CN1310918C - 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

在本发明的许多实施方案中，提供了新类型的作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、这类化合物的制备方法、包括一种或多种这类化合物的药物组合物、包括一种或多种这类化合物的药物制剂的制备方法，以及用这类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK有关的疾病的方法。

Description

作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
                        技术领域
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、含有所述化合物的药物组合物，以及用所述化合物和组合物治疗疾病的治疗方法，所述疾病例如是癌症、炎症、关节炎、病毒疾病、神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病)、心血管疾病和真菌病。本申请要求2002年9月4日提交的美国临时专利申请系列号60/408,030的优先权。
                        背景技术
细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其是细胞周期和细胞增殖背后的驱动力。各种CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等，在细胞周期进展中起到了不同的作用，其可分类为G1、S或G2M期酶。无控制的增殖是癌细胞的特点，并且在许多重要的实性肿瘤中CDK功能的错误调解发生频率很高。CDK2和CDK4具有特殊的重要性，因为在各式各样的人类癌症中它们的活性经常被错误调解。
在细胞周期的G1到S期的发展中一直需要CDK2活性，CDK2是G1校验点的关键成分。校验点用来保持细胞周期现象的固有顺序，以及允许细胞对损伤或对增殖信号起反应，而在癌细胞中正确的检验点控制的丧失促进了肿瘤形成。CDK2通道在肿瘤抑制基因功能(例如p52、RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)的水平影响肿瘤形成。许多报到已经证明，细胞周期蛋白E和CDK2的抑制剂p27两种共活化剂分别在乳房癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌，前列腺癌、膀胱癌、非Hodgkin′s淋巴瘤、卵巢癌和其它癌症中过度表达或表达不足(underexpressed)。它们改变的表达已表现出与增加的CDK2活动水平和不良的总体存活率有关。该观察结果使得CDK2及其调节通道成为今年来引人注目的靶标，在文献中已经报道了许多作为CDK抑制剂用于癌症的有潜力的治疗的5′-三磷酸腺苷(ATP)竞争性有机小分子和肽。US6,413,974，第1栏第23行-第15栏第10行充分描述了各种CDK和其与各种类型癌症的关系。
CDK抑制剂是已知的。例如，flavopiridol(式I)是目前进行人临床试验的非选择性CDK抑制剂，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998) 16，2986-2999。
                          式I
其它已知的CDK抑制剂包括例如olomoucine(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994) 224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997) 243，527-536)。US6,107,305描述了一些作为CDK抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。US6,107,305专利中的一种说明性的化合物具有式II：
                        式II
K.S.Kim等，J.Med.Chem. 45(2002)3905-3927和WO02/10162公开了一些作为CDK抑制剂的氨基噻唑化合物。
吡唑并嘧啶是已知的。例如WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相当于US5,602,136、5,602,137和5,571,813)、US6,383,790、Chem.Pharm.Bu11.，(1999) 47 928、J.Med.Chem.，(1977) 20，296、J.Med.Chem.，(1976) 19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962) 10620公开了各种吡唑并嘧啶。
需要新的化合物、配方、治疗与CDK有关的疾病和紊乱的处理和疗法。因此，本发明的一个目的是提供用于治疗或预防或改善这类疾病和紊乱的化合物。
                       发明概述
在本发明的许多实施方案中，提供了新类型的作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、这类化合物的制备方法、包括一种或多种这类化合物的药物组合物、包括一种或多种这类化合物的药物制剂的制备方法，以及用这类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK有关的疾病的方法。
在一个方面，本申请公开了一种化合物或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式III所示的一般结构：
                             式III
其中：
R是杂芳基，其中所述杂芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个基团取代，所述的基团可以相同或不同，各个基团独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R2是选自下述的基团：R9、烷基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环烷基、炔基烷基、环烷基、-C(O)OR4、被1-6个R9基团取代的烷基，R9可以相同或不同，独立地选自后面所列的R9定义，
Figure C0382444800161
其中，上述对R2的定义中所述的芳基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R3选自下述基团：H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、
Figure C0382444800162
其中对于R3的各个所述的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基和结构紧接着R3的上文所示的杂环基部分可以是取代的和任选被一个或多个部分独立取代，所述的部分可以相同或不同，各个部分独立地选自下述基团：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4是H、卤素或烷基；
R5是H或烷基；
R6选自下述基团：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5，-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自下述基团：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选(i)在部分-NR5R10中的R5和R10、或(ii)在部分-NR5R6中的R5和R6中可以连接在一起形成环烷基或杂环基部分，每个所述环烷基或杂环基部分是未取代的或任选独立地被一个或多个R9基取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基，其中对于R7每个所述的烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自基团R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m是0-4；和
n是1-4。
式III化合物可用作蛋白激酶抑制剂，并且可用于治疗和预防增生性的疾病，例如癌症、炎症和关节炎。它们还可用于治疗神经变性疾病(诸如阿尔茨海默氏病)、心血管疾病、病毒病和真菌病。
                    详细说明
在一个实施方案中，本发明公开了结构式III表示的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中各部分如上所述。
在另一个实施方案中，2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物、1，3-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-3-基和哒嗪-3-基，其中每个所述的吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基部分可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述的部分可相同或不同，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6和-N(R5)S(O2)R7。
在另一个实施方案中，R2是卤素、CF3、CN、低级烷基、环烷基、-OR6、-C(O)OR4、-CH2OR6、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，R3是H、卤素、低级烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR4、环烷基、-NR5R6、杂环基烷基、环烷基烷基，
其中对于R3的所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、CF3、OCF3、低级烷基、CN和OR5。
在另一个实施方案中，R4是H、卤素和低级烷基。
在另一个实施方案中，R5是H或低级烷基。
在另一个实施方案中，m是0-2。
在另一个实施方案中，n是1-2。
在另一个实施方案中，R是2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物、1，3-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-3-基和哒嗪-3-基。
在另一个实施方案中，F、Cl、Br、CF3、CN、低级烷基、环烷基或-(CH2)nOR6。
在另一实施方案中，R3是H、低级烷基、环烷基、-C(O)OR4、芳基、杂芳基、环烷基烷基、
其中每个所述低级烷基、环烷基、杂芳基和芳基是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立地选自卤素、CF3、低级烷基、OMe和CN。
在另一个实施方案中，R3是
Figure C0382444800192
在另一个实施方案在，R3是
Figure C0382444800201
在另一个实施方案中，R4是H。
在另一个实施方案中，R5是H。
在另一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，n是1。
一组本发明的化合物列于表1。
                          表1
Figure C0382444800202
作为上文和本公开全文中所用的，下述术语除非另有说明，应认为具有下述含义：
″患者″包括人和动物。
″哺乳动物″指人和其它哺乳动物。
″烷基″指直链或支链的脂肪族烃基，在链中含有约1-20个碳原子。优选烷基在链中包括约1-12个碳原子。更优选烷基在链中含有约1-6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到直链烷基链。″低级烷基″指链中具有约1-6个碳原子的直链或支链基团。术语″取代的烷基″指烷基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，各个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适合的烷基的非限制性的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
″炔基″指含至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，在链中含有约2-15个碳原子。优选炔基在链中含有约2-12个碳原子；更优选在链中含有约2-4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到直链炔基链。″低级炔基″指链中具有约2-6个碳原子的直链或支链基团。合适的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语″取代的炔基″指炔基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″指包括约6-14个碳原子、优选约6-10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可任选被一个或多个″环系取代基″取代，环系取代基可以相同或不同并在本发明中定义。合适的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。
″杂芳基″指包括约5-14个环原子、优选约5-10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个环原子是除了碳以外的元素，例如氮、氧或硫，这些元素单独存在或组合存在。优选杂芳基包括约5-6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个″环系取代基″取代，环系取代基可以相同或不同并在本发明中定义。在杂芳基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少有氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选可被氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″指芳基-烷基，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限定性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。与母体部分通过烷基结合。
″烷基芳基″烷基-芳基，其中芳基和烷基如前所述。优选的烷基芳基含有低级烷基。合适的烷基芳基的非限定性实例是甲苯基。与母体部分通过芳基结合。
″环烷基″指非芳族单环或多环环系，包括约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子。优选的环烷基环包括约5-7个环原子。
环烷基可任选被一个或多个″环系取代基″取代，环系取代基可以相同或不同并定义如上。合适的单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。
″卤素″指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
″环系取代基″指连接到芳族或非芳香环系的取代基，其例如取代了环系上可提供的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立地选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(0)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
″杂环基″指包括约3-10个环原子、优选约5-10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中在环系中的一个或多个原子是除了碳以外的其它元素，例如氮、氧或硫，这些元素单独存在或组合存在。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5-6个环原子。在杂环基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指在存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。在杂环基中的任何-NH可以是被保护的，例如作为N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基等；这类被保护的部分也认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个″环系取代基″取代，环系取代基可以相同或不同并在本发明中定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
应该注意到的是在本发明的含杂原子的环系中，在相邻于N、O或S的碳原子上没有羟基，并且在与另一个杂原子相邻的碳原子上没有N或S基团。
因此，例如在下述环中：
Figure C0382444800261
在标记为2和5的碳原子上没有-OH直接相连。
″炔基烷基″是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基包括低级炔基和低级烷基。与母体部分通过烷基结合。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶甲基和喹啉-3-基甲基。与母体部分通过烷基结合。
″羟烷基″是HO-烷基基团，其中烷基如前定义。优选的羟烷基含有低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
″酰基″是H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各个基团如前所述。与母体部分通过羰基结合。优选的酰基含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″是芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。与母体部分通过羰基结合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘酰。
″烷氧基″是烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。与母体部分通过醚氧基结合。
″芳氧基″是芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。与母体部分通过醚氧基结合。
″芳烷氧基″是芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。适合的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。与母体部分通过醚氧基结合。
″烷硫基″是烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。与母体部分通过硫结合。
″芳硫基″是芳基-S-基，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。与母体部分通过硫结合。
″芳烷硫基″是芳烷基-S-基，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷硫基的非限制性实例是苯甲硫基。与母体部分通过硫结合。
″烷氧羰基″是烷基-O-CO-基。合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。与母体部分通过羰基结合。
″芳氧基羰基″是芳基-O-C(O)-基。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。与母体部分通过羰基结合。
″芳烷氧基羰基″是芳烷基-O-C(O)-基。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄基氧代羰基。与母体部分通过羰基结合。
″烷基磺酰基″是烷基-S(O2)-基。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的。与母体部分通过磺酰基结合。
″芳基磺酰基″是芳基-S(O2)-基。与母体部分通过磺酰基结合。
术语″取代的″是指在指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团代替，条件是不超过指定的原子在现有状况下的正常价态，并且取代得到的是稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有当这种组合产生稳定化合物时才被允许。″稳定化合物″或″稳定结构″是指化合物足够稳定存留，能够从反应混合物分离得到可利用的纯度，并且配入有效的治疗剂。
术语″任选取代的″是指指定的基团、根或部分任选取代。
还应注意，在本发明的正文、反应流程、实施例和表格中，任何不饱和原子价的杂原子被认为带有氢原子以满足原子价。
当化合物在的官能团被称为是″被保护的″，这是指该基团是被修饰的形式，以阻止当化合物进行反应时在被保护的位点发生不希望的副反应。合适的保护基是本领域普通技术人员能够确定的，可参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何部分或在式III或其它式中出现一次以上时，每次出现时其定义独立于其在其它位置上出现时的定义。
这里使用的术语″组合物″包括一种含有特定量的指定成分的产品以及任何直接或间接地从特定量的指定成分的组合物得到的产品。
本发明化合物的前体药物和溶剂化物也包括在此。在本发明中使用的术语″前体药物″表示一种化合物，其为药物前体，通过给患者给药，其通过代谢过程或化学过程进行化学转化，生成式III化合物或其盐和/或溶剂化物。在T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987) 14 of the A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press中提供了前体药物的详述，这两篇文献引用在此作为参考。
″溶剂化物″是本发明化合物和一个或多个溶剂分子的物理的结合。这种物理结合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在一些的情况下，能够分离溶剂化物，例如，当一个或多个溶剂分子被引入到结晶固体的晶格中时。
″溶剂化物″包括溶液-相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。
″水合物″是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
″有效量″或″治疗有效量″是指有效抑制CDK并因此生产需要的治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式III化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。认为在此提及的式III化合物包括其盐，除非另有陈述。在此使用的术语″盐″表示与无机酸和/或有机酸形成的酸的盐和与无机碱和/或有机碱形成的碱的盐。另外，当式III化合物包括碱性部分(例如、但不局限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如、但不局限于羧酸)时，可形成两性离子(″内盐″)，其包括在在此使用的术语″盐″范围内。优选药学可接受的(即、无毒的、生理学可接受的)盐，尽管其它盐也是有用的。式III化合物的盐可以例如通过式I化合物与一定量(例如等量)的酸或碱在介质(诸如盐可在其中沉淀的介质)中反应形成，或在含水介质中反应形成然后冷冻干燥。例如在下述文献中讨论了通常认为适用于从碱性(或酸性)药物化合物形成药学有用的盐的酸(和碱)：S.Berge等人，Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)  66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986) 33201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；在The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)；和P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′I.Union of Pureand Applied Chemistry，pp.330-331。这些公开引入在此作为参考。
典型的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、硫酸二甲酯、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐矿物、磺酸盐(如那些在此提及的)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(亦称甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
典型的碱的盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、铝盐、锌盐，与有机碱(例如有机胺，如苯查生、二乙基胺、二环己基胺、hydra hami nes(与N，N-二(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨基丁三醇)形成的盐，以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
碱性含氮基团可以用试剂季化，所述试剂诸如低级卤代烃(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这类酸的盐和碱的盐确定为在本发明范围内的药学可接受的盐，并且对于本发明来说认为所有的酸的盐和碱的盐与相应的游离态化合物相当。
式III化合物及其盐、溶剂化物和前体药物可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨醚)存在。所有这类互变异构形式在此也认为是本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物和前体药物以及前体药物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，诸如那些由于在各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括对映异构体(其甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体也被认为是在本发明的范围内。本发明化合物的单独的立体异构体例如可以基本上不含其它异构体，或可以是混合的，例如作为外消旋物或与所有其它立体异构体混合，或与其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或R构型，其根据IUPAC 1974标准定义。术语″盐″、″溶剂化物″、″前体药物″等的使用同样适用于对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物的盐、溶剂化物和前体药物或本发明化合物的前体药物。
根据本发明的化合物具有药理学的特性；特别地，式III化合物可以是蛋白质激酶的抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖的激酶(CDKs)，例如CDC2(CDK1)、CDK2和CDK4、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。式III的新化合物预期用于增生性疾病(如癌症)、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌病、神经病/神经变性病症、关节炎、炎症、抗增生(例如眼的视网膜病)、神经元疾病、脱发和心血管疾病的治疗。这些疾病和病症的许多列于早先引用的US6,413,974中，该公开在此引用。
更具体地说，式III化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不局限于)如下所述的：
恶性肿瘤，包括膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
淋巴系统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴癌、T细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌和Burkett氏淋巴癌；
骨髓系统的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓白血病、脊髓发育不良综合征和早幼粒细胞性白血病；
间质成因的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和
中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤在内、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
及其他肿瘤，包括黑瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、xenoderomaPigmentosum、keratoctanthoma、甲状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
由于CDK通常在细胞增殖的调整中的关键作用，可起可逆的细胞生长抑制剂作用的抑制剂可用于治疗任何特征为异常细胞增殖的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、血管球性肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
式III化合物同时可用于治疗阿尔茨海默氏病，因为CDK5与T蛋白质有关的最新发现有所暗示(J.Biochem，(1995) 117，74 1-749)。
式III的化合物可引起或抑制细胞程序死亡。该细胞程序死亡应答在各种人类疾病中是异常的。式III化合物作为细胞程序死亡的调节剂可用于治疗癌症(包括但不局限于那些上文所提及的)、病毒感染(包括但不局限于疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)、在HIV-感染的个体中预防的AIDS发展、自身免疫疾病(包括但不局限于系统性狼疮、红斑狼疮、自身免疫调节的血管球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病和自身免疫糖尿病)、神经变性的病症(包括但不局限于阿尔茨海默氏病、与AIDS相关的痴呆、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑衰退)、脊髓发育不良综合征、成形性贫血(plastic anemia)、与心肌梗死、中风和再灌注损伤有关的缺血性损、心律不齐、动脉粥样硬化、毒物引起的或与酒精相关的肝脏疾病、血液学的疾病(包括但不局限于慢性贫血和成形性贫血)、肌与骨骼系统的退行性疾病(包括但不局限于骨质疏松症和关节炎)、乙酰水杨酸-敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾疾病和癌症疼痛。
式III化合物作为CDK的抑制剂可调节细胞RNA的水平和DNA合成体系。因此，这些药剂可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)。
式III化合物还用于癌症的化学预防。化学预防的定义是通过阻断引发突变的过程或通过阻断已经遭受损伤的前恶性细胞的发展或者抑制肿瘤恶化抑制入侵的癌症的发展。
式III化合物还可以用于抑制肿瘤的血管生成和转移。
式III化合物还可作为其它蛋白质激酶的抑制剂，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、P13激酶、wee1激酶、Src、AbI，并且因此在治疗与其它蛋白质激酶有关的疾病中有效。
本发明的另一个方面是治疗具有与CDKs有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，通过给所述哺乳动物施加治疗有效量的至少一种式III化合物或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物。
优选的剂量大约是0.001-500mg式III化合物/kg体重/天。特别优选的剂量大约是0.01-25mg式III化合物或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物/kg体重/天。
本发明化合物还可用于与一种或多种抗癌治疗(诸如放射治疗)和/或一种或多种抗癌症药剂并用(一起或顺序地给药)，抗癌症药剂选自细胞生长抑制剂、细胞毒素剂(非限制性地例如DNA相互干扰的剂(例如顺氯氨铂或阿霉素))；紫杉烷(例如taxotere、紫杉酚)；拓扑异构酶II抑制剂(比如鬼臼亚乙苷)；局部异构酶I抑制剂(如伊立替康(或CPT-11)、肯托斯塔(camptostar)或托普泰肯(topotecan)；微管蛋白互相影响剂(例如紫杉醇、多塞坦(docetaxel)或艾谱塞酮(epothilones)；激素剂(比如三苯氧胺)；thymidilate合酶抑制剂(比如5-氟尿嘧啶)；抗代谢产物(比如methoxtrexate)；烷基化剂(如替莫唑胺(TEMODART″，得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白质转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧基乙基1-哌啶羧酰胺，或SCH 66336(得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、tipifarnib(Zarnestra或得自Janssen Pharmaceuticals的R115777)、L778，123(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如Iressa(得自Astra Zeneca Pharmaceutical，England)、塔希瓦(Tarceva)(ECFR激酶抑制剂)、对EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-ab1激酶抑制剂，得自Novartis Pharmaceuticals，EastHanover，New Jersey)；干扰素，例如内含子(得自Schering-PloughCorporation)、Peg-内含子(得自Schering-Plough Corporation)；激素疗法组合；aromatase组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。
其它抗癌剂(亦称为抗肿瘤剂)非限制性地包括尿嘧啶氮芥、盐酸氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、双溴丙酰哌嗪、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、氮烯唑胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟耷拉滨、奥沙利铂、雷可瓦宁(leucovirin)、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France)、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春碱酰胺、争光霉素、放线菌素、柔红菌素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-摄氏度、左旋天冬酰胺酶、表鬼臼毒噻吩糖苷17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾丸激素、强的松、氟烃甲基睾丸素、甲雄烷酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮醋酸酯、甲基强的松龙、甲睾酮、强的松龙、氟羟脱氢皮醇、氯三芳乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、安丫啶、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、纳瓦宾(navelbene)、胺斯塔唑(anastrazole)、雷塔唑(letrazole)、卡配烯塔宾(capecitabine)、雷罗色分(reloxafine)、屈洛昔芬或六甲三聚氰胺。
如果作为固定的剂量配制，这样的组合产品使用在此描述的剂量范围内的本发明化合物和另一种在其剂量范围内的药学的活性剂或治疗剂。例如，已经发现CDC2抑制剂欧乐姆辛(olomucine)与已知的细胞毒素剂在诱导细胞程序死亡中起协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。
当组合配方不合宜时，还可将式III化合物与已知的抗癌剂或细胞毒素剂顺序给药。本发明在给药顺序方面不受限制；式III化合物可在已知抗癌剂或者细胞毒素剂给药之前或之后给药。例如，依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶的抑制剂flavopiridol的细胞毒素活性受抗癌剂给药顺序的影响。Cancer Research，(1997) 57，3375。这样的技术在所属技术领域的专业人员和主治医师的技能范围之内。
因此，在一方面，本发明包括组合物，其含有适量的至少一种式III化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和适量的一种或多种上述抗癌治疗剂和抗癌剂，其中化合物/治疗剂的量产生需要的治疗作用。
本发明化合物的药理学的特性可通过许多药理学的分析证实。已经用根据本发明的化合物和它们的盐进行了在下文描述的举例说明的药理学分析。
本发明还涉及药学的组合物，其含有至少一种式III化合物或所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学可接受的载体。
为了从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可由约5-95％的活性成分组成。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可用作适合口服的固体剂型。药学可接受的载体和各种组合物的制备方法的实例可参见A.Gennaro(ed.)，Remington′s  Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液态制剂包括溶液、悬浮液和乳状液。可提及的例子是水或水-丙二醇溶液，用于胃肠外的注射；或添加甜味剂和乳浊剂，用于口服溶液、悬浮液和乳状液。液态制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气雾剂制剂包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学可接受的载体结合，如一种惰性压缩气体，例如氮。
还包括固态制剂，其可在使用前不久转化为用于口服和肠胃外给药的液态制剂。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。
本发明的化合物还可经眼部给药。
透皮组合物可采用霜剂、洗液、气雾剂和/或乳状液，并可包括本领域常规用于这个目的的基片或储器型透皮贴片。
本发明的化合物还可在皮下提供。
优选所述化合物口服给药。
优选所述药物制剂是单位剂型。在这种形式中，制剂被再分成适当尺寸的单位剂，其含有合适量的所述活性组分，例如实现所需用途的有效量。
在制剂的单位剂量中，根据特定的应用，活性化合物的量可以在约1mg到约100mg之间变化或调解，优选约1mg到约50mg，更优选从约1mg到约25mg。
实际使用的剂量可根据病人的需求和所治疗的状况的严重程度改变。
对于特定的情况，正确的给药方案发确定在本领域技术人员的技能范围之内。为了方便起见，总日剂量可以根据需要在一天种分批给药。
本发明化合物和/或其药学可接受的盐的给药量和频率应根据处理病人的临床医生的判断调整，考虑的因素诸如是病人的年龄、状况和体重以及被治疗症状的严重程度。一般推荐的口服日给药方案可以是约1mg/天到约500mg/天，优选1mg/天到200mg/天，分为2-4个等分的药量。
本发明的另一个方面是一种试剂盒，其包括治疗有效量的至少一种式III化合物和所述化合物的药学可接受的盐或溶剂化物和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是一种试剂盒，其含有适量的至少一种式III化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和适量的至少一种上述抗癌治疗剂和/或抗癌症剂，其中两种或多种成分的量产生需要的治疗作用。
在此公开的本发明通过以下制备和实施例举例说明，其不应该被视为是对公开范围的限制。
供选择的机械途径和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
当出现核磁共振数据时，1H谱用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或者XL-400(400MHz)得到，并记为ppm，向前场来自Me4Si，带有质子数、峰裂数和附带标明赫兹的偶合恒量。当出现LC/MS数据时，分析采用下列设备和条件进行：AppliedBiosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10ALC柱：Altech铂C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流速：0分钟-10％CH3CN、5分钟-95％CH3CN、7分钟-95％CH3CN、7.5分钟～10％ CH3CN、9分钟-停止。得到停留时间和观察的母体离子。
以下溶剂和试剂可通过它们在括号中的缩写表示：
薄层色谱法：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸乙酯：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振谱：NMR
液相色谱质谱：LCMS
高分辩质谱：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(室温)：约25摄氏度。
实施例
通常本发明的化合物可通过如下反应流程1中所述的一般路线制备。
                    反应流程1
Figure C0382444800361
起始的腈用叔丁醇钾和甲酸乙酯处理得到中间体烯醇2，其用肼处理得到所需的取代的3-氨基吡咯。如反应流程3所示，化合物3和适当官能化的酮酸酯5缩合生成吡啶酮6。用于该一般流程路线的酮酸酯或者可从市场购得，或者可如反应流程2所述制备。
                       反应流程2
Figure C0382444800371
                       反应流程3
Figure C0382444800372
氯化物9可通过用POCl3处理吡啶酮8制备。当R2是H，化合物9在该位置的取代可通过亲电的的卤化、酰化和各种其它亲电子芳香族取代。
N7-氨基官能度的引入可如反应流程3所示，通过与合适的胺反应取代化合物9的氯实现。
当在化合物6中R3＝OEt时，二氯化物12可容易地如反应流程4所述制备。7-氯化物的选择性取代得到化合物13，其可容易的转化为产物14。
                      反应流程4
制备实施例：
制备实施例1：
Figure C0382444800382
步骤A：
按照德国专利DE 19834047A1第19页所述的方法进行。向KOtBu(6.17g，0.055mol)在无水THF(40ml)中的溶液中滴加环丙基乙腈(2.0g，0.025mol)和甲酸乙酯(4.07g，0.055mol)在无水THF(4ml)中的溶液。立即形成沉淀。该混合物搅拌12小时。在真空下浓缩，残余物与Et2O(50ml)一起搅拌。将得到的残余物轻轻倒出，用Et2O(2×50ml)洗涤，然后在真空下从残余物中除去Et2O。残余物溶于冷H2O(20ml)，用12N的HCl将pH调节到4-5。混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到作为棕黄液体的醛。
步骤B：
Figure C0382444800391
来自制备实施例1、步骤A的产物(2.12g，0.0195mol)、NH2NH2-H2O(1.95g、0.039mol)和1.8g(0.029mol)的冰冷的CH3CO2H(1.8g，0.029mol)溶于EtOH(10ml)。回流6小时然后在真空下浓缩。残余物在CH2Cl2(150ml)中淤浆化，用1N的NaOH将pH调解到9。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到作为蜡状橙色固体的产物。
制备实施例2-4：
采用基本上与上述制备实施例1相同的方法，只是替换表2中第2栏的腈，制备表2中第3栏的化合物。
                        表2
Figure C0382444800392
制备实施例4：
反应如K.O.Olsen，J.Org.Chem.，(1987) 52，4531-4536中所述进行。因此，向在-65摄氏度到-70摄氏度的二异丙基酰胺锂在THF中的溶液中，在搅拌下滴加新鲜蒸馏的乙酸乙酯。得到的溶液搅拌30分钟，加入作为在THF中的溶液的酰氯。反应混合物在-65摄氏度到-70摄氏度搅拌30分钟，然后通过加入1N的HCl溶液终止反应。将得到的二相混合物升温至室温。得到的混合物用EtOAc(100ml)稀释，收集有机层。水层用EtOAc(100ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后在真空中浓缩得到粗β-酮酸酯，其用于随后的缩合。
制备实施例5-10：
采用基本上与上述制备实施例4相同的方法，只是替换表3中第2栏的酰氯，制备表3中第3栏的β-酮酸酯。
                      表3
Figure C0382444800401
制备实施例11：
向在THF中的酸的溶液加入Et3N，随后在-20摄氏度至-30摄氏度加入氯甲酸异丁酯。在混合物在-20摄氏度至-30摄氏度搅拌30分钟后，在氩气下滤出盐酸三乙胺，将滤液在-65摄氏度至-70摄氏度加入到LDA-EtOAc反应混合物(按照方法A制备)中。加入1N的HCl后，进行反应混合物的常规处理，蒸发溶剂，分离粗β-酮酸酯。该粗原料用于随后的缩合。
制备实施例12和13.
采用基本上与制备实施例11相同的条件，只是替换表4第2栏的羧酸制备表4第3栏的化合物。
                 表4
Figure C0382444800412
制备实施例14：
3-氨基吡咯(2.0g，24.07mmol)和苯甲酰基乙酸乙酯(4.58ml，1.1当量)在AcOH(15ml)中的溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温然后在真空中浓缩。得到的固体用EtOAc稀释，过滤得到白色固体(2.04 g，40％产率)。
制备实施例15-32.15：
采用基本上与制备实施例14相同的方法，只是替换表5第2栏所示的氨基吡唑和表5第3栏所示的酯制备表5第4栏所示的化合物：
                  表5
Figure C0382444800451
制备实施例33：
Figure C0382444800452
苯酰乙酸乙酯(1.76ml，1.1当量)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.0g，9.25mmol)在AcOH(5.0ml)和H2O(10ml)中回流加热72小时。得到的溶液冷却至室温，在真空中浓缩，用EtOAc稀释。过滤得到的沉淀，用EtOAc洗涤，在真空中干燥(0.47g，21％产率)。
制备实施例33.10：
Figure C0382444800461
按照美国专利3,907,799的方法进行。将钠(2.3g，2当量)分批加入到EtOH(150ml)。当钠完全被溶解时，加入3-氨基吡咯(4.2g，0.05mol)和丙二酸二乙酯(8.7g，1.1当量)，得到的溶液回流加热3小时。得到的悬浮液冷却至室温，然后过滤。滤饼用EtOH(100ml)洗涤，然后溶于水(250ml)。得到的溶液在冰浴中冷却，用浓盐酸将pH调节到1-2。过滤得到的悬浮液，用水(100ml)洗涤，在真空下干燥，得到白色固体(4.75g，63％产率)。
制备实施例33.11-33.12：
采用基本上与制备实施例33.10相同的方法，只是替换表5.1第2栏所示的化合物制备制备表5.1第3栏所示的化合物。
                  表5.1
Figure C0382444800462
制备实施例34：
 在制备实施例14中制备的化合物(1.0g，4.73mmol)在POCl3(5ml)和吡啶(0.25ml)中的溶液在室温搅拌3天。得到的淤浆用Et2O稀释，过滤，固体残渣用Et2O洗涤。合并的Et2O洗液冷却至0摄氏度，用冰处理。当剧烈的反应停止时，得到的混合物用水稀释，分离，水层用Et2O萃取。合并的有机物用水和饱和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到浅黄固体(0.86g，79％产率)。LCMS：MH+＝230。
制备实施例35-53.15：
采列于基本上与制备实施例34所述相同的方法，只是替换表6第2栏所示的化合物制备表6第3栏所示的化合物：
                        表6
制备实施例53.16
POCl3(62ml)在氮气下和二甲苯胺(11.4g，2.8当量)以及制备实施例33.10制备的化合物(4.75g，0.032mol)被冷却至5摄氏度。反应混合物升温至60摄氏度并搅拌过夜。该反应混合物被冷却至30摄氏度，在减压下蒸馏出POCl3。残余物溶于CH2Cl2(300ml)，然后倾倒在冰上。在搅拌15分钟后，用固体NaHCO3将混合物的pH调节到7-8。分离各层，有机层用水(3×200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，使用50∶50 CH2Cl2∶己烷溶液作为洗脱液洗脱二甲基苯胺。然后将洗脱液改变为75∶25的CH2Cl2∶己烷，洗脱所需的产物(4.58g，77％产率)。MS：MH+＝188。
制备实施例53.17-53.18
采用列于基本上与制备实施例53.16所述相同的方法，只是替换表6.10中第2栏的化合物制备表6.10第3栏所示的化合物。
                  表6.10
制备实施例54：
Figure C0382444800512
在制备实施例34中制备的化合物(0.10g，0.435mmol)在CH3CN(3ml)中的溶液用N-溴代丁二酰亚胺(″NBS″)(0.085g，1.1等量)处理。该反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，使用EtOAc在己烷中20％的溶液作为洗脱液(0.13g，100％产率)。
LCMS：MH+＝308。
制备实施例55-68.15：
采用基本上与制备实施例54所述相同的方法，只是替换表7中第2栏所示的化合物制备表7第3栏所示的化合物。
                         表7
Figure C0382444800521
Figure C0382444800531
制备实施例69：
Figure C0382444800542
在制备实施例35中制备的化合物(0.3g，1.2mmol)在CH3CN(15ml)中的溶液用NCS(0.18g，1.1当量)处理，得到的溶液回流加热4小时。加入另外的NCS(0.032g，0.2当量)，得到的溶液回流搅拌过夜。反应混合物被冷却至室温，在真空中浓缩，残余物用急骤色谱法提纯，EtOAc在己烷中的20％的溶液作为洗脱液(0.28g，83％产率)。LCMS：MH+＝282.
制备实施例70：
采用基本上与制备实施例69所述相同的方法，只是替换表8中第2栏所示的化合物制备表8第3栏所示的化合物。
表8
Figure C0382444800551
制备实施例71：
向制备实施例34制备的化合物(1.0g，4.35mmol)在DMF(6ml)中的溶液加入POCl3(1.24ml，3.05当量)，得到混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被冷却到0摄氏度，通过加入冰将过量的POCl3急冷。得到的溶液用1N的NaOH中和，用水稀释，然后用CH2Cl2萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤然后在真空中浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，用MeOH在CH2Cl2中的5％的溶液作为洗脱液(0.95g，85％产率)。LCMS：MH+＝258.
制备实施例72：
向制备实施例71制备的产品(0.25g，0.97mmol)在THF中的溶液加入NaBH4(0.041g，1.1当量)，得到的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物通过加入水急冷，用CH2Cl2萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，用60∶40的己烷∶EtOAc混合物作为洗脱液(0.17g，69％产率)。LCMS：MH+＝260.
制备实施例73：
在制备实施例72中制备的化合物(0.12g，0.462mmol)、硫酸二甲酯(0.088ml，2.0当量)、50％NaOH(0.26ml)和催化的Bu4NBr在CH2Cl2(4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，然后用CH2Cl2萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，使用EtOAc在己烷中20％的溶液作为洗脱液(0.062g，48％产率)。
制备实施例74：
Figure C0382444800562
在制备实施例35中制备的化合物(0.3g，1.2mmol)、K2CO3(0.33g，2当量)和4-氨基吡啶(1.1当量)在5mlCH3CN中反应2天，然后在减压下浓缩。残余物在H2O和CH2Cl2之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，用5％在CH2Cl2中的(10％NH4OH在MeOH中)溶液作为洗脱液，得到所需产物。
制备实施例75：
Figure C0382444800571
制备实施例74制备的化合物(0.91毫mol)、BOC2O(0.22g，1.1当量)和DMAP(0.13g，1.1当量)在二烷(10ml)中在室温下反应3天。加入另外的BOC2O(0.10g，0.5当量)，搅拌4小时。然后在真空下浓缩，用饱和的NaHCO3(15ml)稀释，然后用CH2Cl2(2X100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，用5％在CH2Cl2中的(10％NH4OH在MeOH中)溶液作为洗脱液，得到所需产物。
制备实施例76.
采用基本上与制备实施例54所述的相同的方法，只是替换制备实施例75中制备的化合物得到上述产物。
制备实施例77：
Figure C0382444800573
制备实施例76制备的产物(0.3mmol)、苯基硼酸(0.073g，2.0当量)、K3PO4(0.19g，3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.017g，5mol％)在回流的DME(16ml)和H2O(4ml)中反应7小时。得到的溶液冷却至室温，用水(10ml)稀释，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，用2.5％在CH2Cl2中的(10％NH4OH在MeOH中)溶液作为洗脱液，获得所需产物。
制备实施例78
向在制备实施例53.15中制备的化合物(0.25g，1.3mmol)在二烷(5ml)中的溶液加入iPr2NEt(0.47ml，2.0当量)和3-氨基甲基吡啶(0.15ml，1.1当量)。得到的溶液在室温搅拌72小时。反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。合并的有机物用水和饱和的NaCl洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯。
制备实施例79-81：
采列于基本上与制备实施例78所述相同的方法，只是替换表8.10第2栏所示的化合物制备表8.10第3栏所示的化合物。
表8.10
Figure C0382444800591
制备实施例82：
Figure C0382444800592
采用基本上与制备实施例75所述的相同的方法，只是替换制备实施例80中制备的化合物得到上述化合物。
实施例1：
Figure C0382444800601
来自制备实施例54的产物(0.875mmol)、4-氨基吡啶(0.12g，1.3当量)和K2CO3(0.24g，2当量)在CH3CN(5ml)中按制备实施例74所述反应，得到所述产物。
实施例2-46.18：
采用基本上与实施例1所述相同的方法，只是使用表9第2和3栏所示的反应物，可得到第4栏所示的产物。
表9
Figure C0382444800651
Figure C0382444800671
Figure C0382444800681
实施例47：
Figure C0382444800712
在0摄氏度，将TFA(0.5ml)加入到制备实施例76所制备的化合物(0.16mmol)在CH2Cl2(2.0ml)中的溶液中，该溶液搅拌2.5小时。将其在4摄氏度储存过夜，然后加入另外的TFA(0.5ml)。将其搅拌4小时然后在真空中浓缩。用1N的NaOH中和，用CH2Cl2萃取.合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。粗产物用急骤色谱法提纯，用2.5％在CH2Cl2中的(10％NH4OH在MeOH中)溶液作为洗脱液，得到所需产物。
实施例48：
Figure C0382444800721
步骤A：
将环戊基胺(1.2当量)在室温下滴加到5-氯代加成物在二烷/DIPEA(2.5/1.0)中的溶液中。得到的溶液回流搅拌16小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。该粗料用制备薄层色谱法(8×1000μM)提纯。
步骤B：
在室温将TFA(5当量)滴加到实施例48步骤A制备的化合物在CH2Cl2中的溶液中。得到的溶液在室温搅拌18小时，然后减压浓缩。粗料再溶解在CH2Cl2中，有机层顺序用饱和NaHCO3水溶液(2×2ml)和盐水(1×2ml)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤，然后在减压下浓缩。该粗料用制备薄层色谱法(8×1000μM)提纯。
实施例49-58：
采用基本上与实施例48所述相同的方法，只是替换表10第2栏的氯化物制备表10第3栏所示的化合物。
表10
实施例59：
Figure C0382444800742
在室温将TMSI(4当量)滴加到实施例46.14制备的化合物在无水乙腈中的溶液。在10分钟后，在真空中除去所述乙腈。得到的黄色泡沫用2N盐酸溶液(7ml)处理，然后立即用Et2O(5x)洗涤。水溶液的pH用50％的NaOH(水溶液)调节到10，通过用NaCl饱和所述的溶液分离产物，然后用CH2Cl2(5X)萃取，得到所需产物。
实施例60-62：
采列于基本上与实施例58所述相同的方法，只是替换表11第2栏所示的化合物制备表11第3栏所示的化合物。
表11
Figure C0382444800751
分析：
对本发明化合物的分析进行如下。
杆状病毒建构：
细胞周期蛋白E克隆到pVL1393(Pharmingen，La Jolla，California)中，使用PCR，在末端的氨基端外加5组氨酸残基，使得在镍树脂上纯化。表达的蛋白质大约是45kDa。将CDK2克隆进pVL1393，使用PCR，在末端的羧基端外加凝血素抗原决定基标记(YDVPDYAS)。表达蛋白质大约为34kDa大小.
酶产生：
将表达细胞周期蛋白E和CDK2的重组体杆状病毒以相等的复合感染(MOI＝5)同时感染进入SF9细胞48小时。通过离心法在1000 RPM采收细胞10分钟，然后在冰上在5倍于颗粒体积的溶胞缓冲剂中将颗粒裂解30分钟，溶胞缓冲剂含有50mM Tris pH8.0、150mM NaCl、1％NP40、1mM DTT和蛋白酶抑制剂(Roche DiagnosticsgmbH，Mannheim，Germany)。溶菌产物在15000RPM离心沉降10分钟，保留上层清液。5ml的镍珠(用于1升SF9细胞)在溶胞缓冲剂(QiagengmbH，Germany)中洗涤3次。将咪唑加入到所述杆状病毒上层清液中，达到20mM的最后浓度，然后在4摄氏度和镍珠一起培养45分钟。用含有250mM咪唑的溶胞缓冲剂洗脱蛋白质。在2升激酶缓冲剂中分解洗脱液过夜，激酶缓冲剂包括50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油。在-70摄氏度储存等分的酶。
体外激酶分析：
细胞周期蛋白E/CDK2激酶分析在低蛋白结合96-穴板(CorningInc，Corning，New York)中进行。在激酶缓冲剂中将酶稀释至50μg/ml的最终浓度，所述激酶缓冲剂含有50mM Tris pH 8.0、10mMMgCl2、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠。
用于这些反应的基质是从组蛋白H1(来自Amersham，UK)的生物素酰化的肽。所述基质在冰上解冻，在激酶缓冲剂中稀释至2μM。将化合物在10％二甲亚砜中稀释至需要的浓度。对于各个激酶反应，将20μl的50μg/ml酶溶液(1μg的酶)和20μl的2μM基质溶液混合，然后与在各用于测试的穴中的10μl的稀释的化合物合并。通过加入5 0u l的2μMATP和0.1μCi的33P-ATP(来自Amersham，UK)使激酶反应开始。所述反应在室温进行1小时。通过加入200μl的终止缓冲液15分钟停止反应，所述终止缓冲液包括0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA和5mg/ml streptavidine涂覆的SPA微球(来自Amersham，UK)。然后用Filtermate通用的采集装置(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)将SPA微球捕获到96-穴GF/B滤板(Packard/Perkin Elmer LifeSciences)上。用2M NaCl洗涤所述微球两次，然后用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤微球两次，消除非特异性的信号。然后用TopCount 96穴液体闪烁计数器(购自Packard/Perkin Elmer Life Scienoes)测量放射性信号。
IC50的确定：
根据产生的抑制数据绘制剂量反应曲线，每个剂量反应曲线一式两分，来源于抑制化合物的系列稀释液的8个点。化合物的浓度相对于％激酶活性标在图上，用处理的样品的CPM除以未处理样品的CPM计算。为了得到IC50值，所述剂量反应曲线然后被拟合到标准样品S形曲线，用非线性回归分析得出IC50值。
虽然本发明结合前述具体实施方案进行了描述，但是本发明的许多备选方案、改进和其它变化对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有这样的备选方案、改进和变化也被认为落入本发明的精神和范围中。

Claims (29)

1.下述结构式所示的化合物：
其中：
R是杂芳基，其中所述杂芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个基团取代，所述的基团可以相同或不同，各个基团独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R2是选自下述的基团：R9、烷基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、炔基烷基、环烷基、-C(O)OR4、被1-6个R9基团取代的烷基，R9可以相同或不同，独立地选自后面所列的R9定义，
Figure C038244480002C2
其中，上述对R2的定义中所述的芳基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R3选自下述基团：H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、
其中对于R3的各个所述的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基和紧接上面为R3所列结构式中的杂环基部分可以是取代的或任选独立被一个或多个部分取代，所述的部分可以相同或不同，各个部分独立地选自下述基团：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4是H、卤素或烷基；
R5是H或烷基；
R6选自下述基团：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5，-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自下述基团：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以是未取代的或任选被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选(i)在部分-NR5R10中的R5和R10、或(ii)在部分-NR5R6中的R5和R6可以连接在一起形成环烷基或杂环基部分，每个所述环烷基或杂环基部分是未取代的或任选独立地被一个或多个R9基取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基，其中对于R7每个所述的烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自基团R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m是0-4；和
n是1-4。
2.权利要求1的化合物，其中R选自2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物、1，3-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-3-基和哒嗪-3-基，其中每个所述的吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基部分可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述的部分可相同或不同，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6和-N(R5)S(O2)R7；
R2是卤素、CF3、CN、低级烷基、环烷基、-OR6、-C(O)OR4、-(CH2)nOR6、芳基或杂芳基；
R3是H、卤素、低级烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR4、环烷基、-NR5R6、杂环基烷基、环烷基烷基、
Figure C038244480005C1
其中对于R3的所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，各个部分独立地选自卤素、CF3、OCF3、低级烷基、CN和OR5；
R4是H或低级烷基；
R5是H或低级烷基；
m是0-2；和
n是1或2。
3.权利要求2的化合物，其中R选自2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物、1，3-噻唑-2-基和嘧啶-5-基。
4.权利要求2的化合物，其中R2是F、Cl、Br、CF3、CN、低级烷基、环烷基或-(CH2)nOR6。
5.权利要求2的化合物，其中R3是H、低级烷基、环烷基、-C(O)OR4、芳基、杂芳基、环烷基烷基、
Figure C038244480005C2
其中所述低级烷基、芳基、环烷基、杂芳基和上述R3中所示的杂环基部分是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立地选自卤素、CF3、低级烷基、-OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH和CN。
6.权利要求2的化合物，其中R4是H。
7.权利要求2的化合物，其中R5是H。
8.权利要求2的化合物，其中m是0。
9.权利要求2的化合物，其中n是1。
10.权利要求2的化合物，其中R是2-吡啶基。
11.权利要求2的化合物，其中R是3-吡啶基。
12.权利要求2的化合物，其中R是4-吡啶基。
13.权利要求2的化合物，其中R是4-吡啶基的N-氧化物。
14.权利要求4的化合物，其中所述的R2是Br。
15.权利要求4的化合物，其中所述的R2是Cl。
16.权利要求4的化合物，其中R2是异丙基或乙基。
17.权利要求4的化合物，其中R2是-CH2OH或-CH2OCH3。
18.权利要求4的化合物，其中R2是环丙基。
19.权利要求4的化合物，其中R2是CN。
20.权利要求2的化合物，其中R3是低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、-NR5R6、
Figure C038244480006C1
21.权利要求20的化合物，其中R3是异丙基。
22.权利要求21的化合物，其中R3是
23.权利要求20的化合物，其中R3是未取代的苯基或被一个或多个选自F、Br、Cl、OMe、CH3和CF3的部分取代的苯基。
24.权利要求20的化合物，其中R3是环己基甲基。
25.选自下述的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，
Figure C038244480009C1
Figure C038244480010C1
26.下式的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，
Figure C038244480010C2
Figure C038244480011C1
27.权利要求1的化合物在制备用于治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖的激酶有关的疾病的药物中的应用。
28.一种药物组合物，其含有与至少一种药学可接受的载体结合的治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
29.权利要求28的药物组合物，还含有一种或多种选自下述的抗癌剂：细胞生长抑制剂、顺氯氨铂、阿霉素、泰索帝、紫杉酚、鬼臼亚乙苷、CPT-11、伊拉替康(irinotecan)、肯托斯塔(camptostar)、托普泰肯(topotecan)、紫杉醇、多塞坦(docetaxel)、艾谱塞酮(epothilones)、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methoxtrexate)、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、环磷酰胺、(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧基乙基1-哌啶羧酰胺、Zarnestra替普法尼(tipifarnib)、L778，123(法呢基蛋白质转移酶抑制剂)、BMS 214662(法呢基蛋白质转移酶抑制剂)、爱利沙(Iressa)、塔希瓦(Tarceva)、对EGFR的抗体、Gleevec、内含子、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、盐酸氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、溴丙哌嗪、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、氮烯唑胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春碱酰胺、争光霉素、放线菌素、柔红菌素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-摄氏度、左旋左旋天冬酰胺酶、表鬼臼毒噻吩糖苷17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾丸激素、强的松、氟烃甲基睾丸素、甲雄烷酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮醋酸酯、甲基强的松龙、甲睾酮、强的松龙、氟羟脱氢皮醇、氯三芳乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、安丫啶、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、纳瓦宾(navelbene)、胺斯塔唑(anastrazole)、雷塔唑(letrazole)、卡配烯塔宾(capecitabine)、雷罗色分(reloxafine)、屈洛昔芬或六甲三聚氰胺。
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