加三乙胺(6.43mL，46.1mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(4.72g，25.4mmol)。在48小时后，混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液经浓缩后获得标题化合物(9.34g)。MS CI：m/z 405(MH+)。
(d)4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，3，5，6-四氟苯甲酸苄基酯
Figure A0081857801361
2，3，4，5，6-五氟苯甲酸苄基酯(实施例1d，8.05g，26.6mmol)，三乙胺(26mL，186mmol)，和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(5.6g，30mmol)在乙腈(150mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。溶剂在真空下被除去和将残留物溶于氯仿中，用NaHCO3洗涤和然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩到获得固体。固体然后通过柱色谱法(1∶1∶6乙酸乙酯/氯仿/己烷)提纯，得到固体形式的标题化合物(7.92g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.48-7.30(m，5H)，5.35(s，2H)，4.77-4.50(m，1H)，4.37-4.19(m，1H)，4.01-3.63(m，3H)，3.59-3.46(m，1H)，2.29-2.09(m，1H)，2.01-1.82(m，1H)，1.45(s，9H)。
(e)4-(吡咯烷-1-基)-2，5-二氟苯甲酸乙酯
向2，4，5-三氟苯甲酸乙酯(实施例1e，4.32g，21.2mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中添加三乙胺(5.9mL，42.3mmol)和吡咯烷(2.2mL，25.4mmol)。在24小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液经浓缩后获得油形式的标题化合物(5.25g)。MS CI：m/z 256(MH+).
(f)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure A0081857801371
2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(实施例1f，2.821g，12.05mmol)，吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(3.310g，17.77mmol)，和三乙胺(9.13g，12.6mL，90.23mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在氮气氛围中于40℃加热2天。该黄色溶液浓缩到接近干燥和倾倒在饱和NaHCO3溶液中和用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物用快速柱色谱法(1∶7乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物，为黄色固体(3.743g)。MS EI：m/z401(MH+)。
(g)4-[3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-3-氯-2，5-二氟苯甲酸乙酯
Figure A0081857801381
向3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯(实施例1c，5.50g，23.05mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中添加三乙胺(6.43mL，46.1mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(4.72g，25.4mmol)。在48小时后，混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液经浓缩后获得标题化合物(9.2g)。MS CI：m/z 405(MH+)。
(h)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氟苯甲酸乙酯
2，3，4-三氟苯甲酸乙酯(实施例1g，3.70g，18.1mmol)，吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(4.02g，21.6mmol)，和三乙胺(18.0mL，129mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在50℃下和在氮气氛中加热4.5小时。溶液真空浓缩和倾倒在饱和NaHCO3溶液中。混合物然后用氯仿萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和混合物真空浓缩。残留物然后通过柱色谱法(1∶7乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(4.70g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.59-7.49(m，1H)，6.35-6.26(m，1H)，4.88-4.84(bd，1H)，4.39-4.28(m，3H)，3.81-3.50(m，3H)，3.48-3.34(m，1H)，2.32-2.15(m，1H)，2.02-1.76(m，1H)，1.45(s，9H)，1.40(t，3H)。
(i)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2，5-二氟苯甲酸乙酯
向2，4，5-三氟苯甲酸乙酯(实施例1e，14.8g，72.4mmol)在乙腈(225mL)中的溶液中添加三乙胺(65mL，466mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(16.07g，86.2mmol)。在45小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液经浓缩后获得油。残留物通过快速柱色谱法(1∶5乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物。MS(ES，M+1)m/z 371，mp 98-100℃。
根据在以上实施例2a-i中描述的一般程序来合成下面的化合物。
(k)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯(MS ES，MH+)m/z 385)，使用2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸乙酯(实施例1i)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
(l)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯(MS ES，MH+)m/z 399)，使用2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸乙酯(实施例1i)和3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷(Rogers D.H.，Saunders J.，Williams J.，P.，DE 19955794)。
(m)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2，3-二氟-5-甲氧基苯酸乙酯(MS ES，MH+)m/z 401)，使用2，3，4-三氟-5-甲氧基苯酸乙酯(实施例1h)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
(n)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(MS ES，MH+)m/z 415)，使用2，4，5-三氟-3-甲氧基苯酸乙酯(实施例1f)和3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷(Rogers D.H.，Saunders J.，Williams J.P.，DE 19955794)。
(o)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-乙氧基-2，5-二氟苯甲酸乙酯。(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.31(dd，1H)，4.71(bs，1H)，4.34-3.4(m，9H)，2.23-1.81(m，2H)，1.45(s，9H)，1.37(t，3H)，1.33(t，3H)；((MS ES，MH+)m/z 415.)使用3-乙氧基-2，5-二氟苯甲酸乙酯(Sanchez J.P.，Gogl iotti R.D.，DomagalaJ.M.，Gracheck S.J.，Huband M.D.，Sesnie J.A.，Cohen M.A.，Shapiro M.A.，J.Med.Chem.，1995；38(22)：4478-4487)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
(p)3-(苄基氧基亚氨基甲基)-4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2，5-二氟苯甲酸乙酯(MS ES，MH+)m/z 504)，使用3-(苄基氧基亚氨基甲基)-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯(实施例1j)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
(q)3-氯-2，5-二氟-4-(3-[1，2，3]-三唑-1-基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.65(s，1H)，7.41-7.51(m，1H)，5.40-5.30(m，1H)，4.34-4.24(q，2H)，4.1 3-3.45(m，4H)，2.65-2.50(m，1H)，2.43-2.28(m，1H)，1.34-1.27(t，3H))使用3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯(实施例1c)和1-吡咯烷-3-基-1H-[1，2，3]三唑(Singh R.，Singh I.P.，ThomasG.，Singh M.P.，Micetich R.G.，Fahti-Afshar R.，Doerksen T.R.，PCT Int.Appl.，1992，WO 9210492 Al)。
实施例3
2-取代的-氨基苯甲酸酯的合成
-般程序
4-(吡咯烷-1-基)-2-氟苯甲酸乙酯(实施例2)和环丙基胺(10-15当量)在二甲亚砜和三乙胺(2-5当量)中的溶液在密封的玻璃管中于140℃加热3天。将压缩空气吹入混合物中以除去过量的环丙基胺。所得到的溶液在真空下浓缩和通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得4-(取代的吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-苯甲酸酯类。
(a)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5-二氟苯甲酸乙酯
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯(实施例2a，1.95g，5.01mmol)和环丙基胺(14.0mL，201mmol)在二甲亚砜(5mL)中的溶液在密封的玻璃管中于100℃加热44.5小时。将压缩空气吹入这一黑色溶液中以除去过量环丙基胺。溶液在高真空下浓缩和通过快速柱色谱法提纯(1∶9乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.77g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.32(dd，1H)，4.81-4.67(bs，1H)，4.35-4.16(m，3H)，3.95-3.40(m，4H)，2.92-2.80(m，1H)，2.25-2.08(m，1H)，1.97-1.77(m，1H)，1.46(s，9H)，1.34(t，3H)，0.72-0.63(m，2H)，0.57-0.49(m，2H)。
(b)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，6-二氟苯甲酸乙酯
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，3，6-三氟苯甲酸乙酯(实施例2b，5.4g，13.9mmol)，环丙基胺(40mL，577mmol)，和二甲亚砜(28mL)中的溶液在密封的玻璃管中于100℃加热27小时。在溶液在高真空下浓缩之前，通过吹入压缩空气来除去过量胺。该残留物然后通过柱色谱法提纯(1∶1∶8乙酸乙酯/氯仿/己烷)，获得标题化合物(4.80g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.42(bs，1H)，5.69(ddd，1H)，4.76-4.61(m，1H)，4.37-4.19(m，3H)，3.81-3.66(m，1H)，3.65-3.43(m，2H)，3.39-3.28(m，1H)，2.98-2.82(m，1H)，2.30-2.09(m，1H)，1.98-1.82(m，1H)，1.45(s，9H)，1.34(t，3H)，0.72-0.68(m，2H)，0.67-0.44(m，2H)。
(c)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酸乙酯
Figure A0081857801422
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2，5-二氟苯甲酸乙酯(实施例2c，9.34g，23.1mmol)，环丙基胺(16mL，228mmol)，和二甲亚砜(30mL)中的溶液在密封管中于110℃加热3天。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和该滤液进行浓缩，获得棕色残留物。该残留物然后通过快速柱色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(4.41g)。MS CI：m/z 442(MH+)。
(d)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5，6-三氟苯甲酸苄基酯
Figure A0081857801431
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，3，5，6-四氟苯甲酸苄基酯(实施例2d，2.5g，5.3mmol)，环丙基胺(40mL，577mmol)，和二甲亚砜(20mL)的溶液在密封的玻璃管中于80℃加热24小时。通过吹入压缩空气来除去过量胺，溶液然后在高真空下浓缩。该残留物通过柱色谱法(1∶1∶7乙酸乙酯/氯仿/己烷)提纯，获得固体形式的标题化合物(2.31g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.47-7.27(m，5H)，7.12(bs，1H)，5.30(s，2H)，4.78-4.62(m，1H)，4.35-4.17(m，1H)，3.96-3.56(m，3H)，3.54-3.39(m，1H)，2.91-2.73(m，1H)，2.24-2.02(m，1H)，1.96-1.77(m，1H)，1.45(s，9H)，0.69-0.56(m，2H)，0.53-0.40(m，2H)。
(e)2-环丙基氨基-5-氟-4-吡咯烷-1-基苯甲酸乙酯
Figure A0081857801441
4-(吡咯烷-1-基)-2，5-二氟苯甲酸乙酯(实施例2e，5.25g，20.6mmol)和环丙基胺(30mL，428mmol)在二甲亚砜(30mL)中在密封管中于110℃搅拌3天。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和该滤液进行浓缩，获得棕色残留物。该残留物通过快速柱色谱法(1∶9己烷/二氯甲烷)提纯，获得固体形式的标题化合物(5.39g)。MS CI：m/z 293(MH+)。
(f)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氟-2-异丙基氨基苯甲酸乙酯
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基]-2，5-二氟苯甲酸乙酯(实施例2j，5.4g，13.9mmol)，异丙胺(40mL，469mmol)，和二甲亚砜(25mL)在密封的玻璃管中于100℃加热4天。通过吹入压缩空气来除去过量胺。该残留物进行过滤和在真空下浓缩成稠油。通过柱色谱法(1∶1∶7乙酸乙酯/氯仿/己烷)提纯，提供固体形式的标题化合物(1.6g)。MS：m/z 410(MH+)。
(g)4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-仲丁基氨基-3-氯-5-氟苯甲酸乙酯
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2，5-二氟苯甲酸乙酯(实施例2c，1.95g，4.81mmol)，仲丁胺(30mL，296mmol)，和二甲亚砜(20mL)在密封的玻璃管中于110℃加热24小时。反应混合物进行蒸发，和通过柱色谱法(1∶8，乙酸乙酯/己烷)提纯，获得黄色糖浆状的标题化合物(3.69g)。MS EI：m/z 458(MH+)。
(h)4-[3-叔丁氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(实施例2f，3.087g，7.71mmol)和环丙基胺(12.0mL，172mmol)在二甲亚砜(5mL)中的溶液在密封的玻璃管中于110℃加热3天。将压缩空气吹入这一黑色溶液中以除去过量环丙基胺。溶液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法提纯(1∶5乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物，为黄色固体(0.875g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.33(d，1H)，7.15(bs，1H)，4.78-4.65(m，1H)，4.33-4.15(m，3H)，3.92-3.50(m，3H)，3.55(s，3H)，3.45-3.34(m，1H)，3.02-2.89(m，1H)，2.28-2.09(m，1H)，1.93-1.77(m，1H)，1.46(s，9H)，1.34(t，3H)，0.7-0.59(m，2H)，0.49-0.42(m，2H)。
(i)4-[3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丁基氨基-5-氟苯甲酸乙酯
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，5-二氟苯甲酸乙酯(2j，3.059g，8.26mmol)和环丁基胺(15.0mL，175mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液在密封的容器中于110℃加热4天。将压缩空气吹入该黑色溶液中，以除去过量环丁基胺。溶液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法提纯(1∶5乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物，为黄色固体(1.715g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.67(bs，1H)，7.48(d，1H)，5.54(d，1H)，4.77-4.64(bs，1H)，4.38-4.18(m，3H)，3.97-3.85(m，1H)，3.80-3.42(m，3H)，3.41-3.30(m，1H)，2.50-2.32(m，2H)，2.28-2.12(m，1H)，2.05-1.70(m，5H)，1.46(s，9H)，1.35(t，3H)。
(j)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酸乙酯
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氟苯甲酸乙酯(实施例2h，1.85g，5.01mmol)和环丙基胺(14.0mL，201mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液在密封的玻璃管中于100℃加热48小时。该溶液然后在高真空下浓缩和通过柱色谱法(1∶9乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(1.57g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.59(bs，1H)，7.57(dd，1H)，6.00(dd，1H)，4.82-4.68(bd，1H)，4.39-4.18(m，3H)，3.80-3.49(m，3H)，3.41-3.30(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.31-2.11(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.45(s，9H)，1.37(t，3H)，0.73-0.50(m，4H)。
(k)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酸乙酯
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2，3-二氟苯甲酸乙酯(实施例2l，3.75g，9.3mmol)和环丙基胺(14.0mL，201mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液在密封的玻璃管中于100℃加热48小时。该溶液然后在高真空下浓缩和通过柱色谱法(1∶9乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(2.0g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.64(d，1H)，7.56(bs，1H)，4.98-4.90(bd，1H)，4.40-4.20(m，3H)，3.78-3.63(m，4H)，2.97-2.83(m，1H)，2.35-2.21(m，1H)，1.93-1.81(m，1H)，1.46(s，9H)，1.38(t，3H)，0.75-0.61(m，2H)，0.57-0.50(m，2H)。
根据以上所述的实施例3a-k的一般程序来合成下面的化合物。
(1)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸乙酯([MS ES，MH+]m/z 422)，使用4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2，5-二氟-3-甲基-苯甲酸乙酯(实施例2k)。
(m)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸乙酯([MS ES，M+1]m/z 436)，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-吡咯烷-1-基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯(实施例21)。
(n)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-氟-5-甲氧基苯甲酸乙酯([MS ES，M+1]m/z 439)，使用4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2，3-二氟-5-甲氧基苯甲酸乙酯(实施例2m)。
(o)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯([MS ES，MH+]m/z 453)，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-吡咯烷-1-基]-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(实施例2n)。
(p)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯([MS ES，MH+]m/z 452)，使用4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-乙氧基-2，5-二氟苯甲酸乙酯(实施例2o)。
(q)3-(苄基氧基亚氨基甲基)-4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酸乙基([MS ES，MH+]m/z 541)，使用3-(苄基氧基亚氨基甲基)-4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2，5-二氟苯甲酸乙酯(实施例2p)。
(r)3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-4-(3-[1，2，3]-三唑-1-基-吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.73(s，1H)，7.52(d，1H)，7.19(bs，1H)，5.53-5.39(m，1H)，4.36-4.21(q，2H)，4.14-4.01(m，1H)，3.98-3.83(m，1H)，2.71-2.58(m，1H)，2.43-2.29(m，1H)，1.41-1.28(t，3H)，0.73-0.59(m，2H)，0.52-0.37(m，2H))，使用3-氯-2，5-二氟-4-(3-[1，2，3]-三唑-1-基-吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(实施例2q)。
实施例4
酯水解
一般程序
4-(取代的-吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基苯甲酸酯(实施例3)和氢氧化钠水溶液(10-20当量，1.0N)在四氢呋喃和甲醇中的溶液在70℃下加热16到24小时。溶液被冷却，用水稀释，和在真空下部分浓缩。所获得的溶液用1.0N盐酸水溶液酸化至pH6，然后用5％NaHCO3溶液调节pH值到pH7-8和用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩，获得4-(取代的-吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基苯甲酸。
(a)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5-二氟苯甲酸
4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5-二氟苯甲酸乙酯(实施例3a，1.40g，3.29mmol)和氢氧化钠水溶液(1.33N，15.0mL，20.0mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(50mL)中的溶液在50℃下加热3小时。溶液被冷却，用水稀释，和在真空下部分浓缩。所获得的溶液用1N盐酸水溶液酸化至pH6，然后用5％NaHCO3将pH值调节至pH7-8，用氯仿萃取。
合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩，得到浅黄固体形式的标题化合物(1.31g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.65(bs，1H)，7.48(bs，1H)，7.27-7.14(m，2H)，4.08-3.92(m，1H)，3.85-3.45(m，3H)，3.45-3.29(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.10-1.91(m，1H)，1.89-1.72(m，1H)，1.39(s，9H)，0.71-0.60(m，2H)，0.47-0.38(m，2H)。
(b)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，6-二氟苯甲酸
4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，6-二氟苯甲酸乙酯(实施例3b，1.45g，3.40mmol)和氢氧化钠水溶液(1.33N，17.0mL，22.6mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(50mL)中的溶液在50℃下加热21小时。溶液被冷却，用水稀释，和然后在真空下部分浓缩。所获得的溶液用1N盐酸水溶液酸化至pH6，该pH用5％NaHCO3调节至pH7-8和用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩得到标题化合物，为浅绿固体(1.33g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.21(bd，1H)，5.83(dd，1H)，4.12-3.98(m，1H)，3.75-3.20(m，5H)，2.88-2.78(m，1H)，2.14-1.96(m，1H)，1.90-1.73(m，1H)，1.39(s，9H)，0.69-0.59(m，2H)，0.45-0.36(m，2H)。
(c)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-苯甲酸
Figure A0081857801511
向4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酸乙酯(实施例3c，2.90g，6.56mmol)在甲醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液添加1N氢氧化钠溶液(50mL)。反应混合物在80℃下搅拌20小时，冷却到室温，和用乙酸乙酯稀释。该有机层用1N盐酸，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和滤液进行浓缩，得到固体形式的标题化合物(2.74g)。MS CI：m/z 414(MH+)。
(d)4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5，6-三氟苯甲酸
Figure A0081857801521
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5，6-三氟苯甲酸苄基酯(实施例3d，3.68g，7.31mmol)，1.0MNaOH(75mL)，甲醇(50mL)，和四氢呋喃(50mL)的溶液在50℃下加热24小时。混合物在真空下部分地浓缩，然后用二氯甲烷萃取。该水相用1.0M HCl调节至pH7.5，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥，过滤，和在真空下浓缩，获得4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5，6-三氟苯甲酸，为固体(2.9g)。该物质无需进一步提纯就可使用。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.19(bd，1H)，4.12-3.95(m，1H)，3.83-3.52(m，3H)，3.48-3.33(m，1H)，2.83-2.69(m，1H)，2.10-1.94(m，1H)，1.89-1.72(m，1H)，1.49(s，9H)，0.70-0.56(m，2H)，0.44-0.33(m，2H)。
(e)2-环丙基氨基-5-氟-4-吡咯烷-1-基苯甲酸
向4-(吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酸乙酯(实施例3e，3.10g，10.4mmol)在甲醇(50mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠溶液(35mL)。反应混合物在80℃下搅拌20小时，冷却到室温，和用乙酸乙酯稀释。该有机层用1N盐酸，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和该滤液进行浓缩，获得固体形式的标题化合物(2.47g)。MS CI：m/z 263(M+)。
(f)4-[3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氟-2-异丙基氨基苯甲酸
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氟-2-异丙基氨基苯甲酸乙酯(实施例3f，1.5g，3.40mmol)，1M氢氧化钠水溶液(50mL)，四氢呋喃(40mL)，和甲醇(40mL)的溶液在70℃下加热25小时。溶液被冷却，用水稀释，和部分地浓缩。所获得的溶液用1.0M盐酸溶液酸化至pH7-8，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，和在真空下浓缩，得到固体形式的标题化合物(1.25g)。MS EI：m/z 380(M+)。
(g)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-仲丁基氨基-3-氯-5-氟苯甲酸
4-[3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-仲丁基氨基-3-氯-5-氟苯甲酸乙酯(实施例3g，3.57g，7.79mmol)，1.0N氢氧化钠溶液(50mL)，和甲醇(80mL)的溶液在80℃下加热16.5小时。混合物部分地被蒸发，用水稀释(150mL)，和使用1.0M盐酸将pH调节至7.0-8.0。混合物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，和在真空下浓缩，得到灰白色固体形式的标题化合物(3.26g)，它无需提纯就可使用。MS EI：m/z430(M+)。
(h)4-[3-叔丁氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酸
Figure A0081857801542
4-[3-叔丁氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(实施例3h，0.173g，0.395mmol)和氢氧化钠水溶液(1.33N，2.0mL，2.66mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(30mL)中的溶液在70℃下加热22小时。溶液被冷却，用水稀释，和在真空下部分浓缩。所获得的溶液用1N盐酸水溶液酸化至pH6，该pH用5％NaHCO3溶液调节至pH7-8和用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，获得黄色固体形式的标题化合物(0.160g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.46(d，1H)，4.80-4.69(bs，1H)，4.33-4.18(m，1H)，3.90-3.45(m，3H)，3.62(s，3H)，3.43-3.32(m，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.28-2.10(m，1H)，1.96-1.78(m，1H)，1.46(s，9H)，0.63-0.52(m，4H)。
(i)4-[3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丁基氨基-5-氟苯甲酸
4-[3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丁基氨基-5-氟苯甲酸乙酯(实施例3i，1.51g，3.58mmol)和氢氧化钠水溶液(1.33N，20.0mL，26.6mmol)在四氢呋喃(15mL)和甲醇(40mL)中的溶液回流19小时。溶液被冷却，用水稀释，和在真空下部分浓缩。所获得的溶液用1.0N盐酸水溶液酸化至pH 6，该pH用5％NaHCO3溶液调节至pH7-8和用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩，获得黄色固体形式的标题化合物(1.353g)。MS EI：m/z 394(MH+)。
(j)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酸
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酸乙酯(实施例3j，1.34g，3.29mmol)和氢氧化钠水溶液(2N，20mL)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液回流1小时。溶液在真空下部分浓缩，然后酸化至pH6和用氯仿萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(1.40g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.59(dd，1H)，6.06(dd，1H)，4.80-4.70(bd，1H)，4.38-4.22(m，1H)，3.79-3.50(m，3H)，3.47-3.35(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.30-2.14(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.46(s，9H)，0.69-0.54(m，4H)。
(k)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酸
Figure A0081857801562
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酸乙酯(实施例3k，2.00g，4.50mmol)和氢氧化钠水溶液(2.0N，20mL)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液回流1小时。溶液在真空下部分浓缩，酸化到pH6，然后用氯仿萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(1.70g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.71(d，1H)，4.91-4.82(bd，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.77-3.69(m，2H)，3.53-3.34(m，2H)，3.00-2.88(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.46(s，9H)，0.72-0.54(m，4H)。
根据实施例4a-k的一般程序来合成下列化合物。
(l)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸([MS ES，MH+]m/z 394)，使用4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸乙酯(实施例31)。
(m)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸([MS ES，M+1]m/z 408)，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸乙酯(实施例3m)。
(n)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-氟-5-甲氧基苯甲酸(1H NMR(200 MHz，CDCl3)：δ12.50(bs，1H)，7.18-7.09(m，1H)，7.07(d，1H)，4.07-3.90(m，1H)，3.80-3.50(m，2H)，3.66(s，3H)，3.42-3.29(m，2H)，2.88-2.71(m，1H)，2.10-1.91(m，1H)，1.86-1.67(m，1H)，1.39(s，9H)，0.70-0.57(m，2H)，0.46-0.32(m，2H))，使用4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-氟-5-甲氧基-苯甲酸乙酯(实施例3n)。
(o)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酸([MS ES，M+1]m/z 424)，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯酸乙酯(实施例3o)。
(p)4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-乙氧基-5-氟苯甲酸([MS ES，MH+]m/z 424)，使用4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯(实施例3p)。
(q)3-(苄基氧基亚氨基甲基)-4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酸(MS ES：m/z 513(MH+])，使用3-(苄基氧基亚氨基甲基)-4-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酸乙酯(实施例3q)。
(r)3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-4-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)苯甲酸(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.50(bs，1H)，8.03(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，1H)，7，5.54-5.39(m，1H)，4.13-3.97(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.54-3.42(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.78-2.60(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，0.70-0.58(m，2H)，0.58-0.46(m，2H))，使用3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-4-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(实施例3r)。
实施例5
N-取代的邻氨基苯甲酸的合成
(a)2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸
向4，5-二氟邻氨基苯甲酸(1.13g，6.53mmol)在无水甲醇(40mL)中的溶液添加分子筛(3)，乙酸(3.70mL，65.3mmol)和[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲硅烷(5.25mL，26.11mmol)。在30分钟后，添加氰基硼氢钠(2.08g，32.64mmol)，反应混合物被加热至回流。在16小时后，该反应被冷却到室温，过滤，用甲醇洗涤，然后合并的滤液在真空下浓缩获得粘性油。将所获得的油溶于乙酸乙酯中和用1.0M盐酸，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，然后该滤液在真空下浓缩，获得为米色固体(1.32g)。MS CI：m/z 212(M+)。
(b)5-氯-2-环丙基氨基-4-氟苯甲酸。
向4，5-二氟邻氨基苯甲酸(1.20g，6.37mmol)在无水甲醇(50mL)中的溶液中添加分子筛(3)，乙酸(3.70mL，65.3mmol)，和[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲硅烷(5.12mL，25.5mmol)。在30分钟后，添加氰基硼氢钠(2.03g，31.9mmol)，反应混合物被加热至回流。在16小时后，该反应被冷却到室温，过滤，用甲醇洗涤，然后合并的滤液在真空下浓缩获得粘性油。将所获得的油溶于乙酸乙酯中和用1.0M盐酸，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，然后该滤液在真空下浓缩，获得为米色固体(1.78g)。MS CI：m/e 228(M+)。
(c)2-(2，4-二氟苯胺基)-4，5-二氟苯甲酸
Figure A0081857801601
在惰性气氛下，在-5℃，在无水四氢呋喃(150mL)中混合二异丙胺(7.2mL，51mmol)和正丁基锂(33mL，53mmol)，形成二异丙基胺化锂。在0.5小时后，溶液被冷却到-78℃和添加2，4-二氟苯胺(3.46mL，34mmol)和搅拌2小时。添加2，4，5-三氟苯甲酸(3.0g，17mmol)，混合物随后经过18小时升至室温。添加氯化氢/二噁烷(10mL)的饱和溶液，在1小时后将混合物浓缩成固体。将固体溶于氯仿和用1.0M盐酸，水，和盐水洗涤。溶液被干燥，真空浓缩，和通过柱色谱法(3∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到固体形式的2-(2，4-二氟苯胺基)-4，5-二氟苯甲酸(2.18g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.95(bs，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.50-6.85(m，3H)，6.62-6.40(m，1H)。MS EI：m/z 286(M+)。
(d)3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸
Figure A0081857801602
在密封管中，2-溴-3-氯-4，5-二氟苯甲酸(实施例20，7.96g，29.3mmol)，环丙基胺(4.20mL，58.7mmol)，乙酸钾(5.77g，58.6mmol)，乙酸铜一水化物(0.50g，2.5mmol)，和三乙胺(4.9mL，35.19mmol)在异丙醇中的混合物在80℃下进行搅拌。在16小时后，反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中。该有机层用1.0M盐酸，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥和过滤。该滤液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法(5％异丙醇/1％甲酸/94％二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(4.62g)。MS CI：m/z 248(MH+)。
实施例6
肼羧酸叔丁基酯的合成
(a)(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯
Figure A0081857801611
向2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸(实施例5)(1.32g，6.19mmol)和肼基甲酸叔丁基酯(1.30g，9.75mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(1.87g，9.75mmol)。在16小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥和过滤。该滤液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法(1∶2乙酸乙酯/己烷)提纯，获得N2-(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯，为固体物(1.65g)。MS EI：m/z 328(M+)。
(b)[2-(2，4-二氟苯胺基)-4，5-二氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯
向2-(2，4-二氟苯胺基)-4，5-二氟苯甲酸(实施例5，2.18g，7.6mmol)和肼基甲酸叔丁基酯(1.57g，11.8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2.25g，11.77mmol)。在室温下搅拌16小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，通过柱色谱法(1∶3乙酸乙酯/己烷)提纯，获得固体形式的[2-(2，4-二氟苯胺基)-4，5-二氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(2.20g)。MS EI：m/z 400(M+)。
(c)(3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)-肼羧酸叔丁基酯
向3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸(实施例5d，2.09g，8.45mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加肼基甲酸叔丁基酯(1.67g，12.7mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2.43g，12.7mmol)。在16小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥和过滤。该滤液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法(1∶2乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(1.93g)。MS EI：m/z 360(M+)。
(d)(5-氯-2-环丙基氨基-4-氟苯甲酰基)-肼羧酸叔丁基酯
向5-氯-2-环丙基氨基-4-氟苯甲酸(实施例5，1.48g，6.46mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加肼基甲酸叔丁基酯(1.28g，9.69mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(1.86g，9.69mmol)。在1 6小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥和过滤。该滤液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法(1∶2乙酸乙酯/己烷)提纯，获得固体形式的(3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯(1.04g)。MS CI：m/e 344(M++1)。
实施例7
4-杂环-苯甲酰基肼羧酸叔丁基酯的合成
一般程序A
来自实施例6的取代的苯甲酰基肼羧酸叔丁基酯(其中R7＝氟)，杂环胺(2当量)，和三乙胺(10当量)的溶液在密封管中在二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中于120℃搅拌16小时。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和该滤液进行浓缩，获得棕色残留物。用乙醚研制，或通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到该产物。
一般程序B
向实施例4的苯甲酸(3.30mmol)和肼基甲酸叔丁基酯(1.5当量)在无水二氯甲烷中的悬浮液中添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(1.5当量)。混合物在室温下搅拌20小时，倾倒在饱和的NaHCO3中，并且用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩。通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物。
根据以上一般程序A或B来合成下列化合物：
(a)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 508(MH+))，使用(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)-肼羧酸叔丁基酯(实施例6a)和3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷(一般方法A)。
(b)N’-4-[4-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 494(MH+))，使用(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)-肼羧酸叔丁基酯(实施例6a)和4-叔丁氧基羰基哌嗪(一般方法A)。
(c)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 522(MH+))，使用(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯(实施例6a)和3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-甲基吡咯烷(Sanchez J.P.，Bridges A.J.，Bucsh R.，Domagala J.M.，Gogliotti R.D.，HagenS.E.，Heifetz C.L.，Joanni des E.T.，Sesni e J.C.，et al.J.Med.Chem.，1992；35(2)：361-367)(一般方法A)。
(d)N’-[4-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 506(MH+))，使用(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯(实施例6a)和(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(BrightyK.E.，1991，EP 413455](一般方法A)。
(e)N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z508(MH+))，使用(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯(实施例6a)和(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷(Chu D.T.，Li Q.，Cooper C.S.，Fung A.K.L.，Lee C.M.，Plattner J.J.，PCT Int.Appl.，1995：255.WO 9510519)(一般方法A)。
(f)N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(2，4-二氟苯胺基)-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 566(MH+))，使用[2-(2，4-二氟苯胺基)-4，5-二氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例6b)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(一般方法A)。
(g)N’-{4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5-二氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 538(MH+)，使用4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5-二氟苯甲酸(实施例4a)(一般方法B)。
(h)N’-{4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，6-二氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(1H NMR(CDCl3)：δ8.08(bs，2H)，6.50(bs，1H)，5.70(dd，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.37-4.23(m，1H)，3.78-3.68(m，1H)，3.65-3.42(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，2.00-1.84(m，1H)，1.49(s，9H)，1.46(s，9H)，0.68-0.61(m，2H)，0.58-0.48(m，2H))，使用4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，6-二氟苯甲酸(实施例4b)(一般方法B)。
(i)N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5，6-三氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(1H NMR(CDCl3)：δ8.04(bd，1H)，7.55(bs，1H)，6.52(bs，1H)，4.79-4.67(m，1H)，4.37-4.19(m，1H)，3.97-3.55(m，3H)，3.53-3.40(m，1H)，2.90-2.75(m，1H)，2.29-2.06(m，1H)，1.96-1.75(m，1H)，1.49(s，9H)，1.46(s，9H)，0.69-0.57(m，2H)，0.54-0.43(m，2H))，使用4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5，6-三氟苯甲酸(实施例4d)(一般方法B)。
(j)N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 528(MH+))使用4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酸(实施例4c)(一般方法B)。
(k)N’-[(S)-4-(7-叔丁氧基羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 520(MH+))，使用(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯(实施例6a)和(5-氮杂螺[2，4]庚-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(一般方法A)。
(l)N’-{4-[(R)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 570(MH+))，使用(3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯(实施例6c)和[(R)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡咯烷(Fedij V.，Lenoir E.A.，III，Suto M.J.，Zeller J.R.，Wemple J.，Tetrahedron：Asymmetry，1994；5[7]：1131-1134)(一般方法A)。
(m)N’-[4-(吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]-肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 379(MH+))，使用2-环丙基氨基-5-氟-4-吡咯烷-1-基苯甲酸(实施例4e)(一般方法B)。
(n)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氟-2-异丙基氨基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS EI：m/z 496(MH+))，使用4-[3-叔丁氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基]-5-氟-2-异丙基氨基苯甲酸(实施例4f)(一般方法B)。
(o)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-仲丁基氨基-3-氯-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS EI：m/z 544(MH+))，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-仲丁基氨基-3-氯-5-氟苯甲酸(实施例4g)(一般方法B)。
(p)N’-{4-[3-叔丁氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基}-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS EI：m/z 524(MH+))，使用4-[3-叔丁氧基羰基氨基]-吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酸(实施例4h)(一般方法B)。
(q)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丁基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS EI：m/z 394(M+))，使用4-[3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丁基氨基-5-氟苯甲酸(实施例4i)(一般方法B)。
(r)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS EI：m/z 494(MH+))，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酸(实施例4j)(一般方法B)。
(s)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(1H NMR(CDCl3)：δ8.77(bs，1H)，7.35(d，1H)，6.82(bs，1H)，6.55(bs，1H)，5.01-4.97(m，1H)，4.29(bs，1H)，3.74-3.57(m，2H)，3.41-3.24(m，2H)，2.84-2.75(m，1H)，2.33-2.16(m，1H)，1.92-1.72(m，1H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，0.69-0.62(m，2H)，0.60-0.50(m，2H))，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酸(实施例4k)(一般方法B)。
(t)N’-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯([MS ES，MH+]m/z 508)，使用4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸(实施例41)(一般方法B)。
(u)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯([MS ES，MH+]m/z 522)，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸(实施例4m)(一般方法B)。
(v)N’-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-氟-5-甲氧基苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯([MS ES，MH+]m/z 525)，使用4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-氟-5-甲氧基苯甲酸(实施例4n)(一般方法B)。
(w)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯([MS ES，MH2 +2]m/z539)，使用4-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酸(实施例4o)(一般方法B)。
(x)N’-[3-(苄基氧基亚氨基甲基)-4-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯([MS ES，MH+]m/z 627)，使用3-(苄基氧基亚氨基甲基)-4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酸(实施例4q)(一般方法B)。
(y)N’-[3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-4-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.90(bs，1H)，7.97(s，1H)，7.72(s，1H，7.52(d，1H)，7.17(bs，1H)，5.51-5.41(m，1H)，4.59(bs，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.48-3.36(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.77-2.59(m，1H)2.42-2.31(m，1H)，1.46(s，9H)，0.68-0.50(m，4H))，使用3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-4-(3-[1，2，3-三唑]-1-基吡咯烷-1-基)苯甲酸(实施例4r)(一般方法B)。
(z)N-(1-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-哌啶-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟苯基}甲酰氧基)肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/e 522(MH+))，从哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(Hilpert K.，Ackermann J.，Banner D.W.，Gast A.，Gubernator K.，Hadvary P.，Labler L.，Mueller K.，Schmid G.，等人，J.Med.Chem.，1994；37[23]：3889-3901)和(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)-肼羧酸叔丁基酯(实施例6a)(一般方法A)。
(aa)N-[1-(4-{3-[(叔丁氧基羰基异丙基氨基)-甲基]吡咯烷-1-基}-2-环丙基氨基-5-氟苯基)甲酰氧基]肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/e550(MH+))，使用异丙基吡咯烷-3-基甲基胺(Mich T.F.，CulbertsonT.P.，US4550103)和(2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)-肼羧酸叔丁基酯(实施例6a)(一般方法B)。
(bb)N’-(1-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2-环丙基氨基苯基}甲酰氧基)肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/e 524[M++1])，使用(3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯(实施例6c)和3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷(一般方法A)。
(cc)N’-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-乙氧基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(MS ES：m/z 537(MH+))，从(4-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-乙氧基-5-氟苯甲酸(实施例4p)(一般方法A)。
实施例8
(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯类的合成
一般方法A
向来自实施例7的苯甲酰基肼羧酸叔丁基酯(0.435mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液添加碳酸钾(0.300g，2.18mol)和三光气(0.167g，0.566mmol)。反应混合物回流90分钟，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释。该有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，和过滤。该滤液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物。
一般方法B
(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(例如，实施例14)，吡咯烷侧链(2当量)，和三乙胺(10当量)的溶液在二甲亚砜或乙腈(3mL)中于80℃搅拌48小时。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。所得残留物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物。
一般方法C
向C-6-和/或C-8-卤代-(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯在乙醇和四氢呋喃中的溶液中添加三乙胺和20％钯/碳。在高压下将氢气引入反应混合物中达若干天，然后通过Celite来过滤反应混合物，用乙醇洗涤，合并的滤液进行真空浓缩和通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物。
一般方法D
苯甲酰基肼羧酸叔丁基酯(来自实施例7)和三乙胺(10当量)的悬浮液在无水四氢呋喃中搅拌5分钟。将光气(在甲苯中20％溶液，2当量)以一份加入到悬浮液中。反应混合物在60℃下加热4.5小时，冷却到室温，倾倒在饱和NaHCO3溶液中，和用氯仿萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。所得残留物通过快速柱色谱法提纯(1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物。
一般方法E
适当取代的吡咯烷(1.5-2当量)，3-二苄基氨基-6，7-二氟-1-取代的-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例16)(1当量)，和三乙胺(10当量)在乙腈中混合，然后加热到回流达72小时。溶液被冷却，浓缩，和再溶于氯仿。该有机溶液用1.0N盐酸，饱和NaHCO3，盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。溶液经浓缩得到标题化合物。
一般方法F
(2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(例如，实施例14)，吡咯烷侧链(2当量)，和三乙胺(10当量)的溶液在二甲亚砜或乙腈(3mL)中于80℃搅拌20-40小时。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。所得残留物再溶解在二氯甲烷中，然后用二叔丁基二碳酸酯(2当量)处理。在1小时后，反应混合物浓缩和该产物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物。
根据实施例8的一般程序A-F来合成下面的化合物：
(a){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 568(MH+))，从N’-(4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例18a)(一般方法A)。
(b)7-[4-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z554(MH+))，从N’-4-[4-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例18b)(一般方法A)。
(c){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 582(MH+))，从N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例18c)(一般方法A)。
(d)[7-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 566(MH+))，从N’-[4-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例18d)(一般方法A)。
(e){7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 568(MH+))，从N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例18e)(一般方法A)。
(f){7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-(2，4-二氟苯胺基)-6-氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(CDCl3)：δ7.45-7.38(m，1H)，6.97-6.81(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，6.54-6.42(m，1H)，4.90-4.81(bs，1H)，4.31-4.21(bs，1H)，3.86-3.36(m，4H)，2.32-2.04(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.61(s，9H)，1.45(s，9H))，从N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-氨基)-吡咯烷-1-基]-3-氯-2-(2，4-二氟苯胺基)-5-氟苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯(实施例18f)(一般方法A)。
(g){7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(CDCl3)：δ7.54(dd，1H)，6.67(bs，1H)，4.79-4.68(bs，1H)，4.39-4.23(m，1H)，4.10-3.65(m，3H)，3.58-3.45(m，1H)，3.37-3.25(m，1H)，2.30-2.11(m，1H)，2.03-1.86(m，1H)，1.50(s，9H)，1.47(s，9H)，1.20-1.12(m，2H)，0.83-0.74(bs，2H))，从N’-{4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5-二氟苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯(实施例5g)(一般方法A)。
(h){7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-5，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 538(M+))，从N’-{4-[(S)-3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，6-二氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例5h)(一般方法A)。
(i){7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]1-环丙基-1，4-二氢-2，4-二氧代-5，6，8-三氟-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 556(MH+))，从N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3，5，6-三氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例5i)(一般方法A)。
(j){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MSCI：m/z 552(MH+))，从N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例5j)(一般方法A)。
(k)[7-(3-羟基甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z467(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和3-羟基甲基吡咯烷(Roussi G.，Zhang J.，Tetrahedron Lett.，1988；29(28)：3481-3482)(一般方法B)。
(l){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 580(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和3-(叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷(Antonsson K.T.，Bylund R.E.，Gustafsson N.D.，Nilsson N.O.I.WO9429336)(一般方法B)。
(m)[7-(7-叔丁氧基羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 580(MH+))，从N’-[(S)-4-(7-叔丁氧基羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例18g)(一般方法A)。
(n){7-[(R)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 596(MH+)，从N’-{4-[(R)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例71)(一般方法A)。
(o){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MSCI：m/z 534(MH+))，从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8a)(一般方法C)。
(p)[7-(吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 437(MH+))，使用N’-[4-(吡咯烷-1-基)-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例18h)(一般方法A)。
(q){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-6-氟-1-异丙基-2，4-二氧代-6-氟-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS EI：m/z530(M+))，使用N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氯-5-氟-2-异丙基氨基苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯(实施例18i)(一般方法A)。
(r){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-仲丁基-8-氯-6-氟-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS EI：m/z 570(MH+))，使用N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-仲丁基氨基-3-氯-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7o)(一般方法A)。
(s){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS EI：m/z 550(MH+))，使用N’-{4-[3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7p)(一般方法D)。
(t){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丁基氨基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS EI：m/z 568(MH+))，使用N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丁基氨基-5-氟苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯(实施例7q)(一般方法A)。
(u){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS EI：m/z 520(MH+))，使用N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7r)(一般方法D)。
(v){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氯-1-环丙基-8-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(1HNMR(CDCl3)：δ7.36(d，1H)，6.64(bs，1H)，4.86-4.80(bd，1H)，4.31-4.25(m，1H)，3.81-3.66(m，2H)，3.51-3.31(m，2H)，3.02-2.97(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.63(s，9H)，1.46(s，9H)，0.77-0.73(m，2H)，0.63-0.57(bs，2H))，使用N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2-环丙基氨基-3-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7s)(一般方法D)。
(w)[(S)-1-(1-环丙基甲基-3-二苄基氨基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI，m/z 614(MH+))，使用3-二苄基氨基-6，7-二氟-1-环丙基甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例17a)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(一般方法E)。
(x){1-[(R)-1-(环丙基甲基-3-二苄基氨基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]-1-甲基乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 656(MH+))，使用3-二苄基氨基-6，7-二氟-1-环丙基甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例17a)和(R)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡咯烷(一般方法E)。
(y)[(S)-1-(3-二苄基氨基-1-乙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(熔点104-106℃，MS CI：m/z 588(MH+))，使用3-二苄基氨基-6，7-二氟-1-乙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例17b)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(一般方法E)。
(z)[(R)-1-(3-二苄基氨基-1-乙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-1-甲基-1-吡咯烷-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 630(MH+))，使用3-二苄基氨基-6，7-二氟-1-乙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例1 7b)和(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡咯烷(一般方法E)。
(aa)[7-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯([MS ES，MH+]m/z 534)，使用N’-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例7t)(一般方法D)。
(bb){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(MS ES，MH+)m/z 548))，使用N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7u)(一般方法D)。
(cc)[7-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-氟-6-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯([MS ES，MH2+]m/z 551)，使用N’-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-氟-5-甲氧基苯甲酰基]-肼羧酸叔丁基酯(实施例7v)(一般方法D)。
(dd){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯([MS ES，MH2 +2]m/z 565)，使用N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7w)(一般方法D)。
(ee)[7-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-乙氧基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯([MS ES，MH2 +2]m/z 565)，从N’-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-3-乙氧基-5-氟苯甲酰基]-肼羧酸叔丁基酯(实施例7cc)(一般方法A)。
(ff)[7-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-8-氰基-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯([MS ES，MH+]m/z 545)，从N’-[3-(苄基氧基亚氨基甲基)-4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟-苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例7x)(一般方法A)。
(gg)[8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-7-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.74(s，1H)，7.29(d，1H)，6.26(bs，1H)，5.51-5.39(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.71-3.66(m，1H)，3.57-3.45(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.74-2.60(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，1.64(s，9H)，0.76-0.49(m，4H))，从N’-[3-氯-2-环丙基氨基-5-氟-4-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例7y)(一般方法A)。
(hh)[7-(3-甲氨酰哌啶-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z496(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和3-甲氨酰基哌啶(一般方法B)。
(ii){7-[(反-3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-4-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 635(M+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和反-3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-4-三氟甲基吡咯烷(Li Q.，Wang W.，Berst K.B.，Claiborne A.，Hasvold L.，Raye K.，TufanoM.等人，J.Med.Chem.Lett.，1998；8[15]：1953-1958)(一般方法B)。
(jj)8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-7-{3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 548(M+))，使用(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和{3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}氨基甲酸叔丁基酯(Domagala J.M.，Mi ch T.F.，Sanchez J.P.US 5097032)(一般方法B)。
(kk)[8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(5-甲基六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 494(MH+))，使用(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和5-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(Ohnmacht C.J.Jr.，Draper C.W.，Dedinas R.F.，Loftus P.，Wong J.J.，J.Heterocycl.Chem.，1983；20[2]：321-329)(一般方法B)。
(11)[8-氯-1-环丙基-7-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 494(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(Culbertson T.P.，Sanchez J.P.，Gambino L.，Sesnie J.A.，J.Med.Chem.，1990：33(8)：2270-2275)(一般方法B)。
(mm)(7-[3-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 658(MH+))，使用(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和(3-苄基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A7o)(一般方法B)。
(nn){7-[(R)-3-((s)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯((MS CI：m/z 582(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和(R)-(S)-1-吡咯烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(Johnson D.R.，Szoteck D.L.，Domagala J.M.，Stickney T.M.，Michel A.，Kampf J.W.，J.Heterocycl.Chem.，1992：29[6]：1481-1488)(一般方法B)。
(oo)[8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(3-羟基亚氨基吡咯烷-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z469(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和吡咯烷-3-酮肟(实施例A7)(一般方法B)。
(pp)[7-反-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 622(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和反-(4-三氟甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(Fukui H.，Shibata T.，Naito T.Nakano J.，Maejima T.，Senda H.，IwataniW.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；8[20]：2833-2838)(一般方法B)。
(qq)(7-{(R)-3-(S)-1-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙基]吡咯烷-1-基}-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 596(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷(J.Het.Chem.，1992；29：1481)(一般方法F)。
(rr)反-[7-((3-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 630(MH+))，使用(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和反-4-苯基吡咯烷-3-基胺氨基甲酸叔丁基酯(Bucsh R.A.，DomagalaJ.M.，Laborde E.，Sesnie J.C.，J.Med.Chem.，1993；36[26]：4139-1451)(一般方法B)。
(ss)反-{7-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-羟苯基)-吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(MS：m/z 646(MH+))，使用(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和反-4-(4-羟苯基)吡咯烷-3-基胺氨基甲酸叔丁基酯(Bucsh R.A.，Domagala J.M.，Laborde E.，Sesnie J.C.，J.Med.Chem.，1993；36[26]：4139-4151)(一般程序B)。
(tt){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 580(M+))，使用(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(一般方法B)。
(uu)(7-{3-[(叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 608(M+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和3-(异丙基氨基甲基)吡咯烷(Domagala等人，J.Med.Chem.，1994；3889-3901)(一般方法F)。
(vv){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，8-二氯-1-环丙基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/z 584(MH+))，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(一般方法B)。
(ww)[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.50-7.29(m，5H)，6.72(s，1H)，5.24(s，1H)，4.18-3.85(m，3H)，3.78-3.52(m，2H)，2.70(s，1H)，2.58-2.39(m，1H)，1.62-0.62(m，22H))，使用一般方法B，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和(3-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A30)制备。
(xx){7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 582(MH+))，使用一般程序F，从(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14)和反-(4-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备(Kuniyoshi M.，Seigo S.，Keij i H.，Takayoshi I.，Eur.Pat.Appl.，1987，EP 208210)。
实施例9
喹唑啉-2，4-二酮的去保护
一般方法A
将氯化氢气体鼓泡吹入乙醚(或二氯甲烷或二氯乙烷)中达15分钟。所获得的溶液然后冷却到0℃和加入到2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例6)的溶液中。反应混合物慢慢升至室温。在30小时后，该沉淀物被过滤了，用乙醚(或二氯甲烷或二氯乙烷)和己烷洗涤，在真空下干燥，获得固体形式的所需去保护胺的盐酸盐。
一般方法B
将化合物溶于三氟乙酸中和在0℃下搅拌3-8小时。通过在溶液中吹入压缩空气或真空浓缩来除去酸。该残留物与乙醇两次共蒸发，然后在真空下干燥而获得固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐。
一般方法C
3-二苄基氨基-6-氟-1-取代的-2，4-二氧代--1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯和20％Pd/C(催化剂)在甲醇中混合，并在50psi氢气中振荡22.5小时。该悬浮液经Celite过滤，然后浓缩。该残留物经色谱法(SiO2，CHCl3)提纯，得到固体。固体然后被溶于二氯甲烷中，冷却到0℃，将HCl气体通入溶液中达10分钟。该悬浮液被搅拌2小时，然后浓缩而得到标题化合物。
一般方法D
将氯化氢气体鼓泡通入底物在乙醚中的溶液中，该溶液搅拌2小时。在减压下除去溶剂，获得固体形式的所需标题化合物。
一般方法E
底物在乙醇中的溶液用已用气态氯化氢饱和的乙醇的溶液进行处理。反应混合物在室温下搅拌18小时，在真空下除去溶剂。将残留物溶于水，经玻璃纤维填料过滤至澄清，然后冻干。固体残留物用乙醚研制，过滤，用乙醚洗涤，然后真空干燥。
一般方法F
3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)，1.2当量的杂环胺侧链，和1∶3N，N-二异丙基乙基胺/乙腈的溶液在50℃下加热18小时。反应混合物用水稀释，冷却到0℃，通过过滤除去固体，用50％乙腈水溶液洗涤，然后真空干燥而得到固体，将固体溶于乙醇中和用已由气态氯化氢饱和的乙醇的溶液处理。混合物然后在室温下被搅拌18小时。在真空中除去溶剂，残留物用乙醚研磨成粉末。固体被过滤除去，用乙醚洗涤，然后真空干燥。
根据实施例9的一般程序A-F来合成下列化合物：
(a)3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物1)(熔点153-155℃，MS CI：m/z 368(MH+))，使用一般方法A从7-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8a)制备。
(b)3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物2)(熔点156-159℃，MS CI：m/z 354(MH+))，使用一般方法A从7-[4-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8b)制备。
(c)3-氨基-7-[3-(氨甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物3)(熔点166-168℃，MSCI：m/z 382(MH+))，使用一般方法A从(7-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例8c)制备。
(d)3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物4)(熔点111-114℃，MS CI：m/z 366(MH+))，使用一般方法A从[7-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8d)制备。
(e)3-氨基-7-((S)-3-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物5)(熔点118-120℃，MSCI：m/z 368(MH+))，使用一般方法A从{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8e)制备。
(f)3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-(2，4-二氟苯胺基)-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物6)(熔点184-186℃，MS CI：m/z 427(MH+))，使用一般方法A从{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基1-8-氯-1-(2，4-二氟苯胺基)-6-氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8f)制备。
(g)3-氨基-7-[(S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-6，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物7)(熔点288℃(分解)，MS EI：m/z 338(M+))，使用一般方法A从7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8g)制备。
(h)3-氨基-7-[(S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-5，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物8)(熔点338℃(分解)，MS EI：m/z 338(M+))，使用一般方法A从{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-5，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8h)制备。
(i)3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物9)(熔点271℃(分解)，MS CI：m/z 356(MH+))，使用一般方法A从{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-1，4-氢-2，4-二氧代-5，6，8-三氟-2H-喹唑啉-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例8i)制备。
(j)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物10)(熔点134-136℃，MS CI：m/z354(MH+))。使用一般方法A从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8a)制备。
(k)7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-3，5-二氨基-6，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物11)(熔点215-218℃(分解)，MS EI：352(M+))，使用方法A从{5-氨基-7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例12)制备。
(l)3-氨基-7-(3-羟基甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物12)(熔点78-80℃，MS CI：m/z369(MH+))，使用方法A从[7-(3-羟基甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8k)制备。
(m)3-氨基-7-(3-氨基乙基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物13)(熔点158-160℃，MS CI：m/z 382(MH+))，使用方法A从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例81)制备。
(n)3-氨基-7-((S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物14)(熔点177-179℃，MS CI：m/z 380(MH+)，使用一般方法A从[7-(7-叔丁氧基羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8m)制备。
(o)3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物15)(熔点11 7-120℃，MS CI：m/z 396(MH+))，使用一般方法A从{7-[(R)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8n)制备。
(p)3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物16)(熔点170-172℃，MS CI：m/z334(MH+))，使用一般方法A从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8o)制备。
(q)3-氨基-7-(吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物17)(熔点96-98℃，MS CI：m/z 339(MH+))，使用一般方法从[7-(吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8p)制备。
(r)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-1-异丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮三氟乙酸盐(化合物18)(熔点151℃，MS EI：m/z356(MH+))，使用一般方法B从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氯-6-氟-1-异丙基-2，4-二氧代-6-氟-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8q)制备。
(s)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-仲丁基-8-氯-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮三氟乙酸盐(化合物19)(熔点115℃)，使用一般方法B从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-仲丁基-8-氯-6-氟-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8r)制备。
(t)3-氨基-7-[3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物20)(熔点2 16-218℃，MS EI：m/z 350(MH+))，使用方法A从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8s)制备。
(u)3-氨基-7-[3-氨基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丁基氨基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物21)(熔点205-208℃(分解)，MS EI：m/z 368(MH+))，使用一般方法A从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丁基氨基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8t)制备。
(v)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮三氟乙酸盐(化合物22)(熔点210-212℃，MS EI：m/z320(MH+))，使用方法A从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8u)制备。
(w)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮三氟乙酸盐(化合物23)(熔点135-137℃，MS EI：m/z354(MH+))，使用一般方法B从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基]-6-氯-1-环丙基-8-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8v)制备。
(x)3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基甲基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物24)(熔点＞250℃，MS CI：m/z334(MH+))，使用一般方法C从[(S)-1-(1-环丙基甲基-3-二苄基氨基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8w)制备。
(y)3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基甲基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物25)(熔点＞250℃，MS CI：m/z 376(MH+))，使用一般方法C从{1-[(R)-1-(环丙基甲基-3-二苄基氨基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8x)制备。
(z)3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-乙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物26)(熔点248-251℃，MS CI：m/z308(MH+))，使用一般方法C从[(S)-1-(3-二苄基氨基-1-乙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基1-氨基甲酸叔丁基酯(实施例8y)制备。
(aa)3-氨基-1-乙基-6-氟-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物27)(熔点＞250℃，MSCI：m/z 350(MH+))，使用方法C从[(R)-1-(3-二苄基氨基-1-乙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-1-甲基-1-吡咯烷-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8z)制备。
(bb)3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物28)(熔点＞250℃，MS CI：m/z320(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例25)制备。
(cc)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮三氟乙酸盐(化合物29)(熔点110-112℃，MSES，MH+)m/z 334)，使用一般方法B从[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8aa)制备。
(dd)3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮三氟乙酸盐(化合物30)(熔点82-84℃，MS ES，m/z 348(MH+))，使用一般方法B从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8bb)制备。
(ee)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-氟-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物31)(熔点208-210℃，MS ES，m/z 350(MH+))，使用一般方法A从[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-氟-6-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8cc)制备。
(ff)3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物32)(熔点180-182℃，MSES，m/z 364(MH+))，使用一般方法A从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例8dd)制备。
(gg)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-乙氧基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物33)(熔点220℃，MS ES，m/z364(MH+))，使用一般方法A从[7-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-乙氧基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8ee)制备。
(hh)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-8-腈盐酸盐(化合物34)(熔点277℃，MS ES，m/z 345(MH+))，使用一般方法A从[7-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-8-氰基-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8ff)制备。
(ii)3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮三氟乙酸盐(化合物35)(熔点145-147℃，MS ES，m/z 406(MH+))，使用一般方法B从[8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-7-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8gg)制备。
(jj)3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物36)，(熔点215-217℃)，使用一般方法E从{(R)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例28a)制备。
(kk)3-氨基-7-[(S)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物37)(熔点221-223℃)，使用一般方法A从{(S)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例28b)制备。
(ll)3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物38)(熔点197-199℃)，使用一般方法E从{(R)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28c)制备。
(mm)3-氨基-7-[(S)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物39)(熔点192-194℃)，使用一般方法E从{(S)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28d)制备。
(nn)5-氨基-9-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-4，6-二酮盐酸盐(化合物40)(熔点202-204℃)，使用-般方法E从[(S)-1-(5-氨基-8-氟-3-甲基-4，6-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-9-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28e)制备。
(oo)5-氨基-9-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-4，6-二酮盐酸盐(化合物41)(熔点192-194℃)，使用一般方法E从{(S)-1-[(R)-1-(5-氨基-8-氟-3-甲基-4，6-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-9-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28f)制备。
(pp)2-氨基-8-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-9-氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮，盐酸盐(化合物42)(熔点202-204℃)，使用一般方法E从[(S)-1-(2-氨基-9-氟-5-甲基-1，3-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-8-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28g)制备。
(qq)2-氨基-8-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-9-氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮盐酸盐(化合物43)(熔点197-199℃)，使用一般方法E从{(R)-3-[(S)-1-(2-氨基-9-氟-5-甲基-1，3-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-8-基)吡咯烷-3-基}乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28h)制备。
(rr)3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(化合物44)(熔点213-215℃)，使用一般方法E从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28i)制备。
(ss)3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，盐酸盐(化合物45)(熔点268-270℃)，使用一般方法F从3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)和3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯制备。
(tt)3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，盐酸盐(化合物46)(熔点187-189℃)，使用一般方法F从3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)和[1-甲基-(3-甲基吡咯烷-3-基)]甲基氨基甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.，1992；361-367)制备。
(uu)3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(化合物47)(熔点200-203℃)，使用一般方法F从3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)和(3aS，7aR)八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(实施例A27)制备。
(vv)3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(化合物48)(熔点200-202℃)，使用一般方法F从3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)和八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁基酯制备。
(ww)3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(化合物49)(熔点＞260℃)，使用一般方法F从3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)和(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷制备。
(xx)3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，二盐酸化物(化合物50)(熔点152-154℃)，使用一般方法F从3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)和(3-氨基甲基哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(Hilpert K.等人，J.Med.Chem.，3994；37[23]：3889-3901)制备。
(yy)反-3-氨基-7-(3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(化合物51)(熔点214-216℃)，使用一般方法F从3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)和3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷制备(Li Q.，Wang W.，Berst K.B.，Claiborne A.，HasvoldL.，Raye K.，Tufano M.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；8：1953-1958)。
(zz)3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-((R)-1-甲基氨基-乙基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(化合物52)(熔点137-139℃)，使用一般方法F从3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)和(R)-3-((R)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷制备。
(aaa)3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(化合物53)(熔点＞260℃)，使用一般方法E从{(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28j)制备。
(bbb)3-氨基-7-[3-(1-氨基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物54)(MS CI：m/z376(MH+))，使用一般方法E从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28ooo)制备。
(ccc)3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物55)(熔点153-5℃)，使用一般方法E从{(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(实施例28ppp)制备。
(ddd)3-氨基-7-[7-(1-氨基乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物56)(熔点178-80℃，MS CI：m/z 388(MH+))，使用一般方法E从{1-[5-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-7-基]-乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28qqq)制备。
(eee)1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-羧酸酰胺(化合物58)(熔点141-144℃，MSCI：m/z 396(MH+))，使用一般方法A从[7-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯制备(实施例8hh)。
(fff)3-氨基-[7-反-3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物59)(熔点171-173℃，MS CI：m/z 436(MH+))，使用一般方法E从{7-[反-3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-4-三甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8ii)制备。
(ggg)3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-{3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1 H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物60)(熔点163-164℃，MS CI：m/z 450(MH+))，使用一般方法E从8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-7-{3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例8jj)制备。
(hhh)3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物61)(熔点133-1355℃，MS CI：m/z 394(MH+))，使用一般方法E从[8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8kk)制备。
(iIi)3-氨基-8-氯-1-环丙基-7-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物62)(熔点147-149℃，MS CI：m/z394(MH+))，使用一般方法E从[8-氯-1-环丙基-7-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例811)制备。
(jjj)3-氨基-7-(3-氨甲基-3-苄基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物63)(熔点148-150℃，MS CI：m/z 458(MH+))，使用一般方法E从{7-[3-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8mm)制备。
(kkk)3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物64)(熔点164-166℃，MS CI：m/z 382(MH+))，使用一般方法E从{7-[(R)-3-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8nn)制备。
(lll)3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(3-羟基亚氨基吡咯烷-1-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物65)(熔点147-9℃，MS CI：m/z368(MH+))，使用一般方法E从[8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(3-羟基亚氨基吡咯烷-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8oo)制备。
(mmm)3-氨基-7-[反-3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物66)(熔点181-183℃，MS CI：m/z 422(MH+))，使用一般方法E从[7-(反-3-叔丁氧基羰基氨基-4-三甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8pp)制备。
(nnn)3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-(S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物67)(熔点122-124℃，MS CI：m/z 396(MH+))，使用一般方法E从(7-{(R)-3-(S)-1-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙基]吡咯烷-1-基}-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例8qq)制备。
(ooo)3-氨基-7-(反-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物68)(熔点174-175℃，MS CI：m/z 430(MH+))，使用一般方法E从[7-(反-3-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例8rr)制备。
(ppp)3-氨基-7-[反-3-氨基-4-(4-羟苯基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物69)(熔点＞200℃，MS CI：m/z 446(MH+))，使用7-[反-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-羟苯基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8ss)和一般方法E。
(qqq)N-[1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基甲基]甲烷磺酰胺盐酸盐(化合物70)(熔点109-112℃，MS CI：m/e 446(MH+))，使用一般方法E从{8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[3-(甲磺酰基氨基甲基)-吡咯烷-1-基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例36)制备。
(rrr)3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物71)(熔点131-133℃，MS CI：m/z 382(MH+))，使用一般方法E从(7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例8tt)制备。
(sss)3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[3-(异丙基氨基-甲基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物72)(熔点125-127℃，MS CI：m/z 410(MH+))，使用一般方法E从(7-{3-[(叔丁氧基羰基-异丙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例8uu)制备。
(ttt)3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-6，8-二氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物73)(熔点147-149℃，MS CI：m/z 384(MH+))，使用一般方法E从{7-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-吡咯烷-1-基]-6，8-二氯-1-环丙基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备。
(uuu)N-[1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基甲基]甲烷磺酰胺(化合物74)(熔点109-112℃，MS CI：m/z 446(MH+))，使用一般方法E从{8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[3-(甲磺酰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例36)制备。
(vvv)3-氨基-7-[(R)-3-(S)-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物75)(mp194-196℃，1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.25(bs，3H)，7.47(d，1H)，4.68(bs，3H)，3.59-3.23(m，7H)，2.49(s，3H)，2.02-1.92(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.30(d，3H)，1.12-1.08(m，2H)，0.62-0.50(m，2H)；MS ES：m/z 362(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-[(R)-3-(S)-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28k)制备。
(www)3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物76)(熔点200-202℃，MS ES：m/z 376(MH+))，使用方法A从{1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28l)制备。
(xxx)3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物77)，(mp190-192℃，1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.07(bs，3H)，7.49(d，1H)，3.89-3.10(m，12H)，2.42(s，3H)，2.39-2.08(m，2H)，1.29(d，3H)，1.07-1.03(m，2H)，0.62-0.52(m，2H)；MS ES：m/z 392(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-甲氧基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28m)制备。
(yyy)3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物78)(熔点190-192℃，MS ES：m/z 396(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氟吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28o)制备。
(zzz)3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物79)(熔点238-240℃，MS ES：m/z 334(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28p)制备。
(aaaa)3-氨基-7-[(R)-3-(S)-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物80)(熔点245-247℃，MS ES：m/z 362(MH+))，使用一般方法A从{1-(S)-[1-(R)-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28q)制备。
(bbbb)3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物81)(熔点172-177℃，MS ES：m/z 392(MH+))，使用-般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28r)制备。
(cccc)3-氨基-7-(3-氨甲基-3-氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物82)(熔点160-163℃，MSES：m/z 380(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氟甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28s)制备。
(dddd)3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物83)(熔点205-207℃，MS ES：m/z 432(MH+))，使用一般方法A从[反-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28t)制备。
(eeee)3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物84)(熔点198℃，MSES：m/z 392(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28u)制备。
(ffff)3-氨基-7-[3-(氨基乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物85)(mp200℃，1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.25(bs，3H)，7.52(d，1H)，6.36(bs，3H)，3.54-2.80(m，6H)，2.48(s，3H)，2.02-1.15(m，8H)，1.02-0.50(m，4H)；MS ES：m/z 376(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28v)制备。
(gggg)3-氨基-7-[4-(1-氨基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物86)(熔点230℃，MS ES：m/z 406(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28w)制备。
(hhhh)3-氨基-7-[4-(1-氨基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物87)(熔点246℃，MS ES：m/z 390(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28x)制备。
(iiii)3-氨基-7-(3-氨基-3-苯基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物88)(熔点236℃，MS ES：m/z 410(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-苯基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28z)制备。
(jjjj)3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物89)(熔点240℃，MS ES：m/z 376(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28y)制备。
(kkkk)3-氨基-7-(3-氨甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物90)(熔点227-231℃，MS ES：m/z 424(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)3-苯基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28aa)制备。
(llll)3-氨基-7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物91)(熔点167℃，MS ES：m/z 374(MH+))，使用一般方法A从[5-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28bb)制备。
(mmmm)3-氨基-7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物92)(熔点178℃，MS ES：m/z 390(MH+))，使用一般方法A从[5-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28cc)制备。
(nnnn)3-氨基-7-(3-氨甲基-3-羟基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物93)(熔点202℃，MS ES：m/z 380(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-羟基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28dd)制备。
(oooo)3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物95)(熔点2 19-22 1℃，MS ES：m/z 362(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28ee)制备。
(pppp)3-氨基-7-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物96)(熔点＞250℃，MSES：m/z 364(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-苯胺基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28ff)制备。
(qqqq)3-氨基-7-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物97)(熔点＞250℃，MS ES：m/z 380(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28gg)制备。
(rrrr)3-氨基-7-(3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物98)(熔点＞250℃，MSES：m/z 368(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28hh)制备。
(ssss)3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物99)(熔点210℃，MSES：m/z 362(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28ii)制备。
(tttt)3-氨基-7-[(R)-3(-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-乙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物100)(熔点155-157℃，MS ES：m/z 376(MH+))，使用一般方法A从{(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-乙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28jj)制备。
(uuuu)1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸盐(化合物101)(熔点252℃(分解)，MS ES：m/z 379(MH+))，使用一般方法B从1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸叔丁基酯(实施例28kk)制备。
(vvvv)1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸盐(化合物102)(熔点226℃(分解)，MS ES：m/z 363(MH+))，使用一般方法A从1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸叔丁基酯(实施例28ll)制备。
(wwww)3-氨基-7-(1-氨甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物103)(熔点183-185℃，MS ES：m/z 376(MH+))，使用一般方法A从[3-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基]基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28mm)制备。
(xxxx)3-氨基-7-(1-氨甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物104)(熔点189-194℃，MS ES：m/z 360(MH+))，使用一般方法A从[3-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基]基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28nn)制备。
(yyyy)3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物105)(熔点175-179℃，MS ES：m/z 378(MH+))，使用一般方法A从{(R)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28oo)制备。
(zzzz)3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基][-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物106)(熔点172-176℃，MS(ES：m/z 362(MH+))，使用一般方法A从{(R)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28pp)制备。
(aaaaa)3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物107)(熔点220℃，MS ES：m/z 374(MH+))，使用一般方法A从6-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(实施例28qq)制备。
(bbbbb)3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物108)(熔点215-217℃，MS ES：m/z 382(MH+))，使用一般方法A从{7-[反-3-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(化合物109)(实施例8xx)制备。
(ccccc)3-氨基-7-(反-3-氨基甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物110)(熔点189℃，MS ES：m/z 378(MH+))，使用一般方法A从[反-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28rr)制备。
(ddddd)3-氨基-7-(反-3-氨基甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物111)(熔点220℃，MS ES：m/z 362(MH+))，使用一般方法A从[反-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28ss)制备。
(eeeee)3-氨基-7-(反-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物112)(熔点209℃，MS ES：m/z 364(MH+))，使用一般方法A从[反-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28tt)制备。
(fffff)3-氨基-7-(3-氨基甲基吗啉-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物113)(熔点195℃，MS ES：m/z 380(MH+))，使用一般方法A从[4-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吗啉-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28uu)制备。
(ggggg)3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物114)(熔点201℃，MS ES：m/z 378(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28vv)制备。
(hhhhh)3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物115)(熔点204.5℃，MS ES：m/z 392(MH+))，使用一般方法A从{1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28ww)制备。
(iiiii)3-氨基-7-(3-氨基-3-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物116)(熔点198-200℃，MS ES：m/z 430(MH+))，使用一般方法A从[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例6ww)制备。
(jjjjj)3-氨基-7-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物117)(熔点237-240℃，MS ES：m/z 348(MH+))，使用一般方法A从[1-(1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28xx)制备。
(kkkkk)3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-吡咯烷-1基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物118)(熔点178-180℃，MS ES：m/z319(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28yy)制备。
(lllll)3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-吡咯烷-1基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物119)(熔点92-94℃，MS ES：m/z335(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28zz)制备。
(mmmmm)3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物120)(熔点116-120℃，MS ES：m/z 377(MH+))，使用一般方法E从3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28aaa)制备。
(nnnnn)3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物121)(熔点134℃(分解)，MS ES：m/z 393(MH+))，使用一般方法E从3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28bbb)制备。
(ooooo)3-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物122)(熔点182-185℃，MS ES：m/z 376(MH+))，使用一般方法E从{(S)-1-[(R)-3-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28ccc)制备。
(ppppp)(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-7-[3-(1-乙基氨基乙基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物123)(熔点185-190℃，MS ES：m/z 406(MH+))，使用一般方法E从(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-7-[3-(1-乙基氨基乙基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28ddd)制备。
(qqqqq)3-氨基-1-环丙基-7-[(R)-3-((S)-1-乙基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物124)(熔点210-215℃，MS ES：m/z 390(MH+))，使用一般方法E从3-氨基-1-环丙基-7-[(R)-3-((S)-1-乙基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28eee)制备。
(rrrrr)3-氨基-7-(6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物125)(熔点＞190℃，MS ES：m/z 390(MH+))，使用一般方法E从3-氨基-7-(6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28fff)制备。
(sssss)3-氨基-7-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物126)(熔点201℃，MS ES：m/z 378(MH+))，使用一般方法E从3-氨基-7-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28hhh)制备。
(ttttt)3-氨基-7-(3-氨基甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物127)(MS ES：m/z350(MH+))，使用一般方法E从3-氨基-7-(3-氨基甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例28ggg)制备。
(uuuuu)顺-3-氨基-7-(3-氨基甲基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物128)(熔点169-179℃，MS ES：m/z 382(MH+))，使用一般方法A从顺-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28iii)制备。
(vvvvv)反-3-氨基-7-(3-氨基甲基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物129)(熔点144-147℃，MS ES：m/z 382(MH+))，使用一般方法A从反-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28jjj)制备。
(wwwww)3-氨基-7-(1-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物130)(熔点＞250℃，MS APCI：m/z 376(MH+))，使用一般方法A从[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-(1-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28kkk)制备。
(xxxxx)3-氨基-7-(3a-氨基甲基八氢异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物131)(熔点＞250℃，MS APCI：m/z 418(MH+))，使用一般方法A从1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氨基甲基八氢异吲哚-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28lll)制备。
(yyyyy)3-氨基-7-(3a-氨基甲基八氢异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物132)(熔点＞250℃，MS APCI：m/z 402(MH+))，使用一般方法A从1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氨基甲基八氢异吲哚-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28mmm)制备。
(zzzzz)3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物133)(熔点228-230℃，MS APCI：m/z 378(MH+))，使用一般方法E从{(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(实施例28nnn)制备。
(aaaaaa)3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐(化合物134)(熔点180-182℃，MS ES：m/z 346(MH+))，使用一般方法A从[3-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例28n)制备。
实施例10
{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-苄基氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A0081857802061
来自实施例8的{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-1，4-二氢-2，4-二氧代-5，6，8-三氟-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.51g，0.914mmol)，三乙胺(1.3mL，9.3mmol)，和苄胺(0.50mL，4.6mmol)在二甲亚砜(7.5mL)中的溶液在密封的玻璃管中于100℃加热16小时。混合物在高真空下浓缩和该残留物通过柱色谱法(1∶2乙酸乙酯/己烷)提纯，获得固体形式的{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-苄基氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.51g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.50(bs，1H)，7.37-7.18(m，5H)，6.56(bs，1H)，4.76-4.62(bd，1H)，4.59-4.48(m，2H)，4.34-4.18(m，1H)，3.93-3.49(m，3H)，3.48-3.20(m，2H)，2.24-2.04(m，1H)，1.96-1.74(m，1H)，1.49(s，9H)，1.46(s，9H)，1.13-1.00(m，2H)，0.75-0.61(m，2H)。
实施例11
{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲基氨基甲酸叔丁基酯的合成
在氮气氛围中于-78℃向实施例8的{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.238g，0.421mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％分散体，0.025g，0.631mmol)。在30分钟后，添加碘代甲烷(0.052mL，0.842mmol)，反应混合物升至室温。在1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和氯化铵溶液，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和该滤液进行浓缩。所获得的残留物通过快速柱色谱法提纯(1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.118g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.63(dd，1H)，4.78(bs，1H)，3.87-3.45(m，6H)，2.62-2.44(m，6H)，2.31-2.12(m，2H)，1.49-1.47(m，18H)，1.23-1.07(m，2H)，0.75-0.53(m，2H)。MS CI：m/z 582(MH+)。
实施例12
{5-氨基-7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A0081857802081
实施例10的{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-苄基氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.435g，0.676mmol)在四氢呋喃(20mL)中在20％氢氧化钯/碳(0.114g)上在室温和大气压下氢化27小时。混合物通过Celite过滤，固体用氯仿洗涤，合并的滤液在真空下浓缩。通过柱色谱法(2∶3乙酸乙酯/己烷)提纯，得到固体形式的{5-氨基-7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-2，4-二氧代-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.284g)。1H NMR(CDCl3)：δ6.61(bs，1H)，5.94(bs，2H)，4.82-4.69(bd，1H)，4.40-4.21(m，1H)，4.00-3.59(m，3H)，3.55-3.41(m，1H)，3.35-3.21(m，1H)，2.32-2.08(m，1H)，2.01-1.80(m，1H)，1.50(s，9H)，1.46(s，9H)，1.17-1.01(m，2H)，0.77-0.63(m，2H)。
实施例13
8-氯-1-环丙基-6-氟-3-甲基氨基-7-[(S)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮的合成
Figure A0081857802091
将氯化氢气体鼓泡吹入乙醚(30mL)中达15分钟。所获得的溶液然后冷却到0℃和被加到实施例11的{7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}甲基-氨基甲酸叔丁基酯(0.118g，0.202mmol)中。反应混合物慢慢升至室温。在30小时后，该沉淀被过滤，用乙醚和己烷洗涤，然后在真空下干燥而获得固体形式的标题化合物的盐酸盐(0.0632g，熔点77-79℃)。MS CI：m/z 382(MH+)。
实施例14
(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
向(3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰基)肼羧酸叔丁基酯(实施例6c)(1.93g，5.34mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.69g，26.7mol)和三光气(2.06g，6.95mmol)。反应混合物回流90分钟，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释。该有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥和过滤。该滤液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法(1∶2乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(1.27g)。MS EI：m/z 386(M+)。
实施例15
2-氨基-4，5-二氟苯甲酸，2，2-二苄基肼的合成
4，5-二氟邻氨基苯甲酸(4.73g，27.3mmol)和N，N-二苄基肼(8.69g，42mmol)在200mL的二氯甲烷中掺混。然后将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(7.85g，41mmol)加入到该溶液中，混合物在25℃下搅拌18小时。溶液用饱和NaHCO3，盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。溶液经浓缩得到1 5.8g深色油，然后经色谱法(SiO2，CHCl3)提纯，得到3.4g固体形式的标题化合物。MS CI：m/z368(MH+)。
实施例16
3-二苄基氨基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮的合成
Figure A0081857802102
2-氨基-4，5-二氟苯甲酸，2，2-二苄基肼(实施例15)(0.81g，2.2mmol)和三光气(0.33g，1.1mmol)在100mL二氯甲烷中混合，然后在25℃下搅拌20小时。溶液被倾倒在200mL饱和NaHCO3中，分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤三次。合并的有机层在硫酸镁上干燥，然后浓缩而得到0.86g固体形式的标题化合物。MS CI：m/z 394(MH+)。
实施例17
3-二苄基氨基-6，7-二氟-1-取代的-1H-喹唑啉-2，4-二酮的合成
(a)3-二苄基氨基-6，7-二氟-1-环丙基甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮
将3-二苄基氨基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例16)(0.43g，1.1mmol)在10mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入到氢化钠(0.05g，1.3mmol)在10mL的N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，然后搅拌30分钟。添加溴甲基环丙烷(0.16mL，1.6mmol)，混合物在25℃下搅拌18小时。该反应用1mL水的淬灭，然后真空浓缩。将残留物溶于氯仿中，用水、盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。溶液被浓缩和通过色谱法(SiO2，CHCl3)提纯，得到0.33g固体形式的标题化合物。MS CI：m/z 448(MH+)。
(b)3-二苄基氨基-6，7-二氟-1-乙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A0081857802121
将3-二苄基氨基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例16)(0.43g，1.1mmol)在10 mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入到氢化钠(0.05g，1.3mmol)在10mL的N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，然后搅拌30分钟。添加乙基碘(0.13mL，1.6mmol)，混合物在25℃下搅拌18小时。该反应用1mL水的淬灭，然后真空浓缩。将残留物溶于氯仿中，用水、盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。溶液被浓缩和通过色谱法(SiO2，CHCl3)提纯，得到0.34g固体形式的标题化合物，熔点133-135℃，MS CI，m/z 422(MH+)。
实施例18
氯化
一般氯化方法
向苯甲酰基肼羧酸叔丁基酯(实施例7)在乙酸(5mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(1.2当量)。在1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，然后过滤。该滤液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得相应的氯苯甲酰基肼羧酸叔丁基酯。
下面的化合物根据以上一般氯化方法来合成：
(a)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 542(MH+))，从N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯(实施例7a)制备。
(b)N’-4-[4-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 528(MH+))，从N’-4-[4-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例7b)。
(c)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z556(MH+))，从N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7c)。
(d)N’-[4-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z540(MH+))，从N’-[4-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例7d)。
(e)N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z542(MH+))，从N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯(实施例7e)。
(f)N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基-N-氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-2-(2，4-二氟苯胺基)-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(CDCl3)：δ9.70(bs，1H)，7.76(d，1H)，6.93-6.82(m，1H)，6.70-6.62(m，2H)，6.48-6.34(m，2H)，4.91-4.87(bs，1H)，4.29-4.20(m，1H)，3.78-3.60(m，2H)，3.50-3.28(m，2H)，2.33-2.20(m，1H)，1.94-1.66(m，1H)，1.44(s，9H)，1.42(s，9H)，(MS CI：m/z 601(MH+))，从N’-{4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(2，4-二氟苯胺基)-5-氟苯甲酰基}-肼羧酸叔丁基酯(实施例7f)。
(g)N’-[4-((S)-7-叔丁氧基羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(MS CI：554(MH+))，从N’-[(S)-4-(7-叔丁氧基羰基氨基-5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例7k)。
(h)N’-[4-(吡咯烷-1-基)-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/z 413(MH+))，从N’-[4-(吡咯烷-1-基)-2-环丙基氨基-5-氟苯甲酰基]肼羧酸叔丁基酯(实施例7m)。
(i)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-5-氟-2-异丙基氨基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS：m/z 530(MH+))，从N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氟-2-异丙基氨基苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7n)。
(j)N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丁基氨基-3-氯-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(MS EI：m/e 542(MH+))，从N’-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-环丁基氨基-5-氟苯甲酰基}肼羧酸叔丁基酯(实施例7q)。
(k)N’-(1-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)哌啶-1-基]-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯基}甲酰氧基)肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/e 556(MH+))，从N’-(1-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基]-2-环丙基氨基-5-氟苯基}甲酰氧基)肼羧酸叔丁基酯(实施例7z)。
(l)N’-[1-(4-{3-[(叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-3-氯-2-环丙基氨基-5-氟苯基)甲酰氧基]肼-羧酸叔丁基酯(MSCI：m/e 584(MH+))，从N’-[1-(4-{3-[(叔丁氧基羰基异丙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-2-环丙基氨基-5-氟苯基)甲酰氧基]肼羧酸叔丁基酯(实施例7aa)。
(m)N’-(1-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-3，5-二氯-2-环丙基氨基苯基}甲酰氧基)肼羧酸叔丁基酯(MS CI：m/e558(MH+))，从N’-(1-{4-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)吡咯烷-1-基]-5-氯-2-环丙基氨基苯基}甲酰氧基)-肼羧酸叔丁基酯(实施例7bb)。
实施例19
取代苯甲酸的氯化
(a)3-氯-4，5-二氟邻氨基苯甲酸的合成
Figure A0081857802151
向4，5-二氟邻氨基苯甲酸(2.45g，14.2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加乙酸(10mL)和次氯酸叔丁基酯(1.75mL，15.6mmol)。在2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。残留物通过快速柱色谱法(5％异丙醇/1％甲酸/94％二氯甲烷)提纯，获得油形式的3-氯-4，5-二氟邻氨基苯甲酸(2.97g)。MS CI：m/z 206(M+)。
(b)5-氯-4-氟代邻氨基苯甲酸
Figure A0081857802152
经1分钟向4-氟代邻氨基苯甲酸(0.882g，5.69mmol)在二氯甲烷(50mL)和乙酸(10mL)中的溶液中滴加次氯酸叔丁基酯(0.71mL，6.25mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。在90分钟后，反应混合物用水和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液进行浓缩，获得5-氯-4-氟代邻氨基苯甲酸(1.20g)。MS CI：m/e 188(M+)。
实施例20
2-溴-3-氯-4，5-二氟苯甲酸的合成
溴化亚铜(10.96g，49.2mmol)在乙腈(100mL)中的溶液被冷却到0℃，然后添加亚硝酸叔丁基酯(7.31mL，61.5mmol)和3-氯-4，5-二氟邻氨基苯甲酸(实施例19)(8.51g，41.0mmol)。混合物慢慢地升至室温，在20小时后，溶剂在真空下被除去。将残留物溶于乙酸乙酯中和用1.0M盐酸，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，然后过滤。该滤液在真空下浓缩和通过快速柱色谱法(5％异丙醇/1％甲酸/94％二氯甲烷)提纯，获得固体形式的2-溴-3-氯-4，5-二氟苯甲酸为固体(7.96g)。MS CI：m/z 271(MH+)。
实施例21
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氟苯甲酸乙酯的合成
向4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氟苯甲酸乙酯(实施例2h)(3.50g，9.50mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液添加乙酸(8mL)和次氯酸叔丁基酯(1.75mL，15.6mmol)。在20分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤。该有机层在硫酸钠上干燥，过滤，和该滤液进行浓缩。残留物通过柱色谱法(1∶4乙酸乙酯/己烷)提纯，获得油形式的标题化合物(3.75g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.69(dd，1H)，4.85-4.76(bd，1H)，4.50-4.20(m，3H)，3.90-3.74(m，2H)，3.62-3.36(m，2H)，2.40-2.20(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.45(s，9H)，1.40(s，9H)。
实施例22
2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯的合成
向2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸(实施例5a)(6.0g，28.1mmol)，二氯甲烷(100mL)，和甲醇(20mL)的溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在己烷中2.9M溶液)，直至气体的放出结束为止。溶液在室温下搅拌0.5小时和滴加88％甲酸直至气体的放出再次停止为止。添加水，溶液用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂。该残留物通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(9∶1)作为该洗脱液来提纯，获得透明油形式的5.4g标题化合物。MS CI：m/z 228(MH+)。
实施例23
(a)1-环丙基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮的合成
在N2气氛中向2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸乙酯(实施例22)(5.0g，22.0mmol)在干燥二氯甲烷(120mL)中的溶液中添加氯磺酰基(chlorosulfanyl)异氰酸酯(3.11g，22mmol)。溶液在室温下反应4小时，然后在减压下除去溶剂。该残留物被冷却到-20℃，添加已用NaHCO3缓冲的冷盐水溶液(100mL)。溶液经1小时升至室温。体积利用空气流吹入而减少了一半，过滤收集固体。该干物质添加到三乙胺(5mL)在THF(250mL)中的溶液中，然后回流一夜。该反应被冷却，在减压下除去溶剂，溶于水(100mL)中，和用1.0M盐酸酸化至pH1-2。过滤收集所形成的沉淀物，获得2.0g的标题化合物。MS CI：m/z 239(MH+)。
(b)1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮
1-环丙基-3-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)脲(实施例27b，0.94g，3.26mmol)在四氢呋喃(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用氢化钠(0.275g，6.8mmol，在矿物油中60％分散体)处理和在回流下加热16小时。混合物被冷却，用饱和NH4Cl处理和用二氯甲烷萃取。该有机层然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和在减压下浓缩。快速柱色谱法(1∶3乙酸乙酯/己烷)获得标题化合物。MS(EI，M+1)m/z269。
(c)8，9-二氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂-非那烯-4，6-二酮的合成
Figure A0081857802191
将1.5g(6.2mmol)的7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-羧酸甲酯(实施例32a)在25mL的二氯甲烷中的溶液冷却到-20℃，然后滴加0.92g(6.5mmol)的氯磺酰基异氰酸酯。该反应在室温下搅拌18小时，在真空下除去溶剂。该残留物用饱和碳酸氢钠溶液处理和用二氯甲烷萃取。该有机层被干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。将残留物溶于50mL的四氢呋喃中，所获得的溶液用5.0g(5.0mmol)的三乙胺处理。在回流下加热4小时后，在真空下除去溶剂，残留物用5mL的二氯甲烷/乙酸乙酯(80∶20)研磨。不溶性物质通过过滤分出，用上述溶剂混合物(2mL)洗涤，得到0.25g的标题化合物，熔点259-261℃。该滤液在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到0.38g的起始原料。继续洗脱而获得附加0.2g的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.78(s，1H)，7.50(m，1H)，4.68(m，1H)，4.52(d，1H)，4.17(d，1H)，1.23(d，3H)。
(d)8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮的合成
将1.07 (4.4mmol)的5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羧酸甲酯(实施例32)在25mL的二氯甲烷中的溶液冷却到-20℃，然后通过滴加0.85g(6.0mmol)的氯磺酰基异氰酸酯来进行处理。该反应在-20℃下搅拌1小时，用1.0g(12mmol)的固体乙酸钠处理，在真空下除去溶剂。该残留物在冰浴中冷却，用乙酸钠在盐水中的饱和溶液进行研磨。过滤分出沉淀物，用乙酸钠溶液洗涤，在真空下干燥。干燥的沉淀物用乙醚洗涤以除去起始原料，在真空下干燥。将干燥固体悬浮于40mL的干燥四氢呋喃中，冷却到5℃，然后用1.2g(12mmol)的叔丁醇钠分成几份进行处理。在加料结束之后，反应混合物在5℃下搅拌30分钟，移走冷却浴，反应搅拌1小时升至室温。真空除去溶剂；该残留物溶于水，冷却到5℃和用甲酸酸化。所获得的沉淀物通过过滤分出，用水洗涤和在真空下干燥获得0.8g的标题化合物，熔点212-214℃。
(e)1-环丙基-6-氟-7-甲基硫基-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
4.1g(15.2mmol)的2-环丙基氨基-5-氟-6-甲基硫基烟酸乙基酯(实施例34)在125 mL的二氯甲烷中的溶液被冷却到-20℃，通过滴加5.24g(37mmol)的氯磺酰基异氰酸酯来进行处理。该反应在-20℃下搅拌3小时，经一夜回到室温。混合物再冷却到-20℃和用6.8g(80mmol)的固体乙酸钠处理。在没有冷却的情况下搅拌1小时后，无需加热来真空除去溶剂。该残留物用乙酸钠在盐水中的饱和溶液进行研磨，然后用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发。将残留物悬浮于100mL的四氢呋喃中和用3.6g(32mmol)的固体叔丁醇钠处理并在室温下搅拌36小时。在真空下除去溶剂，残留物用100mL的0.1M甲酸研磨，然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发得到残留物，它在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到0.75g的标题化合物，熔点220-222℃。
一般程序A
在-25℃下将氢化钠(3当量，60％矿物油分散体)分几份加入到1-环丙基-3-苯甲酰基脲(实施例27)在20∶1四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟，然后回流一夜。将它倾倒在冰水上，溶液用10％盐酸加以酸化，用乙酸乙酯萃取。该萃取液用盐水洗涤，干燥，和浓缩。该残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得8-取代的1-环丙基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮。
根据实施例23的一般程序A来合成下面的化合物：
(e)1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.61(bs，1H)，7.83(dd，1H)，3.37-3.35(m，1H)，2.60(dd，3H)，1.31-1.12(m，2H)，0.71-0.63(m，2H)，从1-环丙基-3-(2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰基)脲(实施例27c)。
(f)1-环丙基-6，7-二氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.37(bs，1H)，7.96(dd，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.61(d，3H)，1.26-1.14(m，2H)，0.81-0.73(m，2H))，从1-环丙基-3-(3，4，6-三氟-2-甲基苯甲酰基)脲(实施例27d)。
(g)1-环丙基-6，7-二氟-8-乙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.41(bs，1H)，7.86-7.77(m，1H)，3.40-3.20(m，3H)，1.30-1.10(m，5H)，0.75-0.67(m，2H))，从1-环丙基-3-(3-乙基-2，4，5-三氟苯甲酰基脲(实施例27e)。
(i)7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(熔点214-216℃)，从1-环丙基-3-(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)脲(实施例27a)。
实施例24
(a)3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮的合成
Figure A0081857802221
向1-环丙基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例23a，2.0g，8.92mmol)在二噁烷(7.5mL)和二甲基甲酰胺(7.5mL)中的溶液添加NaH(在油中60％分散体，428mg，10.7mmol)。溶液被加热至60℃保持10分钟，然后冷却到室温。向冷却了的溶液中添加O-(2，4-二硝基苯基)羟胺(1.77g，8.92mmol)，溶液被加热至80℃保持30分钟。所获得的红色溶液被冷却到室温，倾倒在碎冰上，用EtOAc萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，和在减压下除去溶剂。所获得的固体用Et2O研磨，然后干燥获得1.44g的标题化合物。MS CI：m/z 254(MH+)。
(b)3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
Figure A0081857802231
将3.83g(15mmol)的7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例23i)在50mL的二甲基甲酰胺-二噁烷(1∶1)中的溶液冷却到0℃，然后用0.8g(20mmol)的60％氢化钠/矿物油分几份进行处理。该反应搅拌30分钟回到室温，再冷却到0℃和一次性添加3.2g(16mmol)的2，4-二硝基苯基羟胺。在室温下搅拌一夜后，真空下除去二噁烷，残留物用冰和水稀释至300mL，在5℃下搅拌1小时。该沉淀物通过过滤分出，用水、乙醚洗涤，然后在真空下干燥而得到2.65g的标题化合物，熔点192-194℃。通过蒸发滤液分离出第二次收成(0.6g)，用石油醚研磨残留物。
(c)3-氨基-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-硫磺酸
0.47g(1.57mmol)的1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-硫磺酸(实施例35)在20 mL的二甲基甲酰胺/二噁烷(1∶1)中的溶液用0.08g(2.0mmol)的60％氢化钠/矿物油分几份进行处理。该反应在室温下搅拌1小时和一次性添加0.32g(1.6mmol)的2，4-二硝基苯基羟胺。在室温下搅拌一夜之后，在真空下除去二噁烷，残留物用冰和水稀释至100mL，然后在5℃下搅拌1小时。该水溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，其中合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发，得到0.4g的标题化合物，熔点167-169℃。
一般程序A(实施例24)
在室温下向1-环丙基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例23)在1∶1干燥四氢呋喃或二噁烷和干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分几份添加氢化钠(1.1当量，60％矿物油分散体)。在50℃下搅拌20到30分钟后，所获得的溶液被冷却到室温，和添加2，4-二硝基苯基羟胺(4当量)。混合物在60℃-80℃下加热30分钟，冷却，在减压下除去二噁烷。将残留物倾倒在冰水中和用乙酸乙酯萃取。该有机层被合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，和真空浓缩。该残留物通过快速柱色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷)，获得3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮。
根据实施例24的一般程序A合成下列化合物：
(d)3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(MS EI：m/z 284(MH+))，从1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例23b)制备。
(e)3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.86(dd，1H)，5.20(bs，2H)，3.48-3.38(m，1H)，2.61(dd，3H)，1.29-1.17(m，2H)，0.73-0.62(m，2H))，从1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例23e)。
(f)3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.45(dd，1H)，5.28(bs，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.77(d，3H)，1.41-1.31(m，2H)，0.98-0.93(m，2H))，从1-环丙基-6，7-二氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例23f)。
(g)3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-乙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.84-7.75(t，1H)，5.37(bs，2H)，3.50-3.40(m，1H)，3.37-3.21(m，2H)，1.29-1.15(m，5H)，0.75-0.66(m，2H))，从1-环丙基-6，7-二氟-8-乙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例23g)。
(h)5-氨基-8，9-二氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-4，6-二酮(熔点171-173℃)，从8，9-二氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂-非那烯-4，6-二酮(实施例23c)。
(i)2-氨基-8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮，mp 140-142℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90(m，1H)，5.30(bs，2H)，5.07(m，1H)，3.08(m，1H)，2.85(m，1H)，2.15(m，1H)，1.95(m，1H)，1.31(d，3H))，从8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮(实施例23d)。
实施例25
{3-氨基-7-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮的合成
Figure A0081857802261
向3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24a)(50.0mg，0.20mmol)和三乙胺(74mg，0.74mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中添加(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(74mg，0.40mmol)。溶液回流18小时，在减压下除去溶剂，该残留物用水研磨。过滤收集固体，空气干燥而获得74mg的标题化合物。MS CI：m/z 420(MH+)。
实施例26
苯甲酰胺类的合成
一般程序A
适当取代的苯甲酸，草酰氯(1.5当量)，和二氯甲烷的溶液用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理，溶液在室温下搅拌2小时。混合物在减压下浓缩，将残留物溶于干燥THF中，慢慢地加入到氨水在乙醚中的-70℃溶液中。混合物然后升至环境温度和搅拌30分钟。混合物然后被过滤和将所获得的固体溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，和用Na2SO4干燥。溶剂然后真空浓缩，得到所需的酰胺。
根据以上一般程序A方法来合成下面的化合物：
(a)3，4，6-三氟-2-甲基苯甲酰胺(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ6.89-6.77(m，1H)，6.41(bs，1H)，5.95(bs，1H)，2.39(d，3H))，从3，4，6-三氟苯甲酸(Hagen S.等人，Heterocycl.Chem.，1990；27[6]：1609-1616)。
(b)3-乙基-2，4，5-三氟苯甲酰胺，(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.78-7.60(m，1H)，6.61(bs，2H)，2.67(q，2H)，1.15(t，3H))，从3-乙基-2，4，5-三氟苯甲酸(Takemura，PCT Int.Appl.，1996，WO 9623782)。
实施例27
1-环丙基-3-苯甲酰基取代的脲类的合成。
(a)1-环丙基-3-(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)脲
5.8g(27.8mmol)的2，6-二氯-5-氟代烟酰胺(Chem.Pharm.Bull.，1987；35：2280)在60mL的二氯甲烷中的溶液通过滴加5.1g(40mmol)的草酰氯来进行处理，反应混合物在回流下加热18小时。在真空中除去溶剂，将残留物溶于50mL的二氯甲烷中，它也在真空下除去。将残留物溶于50mL二氯甲烷中，冷却到-20℃和滴加2.28g(40mmol)的环丙基胺来进行处理。反应混合物在-20℃到-10℃下搅拌1/2小时，然后经2小时回到室温。在真空下除去溶剂，残留物用25mL的二氯甲烷研磨，它也在真空下除去而获得8.0g的标题化合物，熔点171-173℃。
一般程序A
向取代的苯甲酰胺(实施例26)在1，2-二氯乙烷中的溶液中添加草酰氯(1.5当量)，混合物回流16小时。溶剂然后在减压下除去而获得粗的异氰酸酯。将该异氰酸酯调和在二噁烷中，冷却到0℃，然后用环丙基胺(1.5当量)在二噁烷中的溶液处理。混合物然后温热到室温，并搅拌3小时。混合物然后在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4干燥和在减压下蒸发。所获得的残留物然后通过快速柱色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷)，获得1-环丙基-3-苯甲酰脲。
根据以上一般程序A方法来合成下面的化合物：
(b)1-环丙基-3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰基)脲(MS ES(MH+)：m/z 289)，从2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺(Masuzawa K.，Suzue S.，Hirai K.，Ishizaki T.，Eur.Pat.Appl.，1987，EP 230295)制备。
(c)1-环丙基-3-(2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰基)脲(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.69(d，1H)，8.48(bs，1H)，7.75-7.62(m，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.30(dd，3H)，0.87-0.78(m，2H)，0.67-0.59(m，2H))，从2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰胺(Masuzawa K.，Suzue S.，Hirai K.，Ishizaki T.，Eur.Pat.Appl.，1987，EP 237955)。
(d)1-环丙基-3-(3，4，6-三氟-2-甲基苯甲酰基)脲(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.99(bs，1H)，8.37(bs，1H)，6.93-6.80(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.35(d，3H)，0.84-0.71(m，2H)，0.66-0.58(m，2H))，从3，4，6-三氟-2-甲基苯甲酰胺(实施例26a)。
(e)1-环丙基-3-(3-乙基-2，4，5-三氟苯甲酰基)脲(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.76-8.69(bd，1H)，8.50(bs，1H)，7.76-7.63(m，1H)，2.84-2.72(m，3H)，1.27-1.20(m，3H)，0.91-0.81(m，2H)，0.71-0.61(m，2H))，从3-乙基-2，4，5-三氟苯甲酰胺(实施例26b)。
实施例28
(a){(R)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A0081857802281
0.57g(2.0mmol)的3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)，0.64g(3.0mmol)的((S)-(R)-1-吡咯烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(J.Het.Chem.，1992；29：1481)，0.81g(8.0mmol)的三乙胺和10mL的二甲亚砜的溶液在110℃下加热4小时。反应混合物被冷却到室温，倾倒在150mL的冰和水中，用乙酸乙酯萃取(2×125mL)。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发，得到1.1g的粗产物。在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇(9∶1)洗脱，得到0.92g的标题化合物，熔点96-98℃。
(b){(S)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基-吡咯烷-3-基]乙基}-氨基甲酸叔丁基酯的合成
0.57g(2.0mmol)的3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)，0.64g(3.0mmol)的((S)-(S)-1-吡咯烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(J.Het.Chem.，1992；29：1481)，0.81g(8.0mmol)的三乙胺，和10mL的二甲亚砜的溶液在110℃下加热4小时。反应混合物被冷却到室温，倾倒在150mL的冰和水中，用乙酸乙酯萃取(2×125mL)。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发，得到1.08g的粗产物。在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇(9∶1)洗脱，得到0.9g的标题化合物，熔点87-89℃。
(c){(R)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-7-基)-吡咯烷-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯的合成
0.5g(1.9mmol)的3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)，0.64g(3.0mmol)的((S)-(R)-1-吡咯烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯，0.81g(8.0mmol)的三乙胺和10mL的二甲亚砜的溶液在110℃下加热24小时。在薄层色层分析法显示不完全反应后，添加附加的0.43g(2.0mmol)的吡咯烷衍生物和0.81g(8.0mmol)的三乙胺，反应在120℃下加热18小时。反应混合物被冷却到室温，倾倒在200mL的冰和水中，用乙酸乙酯萃取(2×125mL)。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发，得到1.1g的粗产物。在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，得到0.4g的标题化合物，熔点86-88℃。
(d){(S)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}-氨基甲酸叔丁基酯的合成
0.5g(1.9mmol)的3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)，0.64g(3.0mmol)的((S)-(S)-1-吡咯烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯，0.81g(8.0mmol)的三乙胺和10mL的二甲亚砜的溶液在110℃下加热24小时。在薄层色层分析法显示不完全反应后，添加附加的0.43g(2.0mmol)的吡咯烷衍生物和0.81g(8.0mmol)的三乙胺，反应在120℃下加热18小时。反应混合物被冷却到室温，倾倒在200mL的冰和水中，用乙酸乙酯萃取(2×125mL)。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发，得到1.3g的粗产物。在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用400mL的二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶2)，600mL的(6∶4)和1L(4∶6)洗脱，得到0.46g的标题化合物，熔点84-86℃。
(e)[(S)-1-(5-氨基-8-氟-3-甲基-4，6-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-9-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A0081857802321
0.2g(0.75mmol)的5-氨基-8，9-二氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-4，6-二酮(实施例24h)，0.58g(2.0mmol)的(S)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.，1992；35：1764)，0.5g(0.5mmol)的三乙胺和20mL的乙腈的溶液在回流下加热18小时。在真空中除去溶剂，该残留物被分配在二氯甲烷-水之间。该有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。该残留物在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇(95∶5)洗脱，得到0.34g的标题化合物，熔点114-116℃。
(f){(S)-1-[(R)-1-(5-氨基-8-氟-3-甲基-4，6-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-9-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0081857802322
0.11g(0.41mmol)的5-氨基-8，9-二氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-4，6-二酮(实施例24h)，0.26g(1.3mmol)的((R)-(S)-1-吡咯烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(J.Het.Chem.，1992；29：1481)，0.25g(2.5mmol)的三乙胺和10mL的乙腈的溶液在回流下加热18小时。在真空下除去溶剂，残留物被分配在乙酸乙酯/水之间。该有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。该残留物在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇(95∶5)洗脱，得到0.14g的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(d，1H)，5.24(bs，2H)，4.82(m，1H)，4.56(m，1H)，4.33(d，1H)，3.99(m，1H)，3.86(m，1H)，3.73(m，1H)，3.59(m，2H)，2.18(m，1H)，3.01(m，1H)，1.67(m，1H)，1.44(s，9H)，1.40(m，3H)，1.25(m，1H)，1.20(d，3H)。
(g)[(S)-1-(2-氨基-9-氟-5-甲基-1，3-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-8-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
0.12g(0.45mmol)的5-氨基-8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮(实施例24i)，0.34g(1.8mmol)的(S)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.，1992；35：1764)，0.2g(2.0mmol)的三乙胺和7mL的二甲亚砜的溶液在110℃下加热18小时。该反应被冷却到室温，用80mL的冰和水稀释，在5℃下搅拌1小时。所获得的沉淀物通过过滤分出，用水洗涤和在真空中干燥。固体在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇(9∶1)洗脱，得到0.14g的标题化合物，熔点98-100℃。
(h){(R)-3-[(S)-1-(2-氨基-9-氟-5-甲基-1，3-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-8-基)吡咯烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
0.12g(0.45mmol)的5-氨基-8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-i j]喹唑啉-1，3-二酮(实施例24i)，0.39g(1.8mmol)的((R)-(S)-1-吡咯烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(J.Het.Chem.，1992；29：1481)在5mL的二甲亚砜中的溶液在110℃下加热18小时。该反应被冷却到室温，用80mL的冰和水稀释，在5℃下搅拌1小时。所获得的沉淀物通过过滤分出，用水洗涤和在真空中干燥。固体在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇(9∶1)洗脱，得到0.13g的标题化合物，熔点93-95℃。
(i)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
0.11g(0.4mmol)的3-氨基-7-氯-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例24b)，0.105g(0.56mmol)的(S)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.，1992；35：1764)，1.2mL的N，N-二异丙基乙胺和3mL的乙腈的溶液在50℃下加热18小时。反应混合物用9mL的水稀释，冷却到0℃和固体通过过滤分出，用50％乙腈水溶液洗涤，然后在真空下干燥而得到0.14g的标题化合物，熔点108-110℃。
(j){(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
0.12g(0.38mmol)的3-氨基-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-硫磺酸(化合物24c)在10mL的乙腈中的溶液用0.24 g(1.14mmol)的((R)-(S)-1-吡咯烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(J.Het.Chem.，1992；29：1481)，0.25g(2.5mmol)的三乙胺处理，在室温下搅拌18小时，然后在50℃下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，将残留物分配在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间。该有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发，得到0.28g产物。在快速级硅胶(230-400目)柱(2×12cm)上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇(95∶5)洗脱，得到0.1g的标题化合物，熔点175-177℃。
一般程序A
实施例24的产物，1-2.5当量的杂环胺侧链，和3-3.5当量的1，8-二氮杂双环-5，4，0-十一碳-7-烯(DBU)或三乙胺的溶液在二甲亚砜(1mL)中于130℃搅拌3到48小时。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和该滤液进行浓缩。残留物通过快速柱色谱法(异丙醇/二氯甲烷)提纯，获得该产物。
一般程序B
实施例24的产物和杂环二胺侧链(1.5-3.0当量)的溶液在二甲亚砜中于130℃搅拌3小时。在冷却到室温之后反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和该滤液进行浓缩。残留物再溶解在二氯甲烷中，在搅拌的同时，添加二-叔丁基重碳酸酯(0.41g，1.87mmol)。在1小时后，反应混合物进行浓缩，产物通过快速柱色谱法(1∶1 EtOAc/己烷)提纯，获得该产物。
一般程序C
实施例24的产物，杂环二胺侧链(1.5-3.0当量)和四甲基胍(1-5.0当量)的溶液在二甲亚砜中在(80℃-130℃)下搅拌36-24小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水和饱和NH4Cl稀释。固体用水洗涤和进行干燥，得到粗的固体。该产物通过快速柱色谱法(SiO2)提纯，使用(CHCl3/MeOH或乙酸乙酯/己烷)，获得该产物。
根据实施例28的一般程序A，B和C来合成下列化合物：
(k){1-[(R)-1-((S)-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 462(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(R)-((S)-1-吡咯烷-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(Kimura Y.，Atarashi S.，TakahashiM.，Hayakkawa I.，Chem.Pharm.Bull.，1994；42：1442)制备。
(l){1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 476(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和[(S)-(吡咯烷-3-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯制备。
(m){1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-甲氧基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 492(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和[1-(3-甲氧基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸三重丁基酯(实施例A5b)制备。
(n)[3-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 446(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯(Brighty K.E.，1991，EP 413455)制备。
(o){1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氟吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 496(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(4-氟吡咯烷-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5c)制备。
(p)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 434(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24f)和(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备。
(q){1-(R)-[1-(S)-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 462(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24f)和((R)-((S)-1-吡咯烷-3-基乙基)胺制备。
(r)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 493(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5d)。
(s)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氟甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.60(d，1H)，5.18(bs，1H)，4.97(bs，2H)，4.61-4.10(m，4H)，3.72-3.19(m，5H)，2.46(s，3H)，2.00-1.71(m，2H)，1.45(s，9H)，1.21-1.10(m，2H)，0.68-0.56(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和1-(3-氟甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(Li Q.，Wang W.，Berst K.B.，Claiborne A.，Hasvold L.，Raye K.，Tufano M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；8：1953-1958)制备。
(t)[反-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.56(d，1H)，5.17(s，2H)，4.75(bs，1H)，3.97-3.68(m，3H)，3.57(s，3H)，3.51-3.13(m，4H)，2.98-2.60(m，2H)，1.45(s，9H)，1.20-1.08(m，2H)，0.71-0.55(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和[反-(4-三甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(Li Q.，Wang W.，Berst K.B.，Claiborne A.，Hasvold L.，Raye K.，Tufano M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998；8：1953-1958)制备。
(u){1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS(ES，m+1)m/z 492(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(1-哌啶-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5e)制备。
(v){1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MSES：m/z 476(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和1-(哌啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5e)制备。
(w)  {1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 506(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和[1-(4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5f)制备。
(x){1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 490(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和[1-(4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5f)制备。
(y){1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 476(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和[1-(4-甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5g)制备。
(z)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-苯基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200 MHz，CDCl3)：δ7.61(d，1H)，7.50-7.12(m，5H)，5.19(bs，2H)，4.07-3.70(m，3H)，3.62-3.34(m，2H)，2.68-2.52(m，1H)，2.45(s，3H)，1.68(m，2H)，1.50-0.95(m，11H)，0.62(m，2H))，从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(3-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A30)(使用一般方法A)。
(aa)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-苯基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ7.68(d，1H)，7.50-7.29(m，5H)，6.72(s，1H)，5.24(s，2H)，4.18-3.85(m，3H)，3.78-3.52(m，2H)，2.70(s，1H)，2.58-2.39(m，4H)，1.62-0.62(m，15H)，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(3-苯基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5p)。
(bb)[5-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 474(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(5-氮杂螺[2，4]庚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5h)。
(cc)[5-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 490(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和5-氮杂螺[2，4]庚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5h)制备。
(dd)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-羟基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 480(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(3-羟基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5i)制备。
(ee)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(REF)(MS ES：m/z 462(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(Hilpert K.，Ackermann J.，Banner D.W.，Gast A.，Gubernator K.，Hadvary P.，Labler L.等人，J.Med.Chem.，1994；37[23]：3889-3901)制备。
(ff)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200 MHz，CDCl3)：δ7.60-7.54(d，1H)，5.16(s，2H)，4.82(s，1H)，4.20-3.85(m，5H)，3.42(s，3H)，3.23(t，2H)，2.41(s，3H)，1.47(s，9H)，1.18-1.10(m，2H)，0.6 1(s，2H))，使用方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和4-(甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(Li Q.，Cooper C.S.，Anthony K.L.，Lee C.M.，Plattner J.J.，Ma Z.，Wang W.，1996，WO 9639407)制备。
(gg)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.21(d，1H)，5.23-5.14(m，3H)，4.33-3.22(m，13H)，1.40(s，9H)，1.18(m，2H)，0.60(s，2H))，使用方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和4-(甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(Li Q.，Cooper C.S.，Anthony K.L.，Lee C.M.，Plattner J.J.，Ma Z.，Wang W.，1996，WO 9639407)制备。
(hh)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.34(d，1H)，5.30-4.80(m，3H)4.50-3.10(m，10H)，1.47(s，9H)，1.30-0.50(m，4H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和4-(氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(LiQ.，Wang W.，Berst K.B.，Claiborne A.，Hasvold L.，Raye K.，Tufano M.等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1998；8：1953-1958)制备。
(ii)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MSES：m/z 462(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(3-甲基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.，1992：361-367)制备。
(jj){(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-乙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 476(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-8-乙基-6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24g)和((R)-[(S)-1-吡咯烷-3-基-乙基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯制备。
(kk)1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.51(d，1H)，5.15(s，2H)，3.88-3.58(m，4H)，3.50(s，3H)，3.42-3.30(m，1H)，3.14-3.02(m，1H)，2.25-2.17(m，2H)，1.48(s，9H)，1.14-1.05(m，2H)，0.68-0.61(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和吡咯烷-3-羧酸叔丁基酯(Hayakawa I.，Tanaka Y.，EP 101829)制备。
(ll)1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.61(d，1H)，5.16(s，2H)，3.70-3.40(m，5H)，3.17-3.03(m，1H)，2.43(s，3H)，2.29-2.19(m，2H)，1.47(s，9H)，1.22-1.12(m，2H)，0.67-0.57(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和吡咯烷-3-羧酸叔丁基酯(Hayakawa I.，Tanaka Y.，EP 101829)制备。
(mm)[3-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基]基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.53(d，1H)，5.31(bs，2H)，4.73(bs，1H)，3.82-3.01(m，11H)，1.45(s，9H)，1.42-1.34(m，1H)，1.14-1.10(m，3H)，0.71-0.63(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5j)制备。
(nn)[3-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基]基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 460)，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5j)。
(oo){(R)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 478(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(R)-1-((S)-吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(Schroeder M.C.，Kiely J.S.，Johnson D.R.，Szotek D.L.，Domagala J.M.，Stickney T.M.，Kampf J.W.，J Heterocyclic Chem.，1992；29：1481)制备。
(pp){(R)-1-[(S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.51-7.44(d，1H)，5.17(bs，2H)，4.62(bs，0.5H)，4.58(bs，0.5H)，3.79-3.74(m，3H)，3.61-3.53(m，2H)，3.49(s，3H)，3.41-3.32(m，1H)，2.22-2.06(m，2H)，1.87-1.67(m，1H)，1.46(s，9H)，1.23-1.19(d，3H)，1.08-1.02(m，2H)0.76-0.62(m，2H).(MS ES：m/z 462)，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(R)-1-((S)-吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。
(qq)6-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.6 1-7.55(d，1H)，5.16(bs，2H)，4.52(bs，0.5H)，4.48(bs，0.5H)，4.95-3.38(m，6H)，2.40(s，3H)，2.36-1.83(m，3H)，1.46(s，9H)，1.2 1-1.17(m，5H)，0.65-0.57(m，2H)，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-羧酸叔丁基酯。
(rr)[(反)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 478(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(反-4-甲基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(Kuniyoshi M.，Seigo S.，Keiji H.，Takayoshi I.，Eur.Pat.Appl.EP 208210，1987)制备。
(ss)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MSES：m/z 462(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(4-甲基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(Kuniyoshi M.，Seigo S.，Keiji H.，Takayoshi I.，Eur.Pat.Appl.EP 208210，1987)制备。
(tt)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 464(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(4-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(Di Cesare P.，Bouzard D.，Essiz M.，Jacquet J.P.，Ledoussai B.，Kiechet J.R.，Remuzon P.等人，J.Med.Chem.，1992，35：4205)制备。
(uu)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吗啉-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MSES：m/z 480(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和1-(吗啉-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(Araki K.，Kuroda T.，Uemori S.，Moriguchi A.，Ikeda Y.，Hirayama F.，Yokoyama Y.等人，J.Med.Chem.，1993，36：1356)制备。
(vv)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MSES：m/z 478(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和1-哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(Hilpert K.等人，J.Med.Chem.，1994；37(23)：3889-3901)制备。
(ww){1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 492(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和[1-(4-甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(A5g)制备。
(xx)[1-(1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.61(d，1H)，5.15(s，2H)，4.74(s，1H)，3.71-3.37(m，6H)，2.45-2.20(m，4H)，1.45(s，12H)，1.21-1.08(m，2H)，0.61(d，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(Yoshida T.，Yamamoto Y.，Orita H.，KakiuchiM.，Takahashi Y.，Itakura M.，Kado N.等人，Chem.Pharm.Bull.，1996，44[7]：1376-1386)制备。
(yy)3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.61-7.54(d，1H)，5.15(bs，2H)，3.51-3.40(m，5H)，2.39(s，3H)，2.01-1.95(m，4H)，1.21-1.11(m，2H)，0.67-0.62(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和吡咯烷制备。
(zz)3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.49-7.42(d，1H)，5.13(bs，2H)，3.66-3.54(m，4H)，3.50(s，3H)，3.42-3.31(m，1H)，2.02-1.92(m，4H)，1.17-1.07(m，2H)，0.69-0.61(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和吡咯烷制备。
(aaa)3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟乙基-1-甲基)吡咯烷-1-基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.59(d，1H)，5.15(s，2H)，3.68-3.53(m，2H)，3.44-3.31(m，3H)，2.42(s，3H)，2.00-1.82(m，2H)，1.58(s，1H)，1.28(s，6H)，1.20-1.10(m，2H)，1.00-0.80(m，1H)，0.66-0.60(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和1-甲基-1-吡咯烷-3-基乙醇(实施例A5n)制备。
(bbb)3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.50(d，1H)，5.14(s，2H)，3.86-3.70(m，2H)，3.49(s，3H)，3.60-3.30(m，3H)，2.40-2.22(m，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.30(s，6H)，1.09-0.85(m，2H)，0.75-0.57(m，2H))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和1-甲基-1-吡咯烷-3-基-乙醇(实施例A5n)制备。
(ccc)1-[(R)-1-(3-(S)-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-7-[3-(1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮(MS ES：m/z 376(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和甲基-((R)-((S)-1-吡咯烷-3-基)乙基)胺制备。
(ddd)1-[(R)-1-(3-(S)-氨基-1-环丙基-7-[3-(1-乙基氨基乙基)-吡咯烷-1-基)-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(MS ES：m/z406(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和乙基-((R)-((S)-1-吡咯烷-3-基)乙基)胺(Domagala J.M.，Hagen S.E.，Joannides T.，KielyJ.S.，Laborde E.，Schroeder M.C.，Sesnie J.A.等人，J.Med.Chem.，1993；36[7]：871-882)制备。
(eee)3-氨基-1-环丙基-7-[(R)-3-((S)-1-乙基氨基乙基)-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(MS ES：m/z 390(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和乙基-((R)-((S)-1-吡咯烷-3-基)乙基)胺制备。
(fff)3-氨基-7-(6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(MS ES：m/z 390(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基胺(Kim C.S.，Kim J.W.，Lee J.M.，Youn Y.S.，Shin Y.J.，LeeK.H.，Kim J.H.WO 94/15933)制备。
(ggg)3-氨基-7-(3-氨基甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(MS ES：m/z 350(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和氮杂环丁烷-3-基甲基胺(Okada T.，Ezumi K.，Yamakawa M.，Sato H.，Tsuji T.，Tsushima T.，Motokawa K.，Komatsu Y.，Chem.Pharm.Bull.，1993；41：126-131)制备。
(hhh)3-氨基-7-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(MS ES：m/z 378(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和哌啶-4-基甲基胺制备。
(iii)[(顺)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 482(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(顺-4-氟吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯[A5k)]制备。
(jjj)[(反)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 482(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(反-4-甲基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯[A51]制备。
(kkk)[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-(1-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)]氨基甲酸叔丁基酯(MS APCI：m/z 476(MH+))，使用一般方法C从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例14d)和1-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)]氨基甲酸叔丁基酯(Li Q.，Chu D.T.W.，Claiborne A.，Cooper C.S.，Lee C.M.，Raye K.，BerstK.B.等人，J.Med.Chem.，1996；39[16]：3070-3088)制备。
(lll)[1-(3-氨基-7-(3a-氨基甲基八氢异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基]氨基甲酸叔丁基酯(MS APCI：m/z 518(MH+))，使用一般方法C从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24d)和(3a-氨基甲基八氢-异吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(Ma Z.，Chu D.T.W.，Cooper C.S.，Li Q.，Fung A.K.L.，Wang S.，Shen L.L.等人，J.Med.Chem.，1999；42(20)：4202-4213)制备。
(mmm)3-氨基-7-(3a-氨基甲基八氢异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(MS APCI：m/z 502(MH+))，使用一般方法C从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和3a-氨基甲基八氢异吲哚-2-基氨基甲酸叔丁基酯(MaZ.，Chu D.T.W.，Cooper C.S.，Li Q.，Fung A.K.L.，Wang S.，Shen L.L.等人，J.Med.Chem.，1999；42(20)；4202-4213)制备。
(nnn){(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS APCI：m/z 476(MH+))，使用一般方法C从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例14d)和((R)-(S)-1-吡咯烷-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(J.Het.Chem.，1992；29：1481)制备。
(ooo){1-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-7-基)-吡咯烷-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(MS：m/e 476(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和(1-吡咯烷-3-基-丙基)氨基甲酸叔丁基酯(Kimura Y.，Atarashi S.，Takahashi M.，Hayakkawa I.，Chem.Pharm.Bull.，1994；42：1442)制备。
(ppp){(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸二甲基乙基酯(MS：m/e 476(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和甲基-(R)-((S)-1-吡咯烷-3-基)乙胺(Plummer J.S.，Emery L.A.，Stier M.A.，Suto M.J.，Tetrahedron Lett.，1993；34(47)：7529-7532)制备。
(qqq){1-[5-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(MS CI：m/e 488(MH+))，使用一般方法A从3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例24e)和[1-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例A5a)制备。
实施例29
(7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-氧代乙醛肟
8.27g(50mmol)的水合三氯乙醛在125mL的水中的溶液用112.8g(0.35mmol)的硫酸钠十水合物处理。混合物进行搅拌和用7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(Chem.Pharm.Bull.，1984；32：4907)盐酸盐的溶液(通过将8.26g(44.6mmol)的游离碱溶解在70mL的50％乙醇水溶液当中的50mmol的浓盐酸中来制备)处理。该反应被搅拌和添加9.8g(140mmol)的盐酸羟胺在50mL的水中的溶液。在75-80℃下加热3小时后，该反应在室温下搅拌一夜。所形成的沉淀物通过过滤除去，用水洗涤，将湿滤饼溶于二氯甲烷中。有机溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)，用炭脱色，过滤和真空浓缩，得到10.5g的标题化合物，熔点188-190℃。
实施例30
6，7-二氟-3-甲基-3，4-二氢-5-氧杂-2a-氮杂-苊-1，2-二酮的合成
45mL的98％硫酸在18mL的水中的溶液被加热至50℃-60℃，然后经过30分钟用10.5g(41mmol)的(7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)氧代乙醛肟(实施例29)分几份进行处理。在加料结束之后，反应经过15分钟被加热至80℃，然后倾倒在200mL的冰和水中。混合物搅拌到该冰熔化为止，过滤分出固体，用水洗涤和湿滤饼溶于二氯甲烷中。该有机溶液用水洗涤(2×200mL)，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，获得7.1g的标题化合物，熔点169-171℃。
实施例31
7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-羧酸的合成
Figure A0081857802511
6.9g(28.8mmol)的6，7-二氟-3-甲基-3，4-二氢-5-氧杂-2a-氮杂-苊-1，2-二酮(实施例30)在250mL的4.5％氢氧化钠水溶液中的悬浮液经过1小时滴加16.4mL的30％过氧化氢来进行处理。该反应经过过滤除去痕量的不溶性物质，滤液用乙酸酸化至pH4.5。在冷却到5℃后，过滤除去沉淀物，用水洗涤和真空干燥，得到5.5g的标题化合物，熔点200-202℃。
实施例32
邻氨基苯甲酸酯类的合成
(a)7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-羧酸甲酯
Figure A0081857802512
2.1g(9.1mmol)的7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-羧酸(实施例31)在50mL的甲醇中的溶液被冷却到0℃，然后用氯化氢气体加以饱和。该反应在室温下搅拌18小时，再冷却到0℃和用氯化氢气体再饱和。在室温下搅拌另外24小时后，在真空下除去溶剂，将残留物分配在二氯甲烷/5％碳酸氢钠水溶液(200∶100mL)之间。该有机层被分离，用5％碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩，获得1.9g的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.27(bs，1H)，7.24(m，1H)，4.26(m，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.62(m，1H)，1.22(d，3H)。
(b)5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羧酸甲酯的合成
Figure A0081857802521
8.0g(33.7mmol)的5，6-二氟-2-甲基喹啉-8-羧酸甲酯(实施例33)在100mL的冰醋酸中的溶液用2.15g的铂/碳(0.8g的活性催化剂+62.8％水)处理，然后在24-29℃的温度和23.9-46.6psi的压力下在氢气氛围中振摇3小时。过滤除去催化剂，在真空中于50℃除去溶剂。该残留物用水(50mL)研磨，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机层与5％碳酸氢钠溶液一起搅拌，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中蒸发。该残留物在快速级硅胶(230-400目)柱上进行色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到5.6g淡黄油形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.66(bs，1H)，7.49(m，1H)，3.82(s，3H)，3.46(m，1H)，2.88(m，1H)，2.67(m，1H)，1.97(m，1H)，1.27(d，3H)。
实施例33
5，6-二氟-2-甲基喹啉-8-羧酸甲酯的合成
Figure A0081857802531
在不锈钢反应器中，9.53g(36.9mmol)的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(Chem.Pharm.Bull.，1996；44：642)，6.8g(67.6mmol)的三乙胺，0.67g(3.0mmol)的乙酸钯(II)，1.28g(3.1mmol)的1，3-双(二苯基-膦基)丙烷在90mL的二甲基甲酰胺和65mL的甲醇中的溶液用氮气冲洗，然后用一氧化碳增压到550psi。该反应进行摇动和加热至75℃保持24小时，冷却到室温和在真空中蒸发。该残留物用水(50mL)研磨，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中蒸发。该残留物在快速级硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用二氯甲烷(200mL)，然后二氯甲烷/乙酸乙酯(90∶10)洗脱，得到8.0g的标题化合物，熔点99-101℃。
实施例34
2-环丙基氨基-5-氟-6-甲基硫基烟酸乙酯的合成
8.7g(34.8mmol)的2-氯-5-氟-6-甲基硫基烟酸乙酯(J.Med.Chem.，1993；36：2676)和5.7g(100mmol)的环丙基胺在100mL的乙腈中的溶液在回流下加热18小时。在TLC显示存在未反应的起始原料之后，添加4.12g(72mmol)的环丙基胺，反应混合物回流48小时。在真空中除去溶剂，残留物被分配在二氯甲烷(250mL)和水(100mL)之间。该有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩。该残留物在快速级硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到6.5g的标题化合物，熔点67-69℃。
实施例35
1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-硫磺酸的合成
0.65g(2.4mmol)的1-环丙基-6-氟-7-甲基硫基-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(实施例23e)在20mL甲酸中的溶液用1.83g(19.5mmol)的脲-过氧化氢处理，反应混合物在室温下搅拌一夜。过滤除去所形成的沉淀物，用水、乙酸乙酯洗涤，然后在真空下干燥而得到0.63g的标题化合物，熔点300-302℃。
实施例36
{8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[3-(甲烷磺酰氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A0081857802551
向(8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例14，0.37g，0.97mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中添加吡咯烷-3-基-甲胺(0.115g，1.16mmol)和三乙胺(2.7mL，19.3mmol)。在回流20小时后，反应混合物被冷却到室温和用乙酸乙酯稀释。该有机层用饱和碳酸氢钠溶液，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，和该滤液进行浓缩。在0℃下将所得残留物再溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后在搅拌的同时，添加三乙胺(0.33mL，2.34mmol)和甲磺酰氯(0.072mL，0.94mmol)。在2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液进行浓缩，该产物通过快速柱色谱法(1∶1 EtOAc/己烷)提纯，获得{8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[3-(甲磺酰基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(0.043g)。MS CI：m/e 446((MH+)-Boc)。
胺侧链合成
实施例A1
(a)5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-1-羧酸乙酯
Figure A0081857802552
亚环丙基乙酸乙酯(192g，1520mmol[Salaun J.，Bennani F.，Compain J.C.，Fadel A.，Ollivier J.J，.Org.Chem.，1980；45(21)：4129-341 5])和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(572g，2410mmol[Gerlach K.，Hoffmann H.M.R.，WartchowR.J.，Chem.Soc.，Perkin反.11，1998(22)：3867-3872])在二氯甲烷(5.5L)中的溶液用在二氯甲烷(80mL)中的1.0N三氟乙酸溶液进行处理，然后该反应在环境温度下搅拌30分钟。然后在减压下蒸发溶剂，产物通过Kugelrohr蒸馏提纯(277g)。MS CI：m/z 260(MH+)。
实施例A2
(a)1-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)乙酮的合成
Figure A0081857802561
5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-羧酸乙酯(实施例A1a，8.15g，31.4mmol)在乙醚(200mL)中的溶液(-78℃)在氮气氛中用甲基锂(在乙醚中1.4M浓度，22.4mL，31.4mmol)处理10分钟。在1小时后，反应混合物升至-10℃和用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将混合物倾倒在分液漏斗中和有机层用饱和氯化铵水溶液，水，和盐水洗涤。该有机层然后用MgSO4干燥，过滤，和浓缩该滤液。所获得的残留物通过快速柱色谱法(1％三乙胺/7％异丙醇/92％CH2Cl2)提纯而获得标题化合物(3.93g)。MS CI：m/z 230(MH+)。
实施例A3
(a)1-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)乙酮肟的合成
Figure A0081857802571
1-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)乙酮(实施例A2a，3.93g，17.1mmol)和盐酸羟胺(1.78g，25.7mmol)在吡啶(10mL)中于90℃进行搅拌。在20小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和有机层用饱和NaHCO3溶液，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，该滤液进行浓缩，获得油形式的1-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)乙酮肟(3.07g)。MSCI：m/z 245(MH+)。
一般方法A
底物，盐酸羟胺(1.2当量)，乙酸钠(0.9当量)在乙醇中的溶液在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，残留物被分配在乙酸乙酯和饱和的氯化钠溶液之间。水相用乙酸乙酯再萃取，合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩而获得标题化合物。
根据一般方法A制备下面的化合物。
(b)1-(1-苄基哌啶-3-基)乙酮肟(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.48-7.28(m，5H)，3.92-3.68(m，2H)，3.28-3.0(m，4H)，2.88-2.62(m，2H)，2.38-1.72(m，3H)，1.3-1.18(m，3H))，从1-(1-苄基哌啶-3-基)乙酮(实施例A23)制备。
(c)1-(1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙酮肟(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.68-7.30(m，5H)，6.60-5.80(bs，1H)，3.80-2.38(m，6H)，1.90(s，3H)，1.38-0.96(m，7H))，从1-(1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙酮(实施例A18b)制备。
(d)1-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)乙酮肟(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.41-7.15(m，5H)，3.78-3.44(m，3H)，2.98-2.80(m，1H)，2.75-2.39(m，3H)，2.35-2.08(m，2H)，1.90(m，3H)，1.18-0.95(m，3H))，从1-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)乙酮(实施例A23b)制备。
实施例A4
(a)1-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-乙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
向1-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)乙酮肟(实施例A3a，2.90g，11.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加阮内镍(2g)。在高压下向反应混合物中引入氢气(48psi)达20小时，通过celite过滤反应混合物，用甲醇洗涤，合并的滤液真空浓缩。所得残留物再溶解在二氯甲烷(25mL)中和用二-叔丁基二碳酸酯(3.24g，14.9mmol)处理。在1小时后，混合物进行浓缩和该产物通过快速柱色谱法(1％三乙胺/7％异丙醇/92％二氯甲烷)提纯，获得[1-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.47g)。MS CI：m/z 331(MH+)。
一般方法A
将二-叔丁基二碳酸酯(0.69g，0.3mmol)加入到胺在甲醇(4mL)中的0℃溶液中。在室温下搅拌2小时后，混合物进行浓缩，残留物通过色谱法(SiO2，乙酸乙酯/己烷)提纯，获得该标题氨基甲酸酯类。
一般方法B
底物在2∶1甲醇和水中的冰冷溶液用二-叔丁基二碳酸酯(1.25当量)处理。所获得的溶液在室温下搅拌18小时和用二氯甲烷萃取。该有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩。该残留物通过快速柱色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷)获得标题化合物。
一般方法C
向底物在二氯甲烷中的溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(2当量)和三乙胺(2当量)。所获得的混合物在室温下搅拌18小时和用水稀释。该有机萃取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。该残留物然后通过柱色谱法提纯，获得标题化合物。
根据一般方法A，B和C制备实施例A4b-A4m。
(b)3-(1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.37-7.29(m，5H)，5.13(s，2H)，4.70(bs，1H)，3.91-3.22(m，8H)，2.03-1.75(m，2H)，1.43(s，9H)，1.16-1.11(m，3H))，使用一般方法A从3-(1-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A13a)制备。
(c)3-(1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(1H NMR(200 MHz，CDCl3)：δ7.35(s，5H)，5.13(s，2H)，4.79(d，1H)，3.97-3.26(m，5H)，2.17-1.75(m，2H)，1.44(s，9H)，1.24(d，3H))，使用一般方法A从3-(1-氨基乙基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A13b)制备。
(d)(1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200 MHz，CDCl3)：δ7.35-7.1 7(m，5H)，5.78(bs，1H)，3.56(s，2H)，3.32(s，3H)，3.27(s，2H)，3.2 1-3.12(m，2H)，2.71-2.62(m，1H)，2.54-2.30(m，3H)，1.78-1.54(m，2H)，1.46(s，9H))，使用一般方法B从(1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基)甲胺(实施例A13c)制备。
(e)[1-(1-苄基哌啶-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.3(s，5H)，4.46-4.30(m，1H)，3.62-3.42(m，4H)，2.94-2.62(m，3H)，2.0-1.0(m，8H)，1.44(s，9H))，使用一般方法C从1-(1-苄基哌啶-3-基)乙胺(实施例A13d)制备。
(f)[1-(1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200 MHz，CDCl3)：异构体-1：δ7.36-7.22(m，5H)，3.82-3.38(m，2H)，2.98-1.78(m，5H)，1.52-1.0(m，19H)；异构体-2：δ7.35-7.25(m，5H)，4.35-4.18(m，1H)，3.70-3.45(m，2H)，2.90-1.54(m，6H)，1.43(s，9H)，1.18-0.92(m，9H))，使用一般方法C从1-(1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙胺(实施例A13e)制备。
(g)[1-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.38-7.13(m，5H)，3.71-3.32(m，4H)，3.08-1.53(m，6H)，1.52-1.31(m，9H)，1.14-0.94(m，6H).MSES：m/z 319(MH+))，使用一般方法C从1-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)乙胺(实施例A13f)制备。
(h)(5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(MSES：m/z 317(MH+))，使用一般方法C从1-(5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚-7-基)甲胺(实施例A13g)制备。
(i)(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 307(MH+))，使用一般方法C从3-氨基甲基-1-苄基吡咯烷-3-醇(Grohe K.，Schriewer M.，Haller I.，Metzger K.，Endermann R.，Zeiler H.，EP 0326916)制备。
(j)[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 317(MH+))，使用一般方法C从1-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲胺(实施例A13h)制备。
(k)(1，3-二苄基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(MS EI+：m/z 381(MH+))，使用1-(1，3-二苄基吡咯烷-3-基)甲胺(实施例A13i)，使用一般方法C。
(1)(1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200 MHz，CDCl3)：δ7.30(s，5H)，5.04(m，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，1H)，3.63(s，2H)，3.20(t，2H)，2.86-3.00(m，2H)，2.76(d，1H)，2.20-2.60(m，2H)，1.45(s，9H))，使用一般方法C从(1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基)甲胺(Bouzard D.，Di Cesare P.，Essiz M.，Jacquet J.P.，Kiechel J.R.，Remuzon P.，Weber A.等人，J.Med.Chem.，1990；33：1344-1352)制备。
(m)顺-(1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ7.30(s，5H)，5.04(m，1H)，4.77(m，1H)，3.63(s，2H)，3.20(t，2H)，3.00-2.86(m，2H)，2.76(d，1H)，2.60-2.20(m，2H)，1.45(s，9H))，使用一般方法C从顺-(1-苄基-4-氟-吡咯烷-3-基)甲胺制备(Matsumoto J.，Nakano J.，ChibaK.，Minamida A.，Nishimura Y.，Jpn.Kokai Tokkyo Koho，1987；11pp.，JP 62072660，A2 19870403)制备。
(n)反-(1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ7.30(s，5H)，5.25(m，1H)，4.77(m，1H)，3.85(s，2H)，3.55(t，2H)，3.40-2.40(m，5H)，1.47(s，9H)，使用一般方法C从反-(1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基)甲胺(Matsumoto J.，Nakano J.，Chiba K.，Minamida A.，Nishimura Y.，Jpn.Kokai Tokkyo Koho，1987；11pp.，JP 62072660，A2 19870403)制备。
(o)(1-苄基-3-苯基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 367(MH+))，使用一般方法C从(1-苄基-3-苯基吡咯烷-3-基)甲基胺酯(Hagen S.，Domagala J.M.，Heifetz C.L.，Sanchez J.P.，Solomon M.，J.Med.Chem.，1990；33：849-854)制备。
实施例A5
(a)[1-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A0081857802621
[1-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4a，1.47g)在甲醇(30mL)中的溶液在Parr振荡器中用10％钯/碳(0.5g)和所引入的氢气(50psi)处理24小时。反应混合物通过celite过滤，用甲醇洗涤，合并的滤液进行真空浓缩而获得标题化合物。MS CI：m/z 241(MH+)。
一般方法A
向底物在甲醇中的溶液添加甲酸铵(5当量)和10％钯/炭(0.75wt.vol.当量)。在回流2小时后，反应混合物被冷却，用二氯甲烷稀释和过滤。该滤液进行浓缩，获得标题化合物。
使用一般方法A制备实施例A5b-A5o。
(b)[1-(3-甲氧基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ5.30(bs，1H)，5.03(dd，1H)，3.92(bs，1H)，3.28-2.82(m，7H)，1.97-1.72(m，2H)，1.44(s，9H)，1.19-1.14(m，3H))，使用一般方法A从3-(1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A4b)制备。
(c)[1-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ4.89(d，1H)，3.95-3.61(m，1H)，3.21-2.70(m，4H)，2.11-1.53(m，1H)，1.44(s，9H)，1.26(d，3H))，使用一般方法A从3-(1-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A4c)制备。
(d)(3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ5.25(bs，1H)，3.35(s，3H)，3.30(s，2H)，3.27-3.15(m，2H)，3.09-2.94(m，2H)，2.78(s，2H)，1.68-1.56(m，2H)，1.45(s，9H).(MS ES：m/z 245(MH+))，使用一般方法A从(1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4d)制备。
(e)(1-哌啶-3-基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ4.52-4.32(m，1H)，3.68-3.18(m，4H)，2.74-2.42(m，1H)，2.02-1.2(m，5H)，1.44(s，9H)，1.30-1.04(m，3H))，使用一般方法A从[1-(1-苄基哌啶-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4e)。
(f)[1-(4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1HNMR(200MHz，CDCl3)：6.28-5.85(bs，1H)，4.75(d，1H)，3.92-1.80(m，6H)，1.43(s，9H)，1.30-1.0(9H))，从[1-(1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4f)。
(g)[1-(4-甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ4.88-4.40(m，1H)，4.02-3.38(m，4H)，3.25-2.75(m，2H)，2.46-1.88(m，2H)，1.44(s，9H)，1.31-1.04(m，6H))，从[1-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4g)。
(h)(5-氮杂螺[2，4]庚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z227(MH+))，从(5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4h)。
(i)(3-羟基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 217(MH+))，使用(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4i)。
(j)(3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(MS ES：m/z 213(MH+))，使用[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4j)。
(k)顺-(4-氟吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ5.60-5.00(m，4H)，3.60-3.10(m，4H)，3.00(t，1H)，2.75-2.30(m，1H)，1.44(s，9H))，使用顺-(1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A41)。
(l)反-(4-氟吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ6.60-5.70(m，2H)，5.25(bs，0.5H)，4.98(bs，0.5H)，3.70-2.90(m，5H)2.90-2.50(m，1H)，1.44(s，9H))，使用反-(1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4m)。
(m)3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷(1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ5.50-4.30(bs，3H)，4.30-1.50(m，8H))，使用1-苄基-3-羟基-4-羟基甲基吡咯烷(Jaeger E.，Biel J.H.，J.Org.Chem.，1965；30：740-744)。
(n)1-甲基-1-吡咯烷-3-基-乙醇(MS ES：m/z 130(MH+))，从2-(1-苄基吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇(实施例A25)。
(o)(3-苄基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(熔点183-185℃)，从(1，3-二苄基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4k)。
(p)A5p(3-苯基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(MS APCI：m/z 277(MH+))，从(1-苄基-3-苯基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例A4o)。
实施例A6
1-苄基吡咯烷-3-酮肟的合成
向1-苄基吡咯烷-3-酮(1.0g，5.71mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(0.59g，8.57mmol)。在90℃下搅拌5小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液，水，和盐水洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，获得油形式的1-苄基吡咯烷-3-酮肟(1.11g)。MS CI：m/z 191(MH+)。
实施例A7
吡咯烷-3-酮肟的合成
在Parr振荡器中，1-苄基吡咯烷-3-酮肟(1.5g)在甲醇(20mL)中的溶液用20％钯/碳(0.5g)在氢气压力(50psi)下处理24小时。混合物然后通过Celite过滤，用甲醇洗涤，合并的滤液真空浓缩，获得油形式的标题化合物(1.2g)。MS CI：m/e 101(M++1)。
实施例A8
3-亚乙基吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
在惰性气氛下，氢化钠(0.160g，7mmol)和乙基三苯基磷鎓溴化物(2g，5.4mmol)在干燥二甲亚砜(10mL)中混合并搅拌40分钟。3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄基酯(1.18g，5.4mmol(J.Med.Chem.，1992；35：1392))在二甲亚砜(5mL)中的溶液被加入到反应中，混合物在70℃下搅拌3小时。该反应被冷却，用冷水稀释和用乙酸乙酯萃取。该有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。该残留物通过柱色谱法(65∶35己烷/乙酸乙酯)提纯，获得粘性油形式的标题化合物(0.650g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.37-7.28(m，5H)，5.40-5.32(m，1H)，5.15(s，2H)，3.97(bs，2H)，3.60-3.44(m，2H)，2.49(bs，2H)，1.65-1.60(m，3H)。
实施例A9
2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-羧酸苄基酯的合成
Figure A0081857802661
3-亚乙基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A8，0.65g，2.8mmol)和3-氯过苯甲酸(0.86g，5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。多余的过酸通过添加10％亚硫酸钠来分解。该有机层用5％碳酸氢钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。该残留物通过柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，获得标题化合物(0.310g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.36-7.26(m，5H)，5.14(s，2H)，3.73-3.55(m，3H)，3.34(d.1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.26-2.11(m，1H)，1.90-1.62(m，1H)，1.33(d，3H)。
实施例A10
3-(1-氨基乙基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-羧酸苄基酯(实施例A9，0.31g，1.25mmol)在甲醇(10mL)和氢氧化铵(7mL)中的溶液在密封管中于100℃加热16小时。在冷却后，反应混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发，获得标题化合物(0.340g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.33-7.26(m，5H)，5.28(bs，2H)，5.07(s，2H)，3.56-3.16(m，5H)，2.03-1.76(m，2H)，1.15(d，3H)。
实施例A11
3-羟基-3-{1-[(2-羟基亚苄基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
3-(1-氨基乙基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A10，0.34g，0.93mmol)和水杨醛(0.147g，1.2mmol)在干燥乙醇(5mL)中的溶液回流3小时。在溶剂蒸发后，该残留物用柱色谱法(30∶70∶0.01乙酸乙酯/己烷/氢氧化铵)提纯，获得标题化合物(0.12g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.39(s，1H)，7.41-7.25(m，7H)，6.97-6.85(m，2H)，5.09(s，2H)，3.65-3.34(m，5H)，2.01-1.87(m，2H)，1.37-1.32(m，3H)。
实施例A12
3-甲氧基-3-{1-[(2-甲氧基亚苄基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成。
在0℃下向3-羟基-3-{1-[(2-羟基苄叉基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A11，0.120g，0.33mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液添加0.024g(1mmol)的氢化钠。混合物在室温下搅拌2小时，然后添加甲基碘(3mL)和继续搅拌一夜。在蒸发后，乙酸乙酯和水被加入到该残留物中。该有机层被分离，用Na2SO4干燥和浓缩，获得标题化合物(0.125g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.95(d，1H)，7.41-7.32(m，6H)，7.01-6.88(m，2H)，5.09(s，2H)，3.86(s，3H)，3.72-3.22(m，8H)，2.33-1.73(m，2H)，1.27-1.24(m，3H)。
实施例A13
(a)3-(1-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
Figure A0081857802681
3-甲氧基-3-{1-[(2-甲氧基亚苄基)氨基]乙基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A12，0.120g，0.3mmol)在3M氯化氢-甲醇(1mL)中的溶液在40℃下加热一夜。该反应被碱化，用乙酸乙酯萃取和有机层用Na2SO4干燥。在浓缩后，该残留物通过柱色谱法(20∶80甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(0.060g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.38-7.29(m，5H)，5.12(s，2H)，3.64-3.19(m，8H)，2.47(bs，2H)，2.07-1.80(m，2H)，1.16-1.10(m，3H)。
(b)3-(1-氨基乙基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure A0081857802691
3-(1-叠氮基乙基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A16，0.16g，0.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用拉内(Raney)镍(100mg，湿重)处理，然后在氢气氛围中在室温和55psi下振荡17小时。通过Celite过滤除去催化剂，真空除去溶剂获得标题化合物(0.12g)。1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ7.30(s，5H)，5.12(s，2H)，3.84-3.22(m，5H)，2.23-1.79(m，4H)，1.20(d，3H)。
(c)1-(1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基)甲基胺
水合肼(85％水溶液，0.372g，6.32mmol)被加入到2-(1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基甲基)异吲哚-1，3-二酮(实施例A20，1.581g，4.34mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中。所获得的混合物回流4.5小时，冷却和用浓盐酸加以酸化。由过滤分出沉淀，该滤液进行真空浓缩。该残留物溶于乙醇/水(2∶1)中和不溶性物质通过过滤除去。该滤液用1N氢氧化钠溶液碱化到pH10，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩，获得标题化合物(0.910g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.41-7.15(m，5H)，3.57(s，2H)，3.33(s，3H)，3.30(s，2H)，2.71(s，2H)，2.64-2.51(m，2H)，2.42-2.24(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.38-1.10(m，2H)。
一般方法A
氢化铝锂(2当量)慢慢地加入肟，腈，或酰胺衍生物在干燥四氢呋喃中的溶液中。在加料完成后，混合物回流2-6小时，在冰浴中冷却，用饱和的硫酸钠溶液淬灭反应。由过滤除去固体，滤液真空浓缩而获得标题化合物。
根据一般方法A制备实施例A13d-i。
(d)1-(1-苄基哌啶-3-基)乙胺(1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.38-7.18(m，5H)，3.52-3.22(m，2H)，2.82-2.58(m，3H)，1.92-0.75(m，10H))，从1-(1-苄基哌啶-3-基)乙酮肟(实施例A3b)。
(e)1-(1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙胺(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.36-7.22(m，5H)，3.66-3.42(m，2H)，2.94-2.10(m，5H)，1.32-0.88(m，10H))，从1-(1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙酮肟(实施例A3c)。
(f)1-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)乙胺(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.38-7.11(m，5H)，3.63-3.12(m，2H)，2.78-2.27(m，5H)，2.23-1.18(m，4H)，1.10-0.78(m，6H))，从1-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)乙酮肟(实施例A3d)。
(g)1-(5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚-7-基)甲胺(1H NMR(CDCl3)：δ7.36-7.21(m，5H)，3.68-3.53(m，2H)，3.1(dd，1H)，2.61-2.38(m，5H)，2.1-1.92(m，1H)，1.29(bs，2H)，0.72-0.32(m，4H))从5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-7-羧酸酰胺(实施例A24)。
(h)1-[3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲胺(MSES：m/z 217(MH+))，从3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-腈(Takemura M.，Kimura Y.，Kawakami K.，EP 0807630)。
(i)1，3-联苄基-3-吡咯烷甲胺(MS EI：m/z 281(MH+))，从1，3-联苄基-3-吡咯烷羧酰胺(实施例A29)。
实施例A14
3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
0.247g(1mmol)的2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-羧酸苄基酯(实施例A9)在二氯甲烷(3mL)中的溶液被加入到含有0.5mL的氟化氢-吡啶的在-40℃下的聚丙烯烧瓶中。该反应升至室温，继续搅拌3小时。反应混合物被倾倒在冰冷的氢氧化铵水溶液(30mL)中和用二氯甲烷萃取。该有机层进行干燥、过滤和浓缩，获得标题化合物(0.267g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.35(s，5H)，5.13(s，2H)，3.96-3.34(m，5H)，2.20-1.98(m，3H)，1.33-1.26(m，3H)。
实施例A15
3-氟-3-(1-甲烷磺酰氧基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
向3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A14，0.267g，1.00mmol)，三乙胺(0.4g，4mmol)和二氯甲烷(10mL)的-10℃溶液中添加甲磺酰氯(0.229g，2.00mmol)。混合物在室温下搅拌2小时和真空浓缩。该残留物被分配在乙酸乙酯和水之间。该有机层用Na2SO4干燥和浓缩，获得标题化合物(0.330g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.36(s，5H)，5.14(s，2H)，4.99-4.81(m，1H)，3.76-3.37(m，4H)，3.06(s，3H)，2.25-1.96(m，2H)，1.52-1.47(m，3H)。
实施例A16
3-(1-叠氮基乙基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
向3-氟-3-(1-甲烷磺酰氧基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实施例A15，0.25g，0.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.13g，2mmol)。反应混合物在120℃下加热一夜。混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。该萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，获得标题化合物(0.160g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.28(s，5H)，5.08(s，2H)，3.80-3.25(m，5H)，2.13-1.75(m，2H)，1.40(d，3H)。
实施例A17
2-甲氧基甲基丙烯酸乙酯的合成
α-(溴甲基)丙烯酸乙酯(0.99g，5.1mmol[Villieras J.，Rambaud M.，Synthesis，1982：924-926])在甲醇(10mL)中的溶液被加入到甲醇钠(0.33g，6.1mmol)在甲醇(50mL)中的冰冷溶液中。该悬浮液回流21小时，冷却，用水稀释和用二氯甲烷萃取。该有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物通过快速柱色谱法提纯(1∶5乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(0.211g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ6.33-6.26(m，1H)，5.88-5.80(m，1H)，4.23(q，2H)，4.19-4.10(m，2H)，3.41(s，3H)，1.31(t，3H)。
实施例A18
一般方法A
底物和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(1.3当量)在二氯甲烷中的溶液在0℃下用三氟乙酸(0.07当量)处理。混合物在室温下搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，和在真空下浓缩，获得标题化合物。
根据一般方法A制备下面的实施例(实施例A18a-e)。
(a)1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.45-7.16(m，5H)，4.19(q，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.55(s，2H)，3.31(s，3H)，3.11-2.92(m，1H)，2.89-2.49(m，2H)，2.42-2.21(m，2H)，1.99-1.78(m，1H)，1.26(t，3H))，从2-甲氧基甲基丙烯酸乙酯(实施例A17)。
(b)1-(1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.36-7.22(m，5H)，3.60(d，2H)，3.05-2.20(m，5H)，2.15(s，3H)，1.30(s，3H)，0.96(s，3H))，从异亚丙基丙酮。
(c)1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.44-7.13(m，5H)，4.21-4.04(q，1H)，3.71-3.49(m，3H)，2.94-2.71(m，3H)，2.61-2.41(m，2H)，2.28-2.04(m，1H)，1.32-1.18(t，3H)，1.16-1.04(d，3H).MS ES：m/z 248(MH+))，从巴豆酸乙酯。
(d)吡咯烷-3-羧酸叔丁基酯(MS ES：m/z 172(MH+))，从丙烯酸叔丁基酯。
(e)乙基1，3-二苄基-3-吡咯烷羧酸(MS EI+：m/z 324(MH+))，从乙基-2-苯基甲基丙烯酸(Vassiliou S.，Mucha A.，Cuniasse P.，Georgiadis D.，Lucet-Levannier K.，Beau F.，Kannan R等人，J.Med.Chem.，1999；42(14)：2610-2620)。
实施例A19
(1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基)甲醇的合成
1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例A18a，2.30g，8.3mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液被滴加到氢化锂铝(0.821g，22mmol)在四氢呋喃(50mL)中的冰冷悬浮液中。所获得的混合物在室温下搅拌18小时，冷却和通过顺序滴加1N氢氧化钠和水来淬灭反应。过滤分出固体，再悬浮在热四氢呋喃中和过滤。合并的滤液真空浓缩和该残留物被分配在二氯甲烷和水之间。该有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩，获得标题化合物(1.71g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.41-7.17(m，5H)，3.84-3.43(m，4H)，3.34(s，2H)，3.32(s，3H)，2.85-2.60(m，2H)，2.54-2.14(m，3H)，1.98-1.50(m，2H)。
实施例A20
2-(1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基甲基)异吲哚-1，3-二酮
(1-苄基-3-甲氧基甲基吡咯烷-3-基)甲醇(实施例A19，1.71g，7.271mmol)，三苯基膦(2.16g，8.22mmol)，邻苯二甲酰亚胺(1.14g，7.73mmol)，和无水四氢呋喃的溶液被冷却到0℃和用偶氮二羧酸二乙基酯(1.62g，9.31mmol)处理。所获得的混合物在室温下搅拌18小时和在真空下浓缩。该残留物通过快速柱色谱法提纯(1∶5乙酸乙酯/己烷)提纯，获得固体形式的标题化合物(0.58g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.91-7.80(m，2H)，7.78-7.66(m，2H)，7.39-7.11(m，5H)，3.95-3.72(m，2H)，3.65-3.40(m，2H)，3.31(s，2H)，3.27(s，3H)，2.72-2.34(m，4H)，2.02-1.82(m，1H)，1.76-1.56(m，1H).MS ES：m/z 365(MH+)。
实施例A21
1-苄基哌啶-3-羧酸苄基酯的合成
向3-哌啶甲酸(8.0g，61.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液添加苄基溴(31.8g，186mmol)和碳酸钾(42.8g，310mmol)。混合物在70℃加热18小时和用乙酸乙酯和水稀释。有机萃取液用1.0M盐酸，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。该残留物通过柱色谱法(1∶7乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(8.6g)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.27-7.42(m，10H)，5.07(s，2H)，3.45(s，2H)，2.88-2.49(m，3H)，2.32-1.32(m，6H)。
实施例A22
1-苄基哌啶-3-羧酸的合成
Figure A0081857802752
向3.0g(9.7mmol)的1-苄基哌啶-3-羧酸苄基酯(实施例A21)在甲醇(20mL)中的溶液添加1N氢氧化钠(20mL)，该反应在室温下搅拌18小时。在真空中除去甲醇，碱性水溶液用1.0M盐酸酸化至pH4。在用乙酸乙酯洗涤之后，酸的水溶液层进行冻干。将固体悬浮于甲醇(10mL)中，搅拌10分钟和过滤。该滤液在真空中蒸发，获得标题化合物(2.0g)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.38-7.23(m，5H)，3.58(s，2H)，2.98-2.40(m，3H)，2.30-1.25(m，6H)。
实施例A23
一般程序A
将甲基锂(1.1当量)滴加到底物在四氢呋喃(15mL)中的-70℃溶液中。所获得的混合物在-70℃下搅拌1小时，然后升至室温保持18小时。该反应用冰水和乙醚稀释，分离有机层。该水层用乙醚萃取，合并的萃取液用Na2SO4干燥和真空浓缩，获得标题化合物。
根据一般程序A制备下列化合物。
(a)1-(1-苄基哌啶-3-基)乙酮(1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.38-7.22(m，5H)，3.45(s，2H)，2.85-2.48(m，3H)，2.05(s，3H)，2.16-1.06(m，6H))，从1-苄基哌啶-3-羧酸(实施例A22)。
(b)1-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)乙酮(1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.42-7.18(m，5H)，3.71-3.45(m，3H)，2.89-2.33(m，5H)，2.16(s，3H)，1.12(d，3H))，从1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例A18c)。
实施例A24
5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-7-羧酸酰胺的合成
从5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-7-羧酸(实施例A28b，5.0g，21.64mmol)在二氯甲烷中的溶液开始，通过使用草酰氯(5.0mL，65mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)转化成酰氯，来制备5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-7-羧酸酰胺(3.32g)。混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残留物再溶解在二氯甲烷中，混合物再次真空浓缩。将残留物溶于乙醚中，用氨在乙醚中的溶液处理。在1小时后，混合物真空浓缩，提供标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.6(bs，1H)，7.38-7.23(m，5H)，5.42(bs，1H)，3.75-3.57(m，2H)，3.19(d，1H)，2.83-2.64(m，2H)，2.4(d，2H)，0.96-0.58(m，4H)。
实施例A25
2(1-苄基吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇的合成
向5℃1-苄基吡咯烷-3-羧酸乙酯(0.467g，2.0mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(3.3mL，10mmol)的乙醚溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，冷却到0℃，添加饱和氯化铵水溶液(10mL)，随后添加水(10mL)。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩，获得标题化合物(0.43g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.30-7.22(m，5H)，3.59(s，2H)，3.0(bs，1H)，2.80-2.66(m，2H)，2.48-2.30(m，2H)，2.20-2.05(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.19(s，3H)，1.16(s，3H)。
实施例A26
2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯的合成
将2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡啶(21.6g，100mmol[HimmlerT.，Petersen U.，Bremm K-D.，Endermann R.，Stegemann M.，WetzsteinH-G.，1995，US 5578604]溶于含有三乙胺(16.7mL，120mmol)的1000mL的二氯甲烷中。然后添加二-叔丁基二碳酸酯(22.6g，120mmol)，混合物在室温下搅拌18小时。该有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥，然后浓缩，得到30g油形式的标题化合物；MS EI+：318(MH+)。
实施例A27
八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯的合成
2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(实施例A26，24.98g，78.8mmol)在400mL的甲醇中的溶液用2.5g的20％Pd/C处理，然后在50PSI氢气压力下振荡20.5小时。过滤溶液和进行浓缩而获得17.8g固体形式的标题化合物。MS APCI：m/z 228(MH+)。
实施例A28
(a)1，3-二苄基吡咯烷-3-羧酸的合成
向1，3-二苄基吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例A18e，13.1g，41mmol)在250mL的甲醇中的溶液中添加2N NaOH(46mL，92mmol)和该反应加热回流24小时。溶液被冷却，浓缩，再溶解在水中和用乙醚萃取。水层的pH被调节至7，收集所沉淀的固体，得到9.3g的标题化合物，MS EI+：m/z 296(MH+)，熔点209-210℃。
(b)5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-7-羧酸(MS ES：m/z 232)，使用实施例A28a的方法从5-苄基-7-乙氧基羰基-5-氮杂螺[2，4]庚烷(A1)制备。
实施例A29
1，3-二苄基吡咯烷-3-羧酸酰胺的合成
1，3-二苄基吡咯烷-3-羧酸(实施例A28，4.0g，13.5mmol)，1，1’-羰二咪唑(2.42g，14.9mmol)，和三乙胺(2.08mL，14.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物在回流下加热1.5小时。溶液被冷却，倾倒在NH4OH(300mL)中，搅拌18小时。混合物用氯仿萃取，有机层用水洗涤，干燥，浓缩而获得4.13g油形式的标题化合物；MS EI+：m/z 295(MH+)。
实施例A30
(3-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A0081857802801
(1-苄基-3-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(Hagen S.E.，Domagala J.M.，Heifetz C.L.，Sanchez J.P.，Solomon M.，J.Med.Chem.，1990；33(2)：849-854)(2.79g，7.9mmol)在100mL甲醇中的溶液用1.0g的20％Pd/C处理，在50psi氢气下振荡17小时。溶液进行过滤和浓缩，获得2.07g泡沫形式的标题化合物；MS EI+：m/z 263(MH+)。
本发明化合物是动物体内和表面上细菌生长的强力抑制剂，并且也是细菌酶类的抑制剂。本发明化合物已经在许多标准的活体外和活体内试验中进行评价，该试验通常由抗菌领域中的那些技术人员为测量试验化合物的抗菌活性所使用。
抗菌试验
本发明化合物使用标准微量滴定技术，针对革兰氏阴性和革兰阳性的生物类型进行试验(Cohen等人，Antimicrob.AgentsChemother，1985；28：766；Heifetz等人，Antimicrob.AgentsChemother，1974；6：124)。通式I的代表性3-氨基喹唑啉-2，4-二酮的评价的结果示于表2中，并与两种3-羟基喹唑啉-2，4-二酮对比。
DNA促旋酶试验
按照酶供应商(Lucent，Ltd.，Leicester，UK)推荐的反应条件，在超螺旋抑制试验中测定本发明化合物对DNA促旋酶的活性的影响。反应在缓冲液G中进行(35mM Tris-HCl(pH7.5)，24mM KCl，4mMMgCl2，2mM DTT，1.8mM亚精胺，1mM ATP，0.1mg/mL牛血清清蛋白)。松驰型质粒pBR322(0.25μg，Lucent，Ltd.，Leicester，UK)与1U大肠杆菌促旋酶(Lucent，Ltd.，Leicester，UK)，在不存在或存在试验化合物下，在37℃下反应30分钟。通过添加SDS和蛋白酶K分别达到1％和0.5mg/mL的最后浓度来停止反应。在37℃下另外30分钟后，添加十分之一体积的10×加样缓冲液(0.3％溴酚蓝，16％菲可(Ficoll)，10mM Na2HPO4)，然后反应负载到琼脂糖凝胶中和进行电泳分析。抑制DNA促旋酶的超螺旋活性的50％的通式I的代表性本发明化合物的浓度被作为IC50给出并记录在表2中。
                              表2.抗菌和大肠杆菌促旋酶活性
                                         最低抑制浓度       μg/mL      大肠杆菌化合物号                         革兰氏阴性               革兰氏阳性         促旋酶或结构                  大肠杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 E.         S.       S.     IC50
                      MC4100   B90     Tol C faecalis  aureus  pyogenes  (μM)
                                               RB1     29213     C2031                          2.0     1.0     0.25    1.0      0.5      0.13    1.02                          16.0    4.0     2.0     ＞64     ＞64     ＞64    26.07                          2.0     0.5     0.25    8.0      8.0      4.0     1.39                          2.0     1.0     0.5     32.0     16.0     16.0    3.011                         2.0     0.5     0.25    8.0      8.0      4.0     11.012                         16.0    0.25    0.13    4.0      2.0      8.0     2.114                         4.0     0.25    0.5     8.0      8.0      4.0     2.4  1.0     0.25    0.25    4.0      4.0      2.0     0.9  8.0     2.0     1.0     64.0     32.0     32.0    5.0
根据Miller等人的程序，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1944；57：261，评价本发明化合物的活体内活性。中值保护剂量(PD50)是针对致死的系统感染的小鼠测定的。本发明的两种3-氨基喹唑啉-2，4-二酮与3-羟基喹唑啉-2，3-二酮对比，结果示于表3中。结果确立了3-氨基本发明化合物与类似3-羟基类似物相比的出乎意外的优越性。表3.小鼠的活体内中值保护剂量(PD50)
      表3.在小鼠中的活体内中值保护剂量(PD50)化合物号或结构                    生物体          PD50(mg/kg)1                                 S.pyogenes           1210                                大肠杆菌             72
Figure A0081857802821
  S.pyogenes           ＞100
交叉抗性抗菌试验
本发明的化合物通过使用标准微量滴定技术，对于如下所述的环丙沙星抗性大肠杆菌和S.aureus生物的分类进行试验(Cohen等人，Antimicrob.Agents Chemother.，1985；28：766；Heifetz等人，Antimicrob.Agents Chemother.，1974；6：124)。评价的结果示于表4中和与两种3-羟基喹唑啉-2，4-二酮对比。
大肠杆菌和S.aureus生物：
大肠杆菌JL4：大肠杆菌W3110+Tol C-(对于大肠杆菌W3110背景的Tol C泵缺陷菌株(pump deficient strain))。
大肠杆菌LLM-1：与大肠杆菌JL4同基因，在QRDR(喹诺酮抗性决定区域)中有D87G突变(在87位上天冬氨酸变成甘氨酸)
S.aureus UC-76：典型的敏感性实验室菌株(野生型)
S.aureus 2552：与S.aureus UC-76同基因，有上调的norA泵
S.aureus 2554：与S.aureus 2552同基因，在grlA.亚单元的80位上具有点突变
S.aureus 2558：与S.aureus 2554同基因，在gyrA亚单元的84位上具有点突变
                           表4.对环丙沙星抗性菌株的抗菌活性
                                           最低抑制浓度          μg/mL化合物号
                         大肠杆菌 大肠杆菌 S.aureus S.aureus S.aureus S.aureus或结构
                           JL4      LLM1     UC-76    2552     2554     25581                              0.13     0.5      0.13     1        1        13                              0.5      1        1        2        2        412                             0.06     0.25     1        1        1        2
Figure A0081857802831
   0.25     4        4        32       32       ＞64   0.5      2        4        ＞64     ＞64     ＞64
由本发明提供的喹诺酮模拟物显示出革兰氏阴性和革兰氏阳性活性。化合物还显示了细菌DNA促旋酶/活性的抑制作用。化合物显示出对小鼠的活体内保护活性而且对于哺乳动物细胞没有高度细胞毒性，因此表明对细菌的选择性。通式I化合物因此可用于治疗和预防细菌性疾病和在动物体内和表面上的细菌生长。化合物能够施用于例如木材和金属表面上，以阻止细菌生长。化合物能够施用于动物如人，马，狗，羊，和牛以预防和治疗细菌感染。
本发明的化合物能够以方便施用于动物的各种口服和非肠道给药剂型制备和施用。因此，本发明的化合物能够通过注射给药，即，静脉内，肌内注射，皮内，皮下，十二指肠内，或腹膜内。另外，本发明的化合物能够通过吸入，例如，鼻内给药。另外，本发明的化合物能够经皮给药。对于本技术领域中的技术人员来说显而易见的是，下列剂型可包括作为活性组分的通式I的化合物或通式I的化合物的相应药物学上可接受的盐。该配制剂典型地包括大约1-大约95wt％的本发明活性化合物。化合物能够溶解或悬浮在液体如乙醇中，和施用于木材或金属表面上以防止和/或杀灭细菌生长。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药物学上可接受的载体能够是固体或液体。固态制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊剂，扁囊剂，栓剂，和可分散的粒剂。固体载体能够是也可用作稀释剂，调味剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料的一种或多种物质。
在粉剂中，该载体是细碎的固体，它与细碎的活性组分混合。
在片剂中，活性组分与具有所需粘合性能的载体按合适比例混合并以所需形状和尺寸进行压制。
该粉剂和片剂优选含有5或10到大约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。该术语“制剂”希望包括活性化合物与包封材料的配制剂，该包封材料作为可提供胶囊的载体，其中有或没有其它载体的活性组分被载体包围，它因此与后者相结合。类似地，扁囊剂和糖锭剂包括在内。片剂，粉剂，胶囊，丸剂，扁囊剂，和糖锭能够用作适合于口服的固体剂型。
为了制备栓剂，低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯类的混合物或可可脂，首先熔化和活性组分均匀分散在其中，例如通过搅拌作用。该熔化的均匀混合物然后被倾倒在合适尺寸的模具中，让其冷却，因此凝固。
液体形式的制剂包括溶液，悬浮液，和乳液，例如，水或水丙二醇溶液。对于非肠道注射，液体制剂能够在聚乙二醇水溶液中以溶液形式配制。
适合于口服的水溶液能够通过将活性组分溶解于水中和根据需要添加合适的着色剂，调味剂，稳定剂，和增稠剂来制备。
适合于口服的水悬浮液能够通过用粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂将细散的活性组分分散在水中来制备。
也包括的是固体形式制剂，它可以在使用前不久转化成口服的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液，悬浮液，和乳液。除了活性组分外，这些制剂可含有着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人造和天然甜味料，分散剂，稠化剂，增溶剂等。
该药物制剂优选是单元剂量形式。在此类形式中，制剂被分成含有适量活性组分的单元剂量。该单元剂量形式能够是包装的制剂，该包装体含有离散量的制剂，如包裹的片剂，胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。另外，该单元剂量形式能够是胶囊剂，片剂，扁囊剂，或糖锭剂本身，或它能够是适当数目的被包装形式的这些当中的任何一种。
在单元剂量制剂中本发明化合物的量可以根据具体的应用和熟练医师确定的活性组分的效力，从0.1mg到100mg，优选从0.5mg到100mg进行变化或调节。如果需要，该组合物能够还含有其它相容的治疗剂。
在作为治疗由细菌引起的感染的药剂的治疗应用中，在本发明的药物方法中使用的化合物是以每天大约0.01mg/kg-大约500mg/kg的初始剂量给药。大约0.01mg/kg-大约100mg/kg的日剂量范围是优选的。然而，根据患者的要求，被治疗症状的严重程度，所使用的具体化合物，该剂量可以变化。对于具体情形的合适剂量的确定是医学领域中的公知常识。通常，该治疗用较少剂量来起始，它低于该化合物的最佳剂量。其后，该剂量以小的增量来增加，直至达到在这种情况下的最佳效果为止。为了方便起见，总的每日剂量也可均分和在该日中分几份施用，如果需要的话。下面的附加实施例说明了根据本发明使用的典型配制剂。实施例371.片剂配方
    成分                              量(mg)
    化合物No.10                       50
    玉米淀粉(混合物)                  15
    玉米淀粉(糊剂)                    5
    乳糖                              50
    硬脂酸钙                          2
    磷酸二钙                          28
                                      150
化合物10与玉米淀粉混合物，乳糖，和磷酸二钙掺混至均匀程度。该玉米淀粉糊剂被制备成10％水性糊料，它与其它混合物掺混至均匀程度。走过标准8-目筛来进行湿造粒。该湿粒料进行干燥和然后与硬脂酸钙掺混至均匀程度，并压制成片剂。此类片剂以每天1至约4次的速率，口服给药于细菌感染的患者。2.胶囊配方
    成分                            量(mg)
    化合物No.25                     120
    乳糖USP                         150
    淀粉                            100
    硬脂酸镁                        5
                                    150
各成分掺混至均匀程度，然后装入软明胶胶囊内。该胶囊剂以每天1-2粒的速率给予感染了对商品喹诺酮抗生素有抗性的细菌的患者。3.液体制剂
        成分                        量
        化合物No.18                 500mg
        水                          1000mL
将化合物溶于水中，溶液被喷射到木材表面上和在淋浴隔间内以控制和除去细菌生长。
本发明和制造和使用它的方式和方法现在以完全、清楚、简洁和准确的术语进行了描述，以使所属技术领域的任何专业人员可以制备和使用它们。可以理解的是，前面描述了本发明的优选实施方案，而且在没有脱离在所附权利要求书中列出的本发明精神或范围的前提下可以进行修改。为了具体指出和清楚地要求保护被认为本发明的主题，所附权利要求书总结了说明书。

Claims (28)

1.通式I的化合物
Figure A0081857800021
或它的药物学上可接受的盐类，其中：R1和R3独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，C3-C12环烷基和取代环烷基，芳基和取代芳基，杂环和取代杂环，或杂芳基和取代杂芳基；R5，R6，和R8独立地是H，(O)nC1-C12烷基和取代的烷基，(O)nC2-C12链烯基和取代的链烯基，(O)nC2-C12炔基和取代的炔基，其中n是0或1，卤素，NO2，CN，NR′R″；
   R′和R″独立地是H，
C1-C12烷基和取代的烷基，
C2-C12链烯基和取代的链烯基，
C2-C12炔基和取代的炔基，
CO-C1-C12烷基和取代的烷基，
或R′和R″与它们所连接的氮一起形成含有选自N、O和S的1-3个杂原子的3-到7-员环，该环是未被取代的或被至多4个取代基所取代；
R1和R8能够与它们所连接的原子一起形成具有选自N、O和S的1-3个杂原子的环，和任选被R′和R″取代；
R7是氢，
C1-C12烷基和取代的烷基，
C2-C12链烯基和取代的链烯基，
C2-C12炔基和取代的炔基，
卤素，
NO2，
CN，
NR′R″，
COOR′，
芳基，
稠合芳基，
杂环，
稠合杂环，
双环的杂环，或
螺杂环，
其中全部的环基团能够被取代；和
J和K独立地是C或N，前提条件是当J或K是N时，R6或R8在该位置上不存在。
2.通式II的化合物或它的药物学上可接受的盐类，其中：R1和R3独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，C3-C12环烷基和取代环烷基，芳基和取代芳基，杂环和取代杂环，或杂芳基和取代杂芳基；R6和R8独立地是H，(O)nC1-C12烷基和取代的烷基，(O)nC2-C12链烯基和取代的链烯基，(O)nC2-C12炔基和取代的炔基，其中n是0或1，卤素，NO2，CN，NR′R″；R7是氢，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，卤素，NO2，CN，NR′R″，COOR′，芳基，稠合芳基，杂环，稠合杂环，双环的杂环，或螺杂环，
其中全部的环基团能够被取代。
3.通式III的化合物
Figure A0081857800051
其中R3是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，C3-C12环烷基和取代环烷基，芳基和取代芳基，杂环和取代杂环，或杂芳基和取代杂芳基；R6是H，(O)nC1-C12烷基和取代的烷基，(O)nC2-C12链烯基和取代的链烯基，(O)nC2-C12炔基和取代的炔基，其中n是0或1，卤素，NO2，CN，NR′R″；R7是氢，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，卤素，NO2，CN，NR′R″，COOR′，芳基，稠合芳基，杂环，稠合杂环，双环的杂环，或螺杂环，其中全部的环基团能够被取代；和R′是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，或CO-C1-C12烷基和取代的烷基。
4.通式IV的化合物
Figure A0081857800071
或它的药物学上可接受的盐类，其中：R1和R3独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，C3-C12环烷基和取代环烷基，芳基和取代芳基，杂环和取代杂环，或杂芳基和取代杂芳基；R6是H，(O)nC1-C12烷基和取代的烷基，(O)nC2-C12链烯基和取代的链烯基，(O)nC2-C12炔基和取代的炔基，其中n是0或1，卤素，
NO2，
CN，
NR′R″；
  R7是氢，
C1-C12烷基和取代的烷基，
C2-C12链烯基和取代的链烯基，
C2-C12炔基和取代的炔基，
卤素，
NO2，
CN，
NR′R″，
COOR′，
芳基，
稠合芳基，
杂环，
稠合杂环，
双环的杂环，或
螺杂环，
其中全部的环基团能够被取代，
  R′和R″独立地是H，
C1-C12烷基和取代的烷基，
C2-C12链烯基和取代的链烯基，
C2-C12炔基和取代的炔基，
CO-C1-C12烷基和取代的烷基，
或R′和R″与它们所连接的氮-起形成含有选自N、O和S的1-3个杂原子的3-到7-员环，该环是未被取代的或被至多4个取代基所取代。
5.通式V的化合物或它的药物学上可接受的盐类，其中：R1和R3独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，C3-C12环烷基和取代环烷基，芳基和取代芳基，杂环和取代杂环，或杂芳基和取代杂芳基；R6和R8独立地是H，(O)nC1-C12烷基和取代的烷基，(O)nC2-C12链烯基和取代的链烯基，(O)nC2-C12炔基和取代的炔基，其中n是0或1，卤素，NO2，CN，NR′R″；R′和R″独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，
C2-C12链烯基和取代的链烯基，
C2-C12炔基和取代的炔基，
CO-C1-C12烷基和取代的烷基，
或R′和R″与它们所连接的氮一起形成含有选自N、O和S的1-3个杂原子的3-到7-员环，该环是未被取代的或被至多4个取代基所取代。
6.通式VI的化合物或它的药物学上可接受的盐类，
其中：R1和R3独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，C3-C12环烷基和取代环烷基，芳基和取代芳基，杂环和取代杂环，或杂芳基和取代杂芳基；
R6是H，(O)nC1-C12烷基和取代的烷基，(O)nC2-C12链烯基和取代的链烯基，
(O)nC2-C12炔基和取代的炔基，
  其中n是0或1，
卤素，
NO2，
CN，
NR′R″；
  R′和R″独立地是H，
C1-C12烷基和取代的烷基，
C2-C12链烯基和取代的链烯基，
C2-C12炔基和取代的炔基，
CO-C1-C12烷基和取代的烷基，
或R′和R″与它们所连接的氮一起形成含有选自N、O和S的1-3个杂原子的3-到7-员环，该环是未被取代的或被至多4个取代基所取代。
7.通式VII的化合物
Figure A0081857800111
或它的药物学上可接受的盐类，其中：R1和R3独立地是H，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，C3-C12环烷基和取代环烷基，芳基和取代芳基，杂环和取代杂环，或杂芳基和取代杂芳基；R7是氢，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，卤素，NO2，CN，NR′R″，COOR′，芳基，稠合芳基，杂环，稠合杂环，双环的杂环，或螺杂环，其中全部的环基团能够被取代；和R8是H，(O)nC1-C12烷基和取代的烷基，(O)nC2-C12链烯基和取代的链烯基，(O)nC2-C12炔基和取代的炔基，其中n是0或1，卤素，NO2，CN，
NR′R″；
  其中R′和R″独立地是H，
C1-C12烷基和取代的烷基，
C2-C12链烯基和取代的链烯基，
C2-C12炔基和取代的炔基，
CO-C1-C12烷基和取代的烷基，
或R′和R″与它们所连接的氮一起形成含有选自N、O和S的1-3个杂原子的3-到7-员环，该环是未被取代的或被至多4个取代基所取代；
R1和R8能够与它们所连接的原子一起形成具有选自N、O和S的1-3个杂原子的环，和任选被R′和R″取代；
R7是氢，C1-C12烷基和取代的烷基，C2-C12链烯基和取代的链烯基，C2-C12炔基和取代的炔基，卤素，NO2，CN，NR′R″，COOR′，芳基，稠合芳基，杂环，稠合杂环，双环的杂环，或螺杂环，
其中全部的环基团能够被取代；和J和K独立地是C或N，前提条件是当J或K是N时，R6或R8在该位置上不存在。
8.权利要求1的化合物，其中R7选自：
Figure A0081857800141
9.权利要求8的化合物，其中R7是吡咯烷基，取代的吡咯烷基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或取代的哌啶基。
10.选自下面的化合物：
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(氨甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-(2，4-二氟苯胺基)-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-6，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基氨基-5，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-3，5-二氨基-6，8-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-羟基甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基乙基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-1-异丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯啉-1-基)-1-仲丁基-8-氯-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-氨基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丁基氨基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氯-1-环丙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基甲基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基甲基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-乙基-8-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-乙基-6-氟-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-氟-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-乙氧基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-8-腈；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(3-[1，2，3-三唑]-1-基-吡咯烷-1-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
5-氨基-9-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯(diazaphenalene)-4，6-二酮；
5-氨基-9-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a，5-二氮杂非那烯-4，6-二酮；
2-氨基-8-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-9-氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮；
2-氨基-8-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-9-氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3-二酮；
3-氨基-7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
反-3-氨基-7-(3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-((R)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[7-(1-氨基乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)哌啶-3-羧酸酰胺；
3-氨基-[7-反-3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-{3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-7-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-苄基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(3-肟基-吡咯烷-1-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[反-3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[(R)-3-(S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[反-3-氨基-4-(4-羟苯基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
N-[1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基甲基]甲烷磺酰胺；
3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[3-(异丙基氨基-甲基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吡咯烷-1-基)-6，8-二氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
N-[1-(3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基甲基]甲烷磺酰胺；
3-氨基-7-[(R)-3-(S)-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(S)-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(氨基乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-3-苯基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-羟基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3(-((S)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-乙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸盐；
1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸盐；
3-氨基-7-(1-氨甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(1-氨甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(S)-3-((R)-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(反-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基吗啉-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-3-苯基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-吡咯烷-1-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-吡咯烷-1-基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-5-甲基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
(S)-1-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-7-[3-(1-乙基氨基乙基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-7-[(R)-3-((S)-1-乙基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
顺-3-氨基-7-(3-氨甲基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
反-3-氨基-7-(3-氨甲基-4-氟吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(1-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基八氢异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基八氢异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基乙基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[3-(异丙基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨甲基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(R)-3-((S)-1-甲基氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(R)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-(R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-(S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
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3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
{(R)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(3R，4S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(3R，4S)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(3R，4R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(3R，4R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基]脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基}脲；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(R)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-(-1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-(R)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-(S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-(R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((S)-1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4S)-3-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-4-((R)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
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3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
-氨基-7-[(3R，4R)-3-((R)-1-氨基-3-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
{(R)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(3R，4S)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(R)-2-氨基-2-[(3R，4S)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(3R，4R)-1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{(S)-2-氨基-2-[(3R，4R)-1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基)乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基)乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基}脲；
{2-氨基-2-[(1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基)乙基}脲；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[4-(1-氨基-2-苯氧基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-乙氧基乙基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
3-氨基-7-[3-(1-氨基-2-甲氧基丙基)-4-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-甲基-1H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
{2-氨基-2-[1-(3-氨基-1-环丙基-8-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-基]乙基脲；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-氨基甲基苯基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(2-氨基甲基噻唑-4-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-[2-(1-氨基乙基)噻唑-4-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(5-氨基甲基噻吩-3-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-氨甲基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(4-(1-氨基-1-甲基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-8-甲氧基-1-环丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-5，8-二甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-5，8-二甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3-氨基-7-(3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；
3，8-二氨基-7-[3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；和
3，8-二氨基-7-[3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-5-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮。
11.包括权利要求1的化合物和与其混合的载体，稀释剂，或赋形剂的药物组合物。
12.包括权利要求2的化合物和与其混合的载体，稀释剂，或赋形剂的药物组合物。
13.包括权利要求3的化合物和与其混合的载体，稀释剂，或赋形剂的药物组合物。
14.包括权利要求4的化合物和与其混合的载体，稀释剂，或赋形剂的药物组合物。
15.包括权利要求5的化合物和与其混合的载体，稀释剂，或赋形剂的药物组合物。
16.包括权利要求6的化合物和与其混合的载体，稀释剂，或赋形剂的药物组合物。
17.包括权利要求7的化合物和与其混合的载体，稀释剂，或赋形剂的药物组合物。
18.包括权利要求10的化合物和与其混合的载体，稀释剂，或赋形剂的药物组合物。
19.治疗哺乳动物体内的细菌感染的方法，包括对哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求1的化合物。
20.治疗哺乳动物体内的细菌感染的方法，包括对哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求2的化合物。
21.治疗哺乳动物体内的细菌感染的方法，包括对哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求3的化合物。
22.治疗哺乳动物体内的细菌感染的方法，包括对哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求4的化合物。
23.治疗哺乳动物体内的细菌感染的方法，包括对哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求5的化合物。
24.治疗哺乳动物体内的细菌感染的方法，包括对哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求6的化合物。
25.治疗哺乳动物体内的细菌感染的方法，包括对哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求7的化合物。
26.治疗哺乳动物体内的细菌感染的方法，包括对哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求10的化合物。
27.抑制哺乳动物体内的DNA促旋酶的野生型突变体的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
28.抑制哺乳动物体内的DNA促旋酶的喹诺酮抗性突变体的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
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