KR20010092754A - Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로비시클릭 화합물 - Google Patents

Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로비시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 출원은 Xa 인자 억제제로서 유용한 질소 함유 헤테로비시클릭 화합물 및 그의 유도체, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염에 대해 기재하고 있다.

Description

ＸＡ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로비시클릭 화합물 {Nitrogen Containing Heterobicycles as Factor XA Inhibitors}
WO94/20460호에는 하기 화학식의 안지오텐신 II 화합물에 대해 기재되어 있다.
(상기 식에서,
X는 다수의 치환체일 수 있고,
Het는 질소 함유 헤테로비시클릭기일 수 있다.)
그러나, WO94/20460호에는 Xa 인자 억제에 대해 제안하거나 본 발명의 화합물과 유사한 화합물을 예시하고 있지 않다.
WO96/12720호에는 하기 화학식의 포스포디에스테라제 타입 IV 및 TNF 제조 억제제에 대해 개시되어 있다.
(상기 식에서,
X는 산소일 수 있고,
R2및 R3은 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬 및 페닐을 포함하는 다수의 치환체일 수 있다.)
그러나, 본 명세서에서 청구된 화합물은 WO96/12720호의 화합물에 해당하지 않는다. 더욱이, WO96/12720호에는 Xa 인자 억제에 대해 제안되어 있지 않다.
WO98/52948호에는 세라미드 매개 시그날 형질도입 억제제에 대해 기재되어 있다. 기재된 억제제 유형 중 하나는 하기 화학식의 억제제이다.
(상기 식에서,
Y1은 N-R6일 수 있고, R6은 치환되지 않은 아릴-알킬 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 알킬일 수 있고, R1은 치환된 아릴기일 수 있다.)
WO98/52948호에는 Xa 인자 억제에 대해 언급하거나 본 발명의 화합물과 유사한 화합물을 제시하지 않고 있다.
미국 특허 제3,365,459호 및 동 제3,340,269호에는 하기 화학식의 항염증성 억제제가 예시되어 있다.
(상기 식에서,
A는 2∼3개의 탄소 원자이고,
X는 O일 수 있고,
R1및 R3은 치환되거나 치환되지 않은 방향족기일 수 있다.)
그러나, 상기 미국 특허의 어디에도 본 발명의 화합물에 대해 예시되어 있지 않다.
Xa 활성 인자의 실질적인 주요 역할은 프로트롬빈을 제한적으로 단백질 가수분해시켜 트로빈을 생성하는 것으로서, 혈액 응고의 마지막 공통 경로에서 내재적 및 외래적 활성 메카니즘을 연결하는 중심적인 위치를 차지한다. 전구체로부터 피브린 응괴를 생성하는 경로에서의 최종 세린 프로테아제인 트롬빈의 생성은 프로트롬비나아제 착물 (Xa 인자, V 인자, Ca2+및 인지질)의 형성에 의해 증대된다. Xa 인자 한 분자가 트롬빈 138개의 분자를 생성할 수 있는 것으로 추정되므로 (Elodi, S., Varadi, K: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII complex: Probable role of the complex in theamplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), 응혈 계의 억제에 있어서 트롬빈을 비활성화하는 것보다 Xa 인자를 억제하는 것이 더욱 효율적일 수 있다.
따라서, 혈전색전증계 질환의 치료를 위한 잠재적 가치가 있는 치료제로서, Xa 인자의 효과적이고 특유한 억제제가 필요하다. 즉, 새로운 Xa 인자 억제제의 발견이 바람직하다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명의 목적은 Xa 인자 억제제로서 유용한 신규한 질소 함유 헤테로비시클릭 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 프로드러그(prodrug)를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제약학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 1종 이상 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 프로드러그 형을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈전색전증계 질환의 치료가 필요한 수용자에게 본 발명의 화합물 1종 이상 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 프로드러그 형을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 혈전색전증계 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 치료에 사용되는 신규한 비시클릭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈전색전증계 질환 치료용 약제의 제조를 위한 신규한 비시클릭 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
하기의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 상기 목적 및 다른 목적은, 본 명세서에서 청구된 비시클릭 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 프로드러그 형이 효과적인 Xa 인자 억제제라는 본 발명자들의 발견에 의해 달성되었다.
본 발명은 일반적으로 트립신형 세린 프로테아제 효소, 특히 Xa 인자의 억제제인 질소 함유 헤테로비시클릭 화합물, 이 화합물을 함유한 제약 조성물, 및 혈전색전증계 질환의 치료 및 예방을 위한 항응고제로서의 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
[1] 즉, 제1 태양에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택된 신규한 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 각 식에서,
상기 각 식의 화합물들은 0∼2개의 R3으로 치환되고,
G는 하기 화학식 I 또는 II의 기이고,
(상기 식에서,
환 D는 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, 및 N, O 및 S의 군으로부터 선택된 0∼2개의 헤테로원자를 함유하나, 단 0∼1개의 O 및 S 원자가 존재하는 5∼6원 방향족계로부터 선택되고,
환 D는 존재하는 경우에 0∼2개의 R로 치환되고,
E는 0∼1개의 R로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고,
R은 Cl, F, Br, I, OH, C1-3알콕시, NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3알킬), CH2N(C1-3알킬)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3알킬) 및 CH2CH2N(C1-3알킬)2로부터 선택되거나,
또는, 환 D가 부재하고,
환 D가 부재하는 경우에, 환 E는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 환 E는 R" 및 R'으로 치환되고,
R"는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3알콕시, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3알킬-S, S(O)R3b, S(O)2R3a,S(O)2NR2R2a및 OCF3로부터 선택되고,
R'는 H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, C1-4알킬, OCF3, CF3, C(O)NR7R8및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되거나,
또는, R"와 R'는 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다.)
Z는 N 또는 CR1a이고,
Z1은 S, O 또는 NR3이고,
Z2는 H, C1-4알킬, 페닐, 벤질, C(O)R3및 S(O)pR3c로부터 선택되고,
R1a는 H, -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되고,
R1'는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)R3, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R1"는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b및 SO2NR2R2a로부터 선택되고,
R2는 각 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭-CH2-잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R2a는 각 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R2b는 각 경우에 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R2c는 각 경우에 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되거나,
또는, R2와 R2a는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 0∼2개의 R4b로 치환되고 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 환을 형성하고,
R3은 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3a는 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3b는 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3c는 각 경우에 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
A는 0∼2개의 R4로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
B는 X-Y, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1")-, -CR2(NR1"R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
Y는 CH2NR2R2a, CH2CH2NR2R2a, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기,및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R4는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2,(CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나,
또는, 하나의 R4는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 5∼6원의 방향족 헤테로 환이고,
R4a는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl, Br, F, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, (CH2)rN=CHOR3, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, C(O)NHSO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3로부터 선택되거나,
또는, 하나의 R4a는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼1개의 R5로 치환된 5∼6원의 방향족 헤테로 환이고,
R4b는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4알킬, S(O)p-페닐 및 (CF2)rCF3로부터 선택되고,
R5는 각 경우에 CF3, C1-6알킬, 0∼2개의 R6으로 치환된 페닐 및 0∼2개의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고,
R6은 각 경우에 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a및 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고,
R7은 각 경우에 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고,
R8은 각 경우에 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되거나,
또는, R7과 R8은 결합하여 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 환을 형성하고,
R9는 각 경우에 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되고,
n은 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
m은 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
p는 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
r은 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
s는 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
t는 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
[2] 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
상기 각 식에서,
상기 각 식의 화합물들이 0∼2개의 R3으로 치환되고,
G가 하기 군으로부터 선택되고,
A가 0∼2개의 R4로 치환된, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴로 구성된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계 중 하나로부터 선택되고,
B가 H, Y 및 X-Y로부터 선택되고,
X가 C1-4알킬렌, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
Y가 CH2NR2R2a또는 CH2CH2NR2R2a이거나,
또는, Y가 0∼2개의 R4로 치환된, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴로 구성된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계 중 하나로부터 선택되거나,
또는, Y가 하기의 비시클릭 헤테로아릴 고리계로부터 선택되고,
K가 O, S, NH 및 N으로부터 선택되고,
s가 0이다.
[3] 보다 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택된 신규한화합물을 제공한다.
상기 각 식에서,
상기 각 식의 화합물들이 0∼2개의 R3으로 치환되고,
G가
로 구성된 군으로부터 선택된다.
[4] 보다 더 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 G가
로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
[5] 보다 더 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 A가 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되고, 0∼2개의 R4로 치환되고,
B가 X-Y, 페닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 1,2,3-트리아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 0∼1개의 R4로 치환되고,
R2가 각 경우에 H, CH3, CH2CH3, 시클로프로필메틸, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되고,
R2a가 각 경우에 H 또는 CH3이거나,
또는, R2와 R2a가 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 0∼2개의 R4b로 치환된 피롤리딘을 형성하고,
R4가 각 경우에 OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a및 (CF2)rCF3로부터 선택되고,
R4a가 C1-4알킬, CF3, (CH2)rOR2, (CH2)rNR2R2a, S(O)pR5, SO2NR2R2a및 1-CF3-테트라졸-2-일로부터 선택되고,
R4b가 각 경우에 H, CH3및 OH로부터 선택되고,
R5가 각 경우에 CF3, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
X가 CH2또는 C(O)이고,
Y가 피롤리디노 및 모르폴리노로부터 선택되고,
r이 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
[6] 보다 더 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 A가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피리미딜, 2-Cl-페닐, 3-Cl-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노페닐 및 2-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
B가 2-(아미노술포닐)페닐, 2-(메틸아미노술포닐)페닐, 1-피롤리디노카르보닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐, 1-메틸-2-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴, 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐, 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐, 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐 및 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
[7] 보다 더 바람직한 실시태양에서, 본 발명은
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-l,4-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-5,7-디온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-6-[2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온-3-카르복실산,
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노메틸)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[4-(2-메틸이미다졸-l'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2-플루오로-4-(2-디메틸아미노메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[2-아미노메틸페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노이미노메틸페닐]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]- 1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[2-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-5-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[2-아미노메틸페닐]-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(l-메틸이미다졸-2'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-(N-포르밀아미노메틸)-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온:
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-이소프로필아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-(2-디메틸아미노메틸이미다졸-1'-일)-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-(이미다졸-1'-일)-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3 4-c]-아제핀-8-온,
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(3-(S)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1, 1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온:
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-[1,1]-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-이소프로필아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(2-메틸이미다졸-1-일)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-피롤리디노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-옥시미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-[(이미다졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-[(테트라졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-[(테트라졸-2-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(4,5-디히드로이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(N-메틸-N-이소프로필)아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(S)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(모르폴리노)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-디메틸아미노메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-피롤리디닐메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-벤즈이미다졸-1'-일-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-디메틸아미노메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-(R)-3-히드록시피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-(R)-3-히드록시피롤리디닐메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-피롤리딜메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N,N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[(4-아미노메틸)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-7-온,
1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-N-((3-(S)-히드록시)피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[(3-플루오로-2'-N-(3(S)-히드록시)피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[(3-플루오로-2'-N-피롤리디닐메틸-[1,l']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온,
1-[1-아미노이소퀴놀린-7'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(2-메틸이미다졸-l'-일)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 및
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-l'-일)-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
으로부터 선택되는 신규한 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
[8] 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택된 신규한 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 각 식에서,
상기 각 식의 화합물들은 0∼2개의 R3으로 치환되고,
G는 하기 화학식 I 또는 II의 기이고,
<화학식 I>
<화학식 II>
(상기 식에서,
환 D는 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, 및 N, O 및 S의 군으로부터 선택된 0∼2개의 헤테로원자를 함유하나, 단 0∼1개의 O 및 S 원자가 존재하는 5∼6원 방향족계로부터 선택되고,
환 D는 존재하는 경우에 0∼2개의 R로 치환되고,
E는 0∼1개의 R로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고,
R은 Cl, F, Br, I, OH, C1-3알콕시, NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3알킬), CH2N(C1-3알킬)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3알킬) 및 CH2CH2N(C1-3알킬)2로부터 선택되거나,
또는, 환 D가 부재하고,
환 D가 부재하는 경우에, 환 E는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 환 E는 R" 및 R'으로 치환되고,
R"는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3알콕시, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3알킬-S, S(O)R3b, S(O)2R3a,S(O)2NR2R2a및 OCF3로부터 선택되고,
R'는 H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, C1-4알킬, OCF3, CF3, C(O)NR7R8및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되거나,
또는, R"와 R'는 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다.)
Z는 N 또는 CR1a이고,
Z1은 S, O 또는 NR3이고,
Z2는 H, C1-4알킬, 페닐, 벤질, C(O)R3및 S(O)pR3c로부터 선택되고,
R1a는 H, -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되고,
R1'는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)R3, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R1"는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b및 SO2NR2R2a로부터 선택되고,
R2는 각 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭-CH2-잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R2a는 각 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R2b는 각 경우에 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R2c는 각 경우에 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되거나,
또는, R2와 R2a는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 0∼2개의 R4b로 치환되고 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 환을 형성하고,
R3은 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3a는 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3b는 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3c는 각 경우에 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
A는 0∼2개의 R4로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
B는 X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1")-, -CR2(NR1"R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
Y는 CH2NR2R2a, CH2CH2NR2R2a, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기,및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
R4는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2,(CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나,
또는, 하나의 R4는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 5∼6원의 방향족 헤테로 환이고,
R4a는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl, Br, F, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, (CH2)rN=CHOR3, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, C(O)NHSO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3로부터 선택되거나,
또는, 하나의 R4a는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼1개의 R5로 치환된 5∼6원의 방향족 헤테로 환이고,
R4b는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4알킬, S(O)p-페닐 및 (CF2)rCF3로부터 선택되고,
R5는 각 경우에 CF3, C1-6알킬, 0∼2개의 R6으로 치환된 페닐 및 0∼2개의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고,
R6은 각 경우에 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a및 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고,
R7은 각 경우에 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고,
R8은 각 경우에 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되거나,
또는, R7과 R8은 결합하여 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 환을 형성하고,
R9는 각 경우에 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되고,
n은 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
m은 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
p는 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
r은 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
s는 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
t는 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
[9] 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
상기 각 식에서,
상기 각 식의 화합물들이 0∼2개의 R3으로 치환되고,
G가 하기 군으로부터 선택되고,
A가 0∼2개의 R4로 치환된, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴로 구성된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계 중 하나로부터 선택되고,
B가 H, Y 및 X-Y로부터 선택되고,
X가 C1-4알킬렌, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
Y가 CH2NR2R2a또는 CH2CH2NR2R2a이거나,
또는, Y가 0∼2개의 R4로 치환된, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴로 구성된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계 중 하나로부터 선택되거나,
또는, Y가 하기의 비시클릭 헤테로아릴 고리계로부터 선택되고,
K가 O, S, NH 및 N으로부터 선택되고,
s가 0이다.
[10] 다른 실시태양에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 치료 유효량으로 포함하는 신규한 제약 조성물을 제공한다.
[11] 다른 실시태양에서, 본 발명은 혈전색전증계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전증계 질환의 신규한 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
[12] 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료에 사용되는 상기의 신규한 비시클릭 화합물을 제공한다.
[13] 다른 실시태양에서, 본 발명은 혈전색전증계 질환 치료용 약제의 제조를 위한 상기의 신규한 비시클릭 화합물의 용도를 제공한다.
정의
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 치환된원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성형 또는 라세미형으로 단리될 수 있다. 라세미형의 분할에 의하거나 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 방법과 같은 광학 활성형의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물 중에 존재할 수 있고, 본 발명에서는 이러한 모든 안정한 이성질체에 대해서 생각되었다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형으로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체형이 특정하게 지적되지 않는 한, 모든 키랄형, 부분입체이성질체형, 라세미형 및 구조의 모든 기하 이성질체형이 의도된다. 본 발명의 화합물 및 본 발명에서 제조된 중간체의 제조에 사용된 모든 방법이 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용된 "치환된"이라는 용어는 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환에 의해 안정한 화합물이 얻어진다는 조건하에 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지적된 기에서 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)이면, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환체는 방향족 잔기에는 존재하지 않는다.
본 발명은 본 화합물에 속하는 원자의 모든 동위체를 포함시키고자 한다. 동위체는 동일한 원자수를 가지지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 그러나 이에 제한되지 않는 예로서, 수소의 동위체는 3중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위체는 C-13 및 C-14를 포함한다.
임의의 변수 (예를 들어 R6)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 임의의 화학식에서 1회 이상 존재할 경우에, 각 경우에서의 변수의 정의는 매 다른 경우에서의 정의에 대해 독립적이다. 즉, 예를 들어 기가 0∼2 개의 R6으로 치환된 것으로 나타나면, 상기 기는 최고 2개의 R6기로 임의로 치환될 수 있고, 매 경우 R6은 R6의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및(또는) 변수의 조합은, 이런 조합으로 인해 안정한 화합물이 얻어지기만 한다면 허용된다.
치환체에 대한 결합이 고리 중에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르를 것으로 나타나면, 이런 치환체는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 매개 원자를 지적하지 않은채 치환체가 열거한 경우라면, 이런 치환체는 치환체 상의 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 치환체 및(또는) 변수의 조합은, 이런 조합으로 인해 안정한 화합물이 얻어지기만 한다면 허용된다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이란 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘다를 포함하는 의미이다. C1-10알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9및 C10알킬기를 포함하는 의미이다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. "할로알킬"이란 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘다를 포함하는 의미이다 [예를 들어 -CvFw (여기서, v = 1 내지 3이고, w = 1 내지 (2v+1)이다)]. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. "알콕시"란 산소 다리를 통해 부착된 지적된 수의 탄소 원자를 갖는 상기한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. C1-10알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9및 C10알콕시기를 포함하는 의미이다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. "시클로알킬"이란 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸과 같은 포화 고리 기를 포함하는 의미이다. C3-7시클로알킬은 C3, C4, C5, C6및 C7시클로알킬기를 포함하는 의미이다. "알케닐"은 에테닐 및 프로페닐과 같이, 쇄에 나란한 임의의 안정한 지점에서의 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 형상의 탄화수소 쇄를 포함하는 의미이다. C2-10알케닐은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9및 C10알케닐기를 포함하는 의미이다. "알키닐"은 에티닐 및 프로피닐과 같이, 쇄에 나란한 임의의 안정한 지점에서 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 형상의 탄화수소 쇄를 포함하는 의미이다. C2-10알키닐은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9및 C10알키닐기를 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이란 플루오로, 클로로, 브로모및 요오도를 의미하고, "반대이온"이란 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트와 같이 음으로 대전된 작은 종을 나타내는데 사용된다.
본 명세서에서 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"란 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13-원의 비시클릭 또는 트리시클릭 (이중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있다)을 의미한다. 이런 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭계"란 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)이고, 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 구성되고, 임의의 헤테로시클릭 고리가 융합되어 벤젠 고리가 되는 비시클릭기를 포함하는 안정한 5, 6 또는 7-원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9 또는 10-원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조로 될 수 있다. 본 명세서에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어지는 화합물이 안정하기만 하면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 중의 질소는 임의로 4가화될 수 있다. 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의쵱수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자가 서로에게 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총수가 1 이하인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 "방향족 헤테로시클릭계" 또는 "헤테로아릴"이란 용어는, 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 구성된 안정한 5, 6 또는 7원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 주목할 점은 방향족 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총수가 1 이하라는 것이다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메틸, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 아미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐,프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로고리를 함유하는 융합 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
"제약학적으로 허용되는"이란 구는 확실한 의학적 판단의 범위 내에서, 적당한 이익/손해 비를 갖도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여형을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "제약학적으로 허용되는 염"이란 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염으로 됨으로써 변형되는 상기 화합물의 유도체를 의미한다. 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산염 또는 유기산염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제약학적으로 허용되는 염으로는 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성염 또는 4차 암모늄염을 들 수있다. 예를 들어 이런 통상의 비독성 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 들 수 있다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이런 염은, 이들 화합물의 유리산 또는 유리염기 형을 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 (일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다) 중에서 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 그 개시 내용이 본 명세서에 참고로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에 수록되어 있다.
프로드러그가 약물의 여러가지 바람직한 특성 (예를 들어, 용해도, 생체이용율, 제조효율 등)을 강화시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형으로 전달될 수 있다. 즉, 본 발명은 여기서 청구된 화합물의 프로드러그, 이의 전달 방법 및 이를 함유한 조성물을 포함하는 의미이다. "프로드러그"란 프로드러그가 포유류 피험자에게 투여될 때 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 의미이다. 본 발명의 프로드러그는, 변형부가 일반적인 처리로 절단되거나 생체내에서 절단되어 모 화합물이 되는 식으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴기가 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는데, 본 발명의 프로드러그가 포유류 피험자에게 투여될 때 이는 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 술프히드릴기를 형성한다. 프로드러그의 예로는 본 발명의 화합물 중의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 프로드러그는 D가 C(=NR7)NH2또는 그의 호변체 C(=NH)NHR7이고, R7이 OH, C1-4알콕시, C6-10아릴옥시, C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐 및 C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된 아미딘 프로드러그이다. 보다 바람직한 프로드러그는 R7이 OH, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐 및 메틸카르보닐옥시메톡시카르보닐인 프로드러그이다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견딜 정도로 충분히 강한 화합물을 의미한다.
"치환된"이란, 지적된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환에 의해 안정한 화합물이 얻어진다는 조건하에 "치환된"을 사용한 표현 중에서 지적된 원자상의 하나 이상의 수소가 지적된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)기이면, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다.
"치료 유효량"이란 Xa 인자를 억제하기에 효과적인 것으로 청구된 본 발명의 화합물의 양 또는 화합물의 조합량을 의미한다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승 작용을 갖는 조합이다. 조합되어 투여된 화합물의 효과 (이 경우에, Xa 인자의 억제 효과)가 단일 약제로서 단독 투여된 화합물의 부가적 효과에 비해 더 클 때, 예를 들어 츄(Chou)와 탈라레이(Talalay)의 문헌[Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55]에 기재된 상승 작용이 일어난다. 일반적으로, 화합물이 최적 농도 미만일 때 상승 효과가 가장 명백하게 나타난다. 상승 효과는 개별 성분에 비해 조합물의 낮은 세포독성, 증가된 항바이러스성, 또는 일부 다른 유리한 효과로 표현될 수 있다.
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야 업계에 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기의 방법을 사용하여 또는 당업자에 의해 이해되는 이들 방법의 변형 방법에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기의 방법을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 사용된 시약 및 재료에 적절하고 변환의 수행에 적합한 용매 중에서 반응이 수행된다. 유기 합성 분야의 숙련자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 조화되어야 함을 이해할 것이다. 합성은 때때로 본 발명의 바람직한 화합물을 얻기 위해서 합성 단계의 순서를 바꾸거나 다른 반응식에 비해 특정 반응식을 선택하는 판단력을 필요로 할 것이다. 또한, 당 분야의 임의의 합성 경로를 계획하는데 있어서의 다른 중요 고려 사항은 본 발명에 기재된 화합물 중에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 또한 인식할 것이다. 숙련자에게 많은 대안을 제시하는 권위있는 문헌은 그린(Greene)과 워츠(Wuts)의 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991]이다. 이에 언급된 모든 참고 문헌이 그대로 본 명세서에 참고로 인용된다.
화학식 I로 나타내는 본 발명의 화합물은 각종의 조성물의 [5,6]- 또는 [5,7]-헤테로비시클릭 코어 구조에 부착된 "D-E-G-(CH2)s-"기 및 "-A-B"기로 구성된다. 5원 고리는 피라졸, 트리아졸, 이소옥사졸 또는 이소티아졸일 수 있고, 이 고리는 융합되어, 피페리디논, 피리디논, 피리미디논, 피리미딘디온, 피라논, 디아제피논, 디아제핀디온을 포함하나 이에 제한되지는 않는 각종의 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 하기 논의 및 반응식에는 헤테로비시클릭 코어의 합성 방법 및 "G-(CH2)s-" 및 "-A-B"에의 부착 방법이 기재되어 있다.
4-아미노피라졸-5-카르복실레이트V는 "G-(CH2)s-" 잔기가 피라졸의 질소 원자에 부착된 화학식 I의 다수의 피라졸 융합 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체이다 (반응식 I). 이 중간체는 다양한 방법으로 히드라진I로부터 제조될 수 있다. 히드라진I는 쉽게 입수가능한 출발 물질이다. 방향족 히드라진 (G는 아릴이고, s는 O임)은 상응하는 아닐린을 산성 매질에서 NaNO2로 디아조화(diazotization)하고, 얻어진 디아조늄 이온을 적합한 환원제로 (SnCl2가 바람직한 시약임) 환원함으로써 상응하는 아닐린으로부터 용이하게 제조된다. 화학식I로 나타내는 비방향족 히드라진은 적합한 할로겐 화합물을 히드라진 또는 보호된 히드라진으로 대체한 후 탈보호시키는 것과 같은 다양한 방법에 의해 쉽게 제조된다. 적합한 헤미아세탈 또는 알데히드에 의한 히드라진I의 축합, 이어서 NBS 또는 NCS에 의해 할로겐화에 의해 히드라지도일 할라이드II가 얻어진다. 별법으로, 하드라진I는 산 염화물에 의해 아실화되고 카본 테트라할라이드/트리페닐포스핀에 의해 히드라지도일 할라이드II로 전환된다. 히드라지도일 할라이드II는 피라졸 합성을 위한 불안정한 중간체이다 (Shawali, A. S.; et. al. J. Het. Chem. 1980, 17, 833). 할라이드는 시아나이드 이온으로 대체되어 시아나이드III가 얻어진다. 또한, 이런 유형의 시아노 화합물 (여기서, G는 아릴이고 s는 0임)은 아닐린IV의 디아조화, 이어서 시아노 함유 활성 메틸렌 화합물 (여기서, R1a는 에스테르, 케톤, 시아노, 트리플루오로메틸, 술폰, 아릴 등과 같은 각종의 기를 포함할 수 있음)과의 직접적인 반응에 의해 보다 직접적으로 제조될 수 있다 (Butler, R. N.; et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1992, 20, 1481). 카보네이트 또는 트리알킬아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 브로모아세테이트로III를 처리하여 N-알킬화하고, 이어서 폐환하여 4-아미노피라졸-5-카르복실레이트V를 얻는다. 별법으로, 알콕시드와 같은 염기 존재하에 니트로피루베이트로II를 처리하여 할라이드의 대체와 후속적으로 카르보닐기 상에서의 질소 폐환에 의해 4-니트로피라졸을 얻는다. 니트로기의 환원은 각종의 환원제, 바람직하게는 SnCl2에 의해 수행되어 4-아미노피라졸-5-카르복실레이트V가 얻어진다. 히드라지도일 할라이드II는 또한 케토에스테르 (여기서, R'는 차폐 에스테르, 바람직하게는 2-푸릴 잔기를 나타냄)와 반응하여 피라졸-4-카르복실레이트VI를 얻을 수 있다. 에스테르 가수분해, 산 염화물 또는 산 무수물에 의한 아실 아지드로의 전환, 가열에 따른 커티어스(Curtius) 재배열에 의한 이소시아네이트 생성 및 최종적으로 수처리에 의해 4-아미노피라졸VII이 얻어진다. 별법으로, 아미노는 커티어스 재배열 중에 물 대신 알콜을 사용함으로써 적합한 카르바메이트로서 차폐될 수 있다. R'가 2-푸릴일 때, 소듐 퍼요오데이트와 촉매적 류테늄 트리클로라이드 또는 KMnO4와 같은 각종의 조건하에서 푸란이 산화에 의해 절단되어 카르복실산이 얻어지고, 이는 에스테르화되어 4-아미노피라졸-5-카르복실레이트V가 얻어질 수 있다.
4-아미노피라졸V이 되는 다른 경로는 히드라진I를 적합한 디케톤 또는 단일 보호된 디케톤으로 축합시켜 3,5-이치환 피라졸 (여기서, 5-치환체는 카르복실산 에스테르임)을 형성하는 것을 포함한다. G 기를 적합하게 선택하여, 상기 피라졸은 질산 또는 질산암모늄/트리플루오로아세트산 무수물과 같은 질화제에 의해 4 위치에서 선택적으로 질화될 수 있다. 다양한 조건하에서, 예를 들어 염화주석(II) 또는 촉매적 수소화에 의해 니트로기를 환원하여 4-아미노피라졸V를 얻는다. 이 경로는 또한 잠재적 카르복실레이트로서 2-푸릴기를 갖는 디케톤을 사용하여 초기에 3,5-이치환 피라졸 (여기서, 5-치환체는 2-푸릴기임)을 얻음으로써수행될 수 있다. 이어서, 푸릴기의 카르복실레이트로의 산화적 절단, 피라졸 제4 위치의 질화, 에스테르화 및 니트로 환원에 의해 4-아미노피라졸V이 얻어진다. 당업자는V를 얻기 위한 합성 경로는 관심 분자 내에 존재하는 추가의 관능기에 좌우되고, 이 경로는 합성 단계의 순서대로 추가적인 보호/탈보호의 반복 뿐만 아니라 변형을 필요로 할 것임을 이해할 것이다.
반응식 II에 4-아미노피라졸-5-카르복실레이트V를 사용하여 화학식 I (여기서, A-B 잔기는 비시클릭 코어의 질소 원자에 결합됨)로 표시되는 각종의 구조를 제조하는 방법을 나타낸다. 4-아미노기는 적합한 카르바메이트로서 보호되거나 (문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley andSons, 1991] 참조) 또는 아지드기 (NaNO2, 산, NaN3)로서 보호될 수 있다. 일부 경우에, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 아미노 보호기를 보호할 필요는 없을 것이다. 에스테르 잔기의 탈차폐화는 염기 가수분해 (R=Me, Et), 가수소분해 (R=Bn) 또는 트리플루오로아세트산 (R=t-Bu)을 포함한다. 얻어진 산의 적합한 아민 H2N-A-B에 의한 커플링이, 디시클로헥실카르보디이미드 및 N,N-디메틸아미노피리딘, 혼합된 무수물법, BOP 시약, 및 다수의 다른 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 광범위한 방법에 의해 수행될 수 있다. 별법으로, 아미드 결합은 아민 H2N-A-B와 트리메틸알루미늄으로부터 제조된 알루미늄 시약을 에스테르와 반응시켜서 에스테르(R=Me, Et)로부터 직접 형성될 수 있다. 필요한 경우 아미노기의 탈보호에 의해 화합물VIII이 제공된다. 이 아미노 아미드를 카르보닐 디이미다졸, 또는 트리포스겐과 같은 다른 포스겐 등가물로 처리하여 피라졸로피리미딘디온IX를 얻는다. 별법으로, 아미노카르복실레이트V는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 적합한 이소시아네이트 OCN-A-B와 함께 가열하면서 단일 단계로 피라졸로피리미딘디온IX로 전환될 수 있다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 치환된 브로모아세틸 클로라이드 또는 브로마이드로VII를 처리하여 피라졸로디아제핀디온X를 얻는다. 포름산의 존재하에VIII를 환류시켜 피라졸로피리미디논XI(R3=H)를 얻는다. 치환된 유도체XI는 트리에틸오르토아세테이트 (R3=Me) 또는 다른 오르토에스테르의 존재하여VIII를 환류시켜 얻어질 수 있다. 촉매적 수소화, 산성 매질 중의 붕수소화나트륨 또는 다른 환원제로XI를 환원시켜 타입XII의 화합물을 얻을 수 있다. 추가로,V가 카보네이트 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 브로모아세테이트로 처리되어XIII이 얻어진다.XIII의 어느 하나의 에스테르를 선택적으로 가수분해하고, H2N-A-B로 표준 커플링시킨 후 가열하여X와의 위치이성질체인 화합물XIV를 얻는다.XIV의 산소 유사체는 디아조늄 이온에 의해V의 아미노기를 히드록시기로 전환시킴으로써 제조된다. 임의의 광범위한 절차에 의해 아민 H2N-A-B로 커플링시켜XV를 얻는다. 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 브로모아세테이트로XV를 O-알킬화하여XIV의 산소 유사체인XVI를 얻는다. 화합물IX,X,XII및XIV의 경우에, 예를 들어 염기 존재하에 요오드화메틸로 처리하여 N-메틸 유도체가 얻어지는 식으로, 질소 원자가 더욱 관능화되어 추가의 유사체를 제공할 수 있다.
반응식 III에 나타낸 바와 같이, 4-아미노피라졸-5-카르복실레이트를 사용하여 피라졸로피라논 및 피라졸로피리디논 유도체 (여기서, A-B 잔기가 비시클릭 코어의 탄소 원자에 부착됨)를 제조할 수 있다. 전기한 바와 같은V의 N-보호후, 에스테르 잔기를 산 염화물로 직접 전환시킬 수 있다. N-보호후, 이런 산 염화물을 Br-CH2-A-B (A는 아릴임)으로부터 유도된 구리산아연 시약으로 처리하여 케톤XVII를 얻는다. 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 오르토에스테르와 함께XVII를가열하여 피라졸로피리디논 화합물XVIII를 얻을 수 있다. 디아조늄 이온에 의한XVII의 4-아미노 잔기의 히드록실기로의 전환에 의해XIX가 얻어지고, 이로 인해 유사한 고리화 조건하에서 피라졸로피라논 유도체XX가 얻어진다. 별법으로, 상기한 바와 같이 얻어진 산 염화물XXI(여기서, N-PG는 카르바메이트로 보호된 질소를 나타내거나 상기한 바와 같이 아미노기의 아지드기로의 전환을 나타낼 수 있음)를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적합한 엔아민으로 처리하여 케톤XXII를 얻을 수 있다. N 보호후 가열하여 피라졸로피리디논XXIII(XVIII, 여기서 R3은 H임)이 얻어진다. 또한, 케톤XVII는 탄산염 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적합한 브로모케톤으로 처리하여 시아노 화합물III로부터 제조될 수 있다. 요구되는 브로모케톤은, 적합한 산 염화물을 디아조메탄, 이어서 HBr로 처리하여 쉽게 얻을 수 있다. 당업자는 반응식 III에 기재된 화합물의 합성이, 대상 화합물 중에 존재하는 추가의 관능기에 따라 추가의 보호/탈보호 단계 또는 단계 수행 순서 상의 변경을 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다.
추가의 산소 함유 비시클릭계는 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 4-아미노-5-카르복실레이트V는 디아조늄 이온에 의해 그의 4-히드록시 유도체로 전환되어XXIV가 얻어질 수 있다. 반응식 II에 기재된 바와 같이 적합한 H2N-A-B에 의해 에스테르 탈보호 및 아미드 결합 형성에 의해 아미드XXV가 얻어진다. 별법으로, 아미드 결합은 H2N-A-B와 트리메틸알루미늄으로부터 유도된 알루미늄 시약을 첨가하여 에스테르로부터 직접 형성될 수 있다. 4-히드록시 치환체는 필요에따라, 다수의 보호기 중 임의의 것에 의해, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴 에테르 (TBS)에 의해 쉽게 보호되고, 이어서 아미드 결합 형성 후 탈보호될 수 있다. 히드록시 아미드XXV를 카르보닐 디이미다졸 또는 트리포스겐과 같은 다른 포스겐 등가물로 처리하여 비시클릭 코어XXVI를 얻을 수 있다. p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 파라포름알데히드의 존재하에XXV를 가열하여XXVII(R3는 H임)를 얻는다. 별법으로,XXV를, 탄산염과 같은 적합한 염기의 존재하에 디브로모메탄으로 처리하여XXVII(R3는 H임)를 얻는다. 다른 알데히드 및 치환된 디브로모메탄은XXVII의 치환된 유도체 (여기서, R3는 수소가 아님)를 제공할 수 있다.
A-B 잔기가 탄소 원자 상에서 치환된 추가의 비시클릭계가 반응식 V에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 4-아미노피라졸-5-카르복실레이트V를 N 보호한 후 에스테르 처리하여 산 염화물 또는 N-메톡시-N-메틸 아미드를 얻을 수 있다. RO2CCH2-A-B로부터 유도된 에놀레이트 및 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기를 첨가하여XXVIII를 얻는다. N-메톡시-N-메틸 아미드가 이런 첨가에 바람직한 반응 상대인데, 이는 이런 관능기가 과첨가 산물의 생성을 막기 때문이다. 별법으로, 에놀레이트 첨가 반응이 에스테르 상에서도 수행될 수 있었다. 4-아미노 치환체의 N-보호에 의해 이 치환체는 에스테르 잔기에 밀접하게 되고, 피라졸로피페리딘디온XXIX가 얻어진다.XXVIII의 에스테르 잔기의처리에 의해XXX(여기서, X는 브롬화물 또는 메실레이트 잔기와 같은 적합한 이탈기를 나타냄)를 얻는다.XXVIII를XXX로 변형시키는데 각종의 방법, 예를 들어 케톤 보호, 에스테르의 1차 알콜로의 환원, 케톤 탈보호, 및 CBr4/PPh3를 사용한 1차 알콜의 브롬화물로의 전환, 또는 메탄술포닐 클로라이드와 트리에틸아민과 같은 염기를 사용한 1차 알콜의 메실레이트로의 전환이 사용될 수 있다. 별법으로, 에스테르가 산으로 가수분해되고, 이 산은 보란에 의해 1차 알콜로 환원되고, 막 기재한 바와 같이 이탈기로 전환될 수 있다. N-보호에 의해 4-아미노기가 유리되고, 이를가열 또는 염기 처리하면 구조XXXI의 화합물이 얻어진다. 상응하는 산소 유도체는 또한XXVIII로부터 얻어질 수 있다. N-보호, 산성 매질 중에서 NaNO2에 의한 디아조화, 및 황산 처리에 의해 4-히드록시 유도체XXXII가 얻어진다. 예를 들어 TBS 에테르와 같은 알콜 관능기의 보호, 이어서 상기한 바와 같은 에스테르 처리 및 후속적인 알콜 탈보호에 의해XXXIII가 얻어진다. 탄산염과 같은 적합한 염기에 의한XXXIII의 처리로 폐환되어 화합물XXXIV가 얻어진다. 별법으로, 화합물XXXIII(여기서 X는 OH임)이 디에틸아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀에 의한 처리에 의해 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 통해 폐환되어XXXIV로 될 수 있다.
반응식 VI에서는, A-B 잔기가 탄소 원자 상에서 치환되고 이 고리가 R3기에 의해 치환되는 추가의 비시클리계의 제조 방법을 나타낸다. 에스테르XXVIII가 표준 조건하에서 N-메톡시-N-메틸 아미드XXXV로 전환될 수 있다. 적합한 그리나드시약 R3MgBr을 첨가하여 케톤을 얻고, 이를 N-탈보호 및 산성 조건하에서 가열하여 치환된 피리돈XXXVI를 얻는다. 예를 들어 REDAL에 의한 수소화물 환원에 의해 피페리돈XXXVII를 얻는다. 별법으로, N-메톡시-N-메틸 아미드의 수소화디이소부틸알루미늄에 의해 알데히드를 얻고, 적합한 그리나드 시약 R3MgBr을 첨가하여XXXVIII를 얻는다. 예를 들어 염화메탄술포닐 및 트리알킬아민 염기에 의해 메실레이트를 만든 후 N-탈보호하는 식으로 알콜을 이탈기로 전환시켜 폐환시킴으로써 피페리돈XXXVII를 얻는다. 또한, 알콜XXXVIII는 반응식 III의 엔아민XXII을 상응하는 알데히드로 가수분해한 후 적합한 그리나드 시약 R3MgBr을 첨가하여 엔아민 XXII로부터 제조될 수 있다.
A-B 잔기가 탄소 원자에 부착된 7원 고리 함유 비시클릭계의 제조가 반응식 VII에 기재되어 있다. 아미노케톤XVII의 N-보호 (여기서, N-PG는 바람직하게는,N-H기 둘다가 예를 들어 아지드기로의 전환에 의해 차폐된 N-보호된 질소를 나타냄) 후, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기에 의해 케톤 에놀레이트가 형성되고, 브로모아세테이트와의 반응에 의해XXXIX가 얻어진다. N-탈보호후 얻어진 아미노 에스테르를 가열하여XL을 얻는다. 별법으로, 폐환되기 전에 에스테르는 직접적인 수단에 의해 보다 반응성 종, 예를 들어 혼합된 무수물 또는 산 염화물로 전환될 수 있다. 브롬화브로모아세틸 및 트리에틸아민과 같은 염기에 의한XVII의 처리에 의해 아실아민XLI를 얻고, 이는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기에 의해 케톤 에놀레이트를 형성함으로써 고리화될 수 있다.
추가의 7원 고리 함유 비시클릭계가 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조된 히드라지도일 할라이드II가 알콕시드와 같은 염기의 존재하에 시아노피루베이트에 의해 고리화되어 4-시아노피라졸XLII를 얻는다. 앞선 반응식에 기재된 바와 같이 에스테르 탈보호와 H2N-A-B에 의한 커플링에 의해 시아노아미드XLIII를 얻는다. 니트릴의 환원은 다양한 방법에 의해, 예를 들어 촉매적 수소화 또는 염화코발트의 존재하에 붕수소화나트륨과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 카르보닐 디이미다졸 또는 상기한 바와 같은 다른 포스겐 등가물을 사용하여 얻어진 아미노아미드를 고리화하여 화합물XLIV를 얻는다. A-B 잔기가 탄소에 부착된 상응하는 화합물에 있어서, 에스테르XLII가 상기한 바와 같이 N-메톡시-N-메틸 아미드로 전환될 수 있다. 이런 아미드를 RO2CH2A-B로부터 유도된 에놀레이트로 처리하여 케톤XLV를 얻는다. 니트릴의 촉매적 수소화에 의해 아민을 얻고, 가열하자 고리화되어XLVI가 얻어진다.XLIV에 상응하는 산소 함유 유사체가 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조된, 에스테르VI로부터 얻어진다. R'기는 바람직하게는 차폐된 카르복실산으로서의 2-푸릴 잔기를 나타낸다. 수소화디이소부틸알루미늄과 같은 수소화물 환원제에 의한 VI의 에스테르기의 환원후, 얻어진 1차 알콜이 예를 들어 TBS 에테르에 의해 보호된다. R'이 2-푸릴인 경우에, 카르복실산은 삼염화루테늄의 존재하에 오존, 과망간산칼륨 및 과요오드화나트륨을 포함하는 각종의 시약에 의한 산화에 의해 비차폐화될 수 있다. 상기 반응식에 기재한 바와 같이 H2N-A-B로 적합하게 커플링하여 아미드XLVII를 얻는다. 알콜의 탈보호에 의해 히드록시 아미드가 얻어지고, 이는 상기한 바와 같이 카르보닐 디이미다졸을 사용하여 고리화되어 화합물XLVIII가 얻어진다.
피라졸의 제4 위치에서 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 비시클릭 화합물은 반응식 IX에 나타낸 바와 같이 [3+2] 시클로첨가법에 의해 제조된다 ([3+2] 시클로첨가에 대해서는 문헌 [1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984] 참조).
당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 쉽게 얻어지는 불포화 락톤 XLIX를 적합한 아민 H2N-A-B와 트리메틸알루미늄으로부터 제조된 알루미늄 시약으로 처리하여 개환 아미드L을 얻는다. 표준 조건하에서 1차 알콜을 브로마이드 또는 메실레이트와 같은 적합한 이탈기로 전환하고 , 이를 염기성 조건하에 두어 요구되는 불포화 락탐LI를 얻는다. 반응식 I에서 제조된 히드라지도일 할라이드II(여기서, X는 Cl 또는 Br임)를 트리에틸아민으로 처리하여 1,3-2극성 중간체LII를 얻고, 이를 올레핀LI에 의해 [3+2] 시클로첨가반응시켜 주요 위치이성질체로서 비시클릭 피라졸리딘LIII를 얻는다. 클로라닐 또는 과산화니켈과 같은 시약을 사용한 온화한 산화에 의해 피라졸로피페리돈LIV를 얻는다. 예를 들어 DDQ에 의한 추가의 산화에 의해 불포화 유도체LV가 얻어질 수 있다. 이들 단계는,LV로의 초기 완전 산화후 예를 들어 촉매적 수소화에 의한 환원에 의해LIV가 얻어지는 식으로 반대로 될 수 있다. 케톤 유도체는 적합한 아민 H2N-A-B를 시클릭 무수물LVI에 의해 축합하여LVII를 얻음으로써 제조될 수 있다. 별법으로,LVI의 포화 유도체는 적합한 아민 H2N-A-B에 의해 축합된 후, 예를 들어 LDA/PhSeSePh에 의한 처리에 의해 불포화 유도체LVII로 산화되고, 후속적으로 산화에 의해 셀렌옥시드 제거된다. 올레핀LVII는 유사한 [3+2] 시클로첨가에 의해 피라졸리딘 중간체가 되고, 이는 각종의 산화제에 의해 피라졸로피페리딘디온 유도체LVIII로 쉽게 산화된다.
화합물LIV의 대안적 제조에 대해 또한 기재하고자 한다. 아민 H2N-A-B에 대한 표준 알킬화/아실화 반복에 의해 보호된 케톤 관능기를 함유하는 아미드 에스테르LIX가 얻어진다. 당업자에게 공지된 이런 변형에 각종의 반응 조건이 사용될 수 있다. 케톤 탈보호후, 염기성 조건하에서 디엑만(Dieckmann) 축합하여 시클릭 디케토아미드LX를 얻는다. 적합한 히드라진에 의한LX의 축합은 아세트산 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 가열하여 쉽게 이루어져서, 상기된LIV가 얻어진다.
파라졸 4-치환체 R1a가 트리플루오로메틸기인 피라졸로피페리돈 화합물LXVI(여기서 n은 1임)은 반응식 X에서 개략화된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아민 H2N-A-B에 의한 산LXI의 커플링은 여러가지 조건하에서, 예를 들어 산 염화물에 의해 수행되어 아미드LXII를 얻을 수 있다. 테트라히드로푸란 고리의 절단 및 아미드 질소 상에서의 분자내 고리화를 포함하는 직접적인 반복에 의해 케토락탐LXIII를 얻는다. 이 화합물은 또한 황 치환체의 도입 및 케토락탐LXIII으로의 후속적인 산화에 의해 락탐LXIV로부터 제조될 수 있다. 모르폴린 또는 관련된 엔아민의 형성 후 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 트리플루오로아세틸화 중간체LXV를 얻는다. 별법으로, 락탐LXIV의 PCl5또는 유사한 시약에 의한 이염화, 과량의 모르폴린 또는 관련 아민과의 가열, 및 이렇게 유도된 엔아민과 트리플루오로아세트산 무수물의 반응에 의해 또한 트리플루오로아세틸화 중간체LXV가 얻어진다. 이 화합물은 적합한 히드라진과 쉽게 축합되어 피라졸로피페리돈 화합물LXVI이 얻어질 수 있다. 유사한 화학적 작용에 의해 [5,7]-융합 고리계 (n은 2임)를 얻을 수 있다.
상기 화합물의 불포화 유사체는 반응식 X의 하단에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 IX에, 그리고 반응식 X의 상단에 기재된 바와 같이 제조된LXVII의 브롬화에 의해 브로모 유사체LXVIII가 얻어진다. DBU와 같은 임의의 각종 염기로 처리하여 HBr을 제거함으로써 불포화 비시클릭 유사체LXIX를 얻는다. 광범위한 질소-, 산소- 및 황-기재의 친핵체 중 임의의 것에 의해 브롬화물LXVIII를대체하여 추가의 유사체를 제조할 수 있다.
7원 고리 중에 추가의 헤테로원자를 함유하는 추가의 [5,7]-융합 비시클릭계가 반응식 XI에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. X가 O 또는 S인 화합물LXXI는 시판되는 테트라히드로-4H-피란-4-온 및 테트라히드로티오피란-4-온으로부터 제조될 수 있다. 테트라히드로-4H-피란-4-온 및 테트라히드로티오피란-4-온으로부터 형성된, (트리이소프로필실릴)아지도히드린의 광에 의해 유도되는 슈미트(Schmidt) 재배열 (Evans, P.A. and Modi, D. P. J. Org. Chem. 1995, 60, 6662-6663)에 의해 테트라히드로-1,4-옥사제핀-5-(2H)-온 및 테트라히드로-1,4-티아제핀-5-(2H)-온이 얻어진다. X가 NH 또는 NR인 화합물LXXI는 4-피페리돈 모노히드레이트 히드로클로라이드 또는 보호된 4-피페리돈의 슈미트 재배열에 의해 제조될 수 있다(Groves, J.T and Chambers, R.R.Jr.J.Am. Chem. Soc. 1984, 106, 630-638). 락탐과 I(Br)-A-B의 울만 커플링에 의해 A-B 잔기를 갖는 락탐LXXII가 얻어진다. 오염화인 또는 관련 시약으로 이염화시켜 이염화 중간체를 얻고, 이를 모르폴린과 반응시켜 엔아민LXXIII를 얻을 수 있다.LXXIII를 DMAP 및 적합한 산 염화물 또는 산 무수물과 반응시켜 아실렌아민 중간체LXXIV를 얻고, 이를 아세트산 중에서 적합한 히드라진으로 축합하여 [5,7]-융합된 비시클릭 화합물LXXV를 얻는다.
피라졸-4-위치에서 탄소 원자를 함유하고 A-B 잔기가 탄소 원자에 부착된 화학식 I의 비시클릭 화합물은 또한 반응식 XII에 나타낸 바와 같은 [3+2] 시클로첨가법에 의해 제조된다. 불포화 시클릭 케톤LXXVI는 당업자에게 알려진 표준 합성법에 의해 쉽게 입수할 수 있다. 상기한 바와 같이II로부터 생성된 1,3-이중극을 갖는 [3+2] 시클로첨가에 의해 피라졸리딘 중간체가 얻어지고, 이는 쉽게 피라졸로시클로헥사논LXXVII로 산화될 수 있다. LDA 및 PhSeSePh로 처리하는 식으로 이중결합을 도입하고 이어서 산화에 의해 셀렌옥시드를 제거하여 불포화 유도체LXXVIII를 얻는다. [3+2] 시클로치환 및 후속적인 산화에 이어,LXXIX로 나타내는 불포화 케톤에 보호된 알콜과 같은 잔기를 도입함으로써 피라졸로시클로헥사논LXXX이 얻어진다. 알콜의 탈보호 및 각종 시약에 의한 산화에 의해 피라졸로시클로헥산디온LXXXI이 얻어진다.
피라졸 4-위치에 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 첨가적 비시클릭 화합물이 반응식 XIII에 기재되어 있다. 알콕시드와 같은 염기의 존재하에 히드라지도일 할라이드II와 디케토에스테르를 축합시켜 피라졸LXXXII를 얻는다. 쉽게 입수가능한 A-B-NHNH2의 존재하에 이 케토에스테르를 가열하여 피라졸로피리다지논LXXXIII를 얻는다. R3이 수소인 피라졸로피리다지논의 제조를 위하여, 히드라지도일 할라이드II가 알콕시드 염기의 존재하에 푸릴 케토에스테르와 고리화되어LXXXIV가 얻어진다. 반드시 이 순서대로 행해질 필요는 없지만, 에스테르 환원 및 보호를 포함하는 표준 관능기 처리, 푸릴 산화 및 에스테르화에 의해LXXXV가 얻어진다. 당업자는 이런 변형을 성취하기 위한 적당한 순서 및 적합한 시약을 결정할 수 있을 것이다. 알콜 탈보호 및 예를 들어 이산화망간에 의한 산화에 의해 알데히드 에스테르가 얻어지고, 이를 히드라진 A-B-NHNH2의 존재하에 가열하여 쉽게LXXXVI가 얻어진다.LXXXIV의 적합한 관능기 처리에 의해 (이처리 방법으로는 많은 방법이 가능함) 또한 에스테르산LXXXVII를 얻을 수 있다. 예를 들어 염화옥살릴에 의해 산 염화물을 형성하고, 이어서 히드라진 A-B-NHNH2의 존재하에 가열하는 식으로 카르복실산을 활성화하여 피라졸로피라다진디온LXXXVIII를 얻는다.
5원 고리가 트리아졸인 화학식 I의 화합물의 제조는 아지드 중간체를 사용하여 이루어진다. 아지드는 각종의 올레핀 및 알킨에 의해 쉽게 [3+2] 시클로첨가 반응을 거치게 되고, 이 반응을 화학식 I의 트리아졸 융합 비시클릭 화합물의 합성에 적용하는 것을 반응식 XIV에 나타낸다. 상기한 피라졸-융합 화합물에 대해 기재된 바와 같이, 4-아미노-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트XCII는 다수의 트리아졸 융합 비시클릭계의 제조를 위해 특히 유용한 중간체이다. 요구되는 아지드LXXXIX는 쉽게 입수가능하다. 지방족 아지드는 디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드와 같은 용매 중에서 나트륨 아지드로 대체함으로써 상응하는 브롬화물로부터쉽게 제조된다. "G-(CH2)s-"가 아릴 아지드 (G는 아릴이고 s는 0임)인 경우, 산성 매질 중에서 상응하는 아닐린을 NaNO2로 디아조화하고 이어서 디아조늄 이온을 나트륨 아지드로 대체함으로써, 아지드는 상응하는 아닐린으로부터 쉽게 입수할 수 있다. 니트로올레핀 XC (R'는 Me, 2-푸릴임)로 아지드LXXXIX를 [3+2] 시클로첨가하여 주 생성물로서 트리아졸 XCI를 얻는다 (여기서, 트리아졸린 중간체로 초기 고리화되고, 이어서 트리아졸 생성물로 자가산화됨) (Cailleux, P.; et. al. Bull. Soc. Chim. Belg. 1996, 105, 45). 이런 반응은 유사한 온도에서 환류 벤젠 또는 유사한 용매 중에서 수행된다.XCI의 4-아미노-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트XCII로의 전환은 간단하다. R'이 메틸인 경우, KMnO4와 같은 산화제에 의한 메틸기의 산화에 의해 카르복실산이 얻어지고, 이는 적합한 에스테르로 에스테르화될 수 있다. 각종의 환원제 중 임의의 것, 바람직하게는 SnCl2에 의해 또는 촉매적 수소화에 의해 니트로기를 환원시켜XCII를 얻는다. R'이 2-푸릴일 때, 카르복실산이 오존, KMnO4및 과요오드화나트륨/삼염화류테늄을 포함하는 각종 산화제에 의해 탈차폐화되어 카르복실산이 얻어질 수 있고, 이는 상기한 바와 같이 에스테르화 및 환원되어XCII가 얻어진다. 4-히드록시-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트는, 피라졸에 대해 기재한 바와 같이XCII의 디아조늄 이온에 의해 얻어져서XCIV가 제공된다.
아지드LXXXIX와 활성 메틸렌 화합물의 반응을 또한 반응식 XIV에 예시한다.알콕시드와 같은 염기 존재하에 시아노- 또는 니트로피루베이트로LXXXIV를 처리하여 트리아졸XCIII를 얻는다. 트리아졸-4-카르복실레이트 유도체는 알콕시드 염기의 존재하에LXXXIX를 푸릴 케토에스테르로 처리하여 제조되어XCV가 얻어질 수 있다. 이런 반응은 피라졸 유도체에 대해 반응식 1에 기재된 것과 유사하다. 트리아졸의 제4 위치에서 탄소 원자를 갖는 트리아졸 함유 비시클릭계는 적합한 아지드LXXXIX를 불포화 락탐LI또는 불포화 시클릭 케톤LXXVI와 [3+2] 시클로첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 이런 시클로첨가는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 가열하여 수행된다. 얻어진 트리아졸 중간체는 클로로아닐, 과산화니켈 또는 다른 온화한 산화제를 사용하여 융합 트리아졸로 쉽게 산화되어 각각XCVI및XCII가 얻어진다. 반응식 II 내지 XI의 상응하는 피라졸 유도체에 대해 기재된 절차를 따라, 트리아졸 중간체XCI,XCII,XCIII,XCIV,XCV,XCVI및XCVII는 화학식 I로 나타내는 최종 트리아졸 함유 비시클릭 화합물로 변형될 수 있다. XCI 및 XCIII에 존재하는 니트로기는 반응식 II 내지 VIII에 기재된 "N-PG" 잔기에 상응할 수 있거나, 별법으로 니트로기는 적합한 시간에 환원되고, 적합한 카르바메이트 유도체로서 또는 아지도기로서 추가로 보호될 수 있다.
5원 고리가 이소옥사졸인 화학식 I의 화합물의 제조는 반응식 XV에 기재된 바와 같이 이루어진다. 히드록스이미노일 클로라이드XCIX는 이소옥사졸-융합 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체이다. 이 중간체는 히드록시아민에 의해 옥심을 형성하고 이어서 N-클로로숙신이미드로 염화시켜 적합한 알데히드XCVIII로부터 쉽게 입수할 수 있다. 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에XCIX를 시아노아세테이트로 처리하여 고리화하여 5-아미노이소옥사졸-4-카르복실레이트C를 얻는다. 피라졸 및 트리아졸 화합물에 대해 전기된 바와 같이,C의 아미노 잔기는 디아조늄 이온에 의해 쉽게 상응하는 히드록시 또는 시아노 유도체CI및CII로 각각 전환될 수 있다.
이소옥사졸-5-카르복실레이트는XCIX를 푸란 케토에스테르로 고리화하여CIII를 얻는 식으로 입수할 수 있다. 푸란의 카르복실산 잔기로의 산화는 상기한 바와 같은 각종의 산화제에 의해 이루어진다.
히드록시이미노일 클로라이드XCIX는 또한 트리에틸아민과 같은 염기로 처리되어 니트릴 옥시드 중간체가 얻어지고, 이는 적합한 올레핀 또는 알킨과 [3+2] 시클로첨가 반응을 할 수 있다. 이는 이소옥사졸 고리의 제5 위치에 탄소를 함유하는 비시클릭 화합물을 제조하는 용이한 방법이다. 예를 들어, 불포화 락탐LI에 의한 시클로첨가에 의해 융합 이소옥사졸린 중간체가 형성되고, 이는 과산화니켈, 클로라닐 또는 DDQ와 같은 시약에 의해 쉽게 산화되어CIV가 얻어진다. 동일한 조건하에서 불포화 시클릭 케톤에 의한 시클릭첨가와 산화에 의해 케톤 유사체CV를 얻는다. 반응식 II-XI의 상응하는 피라졸 유도체에 대해 기재된 절차에 따라 이소옥사졸 융합 중간체C,CI,CII,CIII,CIV및CV는 최종 이소옥사졸 함유 비시클릭 화합물로 변형될 수 있다.
5원 고리가 이소티아졸인 화학식 I의 화합물의 제조는 반응식 XVI에 나타낸 바와 같이 이루어진다. 5-아미노이소티아졸-4-카르복실레이트 중간체CVIII를 제조하는 일 방법은 쉽게 입수가능한 산 염화물CVI로부터 시작된다. 마그네슘 알콕시드와 같은 염기의 존재하에CVI를 시아노아세테이트로 축합하고, 이어서 알콜성 용매 중에서 암모니아로 처리하여 아미노니트릴CVII를 얻는다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하여 황화수소로 처리하여 티오아미드를 얻고, 이를 과산화수소또는 브롬으로 처리하면 산화적 고리화에 의해CVIII가 얻어진다. 상기 반응식에 기재한 바와 같이, 아미노 잔기는 상응하는 히드록실 또는 시아노 유도체CIX또는CX로 각각 쉽게 전환될 수 있다.
본 발명의 이소티아졸 화합물의 제조를 위한 다른 유용한 중간체는 니트릴 술피드CXIII이다. 이 중간체는 헤테로사이클CXII로부터 용이하게 생성될 수 있고, 이 자체는 클로로카르보닐술페닐 클로라이드로 처리하거나 또는 트리클로로메탄술페닐 클로라이드 이어서 수성 수산화나트륨으로 처리함으로써 아미드CXI로부터 제조될 수 있다. 헤테로사이클CXII의 열분해에 의해 니트릴 술피드CXIII가 얻어지고, 이는 상응하는 니트릴 옥시드 중간체와 동일한 다수의 반응을 경험할 수 있다. 예를 들어, 상기한 바와 같은 후속적인 온화한 산화 이후에, 올레핀LI및LXXVI에 의한CXIII의 [3+2] 시클로첨가에 의해 이소티아졸 융합된 화합물CXIV및CXV가 각각 얻어질 수 있다. 이소티아졸 중간체CVIII,CIX,CX,CXIV및CXV는, 반응식 II 내지 XI의 상응하는 피라졸 유도체에 대해 기재된 절차에 따라 화학식 I로 나타낸 최종 이소티아졸 함유 비시클릭 화합물로 변형될 수 있다.
화학식 I는 또한 "G-(CH2)s-" 기가 피라졸 고리의 탄소 원자에 잔류하는 피라졸 융합 비시클릭 화합물을 기재한다. 이 화합물은 반응식 XVII에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 마그네슘 메톡시드와 같은 염기의 존재하에 산 염화물 CVI를 시아노아세테이트로 축합하여 에놀 유도체를 얻고, 이를 디아조메탄에 의해 에놀 에테르CXVI(X=OMe)로 전환시키거나 POCl3에 의해 클로로 유도체CXVI(X=Cl)로 전환시킨다. 히드라진 (R'=H) 또는 치환된 히드라진으로 가열하여 5-아미노-4-카르복실레이트CXVII를 얻는다.CXVII의 아미노 잔기가 상기한 바와 같은 디아조늄 이온에 의해 히드록실 또는 시아노 유도체CXVIII또는CXIX로 각각 전환될 수 있다.
5-카르복실레이트 유도체는 치환된 히드라진을 헤미아세탈 또는CXX로 나타내는 관련 유도체로 축합시켜 제조될 수 있다. 각각 NCS 또는 NBS에 의한 염화 또는 브롬화에 의해 하드라지도일 할라이드CXXI를 얻는다.CXXI와 푸릴 케토에스테르의 음이온과의 반응에 의해 5-카르복실레이트CXXII를 얻고, 이의 푸란 잔기는 상기한 방법에 의해 카르복실산 잔기로 산화될 수 있다.
히드라지도일 할라이드CXXI는 또한 상기한 바와 같이 [3+2] 시클로첨가 반응에 참여하여 중간체 피라졸린의 산화후에 피라졸-융합 화합물CXXIII및CXXIV가 얻어진다. 중간체CXVII,CXVIII,CXIX,CXXII,CXXIII및CXXIV는, 반응식 II-X의 상응하는 N-결합된 피라졸 유도체에 대해 기재된 절차에 따라 화학식 I에 기재된 C-결합된 피라졸 함유 비시클릭 화합물로 변형될 수 있다.
5원 고리가 피롤이고 G 함유기가 탄소 원자에 부착된 본 발명의 비시클릭 화합물이 반응식 XVIII에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 질소 원자가 피롤로 제2 위치에서 요구되는 이런 유형의 화합물에 있어서, 2-아미노피롤CXXVI는 유용한 중간체이다. 이런 화합물은 막 얻어진 아미노카르보닐 화합물CXXV를 적합한 시아노아세테이트로 축합시켜 제조될 수 있다. 이런 축합은 염기성 조건하에서 또는 물을 공비 제거하면서 가열하여 수행될 수 있다. 2-아미노피롤CXXVI는 디아조화되고, 이어서 본 발명의 각종의 비시클릭 화합물에 대한 적합한 중간체인 2-시아노- 및 2-히드록시피롤CXXVII로 전환될 수 있다. 피롤 2,3-디카르복실레이트는 또한 아미노카르보닐 화합물CXXV로부터 제조될 수 있다. 염기성 조건하에서 아세틸렌디카르복실레이트 에스테르에 의한 미하엘(Michael) 첨가 반응후, 동일계 폐환 반응에 의해 피롤 2,3-디카르복실레이트 디에스테르가 얻어진다. 에스테르 중 하나의, 전형적으로 2-에스테르의 선택적 가수분해에 의해 피롤 2-카르복실산CXXVIII가 얻어진다.CXXVIII의 커티우스 재배열에 의해 2-아미노피롤CXXVI로의 다른 경로가 얻어진다. 또한, 보란을 사용하여 또는 유도된 혼합 무수물의 붕소수화나트륨 환원에 의해 카르복실산이 알콜CXXIX로 환원될 수 있다. 반응식 II-VIII 및 반응식 XIII에 기재된 절차에 따라, 중간체CXXVI,CXXVII,CXXVIII및CXXIX는 화학식 I의 최종 피롤로-융합 비시클릭 화합물로 전환될 수 있다. 본 명세서에 기재되지 않는 다른 절차는 또한 당업게에게 알려져 있고, 이 절차를 사용하여 화학식 I의 피롤로 융합 비시클릭 화합물을 제조할 수 있다.
5원 고리가 푸란이고 G-함유기가 탄소 원자에 부착된 본 발명의 비시클릭 화합물은 반응식 XIX에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 푸릴 제2 위치에서 질소 원자가 요구되는 이런 유형의 화합물에 대해서, 2-아미노푸란CXXXI가 유용한 중간체이다. 이 화합물은 반응식 XVIII에 기재된 피롤 유사체와 유사하게 제조될 수 있다. 즉, 막 제조된 히드록시카르보닐 화합물CXXX를 적합한 시아노아세테이트로 축합하여 2-아미노푸란CXXXI를 얻는다. 이런 축합은 염기성 조건하에서 또는 물을 공비 제거하면서 가열하여 수행될 수 있다. 2-아미노푸란CXXXI는 디아조화되고 이어서 본 발명의 각종의 비시클릭 화합물에 대한 적합한 중간체인 2-시아노- 및 2-히드록시푸란CXXXII로 전환될 수 있다. 반응식 XVIII에 기재된 피롤 유사체와 유사하게, 푸란 2,3-디카르복실레이트는 또한 히드록시카르보닐 화합물CXXX로부터 제조될 수 있다. 염기성 조건하에서 아세틸렌디카르복실레이트 에스테르에 의한CXXX의 미하엘(Michael) 첨가 반응후, 동일계 폐환 반응에 의해 푸란 2,3-디카르복실레이트 디에스테르가 얻어진다. 에스테르 중 하나의, 전형적으로 2-에스테르의 선택적 가수분해에 의해 푸란 2-카르복실산CXXXIII가 얻어진다.CXXXIII의 커티우스 재배열에 의해 2-아미노푸란CXXXI로의 다른 경로가 얻어진다. 또한, 보란을 사용하여 또는 유도된 혼합 무수물의 붕소수화나트륨 환원에 의해 카르복실산이 알콜CXXXIV로 환원될 수 있다. 반응식 II-VIII 및 반응식 XIII에 기재된 절차에 따라, 중간체CXXXI,CXXXII,CXXXIII및CXXXIV는 화학식 I의 최종 푸란-융합 비시클릭 화합물로 전환될 수 있다. 본 명세서에 기재되지 않는 다른 절차는 또한 당업자에게 알려져 있고, 이 절차를 사용하여 화학식 I의 푸란-융합 비시클릭 화합물을 제조할 수 있다.
5원 고리가 티오펜이고 G-함유기가 탄소 원자에 부착된 본 발명의 비시클릭 화합물은 반응식 XX에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 티오펜 제2 위치에서 질소 원자가 요구되는 이런 유형의 화합물에 대해서, 2-아미노티오펜CXXXVI가 유용한 중간체이다. 이 화합물은 반응식 XVIII에 기재된 피롤 유사체와 유사하게 제조될 수 있다. 즉, 막 제조된 머캅토카르보닐 화합물CXXXV를 적합한 시아노아세테이트로 축합하여 2-아미노티오펜CXXXVI를 얻는다. 이런 축합은 염기성 조건하에서 또는 물을 공비 제거하면서 가열하여 수행될 수 있다. 별법으로, 시아노아세테이트를 케톤CXXXVIII로 축합하여 올레핀CXXXIX를 얻는다. 다음 단계에서,CXXXIX는 S8및 트리에틸아민과 같은 염기로 처리하여 2-아미노티오펜CXXXVI로 전환될 수 있다. 2-아미노티오펜CXXXVI는 디아조화된 후 본 발명의 각종의 비시클릭 화합물에 대한 적합한 중간체인 2-시아노- 및 2-히드록시티오펜CXXXVII로 전환된다. 티오펜 2,3-디카르복실레이트는 알칼리-금속 아세틸렌티올레이트CXL로부터 제조될 수 있다. 이 화합물은 아세틸렌디카르복실레이트 에스테르와 [3+2] 시클로첨가법에 의해 반응하여 티오펜 2,3-디카르복실레이트 디에스테르가 얻어진다. 에스테르 중 하나의, 전형적으로 2-에스테르의 선택적 가수분해에 의해 티오펜 2-카르복실산CXLI가 얻어진다.CXLI의 커티우스 재배열에 의해 2-아미노티오펜CXXXVI로의 다른 경로가 얻어진다. 또한, 보란을 사용하여 또는 유도된 혼합 무수물의 붕소수화나트륨 환원에 의해 카르복실산이 알콜CXLII로 환원될 수 있다. 반응식 II-VIII 및 반응식 XIII에 기재된 절차에 따라, 중간체CXXXVI,CXXXVII,CXLI및CXLII는 화학식 I의 최종 티오펜-융합 비시클릭 화합물로 전환될 수 있다. 본 명세서에 기재되지 않는 다른 절차가 또한 당업자에게 알려져 있고, 이 절차를 사용하여 화학식 I의 티오펜-융합 비시클릭 화합물을 제조할 수 있다.
5원 고리가 이미다졸이고 G-함유기가 질소 원자에 부착된 본 발명의 비시클릭 화합물은 반응식 XXI에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. R기가 알킬, 아릴 또는 보호기 PG인 화합물CXLIII내지CLXIV가 시판원으로부터 또는 공지의 선행 기술로부터 입수될 수 있고, 이는 일반적으로CLXV로 나타낼 수 있다. 이미다졸 질소의 적합한 보호에 의해CLXVI유형의 화합물이 얻어지고, 이는 적합한 A-B 함유 붕산의 구리 매개 커플링에 의해 더욱 복잡화되어CLXVII가 얻어진다. 아미다졸-보호기 PG의 후속적인 제거에 의해CLXVIII와 같은 화합물이 얻어진다. G기가CLVIX로 도시되는 바와 같이 이미다졸 질소로 전달되는 식으로 G 함유 붕산의 커플링에 의해서 이전과 같이 치환체 G의 도입이 이루어진다.
A-B 잔기는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 그 내용이 참고로 인용된 하기 문헌에는 A-B 잔기의 제조 방법에 대해 기재 및 예시되어 있다: WO97/23212, WO97/30971, WO97/38984, WO98/06694, WO98/01428, WO98/28269 및 WO98/28282.
본 발명의 다른 형태는 하기 예시적인 실시태양에 대한 기재로부터 명백해질 것이고, 이들 실시태양은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
<실시예 1>
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-5,7-디온
파트 A. α,α-디시아노-4-메톡시페닐 히드라진 이민
아니시딘 (18.84 g, 152.99 mmol)을 물 225 mL에 용해하고, 진한 HCl 32.7 mL (392.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. NaNO2(13.72 g, 198.89 mmol)을 물 45 mL에 용해하고 수회에 나누에 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반하고, 이를 메탄올 36 mL와 물 75 mL 중의 말로노니트릴 10.10 g (152.99 mmol)과 아세트산나트륨 (27.61 g, 336.59 mmol)의 용액을 함유한 플라스크에 부었다. 진황색 침전물이 즉시 형성되었고 (29.9 g, 97%), 이를 흡인 여과에 의하여 표제 화합물로서 단리시켰다. LRMS (NH3-Cl): 218.2 (M+NH4)+.
파트 B. 메틸(1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아미노)피라졸-5-카르복실레이트
α,α-디시아노-4-메톡시페닐 히드라진 이민 (20.00 g, 99.92 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (16.81 g, 109.90 mmol), 4-N,N-디메틸 피리딘 (1.22 g, 9.99 mmol) 및 탄산칼륨 (34.52 g, 249.79 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고 수시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 간수로 4회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 표제 화합물을 고온의 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 여과에 의한 냉각시 형성된 고상물을 회수하여 정제하였다 (9.18 g, 34%). LRMS (ES+): 273.2 (M+H)+.
파트 C. 메틸(1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도)피라졸-5-카르복실레이트
메틸(1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아미노)피라졸-5-카르복실레이트 (3.36 g, 12.34 mmol)을 TFA에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후 NaNO2(0.94 g, 13.57 mmol)를 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. NaN3(0.80 g, 12.34 mmol)을 소량의 물에 용해하고 TFA 용액에 몇부분에 나누어 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 45분 동안 교반하고, NaHCO3포화 수용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 2회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고상물 (1.0 g, 57%)로 얻었다. LRMS (NH3-Cl): 316.3 (M+NH4)+.
파트 D.1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도-5-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸
[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아민 히드로클로라이드 (1.00 g, 3.31 mmol)를 무수 염화메틸렌에 용해하고, 톨루엔 중의 2.0 M 용액으로서 트리메틸알루미늄 (9.94 mL, 19.88 mmol)을 첨가하였다. 가스 발생이 멈출때까지 용액을 상온에서 교반하였다. 메틸(1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도)피라졸-5-카르복실레이트 (0.988 g, 3.31 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하고 추가의 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 이 용액을 염화암모늄 포화 용액으로 천천히 켄칭시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 시트르산 5% 용액으로 2회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 표제 화합물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0.09 g, 5%). LRMS (ES-): 530.1 (M-H)-.
파트 E.1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아미노-5-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도-5-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸 (0.09 g, 0.169 mmol)을 메탄올에 용해하고, SnCl2·2H2O (0.321 g, 1.69 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 TFA 중에서 교반하고, 셀라이트R패드를 통해 여과시키고, 잔류물을 정제상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (30 mg, 19%). LRMS (ES+): 506.3 (M+H)+.
파트 F.1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-5,7-디온
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아미노-5-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸 (0.02 g, 0.032 mmol)을 THF 중에 용해한 후, 카르보닐 디이미다졸 (0.010 g, 0.064 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 이어서 0.5 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 생성물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 이를 동결건조하여 실시예 1의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (1.9 mg, 11%). LRMS(ES-): 530.2(M-H)-.
<실시예 2>
1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
파트 A. (1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도)피라졸로-5-카르복실산
메틸(1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도)피라졸-5-카르복실레이트 (5.9 g, 19.78 mmol)을 MeOH/H2O/THF의 1:1:1 혼합물에 용해한 후, NaOH (1.58 g, 39.56 mmol)를 첨가하고, 모든 출발 물질이 TLC에 의해 소모될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 용액을 10% HCl에 의해 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 간수로 2회 세척하고, 용매를 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고상물로서 얻었다 (4.00 g, 71%). LRMS (ES-): 539.0 (M-H-CO2)-.
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도-5-[2-플루오로-4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도피라졸-5-카르복실산 (4.00 g, 14.07 mmol)을 CH2Cl2에 용해시킨 후, 염화옥살릴 (1.84 mL, 21.11 mmol)과 DMF 1방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 1 시간 동안 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해한 후, DMAP (3.44 g, 28.15 mmol) 및 2-플루오로-4-브로모-아닐린 (2.69 g, 14.07 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 에테르/헥산으로 잔류물을 연화처리하여 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.50 g, 23%). LRMS (ES-): 454.0 (M-H)-.
파트 C. 1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-4-아미노-5-[2-플루오로-4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도-5-[2-플루오로-4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 (1.50 g, 3.28 mmol)을 MeOH에 용해한 후, 염화주석(II) 이수화물 (6.23, 32.88 mmol)을 첨가하고 이 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 이 용액을 EtOAc에 용해하고, 10% NaOH 용액을 첨가하여 염기화하였다. 유기물을 간수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (0.55 g, 39%). LRMS (ES+): 463.1 (M+H)+.
파트D.1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2-플루오로-4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1-[4-메톡시페닐]-3-메톡시카르보닐-4-아미노-5-[2-플루오로-4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 (0.55 g, 1.27 mmol)를 96% 포름산 25 mL 중에 용해하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해하고 NaHCO3포화 용액으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4용액 상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (0.30 g, 50%). LRMS (ES+): 473.1 (M+H)+.
파트 E.1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2-플루오로-4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.30 g, 0.633 mmol), TBAB (0.02 g, 0.06 mmol), 수성 Na2CO3(2M, 0.7 mL, 0.88 mmol) 및 2-(N-tert-부틸)페닐술폰아미드 붕산 (0.22 g, 0.88 mmol)을 벤젠 100 mL에 용해하고 질소로 30분 동안 탈기시켰다. 퍼지(purge) 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.036 g, 0.03 mmol)을 첨가하고, 용액을 철야 환류 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 간수로 2회 세척하고, 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 1:1 헥산/EtOAc로 용리하여 tert-부틸 술폰아미드 0.20 g (52%)를 얻었다. 이 화합물 (0.20 g, 0.33 mmol)을 TFA 25 mL에 용해하고, 이 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 생성물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 2의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 550.2 (M+H)+.
<실시예 3>
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
파트 A. (1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도)피라졸-5-카르복실산
실시예 1,파트 C로부터의 메틸(1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도)피라졸-5-카르복실레이트 (14.0 g, 46.94 mmol)을 THF/H2O 1:1 용액에 용해한 후, 수산화리튬 일수화물 (5.90 g, 140.84 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 HCl로 산성화시키고, 유기 물질을 EtOAc로 추출하고, 간수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 표제 화합물 8.72 g (65%)을 황갈색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES-): 283.1 (M-H)-.
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도-5-[(2-플루오로-4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸
CH2Cl2중의 (1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도)피라졸로-5-카르복실산 (8.22 g, 28.92 mmol) 용액에, 염화옥살릴 (3.78 mL, 43.38 mmol) 및 DMF 한방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 1 시간 동안 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해한 후 DMAP (7.06 g, 57.84 mmol) 및 2-플루오로-4-브로모아닐린 (5.49 g, 28.92 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 헥산/에테르로 잔류물을 연화처리하여 생성물을 정제하여 표제 화합물 7.9 g (60%)을 고상물로서 얻었다. LRMS (ES-): 454.0/456.0 (M-H)-.
파트 C. 1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-4-아지도-5-[(2-플루오로-4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸
MeOH:MeOAc 1:1 혼합물 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도-5-[(2-플루오로-4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 (1.00 g, 2.32 mmol) 용액을 빙수조에서 냉각하였다. 가스상 HCl을 냉각 용액으로 15 분 동안 버블링시킨후, 이 용액을 실온으로 승온시키면서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거한 후, MeOH 25 mL 및 1M HCl 20 mL를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석하고, 간수로 세척하고, 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 표제 화합물 0.99 g (95%)을 황갈색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 458.1/460.1 (M+H)+.
파트D.1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2-플루오로-4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
메탄올 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-(아미카르보닐)-4-아지도-5-[(2-플루오로-4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 (0.99 g, 2.20 mmol)의 용액에 염화주석(II)이수화물 (6.23 g, 32.88 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 EtOAc에 용해하고, 10% NaOH 용액을 첨가하여 염기화하였다. 유기물을 간수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 95% 포름산 50 mL에 용해시키고 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에서 가열하고 여과하여 표제 화합물 0.69 g (68%)을 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 458.1/460.1 (M+H)+.
파트 E. 1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-N-tert-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2-플루오로-4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.69 g, 1.50 mmol), TBAB (0.048 g, 0.15 mmol), 수성 Na2CO3(2M, 3.0 mL, 6.0 mmol) 및 2-(tert-부틸아미노술포닐)페닐붕산 (0.54 g, 2.1 mmol)을 벤젠 100 ml에 용해하고, 질소로 30분 동안 배기시켰다. 퍼지후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.087 g, 0.075 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 환류하에 철야 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 간수로 2회 세척하고, 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 표제 화합물을 1:1 헥산/EtOAc에 의해 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.26 g (29%)를 얻었다. LRMS (ES+): 573.3 (M+H)+.
파트F.1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
TFA 25 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-N-tert-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.26 g, 0.44 mmol) 용액을 1 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 이 생성물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/ CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결건조하여 실시예 3의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 535.2 (M+H)+
<실시예 4>
1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
파트 A. α-시아노-α-(메톡시카르보닐)-4-메톡시페닐 히드라진 이민
아니시딘 (55.0 g, 446.57 mmol)을 물 675 mL에 용해한 후, 진한 HCl 98.1 mL (1.1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. NaNO2(40.05 g, 580.54 mmol)을 물 100 mL에 용해하고 수회에 나누에 첨가하였다. 이 용액을 10분동안 교반하고, 이를 메탄올과 물의 용액 (108:225 mL) 중의 메틸 시아노아세테이트 44.25 g (446.57 mmol)와 아세트산나트륨 삼수화물 (133.69 g, 446.57 mmol) 용액 을 함유한 플라스크에 부었다. 진황색 침전물이 즉시 형성되었고, 이를 흡인 여과에 의하여 단리하고, 동결건조기 상에서 건조하여 표제 화합물 82.0 g (79%)를 황색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 232.1 (M-H)-.
파트B.tert-부틸(1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-4-아미노)피라졸-5-카르복실레이트
α-시아노-α-(메톡시카르보닐)-4-메톡시페닐 히드라진 이민 (105.7 g, 455.2 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 (106.5 g, 546.2 mmol) 및 탄산칼륨 (157.3 g, 1.13 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고, 수시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 간수로 4회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 표제 화합물을 진한 점성 액상물로서 얻고, 임의의 추가 정제없이 사용하였다 (136.7 g, 86%). LRMS (NH3-Cl): 348.3 (M+H)+.
파트C.(1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-4-아지도)피라졸-5-카르복실산
0 ℃ TFA 100 mL 중의 tert-부틸(1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-4-아미노)피라졸-5-카르복실레이트 (16.89 g, 48.62 mmol) 용액에 NaNO2 (4.02 g, 58.34 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. NaN3(3.79 g, 58.34 mmol)을 최소량의 물에 용해하고 TFA 용액에 여러부분으로 나누어 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 45분 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 3회 세척하였다. 수성층을 10% 수성 HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 실리카겔에 1:1 EtOAc:MeOH을 한번에 가하여 생성물을 얻었다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 표제 화합물 3.0 g (32%)을 황갈색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES-): 316.1 (M-H)-.
파트 D.1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-4-아지도-5-[4-브로모페닐아미노카르보닐]피라졸
CH2Cl220 mL 중의 (1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-4-아지도)피라졸-5-카르복실산 (3.00 g, 9.45 mmol) 용액에 염화옥살릴 (1.24 mL, 14.18 mmol) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 잔류물을 고진공하에서 1 시간 동안 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해한 후, DMAP (4.0 g, 33.1 mmol) 및 4-브로모아닐린 (1.62 g, 9.45 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 에테르/헥산에 의한 연화처리에 의해 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.5 g, 33%). LRMS (ES-): 454.0 (M-H)-.
파트 E.1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
이소프로판올 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-4-아지도-5-[4-브로모페닐아미노카르보닐]피라졸 (1.5 g, 3.18 mmol) 용액에 염화주석(II) 이수화물 (0.43 g, 2.28 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 5분 동안 승온시켰다. 이 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 실리카를 EtOAc로 헹구었다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 95% 포름산 중에서 2 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 고상 잔류물을 차가운 EtOAc로 세척하고, 흡인 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 1.44 g (93%)을 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 455.1/457.1 (M+H)+.
파트 F.1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
벤젠 100 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.60 g, 1.32 mmol), TBAB (0.04 g, 0.13 mmol), 수성 Na2CO3(2M, 2.6 mL, 5.28 mmol), 및 2-(tert-부틸아미노술포닐)페닐붕산 (0.47 g, 1.84 mmol) 용액을 30분 동안 질소류로 배기시켰다. 퍼지후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.076 g, 0.066 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 철야 환류 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석하고 간수로 2회 세척하고, 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 t-부틸술폰아미드 0.2 g (52%)을 얻었다. 이 화합물 일부 (0.08 g, 0.136 mmol)를 TFA 30 mL 중에 용해하고, 1 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 생성물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 이를 동결건조하여 실시예 4의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS(ES+): 532.2(M+H)+.
<실시예 5>
1-[4-메톡시페닐]-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온-3-카르복실산
MeOH:H2O의 1:1 혼합물 중의 실시예 4, 파트 F로부터의 1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (150 mg, 0.28 mmol) 용액에 LiOH (120 mg, 2.82 mmol)을 가하고, 이 반응물을 TLC 처리하였다. 리트머스 시험에 의해 산성으로 될 때까지 10% HCl을 첨가하여 이 용액을 켄칭시키고, 생성물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 5의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES): 516.1 (M-H)-.
<실시예 6>
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1,4-디옥산 20 mL 중의 실시예 4, 파트 F로부터의 1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (1.00 g, 1.70 mmol) 용액에 수성 (28%) 암모니아 25 mL을 첨가하고, 반응물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석하고 간수 100 mL로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔의 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물 (0.08 g, 0.139 mmol)을 TFA 30 mL 중에서 용해하고 1 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 생성물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 6의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 535.1 (M+H)+.
<실시예 7>
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
무수 벤젠 50 mL 중의 실시예 6, 파트 A로부터의 1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (1.25 g, 0.436 mmol) 용액에 옥시염화인 (0.33 g, 2.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 H2O로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔의 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 TFA 30 mL 중에서 용해하고 1 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 생성물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 7의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 499.2 (M+H)+.
<실시예 8>
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노메틸)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
TFA 1 mL 함유 무수 EtOH 75 mL 중의 실시예 7, 파트 A로부터의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.50 g, 1.00 mmol) 용액에 10% Pd/C (50 mg)을 첨가하고, 이 반응물을 H2가스 풍선하에서 철야 교반하였다. 이 용액을 셀라이트R패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 생성물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 8의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 503.3 (M+H)+.
<실시예 9>
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
파트 A. α-시아노-α-(에톡시카르보닐)-4-메톡시페닐 히드라진 이민
아니시딘 (110 g, 0.89 mmol)을 물 1 L에 용해한 후, 진한 HCl 196 mL (2.35 mol)을 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. NaNO2(67.8 g, 0.98 mol)을 물 250 mL에 용해하고 수회에 나누에 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 이어서 이를 0 ℃의 메탄올 215 mL와 물 450 mL 중의 에틸 시아노아세테이트 (111 g, 0.98 mmol)와 아세트산나트륨 삼수화물 (267 g, 1.96 mmol) 용액을 함유한 플라스크에 부었다. 진황색 침전물이 즉시 형성되었다. 30분후, 표제 화합물 187 g (84%)를 흡인 여과에 의해 단리하고 추가의 정제없이 사용하였다.
파트B.3-에틸-5-메틸(1-[4-메톡시페닐]-4-아미노)피라졸로-3,5-디카르복실레이트
α-시아노-α-(에톡시카르보닐)-4-메톡시페닐 히드라진 이민 (81.8 g, 331 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (55.7 g, 364 mmol) 및 탄산칼륨 (114 g, 827 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고, 수시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 간수로 4회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 표제 화합물을 고온의 디에틸 에테르 중에 용해하여 정제하였고, 냉각시에 형성된 고상물 (24.3 g, 23%)을 여과에 의해 수집하였다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
파트 C. 3-에틸-5-메틸(1-[4-메톡시페닐]-4-아지도)피라졸-3,5-디카르복실레이트
3-에틸-5-메틸 (1-[4-메톡시페닐]-4-아미노)피라졸-3,5-디카르복실레이트 (41.0 g, 128.4 mmol)를 TFA에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후, NaNO2 (10.6 g, 154.1 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 이어서 이 반응물을 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. NaN3(10.0 g, 154.14 mmol)을 최소량의 물에 용해하고 TFA 용액에 여러부분으로 나누어 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 45분 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 간수로 2회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황갈색 고상물로서 얻었다 (39.9 g, 90%). LRMS (ES-): 346.1 (M+H)+.
파트 D. (1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도)피라졸-5-카르복실산
테트라히드로푸란 50 mL 및 물 50 mL 중의 3-에틸-5-메틸 (1-[4-메톡시페닐]-4-아지도)피라졸-3,5-디카르복실레이트 (14.0 g, 40.5 mmol) 용액에 수산화리튬 (0.97 g, 40.5 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 상온에서 수시간동안 교반하였다. 반응물을 물과 헥산으로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨에 의해 염기성화하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 수성 HCl로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물 10.1 g (75%)을 얻고, 이를 정제없이 사용하였다. LRMS(ES+): 332.1 (M+H)+.
파트 E.1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
CH2Cl220 mL 중의 (1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도)피라졸-5-카르복실산 (1.50 g, 4.52 mmol) 용액에 염화옥살릴 (0.60 mL, 6.80 mmol) 및 DMF 1 방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 1 시간 동안 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해한 후, DMAP (1.38 g, 11.3 mmol) 및 4-(2-메틸이미다졸-1'-일)아닐린 (0.78 g, 4.52 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 실리카겔에 메탄올을 한번에 부어서 생성물을 얻었다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다. 조생성물을 에탄올에 용해한 후, 염화주석(II) 이무수물 (2.57 g, 13.6 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 15분 동안 승온시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 수산화나트륨 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 2 시간 동안 95% 포름산 중에서 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 9의 표제 화합물 0.16 g을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 471.2 (M+H)+.
<실시예 10>
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1,4-디옥산 20 mL 중의 실시예 9, 파트 E의 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.50 g, 0.85 mmol) 용액에 수성 (28%) 암모니아 20 mL를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석하고, 간수 100 mL로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 10의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 442.1 (M+H)+.
<실시예 11 및 12>
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 11) 및 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염 (실시예 12)
파트 A. 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도-5-[4-브로모페닐아미노카르보닐]피라졸
CH2Cl240 mL 중의실시예 9, 파트 D로부터의 (1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도)피라졸-5-카르복실산 (3.6 g, 10.9 mmol) 용액에 염화옥살릴 (1.42 mL, 16.3 mmol)과 DMF 1 방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 1 시간 동안 고진공하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해한 후, DMAP (3.32 g, 27.2 mmol) 및 4-브로모아닐린 (1.86 g, 10.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에테르/헥산으로 연화처리하여 생성물을 정제하여 표제 화합물 (2.6 g, 49%)을 얻었다. LRMS (ES+): 485.0/487.0 (M+H)+.
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
에탄올 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도-5-[4-브로모페닐아미노카르보닐]피라졸 용액 (2.62 g, 5.40 mmol) 용액에, 염화주석(II) 이수화물 (3.07 mL, 16.2 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 15분 동안 승온시켰다. 이 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 실리카를 EtOAc로 헹구었다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 잔류물을 95% 포름산 중에서 2 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 고상 잔류물을 차가운 EtOAc로 세척하고, 흡인 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 1.1 g (44%)을 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 469.0/471.0 (M+H)+.
파트 C. 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
벤젠 30 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (1.1 g, 2.34 mmol), TBAB (0.07 g, 0.23 mmol), 수성 Na2CO3(2M, 5.0 mL, 9.3 mmol), 및 2-포르밀페닐붕산 (0.49 g, 3.28 mmol)을 질소류로 15분동안 배기시켰다. 퍼지후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.14 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 철야 환류 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석하고, 간수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다. LRMS (ES+): 495.1 (M+H)+.
파트D.1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산염 (실시예 11) 및 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산염 (실시예 12)
디메틸 포름아미드 20 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (2.68 g, 5.42 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.77 g, 10.8 mmol)을 첨가하고, pH가 약 5-6이 될 때까지 아세트산을 적가하였다. 이어서, 시아노붕수소화나트륨 (0.68 g, 10.8 mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이를 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기물을 물과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하여 실시예 11의 표제 화합물 0.3 g (10%)와 실시예 12의 표제 화합물 0.5 g (17%)을 얻었다. 실시예 11 LRMS (ES+): 550.2 (M+H)+. 실시예 12 LRMS (ES+): 552.2 (M+H)+.
<실시예 13>
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
1,4-디옥산 20 mL 중의 실시예 11, 파트 D의 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산염 (0.32 g, 0.48 mmol) 용액에 수성 (28%) 암모니아 20 mL를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석하고, 간수 100 mL로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 13의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 521.1 (M+H)+.
<실시예 14>
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
무수 벤젠 10 mL 중의 실시예 13의 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.20 g, 32 mmol) 용액에 옥시염화인 (0.24 g, 1.57 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 H2O로 켄칭하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 14의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 503.1 (M+H)+.
<실시예 15>
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2-플루오로-4-(2-디메틸아미노메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
실시예 9, 파트 E에 기재된 절차에 따라, 실시예 15의 표제 화합물을 제조하였다. LRMS(ES+): 532.1 (M+H)+.
<실시예 16>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
파트 A. α-시아노-α-(에톡시카르보닐)-2-메틸페닐 히드라진 이민
0 ℃의 물 320 mL 중의 o-톨루이딘 (20.0 g, 187 mmol) 용액에 진한 HCl 44 mL, 이어서 아질산나트륨 (16.7 g, 243 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 이 용액을 15분 동안 교반한 후, 0 ℃의 물 200 mL와 메탄올 100 mL 중의 에틸 시아노아세테이트 (21.1 g, 187 mmol)와 아세트산나트륨 삼수화물 (55.9 g, 410 mmol) 용액을 함유한 플라스크에 부었다. 진황색 침전물이 즉시 형성되었다. 30분후, 고상물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물 32.4 g (75%)를 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (CDCl3): δ9.29 (브로드 s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
파트 B. 3-에틸-5-메틸 1-(2-메틸페닐)-4-아미노피라졸-3,5-디카르복실레이트
α-시아노-α-(에톡시카르보닐)-2-메틸페닐 히드라진 이민 (14.0 g, 60 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (8.6 mL, 91 mmol) 및 탄산칼륨 (31.3 g, 226 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 150 mL에 용해시키고, 수시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 간수로 4회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (3:1 헥산/에틸 아세테이트에 의한 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.15 g (28%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ7.30-7.15 (m, 4H), 5.25 (브로드 s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).
파트 C. 1-(2-메틸페닐)-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도피라졸-5-카르복실산
3-에틸-5-메틸 1-(2-메틸페닐)-4-아미노피라졸-3,5-디카르복실레이트 (5.2 g, 17.0 mmol)를 TFA 100 mL에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후, NaNO2 (1.4 g, 20.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 이 반응물을 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 아지드화나트륨 (1.3 g, 20.4 mmol)을 최소량의 물에 용해하고 TFA 용액에 여러부분으로 나누어 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 45분 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 간수로 2회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 정제없이 사용되는 조성 아지드를 얻었다.
테트라히드로푸란 20 mL와 물 20 mL 중의 잔류물 1.0 g (3.0 mmol) 용액에 수산화리튬 (60 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 수 시간동안 교반하였다. 반응물을 물과 헥산으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨에 의해 염기성화하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 수성 HCl로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 정제없이 사용되는 표제 화합물 0.65 g (69%)을 얻었다. LRMS (ES-): 314.2 (M-H)+.
파트 D. 1-(2-메틸페닐)-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도-5-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸
CH2Cl250 mL 중의 1-(2-메틸페닐)-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도피라졸-5-카르복실산 (0.69 g, 2.2 mmol) 용액에 염화옥살릴 (0.29 mL, 3.3 mmol) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 1 시간 동안 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해한 후, DMAP (0.81 g, 6.6 mmol) 및 [2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]아민 히드로클로라이드 (0.62 g, 2.2 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 표제 화합물 1.0 g (83%)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LRMS (ES-): 543.1 (M-H)-.
파트 E. 1-(2-메톡시페닐)-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
무수 에탄올 중의 1-(2-메틸페닐)-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도-5-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸 (0.98 g, 1.8 mmol) 용액에 염화주석(II) 이수화물 (1.22 g, 5.4 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 15분 동안 승온시켰다. 이 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 실리카를 EtOAc로 헹구었다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 95% 포름산 중에서 2 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 고상 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트에 의해 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.21 g (22%)을 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 529.2 (M+H)+.
파트 F. 1-[2-브로모메틸페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
사염화탄소 50 mL 중의 1-(2-메틸페닐)-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.21 g, 0.4 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.08 g, 0.44 mmol) 및 소량의 AIBN을 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 환류 교반한 후, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하여 표제 화합물 0.24 g (99%)을 얻고, 이를 정제없이 사용하였다. LRMS (ES+): 607.0/609.0 (M+H)+.
파트 G. 1-[2-아미노메틸페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
디메틸 포름아미드 20 mL 중의 1-[2-브로모메틸페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.24 g, 0.4 mmol) 용액에 아지드화나트륨 (0.04 g, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 아지드 0.21 g (91%)을 얻었다. 이 아지드를 무수 에탄올 20 mL 및 테트라히드로푸란 10 mL에 흡수시키고, 이어서 염화주석 (II) 이수화물 (0.061 g, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 16의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 544.2 (M+H)+.
<실시예 17>
1-[3-아미노이미노메틸페닐]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
파트 A. 1-[4-브로모페닐]-4-아세틸-2,3-디옥소피페리딘
이 중간체를 하기 반응 순서에 따라 4 단계로 총 10%의 수율로 제조하였다. 시판되는 4-브로모아닐린을 탄산칼륨 존재하에 3일 동안 디메틸포름아미드 중의 시판되는 5-클로로-2-펜타논 에틸렌 케탈로 처리하였다. 조성 알킬화 아닐린을 트리에틸아민 존재하에 THF 중의 염화에틸옥살릴로 처리하였다. 수성 HCl로 처리하여 케탈의 가수분해를 수행하고, 얻어진 물질을 디에크만 고리화 조건(NaOMe, 메탄올)으로 처리하였다. 조성 디옥소피페리딘을 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (dmso d6): δ7.56 (d, 2H, J=8Hz), 7.26 (d, 2H, J=8Hz), 3.60 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). LRMS(ES+): 281.0 (M+H)+.
파트 B. 1-[3-아미노이미노메틸페닐]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
빙초산 중의 1-[4-브로모페닐]-4-아세틸-2,3-디옥소피페리딘 용액에 3-시아노페닐 히드라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시켰다. 유기물을 포화 수성 탄산수소나트륨과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다.
잔류물을 벤젠에 용해하고, 이어서 브롬화테트라부틸암모늄, 수성 Na2CO3및 2-(tert-부틸아미노술포닐)페닐붕산을 첨가하였다. 이 용액을 질소류로 30분 동안 배기하였다. 퍼지후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 이 용액을 철야 환류 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석하고 간수로 2회 세척하고, 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 중간체인 비페닐 화합물을 얻었다.
이 물질을 무수 메탄올 50 mL에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 무수 HCl 가스를 약 30분 동안 용액에 의해 버블링시켰다 (용액이 포화될 때까지). 이어서, 플라스크를 밀봉하고 16 시간 동안 0 ℃에서 정치시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 얻어진 고상물을 무수 메탄올에 용해하고, 탄산암모늄을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해하고 20분 동안 환류 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5%TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 17의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.1H NMR (dmso d6): δ9.40 (브로드 s, 1.5H), 9.28 (브로드 s, 1.5H) 8.04 (ds, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78-7.48 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). LRMS (ES+): 501.0 (M+H)+.
<실시예 18>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
파트A. 1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
2-(아미노메틸)아닐린과 에틸 트리플루오로아세테이트로부터 제조된 2-(트리플루오로아세트아미도메틸)아닐린 (6.5 g, 0.029 mol)의 용액에 진한 HCl (50 mL)을 빙조에서 냉각하면서 첨가하였다. 온도를 0 내지 10 ℃로 유지하고 물(40 mL) 중의 아질산나트륨 (2 g, 0.029 mol)을 첨가하였다. 디아조늄을 2 시간동안 교반한 후, 진한 HCl (5 mL)과 물 (50 mL) 중의 염화제1주석 이수화물 (15.4, 0.069 mol)을 천천히 첨가하였다. 이 반응물을 0.5 시간 동안 교반하고, NaCl로 포화시키고, 에테르로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조성 히드라진 주석염 의 일부(2g)를 실시예 17, 파트 A로부터의 1-[4-브로모페닐]-4-아세틸-2,3-디옥소피페리딘 (0.46 g, 1.5 mmol) 및 아세트산 (20 mL)과 배합하고, 8 시간 동안 가열 환류하였다. 이 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 NaHCO3와 포화 NaCl로 연속 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.24 g (32%)을 황색 유상물로서 얻었다. LRMS(ES+): 507/509 (M+H)+.
파트 B. 1-[2-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
디옥산 (15 mL) 중의 1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.24 g, 0.47 mmol) 용액에 2-tert-부틸술폰아미드 벤젠붕산 (0.16 g, 0.62 mmol), 3염기 인산칼륨 (0.3 g, 1.4 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 N2로 0.5 시간 동안 배기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(0) (50 mg)을 첨가하고, 이 반응물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 셀라이트R을 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 조성 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 0.25 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 트리플루오로아세트아미드 0.13 g(49%)를 황갈색 발포체로서 얻었다. 트리플루오로아세트아미드를 MeOH (10 mL), 물 (2 mL) 및 K2CO3(0.15 g) 중에 위치시키고, 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 농축하고, TFA로 산성화하고, 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA에 의한 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 18의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): δ8.19 (브로드 s, 2H), 8.05 (dd, J=1,1, 7.4 Hz, 1H) 7.65-7.28 (m, 13H), 4.17 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.01 (t, J=6.2, 2H), 2.31 (s, 3H). LRMS (ES+): 488.3 (M+H)+.
<실시예 19>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
파트A. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
아세트산 (20 mL) 중의 실시예 17, 파트 A의 1-[4-브로모페닐]-4-아세틸-2,3-디옥소피페리딘 (0.3 g, 0.97 mmol)에 3-시아노-4-플루오로페닐히드라진 스탄닐 클로라이드 히드로클로라이드 (0.39 g, 1.16 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 8시간 동안 가열 환류하였다. 이 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 포화 NaHCO3와 포화 NaCl로 연속 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 용리액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.31 g (76%)을 백색 고상물로서 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ7.88 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). LRM(ES+): 425.1/427.1 (M+H)+.
파트B. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
디옥산 (15mL) 중의 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.31 g, 0.73 mmol) 용액에 2-tert-부틸술폰아미드 벤젠붕산 (0.24 g, 0.95 mmol), 3염기 인산칼륨 (0.47 g, 2.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 N2로 0.5 시간 동안 배기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(0) (60 mg)을 첨가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 70∼80℃ 조에서 가열하였다. 반응물을 셀라이트R을 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 용리액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고상물 0.24 g (59%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ8.18 (dd,J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.68 (t, J=6.9, 2H), 2.36 (3H, s), 1.04 (s, 9H). LRMS (ES+): 580.3 (M+Na)+.
파트C. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온에 트리플루오로아세트산 (10 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 0.25 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 2 시간 동안 진공 건조하였다. 조성 잔류물에 DMF (5 mL), K2CO3(0.18 g, 1.3 mmol), 및 아세토히드록삼산 (97 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 상온에서 교반하였다. 0.25 시간후, 과량의 K2CO3및 아세토히드록삼산을 첨가하여 잔류 TFA를 상쇄시키고, 이 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과해 내었다. 고상물을 TFA/CH3CN으로 산성화하고, 농축하고, 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결건조하여 실시예 19의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 515.2 (M+H)+, 537 (M+Na)+
<실시예 20>
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
파트 A. 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도-5-[4-브로모페닐아미노카르보닐]피라졸
CH2Cl2중에 실시예 2, 파트 A로부터의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도피라졸-5-카르복실산 (2.92 g, 10.3 mmol)을 용해한 후, 염화옥살릴 (1.34 mL, 15.4 mmol) 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 1 시간 동안 고진공하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해한 후, DMAP (3.78 g, 30.9 mmol) 및 4-브로모-아닐린 (1.77 g, 10.3 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 간수로 연속적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 표제 화합물 3.9 g (87%)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (CDCl3): δ8.41 (브로드 s, 1H), 7.43 (app s, 4H), 7.31 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아미노-5-[4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸
이소프로판올 30 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아지도-5-[4-브로모페닐아미노카르보닐]피라졸 (3.9 g, 8.9 mmol) 용액에 염화주석(II) 이수화물 (8.0 g, 35.6 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, EtOAc에 용해하고, 10% 수성 NaOH 용액 및 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (3.0 g, 82%).1H NMR (dmso-D6): δ10.26 (s, 1H), 7.46 (app s, 4H), 7.35 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.46 (브로드 s, 2H), 3.74 (s, 3H).
파트C.1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아미노-5-[4-브로모페닐아미노카르보닐]피라졸 (0.60 g, 1.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 5 mL 중에 용해하고, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 95% 포름산에 용해하고, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3및 간수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 회백색 고상물로서 얻었다 (0.56 g, 91%).1H NMR (dmso-D6):δ8.45 (s, 1H), 7.75 (app d, 2H), 7.62 (app d, 2H), 7.45 (app d, 2H), 7.05 (app d, 2H), 3.79 (s, 3H).
파트 D. 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1,4-디옥산 10 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.40 g, 0.95 mmol) 용액에 2-포르밀페닐붕산 (0.22 g, 1.43 mmol) 및 3염기 인산칼륨 (0.71 g, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소류로 15분 동안 배기시켰다. 퍼지후, 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(0) (0.04 g, 0.035 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 100 ℃에서 철야 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 간수로 2회 세척하고, 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여 정제없이 사용할 정도로 충분히 순수한 표제 화합물 0.30 g (71%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ10.02 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) 8.06 (dd, 1H), 7.70-7.40 (m, 9H), 7.00 (app d, 2H), 3.86 (s, 3H).
파트E. 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1:1 DMF/THF 10 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.30 g, 0.67 mmol) 용액에 붕수소화나트륨 (38 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 1 시간 동안교반하였다. 반응물을 10% 수성 HCl로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 150 mg (50%)을 얻었다.1H NMR (dmso-D6): δ8.53 (s, 1H), 7.65 (app d, 2H), 7.62-7.54 (m, 5H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.07 (app d, 2H), 5.19 (t, 1h), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
파트F.1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
CH2Cl25 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (120 mg, 0.27 mmol) 용액에 삼브롬화인 (144 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 실리카겔 패드에 의해 여과하고, 농축하여 조성 브롬화물 115 mg을 얻었다. 아세토니트릴 2 mL 중의 일부의 잔류물 (65 mg, 0.13 mmol)에 디메틸아민 (메탄올 중의 2M 용액 0.13 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예20의 표제 화합물 38 mg (50%)을 백색 분말로서 얻었다.1H NMR (dmso-D6): δ9.68 (브로드 s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 9H), 7.36 (dd, 1H), 7.07 (app d, 2H), 4.30 (브로드 s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 6H). LRMS (ES+): 477.3 (M+H)+.
<실시예 21>
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-5-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
파트 A. 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-5-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 5 mL 중에 실시예 20, 파트 B로부터의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아미노-5-[4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 (1.0 g, 2.4 mmol)을 용해하고 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 빙초산에 용해하고 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해하고 포화 NaHCO3및 간수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 회백색 고상물로서 얻었다 (0.95 g, 90%).1H NMR (dmso-D6): δ7.75 (app d, 2H), 7.58 (app d, 2H), 7.37 (app d, 2H), 7.04 (app d, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-5-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1,4-디옥산 10 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-5-메틸-피리미딘-7-온 (0.24 g, 0.55 mmol) 용액에 2-포르밀페닐붕산 (0.12 g, 0.83 mmol) 및 3염기 인산칼륨 (0.41g, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소류로 15분 동안 배기하였다. 퍼지후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.025 g)을 첨가하고, 이 용액을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 간수로 2회 세척하고 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.10 g (40%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ10.02 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.65-7.55 (m, 5H), 7.46 (dd, 1H), 7.36 (app d, 2H), 6.98 (app d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
파트C.1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-5-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산염
THF 5 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-5-메틸-피리미딘-7-온 (80 mg, 0.17 mmol) 용액에 디메틸아민 (메탄올 중의 2M 용액 0.34 mL, 0.68 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리아세톡시붕수소산나트륨 (73 mg, 0.35 mmol) 및 빙초산 2 방울을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 유기물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 21의 표제 화합물 45 mg (44%)을 백색 분말로서 얻었다.1H NMR (dmso-D6): δ9.60 (브로드 s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (app d, 2H), 7.65-7.48 (m, 6H), 7.39 (m, 1H), 7.05 (app d, 2H), 4.31 (브로드 s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.24 (s, 3H). LRMS (ES+): 491.3 (M+H)+.
<실시예 22>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
파트 A. α,α-디시아노-2-메틸페닐 히드라진 이민
0℃의 물 160 mL 중의 o-톨루이딘 (10.0 g, 93.3 mmol) 용액에 진한 HCl 22 mL, 이어서 아질산나트륨 (8.4 g, 121 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃의 물 100 mL 및 메탄올 50 mL 중의 말론니트릴 (6.2 g, 93.3 mmol) 및 아세트산나트륨 삼수화물 (28 g, 205 mmol) 용액을 함유하는 플라스크에 부었다. 진황색 침전물이 즉시 형성되었다. 30분 후, 고상물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물 16 g (93%)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (CDCl3): δ9.60 (브로드 s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
파트 B. 메틸 1-(2-메틸페닐)-3-시아노-4-아미노피라졸-5-카르복실레이트
α,α-디시아노-2-메틸페닐 히드라진 이민 (12.0 g, 65.1 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (9.3 mL, 97.9 mmol) 및 탄산칼륨 (22.5 g, 163 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 100 mL에 용해하고, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 2회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.1 g (31%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ7.39 (t, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). LRMS (ESI): 255.1 (M-H)-.
파트 C. 1-(2-메틸페닐)-3-시아노-4-아지도피라졸-5-카르복실산
0 ℃의 THF 100 mL 중의 1-(2-메틸페닐)-3-시아노-4-아미노피라졸-5-카르복실레이트 (5.1 g, 19.9 mmol) 용액에 NaNO2(1.65 g, 23.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응물을 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 아지드화나트륨 (1.55 g, 23.9 mmol)을 최소량의 물에 용해하고, TFA 용액에 일부분씩 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 45분 동안 교반하고 NaHCO3의 포화 수용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 간수로 2회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 정제없이 사용되는 조성 아지드 5.26 g을 얻었다. 0 ℃의 물 50 mL 및 테트라히드로푸란 100 mL 중의 조성 아지드 (5.26 g, 18.6 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.53 g, 22.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 염기성화하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 수성 HCl로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 정제없이 사용되는 표제 화합물 5.18 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ9.56 (브로드 s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 2.03 (s, 3H).
파트 D. 1-(2-메틸페닐)-3-시아노-4-아지도-5-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸
CH2Cl250 mL 중의 1-(2-메틸페닐)-3-시아노-4-아지도피라졸-5-카르복실산 (2.25 g, 8.37 mmol) 용액에 염화옥살릴 (1.1 mL, 12.6 mmol) 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 1 시간 동안 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해한 후, DMAP (3.07 g, 25.1 mmol) 및 [2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아민 히드로클로라이드 (2.53 g, 8.37 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% 수성 HCl, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물 4.1 g (95%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ8.94 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.64 (td, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
파트E.1-(2-메틸페닐)-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
무수 에탄올 중의 1-(2-메틸페닐)-3-시아노-4-아지도-5-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸 (2.06 g, 4.0 mmol) 용액에 염화주석(II) 이수화물 (2.71 g, 12.0 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 묽은 수성 수산화나트륨과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 25 mL에 용해하고 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 95% 포름산에 흡수시키고 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3와 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물 0.60 g (30%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ8.23 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (symm m, 2H), 7.50-7.30 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
파트F.1-[2-아미노메틸페닐]-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산염
1,2-디클로로에탄 50 mL 중의 1-(2-메틸페닐)-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.30g, 0.60 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.13 g, 0.72 mmol)과 소량의 AIBN을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 환류하에 교반하고, 이어서 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하여 정제없이 사용되는 목적하는 브롬화물/출발 물질의 4:1 혼합물 0.35 g을 얻었다.
디메틸 포름아미드 20 mL 중의 이 잔류물에 아지드화나트륨 (0.06 g, 0.9 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 아지드 0.21 g (91%)을 얻었다. 이 아지드를 이소프로판올 20 mL 및 테트라히드로푸란 10 mL에 흡수시키고, 염화주석(II) 이수화물 (0.41 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류하에 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결건조하여 실시예 22의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다.1H NMR (dmso-D6): δ8.66 (s, 1H), 8.21 (브로드 s, 3H), 8.09 (dd, 1H), 7.80-7.50 (m, 8H), 7.42 (m, 2H), 3.99 (브로드 s, 2H), 2.94 (s, 3H). LRMS (ES+): 515.1 (M+H)+.
<실시예 23>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온
파트 A. 에틸 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-아세틸피라졸-5-카르복실레이트
무수 에탄올 200 mL 중의 α-브로모-α-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐 히드라진 이민 (2.0 g, 6.7 mmol) 용액에 에틸 2,4-디옥소발레레이트 (2.33 g, 14.7 mmol) 및 에톡시화나트륨 (에탄올 중의 21 중량% 용액 5.0 mL, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 상온에서 철야 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3및 간수로 연속적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.48 g (20%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ7.37 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온
무수 에탄올 100 mL 중의 에틸 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-아세틸피라졸-5-카르복실레이트 (1.5 g, 4.2 mmol) 용액에 4-브로모페닐 히드라진 히드로클로라이드 (0.94 g, 4.2 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에 철야 교반하였다. 냉각하자 용액으로부터 고상물이 석출되었다. 혼합물을 여과하고, 고상물을 진공하에서 건조하여 표제 화합물 0.77 g (38%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ7.60-7.45 (m, 6H), 7.00 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
파트C.1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온
벤젠 20 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온 (0.10 g, 0.21 mmol) 용액에 2-(tert-부틸아미노술포닐)페닐 붕산 (0.08 g, 0.29 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄 (7 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨 (0.07 g, 0.63 mmol) 및 물 1 mL을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 질소류로 배기시키고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.02 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3및 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 10 mL에 흡수시키고, 30분 동안 환류하에 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 23의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다.1H NMR (dmso-D6): δ8.01 (dd, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LRMS (ES+): 556.0 (M+H)+.
<실시예 24>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온, 트리플루오로아세트산 염
톨루엔 10 mL와 물 10 mL 중의 실시예 23, 파트 B의 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온 (0.10 g, 0.21 mmol) 용액에 2-포르밀페닐붕산 (0.04 g, 0.29 mmol) 및 플루오르화칼륨 (0.02 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소류로 15분 동안 배기하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.02 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3및 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 알데히드 0.11 g을 얻었다. 이 알데히드를 DMF 10 mL에 용해하고, 피롤리딘 (0.02 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 1 시간동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 6으로 조절하고, 이어서 시아노붕수소화나트륨 (0.03 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 반응물을 묽은 수성 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기로 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 24의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다.1H NMR (dmso-D6): δ7.72 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.39 (브로드 s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77 (m, 4H). LRMS (ES+): 560.2 (M+H)+.
<실시예 25>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(1-메틸이미다졸-2'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
파트 A. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-4-니트로피라졸-5-카르복실레이트
트리플루오로아세트산 70 mL 중의 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸피라졸-5-카르복실레이트 (2.30 g, 7.7 mmol) 용액에 질산암모늄 (0.92 g, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (5.4 mL, 38.5 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 승온시키면서 반응물을 철야 교반하였다. 반응물을 농축하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3와 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물은 질화 화합물과 출발 물질의 혼합물이었다. 이를 온수에 용해하고 잔류 고상물을 여과하였다 (출발 물질). 물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 순수한 표제 화합물 (0.65 g, 25%)을 얻었다.1H NMR (CD3OD): δ8.12 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.58 (t, 1H).
파트 B. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-4-니트로-5-[4-(1-메틸이미다졸-2'-일)아미노카르보닐]피라졸
염화메틸렌 100 mL 중의 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-4-니트로피라졸-5-카르복실레이트 (0.76 g, 2.2 mmol) 용액에 염화옥살릴 (0.29 mL, 3.3 mmol) 및 DMF 2 방울을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였고, 이 때 가스 발생이 멈추었다. 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌 100 mL에 흡수시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (0.81 g, 6.6 mmol) 및 4-(1-메틸이미다졸-2'-일)아닐린 (0.38 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3및 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.45 g (41%)을 얻었다.1H NMR (CD3OD): δ8.12 (dd, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.72 (s, 3H). LRMS (ES+): 500.1 (M+H)+.
파트 C. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(1-메틸이미다졸-2'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
메탄올 20 mL 중의 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-4-니트로-5-[4-(1-메틸아미다졸-2'-일)아미노카르보닐]피라졸 (113 mg, 0.23 mmol) 용액에 염화구리(I) (0.27 g, 2.7 mmol)과 붕수소화칼륨 (0.17 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 95% 포름산 10 mL에 흡수시키고 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 및 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3와 간수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다. LRMS (ES+): 480.2 (M+H)+.
파트 D. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(1-메틸이미다졸-2'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 트리플루오로아세트산 염
DMF 5 mL 및 물 1 mL 중의 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(1-메틸이미다졸-2'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (53 mg, 0.11 mmol) 용액에 N-아세틸히드록시아민 (0.02 g, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨 (0.06 g, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 25의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 493.3 (M+H)+.
<실시예 26>
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
테트라히드로푸란과 염화메틸렌의 1:1 혼합물 (200 mL) 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도피라졸-5-카르복실산 (5.77 g, 17.44) 용액에 염화옥살릴 (1.90 mL, 21.81 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1방울을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 수 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 수시간 동안 건조하였다. 이어서, 잔류물을 염화메틸렌 200 mL에 용해하고, 4-디메틸아미노피리민 (4.44 g, 36.35 mmol) 및 [2'-tert-부틸디메틸-실록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아민 (4.82 g, 14.54 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 상온에서 철야 교반하였다. 용액을 실리카겔을 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (7.51 g, 67%). LRMS (ESI): 643.2 (M-H)-.
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
에탄올 300 mL 중에 (1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도)-5-[(2'-tert-부틸디메틸실록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (7.51 g, 11.64 mmol)을 용해한 후, 염화제1주석 이수화물 (5.52 g, 29.12 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 2분 동안 완만하게 승온시켰다. 이 용액을 실리카겔 플러그를 통해 붓고, 휘발성 물질을 제거하였다. 조성 생성물을 95% 포름산 100 mL에 용해하고 1 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 철야 건조하였다. 이어서, 생성물을 에탄올 200 mL에 용해하고, 빙수조에서 냉각한 후, 물 30 mL 중의 수산화리튬 (1.26 g, 3.3 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 간수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 잔류물을 정제상HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 26의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ESI): 515.1 (M+H)+.
<실시예 27>
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
염화메틸렌 150 mL 중의 실시예 26, 파트 B의 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.20 g, 0.39 mmol) 용액에 삼브롬화인 (0.074 mL, 0.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 이 용액을 물로 켄칭하고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 조성 브롬화벤질 (0.22 g, 0.39 mmol)을 아세토니트릴 50 mL에 용해한 후, 피롤리딘 (0.11 mL, 1.34 mmol)을 첨가하고, 상온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 27의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ESI): 568.2 (M+H)+.
<실시예 28>
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (0.60 g, 0.92 mmol)을 메탄올 200 mL에 용해한 후, 28% 수산화암모늄 용액 50 mL를 첨가하고, 이 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 28의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ESI): 539.1 (M+H)+.
<실시예 29>
1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.85 g, 1.71 mmol)을 염화메틸렌 150 mL에 용해한 후, 삼브롬화인 (0.32 mL, 3.42 mmol)을 첨가하고, 상온에서 철야 교반하였다. 이 용액을 물로 천천히 켄칭하고, 유기물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 조성 브롬화벤질 (0.42 g, 0.75 mmol)을 아세토니트릴 50 mL에 용해하고, 3-(R)-피롤리디놀 히드로클로라이드 (0.55 mL, 4.50 mmol)을 첨가하고, 상온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 0.2 g (17%)을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ESI): 566.3 (M+H)+.
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
메탄올 200 mL 중에 1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.120 g, 0.20 mmol)을 용해한 후, 28% 수산화암모늄 50 mL를 첨가하고, 이 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 29의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ESI): 537.2 (M+H)+.
<실시예 30>
1-[4-메톡시페닐]-3-(N-포르밀아미노메틸)-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-4-아미노-5-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸 (0.30 g, 0.59 mmol)을 에탄올 100 mL에 용해한 후, 트리플루오로아세트산 5 mL 및 탄소상의 10% 백금 촉매량 (0.03 g)을 첨가하고, 반응물을 수소 가스 풍선하에서 상온에서 철야 교반하였다. 이 용액을 셀라이트R의 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 표제 생성물을 회백색 고상물로서 얻었다 (0.30 g, 99%). LRMS (ESI): 510.1 (M+H)+.
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-(N-포르밀아미노메틸)-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
95% 포름산 75 mL 중에서 1-[4-메톡시페닐]-3-아미노메틸-4-아미노-5-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐}피라졸 (0.30 g, 0.59 mmol)을 3 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 30의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ESI): 548.1 (M+H)+.
<실시예 31>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
파트 A. α-시아노-α-에톡시카르보닐-[4-플루오로-3-시아노)페닐]히드라진 이민
진한 HCl (20.2 mL, 173.0 mmol) 중의 4-플루오로-3-시아노아닐린 (11.78 g,86.5 mmol) 용액에 물 131 mL을 첨가하고, 전체 반응물을 빙수조에서 냉각하였다. 아질산나트륨 (6.5 g, 95.20 mmol)을 물 20 mL에 용해하고 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 디아조늄 용액을 0 ℃의 물 44 mL와 메탄올 21 mL 혼합물 중의 에틸 시아노아세테이트 (7.60 mL, 95.20 mmol) 및 아세트산나트륨 삼수화물 (25.91 g, 190.40 mmol) 용액에 부었다. 반응물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였고, 이 동안 표제 화합물의 진황색 침전물이 형성되었다. 생성물을 단리하고 흡인 여과에 의해 건조하여 담황색 생성물 8.9 g (39%)을 얻었다.
파트 B. 3-에틸-5-메틸 1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-4-아미노피라졸-3,5-디카르복실레이트
α-시아노-α-에톡시카르보닐-[4-플루오로-3-시아노)페닐]히드라진 이민 (4.00 g, 15.37 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (1.85 mL, 19.98 mmol) 및 탄산칼륨 (5.31 g, 38.43 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드에 용해하고, 100℃에서 수시간 동안 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 2회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 고온 디에틸 에테르 중에 용해하여 정제하고 고상물을 수집하였다 (2.82 g, 55%).
파트 C. 3-에틸-5-메틸 1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-4-아지도피라졸-3,5-디카르복실레이트
TFA 중에 3-에틸-5-메틸 1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-4-아미노피라졸-3,5-디카르복실레이트 (2.82 g, 8.48 mmol)를 용해하고 0 ℃로 냉각한 후, NaNO2(0.70 g, 10.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응물을 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. NaN3를 최소량의 물에 용해하고 TFA 용액에 일부분씩 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 45분 동안 교반하고 NaHCO3포화 용액에 천천히 첨가하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고상물로서 얻었다 (0.13 g, 4.2%).
파트 D. 1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도피라졸-5-카르복실산
3-에틸-5-메틸 1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-4-아지도피라졸-3,5-디카르복실레이트 (0.40 g, 1.11 mmol)를 1,4-디옥산/물의 1:1 혼합물에 용해하고 빙수조에 용해하였다. 최소량의 물에 수산화리튬 (0.04 g, 1.67 mmol)을 먼저 용해하고, 이를 한번에 교반중인 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 상온으로 승온시키고, 반응물을 박막 크로마토그래피에 의해 처리하였다. 용액을 물로 추출하고, 수성층을 10% 염산으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (0.35 g, 92%). LRMS (ESI): 687.2 (2M-H)-.
1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도피라졸-5-카르복실산 (0.35 g, 1.0 mmol)을 테트라히드로푸란과 염화메틸렌의 1:1 혼합물 (200 mL)에 용해한 후, 염화옥살릴 (0.130 mL, 17.58 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 1방울을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 수시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 수시간동안 건조하였다. 이어서, 잔류물을 염화메틸렌 200 mL에 용해한 후, N,N-디메틸아미노피리딘 (3.58 g, 29.31 mmol)과 [2'-tert-부틸디메틸실록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아민 (3.88 g, 11.72 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 상온에서 철야 교반하였다. 이 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다 (0.55 g, 86%). LRMS (ESI): 508.1 (M-OSi(t-Bu)Me2+H)+.
파트 F.1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-포르밀히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
(1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도-5-[2'-tert-부틸디메틸실록시)메틸-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸 (0.55 g, 0.86 mmol)을 에탄 100 mL에 용해한 후, 염화제1주석 이수화물 (0.49 g, 2.57 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 수분동안 완만하게 승온시켰다. 이어서, 이 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 96% 포름산 100 mL에 용해하고 2 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 표제 생성물을 1:1 헥산:에틸아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 백색 고상물로서 단리시켰다 (0.40 g, 86%). LRMS (ESI): 560.1 (M+Na)+.
파트 G.1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-포르밀히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.40 g, 0.74 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 후, 아세토히드로옥삼산 (0.22 g, 2.97 mmol)과 탄산칼륨 (0.41 g, 2.97 mmol)을 첨가하고, 상온에서 철야 교반하였다. 에탄올 10 mL 중의 탄산칼륨을 이 용액에 첨가하고, 80 ℃로 1 시간동안 가열하였다. 이 용액을 물로 희석하자, 생성물이 즉시 침전되었고, 이를 여과에 의해 단리시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 31의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ESI): 523.1 (M+H)+.
<실시예 32>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.05 g, 0.08mmol)을 염화메틸렌 10 mL에 용해한 후, 삼브롬화인 (0.022 mL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 상온에서 철야 교반하였다. 이 용액을 물로 서서히 켄칭하고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 조성 브롬화벤질을 아세토니트릴 10 mL 중에 용해한 후, 피롤리딘 (0.04 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 상온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 32의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ESI): 576.3 (M+H)+.
<실시예 33>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
파트 A. N-[4-브로모페닐]카프로락탐
염화메틸렌 250 mL 중의 4-브로모아닐린 (20.0 g, 11.62 mmol) 및 트리에틸아민 (17.8 mL, 12.78 mmol)을 염화메틸렌 250 mL에 용해하였다. 6-브로모헥사노일 클로라이드 (19.6 mL, 12.78 mmol)을 부가 깔대기를 통해 적가하였다. 첨가 완료후 반응 혼합물을 N2하에서 1/2 시간 동안 교반하였다. 이를 염화메틸렌으로 희석하고 물, 1N 수성 HCl, 1N 수성 NaOH, 및 간수로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4상에서 건조하고 농축하여 백색 고상물을 얻었다 (37.20 g).
DMF 100 mL 중의 상기 고상물 용액을 실온에서 DMF 150 mL 중의 NaH (60% 분산액 5.00 g, 12.47 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 N2하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물 500 mL에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 혼합물을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 무색 유상물을 얻었다. 이어서, 표제 화합물을 염화메틸렌으로 용리된 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고상물 24.5 g (78%)을 얻었다. LRMS (ES+): 268.0, 270.0 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ7.49 (d,2H), 7.12 (d,2H), 3.73 (m,2H), 2.69 (m,2H), 1.82 (m, 6H).
파트 B. N-[4-브로모페닐]-3-옥소카프로락탐
무수 THF 20 mL 중에 N,N-디이소프로필아민 (11.0 mL, 78.4 mmol)을 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. n-BuLi (헥산 중의 2.5M 용액 29.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 N2하에서 30분 동안 교반한 후, -78 ℃로 냉각하였다. 이어서, 이를 -78 ℃의 THF 100 mL 중의 N-[4-브로모페닐]카프로락탐 (6.57 g, 24.5 mmol) 용액에 캐뉼러를 이용해 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 N2하에서 1 시간 동안 교반하고, 메틸 메탄티오술포네이트 (8.1 mL, 78.4 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를제거하고, 이 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하였다. 이를 H2O로 켄칭시키고, THF를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 간수로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 헥산 중의 20% EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 N-[4-브로모페닐]-3-비스(티오메틸)카프로락탐 1.40 g 및 N-[4-브로모페닐]-3-모노(티오메톡시)카프로락탐 4.42 g을 얻었다. 단리된 N-[4-브로모페닐]-3-모노(티오메톡시)카프로락탐을 상기 조건하에서 다시 처리하고, N-[4-브로모페닐]-3-비스(티오메톡시)카프로락탐 총 6.38 g을 단리시켰다. LRMS (AP+): 361.9 (M+H)+.
상기로부터의 N-[4-브로모페닐]-3-비스(티오메톡시)카프로락탐을 CH3CN 100 mL에 용해하고, H2O 25 mL를 가하였다. 이어서, 질산세륨암모늄 (38.86 g, 70.89 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 물 (300 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 혼합물을 물과 간수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 목적하는 생성물을 헥산 중의 30% EtOAc로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 유상물 1.25 g (18%)를 얻었다. LRMS (AP+): 283.9 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ7.56 (d,2H), 7.22 (d,2H), 3.77 (t,2H), 2.67 (t,2H), 2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
파트 C. 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
N2하에서 12 시간 동안 딘 스타크 (Dean Stark) 장치를 사용하여 벤젠 30 mL와 함께 N-[4-브로모페닐]-3-옥소카프로락탐 (0.37 g, 1.13 mmol), 모르폴린 (0.25 mL, 2.81 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (촉매량)을 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 진공하에서 건조하여 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모페닐]-3-(모르폴린-4-일)-2H-아제핀-2-온을 얻었다. LRMS (AP+): 351.0, 353.0 (M+H)+.
4-디메틸아미노피리딘 (0.13 g, 1.13 mmol)을 염화메틸렌 5 mL에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (0.16 mL, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1/2 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌 5 mL 중의 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모페닐]-3-(모르폴린-4-일)-2H-아제핀-2-온 용액을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물과 간수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조한 후, 이를 농축하여 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모페닐]-3-(모르폴린-4-일)-4-트리플루오로아세틸-2H-아제핀-2-온을 갈색 유상물로 얻었다. LRMS (AP+): 446.0, 448.0 (M+H)+.
상기 갈색 유상물 및 p-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (0.20 g, 1.13 mmol)를 아세트산 50 mL와 함께 N2하에서 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물, 포화 NaHCO3및 간수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 15-20% EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.24 g (40%) 및 위치이성질체 0.17 g (28%)을 얻었다. LRMS (ES+): 528.0 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ7.71 (d,2H), 7.39 (d,2H), 7.06 (d,2H), 6.92 (d,2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.22 (m, 2H).
파트 D. 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
N2하에서 12 시간 동안 벤젠 20 mL와 함께 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (0.12 g, 0.23 mmol), 2-(tert-부틸아미노술포닐)페닐붕산 (63.0 mg, 0.25 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (4 mg, 5몰%), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (13 mg, 5 몰%)을 환류시켰다. 반응물을 냉각시켰다. 이를 셀라이트R를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 물과 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 15-30%의 EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 26 mg (18%) 및 출발 물질 96 mg을 얻었다. LRMS (ES+): 613.4, (M+H)+.
상기 생성물을 트리플루오로아세트산 10 mL와 함께 1/2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하였다. 이를 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.05% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 33의 표제 화합물 5.7 mg (24%)을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 557.3 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ8.12 (d,1H), 7.59 (t,1H), 7.51 (m,3H), 7.38 (m,4H), 7.29 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.31 (m, 2H).
<실시예 34>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
출발 물질로서 4-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1에 나타낸 것과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 575.2 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ8.15 (d,1H), 7.57 (m,2H), 7.39 (t,2H), 7.32 (d,2H), 7.27 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.27 (m, 2H).
<실시예 35>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
파트 A. 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
N2하에서 12 시간 동안 디옥산 20 mL와 함께 실시예 33, 파트 C로부터의 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (0.17 g, 0.32 mmol), 2-포르밀페닐붕산 (97.0 mg, 0.64 mmol), 인산칼륨 (273.0 mg, 1.28 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (19 mg)을 환류시켰다. 이를 셀라이트R를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 물과 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 10-15% EtOAc과 함께 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.10 g (62%)를 얻었다. LRMS (ES+): 506.4, (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ10.02 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.64 (t,1H), 7.52 (t,1H), 7.42 (m,6H), 6.83 (d,2H), 3.99 (t,2H), 3.82 (s,3H), 3.10 (t,2H), 2.29 (m,2H).
파트B. 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
파트 A로부터의 생성물을 MeOH 15 mL 중에 용해하였다. 피롤리딘 (0.049 mL, 0.59 mmol) 및 NaBH4(13 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 물로 켄칭시키고, 염화메틸렌으로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.05% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 35의 표제 화합물 24 mg (18%)을 TFA 염으로서 얻었다. LRMS (ES+): 557.3 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.66 (m,1H), 7.35-7.56 (m,9H), 6.98 (d,2H), 4.40 (s,2H), 4.01 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.88 (m, 4H).
<실시예 36>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
파트 A. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
N2하에서 12 시간 동안 딘 스타크 장치를 사용하여 벤젠 50 mL와 함께 N-[4-브로모페닐]-3-옥소카프로락탐 (1.31 g, 4.63 mmol), 모르폴린 (1.60 mL, 18.52 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (촉매량)을 환류시켰다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 진공하에서 건조하여 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모페닐]-3-(모르폴린-4-일)-2H-아제핀-2-온을 황색 고상물로서 얻었다. LRMS(AP+): 351.0, 353.0 (M+H)+.
4-디메틸아미노피리딘 (0.68 g, 5.56 mmol)을 염화메틸렌 20 mL에 용해하고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (0.79 mL, 5.56 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1/2 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌 20 mL 중의 상기 형성된 고상물 용액을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2하에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 염화메틸렌으로 희석하고 물과 간수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조한 후, 농축하여 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모페닐]-3-(모르폴린-4-일)-4-트리플루오로아세틸-2H-아제핀-2-온을 갈색 유상물로서 얻었다. LRMS (AP+): 446.0, 448.0, (M+H)+.
N2하에서 20 시간 동안 상기 갈색 유상물과 3-시아노-4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (1.31 g, 6.95 mmol)를 아세트산 100 mL와 함께 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물, 포화 NaHCO3와 간수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 15-20% EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 1.06 g (46%)을 얻었다. LRMS (ES+): 493.1 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ7.77 (m,1H), 7.54 (d,2H), 7.28 (m,3H), 7.15 (d,2H), 3.91 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.28 (m, 2H).
파트 B. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
N2하에서 12 시간 동안 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (1.06 g, 2.15 mmol), 2-포르밀페닐붕산 (0.65 g, 4.30 mmol), 인산칼륨 (1.83 g, 8.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (124 mg)을 디옥산 80 mL와 환류시켰다. 이를 셀라이트R를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 이 혼합물을 물과 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 15-25% EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.90 g (81%)을 얻었다. LRMS (ES+): 519.3 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ10.02 (s,1H), 8.04 (d,1H), 7.80 (m,2H), 7.68 (t,1H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.32 (m, 2H).
파트 C. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (0.90 g, 1.74 mmol)을 메탄올 20 mL에 용해하고, 0 ℃로 냉각시켰다. NaBH4(76.0 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 1/2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이를 물로 켄칭시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 발포체를 얻었다. 이와 같이 형성된 알콜을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
N-아세틸히드록시아민 (0.39 g, 5.22 mmol)를 DMF 10 mL에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.96 g, 6.96 mmol), 이어서 물 2 mL를 첨가하였다. 1/2 시간 동안 교반한 후, DMF 5 mL 중의 상기로부터 형성된 알콜 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2하에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고,건조하여 목적하는 생성물 0.90 g (97%)을 얻었다. LRMS (AP+): 534.2 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ7.67 (m,2H), 7.50 (m,1H), 7.42-7.20 (m,8H), 4.52 (s,2H), 3.97 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.06 (bs, 1H).
파트 D. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
무수 염화메틸렌 6 mL 중에 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (0.15 g, 0.28 mmol)을 용해하였다. PBr3(0.037 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 N2하에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 발포체를 얻었다.
이어서, 이 발포체를 CH3CN 10 mL 중에 용해하고, 피롤리딘 (0.070 mL, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.05% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결건조하여 실시예 36의 표제 화합물 0.11 g (56%)를 TFA 염으로서 얻었다. LRMS (ES+): 587.3 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.96 (m,1H), 7.73-7.60(m,3H), 7.58-7.34 (m,7H), 4.38 (s,2H), 4.04 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.86 (m, 4H).
<실시예 37>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 37의 표제 화합물을 실시예 36에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. LRMS (ES+): 561.4 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.96 (d,1H), 7.71 (dd,1H), 7.63 (m,1H), 7.55 (m,2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.34 (m, 2H).
<실시예 38>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 38의 표제 화합물을 실시예 36에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. LRMS (ES+): 575.4 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.97 (s,1H), 7.71 (m,1H), 7.62 (m,1H), 7.53-7.36 (m,8H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.14 (d, 6H).
<실시예 39>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 39의 표제 화합물을 실시예 36에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. LRMS (ES+): 603.4 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.98 (d,1H), 7.70 (m,2H), 7.58-7.37 (m,8H), 4.58-4.30 (m,3H), 4.08 (t, 2H), 3.60-3.35 (m, 1H),3.15 (t, 2H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.20-1.79 (m, 2H).
<실시예 40>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
파트 A. N-(4-브로모-2-플루오로페닐)카프로락탐
4-브로모-2-플루오로아닐린 (11.80 g, 62.1 mmol) 및 트리에틸아민 (9.00 mL, 64.6 mmol)을 염화메틸렌 200 mL 중에 용해하였다. 부가 깔대기에 의해 6-브로모헥사노일 클로라이드 (13.26 g, 62.1 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료후 반응 혼합물을 N2하에서 1/2 시간 동안 교반하였다. 이를 염화메틸렌으로 희석하고, 물, 1N 수성 HCl, 1N 수성 NaOH, 및 간수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고 백색 고상물로 농축하였다 (21.75 g).
DMF 200 mL 중의 상기 고상물의 용액을 실온에서 DMF 100 mL 중의 NaH (60% 분산액 2.85 g, 71.3 mmol) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 이어서, 이를 물 500 mL에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 혼합물을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 오렌지색 유상물로농축하였다. 이어서, 표제 화합물을 헥산 중의 10-50% EtOAc로 용리된 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 유상물 16.27 g (92%)을 얻었다. LRMS (ES+): 286.1, 288.1, (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ7.29 (m,2H), 7.09 (t,1H), 3.65 (t,2H), 2.71 (t,2H), 1.82 (m, 6H).
파트 B. N-(4-브로모-2-플루오로메틸)-3,3-디클로로카프로락탐
벤젠 200 mL와 함께 N-[4-브로모-2-플루오로페닐]카프로락탐 (6.96 g, 24.33 mmol) 및 오염화인 (15.20 g, 72.99 mmol)을 첨가하고, N2하에서 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물과 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물과 간수로 세척하였다. 이어서, 유기 혼합물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 10% EtOAc로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 4.97 g (58%)을 얻었다. LRMS (ES+): 355.9 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ7.32 (m,2H), 7.10 (t,1H), 3.84 (m,2H), 2.75 (t,2H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).
파트 C. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
N2하에서 1 시간 동안 N-[4-브로모-2-플루오로페닐]-3,3-디클로로카프로락탐 (0.49 g, 1.38 mmol)을 모르폴린 10 mL와 환류시켰다. 이어서, 진공하에서 용매를 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 고상물을 여과해 내었다. 여액을 농축하고 진공하에서 건조하여 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모-2-플루오로페닐]-3-(모르폴린-4-일)-2H-아제핀-2-온을 갈색 유상물 (0.55 g)로서 얻었다. LRMS (AP+): 369.0, 371.0, (M+H)+.
4-디메틸아미노피리딘 (0.22 g, 1.79 mmol)을 염화메틸렌 5 mL에 용해하고 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (0.042 mL, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1/2 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌 15 mL 중의 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모-2-플루오로페닐]-3-(모르폴린-4-일)-2H-아제핀-2-온 용액을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 N2하에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 염화메틸렌으로 희석하고, 물과 간수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조한 후, 이를 농축하여 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모-2-플루오로페닐]-3-(모르폴린-4-일)-4-트리플루오로아세틸-2H-아제핀-2-온을 갈색 유상물로서 얻었다. LRMS(AP+): 465.0, 467.0, (M+H)+.
상기에서 형성된 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모-2-플루오로페닐]-3-(모르폴린-4-일)-4-트리플루오로아세틸-2H-아제핀-2-온 및 3-시아노-4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (0.42 g, 2.24 mmol)을 N2하에서 20 시간 동안 아세트산 25 mL와 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물, 포화 NaHCO3와 간수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의25% EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.15 g (19%)를 얻었다. LRMS (AP+): 511.0, 513.0, (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ7.76 (m,2H), 7.36 (m,2H), 7.28 (m,1H), 7.17 (m,1H), 3.85 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).
파트 D. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-포르밀-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
N2하에서 12 시간 동안 1-(3-시아노-4-플루오로)페닐-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모-2-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (0.15 g, 0.29 mmol), 2-포르밀페닐붕산 (88.0 mg, 0.58 mmol), 인산칼륨 (0.25 g, 1.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (34 mg)을 디옥산 20 mL와 환류시켰다. 이를 셀라이트R를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 물과 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 25% EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 93.0 mg (60%)을 얻었다. LRMS (AP+): 537.1 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ10.02 (s,1H), 8.04 (d,1H), 7.80 (m,2H), 7.68 (t,1H), 7.54 (t, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 3.97 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.33 (m, 2H).
파트 E. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
1-(3-시아노-4-플루오로)페닐-3-트리플루오로메틸-7-[2'-포르밀-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (93.0 g, 0.17 mmol)을 THF 10 mL에 용해하고, 0℃에서 냉각시켰다. NaBH4(17 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 1/2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이를 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 이와 같이 형성된 알콜을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
N-아세틸히드록시아민 (38 mg, 0.51 mmol)을 DMF 2 mL에 용해하였다. 탄산칼륨 (94 mg, 0.68 mmol), 이어서 물 2 방울을 첨가하였다. 1/2 시간 동안 교반한 후, DMF 3 mL 중의 상기로부터의 알콜 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2하에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유백색 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 건조하여 목적하는 생성물 89 mg (95%)을 얻었다. LRMS (AP+): 552.2 (M+H)+.1H NMR (CDCl3): δ8.01 (s,1H), 7.76 (d,1H), 7.63 (dd,1H), 7.54 (dd,1H), 7.47-7.20 (m, 6H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.68 (bs, 1H).
파트 F. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (89 mg, 0.16 mmol)을 무수 염화메틸렌 10 mL 중에 용해하였다. PBr3(0.021 mL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N2하에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 발포체를 얻었다.
이어서, 발포체를 CH3CN 10 mL에 용해하고, (R)-3-피롤리디놀 (0.050 mL, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.05% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기로 용리)에 의해 정제하고, 동결건조하여 실시예 40의 표제 화합물 49 mg을 TFA 염(42%)으로서 얻었다. LRMS (ES+): 621.3 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.96 (d,1H), 7.64 (m,2H), 7.58-7.36 (m,5H), 7.25 (m,2H), 4.58-4.30 (m, 3H), 4.02 (t, 2H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.20-1.79 (m, 2H).
<실시예 41>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 41의 표제 화합물을 실시예 40에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. LRMS (ES+): 605.3 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.97 (d,1H), 7.67 (m,2H), 7.57 (m,3H), 7.50 (d,1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (dd, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).
<실시예 42>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 42의 표제 화합물을 실시예 40에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. LRMS (ES+): 579.3 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.97 (d, 1H), 7.68 (dd,1H), 7.62 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (dd, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.62 (6, 6H), 2.32 (m, 2H).
<실시예 43>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-이소프로필아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 43의 표제 화합물을 실시예 40에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. LRMS (ES+): 593.3 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.97 (d,1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.16 (d, 6H).
<실시예 44>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-(2-디메틸아미노메틸이미다졸-1'-일)-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
N2하에서 12 시간 동안 130 ℃에서 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2-플루오로-4-요오도페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (실시예 40에 기재된 절차에 따라 제조됨) (0.22 g, 0.40 mmol), 2-(N,N-디메틸아미노메틸)이미다졸 (61 mg, 0.48 mmol), 탄산칼륨 (61 mg, 0,44 mmol), Cul (12 mg), 및 1,10-페난트롤린 (11 mg)을 DMSO 8 mL와 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 14% 수성 NH40H를 첨가하였다. 이것을 EtOAc로 추출하고, 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, CH2Cl2중의 5% MeOH로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.05% TFA와의 H20/CH3CN 기울기 용리)에 의한 최종 정제에 의해 실시예 44의 표제 화합물 53.2 mg(20%)을 TFA 염으로서 얻었다. LRMS (ES+): 543.3 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ7.68 (t, 1H), 7.54-7.36 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.25 (m, 2H).
<실시예 45>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-(이미다졸-1'-일)-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 45의 표제 화합물을 실시예 44에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. LRMS (ES+): 485.4 (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ9.50(s, 1H). 8.12 (s, 1H), 7.82-7.66 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.28 (m, 2H).
<실시예 46>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산 염
파트 A. 1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
0 ℃ 아세트산 5 mL 중의 2-(트리플루오로아세트아미도메틸)아닐린 (0.64 g, 2.94 mmol) 용액에 진한 HCl 5 mL를 첨가한 후, H2O 5 mL 중의 아질산나트륨 (220mg, 3.19 mmol)을 첨가하였다. O℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진한 HCl 3 mL와 H2O 3 mL 중의 염화제1주석 이수화물 (1.53 g, 6.73 mmol)을 천천히 첨가하였다. O℃에서 1 시간 동안 교반한 후, MeOH 20 mL 중의 1,5,6,7-테트라히드로-1-[4-브로모페닐]-3(모르폴린-4-일)-4-트리플루오로아세틸-2H-아제핀-2-온 (실시예 33의 파트 C에서 제조됨) (0.57 g, 1.18 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물, 포화 NaHCO3와 간수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 10-30% EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.13 g (19%)을 얻었다. LRMS (AP+): 575.1, (M+H)+.
파트 B. 1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-티오메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-cl-아제핀-8-온
1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐])-3-트리플루오로메틸-7-[4-
브로모페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (0.132 g, 0.23 mmol), 2-티오메틸페닐붕산 (79 mg, 0.46 mmol), 인산칼륨 (0.19 g, 0.92 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (13 mg)을 N2하에서 12 시간 동안 디옥산 20 mL와 환류하였다. 이를 셀라이트R를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 이 혼합물을 물과 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 25%EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 80.0 mg (56%)을 얻었다. LRMS (AP+): 619. 1, (M+H)+.
파트 C. 1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온
CH2Cl210 mL 중의 1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-티오메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (80 mg, 0.13 mmol) 용액에 O℃의 MCPBA (111 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3와 간수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 50% EtOAc로 용리된 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고상물 25 mg을 얻었다. LRMS (AP-): 649. 1, (M-H)-.
파트 D. 1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[l,l']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산염.
1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 (25 mg, 0.039 mmol) 및 탄산칼륨 (11 mg)을 MeOH 6 mL와 몇방울의 H2O와 N2하에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.05% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하여 실시예 46의 표제 화합물 5 mg을 TFA 염으로서 얻었다. LRMS (ES+): 555.3, (M+H)+.
<실시예 47>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐 메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산 염.
파트 A. 1-[4-브로모페닐]-3-히드록시-4-아세틸-5,6-디히드로피리딘-2-온.
CH2Cl2(100 mL) 중의 레불린산(10 g, 86.1 mmol)을 O℃로 냉각하고, 염화옥살릴 (90.4 mmol, 11.48 g)과 몇방울의 DMF를 첨가하였다. 이 반응물을 상온으로 승온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 용해하고 0 ℃의 CH2Cl2중의 4-브로모아닐린 (81.1 mmol, 13.95 g), Et3N (100 mmol, 10.12 g) 및 DMAP (81.1 mmol, 9.9 g) 용액에 적가하였다. 반응물을 상온으로 승온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 1N HCl (3x)및 1N NaOH (3x)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. N-[4-브로모페닐]-4-옥소펜트아미드 9.4 g을 얻었다. EtOAc로부터 결정화하여 융점 156.2 ℃의 물질을 얻었다.
N-[4-브로모페닐]-4-옥소펜트아미드 (18.5 mmol, 5 g)을 THF (50 mL) 중의 LiAlH4(74 mmol, 2.8 g) 현탁액에 적가하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 물 (2.8 mL), 1N NaOH (2.8 mL) 및 물 (8.4 mL)을 조심스럽게 연속적으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 저분해도 질량 스펙트럼 (LRMS) 분석 결과 생성물 N-[4-브로모페닐]-
4-히드록시펜틸아민만이 나타났다. (M+H)+: 258.0/260.0 m/z.
이 용액을 0℃로 냉각한 후, 4-메틸모르폴린 (37 mmol, 3.75 g) 및 염화에틸옥살릴 (37 mmol, 5.1 g)을 첨가하였다. 반응물을 상온으로 승온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. LRMS에 의해 생성물 혼합물의 대부분이 모노 아실화 생성물 [M+H)+ : 358.0/360.0 m/z]이고 및 소량이 디아실화 생성물 [M+H)+: 458.0/460.0 m/z]인 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 증발하고, EtOAc 중에서 용해하고, 1N HCl (3x), 1N NaOH (2x)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 물질 4.34 g이 얻어졌다.
상기로부터의 생성물 혼합물을 MeOH (100 mL)에 용해하고, O℃로 냉각하고, MeOH 중의 NaOMe의 갓 제조된 용액 (MeOH 10 mL 중의 Na 금속 약 0.2 g)을 첨가하였다. 모든 디아실화 생성물이 소모되고 모노아실화 생성물 중의 에틸 에스테르가 메틸 에스테르로 에스테르 교환반응될 때 반응물을 O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, CHCl3중에서 용해하고, 1N HCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발하여 메틸 N-[4-브로모페닐]-N-(4-히드록시펜틸)옥살릴 아미드 3.9 g 를 얻었다; LRMS (M+H)+: 344.0/346.0 m/z.
DMSO (74 mmol, 5.8 g)을 -63℃에서 (드라이 아이스/AcCN 조) CH2Cl2(50 mL) 중의 염화옥살릴 (34 mmol, CH2Cl2중의 2M 용액 17 mL) 용액에 적가하였다. 반응물을 -63℃에서 15 분 동안 유지시킨 후, CH2Cl2(50 mL) 중의 메틸 N-[4-브로모페닐]-N-(4-히드록시펜틸)옥살릴 아미드 (3.9 g, 11.3 mmol)를 적가하였다. -63 ℃에서 3 시간 후, Et3N (96.4 mmol, 9.75 g)를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 반응물을 상온으로 승온시키고 1 시간 동안 교반한 후, 물 (150 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 1N HCI (2x)과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 메틸 N-[4-브로모페닐]-N-(4-옥소펜틸)옥살릴 아미드 3.4 g (9.8 mmol)을 얻었다. LRMS (M+H)-342.0/344.0 m/z.
메틸 N-[4-브로모페닐]-N-(4-옥소펜틸)옥살릴 아미드 (9.8 mmol, 3.4 g)을 (MeOH 20 mL 중의 Na 금속 (23 mg 원자) 0.53 g으로부터의) MeOH 중의 NaOMe 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 3 N HCl 10 mL를첨가하였다. 이 현탁액을 보다 다량의 물 (100 mL)을 첨가하여 더 희석하고, 생성물을 여과 및 공기 건조에 의해 수집하였다. 1-[4-브로모페닐]-3-히드록시-4-아세틸-5.6-디히드로피리딘-2-온 1.72 g (5.6 mmol)을 얻었다; LRMS (M+H)+310.2/312.2 m/z.
파트 B. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-
테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온.
진한 HCl (4 mL) 중의 3-시아노-4-플루오로아닐린 (3.7 mmol, 0.5 g)를 O℃로 냉각하고, 물 (3 mL) 중의 NaNO2(4.4 mmol, 0.3 g)을 첨가하였다. 이를 O℃ 에서 30분 동안 교반한 후, 아세트산(1.3 mL)을 첨가하였다. 1:1 물:진한 HCl (3 mL) 중의 SnCl2·(H20)2(8.5 mmol, 1.9 g)를 차가운 용액에 적가하고 추가의 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-[4-브로모페닐]-3-히드록시-4-아세틸-5,6-디히드로피리딘-2-온 (3.9 mmol, 1.2 g)을 MeOH (20 mL)에서 슬러리화하고 추가의 MeOH (6 mL)의 보조하에 첨가하였다. 이 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 10℃에서 18 시간 동안 냉각하였다. 생성물인 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온을 여과에 의해 단리하였다. 생성물 1.34 g (3.2 mmol)을 얻었다; mp 237.6 ℃, LRMS (M+H)+: 425.2/427.1 m/z.
파트 C. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5.6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온.
C6H6(50 mL)와 2N Na2CO3(10 mL) 중의 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (1.34 g, 3.2 mmol), 2-포르밀페닐붕산 (0.68 g, 4.5 mmol) 및 Bu4NBr (0.06 g)를 N2가스류로 퍼지시켰다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐)포스핀 (0.19 g, 5 mol%)를 첨가하고, 이 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에, 간수와 EtOA를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조하고 (MgSO4) 증발시켜서 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 1.58 g (3.2 mmol)을 얻었다; LRMS (M+Na)+ : 473.3 m/z.
1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-
1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (3.4 g, 7.5 mmol)를 MeOH (75 mL) 중에서 O℃로 냉각하고, NaBH4(0.43 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 3시간후, 1N HCl (5OmL)를 첨가하고, 반응물을 증발시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 1N HCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 증발시켜 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 2.48 g (5.5 mmol)을 얻었다.
DMF (75 mL)와 물 (7.5 mL) 중의 상기로부터의 생성물 (2.48 g, 5.5 mmol),N-아세틸히드록실아민 (1.24 g, 16.4 mmol) 및 K2CO3(4.54 g, 33 mmol)를 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 (2OO g)에 적용하고 2:1 내지 1:1 헥산 : EtOAc 기울기로 용리하였다. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비페닐-4-일)-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 1.65 g을 얻었다; LRMS (M-) 464.0 m/z.
아세톤 (5 mL) 및 CH2Cl2(20 mL) 중의 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비페닐-4-일)-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.1 g, 0.22 mmol)를 활성화 MnO2(0.3 g, 3.3 mmol)와 교반하였다. 3시간 후, 현탁액을 셀라이트R패드를 통해 여과하고 증발시켜 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 0.09 g을 얻었다; LRMS (M+H)+ : 464.2 m/z.
파트D. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-
[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염.
1:1 CHCl3: THF (40 mL) 중의 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.22 mmol) 0.09 g에 피롤리딘 (0.064 g, 0.88 mmol), 아세트산 (0.44 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.094 g, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 18시간 후, 추가의 CHCl3(100 mL)를 첨가하고, 유기물을 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물(0.11 g)을 물 (0.05% TFA, 용매 A)과 아세토니트릴 (0.05% TFA, 용매 B)의 기울기로 용리하여 C18칼럼상에서HPLC에 의해 정제하였다. 순도 >99%의 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐 메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염 0.066 g을 얻었다; mp 108.9 ℃, HRMS (C31H3102N6)+: 519.2517 m/z.
<실시예 48>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(3-(S)-히드록시-N-
피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염.
실시예 47, 파트 D에 개요된 것과 동일한 절차에 의해 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온과 3(S)-히드록시피롤리딘의 혼합물로부터 이 화합물을 제조하고 정제하였다. 순도 >98%의 실시예 48의 표제 화합물 0.047 g을 얻었다; mp 137.7 ℃; HRMS (C31H31N603)+: 535.2452.
<실시예 49>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
실시예 47, 파트 D에 개요된 것과 동일한 절차에 의해 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온과 이소프로필아민의 혼합물로부터 이 화합물을 제조하고 정제하였다. 순도 >95%의 실시예 49의 표제 화합물 0.065 g을 얻었다; mp 71.5 ℃; HRMS (C30H31N602)+: 507.2501.
<실시예 50>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
실시예 47, 파트 D에 개요된 것과 동일한 절차에 의해 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온과 디메틸아민의 2 M THF 용액의 혼합물로부터 이 화합물을 제조하고 정제하였다. 순도 >95%의 실시예 50의 표제 화합물 0.040 g을 얻었다; mp 51.6 ℃; HRMS (C29H29N602)+: 493.2355.
<실시예 51>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염.
파트 A. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-티오메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온.
C5H6(20 mL) 및 2N Na2CO3(4 mL) 중의 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (실시예 47, 파트 B; 0.23 g, 0.54 mmol), 2-티오메틸페닐붕산 (0.13 g, 0.76 mmol) 및 Bu4NBr (0.011 g)을 N2가스류로 퍼지시켰다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐)포스핀 (0.032 g, 0.028 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 반응 혼합물에 간수와 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조하고 (MgSO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (SiO2100 g, 1:1 헥산:EtOAc으로 용리)에 의해 정제하여 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-메틸-6-[2'-티오메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 0.17 g (3.2 mmol)을 얻었다; LRMS (M+H)+: 469.0 m/z.
DMF (5 mL)와 물 (0.5 mL) 중의 상기로부터의 생성물 (0.17 g, 0.36 mmol), N-아세틸히드록실아민 (0.08 g, 1.09 mmol) 및 K2C03(0.30 g, 2.2 mmol)를 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 (5x)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 (50 g)에 적용하고, 1:1 헥산:EtOAc로 용리하였다. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-티오메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 0.09 g를 얻었다.
CH2Cl2중의 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-티오메틸-[1,
1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.09 g, 0.19 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산 (0,1O g, 0.56 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 층을 분리하였다. 염기성 층을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기 층을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 물 (0.05% TFA, 용매 A)과 아세토니트릴 (0.05% TFA, 용매 B)의 기울기로 용리하여 C18칼럼 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 순도 >96%의 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-메틸술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염 0.036 g를 얻었다; mp 274.5 ℃, HRMS (C27H24O4N5S)+: 514.1527 m/z.
<실시예 52>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
표제 화합물을 실시예 51에 개시된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. HPLC 정제후, 순도 >96%의 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염 0.24 g을 얻었다; mp 250.3 ℃, C27H22N504FS·1/4 C2F302H에 대한 CHN: 계산치 %C: 58.98, %H: 4.00, %N: 12.50, 실측치 %C: 59.02, %H: 4.17, %N: 12.56; HRMS (C27H2304N5SF)+: 532.1471 m/z.
<실시예 53 및 54>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염 (실시예 53) 및 고리화 부산물 (실시예 54)
파트A. 1,5,6-트리히드로-1-[4-브로모-2-플루오로페닐]-3-(모르폴린-4-일)-피리딘-2-온.
-60℃의 CH2Cl2(200 mL) 중의 DMSO (16.6 mL)에 트리플루오로아세트산 무수물 (29.9 mL, 0.21 mol)을 적가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2(100 mL) 중의 1-[4-브로모-2-플루오로페닐]-3-히드록시피페리딘-2-온 (21g, 0.073 mol, 마리넬리(Marinelli) 등의 문헌 [Tetrahedron 1996, 11176]에 따라 제조됨)를 적가하였다. 2시간 후, 트리에틸아민 (61.2 mL, 0.44 mol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 1 N HCl에 붓고, CH2Cl2층을 분리하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3및 간수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 디온을 딘-스타크 장치에 모르폴린(13 mL)과 p-톨루엔술폰산 (50 mg)와 벤젠 (200 mL) 중에 위치시키고 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 농축하고 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하여 담황색 발포체 17.2 g (66%)를 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ7.41-7.12 (m,3H), 5.68 (t,j=4.7, 1H), 3.83 (4H, j=4.4Hz, 4H), 3.71 (t, j=6.6Hz, 2H), 2.93 (t, j=4.8Hz, 4H), 2.55 (dd, j=4.8, 6.6Hz. 2H).
파트 B. 1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
O℃의 CH2Cl2(25 mL) 중의 DMAP (O.5 g, 4.1 mmol)에 TFAA (0.58 mL, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 30분후, CH2Cl2(20 mL) 중의 1,5,6-트리히드로-1-[4-브로모페닐]-3-[모르폴린-4-일]피리딘-2-온 (1.2 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하여 황색 고상물0.79 g (52%)를 얻었다. LPMS (ES-): 449-450.9(M-H)-. 화합물을 20% HCl (15 mL)를 함유한 THF (45 mL) 중에서 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 냉각하고 디에틸 에테르로 추출하고, NaHCO3, 간수로 연속적으로 세척하고, 건조하였다 (Na2S04). 트리온 중간체를 녹황색 발포체 (0.64 g, 90%)로서 얻었다. LRMS (ES+): 783-785 (2M+Na). 이 생성물 (0.62 g, 1.6 mmol)에, 2-히드라지노 벤질트리플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 (1.0 g, 3.7 mmol) 및 아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 아세트산을 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, NaHCO3와 간수로 연속적으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용리액으로 (4:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.3 g (32%)을 얻었다. LRMS (ES-): 577-579.1 (M-H)-.
파트 C. 1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.3 g, 0.052 mmol)을 Pd°에 의한 표준 스즈끼 (Suzuki) 커플링 절차에 따라 2-티오메틸페닐 붕산 (0.113 g, 0.06 mmol)와 커플링시켰다. 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 티오메틸 중간체 0.35 g을 얻었다. 이 티오메틸 중간체를 CH2Cl2에 용해하고, 0℃로 냉각하고, m-클로로퍼벤조산 (0.39 g, 1.3 mmol)로 산화시켰다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 황산수소나트륨과 간수로 연속적으로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용리액으로서 (1:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하여 발포체 0.2 g을 얻었다. LRMS (ES-): 653.1 (M-H)-. MeOH (1O mL), 물 (3 mL), 및 K2CO3(0.17 g, 1.2 mmol)의 혼합물 중에서 3 시간 동안 상기 화합물을 가열 환류시킴으로써 트리플루오로아세트아미드기를 제거하였다. 이 반응물을 냉각하고, TFA로 산성화하고, 농축하고, HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H20/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하여 2종의 생성물을 얻었다. 먼저, 목적하는 오르토-벤질 아민 (실시예 53) 0.064 mg (술폰으로부터 32%)을 회수하였다: 질량 스펙트럼 m/z (ESI) (M+H)+559.1; C27H23F4N4O3S1에 대한 HRMS (M+H)+: 599.1427;1H NMR (DMSO) δ 8.23 (s, 2H), 8.12 (dd. j=1.1, 7.7Hz, 1H) 7.82 (dt, j=1.5, 7.3Hz, 1H), 7.74 (dt, j= 1.5, 7.7Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, j=8Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 dd, j=1.8, 8Hz, 1H), 4.18 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.88 (q, j=5.8Hz, 2H), 3.23 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.91 (s, 3H). 제2 부산물인 시클릭 락탐 (실시예 54) 25 mg (술폰으로부터 12%)을 회수하였다: C27C23F4N4O3S1에 대한 HRMS(M+H)+: 599.1429;1H NMR (DMSO) δ8.21 (dd, j=1.1, 7.7Hz, 1H), 7.86 (d. j=8Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (dt, j=1.1, 7.3Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.16 (dd, j=2.2, 12.5Hz, 1H), 7.06 (dd, j=1.5, 8.4Hz, 1H), 6.81 (t, j=8.7Hz, 1H), 4.25 (d, j=5.9Hz, 2H), 3.59 (t,j=6.2Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.74 (s+m, 4H).
<실시예 55>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
실시예 53, 파트 B로부터의 생성물 (0.33 g, 0.057 mmol)을 스즈끼 절차에 의해 2-(tert-부틸아미노술포닐)페닐 붕산 (0.22 g, 0.08 mmol)과 커플링시켰다. 용리액으로서 (2: 1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고상물 0.23 g (56%)을 얻었다. LRMS (ES-): 710.2 (M-H)-. 18 시간 동안 MeOH (30 mL), 물 (1O mL), 및 K2CO3(0.086 g, 0.6 mmol)의 혼합물 중에서 상기 화합물을 먼저 교반함으로써 보호기를 연속적으로 제거하였다. 반응물을TFA로 산성화하고 10분 동안 가열 환류하였다. 반응물을 농축하고 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 55의 표제 화합물 92 mg (44%)을 얻었다. C26H22F4N5O3S1에 대한 HRMS (M+H)+: 560.1377.1H NMR (DMSO-d6) δ8.21 (2H, s), 8.04 (dd, j=2.2, 5.1 Hz, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (t,j=8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (dd,j=1.8, 8Hz, 1H), 4.16 (t, j=6.3Hz, 2H), 3.89 (q,j=5.9Hz, 2H), 3.23 (t,j=6.2Hz,2H). C26H22F4N5O3S1(TFA)(H2O)2에 대한 분석-계산치:C: 47.39; H:3.69;
N:9.87; 실측치 C:47.35; H:3.22: N:9.55.
<실시예 56>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-[1,1]-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염.
실시예 56의 표제 화합물을 실시예 53에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. LRMS (ES+): 541.3 (M+H)+.1H NMR (DMSO-d6): 8.18 (bm, 2H), 8.09 (dd, 2H), 7.78-7,64 (cp, 6H), 7. 54 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.35 (bm, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.83 (s, 3H).
<실시예 57>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[l,1']-비펜-4-일]-I,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-[2-트리플루오로아세트아미도메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-포르밀-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
표준 스즈끼 방법에 의해 상기 실시예 53, 파트 B로부터의 생성물 (0.8 g, 1.4 mmol)을 2-포르밀페닐붕산 (0.311 g, 2.1 mmol)과 커플링시켰다. 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 알데히드 중간체 0.5 g (59%)를 얻었다. LRMS (ES-): 603.2 (M-H)-.
파트 B. 1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
파트 A로부터의 알데히드 (0.16 g, 0.26 mmol)를 5% Pd/C (35 g)와 과량의 디메틸아민 히드로클로라이드 (50mg)와 함께 EtOH 중에서 40psi로 6 시간 동안 수소화하였다. 불완전한 반응물을 셀라이트R를 통해 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하여 트리플루오로아세트아미드 77 mg (32%)를 얻었다. 보호기를 MeOH (15mL), 물 (8mL), 및 K2CO3(34 mg, 0.2 mmol)의 혼합물 중에서 18 시간 동안 제거하였다. 반응물을 TFA에 의해 산성화하고, 농축하고, 다른 조성 생성물 60 mg과 합하고, HPLC (Cl8 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하여 실시예 57의 표제 화합물 94 mg (67%)을 얻었다. C34H29F3N2O에 대한 HRMS (M+H)+: 538.2234;1H NMR (DMSO-d6) δ8.26 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 5H), 7.41 (dd, j=1.9, 11.4Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, j=1.4, 8Hz, 1H), 4.31 (d, j=4.4Hz, 2H), 4.17 (t, j=6.2Hz, 2H), 3.88 (q, j=5.5Hz, 2H), 3.24 (t, j=6.6Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
<실시예 58>
1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염.
실시예 57, 파트 A로부터의 알데히드 (0.225, 0.37 mmol)를 (S)-3-피롤리디놀 (100 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 환원에 의해 아민화하고, 이어서 실시예 57에서와 같이 K2CO3/MeOH/물로 탈보호하였다. HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 58의 표제 화합물 80 mg (27%)을 백색 고상물로서 얻었다. C31H30F4N5O2에 대한 HRMS (M+H)+: 580.2313;1H NMR (DMSO-d6) δ8.27 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.40 (dd,j=1.8, 11.4Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (dd, j=1.4,8Hz, 1H),
4.46 (m, 3H), 4.16 (t, j=5.5Hz, 2H), 3.87 (q, j=5.5Hz, 2H), 3.50 m, 1H), 3.24 (t,j=6.6Hz, 2H), 3.10-2.51 (m, 3H), 2.10-1.60 (m, 3H). C31H30F4N5O2(TFA)2(H2O)1.5에 대한 분석-계산치 C: 50.37; H: 4.11; N: 8.39; 실측치 C: 50.05; H: 3.78; N:8.01.
<실시예 59>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
실시예 53, 파트 B로부터의 트리온 중간체 (4.1 g, 11 mmol)를 18 시간 동안 환류 AcOH (60 mL) 중에서 3-시아노-4-플루오로페닐 히드라진 (4.5 g, 13 mmol)과 축합시켰다. 반응물을 냉각하고, 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 흡수시켰다. 유기층을 NaHCO3와 간수로 연속적으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용리액으로서 (4:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.68 g (67%)을 발포체로서 얻었다. LRMS (ES-): 497-499 (M-H)-.
파트 B. 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-포르밀-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
스즈끼 방법에 의해 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (3.6 g, 7 mmol)을 2-포르밀 페닐 붕산 (1.6 g, 10.9 mmol)과 커플링시켰다. 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여표제 화합물 2.7 g (71.4%)을 황색 발포체로서 얻었다. LRMS (ES-): 520.9 (M-H)-; 635 (M-H+TFA).
파트C.1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온.
0℃ MeOH (25 mL) 중의 파트 B로부터의 알데히드 (3.68 g, 7.1 mmol)에 NaBH4(0.31 g. 8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. MeOH를 제거하고, 조성 알코올을 CH2Cl2에 용해하고, 물과 간수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). DMF (15 mL)와 물 (1 mL) 중의 N-아세틸히드록실아민 (1.6 g, 21 mmol)에 K2CO3(3.9 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 30분후, DMF (15mL) 중의 상기 알콜을 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 교반하였다. 물 (75mL)을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 진공하에서 건조하고, 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (ES-): 536.1 (M-H)-.
파트 D. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-
디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로--[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
CH2Cl2(100 mL) 중의 파트 C로부터의 알콜 (2.99g, 5.6mmol) 현탁액에 PBr3(0.74mL, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 30분후, 반응물을 빙수로 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 간수로 세척하고, 건조하여 (Na2S04) 3.6 g을 얻었다. 조성 브롬화물을 다음 단계에서 사용하였다. CH3CN (15 mL) 중의 이 중간체 브롬화물 일부(0.5 g, 0.8 mmol)에 과량의 40% 수성 디메틸아민 (1 mL, 9 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응물을 농축하고 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H20/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 59의 표제 화합물 257 mg (45%)를 백색 고상물로서 얻었다: C29H25F4N602에 대한 HRMS (M+H)+: 565.1967;1H NMR (DMSO-d6) δ9.50 (m,2H), 8.11 (d, j=2.2Hz, 1H), 7.79 (dd, j=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (m,4H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, j= 1.4, 8Hz, 1H), 4.32 (d, j=5.1 Hz, 2H), 4.17 (t, j=6.2Hz, 2H), 3.23 (t, j=6.6Hz, 2H). 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
<실시예 60>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염.
CH3CN (15 mL) 중의 실시예 59, 파트 A로부터의 중간체 브롬화물 (0.5 g, 0.8 mmol)에 (R)-3-피롤리디놀 (0.22 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 24 시간후, 반응물을 농축하고, HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 60의 표제 화합물 283 mg (47%)를 백색 고상물로서 얻었다. C31H27F4N6O3에 대한 HRMS (M+H)+: 607.2075;1H NMR (DMSO-d6) δ8.11 (d, j=1.8Hz, 1H), 7.79 (dd,j=2.2, 8.8Hz, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (dd, j=1.4, 8Hz, 1H), 4.48 (d,j=5.5Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (t, j=6.2Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (t, j=6.3Hz, 2H), 3.15-2.70 (m,4H), 2.20-1.70 (m, 3H).
<실시예 61>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염.
실시예 61의 표제 화합물을 상기한 바와 같은 방법으로 제조하였다.C31H28F3O3N6에 대한 HRMS (M+H)+: 589.216;1H NMR (DMSO-d6): 8.11 (d,j=1.8 Hz, 1H), 8.81-7-65 (m. 2H), 7.58-7.45 (m, 5H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.60 (b,1H),
4.48 (d,j=5.5Hz,1H), 4.38 (m,1H), 4.31 (m,1H), 4.15 (t,j=6.2Hz,2H), 3.40(m,
2H), 3.22(t, j=6.3Hz, 2H), 3.15-2.70 (m, 4H), 2.20-1.70 (m, 3H).
<실시예 62>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-이소프로필아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
CH3CN (25 mL) 중의 실시예 59, 파트 D로부터의 중간체 브롬화물 (0.62 g, 1.3 mmol)에 이소프로필아민 (0.52 mL, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 24 시간후, 반응물을 농축하고, HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 62의 표제 화합물 308 mg (43%)를 백색 고상물로서 얻었다. C30H27F4N6O2에 대한 HRMS (M+H)+: 579.2158;1H NMR (DMSO-d6) δ8.73 (m, 2H), 8.12 (d, j=1.8Hz,1H), 7.79 (dd, j=2.2, 8.8 Hz. 1H), 7.72 (dd,j=1.8,7.3Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.43 (m+s, 2H), 7.31 (dd, j=1.4, 8Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.16 (t, j=6.2Hz, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.20 (t,j=6.2Hz, 2H), 1.14 (d,j=6.6Hz, 6H).
<실시예 63>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(2-메틸이미다졸-1-일)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
CH3CN (15 mL) 중의 실시예 59, 파트 D로부터의 중간체 브롬화물 (0.2 g, 0.3 mmol)에 2-메틸이미다졸 (0.11 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 24 시간후, 반응물을 농축하고, HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 63의 표제 화합물 80 mg (34%)를 백색 고상물로서 얻었다. C31H24F4N7O2에 대한 HRMS (M+H)+: 602.1908;1H NMR (DMSO-d6) δ8.12 d,j=1.8Hz,1H), 7.79 dd, j=2.1, 9.1 Hz,1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (dt. j=2.2, 4.7Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.31 (d, j= 1.8Hz, 1H), 7.28 (dd, j= 1.8, 8. 1 Hz, 1H), 7.12 (dd, j=8.2Hz, 1H), 6.58 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.15 (t,j=6.6Hz, 2H), 3.22 (t, j=6.3Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). C31H24F4N7O2에 대한 HRMS (M+H)+: 602.1908.
<실시예 64>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-피롤리디노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
CH3CN (20 mL) 중의 실시예 59, 파트 D로부터의 중간체 브롬화물 (0.27 g, 0.45 mmol)에 피롤리딘 (0.17 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 18 시간후, 반응물을 농축하고, HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 64의 표제 화합물 113 mg (36%)를 백색 고상물로서 얻었다. C31H27F4N6O2에 대한 HRMS (M+H)+: 591.2141;1H NMR (DMSO-d6) δ8.11 (d,j=2.2Hz, 1H), 7.79 (dd, j=2.1, 9.1Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.42 (m,2H), 7,28 (dd, j= 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.58 (m, 2H), 4.39 (d, j=5.5Hz, 2H), 4.16 (t,j=6.6Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.81 (m,4H).
<실시예 65>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-옥스이미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산
실시예 59, 파트 B로부터의 1-[3-시아노-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-포르밀-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (2 g, 3.8 mmol)을 DMF (15 mL) 중의 N-아세틸히드록실아민 (0.57 g, 7.6 mmol)과 K2CO3(1.6 g, 11.5 mmol)과 반응시켰다. 이 반응물을 18 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출하고, 물, 간수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카를 통해 정제하여 백색 고상물 1.6 g을 얻었다. 이 고상물의 일부 (100 mg)를 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 65의 표제 화합물 48 mg을 얻었다. C27H19F4N6O3에 대한 HRMS (M+H)+: 551.1436; C27H18F4N6O3(TFA) 0.6에 대한 분석-계산치: C:54.73;H:3.03;N:13.58; 실측치 C:54.71;H:3.1O;N:l3.55
<실시예 66>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
파트A. 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온.
실시예 53, 파트 B로부터의 트리온 중간체 (0.49 g, 1.3 mmol)와 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (0.29 g, 1.7 mmol)을 MeOH (30 mL)와 AcOH (10 mL)의 혼합물 중에서 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고, EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 층을 NaHCO3과 간수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용리액으로서 (4:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카를 통해 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.22 g (35%)을 황색 유상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 484-486 (M+H)+.
파트 B. 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
스즈끼 방법에 의해 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.22 g, 0.45 mmol)을 2-포르밀페닐 붕산 (0.102 g, 0.6 mmol)과 커플링시켰다. 18 시간후, 반응물을 여과하고, 농축하고, 조성 알데히드를 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ES-): 508 (M-H)-. 0℃의 MeOH (10 mL) 중의 알데히드에 NaBH4(21 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 2 시간후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조하였다 (MgSO4). 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.1 g (43%)을 투명한 유상물로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ7.54 (m, 1H), 7.51 (d, j=9. 1 Hz, 2H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.95 (d, j=9.2Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23 (t, j=6.6Hz, 2H).
파트C.1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산 염.
CH2Cl2(20 mL) 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.1 g, 0.19 mmol) 용액에 PBr3(0.026 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을2 시간 동안 교반하였다. 빙수로 켄칭한 후, 브롬화물을 CH2Cl2로 추출하고, 간수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 아세토니트릴 (20 mL) 및 R-(3)-피롤리디놀 (85 mg, 0.97 mmol)을 조성 브롬화물에 첨가하고, 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 66의 표제 화합물 90 mg (66%)을 백색 고상물로서 얻었다. C31H29F4N4O3에 대한 HRMS (M+H)+: 581.2191;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (m, 1H), 7.58(m, H), 7.53 (d,j=8.7Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, j=8.1, 1.9Hz, 1H), 7.05 (d, j=9.2Hz, 2H), 4.49 (d, j=5.5Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.13 t, j=5.5Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.38 (m, 3H), 3.18 (t,j=6.2 Hz, 2H), 2.94 (m,2H), 2.1-1.75 (m, 2H).
<실시예 67>
1-[3-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
파트A. 1-[3-시아노페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온.
실시예 53, 파트 B로부터의 트리온 중간체 (1.8 g, 4.7 mmol)와 3-시아노페닐히드라진 HCl (1 g, 6.1 mmol)을 MeOH (60 mL)와 AcOH (15 mL) 중에서 18 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 제거하고, CH2Cl2/물을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 간수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카를 통해 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.26 g (56%)을 얻었다. LRMS (ES-): 476.9-478 (M-H)-.
파트B.1-[3-시아노페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
스즈끼 방법에 의해 1-[3-시아노페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (1.2 g, 2.5 mmol)을 2-티오메틸페닐 붕산 (1 g, 5.9 mmol)과 커플링시켰다. 용리액으로서 (2:1) 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카를 통해 크로마토그래피하여 정제하여 황색 발포체 1 g을 얻었다. 티오메틸 중간체를 CH2Cl2에 용해하고, 0℃로 냉각시키고, m-클로로퍼벤조산 (1.4 g, 4.6 mmol)으로 산화시켰다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 황산수소나트륨, 간수로 연속 세척하고, 건조하여 (MgSO4) 표제 화합물 0.73 g (52%)을 황색 발포체로서 얻었다.
파트C.1-[3-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 트리플루오로아세트산 염.
1-[3-시아노페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.7 g, 1.3 mmol)을 파르(Parr) 상에서 45 psi로 EtOH (30 mL)와 TFA (2 mL) 중에서 24 시간 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트R를 통해 여과하고, 농축하고, HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 67의 표제 화합물 225 mg (26%)을 백색 고상물로서 얻었다. C27H23F4N4O3S에 대한 HRMS (M+H)+: 559.1449;1H NMR (CDCl3) δ8.23 (s, 2H), 8.13 (dd, j=1.1, 7.7Hz), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, IH,+m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (dd,j=1.8, 8Hz, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.18 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.94 (s, 3H).
<실시예 68>
1-[4-메톡시페닐]-3-[(이미다졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 비스-트리플루오로아세트산염
파트A. 1-(4-메톡시페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온.
에탄올 중의 실시예 11, 파트 A로부터의 1-(4-메톡시페닐-3-(에톡시카르보닐)-4-아지도-5-[(4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 용액에 염화주석(II) 이수화물 (3.7 g, 16.5 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 용액을 실라카겔 패드를 통해 여과하고 실리카를 EtOAc로 헹구었다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 1N 수산화나트륨과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 10 mL 중에서 2 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 고상 잔류물을 빙초산 20 mL에 흡수시키고 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 냉각 및 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 중탄산나트륨과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물 1.5 g (75%)을 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 483.0/485.0 (M+H)+.
파트B.1-(4-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1:1:1 메탄올/THF/물 20 mL 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.74 g, 1.53 mmol) 용액에 수산화칼륨 (94 mg, 1.68 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고, 물로 희석하고, 헥산/에틸아세테이트(1:1)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 카르복실산 0.57 g (81%)를 얻었다. 이 산 (0.57 g, 1.25 mmol)을 0℃의 THF 중에 흡수시키고, 이어서 N-메틸모르폴린 (0.19 mL, 1.38 mmol)과 이소부틸 클로로포르메이트 (0.18 mL, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 붕수소화나트륨 (95 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 1 N HCl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.40 g (73%)을 얻었다.
파트C.1-(4-메톡시페닐)-3-[(이미다졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
염화메틸렌 10 mL 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.19 g, 0.43 mmol) 용액에 삼브롬화인 (0.23 g, 0.86 mmoL)을 첨가하고, 이 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하고 조성 브롬화물을 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 이 잔류물 (0.17 g, 0.34 mmol)을 DMF 5 mL에 흡수시키고, 이어서 이미다졸 (0.046 g, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 정제없이 사용하기에 충분히 순수한 표제 화합물 160 mg (76%)을 얻었다. LRMS(ES+): 491.1/493.1 (M+H)+.
파트D.1-[4-메톡시페닐]-3-[(이미다졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
1,4-디옥산 10 mL 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-[(이미다졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.16 g, 0.33 mmol) 용액에 2-포르밀페닐붕산 (0.073 g, 0.49 mmoL) 및 3염기 인산칼륨 (0.24 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소류로 15분 동안 배기시켰다. 퍼지후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.038 g)을 첨가하고, 이 용액을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 간수로 2회 세척하고, 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 희석)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.08 g (47%)을 얻었다. LRMS(ES+): 517.2 (M+H)+.
파트E.1-[4-메톡시페닐]-3-[(이미다졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 비스-트리플루오로아세트산 염
THF 5 mL 중의 1-[4-메톡시페닐]-3-[(이미다졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (80 mg,0.15 mmol) 용액에 피롤리딘 (0.05 mL, 0.60 mmoL), 이어서 트리아세톡시붕수소화나트륨 (64 mg, 0.3 mmol) 및 빙초산 2 방울을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 유기물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 정제상 HPLC 크로마토그래피 (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 68의 표제 화합물 28 mg (24%)을 얻었다. LRMS(ES+): 572.4 (M+H)+.
<실시예 69 및 70>
1-[4-메톡시페닐]-3-[(테트라졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 69) 및 1-[4-메톡시페닐]-3-[(테트라졸-2-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 70)
파트A. 1-(4-메톡시페닐)-3-[(테트라졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 및 1-(4-메톡시페닐)-3-[(테트라졸-2-일)메틸]-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온.
염화메틸렌 10 mL 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.20 g, 0.45 mmol) 용액에 삼브롬화인 (0.25 g, 0.90 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여, 추가의 정제없이 사용되는 조성 브롬화물을 얻었다. 이 잔류물을 DMF 5 mL 중에 흡수시키고, 이어서 테트라졸 (0.032 g, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 정제없이 사용할 정도로 충분히 순수한 표제 화합물의 약 1:1 혼합물 180 mg (81%)를 얻었다.
파트B. 1-[4-메톡시페닐]-3-[(테트라졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 69) 및 1-[4-메톡시페닐]-3-[(테트라졸-2-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 70).
실시예 68, 파트 D 및 E에 기재된 절차에 따라, 1-(4-메톡시페닐)-3-[(테트라졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 및1-(4-메톡시페닐)-3-[(테트라졸-2-일)메틸]-5-메틸-6-[(4-브로모페닐)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온을 실시예 69 및 70의 표제 화합물로 변화시켰다. 최종 생성물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 분리하고 동결 건조하여 실시예 69의 표제 화합물 11 mg과 실시예 70의 표제 화합물 5 mg을 얻었다. 실시예 69: LRMS (ES+): 574.3 (M+H)+. 실시예 70: LRMS (ES+): 574.3 (M+H)+.
<실시예 71>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-c]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
파트A. 에틸[1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-니트로 피라졸-5-카르복실레이트
에틸 [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (32.3 g, 118.21 mmol)를 트리플루오로아세트산 200 mL에 용해한 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (116.9 mL, 827.48 mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 질산암모늄 (18.92, 236.42 mmol)을 4회로 나누어 천천히 첨가하고, 상온으로승온시키면서 철야 교반하였다. 이 용액을 수성 K2CO3로 중화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 표제 화합물 35.0 g (93%)을 얻었다. LRMS (NH3-DCI): 336.2 (M+NH4)+.
파트B. [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-니트로피라졸-5-카르복실산
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로)페닐-3-메틸-4-니트로-피라졸-5-카르복실레이트 (17.5 g, 54.99 mmol)을 메탄올 250 mL에 용해하고 0 ℃로 냉각한 후, 수산화리튬 (1.31 g, 54.99 mmol)을 첨가하고, 이를 최소량의 물에 미리 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 승온하였다. 반응물을 TLC 처리하여, 2 시간 내에 완료하였다. 생성물을 물로 추출하고 묽은 HCl로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 MgSO4상에서 건조하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 표제 화합물 12.5 g (78%)을 얻었다. LRMS (ES-):579.2 (2M-H)-.
파트C. [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-니트로-5-[(4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸
CH2Cl2/THF 1:1 혼합물 300 ml에 [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-니트로피라졸-5-카르복실산 (11.5 g, 39.63 mmol)을 용해한 후, 염화옥살릴 5.18 mL (59.44 mmol) 및 DMF 1 방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 조성 산 염화물을 고진공하에서 1 시간 동안건조하였다. 이어서, 산 염화물을 CH2Cl2200 ml에 용해한 후, 4-브로모아닐린 (6.13 g, 35.66 mmol) 및 DMAP (14.52 g, 118.89 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 조성 생성물을 최소량의 EtOAc에 용해하고, 에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 8.98 g (78%)을 얻었다. LRMS (ES-):414.1 (M-H)-.
파트D. [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-아미노-5-[(4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸
메탄올 300 ml에 [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-니트로-5-[(4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 (7.98 g, 17.96 mmol)을 메탄올 300 mL에 용해하고, 빙수조에서 냉각한 후, CuCl (21.34 g, 215.59 mmol)을 첨가하고 NaBH4(13.56 g, 251.52 mmol)을 천천히 첨가하고, 2 시간 동안 상온으로 승온하면서 교반하였다. 이 용액을 실리카겔 패드를 통해 붓고, 휘발성 물질을 제거하여 정제없이 사용될 정도로 충분히 순수한 표제 화합물 7.11 g (95%)을 얻었다.
파트E. [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3,5-디메틸-6-(4-브로모페닐)-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
[1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-아미노-5-[(4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 (4.00 g, 9.65 mmol)을 1 시간 동안 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (50 mL)의 순수한 용액 중에서 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 이어서 조성 중간체를 빙초산 100 mL에서 1 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 2.2 g (53%)을 얻었다.
파트F. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
실시예 47, 파트 C에 기재된 절차에 따라, [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3,5-디메틸-6-(4-브로모페닐)-1,6-디히드록시피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온을 표제 화합물로 전환시켰다.
파트 G. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.80 g, 1.67 mmol)을 1:1 CHCl3/THF 100 mL 중에 용해한 후, 메탄올 (3.3 mL, 6.71 mmol)과 HOAc 1 mL 중의 디메틸아민 2.0 M 용액을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 10분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소산나트륨 (0.71 g, 3.35 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 상온에서 철야 교반하였다. 상온에서 18 시간후, 추가의 CHCl3(100 mL)을 첨가하고, 유기물을 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 71의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 506.2 (M+H)+.
<실시예 72>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-c]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
파트A. [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-6-(4-브로모페닐)-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
실시예71, 파트 D로부터의 [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-아미노-5-[(4-브로모페닐)아미노카르보닐]피라졸 (2.48 g, 5.58 mmol)을 96% 포름산 100 mL 중에 2 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 조성 생성물을 소량의 메탄올로 세척하고, 생성물을 여과하고 건조하여 표제 화합물 2.04 g (86%)을 얻었다.
파트B.1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
실시예 47, 파트 C로부터의 절차에 따라, [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-6-(4-브로모페닐)-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온을 표제 화합물로 전환시켰다.
파트C.1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 71, 파트 G에 기재된 절차에 따라, 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온을 백색 고상물인 실시예 72의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS(ES+): 492.2 (M+H)+.
<실시예 73>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
염화메틸렌 200 mL 중의 실시예 72, 파트 B로부터의 중간체인 [1-(3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(히드록시메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.70 g, 1.57 mmol) 용액에 삼브롬화인 (2.85 ml, 4.71 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다.반응물을 K2CO3포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 브롬화물을 MgSO4를 사용하여 건조하고, 여과하고, 진공하에서 건조하였다. 조성 브롬화물 일부(0.14 g, 0.26 mmol)를 CH3CN 100 ml에 용해한 후, 이소프로필 아민 (0.22 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 생성물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 73의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 506.2 (M+H)+.
<실시예 74>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
CH3CN 100 mL 중의 실시예 73으로부터의 조성 브롬화물 일부(0.14 g, 0.26 mmol)에 (R)-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 (0.32 g, 2.6 mmol) 및 탄산칼륨 (0.88 g, 6.40 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 생성물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 74의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 534.2 (M+H)+.
<실시예 75>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(4,5-디히드로이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
파트A. [N-(4-니트로페닐)-N'-tert-부틸옥시카르보닐]에틸렌 디아민
THF 200 mL 중의 4-플루오로-니트로벤젠 (3.31 mL, 31.21 mmol) 용액에 2-N-BOC 에틸렌 디아민 (5.0 g, 31.21 ml) 및 DMAP (5.72 g, 46.81 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc에 의한 용리)에 의해 정제하여, 표제 화합물 4.17 g (47%)을 얻었다.
파트B. [N-(4-아미노페닐)-N'-tert-부틸옥시카르보닐]에틸렌 디아민
MeOH 100 mL 중에 [N-(4-니트로페닐)-N'-tert-부틸카르보닐]에틸렌 디아민 (4.17 g, 14.82 mmol)를 용해한 후, 10% Pd/C (0.42 g)을 첨가하고, 이를 H255 psi 하에서 1 시간 동안 파르(Parr) 진탕기하에 위치시켰다. 이 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물 3.35 g (90%)을 얻었다.LRMS (ES+): 252.4 (M+H)+.
파트C. [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-니트로-5-[[4-(2-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸아미노)페닐]아미노카르보닐]피라졸
1:1 CH2Cl2/THF 100 mL 중에 실시예 71, 파트 B로부터의 [1-(3-시아노-4-플루오로)페닐]-3-메틸-4-니트로피라졸-5-카르복실산 (1.00 g, 3.44 mmol)를 용해한 후, 염화옥살릴 (0.45 ml, 5.16 mmol) 및 DMF 1 mL을 첨가하고, 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 조성 산 염화물을 고진공하에서 1 시간 동안 건조하였다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2100 mL 에 용해한 후, [N-(4-아미노페닐)-N'-tert-부틸옥시카르보닐]에틸렌 디아민 (0.87 g, 3.44 mmol) 및 DMAP (1.26 g, 10.33 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.15 g (64%)을 얻었다. LRMS (ES+): 524.2 (M+H)+.
파트D. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(4,5-디히드로이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
메탄올 100 ml 중의 파트 C의 생성물 (1.15 g, 2.19 mmol) 용액에 CuCl (2.60 g, 26.63 mmol) 및 KBH4(1.66 g, 30.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 이 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 96% 포름산 100 ml에 용해하고 6 시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 소량의 메탄올로 세척하고 여과하였다. 잔류물을 DMF 50 mL 및 H2O 2 mL에 용해하고, 이어서 아세토히드록삼산 (0.14 g, 1.88 mmol) 및 탄산칼륨 (0.35 g, 2.51 mmol)을 첨가하고, 반응물을 철야 교반하였다. 에틸 에테르를 반응물에 첨가하고, 반응물을 간수로 2회 세척하고, 생성물을 MgSO4상에서 건조하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 생성물을 정제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 실시예 75의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 427.1 (M+H)+.
<실시예 76>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-(시클로프로필메틸)아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
CH3CN 100 mL 중의 실시예 73으로부터의 조성 브롬화물 (0.03 g, 0.056 mmol)에 (아미노메틸)시클로프로판 (0.005 mL, 0.056 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 철야 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 생성물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 76의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 518.2 (M+H)+.
<실시예 77>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 47, 파트 D에 기재된 절차에 따라, 실시예 72, 파트 B로부터의 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온을 실시예 77의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES+): 518.2 (M+H)+.
<실시예 78>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(N-메틸-N-이소프로필)아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
1:1 CHCl3/THF 100 mL 중의 실시예 72, 파트 B로부터의 1-[(3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.21 g, 0.44 mmol)의 용액에, N-메틸-N-이소프로필 아민 (0.18 mL, 1.76 mmol) 및 HOAc 1 mL을 첨가하였다. 이 용액을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 트리아세톡시붕수소산나트륨 (0.18 g, 0.88 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 78의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 534.1 (M+H)+.
<실시예 79>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
THF 50 mL (100 mL) 중의 실시예 71, 파트 F로부터의 1-[(3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.30 g, 0.63 mmol)의 용액에, (R)-3-히드록시피롤리딘 (0.22 g, 2.52 mmol) 및 HOAc 1 mL를 첨가하였다. 이 용액을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 트리아세톡시붕수소산나트륨 (0.27 g, 1.26 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 정제상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 실시예 79의 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 548.2 (M+H)+.
<실시예 80>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
파트A.[1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-4-니트로-피라졸-5-카르복실산
0 ℃의 트리플루오로아세트산 100 mL 중의 질산암모늄 (2.4 g, 0.03 mmol) 용액에 1-(4-플루오로-3-시아노)페닐-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-카르복실산 (6.0 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하여 산을 용해하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (14.1 mL, 0.10 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온으로 승온시키면서 72 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 생성물과 출발 재료의 약 2:1 혼합물을 얻고, 이를 다음과 같이 분리하였다. 잔류물을 물 400 mL 중에서 수시간 동안 교반하고, 고상물을 여과하고 건조하여, 생성물과 회수된 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 순수한 표제 화합물 1.5 g (22%)을 얻었다. 고상물을 정제 절차로 재처리하여 표제 화합물을 추가로 2.0 g (29%) 얻었다.1H NMR (CD3OD): 8.13 (dd, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.58 (t, 1H).
파트B. [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
실시예 71, 파트 D, 실시예 72, 파트 A 및 실시예 47, 파트 C에 기재된 절차에 따라, [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-4-니트로-피라졸-5-카르복실산을 표제 화합물로 전환시켰다.
파트C. [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 및 [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온
THF 100 mL 중의 [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 (0.59 g, 1.17 mmol) 용액에 붕수소화나트륨 (0.04 g, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 간수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 0.13 g 및 과환원 생성물, [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 0.12 g을 얻었다.
파트D. 1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 47, 파트 C 및 실시예 71, 파트 G에 기재된 절차에 따라, [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온을 실시예 80의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES+): 546.3 (M+H)+.
<실시예 81>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 47, 파트 C 및 실시예 71, 파트 G에 기재된 절차에 따라, 실시예 80, 파트C로부터의 과환원 생성물 [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온을 실시예 81의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES+): 548.2 (M+H)+.
<실시예 82>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 47, 파트 C 및 실시예 79에 기재된 절차에 따라, 실시예 80, 파트C로부터의 과환원 생성물, [1-(3-시아노-4-플루오로페닐)]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온을 실시예 82의 표제 화합물로 전환시켰다. LRMS (ES+): 590.2 (M+H)+.
<실시예 83>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(S)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
(S)-3-피롤리디놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 실시예 83의 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여37 mg (15%)를 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ8.11 (d, j=1.9Hz, 1H), 7.81 (d, j=9.9Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (d,j=9.2Hz,2H), 7.54 (m,2H), 7.51 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.40 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.34 (m,1H), 6.58 (브로드 s, 2H), 4.48 (d, j=5.5Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.23 (t, j=5.9, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.18 (t, j=5.9Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.15-1.75 (m, 3H). LRMS (ES+): 589.2 (M+H)+.
<실시예 84>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 실시예 84의 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여 25 mg (11%)를 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ8.11 (d, j=2.2Hz,1H), 7.81 (dd, j=2.2, 9.2Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.58 (d, j=9.2Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.41 (d. j=8.5Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.57 (브로드 s, 2H), 4.38(d, j=5.1Hz, 2H), 4.23 (t, j=6.6, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.19 (t, j=6.2Hz, 2H), 2. 81 (m, 2H), 1.78 (m, 4H) ppm. LRMS (ES+): 573.2 (M+H)+.
<실시예 85>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(모르폴리노)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 실시예 85의 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여 110 mg (45.8%)를 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ8.11 (d,j=1.9Hz, 1H), 7.81 (dd, j=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.40 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.60 (브로드 s. 2H), 4.36 (브로드 s, 2H), 4.24 (t,j=6.6, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.21 (t, j=5.8Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.78 (m, 2H)ppm. LRMS (ES+): 589.2 (M+H) .
<실시예 86>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
메탄올 중의 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 실시예 86의 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여 180 mg (79%)를 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ9.55 (s, 1H), 8.11 (d,j=2.2Hz,1H), 7.81 (dd, j=2.2, 8.7Hz, 1H), 7.72 (dd, j=3.7, 5.5Hz, 1H), 7.57 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.54 (dd, j=2.5, 5.8Hz, 1H), 7.51 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.39 (d, j=8.5Hz, 2H), 7.36 (dd, j= 1.8, 5.4Hz, I H), 6.57 (s, 1H), 4.32 (d, j=4.8Hz, 2H), 4.23 (t, j=6.6, 2H), 3.21 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm. LRMS (ES+): 547.2 (M+H)+.
<실시예 87>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-디메틸아미노메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 40에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 실시예 87의 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 579.3 (M+H)+.1H NMR (CD3OD) δ7.98 (t, 1H), 7.81 (d,1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.47 (t,1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.31 (m, 2H).
<실시예 88>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 40에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 605.3 (M+H)+.1H NMR (DMSO-d6) δ8.10 (d, 1H), 7.89 (s,1H), 7.81(d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 6.58 (bs, 2H), 4.41 (d,2H), 3.97 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
<실시예 89>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-피롤리디닐메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 35에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 579.3 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.58 (d,1H), 7.48 (t, 1H), 7.45-7.31 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.10 (bs, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.90 (m,2H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 4H).
<실시예 90>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 35에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 553.3 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) δ7.68 (s,1H), 7.62 (d,1H), 7.53 (t,1H), 7.48-7.31 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.92 (bs, 2H), 2.81 (s, 62H), 2.25 (m, 2H).
<실시예 91>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-벤즈이미다졸-1'-일-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 44에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 536.3 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) δ8.87 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.30 (m, 2H).
<실시예 92>
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 40에 나타낸 것과 동일한 방법에 의해 제조된 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온 (0.50 g, 0.90 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.19 g, 1.08 mmol), 및 AIBN (9.0 mg)을 N2하에서 2 시간 동안 CCl450 mL와 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 갈색 고상물로 농축하였다. 이어서, 이를 THF 20 mL에 용해시키고, 1,8-디아지비시클로[5,4,0]운덴-7-엔 (DBU, 0.14 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하였다. 이를 EtOAc에 용해시키고, 물과 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 헥산 중의 15% EtOAc로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온 0.21 g을 얻었다. 이어서, 표제 화합물을 실시예 40에 기재된 방법과 동일한 방법으로 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온 0.21 g으로부터 제조하였다. LRMS (ES+): 603.2 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) δ7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7,54-7.35 (m, 4H), 7.09 (dd,4H), 6.46 (m,1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.01 (m,2H), 1.85 (m, 2H).
<실시예 93>
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-디메틸아미노메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온, 트리플루오로아세트산염
실시예 92에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 577.2 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) 7.82 (d,1H), 7.73 (m, 2H), 7.54-7.35 (m, 4H), 7.09 (dd, 4H), 6.46 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.29 (s,2H), 3.89 (bs, 2H), 2.58 (s, 6H).
<실시예 94>
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-(R)-3-히드록시피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온
실시예 92에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 619.3 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) 7.78-7.59 (m, 4H), 7.50-7.28 (m, 4H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42-4.15 (m, 3H), 3.63-3.25
(m, 2H), 2.95-2.50 (m, 2H), 1.97-1.62 (m, 2H).
<실시예 95>
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-(R)-3-히드록시피롤리디닐메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온 트리플루오로아세트산염
실시예 92에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 601.0 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) 7.79 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.50-7.22 (m, 8H), 7.14 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42-4.15 (m, 3H), 3.63-3.25 (m,2H), 2.95-2.50 (m, 2H), 1.97-1.62 (m, 2H).
<실시예 96>
1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온 트리플루오로아세트산염
실시예 92에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 559.2 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) 7.82 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53-7.38
(m, 5H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.55 (s, 6H).
<실시예 97>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-피롤리디닐메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온 트리플루오로아세트산염
실시예 92에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 577.4 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) 7.77 (d, 1H), 7.55-7.35 (m,5H), 7.28 (m, 1H), 7.15-6.95 (m, 5H), 6.42 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
<실시예 98>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N,N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온 트리플루오로아세트산염
실시예 92에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 551.3 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) 7.77 (d,1H),7.55-7.35 (m,5H),7.28 (m, 1H), 7.15-6.95 (m, 5H), 6.42 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s,3H), 2.60 (s, 6H).
<실시예 99>
1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[(4-아미노메틸)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-7-온 트리플루오로아세트산염
실시예 66, 파트 A에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 제조된 1-[메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[(4-카르보메틸옥시)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-7-온을 THF 20 mL에 용해하였다. 수성 LiOH (1M 용액 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 Et2O로 희석하고, 물과 간수로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4상에서 건조하고 농축하여 산 0.16 g을 얻었다. 이어서, 이를 THF 15 mL에 용해하고 N2하에서 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 Et3N (0.057 mL) 및 이소부틸클로로포르메이트 (0.056 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 THF 15 mL로 세척하였다. 여액을 다른 플라스크로 옮기고, 여기에 NaBH4(28 mg)과 몇방울의 물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl로 켄칭하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물과 간수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 1:1 EtOAc로 크로마토그래피하여 벤질 알콜 70 mg을 얻었다. LRMS (ES+): 418.1 (M+H)+.
벤질 알콜을 CH2Cl27 mL에 용해하고, PBr3(0.02 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2로 희석하고 간수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조한 후, 이를 백색 고상물로 농축시켰다. 이를 DMF 7 mL에 용해하고, NaN3(24 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 2.5 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 이를 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 벤질 아지드를 얻었다. 아지드를 MeOH 10 mL에 용해하고 SnCl2·H2O (0.31 mg)과 함께 45동안 동안 환류시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3(4 mL)를 첨가하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 역상 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.05% 와의 H2O/CH3CN 기울기 용리)에 의해 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물 40 mg을 TFA 염 (24%)으로서 얻었다.
LRMS (ES+): 417.2 (M+H)+.1H NMR (CDCl3) δ7.37 (d, 2H), 7.12 (s, 4H), 6.84 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (bs, 2H), 3.11 (t, 2H).
<실시예 100>
1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-N-((3-(S)-히드록시)피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 비스트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-6-(4-브로모페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
아세트산 (빙초산, 40 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-3-히드록시-4-아세틸-5,6-디히드로피리딘-2-온 (3.2 mmol, 1.0 g, 실시예 47, 파트 A)와 3-시아노페닐히드라진 (3.5 mmol, 0.60 g)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 플래시 실리카겔 (약 250 g) 칼럼에 가하고 2:1 내지 1:1 헥산:EtOAc의 기울기로 용리하였다. 표제 화합물인 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-6-(4-브로모페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 0.4 g을 얻었다. LRMS (ES+): 409/411 (M+H)+.
파트B. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-6-[(2'-N-((3-(S)-히드록시)피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
벤젠 (12 mL)와 2N Na2CO3(4 mL) 중의 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-6-(4-브로모페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (0.49 mmol, 0.20 g), 2-포르밀페닐붕산 (0.69 mmol, 0.10 g) 및 브롬화테트라부틸암모늄 (0.024 mmol, 0.008 mmol)을 N2가스로 15분간 퍼지하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.031 mmol, 0.035 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물에 간수를 첨가하고, 이어서 이를 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (MgSO4), 증발하였다. 용리액으로서 5:1 내지 1:1 헥산:EtOAc의 기울기를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 더 정제하였다. 목적하는 커플링 생성물 0.12 g을 얻었다. LRMS (ES-): 431 (M-H)-.
CHCl3(5 mL) 중의 상기 생성물 (0.28 mmol, 0.12 g), 3(S)-히드록시피롤리딘 (1.11 mmol, 0.097 g), 아세트산 (빙초산, 0.03 g) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.56 mmol, 0.12 g)을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, CH2Cl2중에 용해하고, 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 표제 화합물 0.13 g을 얻었다. LRMS(ES+): 504 (M+H)+.
파트C. 1-(3-메틸아미노페닐)-3-메틸-6-[(2'-N-((3-(S)-히드록시)피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 비스-트리플루오로아세트산염
MeOH (20 mL)와 TFA (1 mL)중의 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-6-[(2'-N-((3-(S)-히드록시)피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (0.25 mmol, 0.13 g)을 10% Pd-C 촉매 (50 mg)의 존재하에 1 시간 동안 H2가스 (50 psi) 대기하에 진탕하였다. 반응물을 N2가스로 퍼지하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 물(0.05% TFA, 용매 A)과 아세토니트릴 (0.05% TFA, 용매 B)의 기울기로 용리하여 C18칼럼 상의 HPLC에의해 정제하였다. 순도 >90%의 1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-N-((3-(S)히드록시)피롤리디닐)메틸-[1,1']-비페닐-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 비스-트리플루오로아세트산염 0.072 g을 얻었다; mp 79.2 ℃, HRMS (C31H34O2N5)+: 508.2773 m/z.
<실시예 101>
1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-6-[(2'-메틸술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
C6H6(20 mL)와 2N Na2CO3(4 mL)중의 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-6-(4-브로모페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (실시예 100, 파트 A; 0.17 g, 0.42 mmol)와 Bu4NBr (0.008 g)을 N2가스류로 퍼지하였다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐)포스핀 (0.02 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에, 간수와 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 증발시키고, 이어서 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (SiO2100 g, 1:1 헥산:EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-6-[(2'-티오메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 0.12 g (3.2 mmol)을 얻었다. LRMS (ES+): 451 (M+H)+.
CH2Cl2중의 상기 생성물 (0.12 g, 0.27 mmol)과 m-클로로퍼벤조산 (0.14 g, 0.81 mmol) 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 층을 분리하였다. 염기성층을 CH2Cl2로 추출하고, 이어서 유기층을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 표제 화합물 0.14 g을 얻었다. LRMS (ES+): 505 (M+Na)+.
파트B.1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산염
상기로부터의 생성물을 실시예 100, 파트 C에서와 같이 처리하고, 잔류물을 물(0.05% TFA, 용매 A) 및 아세토니트릴 (0.05% TFA, 용매 B)의 기울기로 용리하여 C18칼럼 상의 HPLC에 의해 정제하였다. 실시예 101의 표제 화합물, 1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산염 (순도 >94%) 0.066 g을 얻었다. mp 131 ℃, HRMS (C27H27O3N4S)+: 487.1819 m/z.
<실시예 102>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[(3-플루오로-2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
1
실시예 47, 파트 D에기재된 것과 동일한 절차에 따라 1-[(3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[(3-플루오로-2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온과 3(S)-히드록시피롤리딘의 혼합물로부터상기 화합물을 제조하고 정제하였다. 순도 >98%의 표제 생성물 0.030 g을 얻었다. mp 207.7 ℃; HRMS (C31H30N6O3F)+: 553.2377 m/z.
<실시예 103>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[(3-플루오로-2'-N-(3(S)-히드록시)피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
실시예 47, 파트 D에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 1-[(3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[(3-플루오로-2'-포르밀-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온과 피롤리딘의 혼합물로부터 상기 화합물을 제조하고 정제하였다. 순도 >97%의 표제 생성물 0.029 g을 얻었다. HRMS (C31H30N6O2F)+: 537.2421 m/z.
<실시예 104>
1-[1-아미노이소퀴놀린-7'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 비스트리플루오로아세트산 염
파트 A. 1-(이소퀴놀린-7'-일)-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
1,5,6-트리히드로-1-(4-브로모페닐)-4-트리플루오로아세틸-피리딘-2,3-디온 (0.84 g, 1.87 mmol)과 7-히드라지노이소퀴놀린 (디아조늄염의 SnCl2환원에 의한 주석염) (0.72 mmol, 1.87 g)을 아세트산 (30 mL) 중에서 4시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/(포화) 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 간수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용리액으로서 (1:1) 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.60 g (64%)을 얻었다. LRMS (ES+): 505/507.0 (Br 패턴) (M+H)+.
파트 B. 1-(1-아미노이소퀴놀린-7'-일)-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
1-(이소퀴놀린-7'-일)-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.50 g, 1 mmol)을 염화메틸렌 중의 MCPBA (65%) (0.45 g, 1.2 mmol)와 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/(포화) 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 농축하여 이소퀴놀린 N-옥시드 (0.51 g, 98%)를 얻었다. LRMS (ES+): 521.2/523 (Br 패턴) (M+H)+. N-옥시드를 피리딘 (10 mL) 중에서 p-TsCl (229 mg, 1.2 mmol)과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고, 에탄올아민 (8 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 간수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용리액으로서 (2:3) 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.26 g (50%)을 얻었다. LRMS (ES+): 520.2/522.2 (Br 패턴) (M+H)+.
파트 C. 1-[1-아미노이소퀴놀린-7'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 비스-트리플루오로아세트산 염
1-(1-아미노이소퀴놀린-7'-일)-3-트리플루오로메틸-6-[4-브로모페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 (0.25 g, 0.48 mmol)을 DMSO 중에서 2-메틸이미다졸 (59 mg, 0.72 mmol), 탄산칼륨 (133 mg, 0.96 mmol) 및 CuI (14 mg, 0.072)와 혼합하였다. 이 혼합물을 아르곤하에서 15분 동안 배기시켰다. 이 혼합물을 125 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였고, 물, 간수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. HPLC (RP) 기울기에 의해 정제하여 실시예 104의 표제 화합물 29 mg (14%)을 얻었다. LRMS (ES+): 504.4 (M+H)+.
<실시예 105>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 비스-트리플루오로아세트산 염
상기한 절차에 따라서 실시예 105의 표제 화합물을 제조하였다. LRMS(ES+): 439.4 (M+H)+.
<실시예 106>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 비스-트리플루오로아세트산 염
상기한 절차에 따라서 실시예 106의 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 500.5 (M+H)+.
<실시예 107>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 비스-트리플루오로아세트산 염
상기한 절차에 따라서 실시예 107의 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 536.4 (M+H)+.
<실시예 108>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온 비스-트리플루오로아세트산 염
상기한 절차에 따라서 실시예 108의 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+): 501.5 (M+H)+.
<실시예 109>
1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-(4-브로모페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온, 트리플루오로아세트산 염
상기한 절차에 따라서 실시예 109의 표제 화합물을 제조하였다. HRMS (C20H17N5O2Br)+: 438.0557 m/z.
하기 표는 본 발명의 대표적인 실시예를 포함한다. 각 표의 각 사항은 표의 처음에 나타낸 각 화학식과 짝을 이루도록 하였다. 예를 들어, 표 1 및 2에서, 실시예 1은 각 화학식과 짝을 이루도록 하였다.
하기 명명법은 하기 표의 기 A에 대한 것이다.
<표 1>
Z는 CR1a이고,
G는 4-(메톡시)페닐; 2-(아미노메틸)페닐; 3-(아미노메틸)페닐; 2-(아미노메틸)-3-플루오로페닐; 2-(아미노메틸)-4-플루오로페닐; 2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐; 2-(아미노메틸)-6-플루오로페닐; 3-아미노-프탈라진-5-일; 3-아미노-프탈라진-6-일; 1-아미노이소퀴놀린-6-일; 1-아미노이소퀴놀린-7-일; 4-아미노퀴나졸-6-일; 4-아미노퀴나졸-7-일; 3-아미노벤즈이소옥사졸-5-일; 3-아미노벤즈이소옥사졸-6-일; 3-아미노이소벤자졸-5-일; 및 3-아미노이소벤자졸-6-일로부터 선택된다.
실시예 R1a A B
1 CH3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
2 CH3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
3 CH3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
4 CH3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
5 CH3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
6 CH3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
7 CH3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
8 CH3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
9 CH3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
10 CH3 페닐 2-(N-(시클로프로필-메틸)아미노메틸)페닐
11 CH3 페닐 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
12 CH3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
13 CH3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
14 CH3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
15 CH3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
16 CH3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
17 CH3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
18 CH3 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
19 CH3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
20 CH3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
21 CH3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
22 CH3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
23 CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
24 CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
25 CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
26 CH3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
27 CH3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
28 CH3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
29 CH3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
30 CH3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
31 CH3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
32 CH3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
33 CH3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
34 CH3 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
35 CH3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
36 CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
37 CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
38 CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
39 CH3 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)-메틸)페닐
40 CH3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
41 CH3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
42 CH3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
43 CH3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
44 CH3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
45 CH3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
46 CH3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
47 CH3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
48 CH3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
49 CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
50 CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
51 CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
52 CH3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
53 CH3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
54 CH3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
55 CH3 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
56 CH3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
57 CH3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
58 CH3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
59 CH3 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
60 CH3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
61 CH3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
62 CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
63 CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
64 CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
65 CH3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
66 CH3 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
67 CH3 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
68 CH3 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
69 CH3 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
70 CH3 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
71 CH3 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
72 CH3 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
73 CH3 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
74 CH3 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
75 CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
76 CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
77 CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
78 CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
79 CH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
80 CH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
81 CH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
82 CH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
83 CH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
84 CH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
85 CH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
86 CH3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
87 CH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
88 CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
89 CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
90 CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
91 CH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
92 CH3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
93 CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
94 CH3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
95 CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
96 CH3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
97 CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
98 CH3 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
99 CH3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
100 CH3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
101 CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
102 CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
103 CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
104 CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
105 CH2CH3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
106 CH2CH3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
107 CH2CH3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
108 CH2CH3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
109 CH2CH3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
110 CH2CH3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
111 CH2CH3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
112 CH2CH3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
113 CH2CH3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
114 CH2CH3 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
115 CH2CH3 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
116 CH2CH3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
117 CH2CH3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
118 CH2CH3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
119 CH2CH3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
120 CH2CH3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
121 CH2CH3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
122 CH2CH3 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
123 CH2CH3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
124 CH2CH3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
125 CH2CH3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
126 CH2CH3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
127 CH2CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
128 CH2CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
129 CH2CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
130 CH2CH3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
131 CH2CH3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
132 CH2CH3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
133 CH2CH3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
134 CH2CH3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
135 CH2CH3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
136 CH2CH3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
137 CH2CH3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
138 CH2CH3 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
139 CH2CH3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
140 CH2CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
141 CH2CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
142 CH2CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
143 CH2CH3 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
144 CH2CH3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
145 CH2CH3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
146 CH2CH3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
147 CH2CH3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
148 CH2CH3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
149 CH2CH3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
150 CH2CH3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
151 CH2CH3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
152 CH2CH3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
153 CH2CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
154 CH2CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
155 CH2CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
156 CH2CH3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
157 CH2CH3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
158 CH2CH3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
159 CH2CH3 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
160 CH2CH3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
161 CH2CH3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
162 CH2CH3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
163 CH2CH3 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
164 CH2CH3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
165 CH2CH3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
166 CH2CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
167 CH2CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
168 CH2CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
169 CH2CH3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
170 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
171 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
172 CH2CH3 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
173 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
174 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
175 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
176 CH2CH3 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
177 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
178 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
179 CH2CI43 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
180 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
181 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
182 CH2CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
183 CH2CH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
184 CH2CH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
185 CH2CH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
186 CH2CH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
187 CH2CH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
188 CH2CH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
189 CH2CH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
190 CH2CH3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
191 CH2CH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
192 CH2CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
193 CH2CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
194 CH2CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
195 CH2CH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
196 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
197 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
198 CH2CH3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
199 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
200 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
201 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
202 CH2CH3 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
203 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
204 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
205 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
206 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
207 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
208 CH2CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
209 CF3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
210 CF3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
211 CF3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
212 CF3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
213 CF3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
214 CF3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
215 CF3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
216 CF3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
217 CF3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
218 CF3 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
219 CF3 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
220 CF3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
221 CF3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
222 CF3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
223 CF3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
224 CF3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
225 CF3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
226 CF3 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
227 CF3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
228 CF3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
229 CF3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
230 CF3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
231 CF3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
232 CF3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
233 CF3 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
234 CF3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
235 CF3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
236 CF3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
237 CF3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
238 CF3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
239 CF3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
240 CF3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
241 CF3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
242 CF3 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
243 CF3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
244 CF3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
245 CF3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
246 CF3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
247 CF3 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
248 CF3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
249 CF3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
250 CF3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
251 CF3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
252 CF3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
253 CF3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
254 CF3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
255 CF3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
256 CF3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
257 CF3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
258 CF3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
259 CF3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
260 CF3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
261 CF3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
262 CF3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
263 CF3 5-피리미디닐 1-피롤리디노카르보닐
264 CF3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
265 CF3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
266 CF3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
267 CF3 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
268 CF3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
269 CF3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
270 CF3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
271 CF3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
272 CF3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
273 CF3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
274 CF3 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
275 CF3 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
276 CF3 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
277 CF3 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
278 CF3 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
279 CF3 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
280 CF3 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
281 CF3 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
282 CF3 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
283 CF3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
284 CF3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
285 CF3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
286 CF3 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
287 CF3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
288 CF3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
289 CF3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
290 CF3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
291 CF3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
292 CF3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
293 CF3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
294 CF3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
295 CF3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
296 CF3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
297 CF3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
298 CF3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
299 CF3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
300 CF3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
301 CF3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
302 CF3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
303 CF3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
304 CF3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
305 CF3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
306 CF3 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
307 CF3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
308 CF3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
309 CF3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
310 CF3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
311 CF3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
312 CF3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
313 SCH3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
314 SCH3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
315 SCH3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
316 SCH3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
317 SCH3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
318 SCH3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
319 SCH3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
320 SCH3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
321 SCH3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
322 SCH3 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
323 SCH3 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
324 SCH3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
325 SCH3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
326 SCH3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
327 SCH3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
328 SCH3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
329 SCH3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
330 SCH3 2-피리딜 2-(N,N-메틸아미노메틸)페닐
331 SCH3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
332 SCH3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
333 SCH3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
334 SCH3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
335 SCH3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
336 SCH3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
337 SCH3 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐 338 SCH3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐메틸)페닐
339 SCH3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
340 SCH3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
341 SCH3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
342 SCH3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
343 SCH3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
344 SCH3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
345 SCH3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
346 SCH3 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
347 SCH3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
348 SCH3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
349 SCH3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
350 SCH3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
351 SCH3 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
352 SCH3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
353 SCH3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
354 SCH3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
355 SCH3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
356 SCH3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
357 SCH3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
358 SCH3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
359 SCH3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
360 SCH3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
361 SCH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
362 SCH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
363 SCH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
364 SCH3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
365 SCH3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
366 SCH3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
367 SCH3 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
368 SCH3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
369 SCH3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
370 SCH3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
371 SCH3 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
372 SCH3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
373 SCH3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
374 SCH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
375 SCH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
376 SCH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
377 SCH3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
378 SCH3 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
379 SCH3 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
380 SCH3 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
381 SCH3 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
382 SCH3 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
383 SCH3 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
384 SCH3 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
385 SCH3 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
386 SCH3 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
387 SCH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
388 SCH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
389 SCH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
390 SCH3 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
391 SCH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
392 SCH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
393 SCH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
394 SCH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
395 SCH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
396 SCH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
397 SCH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
398 SCH3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
399 SCH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
400 SCH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
401 SCH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
402 SCH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
403 SCH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
404 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
405 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
406 SCH3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
407 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
408 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
409 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
410 SCH3 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
411 SCH3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
412 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
413 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
414 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸아미노메틸)페닐
415 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
416 SCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
417 SOCH3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
418 SOCH3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
419 SOCH3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
420 SOCH3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
421 SOCH3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
422 SOCH3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
423 SOCH3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
424 SOCH3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
425 SOCH3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
426 SOCH3 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
427 SOCH3 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
428 SOCH3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
429 SOCH3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
430 SOCH3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
431 SOCH3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
432 SOCH3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
433 SOCH3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
434 SOCH3 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
435 SOCH3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
436 SOCH3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
437 SOCH3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
438 SOCH3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
439 SOCH3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
440 SOCH3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
441 SOCH3 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
442 SOCH3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
443 SOCH3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
444 SOCH3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
445 SOCH3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
446 SOCH3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
447 SOCH3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
448 SOCH3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
449 SOCH3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
450 SOCH3 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
451 SOCH3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
452 SOCH3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
453 SOCH3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
454 SOCH3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
455 SOCH3 3-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
456 SOCH3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
457 SOCH3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
458 SOCH3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
459 SOCH3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
460 SOCH3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
461 SOCH3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
462 SOCH3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
463 SOCH3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
464 SOCH3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
465 SOCH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
466 SOCH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
467 SOCH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
468 SOCH3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
469 SOCH3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
470 SOCH3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
471 SOCH3 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
472 SOCH3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
473 SOCH3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
474 SOCH3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
475 SOCH3 5-피리미딜 1-메틸-2-아미다졸릴
476 SOCH3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
477 SOCH3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
478 SOCH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
479 SOCH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
480 SOCH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
481 SOCH3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
482 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
483 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
484 SOCH3 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
485 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
486 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
487 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
488 SOCH3 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
489 SOCH3 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
490 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
491 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
492 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
493 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
494 SOCH3 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
495 SOCH3 2-F-페닐 2-(아미도술포닐)페닐
496 SOCH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
497 SOCH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
498 SOCH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
499 SOCH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
500 SOCH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
501 SOCH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
502 SOCH3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
503 SOCH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
504 SOCH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
505 SOCH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸아미노메틸)페닐
506 SOCH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
507 SOCH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
508 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
509 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
510 SOCH3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
511 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
512 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
513 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
514 SOCH3 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
515 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
516 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
517 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
518 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
519 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
520 SOCH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
521 S02CH3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
522 S02CH3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
523 S02CH3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
524 S02CH3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
525 S02CH3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
526 S02CH3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
527 S02CH3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
528 S02CH3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
529 S02CH3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
530 S02CH3 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
531 S02CH3 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
532 S02CH3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
533 S02CH3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
534 S02CH3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
535 S02CH3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
536 S02CH3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
537 S02CH3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
538 S02CH3 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
539 S02CH3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
540 S02CH3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
541 S02CH3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
542 S02CH3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
543 S02CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
544 S02CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
545 S02CH 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
546 S02CH3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
547 S02CH3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
548 S02CH3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
549 S02CH3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
550 S02CH3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
551 S02CH3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
552 S02CH3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
553 S02CH3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
554 SO2CH3 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
555 S02CH3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
556 S02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
557 S02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
558 S02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
559 S02CH3 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
560 S02CH3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
561 S02CH3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
562 S02CH3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
563 S02CH3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
564 S02CH3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
565 S02CH3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
566 S02CH3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
567 S02CH3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
568 S02CH3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
569 S02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
570 S02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
571 S02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
572 S02CH3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
573 S02CH3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
574 S02CH3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
575 S02CH3 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
576 S02CH3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
577 S02CH3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
578 S02CH3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
579 S02CH3 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
580 S02CH3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
581 S02CH3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
582 S02CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
583 S02CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
584 S02CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
585 S02CH3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
586 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
587 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
588 S02CH3 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
589 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
590 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
591 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
592 S02CH3 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
593 S02CH3 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
594 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
595 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
596 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
597 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
598 S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
599 SO2CH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
600 S02CH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
601 S02CH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
602 S02CH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
603 S02CH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
604 S02CH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
605 S02CH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
606 S02CH3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
607 S02CH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
608 S02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
609 S02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
610 S02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
611 S02CH3 2-F-페닐 2-(N-(3 -히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
612 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
613 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
614 S02CH3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
615 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
616 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
617 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
618 S02CF13 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
619 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
620 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
621 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
622 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
623 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
624 S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
625 Cl 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
626 Cl 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
627 Cl 페닐 1-피롤리디노카르보닐
628 Cl 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
629 Cl 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
630 Cl 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
631 Cl 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
632 Cl 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
633 Cl 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
634 C] 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
635 Cl 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
636 Cl 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
637 Cl 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
638 Cl 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
639 Cl 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
640 Cl 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
641 Cl 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
642 Cl 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
643 Cl 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
644 Cl 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
645 Cl 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
646 Cl 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
647 Cl 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
648 Cl 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
649 Cl 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
650 Cl 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
651 Cl 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
652 Cl 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
653 Cl 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
654 Cl 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
655 Cl 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
656 Cl 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
657 Cl 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
658 Cl 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
659 Cl 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
660 Cl 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
661 Cl 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
662 Cl 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
663 Cl 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
664 Cl 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
665 Cl 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
666 Cl 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
667 Cl 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
668 Cl 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
669 Cl 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
670 Cl 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
671 Cl 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
672 Cl 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
673 Cl 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
674 Cl 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
675 Cl 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
676 Cl 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
677 Cl 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
678 Cl 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
679 Cl 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
680 Cl 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
681 Cl 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
682 Cl 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
693 Cl 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
684 Cl 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
685 Cl 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
686 Cl 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
687 Cl 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
688 Cl 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
689 Cl 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
690 Cl 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
691 Cl 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
692 Cl 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
693 Cl 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
694 Cl 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
695 Cl 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
696 Cl 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
697 Cl 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
698 Cl 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
699 Cl 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
700 Cl 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
701 Cl 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
702 Cl 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
703 Cl 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
704 Cl 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
705 Cl 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
706 Cl 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
707 Cl 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
708 Cl 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
709 Cl 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
710 Cl 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
711 Cl 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
712 Cl 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
713 Cl 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
714 Cl 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
715 Cl 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
716 Cl 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
717 Cl 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
718 Cl 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
719 Cl 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
720 Cl 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
721 Cl 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
722 Cl 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
723 Cl 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
724 Cl 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
725 Cl 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
726 Cl 216-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
727 Cl 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
728 Cl 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
729 F 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
730 F 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
731 F 페닐 1-피롤리디노카르보닐
732 F 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
733 F 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
734 F 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
735 F 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
736 F 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
737 F 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
738 F 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
739 F 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
740 F 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
741 F 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
742 F 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
743 F 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
744 F 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
745 F 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
746 F 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
747 F 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
748 F 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
749 F 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
750 F 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
751 F 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
752 F 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
753 F 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
754 F 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
755 F 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
756 F 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
757 F 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
758 F 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
759 F 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
760 F 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
761 F 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
762 F 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
763 F 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
764 F 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
765 F 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
766 F 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
767 F 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
768 F 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
769 F 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
770 F 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
771 F 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
772 F 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
773 F 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
774 F 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
775 F 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
776 F 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
777 F 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
778 F 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
779 F 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
780 F 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
781 F 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
782 F 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
783 F 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
784 F 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
785 F 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
786 F 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
787 F 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
788 F 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
789 F 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
790 F 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
791 F 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
792 F 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
793 F 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
794 F 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
795 F 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
796 F 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
797 F 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
798 F 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
799 F 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
800 F 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
801 F 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
802 F 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
803 F 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
804 F 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
805 F 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
806 F 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
807 F 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
808 F 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
809 F 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
810 F 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
811 F 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
812 F 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
813 F 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
814 F 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
815 F 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
816 F 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
817 F 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
818 F 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
819 F 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
820 F 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
821 F 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
822 F 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
823 F 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
824 F 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
825 F 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
826 F 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
827 F 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
828 F 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
829 F 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
830 F 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
831 F 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
832 F 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
833 C02CH3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
834 C02CH3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
835 C02CH3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
836 C02CH3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
837 C02CH3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
838 C02Cli3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
839 C02CH3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
840 C02CH3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
841 C02CH3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
842 C02CH3 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
843 C02CH3 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
844 C02CH3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
845 C02CH3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
846 C02CH3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
847 C02CH3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
848 C02CH3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
849 C02CH3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
850 C02CH3 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
851 C02CH3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
852 C02CH3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
853 C02CH3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
854 C02CH3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
855 C02CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
856 C02CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
857 C02CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
858 C02CH3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
859 C02CH3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
860 C02CH3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
861 C02CH3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
862 C02CH3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
863 C02CH3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
864 C02CH3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
865 C02CH3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
866 C02CH3 3-피리딜 2-메틸-1 -이미다졸릴
867 C02CH3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
868 C02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
869 C02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
870 C02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
871 C02CH3 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
872 C02CH3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
873 C02CH3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
874 C02CH3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
875 C02CH3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
876 C02CH3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
877 C02CH3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
878 C02CH3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
879 C02CH3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
880 C02CH3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
881 C02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
882 C02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
883 C02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
884 C02CH3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
885 C02CH3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
886 C02CH3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
887 C02CH3 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
888 C02CH3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
889 C02CH3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
890 C02CH3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
891 C02CH3 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
892 C02CH3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
893 C02CH3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
894 CO2CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
895 C02CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
896 C02CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
897 C02CH3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
898 C02CH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
899 C02CH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
900 C02CH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
901 C02CH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
902 C02CH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
903 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
904 C02CH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
905 C02CH3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
906 C02CH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
907 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
908 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
909 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
910 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
911 C02CH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
912 C02CH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
913 C02CH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
914 C02CH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
915 C02CH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
916 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
917 C02CH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
918 C02CH3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
919 C02CH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
920 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
921 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
922 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
923 C02CH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
924 C02CH3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
925 C02CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
926 C02CH3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
927 C02CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
928 C02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
929 C02CB3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
930 C02CH3 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
931 C02CH3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
932 C02CH3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
933 C02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
934 C02CE3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
935 CO2CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
936 C02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
937 CH20CH3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
938 CH20CH3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
939 CH20CH3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
940 CH20CH3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
941 CH20CH3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
942 CH20CH3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
943 CH2OCH3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
944 CH2OCH3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
945 CH20CH3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
946 CH20CH3 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
947 CH20CH3 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐 948 CH20CH3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
949 CH20CH3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
950 CH20CH3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
951 CH20CH3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
952 CH20CH3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
953 CH20CH3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
954 CH20CH3 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
955 CH20CH3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
956 CH20CH3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
957 CH20CH3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
958 CH20CH3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
959 CH20CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐 960 CH20CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
961 CH2OCH3 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
962 CH20CH3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
963 CH20CH3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
964 CH20CH3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
965 CH20CH3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
966 CH2OCH3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
967 CH20CH3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
968 CH20CH3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
969 CH20CH3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
970 CH20CH3 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
971 CH20CH3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
972 CH20CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
973 CH20CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
974 CH20CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
975 CH20CH3 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
976 CH20CH3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
977 CH20CH3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
978 CH20CH3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
979 CH20CH3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
980 CH20CH3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
981 CH20CH3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
982 CH20CH3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
983 CH20CH3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
984 CH20CH3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
985 CH20CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
986 CH20CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
987 CH20CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
988 CH20CH3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
989 CH20CH3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
990 CH20CH3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
991 CH20CH3 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
992 CH20CH3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
993 CH20CH3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
994 CH20CH3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
995 CH20CH3 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
996 CH20CH3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
997 CH20CH3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
998 CH20CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
999 CH20CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1000 CH20CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1001 CH20CH3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1002 CH20CH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1003 CH20CH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1004 CH20CH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1005 CH20CH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1006 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1007 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1008 CH20CH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1009 CH20CH3 2-F-페닐 2-메틸-l-이미다졸릴
1010 CH2OCH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1011 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1012 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1013 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1014 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1015 CH20CH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1016 CH20CH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1017 CH20CH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1018 CH20CH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1019 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1020 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1021 CH20CH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1022 CH20CH3 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1023 CH20CH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1024 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1025 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1026 CH2OCH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐 1027 CH20CH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐 1028 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1029 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1030 CH20CH3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1031 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1032 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1033 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1034 CH20CH3 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1035 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1036 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1037 CH20CF13 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1038 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1039 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1040 CH20CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1041 CONH2 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1042 CONH2 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1043 CONH2 페닐 1-피롤리디노카르보닐
1044 CONH2 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1045 CONH2 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1046 CONH2 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1047 CONH2 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1048 CONH2 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1049 CONH2 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1050 CONH2 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1051 CONH2 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1052 CONH2 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1053 CONH2 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1054 CONH2 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
1055 CONH2 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1056 CONH2 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
1057 CONH2 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
1058 CONH2 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1059 CONH2 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1060 CONH2 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1061 CONH2 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1062 CONH2 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1063 CONH2 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1064 CONH2 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1065 CONH2 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1066 CONH2 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1067 CONH2 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
1068 CONH2 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1069 CONH2 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
1070 CONH2 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
1071 CONH2 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1072 CONH2 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1073 CONH2 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1074 CONH2 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1075 CONH2 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1076 CONH2 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1077 CONH2 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1078 CONH2 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1079 CONH2 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1080 CONH2 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
1081 CONH2 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1082 CONH2 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
1083 CONH2 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
1084 CONH2 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1085 CONH2 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1086 CONH2 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1087 CONH2 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1088 CONH2 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1089 CONH2 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1090 CONH2 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1091 CONH2 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1092 CONH2 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1093 CONH2 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
1094 CONH2 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1095 CONH2 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
1096 CONH2 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
1097 CONH2 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1098 CONH2 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1099 CONH2 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1100 CONH2 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1101 CONH2 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1102 CONH2 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1103 CONH2 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1104 CONH2 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1105 CONH2 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1106 CONH2 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1107 CONH2 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1108 CONH2 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1109 CONH2 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1110 CONH2 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1111 CONH2 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1112 CONH2 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1113 CONH2 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1114 CONH2 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1115 CONH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1116 CONH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1117 CONH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1118 CONH2 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1119 CONH2 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1120 CONH2 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1121 CONH2 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1122 CONH2 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1123 CONH2 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1124 CONH2 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1125 CONH2 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1126 CONH2 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1127 CONH2 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1128 CONH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1129 CONH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1130 CONH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1131 CONH2 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1132 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1133 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1134 CONH2 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1135 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1136 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1137 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1138 CONH2 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1139 CONH2 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1140 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1141 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1142 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1143 CONH2 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1144 CONH2 2,6.디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1145 CN 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1146 CN 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1147 CN 페닐 1-피롤리디노카르보닐
1148 CN 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1149 CN 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1150 CN 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1151 CN 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1152 CN 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1153 CN 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1154 CN 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1155 CN 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1156 CN 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1157 CN 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1158 CN 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
1159 CN 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1160 CN 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
1161 CN 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
1162 CN 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1163 CN 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1164 CN 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1165 CN 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1166 CN 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1167 CN 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1168 CN 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1169 CN 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1170 CN 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1171 CN 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
1172 CN 3-피리딜 2-(메틸아미도술포닐)페닐
1173 CN 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
1174 CN 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
1175 CN 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1176 CN 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1177 CN 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1178 CN 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1179 CN 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1180 CN 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1181 CN 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1182 CN 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1183 CN 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1184 CN 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
1185 CN 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1186 CN 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
1187 CN 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
1188 CN 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1189 CN 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1190 CN 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1191 CN 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1192 CN 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1193 CN 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1194 CN 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1195 CN 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1196 CN 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1197 CN 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
1198 CN 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1199 CN 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
1200 CN 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
1201 CN 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1202 CN 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1203 CN 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1204 CN 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1205 CN 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1206 CN 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1207 CN 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1208 CN 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1209 CN 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1210 CN 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1211 CN 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1212 CN 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1213 CN 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1214 CN 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1215 CN 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1216 CN 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1217 CN 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1218 CN 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1219 CN 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1220 CN 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1221 CN 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1222 CN 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1223 CN 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1224 CN 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1225 CN 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1226 CN 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1227 CN 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1228 CN 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1229 CN 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1230 CN 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1231 CN 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1232 CN 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1233 CN 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1234 CN 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1235 CN 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1236 CN 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1237 CN 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1238 CN 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1239 CN 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1240 CN 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1241 CN 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1242 CN 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1243 CN 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1244 CN 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1245 CN 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1246 CN 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸아미노메틸)페닐
1247 CN 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1248 CN 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1249 CH2NH2 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1250 CH2NH2 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1251 CH2NH2 페닐 1-피롤리디노카르보닐
1252 CH2NH2 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1253 CH2NH2 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1254 CH2NH2 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1255 CH2NH2 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1256 CH2NH2 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1257 CH2NH2 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1258 CH2NH2 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1259 CH2NH2 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1260 CH2NH2 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1261 CH2NH2 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1262 CH2NH2 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
1263 CH2NH2 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1264 CH2NH2 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
1265 CH2NH2 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
1266 CH2NH2 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1267 CH2NH2 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1268 CH2NH2 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1269 CH2NH2 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1270 CH2NH2 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1271 CH2NH2 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1272 CH2NH2 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1273 CH2NH2 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1274 CH2NH2 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1275 CH2NH2 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
1276 CH2NH2 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1277 CH2NH2 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
1278 CH2NH2 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
1279 CH2NH2 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1280 CH2NH2 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1281 CH2NH2 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1282 CH2NH2 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1283 CH2NH2 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1284 CH2NH2 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1285 CH2NH2 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1286 CH2NH2 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1287 CH2NH2 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1288 CH2NH2 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
1289 CH2NH2 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1290 CH2NH2 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
1291 CH2NH2 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
1292 CH2NH2 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1293 CH2NH2 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1294 CH2NH2 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1295 CH2NH2 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1296 CH2NH2 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1297 CH2NH2 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1298 CH2NH2 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1299 CH2NH2 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1300 CH2NH2 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1301 CH2NH2 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
1302 CH2NH2 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1303 CH2NH2 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
1304 CH2NH2 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
1305 CH2NH2 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1306 CH2NH2 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1307 CH2NH2 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1308 CH2NH2 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1309 CH2NH2 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1310 CH2NH2 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1311 CH2NH2 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1312 CH2NH2 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1313 CH2NH2 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1314 CH2NH2 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1315 CH2NH2 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1316 CH2NH2 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1317 CH2NH2 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1318 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1319 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1320 CH2NH2 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1321 CH2NH2 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
IJ22 CH2NH2 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1323 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1324 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1325 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1326 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1327 CH2NH2 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1328 CH2NH2 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1329 CH2NH2 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1330 CH2NH2 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1331 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1332 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1333 CH2NH2 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1334 CH2NH2 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1335 CH2NH2 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1336 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1337 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1338 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1339 CH2NH2 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1340 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1341 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1342 CH2NH2 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1343 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1344 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1345 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1346 CH2NH2 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1347 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1348 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1349 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1350 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1351 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1352 CH2NH2 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1353 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1354 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1355 CH2NH-S02CH3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
1356 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1357 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1358 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1359 CH2NH-S02CH3 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1360 CH2NH-S02CH3 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1361 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1362 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1363 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1364 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1365 CH2NH-S02CH3 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1366 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
1367 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1368 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
1369 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
1370 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1371 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1372 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1373 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1374 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1375 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1376 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1377 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1378 CH2NH-S02CH3 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1379 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
1380 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1381 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
1382 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
1383 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1384 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1385 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1386 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1387 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1388 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1389 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1390 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1391 CH2NH-S02CH3 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1392 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
1393 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1394 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
1395 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
1396 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1397 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1398 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1399 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1400 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1401 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1402 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1403 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1404 CH2NH-S02CH3 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1405 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
1406 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1407 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
1408 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
1409 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1410 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1411 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
1412 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
1413 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1414 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1415 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1416 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1417 CH2NH-S02CH3 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1418 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1419 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1420 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1421 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1422 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1423 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1424 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1425 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1426 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1427 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1428 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1429 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1430 CH2NH-S02CH3 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1431 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1432 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1433 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1434 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1435 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1436 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1437 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1438 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-메틸-l-이미다졸릴
1439 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1440 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1441 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1442 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1443 CH2NH-S02CH3 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
1444 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
1445 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
1446 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
1447 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
1448 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
1449 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
1450 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
1451 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
1452 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
1453 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
1454 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
1455 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
1456 CH2NH-S02CH3 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
<표 2>
G는 4-(메톡시)페닐; 2-(아미노메틸)페닐; 3-(아미노메틸)페닐; 2-(아미노메틸)-3-플루오로페닐; 2-(아미노메틸)-4-플루오로페닐; 2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐; 2-(아미노메틸)-6-플루오로페닐; 3-아미노-프탈라진-5-일; 3-아미노-프탈라진-6-일; 1-아미노이소퀴놀린-6-일; 1-아미노이소퀴놀린-7-일; 4-아미노퀴나졸-6-일; 4-아미노퀴나졸-7-일; 3-아미노벤즈이소옥사졸-5-일; 3-아미노벤즈이소옥사졸-6-일; 3-아미노이소벤자졸-5-일; 및 3-아미노이소벤자졸-6-일로부터 선택된다.
실시예 A B
1 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
2 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
4 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
5 페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
6 페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
7 페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
8 페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
9 페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
10 페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
11 페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
12 페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
13 페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
14 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
15 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
16 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
17 1-피리딜 2- (메틸술포닐)페닐
18 2-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
19 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
20 2-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
21 2-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
22 2-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
23 2-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
24 2-피리딜 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
25 2-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
26 2-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
27 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
28 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
29 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
30 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
31 3-피리딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
32 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
33 3-피리딜 1-메틸-2-이미다졸릴
34 3-피리딜 2-메틸-1-이미다졸릴
35 3-피리딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
36 3-피리딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
37 3-피리딜 2-(N-(시클로부틸)-아미노메틸)페닐
38 3-피리딜 2-(N-(시클로펜틸)-아미노메틸)페닐
39 3-피리딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
40 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
41 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
42 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
43 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
44 2-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
45 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
46 2-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
47 2-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
48 2-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
49 2-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
50 2-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
51 2-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
52 2-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
53 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
54 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
55 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
56 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
57 5-피리미딜 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
58 5-피리미딜 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
59 5-피리미딜 1-메틸-2-이미다졸릴
60 5-피리미딜 2-메틸-1-이미다졸릴
61 5-피리미딜 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
62 5-피리미딜 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
63 5-피리미딜 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
64 5-피리미딜 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
65 5-피리미딜 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
66 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
67 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
68 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
69 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
70 2-Cl-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
71 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
72 2-Cl-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
73 2-Cl-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
74 2-Cl-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
75 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
76 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
77 2-Cl-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
78 2-Cl-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
79 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
80 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
81 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
82 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
83 2-F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
84 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
85 2-F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
86 2-F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
87 2-F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
88 2-F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
89 2-F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
90 2-F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
91 2-F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
92 2,6-디F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
93 2,6-디F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
94 2,6-디F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
95 2,6-디F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
96 2,6-디F-페닐 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐
97 2,6-디F-페닐 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐
98 2.6-디F-페닐 1-메틸-2-이미다졸릴
99 2,6-디F-페닐 2-메틸-1-이미다졸릴
100 2,6-디F-페닐 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴
101 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐
102 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐
103 2,6-디F-페닐 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐
104 2,6-디F-페닐 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐
유용성
본 발명의 화합물은 포유류의 혈전색전증계 질환의 치료 또는 예방을 위한 항응고제로서 유용하다. 본 명세서에서 사용된 "혈전색전증계 질환"이라는 용어는, 예를 들어 불안정 안기나, 제1 또는 재발 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈성 발작, 스트로크(stroke), 아테롬성 동맥경화증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 혈전성 정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 및 뇌동맥 혈전증, 뇌색전증, 신장색전증, 및 폐색전증을 포함하는 동맥 또는 정맥 심장혈관 또는 뇌혈관 혈전색전증계 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물을 항응고 효과는 Xa 인자 또는 트롬빈의 억제에 기인하는 것으로 여겨진다.
Xa 인자의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효과는 정제된 인간 Xa 인자 및합성 기질을 사용하여 결정되었다. 색소생산성 기질 S2222 (미국 오하이오주 프랭크린 소재의 Kabi Pharmacia)의 Xa 인자 가수분해 속도는 본 발명의 화합물 부재 및 존재시 모두에서 측정되었다. 기질 가수분해에 의해 pNA가 방출되는데, 이는 405 nM에서의 흡광도를 측정함으로서 분광광도계에 의해 측정되었다. 억제제 존재시에 450 nm에서의 흡광도 변화 속도의 감소는 효소 억제의 지표이다. 이 분석의 결과는 억제 상수 Ki로서 표현된다.
Xa 인자의 결정은 0.20 M NaCl과 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5의 0.10 M 인산나트륨 완충액에서 행해진다. 기질 가수분해에 대한 미켈리스(Michaelis) 상수 Km은 라인위버 앤드 버크 (Lineweaver and Burk) 법을 사용하여 25℃에서 결정된다. Ki값은 억제제 존재하에 0.2-0.5 nM 인간 Xa 인자 (인디아나주 사우쓰 벤드 소재의 Enzyme Research Laboratories)가 기질(0.20 mM-1 mM)과 반응하도록 함으로써 결정되었다. 반응은 30분 동안 진행되었고, 속도 (흡광도 변화 대 시간의 비)를 25-30분의 시간 동안 측정하였다. 하기 관계를 사용하여 Ki값을 계산하였다.
(vo-vs)/vs= I/(Ki(1+S/Km))
(상기 식에서,
vo는 억제제 부재하의 제어 속도이고,
vs는 억제제 존재하의 속도이고,
I는 억제제 농도이고,
Ki는 효소: 억제제 착물의 해리 상수이고,
S는 기질 농도이고,
Km은 미켈리스 상수이다.)
상기 방법을 사용하여, 본 발명의 화합물의 수는 ≤10 μM의 Ki를 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이에 따라 본 발명의 화합물의 효과적인 Xa 억제제로서의 유용성을 확인하였다.
상기 분석에서 시험된 화합물이 ≤10 μM의 Ki를 나타내면 활성인 것으로 간주된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 ≤1 μM의 Ki를 갖는다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 ≤0.1 μM의 Ki를 갖는다. 본 발명의 보다더 바람직한 화합물은 ≤0.01 μM의 Ki를 갖는다. 본 발명의 더욱더 바람직한 화합물은 ≤0.001 μM의 Ki를 갖는다.
본 발명의 화합물의 항혈전 효과는 토끼의 동정맥 (AV) 단락 혈전증 모형에서 입증될 수 있었다. 이 모형에서, 크실라진(10 mg/kg i.m.)과 케타민(50 mg/kg i.m.)의 혼합물로 마취시킨 체중 2-3 kg의 토끼를 사용한다. 간수로 충전된 AV 단락 장치를 대퇴부 동맥 및 대퇴부 정맥 캐뉼러 사이에 연결시킨다. AV 단락 장치는 견사 조각을 함유한 6 cm 티곤(tygon) 관 조각으로 구성된다. 혈이 대퇴부 동맥으로부터 AV 단락을 통해 대퇴부 정맥으로 흐른다. 유동혈이 견사에 노출되면 현저한 혈전의 형성이 유도된다. 40분후, 단락이 단속되고, 혈전으로 덮힌 견사를측량한다. AV 단락을 열기전에 시험 약제 또는 비히클을 가한다 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구). 각 시험군에 대하여 혈전 형성 % 억제율을 측정한다. ID50 값( 혈전 형성 50% 억제율을 나타내는 투여량)은 선형 회귀법에 의해 추정한다.
화학식 I의 화합물은 또한 세린 프로테아제, 특히 인간 트롬빈, 플라즈마 칼리크레인 및 플라스민의 억제제로서 유용하다. 이들 화합물은 이들의 억제 작용으로 인하여 상기한 종류의 효소에 의해 촉매화된, 생리학적 반응, 혈액 응고 및 감염의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 나타난다. 특히, 화합물은 심근 경색과 같은 상승된 트롬빈 활성으로부터 기인하는 질병 치료용 약물로서의, 그리고 진단 및 다른 상업적 목적을 위한 혈의 플라즈마 처리에 항응고제로서 사용되는 시약으로서의 유용성을 갖는다.
본 발명의 일부 화합물은 정제계에서 트롬빈에 의한 소분자 기질의 절단 억제능에 의해 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제로서 직접 작용하는 것으로 나타났다. 체외 억제 상수는 본 명세서에 참고로 인용된 케트너(Kettner) 등의 문헌 [J. Biol. Chem. 1990, 265, 18289-18297]에 기재된 방법에 의해 결정되었다. 이런 분석에서, 색원체 기질(텍사스주 보몬트 소재의 Helena Laboratories)의 트롬빈 매개 가수분해를 분광광도법으로 모니터하였다. 분석 혼합물에 억제제를 첨가한 결과 흡광도가 증가하였으며, 이는 트롬빈 억제의 지표이다. 0.10 M 인산나트륨 완충액 (pH 7.5) 중의 0.2 nM 농도의 인간 트롬빈 (인디아나주 사우쓰 벤드 소재의 Enzyme Research Laboratories, Inc.), 0.20 M NaCl 및 0.5% PEG 6000을 0.20 내지 0.02 mM 범위의 다양한 기질 농도로 배양하였다. 25 내지 30분의 배양후, 기질 가수분해에 기인하는 405 nm에서의 흡광도 증가 속도를 모니터하여 트롬빈 활성을 분석하였다. 억제 상수는 라인위버 및 버크의 표준 방법을 사용하여 기질 농도의 함수로서 반응 속도의 역수 플랏(plot)으로부터 유도되었다. 상기한 방법을 사용하여, 본 발명의 일부 화합물을 평가한 결과, 10 μm 미만의 Ki를 나타내는 것으로 밝혀졌고, 이로부터 본 발명의 화합물의 효과적인 트롬빈 억제제로서의 유용성이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합 투여될 수 있다. 이들은 다른 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 또는 혈전용해제 또는 섬유소용해제를 포함한다.
화합물이 포유류에 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"이란, 포유류에 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합 투여될 때 혈전색전증계 질병 증상 또는 이런 질병의 진행을 억제하거나 개선시키는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
"조합 투여" 또는 "조합 요법"이란, 화학식 I의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유류에 동시에 투여되는 것을 의미한다. 조합 투여될 때, 각 성분은 동시에 또는 시간상 다른 시점에서 임의의 순서로 연속 투여될 수 있다. 즉, 각 성분은 개별 투여되지만 목적하는 치료 효과가 제공되도록 시간상 충분히 밀접하게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합 사용될 수 있는 다른 항응고제 (또는 응고 억제제)로는 와르파린(warfarin) 및 헤파린, 뿐만 아니라 상기한 발명의 배경 란에서 언급한 문헌에 기재된 것과 같은 다른 Xa 인자 억제제를 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)라는 용어는, 예를 들어 혈소판을 응집, 접착 또는 과립상 분비시킴으로써 혈소판의 기능을 억제하는 약제를 의미한다. 이런 약제로는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린다크, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페나크, 술핀피라존 및 피록신남, 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 프로그러그와 같은 각종의 공지된 비스테로이드계 항염증성 약물 (NSAIDS)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중에서, 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 항혈소판제로는 티클로피딘 및 이의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 들 수 있다. 티클로피딘은 사용중인 위장관에 대해 부드럽게 작용하기 때문에 이 또한 바람직한 화합물이다. 또다른 적합한 혈소판 억제제로는 IIb/IIIa 길항제, 트롬복산-A2-수용체 길항제 및 트롬복산-A2-신테타제 억제제, 뿐만 아니라 이들의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)라는 용어는, 세린 프로테아제 트롬빈 억제제를 의미한다. 트롬빈을 억제함으로써, 트롬빈 매개 혈소판 활성 (즉, 예를 들어 혈소판 응집 및(또는) 플라스미노겐 활성자 억제제-1 및(또는) 세로토닌의 과립상 분비) 및(또는) 피브린 형성과 같은 각종의 트롬빈 매개 프로세스가 분열된다. 다수의 트롬빈 억제제가 당업자에게 알려져 있고, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합 사용되는 것으로 간주된다. 이런 억제제로는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘 및 아르가트로반, 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 프로드러그를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드로는 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 이들의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 a-아미노붕산 유도체와 같은 붕산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체를 들 수 있다. 본 명세서에 사용된 히루딘이라는 용어는 디술파토히루딘과 같은 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체 (본 명세서에서 히루로그라고 칭함)를 포함한다. 보로펩티드 트롬빈 억제제로는, 그 개시 내용이 본 명세서에 참고로 인용된 케트너(Kettner) 등의 미국 특허 제5,187,157호 및 유럽 특허 출원 공개 제293 881 A2호에 기재된 화합물을 들 수 있다. 다른 적합한 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드 트롬빈 억제제로는, 그 개시 내용이 본 명세서에 참고로 인용된 PCT 출원 공개 제92/07869호 및 유럽 특허 출원 공개 제471,651 A2호에 개시된 것을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 혈전용해 (또는 섬유소용해) 약제 (또는 혈전용해제 또는 섬유소용해제)라는 용어는, 혈괴(트롬비)를 용해하는 약제를 의미한다. 이런 약제로는 조직 프라스미노겐 활성제, 아니스트레프라제, 우로키나제 또는 스트렙토키나제, 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 들 수 있다. 본 명세서에 사용된 아니스트렙프라제라는 용어는, 예를 들어 본 명세서에 그 개시 내용이 참고로 인용된 유럽 특허 출원 제028,489호에 기재되어 있는 바와 같이 아니졸화 프라스미노겐 스트렙토키나제 활성제 착물을 의미한다. 본 명세서에 사용된 유로키나제라는 용어는 이중쇄 및 단쇄 우로키나제 (단쇄 우로키나제는 또한 본 명세서에서 프로우로키나제라고도 함) 둘다를 의미한다.
이런 추가의 치료제와 조합하여 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여하면 화합물 및 약제 단독으로 투여하는 것에 비해 효능상의 이점이 제공될 수 있고, 각 투여량을 적게 하면서도 효능상이 이점이 제공될 수 있다. 보다 적은 투여량에 의해 부작용의 가능성이 최소화되어서, 안전 문제로 인한 한계값이 증가된다.
본 발명의 화합물은 또한 Xa 인자의 억제를 포함하는 시험 또는 분석에서 표준 또는 대조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조물로서 유용하다. 이런 화합물은 상업적 키트(kit)에, 예를 들어 Xa 인자가 관여하는 제약적 연구에 사용되도록 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위해서 분석 대조물로서 사용될 수 있을 것이다. 이 화합물은 실험자에게 분석이 적절히 수행되었음을 확인시켜 주고, 특히 시험 화합물이 대조 화합물의 유도체인 경우 비교를 위한 기준을 제공한다. 새로운 분석법 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 상기 분석법 또는 프로토콜의 유효성을 시험할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 Xa 인자가 관여하는 진단 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 미지의 시료중에 Xa 인자의 존재는 시험 화합물과 본 발명의 임의의 1종의 화합물을 함유하는 일련의 용액에 색소생산성 기질 S2222를 첨가함으로써 결정될 수 있을 것이다. pNA의 생성이 시험 시료 함유 용액 중에서는 관찰되지만 본 발명의 화합물의 존재하에서는 관찰되지 않는다면, 인자 Xa가 존재하는 것으로 결론지을 수 있을 것이다.
투여량 및 제제화
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 (이들 각각은 서방형 또는 지효성 제제를 포함함), 환제, 분말제, 과립제, 엘릭서제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 에멀젼제와 같은 경구 투여형으로 투여될 수 있다. 이들은 또한 제약 분야 업자에게 공지된 투여형을 모두 사용하여 정맥내 (농축괴 또는 주입액), 복막내, 피하, 또는 근육내 형으로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 투여 및 표준 제약 관행 중에서 택해진 경로에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 섭생법은 물론, 특정 약제와 그의 투여 유형 및 투여 경로의 약리동력학적 특성; 수령자의 종, 나이, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 중량; 증상의 특성 및 정도; 동시에 행하는 치료의 종류; 치료 주기; 투여 경로, 환자의 신장 및 간장 기능, 및 바람직한 효과와 같은 공지된 인자에 따라 변할 것이다. 내과의사 또는 수의사가 혈전색전증계 질환의 진행을 예방하거나, 진행에 맞서거나, 진행을 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적인 지침에 의해, 지정된 효과를 위해 사용될 때 각 활성 성분의 일일 경구 투여량은 약 0.001 내지 1000 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg/체중 kg/일, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg/체중 kg/일이다. 정맥내 투여시 가장 바람직한 투여량은 일정 속도로 주입하는 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위이다. 본 발명의 화합물은 단일 일일 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 일일 투여량을 일일 2, 3 또는 4회로 나누어 개별 투여량으로 투여될 수있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용에 의해 비강내 형으로 투여되거나, 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로로 투여될 수 있다. 경피 전달계의 형태로 투여될 때, 투여량의 투여는 물론, 투여 섭생 전체에 걸쳐서 간헐적이라기보다는 연속적일 수 있다.
이 화합물은 전형적으로, 의도된 투여형에 대해 적합하게 선택된 적합한 제약 희석제, 부형제, 또는 담체 (본 명세서에서 이들은 집합적으로 제약 담체로서 언급된다), 즉 경구 정제, 캡슐제, 엘릭서제, 시럽제 등와 함께 통상의 제약 관행에 일치되게 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여를 위해서는 활성 약물 성분이 락토스, 전부, 슈크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니콜, 소르비톨 등과 같은 경구형의 비독성인 제약상 허용되는 불활성 담체와 함께 조합될 수 있고, 액상 형태의 경구 투여를 위해서는 경구 약물 성분이 에탄올, 글리세롤, 물 등의 임의의 경구형의 비독성인 제약상 허용되는 불활성 담체와 함께 조합될 수 있다. 더욱이, 요구에 따라 또는 필요시에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당 (예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨), 카르복시메틸셀루로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이런 투여형에 사용된 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 작은 단층판 소포, 큰 단층판 소포 및 다층판 소포와 같은 리포좀 전달계의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 각종의 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이런 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드 페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 들 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 약물의 제어 방출을 이루는데 유용한 생분행성 중합체 종, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리에프실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양극성 블럭 공중합체에 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여형 (제약 조성물)은 투여 단위당 활성 성분 약 1 mg 내지 약 100 mg을 함유할 수 있다. 이런 제약 조성물에서, 활성 성분은 조성물의 총량을 기준으로 대개 약 0.5-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 락토스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등과 같은 활성 성분 및 분말화 담체를 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 만들 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두는, 일정 기간에 걸쳐 약물이 연속 방출되도록 서방형 생성물로서 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차단하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당으로 피복되거나 필름으로 피복될 수 있거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용성 피복될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여형은 환자의 수용감이 증가되도록 색소 및 풍미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 간수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 관련된 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구성 용액에 대해 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 필요에 따라서 완충 물질을 함유한다. 단독의 또는 조합된 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 또는 아르코르브산과 같은 산화방지제가 적합한 산화방지제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 염화벤즈알코늄, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 보존제를 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌인 [Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 대표적으로 유용한 제약 투여형을 하기에 기술한다.
캡슐제
다수의 단위 캡슐은, 표준적인 2부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말화된 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로오스 50 mg, 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전함으로써 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화가능한 오일 중의 활성 성분 혼합물을 제조하고, 이를 양성 여과 펌프를 사용하여 젤라틴에 주입하여 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 캡슐을 세척하고 건조해야 한다.
정제
정제는, 투여 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드상 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미정질 셀룰로오스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg을 함유하도록 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다. 미감이 증가되거나 흡수가 지연되도록 적합한 피막이 도포될 수 있다.
주사제
주사 투여에 적합한 비경구 조성물은 10 부피%의 프로필렌 글리콜과 물 중에서 활성 성분 1.5 중량%를 교반함으로써 제조될 수 있다. 이 용액은 염화나트륨과 등장성으로 되어야 하고, 멸균되어야 한다.
현탁액
수성 현탁액은, 각 5 mL가 미세분화 활성 성분 100 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 200 mg, 벤조산나트륨 5 mg, 소르비톨 용액 1.0 g, U.S.P., 및 바닐린0.025 mL을 함유하도록 경구 투여용으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 항응고제와 함께 조합되면, 예를 들어 일일 투여량은 환자 체중 kg 당 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 100 mg와 제2의 항응고제 약 1 내지 7.5 mg일 수 있다. 정제 투여형에 있어서는, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위당 약 5 내지 10 mg의 양으로 존재할 수 있고, 제2의 항응고제는 투여 단위당 약 1 내지 5 mg의 양으로 존재할 수 있다.
일반식 I의 화합물이 일반적인 지침에 따라 항혈소판제와 조합 투여될 때, 전형적으로 일일 투여량은 환자 체중 kg 당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 25 mg와 항혈소판제 약 50 내지 150 mg이고, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 1 mg과 항혈소판제 약 1 내지 3 mg이다.
화학식 I의 화합물이 혈전용해제와 조합 투여될 때, 전형적으로 일일 투여량은 환자 체중 kg 당 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 1 mg일 수 있다. 혈전용해제의 경우에, 단독으로 투여될 때의 혈전용해제의 일반적인 투여량은 화학식 I의 화합물과 투여될 때 약 70-80% 감소될 수 있다.
상기 제2의 치료제 2종 이상이 화학식 I의 화합물과 투여되는 경우에, 조합 투여될 때의 치료제의 부가 효과 또는 상승 효과의 측면에서 일반적으로 전형적인 일일 투여량 및 전형적인 투여형 중의 각 성분의 양은 단독으로 투여될 경우의 약제의 일반적인 투여량에 비해 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로서 제공될 때, 조합된 활성 성분 간의 화학적 상호작용이 존재할 가능성이 있다. 이런 이유로, 화학식 I의 화합물 및 제2의 치료제가단일 투여 단위로 조합될 때, 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합되더라도 활성 성분 간의 물리적 접촉이 최소화되도록 (즉, 감소되도록) 제제화된다. 예를 들어 일 활성 성분이 장용성 피복될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용성 피복함으로써, 조합된 활성 성분 간의 접촉을 최소화할 뿐 아니라, 이들 성분 중 하나가 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 위장관에서의 이들 성분 중 하나의 방출을 제어할 수 있다. 활성 성분 중 하나는 또한 위장관 전체에서 서방형으로 방출되도록 하고 또한 조합된 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화하도록 작용하는 재료로 피복될 수 있다. 더욱이, 서방형 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용성 피복될 수 있다. 또다른 접근법은 1 성분이 서방형 중합체 및(또는) 장방형(enteric release) 중합체로 피복되고, 다른 성분이 또한 저비점 히드록실프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 또는 당업계에 공지된 다른 적합한 재료와 같은 중합체로 피복되어 활성 성분이 한층더 분리되도록 하는 조합 생성물의 제형을 포함한다. 중합체 피막은 다른 성분간의 상호 작용에 대한 추가의 배리어(barrier)를 형성하는 역할을 한다.
또한, 일단 본 발명의 개시 내용을 파악하면, 단일 투여형으로 투여되든지 또는 동시에 동일한 방법으로 분리된 형태로 투여되든지 본 발명의 조합 생성물의 성분 간의 접촉을 최소화하는 다른 방법이 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다.
명백하게는, 상기 교시 내용의 관점에서 본 발명에 대한 다수의 변형 및 변경이 가능하다. 즉, 본 발명은 본 명세서에 상세히 기술된 것 이외의 방법으로 첨부된 청구의 범위 내에서 실시될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    상기 각 식에서,
    상기 각 식의 화합물들은 0∼2개의 R3으로 치환되고,
    G는 하기 화학식 I 또는 II의 기이고,
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    환 D는 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, 및 N, O 및 S의 군으로부터 선택된 0∼2개의 헤테로원자를 함유하나, 단 0∼1개의 O 및 S 원자가 존재하는 5∼6원 방향족계로부터 선택되고,
    환 D는 존재하는 경우에 0∼2개의 R로 치환되고,
    E는 0∼1개의 R로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고,
    R은 Cl, F, Br, I, OH, C1-3알콕시, NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3알킬), CH2N(C1-3알킬)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3알킬) 및 CH2CH2N(C1-3알킬)2로부터 선택되거나,
    또는, 환 D가 부재하고,
    환 D가 부재하는 경우에, 환 E는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 환 E는 R" 및 R'으로 치환되고,
    R"는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3알콕시, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3알킬-S, S(O)R3b, S(O)2R3a,S(O)2NR2R2a및 OCF3로부터 선택되고,
    R'는 H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, C1-4알킬, OCF3, CF3, C(O)NR7R8및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되거나,
    또는, R"와 R'는 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다.)
    Z는 N 또는 CR1a이고,
    Z1은 S, O 또는 NR3이고,
    Z2는 H, C1-4알킬, 페닐, 벤질, C(O)R3및 S(O)pR3c로부터 선택되고,
    R1a는 H, -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되고,
    R1'는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)R3, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R1"는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b및 SO2NR2R2a로부터 선택되고,
    R2는 각 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭-CH2-잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R2a는 각 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R2b는 각 경우에 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R2c는 각 경우에 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되거나,
    또는, R2와 R2a는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 0∼2개의 R4b로 치환되고 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 환을 형성하고,
    R3은 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
    R3a는 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
    R3b는 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
    R3c는 각 경우에 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
    A는 0∼2개의 R4로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    B는 X-Y, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1")-, -CR2(NR1"R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
    Y는 CH2NR2R2a, CH2CH2NR2R2a, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기,및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R4는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2,(CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나,
    또는, 하나의 R4는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 5∼6원의 방향족 헤테로 환이고,
    R4a는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl, Br, F, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, (CH2)rN=CHOR3, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, C(O)NHSO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3로부터 선택되거나,
    또는, 하나의 R4a는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼1개의 R5로 치환된 5∼6원의 방향족 헤테로 환이고,
    R4b는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4알킬, S(O)p-페닐 및 (CF2)rCF3로부터 선택되고,
    R5는 각 경우에 CF3, C1-6알킬, 0∼2개의 R6으로 치환된 페닐 및 0∼2개의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고,
    R6은 각 경우에 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a및 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고,
    R7은 각 경우에 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고,
    R8은 각 경우에 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되거나,
    또는, R7과 R8은 결합하여 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 환을 형성하고,
    R9는 각 경우에 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되고,
    n은 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
    m은 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    p는 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    r은 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
    s는 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    t는 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물.
    상기 각 식에서,
    상기 각 식의 화합물들이 0∼2개의 R3으로 치환되고,
    G가 하기 군으로부터 선택되고,
    A가 0∼2개의 R4로 치환된, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴로 구성된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계 중 하나로부터 선택되고,
    B가 H, Y 및 X-Y로부터 선택되고,
    X가 C1-4알킬렌, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
    Y가 CH2NR2R2a또는 CH2CH2NR2R2a이거나,
    또는, Y가 0∼2개의 R4로 치환된, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴로 구성된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계 중 하나로부터 선택되거나,
    또는, Y가 하기의 비시클릭 헤테로아릴 고리계로부터 선택되고,
    K가 O, S, NH 및 N으로부터 선택되고,
    s가 0이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 군으로부터 선택된 화합물.
    상기 각 식에서,
    상기 각 식의 화합물들이 0∼2개의 R3으로 치환되고,
    G가
    로 구성된 군으로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, G가
    로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되고, 0∼2개의 R4로 치환되고,
    B가 X-Y, 페닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 1,2,3-트리아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 0∼1개의 R4로 치환되고,
    R2가 각 경우에 H, CH3, CH2CH3, 시클로프로필메틸, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되고,
    R2a가 각 경우에 H 또는 CH3이거나,
    또는, R2와 R2a가 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 0∼2개의 R4b로 치환된 피롤리딘을 형성하고,
    R4가 각 경우에 OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a및 (CF2)rCF3로부터 선택되고,
    R4a가 C1-4알킬, CF3, (CH2)rOR2, (CH2)rNR2R2a, S(O)pR5, SO2NR2R2a및 1-CF3-테트라졸-2-일로부터 선택되고,
    R4b가 각 경우에 H, CH3및 OH로부터 선택되고,
    R5가 각 경우에 CF3, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
    X가 CH2또는 C(O)이고,
    Y가 피롤리디노 및 모르폴리노로부터 선택되고,
    r이 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피리미딜, 2-Cl-페닐, 3-Cl-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노페닐 및 2-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
    B가 2-(아미노술포닐)페닐, 2-(메틸아미노술포닐)페닐, 1-피롤리디노카르보닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-피롤리디닐메틸)페닐, 1-메틸-2-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 2-(디메틸아미노메틸)-1-이미다졸릴, 2-(N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)페닐, 2-(N-(시클로부틸)아미노메틸)페닐, 2-(N-(시클로펜틸)아미노메틸)페닐 및 2-(N-(3-히드록시피롤리디닐)메틸)페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-l,4-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-5,7-디온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(메톡시카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-6-[2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온-3-카르복실산,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노메틸)-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[4-(2-메틸이미다졸-l'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2-플루오로-4-(2-디메틸아미노메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노이미노메틸페닐]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]- 1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-시아노-5-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-시아노-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-4-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[3,4-d]-피리다진-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(l-메틸이미다졸-2'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(아미노카르보닐)-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-(N-포르밀아미노메틸)-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-(에톡시카르보닐)-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온:
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-피롤리디닐메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-N-이소프로필아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-(2-디메틸아미노메틸이미다졸-1'-일)-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-(이미다졸-1'-일)-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3 4-c]-아제핀-8-온,
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(3-(S)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1, 1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온:
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-[1,1]-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[2-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-이소프로필아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(2-메틸이미다졸-1-일)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-피롤리디노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-옥시미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노메틸페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-[(이미다졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-[(테트라졸-1-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-[(테트라졸-2-일)메틸]-5-메틸-6-[(2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-N-디메틸아미노메틸-[ 1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-이소프로필아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(4,5-디히드로이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-(시클로프로필메틸)아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[2'-(N-메틸-N-이소프로필)아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3,5-디메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(R)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-(3-(S)-히드록시-N-피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N-(모르폴리노)메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[2'-N,N-디메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-디메틸아미노메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-피롤리디닐메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(3'-N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[4-벤즈이미다졸-1'-일-3-플루오로페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-디메틸아미노메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-(R)-3-히드록시피롤리디닐메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-(R)-3-히드록시피롤리디닐메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사조-5'-일]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N-피롤리딜메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-7-[(2'-N,N-디메틸아미노메틸)-[1,1']-비펜-4-일]-6,7-디히드로피라졸로-[3,4-c]아제핀-8-온,
    1-[4-메톡시페닐]-3-트리플루오로메틸-6-[(4-아미노메틸)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-7-온,
    1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-N-((3-(S)-히드록시)피롤리디닐)메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노메틸페닐]-3-메틸-6-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[(3-플루오로-2'-N-(3(S)-히드록시)피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[(3-플루오로-2'-N-피롤리디닐메틸-[1,l']-비펜-4-일)]-1,4,5,6-테트라히드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온,
    1-[1-아미노이소퀴놀린-7'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(2-메틸이미다졸-l'-일)페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온,
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-트리플루오로메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)페닐]-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온, 및
    1-[3-아미노벤즈이소옥사졸-5'-일]-3-메틸-6-[4-(2-(디메틸아미노메틸)이미다졸-l'-일)-2-플루오로페닐]-1,4,5,6-테트라히드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-7-온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 하기 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    상기 각 식에서,
    상기 각 식의 화합물들은 0∼2개의 R3으로 치환되고,
    G는 하기 화학식 I 또는 II의 기이고,
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    환 D는 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, 및 N, O 및 S의 군으로부터 선택된 0∼2개의 헤테로원자를 함유하나, 단 0∼1개의 O 및 S 원자가 존재하는 5∼6원 방향족계로부터 선택되고,
    환 D는 존재하는 경우에 0∼2개의 R로 치환되고,
    E는 0∼1개의 R로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고,
    R은 Cl, F, Br, I, OH, C1-3알콕시, NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3알킬), CH2N(C1-3알킬)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3알킬) 및 CH2CH2N(C1-3알킬)2로부터 선택되거나,
    또는, 환 D가 부재하고,
    환 D가 부재하는 경우에, 환 E는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 환 E는 R" 및 R'으로 치환되고,
    R"는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3알콕시, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3알킬-S, S(O)R3b, S(O)2R3a,S(O)2NR2R2a및 OCF3로부터 선택되고,
    R'는 H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, C1-4알킬, OCF3, CF3, C(O)NR7R8및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되거나,
    또는, R"와 R'는 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다.)
    Z는 N 또는 CR1a이고,
    Z1은 S, O 또는 NR3이고,
    Z2는 H, C1-4알킬, 페닐, 벤질, C(O)R3및 S(O)pR3c로부터 선택되고,
    R1a는 H, -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되고,
    R1'는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)R3, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R1"는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b및 SO2NR2R2a로부터 선택되고,
    R2는 각 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭-CH2-잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R2a는 각 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R2b는 각 경우에 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R2c는 각 경우에 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0∼2개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4b로 치환된 5∼6원의 헤테로시클릭계로부터 선택되거나,
    또는, R2와 R2a는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 0∼2개의 R4b로 치환되고 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 환을 형성하고,
    R3은 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
    R3a는 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
    R3b는 각 경우에 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
    R3c는 각 경우에 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고,
    A는 0∼2개의 R4로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    B는 X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1")-, -CR2(NR1"R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
    Y는 CH2NR2R2a, CH2CH2NR2R2a, 0∼2개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기,및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼2개의 R4a로 치환된 5∼10원의 헤테로시클릭계로부터 선택되고,
    R4는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2,(CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나,
    또는, 하나의 R4는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 5∼6원의 방향족 헤테로 환이고,
    R4a는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl, Br, F, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, (CH2)rN=CHOR3, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, C(O)NHSO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3로부터 선택되거나,
    또는, 하나의 R4a는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고 0∼1개의 R5로 치환된 5∼6원의 방향족 헤테로 환이고,
    R4b는 각 경우에 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4알킬, S(O)p-페닐 및 (CF2)rCF3로부터 선택되고,
    R5는 각 경우에 CF3, C1-6알킬, 0∼2개의 R6으로 치환된 페닐 및 0∼2개의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고,
    R6은 각 경우에 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a및 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고,
    R7은 각 경우에 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고,
    R8은 각 경우에 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되거나,
    또는, R7과 R8은 결합하여 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 환을 형성하고,
    R9는 각 경우에 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되고,
    n은 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
    m은 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    p는 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    r은 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
    s는 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    t는 각 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물.
    상기 각 식에서,
    상기 각 식의 화합물들이 0∼2개의 R3으로 치환되고,
    G가 하기 군으로부터 선택되고,
    A가 0∼2개의 R4로 치환된, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴로 구성된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계 중 하나로부터 선택되고,
    B가 H, Y 및 X-Y로부터 선택되고,
    X가 C1-4알킬렌, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
    Y가 CH2NR2R2a또는 CH2CH2NR2R2a이거나,
    또는, Y가 0∼2개의 R4로 치환된, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴로 구성된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계 중 하나로부터 선택되거나,
    또는, Y가 하기의 비시클릭 헤테로아릴 고리계로부터 선택되고,
    K가 O, S, NH 및 N으로부터 선택되고,
    s가 0이다.
  10. 제약학적으로 허용되는 담체와, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 치료 유효량으로 포함하는 제약 조성물.
  11. 혈전색전증계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전증계 질환의 치료 또는 예방 방법.
  12. 치료에 사용되는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물.
  13. 혈전색전증계 질환 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL152916A0 (en) 2000-06-23 2003-06-24 Bristol Myers Squibb Co Heteroaryl-phenyl heterobicyclic factor xa inhibitors
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
EP1854798A3 (en) 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6960595B2 (en) * 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
CA2441772A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-¬3,4-c|-pyridin-7-ones as factor xa inhibitors
WO2002085356A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazolo-[3, 4-c]-pyrid in-7-ones as factor xa inhibitors
US6878710B2 (en) * 2001-05-22 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic inhibitors of factor Xa
ATE544750T1 (de) * 2001-09-21 2012-02-15 Bristol Myers Squibb Co Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
WO2003048081A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200738672A (en) * 2001-12-10 2007-10-16 Bristol Myers Squibb Co Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
DE60228330D1 (de) * 2001-12-19 2008-09-25 Bristol Myers Squibb Co Kondensierte heterocyclische verbindungen und deren analoga; modulatoren der funktion von nukleären hormonrezeptoren
CN101613321A (zh) * 2002-03-05 2009-12-30 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
WO2003099276A1 (en) * 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
EP1479678A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
CA2511321A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7122557B2 (en) * 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
MXPA05012350A (es) * 2003-05-20 2006-05-25 Transtech Pharma Inc Antagonistas rage como agentes para la amiloidosis inversa y enfermedades asociadas con la misma.
US7022850B2 (en) 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
EP1668013B1 (en) 2003-09-23 2012-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
HUE025361T2 (en) 2004-02-24 2016-02-29 Sumitomo Chemical Co Insecticides
KR20070046176A (ko) 2004-08-18 2007-05-02 아스트라제네카 아베 특정 융합 피리미돈의 거울상이성질체 및 이의 암 치료 및예방에 있어서의 용도
US20060069085A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7381732B2 (en) * 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
BRPI0606476A2 (pt) 2005-01-07 2009-06-30 Synta Pharmaceuticals Corp compostos para inflamação e usos imuno-relacionados e suas composições farmacêuticas
JP2010509392A (ja) * 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
EP2147922B1 (en) 2007-04-18 2017-08-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative, pharmaceutical composition comprising the derivative, and use of the composition for medical purposes
JP5352450B2 (ja) 2007-04-18 2013-11-27 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
EP3662899A1 (en) 2010-02-25 2020-06-10 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Apixaban formulations
US8884016B2 (en) 2011-06-10 2014-11-11 Dipharma Francis S.R.L. Apixaban preparation process
CN104109165A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 四川海思科制药有限公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制备方法以及应用
CN103992310B (zh) * 2013-05-14 2016-07-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代苯并杂环胺衍生物及其制备方法和作为impdh抑制剂的相关应用
CN104395312B (zh) * 2013-06-21 2016-04-27 四川海思科制药有限公司 4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用
TW201542532A (zh) 2013-07-08 2015-11-16 Bayer Cropscience Ag 作為殺蟲劑的六員ｃ－ｎ－鍵結之芳基硫化物及芳基亞碸衍生物
WO2015081901A1 (zh) * 2013-12-06 2015-06-11 四川海思科制药有限公司 取代的4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物及应用
WO2015162551A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of apixaban
KR102412045B1 (ko) * 2014-05-22 2022-06-22 놀스 차이나 파마수티칼 컴퍼니., 엘티디. 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물
CN105085515B (zh) * 2014-05-22 2019-02-01 华北制药股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
EP3190111B1 (en) * 2014-09-02 2020-05-06 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives
WO2016035007A2 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Unichem Laboratories Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
CN104277039B (zh) * 2014-09-19 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311556B (zh) * 2014-09-19 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 含有环氧烷基取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311575B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有稠环的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311557B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有二酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277037B (zh) * 2014-09-19 2015-12-09 广东东阳光药业有限公司 含有螺环的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311555B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311574B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有噻唑的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104513239B (zh) * 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
US10077263B2 (en) 2016-04-29 2018-09-18 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of Apixaban
US11510909B2 (en) 2017-02-17 2022-11-29 Unichem Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition of apixaban
CN107235986B (zh) * 2017-05-27 2019-04-12 华南师范大学 一种合成氮氧杂桥联唑啉化合物的方法
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
KR102128509B1 (ko) * 2018-12-19 2020-07-01 한국과학기술연구원 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도
JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2024-01-18 ノバルティス アーゲー 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors
WO2023083286A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Insilico Medicine Ip Limited Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof
CN113956248B (zh) * 2021-11-12 2023-07-04 贵州中医药大学 一种具有抗炎作用的化合物衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365459A (en) * 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
US3340269A (en) * 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
US3423414A (en) * 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
US3939161A (en) * 1973-10-29 1976-02-17 Abbott Laboratories 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones
JPS5721388A (en) * 1980-07-11 1982-02-04 Nippon Nohyaku Co Ltd Condensed pyrazole derivative
JPS63145282A (ja) * 1986-12-08 1988-06-17 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk ピリダジン誘導体
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5399557A (en) * 1991-08-07 1995-03-21 Suntory Limited Pyrroloazepine compound
WO1994020460A1 (en) 1993-03-11 1994-09-15 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2166721C (en) * 1993-07-06 1999-07-27 Allen Jacob Duplantier Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
KR970707124A (ko) * 1994-10-20 1997-12-01 스피겔 알렌 제이 비사이클릭 테트라하이드로 피라졸로피리딘 및 약제로서 이의 용도(bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments)
US6323201B1 (en) * 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
AU1345697A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel integrin receptor antagonists
ATE227293T1 (de) * 1996-05-15 2002-11-15 Pfizer 2,3-disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensiert - pyrimidin-4-one
FR2750862B1 (fr) * 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques
CN1268137A (zh) * 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
DE69920888T2 (de) * 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
DE19845153A1 (de) 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
DE19900471A1 (de) 1999-01-08 2000-07-13 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate
CN1390206A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 千嬉药品公司 因子Xa的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU759711B2 (en) 2003-04-17
MY138239A (en) 2009-05-29
CA2349330C (en) 2009-09-29
IL142959A0 (en) 2002-04-21
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BR9917080A (pt) 2002-03-12
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CN1391575A (zh) 2003-01-15
JP2002533465A (ja) 2002-10-08
EP1140941B1 (en) 2004-10-20
SI1140941T1 (en) 2005-04-30
NO20013072D0 (no) 2001-06-20
HK1052508B (zh) 2008-08-01
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