JPH07508268A

JPH07508268A - インドロカルバゾールイミドおよびその使用

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Publication number: JPH07508268A
Application number: JP6500204A
Authority: JP
Inventors: クラインシュロース，ユルゲン; シェーヒテル，クリストフ; ハルテンシュテイン，ヨハネス; ルドルフ，クラウス; バールト，フーベルト; アランダ，ユリアン; ベットヒェ，ハンス・ユルゲン
Original assignee: ゲデッケ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1992-05-30
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1995-09-14
Anticipated expiration: 2019-11-10
Also published as: AU687350B2; JP3587522B2; NZ253090A; DE4217964A1; US5883114A; ES2152252T3; NO944564D0; HU9403419D0; KR950701811A; RU2126007C1; EP0642513B1; NO302574B1; US5945440A; EP0642513A1; HUT71102A; RU94046306A; NO944564L; FI945625A0; ATE195315T1; CA2135768A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】インドロカルバゾールイミドおよびその使用本発明は、癌、ウィルス疾患、心臓および血管疾患、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患、炎症性疾患、免疫系の疾患および乾爾の治療および／または予防剤および免疫抑制剤として使用する医薬組成物を製造するためのインドロカルバゾールイミド（これらの化合物の若干は新規である）の使用に関するものである。

さらに詳しくは、本発明は、癌、ウィルス疾患（例えば、ＨＩＶ感染）、心臓および血管疾患（例えば、高血圧、血栓症、心律動障害およびアテローム動脈硬化症）、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、炎症性疾患（例えば、リウマチおよび関節炎）、免疫系の疾患（例えば、アレルギー）ならびに乾瘤の治療および／または予防剤および免疫抑制剤として使用する医薬組成物を製造するための、一般式（Ｔ）のインドロカルバゾールイミドならびにその薬理的学的に許容し得る塩の使用に関するものである。

上記式においてＲ’およびＲ２は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子；６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基；４個までの炭素原子を有するエポキシアルキル基；それぞれの場合において１２個までの炭素原子を有する置換されていないかまたは置換されたアリールまたはアラルキル基；シアノ基；それぞれの場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、シアノアルケニル、シアノアルキニル、ジシアノアルキル、ジシアノアルケニル、アジドアルキル、アジドアルケニル、ハロアルキル、ジーまたはトリーハロアルキル、へロヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シアノアルコキシアルキル、シアノアルキルチオアルキル、インシアノアルキル、カルボキシアルキル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキル、（２−ニトログアニジノ）−アルキル、シアネートアルキル、インシアネートアルキル、チオシアネートアルキルまたはイソチオシアネートアルキル基；１２個までの炭素原子を有するアリールスルホニルオキシアルキルまたはアルキルスルホニルオキシアルキル基；１２個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアミノアルキル基［この基は、窒素原子上において置換されていないかまたは１個、２個または３個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されており、または窒素原子上の２個の置換分が窒素原子と一緒になってまたは窒素原子上の１個の置換分およびアルキル鎖の１個の置換分が窒素原子と一緒になって３−６個の炭素原子を有する複素環式ｆｆ１（この環は、酸素、硫黄および／またはさらに窒素原子を含有していてもよく、そして４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい）を形成していてもよく、そしてアルキル鎖は、さらに、Ｃ＋−Ｃ− −アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ，−Ｃ，−アルコキシ基により置換されていてもよい］　；６個までの炭素原子を有するアシルアミノアルキル基；７個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基ニ一般式（式中、ｎは、１．２または３であり、モしてＲＩ＋およびｌ（１１は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または６個までの炭素原子を有するアルキル基または４個までの炭素原子を有するアシル基である）の基であるが；またはＲ１およびＲ２は、−緒になって、場合によってはヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基またはアミノ基（この基は、置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている）により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。

Ｒ１〜ＲＩＧは、相互に独立して、それぞれ、水素原子：ｃｌ−０４−アルキル；Ｃ＋−Ｃ４−アルコキシ：Ｃ，−ｃ、−アルキルチオ：ベンジルオキシ；Ｃ， −Ｃ４−アシル；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ：アシルオキシ−トリフルオロメチル；置換されてぃないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ；窒素原子上において置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている１２個までの炭素原子を有するアミノアルキルまたはアミノアルコキシ；４個までの炭素原子を有するヒドロキシアルキル；カルボキシル；４個までの炭素原子を有するアシルアミノ；４個までの炭素原子を有するハロアルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル；スルホ；カルバモイル；モノ−またはジー（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）−カルバモイル；またはシアノであり、そしてまた、２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよ（、そして但し、Ｒ３およびＲＩＧが同時にヒドロキシ基を示す場合は、他の基Ｒｌ　、　ＲＩｏのすべてが水素原子を示すことはできない。

一般式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物は、Ｒ’およびＲ２が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子、直鎖状または分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−アルキルまたはＣ，−Ｃ，−アルケニル基；それぞれの場合において６個までの炭素を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、シアノアルケニル、アジドアルキル、アジドアルケニル、クロロアルキル、ブロモアルキル、フルオロアルキル、クロロヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アセトキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルコキシアルキル、インシアノアルキル、カルボキシアルキル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキルまたは（２−ニトログアニジノ）− アルキル基；１２個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアミノアルキル基［この基は、窒素原子上において置換されていないかまたは１個、２個または３個の４個までの炭素原子を含有するアルキル基により置換されており、またはこの場合によって、窒素原子上の２個の置換分が窒素原子と一緒になってまたは窒素原子上の１個の置換分およびアルキル鎖の１個の置換分が窒素原子と一緒になって３−６個の炭素原子を有する複素環式環（この環はまた。酸素、硫黄および／またはさらに窒素原子を含有していてもよく、そして４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい）を形成していてもよく、そしてアルキル鎖は。

さらにＣ，−Ｃ４−アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ，−Ｃ４−アルコキシ基により置換されていてもよい］　；６個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基；一般式（式中、ｎは、１．２または３であり、そしてＲ”およびＲ”は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または６個までの炭素原子を有するアルキル基を示す）の基であるか；またはＲ１およびＲ２が、−緒になって場合によってはヒドロキシ基により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示し、そしてＲ３〜Ｒ”が上述した意義を有している化合物である。

特に好ましい化合物は、Ｒ’およびＲ２が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子；または直鎖状または分枝鎖状のＣ，−Ｃ４−アルキル基；それぞれの場合において６個までの炭素原子を有する直鎮状または分枝鎖状のシアノアルキル、アジドアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、クロロヒドロキシアルキル、シアノアルコキシアルキル、インシアノアルキル、アミジノアルキルまたはアミジノチオアルキル基；１２個までの炭素原子を有する置換されていないかまたは置換されたアミノアルキル基、例えば、置換されていないアミノアルキル基、特に２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５− アミノペンチルまたは１−アミノ−２−プロピル基；窒素原子上にＣ，−Ｃ４− アルキル置換分を何し、そしてアルキル鎖中に４個までの炭素原子を有するＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルまたはＮ、Ｎ−アルキルベンジルアミノアルキル基（アルキル鎖は、さらにＣ，−Ｃ４−アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ，− Ｃ４−アルコキシ基により置換されていてもよい）、特に２−ジメチルアミンエチル、３−ジメチルアミノ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−プロピル、３−ジエチルアミン−１−プロピル、３−メチルアミノ−１−プロピル、３− イソプロピルアミノ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−１−プロピル、３−エチルアミノ−１−プロピル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ −１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ− ２−ヒドロキシ−１−プロピル、４−ジメチルアミン−３−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ジメチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ −２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノ−プロピル、３−ピロリジノ−２ −ヒドロキシ−１−プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、ピロリジン−２−イルメチルまたはＮ−メチルピロリジン−２−イルメチル基；一般式（式中、ｎは、ｌ、２または３であり、モしてＲＩ＋およびＲ１２は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または４個までの炭素原子を有するアルキル基である）の基であるか：またはＲ１およびＲ２が、−緒になって場合によってはヒドロキシ基により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示し、Ｒｊ−Ｒ”が、相互に独立して、それぞれ水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ，−Ｃ４−アルコキシ、ベンジルオキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシ、アセトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエヂル、３−ジメチルアミノプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセトアミド、ジメチル−またはジエチルカルバモイルまたはシアノであり、そしてまた、２個の隣接する基は、−緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよい一般式Ｉの化合物である。

全く特に好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子、またはメチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−プロピル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、２．３−ジヒドロキシプロピル、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３ −アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−トリメチルアンモニオプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、エボキシメヂル、２−エポキシエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロビル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、３−メチルアミノ −２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミン−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは基−（Ｃ：Ｈ，）、Ｃ０ＮＨ，であり、そしてＲ３〜ＲＩＧが、相互に独立して、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミンであり、そしてまた２個の隣接する基は、−緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよく、但し、それぞれの場合において、Ｒ３およびＲ１０が同時にヒドロキシル基を示す場合は、基Ｒ１〜ＲＩ０のすべてが水素原子を示さない一般式Ｉの化合物である。

特に好ましい化合物は、Ｒ’およびＲ２が、基Ｒ’およびＲ２の少なくとも１個が水素原子以外の基であることを除いては、上述した意義を有し、そしてＲ３− Ｒ１１＋が、上述した意義を有す一般式１の化合物である。

基Ｒ１〜Ｒ１°においてキラル中心を有する一般式Ｉの化合物は、立体異性体混合物としてまたはエナンチオマーの形態で使用することができる。エナンチオマーは、普通立体異性体の光学的分割に使用されている方法によって得ることができる。

基Ｒ１〜ＲＩＱの少なくとも１個の基土に塩基性中心を有する一般式■の塩基性化合物は、精製の目的のためにおよび製薬上の理由で、結晶性の薬理学的に許容し得る塩に変換される。塩は、普通の方法で、塩基を適当な無機酸または有機酸で中和することにより得られる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸、フマール酸、蓚酸またはコハク酸を使用することができる。酸付加塩は、一般に、有機溶剤、例えばメタノール、エタノールまたはプロパン−２− オールのような低級アルコール、またはアセトンまたはブタン−２−オンのような低級ケトン、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル中において、遊離塩基またはその溶液を適当な酸またはその溶液と混合することによって、既知の方法で得られる。

化合物は、特に適当な処方で、１−５００ｍｇ／ｋｇそして好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経腸的にまたは非経口的に投与することができる。

本発明による一般式１の化合物は、液体または固体の形態で経口的にまたは非経口的に投与することができる。注射媒質としては、好適には、安定剤、可溶化剤および／または緩衝剤を含有する水が使用される。

この種の添加剤は、例えば酒石酸塩およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、複合体形成剤（例えばエチレンジアミン−四酢酸およびその非毒性の塩）ならびに粘度調節のための高分子量重合体（例えば液状のポリエチレンオキシド）を包含する。固体の担体物質は、例えば澱亨分、ラクトース、マンニトール、メチルセルロ−ズク、高度に分散された珪酸、高分子量の脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂肪および固体の高分子量重合体く例λばボリエチレングリコール）を包含する。経口投与に適した組成物は、必要に応じて、追加的な風味物質および／または甘味物質を含有することができる。

本発明は、また、１、基Ｒ１〜Ｒ”のすべてが同時に水素原子を示さず、そして２、（ａ）Ｒ’が３−ジメチルアミノプロピル基である場合、または（ｂ）Ｒ” およびＲ１０が同時に塩素、ヒドロキシまたはメトキシである場合、または（ｃ）Ｒ’および／またはＲ９が塩素、ヒドロキシまたはメトキシである場合、または（ｄ）Ｒ’および／またはＲ１１がメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、塩素、臭素または弗素である場合は、すべての他の基は同時に水素原子であることはできない、という条件以外は置換分が上記意義を有する一般式１の新規なインドロカルバゾールイミドを提供する。

全く特に好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素、メチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、３− シアノ−２−プロピル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、２．３−ジヒドロキシプロピル、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−トリメチルアンモニオプロピル、４ −アミノブチル、５−アミノペンチル、エポキシメチル、２−エポキシエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロビル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３ −イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ− ２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは基−（ＣＨｔ１２　Ｃ０ＮＨ，であり、そしてＲ３〜Ｒ”が、相互に独立して、それぞれ、水素、メチル、メトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノを示し、そしてまた、２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよい一般式１の化合物である。

特に好ましい化合物は、基Ｒ’またはＲ”の少なくとも１個が水素原子以外の基である以外は、Ｒ’およびＲ２が上述した意義を有し、そしてＲ３〜Ｒｔｏが上述した意義を有する一般式Ｉの化合物である。

基Ｒ１〜ＲＩＧにおいてキラル中心を有する一般式■の化合物は、立体異性体としてまたはエナンチオマーの形態で使用することができる。エナンチオマーは、普通立体異性体の光学分割に使用されている方法によって得ることができる。

置換によって、一般式Ｉの化合物は、プロティンキナーゼＣまたはミオシン軽鎖キナーゼの強力な阻害剤である。すなわち、これらの化合物は、癌、ウィルス疾患（例えばＨＩＶ感染）、心臓および血管疾患（例えば、高血圧、血栓症、心律動障害およびアテローム動脈硬化症）、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患（例えばアルツハイマー病）、炎症性疾患（例えばリウマチおよび関節炎）、免疫系の疾患（例えばアレルギー）ならびに乾田の治療および／または予防に使用することができる。さらに、これらの化合物は免疫抑制剤として使用することができる。

置換によって、一般式■の化合物の製造は、以下に記載される方法の何れかの方法によって行うことができる。

（式中、Ｒ’−Ｒ”は上述した意義を有し、そしてＲ１３は水素原子、メチル基または容易に分裂できる保護基Ｚである）の既知のビス−インドリルマレイミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　１９８８゜４４、２８８７；　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、、　１９９（］、　９２．４６３；　ＥＰＯ３２８０２６：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９９０．３１．５２０１；　ＥＰＯ３９７０６０；ドイツ特許出願Ｐ３９１４７６４．９参照）または文献に記載されている方法と同様な方法により製造された一般式Ｈの新規なビス−インドリル−マレイミドの酸化的環化によって、一般式■または１！１：ＩＩＩ　：　Ｒ”＝ＣＨ５またはＺの化合物を得る。

一般式■（式中、Ｒ’および／またはＲ２は、置換されていないまたはＮ−モノ −もしくはＮ、Ｎ−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基または４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ブチル基である）の化合物は、一般式 ■（式中相当するＲ１および／またはＲ２は、エポキシメチルまたは２−エポキシエチル基を示す）の化合物を、アンモニアまたは一般式ＨＮＲＲ′　（式中、ＲおよびＲ′は、水素またはＣ，−Ｃ４−アルキル基を示すか、またはＲおよびＲ′は、窒素原子と一緒になって、さらに酸素、硫黄および／または窒素原子を含有することができ、モしてＣ３−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい３−６個の炭素原子を有する複素環式環を形成する）のアミンと反応させることにより製造される。

一般式用（式中、Ｒ１３はメチル基である）の化合物は、−Ｍ式■（式中、Ｒ１３はメチル基である）を一般式■（式中、Ｒ３は水素原子である）の化合物に変換する反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　１９８８．４４゜２８８７参照）と同様な方法で、水またはアルコール中で水酸化カリラムと反応させることにより相当する無水物に変換し、そしてこれらを既知の方法で、ジメチルホルムアミド中でアンモニア、酢酸アンモニウムとまたはへキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応させることにより、相当する置換されていない一般式■のイミドに変換する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９９０．５２０１　参照）。

一般式ｍ（式中、Ｒ”は、保護基、例えば２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル基（ＳＥＭ）であるフの化合物は、また、保護基Ｚの適当な分裂（例えばテトラブチルアンモニウムによるＳ　ＥＭ；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９ｇ４．４９．２０３ｔ’照）によって、相当する置換されていない一般式Ｉのイミドに変換される。

一般式Ｈのビス−インドリルマレイミドを酸化的環化して一般式Ｉのインドロカルバゾールを得る上述した方法は、原則的に新規ではなく、そして既に、一般式 ■の既知のインドロカルバゾールの合成に使用されている（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｖａ、、　１９８０．９２．４６３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９８５．２６．４０１５；　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　１９ｇ４．２１゜３０９；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎ＋、、　１９８７．５２．１１１７；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　１９８１．２８゜４４４１、　ＥＰＯ３７０２３６参照）。環化の実施に際しては、トルエンまたはクロロベンゼン中においてキノン、例えばクロラニルまたは２゜３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＯＱ）および適当な酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸と一緒に加熱することが好ましい。この酸化的環化に対して文献に記載されている他の方法も、ある場合においては、使用することができる。

（Ｂ）既知であるかまたは文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９ｇ３．２４゜１４４１；　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　１９９０．２４７５；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９ｇ９．５４゜８２４；　Ｓｔ、　Ｊ、　ＢｅｒｔｈｅｌおよびＧ、Ｗ、　Ｇｒｉｂｂｌｅ、　１９７ｔｈ　ＡＣ３ＮａｔｉｏｎａｌＭｅｅｔｉｎｇ、　Ｄａｌｌａｓ、　Ｔｅｘａｓ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、、　１９８９．　Ａｂｓｔｒａｃｔ　１１６）から知られている方法により製造された一般式ＩａまたはＩＩＩａのインドロカルバゾールの置換、または文献から知られている方法と同様にしてまたは方法Ａによって製造された一般式ＩａまたはＩｎａの新規なインドロカルバゾールＩＩＩ　ａ　：　Ｒ”＝　ＣＨｓまたはＺを、インドール窒素原子の一方または両方において、インドールまたはカルバゾールのアルキル化に適している既知の反応条件下にお（式中、Ｒ１４は、Ｒ’ＪよびＲ２に対して与えた意義の一つを有し、モしてＸは、分裂することのできる適当な基、例えば塩素、臭素、沃素またはトシルである）の化合物でアルキル化することによって、−Ｍ式■またはＩＩＩの化合物を得る。

方法（Ｂ）によってインドール窒素原子上においてモノ置換された一般式■またはＩＩＩ　（式中、基Ｒ１またはＲ２の一方は水素原子である）の化合物は、さらに方法（Ｂ）による置換によって、インドール窒素原子上においてジ置換された一般式■またはＩＩ］（式中。

Ｒ１およびＲ２は異なる意義を有す）に変換することができる。

次に、方法（Ｂ）による一般式■の化合物は、方法（Ａ）の場合において記載したようにして、一般式Ｉの化合物に変換される。

方法（Ｂ）による一般式１または■（式中、Ｒ’および／またはＲ２は、２−シアノエチルまたは３−シアノ−２−プロピル基、７個までの炭素原子を何する２ −アルコキシカルボニルエチル基または２−カルバモイルエチル基である）の化合物は、好ましくは、一般式ＶＲ１８−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ”　（Ｖ）（式中、Ｒ１！は水素原子またはメチル基であり、モしてＲ１８はシアノ基であるか：または、Ｒ１″″は水素原子であり、そしてＲ１８は５個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル基もしくは−ＣＯＮＨ，である）の活性化オレフィンに対する式１または■（式中、Ｒ’および／またはＲ２は水素を示す）の化合物の塩基−接触マイケル付加によって製造される。特に好ましい塩基は、１゜８−ジアザビシクロ［５，４］ウンデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）であり、モしてｌ８斉りとしてはアセトニトリノしまたはジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。

方法（Ｂ）による一般式■またはｍ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｎ、Ｎ −ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基である）の化合物は、１．１−ジ置換された３−ヒドロキシアゼチジニウムハライドによる一般式 ■または■（式中、Ｒ１および／またはＲ２は水素原子である）の化合物のアルキル化によって製造される（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９６８．５２３参照）。

方法（Ｂ）による一般式■またはｍＩ式中、Ｒ１およびＲ２は、−緒になって、一般式■：（式中、ＲＩ′は、ヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基または置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されたアミノ基である）の置換されたプロピレン基を形成する］の化合物は、一般式ＩａまたはＩＩＩａ（式中、Ｒ１およびＲ１は水素である）の化合物を２当量の塩基およびエビクロロヒドリンまたはエビブロモヒドリンと反応させ、それによって、初期に形成されたヒドロキシ− 置換されたプロピレン基を、既知方法によって０１−〇４−アルコキシーまたはアミノ−置換されたプロピレン基に変換することによって製造される。

一般式Ｉまたは■（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を形成する）の化合物は、一般式Ｉａまたはｌｌ１ａ（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子である）の化合物を、２当量の塩基、例えば水素化ナトリウムおよびジハロアルカン、例えば１，４−ジブロモブタンまたは、１．３−ジブロモプロパンでアルキル化することにより製造される。

一般式１または■（式中、Ｒ１および／またはＲ２はメチルまたはエチル基を示す）の化合物は、また、既知方法で、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルでアルキル化することにより製造することができる。

一般式１および■（式中、Ｒ１および／またはＲ８はシアノ基を示す）の化合物は、一般式１および■（式中、Ｒ１および／またはＲ２は水素原子を示す）の化合物を、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

１９９０、３１．３６８１　参照）に記載されている方法と同様にして、ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムおよびシアン酸フェニルと反応させることにより製造される。

置換分Ｒ１および／またはＲ２の一方または両方が、方法（Ｂ）による一般式■ のアルキル化剤との反応により導入された一般式Ｉまたは■の化合物の場合においては、次に、導入された基Ｒ１および／またはＲ２は、これらがＲ１およびＲ２に対する意義と別の意義を有するように、有機化学の普通の方法（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ。

Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｐｕｂ、　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ。

Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９６６参照）によって、例えば加水分解、エーテル開裂、アミド形成または還元によって、変性することができる。すなわち、例えば、一般式■または■（式中、Ｒ′および／またはＲ１がカルボキシアルキル基を示す）の化合物は、好ましくは、一般式Ｉまたは■（式中、Ｒ１および／またはＲ２はアルコキシカルボニルアルキル基を示す）の化合物の酸性また塩基性加水分解によって製造される。

一般式■または■（式中、Ｒ′および／またはＲ２は、ヒドロキシアルキル基を示す）の化合物は、また一般式Ｉまたは■（式中、Ｒ’および／またはＲ２は、ハロアルキル基を示す）の化合物の加水分解によって、または一般式Ｉまたは■ （式中、Ｒ１および／またはＲ２はアルコキシアルキル基を示す）の化合物のエーテル開裂によって、または一般式１またはｍ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は水素を示す）の化合物をアルキレンオキシド、例えばプロピレンオキシドと反応させることにより製造することができる。

一般式Ｉまたはｍ（式中、Ｒ１および／またはＲ”は、一般式ＲＩ′ の基を示す）の化合物は、一般式Ｉまたはｍ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、アルコキシカルボニルアルキル基を示す）の化合物を、一般式ＨＮＲ”Ｒ”　（式中、Ｒ１１およびＲ′！は、上述した意義を有す）のアミンと反応させることにより製造される。

一般式Ｉまたは■（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｎ−置換されていないアミノアルキルを示す）の化合物は、好ましくは、一般式Ｉまたは■（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、シアノアルキルまたはアジドアルキル基を示す）の化合物の接触水素添加により製造される。触媒としては、シアノアルキル基の場合においては、好ましくはラネーニッケルが使用され、そしてアジドアルキルの場合においては、好ましくはパラジウム付活性炭が使用される。

一般式Ｉまたは■（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、アミジノアルキル基を示す）の化合物は、また、既知の方法によって、一般式■または■（式中、Ｒ’および／またはＲ２はシアノアルキルまたはカルボキシアルキルを示す）の化合物から製造することができ一般式Ｉまたは■の化合物におけるＮ−置換されていないアミノアルキル基Ｒ１および／またはＲ２は、既知の方法によって、１゜１′ −チオカルボニルジイミダゾールの助けによってアルキル化またはアシル化してインチオシアネートアルキル基を得、または３．５−ジメチル−Ｎ２−ニトロ− １−ピラゾール−１−カルボキサミドの助けによってアルキル化またはアシル化して（２−ニトログアニジノ）−アルキル基を得、そして場合によってはさらに既知の方法によって、置換されていないアミノアルキル基を他の官能性基に変換することもできる。

一般式１または■の化合物におけるヒドロキシアルキル基Ｒ１および／またはＲ２は、また、既知方法により官能性に変性することができる。例えばアシル化によりアシルオキシアルキル基を得、またはハロアルキル基を得、またはアリールスルホン酸クロライドとの反応によってアリールスルホニルオキシアルキル基を得ることができる。

一般式１または■の化合物におけるアリールスルホニルオキシアルキル基およびアルキルスルホニルオキシアルキル基Ｒ’および／またはＲ２は、既知の方法で、シアン化カリウムとの反応によりシアノアルキル基に、ナトリウムアジドとの反応によりアジドアルキル基に、アミンとの反応によりアミノアルキル基に、またはチオ尿素との反応によりアミジノチオアルキル基に変換することができる。

−Ｍ式１または■の化合物におけるアルキルチオアルキル基Ｒ１および／またはＲ２は、酸化してアルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキル基にすることができる。

一般式１または■の化合物における基Ｒ１および／またはＲ２のさらに他の基への変性も、既知方法により可能である。

一般式Ｉまたは■の化合物における基Ｒ１および／またはＲ２に対すると同じ方法で、必要に応じて、一般式１または■の化合物における基Ｒ３、Ｒ１０は、また、官能性に変性することができる。

すなわち、例えばニトロ基を示す基Ｒｊ　、　Ｒ′６は、既知方法によって還元してアミノ基を示す基Ｒ３〜ＲＩＧを得ることができる。

同じ方法において、メトキシ基を示す基Ｒ１〜ＲＩ＋１は、例えば三臭化硼素またはピリジニウム塩酸塩によるエーテル開裂によって、ヒドロキシル基を示す基Ｒ３〜Ｒ”に変換することができ、または、ベンジルオキシ基を示す基Ｒ１〜ＲＩＧは、接触水素添加により、ヒドロキシル基を示すＲ３〜ＲＩＱに変換することができる。

次に、ヒドロキシル基を示す基Ｒ１〜Ｒ１０は、再びアルキル化、アシル化またはアミノアルキル化することができる。同じ方法において、アミノ基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０は、アルキル化またはアシル化することができる。

アルキルチオ基を示す基Ｒ３〜Ｒ”は、既知方法で酸化して、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基を示すＲ３〜ＲＩ０を得ることができる。

一般式１またはｍ（式中、基Ｒ１〜ＲＩＯの１個または２個は、Ｃ，−Ｃ４−アルキル、Ｃ，−Ｃ４−アシル、塩素、臭素またはニトロを示す）の化合物は、また、一般式Ｉまたは■（式中、問題のＲ３〜Ｒ”は水素原子を示す）の化合物からの電子芳香族置換の既知方法により製造することができる。

技術の現状（１）基Ｒ１およびＲ３が水素原子を示す一般式１のイミドは、知られている（ＥＰＯ２６９０２５、一般式■の化合物；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　（：ｈｅｍ、。

１９ｇ９．５４．８２４；　Ａｎｇｅｗ、　ＣｈｅＩｌｌ、、　１９ｇ０．９２．４６３；　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、　１９ｇ３．１４４１；　Ｓｔ、　Ｊ、　ＢｅｒｔｈｅｌおよびＧ、１１．　Ｇｒｉｂｂｌｅ、　１９７ｔｈＡＣ３Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ、　Ｄａｌ］ｅｓ、　Ｔｅｘａｓ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、、　１９８９．　Ａｂｓｔｒａｃｔ１１６　ｇ３照）。これまで、薬理学的作用またはプロティンキナーゼ−阻害作用は、これらの化合物に対して記載されていない。

（２）また、主に抗−腫瘍作用を有することが記載されている微生物のまたは半 −合成源のインドロカルバゾール−Ｎ−およびＮ。

Ｎ′−グリコシドおよび本発明に包含されるそのアグリコンも知られている。しかしながら、本願に記載されているこれらのインドロカルバゾールグリコシドのアグリコンまたは合成誘導体もまた薬理学的作用を有しているということは、これらの発表から推論することはできない（例えば、ＵＳ　４，５５２．８４２；　ＵＳ　４，５２４，１４５；　ＥＰＯ２６９０２５、ＥＰＯ３８８９６２，ＥＰＯ４５０３２７，ＥＰＯ４４５７３６，ＪＰ　０２４５７１゜Ｗｏ　８９０７ −１０５−Ａ；　ＪＰ　３２９５５８９−Ａ；　Ｗｏ　８８０７−０４５−Ａ）、　コれらのインドロカルバゾールグリコシドに関連した合成源の個々の化合物およびこれらの化合物について示された薬理学的作用もまた、ＥＰＯ４１０３８９に記載されている。

（３）現在の知識の現状において、本発明による一般式Ｉの化合物が、プロティンキナーゼ、特にプロティンキナーゼＣおよび／またはミオシン軽鎖キナーゼの強力な阻害剤であるということは驚くべきことであるとみなされる０文献（Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　１９９０．８゜１３２−１３５参照）から、スタウロスポリンに対比して、レベカマイシンまたはＡＴ２４３３のようなＮ−グリコシドインドロカルバゾールイミドはプロティンキナーゼを阻害しないということが知られている。このことから、発表者等は、糖基の構造がプロティンキナーゼに対する阻害活性に対して決定的な原因であると結論づけている（同上記文献、７３４第１バラグラフ）、専門家の世界の予断の点からみて、専門家は、スタウロスポリン型のＮ−グリコシドインドロカルバゾールのみが、強力且つ選択的プロティンキナーゼ阻害剤の開発に対する適当な出発点を示すであろうということを仮定している。しかしながら、インドロカルバゾール系をグリコシド基と結合させる方法が存在しないために、このような誘導体の合成開発は成功していない、スタウロスポリンの全合成はまだ達成されていない。非−グリコシドインドロカルバゾールは、これらの化合物が合成的にかなり容易に得ることができるという工業的有利点を有している。明らかに、プロティンキナーゼの阻害剤として非 −グリコシドインドロカルバゾールイミドを開発しようとする試みは、不足していない。しかしながら、文献においては、インドロカルバゾールイミドを与えるビス−インドリル−マレイミドの酸化的環化は、阻害活性度の減少および特異性の完全な喪失を招くということを指摘している（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅａ＋、、　１９９１．２６６、１５７７１−１５７８１参照）、一般式Ｉの本発明による化合物が、ＰＫＣおよびＭＬＣＫの強力なそしである場合においては選択的な阻害剤であることを証明したことは、この状態の事情下において、予期されることではない。さらに、上述した文献（上記参照のＪ、　Ｂｉｏｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、）の化合物１６に対する本発明者等の試験系において、本発明者は、驚くべきことには、それは強力なＭＬＣ−キナーゼ阻害剤であり、したがって、この阻害剤は、利用可能な医薬作用を有するものであるとみなすことができるということを見出した。

（４）ＥＰｏ　３８８　９５６には、明らかに、抗腫瘍作用を有する微生物学的に製造された非−グリコシドインドロカルバゾールイミド（ＢＥ−１３１９３Ｃ）（式■、Ｒ”　＝Ｒ”＝ＯＨ１Ｒ’　−Ｒ’　＝Ｒ’　−Ｒ’　＝Ｈ）　が記載されテイル。プロティンキナーゼに対する阻害活性は知られていていない。従来の技術によれば、：ノベカマイシンおよび同様な化合物におけるような抗腫瘍作用は、プロティンキナーゼの阻害による以外の機構によって起るものと仮定されていた。一般式１の化合物に対する請求された抗腫瘍作用のために、この化合物は、一般的な請求の範囲から除かれる。さらに、抗腫瘍作用を有するＢＥ−１３１９３ＣのＮ−グリコシドが知られている（Ｗｏ　９１１８００３参照）。

（５）癌は、細胞生長の多要素からなる不完全な調節である。

ＰＫＣの活性化またはこの酵素の過度な発現は、ある腫瘍の原因であることが支持されている。このような腫瘍の特異的治療の目的のために、強力な且つ選択的なプロティンキナーゼＣ阻害剤が必要である。この点に関して、本発明による化合物は、非−特異的抗腫瘍作用を有する既知のインドロカルバゾール誘導体に関する進歩を示すものである。

（６）一般式１のインドロカルバゾール誘導体は、薬理学的作用またはプロティンキナーゼ阻害の性質の記載なしに、本発明による化合物に対する中間体としてＥＰ特許出願１０　０　３２８０００およびＥＰ’０　３７０　２３６に記載されている。

一般式１の化合物の生物学的データ１、酵素ＭＬＣキナーゼ（ＥＣ３，６，１，３、軽ミオノン鎖のキナーゼ；ミオシン軽鎖キナーゼ）の阻害、ＭＬＣキナーゼは、平滑筋緊張力の調節に対して重要な基本的な酵素である（例えば、Ｒ，Ｓ、　ＡｄｅｌｓｔｅｉｎおよびＥ、　Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ、　Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　４９゜９２１−９５６．１９８０参照）。この酵素の活性化は、平滑筋の収縮を招くので、ＭＬＣキナーゼの阻害剤は平滑筋収縮を弱め、そして生体内において血圧の低下を招くことが期待される。これまで明確な抗高血圧作用は証明されていないけれども、近年ＭＬＣキナーゼの若干の阻害剤が既に文献（Ｓ、　Ｎａｋａｎｉｓｈｉ等１．Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ＋ｓ、　２６３．６２１５−６２１９．１９８８．およびＭｏ１．　Ｐｈａｒｆｆｌａｃｏｌ、、　３１．４８２−４８８．１９９０参照）に記載されている。

ＭＬＣキナーゼの阻害は、試験管内酵素試験において測定した。

この目的のために、Ｎｇａｉ等の文献（Ｂｉｏｃｈｅ＋ａ、　Ｊ、、２１８．８６３−８７０゜１９８４１で、ＭＬＣキナーゼを、にわとりの胃から精製した。

軽ミオノン鎖もまたにわとりの胃から得た（Ｄ、Ｒ，ＨａｔｈａｗａｙおよびＪ、　Ｒ。

Ｈａｅｂｅｒｌｅ、　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏ−Ｃｈｅｗ、、　１３５．３７−４３．１９８３参照）。

酵素活性は、次の条件下で５ｉｐ−標識したホスフェートを混合することにより測定した。２００ｄの反応バッチは、５０ａ＋ＭのＭＯＰＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７，２）、５＋ｏＭの塩化マグネシウム、１００ｐＨの塩化カルシウム、１１００ｎのカルモジュリン、１１ｍＭのＤＴＴ、２５０ＦＭのＡＴＰならびに２０ｐＭのミオシン軽鎖を含有する０反応は、１ｎＭのＭＬＣキナーゼの添加により開始した。３０℃で２０分培養した後、反応をＴＣＡで中止し、そしてそれから試料を枦去した。ホスフェート混合は、フィルターのＣｅｒｅｎｋｏｖ力ウンテングによつ行った。

次の表１は、多数の例に対するこの試験からの結果を示す。

それがＭＬＣキナーゼの選択的阻害の問題であるかどうかを確かめるために、化合物を、プロティンキナーゼＣに対する試験を包含するプロティンキナーゼに対する他の酵素試験において調査した。

ＰＫＣ試験からの結果もまた、次の表１に示した。さらに、この表は、工Ｃｓ０値の比の測定により計算された選択的ファクターを含有する。これらのデータから、特に、例４．４ａ、４ｂ、５．７ｂ、７ｃ、ｌｌｃおよびｌｌｄにおいては、ＭＬＣキナーゼの強力な且つ選択的な阻害剤とみなすことができ、そしてこれに対して例１は強力な且つ選択的なプロティンキナーゼＣ阻害剤であるということが理解される。

例５．７ｃおよび１１ｄについては、キナーゼ試験における力価および選択性のほかに、生体内の用量−依存性抗高血圧作用を証明することができる。試験モデルとしては、麻酔をかけた自然発生の高血圧ラット（ＳＨＲ）を使用した。ＭＬＣキナーゼの阻害剤の静脈内投与後、それぞれの場合において、化合物の投与の６０分において、次の表２に示される平均動脈血圧の低下が見出された。心拍数の影響は、はとんど観察できなかった（表２参照）。

表１インドロカルバゾールイミドによるミオシン軽鎖キナーゼおよびプロティンキナーゼＣの阻害１　０．２　０．００１５　０．００８１ａ　Ｏ，０５５０，０３＋１　０．７１ｂ　Ｏ，０４９０，０３５０，７１ｃ　０．１ｇ　０．０１９　０．１１ｄ　Ｏ，０６２０，０３５０，６１ｅ　Ｏ，０１７０，０１４０，８１ｇ　Ｏ，０２２０，０３６１，６１ｈ　Ｏ，０２４０，０２４１１ｊ　Ｏ，０４５０，５００１１，１１ｋ　Ｏ，０６１０，４４７，２１１０，１３０，０５０，４Ｉｎ　Ｏ，０３２０，０２００，６ｉｏ　Ｏ，０１７０，００６７０，４１ｑ　Ｏ，０３２０，００４７０，０１５１ｒ　Ｏ，０２９０，０１７０，６Ｉｓ　Ｏ，０３３０，０２４０，７１ｕ　Ｏ，５４４，７８，７１ｘ　０．００７２　０．０５２　７．２１ｙ　Ｏ，００７６０，０３１４，ＩＩｚ　Ｏ，０２００，０２６１，３２０，０，１９０，０２４１，３２ａ　Ｏ，０１８０，０３１１，７２ｂ　Ｏ，０３２０，２３０７，２２ｃ　Ｏ，００６１０，０１４２，３２ｄ　Ｏ，０１６０，０３８２，４２ｅ　Ｏ，００５７０，００７１，３表１のつづき２ｆ　Ｏ，０１００，００４２０，４２ｇ　Ｏ，００５００，０４０ｇ３　０．０７６　０．１９０　２．５４　０、００１２　０．０３９　３３４ａ　０．００４９　０．３６０　７４４ｂ　Ｏ，００１５０，０３４２３４ｃ　０．０２１　０．０５３　２．５５　０、００３７　０．０８７　２４６　０．１７　０．５０　２．９７　０、０４０　０．３８　９．５７ａ　０．０５２　０．５３　１０７ｂ　Ｏ，００８７＞１０（４６）　＞１１４９７ｃ　０．０２３　＞１０（２２）　＞４３５７ｄ　Ｏ，００８４０，０２５３，０７ｇ　Ｏ，１１００，０４２０，４８０，００５２０，０５９１１，３１００，１２０，０２１０，２１０ａ　Ｏ，３７０，１２０，３１０ｂ　Ｏ，１２０，００４０，０３３１１ａ　Ｏ，４２１，９４，５１１ｂ　Ｏ，０６００，２８４，７１１ｃ　Ｏ，０８６４，０４７１ｉｄ　Ｏ，０２１＞１０（４５１＞４７６１ｉｅ　Ｏ，６０＞１０（１０）　＞１７１１ｇ　Ｏ，３７４，６１２表２ＭＬＣキナーゼの阻害剤の抗高血圧作用モデル：麻酔をかけた５ＨＲ１静脈内投与（平均値±５Ｄ）５１１５±５３±３６３　２３±３７±４５１０４０±８　４±３６７ｃ　３　１０±７　７±３６１０２３±２　８±２６１ｉｄ　３　１６±３　６±２６１０３５±５　１０±３６２、試験管内払−腫瘍作用酵素プロチインキナーゼＣは、細胞生長の調節および分化において重要な役割を果す。この性質を基にして、ＰＫＣの阻害は、腫瘍治療に対する新規な治療原理であるとみなされる（Ａ、　Ｇｅ５ｃｋｅｒおよび１．Ｌ、　Ｄａｌｅ、　Ａｎｔｉ−（：ａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ、　４．９３−１０５．１９８９；　Ｈ。

Ｇｒｕｎｉｃｋｅ等、Ａｄｖ、　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ、　２８．２０１−２１６．１９８９参照）。

化合物の試験管内払−腫瘍作用を試験する一つの可能性は、コロニー試験（Ｈ，Ｈ，Ｆｉｅｆｉｇ等、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｏｎｃ、、　２３．９３１−９４８、１９１１７参照）である、この試験のために、ヒトの腫瘍細胞を裸体マウス上の通過によって充実性腫瘍として保持する。試験に際しては、個々の細胞懸濁液を製造肱そしてそれから細胞を軟らかい寒天を含有する血中でプレートにする。これらの条件下において、腫瘍細胞は増殖しそしてコロニーを形成する。抗腫瘍作用を有する化合物、例えば°アドリアマイシンもまた、このコロニー形成を防止することができる。

例２ｃ、７ｇおよび１０においては、ある腫瘍型の場合において、腫瘍細胞の生長は濃度に依存して阻害され得るということを証明することができる０表３は、例として例２Ｃを使用したときのこれらの知見を示す。

表３例２ｃによるヒト腫瘍細胞のコロニー形成の阻害１０−’　１０−’　１０−’ 　ＩＣ，。（ＰＭ）結腸腫瘍　８　３７　９４　１．７結腸直腸腫瘍１　０　８　６２　６．０胃腫瘍１　２９　４７　９９　１．２胃腫瘍２　６５　６６　７７　＜０．１肺腫瘍（大細胞）　９７　１００　１００　＜０．１肺腫瘍（小細胞１）　８２　９７　９７　＜０．１黒色腫１　４８　８１　８９　０．１２黒色腫２　９０　９９　９７　＜０．１黒色腫３　３８　７６　７３　０．２１卵巣腫瘍１　４０　７５　９６　０．２卵巣腫瘍２　５　３３　７５　２．６卵巣腫瘍３　７４　９４　９９　＜０．１膵腫瘍１　３８　４４　８３　１．５前立腺腫瘍１　２９　９９　９８　０．２３、抗−ＨＩＶ作用最近の知見によれば、プロティンキナーゼＣは、潜在段階からのＨＩＶウィルスの再活性化に寄与する（ＡＬ、　Ｗｉｎｔｅｒ等、Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、。

６４、４３０６−４３１２．１９９０参照）。

この仮説の確立の場合においては、前単球細胞系統ＵＩを使用する。

刺激なしには、ＨＩＶの形成はこれらの細胞において測定することはできない。

しかしながら、ホルボールエステルＰＭＡによる１５分の刺激後においては、ＨＩＶの大量の増殖を生ずる。もしもＰＭＡ刺激前１時間、細胞をＰＫＣ阻害剤Ｈ −７と一緒に培養し、そして刺激後、さらに阻害剤と一緒に４８時間の培養を行う場合は、ＨＩＶの増殖は完全に抑制することができるということが証明された。

本発明によるＰＫＣ阻害剤の若干を、このモデルにおいて調査した。ＨＩＶ増殖の測定としてＥＬＩＳＡ試験の助けによる場合は、ウィルスプロティンＰ２４を測定し、または指標細胞の助けによる場合は、合胞体（個々の細胞の融合により生成された巨大細胞）のＨＩＶ−誘発形成を測定した。

両方の試験方法を使用して、抗−ＨＩＶ作用は、例１および２Ｃに対して測定することができた。得られた結果は、次の表４に要約される通りである。比較対照実験を基にして、抗ＨＩＶ作用は、細胞毒性作用により起らないということを証明することができる。

表４ＰＫＣ阻害剤によるホルボールエステル−誘発ＨＩＶ再活性化ＨＩＶ増殖の阻害ＩＣｓａ（ｎＭ）１　１１８±９８２８以下の例は、本発明の説明の目的のために記載するものである。

実施例１１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，フーシオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａコビロロ［３，４−ｃ〕カルバゾールトルエン５０ｍ１中の３　［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３−インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル） −１Ｈ−ビロール−２，５−ジオン５００＋＋＋ｇ　（１、１８ａｖ＋ｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸永和物２２５Ｂ　（１、１８ｍｍｏｌ）および２，３ −ジクロロ−５，６−ジシアツーＰ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）　３１５ｍｇ　（１、３９＋ｍｏｌ）とともに３０分間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を０．　ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１００ｍ１とともに攪拌する。得られた水性懸濁液を塩化ナトリウムで飽和させ、テトラヒドロフラン１００ｍ１でそれぞれ２回抽出する。このテトラヒドロフラン溶液を飽和塩化ナトリウム溶？（ｕｌｏｏｍｌでそれぞれ２回洗浄する。残渣を、トルエン／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）でシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。Ｒｆが０．３の分画を単離し、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、生じた結晶を濾別する。１３−　（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３〜テトラヒドロ −３−メトキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３− ａ］とロワ［３，４−ｃ］カルバゾール２７０ＩＩ１ｇ（理論値の５４％）が黄色の結晶の形態で得られ、これはガスの発生を伴って約２６０℃で分解する。

出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３− インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオン（約２００℃以上で分解する暗黄色の非晶質粉末）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−インドールおよびｌ−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−５−メトキシインドールは。

アセトニトリル中で５−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加により定量的収率で製造する。

以下の化合物は、同様の方法で得られる。

１ａ）１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３ −メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４− ｃｌカルバゾール：約２００℃以上で分解する黄色の結晶。

１ｂ）１２−　（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３ −メトキシ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール；約３００℃以上で分解する黄色の結晶。

出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−３−インドリル］− ４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５ −ジオン（淡赤色の非晶質粉末；分解点：約２５０〜２５８℃）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ｃ）１２−（２−シアンエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３− ａｌピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；約２１０℃以上で分解する黄色の結晶。

出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３− インドリル］　−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ− ビロール−２，５−ジオン（榎赤色の非晶質粉末；分解点：約２５５〜２６３℃ ）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−インドールおよび５−メトキシ−１ −メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ａ）１２−　（３−シアノ−２−プロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，］−］ジオキソー５Ｈ−インドロ２．３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール：約２７０℃以上で分解する黄色の結晶。

出発物質として使用する３−［１−（３−シアノ−２−プロピル）−３−インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１１１−ビロール−２，５− ジオン（赤色の非晶質粉末：分解点：約２１８〜２２６℃）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノ−２ −プロピル）−インドールおよびＩ−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

】−（３−シアノ−２−プロピル）−インドールは、アセトニトリル中でインドールへのクロトニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって低収率で製造される。

１ｅ）１２−シアノメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル −５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａコビロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；約３３０℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。

出発物質として使用する３−（１−シアノメチル−３−インドリル）−４−（１ −メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオン（赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−シアノメチルインドール（Ｊ、Ａ、（：、Ｓ、、１９７５，９７，４０９８　）および１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ｆ）３−クロロ−１３−（２−シアノエチル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の非晶質粉末；融点：２８１〜２８６℃。

出発物質として使用する３−［５−り四ロー１−（２−シアンエチル）−３−インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−ＩＨ−ビロール−２，５ −ジオン（橙色の非晶質粉末；融点＝２４０〜２４３℃）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、５−クロロ−１−（２− シアノエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。５−クロロ−１（２−シアノエチル）−インドールは、アセトニトリル中で５−クロロ−インドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

１ｇ）１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４ −ｃ］カルバゾール；黄色の結晶；融点＝２５９〜２６１℃。

出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−３−インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオン（暗赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−インドールおよび１−メチル −３−インドリル酢酸から製造する。■−（３−シアノプロピル）−インドールは、１−（２−シアノエチル）−インドールから製造される（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９６７、２５９９およびＪ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　、　１９７５．９７．４０９５によるｌ−［３−（４−メチルフェニル−スルホニルオキシ）− プロピルコインドールの合成、およびジメチルホルムアミド中でシアン化カリウムと反応させて１−（３−シアノプロピル）−インドールが得られる）。

１ｈ）１２−　（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− ３−メトキシ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール：約２６５℃で分解する黄色の非晶質粉末。

出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−３−インドリル］　−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオン（分解点２７５〜２７９℃の赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１１）１２−　［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］− ６．７，１２．１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ− インドロ［２，３−ａｌピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾール；約１９５℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。

出発物質として使用する３−［１−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール− ２，５−ジオン（赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−　［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピルコインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造される。

１ｊ）１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール；黄色の結晶：融点＝２３６〜２４３℃。

２等量の１）−トルエンスルホン酸水和物と２等量のＤＤＱを使用した以外は実施例１と同様に製造する。出発物質として使用する３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル酢酸４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２．！ｌ　０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよびｌ−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。実施例１ｊ）の化合物は、通常の方法でジメチルアミンと実施例１ｉ）の化合物との反応によって製造することもできる。

１ｋ）１３−　（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の結晶：融点：２４０〜２４６℃。

出発物質として使用する３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシ−３−インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシインドール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９ｇ４．２９に記載されている方法と同様に製造した）および１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１１）１２−（３−アジドプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａコビロロ［３，４ −ｃ］カルバゾール；約２２０℃以上で分解する黄色の結晶。

出発物質として使用する３−［１−（３−アジドプロピル）−３−インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法に従って、１−（３ −ブロモプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。実施例１１）の化合物は、ジメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウムと実施例１ｉ）の化合物との反応によって製造することもできる。

１ｍ）１２−（２−アジドエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３ −メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４− ｃ］カルバゾール；黄色の結晶；分解点：２３７〜２４１℃。

出発物質として使用する３−［１−（２−アジドエチル）−３−インドリル］　 −４−（１−メチル−３−インドリル）−ＬＨ−ビロール−２，５−ジオンは、実施例１１）および欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−クロロエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ｎ）３−クロロ−１３−（２−シアノエチル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−９−メトキシ−１２−メチル−５゜１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ａ］カルバゾール；黄色の非晶質粉末；融点：＞３００℃。

出発物質として使用する３−［５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−３−インドリル］　−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−ＬＨ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ｏ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５８−１−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の結晶；融点：２９３〜２９６℃。

出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５゜６−シメトキシー３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール− ２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５，６−シメトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−５，６−シメトキシインドールは、アセトニトリル中で５．６−シメトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

１ｐ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２ −メチル−５，７−シオキソー３−ｎ−プロポキシ−５８−１−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール：黄色の非晶質粉末；融点：２５５〜２５８℃。

１ｑ）１３−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３ −メトキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール；２８０〜２８５℃で分解する黄色の非晶質粉末。

出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシ−３ −インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第（１３２８０２［）号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシインドールおよび１ −メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（３−シアノプロピル）−５ −メトキシインドールは、１−（３−シアノプロピル）−インドールの場合と同様の方法で、１−１０（３−シアノエチル）−５−メトキシインドールから製造する（実施例１ｇ参照）。

１ｒ）１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３ −ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；約２８５〜２９０℃で分解する黄色の非晶質粉末。

出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）＝５−メトキシ−３ −インドリル）−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ− ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシインドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ｓ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３，９−トリメトキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；約２７５℃以上で分解する褐色の非晶質粉末。

出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５゜６−シメトキシー３−インドリル］　−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）− １Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５，６−シメトキシインドールおよび５−メトキシ−１−メチルー３−インドリル酢駿から製造する。

１−（２−シアノエチル）−５，６−シメトキシインドールは、アセトニトリル中で５．６−シメトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

１ｔ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１− メトキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ、］ピロロ［２，３−ｃｌカルバゾール：黄色の非晶質粉末：融点：＞３００℃。

出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−７−メドキシー３− インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−７−メトキシインドールおよび１−メチル −３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−７−メトキシインドールは、アセトニトリル中で１−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

１ｕ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２− メトキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，ａ−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；約２００℃から分解する褐色の非晶質粉末。

出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−６＝メトキシ−３− インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−６−メトキシインドールおよび１−メチル −３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−６−メトキシインドールは、アセトニトリル中で６−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

１ｖ）１．２−（４−アジドブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４ −ｃ］カルバゾール；黄色の非晶質粉末；融点：１８６〜１８８℃。

出発物質として使用する３−［１−（４−アジドブチル）−３−インドリル］　 −４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして製造する。

１ｗ）１．２　（５−アジドペンチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− １３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃコカルバゾール；黄色の非晶質粉末：融点：１６５〜１７０℃。

出発物質として使用する３−［１−（５−アジドブチル）−３−インドリル］　 −４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして製造する。

１ｘ）１２−（２−ジメチルアミノエチル）　−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール；約２６０℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。

実施例１ｊ）と同様の方法で製造する。出発物質として使用する３−［１−（２ −ジメチル−アミノエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−アミノエチル）−３−インドリル］　−４−（１− メチル−３−インドリル）−ＬＨ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−ジメチルアミノエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ｙ）１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の非晶質粉末；融点：２２１〜２２７℃。

出発物質として使用する３−［１−（２−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル］　−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよび５ −メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ｚ）１３−（３−ジメチルアミノプロピル）　−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−２，３−ジメトキシ−１２−メチル−５゜１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］　ピロロ［３，４−Ｃ］カルバゾール：黄色の非晶質粉末；融点＝１９０〜１９６℃。

出発物質として使用する３−［５，６−シメトキシー１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル］　−４−（１−メチル−３−インドリル）−ＬＨ −ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、５゜６−シメトキシー１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１ａａ）１２−エポキシメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２゜３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；褐色の非晶質粉末；融点：１４２〜１４８℃。

出発物質として使用する３−［１−エポキシメチル−３−インドリル］　−４− （１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ビロール−２，５−ジオンは、欧州特許第０３２８０２６号明細書に記載されている方法と同様にして、１−エポキシメチルインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

１　ａｂ）　（＋）　−１２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル） −６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ −インドロ［２，３−ａｌピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾール；黄色の非晶質粉末；融点：２３８〜２５４℃。

実施例１ａａ）で得られた化合物を塩化水素と反応させるか、あるいは、実施例１ａａ）の化合物を製造する際の副生成物として得られる。

実施例２１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロｒ２，３−ａｌピロロｒ３，４−ｃ］カルバゾールジクロロメタン１５ｍ１中の１３−（２−シアノエチル）−６゜７．１２．１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロｒ２，３−ａコビロロ「３゜４−ｃ］カルバゾール（実施例１　）　２００ＩＩ１ｇ　（０，４５ｍｍｏｌ）を−１０℃まで冷却し、そこへ三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液０、　１１１１１　（０，７ｍｍｏｌ）を滴下する。−１０℃で３時間後、反応が生じない（ＴＬＣ）ので、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液１．４ｍｌをさらに加え、続いて、２０℃で１６時間攪拌する。水１００ｍ１およびテトラヒドロフラン１００ｍ１を添加して、有機相を分離し、水１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発後、最初に残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５Ｖ　／　Ｖ　）で、続し）でさらにトルエン／テトラヒドロフラン（４二１　ｖ／ｖ）でクロマトグラフィーにかける。トルエン／テトラヒドロフラン（２：１　ｖ／ｖ）中のＲｆ＝０．３の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／アセトンで攪拌し、生じる結晶を濾別する。１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロｒ２，３−ａｌピロロｒ３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られるが、これは約３１５℃以上で分解する。

以下の化合物が同様の方法で得られる。

２ａ）１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３− ヒドロキシ−１３−メチル−５，７−シオキソー５８−インドロｒ２．３−ａ］　ピロロｒ３，４−ｃｌカルバゾール；約３２０℃以上で分解する黄色の非晶質粉末（実施例１ｂの化合物から製造）。

２ｂ）１３−　（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジヒドロキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロｒ２．３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；約２１０℃以上で分解する禮色の非晶質粉末（実施例１０の化合物から製造）。

２ｃ）１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロｒ２，３−ａ］ピロロｒ３，４−ｃ］カルバゾール；約２００℃以上で分解する暗黄色の結晶（実施例７の化合物から製造）。

２ｄ）１２−　（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−３（９）−ヒドロキシ−９（３）メトキシ−５，７−シオキソー５Ｈ− インドロｒ２，３−ａｌビｏ口［３゜４−ｃ］カルバゾール；約１９５℃以上で分解する淡褐色の非晶質粉末（約２＝１の位置異性体混合物、実施例７の化合物から製造）。

２ｅ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロｒ２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；淡褐色の非晶質粉末；融点：＞３５０℃（６，７，１２，１３−テトラヒドロ− ３，９−ジメトキシ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロｒ２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾールから製造、実施例１ｉｄ参照）。

２ｆ）１２−　（２−シアンエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；約２１０℃以上で分解する暗黄色の非晶質粉末（実施例ＩＣの化合物から製造）。

２ｇ）１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール；黄色の非晶質粉末；融点：２７０〜２７３℃（実施例１にの化合物から製造）。

２ｈ）１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−５゜１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−Ｃ］カルバゾール：黄色の結晶；融点：３０３〜３０６℃。

実施例３１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− １３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールメチオダイド。

１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− １３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール（実施例１ｊの化合物）５７．６ｍｇ（０，１３６＋＋＋ｍｏｌ）を、酢酸エチル５０＋ｍｌに溶解し、３滴のヨウ化メチルと混合し、２０℃で１６時間攪拌する。

沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。メチオダイドが黄色結晶の形態で得られ、これは約２８０℃以上で分解する。薄層クロマトグラフィー：シリカゲル；酢酸ブチル／酢酸エチル／水（３：　２　：　１　ｖ／ｖ／ｖ）；　Ｒｆ＝０．４５゜実施例４１２−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２゜３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールメタノール１００ｍ１中の１２−（２−シアンエチル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４，−ｃ］カルバゾール（実施例１ａの化合物）　７６０ｍｇ　（１、９４ａ＋ｍｏｌ）を、オートクレーブ中で６０℃、気圧５０〜６５バール、ラネーニッケル５００ｍｇの存在下で水素化する。反応混合物を蒸発させ、残渣をジメチルホルムアミド１００ｍ１にとり、結晶を濾取して、再び真空中で蒸発させる。この残渣を、アンモニアで飽和したジクロロメタン／メタノール（９５：５　ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。Ｒｆ＝０．１の分画を単離し、エタノール中で攪拌し、未溶解の生成物を濾取する。１２−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ −１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾールを黄色の非晶質粉末として得る。これは、約２５０℃以上で分解する。

また、実施例４の生成物は、常圧および２０℃で酢酸エチル中、活性炭素上での１０％パラジウム存在下、実施例１１の生成物を触媒により水素化することによっても得られる。

以下の化合物が同様の方法によって得られる。

４ａ）１３−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３ −メトキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドｏ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール。

暗黄色の非晶質粉末、約２４０℃以上で分解。（実施例りの化合物から製造）。

４ｂ）１３−　（３−アミノプロピル）−３−クロロ−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−９−メトキシ−１２−メチル−５゜１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−Ｃコカルバゾール：黄色の非晶質粉末；融点＝２７６〜２８１″Ｃ，（実施例１ｎの化合物から製造）。

実施例４の条件で、アセトンの存在下、メタノール／アンモニア／テトラヒドロフラン中で実施例１ａの化合物の水素化を行うと、以下の化合物が得られる。

４ｃ）１３−（３−イソプロピルアミノプロビル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール：黄色の非晶質粉末：融点：２０５〜２１０℃。

実施例５１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールａ）１２−（２−カルボキシエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソーインドロ［２，３−ａｌフラノ［３，４−ｃ］カルバゾール７４０ｍｇ　（１、８６ｏ＋ｍｏｌ）を、アンモニア飽和エタノール１００＋ｎｌを用いて、オートクレーブ中で１２時間１４０℃に加熱する。蒸発後、残渣をトルエン／テトラヒドロフラン（４：１　ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、Ｒｆ＝０．４の分画を単離する。

１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが暗黄色の結晶の形態で得られる。

これは３１０’Ｃ以上で分解する。

出発物質として使用する１２−（２−カルボキシエチル）−６゜７．１２．１３ −テトラヒドロ−５，７−シオキソーインドロ［２，３−ａｌフラノ［３，４− ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール９８０ｍｇ　（２、３９１１１ｍｏｌ）を、１５％水酸化カリウムのメタノール溶液２０００１１中で１．５時間還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を２Ｎ塩酸で酸性にして、沈殿する生成物を濾別し、水で洗浄する。

１２−（２−カルボキシエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，１ −ジオキソ−インドロ［２，３−ａｌフラノ［３゜４−ｃ］カルバゾールが褐色の非晶質粉末として得られる。

出発物質として使用する１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３− ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。アセトニトリル５０ｍ１中の６．７，１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７− シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール５００ｍｇ　（１、４７１１ｍｏｌ）を、アクリルアミド１．０５ｇ（１４、８ｍｌｌ１ｏｌ）およびＤ　Ｂ　Ｕ　０　、　１　＋ｍｌとともに２０℃で４日間攪拌する。この懸濁液を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（９５：　５　ｖ／ｖ）３０ｍｌで攪拌し、未溶解の結晶を濾別する。

１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６− メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２゜３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。

出発物質として使用する６、７，１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。

３．４−ビス−（インドルー３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド１　ｇ　（２，９３ａ＋ｍ０１）を、トルエン２００ｍ１中のＤＤＱ８００ｍｇ（３，５２關０１）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物５６０ａｇ　（２、９４ｍｍｏｌ）とともに、１時間還流下で沸騰する。溶媒の３分の２を蒸留し、沈殿物を濾別し、０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１００ｍ１とともに攪拌する。これを濾過し、沈殿物を水で洗浄し、その後、エタノール中に懸濁し、再び濾別する。６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾールが、黄色の非晶質粉末の形態で得られる；融点：＞３５０℃。

出発物質として使用する３、４−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドを文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　１９８８．４４゜２８８７参照）に記載されている方法によって製造する。

ｂ）また、１２−（２−カルバモイルエチル）−ｆ３，７，１２゜１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２゜３−ａ］ピロロ（３，４−ｃｌカルバゾールは、水酸化カリウムのメタノール溶液との反応、その後、上記ａ）に記載した方法でエタノール中のアンモニアとの反応によって、１２−（２− シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾールから製造することができる。１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを、上記ａ）に記載した、アクリルアミドとの反応に類似の方法によって、アセトニトリル中のＤＢｔＪおよびアクリロニトリルと６．７．１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ −インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールとの反応によって製造する。

実施例６（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３− ａｌピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，１−ジオキソインドロ［２，３−ａｌフラノ［３，４−ｃｌカルノくゾール２８５ｍｇ　（０，６３ｍｗｏｌ）を、オートクレーブ中、エタノール中のアンモニア飽和溶液３０ｍ１中で１４０℃で６時間加熱する。溶液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル／テトラヒドロフラン（４：　１　ｖ／ｖ）５０ｍｌ中で加熱して、冷却後、得られた結晶を濾別する。（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）− ６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。これは、２３５℃以上で分解する。

出発物質は以下の方法で製造する。（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２− ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３＝テトラヒドロ−６−メチル −５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール４４０ｍｇ（０，９４＋ｎｍｏｌ）を、１０％水酸化カリウムのメタノール溶液１００ｍ１中で１．５時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を中程度の濃度の塩酸を用いて酸性にし、濾過して、濾液を蒸発させる。残渣な１０％炭酸カリウム溶液およびルーエチルに取り、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過して蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル２５ｍ１とともに攪拌し、形成される結晶を濾別する。（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，１−ジオキソ−インドロ［２，３−ａ］ｌフラノ３゜４−〇］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。これは、約２００℃以上で分解する。

出発物質は以下の方法によって製造する。６，７，１２．１３−テトラヒドロ− ６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４ −ｃｌカルバゾールＩｇ　（２，９５ｍｍｏｌ）　（実施例５の化合物の前駆体）を、乾燥ジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶解し、アルゴン雰囲気下に、ジメチルホルムアミド２５ｍ１中の水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％）ｌｏｏ＋ａｇ（３，３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。２０℃で１時間攪拌後、１．１−ジエチル−３−ヒドロキシアゼチジニウムクロリド９１５ｍｇ　（５，９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で３日間攪拌する。反応混合物を真空中で乾燥し、残渣を水１５０ｍ１および酢酸エチル５００＋ｏｌ中に取り、有機相を分取し、無水ルーナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９９：ｌ　ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。ジクロロメタン／メタノール（９５：５ｖ　／　ｖ　）中でＲｆ＝０．２の分画な単離し、ジイソプロピルエーテル２０＋ａｌとともに攪拌し、得られた結晶を濾別する。（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６゜７．１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル− ５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる；分解点：２２０〜２２８℃。

実施例７１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− ３，９−ジメトキシ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−シオキソーインドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾールをオートクレーブに入れ、エタノール中のアンモニア飽和溶液４０＋ｍｌ中で１４０”Ｃにて２４時間加熱する。冷却後、得られた沈殿を吸引により濾別して、トルエン／エタノール（１０：１　ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。そして、トルエン／メタノール（５：１　ｖ／ｖ）中のＲｆ＝０．２５の分画を単離する。

黄色の結晶の形態で１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−シオキソー５１（−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが得られる。これは約２３０ ℃以上で分解する。この化合物はまた、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、　１９９０．３１．５２０１）に記載されている方法と同様にして、ジメチルホルムアミド中のへキサメチルジシラザンとメタノールとの反応によって、同一の出発物質からも得られる。

出発物質は、実施例６の対応する前駆体のために記載された方法と同様にして、水酸化カリウムのメタノール溶液との反応によって１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，１−ジオキソ−５８−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾールから製造する。１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６゜７．１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾールは、以下の方法によって製造する。乾燥ジメチルホルムアミド１００ｍ１中の６．７，１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，１−ジオキソ −５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］　ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾール２ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の水素化ナトリウム１８２ｍｇ（６，１ｍｍｏｌ）（パラフィン油中８０％）の懸濁液に２０℃で滴下する。２０℃で１時間攪拌の後、３−ジメチルアミノプロピルクロリド７３８ｍｇ（６，１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で２０時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸留し、残渣を、酢酸エヂル１５０ｍ１および水１５０ｍ１と混合し、両相に不溶な固体物質を濾別する。この固体物質をテトラヒドロフランに取り、このテトラヒドロフラン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣を酢酸エチル溶液からの残渣と一緒にして、酢酸エチル／メタノール（４：１ｖ　／　ｖ　）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。酢酸エチル／メタノール（３：１　ｖ／ｖ）中でＲｆ＝０．２の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（９：１　ｖ／ｖ）とともに攪拌する。形成する結晶を濾別する。１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３゜９−ジメトキシ−６−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄褐色の結晶の形態で得られる。

３．４−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドについて実施例５で記載した方法と同様にして、トルエン中のＤＤＱおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物とともに、３゜４−ビス−（５−メトキシインドール−３− イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９８ｇ、４４．２８８７に記載の方法と同様に製造］の酸化環化によって、６，７，１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを製造する。

以下の化合物は、同様の方法で製造される。

７ａ）１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２゜３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；２８８℃以上で分解する明黄色の結晶。

７ｂ）６，７，１．２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１２−メチル−５，ｌ−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の結晶；融点：＞３３０℃。

出発物質として使用する６、７，１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６，１２−ジメチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを、以下の方法で、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルで６．７゜１．２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾール（実施例７の前駆体）をメチル化することによって製造する。

乾燥ジメチルホルムアミド５０＋ｍｌ中の６．７，１２．１３−テトラヒドロ− ３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３ −ａｌピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール１ｇ　（２，５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド５１！ｌｌ中の水素化ナトリウム９１＋＋ｇ　（３，Ｏｍｍｏｌ）　（パラフィン油中で８０％）の懸濁液に２０℃で滴下する。２０℃で１時間攪拌後、ヨウ化メチル０．２ｍｌ　（３，２ｗａ＋ｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間攪拌する。続いて真空中で蒸発し、残渣を酢酸エチルと水との間で分画する。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（２＋　１　ｖ／ｖ）　３０ｍ１と攪拌し、未溶解の生成物を濾別する。６，７，１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６，１２−ジメチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌ　ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾールが淡褐色の非晶質粉末の形態で得られる。

メチル化は、アルキル化剤として硫酸ジメチルを用いて同様の方法によって行うこともできる。

７ｃ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５゜７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，ａ−ａｌピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール；黄色の結晶、融点：＞３４０℃。

７ｄ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌ　ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール：約３３５℃以上で分解する橙色の結晶。

７ｅ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−１２，１３−ジメチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌ　ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール；黄色の結晶；融点：＞３３０℃。

出発物質として使用する６、７．１２．１３−テトラヒドロ−６，１２，１３− １−ジメチル−５，フーシオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール（３０５℃以上で分解する黄色の結晶）は、実施例７ｂ）に記載した方法で、６゜７．１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，１− ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール（実施例５の化合物の前駆体）と２当量の水素化ナトリウムおよび２当量のメチル化剤によるジメチル化、または実施例７ｂ）に記載した方法と同様にして公知の６．７，１２．１３−テトラヒドロ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３゜４−Ｃｌカルバゾール（実施例１１ａの化合物）と３当量の水素化ナトリウムおよび３当量のメチル化剤によるトリメチル化によって製造する。

７ｆ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−１２，１３−ジエチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール；明黄色の結晶；融点＝３７０℃。

実施例７ｅ）と同様にアルキル化剤として臭化エチルを使用して製造する。

７ｇ）１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４ −Ｃｌカルバゾール；黄色の非晶質粉末；融点：２２５〜２２１’Ｃ１７ｈ）１２−　（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール；黄色の結晶：融点：２６８〜２７０℃。

この化合物は、６，７，１２．１３−テトラヒドロ−６，１２−ジメチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾールから出発し、実施例１と同様にして製造する。前駆体は、３，４−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドのために実施例５に記載した方法と同様にして、トルエン中のＤＤＱおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物を用いた３−（ｌ−メチル−３−インドリル）−４−（３−インドリル）−Ｎ− メチルマレイン酸イミドの酸化環化によって製造する。

７ｉ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−５，１−ジオキソ−３，９−ジ−ｎ −プロポキシ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール：磯色の結晶；融点　〉３５０℃。

この化合物は、６，７，１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−シオキソー３．９−ジーｎ−１０−プロポキシ−５８−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾールから出発し、実施例７と同様にして製造する。前駆体は、３．４−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドのために実施例５に記載した方法と同様にして、トルエン中のＤＤＱおよびｐ −トルエンスルホン酸水和物を用いて、３−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−４−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドの酸化環化によって製造する。

３−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−４−（５−ｎ−プロポキシ−３ −インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドは、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　１９８８．４４．２８８７）に記載されている方法と同様にして、３，４ −ジブロモ−Ｎ−メチルマレイン酸イミドおよび５−ｎ−プロポキシインドールから製造する。

実施例８１２−　（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−６，７゜１２．１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４− ｃｌカルバゾールＩＮ塩酸／エタノール（１：ｌ　ｖ／ｖ）５００１１中の１２ −（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−５，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール１５０ｍｇ（０，３４ｍｍｏｌ）を６０℃で１６時間攪拌する。冷却後、反応混合物を１０％炭酸水素カリウム溶液で中和し、それぞれ１００ｍ１の酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を水１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をトルエン／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／アセトン（３：１　ｖ／ｖ）　中のＲｆ＝０．２の分画な単離する。１２−　（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３− テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが、約３１０℃以上で分解する橿色の非晶質粉末として得られる。

出発物質は、実施例６と同様にして１２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル− ５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを、１６時間還流下で加熱しながら１５％水酸化カリウムのメタノール溶液と反応させて、１２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを得て、続いて、丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９９０．５２０１に記載されている方法と同様にしてジメチルホルムアミド中のへキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応させることによって製造する。

１２−　（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは以下の方法で製造する。

６．７，１２．１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃコヵルバゾール（実施例５の化合物の前駆体）　３ｇ　（８，８４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、トルエン２００＋ｏｌ中水酸化カリウム粉末５９５Ｂ（９ｍｍｏｌ）　、炭酸カリウム６２０ｍｇ　（４，５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６の３００ｍｇ　（１、１ｍｍｏｌ）とともに２０℃で２時間攪拌する。続いて、２．２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキソラン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

１９７１、１０．３２０４参照）　２．６ｇ　（９ＩＩ１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび水に取る。酢酸エチル溶液を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をトルエン／アセトン（９：１　ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／アセトン（３：ｌ）中のＲｆ＝０．６５の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）とともに攪拌した。１２−　（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ− ６−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４ −ｃ］カルバゾールの黄色の結晶が形成され、これを濾別する。

実施例９１２−（４−アミノブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ〕ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール。

テトラヒドロフラン／エタノール（１：１　ｖ／ｖ）４０＋ａｌ中の１２−（４ −アジドブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１ −ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（実施例１ｗ）参照）３００ｍｇ（０，１關ｏ１）を、オートクレーブ中で気圧５０バール、２５℃で活性炭素上での５％パラジウム３００ｍｇの存在下に、４８時間水素化する。溶液を濾過後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから結晶化する。１２−（４−アミノブチル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−１３ −メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４− ｃ］カルバゾールが黄色結晶の形態で得られる：融点＝２２０〜２２３℃。

以下の化合物は、同様の方法で得られる。

９ａ）１２−（５−アミノペンチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４ −ｃ］カルバゾール；黄色の結晶；融点：１７７〜１８１℃。実施例１ｗの化合物から製造する。

実施例１０（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メヂルー５．１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］　ピロロ［３゜４−〇］カルバゾール（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メヂルー５．７−シオキソーインドロ［２，３−ａコフラノ［３，４−ｃコカルバゾール７５０ｍｇ　（１、７ｍｍｏｌ）は、オートクレーブ中で１４０℃で２０時間アンモニア飽和エタノール５０ａ＋１とともに加熱する。未溶解の生成物を濾別して、エタノールから再び結晶化する。（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル） −６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ −インドｏ［２，３−ａ］ピロロ［３゜４−Ｇ］カルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる；融点＝２６０〜２７０℃。

出発物質は以下の方法で製造する。（±）−１２−、（３−ジメチルアミノ−２ −ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２゜１３−テトラヒドロ−６，１３ −ジメチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４ −ｃ］カルバゾール９５０ｍｇ（２゜１　ｍｍｏｌ）を、１５％水酸化カリウムのメタノール溶液１５０１！ｌｌ中で１６時間還流しながら加熱する。この溶液を半分にまで蒸発させ、水１００ｏ１と混合して、中程度の濃度の塩酸で弱酸性にする。得られた沈殿を濾別し、５％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍ１とともに攪拌し、再び濾過し乾燥する。（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６゜７．１２．１３−テトラヒドロ−１３−メチル− ５，７−シオキソーインドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる。

出発物質は以下の方法によって製造する。（±）−１２−エポキシメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６，１３−ジメチル−５，７−シオキソー５Ｈ −インドロ［２，３−ａ］　ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは、３３％ジメチルアミンのエタノール溶液１５０ｍ１中で５０℃で２時間加熱する。冷却後、溶液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル／アセトン（４：１ｖ　／　ｖ　）とともに撹拌し、生成物を濾別する。（±）−１２−（３−ジメチルアミノ −２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６゜７．１２．１３−テトラヒドロ−６，１３−ジメチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌ　ピロロ［３，４−ｃｌカルバゾールが黄色の粉末の形態で得られる；融点：１９８〜２０３℃。

出発物質は以下の方法によって製造する。（±）−３−（１−エポキシメチル− ３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイミド３．　９ｇ　（９，６ａｏｏｏｌ）　、ｐ−トルエンスルホン酸永和物２．　１６ｇ　（１１，４１１ｍｏｌ）およびＤＤＱ４−２ｇ　（１９ｍｍｏｌ）を、トルエン１．５２中で１５時間還流下に加熱する。反応混合物を真空蒸発し、残渣を超音波浴中でＩＮ水酸化ナトリウム溶液３００ｍ１で処理し、塩化ナトリウムの飽和溶液で、そしてそれぞれ３００ＩＩｌｌのテトラヒドロフランで２回抽出する。このテトラヒドロフラン溶液を、それぞれ３００！＋１の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。

トルエン／アセトン（３：ｌ）中でＲｆ＝０．１の分画を単離し、２ｏｌ１１１１のジイソプロピルエーテル／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）とともに攪拌し、未溶解の生成物を濾別する。（±）−１２−エポキシメチル−６，７，１２，１３ −テトラヒドロ−６，１３−ジメチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−ｃｌカルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる。

出発物質は以下の方法で製造する。乾燥ジメチルホルムアミド１００＋ａｌ中の３−（１−メチル−３−インドリル）　−４−（３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド４−　Ｏｇ　（１１，２ｍｍｏ　ｌ　）を分割して、窒素雰囲気下で０℃にて４０５Ｂ（１３，５１１１０１０１）の水素化ナトリウム（鉱油中で８０％）と混合する。０℃で１時間攪拌後、ジメチルホルムアミド１０ｗ１中のエビブロモヒドリン３　、　１　ｇ　（２２、６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、反応混合物を２０℃で１６時間攪拌する。この溶液を塩化ナトリウムの飽和溶液４００＋ａｌおよびテトラヒドロフラン４００ｇ＋１と混合し、有機相を分離し、水相を再びテトラヒドロフラン４００＋Ｉｌｌで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液４００ｍ１でそれぞれ２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣を、ジクロロメタンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。トルエン／アセトン（３：］　ｖ／ｖ）中でＲｆ＝０．６の分画を単離する。

（±）−３−（１−エポキシメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３ −インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドが赤色の非晶質物質の形態で得られる。出発物質は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　１９８８．４４．２８８７参照）に記載されている方法と同様にして、３−ブロモ−４−（１−メチル− ３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドとインドリル臭化マグネシウムとの反応によって製造する。

３−ブロモ−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドは以下のように製造する。乾燥テトラヒドロフラン３３０ｍ１中の３−ブロモ −４−（３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　１９８ｇ、　４４．２８８７）を一部づつ、水素化ナトリウム（鉱油中で８０％）　１．５ｇ　（５０ｍｍｏｌ）とともに、４℃で窒素雰囲気下で混合する。４℃で１時間攪拌後、テトラヒドロフラン３５ＬＩ１１中のヨウ化メチル７．５ｇ　（５３ｎ＋＋＋ｏｌ）を滴下し、次いで、反応混合物を２０℃で１５時間攪拌する。溶液を塩化ナトリウム溶液３００ｍ１でそれぞれ２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣はメタノール１００ｍ１から結晶化する。３−ブロモ−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドが檀色の粉末の形態で得られる。

以下の化合物は、類似の方法で得られる。

１０ａ）（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の非晶質粉末；約１８５〜２６０℃以上で軟化。

１０ｂ）（±）−１３−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，１ −ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２゜３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール。

黄色の非晶質粉末；融点Ｘ２３５〜２４０℃６１０ｃ）（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２゜３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール：黄色の非晶質粉末；融点：２４０〜２５０℃。

１０ｄ）（±）−１２−（３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の非晶質粉末：融点：２５６〜２６０℃。

１０ｅ）（±）−１２−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）− ６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−シオキソー５Ｈ− インドロ［２，３−ａｌ　ピロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール；黄色の非晶質粉末、融点＝１３０〜１３５℃。

実施例１１文献に公知の方法、または文献に公知の方法と同様にして製造した、インドール窒素原子に非置換の一般式（Ｉａ）で示される以下の公知のインドロカルバゾール誘導体（１１８〜１１ｈ）は、驚くべきことに、プロティンキナーゼ、特にプロティンキナーゼＣおよび／またはミオシン短鎖キナーゼに対する阻害活性も認められた。

１１ａ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５８−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の結晶；融点：＞３７０℃。

１１ｂ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−５，１−ジオキソ −５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾール；晴黄色の結晶；融点：＞３３０″Ｃ０１１Ｃ）２−クロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５゜１−ジオキソ− ５Ｈ−インドロ［２，３−ａｌピロロ［３，４−Ｃ］カルバゾール；明黄色の結晶；融点：＞３５０℃。

１１ｄ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］　ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；黄色の結晶；融点：＞３００℃。

１１ｅ）６，７，１２．１３−テトラヒドロ−３，９−ジメチル−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾール；橙色の結晶；融点：＞３００℃。

１１ｆ）３．９−ジクロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾール；黄色の結晶；融点：＞３００℃。

１１ｇ）３．９−ジブロモ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−シオキソー５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３゜４−ｃ］カルバゾール：黄色の結晶；融点：＞３００℃。

１１ｈ）１．１１−ジクロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］　ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；暗黄色の結晶；融点：＞３４０℃。

国際調査報告ＰＣＴ／ＥＰ　９３１０１３４７フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　ＡＣＤＡＤＵ　９４５４−４ＣＤＹ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ（７２）発明者　ハルテンシュティン、ヨハネスドイツ連邦共和国、ヴエー−７８０１シュテゲンーヴイッテシタール、フォーレンビュール　２３ＦＩ（７２）発明者　ルドルフ、クラウスドイツ連邦共和国、ヴエー−７８０１フェルシュテラテン、リートマッテンシュトラーセ１１（７２）発明者　バールト、フーベルトドイツ連邦共和国、ヴエー−７８３０エンメンデインゲン、ベルトルドーブレヒトーヴエーク　６（７２）発明者　アランダ、ユリアンドイツ連邦共和国、ヴエー−７８０１フェルシュテラテン、ズルツガッセ　５（７２）発明者　ベットヒエ、ハンス・ユルゲンドイツ連邦共和国、ヴ工−−７８０１フェルシュテラテン、イム・ゴッテスアッカ−

Claims

【特許請求の範囲】１．癌、ウィルス疾患（例えばＨＩＶ感染）、心臓および血管疾患、（例えば高血圧、血栓症、心律動障害およびアテローム動脈硬化症）、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、炎症性疾患（例えばリウマチおよび関節炎）、免疫系の疾患（例えば、アレルギー）ならびに乾癬の治療および／または予防剤および免疫抑制剤として使用する医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）のインドロカルバゾールイミドならびにその薬理学的に許容し得る塩の使用。上記式においてＲ１およびＲ２は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子；６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基；４個までの炭素原子を有するエポキシアルキル基；それぞれの場合において１２個までの炭素原子を有する置換されていないかまたは置換されたアリールまたはアラルキル基；シアノ基；それぞれの場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、シアノアルケニル、シアノアルキニル、ジシアノアルキル、ジシアノアルケニル、アジドアルキル、アジドアルケニル、ハロアルキル、ジ−またはトリ−ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シアノアルコキシアルキル、シアノアルキルチオアルキル、イソシアノアルキル、カルボキシアルキル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキル、（２−ニトログアニジノ）−アルキル、シアネートアルキル、イソシアネートアルキル、チオシアネートアルキルまたはイソチオシアネートアルキル基；１２個までの炭素原子を有するアリールスルホニルオキシアルキルまたはアルキルスルホニルオキシアルキル基；１２個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアミノアルキル基［この基は、窒素原子上において置換されていないかまたは１個、２個または３個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されており、または窒素原子上の２個の置換分が窒素原子と一緒になってまたは窒素原子上の１個の置換分およびアルキル鎖の１個の置換分が窒素原子と一緒になって３−６個の炭素原子を有する複素環式環（この環は、酸素、硫黄および／またはさらに窒素原子を含有していてもよく、そして４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい）を形成していてもよく、そしてアルキル鎖は、さらに、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基により置換されていてもよい］；６個までの炭素原子を有するアシルアミノアルキル基；７個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基；一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは、１、２または３であり、そしてＲ１１およびＲ１２は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または６個までの炭素原子を有するアルキル基または４個までの炭素原子を有するアシル基である）の基であるか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、場合によってはヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基またはアミノ基（この基は、置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている）により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。Ｒ３〜Ｒ１０は、相互に独立して、それぞれ、水素原子；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ；ベンジルオキシ；Ｃ１ −Ｃ４−アシル；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；アシルオキシ；トリフルオロメチル；置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ；窒素原子上において置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている１２個までの炭素原子を有するアミノアルキルまたはアミノアルコキシ；４個までの炭素原子を有するヒドロキシアルキル；カルボキシル；４個までの炭素原子を有するアシルアミノ；４個までの炭素原子を有するハロアルキル；Ｃｌ−Ｃ４−アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル；スルホ；カルバモイル；モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−カルバモイル；またはシアノであり、そしてまた、２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよく、そして但し、Ｒ３およびＲ１０が同時にヒドロキシ基を示す場合は、他の基Ｒ１〜Ｒ１０のすべてが水素原子を示すことはできない。２．（１）基Ｒ１０〜Ｒ１０のすべてが、同時に水素原子を示さず、そして（２）（ａ）Ｒ１が３−ジメチルアミノプロピル基である場合、または（ｂ）Ｒ３およびＲ１０が同時に塩素、ヒドロキシまたはメトキシである場合、または（ｃ）Ｒ４および／またはＲ■が塩素、ヒドロキシまたはメトキシを示す場合、または（ｄ）Ｒ５および／またはＲ■がメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、塩素、臭素または弗素である場合は、すべての他の基は同時に水素原子を示すことはできない、という条件で、Ｒ１〜Ｒ１０が請求の範囲第１項に示した意義を有する、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉのインドロカルバゾールイミド。３．Ｒ１およびＲ２が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素、メチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−プロピル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、２，３− ジヒドロキシプロピル、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−トリメチルアンモニオプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、エポキシメチル、２−エポキシエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、３−メチルアミノ−２− ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１ −プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３− ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは基−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ３〜Ｒ１０が、相互に独立して、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノであり、そしてまた２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよい、請求の範囲第２項記載の化合物。４．一般式Ｉのインドロカルバゾールイミド、すなわち：１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４ −ｃ］−カルバゾール；１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１３−メチル −５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−シアノ−２−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ〔２，３−ａ］ピロロ［３，４ −ｃ］−カルバゾール；１２−シアノメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；３−クロロ−１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ −１２−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３ −ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−シアノプロピル）− ６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− １３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７．１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−アジドプロピル〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］ −カルバゾール；１２−（２−アジドエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ〕−カルバゾール；３−クロロ−１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−９−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−３−ｎ−プロポキシ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ −５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３，９ −トリメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３− ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（４−アジドブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（５−アジドペンチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］− カルバゾール；１２−（２−ジメチルアミノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−ジメチルアミノプロピル） −６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７− ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ〕ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− ２，３−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−エポキシメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；および（±）−１２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル） −６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ −インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール，５．一般式Ｉのインドロカルバゾールイミド、すなわち：１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル− ５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ〕ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− ３−ヒドロキシ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３− ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジヒドロキシ−１２−メチル−５，１ −ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− ３，９−ジヒドロキシ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３（９）−ヒドロキシ−９（３）−メトキシ −５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ〔３，４−ｃ］−カルバゾール；６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−５，１−ジオキソ −５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− ３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３− ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；および１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；６．１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールメチオダイド。７．一般式Ｉのインドロカルバゾールイミド、すなわち：１２−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３ −（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ −１２−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１３−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−９−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；および１３−（３−イソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ〕−カルバゾール。８．１２−（２−カルバモイルエチル〕−６，７，１２，１３−テトラヒドロ− ５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール，９．（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール。１０．一般式Ｉのインドロカルバゾールイミド、すなわち；１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−−３，９−ジメトキシ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］− カルバゾール；６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１２ −メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４− ｃ］−カルバゾール；６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ− インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２，１３−ジメチル−５，７−ジオキソ −５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２，１３−ジエチル−５，１−ジオキソ −５Ｈ−インドロ［２，３−ａ〕ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］ −カルバゾール；１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；および６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−３，９−ジ−ｎ−プロポキシ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ〔３，４−ｃ］−カルバゾール。１１．１２−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３− テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール。１２．一般式Ｉのインドロカルバゾールイミド、すなわち：１２−（４−アミノブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；および１２−（５−アミノペンチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３− メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ〔３，４−ｃ］−カルバゾール。１３．一般式Ｉのインドロカルバゾールイミド、すなわち：（±）−１２−（３ −ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；（±｝−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；（±）−１３−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ〔３，４−ｃ］−カルバゾール；（± ）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ− ５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；（±）− １２−（３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；および（±）−１２− （３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール。１４．（Ａ）−般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ１０は、上述した意義を有し、そしてＲ１３は、水素原子またはメチル基または容易に分裂することのできる保護基Ｚである）のビス−インドリルマレイミドの酸化的環化によって、一般式（Ｉ）またはＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（Ｉ）：Ｒ１３＝Ｈ（ＩＩＩ）：Ｒ１３＝Ｃ′Ｈ３またはＺの化合物を得、それによって、（ａ）一般式ＩＩＩ（式中、相当する基Ｒ１および／またはＲ２はエポキシメチルまたは２−エポキシエチル基を示す）の化合物を、アンモニアまたは一般式ＨＮＲＲ′（式中、ＲおよびＲ′は水素原子またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を示すか、またはＲおよびＲ′は窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および／または窒素原子を含有することができ、そしてＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい３−６個の炭素原子を有する複素環式環を形成する）のアミンと反応させることによって、一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は置換されていないかまたはＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基または４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ブチル基である）の化合物を製造し；または（ｂ）一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ１２はメチル基である）の化合物を、既知の方法で、水またはアルコール中で水酸化カリウムと反応させることにより相当する無水物に変換し、そしてこれを、ジメチルホルムアミド中でアンモニア、酢酸アンモニアとまたはヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応させることにより、一般式Ｉの相当する置換されていないイミドに変換し；または（ｃ）一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ１３は保護基Ｚである）の化合物を、保護基Ｚの適当な分裂によって、一般式Ｉの相当する置換されていないイミドに変換し；（Ｂ）一般式（Ｉａ）または（ＩＩＩａ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉａ）：Ｒ１３＝Ｈ（ＩＩＩａ）：Ｒ１３＝ＣＨ３またはＺのインドロカルバゾールを、インドール窒素原子の一方または両方において、例えばインドールまたはカルバゾールのアルキル化に適した既知の反応条件下で、一般式（ＩＶ）：Ｒ１４−Ｘ（ＩＶ）（式中、Ｒ１４は、Ｒ１およびＲ２に対して与えられた意義の一つを有し、そしてＸは分裂できる適当な基、例えば塩素、臭素、沃素またはトシルである）の化合物でアルキル化することにより置換して、一般式ＩまたはＩＩＩの化合物を得、それによって、（ａ）基Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子を示すインドール窒素原子上においてモノ置換された一般式ＩまたはＩＩＩの化合物を、インドール窒素原子上においてさらに置換することにより、一般式ＩまたＩＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は異なる意義を有す）のジ置換された化合物に変換し；（ｂ）その後、一般式ＩＩＩの化合物を、方法（Ａ）の場合において記載したように、一般式Ｉの化合物に変換し；（ｃ）一般式ＶＲ１５−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１６（Ｖ）（式中、Ｒ１５は水素原子またはメチル基であり、そしてＲ１６はシアノ基であるか；またはＲ１６は水素原子であり、そしてＲ１６は５個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２である）の活性化オレフィンに対する一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は水素原子である）の化合物の塩基−接触マイケル付加によって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、２−シアノエチルまたは３−シアノ−２−プロピル基、７個までの炭素原子を有する２−アルコキシカルボニルエチル基または２− カルバモイルエチル基を示す）の化合物を製造し；（ｄ）一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は水素原子である）の化合物を１，１−ジ置換された３−ヒドロキシアゼチジニウムハライドでアルキル化することによって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２はＮ，Ｎ−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基である）の化合物を製造し；（ｅ）一般式ＩａまたはＩＩＩａ（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子である）の化合物を、２当量の塩基およびエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンと反応させ、それによって、初期に形成されたヒドロキシ−置換されたプロピレン基を既知方法によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ−またはアミノ−置換されたプロピレン基に変換させることによって、一般式ＩまたはＩＩＩ［式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１７はヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基または置換されていないかまたは１個また２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されたアミノ基である）の置換されたプロピレン基を形成する］の化合物を製造し；（ｆ）一般式ＩａまたはＩＩＩａ（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子である）の化合物を、２当量の塩基およびジハロアルカンでアルキル化することによって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を形成する）の化合物を製造し；（ｇ）既知方法で硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルでアルキル化することによって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中Ｒ１および／またはＲ２はメチルまたはエチル基である）の化合物を製造し；（ｈ）一般式ＩまたはＩＩＩ（式中Ｒ１および／またはＲ２は水素原子である）の化合物を、ジメチルホルムアミド中において水素化ナトリウムおよびシアン酸フェニルと反応させることにより、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２はシアノ基である）の化合物を製造し；（ｉ）Ｒ１および／またはＲ２の一方または両方が一般式ＩＶのアルキル化剤との反応により導入された一般式ＩまたはＩＩＩの化合物の場合においては、導入された基Ｒ１および／またはＲ２を、その後、それがＲ１およびＲ２に対する意義と別の意義を有するように、加水分解、エーテル開裂、アミド形成または還元によって変性し；（ｊ）一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２はハロアルキル基である）の化合物の加水分解によって、または一般式ＩまたはＩＩＩ〔式中、Ｒ１および／またはＲ２はアルコキシアルキル基である）の化合物のエーテル開裂によって、または一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は水素原子である）の化合物をアルキレンオキシド、例えばプロピレンオキシドと反応させることによって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２はヒドロキシアルキルである）の化合物を製造し；（ｋ）一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２はアルコキシカルボニルアルキル基である）の化合物を、一般式ＨＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上述した意義を有す）のアミンと反応させることによって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である）の化合物を製造し；（ｌ）好ましくは、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、シアノアルキルまたはアジドアルキル基である）の化合物の接触水素添加によって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｎ−置換されていないアミノアルキル基である）の化合物を製造し；（ｍ）既知方法によって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２はシアノアルキルまたはカルボキシアルキルである）の化合物から一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１および／またはＲ２はアミジノアルキル基である）の化合物を製造し；（ｎ）一般式ＩまたはＩＩＩの化合物におけるＮ−置換されていないアミノアルキルＲ１および／またはＲ２を、既知方法によって、１，１′− チオカルボニルジイミダゾールの助けによってアルキル化またはアシル化してイソチオシアナトアルキル基を得、または３，５−ジメチル−Ｎ２−ニトロ−１− ピラゾール−１−カルボキサミドの助けによってアルキル化またはアシル化して（２−ニトログアニジノ）−アルキル基を得、そして場合によっては、さらに既知方法によって置換されていないアミノアルキル基を他の官能性基に変換し；（ｏ）一般式ＩまたはＩＩＩの化合物におけるヒドロキシアルキル基Ｒ１および／またはＲ２を、既知の方法によって、例えばアシル化によりアシルオキシアルキルを得、またはハロアルキル基を得、またはアリールスルホン酸クロライドとの反応によりアリールスルホニルオキシアルキル基を得ることによって、官能性に変性し；（ｐ）式ＩまたはＩＩＩの化合物におけるアリールスルホニルオキシアルキル基またはアルキルスルホニルオキシアルキル基Ｒ１および／またはＲ２を、既知の方法で、シアン化カリウムとの反応によりシアノアルキル基に、ナトリウムアジドとの反応によりアジドアルキル基に、アミンとの反応によりアミノアルキル基に、またはチオ尿素との反応によりアミジノチオアルキル基に変換し；（ｑ）一般式ＩまたはＩＩＩの化合物におけるアルキルチオアルキル基Ｒ１および／またはＲ２を酸化してアルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキル基を得、あるいはまた、（Ｃ）一般式ＩまたはＩＩＩの化合物における基Ｒ１および／またはＲ２に対して記載したように、一般式ＩまたはＩＩＩの化合物における基Ｒ３〜Ｒ１０を、官能性に変性し、それによって、（ａ）ニトロ基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０を、既知方法により還元して、アミノ基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０を得；（ｂ）メトキシ基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０を、エーテル開裂によって、またはベンジルオキシ基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０を、接触水素添加によって、ヒドロキシル基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０に変換し；（ｃ）次に、ヒドロキシル基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０を、再びアルキル化、アシル化またはアミノアルキル化し；（ｄ）アミノ基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０を、アルキル化またはアシル化し；（ｅ）アルキルチオ基を示す基Ｒ３〜Ｒ１０を酸化してアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを示すＲ３〜Ｒ１０とし、あるいはまた、（ｆ）問題の基Ｒ３〜Ｒ１０が水素原子である一般式ＩまたはＩＩＩの化合物からの既知の求電子芳香族置換によって、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、基Ｒ２〜Ｒ１０の１個または２個は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、塩素、臭素またはニトロを示す）の化合物を製造する、ことからなる請求の範囲第２項〜第１３項の何れかの項記載の一般式Ｉの化合物の製法。１５．請求の範囲第２項〜第１３項の何れかの項記載の一般式Ｉの化合物の少なくとも１種ならびに普通補助剤および添加物質を含有する医薬組成物。