CN111499513B - 一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法 - Google Patents

一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,3,4,5‑四溴苯甲酸酯的合成方法，包括：将2‑氨基‑4‑溴苯甲酸与液溴啶在氢溴酸存在的条件下生成2‑氨基‑3,4,5‑三溴苯甲酸，再在酸性条件下生成2‑氨基‑3,4,5‑三溴苯甲酸，重氮化得2,3,4,5‑四溴苯甲酸，成酯得到2,3,4,5‑四溴苯甲酸酯。本发明提出一种新的2,3,4,5‑四溴苯甲酸酯的合成方法，原料易得，反应条件温和，选择性和收率高，工艺简单，成本低，可以大规模生产。

Description

一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成中间体制备技术领域，涉及一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，可作为药物中间体用于制备蛋白激酶CK2抑制剂。
背景技术
现有技术中，2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，如世界专利号WO9632368A1公开了2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，采用以下合成路线：
Figure BDA0002465212940000011
其中记载四溴苯甲酸不易获得，必须在酯化前合成；实际上四溴苯甲酸的酯化需要较长的反应时间(22～70小时)，且需要使用金属或有机金属的酯化催化剂，反应结束时需要对催化剂进行复杂的去除和后处理，工艺繁琐。因此，需要开发一种更简单、快速且成本低的方法，实现四溴邻苯二酸酐高收率地转化为四溴苯甲酸酯。另外，专利号WO9632368A1的合成方法中，醇类沸点要求高，副产物多，操作和后处理复杂，对仪器设备要求高，难以获得纯品且收率非常低，污染环境，难以放大化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，其作为用于合成高效、选择性和可渗透细胞的蛋白激酶CK2抑制剂的药物中间体。
上述2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成路线如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002465212940000021
具体地，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-4-溴苯甲酸溶于氢溴酸中，滴加液溴，25～50℃搅拌2～5小时，冲入冰水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠水溶液洗涤，有机相干燥，旋干，得到2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸；
其中，2-氨基-4-溴苯甲酸和液溴的摩尔比为1：2～3；
(2)将2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸溶于氢溴酸和水的溶液中，加入亚硝酸钠，0～5℃下搅拌半小时，滴加溴化铜的氢溴酸和水的溶液，回流过夜，倒入水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠洗涤，有机相干燥，旋干，得到2,3,4,5-四溴苯甲酸；
其中，2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸、亚硝酸钠和溴化铜的摩尔比为1：1～2：1～1.5；
(3)2,3,4,5-四溴苯甲酸加入醇中，加入浓硫酸，回流，倒入水中，有机溶剂萃取，碱水溶液反洗，饱和食盐水反洗，旋干，得到2,3,4,5-四溴苯甲酸酯；
其中，2,3,4,5-四溴苯甲酸和浓硫酸的摩尔比为1：1～1.8。
根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一实施方式，步骤(1)中，2-氨基-4-溴苯甲酸和液溴的摩尔比为1：2。
根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些实施方式，步骤(2)中，2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸、亚硝酸钠和溴化铜的摩尔比为1：2：1.5。
根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些实施方式，步骤(2)中，氢溴酸和水的体积比为1：1。
根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些实施方式，步骤(3)中，2,3,4,5-四溴苯甲酸和浓硫酸的摩尔比为1：1.8。
根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的一些实施方式，步骤(3)中，所述的醇包括但不限于甲醇、乙醇或异辛醇。
根据本发明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的一些实施方式，步骤(3)中，所述有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯和二氯甲烷。
本发明还提供了2,3,4,5-四溴苯甲酸酯作为药物中间体在制备蛋白激酶CK2抑制剂中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明首次提出2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方案，为2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的制备提供了新的合成路线。
(2)本发明2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法为三步反应，反应过程无需金属催化剂和高沸点醇类，所得产品的纯度和收率均有大幅提高，原料易得且成本低，合成工艺简单，可以实现大规模生产。
附图说明
图1为2-乙基己基-四溴苯甲酸的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
制备2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸，反应路线如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002465212940000031
将化合物1(10g，46.29mmol，1eq.)溶于100mL氢溴酸中，滴加液溴(14.8g，92.58mmol，2eq.)，室温搅拌5小时；然后冲入冰水中，乙酸乙酯萃取，五水硫代硫酸钠水溶液洗涤，有机相干燥，旋干。得13g褐色固体化合物2，即为2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸，收率:75.13％。
实施例2-4的制备方法同实施例1，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间如表1所示，测得化合物2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸的收率如表1所示。
表1：2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸的转化率
Figure BDA0002465212940000041
实施例5
制备2,3,4,5-四溴苯甲酸，反应路线如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002465212940000042
将化合物2(2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸)(13g，34.78mmol，1eq.)溶于氢溴酸和水体积比1:1的溶液中，加入亚硝酸钠(4.8g，69.55mmol，2eq.)，0℃下搅拌半小时，滴加溴化铜(11.65g，52.16mmol，1.5eq.)的氢溴酸和水体积比1:1的溶液，回流过夜；然后倒入水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠洗涤，有机相干燥，旋干，得到15g黄色粉末固体化合物3，即为2,3,4,5-四溴苯甲酸，收率：98.55％。
实施例6-8的制备方法同实施例5，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间如表2所示，测得化合物2,3,4,5-四溴苯甲酸的收率如表2所示。
表2：2,3,4,5-四溴苯甲酸的转化率
Figure BDA0002465212940000043
实施例9
制备2-乙基己基-四溴苯甲酸，反应路线如式(Ⅳ)所示：
Figure BDA0002465212940000051
将化合物3(15g，34.27mmol，1eq.)加入15mL异辛醇中，加入浓硫酸(6.05g，61.69mmol，1.8eq.)，回流2小时。倒入水中，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水溶液反洗，饱和食盐水反洗，旋干，得到15.1g黄色油产品，即为化合物(BD290353)2-乙基己基-四溴苯甲酸，收率：80％。
参见图1，2-乙基己基-四溴苯甲酸的核磁氢谱如下所示：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),4.26(dd,J＝5.7,2.8Hz,2H),1.73 1.66(m,1H),1.48 1.41(m,2H),1.37(dd,J＝7.4,5.0Hz,2H),1.34 1.30(m,4H),0.95 0.89(m,6H).，该2-乙基己基-四溴苯甲酸作为药物中间体在制备蛋白激酶CK2抑制剂中的用途。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，其特征在于，合成路线如式（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）
包括以下步骤：
（1）2-氨基-4-溴苯甲酸溶于氢溴酸中，滴加液溴，25～50℃搅拌2～5小时，冲入冰水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠水溶液洗涤，有机相干燥，旋干，得到2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸；其中，2-氨基-4-溴苯甲酸和液溴的摩尔比为1：2；
（2）2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸溶于氢溴酸和水的溶液中，加入亚硝酸钠，0～5℃下搅拌半小时，滴加溴化铜的氢溴酸和水的溶液，回流过夜，倒入水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠洗涤，有机相干燥，旋干，得到2,3,4,5-四溴苯甲酸；其中，2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸、亚硝酸钠和溴化铜的摩尔比为1：2：1.5，氢溴酸和水的体积比为1：1；
（3）2,3,4,5-四溴苯甲酸加入醇中，加入浓硫酸，回流，倒入水中，有机溶剂萃取，碱水溶液反洗，饱和食盐水反洗，旋干，得到2,3,4,5-四溴苯甲酸酯；其中，2,3,4,5-四溴苯甲酸和浓硫酸的摩尔比为1：1.8。
2.根据权利要求1所述的2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的醇为甲醇、乙醇或异辛醇。
3.根据权利要求1所述的2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
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