HRP990396A2

HRP990396A2 - NITROGEN CONTAINING HETEROBICYCLES AS FACTOR Xa INHIBITORS

Info

Publication number: HRP990396A2
Application number: HR990396A
Authority: HR
Inventors: John Matthew Fevig; Joseph Cacciola; Charles G Clark; Lam Patrick Yuk-Sun; Donald Joseph Phillip Pinto; James Russell Pruitt; Karen Anita Rossi
Original assignee: Du Pont Pharm Co
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2000-08-31
Also published as: NO20013072L; US20030004167A1; PT1140941E; HK1052508B; MXPA01006502A; SI1140941T1; ATE280171T1; AR024242A1; JP2002533465A; NO20013072D0; EP1140941B1; EA200100688A1; EA004515B1; ZA200103795B; ES2232202T3; KR20010092754A; AU759711B2; US6673810B2; CA2349330A1; BR9917080A

Description

Područje tehnike

Ovaj se izum općenito odnosi na heterobicikle koji sadrže dušik, a djeluju kao inhibitori serin proteaznih enzima sličnih tripsinu, posebno čimbenika Xa, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže, kao i na postupke uporabe istih u svojstvu protukoagulantnih sredstava pri liječenju i sprečavanju tromboembolijskih poremećaja.

Stanje tehnike

WO94/20460 opisuje spojeve angiotenzina II slijedeće formule:

[image]

pri čemu X mogu biti brojni supstituenti, a Het može biti heterobicikl koji sadrži dušik. Međutim, WO94/20460 ne spominje inhibiranje čimbenika Xa niti daje primjere spojeva koji se navode u ovom izumu.

WO96/12720 opisuje inhibitore proizvodnje fosfodiesteraze tipa IV i TNF-a slijedeće formule:

[image]

pri čemu X može biti kisik, a R2 i R3 mogu biti brojni supstituenti uključujući heterocikl, heterocikloalkil i fenil. Međutim, spojevi ovog izuma ne odgovaraju spojevima WO96/12720. Nadalje, WO96/12720 ne spominje inhibiranje čimbenika Xa.

WO98/52948 opisuje inhibitore provođenja signala posredovanog ceramidom. Jedan od opisanih tipova inhibitora ima slijedeću formulu:

[image]

pri čemu Y1 može biti N-R6, R6 može biti nesupstituirani aril-alkil ili nesupstituirani heterociklik-alkil, dok R1 može biti supstituirana arilna skupina. WO98/52948 ne spominje inhibiranje čimbenika Xa niti opisuje spojeve nalik onima iz ovog izuma.

SAD patenti br. 3365459 i 3340269 opisuju protuupalne inhibitore slijedeće formule:

[image]

pri čemu A predstavlja 2-3 atoma ugljika, X može biti O, a R1 i R3 mogu biti supstituirane ili nesupstituirane aromatske skupine. Međutim, niti jedan od ovih patenata ne navodi primjere spojeva iz ovog izuma.

Aktivirani čimbenik Xa, čija je najvažnija praktična uloga stvaranje trombina ograničenom proteolizom protrombina, ima središnje mjesto koje povezuje unutrašnje i vanjske mehanizme aktiviranja u konačni zajednički put zgrušavanja krvi. Stvaranje trombina, završne serinske proteaze na putu stvaranja fibrinskog ugruška, iz njegova prethodnika pospješeno je stvaranjem protrombinskog kompleksa (čimbenik Xa, čimbenik V, Ca2+ i fosfolipid). Obzirom na izračun kako jedna molekula čimbenika Xa može stvoriti 138 molekula trombina (Elodi S, Varadi K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), inhibiranje čimbenika Xa moglo bi biti mnogo učinkovitije od inaktiviranja trombina u ometanju sustava zgrušavanja.

Zbog toga su potrebni učinkoviti i specifični inhibitori čimbenika Xa kao potencijalno vrijedna terapijska sredstva pri liječenju tromboembolijskih poremećaja. Stoga je poželjno otkriti nove inhibitore čimbenika Xa.

Izlaganje biti izuma

Prema izloženome, jedan cilj ovog izuma je opis novih heterobicikla koji sadrže dušik, a korisni su kao inhibitori čimbenika Xa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolijekova.

Slijedeći je cilj ovog izuma opis farmaceutskih pripravaka koji sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski učinkovitu količinu najmanje jednog od spojeva ovog izuma ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolijekova.

Slijedeći je cilj ovog izuma opis postupka za liječenje tromboembolijskih poremećaja koji obuhvaća primjenu na domaćina kojemu je ovakvo liječenje neophodno terapijski učinkovite količine najmanje jednog od spojeva ovog izuma ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolijekova.

Slijedeći je cilj ovog izuma opis novih bicikličkih spojeva za terapijsku uporabu.

Slijedeći je cilj ovog izuma opis uporabe novih bicikličkih spojeva za izradu lijeka za liječenje tromboembolijskog poremećaja.

Ovaj i ostali ciljevi, koji će postati jasni tijekom opsežnog prikaza koji slijedi, postignuti su otkrićem autora kako su biciklički spojevi ovog izuma ili njihove farmaceutski prihatljive soli ili prolijekovi, učinkoviti inhibitori čimbenika Xa.

Detaljan opis izuma

[1] Prema tome, u prvom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj odabran iz skupine:

[image]

ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3;

G je skupina formule I ili II:

[image]

prsten D je odabran između -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, i 5- do 6-eročlani aromatski sustav koji sadrži od 0-2 heteroatoma odabranih iz skupine N, O i S, s time da je prisutno 0-1 O i S atoma;

prsten D, kada je prisutan, je supstituiran s 0-2 R;

E je odabran između fenil, piridil, pirimidil, pirazinil i piridazinil, supstituiran s 0-1 R;

R je odabran između Cl, F, Br, I, OH, C1-3 alkoksi, NH2, NH(C1-3 alkil), N(C1-3 alkil)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3 alkil), CH2N(C1-3 alkil)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3 alkil) i CH2CH2N(C1-3 alkil)2;

alternativno, prsten D nije prisutan;

kada prsten D nije prisutan, prsten E je odabran između fenil, piridil, pirimidil, pirazinil i piridazinil i prsten E je supstituiran s R" i R';

R" je odabran između F, Cl, Br, I, OH, C1-3 alkoksi, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3 alkil-S, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a i OCF3;

R' je odabran između H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, C1-4 alkil, OCF3, CF3, C(O)NR7R8 i (CR8R9)tNR7R8;

alternativno, R" i R' se kombiniraju, čime nastaje metilendioksi ili etilendioksi;

Z je N ili CR1a;

Z1 je S, O ili NR3;

Z2 je odabran između H, C1-4 alkil, fenil, benzil, C(O)R3 i S(O)pR3c;

R1a je odabran između H, -(CH2)r-R1’, -CH=CH-R1’, NCH2R1", OCH2R1”, SCH2R1”, NH(CH2)2(CH2)tR1’, O(CH2)2(CH2)tR1’ i S(CH2)2(CH2)tR1’;

R1’ je odabran između H, C1-3 alkil, F, CI, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)R3, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-2 R4a;

R1” je odabran između H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b i SO2NR2R2a;

R2 je pri svakoj pojavi odabran između H, CF3, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, C3-6 karbociklički-CH2- ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b;

R2a je pri svakoj pojavi odabran između H, CF3, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b;

R2b je pri svakoj pojavi odabran između CF3, C1-4 alkoksi, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b;

R2c je pri svakoj pojavi odabran između CF3, OH, C1-4 alkoksi, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b;

alternativno, R2 i R2a se, zajedno s atomom na koji su pripojeni, kombiniraju, čime nastaje 5- ili 6-eročlani zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni prsten supstituiran s 0-2 R4b, koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S;

R3 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil;

R3a je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil;

R3b je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil;

R3c je pri svakoj pojavi odabran između C1-4 alkil i fenil;

A je odabran između:

C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4, i

5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4;

B je odabran između:

X-Y, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a,

C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i

5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4a;

X je odabran između C1-4 alkilen, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1”)-, -CR2(NR1”R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- i -OCR2R2a-;

Y je odabran između:

CH2NR2R2a;

CH2CH2NR2R2a;

C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i

5- do 10-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4a;

R4 je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 alkil, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1”, OCH2R1”, SCH2R1”, N(CH2)2(CH2)tR1’, O(CH2)2(CH2)tR1’ i S(CH2)2(CH2)tR1’;

alternativno, jedan R4 je 5- do 6-eročlani aromatski heterocikl, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S;

R4a je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, CI, Br, F, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, (CH2)rN=CHOR3, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 alkil, C(O)NHSO2-C1-4 alkil, NR2SO2R5, S(O)pR5 i (CF2)rCF3;

alternativno, jedan R4a je 5- do 6-eročlani aromatski heterocikl, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-1 R5;

R4b je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4 alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4 alkil, S(O)p-fenil i (CF2)rCF3;

R5 je pri svakoj pojavi odabran između CF3, C1-6 alkil, fenil supstituiran s 0-2 R6 i benzil supstituiran s 0-2 R6;

R6 je pri svakoj pojavi odabran između H, OH, (CH2)rOR2, halo, C1-4 alkil, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a i NR2SO2C1-4 alkil;

R7 je pri svakoj pojavi odabran između H, OH, C1-6 alkil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkoksi, C1-4 alkoksikarbonil, (CH2)n-fenil, C6-10 ariloksi, C6-10 ariloksikarbonil, C6-10 arilmetilkarbonil, C1-4 alkilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonil, C6-10 arilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonil, C1-6 alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil i fenil C1-4 alkoksikarbonil;

R8 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-6 alkil i (CH2)n-fenil;

alternativno, R7 i R8 se kombiniraju, čime nastaje 5- ili 6-eročlani zasićeni prsten koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S;

R9 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-6 alkil i (CH2)n-fenil;

n je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3;

m je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2;

p je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2;

r je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3;

s je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; a

t je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3.

[2] U preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj, pri čemu je taj spoj odabran iz skupine:

[image]

pri čemu su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3;

G je odabran iz skupine:

[image]

A je odabran između jednog od slijedećih karbocikličkih i heterocikličkih sustava supstituiranih s 0-2 R4;

fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i izoindazolil;

B je odabran između: H, Y i X-Y;

X je odabran između C1-4 alkilen, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a- , -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a- , -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- i -OCR2R2a-;

Y je CH2NR2R2a ili CH2CH2NR2R2a;

alternativno, Y je odabran između jednog od slijedećih karbocikličkih i heterocikličkih sustava supstituiranih s 0-2 R4a;

ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, izoksazolinil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i izoindazolil;

alternativno, Y je odabran između slijedećih bicikličkih heteroarilnih prstenastih sustava:

[image]

K je odabran između O, S, NH i N; a

s je 0.

[3] U preporučenijem obliku, ovaj izum opisuje novi spoj, pri čemu je taj spoj odabran iz skupine:

[image]

pri čemu su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3;

G je odabran iz skupine:

[image]

[4] U čak preporučenijem obliku, ovaj izum opisuje novi spoj, pri čemu:

G je odabran između:

[image]

[5] U još preporučenijem obliku, ovaj izum opisuje novi spoj, pri čemu;

A je odabran između fenil, piridil i pirimidil, i supstituiran je s 0-2 R4; a

B je odabran između X-Y, fenil, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolil i imidazolil, i supstituiran je s 0-1 R4a;R2 je pri svakoj pojavi odabran između H, CH3, CH2CH3, ciklopropilmetil, ciklobutil i ciklopentil;

R2a je pri svakoj pojavi H ili CH3;

alternativno, R2 i R2a, zajedno s atomom na koji su pripojeni, se kombiniraju, čime nastaje pirolidin supstituiran s 0-2 R4b;

R4 je pri svakoj pojavi odabran između OH, (CH2)rOR2, halo, C1-4 alkil, (CH2)rNR2R2a i (CF2)rCF3;

R4a je odabran između C1-4 alkil, CF3, (CH2)rOR2, (CH2)rNR2R2a, S(O)pR5, SO2NR2R2a i 1-CF3-tetrazol-2-il;

R4b je pri svakoj pojavi odabran između H, CH3 i OH;

R5 je pri svakoj pojavi odabran između CF3, C1-6 alkil, fenil i benzil;

X je CH2 ili C(O);

Y je odabran između pirolidino i morfolino; a

r je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2.

[6] U daljnjem preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj, pri čemu;

A je odabran iz skupine: fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-Cl-fenil, 3-Cl-fenil, 2-F-fenil, 3-F-fenil, 2-metilfenil, 2-aminofenil i 2- metoksifenil; a

B je odabran iz skupine: 2-(aminosulfonil)fenil, 2-(metilaminosulfonil)fenil, 1-pirolidinokarbonil, 2-(metilsulfonil)fenil, 2-(N,N-dimetilaminometil)fenil, 2-(N-pirolidinilmetil)fenil, 1-metil-2-imidazolil, 2-metil-1-imidazolil, 2-(dimetilaminometil)-1-imidazolil, 2-(N-(ciklopropilmetil)aminometil)fenil, 2-(N-(ciklobutil)aminometil)fenil, 2-(N-(ciklopentil)aminometil)fenil i 2-(N-(3- hidroksipirolidinil)metil)fenil

[7] U čak daljnjem preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj odabran između:

1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-5,7-dion;

1-[4-Metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on-3-karboksilna kiselina;

1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(aminometil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1’-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2-fluoro-4-(2-dimetilaminometilimidazol-1’-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminoiminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-5-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-(N-formilaminometil)-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-izopropilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-izopropilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(2-dimetilaminometilimidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(imidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(S)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-izopropilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-izopropilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(2-metilimidazol-1-il)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-pirolidinometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-oksiminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3,5-dimetil-6-[2,-N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-metil-6-[2'-N-izopropilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(4,5-dihidroimidazol-1’-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-(ciklopropilmetil)aminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-metil-6-[2'-(N-metil-N-izopropil)aminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(S)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(pirolindinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(morfolino)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirolidinilmetil)-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-benzimidazol-1'-il-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroksipirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroksipirolidinilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirolidinilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N,N-dimetilaminometil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on;

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[(4-aminometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-on;

1-[3-Aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroksi)pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-(3(S)-hidroksi)pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;

1-[1-Aminoizokvinolin-7'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on;

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; i

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[8] U slijedećem obliku, ovaj izum opisuje novi spoj odabran iz skupine:

[image]

ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, pri čemu su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3;

G je skupina formule I ili II:

[image]

prsten D, kada je prisutan, je supstituiran s 0-2 R;

alternativno, prsten D nije prisutan;

Z je N ili CR1a;

Z1 je S, O ili NR3;

Z2 je odabran između H, C1-4 alkil, fenil, benzil, C(O)R3 i S(O)pR3c;

R1a je odabran između H, -(CH2)r-R1’, -CH=CH-R1’, NCH2R1", OCH2R1”,

SCH2R1”, NH(CH2)2(CH2)tR1’, O(CH2)2(CH2)tR1’ i S(CH2)2(CH2)tR1’;

alternativno, R2 i R2a se, zajedno s atomom na koji su pripojeni, kombiniraju, čime nastaje 5- ili 6-eročlani zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni prsten supstituiran s 0-2 R4b i koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S;

R3 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil;

R3a je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil;

R3b je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil;

R3c je pri svakoj pojavi odabran između C1-4 alkil i fenil;

A je odabran između:

C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4, i

B je odabran između:

X-Y, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a,

C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i

X je odabran između C1-4 alkilen, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1”)-, -CR2(NR1”R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a- , -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- i -OCR2R2a-;

Y je odabran između:

CH2NR2R2a;

CH2CH2NR2R2a;

C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i

R8 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-6 alkil i (CH2)n-fenil;

R9 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-6 alkil i (CH2)n-fenil;

n je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3;

m je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2;

p je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2;

r je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3;

s je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; a

t je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3.

[9] U preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj, pri čemu je taj spoj odabran iz skupine:

[image]

pri čemu su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3;

G je odabran iz skupine:

[image]

B je odabran između: H, Y i X-Y;

Y je CH2NR2R2a ili CH2CH2NR2R2a;

[image]

K je odabran između O, S, NH i N; a

s je 0.

[10] U slijedećem obliku, ovaj izum opisuje nove farmaceutske pripravke, koji se sastoje od: farmaceutski prihvatljivog nosača i terapijski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[11] U slijedećem obliku, ovaj izum opisuje novi postupak za liječenje ili sprečavanje tromboembolijskog poremećaja, koji obuhvaća: primjenu na bolesnika kojemu je liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[12] U slijedećem obliku, ovaj izum opisuje nove bicikličke spojeve, prema gornjem opisu, za terapijsku uporabu.

[13] U slijedećem obliku, ovaj izum opisuje uporabu novih bicikličkih spojeva, prema gornjem opisu, za izradu lijeka za liječenje tromboembolijskog poremećaja.

DEFINICIJE

Ovdje opisani spojevi mogu imati asimetrična središta. Spojevi ovog izuma koji sadrže asimetrično supstituiran atom mogu se izolirati u optički aktivnim ili racemičkim oblicima. U struci su dobro poznati načini priprave optički aktivnih oblika, kao što je otapanje racemičkih oblika ili sinteza od optički aktivnih početnih tvari. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slični mogu također biti nazočni u ovdje opisanim spojevima, a svi ovakvi stabilni izomeri razmatraju se u ovom izumu. Opisani su cis i trans geometrijski izomeri spojeva ovog izuma, koji se mogu izolirati kao smjese izomera ili kao odvojeni izomerički oblici. Razmatranje se odnosi na sve kiralne, dijastereomeričke, racemičke oblike i sve geometrijske izomeričke oblike strukture, osim ako nije posebno naznačeno stereokemijsko svojstvo ili izomerički oblik. Svi postupci korišteni za pripravu spojeva i međuspojeva ovog izuma smatraju se dijelom ovog izuma.

Izraz “supstituiran”, u značenju u kojem se ovdje koristi, znači da je jedan ili više vodikovih atoma sa označenog atoma zamijenjeno odabirom iz odgovarajuće skupine, uz uvjet da normalna valencija zog atoma nije premašena, a ishod supstitucije je stabilan spoj. Kada je supstituent keto (tj. =O), zamjenjuju se 2 vodika s atoma. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatskim dijelovima.

Ovaj izum uključuje sve izotope atoma koji se javljaju u ovim spojevima. Izotopi podrazumijevaju one atome koji imaju isti atomski broj, a različite masene brojeve. Radi primjera i bez ograničenja, izotopi vodika uključuju tricij i deuterij. Izotopi ugljika uključuju C-13 i C-14.

Kada se bilo koja od varijabli (na pr. R6) javlja više od jedan puta u bilo kojem sastojku ili u bilo kojoj formuli spoja, njezino je određenje pri svakom pojavljivanju neovisno o određenju pri bilo kojem drugom pojavljivanju. Tako, na primjer, ako je za skupinu prikazano da je supstituirana s 0-2 R6, tada spomenuta skupina može po želji biti supstituirana s do dvije R6 skupine, a R6 je pri svakom pojavljivanju neovisno odabran iz definicije za R6. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopustive su samo ako su ishod tih kombinacija stabilni spojevi.

Kada veza sa supstituentom križa vezu koja povezuje dva atoma prstena, takav supstituent može biti vezan na bilo koji atom prstena. Kada je supstituent naveden bez naznake atoma preko kojeg se takav supstituent veže na ostatak spoja formule, onda se takav supstituent može vezati preko bilo kojeg atoma takvog supstituenta. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopustive su samo ako su njihov ishod stabilni spojevi.

U značenju u kojem se ovdje koristi, izraz "alkil" uključuje i razgranate i nerazgranate zasićene alifatske ugljikovodične skupine koje imaju određen broj ugljikovih atoma. C1-10 alkil uključuje C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 i C10 alkilne skupine. Primjeri za alkil uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil i s-pentil. “Haloalkil" uključuje i razgranate i nerazgranate zasićene alifatske ugljikovodične skupine koje imaju određen broj ugljikovih atoma, a supstituirane su s jednim ili više halogena (na primjer, -CvFw, gdje je v=1 do 3 i w=1 do (2v+1)). Primjeri za haloalkil uključuju, bez ograničenja, trifluorometil, triklorometil, pentafluoroetil i pentakloroetil. “Alkoksi" predstavlja alkilnu skupinu, kao što je gore definirana, koja ima određen broj ugljikovih atoma povezanih kisikovim mostom. C1-10 alkoksi uključuje C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 i C10 alkoksi skupine. Primjeri za alkoksi uključuju, bez ograničenja, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi i s-pentoksi. “Cikloalkil" uključuje zasićene prstenaste skupine, kao što su ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil. C3-7 cikloalkil uključuje C3, C4, C5, C6 i C7 cikloalkilne skupine. “Alkenil” uključuje ugljikovodične lance bilo nerazgranate, bilo razgranate konfiguracije s jednom ili više nezasićenih ugljik-ugljik veza koje se mogu javiti na bilo kojoj stabilnoj točki duž lanca, kao što su etenil i propenil. C2-10 alkenil uključuje C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 i C10 alkenilne skupine. “Alkinil” ili uključuje ugljikovodične lance bilo nerazgranate, bilo razgranate konfiguracije s jednom ili više trostrukih ugljik-ugljik veza koje se mogu javiti na bilo kojoj stabilnoj točki duž lanca, kao što su etinil i propinil. C2-10 alkinil uključuje C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 i C10 alkinilne skupine.

“Halo” ili “halogen”, u značenju u kojem se ovdje koristi, odnosi se na fluoro, kloro, bromo i jodo; “protuion” predstavlja malu, negativno nabijenu česticu poput klorida, bromida, hidroksida, acetata i sulfata.

U značenju u kojem se ovdje koristi, “karbocikl” ili “karbociklički ostatak” označuje bilo koji stabilni 3, 4, 5, 6 ili 7-eročlani monociklički ili biciklički, ili 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13-eročlani biciklički ili triciklički, s time da svaki može biti zasićen, djelomično nezasićen ili aromatski. Primjeri ovakvih karbocikla uključuju, ali nisu ograničeni na: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, ciklooktil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan, [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil i tetrahidronaftil.

U značenju u kojem se ovdje koristi, izraz “heterocikl” ili “heterociklički sustav” označuje stabilni 5, 6 ili 7-eročlani monociklički ili biciklički ili 7, 8, 9 ili 10-eročlani biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen, djelomično nezasićen ili nezasićen (aromatski), a koji se sastoji od ugljikovih atoma i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od N, NH, O i S i uključuje bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gore određenih heterocikličkih prstenova spojen na benzenski prsten. Heteroatomi dušika i sumpora mogu po želji biti oksidirani. Heterociklički prsten može biti vezan na svoju “privjesnu” skupinu na bilo kojem heteroatomu ili atomu ugljika ako je nastala struktura stabilna. Ovdje opisani heterociklički prstenovi mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu ako je dobiveni spoj stabilan. Dušik u heterociklu može po želji biti kvaterniziran. Preporučuje se da, kada ukupan broj S i O atoma u heterociklu premašuje 1, ovi heteroatomi ne budu jedan do drugoga. Preporučuje se da ukupan broj S i O atoma u heterociklu ne premašuje 1. U značenju u kojem se ovdje koristi, izraz “aromatski heterociklički sustav” ili “heteroaril” označuje stabilni 5, 6 ili 7-eročlani monociklički ili biciklički ili 7, 8, 9 ili 10-eročlani biciklički heterociklički aromatski prsten koji se sastoji od ugljikovih atoma i od 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od N, NH, O i S. Treba paziti da ukupan broj S i O atoma u aromatskom heterociklu ne bude veći od 1.

Primjeri heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, kromanil, kromenil, kinolinil, dekahidrokvinolinil, 2H,6H-1,5,2,-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 4H-kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil. Također su uključeni stopljeni prstenasti i spiro spojevi koji sadrže, na primjer, gornje heterocikle.

Izraz “farmaceutski prikladan” odnosi se ovdje na one spojeve, tvari, pripravke i/ili oblike za doziranje koji su, u okviru medicinske procjene, prikladni za uporabu u dodiru s tkivima ljudi i životinja, a nemaju pretjeranu otrovnost, iritativnost, alergijski odgovor ili koji drugi problem ili komplikaciju, a primjerenog su odnosa korisnost/rizik.

U značenju u kojem se ovdje koristi, “farmaceutski prikladne soli” odnose se na derivate opisanih spojeva, pri čemu je ishodišni spoj izmijenjen u smislu priprave njegovih kiselih ili bazičnih soli. Primjeri farmaceutski prikladnih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli bazičnih ostataka poput amina, alkali ili organskih soli kiselih ostataka poput karboksilnih kiselina i slično. Farmaceutski prikladne soli uključuju uobičajene neotrovne soli ili kvarterne amonijske soli ishodišnog spoja nastale, na primjer, iz neotrovnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primjer, takve uobičajene neotrovne soli uključuju one koje su dobivene iz neorganskih kiselina, kao što su kloridna, bromidna, sulfatna, sulfamska, fosfatna, nitratna i slične, kao i soli pripravljene od organskih kiselina kao što su octena, propionska, sukcinilna, glikolna, stearinska, mliječna, malična, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, feniloctena, glutaminska, benzojeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska i slične.

Farmaceutski prikladne soli ovog izuma mogu se sintetizirati od ishodišnog spoja koji sadrži bazični ili kiseli dio, uobičajenim kemijskim postupcima. Općenito, ove se soli mogu pripraviti reagiranjem slobodnih kiselih ili bazičnih oblika ovih spojeva sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom otapalu, ili u smjesi ovo dvoje; općenito se preporučuju bezvodni mediji poput etera, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila. Popis prikladnih soli nalazi se u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, otkrića koja su ovdje uključena kao reference.

Za prolijekove je poznato kako poboljšavaju brojne poželjne osobine farmaceutskih tvari (na pr. topljivost, bioraspoloživost, pripravljivost i dr.), pa stoga spojevi ovog izuma mogu biti i u obliku prolijekova. Prema tome, ovaj izum obuhvaća i prolijekove spojeva iz patentnog zahtjeva, postupke njihovog dobivanja i pripravke koji ih sadrže. “Prolijekovi” uključuju bilo koji kovalentno vezani nosač koji oslobađa aktivni ishodišni lijek ovog izuma in vivo prilikom primjene takvog prolijeka na sisavca. Prolijekovi ovog izuma pripravljaju se modificiranjem funkcijskih skupina nazočnih u spoju na takav način da se modificirani oblici raspadaju, prilikom uobičajenog rukovanja ili in vivo, na ishodišni spoj. Prolijekovi uključuju spojeve ovog izuma u kojima je hidroksi, amino ili sulfhidrilna skupina vezana na bilo koju skupinu na taj način da, kada se prolijek ovog izuma primijenjuje na sisavca, dolazi do raspadanja i stvaranja slobodne hidroksilne, slobodne amino, odnosno slobodne sulfhidrilne skupine. Primjeri prolijekova uključuju, bez ograničenja, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkoholnih i aminskih funkcijskih skupina u spojevima ovog izuma. Preporučeni prolijekovi su amidinski prolijekovi u kojima je D C(=NR7)NH2 ili njegov tautomer C(=NH)NHR7, a R7 je odabran između OH, C1-4 alkoksi, C6-10 ariloksi, C1-4 alkoksikarbonil, C6-10 ariloksikarbonil, C6-10 arilmetilkarbonil, C1-4 alkilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonil i C6-10 arilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonil. Više preporučeni prolijekovi su oni u kojima je R7 OH, metoksi. etoksi, benziloksikarbonil, metoksikarbonil i metilkarboniloksimetoksikarbonil.

“Stabilni spoj” i “stabilna struktura” odnose se na spoj koji je dovoljno snažan da izdrži izolaciju do uporabivog stupnja čistoće iz reakcijske smjese, i formuliranje u učinkovito terapijsko sredstvo.

Izraz “supstituiran” znači da je jedan ili više vodika vezanih na atom koji je označen kao “supstituiran” zamijenjeno odabirom iz odgovarajuće skupine, pri čemu normalna valencija atoma nije premašena, a ishod supstitucije je stabilan spoj. Kada je supstituent keto (tj. =O), zamjenjuju se 2 vodika s atoma.

Pod "terapijski učinkovitom količinom" se smatra količina spoja ovog izuma ili količina kombinacije spojeva iz patentnog zahtjeva učinkovita u inhibiranju čimbenika Xa. Kombinacija spojeva je preporučljivo sinergistička kombinacija. Sinergija, kako je opisuju Chou i Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, nastaje kada je učinak (u ovom slučaju, inhibicija čimbenika Xa) spojeva primijenjenih u kombinaciji veći od aditivnog učinka pojedinačno primijenjenih spojeva. Općenito, sinergistički se učinak najjasnije opaža pri suboptimalnim koncentracijama spojeva. Sinergija se može očitovati kao manja citotoksičnost, povećan protuvirusni učinak ili kakav drugi poželjan učinak kombinacije u poredbi s pojedinačnim sastojcima.

SINTEZA

Spojevi ovog izuma mogu se pripraviti na brojne načine poznate upućenima u vještinu organske sinteze. Spojevi ovog izuma mogu se sintetizirati uporabom dolje opisanih postupaka, zajedno s sintetičkim postupcima poznatima u struci sintetičke organske kemije, ili njihovim varijacijama, što će uvidjeti poznavatelji struke. Preporučeni postupci uključuju, ali nisu ograničeni na dolje opisane. Reakcije se odvijaju u otapalima pogodnima za pojedine reagense, a koriste se tvari pogodne za promjene koje se odvijaju. Upućenima u vještinu organske sinteze bit će jasno da postojeća funkcionalnost nazočna na molekuli treba biti u skladu s predloženim promjenama. Ovo ponekad zahtijeva prosudbu koja će izmijeniti poredak koraka sinteze ili odabrati jednu posebnu shemu postupaka, sve sa svrhom dobivanja željenog proizvoda izuma. Također je vidljivo da se drugo glavno razmatranje u planiranju bilo kojeg sintetičkog puta na ovom polju odnosi na prosudbu oko izbora zaštitne skupine koja se koristi za zaštitu reaktivnih funkcionalnih skupina koje su nazočne u spojevima opisanima u ovom izumu. Cijenjeni izvor opisa brojnih alternativa, namijenjen uvježbanom praktičaru je Greene i Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Sve ovdje navedene reference ovdje su uključene u cijelosti kao reference.

Spojevi ovog izuma prikazani Formulom I sastoje se od skupine “D-E-G-(CH2)S-“ i skupine “-A-B” pripojene na strukturu [5,6]- ili [5,7]-heterobicikličke jezgre različitog sastava. Peteročlani prsten može biti pirazol, triazol, izoksazol ili izotiazol i taj prsten može biti stopljen s različitim šestero- do sedmeročlanim prstenom uključujući, bez ograničenja, piperidinon, piridinon, pirimidinon, pirimidindion, piranon, diazepinon, diazepindion. Slijedeća rasprava i sheme opisuju postupke za sintezu heterobickličkih jezgri i dodataka skupinama “G-(CH2)S-“ i “-A-B”.

4-aminopirazol-5-karboksilat V je koristan međuspoj za pripravu brojnih pirazolskih stopljenih spojeva Formule I pri čemu je “G-(CH2)S-“ ostatak pripojen na dušikov atom pirazola (Shema I). Ovaj se međuspoj može pripraviti na različite načine od hidrazina I. Hidrazini I su lako dostupne početne tvari. Aromatski hidrazini (G je aril, s = 0) se lako pripravljaju iz odgovarajućeg anilina diazotizacijom s NaNO2 u kiselom mediju, nakon čega slijedi redukcija dobivenog diazonij iona prikladnim sredstvom za reduciranje, s time da je preporučljivi reagens SnCl2. Nearomatski hidrazini predstavljeni s I se lako pripravljaju različitim postupcima, kao što je istiskivanje prikladnog halogenskog spoja hidrazinom ili zaštićenim hidrazinom, nakon čega slijedi deprotekcija. Kondenziranje hidrazina I prikladnim hemiacetalom ili aldehidom, nakon čega slijedi halogeniranje s NBS ili NCS, dovodi do nastanka hidrazidoil halida II. Alternativno, hidrazini I se mogu acilirati kiselim kloridom i prevesti u hidrazidoil halide II ugljik tetrahalid/trifenilfosfinom. Hidrazidoil halidi II su nestalni međuspojevi za sintezu pirazola (Shawali, A.S.; i sur. J. Het.Chem. 1980, 17, 833). Halid se može istisnuti cijanidnim ionom, čime se dobije cijanid III. Cijano spojevi ovog tipa (pri čemu je G aril, a s = 0) mogu se također pripraviti izravnije, diazotiziranjem anilina IV, nakon čega se vrši izravna reakcija s aktivnim metilenskim spojem koji sadrži cijano, pri čemu R1a može uključivati različite skupine poput estera, ketona, cijano, trifluorometil, sulfon, aril itd. (Butler, R.N.; i sur. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 20, 1481). Obrada III bromoacetatom u nazočnosti prikladne baze kao što su karbonat ili trialkilamin dovodi do N-alkiliranja praćenoga zatvaranjem prstena, čime se dobije 4-aminopirazol-5-karboksilat V. Alternativno, obrada II nitropiruvatom u nazočnosti baze poput alkoksida daje 4-nitropirazol putem istiskivanja halida praćenog zatvaranjem prstena dušika na karbonilnu skupinu. Redukcija nitro skupine može se postići različitim sredstvima za reduciranje, od kojih se preporučuje SnCl2, čime se dobije 4-aminopirazol-5-karboksilat V. Hidrazidoil halid II također može reagirati s ketoesterom, pri čemu R’ predstavlja prikriveni ester, preporučljivo 2-furilni ostatak, čime se dobije pirazol-4-karboksilat VI. Hidroliza estera, prevođenje u acil azid, bilo kiselim kloridom bilo anhidridom, grijanje radi dobivanja izocijanata Curtiusovom preraspodjelom, i konačno obrada vodom, daju 4-aminopirazol VII. Alternativno, amino se može prikriti kao odgovarajući karbamat uporabom alkohola umjesto vode u Curtiusovoj preraspodjeli. Kada je R’ = 2-furil, furan se može oksidacijski cijepati u različitim uvjetima, poput natrij perjodata s katalitičkim rutenij trikloridom, ili KMnO4, čime se dobije karboksilna kiselina, koja se potom esterificira, čime se dobije 4-aminopirazol-5-karboksilat V.

Drugi način za 4-aminopirazol V uključuje kondenziranje hidrazina I s odgovarajućim diketonom ili monozaštićenim diketonom, čime se dobije 3,5-disupstituirani pirazol u kojem je supstituent 5 karboksilni ester. Uz prikladan odabir G skupine, ovaj se pirazol selektivno nitrira na položaju 4 sredstvom za nitriranje, kao što je nitratna kiselina ili amonij nitrat/trifluoroocteni anhidrid. Redukcija nitro skupine u različitim uvjetima, poput onih s kositar(II) kloridom, ili katalitičkim hidrogeniranjem, dobije se 4-aminopirazol V. Ovaj se put također može provesti uporabom diketona s 2-furilnom skupinom kao latentnim karboksilatom, što na početku daje 3,5-disupstituirani pirazol u kojem je 5-supstituent 2-furilna skupina. Oksidativno cijepanje furilne skupine na karboksilat, nitriranje pirazolnog položaja 4, esterificiranje i nitro redukcija potom daju 4-aminopirazol V. Upućeni u struku će uočiti kako će odabrani put sinteze V ovisiti o dodatnoj funkcijskoj skupini prisutnoj na molekuli od interesa i kako taj put može zahtijevati dodatne nizove zaštite/deprotekcije, kao i preinake u redoslijedu koraka sinteze.

Shema I

[image]

Na Shemi II je prikazano kako se 4-aminopirazol-5-karboksilat V može upotrijebiti za pripravu različitih struktura opisanih Formulom I, pri čemu je A-B ostatak povezan s atomom dušika bicikličke jezgre. 4-amino skupina može se zaštititi kao prikladni karbamat (vidi Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) ili kao azidna skupina (NaNO2, kiselina, NaN3). U nekim slučajevima nije nužno zaštititi amino funkcijsku skupinu, što će upućeni u struku uočiti. Otkrivanje esterskog ostatka obuhvaća bazičnu hidrolizu (R = Me, Et), hidrogenolizu (R = Bn) ili trifluorooctenu kiselinu (R = t-Bu). Vezanje dobivene kiseline s odgovarajućim amino H2N-A-B može se postići širokim rasponom postupaka poznatih vještom stručnjaku, uključujući dicikloheksilkarbodiimid i N,N-dimetilaminopiridin, postupak s miješanim anhidridom, BOP reagens i brojne druge. Alternativno, amidna veza se može tvoriti izravno iz estera (R = Me, Et) reakcijom estera s aluminijskim reagensom pripravljenim od amina H2N-A-B i trimetilaluminija. Deprotekcija amino skupine, ako je potrebna, daje spojeve VIII. Obrada ovog amino amida s karbonil diimidazolom ili drugim ekvivalentom fosgena, kao što je trifosgen, daje pirazolopirimidindione IX. Alternativno, aminokarboksilat V se može prevesti u pirazolopirimidindione IX u jednom koraku, grijanjem odgovarajućeg izocijanata OCN-A-B u prisutnosti baze poput natrij hidrida. Obrada VIII supstituiranim bromoacetil kloridom ili bromidom u nazočnosti baze poput trietilamina daje pirazolodiazepindione X. VIII u refluksu, u prisutnosti mravlje kiseline, daje pirazolopirimidinone XI (R3 = H). Supstituirani derivati XI mogu se dobiti od VIII u refluksu u prisutnosti trietilortoacetata (R3 = Me) ili drugih ortoestera. Redukcija XI katalitičkim hidrogeniranjem, natrij borohidridom u kiselom mediju, ili drugim sredstvom za reduciranje, mogu se dobiti spojevi tipa XII. Pored toga, V se može obraditi bromoacetatom u prisutnosti baze poput karbonata ili natrij hidrida, čime se dobije XIII. Selektivna hidroliza estera spoja XIII praćena standardnim vezanjem s H2N-A-B i posljedičnim zagrijavanjem daje spojeve XIV, koji su regioizomerički s X. Kisikovi analozi spoja XIV priprave se prevođenjem amino skupine V u hidroksi skupinu putem diazonij iona. Vezanje s aminom H2N-A-B na neki od različitih načina daje XV. O-alkiliranje XV s bromoacetatom u prisutnosti baze poput natrij hidrida daje XVI, kisikov analog XIV. U slučajevima spojeva IX, X, XII i XIV atomu dušika se mogu dodati daljnje funkcijske skupine, s ciljem dobivanja dodatnih analoga, na primjer obradom metil jodidom u nazočnosti baze, čime se dobiju N-metil derivati.

Shema II

[image]

4-aminopirazol-5-karboksilat se može koristiti za pripravu pirazolopiranona i pirazolopiridinonskih derivata, u kojima je A-B ostatak vezan za atom ugljika bicikličke jezgre, kao što je prikazano na Shemi III. N-protekcija spoja V, kao što je prethodno opisano, može biti praćena izravnim prevođenjem esterskog ostatka u kiseli klorid. Obrada ovog kiselog klorida s cink kupratnim reagensom dobivenim od Br-CH2-A-B (A = aril) dat će keton XVII nakon N-deprotekcije. Grijanjem XVII s dimetilformamid dimetilacetalom ili s ortoesterom mogu se dobiti pirazolopiridinonski spojevi XVIII. Prevođenje 4-amino ostatka XVII u hidroksilnu skupinu putem diazonij iona dat će XIX, od kojeg se dobiju pirazolopiranonski derivati XX u sličnim uvjetima ciklizacije. Alternativno, obradom kiselog klorida XXI, dobivenog na opisani način, pri čemu N-PG može predstavljati karbamatom zaštićeni dušik ili može predstavljati prevođenje amino skupine u azidnu skupinu, kako je prethodno opisano, s prikladnim enaminom u prisutnosti baze poput trietilamina, može se dobiti keton XXII. N-deprotekcijom praćenom grijanjem dobiju se pirazolopiridinoni XXIII (XVIII pri čemu je R3 = H). Također, keton XVII se može pripraviti od cijano spoja III obradom s prikladnim bromoketonom u nazočnosti baze poput karbonata ili trietilamina. Potrebni bromoketon je lako dostupan obradom odgovarajućeg kiselog klorida diazometanom, a potom s HBr. Iskusni će stručnjaci uočiti kako sinteza spojeva opisanih na Shemi III može zahtijevati dodatne korake zaštite/deprotekcije ili izmjene u redoslijedu provođenja koraka, ovisno o dodatnoj funkcijskoj skupini prisutnoj u spojevima od interesa.

Shema III

[image]

Dodatni biciklički sustavi koji sadrže kisik mogu se pripraviti na način iz Sheme IV. 4-amino-5-karboksilat V se može prevesti u njegov 4-hidroksi derivat putem diazonij iona, čime se dobije XXIV. Deprotekcijom estera i stvaranjem amidne veze s odgovarajućim H2N-A-B, kako je prikazano na Shemi II, dobije se amid XXV. Alternativno, amidna veza se može oformiti izravno iz estera, dodavanjem aluminijskog reagensa izvedenog iz H2N-A-B i trimetilaluminija. 4-hidroksi supstituent se po potrebi može lako zaštititi bilo kojom od brojnih zaštitnih skupina, kao što je t-butildimetilsilil eter (TBS), a kasnije se provede deprotekcija i stvaranje amidne veze. Obrada hidroksi amida XXV s karbonil diimidazolom ili drugim ekvivalentom fosgena, kao što je trifosgen, može dati bicikličku jezgru XXVI. Grijanje XXV u prisutnosti paraformaldehida u prisutnosti prikladne kiseline poput p-toluensulfonske kiseline, dat će XXVII (R3 = H). Alternativno, XXV se može obraditi dibromometanom u nazočnosti prikladne baze poput karbonata, čime se dobije XXVII (R3 = H). Drugi aldehidi i supstituirani dibromometani mogu dati supstituirane derivate XXVII gdje R3 nije vodik.

Shema IV

[image]

Shema V

[image]

Dodatni biciklički sustavi u kojima je A-B ostatak supstituiran na atomu ugljika mogu se pripraviti kako je prikazano na Shemi V. N-protekcija 4-aminopirazol-5-karboksilata V može biti praćena postupcima s esterom u svrhu dobivanja kiselog klorida ili N-metoksi-N-metil amida. Dodavanjem enolata izvedenog iz RO2CCH2-A-B i baze poput litij diizopropilamida ili litij heksametildisilazida dobije se XXVIII. N-metoksi-N-metil amid je preporučeni reakcijski partner za ovo dodavanje, jer ta funkcijska skupina sprečava stvaranje proizvoda prekomjernog dodavanja. Alternativno, reakcija dodavanja enolata može se provesti i na esteru. N-deprotekcija 4-amino supstituenta omogućuje mu približavanje esterskom ostatku i omogućuje nastajanje pirazolopiperidindiona XXIX. Obradom esterskog ostatka XXVIII može nastati XXX, u kojem X predstavlja prikladnu odlazeću skupinu poput bromidnog ili mesilatnog ostatka. Za prevođenje XXVIII u XXX se mogu koristiti različiti postupci, kao što je zaštita ketona, redukcija estera u primarni alkohol, deprotekcija ketona i prevođenje primarnog alkohola u bromid pomoću CBr4/PPh3 ili u mesilat uporabom metansulfonil klorida i baze poput trietilamina. Alternativno, ester se može hidrolizirati u kiselinu koja se može reducirati u primarni alkohol s boranom i prevesti u odlazeću skupinu na upravo opisani način. N-deprotekcija oslobađa 4-amino skupinu, čime se dobiju spojevi strukture XXXI nakon grijanja ili obrade s bazom. Odgovarajući kisikov derivat također je dostupan od XXVIII. N-deprotekcija, diazotizacija s NaNO2 u kiselom mediju i obrada sa sulfatnom kiselinom daje 4-hidroksi derivat XXXII. Zaštita alkoholne funkcijske skupine, na primjer u obliku TBS etera, uz gore opisani postupak s esterom i posljedičnu deprotekciju alkohola može nastati XXXIII. Obrada XXXIII prikladnom bazom poput karbonata dovodi do zatvaranja prstena, čime se dobiju spojevi XXXIV. Alternativno, spojevi XXXIII u kojima je X = OH mogu se zatvoriti u XXXIV Mitsunobu-ovom reakcijom, obradom s dietilazodikarboksilatom i trifenilfosfinom.

Na shemi VI je prikazan način priprave dodatnih bicikličkih sustava u kojima je A-B ostatak supstituiran na atom ugljika, a prsten je supstituiran s R3 skupinom. Ester XXVIII se može prevesti u standardnim uvjetima u N-metoksi-N-metil amid XXXV. Dodavanje odgovarajućeg Grignardovog reagensa R3MgBr daje keton, što nakon N-deprotekcije i grijanja u kiselim uvjetima vodi do supstituiranih piridona XXXVI. Redukcija hidrida, na pr. s REDAL-om, proizvest će piperidon XXXVII. Alternativno, dizobutilaluminij hidridna redukcija N-metoksi-N-metil amida daje aldehid, što će dodati prikladni Grignardov reagens R3MgBr, čime se dobije XXXVIII. Prevođenje alkohola u odlazeću skupinu, na pr. stvaranjem mesilata s metansulfonil kloridom i trialkilaminskom bazom, nakon čega slijedi N-deprotekcija, vodi do zatvaranja prstena piperidona XXXVII. Alkohol XXXVIII se također može pripraviti od enamina XXII sa Sheme III putem hidrolize u odgovarajući aldehid, nakon čega slijedi dodavanje odgovarajućeg Grignardovog reagensa R3MgBr.

Shema VI

[image]

Priprava bicikličkog sustava koji sadrži sedmeročlani prsten u kojem je A-B ostatak vezan na atom ugljika opisan je na Shemi VII. N-protekcija aminoketona XVII, gdje N-PG preporučljivo predstavlja N-zaštićeni dušik u kojem su obje N-H skupine prikrivene, primjera radi prevođenjem u azidnu skupinu, prethodi stvaranju keton enolata, s bazom poput litij diizopropilamida, a potom slijedi reakcija s bromoacetatom, čime se dobije XXXIX. N-deprotekcija, nakon koje slijedi grijanje dobivenog amino estera, daje XL. Alternativno, ester se može prije zatvaranja prstena na izravan način prevesti u reaktivniji spoj, poput miješanog anhidrida ili kiselog klorida. Obrada XVII bromoacetil bromidom i bazom poput trietilamina daje acilamin XLI koji se može ciklizirati stvaranjem ketonskog enolata s bazom poput litij diizopropilamida.

Shema VII

[image]

Dodatni biciklički sustavi koji sadrže sedmeročlani prsten mogu se pripraviti na način iz Sheme VIII. Hidrazidoil halid II, pripravljen na način iz Sheme I, može se ciklizirati s cijanopiruvatom u prisutnosti baze poput alkoksida, čime se dobije 4-cijanopirazol XLII. Deprotekcija estera i spajanje s H2N-A-B na način opisan na prethodnim shemama daje cijanoamid XLIII. Redukcija nitrila može se postići različitim postupcima, primjera radi katalitičkim hidrogeniranjem ili redukcijom s natrij borohidridom u prisutnosti kobalt klorida. Ciklizacija dobivenog aminoamida pomoću karbonil diimidazola ili drugog ekvivalenta fosgena, kao što je prethodno opisano, daje spojeve XLIV. Za odgovarajući spoj u kojem je A-B ostatak vezan na ugljik, ester XLII se može prevesti u N-metoksi-N-metil amid, kao što je prethodno opisano. Obradom ovog amida enolatom izvedenim iz RO2CH2A-B dobije se keton XLV. Katalitičkim hidrogeniranjem nitrila dobije se amin koji nakon zagrijavanja podliježe ciklizaciji, čime se dobije XLVI. Odgovarajući analog XLIV koji sadrži kisik dobiven je od estera VI, pripravljenog na način prikazan na Shemi I. Skupina R’ predstavlja preporučljivo 2-furilni ostatak kao prikrivenu karboksilnu kiselinu. Redukcija esterske skupine spoja VI hidridnim sredstvom za reduciranje poput diizobutilaluminij hidrida prethodi zaštiti dobivenog primarnog alkohola, kao što je TBS eter. Kada je R’ 2-furil, karboksilna kiselina se može otkriti oksidiranjem s različitim reagensima, uključujući ozon, kalij permanganat i natrij perjodat, u prisutnosti rutenij triklorida. Vezanje s prikladnim H2N-A-B, na način opisan na prethodnim shemama, daje amid XLVII. Deprotekcija alkohola daje hidroksi amid, koji se može ciklizirati pomoću karbonil diimidazola, na prethodno opisani način, čime se dobiju spojevi XLVIII.

Shema VIII

[image]

Biciklički spojevi Formule I koji sadrže atom ugljika na položaju 4 pirazola priprave se strategijom [3+2] cikloadicije, na način prikazan na Shemi IX (za pregled [3+2] cikloadicija, vidi 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ur.), Wiley, New York, 1984).

Shema IX

[image]

Obrada nezasićenog laktona XLIX, koji je lako dostupan uobičajenim postupcima poznatima upućenima u struku, s aluminijevim reagensom pripravljenim iz odgovarajućeg amina H2N-A-B i trimetilaluminija, daje amid L otvorenog prstena. Prevođenje primarnog alkohola, u standardnim uvjetima, u prikladnu odlazeću skupinu, kao što su bromid ili mesilat, i izlaganje bazičnim uvjetima, daje željeni nezasićeni laktam LI. Obrada hidrazidoil halida II, pripravljenog na način prikazan na Shemi I gdje je X = Cl ili Br, s trietilaminom, daje 1,3-dipolarni međuspoj LII, koji može podleći [3+2] cikloadiciji s olefinom LI, što daje biciklički pirazolidin LIII kao prevladavajući regioizomer. Blaga oksigenacija s reagensima poput kloranil ili nikal peroksida dat će pirazolopiperidone LIV. Daljnja oksidacija, poput one s DDQ, može proizvesti nezasićene derivate LV. Ovi se koraci mogu zamijeniti, tako da se počne s potpunom oksidacijom u LV, a zatim se provede redukcija, na pr. katalitičkim hidrogeniranjem, kao bi se dobio LIV. Ketonski derivati mogu se pripraviti kondenziranjem odgovarajućeg amina H2N-A-B s cikličkim anhidridom LVI, čime se dobije LVII. Alternativno, zasićeni derivat LVI se može kondenzirati s odgovarajućim aminom H2N-A-B, nakon čega slijedi oksidiranje u nezasićeni derivat LVII, na pr. obradom s LDA/PhSeSePh i posljedičnim oksidacijskim uklanjanjem selenoksida. Olefin LVII podliježe sličnoj [3+2] cikloadiciji, čime se dobije pirazolidinski međuspoj koji se lako oksidira u pirazolopiperidindionske derivate LVIII različitim sredstvima za oksidiranje.

Alternativna priprava spoja LIV također je opisana. Uobičajenim slijedom alkiliranje/aciliranje amina H2N-A-B dobije se amidni ester LIX, koji sadrži zaštićenu ketonsku funkcijsku skupinu. Različiti reakcijski uvjeti, poznati vještima u struci, mogu se koristiti u ovim postupcima. Deprotekcija ketona, potom Dieckmannova kondenzacija u bazičnim uvjetima, daju cikličke diketoamide LX. Kondenziranje LX s odgovarajućim hidrazinom se lako postiže zagrijavanjem u otapalu poput octene kiseline ili etanola, čime se dobije prethodno opisani LIV.

Pirazolopiperidonski spojevi LXVI (pri čemu je n=1) u kojima je supstituent pirazola na položaju 4 R1a je trifluorometilna skupina mogu se pripraviti postupkom izloženim na Shemi X. Vezanje kiseline LXI s aminima H2N-A-B može se postići u različitim uvjetima, na pr. putem kiselog klorida, što daje amid LXII. Izravan slijed koji obuhvaća cijepanje tetrahidrofuranskog prstena i unutarmolekulsko cikliziranje na dušiku amida daje ketolaktam LXIII. Ovaj se spoj također može pripraviti iz laktama LXIV uvođenjem supstituenata sumpora i potom oksidiranjem do ketolaktama LXIII. Stvaranje morfolina ili srodnog enamina, nakon kojeg slijedi reakcija s trifluorooctenim anhidridom, vodi do trifluoroacetiliranog međuspoja LXV. Alternativno, dikloriranje laktama LXIV s PCl5 ili analognim reagensima, grijanje u suvišku morfolina ili srodnog amina i reagiranje enamina dobivenog na ovaj način s trifluoroacetatnim anhidridom također daje trifluoroacetilirani međuspoj LXV. Ovaj se spoj može lako kondenzirati s odgovarajućim hidrazinom, čime se dobiju pirazolopiperidonski spojevi LXVI. Analogni kemijski postupci mogu se koristiti za dobivanje [5,7]-stopljenih prstenastih sustava (gdje je n=2).

Nezasićeni analozi gornjih spojeva mogu se pripraviti na način prikazan na dnu Sheme X. Bromiranjem LXVII, provedenim na način opisan na Shemi IX i na vrhu Sheme X, dobije se bromo analog LXVIII. Uklanjanje HBr obradom s bilo kojom od različitih baza, poput DBU, dat će nezasićene bicikličke analoge LXIX. Dodatni se analozi mogu pripraviti istiskivanjem bromida LXVIII bilo kojim od brojnih nukleofila s dušičnom, kisikovom ili sumpornom osnovom.

Shema X

[image]

Dodatni [5,7]-stopljeni biciklički sustavi koji sadrže dodatni heteroatom u sedmeročlanom prstenu mogu se pripraviti na način prikazan na Shemi XI. Spojevi LXXI u kojima je X O ili S mogu se pripraviti iz tržišno dostupnih tetrahidro-4H-piran-4-ona i tetrahidrotiopiran-4-ona. Fotoinducirana Schmidtova preraspodjela (triizopropilsilil)azidohidrina (Evans, P.A. i Modi, D.P. J. Org. Chem. 1995, 60, 6662-6663), koji se dobije od tetrahidro-4H-piran-4-ona i tetrahidrotiopiran-4-ona, daje tetrahidro-1,4-oksazepin-5(2H)-on i tetrahidro-1,4-tiazepin-5(2H)-on. Spojevi LXXI u kojima je X NH ili NR mogu se pripraviti Schmidtovom preraspodjelom 4-piperidon monohidrat hidroklorida ili zaštićenog 4-piperidona (Groves, J.T. i Chambers, R.R. Jr. J.Am.Chem.Soc. 1984, 106, 630-638). Ullmannovim vezanjem laktama s I(Br)-A-B dobije se laktam LXXII s A-B ostatkom. Dikloriranje s fosfor pentakloridom ili srodnim reagensom daje diklorirani međuspoj koji može reagirati s morfolinom, čime se dobije enamin LXXIII. Reakcija LXXIII s DMAP i prikladnim kiselim kloridom ili kiselim anhidridom daje acilenaminski međuspoj LXXIV, koji se može kondenzirati s odgovarajućim hidrazinom u octenoj kiselini, čime se dobiju [5,7]-stopljeni biciklički spojevi LXXV.

Shema XI

[image]

Biciklički spojevi Formule I koji sadrže atom ugljika na položaju 4 pirazola i u kojima je A-B ostatak vezan na atom ugljika mogu se također pripraviti strategijom [3+2] cikloadicije, kao što je prikazano na Shemi XII. Nezasićeni ciklički ketoni LXXVI lako su dostupni putem uobičajenih postupaka sinteze, poznatih upućenima u struku. [3+2] cikloadicija s 1,3-dipolom dobivenim iz II kao što je prethodno opisano daje pirazolidinski međuspoj koji se lako može oksidirati u pirazolocikloheksanon LXXVII. Uvođenjem dvostruke veze, na pr. obradom s LDA i PhSeSePh, i potom oksidacijskim uklanjanjem selenoksida, dobije se nezasićeni derivat LXXVIII. Ugrađivanje ostatka poput zaštićenog alkohola u nezasićeni keton, predstavljen s LXXIX, vodi do pirazolocikloheksanona LXXX nakon [3+2] cikloadicije i posljedične oksidacije. Deprotekcija alkohola i oksidacija različitim reagensima dat će pirazolocikloheksandion LXXXI.

Shema XII

[image]

Dodatni biciklički spojevi Formule I koji sadrže atom ugljika na položaju 4 pirazola opisani su na Shemi XIII. Kondenziranje hidrazidoil halida II diketoesterom u prisutnosti baze poput alkoksida dat će pirazole LXXXII. Zagrijavanjem ovog ketoestera u prisutnosti lako dostupnih hidrazina A-B-NHNH2 dobiju se pirazolopiridazinoni LXXXIII. Za pripravu pirazolopiridazinona u kojima je R3 vodik, hidrazidoil halid II se može ciklizirati s furil ketoesterom u prisutnosti alkoksidne baze, čime se dobije LXXXIV. Uobičajeni postupci s funkcijskom skupinom, koji uključuju redukciju i zaštitu estera, furil oksidaciju i esterifikaciju dat će LXXXV, iako ne nužno ovim redoslijedom. Vješti će stručnjaci moći odrediti pravilan slijed i odgovarajuće reagense za postizanje ovih preinaka. Deprotekcija i oksidacija alkohola, na pr. mangan dioksidom, daje aldehidni ester od kojeg se lako dobije LXXXVI nakon grijanja u prisutnosti hidrazina A-B-NHNH2. Odgovarajućim preinakama funkcijske skupine spoja LXXXIV, za koje su dostupni brojni postupci, također se mogu dobiti esterske kiseline LXXXVII. Aktiviranjem karboksilne kiseline, na pr. stvaranjem kiselog klorida oksalil kloridom, te zatim grijanjem u prisutnosti hidrazina A-B-NHNH2, dobije se pirazolopiridazindion LXXXVIII.

Shema XIII

[image]

Priprava spojeva Formule I u kojima je peteročlani prsten triazol pripravlja se pomoću azidnih međuspojeva. Azidi lako podliježu reakcijama [3+2] cikloadicije s različitim olefinima i alkinima, a primjena ove reakcije na sintezu triazol-stopljenih bicikličkih spojeva Formule I prikazan je na Shemi XIV. Kao što je prethodno opisano za pirazol-stopljene spojeve, 4-amino-1,2,3-triazol-5-karboksilat XCII je posebno koristan međuspoj za pripravu brojnih triazol-stopljenih bicikličkih spojeva. Potrebni azidi LXXXIX su lako dostupni. Alifatski azidi se lako priprave iz odgovarajućeg bromida istiskivanjem s natrij azidom u otapalima poput dimetilformamida i dimetil sulfoksida. Kada “G-(CH2)S-” predstavlja aril azid (G je aril, s = 0), azidi su lako dostupni od odgovarajućeg anilina diazotiziranjem s NaNO2 u kiselom mediju, nakon čega slijedi istiskivanje diazonij iona s natrij azidom. [3+2] cikloadicija azida LXXXIX s nitroolefinima XC (R’=Me, 2-furil) daje triazole XCI kao glavni proizvod, u kojem je početna ciklizacija u triazolinski međuspoj praćena samooksidiranjem do triazolskih proizvoda (Cailleux, P.; i sur. Bull. Soc. Chim. Belg. 1996, 105, 45). Ove reakcije se mogu provesti u benzenu u refluksu ili u sličnim otapalima, na sličnim temperaturama. Prevođenje XCI u 4-amino-1,2,3-triazol-5-karboksilat XCII je izravno. Kada je R’ metil, oksidacija metilne skupine s oksidansom poput KMnO4 daje karboksilnu kiselinu koja se može esterificirati do odgovarajućeg estera. Reduciranje nitro skupine bilo kojim od različitih redukcijskih sredstava, preporučljivo SnCl2 ili katalitičkim hidrogeniranjem, daje XCII. Kada je R’ 2-furil, karboksilna kiselina se može otkriti različitim sredstvima za oksidiranje, uključujući ozon, KMnO4 i natrij perjodat/rutenij triklorid, čime se dobije karboksilna kiselina koja se može esterificirati i reducirati na gore opisani način, čime se dobije XCII. 4-hidroksi-1,2,3-triazol-5-karboksilati mogu se dobiti preko diazonij iona XCII, kao što je opisano za niz pirazola, čime se dobije XCIV.

Reakcija azida LXXXIX s aktivnim metilenskim spojevima prikazana je i na Shemi XIV. Obrada LXXXIX s cijano- ili nitropiruvatima u nazočnosti baze poput alkoksida daje triazole XCIII. Derivati triazol-4-karboksilata mogu se pripraviti obradom LXXXIX s furil ketoesterom u prisutnosti alkoksidne baze, čime se dobije XCV. Ove reakcije su analogne onima koje su opisane na Shemi I za derivate pirazola. Biciklički sustavi koji sadrže triazol, a imaju atom ugljika na položaju 4 triazola, mogu se pripraviti [3+2] cikloadicijom odgovarajućeg azida LXXXIX s nezasićenim laktamom LI ili nezasićenim cikličkim ketonom LXXVI. Ove cikloadicije se provode grijanjem u odgovarajućem otapalu, poput benzena ili toluena. Nastali triazolinski međuspojevi se lako oksidiraju u stopljene triazole uporabom kloroanila, nikal peroksida ili kojeg drugog blagog oksidansa, čime se dobije XCVI, odnosno XCVII. Triazolski međuspojevi XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI i XCVII mogu se preraditi u konačne bicikličke spojeve koji sadrže triazol, a prikazani su Formulom I, slijedeći postupke opisane za odgovarajuće pirazolske derivate na Shemama II-XI. Nitro skupina prisutna u XCI i XCIII može odgovarati “N-PG” ostatku prikazanom na Shemama II-VIII, ili alternativno, nitro skupina se može reducirati u odgovarajuće vrijeme i dalje zaštititi kao prikladni karbamatni derivat ili kao azido skupina.

Shema XIV

[image]

Priprava spojeva Formule I u kojima je peteročlani prsten izoksazol postiže se na način prikazan na Shemi XV. Hidroksiminoil klorid XCIX je koristan međuspoj za pripravu izoksazol-stopljenih spojeva. Ovaj međuspoj je lako dostupan od odgovarajućih aldehida XCVIII stvaranjem oksima s hidroksilaminom, nakon čega slijedi kloriranje s N-klorosukcinimidom. Obradom XCIX s cijanoacetatom u prisutnosti baze poput karbonata dolazi do ciklizacije, kojom nastaje 5-aminoizoksazol-4-karboksilat C. Amino ostatak spoja C može se lako prevesti u odgovarajuće hidroksi ili cijano derivate CI, odnosno CII, preko diazonij iona, kao što je ranije opisano za pirazolne i triazolne spojeve.

Izoksazol-5-karboksilati su dostupni putem ciklizacije XCIX s furan ketoesterom, čime se dobije CIII. Oksidacija furana u ostatak karboksilne kiseline postiže se različitim ranije opisanim sredstvima za oksidaciju.

Hidroksiiminoil klorid XCIX također se može obraditi bazom poput trietilamina, čime se stvara nitril oksidni međuspoj, koji može podleći reakcijama [3+2] cikloadicije s odgovarajućim olefinima ili alkinima. Ovo je prikladan postupak kojim se pripravljaju biciklički spojevi koji sadrže atom ugljika na položaju 5 izoksazolskog prstena. Na primjer, cikloadicija s nezasićenim laktamom LI dovodi do stvaranja stopljenog izoksazolinskog međuspoja, koji se lako oksidira reagensima poput nikal peroksida, kloranila ili DDQ, čime se dobije CIV. Cikloadicija s nezasićenim cikličkim ketonom i oksidacija u istim uvjetima daje ketonski analog CV. Izoksazol-stopljeni međuspojevi C, CI, CII, CIII, CIV i CV mogu se preraditi u konačne bicikličke spojeve koji sadrže izoksazol, a opisuje ih Formula I, slijedeći postupke koji su opisani za odgovarajuće pirazolske derivate na Shemama II-XI.

Shema XV

[image]

Priprava spojeva Formule I u kojima je peteročlani prsten izotiazol postiže se na način prikazan na Shemi XVI. Jedan postupak za pripravu 5-aminoizotiazol-4-karboksilatnog međuspoja CVIII počinje od lako dostupnog kiselog klorida CVI. Kondenziranje CVI s cijanoacetatom u prisutnosti baze poput magnezij alkoksida, a potom obradom s amonijakom u alkoholnom otapalu daje aminonitril CVII. Obrada vodikovim sulfidom u prisutnosti baze poput trietilamina daje tioamid koji može podleći oksidativnoj ciklizaciji u CVIII nakon obrade s vodikovim peroksidom ili bromom. Kao što je opisano na prethodnim shemama, amino ostatak se lako može prevesti u odgovarajuće hidroksil ili cijano derivate CIX, odnosno CX.

Slijedeći korisni međuspoj za pripravu izotiazolskih spojeva ovog izuma je nitril sulfid CXIII. Ovaj se međuspoj može lako dobiti od heterocikla CXII, koji može biti pripravljen iz amida CXI obradom s klorokarbonilsulfenil kloridom ili obradom s triklorometansulfenil kloridom, a potom vodenim natrij hidroksidom. Termolizom heterocikla CXII dobije se nitril sulfid CXIII, koji zatim može podleći mnogim istim reakcijama u obliku odgovarajućih nitril oksidnih međuspojeva. Na primjer, [3+2] cikloadicijom CXIII s olefinima LI i LXXVI moguće je, nakon posljedične blage oksidacije kao što je prethodno opisano, dobiti izotiazol-stopljene spojeve CXIV, odnosno CXV. Izotiazolski međuspojevi CVIII, CIX, CX, CXIV i CXV mogu se preraditi u konačne bicikličke spojeve koji sadrže izotiazol, a opisuje ih Formula I, nakon postupaka koji su opisani za odgovarajuće pirazolske derivate na Shemama II-XI.

Shema XVI

[image]

Formula I također opisuje pirazol-stopljene bicikličke spojeve u kojima se skupina “G-(CH2)S-“ nalazi na ugljikovom atomu pirazolskog prstena. Ovi se spojevi mogu pripraviti na način prikazan na Shemi XVII. Kondenziranje kiselih klorida CVI s cijanoacetatima u prisutnosti baze poput magnezij metoksida dat će enolski derivat koji se prevede u enolni eter CXVI (X=OMe) s diazometanom ili u kloro derivat CXVI (X=Cl) s POCl3. Zagrijavanje s hidrazinom (R’=H) ili supstituiranim hidrazinom dobije se 5-amino-4-karboksilat CXVII. Amino ostatak CXVII može se prevesti u hidroksil ili cijano derivat CXVIII, odnosno CXIX, putem diazonij iona, kako je prethodno opisano.

5-karboksilatni derivati mogu se pripraviti kondenziranjem supstituiranog hidrazina s hemiacetalom ili srodnim derivatom označenim kao CXX. Kloriranjem ili bromiranjem s NCS, odnosno NBS, dobiju se hidrazidoil halidi CXXI. Reakcija CXXI s anionom furil ketoestera daje 5-karboksilat CXXII, furan čiji se ostatak može oksidirati do ostatka karboksilne kiseline, postupcima koji su prethodno opisani.

Hidrazidoil halidi CXXI također mogu sudjelovati u [3+2] cikloadicijama kao što je prethodno opisano čime se, nakon oksidacije pirazolinskih međuspojeva, dobiju pirazol-stopljeni spojevi CXXIII i CXXIV. Međuspojevi CXVII, CXVIII, CXIX, CXXII, CXXIII i CXXIV mogu se preraditi u konačne C-vezane bicikličke spojeve koji sadrže pirazol, opisane Formulom I, postupcima koji su opisani za odgovarajuće N-vezane pirazolske derivate na Shemama II-XI.

Shema XVII

[image]

Biciklički spojevi ovog izuma u kojima je peteročlani prsten pirol, a skupina koja sadrži G je vezana na atom ugljika, mogu se pripraviti na način prikazan na Shemi XVIII. Za spojeve ovog tipa u kojima je potreban atom dušika na položaju 2 pirolo, 2-aminopirol CXXVI je koristan međuspoj. Ovaj se spoj može pripraviti kondenziranjem lako dostupnih aminokarbonilnih spojeva CXXV s odgovarajućim cijanoacetatom. Ova kondenzacija može se provesti u bazičnim uvjetima ili grijanjem uz azeotropno uklanjanje vode. 2-aminopiroli CXXVI mogu biti diazotizirani i posljedično prevedeni u 2-cijano- i 2-hidroksipirole CXXVII, koji su prikladni međuspojevi za različite bicikličke spojeve ovog izuma. Pirol 2,3-dikarboksilati također se mogu pripraviti iz aminokarbonilnih spojeva CXXV. Dodavanje prema Michaelu u bazičnim uvjetima s acetilendikarboksilatnim esterima prethodi in situ zatvaranju prstena, čime se dobije pirol 2,3-dikarboksilat diester. Selektivna hidroliza jednog od estera, tipično estera 2, daje pirol 2-karboksilnu kiselinu CXXVIII. Curtiusova preraspodjela CXXVIII omogućuje drugi put do 2-aminopirola CXXVI. Pored toga, karboksilna kiselina se može reducirati do alkohola CXXIX uporabom bora ili redukcijom izvedenog miješanog anhidrida pomoću natrijevog borohidrida. Nakon postupaka prikazanih na Shemama II-VIII i na Shemi XIII, međuspojevi CXXVI, CXXVII, CXXVIII i CXXIX se mogu prevesti u konačne pirolo-stopljene bicikličke spojeve Formule I. Ostali postupci koji ovdje nisu opisani također su poznati vještom stručnjaku i mogu se koristiti za pripravu pirolo-stopljenih bicikličkih spojeva Formule I.

Shema XVIII

[image]

Biciklički spojevi ovog izuma u kojima je peteročlani prsten furan, a skupina koja sadrži G je vezana na atom ugljika, mogu se pripraviti na način prikazan na Shemi XIX. Za spojeve ovog tipa u kojima je potreban atom dušika na položaju 2 furila, 2-aminofuran CXXXI je koristan međuspoj. Ovi se spojevi mogu pripraviti analogno analozima pirola prikazanima na Shemi XVIII. Prema tome, kondenziranjem lako dostupnih hidroksikarbonilnih spojeva CXXX s odgovarajućim cijanoacetatom dobiju se 2-aminofurani CXXXI. Ova kondenzacija može se provesti u bazičnim uvjetima ili grijanjem uz azeotropno uklanjanje vode. 2-aminofurani CXXXI mogu biti diazotizirani i posljedično prevedeni u 2-cijano- i 2-hidroksifurane CXXXII, koji su prikladni međuspojevi za različite bicikličke spojeve ovog izuma. Furan 2,3-dikarboksilati također se mogu pripraviti iz hidroksikarbonilnih spojeva CXXX, analogno analozima pirola prikazanima na Shemi XVIII. Dodavanje CXXX prema Michaelu u bazičnim uvjetima s acetilendikarboksilatnim esterima prethodi in situ zatvaranju prstena, čime se dobije furan 2,3-dikarboksilat diester. Selektivna hidroliza jednog od estera, tipično estera 2, daje furan 2-karboksilnu kiselinu CXXXIII. Curtiusova preraspodjela CXXXIII omogućuje drugi put do 2-aminofurana CXXXI. Pored toga, karboksilna kiselina se može reducirati do alkohola CXXXIV uporabom bora ili redukcijom izvedenog miješanog anhidrida pomoću natrijevog borohidrida. Nakon postupaka prikazanih na Shemama II-VIII i na Shemi XIII, međuspojevi CXXXI, CXXXII, CXXXIII i CXXXIV se mogu prevesti u konačne furan-stopljene bicikličke spojeve Formule I. Ostali postupci koji ovdje nisu opisani također su poznati vještom stručnjaku i mogu se koristiti za pripravu furan-stopljenih bicikličkih spojeva Formule I.

Shema XIX

[image]

Biciklički spojevi ovog izuma u kojima je peteročlani prsten tiofen, a skupina koja sadrži G je vezana na atom ugljika mogu se pripraviti na način prikazan na Shemi XX. Za spojeve ovog tipa u kojima je potreban atom dušika na položaju 2 tiofena, 2-aminotiofen CXXXVI je koristan međuspoj. Ovi se spojevi mogu pripraviti analogno analozima pirola prikazanima na Shemi XVIII. Prema tome, kondenziranjem lako dostupnih merkaptokarbonilnih spojeva CXXXV s odgovarajućim cijanoacetatom dobiju se 2-aminotiofeni CXXXVI. Ova kondenzacija može se provesti u bazičnim uvjetima ili grijanjem uz azeotropno uklanjanje vode. Alternativno, kondenzacija cijanoacetata s ketonom CXXXVIII daje olefin CXXXIX. U slijedećem koraku, CXXXIX se može prevesti u 2-aminotiofene CXXXVI obradom sa S8 i bazom poput trietilamina. 2-aminotiofeni CXXXVI mogu biti diazotizirani i posljedično prevedeni u 2-cijano- i 2-hidroksitiofene CXXXVII, koji su prikladni međuspojevi za različite bicikličke spojeve ovog izuma. Tiofen 2,3-dikarboksilati također se mogu pripraviti iz alkalimetalnih acetilentiolata CXL. Ovi spojevi reagiraju s acetilendikarboksilatnim esterima u [3+2] cikloadiciji, čime se dobiju tiofen 2,3-dikarboksilatni diesteri. Selektivna hidroliza jednog od estera, tipično estera 2, daje tiofen 2-karboksilnu kiselinu CXLI. Curtiusova preraspodjela CXLI omogućuje drugi put do 2-aminotiofena CXXXVI. Pored toga, karboksilna kiselina se može reducirati do alkohola CXLII uporabom bora ili redukcijom izvedenog miješanog anhidrida pomoću natrijevog borohidrida. Nakon postupaka prikazanih na Shemama II-VIII i na Shemi XIII, međuspojevi CXXXVI, CXXXVII, CXLI i CXLII se mogu prevesti u konačne tiofen-stopljene bicikličke spojeve Formule I. Ostali postupci koji ovdje nisu opisani također su poznati vještom stručnjaku i mogu se koristiti za pripravu tiofen-stopljenih bicikličkih spojeva Formule I.

Shema XX

[image]

Biciklički spojevi ovog izuma u kojima je peteročlani prsten imidazol, a skupina koja sadrži G je vezana na atom dušika mogu se pripraviti na način prikazan na Shemi XXI. Ovi spojevi CXLIII do CLXIV, u kojima R skupina može biti alkil, aril ili zaštitna skupina PG, dostupni su ili iz komercijalnih izvora ili iz poznatih prethodnih radova i generički se mogu označiti kao CLXV. Prikladna zaštita imidazolskog dušika daje spojeve tipa CLXVI, koji se dalje prerađuju preko bakrom posredovanog vezanja borne kiseline koja sadrži odgovarajući A-B, čime se dobije CLXVII. Slijedi uklanjanje imidazol-zaštitne skupine PG, čime se dobiju spojevi poput CLXVIII. Uvođenje supstituenta G postiže se kao ranije, vezanjem borne kiseline koja sadrži G na takav način da se skupina G prenese na dušik imidazola kao što je to u CLVIX.

Shema XXI

[image]

A-B dijelovi se mogu pripraviti postupcima koji su poznati u struci. Slijedeće objave, čiji je sadržaj ovdje uključen kao referenca, opisuju i primjerima oslikavaju načine priprave A-B dijelova: WO97/23212, WO97/30971, WO97/38984, WO98/06694, WO98/01428, WO98/28269 i WO98/28282. Ostala svojstva izuma postat će jasna tijekom slijedećeg opisa oblika izuma, koji su unijeti radi pojašnjenja izuma, a nije im namjera ograničavati ga.

PRIMJERI

Primjer 1

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-5,7-dion.

[image]

Dio A. α,α-Dicijano-4-metoksifenil hidrazin imin

Anisidin (18.84 g, 152.99 mmol) se otopi u 225 mL vode, nakon čega slijedi dodavanje 32.7 mL (392.4 mmol) koncentrirane HCl i potom se smjesa hladi u ledenoj kupki. NaNO2 (13.72 g, 198.89 mmol) se otopi u 45 mL vode i doda u nekoliko dijelova. Otopina se miješa 10 minuta i ulije u tikvicu koja sadrži otopinu 10.10 g (152.99 mmol) malononitrila i natrij acetata (27.61 g, 336.59 mmol) u 36 mL metanola i 75 mL vode. Odmah nastane jarkožuti precipitat (29.9 g, 97%) koji se izolira kao naslovni spoj pomoću filtracije isisavanjem. LRMS (NH3-CI): 218.2 (M+NH4)+.

Dio B. Metil (1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-amino)pirazol-5-karboksilat.

α,α-Dicijano-4-metoksifenil hidrazin imin (20.00 g, 99.92 mmol), metil bromoacetat (16.81 g, 109.90 mmol), 4-N,N-dimetil piridin (1.22 g, 9.99 mmol) i kalij karbonat (34.52 g, 249.79 mmol) se otope u N,N-dimetil formamidu i griju na 100°C nekoliko sati. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire 4 puta otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone. Naslovni spoj se pročisti otapanjem u vrućem dietil eteru i prikupi se kruti dio (9.18 g, 34%) koji nastane nakon hlađenja filtriranjem. LRMS (ES+): 273.2 (M+H)+.

Dio C. Metil (1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-4-azido)pirazol-5-karboksilat.

Metil (1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-amino)pirazol-5-karboksilat (3.36 g, 12.34 mmol) se otopi u TFA i hladi na 0°C, nakon čega slijedi dodavanje NaNO2 (0.94 g, 13.57 mmol), a zatim se reakcija miješa na toj temperaturi 45 min. NaN3 (0.80 g, 12. 34 mmol) se otopi u minimalnoj količini vode i doda u dijelovima u otopinu TFA. Otopina se ostavi miješati na 0°C 45 min. i polako doda zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire dvaput otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone, čime se dobije naslovni spoj u obliku žutosmeđe krute tvari (1.0 g, 57%). LRMS (NH3-CI): 316.3 (M+NH4)+.

Dio D. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']- bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol.

[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]amin hidroklorid (1.00 g, 3.31 mmol) se otopi u bezvodnom metilen kloridu, nakon čega slijedi dodavanje trimetilaluminija (9.94 mL, 19.88 mmol) u obliku 2.0 M otopine u toluenu. Otopina se miješa na temperaturi okoline do prestanka razvijanja plina. Doda se metil (1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-4-azido)pirazol-5-karboksilat (0.988 g, 3.31 mmol) i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi i drži u refluksu dodatnih 2 sata. Otopina se ostavi ohladiti na sobnu temperaturu i otopina se polako gasi zasićenom otopinom amonij klorida. Reakcija se razrijedi etil acetatom i ispire dvaput s 5%-tnom otopinom limunske kiseline. Organski dio se suši preko MgSO4 i filtrira kroz sloj silika gela. Naslovni spoj se pročisti kromatografijom na stupcu uz ispiranje s 1:1 heksan/etil acetatom (0.09 g, 5%). LRMS (ES-): 530.1 (M-H)-.

Dio E. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-amino-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']- bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol.

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol (0.09 g, 0.169 mmol) se otopi u metanolu, nakon čega slijedi dodavanje SnCl2•2 H2O (0.321 g, 1.69 mmol) i otopina se drži u stanju refluksa 1 h. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se miješa u TFA, filtrira kroz jastučič Celite®, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC kromatografijom, čime se dobije naslovni spoj u obliku bijele krute tvari (30 mg, 19%). LRMS (ES+): 506.3 (M+H)+.

Dio F. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-5,7-dion.

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-amino-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']- bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol (0.02 g, 0.032 mmol) se otopi u THF, nakon čega slijedi dodavanje karbonil diimidazola (0.010 g, 0.064 mmol) i otopina se miješa na sobnoj temperaturi 48 h, a potom uz refluks 0.5 h. Pare se uklone pri smanjenom tlaku i proizvod se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 1 u obliku bijelog praška (1.9 mg, 11%). LRMS (ES-): 530.2 (M-H)-

Primjer 2

1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Dio A. (1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-4-azido)pirazol-5-karboksilna kiselina.

Metil (1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido)pirazol-5-karboksilat (5.9 g, 19.78 mmol) se otopi u 1:1:1 smjesi MeOH/H2O/THF, nakon čega slijedi dodavanje NaOH (1.58 g, 39.56 mmol) i reakcija se ostavi miješati na sobnoj temperaturi do potpunog utroška početne tvari prema TLC. Otopina se zakiseli s 10% HCl i proizvod se ekstrahira etil acetatom. Organski sloj se ispire dvaput otopinom soli i otapalo se suši preko MgSO4, filtrira, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije naslovni spoj u obliku žutosmeđe krute tvari (4.00, 71%). LRMS (ES-): 539.0 (M-H-CO2).

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido-5-[2-fluoro-4-bromofenil)-aminokarbonil]pirazol.

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azidopirazol-5-karboksilna kiselina (4.00 g, 14.07 mmol) se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje oksalil klorida (1.84 mL, 21.11 mmol) i jedna kap DMF. Smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 2 h. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu 1 h. Ostatak se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje DMAP (3.44 g, 28.15 mmol) i 2-fluoro-4-bromo-anilina (2.67 g, 14.07 mmol) i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Pare se uklone u vakuumu i proizvod se pročisti usitnjavanjem ostatka s eter/heksanima, čime se dobije naslovni spoj (1.50 g, 23%). LRMS (ES-): 454.0 (M-H)-.

Dio C. 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-4-amino-5-[2-fluoro-4- bromofenil)aminokarbonil]pirazol.

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido-5-[2-fluoro-4-bromofenil)aminokarbonil]pirazol (1.50 g, 3.28 mmol) se otopi u MeOH, nakon čega slijedi dodavanje kositar (II) klorid dihidrata (6.23, 32.88 mmol) i otopina se drži u stanju refluksa 2 h. Otopina se otopi u EtOAc i zaluži dodavanjem 10%-tne otopine NaOH. Organski dio se ispire dvaput otopinom soli i suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela i suši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (0.55 g, 39%). LRMS (ES+): 463.1 (M+H)+.

Dio D. 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2-fluoro-4-bromofenil]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

1-[4-metoksifenil]-3-metoksikarbonil-4-amino-5-[2-fluoro-4- bromofenil)aminokarbonil]pirazol (0.55 g, 1.27 mmol) se otopi u 25 mL 96%-tne mravlje kiseline i drži u refluksu 3 h. Pare se uklone, a ostatak se otopi u EtOAc i ispire zasićenom otopinom NaHCO3. Organski dio se suši preko otopine MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone, čime se dobije naslovni spoj u obliku bijele krute tvari (0.30 g, 50%). LRMS (ES+): 473.1 (M+H)+.

Dio E. 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2-fluoro-4-bromofenil]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on (0.30 g, 0.633 mmol), TBAB (0.02 g, 0.06 mmol), vodeni Na2CO3 (2M, 0.7 mL, 0.88 mmol), i 2-(N-terc- butil)fenilsulfonamid borna kiselina (0.22 g, 0.88 mmol) se otope u 100 mL benzena i otplinjuju dušikom 30 minuta. Nakon pročišćavanja, doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.036 g, 0.03 mmol) i otopina se miješa preko noći uz refluks. Otopina se razrijedi s EtOAc i ispire dvaput otopinom soli, organski dio se suši preko MgSO4, filtrira, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu, uz ispiranje s 1:1 heksan/EtOAc, se dobije 0.20 g (52%) terc-butil sulfonamida. Ovaj spoj (0.20 g, 0.33 mmol) se otopi u 25 mL TFA i drži u stanju refluksa 1 sat. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 2 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 550.2 (M+H)+.

Primjer 3

1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Dio A. (1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-4-azido)pirazol-5-karboksilna kiselina.

Metil (1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-4-azido)pirazol-5-karboksilat iz Primjera 1, Dijela C (14.0 g, 46.94 mmol) se otopi u 1:1 otopini THF/H2O, nakon čega slijedi dodavanje litij hidroksid monohidrata (5.90 g, 140.84 mmol) i otopina se miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Otopina se zakiseli s HCl, organski dio se ekstrahira s EtOAc i ispire otopinom soli. Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije 8.72 g (65%) naslovnog spoja u obliku žutosmeđe krute tvari. LRMS (ES-): 283.1 (M-H)-.

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido-5-[(2-fluoro-4-bromofenil)aminokarbonil]pirazol.

Otopini (1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-4-azido)pirazol-5-karboksilne kiseline (8.22 g, 28.92 mmol) u CH2Cl2 se doda oksalil klorid (3.78 mL, 43.38 mmol) i 1 kap DMF. Smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu 1 sat. Ostatak se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje DMAP (7.06 g, 57.84 mmol) i 2-fluoro-4-bromoanilina (5.49 g, 28.92 mmol) i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Pare se uklone u vakuumu, a proizvod se pročisti usitnjavanjem ostatka s heksan/eterom, čime se dobije 7.9 g (60%) naslovnog spoja u obliku krute tvari. LRMS (ES-): 454.0/456.0 (M-H)-.

Dio C. 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-4-azido-5-[(2-fluoro-4- bromofenil)aminokarbonil]pirazol.

Otopina 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido-5-[(2-fluoro-4- bromofenil)aminokarbonil]pirazola (1.00 g, 2.32 mmol) u 1:1 smjesi MeOH:MeOAc se hladi u led/voda kupki. Mjehurići plinovitog HCl se propuštaju kroz hlađenu otopinu 15 minuta i otopina se miješa, uz zagrijavanje na sobnu temperaturu, preko noći. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, nakon čega slijedi dodavanje 25 mL MeOH i 20 mL 1 M HCl, i nastala se otopina miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina se razrijedi s EtOAc, ispire otopinom soli, organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije 0.99 g (95%) naslovnog spoja u obliku žutosmeđe krute tvari. LRMS (ES+); 458.1/460.1 (M+H)+.

Dio D. 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2-fluoro-4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-4-azido-5-[(2-fluoro-4- bromofenil)aminokarbonil]pirazola (0.99 g, 2.20 mmol) u metanolu se doda kositar (II) klorid dihidrat (6.23, 32.88 mmol) i otopina se drži u refluksu 2 h. Otopina se otopi u EtOAc i zaluži dodavanjem 10%-tne otopine NaOH. Organski dio se ispire dvaput otopinom soli i suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela i suši u vakuumu. Ostatak se otopi u 50 mL 95%-tne mravlje kiseline i miješa uz refluks 2 sata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se grije u metanolu i filtrira, čime se dobije 0.69 g (68%) naslovnog spoja u obliku krute tvari. LRMS (ES+): 458.1/460.1 (M+H)+.

Dio E. 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2-fluoro-4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on (0.69 g, 1.50 mmol), TBAB (0.048 g, 0.15 mmol), vodena Na2CO3 (2M, 3.0 mL, 6.0 mmol) i 2-(terc-butilaminosulfonil)fenilborna kiselina (0.54 g, 2.1 mmol) se otope u 100 mL benzena i otplinjuju dušikom 30 minuta. Nakon pročišćavanja, doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.087 g, 0.075 mmol) i otopina se miješa preko noći u refluksu. Otopina se razrijedi s EtOAc i ispire dvaput otopinom soli, organski dio se suši preko MgSO4 i filtrira, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Naslovni spoj se pročisti kromatografijom na stupcu uz ispiranje s 1:1 heksan/EtOAc, čime se dobije 0.26 g (29%) naslovnog spoja. LRMS (ES+): 573.3 (M+H)+.

Dio F. 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopina 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.26 g, 0.44 mmol) u 25 mL TFA se drži u stanju refluksa 1 sat. Pare se uklone pri smanjenom tlaku i proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 3 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 535.2 (M+H)+.

Primjer 4

1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Dio A. α-Cijano-α-(metoksikarbonil)-4-metoksifenil hidrazin imin

Anisidin (55.0 g, 446.57 mmol) se otopi u 675 mL vode, nakon čega slijedi dodavanje 98.1 mL (1.1 mol) koncentrirane HCl i smjesa se hladi u ledenoj kupki. NaNO2 (40.05 g, 580.54 mmol) se otopi u 100 mL vode i doda u nekoliko dijelova. Otopina se miješa 10 minuta i ulije u tikvicu koja sadrži otopinu 44.25 g (446.57 mmol) metil cijanoacetata i natrij acetat trihidrata (133.69 g, 446.57 mmol) u otopini metanola i vode (108:225 mL). Odmah se stvori jarkožuti precipitat koji se izolira pomoću filtriranja isisavanjem i suši na liofilizatoru, čime se dobije 82.0 g (79%) naslovnog spoja u obliku žute krute tvari. LRMS (ES+): 232.1 (M-H)-.

Dio B. terc-Butil (1-[4-Metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-4-amino)pirazol-5-karboksilat.

α-Cijano-α-(metoksikarbonil)-4-metoksifenil hidrazin imin (105.7 g, 455.2 mmol), terc-butil bromoacetat (106.5 g, 546.2 mmol), i kalij karbonat (157.3 g, 1.13 mol) se otope u N,N-dimetilformamidu i griju na 100°C nekoliko sati. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire 4 puta otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone. Dobije se naslovni spoj u obliku tamne viskozne tekućine koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja (136.7 g, 86%). LRMS (NH3-CI): 348.3 (M+H)+.

Dio C. (1-[4-Metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-4-azido)pirazol-5-karboksilna kiselina.

Otopini terc-butil (1-[4-Metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-4-amino)pirazol-5-karboksilata (16.89 g, 48.62 mmol) u 100 mL TFA na 0°C se doda NaNO2 (4.02 g, 58.34 mmol) i smjesa se miješa 45 min. NaN3 (3.79 g, 58.34 mmol) se otopi u minimalnoj količini vode i doda u dijelovima u otopinu TFA. Otopina se miješa na 0°C 45 min. i polako doda zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire tri puta vodom. Vodeni sloj se zakiseli s 10%-tnom vodenom HCl i ekstrahira s EtOAc. Organski dio se suši preko MgSO4 i filtrira kroz sloj silika gela. Proizvod se dobije ispiranjem silika gela s 1:1 EtOAc:MeOH. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije 3.0 g (32%) naslovnog spoja u obliku žutosmeđe krute tvari. LRMS (ES-): 316.1 (M-H)-

Dio D. 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-4-azido-5-[4-bromofenilaminokarbonil]pirazol.

Otopini (1-[4-Metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-4-azido)pirazol-5- karboksilne kiseline (3.00 g, 9.45 mmol) u 20 mL CH2Cl2 se doda oksalil klorid (1.24 mL, 14.18 mmol) i jedna kap DMF. Smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu 1 sat. Ostatak se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje DMAP (4.0 g, 33.1 mmol) i 4-bromoanilina (1.62 g, 9.45 mmol) i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Pare se uklone u vakuumu i proizvod se pročisti usitnjavanjem ostatka s eter/heksanima, čime se dobije naslovni spoj (1.5 g, 33%). LRMS (ES-): 454.0 (M-H)-

Dio E. 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[4-bromofenil]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-4-azido-5-[4- bromofenilaminokarbonil]pirazola (1.5 g, 3.18 mmol) u izopropanolu se doda kositar (II) klorid dihidrat (0.43 g, 2.28 mmol) i otopina se grije 5 minuta. Otopina se filtrira kroz jastučić silika gela i silika se ispire s EtOAc. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se drži u stanju refluksa 2 sata u 95%-tnoj mravljoj kiselini. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a kruti ostatak se ispire hladnim EtOAc i prikupi pomoću filtriranja isisavanjem, čime se dobije 1.44 g (93%) naslovnog spoja u obliku krute tvari. LRMS (ES+): 455.1/457.1 (M+H)+

Dio F. 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopina 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[4-bromofenil]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.60 g, 1.32 mmol), TBAB (0.04 g, .13 mmol), vodenog Na2CO3 (2 M, 2.6 mL, 5.28 mmol) i 2-(terc-butilaminosulfonil)fenilborne kiseline (0.47 g, 1.84 mmol) u 100 mL benzena se otplinjuje strujom dušika 30 minuta. Nakon pročišćavanja, doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.076 g, 0.066 mmol) i otopina se miješa preko noći uz refluks. Otopina se razrijedi s EtOAc i ispire dvaput otopinom soli, organski dio se suši preko MgSO4 i filtrira, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (ispiranje s 1:1 heksan/EtOAc), čime se dobije 0.2 g (52%) t-butilsulfonamida. Dio ovog spoja (0.08g, 0.136 mmol) se otopi u 30 mL TFA i drži u stanju refluksa 1 sat. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 4 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 532.2 (M+H)+.

Primjer 5

1-[4-metoksifenil]-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on-3-karboksilna kiselina.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona iz Primjera 4, Dijela F (150 mg, 0.28 mmol) u 1:1 smjesi MeOH:H2O se doda LiOH (120 mg, 2.82 mmol) i zatim se provede TLC. Otopina se gasi dodavanjem 10%-tne HCl do pojave kiselosti prema lakmusu i proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 5 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES): 516.1 (M-H).

Primjer 6

1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on iz Primjera 4, Dijela F (1.00 g, 1.70 mmol) u 20 mL 1,4-dioksana se doda 25 mL vodenog (28%) amonijaka i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se razrijedi s EtOAc i ispire sa 100 mL otopine soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak (0.08 g, 0.139 mmol) se otopi u 30 mL TFA i drži u stanju refluksa 1 sat. Pare se uklone pri smanjenom tlaku i proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 6 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 535.1 (M+H)+.

Primjer 7

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-aminosulfonil- [1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona iz Primjera 6, Dijela A (0.25 g, 0.436 mmol) u 50 mL bezvodnog benzena se doda fosforni oksiklorid (0.33 g, 2.18 mmol) i reakcija se ostavi u stanju refluksa 3 sata. Otopina se gasi s H2O i proizvod se ekstrahira s EtOAc, suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak se otopi u 30 mL TFA i drži u stanju refluksa 1 sat. Pare se uklone pri smanjenom tlaku i proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 7 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 499.2 (M+H)+.

Primjer 8

1-[4-metoksifenil]-3-(aminometil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona iz Primjera 7, Dijela A (0.50 g, 1.00 mmol) u 75 mL apsolutnog EtOH koji sadrži 1 mL TFA se doda 10% Pd/C (50 mg) i reakcija se miješa preko noći u balonu plinovitog H2. Otopina se filtrira kroz jastučič Celite®, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, i proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 8 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 503.3 (M+H)+.

Primjer 9

1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Dio A. α-Cijano-α-(etoksikarbonil)-4-metoksifenil hidrazin imin.

Anisidin (110 g, 0.89 mol) se otopi u 1 L vode, nakon čega slijedi dodavanje 196 mL (2.35 mol) koncentrirane HCl i smjesa se hladi u ledenoj kupki. NaNO2 (67.8 g, 0.98 mol) se otopi u 250 mL vode i doda u nekoliko dijelova. Otopina se miješa 15 minuta i ulije u tikvicu koja sadrži otopinu etil cijanoacetata (111 g, 0.98 mol) i natrij acetat trihidrata (267 g, 1.96 mol) u 215 mL metanola i 450 mL vode na 0°C. Odmah se stvori jarkožuti precipitat. Nakon 30 min. se pomoću filtriranja isisavanjem izolira 187 g (84%) naslovnog spoja koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.

Dio B. 3-Etil-5-metil (1-[4-Metoksifenil]-4-amino)pirazol-3,5-dikarboksilat.

α-Cijano-α-(etoksikarbonil)-4-metoksifenil hidrazin imin (81.8 g, 331 mmol), metil bromoacetat (55.7 g, 364 mmol) i kalij karbonat (114 g, 827 mmol) se otope u N,N-dimetil formamidu i griju na 100°C nekoliko sati. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire 4 puta otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone. Naslovni spoj se pročisti otapanjem u vrućem dietil eteru i prikupljanjem krute tvari (24.3 g, 23%) koja se stvori nakon hlađenja filtriranjem. Ova se tvar koristi bez daljnjeg pročišćavanja.

Dio C. 3-Etil-5-metil (1-[4-Metoksifenil]-4-azido)pirazol-3,5-dikarboksilat.

3-Etil-5-metil (1-[4-Metoksifenil]-4-amino)pirazol-3,5-dikarboksilat (41.0 g, 128.4 mmol) se otopi u TFA i hladi na 0°C, nakon čega se dio po dio doda NaNO2 (10.6 g, 154.1 mmol) i reakcija se miješa na ovoj temperaturi 45 min. NaN3 (10.0 g, 154.1 mmol) se otopi u minimalnoj količini vode i doda u dijelovima u otopinu TFA. Otopina se miješa na 0°C 45 min. i polako doda zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire dva puta vodom. Organski dio se suši preko MgSO4 i filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone. Ostatak se ponovno kristalizira iz eter/heksana, čime se dobije naslovni spoj u obliku žutosmeđe krute tvari (39.9 g, 90%). LRMS (ES+): 346.1 (M+H)+.

Dio D. (1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-4-azido)pirazol-5-karboksilna kiselina.

Otopini 3-etil-5-metil (1-[4-Metoksifenil]-4-azido)pirazol-3,5- dikarboksilata (14.0 g, 40.5 mmol) u 50 mL tetrahidrofurana i 50 mL vode se doda litij hidroksid (0.97 g, 40.5 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline nekoliko sati. Reakcija se razrijedi vodom i heksanima i zaluži zasićenim vodenim natrij bikarbonatom. Organski sloj se izdvoji. Vodeni sloj se zakiseli s vodenom HCl i potom ekstrahira etil acetatom. Organski dio se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4, i koncentrira, čime se dobije 10.1 g (75%) naslovnog spoja koji se koristi bez pročišćavanja. LRMS (ES+): 332.1 (M+H)+.

Dio E. 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini (1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-4-azido)pirazol-5- karboksilne kiseline (1.50 g, 4.52 mmol) u 20 mL CH2Cl2 se doda oksalil klorid (0.60 mL, 6.80 mmol) i jedna kap DMF. Smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu 1 sat. Ostatak se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje DMAP (1.38 g, 11.3 mmol) i 4-(2-metilimidazol-1'-il)anilina (0.78 g, 4.52 mmol) i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Pare se uklone u vakuumu, a ostatak se prenosi u etil acetat i filtrira kroz sloj silika gela. Proizvod se dobije ispiranjem silika gela metanolom. Pare se uklone u vakuumu, a ostatak se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. Sirovi proizvod se otopi u etanolu i potom se doda kositar (II) klorid dihidrat (2.57 g, 13.6 mmol) i otopina se grije 15 minuta. Otopina se razrijedi etil acetatom, ispire 10%-tnim vodenim natrij hidroksidom i otopinom soli, suši s MgSO4), a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak se drži u stanju refluksa 2 sata u 95%-tnoj mravljoj kiselini. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije 0.16 g naslovnog spoja iz Primjera 9 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 471.2 (M+H)+.

Primjer 10

1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona iz Primjera 9, Dijela E (0.50 g, 0.85 mmol) u 20 mL 1,4-dioksana se doda 20 mL vodenog (28%) amonijaka i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se razrijedi s EtOAc i ispire sa 100 mL otopine soli. Organski dio se suši preko MgSO4, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 10 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 442.1 (M+H)+.

Primjeri 11 i 12

1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N- pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 11) i 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 12).

[image]

Dio A. 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-4-azido-5-[4-bromofenilaminokarbonil]pirazol.

Otopini (1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-4-azido)pirazol-5- karboksilne kiseline iz Primjera 9, Dijela D (3.6 g, 10.9 mmol) u 40 mL CH2Cl2 se doda oksalil klorid (1.42 mL, 16.3 mmol) i jedna kap DMF. Smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu 1 sat. Ostatak se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje DMAP (3.32 g, 27.2 mmol) i 4-bromoanilina (1.86 g, 10.9 mmol) i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Pare se uklone u vakuumu i proizvod se pročisti usitnjavanjem ostatka s eter/heksanima, čime se dobije naslovni spoj (2.6 g, 49%). LRMS (ES+): 485.0/487.0 (M+H)+.

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[4-bromofenil]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-4-azido-5-[4-bromofenilaminokarbonil]pirazola (2.62 g, 5.40 mmol) u etanolu se doda kositar (II) klorid dihidrat (3.07 g, 16.2 mmol) i otopina se grije 15 minuta. Otopina se filtrira kroz jastučić silika gela i silika se ispire s EtOAc. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se drži u stanju refluksa 2 sata u 95%-tnoj mravljoj kiselini. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a kruti ostatak se ispire hladnim EtOAc i prikupi pomoću filtriranja isisavanjem, čime se dobije 1.1 g (44%) naslovnog spoja u obliku krute tvari. LRMS (ES+): 469.0/471.0 (M+H)+.

Dio C. 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopina 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[4-bromofenil]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (1.1 g, 2.34 mmol), TBAB (0.07 g, 0.23 mmol), vodenog Na2CO3 (2M, 5.0 mL, 9.3 mmol) i 2-formilfenilborne kiseline (0.49 g, 3.28 mmol) u 30 mL benzena se otplinjuje strujom dušika 15 minuta. Nakon pročišćavanja, tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.14 g, 0.12 mmol) se doda i otopina se miješa preko noći u refluksu. Otopina se razrijedi s EtOAc, ispire dvaput otopinom soli i suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije naslovni spoj koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS (ES+): 495.1 (M+H)+.

Dio D. 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]- bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 11) i 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 12).

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (2.68 g, 5.42 mmol) u 20 mL dimetil formamida se doda pirolidin (0.77 g, 10.8 mmol) i octena kiselina, kap po kap, do postizanja pH vrijednosti oko 5-6. Potom se doda natrij cijanoborohidrid (0.68 g, 10.8 mmol) i dobivena otopina se miješa 18 h. Reakcijska smjesa se gasi vodom i razdijeli između zasićenog vodenog natrij bikarbonata i etil acetata. Organski dio se ispire vodom i otopinom soli, suši (MgSO4), a pare se uklone u vakuumu. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA), čime se dobije 0.3 g (10%) naslovnog spoja iz Primjera 11 i 0.5 g (17%) naslovnog spoja iz Primjera 12. Primjer 11 LRMS (ES+): 550.2 (M+H)+. Primjer 12 LRMS (ES+): 552.2 (M+H)+.

Primjer 13

1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on soli trifluorooctene kiseline iz Primjera 11, Dijela D (0.32 g, 0.48 mmol) u 20 mL 1,4-dioksana se doda 20 mL vodenog (28%) amonijaka i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se razrijedi s EtOAc i ispire sa 100 mL otopine soli. Organski dio se suši preko MgSO4, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 13 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 521.1 (M+H)+.

Primjer 14

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona iz Primjera 13 (0.20 g, 32 mmol) u 10 mL bezvodnog benzena se doda fosforni oksiklorid (0.24 g, 1.57 mmol) i reakcija se ostavi u stanju refluksa 4 sata. Otopina se gasi s H2O, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 14 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 503.1 (M+H)+.

Primjer 15

1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2-fluoro-4-(2- dimetilaminometilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Slijedeći postupke opisane u Primjeru 9, Dijelu E, pripravi se naslovni spoj Primjera 15. LRMS (ES+): 532.1 (M+H)+.

Primjer 16

1-[2-aminometilfenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. α-Cijano-α-(etoksikarbonil)-2-metilfenil hidrazin imin.

Otopini o-toluidina (20.0 g, 187 mmol) u 320 mL vode na 0°C se doda 44 mL koncentrirane HCl, a nakon toga natrij nitrit (16.7 g, 243 mmol) dio po dio. Otopina se miješa 15 minuta i potom ulije u tikvicu koja sadrži otopinu etil cijanoacetata (21.1 g, 187 mmol) i natrij acetat trihidrata (55.9 g, 410 mmol) u 100 mL metanola i 200 mL vode na 0°C. Odmah nastane jarkožuti precipitat. Nakon 30 minuta se kruta tvar filtrira, ispire vodom i drži u vakuumu, čime se dobije 32.4 g (75%) naslovnog spoja, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3): δ 9.29 (široki s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).

Dio B. 3-Etil-5-metil 1-(2-metilfenil)-4-aminopirazol-3,5-dikarboksilat.

α-Cijano-α-(etoksikarbonil)-2-metilfenil hidrazin imin (14.0 g, 60 mmol), metil bromoacetat (8.6 mL, 91 mmol) i kalij karbonat (31.3 g, 226 mmol) se otope u 150 mL N,N-dimetil formamida i griju na 100°C nekoliko sati. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire 4 puta otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 3:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 5.15 g (28%) naslovnog spoja.1H NMR (CDCl3): δ 7.30-7.15 (m, 4H), 5.25 (široki s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).

Dio C. 1-(2-metilfenil)-3-(etoksikarbonil)-4-azidopirazol-5-karboksilna kiselina.

3-Etil-5-metil 1-(2-metilfenil)-4-aminopirazol-3,5-dikarboksilat (5.2 g, 17.0 mmol) se otopi u 100 mL TFA i hladi na 0°C, nakon čega slijedi dodavanje NaNO2 (1.4 g, 20.4 mmol) i potom se reakcija se miješa na toj temperaturi 45 min. Natrij azid (1.3 g, 20.4 mmol) se otopi u minimalnoj količini vode i doda u dijelovima u otopinu TFA. Otopina se ostavi miješati na 0°C 45 min. i polako doda zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire dvaput otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone. Ostatak se usitni eterom, čime se dobije sirovi azid koji se koristi bez pročišćavanja.

Otopini 1.0 g (3.0 mmol) ostatka u 20 mL tetrahidrofurana i 20 mL vode se doda litij hidroksid (60 mg, 2.7 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline nekoliko sati. Reakcija se razrijedi vodom i heksanima i zaluži zasićenim vodenim natrij bikarbonatom. Organski sloj se izdvoji. Vodeni sloj se zakiseli vodenim HCl i potom ekstrahira etil acetatom. Organski dio se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4 i koncentrira, čime se dobije 0.65 g (69%) naslovnog spoja koji se koristi bez pročišćavanja. LRMS (ES-): 314.2 (M-H)+.

Dio D. 1-(2-metilfenil)-3-(etoksikarbonil)-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-[1,1']- bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol.

Otopini 1-(2-metilfenil)-3-(etoksikarbonil)-4-azidopirazol-5-karboksilne kiseline (0.69 g, 2.2 mmol) u 50 mL CH2Cl2 se doda oksalil klorid (0.29 mL, 3.3 mmol) i jedna kap DMF. Smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu 1 sat. Ostatak se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje DMAP (0.81 g, 6.6 mmol) i [2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]amin hidroklorida (0.62 g, 2.2 mmol) i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Pare se uklone u vakuumu, a ostatak se prenese u etil acetat, ispire zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i otopinom soli, suši (MgSO4) i filtrira kroz sloj silika gela. Pare se uklone u vakuumu, čime se dobije 1.0 g (83%) naslovnog spoja koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS (ES-): 543.1 (M-H)-.

Dio E. 1-(2-metilfenil)-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-(2-metilfenil)-3-(etoksikarbonil)-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol (0.98 g, 1.8 mmol) u apsolutnom etanolu se doda kositar (II) klorid dihidrat (1.22 g, 5.4 mmol) i otopina se grije 15 minuta. Otopina se filtrira kroz jastučić silika gela i silika se ispire s EtOAc. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se drži u stanju refluksa 2 sata u 95%-tnoj mravljoj kiselini. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a kruti ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 1:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 0.21 g (22%) naslovnog spoja u obliku krute tvari. LRMS (ES+): 529.2 (M+H)+.

Dio F. 1-[2-bromometilfenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-(2-metilfenil)-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.21 g, 0.4 mmol) u 50 mL ugljik tetraklorida se doda N-bromosukcinimid (0.08 g, 0.44 mmol) i mala količina AIBN. Reakcija se miješa uz refluks 5 h, potom se hladi i razrijedi etil acetatom. Organski dio se ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira in vacuo, čime se dobije 0.24 g (99%) naslovnog spoja koji se koristi bez pročišćavanja. LRMS (ES+): 607.0/609.0 (M+H)+.

Dio G. 1-[2-aminometilfenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Otopini 1-[2-bromometilfenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.24 g, 0.4 mmol) u 20 mL dimetil formamida se doda natrij azid (0.04 g, 0.6 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline 3 h. Reakcija se ulije u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organski dio se ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira in vacuo, čime se dobije 0.21 g (91%) azida koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. Ovaj azid se prenese u 20 mL apsolutnog etanola i 10 mL tetrahidrofurana i potom se doda kositar (II) klorid dihidrat (0.061 g, 0.27 mmol). Reakcija se ostavi miješati uz refluks 18 h. Pare se uklone in vacuo, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 16 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 544.2 (M+H)+.

Primjer 17

1-[3-aminoiminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[4-bromofenil]-4-acetil-2,3-dioksopiperidin.

Ovaj međuspoj se pripravi u četiri koraka, s 10%-tnim ukupnim prinosom, slijedećim nizom reakcija. Na tržištu dostupni 4-bromoanilin se obradi s 5-kloro-2-pentanon etilen ketalom dostupnim na tržištu, u dimetilformamidu, u prisutnosti kalij karbonata, tijekom tri dana. Sirovi alkilirani anilin se obradi etiloksalil kloridom u THF-u u prisutnosti trietilamina. Hidroliza ketala se postiže obradom s vodenom HCl i dobivena tvar se podvrgne uvjetima Dieckmannove ciklizacije (NaOMe, metanol). Sirovi dioksopiperidin se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 4:1 heksani/etilacetatom), čime se dobije naslovni spoj. 1H NMR (dmso D6): δ 7.56 (d, 2H, J = 8Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8Hz), 3.60 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). LRMS (ES+): 281.0 (M+H)+.

Dio B. 1-[3-aminoiminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Otopini 1-[4-bromofenil]-4-acetil-2,3-dioksopiperidina u ledenoj octenoj kiselini se doda 3-cijanofenil hidrazin. Reakcijska smjesa se miješa uz refluks 3 h, a zatim hladi na temperaturu okoline. Pare se uklone, a ostatak se prenese u etil acetat. Organski dio se ispire zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira.

Ostatak se otopi u benzenu i potom se doda tetrabutilamonij bromid, vodeni Na2CO3 i 2-(terc-butilaminosulfonil)fenilborat. Ova otopina se otplinjuje strujom dušika 30 minuta. Nakon pročišćavanja, doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) i otopina se miješa preko noći uz refluks. Otopina se razrijedi s EtOAc i ispire dvaput otopinom soli, organski dio se suši preko MgSO4 i filtrira, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (ispiranje s 1:1 heksan/EtOAc), čime se dobije bifenilni međuspoj.

Ova tvar se otopi u 50 mL bezvodnog metanola i hladi na 0°C. Mjehurići plinovitog bezvodnog HCl se propuštaju kroz otopinu oko 30 min. (do zasićenja otopine). Tikvica se potom zatali i ostavi stajati 16 h na 0°C. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo. Dobivena kruta tvar se otopi u bezvodnom metanolu, doda se amonij karbonat i smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 24 h. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u trifluorooctenoj kiselini i miješa uz refluks 20 minuta. Pare se uklone in vacuo, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 17 u obliku bijelog praška. 1H NMR (dmso D6): δ 9.40 (široki s, 1.5H), 9.28 (široki s, 1.5H), 8.04 (ds, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78-7.48 (m, 4H), 7.40- 7.30 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). LRMS (ES+): 501.0 (M+H)+.

Primjer 18

1-[2-aminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6- tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[2-trifluoroacetamidometilfenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6- tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

Otopini 2-(trifluoroacetamidometil)anilina (6.5 g, 0.029 mol), pripravljenog od 2-(aminometil)anilina i etil trifluoroacetata, se doda konc. HCl (50 mL) uz hlađenje u ledenoj kupki. Temperatura se održi na između 0°C i 10°C i doda se natrij nitrit (2 g, 0.029 mol) u vodi (40 mL). Diazonij se miješa hladan 2 h, potom se polako doda kositreni klorid dihidrat (15.4 g, 0.069 mol) u konc. HCl (5 mL) i vodi (50 mL). Reakcija se miješa 0.5 h, zasiti s NaCl, ekstrahira eterom, suši (Na2SO4) i koncentrira. Dio sirove hidrazin kositrene soli (2 g) se pomiješa s 1-[4-bromofenil]-4-acetil-2,3-dioksopiperidinom iz Primjera 17, Dijela A (0.46 g, 1.5 mmol) i octenom kiselinom (20 mL) i zagrijava uz refluks 8 h. Reakcija se koncentrira, prenese u etil acetat, ispire uzastopno sa zasić. NaHCO3 i zasić. NaCl, suši (Na2SO4) i koncentira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 1:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 0.24 g (32%) naslovnog spoja u obliku žutog ulja. LRMS (ES+): 507/509 (M+H)+.

Dio B. 1-[2-aminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Otopini 1-[2-trifluoroacetamidometilfenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona (0.24 g, 0.47 mmol) u dioksanu (15 mL) se doda 2-terc-butilsulfonamid benzenborna kiselina (0.16 g, 0.62 mmol), kalij fosfat tribazični (0.3 g, 1.4 mmol), i smjesa se otplinjuje s N2 tijekom 0.5 h. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (50 mg) i reakcija se grije uz refluks 4h. Reakcija se filtrira kroz Celite® i filtrat se koncentrira. Trifluorooctena kiselina (10 mL) se doda sirovom ostatku i smjesa se zagrijava uz refluks 0.25 h. Reakcija se koncentrira, a ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 2:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 0.13 g (49%) trifluoroacetamida u obliku žutosmeđe pjene. Trifluoroacetamid se smjesti u MeOH (10 mL), vodu (2 mL) i K2CO3 (0.15 g) i zagrijava do refluksa 4h. Reakcija se koncentrira, zakiseli s TFA, pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 18 u obliku bijelog praška. 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.19 (široki s, 2H), 8.05 (dd, J=1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.28 (m, 13H), 4.17 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.01 (t, J=6.2, 2H), 2.31 (s, 3H). LRMS (ES+): 488.3 (M+H)+.

Primjer 19

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]- 1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

[image]

Dio A. 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6- tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

U 1-[4-bromofenil]-4-acetil-2,3-dioksopiperidin iz Primjera 17, Dijela A (0.3 g, 0.97 mmol) u octenoj kiselini (20 mL) se doda 3-cijano-4-fluorofenilhidrazin kositreni klorid hidroklorid (0.39 g, 1.16 mmol) i smjesa se zagrijava uz refluks 8h. Reakcija se koncentrira, prenese u etil acetat, ispire uzastopno sa zasić. NaHCO3 i zasić. NaCl, suši (Na2SO4) i koncentrira. Pročišćavanjem pomoću kromatografije na silika gelu, uz 1:1 heksane/etil acetat kao sredstvo za ispiranje, se dobije 0.31 g (76%) naslovnog spoja u obliku bijele krute tvari. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H),4.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). LRM (ES+): 425.1/427.1 (M+H)+.

Dio B. 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']- bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

Otopini 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6- tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona (0.31 g, 0.73 mmol) u 15 mL dioksana se doda 2-terc-butilsulfonamid benzenborna kiselina (0.24 g, 0.95 mmol), kalij fosfat tribazični (0.47 g, 2.2 mmol), i smjesa se otplinjuje s N2 0.5 h. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (60 mg) i reakcija se grije u kupki na 70-80°C tijekom 18 h. Reakcija se filtrira kroz Celite® i filtrat se koncentrira. Pročišćavanjem pomoću kromatografije na silika gelu, uz 1:1 heksane/etil acetat kao sredstvo za ispiranje, dobije se 0.24 g (59%) žute krute tvari. 1H NMR (CDCl3) δ 8.18 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.36 (3H, s), 1.04 (s, 9H). LRMS (ES+): 580.3 (M+Na)+.

Dio C. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

Trifluorooctena kiselina (10 mL) se doda u 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on i smjesa se zagrijava uz refluks 0.25 h. Reakcija se koncentrira, a ostatak se suši in vacuo 2 h. U sirovi ostatak se doda DMF (5 mL), K2CO3 (0.18 g, 1.3 mmol) i acetohidroksamska kiselina (97 mg, 1.3 mmol), i reakcija se miješa na temperaturi okoline. Nakon 0.25 h, dodaju se u suvišku K2CO3 i acetohidroksamska kiselina, radi protuteže ostatnom TFA, i reakcija se miješa 18 h. Doda se voda (10mL) i precipitat se otfiltrira. Kruti dio se zakiseli u TFA/CH3CN, koncentrira i pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) te liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 19 u obliku bijelog praška. LRMS (ES+): 515.2 (M+H)+, 537 (M+Na)+.

Primjer 20

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido-5-[4-bromofenilaminokarbonil]pirazol.

1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-4-azidopirazol-5-karboksilna kiselina iz Primjera 2, Dijela A (2.92 g, 10.3 mmol) se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje oksalil klorida (1.34 mL, 15.4 mmol) i dvije kapi DMF. Smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 2 h. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu 1 h. Ostatak se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje DMAP (3.78 g, 30.9 mmol) i 4-bromo-anilina (1.77 g, 10.3 mmol), i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se razrijedi etil acetatom, ispire uzastopno s 10%-tnom vodenom HCl, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i otopinom soli, suši (MgSO4) i filtrira kroz sloj silika gela. Pare se uklone u vakuumu, čime se dobije 3.9 g (87%) naslovnog spoja koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (široki s, 1H), 7.43 (app s, 4H), 7.31 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-amino-5-[4-bromofenil)aminokarbonil]pirazol.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-azido-5-[4-bromofenilaminokarbonil]pirazola (3.9 g, 8.9 mmol) u 30 mL izopropanola se doda kositar (II) klorid dihidrat (8.0 g, 35.6 mmol) i otopina se miješa na 80°C 2 h. Otopina se hladi, otopi u EtOAc, ispire s 10%-tnom vodenom otopinom NaOH i otopinom soli, suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela i suši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (3.0 g, 82%). 1H NMR (dmso-D6) δ 10.26 (s, 1H), 7.46 (app s, 4H), 7.35 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.46 (široki s, 2H), 3.74 (s, 3H).

Dio C. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

1[4-metoksifenil]-3-cijano-4-amino-5-[4-bromofenilaminokarbonil]pirazol (0.60 g, 1.45 mmol) se otopi u 5 mL N,N-dimetilformamid dimetil acetala i miješa na 100°C 1 h. Pare se uklone, a ostatak se otopi u 95%-tnoj mravljoj kiselini i miješa na 100°C 1 h. Pare se uklone in vacuo, a ostatak se otopi u EtOAc i ispire zasićenim NaHCO3 i otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone, čime se dobije naslovni spoj u obliku prljavobijele krute tvari (0.56 g, 91 %). 1H NMR (dmso-D6) δ 8.45 (s, 1H), 7.75 (app d, 2H), 7.62 (app d, 2H), 7.45 (app d, 2H), 7.05 (app d, 2H), 3.79 (s, 3H).

Dio D. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.40 g, 0.95 mmol) u 10 mL 1,4-dioksana se doda 2-formilfenilborna kiselina (0.22 g, 1.43 mmol) i kalij fosfat tribazični (0.71 g, 3.33 mmol). Ova smjesa se otplinjuje strujom dušika 15 minuta. Nakon pročišćavanja, doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.04 g, 0.035 mmol) i otopina se miješa preko noći na 100°C. Otopina se hladi, razrijedi s EtOAc, ispire dvaput otopinom soli, a organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela i koncentrira, čime se dobije 0.30 g (71 %) naslovnog spoja dostatne čistoće da se može koristiti bez pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.70-7.40 (m, 9H), 7.00 (app d, 2H), 3.86 (s, 3H).

Dio E. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-hidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.30 g, 0.67 mmol) u 10 mL 1:1 DMF/THF se doda natrij borohidrid (38 mg, 1.0 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline 1 h. Reakcija se gasi s 10%-tnom vodenom HCl i zatim razrijedi etil acetatom. Organski dio se ispire vodom i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 2:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 150 mg (50%) naslovnog spoja. 1H NMR (dmso-D6) δ 8.53 (s, 1H), 7.65 (app d, 2H), 7.62-7.54 (m, 5H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.07 (app d, 2H), 5.19 (t, 1h), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).

Dio F. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-hidroksimetil-[1,1']-bifen- 4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (120 mg, 0.27 mmol) u 5 mL CH2Cl2 se doda fosfor tribromid (144 mg, 0.53 mmol) i reakcijska smjesa se ostavi miješati na temperaturi okoline 1 h. Reakcija se razrijedi etil acetatom, ispire otopinom soli, suši (MgSO4), filtrira kroz jastučić silika gela i koncentrira, čime se dobije 115 mg sirovog bromida. Dijelu ovog ostatka (65 mg, 0.13 mmol) u 2 mL acetonitrila se doda dimetilamin (0.13 mL 2M otopine u metanolu, 0.26 mmol). Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline 2 h. Reakcija se koncentrira, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije 38 mg (50%) naslovnog spoja iz Primjera 20 u obliku bijelog praška. 1H NMR (dmso-D6) δ 9.68 (široki s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 9H), 7.36 (dd, 1H), 7.07 (app d, 2H), 4.30 (široki s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 6H). LRMS (ES+): 477.3 (M+H)+.

Primjer 21

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-5-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-5-metil-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-amino-5-[4-bromofenil)-aminokarbonil]pirazol iz Primjera 20, Dijela B (1.0 g, 2.4 mmol) se otopi u 5 mL N,N-dimetilacetamid dimetil acetala i miješa na 100°C tijekom 1 h. Pare se uklone, a ostatak se otopi u ledenoj octenoj kiselini i miješa na 100°C tijekom 1 h. Pare se uklone in vacuo, a ostatak se otopi u EtOAc i ispire zasićenim NaHCO3 i otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone, čime se dobije naslovni spoj u obliku prljavobijele krute tvari (0.95 g, 90%). 1H NMR (dmso-D6) δ 7.75 (app d, 2H), 7.58 (app d, 2H), 7.37 (app d, 2H), 7.04 (app d, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-5-metil-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-5-metil-pirimidin-7-ona (0.24 g, 0.55 mmol) u 10 mL 1,4-dioksana se doda 2-formilfenilborna kiselina (0.12 g, 0.83 mmol) i kalij fosfat tribazični (0.41 g, 1.93 mmol). Ova smjesa se otplinjuje strujom dušika 15 minuta. Nakon pročišćavanja, doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.025 g) i otopina se miješa na 100°C 4 h. Otopina se hladi, razrijedi s EtOAc, ispire dvaput otopinom soli, a organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 2:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 0.10 g (40%) naslovnog spoja. 1H NMR (CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.65-7.55 (m, 5H), 7.46 (dd, 1H), 7.36 (app d, 2H), 6.98 (app d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

Dio C. 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-5-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-5-metil-pirimidin-7-ona (80 mg, 0.17 mmol) u 5 mL THF se doda dimetilamin (0.34 mL 2M otopine u metanolu, 0.68 mmol), zatim natrij triacetoksiborohidrid (73 mg, 0.35 mmol) i dvije kapi ledene octene kiseline. Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline 3 h. Reakcija se gasi vodom i razrijedi etil acetatom i zasićenim vodenim NaHCO3. Organski dio se ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije 45 mg (44%) naslovnog spoja iz Primjera 21 u obliku bijelog praška. 1H NMR (dmso-D6) δ 9.60 (široki s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (app d, 2H), 7.65-7.48 (m, 6H), 7.39 (m, 1H), 7.05 (app d, 2H), 4.31 (široki s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.24 (s, 3H). LRMS (ES+): 491.3 (M+H)+.

Primjer 22

1-[2-aminometilfenil]-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. α,α-Dicijano-2-metilfenil hidrazin imin.

Otopini o-toluidina (10.0 g, 93.3 mmol) u 160 mL vode na 0°C se doda 22 mL koncentrirane HCl, a potom natrij nitrit (8.4 g, 121 mmol) dio po dio. Otopina se miješa 15 minuta i zatim ulije u tikvicu koja sadrži otopinu malononitrila (6.2 g, 93.3 mmol) i natrij acetat trihidrata (28 g, 205 mmol) u 50 mL metanola i 100 mL vode na 0°C. Odmah se stvori jarkožuti precipitat. Nakon 30 minuta kruti dio se filtrira, ispire vodom i suši u vakuumu, čime se dobije 16 g (93%) naslovnog spoja, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3): δ 9.60 (široki s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

Dio B. Metil 1-(2-metilfenil)-3-cijano-4-aminopirazol-5-karboksilat.

α,α-Dicijano-2-metilfenil hidrazin imin (12.0 g, 65.1 mmol), metil bromoacetat (9.3 mL, 97.7 mmol) i kalij karbonat (22.5 g, 163 mmol) se otope u 100 mL N,N-dimetil formamida i zagriju do 100°C 3 h. Otopina se hladi, razrijedi etil acetatom i ispire dva puta otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 3:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 5.1 g (31%) naslovnog spoja. 1H NMR (CDCl3): δ 7.39 (t, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). LRMS (ESI): 255.1 (M-H)-.

Dio C. 1-(2-metilfenil)-3-cijano-4-azidopirazol-5-karboksilna kiselina.

Otopini metil 1-(2-metilfenil)-3-cijano-4-aminopirazol-5-karboksilata (5.1 g, 19.9 mmol) u 100 mL TFA na 0°C se doda NaNO2 (1.65 g, 23.9 mmol) i zatim se reakcija miješa na toj temperaturi 45 min. Natrij azid (1.55 g, 23.9 mmol) se otopi u minimalnoj količini vode i doda u dijelovima u otopinu TFA. Otopina se ostavi miješati na 0°C 45 min. i polako doda zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire dvaput otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone, čime se dobije 5.26 g sirovog azida, koji se koristi bez pročišćavanja. Otopini sirovog azida (5.26 g, 18.6 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana i 50 mL vode na 0°C se doda litij hidroksid (0.53 g, 22.3 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline 3 h. Reakcija se razrijedi vodom i etil acetatom i zaluži zasićenim vodenim natrij bikarbonatom. Organski sloj se izdvoji. Vodeni sloj se zakiseli vodenom HCl i potom ekstrahira etil acetatom. Organski dio se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4, i koncentrira, čime se dobije 5.18 g naslovnog spoja, koji se koristi bez pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3): δ 9.56 (široki s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15(d, 1H), 2.03 (s, 3H).

Dio D. 1-(2-metilfenil)-3-cijano-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol.

Otopini 1-(2-metilfenil)-3-cijano-4-azidopirazol-5-karboksilne kiseline (2.25 g, 8.37 mmol) u 50 mL CH2Cl2 se doda oksalil klorid (1.1 mL, 12.6 mmol) i dvije kapi DMF. Smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu 1 sat. Ostatak se otopi u CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje DMAP (3.07 g, 25.1 mmol) i [2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]amin hidroklorida (2.53 g, 8.37 mmol) i otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Pare se uklone u vakuumu, a ostatak se prenese u etil acetat, ispire 10%-tnom vodenom HCl, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i otopinom soli, suši (MgSO4) i filtrira kroz sloj silika gela. Pare se uklone u vakuumu, čime se dobije 4.1 g (95%) naslovnog spoja koji se korist bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3): δ 8.94 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.64 (td, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

Dio E. 1-(2-metilfenil)-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-(2-metilfenil)-3-cijano-4-azido-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminokarbonil]pirazola (2.06 g, 4.0 mmol) u apsolutnom etanolu se doda kositar (II) klorid dihidrat (2.71 g, 12.0 mmol) i otopina se miješa uz refluks 2 h. Reakcija se hladi i koncentrira. Ostatak se prenese u etil acetat, ispire razrijeđenim vodenim natrij hidroksidom i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se otopi u 25 mL N,N-dimetilformamid dimetil acetala i miješa na 100°C 2 h. Reakcija se hladi i koncentrira in vacuo. Ostatak se prenese u 95%-tnu mravlju kiselinu i miješa na 100°C 2 h. Reakcija se hladi i koncentrira. Ostatak se razrijedi etil acetatom i ispire zasićenim NaHCO3 i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 0.60 g (30%) naslovnog spoja koji se koristi bez pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3): δ 8.23 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (symm m, 2H), 7.50-7.30 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

Dio F. 1-[2-aminometilfenil]-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Otopini 1-(2-metilfenil)-3-cijano-6-[2'-metilsuIfonil-3-fluoro-[1,1']- bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.30 g, 0.60 mmol) u 50 mL 1,2-dikloroetana se doda N-bromosukcinimid (0.13 g, 0.72 mmol) i mala količina AIBN. Reakcija se miješa uz refluks 16 h, potom se hladi i razrijedi etil acetatom. Organski dio se ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira in vacuo, čime se dobije 0.35 g 4:1 smjese željenog bromida/početne tvari koja se koristi bez pročišćavanja.

Ovom ostatku u 20 mL dimetil formamida se doda natrij azid (0.06 g, 0.9 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline 16 h. Reakcija se ulije u vodu i ekstrahira etil acetatom. Organski dio se ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira in vacuo, čime se dobije 0.21 g (91 %) azida koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. Ovaj azid se prenese u 20 mL izopropanola i 10 mL tetrahidrofurana, i potom se doda kositar (II) klorid dihidrat (0.41 g, 1.8 mmol). Reakcija se ostavi miješati uz refluks 18 h. Pare se uklone in vacuo, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 22 u obliku bijele krute tvari. 1H NMR (dmso-D6) δ 8.66 (s, 1H), 8.21 (široki s, 3H), 8.09 (dd, 1H), 7.80-7.50 (m, 8H), 7.42 (m, 2H), 3.99 (široki s, 2H), 2.94 (s, 3H). LRMS (ES+): 515.1 (M+H)+.

Primjer 23

1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-on.

[image]

Dio A. Etil 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-4-acetilpirazol-5-karboksilat.

Otopini α-bromo-α-trifluorometil-4-metoksifenil hidrazin imina (2.0 g, 6.7 mmol) u 200 mL apsolutnog etanola se doda etil 2,4-dioksovalerat (2.33 g, 14.7 mmol) i natrij etoksid (5.0 mL 21 mas%-tna otopina u etanolu, 13.4 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi okoline preko noći. Etanol se ukloni, a ostatak se razrijedi s etil acetatom, ispire uzastopce s 10%-tnom vod. HCl, zasić. vod. NaHCO3 i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 4:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 0.48 g (20%) naslovnog spoja. 1H NMR (CDCl3): δ 7.37 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-on.

Otopini etil 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-4-acetilpirazol-5-karboksilata (1.5 g, 4.2 mmol) u 100 mL apsolutnog etanola se doda 4-bromofenil hidrazin hidroklorid (0.94 g, 4.2 mmol) i nastala smjesa se miješa uz refluks preko noći. Nakon hlađenja, kruta tvar se istaloži iz otopine. Smjesa se filtrira i kruti dio se suši in vacuo, čime se dobije 0.77 g (38%) naslovnog spoja.1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.45 (m, 6H), 7.00 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).

Dio C. 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']- bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-on.

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-ona (0.10 g, 0.21 mmol) u 20 mL benzena se doda 2-(terc-butilaminosulfonil)fenil borna kiselina (0.08 g, 0.29 mmol), tetrabutilamonij bromid (7 mg, 0.02 mmol), natrij karbonat (0.07 g, 0.63 mmol) i 1 mL vode. Ova smjesa se otplinjuje strujom dušika tijekom 15 minuta i potom se doda tetrakis(trifenilfosfin) paladij (0.02 g, 0.02 mmol). Reakcijska smjesa se miješa uz refluks 16 h. Smjesa se hladi, razrijedi etil acetatom i ispire zasić. vodenim NaHCO3 i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se prenese u 10 mL trifluorooctene kiseline, miješa uz refluks 30 min. i koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 23 u obliku bijele krute tvari. 1H NMR (dmso-D6) δ 8.01 (dd, 1H), 7.64- 7.56 (m, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LRMS (ES+): 556.0 (M+H)+

Primjer 24

1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[4-bromofenil]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-ona iz Primjera 23, Dijela B (0.10 g, 0.21 mmol) u 10 mL toluena i 10 mL vode se doda 2- formilfenilborna kiselina (0.04 g, 0.29 mmol) i kalij fluorid (0.02 g, 0.42 mmol). Ova smjesa se otplinjuje strujom dušika tijekom 15 minuta i potom se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0.02 g, 0.02 mmol). Reakcijska smjesa se miješa uz refluks 16 h. Smjesa se hladi, razrijedi etil acetatom i ispire zasić. vodenim NaHCO3 i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 0.11 g aldehida. Ovaj aldehid se otopi u 10 mL DMF i potom se doda pirolidin (0.02 mL, 0.26 mmol). Ova smjesa se ostavi miješati na temperaturi okoline 1 h. pH se podesi na 6 dodavanjem octene kiseline i potom se doda natrij cijanoborohidrid (0.03 g, 0.42 mmol). Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline preko noći. Reakcija se gasi s razrijeđenom vod. HCl, razrijedi etil acetatom, ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 24 u obliku bijele krute tvari. 1H NMR (dmso-D6) δ 7.72 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 4.39 (široki s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77 (m, 4H). LRMS (ES+): 560.2 (M+H)+.

Primjer 25

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-4-nitropirazol-5-karboksilat.

Otopini 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometilpirazol-5-karboksilat (2.30 g, 7.7 mmol) u 70 mL trifluorooctene kiseline se doda amonij nitrat (0.92 g, 11.6 mmol). Miješa se 15 minuta, potom hladi na 0°C i doda se trifluoroocteni anhidrid (5.4 mL, 38.5 mmol). Reakcija se ostavi miješati preko noći uz zagrijavanje na sobnu temperaturu. Reakcija se koncentrira, ulije u vodu, razrijedi etil acetatom, ispire zasićenim NaHCO3 i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak je smjesa nitriranog spoja i početne tvari. On se otopi u toploj vodi, a preostala kruta tvar se filtrira (početna tvar). Čisti naslovni spoj (0.65 g, 25%) se dobije ekstrahiranjem vode etil acetatom, sušenjem (MgSO4) i koncentriranjem. 1H NMR (CD3OD): δ 8.12 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.58 (t, 1H).

Dio B. 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-4-nitro-5-[4-(1-metilimidazol-2'-il)aminokarbonil]pirazol.

Otopini 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-4-nitropirazol-5- karboksilata (0.76 g, 2.2 mmol) u 100 mL metilen klorida se doda oksalil klorid (0.29 mL, 3.3 mmol) i dvije kapi DMF. Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline 3 h, i u to vrijeme razvijanje plina prestane. Reakcija se koncentrira in vacuo. Ostatak se prenese u 100 mL metilen klorida i potom se doda 4-dimetilaminopiridin (0.81 g, 6.6 mmol) i 4-(1-metilimidazol-2'-il)anilin (0.38 g, 2.2 mmol). Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline preko noći. Reakcija se razrijedi etil acetatom, ispire 10%-tnom vodenom HCl, zasićenim vodenim NaHCO3 i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom, čime se dobije 0.45 g (41%) naslovnog spoja. 1H NMR (CD3OD): δ 8.12 (dd, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.72 (s, 3H). LRMS (ES+): 500.1 (M+H)+.

Dio C. 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-4-nitro-5-[4-(1- metilimidazol-2'-il)aminokarbonil]pirazola (113 mg, 0.23 mmol) u 20 mL metanola se dodaju bakar (I) klorid (0.27 g, 2.7 mmol) i kalij borohidrid (0.17 g, 3.2 mmol). Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline 2 h. Reakcija se razrijedi etil acetatom, ispire zasić. amonij kloridom i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se prenese u 10 mL 95%-tne mravlje kiseline i miješa na 100°C 2 h. Reakcija se hladi i koncentrira, razrijedi etil acetatom, ispire zasićenim NaHCO3 i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj koji se koristi bez pročišćavanja. LRMS (ES+): 480.2 (M+H)+.

Dio D. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on sol trifluorooctene kiseline.

Otopini 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (53 mg, 0.11 mmol) u 5 mL DMF i 1 mL vode se doda N-acetilhidroksilamin (0.02 g, 0.33 mmol) i kalij karbonat (0.06 g, 0.44 mmol). Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline preko noći. Reakcija se razrijedi etil acetatom, ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 25 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 493.3 (M+H)+.

Primjer 26

1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Otopini 1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-4-azidopirazol-5- karboksilne kiseline (5.77 g, 17.44) u 1:1 smjesi tetrahidrofurana i metilen klorida (200 mL) se doda oksalil klorid (1.90 mL, 21.81 mmol) i jedna kap N,N-dimetilformamida. Otopina se ostavi miješati na temperaturi okoline nekoliko sati. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu nekoliko sati. Ostatak se zatim otopi u 200 mL metilen klorida, nakon čega slijedi dodavanje 4-dimetilamino piridina (4.44 g, 36.35 mmol) i [2'-terc-butildimetil-siloksimetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il] amina (4.82 g, 14.54 mmol) i otopina se ostavi miješati na temperaturi okoline preko noći. Otopina se filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone u vakuumu. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu, s 1:1 heksan/etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj u obliku bijele krute tvari (7.51 g, 67%). LRMS (ESI): 643.2 (M-H)-.

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

(1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-4-azido)-5-[(2'-terc-butildimetilsiloksimetil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol (7.51 g, 11.64 mmol) se otopi u 300 mL etanola, nakon čega slijedi dodavanje kositar klorid dihidrata (5.52. g, 29.12 mmol) i otopina se lagano grije 2 minute. Otopina se lijeva kroz jastučić silika gela, a pare se uklone. Sirovi proizvod se otopi u 100 mL 95%-tne mravlje kiseline i drži u stanju refluksa 1 h. Pare se uklone u vakuumu, a ostatak se suši preko noći. Proizvod se zatim otopi u 200 mL etanola i hladi u led/voda kupki, nakon čega slijedi dodavanje litij hidroksida (1.26 g, 3.3 mmol) u 30 mL vode, i reakcija se miješa na temperaturi okoline 2 sata. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire otopinom soli. Organski dio se suši preko magnezij sulfata, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 26 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ESI): 515.1 (M+H)+.

Primjer 27

1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']- bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Otopini 1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin -7-ona iz Primjera 26, Dijela B (0.20 g, 0.39 mmol) u 150 mL metilen klorida se doda fosfor tribromid (0.074 mL, 0.77 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline preko noći. Otopina se polako gasi vodom, a organski dio se ekstrahira etil acetatom. Organski dio se suši preko magnezij sulfata i filtrira, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Sirovi benzil bromid (0.22 g, 0.39 mmol) se otopi u 50 mL acetonitrila, nakon čega slijedi dodavanje pirolidina (0.11 mL, 1.34 mmol) i miješa na temperaturi okoline preko noći. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 27 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ESI): 568.2 (M+H)+.

Primjer 28

1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen- 4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro- [1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol (0.60 g, 0.92 mmol) se otopi u 200 mL metanola, nakon čega slijedi dodavanje 50 mL 28%-tne otopine amonij hidroksida i miješanje reakcije preko noći na temperaturi okoline. Reakcija se koncentrira, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 28 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ESI): 539.1 (M+H)+.

Primjer 29

1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on (0.85 g, 1.71 mmol) se otopi u 150 mL metilen klorida, nakon čega slijedi dodavanje fosfor tribromida (0.32 mL, 3.42 mmol) i miješanje na temperaturi okoline preko noći. Otopina se polako gasi vodom, a organski dio se ekstrahira etil acetatom. Organski dio se suši preko magnezij sulfata, filtrira, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Sirovi benzil bromid (0.42 g, 0.75 mmol) se otopi u 50 mL acetonitrila, nakon čega slijedi dodavanje 3-(R)-pirolidinol hidroklorida (0.55 mL, 4.50 mmol) i miješanje na temperaturi okoline preko noći. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije 0.2 g (17%) naslovnog spoja u obliku bijele krute tvari. LRMS (ESI): 566.3 (M+H)+.

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N- pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

1-[4-metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on (0.120 g, 0.20 mmol) se otopi u 200 mL metanola, nakon čega slijedi dodavanje 50 mL 28%-tne otopine amonij hidroksida i miješanjem reakcije preko noći na temperaturi okoline. Reakcija se koncentrira, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 29 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ESI): 537.2 (M+H)+

Primjer 30

1-[4-metoksifenil]-3-(N-formilaminometil)-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']- bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

1-[4-metoksifenil]-3-cijano-4-amino-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']- bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol (0.30 g, 0.59 mmol) se otopi u 100 mL etanola, nakon čega slijedi dodavanje 5 mL trifluorooctene kiseline i katalitičke količine 10%-tnog paladija na ugljiku (0.03 g) i reakcija se miješa preko noći na temperaturi okoline u balonu plinovitog vodika. Otopina se filtrira kroz jastučić Celite®, a pare se uklone, čime se dobije naslovni spoj u obliku sivobijele krute tvari (0.30 g, 99%). LRMS (ESI): 510.1 (M+H)+.

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-(N-formilaminometil)-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

1-[4-Metoksifenil]-3-aminometil-4-amino-5-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]aminokarbonil)pirazol (0.30 g, 0.59 mmol) se drži u stanju refluksa 3 sata u 75 mL 95%-tne mravlje kiseline. Pare se uklone u vakuumu, ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispire s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 30 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ESI): 548.1 (M+H)+.

Primjer 31

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-[1,1']- bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[image]

Dio A. α-Cijano-α-etoksikarbonil-[4-fluoro-3-cijano)fenil]hidrazin imin.

Otopini 4-fluoro-3-cijanoanilina (11.78 g, 86.5 mmol) u koncentriranoj HCl (20.2 mL, 173.0 mmol) se doda 131 mL vode i čitava reakcija se hladi u led/voda kupki. Natrij nitrit (6.5 g, 95.20 mmol) se otopi u 20 mL vode i polako doda u reakcijsku smjesu. Nakon 30 minuta miješanja, diazonijska otopina se ulije u otopinu etil cijanoacetata (7.60 mL, 95.20 mmol) i natrij acetat trihidrata (25.91 g, 190.40 mmol) u smjesi 21 mL metanola i 44 mL vode na 0°C. Reakcija se miješa na 0°C 20 minuta i tijekom tog vremena nastane jarkožuti precipitat naslovnog spoja. Proizvod se izolira i suši pomoću filtriranja isisavanjem, čime se dobije 8.9 g (39%) jarkožutog proizvoda.

Dio B. 3-Etil-5-metil 1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-4-aminopirazol-3,5-dikarboksilat.

α-Cijano-α-etoksikarbonil-[4-fluoro-3-cijano)fenil]hidrazin imin (4.00 g, 15.37 mmol), metil bromoacetat (1.85 mL, 19.98 mmol) i kalij karbonat (5.31 g, 38.43 mmol) se otope u N,N-dimetil formamidu i griju na 100° C nekoliko sati. Otopina se razrijedi etil acetatom i ispire dva puta otopinom soli. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone. Naslovni spoj se pročisti otapanjem u vrućem dietil eteru i prikupljanjem krutog dijela (2.82 g, 55%).

Dio C. 3-Etil-5-metil 1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-4-azidopirazol-3,5-dikarboksilat.

3-Etil-5-metil 1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-4-aminopirazol-3,5-dikarboksilat (2.82 g, 8.48 mmol) se otopi u TFA i hladi na 0° C, nakon čega slijedi dodavanje NaNO2 (0.70 g, 10.18 mmol) i zatim se reakcija miješa na toj temperaturi 45 min. NaN3 se otopi u minimalnoj količini vode i doda u dijelovima u otopinu TFA. Otopina se ostavi miješati na 0°C 45 min. i polako doda zasićenoj otopini NaHCO3. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone, čime se dobije naslovni spoj u obliku žutosmeđe krute tvari (0.13 g, 4.2%).

Dio D. 1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-3-(etoksikarbonil)-4-azidopirazol-5-karboksilna kiselina.

3-Etil-5-metil 1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-4-azidopirazol-3,5-dikarboksilat (0.40 g, 1.11 mmol) se otopi u 1:1 smjesi 1,4-dioksan/vode i hladi u kupki ledene vode. Litij hidroksid (0.04 g, 1.67 mmol) se prethodno otopi u minimalnoj količini vode i u jednom navratu doda otopini koja se miješa. Reakcija se ostavi zagrijati na temperaturu okoline, a zatim slijedi tankoslojna kromatografija. Otopina se ekstrahira vodom, vodeni sloj se zakiseli 10%-tnom kloridnom kiselinom i proizvod se ekstrahira etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj u obliku bijele krute tvari (0.35 g, 92%) LRMS (ESI): 687.2 (2M-H).

1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-3-(etoksikarbonil)-4-azidopirazol-5-karboksilna kiselina (0.35 g, 1.0 mmol) se otopi u 1:1 smjesi tetrahidrofurana i metilen klorida (200 mL), nakon čega slijedi dodavanje oksalil klorida (0.130 mL, 17.58 mmol) i jedne kapi N,N-dimetilformamida. Otopina se ostavi miješati na temperaturi okoline nekoliko sati. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se suši u visokom vakuumu nekoliko sati. Ostatak se zatim otopi u 200 mL metilen klorida, nakon čega slijedi dodavanje N,N-dimetilaminopiridina (3.58 g, 29.31 mmol) i [2'-terc-butildimetilsiloksimetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]amina (3.88 g, 11.72 mmol) i otopina se ostavi miješati na temperaturi okoline preko noći. Otopina se filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone u vakuumu. Ostatak se koristi bez daljnjeg pročišćavanja (0.55 g, 86%). LRMS (ESI): 508.1 (M-OSi(t-Bu)Me2+H)+.

Dio F. 1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-formilhidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

(1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-3-(etoksikarbonil)-4-azido-5-[2'-terc-butildimetilsiloksi)metil-[1,1']-bifen-4-il]aminokarbonil]pirazol (0.55 g, 0.86 mmol) se otopi u 100 mL etanola, nakon čega slijedi dodavanje kositar klorid dihidrata (0.49 g, 2.57 mmol) i otopina se lagano grije nekoliko minuta. Otopina se zatim filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Ostatak se otopi u 100 mL 96%-tne mravlje kiseline i drži u stanju refluksa 2 sata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se otopi u etilacetatu i otopina se filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Naslovni spoj se pročisti kromatografijom na stupcu, pomoću 1:1 heksan:etilacetata, i izolira u obliku bijele krute tvari (0.40 g, 86%), LRMS (ESI): 560.1 (M+Na)+.

Dio G. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-formilhidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on (0.40 g, 0.74 mmol) se otopi u N,N-dimetilformamidu, nakon čega slijedi dodavanje acetohidroksamske kiseline (0.22 g, 2.97 mmol) i kalij karbonata (0.41 g, 2.97 mmol) i miješanje preko noći na temperaturi okoline. Otopini se doda kalij karbonat u 10 mL etanola i zagrije se na 80°C tijekom 1 sat. Otopina se razrijedi vodom i proizvod se odmah precipitira i izolira filtriranjem. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 31 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ESI): 523.1 (M+H)+.

Primjer 32

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-hidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on (0.05 g, 0.08 mmol) se otopi u 10 mL metilen klorida, nakon čega slijedi dodavanje fosfor tribromida (0.022 mL, 0.23 mmol) i miješanje na temperaturi okoline preko noći. Otopina se polako gasi vodom, a organski dio se ekstrahira etil acetatom. Organski dio se suši preko magnezij sulfata, filtrira, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Sirovi benzil bromid se otopi u 10 mL acetonitrila, nakon čega slijedi dodavanje pirolidina (0.04 mL, 0.47 mmol) i miješanje na temperaturi okoline preko noći. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, uz ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 32 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ESI): 576.3 (M+H)+.

Primjer 33

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on.

[image]

Dio A. N-[4-bromofenil]kaprolaktam

4-Bromoanilin (20.0 g, 11.62 mmol) i trietilamin (17.8 mL, 12.78 mmol) se otope u 250 mL metilen klorida. 6-bromoheksanoil klorid (19.6 mL, 12.78 mmol) se doda kap po kap putem dodatnog lijevka. Reakcijska smjesa se miješa u N2 još 1/2 h po završetku dodavanja. Razrijedi se metilen kloridom i ispire vodom, 1 N vodenom HCl, 1 N vodenim NaOH, i otopinom soli. Potom se suši preko MgSO4 i koncentrira do bijele krute tvari (37.20 g).

Otopina gornje krute tvari u 100 mL DMF se doda kap po kap na sobnoj temperaturi smjesi NaH (5.00 g 60%-tne disperzije, 12.47 mmol) u 150 mL DMF. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 h u N2. Zatim se ulije u 500 mL vode i ekstrahira s EtOAc. Pomiješana organska smjesa se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4 i koncentrira do bezbojnog ulja. Naslovni spoj se potom pročisti kromatografijom na silika gelu, ispire metilen kloridom, čime se dobije 24.5 g bijele krute tvari (78%). LRMS (ES+): 268.0, 270.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.73 (m,2H), 2.69 (m, 2H), 1.82 (m, 6H).

Dio B. N-[4-bromofenil]-3-oksokaprolaktam

N,N-Diizopropilamin (11.0 mL, 78.4 mmol) se otopi u 20 mL suhog THF i hladi na 0°C. Doda se n-BuLi (29.4 mL 2.5 M otopine u heksanu). Smjesa se miješa na 0°C u N2 tijekom 30 minuta i potom hladi na -78°C. Potom se kanilira u otopinu N-[4-bromofenil]kaprolaktama (6.57 g, 24.5 mmol) u 100 mL THF na -78°C. Smjesa se miješa na -78°C u N2 1 h i doda se metil metantiosulfonat (8.1 mL, 78.4 mmol). Kupka za hlađenje se ukloni, smjesa se ostavi zagrijati na sobnu temperaturu i miješa 12 h. Potom se gasi s H2O i THF se ukloni in vacuo. Ostatak se otopi u EtOAc i ispire vodom i otopinom soli. Potom se suši preko MgSO4 i koncentrira. Kromatografija na silika gelu s 20%-tnim EtOAc u heksanu daje 1.40 g N-[4-bromofenil]-3-bis(tiometoksi)-kaprolaktama i 4.42 g N-[4-bromofenil]-3-mono(tiometoksi)kaprolaktama. Izolirani N-[4-bromofenil]-3-mono(tiometoksi)kaprolaktam se ponovno izloži navedenim uvjetima, i izolira se ukupno 6.38 g N-[4-bromofenil]-3-bis(tiometoksi)kaprolaktama. LRMS (AP+): 361.9, (M+H)+.

Gornji N-[4-bromofenil]-3-bis(tiometoksi)kaprolaktam se otopi u 100 mL CH3CN i doda se 25 mL H2O. Potom se doda cerij amonij nitrat (38.86 g, 70.89 mmol). Nakon pet minuta miješanja, doda se voda (300 mL) i smjesa se ekstrahira s EtOAc. Pomiješana organska smjesa se ispire vodom i otopinom soli. Suši se preko MgSO4 i koncentrira. Željeni proizvod se pročisti kromatografijom na silika gelu, ispire s 30%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 1.25 g svijetložutog ulja (18%). LRMS (AP+): 283.9, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.56 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).

Dio C. 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7- tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

N-[4-bromofenil]-3-oksokaprolaktam (0.37 g, 1.13 mmol), morfolin (0.25 mL, 2.81 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (katalitička količina) se drže u refluksu s 30 mL benzena, pomoću Dean Stark uređaja u N2, tijekom 12 h. Otapalo se ukloni in vacuo, a ostatak se suši u vakuumu, čime se dobije 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-on. LRMS (AP+): 351.0, 353.0, (M+H)+.

4-Dimetilaminopiridin (0.13 g, 1.13 mmol) se otopi u 5 mL metilen klorida i hladi u ledenoj kupki. Doda se anhidrid trifluorooctene kiseline (0.16 mL, 1.13 mmol). Smjesa se miješa na 0°C 1/2 h, i doda se otopina 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-ona u 5 mL metilen klorida. Ledena kupka se ukloni, a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2 12 h. Reakcijska smjesa se razrijedi metilen kloridom i ispire vodom i otopinom soli. Nakon sušenja preko MgSO4 se koncentrira, čime se dobije 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-on u obliku smeđeg ulja. LRMS (AP+): 446.0, 448.0, (M+H)+.

Spomenuto smeđe ulje i p-metoksifenilhidrazin hidroklorid (0.20 g, 1.13 mmol) se drže u refluksu s 50 mL octene kiseline u N2, 20 h. Otapalo se ukloni, ostatak se otopi u EtOAc i ispire vodom, zasićenim NaHCO3 i otopinom soli. Suši se preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 15-20%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 0.24 g željenog proizvoda (40%) i 0.17 g regioizomera (28%). LRMS (ES+): 528.0, (M+H)+, 1H NMR (CDCl3): δ 7.71 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.22 (m, 2H).

Dio D. 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on.

1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (0.12 g, 0.23 mmol), 2-(terc-butilaminosulfonil)fenilborna kiselina (63.0 mg, 0.25 mmol), tetrabutilamonij bromid (4 mg, 5 mol%) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (13 mg, 5 mol%) se drže u refluksu s 20 mL benzena u N2, 12 h. Reakcija se hladi. Filtrira se kroz Celite® i ispire s EtOAc. Smjesa se ispire vodom i otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 15-30%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 26 mg željenog proizvoda (18%) i 96 mg početne tvari. LRMS (ES+): 613.4, (M+H)+.

Gornji proizvod se drži u refluksu s 10 mL trifluorooctene kiseline tijekom 1/2 h. Otapalo se ukloni. Vrši se pročišćavanje preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.05% TFA) i liofiliziranje, čime se dobije 5.7 mg naslovnog spoja iz Primjera 33 u obliku bijelog praška (24%). LRMS (ES+): 557.3, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.38 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.31 (m, 2H).

Primjer 34

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

[image]

Naslovni spoj se pripravi istim postupcima kao u Primjeru 1, s time da se koristi 4-bromo-2-fluoroanilin kao početna tvar. LRMS (ES+): 575.2, (M+H)+. 1HNMR (CDCl3) δ 8.15 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.27 (m, 2H).

Primjer 35

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7- tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on iz Dijela C Primjera 33 (0.17 g, 0.32 mmol), 2-formilfenilborna kiselina (97.0 mg, 0.64 mmol), kalij fosfat (273.0 mg, 1.28 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (19 mg) se drže u refluksu s 20 mL dioksana u N2, 12 h. Filtrira se kroz Celite® i ispire s EtOAc. Smjesa se ispire vodom i otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 10-15%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 0.10 g željenog proizvoda (62%). LRMS (ES+): 506.4, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 (m, 6H), 6.83 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.29 (m, 2H).

Dio B. 1-[4-metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']- bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

Proizvod iz Dijela A se otopi u 15 mL MeOH. Dodaju se pirolidin (0.049 mL, 0.59 mmol) i NaBH4 (13 mg, 0.40 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2 12 h. Gasi se vodom, ekstrahira metilen kloridom, suši preko MgSO4, koncentrira, pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.05% TFA) i liofilizira, čime se dobije 24 mg naslovnog spoja iz Primjera 35 u obliku TFA soli (18%). LRMS (ES+): 557.3, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.66 (m, 1H), 7.35-7.56 (m, 9H), 6.98 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.88 (m, 4H).

Primjer 36

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

N-[4-bromofenil]-3-oksokaprolaktam (1.31 g, 4.63 mmol), morfolin (1.60 mL, 18.52 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (katalitička količina) se drže u refluksu s 50 mL benzena, u Dean Stark uređaju, u N2, tijekom 12 h. Otapalo se potom ukloni in vacuo, a ostatak se suši u vakuumu, čime se dobije 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-ona u obliku žute krute tvari. LRMS (AP+): 351.0, 353.0, (M+H)+.

4-Dimetilaminopiridin (0.68 g, 5.56 mmol) se otopi u 20 mL metilen klorida i hladi u ledenoj kupki. Doda se trifluoroocteni anhidrid (0.79 mL, 5.56 mmol). Smjesa se miješa na 0°C 1/2 h, i doda se otopina gore dobivene krute tvari u 20 mL metilen klorida. Ledena kupka se ukloni, a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2 tijekom 12 h. Razrijedi se metilen kloridom i ispire vodom i otopinom soli. Nakon sušenja preko MgSO4, koncentrira se, čime se dobije 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-on u obliku smeđeg ulja. LRMS (AP+): 446.0, 448.0, (M+H)+. Gornje smeđe ulje i 3-cijano-4-fluorofenilhidrazin hidroklorid (1.31 g, 6.95 mmol) se drže u refluksu sa 100 mL octene kiseline u N2, tijekom 20 h. Otapalo se ukloni, ostatak se otopi u EtOAc i ispire vodom, zasićenom NaHCO3, i otopinom soli. Suši se preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 15-20%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 1.06 g željenog proizvoda (46%). LRMS (ES+): 493.1, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.28 (m, 2H).

Dio B. 1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-7-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on.

1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7- tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (1.06 g, 2.15 mmol), 2-formilfenilborna kiselina (0.65 g, 4.30 mmol), kalij fosfat (1.83 g, 8.60 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (124 mg) se drže u refluksu s 80 mL dioksana u N2, tijekom 12 h. Slijedi filtriranje kroz Celite® i ispiranje s EtOAc. Smjesa se ispire vodom i otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 15-25%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 0.90 g željenog proizvoda (81%). LRMS (ES+): 519.3, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.32 (m, 2H).

Dio C. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-hidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on.

1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-7-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (0.90 g, 1.74 mmol) se otopi u 20 mL metanola i hladi na 0°C. Doda se NaBH4 (76.0 mg, 2.00 mmol). Nakon 1/2 h miješanja na 0°C, gasi se vodom. Otapalo se ukloni. Ostatak se razdijeli između metilen klorida i vode. Vodeni sloj se ekstrahira metilen kloridom. Pomiješana organska otopina se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira do žute pjene. Tako dobiveni alkohol se koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

N-Acetilhidroksilamin (0.39 g, 5.22 mmol) se otopi u 10 mL DMF. Doda se kalij karbonat (0.96 g, 6.96 mmol), a zatim 2 mL vode. Nakon 1/2 h miješanja, doda se otopina gornjeg alkohola u 5 mL DMF. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2, tijekom 12 h. Doda se voda, precipitat se filtrira i suši, čime se dobije 0.90 g željenog proizvoda (97%). LRMS (AP+): 534.2, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.42-7.20 (m, 8H), 4.52 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.06 (bs, 1H).

Dio D. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-hidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (0.15 g, 0.28 mmol) se otopi u 6 mL suhog metilen klorida. Doda se PBr3 (0.037 mL, 0.39 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2 tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa se gasi vodom i ekstrahira metilen kloridom. Metilen kloridni ekstrakt se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4, i koncentrira do žute pjene.

Pjena se zatim otopi u 10 mL CH3CN i doda se pirolidin (0.070 mL, 0.84 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 h. Koncentrira se, pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.05% TFA) i liofilizira, čime se dobije 0.11 naslovnog spoja iz Primjera 36 u obliku TFA soli (56%). LRMS (ES+): 587.3, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.96 (m, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.58-7.34 (m, 7H), 4.38 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.86 (m, 4H).

Primjer 37

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 37 se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 36. LRMS (ES+): 561.4, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.96 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.34 (m, 2H).

Primjer 38

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-izopropilaminometil- [1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 38 se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 36. LRMS (ES+): 575.4, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.97 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53-7.36 (m, 8H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.20 (m,1H), 3.15 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.14 (d, 6H).

Primjer 39

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 39 se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 36. LRMS (ES+): 603.4, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.98 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.58-7.37 (m, 8H), 4.58-4.30 (m, 3H), 4.08 (t, 2H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.20-1.79 (m, 2H).

Primjer 40

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. N-(4-Bromo-2-fluorofenil)kaprolaktam

4-Bromo-2-fluoroanilin (11.80 g, 62.1 mmol) i trietilamin (9.00 mL, 64.6 mmol) se otope u 200 mL metilen klorida. 6-bromoheksanoil klorid (13.26 g, 62.1 mmol) se doda kap po kap putem dodatnog lijevka. Reakcijska smjesa se miješa u N2 još 1/2 h po dovršetku dodavanja. Razrijedi se metilen kloridom i ispire vodom, 1N vodenom HCl, 1N vodenim NaOH i otopinom soli. Suši se preko MgSO4 i koncentrira do bijele krute tvari (21.75 g). Otopina gornje krute tvari u 200 mL DMF se doda kap po kap na sobnoj temperaturi u smjesu NaH (2.85 g 60%-tne disperzije, 71.3 mmol) u 100 mL DMF. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 h u N2. Potom se ulije u 500 mL vode i ekstrahira s EtOAc. Pomiješana organska smjesa se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4 i koncentrira do narančastog ulja. Naslovni spoj se zatim pročisti kromatografijom na silika gelu, ispire 10-50%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 16.27 g narančastog ulja (92%). LRMS (ES+): 286.1, 288.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.29 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.82 (m, 6H).

Dio B. N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,3-diklorokaprolaktam

N-[4-bromo-2-fluorofenil]kaprolaktam (6.96 g, 24.33 mmol) i fosfor pentaklorid (15.20 g, 72.99 mmol) se dodaju zajedno s 200 mL benzena i drže u refluksu u N2 tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se hladi i gasi vodom i zasićenim vodenim NaHCO3. Razrijedi se s EtOAc i ispire vodom i otopinom soli. Organska smjesa se potom suši preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu, ispire 10%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 4.97 g željenog proizvoda (58%). LRMS (ES+): 355.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.32 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).

Dio C. 1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromo-2-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

N-[4-bromo-2-fluorofenil]-3,3-diklorokaprolaktam (0.49 g, 1.38 mmol) se drži u refluksu s 10 mL morfolina u N2, tijekom 1 h. Otapalo se potom ukloni in vacuo. Doda se toluen i kruta tvar se otfiltrira. Filtrat se koncentrira i suši u vakuumu, čime se dobije 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-on u obliku smeđeg ulja (0.55 g). LRMS (AP+): 369.0, 371.0, (M+H)+.

4-Dimetilaminopiridin (0.22 g, 1.79 mmol) se otopi u 5 mL metilen klorida i hladi u ledenoj kupki. Doda se anhidrid trifluorooctene kiseline (0.42 mL, 2.98 mmol). Smjesa se miješa 1/2 h na 0°C i doda se otopina 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-2H-azepin-2-ona u 15 mL metilen klorida. Ledena kupka se ukloni i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2 tijekom 12 h. Razrijedi se metilen kloridom i ispire vodom i otopinom soli. Nakon sušenja preko MgSO4, koncentrira se, čime se dobije 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-on u obliku smeđeg ulja. LRMS (AP+): 465.0, 467.0, (M+H)+.

Gore dobiveni 1,5,6,7-Tetrahidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-on i 3-cijano-4-fluorofenilhidrazin hidroklorid (0.42 g, 2.24 mmol) se drže u refluksu s 25 mL octene kiseline u N2, tijekom 20 h. Otapalo se ukloni, ostatak se otopi u EtOAc i ispire vodom, zasićenim NaHCO3 i otopinom soli. Suši se preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 25%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 0.15 g željenog proizvoda (19%). LRMS (AP+): 511.0, 513.0, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).

Dio D. 1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-7-[2'-formil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

1-(3-Cijano-4-fluoro)fenil-3-trifluorometil-7-[4-bromo-2-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (0.15 g, 0.29 mmol), 2-formilfenilborna kiselina (88.0 mg, 0.58 mmol), kalij fosfat (0.25 g, 1.16 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (34 mg) se drže u refluksu s 20 mL dioksana u N2, tijekom 12 h. Filtrira se kroz Celite® i ispire s EtOAc. Smjesa se ispire vodom i otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 25%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 93.0 mg željenog proizvoda (60%). LRMS (AP+): 537.1, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 3.97 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.33 (m, 2H).

Dio E. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-hidroksimetil-3- fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

1-(3-Cijano-4-fluoro)fenil-3-trifluorometil-7-[2'-formil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (93.0 mg, 0.17 mmol) se otopi u 10 mL THF i hladi na 0°C. Doda se NaBH4 (17 mg, 0.45 mmol). Nakon 1/2 h miješanja na 0°C, gasi se vodom i ekstrahira s EtOAc. Pomiješana organska otopina se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4 i koncentrira. Tako dobiveni alkohol se koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

N-Acetilhidroksilamin (38 mg, 0.51 mmol) se otopi u 2 mL DMF. Doda se kalij karbonat (94 mg, 0.68 mmol), a nakon njega 2 kapi vode. Nakon 1/2 h miješanja, doda se otopina gornjeg alkohola u 3 mL DMF. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2, tijekom 12 h. Doda se voda, mliječna smjesa se ekstrahira s EtOAc. Pomiješana organska otopina se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira i suši, čime se dobije 89 mg željenog proizvoda (95%). LRMS (AP+): 552.2, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47-7.20 (m, 6H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.68 (bs, 1H).

Dio F. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (89 mg, 0.16 mmol) se otopi u 10 mL suhog metilen klorida. Doda se PBr3 (0.021 mL, 0.22 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2, tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa se gasi vodom i ekstrahira metilen kloridom. Metilen kloridni ekstrakt se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4, i koncentrira do žute pjene.

Pjena se zatim otopi u 10 mL CH3CN i doda se (R)-3-pirolidinol (0.050 mL, 0.60 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 h. Koncentrira se i pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispran s H2O/CH3CN gradijentom s 0.05% TFA) i liofilizira, čime se dobije 49 mg naslovnog spoja iz Primjera 40 u obliku TFA soli (42%). LRMS (ES+): 621.3, (M+H)+.1H NMR (CD3OD): δ 7.96 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.58-7.36 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 4.58-4.30 (m, 3H), 4.02 (t, 2H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.20- 1.79 (m, 2H).

Primjer 41

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 41 se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 40. LRMS (ES+): 605.3, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (dd, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).

Primjer 42

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 42 se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 40. LRMS (ES+): 579.3, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (dd, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.62 (6, 6H), 2.32 (m, 2H).

Primjer 43

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-izopropilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 43 se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 40. LRMS (ES+): 593.3, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.24 (m,1H), 3.15 (t, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.16 (d, 6H).

Primjer 44

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(2-dimetilaminometilimidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2-fluoro-4-jodofenil]- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (pripravljen postupcima opisanim u Primjeru 40) (0.22 g, 0.40 mmol), 2-(N,N-dimetilaminometil)imidazol (61 mg, 0.48 mmol), kalij karbonat (61 mg, 0,44 mmol), CuI (12 mg) i 1,10-fenantrolin (11 mg) se griju s 8 mL DMSO na 130°C u N2, tijekom 12 h. Reakcijska smjesa se hladi i doda se 14%-tni vodeni NH4OH. Ekstrahira se s EtOAc, ispire otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu, ispire 5%-tnim MeOH u CH2Cl2. Konačno pročišćavanje preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.05% TFA) daje 53.2 mg naslovnog spoja iz Primjera 44 u obliku TFA soli (20%). LRMS (ES+): 543.3, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.68 (t, 1H), 7.54-7.36 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.25 (m, 2H).

Primjer 45

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(imidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 45 se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 44. LRMS (ES+): 485.4, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD): δ 9.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82-7.66 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.28 (m, 2H).

Primjer 46

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[2-Trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

Otopini 2-(trifluoroacetamidometil)anilina (0.64 g, 2.94 mmol) u 5 mL octene kiseline na 0°C se doda 5 mL koncentrirane HCl, a potom natrij nitrit (220 mg, 3.19 mmol) u 5 mL H2O. Nakon 2 h miješanja na 0°C, polako se doda kositar klorid dihidrat (1.53 g, 6.73 mmol) u 3 mL koncentrirane HCl i 3 mL H2O. Nakon 1 h miješanja na 0°C, doda se otopina 1,5,6,7-tetrahidro-1-[4-bromofenil]-3-(morfolin-4-il)-4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona (pripravljena u Dijelu C Primjera 33) (0.57 g, 1.18 mmol) u 20 mL MeOH. Smjesa se grije na 70°C 3 h. Otapalo se ukloni. Ostatak se otopi u EtOAc i ispire vodom, zasićenom NaHCO3, i otopinom soli. Suši se preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 10-30%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 0.13 g željenog proizvoda (19%). LRMS (AP+): 575.1, (M+H)+.

Dio B. 1-[2-Trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-tiometil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

1-[2-Trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (0.132 g, 0.23 mmol), 2- tiometilfenilborna kiselina (79 mg, 0.46 mmol), kalij fosfat (0.19 g, 0.92 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (13 mg) se drže u refluksu s 20 mL dioksana u N2, tijekom 12 h. Filtrira se kroz Celite® i ispire s EtOAc. Smjesa se ispire vodom i otopinom soli, suši preko MgSO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu s 25%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 80.0 mg željenog proizvoda (56%). LRMS (AP+): 619.1, (M+H)+.

Dio C. 1-[2-Trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on

Otopini 1-[2-trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-tiometil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-ona (80 mg, 0.13 mmol) u 10 mL CH2Cl2 se doda MCPBA (111 mg, 0.33 mmol) na 0°C. Smjesa se ostavi zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 12 h. Razrijedi se s CH2Cl2 i ispire zasićenim vodenim NaHCO3 i otopinom soli. Suši se preko MgSO4, koncentrira, kromatografira na silika gelu, ispire 50%-tnim EtOAc u heksanu, čime se dobije 25 mg bijele krute tvari. LRMS (AP-): 649.1, (M-H)-.

Dio D. 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']- bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline.

1-[2-Trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on (25 mg, 0.039 mmol) i kalij karbonat (11 mg) se miješaju sa 6 mL MeOH i nekoliko kapi H2O u N2, tijekom 12 h. Koncentriranje i pročišćavanje preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.05% TFA) se dobije 5 mg naslovnog spoja iz Primjera 46 u obliku TFA soli. LRMS (ES+): 555.3, (M+H)+.

Primjer 47

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Dio A. 1-[4-bromofenil]-3-hidroksi-4-acetil-5,6-dihidropiridin-2-on.

Levulinska kiselina (10 g, 86.1 mmol) u CH2Cl2 (100 mL) se hladi na 0°C i dodaju se oksalil klorid (90.4 mmol, 11.48 g) i nekoliko kapi DMF. Reakcija se ostavi zagrijati na temperaturu okoline i miješa 18 h. Reakcija se ispari, a ostatak se otopi u CH2Cl2 (50 mL) i kap po kap doda u otopinu 4-bromoanilina (81.1 mmol, 13.95 g), Et3N (100 mmol, 10.12 g) i DMAP (81.1 mmol, 9.9 g) u CH2Cl2 (100 mL) na 0°C. Reakcija se ostavi zagrijati na temperaturu okoline i miješa 18 h. Reakcija se filtrira, ispire s 1N HCl (3x) i 1N NaOH (3x), suši (MgSO4) i ispari. Dobije se 9.4 g N-[4-bromofenil]-4-oksopentamida. Kristaliziranje iz EtOAc daje tvar čija je t.t. 156.2°C.

N-[4-bromofenil]-4-oksopentamid (18.5 mmol, 5 g) se doda kap po kap suspenziji LiAlH4 (74 mmol, 2.8 g) u THF (50 mL). Po dovršetku dodavanja, reakcijska smjesa se grije uz refluks 1 h. Reakcija se hladi na temperaturu okoline; voda (2.8 mL), 1 N NaOH (2.8 mL) i voda (8.4 mL) se oprezno dodaju jedno za drugim u reakcijsku smjesu. Masena spektroskopija niske rezolucije (LRMS) otkriva samo proizvod, N-[4-bromofenil]-4-hidroksipentilamin, (M+H)+: 258.0/260.0 m/z.

Ova otopina se hladi na 0°C, potom se dodaju 4-metilmorfolin (37 mmol, 3.75 g) i etil oksalil klorid (37 mmol, 5.1 g). Reakcija se ostavi zagrijati na temperaturu okoline i miješa 3h. LRMS otkriva kako je najveći dio smjese proizvoda proizvod monoaciliranja [(M+H)+: 358.0/360.0 m/z], a mala količina proizvod diaciliranja [(M+H)+: 458.0/460.0 m/z]. Reakcijska smjesa se ispari, otopi u EtOAc i ispire s 1N HCl (3x), 1N NaOH (2x), suši (MgSO4) i ispari. Dobije se 4.34 g tvari. Gornja smjesa proizvoda se otopi u MeOH (100 mL), hladi na 0°C i doda se svježe pripravljena otopina NaOMe u MeOH (cca. 0.2 g Na metala u 10 mL MeOH). Reakcija se miješa na 0°C 2 h, što dovodi do potpunog utroška proizvoda diaciliranja, a etil ester u monoaciliranom proizvodu se transesterificira u metil ester. Reakcija se ispari, otopi u CHCl3 i ispire s 1 N HCl, suši (MgSO4) i ispari, čime se dobije 3.9 g metil N-[4-bromofenil]-N-(4-hidroksipentil)oksalil amida; LRMS (M+H)+: 344.0/346.0 m/z.

DMSO (74 mmol, 5.8 g) se doda kap po kap otopini oksalil klorida (34 mmol, 17 mL 2M otopine u CH2Cl2) u CH2Cl2 (50 mL) na -63°C (suhi led/AcCN kupka). Reakcija se održava na -63°C tijekom 15 min., potom se kap po kap doda metil N-[4-bromofenil]-N-(4-hidroksipentil)oksalil amid (3.9 g, 11.3 mmol) u CH2Cl2 (50 mL). Nakon 3h na -63°C, doda se Et3N (96.4 mmol, 9.75 g) i kupka za hlađenje se ukloni. Nakon zagrijavanja reakcije na temperaturu okoline i miješanja tijekom 1 h, doda se voda (150 mL), slojevi se razdvoje, vrši se ispiranje s 1N HCl (2x) i otopinom soli, sušenje (MgSO4) i isparavanje. Dobije se 3.4 g (9.8 mmol) metil N-[4-bromofenil]-N-(4-oksopentil)oksalil amida; LRMS (M+H)+ 342.0/344.0 m/z.

Metil N-[4-bromofenil]-N-(4-oksopentil)oksalil amid (9.8 mmol, 3.4 g) se doda u otopinu NaOMe u MeOH (od 0.53 g Na metala (23 mg atoma) u 20 mL MeOH). Ova smjesa se miješa na temperaturi okoline 1h, zatim se doda 10 mL 3N HCl. Ova suspenzija se razrijedi daljnjim dodavanjem vode (100 mL) i proizvod se prikupi filtriranjem i suši na zraku. Dobije se 1.72 g (5.6 mmol) 1-[4-bromofenil]-3-hidroksi-4-acetil-5,6-dihidropiridin-2-ona; LRMS (M+H)+: 310.2/312.2 m/z.

Dio B. 1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

3-Cijano-4-fluoroanilin (3.7 mmol, 0.5 g) u konc. HCl (4 mL) se hladi na 0°C i NaNO2 (4.4 mmol, 0.3 g) u vodi (3 mL). Ovo se miješa na 0°C tijekom 30 min., potom se doda octena kiselina (1.3 mL). SnCl2•(H2O)2 (8.5 mmol, 1.9 g) u 1:1 voda:konc. HCl (3 mL) se doda kap po kap u hladnu otopinu i miješa dodatnih 30 min. U ovoj se smjesi 1-[4-bromofenil]-3-hidroksi-4-acetil-5,6-dihidropiridin-2-on (3.9 mmol, 1.2 g) pripravi kao gusta smjesa u MeOH (20 mL) i doda uz pomoć dodatnog MeOH (6 mL). Suspenzija se grije na 50°C 3h, potom se hladi na 10°C 18 h. Proizvod, 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on, se izolira filtriranjem. Dobije se 1.34 g (3.2 mmol) proizvoda; t.t. 237.6°C, LRMS (M+H)+: 425.2/427.1 m/z.

Dio C. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7H- pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (1.34 g, 3.2 mmol), 2-formilfenilborna kiselina (0.68 g, 4.5 mmol) i Bu4NBr (0.06 g) u C6H6 (50 mL) i 2N Na2CO3 (10 mL) se pročisti strujom plinovitog N2. Doda se paladij tetrakis(trifenil)fosfin (0.19 g, 5 mol%) i smjesa se grije uz refluks 18 h. Ohlađenoj reakcijskoj smjesi se dodaju otopina soli i EtOAc i slojevi se razdvoje. Organski sloj se suši (MgSO4) i ispari, čime se dobije 1.58 g (3.2 mmol) 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; LRMS (M+Na)+: 473.3 m/z.

1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6- tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (3.4 g, 7.5 mmol) se hladi na 0°C u MeOH (75 mL) i doda se NaBH4 (0.43 g, 11.3 mmol). Nakon 3 h, doda se 1N HCl (50 mL), reakcija se ispari i doda se EtOAc. Organski sloj se ispire s 1N HCl, suši (MgSO4) i ispari, čime se dobije 2.48 g (5.5 mmol) 1-[3-cijano-4- fluorofenil]-3-metil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona.

Gornji proizvod (2.48 g, 5.5 mmol), N-acetilhidroksilamin (1.24 g, 16.4 mmol) i K2CO3 (4.54 g, 33 mmol) u DMF (75 mL) i vodi (7.5 mL) se miješaju na temperaturi okoline 18 h. Otapalo se ukloni destiliranjem, a ostatak se nanese na stupac flash silika gela (200 g) i ispire s gradijentom od 2:1 do 1:1 heksan:EtOAc. Dobije se 1.65 g 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifenil-4-il)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona; LRMS (M-) 464.0 m/z.

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifenil-4-il)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (0.1 g, 0.22 mmol) u aceton (5 mL) i CH2Cl2 (20 mL) se miješaju s aktiviranim MnO2 (0.3 g, 3.3 mmol). Nakon 3 h, suspenzija se filtrira kroz jastučić Celite® i ispari, čime se dobije 0.09 g 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona; LRMS (M+H)+:464.2 m/z.

Dio D. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

U 0.09 g 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen- 4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (0.22 mmol) u 1:1 CHCl3:THF (40 mL) se doda pirolidin (0.064 g, 0.88 mmol), octena kiselina (0.44 mmol) i natrij triacetoksiborohidrid (0.094 g, 0.44 mmol). Nakon 18 h na temperaturi okoline, doda se još CHCl3 (100 mL), a organski dio se ispire vodom, suši (MgSO4) i ispari. Ostatak (0.11 g) se pročisti pomoću HPLC na C18 stupcu, ispiranjem s gradijentom vode (0.05% TFA, otapalo A) i acetonitrila (0.05% TFA, otapalo B). Dobije se 0.066 g 1-[3-aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline, čistoće >99%; t.t. 108.9°C, HRMS (C31H31O2N6)+: 519.2517 m/z.

Primjer 48

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(S)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Ovaj spoj se pripravi i pročisti istim postupkom kao u Primjeru 47, Dijelu D, iz smjese 1-[3-aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona i 3-(S)-hidroksipirolidina. Dobije se 0.047 g naslovnog spoja iz Primjera 48, čistoće >98%; t.t. 137.7°C; HRMS (C31H31N6O3)+: 535.2452.

Primjer 49

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-izopropilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Ovaj spoj se pripravi i pročisti istim postupkom kao u Primjeru 47, Dijelu D, iz smjese 1-[3-aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-iI]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona i izopropilamina. Dobije se 0.065 g naslovnog spoja iz Primjera 49, čistoće >95%; t.t. 71.5°C; HRMS (C30H31N6O2)+: 507.2501.

Primjer 50

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Ovaj spoj se pripravi i pročisti istim postupkom kao u Primjeru 47, Dijelu D, iz smjese 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona i 2M THF otopine dimetilamina. Dobije se 0.040 g naslovnog spoja iz Primjera 50, čistoće >95%; t.t. 51.6°C; HRMS (C29H29N6O2)+: 493.2355.

Primjer 51

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]- 1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-tiometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (Primjer 47, Dio B; 0.23 g, 0.54 mmol), 2-tiometilfenilborna kiselina (0.13 g, 0.76 mmol) i Bu4NBr (0.011 g) u C6H6 (20 mL) i 2N Na2CO3 (4 mL) se pročiste strujom plinovitog N2. Doda se paladij tetrakis(trifenil)fosfin (0.032 g, 0.028 mmol) i smjesa se grije uz refluks 18 h. U ohlađenu reakcijsku smjesu se dodaju otopina soli i EtOAc i slojevi se razdvoje. Organski sloj se suši (MgSO4) i ispari, a ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (100 g SiO2, ispiranje s 1:1 heksan:EtOAc), čime se dobije 0.17 g (3.2 mmol) 1-[3-cijano-4-fluorofenil]-3-metil-6-[2'-tiometil)-[1,1’]- bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona; LRMS (M+H)+: 469.0 m/z.

Gornji proizvod (0.17 g, 0.36 mmol), N-acetilhidroksilamin (0.08 g, 1.09 mmol) i K2CO3 (0.30 g, 2.2 mmol) u DMF (5 mL) i vodi (0.5 mL) se miješaju na temperaturi okoline 18 h. Reakcija se razrijedi s EtOAc i ispire vodom (5x), suši (MgSO4) i ispari. Ostatak se nanese na flash silika gel stupac (50 g) i ispire s 1:1 heksan:EtOAc. Dobije se 0.09 g 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-tiometil)-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

Smjesa 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-tiometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona (0.09 g, 0.19 mmol) i m-kloroperbenzojeve kiseline (0.10 g, 0.56 mmol) u CH2Cl2 se miješa 18 h. Doda se zasićeni NaHCO3 i slojevi se razdvoje. Bazični sloj se ekstrahira u CH2Cl2, potom se organski slojevi pomiješaju, suše (MgSO4) i ispare. Ostatak se pročisti pomoću HPLC na C18 stupcu, ispire gradijentom vode (0.05% TFA, otapalo A) i acetonitrila (0.05% TFA, otapalo B). Dobije se 0.036 g 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline, čistoće >96%; t.t. 274.5°C, HRMS (C27H24O4N5S)+: 514.1527 m/z.

Primjer 52

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima jednakim kao u Primjeru 51. Nakon HPLC pročišćavanja, dobije se 0.24 g 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline, čistoće >96%; t.t. 250.3°C, CHN za C27H22N5O4FS•1/4 C2F3O2H: Izrač. %C: 58.98, %H: 4.00, %N: 12.50, Nađeno %C: 59.02, %H: 4.17, %N: 12.56; HRMS (C27H23O4N5SF)+: 532.1471 m/z.

Primjeri 53 i 54

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 53) i ciklizirani nusproizvod (Primjer 54).

[image]

Dio A. 1,5,6-Trihidro-1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-(morfolin-4-il)-piridin-2-on.

U DMSO (16.6 mL) u CH2Cl2 (200 mL) na -60°C se doda kap po kap trifluoroocteni anhidrid (29.9 mL, 0.21 mol). Ova smjesa se miješa 15 min., a potom se kap po kap doda 1-[4-bromo-2-fluorofenil]-3-hidroksipiperidin-2-on (21 g, 0.073 mol, pripravljen postupcima prema Marinelli i sur. Tetrahedron 1996, 11176) u CH2Cl2 (100 mL). Nakon 2 h, polako se doda trietilamin (61.2 mL, 0.44 mol). Reakcija se miješa 1.5 h, ulije u 1N HCl, CH2Cl2 sloj se izdvoji i koncentrira. Ostatak se prenese u EtOAc i ispire vodom, zasićenim vod. NaHCO3 i otopinom soli, suši (Na2SO4) i koncentrira. Dion se smjesti u Dean- Stark uređaj u benzen (200 mL) s morfolinom (13 mL) i p-toluensulfonskom kiselinom (50 mg) i grije do refluksa 18 h. Reakcija se koncentrira, a pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 17.2 g (66%) blijedožute pjene. 1H NMR (CDCl3): δ 7.41-7.12 (m, 3H), 5.68 (t,j=4.7, 1H), 3.83 (4H, j=4.4Hz, 4H), 3.71 (t, j=6.6Hz, 2H), 2.93 (t,j=4.8Hz, 4H), 2.55 (dd, j=4.8, 6.6Hz, 2H).

Dio B. 1-[2-Trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2- fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

U DMAP (0.5 g, 4.1 mmol) u CH2Cl2 (25 mL) na 0°C se doda TFAA (0.58 mL, 4.1 mmol). Nakon 30 minuta doda se 1,5,6-trihidro-1-[4-bromofenil]-3-[morfolin-4-il]-piridin-2-on (1.2 g, 3.3 mmol) u CH2Cl2 (20 mL). Reakcija se miješa 24 h na sobnoj temp. Otapalo se ukloni, a pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.79 g (52%) žute krute tvari. LRMS (ES-): 449-450.9 (M-H)-. Spoj se zagrijava uz refluks 3 h u THF (45 mL) koji sadrži 20%-tnu HCl (15 mL). Reakcija se hladi i ekstrahira dietil eterom, ispire uzastopno s NaHCO3 i otopinom soli, te suši (Na2SO4). Dobije se trionski međuspoj u obliku zelenožute pjene (0.64 g, 90%). LRMS (ES+): 783-785 (2M+Na). Ovom proizvodu (0.62 g, 1.6 mmol) se doda 2-hidrazino benziltrifluoroacetamid hidroklorid (1.0 g, 3.7 mmol) i octena kiselina (20 mL) i smjesa se grije do refluksa 24 h. Octena kiselina se ukloni, a ostatak otopi u EtOAc, ispire uzastopno s NaHCO3 i otopinom soli, te suši (Na2SO4). Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (4:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.3 g (32%) naslovnog spoja. LRMS (ES-): 577-579.1 (M-H)-.

Dio C. 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline

1-[2-Trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-7-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (0.3 g, 0.052 mmol) se veže s 2- tiometilfenil bornom kiselinom (0.113 g, 0.06 mmol) putem standardnih postupaka za spajanje s Pd0 prema Suzukiju. Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.35 g željenog tiometilnog međuspoja. Tiometilni međuspoj se otopi u CH2Cl2, hladi na 0°C i oksidira s m-kloroperbenzojevom kiselinom (0.39 g, 1.3 mmol). Nakon 2.5 h miješanja, reakcijska smjesa se ispire uzastopno s zasić. natrij bisulfatom i otopinom soli, te suši (MgSO4). Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (1:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje, dobije se 0.2 g pjene. LRMS (ES-): 653.1 (M-H)-. Trifluoroacetamidna skupina se ukloni grijanjem uz refluks prethodnog spoja u smjesi MeOH (10 mL), vode (3 mL), i K2CO3 (0.17 g, 1.2 mmol), tijekom 3 h. Reakcija se hladi, zakiseli s TFA, koncentrira i pročisti pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA), čime se dobiju dva proizvoda. Prvi nastane željeni orto-benzil amin (Primjer 53), 0.064 mg (32% od sulfona): Mas. Spekt. m/z (ESI) (M+H)+ 559.1; HRMS (M+H)+ za C27H23F4N4O3S1: 599.1427; 1H NMR (DMSO) δ 8.23 (s, 2H), 8.12 (dd, j=1.1, 7.7Hz, 1H) 7.82 (dt,j=1.5, 7.3Hz, 1H), 7.74 (dt,j=1.5, 7.7Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, j=8Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 dd, j=1.8, 8Hz, 1H), 4.18 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.88 (q, j=5.8Hz, 2H), 3.23 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.91 (s, 3H). Drugi nastane nusproizvod ciklički laktam (Primjer 54), 25 mg (12% od sulfona): HRMS (M+H)+; za C27H23F4N4O3S1: 599.1429; 1H NMR (DMSO) δ 8.21 (dd,j=1.1, 7.7Hz, 1H), 7.86 (d, j=8Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (dt, j=1.1, 7.3Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.16 (dd, j=2.2, 12.5Hz, 1H), 7.06 (dd, j=1.5, 8.4Hz, 1H), 6.81 (t, j=8.7Hz, 1H), 4.25 (d, j=5.9Hz, 2H), 3.59 (t, j=6.2Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.74 (s+m, 4H).

Primjer 55

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Proizvod iz Primjera 53, Dijela B (0.33 g, 0.057 mmol) se veže s 2- (terc-butilaminosulfonil)fenil bornom kiselinom (0.22 g, 0.08 mmol) postupcima prema Suzukiju. Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.23 g (56%) blijedožute krute tvari. LRMS (ES-): 710.2 (M-H)-. Zaštitne skupine se uzastopno uklone, prvo miješanjem prethodnog spoja u smjesi MeOH (30 mL), vode (10 mL) i K2CO3 (0.086 g, 0.6 mmol) tijekom 18 h. Reakcija se zakiseli s TFA i grije do refluksa 10 min. Reakcija se koncentrira i pročisti pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i suši zamrzavanjem, čime se dobije 92 mg (44%) naslovnog spoja iz Primjera 55. HRMS (M+H)+ za C26H22F4N5O3S1: 560.1377.1H NMR (DMSO-D6) δ 8.21 (2H, s), 8.04 (dd, j=2.2, 5.1 Hz, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (t, j=8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (dd, j=1.8, 8Hz, 1H), 4.16 (t, j=6.3Hz, 2H), 3.89 (q, j=5.9Hz, 2H), 3.23 (t, j=6.2Hz, 2H). Analiza izrač. za C26H22F4N5O3S1, (TFA)(H2O)2: C: 47.39; H:3.69; N:9.87; nađeno C:47.35; H:3.22; N:9.55.

Primjer 56

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-[ 1,1]-bifen-4-il]- 1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 56 se pripravi na način sličan opisanome za primjer 53. LRMS (ES+): 541.3 (M+H)+, 1H NMR (DMSO-D6): 8.18 (bm, 2H), 8.09 (dd, 2H), 7.78-7.64 (cp, 6H), 7. 54 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.35 (bm, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.83 (s, 3H).

Primjer 57

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[2-Trifluoroacetamidometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-formil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on

Proizvod iz gornjeg Primjera 53, Dijela B (0.8 g, 1.4 mmol) se veže s 2- formilfenilbornom kiselinom (0.311 g, 2.1 mmol) standardnom metodologijom prema Suzukiju. Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.5 g (59%) aldehidnog međuspoja. LRMS (ES-): 603.2 (M-H)-.

Dio B. 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Aldehid iz dijela A (0.16 g, 0.26 mmol) se hidrogenira pri 40 psi u EtOH s 5% Pd/C (35 mg) i suvišku dimetilamin hidroklorida (50 mg) tijekom 6 h. Nedovršena reakcija se filtrira kroz Celite® i koncentrira, a pročišćavanjem kromatografijom na siliki s 10%-tnim MeOH/CH2Cl2 kao sredstvom za ispiranje se dobije 77 mg (32%) trifluoroacetamida. Zaštitna skupina se uklanja u smjesi MeOH (15 mL), vode (8 mL) i K2CO3 (34 mg, 0.2 mmol) tijekom 18 h. Reakcija se zakiseli s TFA, koncentrira, pomiješa s drugih 60 mg dodatnog sirovog proizvoda i pročisti pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA), čime se dobije 94 mg (67%) naslovnog spoja iz Primjera 57. HRMS (M+H)+ za C34H29F3N2O 538.2234; 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.26 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 5H), 7.41 (dd, j=1.9, 11.4Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, j=1.4, 8Hz, 1H), 4.31 (d, j=4.4Hz, 2H), 4.17 (t, j=6.2Hz, 2H), 3.88 (q, j=5.5Hz, 2H), 3.24 (t, j=6.6Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).

Primjer 58

1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]- piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Aldehid iz Primjera 57, Dijela A (0.225 g, 0.37 mmol) se reduktivno aminira, s (S)-3-pirolidinolom (100 mg, 1.1 mmol) i potom se vrši deprotekcija s K2CO3/MeOH/vodom, kao u Primjeru 57. Pročišćavanje pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i sušenje zamrzavanjem daju 80 mg (27%) naslovnog spoja iz Primjera 58 u obliku bijele krute tvari: HRMS (M+H)+ za C31H30F4N5O2: 580.2313; 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.27 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.40 (dd, j=1.8, 11.4Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (dd, j=1.4, 8Hz, 1H), 4.46 (m, 3H), 4.16 (t, j=5.5Hz, 2H), 3.87 (q, j=5.5Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.24 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.10-2.51 (m, 3H), 2.10-1.60 (m, 3H). Analiza izrač. za C31H30F4N5O2 (TFA)2(H2O)1.5; C: 50.37; H: 4.11; N: 8.39; nađeno C: 50.05; H: 3.78; N: 8.01.

Primjer 59

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

Trionski međuspoj iz Primjera 53, Dijela B (4.1 g, 11 mmol) se kondenzira s 3-cijano-4-fluorofenil hidrazinom (4.5 g, 13 mmol) u AcOH u refluksu (60 mL) tijekom 18h. Reakcija se hladi, koncentrira, a ostatak se prevodi u EtOAc. Organski sloj se ispire uzastopno s NaHCO3, otopinom soli i suši (Na2SO4). Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (4:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 3.68 g (67%) naslovnog spoja u obliku pjene. LRMS (ES-): 497-499 (M-H)-.

Dio B. 1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[2'-formil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on

1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (3.6 g, 7 mmol) se veže s 2-formil fenil bornom kiselinom (1.6 g, 10.9 mmol) prema Suzukijevoj metodologiji. Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 2.7 g (71.4%) naslovnog spoja u obliku žute pjene. LRMS (ES-): 520.9 (M-H)-; 635 (M-H+TFA).

Dio C. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

Aldehidu iz Dijela B (3.68 g, 7.1 mmol) u MeOH (25mL) na 0°C se doda NaBH4 (0.31 g, 8 mmol) i reakcija se miješa 20 min. MeOH se ukloni, a sirovi alkohol otopi u CH2CI2, ispire vodom, otopinom soli i suši (MgSO4). U N-acetilhidroksilamin (1.6 g, 21 mmol) u DMF (15 mL) i vodi (1 mL) se doda K2CO3 (3.9 g, 28 mmol). Nakon 30 min., doda se gornji alkohol u DMF (15 mL) i reakcija se miješa 6 h. Doda se voda (75 mL) i precipitirani proizvod se otfiltrira, suši in vacuo i koristi u slijedećem koraku. LRMS (ES-): 536.1 (M-H)-.

Dio D. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-dimetilaminometil- 3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

U suspenziju alkohola iz Dijela C (2.99 g, 5.6 mmol) u CH2Cl2 (100 mL) se doda PBr3 (0.74 mL, 7.8 mmol). Nakon 30 min., reakcija se prekida ledenom vodom. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2, ispire otopinom soli i suši (Na2SO4), čime se dobije 3.6 g. Sirovi bromid se koristi u slijedećem koraku. Dijelu ovog međuspoja bromida (0.5 g, 0.8 mmol) u CH3CN (15 mL) se doda suvišak 40%-tnog vodenog dimetilamina (1 mL, 9 mmol). Nakon 24 h, reakcija se koncentrira i pročišćavanjem pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranjem s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i sušenjem zamrzavanjem se dobije 257 mg (45%) naslovnog spoja iz Primjera 59 u obliku bijele krute tvari: HRMS (M+H)+ za C29H25F4N6O2: 565.1967; 1H NMR (DMSO-D6) δ 9.50 (m, 2H), 8.11 (d, j=2.2Hz, 1H), 7.79 (dd, j=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, j=1.4, 8Hz, 1H), 4.32 (d, j=5.1 Hz, 2H), 4.17 (t, j=6.2Hz, 2H), 3.23 (t, j=6.6Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).

Primjer 60

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Međuspoju bromidu iz Primjera 59, Dijela D (0.5 g, 0.8 mmol) u CH3CN (15 mL) se doda (R)-3-pirolidinol (0.22 g, 2.5 mmol). Nakon 24 h, reakcija se koncentrira i pročišćavanjem pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i sušenjem zamrzavanjem se dobije 283 mg (47%) naslovnog spoja iz Primjera 60 u obliku bijele krute tvari: HRMS (M+H)+ za C31H27F4N6O3: 607.2075: 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.11 (d,j=1.8Hz, 1H), 7.79 (dd,j=2.2, 8.8Hz, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (dd, j=1.4, 8Hz, 1H), 4.48 (d, j=5.5Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (t, j=6.2Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (t, j=6.3Hz, 2H), 3.15-2.70 (m, 4H), 2.20-1.70 (m, 3H).

Primjer 61

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 61 se pripravi na način sličan gore opisanome. HRMS (M+H)+ za C31H28F3O3N6 589.216 1H NMR (DMSO-D6): 8.11 (d,j=1.8Hz, 1H), 8.81-7.65 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 5H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.60 (b, 1H), 4.48 (d, j=5.5Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (t, j=6.2Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (t, j=6.3Hz, 2H), 3.15-2.70 (m, 4H), 2.20-1.70 (m, 3H).

Primjer 62

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-izopropilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

U međuspoj bromid iz Primjera 59, Dijela D (0.62 g, 1.3 mmol) u CH3CN (25 mL) se doda izopropilamin (0.52 mL, 6.2 mmol). Nakon 24 h reakcija se koncentrira i pročišćavanjem pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i sušenjem zamrzavanjem se dobije 308 mg (43%) naslovnog spoja iz Primjera 62 u obliku bijele krute tvari: HRMS (M+H)+ za C30H27F4N6O2: 579.2158; 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.73 (m, 2H), 8.12 (d, j=1.8Hz, 1H), 7.79 (dd, j=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.72 (dd, j=1.8, 7.3Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.43 (m+s, 2H), 7.31 (dd, j=1.4, 8Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.16 (t, j=6.2Hz, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.20 (t, j=6.2Hz, 2H), 1.14 (d, j=6.6Hz, 6H).

Primjer 63

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(2-metilimidazol-1-il)metil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Međuspoju bromidu iz Primjera 59, Dijela D (0.2 g, 0.3 mmol) u CH3CN (15 mL) se doda 2-metilimidazol (0.11 mL, 1.3 mmol). Nakon 24 h, reakcija se koncentrira i pročišćavanjem pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i sušenjem zamrzavanjem se dobije 80 mg (34%) naslovnog spoja iz Primjera 63 u obliku bijele krute tvari: HRMS (M+H)+ za C31H24F4N7O2: 602.1908: 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.12 (d,j=1.8Hz, 1H), 7.79 (dd,j=2.1, 9.1Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (dt, j=2.2, 4.7Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.31 (d, j=1.8Hz, 1H), 7.28 (dd, j= 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, j=8.2Hz, 1H), 6.58 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.15 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.22 (t, j=6.3Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). HRMS (M+H)+ za C31H24F4N7O2: 602.1908.

Primjer 64

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-pirolidinometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Međuspoju bromidu iz Primjera 59, Dijela D (0.27 g, 0.45 mmol) u CH3CN (20 mL) se doda pirolidin (0.17 g, 2.7 mmol). Nakon 18 h, reakcija se koncentrira i pročišćavanjem pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i sušenjem zamrzavanjem se dobije 113 mg (36%) naslovnog spoja iz Primjera 64 u obliku bijele krute tvari: HRMS (M+H)+ za C31H27F4N6O2: 591.2141: 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.11 (d, j=2.2Hz, 1H), 7.79 (dd, j=2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (dd, j=1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.58 (m, 2H), 4.39 (d, j=5.5Hz, 2H), 4.16 (t,j=6.6Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.81 (m, 4H).

Primjer 65

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-oksiminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

1-[3-Cijano-4-fluorofenil]-3-trifluorometil-6-[2'-formil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on iz Primjera 59, Dijela B (2 g, 3.8 mmol) reagira s N-acetilhidroksilaminom (0.57 g, 7.6 mmol) i K2CO3 (1.6 g, 11.5 mmol) u DMF (15 mL). Reakcija se miješa 18 h, potom ekstrahira s EtOAc, ispire vodom i otopinom soli, te suši (MgSO4). Pročišćavanjem kroz siliku, uz (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvo za ispiranje, dobije se 1.6 g bijele krute tvari. Dio (100 mg) ove krute tvari se dalje pročisti pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i suši zamrzavanjem, čime se dobije 48 mg naslovnog spoja iz Primjera 65. HRMS (M+H)+ za C27H19F4N6O3: 551.1436; Analiza izrač. za C27H18F4N6O3 (TFA)0.6: C:54.73; H:3.03; N:13.58; nađeno C:54.71; H:3.10; N:13.55.

Primjer 66

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

Trionski međuspoj iz Primjera 53, Dijela B (0.49 g, 1.3 mmol) i 4-metoksifenilhidrazin hidroklorid (0.29 g, 1.7 mmol) se griju uz refluks u smjesi MeOH (30 mL) i AcOH (10 mL) tijekom 18 h. Reakcija se hladi, koncentrira i otopi u EtOAc. EtOAc sloj se ispire s NaHCO3, otopinom soli i suši (Na2SO4). Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (4:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.22 g (35%) naslovnog spoja u obliku žutog ulja. LRMS (ES+): 484-486 (M+H)+.

Dio B. 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[2’-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (0.22 g, 0.45 mmol) se veže s 2-formilfenil bornom kiselinom (0.102 g, 0.6 mmol) postupcima prema Suzukiju. Nakon 18 h reakcija se filtrira i koncentrira, a sirovi aldehid se koristi u slijedećem koraku. LRMS (ES-): 508 (M-H)-. Aldehidu u MeOH (10 mL) na 0°C se doda NaBH4 (21 mg, 0.5 mmol). Nakon 2 h, reakcija se gasi vodom, ekstrahira s EtOAc i suši (MgSO4). Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.1 g (43%) naslovnog spoja u obliku bistrog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, j=9.1 Hz, 2H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.95 (d, j=9.2Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23 (t, j=6.6Hz, 2H).

Dio C. 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

U otopinu 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[2’-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-ona (0.1 g, 0.19 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) se doda PBr3 (0.026 mL, 0.27 mmol) i reakcija se miješa 2 h. Nakon gašenja ledenom vodom, bromid se ekstrahira s CH2Cl2, ispire otopinom soli i suši (Na2SO4). Sirovom bromidu se dodaju acetonitril (20 mL) i R-(3)- pirolidinol (85 mg, 0.97 mmol) i reakcija se miješa 72 h. Reakcija se koncentrira i pročišćavanjem pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranjem s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i sušenjem zamrzavanjem se dobije 90 mg (66%) naslovnog spoja iz Primjera 66 u obliku bijele krute tvari: HRMS (M+H)+ za C31H29F4N4O3: 581.2191; 1H NMR (DMSO-D6) δ 7.78 (m,1H), 7.58 (m, 3H), 7.53 (d, j=8.7Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, j=8.1, 1.9Hz, 1H), 7.05 (d, j=9.2Hz, 2H), 4.49 (d, j=5.5Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.13 (t, j=5.5Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.38 (m, 3H), 3.18 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.1-1.75 (m, 2H).

Primjer 67

1-[3-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Dio A. 1-[3-Cijanofenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

Trionski međuspoj iz Primjera 53, Dijela B (1.8 g, 4.7 mmol) i 3-cijanofenilhidrazin HCl (1 g, 6.1 mmol) se grije uz refluks u MeOH (60 mL) i AcOH (15 mL) tijekom 18 h. Otapala se uklone i doda se CH2Cl2/voda. Proizvod se ekstrahira s CH2Cl2, ispire otopinom soli i suši (Na2SO4). Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 1.26 g (56%) naslovnog spoja. LRMS (ES-): 476.9-478 (M-H)-.

Dio B. 1-[3-Cijanofenil]-3-trifluorometil-6-[2’-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on.

1-[3-Cijanofenil]-3-trifluorometil-6-[4-bromo-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (1.2 g, 2.5 mmol) se veže s 2- tiometilfenil bornom kiselinom (1 g, 5.9 mmol) postupcima prema Suzukiju. Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:1) heksani/EtOAc kao sredstvom za ispiranje se dobije 1 g žute pjene. Tiometilni međuspoj se otopi u CH2Cl2, hladi na 0°C i oksidira s m-kloroperbenzojevom kiselinom (1.4 g, 4.6 mmol). Nakon 24 h miješanja, reakcijska smjesa se ispire uzastopno s zasić. natrij bisulfatom i otopinom soli, te suši (MgSO4), čime se dobije 0.73 g (52%) naslovnog spoja u obliku žute pjene.

Dio C. 1-[3-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline

1-[3-Cijanofenil]-3-trifluorometil-6-[2’-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (0.7 g, 1.3 mmol) se hidrogenira u Parrovom uređaju pri 45 psi u EtOH (30 mL) i TFA (2 mL), tijekom 24 h. Reakcija se filtrira kroz Celite®, a koncentriranjem i pročišćavanjem pomoću HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i sušenjem zamrzavanjem se dobije 225 mg (26%) naslovnog spoja iz Primjera 67 u obliku bijele krute tvari: HRMS (M+H)+ za C27H23F4N4O3S: 559.1449; 1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 8.13 (dd, j=1.1, 7.7Hz), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H,+m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (dd, j=1.8, 8Hz, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.18 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.94 (s, 3H).

Primjer 68

1-[4-Metoksifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-(4-metoksifenil)-3-(etoksikarbonil)-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on

U otopinu 1-(4-metoksifenil)-3-(etoksikarbonil)-4-azido-5-[(4-bromofenil)-aminokarbonil]pirazola iz Primjera 11, Dijela A (2.00 g, 4.12 mmol) u etanolu se doda kositar (II) klorid dihidrat (3.7 g, 16.5 mmol) i otopina se miješa uz refluks 1 h. Otopina se filtrira kroz jastučić silika gela i silika se ispire s EtOAc. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se prenosi u etil acetat, ispire s 1N natrij hidroksidom i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se drži u stanju refluksa 2 sata u 10 mL N,N-dimetilacetamid dimetil acetala. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a kruti ostatak se prenese u 20 mL ledene octene kiseline i miješa uz refluks 2 h. Reakcija se hladi i koncentrira, a ostatak se prenese u etil acetat, ispire zasićenim natrij bikarbonatom i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 1.5 g (75%) naslovnog spoja u obliku krute tvari. LRMS (ES+); 483.0/485.0 (M+H)+.

Dio B. 1-(4-Metoksifenil)-3-(hidroksimetil)-5-metil-6-[(4-bromofenil))-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-(4-Metoksifenil)-3-(etoksikarbonil)-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.74 g, 1.53 mmol) u 20 mL 1:1:1 metanol/THF/vode se doda kalij hidroksid (94 mg, 1.68 mmol) i reakcija se miješa uz refluks 2 h. Reakcija se hladi na temperaturu okoline, razrijedi vodom i ekstrahira s heksani/etil acetatom (1:1). Vodeni sloj se zakiseli s 1N HCl i ekstrahira etil acetatom. Ovaj ekstrakt se ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 0.57 g (81%) karboksilne kiseline. Ova kiselina (0.57 g, 1.25 mmol) se prenese u THF na 0°C i potom se dodaju N- metilmorfolin (0.19 mL, 1.38 mmol) i izobutil kloroformat (0.18 mL, 1.38 mmol). Nakon 20 min. miješanja doda se natrij borohidrid (95 mg, 2.5 mmol) i reakcija se ostavi miješati 2 h. Reakcija se gasi suviškom 1 N HCl i razrijedi etil acetatom. Organski dio se ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 2:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 0.40 g (73%) naslovnog spoja.

Dio C. 1-(4-Metoksifenil)-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-(4-Metoksifenil)-3-(hidroksimetil)-5-metil-6-[(4- bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.19 g, 0.43 mmol) u 10 mL metilen klorida se doda fosfor tribromid (0.23 g, 0.86 mmol) i otopina se ostavi miješati na temperaturi okoline 3 h. Reakcija se gasi vodom, razrijedi etil acetatom, ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije sirovi bromid, koji se koristi bez pročišćavanja. Ovaj ostatak (0.17 g, 0.34 mmol) se prenese u 5 mL DMF i potom se doda imidazol (0.046 g, 0.67 mmol). Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline 16 h. Reakcija se razrijedi etil acetatom, ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 160 mg (76%) naslovnog spoja, koji je dovoljno čist da se može koristiti bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS (ES+); 491.1/493.1 (M+H)+.

Dio D. 1-[4-Metoksifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini 1-(4-Metoksifenil)-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.16 g, 0.33 mmol) u 10 mL 1, 4-dioksana se doda 2-formilfenilborna kiselina (0.073 g, 0.49 mmol) i kalij fosfat tribazični (0.24 g, 1.15 mmol). Ova smjesa se otplinjuje strujom dušika 15 minuta. Nakon pročišćavanja, doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.038 g) i otopina se miješa na 100°C 4 h. Otopina se hladi, razrijedi s EtOAc, ispire dvaput otopinom soli, a organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz jastučić silika gela i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (ispiranje s 2:1 heksani/etil acetatom), čime se dobije 0.08 g (47%) naslovnog spoja. LRMS (ES+): 517.2 (M+H)+.

Dio E. 1-[4-Metoksifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline.

Otopini 1-[4-Metoksifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-formil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (80 mg, 0.15 mmol) u 5 mL THF se doda pirolidin (0.05 mL, 0.60 mmol), zatim natrij triacetoksiborohidrid (64 mg, 0.3 mmol) i dvije kapi ledene octene kiseline. Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline 3 h. Reakcija se gasi vodom i razrijedi etil acetatom i zasićenim vodenim NaHCO3. Organski dio se ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije 28 mg (24%) naslovnog spoja iz Primjera 68. LRMS (ES+): 572.4 (M+H)+.

Primjeri 69 i 70

1-[4-Metoksifenil]-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 69) i 1-[4-Metoksifenil]-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3 -d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 70).

[image]

Dio A. 1-(4-Metoksifenil)-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on i 1-(4-Metoksifenil)-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on

Otopini 1-(4-Metoksifenil)-3-(hidroksimetil)-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.20 g, 0.45 mmol) u 10 mL metilen klorida se doda fosfor tribromid (0.25 g, 0.90 mmol) i otopina se ostavi miješati na temperaturi okoline 3 h. Reakcija se gasi vodom, razrijedi etil acetatom, ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije sirovi bromid, koji se koristi bez pročišćavanja. Ovaj ostatak se prenese u 5 mL DMF i potom se doda tetrazol (0.032 g, 0.45 mmol) i kalij karbonat (0.12 g, 0.90 mmol). Reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline 16 h. Reakcija se razrijedi etil acetatom, ispire vodom i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 180 mg (81 %) približno 1:1 smjese naslovnih spojeva, koji su dovoljno čisti za uporabu bez daljnjeg pročišćavanja.

Dio B. 1-[4-Metoksifenil]-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 69) i 1-[4-Metoksifenil]-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline (Primjer 70).

Postupcima opisanima u Primjeru 68, Dijelovima D i E, 1-(4-Metoksifenil)-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on i 1-(4-Metoksifenil)-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(4-bromofenil)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3 -d]-pirimidin-7-on se prevedu u naslovne spojeve iz Primjera 69 i 70. Konačni proizvodi se razdijele preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofiliziraju, čime se dobije 11 mg naslovnog spoja iz Primjera 69 i 5 mg naslovnog spoja iz Primjera 70. Primjer 69: LRMS (ES+): 574.3 (M+H)+. Primjer 70: LRMS (ES+): 574.3 (M+H)+.

Primjer 71

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. Etil [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitropirazol-5-karboksilat.

Etil [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3-metilpirazol-5-karboksilat (32.3 g, 118.21 mmol) se otopi u 200 mL trifluorooctene kiseline, nakon čega slijedi dodavanje anhidrida trifluorooctene kiseline (116.9 ml, 827.48 mmol) i dobivena otopina se hladi na 0°C. Amonij nitrat (18.92, 236.42 mmol) se doda polako, u 4 dijela, i ostavi se miješati preko noći uz grijanje na temperaturu okoline. Otopina se neutralizira vodenim K2CO3 i proizvod se ekstrahira s EtOAc. Organski dio se suši preko MgSO4, filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone in vacuo, čime se dobije 35.0 g (93%) naslovnog spoja. LRMS (NH3-DCI): 336.2 (M+NH4)+.

Dio B. [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitropirazol-5-karboksilna kiselina.

Etil 1-(3-cijano-4-fluoro)fenil-3-metil-4-nitro-pirazol-5-karboksilat (17.5 g, 54.99 mmol) se otopi u 250 mL metanola i hladi na 0°C, nakon čega slijedi dodavanje litij hidroksida (1.31 g, 54.99 mmol) koji se prethodno otopi u minimalnoj količini vode. Otopina se ostavi zagrijati na sobnu temp. Nakon reakcije se provede TLC i dovrši se unutar 2 h. Proizvod se ekstrahira vodom i zakiseli razrijeđenom HCl. Proizvod se ekstrahira s EtOAc i suši preko MgSO4, a pare se uklone in vacuo, čime se dobije 12.5 g (78%) naslovnog spoja. LRMS (ES-): 579.2 (2M-H)-.

Dio C. [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitro-5-[(4-bromofenil)aminokarbonil]pirazol.

[1-(3-Cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitropirazol-5-karboksilna kiselina (11.5 g, 39.63 mmol) se otopi u 300 mL 1:1 smjese CH2Cl2/THF, nakon čega slijedi dodavanje 5.18 mL (59.44 mmol) oksalil klorida i jedne kapi DMF. Ova smjesa se miješa na temperaturi okoline 2 h. Pare se uklone, a sirovi kiseli klorid se suši u visokom vakuumu 1 h. Kiseli klorid se zatim otopi u 200 mL CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje 4-bromoanilina (6.13 g, 35.66 mmol) i DMAP (14.52 g, 118.89 mmol) i nastala smjesa se miješa na temperaturi okoline 16 h. Otopina se filtrira kroz sloj silika gela, a pare se uklone. Sirovi proizvod se otopi u minimalnoj količini EtOAc i usitni etil eterom, čime se dobije 8.98 g (78%) naslovnog spoja. LRMS (ES-): 414.1 (M-H)-.

Dio D. [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-amino-5-[(4-bromofenil)aminokarbonil]pirazol.

[1-(3-Cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitro-5-[(4-bromofenil)aminokarbonil]pirazol (7.98 g, 17.96 mmol) se otopi u 300 mL metanola i hladi u led/voda kupki, nakon čega slijedi dodavanje CuCl (21.34 g, 215.59 mmol), sporo dodavanje NaBH4 (13.56 g, 251.52 mmol) i miješanje uz grijanje na temperaturu okoline tijekom 2 h. Otopina se ulije kroz jastučić silika gela, a pare se uklone, čime se dobije 7.11 g (95%) naslovnog spoja dovoljne čistoće za uporabu bez pročišćavanja.

Dio E. [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3,5-dimetil-6-(4-bromofenil)-1,6- dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[1-(3-Cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-amino-5-[(4-bromofenil)aminokarbonil]pirazol (4.00 g, 9.65 mmol) se drži u stanju refluksa u čistoj otopini N,N-dimetilacetamid dimetil acetala (50 mL) tijekom 1 h. Pare se uklone in vacuo, a sirovi međuspoj se zatim drži u refluksu u 100 mL ledene octene kiseline 1 h. Pare se uklone in vacuo, a ostatak se ispire etil eterom i suši, čime se dobije 2.2 g (53%) naslovnog spoja.

Dio F. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Postupcima opisanima u Primjeru 47, Dijelu C, [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3,5-dimetil-6-(4-bromofenil)-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on se prevede u naslovni spoj.

Dio G. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on (0.80 g, 1.67 mmol) se otopi u 100 mL 1:1 CHCl3/THF, nakon čega slijedi dodavanje 2.0 M otopine dimetil amina u metanolu (3.3 mL, 6.71 mmol) i 1 mL HOAc. Otopina se miješa na temperaturi okoline 10 min, nakon čega slijedi dodavanje natrij triacetoksiborohidrida (0.71 g, 3.35 mmol) i otopina se miješa na temperaturi okoline preko noći. Nakon 18 h na temperaturi okoline doda se još CHCl3 (100 mL), organski dio se ispire vodom, suši (MgSO4) i ispari. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 71 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 506.2 (M+H)+.

Primjer 72

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Part A. [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

[1-(3-Cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-amino-5-[(4-bromofenil)aminokarbonil]pirazol iz Primjera 71, Dijela D, (2.48 g, 5.58 mmol) se drži u stanju refluksa u 100 mL 96%-tne mravlje kiseline, 2 h. Pare se uklone u vakuumu, sirovi proizvod se ispire malom količinom metanola, proizvod se filtrira i suši, čime se dobije 2.04 g (86%) naslovnog spoja.

Dio B. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Postupcima opisanima u Primjeru 47, Dijelu C, [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on se prevede u naslovni spoj.

Dio G. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil- [1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Postupcima opisanima u Primjeru 71, Dijelu G, 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on se prevede u naslovni spoj Primjera 72 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 492.2 (M+H)+.

Primjer 73

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-izopropilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Otopini 1-[(3-aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(hidroksimetil)-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, međuspoja iz primjera 72, Dijela B, (0.70 g, 1.57 mmol) u 200 mL metilen klorida se doda fosfor tribromid (2.85 ml, 4.71 mmol) i otopina se miješa na temperaturi okoline 2 h. Reakcija se gasi dodavanjem zasićene otopine K2CO3 i proizvod se ekstrahira pomoću EtOAc. Bromid se suši pomoću MgSO4, filtrira i suši u vakuumu. Dio sirovog bromida (0.14 g, 0.26 mmol) se otopi u 100 mL CH3CN, nakon čega slijedi dodavanje izopropil amina (0.22 mL, 2.5 mmol) i nastala smjesa se miješa preko noći. Pare se uklone u vakuumu i proizvod se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 73 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 506.2 (M+H)+.

Primjer 74

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dijelu sirovog bromida iz primjera 73 (0.14 g, 0.26 mmol) u 100 mL CH3CN se doda (R)-3-hidroksipirolidin hidroklorid (0.32 g, 2.6 mmol) i kalij karbonat (0.88 g, 6.40 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline preko noći. Pare se uklone in vacuo i proizvod se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 74 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 534.2 (M+H)+.

Primjer 75

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(4,5-dihidroimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. [N-(4-nitrofenil)-N'-terc-butiloksikarbonil]etilen diamin.

Otopini 4-fluoro-nitrobenzena (3.31 mL, 31.21 mmol) u 200 mL THF se doda 2-N-BOC etilen diamin (5.0 g, 31.21 mL) i DMAP (5.72 g, 46.81 mmol) i reakcija se ostavi miješati na temperaturi okoline preko noći. Pare se uklone, a ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu (ispiranje s 1:1 heksan/EtOAc), čime se dobije 4.17 g (47%) naslovnog spoja.

Dio B. [N-(4-aminofenil)-N'-terc-butiloksikarbonil]etilen diamin.

[N-(4-nitrofenil)-N'-terc-butiloksikarbonil]etilen diamin (4.17 g, 14.82 mmol) se otopi u 100 mL MeOH, nakon čega slijedi dodavanje 10%-tnog Pd/C (0.42 g) i smještanje na Parrov uređaj za protresanje pri 55 psi H2, tijekom 1 h. Otopina se filtrira kroz jastučić Celite, a pare se uklone, čime se dobije 3.35 g (90%) naslovnog spoja. LRMS (ES+): 252.4 (M+H)+.

Dio C. [1-(3-cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitro-5-[[4-(2-N-(terc-butoksikarbonil)aminoetilamino)fenil]aminokarbonil]pirazol.

[1-(3-Cijano-4-fluoro)fenil]-3-metil-4-nitropirazol-5-karboksilna kiselina iz Primjera 71, Dijela B (1.00 g, 3.44 mmol) se otopi u 100 mL 1:1 CH2Cl2/THF, nakon čega slijedi dodavanje oksalil klorida (0.45 mL, 5.16 mmol) i 1 mL DMF i reakcija se miješa na temperaturi okoline 2 h. Pare se uklone u vakuumu, a sirovi kiseli klorid se suši u visokom vakuumu 1 h. Ostatak se zatim otopi u 100 mL CH2Cl2, nakon čega slijedi dodavanje [N-(4-aminofenil)-N'-terc-butiloksikarbonil]etilen diamina (0.87 g, 3.44 mmol) i DMAP (1.26 g, 10.33 mmol). Otopina se ostavi miješati preko noći. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu (uz ispiranje s 1:1 heksan/EtOAc), čime se dobije 1.15 g (64%) naslovnog spoja. LRMS (ES+): 524.2 (M+H)+.

Dio D. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(4,5-dihidroimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Otopini proizvoda iz Dijela C (1.15 g, 2.19 mmol) u 100 mL metanola se dodaju CuCl (2.60 g, 26.63 mmol) i KBH4 (1.66 g, 30.75 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temp. 2 h i otopina se filtrira kroz jastučić silika gela, a pare se uklone. Ostatak se otopi u 100 mL 96%-tne mravlje kiseline i drži u stanju refluksa 6 h. Pare se uklone, a ostatak se ispire malom količinom metanola i filtrira. Ostatak se otopi u 50 mL DMF i 2 mL H2O i potom se doda acetohidroksamska kiselina (0.14 g, 1.88 mmol) i kalij karbonat (0.35 g, 2.51 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temp. preko noći. U reakciju se doda etil eter, proizvod ispire dvaput otopinom soli i suši preko MgSO4, a pare se uklone u vakuumu. Proizvod se pročisti pomoću prep. HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 75 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 427.1 (M+H)+.

Primjer 76

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-(ciklopropilmetil)aminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

U sirovi bromid iz Primjera 73 (0.03 g, 0.056 mmol) u 100 mL CH3CN se doda (aminometil)ciklopropan (0.005 mL, 0.056 mmol) i reakcija se miješa na temperaturi okoline preko noći. Pare se uklone in vacuo i proizvod se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 76 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 518.2 (M+H)+.

Primjer 77

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Postupkom koji je opisan u Primjeru 47, Dijelu D, 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on iz Primjera 72, Dijela B, se prevede u naslovni spoj iz Primjera 77. LRMS (ES+): 518.2 (M+H)+.

Primjer 78

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(N-metil-N-izopropil)aminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Otopini 1-[(3-aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona iz primjera 72, Dijela B (0.21 g, 0.44 mmol) u 100 mL 1:1 CHCl3/THF se doda N-metil-N-izopropil amin (0.18 mL, 1.76 mmol) i 1 mL HOAc. Otopina se miješa na sobnoj temp. 10 min., nakon čega slijedi dodavanje natrij triacetoksiborohidrida (0.18 g, 0.88 mmol) i otopina se miješa na sobnoj temp. preko noći. Reakcija se gasi vodom, ekstrahira etil acetatom i ekstrakti se ispiru otopinom soli, suše (MgSO4) i koncentriraju in vacuo. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 78 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 534.1 (M+H)+.

Primjer 79

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Otopini 1-[(3-aminobenzizoksazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona iz primjera 71, Dijela F (0.30 g, 0.63 mmol) u 100 mL od 50 mL THF se doda (R)-3-hidroksipirolidin (0.22 g, 2.52 mmol) i 1 mL HOAc. Otopina se miješa na sobnoj temp. 10 min., nakon čega slijedi dodavanje natrij triacetoksiborohidrida (0.27 g, 1.26 mmol) i otopina se miješa na sobnoj temp. preko noći. Reakcija se gasi vodom, ekstrahira etil acetatom, i ekstrakti se ispiru otopinom soli, suše (MgSO4) i koncentriraju in vacuo. Ostatak se pročisti preparacijskom HPLC (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.5% TFA) i liofilizira, čime se dobije naslovni spoj iz Primjera 79 u obliku bijele krute tvari. LRMS (ES+): 548.2 (M+H)+.

Primjer 80

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. [1-(3-Cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-4-nitro-pirazol-5-karboksilna kiselina.

Otopini amonij nitrata (2.4 g, 0.03 mol) u 100 mL trifluorooctene kiseline na 0°C se doda 1-(4-fluoro-3-cijano)fenil-3-trifluorometil-pirazol-5-karboksilna kiselina (6.0 g, 0.02 mol). Ova smjesa se miješa 15 min. kako bi se kiselina otopila i potom se doda trifluoroocteni anhidrid (14.1 mL, 0.10 mol). Nastala smjesa se ostavi miješati uz grijanje na temperaturu okoline tijekom 72 h. Reakcijska smjesa se ulije u vodu, ekstrahira etil acetatom, ispire otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije približno 2:1 smjesa proizvoda i početne tvari, koje se razdijele na slijedeći način. Ostatak se miješa u 400 mL vode nekoliko sati i kruti dio se filtrira i suši, što daje smjesu proizvoda i preostalu početnu tvar. Filtrat se ekstrahira etil acetatom, ispire otopinom soli, dried (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 1.5 g (22%) čistog naslovnog spoja. Kruti dio se ponovno izloži postupku pročišćavanja, čime se dobije dodatnih 2.0 g (29%) naslovnog spoja. 1H NMR (CD3OD): 8.13 (dd, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.58 (t, 1H).

Dio B. [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Postupcima opisanima u Primjeru 71, Dijelu D, Primjeru 72, Dijelu A i Primjeru 47, Dijelu C, [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-4-nitro-pirazol-5-karboksilna kiselina se prevede u naslovni spoj.

Dio C. [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on i [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on.

Otopini [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-formil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (0.59 g, 1.17 mmol) u 100 mL THF se doda natrij borohidrid (0.04 g, 1.17 mmol). Reakcija se miješa na temperaturi okoline tijekom 3 h i potom se filtrira kroz Celite, razrijedi etil acetatom, ispire vodom i otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Pročišćavanje flash kromatografijom (ispiranje s 2:1 heksani/etil acetatom) daje 0.13 g [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona i 0.12 g proizvoda prekomjerne redukcije, [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona.

Dio D. 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Postupcima opisanima u Primjeru 47, Dijelu C i Primjeru 71, Dijelu G, [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on se prevede u naslovni spoj iz Primjera 80. LRMS (ES+): 546.3 (M+H)+.

Primjer 81

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Postupcima opisanima u Primjeru 47, Dijelu C i Primjeru 71, Dijelu G, proizvod prekomjerne redukcije [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on iz Primjera 80, Dijela C, se prevede u naslovni spoj iz Primjera 81. LRMS (ES+): 548.2 (M+H)+.

Primjer 82

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin- 7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Postupcima opisnima u Primjeru 47, Dijelu C i Primjeru 79, proizvod prekomjerne redukcije [1-(3-cijano-4-fluorofenil)]-3-trifluorometil-6-[2'-hidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on iz Primjera 80, Dijela C se prevede u naslovni spoj iz Primjera 82. LRMS (ES+): 590.2 (M+H)+.

Primjer 83

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(S)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Postupcima opisanima u Primjeru 60, s time da se koristi (S)-3-pirolidinol, pripravi se naslovni spoj iz Primjera 83. Pročišćavanjem pomoću HPLC i sušenjem zamrzavanjem se dobije 37 mg (15%): 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.11 (d, j=1.9Hz, 1H), 7.81 (d, j=9.9Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (d, j=9.2Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.40 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.58 (brd s, 2H), 4.48 (d, j=5.5Hz, 1H), 4.37- 4.29 (m, 2H), 4.23 (t, j=5.9, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.18 (t, j=5.9Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.15-1.75 (m, 3H). LRMS (ES+): 589.2 (M+H)+.

Primjer 84

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(pirolindinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Prema postupku opisanom u Primjeru 60, s time da se koristi pirolidin, pripravi se naslovni spoj iz Primjera 84. Pročišćavanje pomoću HPLC i sušenje zamrzavanjem daju 25 mg (11 %): 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.11 (d, j=2.2Hz, 1H), 7.81 (dd, j=2.2, 9.2Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.58 (d, j=9.2Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, j=8.5Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.57 (brd s, 2H), 4.38 (d, j=5.1 Hz, 2H), 4.23 (t, j=6.6, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.19 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.78 (m, 4H) ppm. LRMS (ES+): 573.2 (M+H)+.

Primjer 85

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(morfolino)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Slijedeći postupak opisan u Primjeru 60, s time da se koristi morfolin, pripravi se naslovni spoj iz Primjera 85. Pročišćavanje pomoću HPLC i sušenje zamrzavanjem daju 110 mg (45.8%): 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.11 (d, j=1.9Hz, 1H), 7.81 (dd, j=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.40 (d, j=8.4Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.60 (brd s, 2H), 4.36 (brd s, 2H), 4.24 (t, j=6.6, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.21 (t, j=5.8Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.78 (m, 2H) ppm. LRMS (ES+): 589.2 (M+H)+.

Primjer 86

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Postupcima opisanima u Primjeru 60, s time da se koristi dimetilamin u metanolu, pripravi se naslovni spoj iz Primjera 86. Pročišćavanje pomoću HPLC i sušenje zamrzavanjem daju 180 mg (79%): 1H NMR (DMSO-D6) δ 9.55 (s, 1H), 8.11 (d,j=2.2Hz, 1H), 7.81 (dd,j=2.2, 8.7Hz, 1H), 7.72 (dd,j=3.7, 5.5Hz, 1H), 7.57 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.54 (dd, j=2.5, 5.8Hz, 1H), 7.51 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.39 (d, j=8.5Hz, 2H), 7.36 (dd, j=1.8, 5.4Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.32 (d,j=4.8Hz, 2H), 4.23 (t, j=6.6, 2H), 3.21 (t, j=6.2Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm. LRMS (ES+): 547.2 (M+H)+.

Primjer 87

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c] azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 87 se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 40. LRMS (ES+): 579.3, (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.98 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (s, 1H). 7.67 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.31 (m, 2H).

Primjer 88

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 40. LRMS (ES+): 605.3. (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.10 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 6.58 (bs, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).

Primjer 89

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirolidinilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 35. LRMS (ES+): 579.3, (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.45-7.31 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.10 (bs, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 4H).

Primjer 90

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-[1,1']- bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 35. LRMS (ES+): 553.3, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.48-7.31 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.92 (bs, 2H), 2.81 (s, 62H), 2.25 (m, 2H).

Primjer 91

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-benzimidazol-1'-il-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 44. LRMS (ES+): 536.3, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.30 (m, 2H).

Primjer 92

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

1-(3-Cijano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-7-(2-fluoro-4-jodofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on pripravljen istim postupcima kao u Primjeru 40 (0.50 g, 0.90 mmol), N-bromosukcinimid (0.19 g, 1.08 mmol), i AlBN (9.0 mg) se drže u refluksu s 50 mL CCI4 u N2, tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se hladi i filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentrira do smeđe krute tvari. Potom se otopi u 20 mL THF i doda se 1,8-diazabiciklo[5,4,0]unden-7-en (DBU, 0.14mL). Smjesa se drži u stanju refluksa tijekom 12 h. Otapalo se ukloni. Slijedi otapanje u EtOAc i ispiranje vodom i otopinom soli, sušenje preko MgSO4 i koncentriranje. Flash kromatografijom na silika gelu s 15%-tnim EtOAc u heksanu dobije se 0.21 g 1-(3-Cijano-4-fluorofenil-3-trifluorometil-7-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on. Naslovni spoj se zatim pripravi od 1-(3-Cijano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-7-(2-fluoro-4-jodofenil)-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-ona, istim postupcima kao što je prikazano u Primjeru 40. LRMS (ES+): 603.2, (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.54-7.35 (m, 4H), 7.09 (dd, 4H), 6.46 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).

Primjer 93

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u primjeru 92. LRMS (ES+): 577.2, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.54-7.35 (m, 4H), 7.09 (dd, 4H), 6.46 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.89 (bs, 2H), 2.58 (s, 6H).

Primjer 94

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroksipirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 92. LRMS (ES+): 619.3, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 7.78-7.59 (m, 4H), 7.50-7.28 (m, 4H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42-4.15 (m, 3H), 3.63-3.25 (m, 2H), 2.95- 2.50 (m, 2H), 1.97-1.62 (m, 2H).

Primjer 95

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroksipirolidinilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 92. LRMS (ES+): 601.0, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 7.79 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.50-7.22 (m, 8H), 7.14 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42-4.15 (m, 3H), 3.63-3.25 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 2H), 1.97-1.62 (m, 2H).

Primjer 96

1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 92. LRMS (ES+): 559.2, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 7.82 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 5H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.55 (s, 6H).

Primjer 97

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirolidinilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u primjeru 92. LRMS (ES+): 577.4, (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) 7.77 (d, 1H), 7.55-7.35 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.15-6.95 (m, 5H), 6.42 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).

Primjer 98

1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N,N-dimetilaminometil)-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj se pripravi postupcima koji su jednaki opisanima u Primjeru 92. LRMS (ES+): 551.3, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 7.77 (d, 1H), 7.55-7.35 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.15-6.95 (m, 5H), 6.42 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 6H).

Primjer 99

1[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[(4-aminometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline

[image]

1[-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[(4-karbometiloksi)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-on pripravljen na isti način kao u Dijelu A Primjera 66 (0.17 g, 0.38 mmol) se otopi u 20 mL THF. Doda se vodeni LiOH (0.5 mL 1M otopine). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u N2, tijekom 2 h. Razrijedi se s Et2O i ispire vodom i otopinom soli. Potom se suši preko MgSO4 i koncentrira, čime se dobije 0.16 g kiseline. Potom se otopi u 15 mL THF i hladi na 0°C u N2. Doda se Et3N (0.057 mL) i izobutilkloroformat (0.056 mL). Reakcijska smjesa se miješa na 0°C tijekom 20 minuta. Precipitat se otfiltrira i ispire s 15 mL THF. Filtrat se prenese u drugu tikvicu i doda mu se NaBH4 (28 mg) i nekoliko kapi vode. Smjesa se miješa na 0°C tijekom 15 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija se gasi vodenom HCl i otapalo se ukloni. Ostatak se otopi u EtOAc, ispire vodom i otopinom soli. Suši se preko MgSO4, koncentrira i kromatografira s 1:1 EtOAc/heksanom, čime se dobije 70 mg benzil alkohola. LRMS (ES+): 418.1, (M+H)+.

Benzil alkohol se otopi u 7 mL CH2Cl2 i doda se PBr3 (0.02 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Razrijedi se s CH2Cl2 i ispire otopinom soli. Zatim se suši preko MgSO4 i koncentrira do bijele krute tvari. Otopi se u 7 mL DMF i doda se NaN3 (24 mg). Smjesa se miješa na 50°C u N2, tijekom 2.5 h. Ulije se u vodu i ekstrahira s EtOAc. EtOAc ekstrakt se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4 i koncentrira, čime nastaje benzil azid. Azid se otopi u 10 mL MeOH i drži u refluksu s SnCl2•H2O (0.31 mg) tijekom 45 minuta. Otapalo se ukloni. Ostatak se otopi u EtOAc i doda se zasićeni NaHCO3 (4 mL). Filtrira se kroz Celite, koncentrira, pročisti pomoću HPLC obrnute faze (C18 stupac obrnute faze, ispiranje s H2O/CH3CN gradijentom s 0.05% TFA) i liofilizira, čime se dobije 40 mg naslovnog spoja u obliku TFA soli (24%). LRMS (ES+): 417.2, (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (d, 2H), 7.12 (s, 4H), 6.84 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (bs, 2H), 3.11 (t, 2H).

Primjer 100

1-[3-Aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroksi)pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-(3-Cijanofenil)-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on.

Smjesa 1-(4-bromofenil)-3-hidroksi-4-acetil-5,6-dihidropiridin-2-ona (3.2 mmol, 1.0 g, Primjer 47, Dio A) i 3-cijanofenilhidrazina (3.5 mmol, 0.60 g) u octenoj kiselini (ledenoj, 40 mL) se grije uz refluks 3 h. Reakcija se ispari, nanese na stupac flash silika gela (cca. 250 g) i ispire gradijentom od 2:1 do 1:1 heksan:EtOAc. Dobije se 0.4 g naslovnog spoja, 1-(3-cijanofenil)-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona. LRMS (ES+): 409/411 (M+H)+.

Dio B. 1-(3-Cijanofenil)-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroksi)pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on.

1-(3-Cijanofenil)-3-metil-6-(4-bromofenil)1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on (0.49 mmol, 0.20 g), 2-formilfenilborna kiselina (0.69 mmol, 0.10 g) i tetrabutilamonij bromid (0.024 mmol, 0.008 mmol) u benzenu (12 mL) i 2N Na2CO3 (4 mL) se pročiste plinovitim N2 tijekom 15 min., potom se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0.031 mmol, 0.035 g). Ova smjesa se grije uz refluks 18 h. U ovu smjesu se doda otopina soli i zatim se ekstrahira s EtOAc. Ekstrakt se suši (MgSO4) i ispari. Ostatak se dodatno pročisti flash kromatografijom, uz gradijent od 5:1 do 1:1 heksan:EtOAc kao sredstvo za ispiranje. Dobije se 0.12 g željenog proizvoda vezanja. LRMS (ES-):431 (M-H)-.

Ovaj proizvod (0.28 mmol, 0.12 g), 3 (S)-hidroksipirolidin (1.11 mmol, 0.097 g), octena kiselina (ledena, 0.03 g) i natrij triacetoksiborohidrid (0.56 mmol, 0.12 g) u CHCl3 (5 mL) se miješaju na temperaturi okoline tijekom 18 h. Reakcija se ispari, otopi u CH2Cl2, ispire vodom, suši (MgSO4) i ispari. Dobije se 0.13 g naslovnog spoja. LRMS (ES+): 504 (M+H)+.

Dio C. 1-(3-Metilaminofenil)-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroksi)pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline.

1-(3-Cijanofenil)-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroksi)pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on (0.26 mmol, 0.13 g) u MeOH (20 mL) s TFA (1 mL) se protresa u atmosferi plinovitog H2 (50 psi) u prisutnosti 10%-tnog Pd-C katalizatora (50 mg) tijekom 18 h. Reakcija se pročisti plinovitim N2, filtrira kroz jastučić Celite i potom ispari. Ostatak se pročisti pomoću HPLC na C18 stupcu, uz ispiranje gradijentom vode (0.05% TFA, otapalo A) i acetonitrila (0.05% TFA, otapalo B). Dobije se 0.072 g 1-[3-aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)hidroksi)pirolidinil)metil-[1,1']-bifenil-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline, čistoće >90%; t.t. 79.2°C, HRMS (C31H34O2N5)+: 508.2773 m/z.

Primjer 101

1-[3-Aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6- tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-(3-cijanofenil)-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on.

1-(3-Cijanofenil)-3-metil-6-(4-bromofenil)1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on (Primjer 100, Dio A; 0.17 g, 0.42 mmol), 2-tiometilfenilborna kiselina (0.098 g, 0.58 mmol) i Bu4NBr (0.008 g) u C6H6 (20 mL) i 2N Na2CO3 (4 mL) se pročisti strujom plinovitog N2. Doda se paladij tetrakis(trifenil)fosfin (0.02 g, 0.02 mmol) i smjesa se grije uz refluks tijekom 18 h. Ohlađenoj reakcijskoj smjesi se dodaju otopina soli i EtOAc i slojevi se razdijele. Organski sloj se suši (MgSO4) i ispari, zatim se ostatak pročisti kromatografijom na silika gelu (100 g SiO2, ispiranje s 1:1 heksan:EtOAc), čime se dobije 0.12 g (3.2 mmol) 1-(3-cijanofenil)-3-metil-6-[(2'-tiometil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona. LRMS (ES+): 451 (M+H)+.

Smjesa ovog proizvoda (0.12 g, 0.27 mmol) i m-kloroperbenzojeve kiseline (0.14 g, 0.81 mmol) u CH2Cl2 se miješaju tijekom 18 h. Doda se zasićeni NaHCO3 i slojevi se razdijele. Bazični sloj se ekstrahira u CH2Cl2, potom se organski slojevi pomiješaju, suše (MgSO4) i ispare, čime se dobije 0.14 g naslovnog spoja. LRMS (ES+): 505 (M+Na)+.

Dio B. 1-[3-Aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

Gornji proizvod se obradi kao u Primjeru 100, Dijelu C, a ostatak se pročisti pomoću HPLC na C18 stupcu, uz ispiranje gradijentom vode (0.05% TFA, otapalo A) i acetonitrila (0.05% TFA, otapalo B). Dobije se 0.066 g naslovnog spoja iz Primjera 101, 1-[3-aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline, čistoće >94%. t.t. 131°C, HRMS (C27H27O3N4S)+: 487.1819 m/z.

Primjer 102

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-(3(S)-hidroksi)pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Ovaj se spoj pripravi i pročisti postupcima jednakim onima u Primjeru 47, Dijelu D, iz smjese 1-[(3-aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona i 3 (S)-hidroksipirolidina. Dobije se 0.030 g naslovnog spoja čistoće >98%. t.t. 207.7°C; HRMS (C31H30N6O3F)+:553.2377 m/z.

Primjer 103

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Ovaj spoj se pripravi i pročisti na način jednak opisanome u Primjeru 47, Dijelu D, od smjese 1-[(3-aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-formil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona i pirolidina. Dobije se 0.029 g naslovnog spoja čistoće >97%. HRMS (C31H30N6O2F)+: 537.2421 m/z.

Primjer 104

1-[1-Aminoizokvinolin-7'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline.

[image]

Dio A. 1-(Izokvinolin-7'-il)-3-trifluorometil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on

1,5,6-Trihidro-1-(4-bromofenil)-4-trifluoroacetil-piridin-2,3-dion (0.84 g, 1.87 mmol) i 7-hidrazinoizokvinolin (kositrena sol od SnCl2 redukcije diazonij soli) (0.72 g, 1.87 mmol) se griju uz refluks u octenoj kiselini (30 mL) tijekom 4h. Otapala se uklone i doda se etil acetat/natrij bikarbonat (zasić.). Proizvod se ekstrahira etil acetatom, ispire otopinom soli i suši na natrij sulfatu. Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (1:1) heksan/etil acetatom kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.60 g (64%) naslovnog spoja. LRMS (ES+): 505/507.0 (Br uzorak) (M+H)+.

Dio B. 1-(1-Aminoizokvinolin-7'-il)-3-trifluorometil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on

1-(Izokvinolin-7'-il)-3-trifluorometil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (0.50 g, 1 mmol) se miješa s MCPBA (65%) (0.45 g, 1.2 mmol) u metilen kloridu. Smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći. Otapala se uklone i doda se etil acetat/natrij bikarbonat (sol). Organski sloj se izdvoji, ispire otopinom soli i suši na natrij sulfatu. Filtrira se i koncentrira, čime se dobije izokvinolin N-oksid (0.51 g, 98%). LRMS (ES+): 521.2/523 (Br uzorak) (M+H)+. N-oksid se miješa s p-TsCl (229 mg, 1.2 mmol) u piridinu (10 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći. Piridin se ukloni pri smanjenom tlaku i doda se etanolamin (8 mL). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temp. 1 h. Doda se hladna voda i proizvod se ekstrahira etil acetatom, ispire otopinom soli i suši preko natrij sulfata. Pročišćavanjem kromatografijom na siliki s (2:3) heksan/etil acetatom kao sredstvom za ispiranje se dobije 0.26 g (50%) naslovnog spoja. LRMS (ES+): 520.2/522.2 (Br uzorak) (M+H)+.

Dio C. 1-[1-Aminoizokvinolin-7'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline.

1-(1-aminoizokvinolin-7'-il)-3-trifluorometil-6-[4-bromofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on (0.25 g, 0.48 mmol) se pomiješa s 2- metilimidazolom (59 mg, 0.72 mmol), kalij karbonatom (133 mg, 0.96 mmol) i CuI (14 mg, 0.072) u DMSO. Smjesa se otplinjuje u argonu tijekom 15 min. Smjesa se miješa na 125°C tijekom 10 h. Smjesa se hladi na sobnu temp. i razdijeli između etil acetata i vode, ispire vodom, otopinom soli i suši preko natrij sulfata. Pročišćavanjem pomoću HPLC (obrnuta faza) gradijenta se dobije 29 mg (14%) naslovnog spoja iz Primjera 104. LRMS (ES+): 504.4 (M+H)+

Primjer 105

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 105 se pripravi prethodno opisanim postupcima. LRMS (ES+): 439.4 (M+H)+

Primjer 106

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 106 se pripravi prethodno opisanim postupcima. LRMS (ES+); 500.5 (M+H)+

Primjer 107

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 107 se pripravi prethodno opisanim postupcima. LRMS (ES+): 536.4 (M+H)+

Primjer 108

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol bis-trifluorooctene kiseline

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 108 se pripravi prethodno opisanim postupcima. LRMS (ES+): 501.5 (M+H)+.

Primjer 109

1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on, sol trifluorooctene kiseline.

[image]

Naslovni spoj iz Primjera 109 se pripravi prethodno opisanim postupcima. HRMS (C20H17N5O2Br)+: 438.0557 m/z.

Slijedeće tablice sadrže reprezentativne primjere ovog izuma. Svaki podatak u svakoj tablici namijenjen je sparivanju sa svakom formulom s početka tablice. Primjera radi, u Tablici 1 i 2, primjer 1 je namijenjen sparivanju sa svakom od formula.

Na skupinu A u slijedećim tablicama odnosi se slijedeća nomenklatura.

[image]

Tablica 1

[image]

Z je CR1a;

G je odabran između:

4-(metoksi)fenil;

2-(aminometil)fenil;

3-(aminometil)fenil;

2-(aminometil)-3-fluorofenil;

2-(aminometil)-4-fluorofenil;

2-(aminometil)-5-fluorofenil;

2-(aminometil)-6-fluorofenil;

3-amino-ftalazin-5-il;

3-amino-ftalazin-6-il;

1-aminoizokvinolin-6-il;

1-aminoizokvinolin-7-il;

4-aminokvinazol-6-il;

4-aminokvinazol-7-il;

3-aminobenzizoksazol-5-il;

3-aminobenzizoksazol-6-il;

3-aminoizobenzazol-5-il; i

3-aminoizobenzazol-6-il;

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Tablica 2

[image]

G je odabran između:

4-(metoksi)fenil;

2-(aminometil)fenil;

3-(aminometil)fenil;

2-(aminometil)-3-fluorofenil;

2-(aminometil)-4-fluorofenil;

2-(aminometil)-5-fluorofenil;

2-(aminometil)-6-fluorofenil;

3-amino-ftalazin-5-il;

3-amino-ftalazin-6-il;

1-aminoizokvinolin-6-il;

1-aminoizokvinolin-7-il;

4-aminokvinazol-6-il;

4-aminokvinazol-7-il;

3-aminobenzizoksazol-5-il;

3-aminobenzizoksazol-6-il;

3-aminoizobenzazol-5-il; i

3-aminoizobenzazol-6-il;

[image] [image]

PRIMJENA

Spojevi ovog izuma koriste se kao antikoagulansi u liječenju ili sprečavanju tromboembolijskih poremećaja u sisavaca. Izraz “tromboembolijski poremećaji”, u značenju u kojem se ovdje koristi, uključuje arterijske ili venske kardiovaskularne ili cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje, uključujući, na primjer, nestabilnu anginu, prvi ili ponovljeni infarkt miokarda, ishemijsku iznenadnu smrt, tranzitornu ishemijsku ataku, moždanu kap, aterosklerozu, vensku trombozu, trombozu dubokih vena, tromboflebitis, arterijsku emboliju, koronarnu i moždanu arterijsku trombozu, moždanu emboliju, bubrežnu emboliju i plućnu emboliju. Vjeruje se da je za protukoagulacijski učinak spojeva ovog izuma zaslužna inhibicija čimbenika Xa ili trombina.

Učinkovitost spojeva ovog izuma kao inhibitora čimbenika Xa ustanovljena je uporabom pročišćenog ljudskog čimbenika Xa i sintetičkih supstrata. Brzina kojom čimbenik Xa hidrolizira kromogeni supstrat S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) mjerena je i u odsutnosti i u nazočnosti spojeva ovog izuma. Hidroliza supstrata ima za posljedicu oslobađanje pNA, koja je praćena spektrofotometrijski, mjerenjem povećanja apsorbancije na 405 nm. Smanjenje brzine promjene apsorbancije na 405 nm u nazočnosti inhibitora upućuje na inhibiciju enzima. Rezultati ovog testa izraženi su kao konstanta inhibicije, Ki.

Određivanje čimbenika Xa provođeno je u 0.10 M natrij fosfatnom puferu, pH 7.5, koji sadrži 0.20 M NaCl i 0.5% PEG 8000. Michaelisova konstanta, Km, za hidrolizu supstrata određivana je na 25°C, primjenom postupka prema Lineweaveru i Burku. Vrijednosti Ki određivane su reagiranjem 0.2-0.5 nM ljudskog čimbenika Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) sa supstratom (0.20 mM - 1 mM) u nazočnosti inhibitora. Reakcija se odvija 30 minuta, uz mjerenje brzina (brzina promjene apsorbancije u vremenu) u vremenskom okviru od 25-30 minuta. U svrhu izračunavanja vrijednosti Ki korišten je odnos:

(vo-vs)/vs = I/(Ki (1 + S/Km))

pri čemu:

vo je brzina kontrole u odsutnosti inhibitora;

vs je brzina u nazočnosti inhibitora;

I je koncentracija inhibitora;

Ki je konstanta disocijacije kompleksa enzim:inhibitor

S je koncentracija supstrata;

Km je Michaelisova konstanta.

Uporabom gore opisane metodologije, za mnoge spojeve ovog izuma nađeno je da imaju Ki ≤10 μM, što potvrđuje korisnost spojeva ovog izuma kao učinkovitih inhibitora Xa.

Spojevi ispitivani gornjim testom smatraju se učinkovitima ako im je Ki≤10 μM. Preporučeni spojevi ovog izuma imaju Ki≤1 μM. Više preporučeni spojevi ovog izuma imaju Ki≤0.1 μM. Čak preporučeniji spojevi ovog izuma imaju Ki≤0.01 μM. Još preporučeniji spojevi ovog izuma imaju Ki≤0.001 μM.

Protutrombotički učinak spojeva ovog izuma može se prikazati na modelu tromboze arterijsko-venskog (AV) šanta u kunića. U ovom modelu, korišteni su kunići teški 2-3 kg, anestezirani mješavinom ksilazina (10 mg/kg im.) i ketamina (50 mg/kg im.). Naprava za uspostavljanje AV šanta, ispunjena fiziološkom otopinom, postavljena je između kanile femoralne arterije i kanile femoralne vene. Naprava za uspostavljanje AV šanta sastoji se od tajgonske cijevi od 6 cm, koja sadrži komad svilenog konca. Krv teče iz femoralne arterije preko AV-šanta u femoralnu venu. Dodir tekuće krvi s komadom svilenog konca uzrokuje nastajanje značajnog tromba. Nakon četrdeset minuta, šant se otpoji, a svileni konac prekriven trombom se izvaže. Prije otvaranja AV šanta daje se testno sredstvo ili nosač (iv., ip., sc. ili peroralno). Postotak inhibicije stvaranja tromba određuje se za svaku liječenu skupinu. Vrijednosti ID50 (doza koja uzrokuje 50%-tnu inhibiciju stvaranja tromba) se procjenjuju linijskom regresijom.

Spojevi formule (I) također se mogu koristiti kao inhibitori serinskih proteaza, prije svega ljudskog trombina, plazmatskog kalikreina i plazmina. Radi svojeg inhibicijskog djelovanja, ovi su spojevi namijenjeni uporabi u sprečavanju ili liječenju fizioloških reakcija, zgrušavanja krvi i upale, koje su katalizirane gore spomenutom skupinom enzima. Specifično, spojevi su korisni kao lijekovi za liječenje bolesti koje nastaju uslijed povišene aktivnosti trombina, kao što su infarkt miokarda, te kao reagensi koji se koriste kao antikoagulansi prilikom priprave krvi u plazmu za dijagnostičke i druge tržišne namjene.

Za neke spojeve ovog izuma pokazalo se da izravno djeluju kao inhibitori serinskih proteaza, zahvaljujući svojoj sposobnosti da inhibiraju cijepanje supstrata malih molekula trombinom u pročišćenom sustavu. In vitro konstante inhibicije određene su postupkom koji su opisali Kettner i sur. u J. Biol. Chem. 1990, 265, 18289-18297, koji je ovdje uključen kao referenca. U ovim testovima, trombinom posredovana hidroliza kromogenog supstrata S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) je praćena spektrofotometrijski. Dodavanje inhibitora u testnu smjesu imalo je za posljedicu smanjenu apsorbanciju, što je znak inhibicije trombina. Ljudski trombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) u koncentraciji od 0.2 nM u 0.10 M natrij fosfatnom puferu, pH 7.5, 0.20 M NaCl i 0.5% PEG 6000 inkubirani su s različitim koncentracijama supstrata, u rasponu od 0.20 do 0.02 mM. Nakon 25 do 30 minuta inkubacije, ispitivana je aktivnost trombina praćenjem brzine porasta apsorbancije na 405 nm koja se javlja radi hidrolize supstrata. Konstante inhibicije izvedene su iz recipročnih dijagrama brzine reakcije kao funkcije koncentracije supstrata, uporabom standardnog postupka prema Lineweaveru i Burku. Uporabom gore opisane metodologije, vrednovani su neki spojevi ovog izuma, te je nađeno da imaju Ki manju od 10 μm, što potvrđuje korisnost spojeva ovog izuma kao učinkovitih inhibitora trombina.

Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati samostalno ili u kombinaciji s jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava. Ova uključuju druga protukoagulacijska sredstva ili sredstva za sprečavanje zgrušavanja, protutrombocitna sredstva ili sredstva za inhibiciju trombocita, inhibitore trombina, ili trombolitička ili fibrinolitička sredstva.

Spojevi se primjenjuju na sisavca u terapijski učinkovitoj količini. Pod “terapijski učinkovitom količinom” podrazumijeva se količina spoja Formule I koja je, kada se primjenjuje - samostalno ili u kombinaciji s dodatnim terapijskim sredstvom - na sisavca, učinkovita u sprečavanju ili pogoršavanju stanja tromboembolijskog poremećaja ili napredovanja bolesti.

Pod “primjena u kombinaciji” ili “kombinirana terapija” misli se na spoj Formule I i jedan ili više dodatnih terapijskih sredstava koja se zajedno primjenjuju na liječenog sisavca. Prilikom primjene u kombinaciji, svi se sastojci primjenjuju istodobno ili jedan nakon drugog u različitim trenucima u vremenu. Prema tome, svaki se sastojak može primjenjivati pojedinačno, ali u vremenu dostatno bliskom primjeni drugog, tako da se osigura željeni terapijski učinak. Druga protukoagulacijska sredstva (ili sredstva za sprečavanje zgrušavanja) koja je moguće koristiti u kombinaciji sa spojevima ovog izuma uključuju varfarin i heparin, kao i ostale inhibitore čimbenika Xa, poput onih opisanih u izdanjima koja su navedena ranije, u poglavlju Područje tehnike.

Izraz protutrombocitna sredstva (ili sredstva za inhibiciju trombocita), u značenju u kojem se ovdje koristi, označuje sredstva koja inhibiraju funkciju trombocita, i to inhibirajući agregaciju, adheziju ili sekreciju trombocitnih granula. Takva sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, različite poznate nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) poput aspirina, ibuprofena, naproksena, sulindaka, indometacina, mefenamata, droksikama, diklofenaka, sulfinpirazona i piroksikama, uključujući i njihove farmaceutski prikladne soli ili prolijekove. Iz skupine NSAID, preporučuju se aspirin (acetilsalicilna kiselina ili ASA) i piroksikam. Druga pogodna protutrombocitna sredstva uključuju tiklopidin, uključujući i njegove farmaceutski prikladne soli ili prolijekove. Tiklopidin je također preporučeni spoj otkad se spoznalo da pri uporabi ima tek blago djelovanje na gastrointestinalni sustav. Ostala pogodna sredstva za inhibiranje trombocita uključuju IIb/IIIa antagoniste, antagoniste tromboksan-A2-receptora i inhibitore tromboksan-A2-sintetaze, kao i njihove farmaceutski prikladne soli ili prolijekove.

Izraz inhibitori trombina (ili protutrombinska sredstva), u značenju u kojem se ovdje primjenjuje, označuje inhibitore serinske proteaze trombina. Inhibiranjem trombina, ometaju se brojni trombinom posredovani procesi, kao što su aktiviranje trombocita posredovano trombinom (na primjer agregacija trombocita i/ili granularna sekrecija 1-inhibitora aktivatora plazminogena i/ili serotonina) i/ili stvaranje fibrina. Stručnjacima su poznati brojni inhibitori trombina, a razmatra se mogućnost njihove uporabe sa spojevima ovog izuma. Ti inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate boroarginina, boropeptide, heparine, hirudin i argatroban, uključujući njihove farmaceutski prikladne soli i prolijekove. Derivati boroarginina i boropeptidi uključuju N-acetil i peptidne derivate borne kiseline, kao C-terminalne a-aminoborno-kiselinske kiseline derivate lizina, ornitina, arginina, homoarginina i odgovarajućih izotiouronijskih analoga. Izraz hirudin, u značenju u kojem se ovdje primjenjuje, uključuje prikladne derivate ili analoge hirudina, koji se ovdje nazivaju hirulozi, kao što je disulfatohirudin. Boropeptid trombin inhibitori uključuju spojeve opisane u Kettner i sur., SAD patent br. 5187157 i evropska patentna prijava, publik. br. 293881 A2, otkrića kojih su ovdje uključena kao reference. Drugi prikladni boroargininski derivati i boropeptidni inhibitori trombina uključuju one opisane u PCT prijavi publik. br. 92/07869 i evropskoj patentnoj prijavi publik. br. 471651 A2, otkrića kojih su ovdje uključena kao reference.

Izraz trombolitička (ili fibrinolitička) sredstva (ili trombolitici, odnosno fibrinolitici), u značenju u kojem se ovdje koristi, označuje sredstva koja razaraju krvne ugruške (trombe). Takva sredstva uključuju tkivni aktivator plazminogena, anistreplazu, urokinazu ili streptokinazu, kao i njihove farmaceutski prikladne soli ili prolijekove. Izraz anistreplaza, u značenju u kojem se ovdje primjenjuje odnosi se na anizoilirani kompleks aktivatora plazminogen streptokinaze, što je - primjera radi - opisano u evropskoj patentnoj prijavi br. 028489, otkrića koje su ovdje uključena kao reference. Izraz urokinaza, u značenju u kojem se ovdje primjenjuje, uključuje i dvo- i jednolančanu urokinazu, s time da se posljednja ovdje naziva i prourokinaza.

Primjenom spojeva Formule I izuma u kombinaciji s dodatnim terapijskom sredstvom, može se postići prednost u učinkovitosti u odnosu na spojeve i sredstva pojedinačno, što se dobije i uz manju dozu svakog pojedinog lijeka. Niže doziranje umanjuje mogućnost nastajanja nuspojava, čime se podiže prag sigurnosti.

Spojevi ovog izuma također su korisni kao standardni ili referentni spojevi, na primjer kao standardi kakvoće ili kontrole, za testove ili ispitivanja koja uključuju inhibiranje čimbenika Xa. Ovi spojevi mogu se pribaviti u komercijalnim priborima, na primjer za uporabu u farmaceutskim istraživanjima koja uključuju čimbenik Xa. Na primjer, spoj ovog izuma može se koristiti kao referalni spoj u testu, pri čemu se njegova poznata aktivnost uspoređuje sa spojem nepoznate aktivnosti. Zahvaljujući tome, vršitelj pokusa se može uvjeriti u ispravnost izvođenja testa, a dobije se i temelj za poredbu, poglavito ako je ispitivani spoj derivat referalnog spoja. Prilikom razvijanja novih testova ili protokola, spojevi ovog izuma mogu se koristiti da bi se provjerila njihova učinkovitost.

Spojevi ovog izuma mogu se koristiti i u dijagnostičkim testovima koji uključuju čimbenik Xa. Na primjer, nazočnost čimbenika Xa u nepoznatom uzorku može se ustanoviti dodavanjem kromogenog supstrata S2222 nizu otopina koje sadrže ispitivani uzorak i eventualno jedan od spojeva ovog izuma. Ako se u otopinama koje sadrže ispitivani uzorak opazi proizvodnja pNA, a te proizvodnje ne bude u nazočnosti spoja ovog izuma, može se izvesti zaključak o nazočnosti čimbenika Xa.

Doziranje i pripravci

Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati u takvim peroralnim oblicima za doziranje, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje pripravke za dugotrajno ili vremenski programirano otpuštanje), pilule, prašci, zrnca, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Također se mogu primjenjivati intravenskim (bolus ili infuzija), intraperitonejskim, supkutanim ili intramuskularnim putem, pri čemu se koriste oblici za doziranje dobro poznati upućenima u farmaceutsku struku. Mogu se primjenjivati samostalno, ali se općenito primjenjuju s farmaceutskim nosačem odabranim prema korištenom putu primjene i standardnoj farmaceutskoj praksi.

Režim doziranja spojeva ovog izuma razlikuje se ovisno o poznatim čimbenicima, kao što su farmakodinamičke osobine pojedinog sredstva, način i put njegove primjene; vrsta, dob, spol, zdravlje, medicinsko stanje i tjelesna težina primatelja; priroda i opseg simptoma; vrsta istodobne terapije; učestalost primanja terapije; put primjene, bubrežna i jetrena funkcija bolesnika, kao i željeni učinak. Liječnik ili veterinar određuju i propisuju učinkovitu količinu lijeka potrebnu za sprečavanje, suzbijanje ili omogućavanje napredovanja tromboembolijskog poremećaja.

Orijentacijski, dnevna peroralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se rabe zbog indiciranih učinaka, kreću se od oko 0.001 do 1000 mg/kg tjelesne težine, preporučljivo između 0.01 do 100 mg/kg tjelesne težine na dan, najbolje između 1.0 do 20 mg/kg/dan. Intravenskim načinom primjene, najpreporučljivije doze se kreću od oko 1 do oko 10 mg/kg/min. za infuziju stalne brzine. Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati u jednoj dnevnoj dozi ili ukupna dnevna doza može biti podijeljena na dva, tri ili četiri obroka.

Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati u intranazalnom obliku, topičkom primjenom pogodnog intranazalnog nosača, ili transdermalnim putem, uporabom transdermalnih flastera za kožu. Kada se primjenjuje u obliku u transdermalnom sustavu, doziranje je, naravno, kontinuirano, a ne povremeno, prema shemi doziranja.

Spojevi se tipično primjenjuju pomiješani s prikladnim farmaceutskim sredstvima za razrjeđivanje, ekscipijensima ili nosačima (koji se ovdje zajednički nazivaju farmaceutski nosači), koji su pravilno odabrani prema željenom obliku primjene, to jest preoralnim tabletama, kapsulama, eliksirima. sirupima i slično, a prema uobičajenoj farmaceutskoj praksi.

Na primjer, za peroralnu primjenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna ljekovita tvar može se kombinirati s preoralnim, neotrovnim, farmaceutski prikladnim inertnim nosačem, kao što je laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezij stearat, dikalcij fosfat, kalcij sulfat, manitol, sorbitol i slični; za peroralnu primjenu u tekućem obliku, peroralni ljekoviti sastojci mogu se kombinirati s bilo kojim peroralnim, neotrovnim, farmaceutski prikladnim inertnim nosačem, poput etanola, glicerola, vode i sličnog. Pored toga, po želji ili kada je to potrebno, u smjesu se mogu dodati i prikladna sredstva za vezanje, lubrikansi, sredstva za razgradnju ili bojenje. Pogodna sredstva za vezanje uključuju škrob, želatinu, prirodne šećere poput glukoze ili beta-laktoze, kukuruznih sladila, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili natrij alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikansi koji se koriste u ovim oblicima za doziranje uključuju natrij oleat, natrij stearat, magnezij stearat, natrij benzoat, natrij acetat, natrij klorid i slično. Sredstva za razgradnju uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantansku gumu i slično.

Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati i u obliku liposomskih sustava, kao što su mali jednolamelarni mjehurići, veliki jednolamelarni mjehurići i višelamelarni mjehurići. Liposomi se mogu pripraviti iz različitih fosfolipida, kao što su kolesterol, stearilamin ili fosfatidilkolini.

Spojevi ovog izuma mogu se spojiti i s topljivim polimerima kao ciljnim nosačima lijeka. Ovi polimeri uključuju polivinilpirolidon, piranski kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol ili polietilenoksid-polilizin supstituiran s palmitoilnim ostacima. Nadalje, spojevi ovog izuma mogu se spojiti s nekim od skupine biorazgradivih polimera, korisnih za kontrolirano otpuštanje lijeka, kao što su, na primjer, polimliječna kiselina, poliglikolska kiselina, kopolimeri polimliječne i poliglikolske kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi maslačna kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoacilati i križno vezani ili amfipatski blok kopolimeri hidrogelova.

Oblici za doziranje (farmaceutski pripravci) prikladni za primjenu mogu sadržavati od oko 1 miligram do oko 100 miligrama aktivnog sastojka po jedinici doziranja. U ovim farmaceutskim pripravcima aktivni sastojak je obično prisutan u količini od oko 0.5-95% po težini, temeljeno na ukupnoj težini pripravka.

Želatinske kapsule sadrže aktivni sastojak i nosače u obliku praška, kao što su laktoza, škrob, derivati celuloze, magnezij stearat, stearinska kiselina i slično. Slična se sredstva za razrjeđivanje mogu koristiti pri izradi stlačenih tableta. I tablete i kapsule se mogu pripraviti tako da produljeno oslobađaju proizvod, čime se omogućuje kontinuirano oslobađanje lijeka tijekom višesatnog razdoblja. Stlačene tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom, da bi se prikrio svaki neugodan okus tablete i da bi se tabletu zaštitilo od atmosfere, ili enterički obložene, što omogućuje selektivnu razgradnju u probavnom traktu.

Tekući oblici za doziranje za peroralnu primjenu mogu sadržavati boje i arome, da bi se uvećala prihvatljivost od strane bolesnika.

Općenito, voda, prikladno ulje, otopina soli, vodena dekstroza (glukoza) i srodne otopine šećera, kao i glikoli poput propilen glikola ili polietilen glikola, pogodni su nosači za parenteralne otopine. Otopine za parenteralnu primjenu preporučljivo sadrže vodotopljive soli aktivnog sastojka, prikladno sredstvo za stabiliziranje i, ako je potrebno, puferske tvari. Sredstva protiv oksidacije, poput natrij bisulfita, natrij sulfita ili askorbinske kiseline, pojedinačno ili u kombinaciji, pogodna su sredstva za stabiliziranje. Također se koriste limunska kiselina i njezine soli, kao i natrij EDTA. Pored toga, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse, kao što su benzalkonij klorid, metil- ili propil-paraben i klorobutanol.

Prikladni farmaceutski nosači su opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, koja je standardna referenca na ovom području.

Reprezentativni korisni farmaceutski oblici doziranja za primjenu spojeva ovog izuma mogu se opisati na slijedeći način:

Kapsule

Velik broj različitih kapsula može se pripraviti punjenjem standardnih dvodjelnih kapsula od tvrde želatine sa 100 mg aktivnog sastojka u obliku praška, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezij stearata.

Meke želatinske kapsule

Smjesa aktivnog sastojka u probavljivom ulju, poput sojinog, pamučnog ili maslinovog ulja, može se pripraviti i injicirati putem pozitivne istisne crpke u želatinu, čime nastaju meke želatinske kapsule koje sadrže 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule se potom trebaju isprati i osušiti.

Tablete

Tablete se mogu pripraviti uobičajenim postupcima, tako da je jedinica doziranja 100 mg aktivnog sastojka, 0.2 mg koloidnog silicij dioksida, 5 miligrama magnezij stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg škroba i 98.8 mg laktoze. Može se primijeniti odgovarajuće oblaganje da bi se popravio okus ili odgodila apsorpcija.

Pripravci za injiciranje

Parenteralni pripravci pogodni za primjenu u obliku injekcija mogu se pripraviti miješanjem 1.5 mas.% aktivnog sastojka u 10 vol.% propilen glikolu i vodi. Otopina se učini izotoničnom natrij kloridom i sterilizira.

Suspenzija

Vodena suspenzija može se pripraviti za peroralnu primjenu tako da svakih 5 mL sadrži 100 mg fino otopljenog aktivnog sastojka, 200 mg natrij karboksimetil celuloze, 5 mg natrij benzoata, 1.0 g otopine sorbitola, U.S.P., i 0.025 mL vanilina.

Kada se spojevi ovog izuma kombiniraju s drugim sredstvima protiv koagulacije, dnevna doza može biti, primjera radi, oko 0.1 do 100 miligrama spoja Formule I i oko 1 do 7.5 miligrama drugog antikoagulansa po kilogramu tjelesne težine bolesnika. Kada je oblik doziranja tableta, spojevi ovog izuma općenito mogu biti nazočni u količini od oko 5 do 10 mg po jedinici doziranja, a drugi antikoagulans u količini od oko 1 do 5 mg po jedinici doziranja.

Kada se spojevi Formule I primjenjuju u kombinaciji s protutrombocitnim sredstvom, općenito je tipična dnevna doza od oko 0.01 do 25 mg spoja Formule I i oko 50 do 150 mg protutrombocitnog sredstva, preporučljivo oko 0.1 do 1 mg spoja Formule I i oko 1 do 3 mg protutrombocitnog sredstva po kilogramu tjelesne težine bolesnika.

Kada se spojevi Formule I primjenjuju u kombinaciji s trombolitičkim sredstvom, tipična dnevna doza može biti oko 0.1 do 1 mg spoja Formule po kilogramu tjelesne težine bolesnika, a za trombolitičko sredstvo se uobičajena doza trombolitičkog sredstva kada se ono primjenjuje samostalno umanji 70-80% u slučaju primjene sa spojem Formule I.

Kada se dva ili više prethodno spomenutih drugih terapijskih sredstava primjenjuje sa spojem Formule I, općenito se količina svakog sastojka u tipičnoj dnevnoj dozi i tipičnom obliku doziranja smanjuju u odnosu na uobičajenu dozu pri pojedinačnoj primjeni, a zbog aditivnog ili sinergističkog učinka terapijskih sredstava kada se primjenjuju u kombinaciji.

Poglavito kada se daje u jednom obliku za doziranje, postoji potencijal za kemijsku interakciju između kombiniranih aktivnih sastojaka. Zbog toga, kada se spoj Formule I i drugo terapijsko sredstvo kombiniraju u istom obliku za doziranje, trebaju biti tako pripravljeni da iako su aktivni sastojci kombinirani u jednom obliku za doziranje, fizički dodir između aktivnih sastojaka bude minimiziran (to jest smanjen). Na primjer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka moguće je ne samo smanjiti dodir između kombiniranih aktivnih sastojaka, već i kontrolirati oslobađanje jednog od ovih sastojaka u probavnom sustavu tako da se jedan od ovih sastojaka ne oslobađa u želucu, nego u crijevima. Jedan od aktivnih sastojaka može također biti obložen s tvari koja omogućuje produljeno oslobađanje u probavnom sustavu i ujedno služi smanjivanju fizičkog dodira između kombiniranih aktivnih sastojaka. Nadalje, sastojak koji se produljeno oslobađa može biti dodatno enterički obložen, tako da se oslobađanje ovog sastojka odvija samo u crijevima. Drugi pristup uključuje pripravu kombiniranog proizvoda pri čemu je jedan sastojak obložen polimerom za produljeno i/ili enteričko oslobađanje, a drugi sastojak je obložen polimerom poput hidroksipropil metilceluloze niskog stupnja viskoznosti (HPMC) ili kojom drugom prikladnom tvari poznatom u struci, sa svrhom dodatnog odjeljivanja aktivnih sastojaka. Polimerski ovoj služi oblikovanju dodatne prepreke međudjelovanju s drugim sastojkom.

Ovi, kao i drugi načini smanjivanja dodira između sastojaka kombiniranih proizvoda ovih izuma, bilo da su primjenjeni u jednom obliku za doziranje ili u odvojenim oblicima, ali istodobno i na isti način, bit će jasni poznavateljima struke oboružanima ovim otkrićem.

Očigledno je da su, u svjetlu gore izloženoga, moguće brojne modifikacije i varijacije. Stoga treba uvidjeti da se, unutar područja priloženih zahtjeva, ovaj izum može provoditi i na načine različite od onih koji su ovdje specifično opisani.

Claims

1. Spoj odabran iz skupine: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu sol, naznačene time, što su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3; G je skupina formule I ili II: [image] prsten D je odabran između -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, i 5- do 6-eročlani aromatski sustav koji sadrži od 0-2 heteroatoma odabranih iz skupine N, O i S, s time da je prisutno 0-1 O i S atoma; prsten D, kada je prisutan, je supstituiran s 0-2 R; E je odabran između fenil, piridil, pirimidil, pirazinil i piridazinil, supstituiran s 0-1 R; R je odabran između Cl, F, Br, I, OH, C1-3 alkoksi, NH2, NH(C1-3 alkil), N(C1-3 alkil)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3 alkil), CH2N(C1-3 alkil)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3 alkil) i CH2CH2N(C1-3 alkil)2; alternativno, prsten D nije prisutan; kada prsten D nije prisutan, prsten E je odabran između fenil, piridil, pirimidil, pirazinil i piridazinil i prsten E je supstituiran s R" i R'; R" je odabran između F, Cl, Br, I, OH, C1-3 alkoksi, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3 alkil-S, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a i OCF3; R' je odabran između H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, C1-4 alkil, OCF3, CF3, C(O)NR7R8 i (CR8R9)tNR7R8; alternativno, R" i R' se kombiniraju, čime nastaje metilendioksi ili etilendioksi; Z je N ili CR1a; Z1 je S, O ili NR3; Z2 je odabran između H, C1-4 alkil, fenil, benzil, C(O)R3 i S(O)pR3c; R1a je odabran između H, -(CH2)r-R1’, -CH=CH-R1’, NCH2R1", OCH2R1”, SCH2R1”, NH(CH2)2(CH2)tR1’, O(CH2)2(CH2)tR1’ i S(CH2)2(CH2)tR1’; R1’ je odabran između H, C1-3 alkil, F, CI, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)R3, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-2 R4a; R1” je odabran između H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b i SO2NR2R2a; R2 je pri svakoj pojavi odabran između H, CF3, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, C3-6 karbociklički-CH2- ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b; R2a je pri svakoj pojavi odabran između H, CF3, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b; R2b je pri svakoj pojavi odabran između CF3, C1-4 alkoksi, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b; R2c je pri svakoj pojavi odabran između CF3, OH, C1-4 alkoksi, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b; alternativno, R2 i R2a se, zajedno s atomom na koji su pripojeni, kombiniraju, čime nastaje 5- ili 6-eročlani zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni prsten supstituiran s 0-2 R4b, koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; R3 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil; R3a je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil; R3b je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil; R3c je pri svakoj pojavi odabran između C1-4 alkil i fenil; A je odabran između: C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4; B je odabran između: X-Y, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4a; X je odabran između C1-4 alkilen, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1”)-, -CR2(NR1”R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- i -OCR2R2a-; Y je odabran između: CH2NR2R2a; CH2CH2NR2R2a; C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4a; R4 je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 alkil, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1”, OCH2R1”, SCH2R1”, N(CH2)2(CH2)tR1’, O(CH2)2(CH2)tR1’ i S(CH2)2(CH2)tR1’; alternativno, jedan R4 je 5- do 6-eročlani aromatski heterocikl, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; R4a je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, CI, Br, F, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, (CH2)rN=CHOR3, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 alkil, C(O)NHSO2-C1-4 alkil, NR2SO2R5, S(O)pR5 i (CF2)rCF3; alternativno, jedan R4a je 5- do 6-eročlani aromatski heterocikl, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-1 R5; R4b je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4 alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4 alkil, S(O)p-fenil i (CF2)rCF3; R5 je pri svakoj pojavi odabran između CF3, C1-6 alkil, fenil supstituiran s 0-2 R6 i benzil supstituiran s 0-2 R6; R6 je pri svakoj pojavi odabran između H, OH, (CH2)rOR2, halo, C1-4 alkil, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a i NR2SO2C1-4 alkil; R7 je pri svakoj pojavi odabran između H, OH, C1-6 alkil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkoksi, C1-4 alkoksikarbonil, (CH2)n-fenil, C6-10 ariloksi, C6-10 ariloksikarbonil, C6-10 arilmetilkarbonil, C1-4 alkilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonil, C6-10 arilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonil, C1-6 alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil i fenil C1-4 alkoksikarbonil; R8 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-6 alkil i (CH2)n-fenil; alternativno, R7 i R8 se kombiniraju, čime nastaje 5- ili 6-eročlani zasićeni prsten koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; R9 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-6 alkil i (CH2)n-fenil; n je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3; m je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; p je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; r je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3; s je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; a t je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3.

2. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je taj spoj odabran iz skupine: [image] [image] [image] [image] [image] pri čemu su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3; G je odabran iz skupine: [image] [image] [image] [image] A je odabran između jednog od slijedećih karbocikličkih i heterocikličkih sustava supstituiranih s 0-2 R4; fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i izoindazolil; B je odabran između: H, Y i X-Y; X je odabran između C1-4 alkilen, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a- , -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a- , -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- i -OCR2R2a-; Y je CH2NR2R2a ili CH2CH2NR2R2a; alternativno, Y je odabran između jednog od slijedećih karbocikličkih i heterocikličkih sustava supstituiranih s 0-2 R4a; ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, izoksazolinil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i izoindazolil; alternativno, Y je odabran između slijedećih bicikličkih heteroarilnih prstenastih sustava: [image] K je odabran između O, S, NH i N; a s je 0.

3. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time, što je taj spoj odabran iz skupine: [image] [image] [image] [image] [image] pri čemu su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3; G je odabran iz skupine: [image]

4. Spoj prema Zahtjevu 3, naznačen time, što: G je odabran između: [image]

5. Spoj prema Zahtjevu 4, naznačen time, što: A je odabran između fenil, piridil i pirimidil, i supstituiran je s 0-2 R4; a B je odabran između X-Y, fenil, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolil i imidazolil, i supstituiran je s 0-1 R4a; R2 je pri svakoj pojavi odabran između H, CH3, CH2CH3, ciklopropilmetil, ciklobutil i ciklopentil; R2a je pri svakoj pojavi H ili CH3; alternativno, R2 i R2a, zajedno s atomom na koji su pripojeni, se kombiniraju, čime nastaje pirolidin supstituiran s 0-2 R4b; R4 je pri svakoj pojavi odabran između OH, (CH2)rOR2, halo, C1-4 alkil, (CH2)rNR2R2a i (CF2)rCF3; R4a je odabran između C1-4 alkil, CF3, (CH2)rOR2, (CH2)rNR2R2a, S(O)pR5, SO2NR2R2a i 1-CF3-tetrazol-2-il; R4b je pri svakoj pojavi odabran između H, CH3 i OH; R5 je pri svakoj pojavi odabran između CF3, C1-6 alkil, fenil i benzil; X je CH2 ili C(O); Y je odabran između pirolidino i morfolino; a r je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2.

6. Spoj prema Zahtjevu 5, naznačen time, što: A je odabran iz skupine: fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-Cl-fenil, 3-Cl-fenil, 2-F-fenil, 3-F-fenil, 2-metilfenil, 2-aminofenil i 2- metoksifenil; a B je odabran iz skupine: 2-(aminosulfonil)fenil, 2-(metilaminosulfonil)fenil, 1-pirolidinokarbonil, 2-(metilsulfonil)fenil, 2-(N,N-dimetilaminometil)fenil, 2-(N-pirolidinilmetil)fenil, 1-metil-2-imidazolil, 2-metil-1-imidazolil, 2-(dimetilaminometil)-1-imidazolil, 2-(N-(ciklopropilmetil)aminometil)fenil, 2-(N-(ciklobutil)aminometil)fenil, 2-(N-(ciklopentil)aminometil)fenil i 2-(N-(3- hidroksipirolidinil)metil)fenil

7. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što je taj spoj odabran između: 1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-5,7-dion; 1-[4-Metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(metoksikarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on-3-karboksilna kiselina; 1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(aminometil)-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[4-(2-metilimidazol-1’-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2-fluoro-4-(2-dimetilaminometilimidazol-1’-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminoiminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-cijano-5-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-cijano-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-4-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[3,4-d]-piridazin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(1-metilimidazol-2'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(aminokarbonil)-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-(N-formilaminometil)-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-hidroksimetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-(etoksikarbonil)-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-izopropilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-pirolidinilmetil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[2'-N-izopropilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(2-dimetilaminometilimidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-(imidazol-1'-il)-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-7-[2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(S)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-izopropilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-[1,1]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[2-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-izopropilaminometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(2-metilimidazol-1-il)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-pirolidinometil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-oksiminometil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminometilfenil]-3-trifluorometil-6-[2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-[(imidazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-[(tetrazol-1-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-[(tetrazol-2-il)metil]-5-metil-6-[(2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3,5-dimetil-6-[2,-N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-metil-6-[2'-N-izopropilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(4,5-dihidroimidazol-1’-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[2'-N-(ciklopropilmetil)aminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-metil-6-[2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-metil-6-[2'-(N-metil-N-izopropil)aminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3,5-dimetil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5’-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(R)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6tetrahidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-(3-(S)-hidroksi-N-pirolidinil)metil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(pirolindinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N-(morfolino)metil-[1,1’]-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil-[1,1']-bifen-4-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-pirolidinilmetil)-[1,1']-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(3'-N-dimetilaminometil)-[1,1’]-bifen-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[4-benzimidazol-1'-il-3-fluorofenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroksipirolidinilmetil)-3-fluoro-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-(R)-3-hidroksipirolidinilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[3-Aminobenzizoksazo-5'-il]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-dimetilaminometil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N-pirolidinilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-7-[(2'-N,N-dimetilaminometil)-[1,1’]-bifen-4-il]-6,7-dihidropirazolo-[3,4-c]azepin-8-on; 1-[4-Metoksifenil]-3-trifluorometil-6-[(4-aminometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]piridin-7-on; 1-[3-Aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-N-((3-(S)-hidroksi)pirolidinil)metil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminometilfenil]-3-metil-6-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-(3(S)-hidroksi)pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)]-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on; 1-[1-Aminoizokvinolin-7'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-trifluorometil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-on; i 1-[3-Aminobenzizoksazol-5'-il]-3-metil-6-[4-(2-(dimetilaminometil)imidazol-1'-il)-2-fluorofenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-c]-piridin-7-on ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

8. Spoj odabran iz skupine: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, što su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3; G je skupina formule I ili II: [image] prsten D je odabran između -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, i 5- do 6-eročlani aromatski sustav koji sadrži od 0-2 heteroatoma odabranih iz skupine N, O i S, s time da je prisutno 0-1 O i S atoma; prsten D, kada je prisutan, je supstituiran s 0-2 R; E je odabran između fenil, piridil, pirimidil, pirazinil i piridazinil, supstituiran s 0-1 R; R je odabran između Cl, F, Br, I, OH, C1-3 alkoksi, NH2, NH(C1-3 alkil), N(C1-3 alkil)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3 alkil), CH2N(C1-3 alkil)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3 alkil) i CH2CH2N(C1-3 alkil)2; alternativno, prsten D nije prisutan; kada prsten D nije prisutan, prsten E je odabran između fenil, piridil, pirimidil, pirazinil i piridazinil i prsten E je supstituiran s R" i R'; R" je odabran između F, Cl, Br, I, OH, C1-3 alkoksi, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, C1-3 alkil-S, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a i OCF3; R' je odabran između H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, C1-4 alkil, OCF3, CF3, C(O)NR7R8 i (CR8R9)tNR7R8; alternativno, R" i R' se kombiniraju, čime nastaje metilendioksi ili etilendioksi; Z je N ili CR1a; Z1 je S, O ili NR3; Z2 je odabran između H, C1-4 alkil, fenil, benzil, C(O)R3 i S(O)pR3c; R1a je odabran između H, -(CH2)r-R1’, -CH=CH-R1’, NCH2R1", OCH2R1”, SCH2R1”, NH(CH2)2(CH2)tR1’, O(CH2)2(CH2)tR1’ i S(CH2)2(CH2)tR1’; R1’ je odabran između H, C1-3 alkil, F, CI, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)R3, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-2 R4a; R1” je odabran između H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b i SO2NR2R2a; R2 je pri svakoj pojavi odabran između H, CF3, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, C3-6 karbociklički-CH2- ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b; R2a je pri svakoj pojavi odabran između H, CF3, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b; R2b je pri svakoj pojavi odabran između CF3, C1-4 alkoksi, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b; R2c je pri svakoj pojavi odabran između CF3, OH, C1-4 alkoksi, C1-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4b, i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4b; alternativno, R2 i R2a se, zajedno s atomom na koji su pripojeni, kombiniraju, čime nastaje 5- ili 6-eročlani zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni prsten supstituiran s 0-2 R4b i koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; R3 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil; R3a je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil; R3b je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-4 alkil i fenil; R3c je pri svakoj pojavi odabran između C1-4 alkil i fenil; A je odabran između: C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4; B je odabran između: X-Y, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4a; X je odabran između C1-4 alkilen, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1”)-, -CR2(NR1”R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- i -OCR2R2a-; Y je odabran između: CH2NR2R2a; CH2CH2NR2R2a; C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-2 R4a, i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-2 R4a; R4 je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 alkil, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1”, OCH2R1”, SCH2R1”, N(CH2)2(CH2)tR1’, O(CH2)2(CH2)tR1’ i S(CH2)2(CH2)tR1’; alternativno, jedan R4 je 5- do 6-eročlani aromatski heterocikl, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; R4a je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, CI, Br, F, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, (CH2)rN=CHOR3, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 alkil, C(O)NHSO2-C1-4 alkil, NR2SO2R5, S(O)pR5 i (CF2)rCF3; alternativno, jedan R4a je 5- do 6-eročlani aromatski heterocikl, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-1 R5; R4b je pri svakoj pojavi odabran između H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4 alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4 alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4 alkil, S(O)p-fenil i (CF2)rCF3; R5 je pri svakoj pojavi odabran između CF3, C1-6 alkil, fenil supstituiran s 0-2 R6 i benzil supstituiran s 0-2 R6; R6 je pri svakoj pojavi odabran između H, OH, (CH2)rOR2, halo, C1-4 alkil, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a i NR2SO2C1-4 alkil; R7 je pri svakoj pojavi odabran između H, OH, C1-6 alkil, C1-6 alkilkarbonil, C1-6 alkoksi, C1-4 alkoksikarbonil, (CH2)n-fenil, C6-10 ariloksi, C6-10 ariloksikarbonil, C6-10 arilmetilkarbonil, C1-4 alkilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonil, C6-10 arilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonil, C1-6 alkilaminokarbonil, fenilaminokarbonil i fenil C1-4 alkoksikarbonil; R8 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-6 alkil i (CH2)n-fenil; alternativno, R7 i R8 se kombiniraju, čime nastaje 5- ili 6-eročlani zasićeni prsten koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; R9 je pri svakoj pojavi odabran između H, C1-6 alkil i (CH2)n-fenil; n je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3; m je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; p je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; r je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3; s je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; a t je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3.

9. Spoj prema Zahtjevu 8, naznačen time, što je taj spoj odabran iz skupine: [image] [image] [image] [image] [image] pri čemu su spojevi gornjih formula supstituirani s 0-2 R3; G je odabran iz skupine: [image] [image] [image] [image] A je odabran između jednog od slijedećih karbocikličkih i heterocikličkih sustava supstituiranih s 0-2 R4; fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i izoindazolil; B je odabran između: H, Y i X-Y; X je odabran između C1-4 alkilen, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a- , -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a- , -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- i -OCR2R2a-; Y je CH2NR2R2a ili CH2CH2NR2R2a; alternativno, Y je odabran između jednog od slijedećih karbocikličkih i heterocikličkih sustava supstituiranih s 0-2 R4a; ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, izoksazolinil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i izoindazolil; alternativno, Y je odabran između slijedećih bicikličkih heteroarilnih prstenastih sustava: [image] K je odabran između O, S, NH i N; a s je 0.

10. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, što sadrže: farmaceutski prihvatljivi nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja prema Zahtjevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

11. Postupak za liječenje ili sprečavanje tromboembolijskog poremećaja, naznačen time, što obuhvaća: primjenu na bolesnika, kojemu je to potrebno, terapijski učinkovite količine spoja prema Zahtjevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

12. Spoj prema Zahtjevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, naznačen time, što se koristi za liječenje.

13. Uporaba spoja prema Zahtjevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, naznačena time, što je namijenjena izradi lijeka za liječenje tromboembolijskog poremećaja.