CZ20022083A3 - Nové indenoindolonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují - Google Patents
Nové indenoindolonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022083A3 CZ20022083A3 CZ20022083A CZ20022083A CZ20022083A3 CZ 20022083 A3 CZ20022083 A3 CZ 20022083A3 CZ 20022083 A CZ20022083 A CZ 20022083A CZ 20022083 A CZ20022083 A CZ 20022083A CZ 20022083 A3 CZ20022083 A3 CZ 20022083A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- branched
- linear
- group
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Nové indenoindolonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových indenoindolonových sloučenin, způsobu jejich přípravy, farmaceutických sloučenin, jež je obsahují, a jejich použití jako protinádorových činidel.
Dosavadní stav techniky
Potřeby protinádorové terapie vyvolávají trvalý vývoj nových protinádorových léčiv s cílem získat léky současně aktivnější i lépe tolerované organismem pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu jsou jednak nové, jednak mají protinádorové vlastnosti zasluhující zvláštní zájem.
Podstata vynálezu
Tento vynález sloučenin vzorce I se zejména týká
v němž > R představuje:
vodíkový atom, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou, lineární nebo rozvětvenou ( C6)alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou NRioRn (kde symboly Rio a Rn, jež mohou být totožné nebo rozdílné, představují každý lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou
Ctskupinu, nebo společně s dusíkem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus), nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci~
C6) alkenylovou skupinu, > symboly Ri až R8, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují:
vodíkový atom, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci~C6) acyloxyskupinu, skupinu vzorce NR12R13, v níž symboly R12 a Ri3, které mohou být identické nebo rozdílné, představují každý vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou vzorce NRi4Ri5, kde symboly R14 a Ri5, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu nebo společně s dusíkem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus, karboxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkoxyskupinu případně substituovanou arylovou skupinou nebo skupinou vzorce NRi4Ri5, kde symboly R14 a R15, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují lineární nebo rozvětvenou (Ci~
C6)alkylovou skupinu nebo společně s dusíkem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus, lineární nebo rozvětvenou (C4C6) alkenyloxyskupinu, nebo jedna ze skupin Ri až R8 tvoří společně s jinou ze skupin Ri až R8, jež s ní sousedí, (Ci~C2) alkylendioxyskupinu, > X představuje kyslíkový atom nebo skupinu NRiS, kde R16 představuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aryl(Ci-C6) alkylovou skupinu, která může být v alkylové části buď přímá nebo rozvětvená, > Rg představuje vodíkový atom nebo arylovou, heteroarylovou nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu, kde alkylová skupina případně obsahuje jednu nebo více nenasycených vazeb a je případně substituována jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupin: aryl, heteroaryl, (C3-C8) cykloalkyl, kyano a NR17R18 (kde symboly Ri7 a Ri8, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu nebo společně s dusíkem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus), dále isomerů této sloučeniny a také jejích adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
Mezi farmaceuticky přijatelným kyselinami lze uvést, aniž by se na ně výčet omezoval, kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, trifluoroctovou, mléčnou, pyrohroznovou, malonovou, jantarovou, glutarovou, fumarovou, vinnou, maleinovou, citrónovou, askorbovou, šťavelovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, kafrovou a jiné.
Isomery se rozumí optické isomery a geometrické isomery podle dvojné vazby C = NXRg.
Mezi farmaceuticky přijatelnými bázemi lze uvést bez nároku na úplnost hydroxid sodný, hydroxid draselný,
triethylamin, terc-butylamin a podobně.
Arylovou skupinou se rozumí fenylová, bifenylylová nebo naftylová skupina, z nichž každá může být případně substituována jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny: halogen, lineární nebo rozvětvený (Ci-C6) alkyl (případně substituovaný jedním nebo více halogenovými skupinami), lineární nebo rozvětvený (C4C6)alkenyl (případně substituovaný fenylovou skupinou), lineární nebo rozvětvený (Ci-C6)alkoxy (případně substituovaný fenylovou skupinou), fenoxy, nitro, kyano, aminoskupina, (případně substituovaná jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci-Cg)alkylovými skupinami) a (Ci-C2) alkylendioxy.
Heteroarylovou skupinou se rozumí aromatická mono- nebo bicyklická skupina s 5 až 12 cyklicky vázanými členy, jež obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyslík, dusík a síra, přičemž se heteroaryl případně může substituovat jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, lineární nebo rozvětvený (Ci~C6)alkyl, hydroxy, lineární nebo rozvětvený (Ci-C6)alkoxy, lineární nebo rozvětvený (Ci-C6)polyhaloalkyl a aminoskupina (případně substituovaná jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci~C6)alkylovými skupinami). Mezi heteroarylovými skupinami lze uvést následující skupiny bez nároku na úplnost: thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, chinolyl, isochinolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl.
Výhodnými heteroarylovými skupinami jsou thienyl, pyridyl, furyl a thiadiazolyl.
Dusíkatým heterocyklem se rozumí nasycená monocyklická skupina s 5 až 7 cyklicky vázanými členy, jež obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž jeden z těchto heteroatomů je dusík a další případný heteroatom nebo • ···· · · 9 9 ·· ·· • · 9 · · · 9999
9 99999 99 9
heteroatomy jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří atomy kyslíku, dusíku a síry. Výhodnými heterocykly obsahujícími dusík jsou skupiny pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl a piperazinyl.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou sloučeniny, v nichž X představuje kyslíkový atom.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou sloučeniny, v nichž symboly Rj až R6 a R8, jež mohou být totožné nebo rozdílné, představují každý vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkoxyskupinu.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou sloučeniny, v nichž R-7 představuje 2-dimethylaminoethoxyskupinu nebo 2(1-pyrrolidinyl)-ethoxyskupinu.
Mezi výhodnými sloučeninami vzorce I lze uvést zejména tyto:
- (10Z)-8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-0-(1-fenyl-2-propynyl)oxim, jeho isomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami,
- (10Z)-8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-0-(2-propynyl)oxim, jeho isomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami,
- (10Z) -8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-0-(l-methyl-2-propynyl)oxim, jeho isomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami,
- (10Z)-8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-0-[1- (3-furyl)-2-propynyl]oxim, j eho isomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami,
- (10Z)-8-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-2,3dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-0-[1-(3-furyl)-2propynyl]oxim, jeho isomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami,
- (10Z)-8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2— b]indol-10(5H)-on-0-((1S)-l-methyl-2-propynyl)oxim, jeho
isomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami
Vynález se vztahuje i na způsob přípravy sloučenin
v němž R3, R2, R3 a R4 jsou definovány stejně jako pro vzorec I, se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem za vzniku
v němž jsou skupiny RT, R2, R3 a R4 definovány stejně jak uvedeno výše, kterážto sloučenina se nechá reagovat s trifenylfošfinem za vzniku sloučeniny vzorce IV
Br v němž jsou skupiny Rlz R2, R3 a R4 definovány stejně jak uvedeno výše, kterážto sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou vzorce V
(V)
4·
4 4 4
4 4 ·· ·4 4 4 v němž vzorci jsou skupiny I, za vzniku jako ve
R5, R6z R7 a R8 definovány stejně sloučeniny vzorce VI
(VI) v němž jsou skupiny Rlz R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 definovány stejně jak uvedeno výše, která se umístí do přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce VII
(VII) v němž jsou skupiny Ru R2, R3, R4, R5, Rs, R7 a R8 definovány stejně jak uvedeno výše, která se podrobí působení redukčního činidla a poskytne, po odstranění isomerů, je-li to nutné, sloučeninu vzorce VIII
(vm) v němž jsou skupiny Rlz R2, R3, R4, R5, Re, R7 a R8 definovány stejně jak uvedeno výše, která, je-li to žádoucí, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX
R'- Z (IX) v němž R' představuje lineární nebo rozvětvenou (Ci• ·· · ·· ·· 99 99 • · · 9 9 9 9 9 9 * • · · · ··· · · · • · · 9 9 · 9 9 9 9 • 99 99 99 9· ·· 99··
Cg)alkylovou skupinu (případně substituovanou arylovou skupinou nebo skupinou NR9Ri0, v níž symboly R9 a Ri0, které mohou být identické nebo rozdílné, každý představují lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, na němž jsou vázány, tvoří heterocyklus obsahující dusík), nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkenylovou skupinu, a Z představuje odstupující skupinu, jako je například halogenový atom nebo mesylátová, tosylátová nebo trifluoromethansulfonátová skupina, za vzniku sloučeniny vzorce X
v němž jsou skupiny Ri, R2, R3, Ro Rs< R6z R? a R8 a R' definovány stejně jak uvedeno výše, kteréžto sloučeniny vzorce VIII nebo X se nechají reagovat se sloučeninou vzorce XI
H2NXR9 (XI) v němž X a R9 jsou definovány stejně jako pro vzorec I, za vzniku sloučeniny vzorce I, která se v případě potřeby přečistí běžnými purifikačními způsoby, případně rozdělí na isomery obvyklými separačními technikami a podle potřeby se převede na adiční soli pomocí farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bází.
Sloučenina vzorce IX se může získat buď ze sloučeniny vzorce XII jako výchozí látky:
R9-XH (XII) • ··· · ·· «0 0* ·« 00 0 000 0000
0 0 0 000 0 0 0 • 000 «0 000 0 0 000 · 0 0 0 000
000 ·· 0· ·· 00 0000 kdev němž X a Rg odpovídají výše uvedeným definicím, a to v souladu s postupem popsaným v Synthesis, 1976, ss. 682-683 nebo v Synthesis, 1980, s. 461, nebo vycházeje ze sloučeniny vzorce XIII
Rq-Cl (XIII) v němž R9 odpovídá výše uvedené definici, postupem popsaným v Tet. Lett., 1997, sv. 38, s. 7233.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu nejen že jsou nové, ale také vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Mají cytotoxické účinky, což je činí použitelnými při léčbě nádorových onemocnění.
Vynález se vztahuje i na farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní látku nejméně jednu sloučeninu vzorce I společně s jednou nebo více vhodnými inertními netoxickými přísadami. Mezi farmaceutickými kompozicemi podle tohoto vynálezu lze zejména uvést kompozice vhodné pro orální, parenterální (intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo nazální podání, tablety nebo dražé, sublingvální tablety, želatinové tobolky, pastilky, čípky, krémy, masti, kožní gely, injikovatelné preparáty, suspenze pro orální podání a podobně.
Účinnou dávku lze přizpůsobovat podle povahy a závažnosti choroby, způsobu podání, věku a hmotnosti pacienta a případných souběžných terapií. Dávka kolísá mezi 0,5 mg až 2 g za 24 hodin a lze ji podat v jednom nebo více podáních.
Následující příklady vynález ilustrují, ale v žádném případě jej neomezují.
Jak výchozí látky se používají známé produkty, nebo produkty připravené podle známých postupů.
Přípravy A až E vedou k meziproduktům použitelným při «· ·· • · * · • · *
4 4
4 9
4949 • · « · « · W 6 · * « · · · · « ·· »* *· syntéze sloučenin podle vynálezu.
Struktura sloučenin popsaných v Příkladech se stanovila běžnými spektroskopickými technikami (IR, NMR, hmotová spektrometrie).
Příprava A: 5-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-nitrobenzaldehyd mmol 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu rozpuštěného v dimethylformamidu se po kapkách přidá k 20 mmol uhličitanu draselného suspendovaného ve směsi dimethylformamidu a isopropyléteru a potom se reakční směs 2 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Když se směs ochladí na teplotu prostředí, přidá se po kapkách 10 mmol 2-chlor-N,Ndimethylethanaminhydrochloridu a pak se reakční směs opět zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na teplotu prostředí se směs zfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědla a získá se očekávaný produkt ve formě oleje.
Příprava B: 2-Nitro-5-[2-(piperid-l-yl)ethoxy]benzaldehyd
Tento produkt se získá postupem popsaným v Přípravě A vycházeje z 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a 1—(2— chlorethyl)piperidinhydrochloridu.
Příprava C: 2-Nitro-5-(pyrrolidin-l-ylethoxy)benzaldehyd
Tento produkt se získá postupem popsaným v Přípravě A vycházeje z 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a 1—(2— chlorethyl)pyrrolidinu.
Příprava D: 5- [N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methylamino] -2 ni trobenzaldehyd
Tento produkt se získá postupem popsaným v Přípravě A vycházeje z 5-amino-2-nitrobenzaldehydu a 2-chlor-N,Ndimethylethanaminhydrochloridu.
| * ·«·< | ftft | • ft | • ft | ft | ||
| • ft | • | • | • | • | • | ft |
| « ft | ft | • | • ftft | ft | • | |
| ftft ft | ftft | ·« | ·· | ftft |
Příprava Ε: 5-(2-Diethylaminoethoxy)-2-nitrobenzaldehyd
Tento produkt se získá postupem popsaným v Přípravě A vycházeje z 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a 2-chlor-N,Ndiethylethanaminhydrochloridu.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(l-fenyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Stupeň A: 3-Brom-5,6-dimethoxyftalid mmol N-bromsukcinimidu se přidá k 10 mmol 5, 6dimethoxyftalidu rozpuštěného v dichlormethanu a potom se reakční směs ve světle halogenové lampy zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se směs nechá vychladnout na teplotu okolí a zfiltruje a filtrát se následně odpaří, přidá se toluen a získaná suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří a získá se očekávaný produkt.
Stupeň B: (5,6-Dimethoxyftalidyl)trifenylfosfoniumbromid mmol trifenylfosfinu se přidá k 10 mmol sloučeniny získané v předchozím stupni rozpuštěné v toluenu a potom se reakční směs 3 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Po vychladnutí na teplotu prostředí se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje a suší a získá se žádaný produkt.
Teplota tání: > 260 °C
Stupeň C: 3-[5- (2-Dimethylaminoethoxy-2-nitrobenzyliden]5,6-dimethoxyftalid mmol triethylaminu a potom po částech 10 mmol sloučeniny získané v předchozím stupni se přidají k 10 mmol sloučeniny popsané při Přípravě A rozpuštěné v dimethylformamidu. Reakční směs se pak zahřívá při 50 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut, následně se ochladí na okolní teplotu a odpaří. Pak se přidá éter a směs se míchá přes noc a následně zfiltruje. Získaný koláč se promyje na očekávaný produkt.
Stupeň D: 2-[5- (2-dimethylaminoethoxy-2-nitrofenyl] -3hydroxy-5, 6-dimethoxy-lH-inden-l -onhydr o chlorid ml 4N roztoku hydroxidu sodného se přidá k 10 mmol sloučeniny získané v předchozím stupni rozpuštěné v methanolu. Potom se na 1 hodinu směs ohřeje na 40 °C a následněochladí na 0 °C a pomocí 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny (12 ml) se pH upraví na 1. Po míchání při 0 °C po dobu 3 hodin se vzniklá bílá sraženina zfiltruje, promyje, suší a získá se očekávaný produkt.
Teplota tání: 231 °C
Stupeň E: 8-(2-Dimethylamínoethoxy)-2,3dimethoxyindeno[ 1,2-b]indol-10 (5H) -onhydrochlorid mmol triethylaminu se přidá k 10 mmol sloučeniny získané v předchozím stupni suspendované v dimethylformamidu. Výsledný roztok se za katalýzy Raneyovým niklem redukuje vodíkem. Po zfiltrování katalyzátoru se přidá IN roztok chlorovodíkové kyseliny a rozpouštědla se odpaří. Získaný zbytek se následně extrahuje ethanolem a potom se přidá IN roztok chlorovodíkové kyseliny. Po filtraci se získaná sraženina promyje a suší na očekávaný • ·
produkt.
Teplota tání: > 260 °C Elementární mikroanalýza
C % vypočteno: 62,60 nalezeno: 62,00
H % 5, 77 5, 72
N % Cl %
6, 95 8, 80
6, 90 8,94
Stupeň F: (10Z) -8- (2-Dimethylaminoethoxy) -2,3dimethoxyíndeno [1,2-b] indol-10 (5H) -on-O- (l-fenyl-2propynyl)oximhydrochlorid mmol 0-(l-fenyl-2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu se přidá k 10 mmol sloučeniny získané v předchozím stupni rozpuštěné v methanolu. Potom se reakční směs míchá 6 hodin při teplotě okolí a zfiltruje se. Koláč se promyje a suší a získá se očekávaný produkt.
Teplota tání: 226 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | Q, Ό | |
| vypočteno: | 67,73 | 5, 68 | 7,90 | 6, | 66 |
| nalezeno: | 67,82 | 5,74 | 7,97 | 6, | 76 |
PŘÍKLAD 2 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[l,2-b] indol-10(5H)-on-oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: > 260 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | O, Ό | |
| vypočteno: | 60, 36 | 5, 79 | 10,06 | 8, | 48 |
| nalezeno: | 60, 35 | 5, 77 | 9, 97 | 8, | 52 |
PŘÍKLAD 3 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-methyloximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-methylhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 250 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 61, | 18 6,07 | 9, 73 | 8,21 |
| nalezeno: | 60, | 80 6, 06 | 9, 59 | 8,31 |
| PŘÍKLAD 4 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-allyloximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-allylhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: > 260 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | Q, 'O | |
| vypočteno: | 62, 95 | 6, 16 | 9, 18 | 7, | Ί4 |
| nalezeno: | 62,75 6,21 PŘÍKLAD 5 | 9, 01 | 7, | 86 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1, 2-b] indol-10(5H)-on-O-benzyloxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným, ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-benzylhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 165 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno:
C % H %
71, 32 6, 20
N % 8,91 nalezeno
71,62 6, 42 8, 84
PŘÍKLAD 6 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-fenyloxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-fenylhydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání | : 174 °C | ||
| Elementární | mikroanalýza: C % | H % | N % |
| vypočteno:. | 70, 88 | 5, 95 | 9, 18 |
| nalezeno: | 70, 59 | 5, 96 | 9, 15 |
PŘÍKLAD 7 (10Z) -8- (2-Dimethylaminoethoxy) -2, 3-dimethoxymdeno [1,2-b] indol-10 (5H)-on-O-(4-nitrobenzyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E
Příkladu 1 a z 0-(4-nitrobenzyl Teplota tání: 216 °C Elementární mikroanalýza:
CO, U 9Ό Γ1 O vypočteno: 65,11 5,46 nalezeno: 64,96 5,47 hydroxylaminhydrochloridu.
N %
10, 85 10, 83
PŘÍKLAD 8 (10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(3-fenylallyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(3-fenylallyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 235 °C
Elementární mikroanalýza:
• · • ·· · • · • · ·· ·· · ·
| C % | H % | N % | Cl | Q. Ό | |
| vypočteno: | 67,47 | 6, 04 | 7,87 | 6, | 64 |
| nalezeno: | 67,32 | 6, 05 | 7, 88 | 6, | 85 |
PŘÍKLAD 9 (10Z)-5-Allyl-8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3dimethoxyindeno[1, 2-b]indol-10(5H)-on-O-allyloxim Stupeň A: 5-Allyl-8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3dimethoxyindeno [ 1,2-b] indol-10 (5H) -on mmol uhličitanu draselného se přidá k roztoku sloučeniny popsané ve stupni E přikladu 1 (10 mmol) v dimethylformamidu, reakční směs se ohřeje na 90 °C a přidá se 11 mmol allylbromidu. Reakční směs s potom udržuje přes noc na 60 °C, následně se odpaří rozpouštědlo, přidá se voda a vzniklá suspenze se zfiltruje. Potom se filtrační koláč překrystalizuje a získá se očekávaný produkt.
Teplota tání: 138 °C
Stupeň Β: (10Z) -5-Allyl-8- (2-dimethylaminoethoxy) -2,3dimethoxyíndeno[1, 2-b]indol-10 (5H)-on-O-allyloxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané v předchozím stupni a z O-allylhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 111 °C
Elementární mikroanalýza:
| c % | H % | N % | ||
| * | vypočteno: | 70,26 | 6, 77 | 9, 10 |
| nalezeno: | 70, 09 | 6,72 | 9, 11 |
PŘÍKLAD 10 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-bj indol-10(5H)-on-O-(3,4-methylendioxybenzyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E ··
4 • 444 ♦ 4 4
4
Η % N %
5, 67 8,15
5, 50 8,05
Příkladu 1 a z 0-(3,4methylendioxybenzyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 108 °C Elementární mikroanalýza:
C % vypočteno: 67,56 nalezeno: 67,52
PŘÍKLAD 11 (10Z)-8-(2-DimethYlaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(4-methoxybenzyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(4-methoxybenzyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 220 °C
| Elementární | mikroanalýza: | |
| C % | H % | |
| vypočteno: | 69, 44 | 6,23 |
| nalezeno: | 69,15 | 6,26 |
| PŘÍKLAD 12 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(3,5-dimethylbenzyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(3,5dimethylbenzyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 181 °C
Elementární mikroanalýza:
C& U 9ό tl 6
72,12 6,66
72,16 6,71
N %
8,41
8,35 vypočteno: nalezeno:
0« 00
0
00 0 0 0 0 0 0 0
PŘÍKLAD 13 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy) -2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10 (5H)-on-O-(3,4,5-trimethoxybenzyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(3,4,5trimethoxybenzyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 213 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno nalezeno:
| c % | H % | N % |
| 66, 30 | 6,28 | 7,48 |
| 66, 62 | 6, 32 | 7,39 |
PŘÍKLAD 14 (10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10 (5H) -on-O- (1-naftylmethyl) oximhemihydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(1-naftylmethyl)hydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání | : 147 °C | |||
| Elementární | mikroanalýza: | |||
| C % | H % | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 71, 20 | 5, 88 | 7,78 | 3,28 |
| nalezeno: | 71,51 | 5, 94 | 7, 61 | 3,24 |
| PŘÍKLAD | 15 |
(10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(2-thienylmethyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(2-thienylmethyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 170 °C
Elementární mikroanalýza:
• · * · • · · · • β ·· • 9 9 9
9 9
| C % | H % | N % | S % | |
| vypočteno: | 65, 39 | 5, 70 | 8, 80 | 6, 71 |
| nalezeno: | 65, 32 | 5, 83 | 8, 67 | 6, 73 |
PŘÍKLAD 16 (10Ζ)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-benzhydryloxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-benzhydrylhydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 234 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno nalezeno:
C % Η % N %
74,57 6, 07 7, 67
73, 81 6, 05 7,42
PŘÍKLAD 17 (10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(3-fenyl-2-propynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(3-fenyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 200 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno nalezeno:
C % Η % N %
72,71 5, 90 8, 48
72,79 5, 94 8,47
PŘÍKLAD 18 (10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni • MM 44 44 • 4 4 4 4 4
4 44444 ·4
4 * 4
4 4
444 ·· 44 44
4444
F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 230 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | O. Ό | |
| vypočteno: | 63, 22 | 5, 75 | 9, 22 | 3, | 78 |
| nalezeno: | 62,75 | 5, 84 | 8, 97 | 3, | 96 |
PŘÍKLAD 19 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(p-tolyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(p-tolyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 190 °C
Elementární mikroanalýza:
| Γ* 9- TJ 0- L·· *6 rl | N % | Cl | O, Ό | |
| vypočteno: | 66,20 5, 95 | 8,27 | 6, | 98 |
| nalezeno: | 66, 64 5, 89 | 8,20 | 3, | 07 |
| PŘÍKLAD 20 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(3,5-dimethoxyfenyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(3,5dimethoxyfenyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 155 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | Q, Ό | |
| vypočteno: | 62, 87 | 5, 82 | 7,58 | 6, | 40 |
| nalezeno: | 62,39 | 5, 99 | 7,39 | 6, | 66 |
·· ·» • · · • · ··· ·· »· ·· ·· • 1 · · • · · • · · ·· ····
PŘÍKLAD 21 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10 (5H)-on-O-[4-((E)-styryl)benzyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0—[4—( (E) — styryl)benzyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: > 260 °C
PŘÍKLAD 22 (10Z) -8- (2-Dimethylaminoethoxy) -2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(4-fenoxybenzyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(4-fenoxybenzyl)hydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání | : 182 °C | ||
| Elementární | mikroanalýza: C % | H % | N % |
| vypočteno: | 72,45 | 5, 90 | 7,45 |
| nalezeno: | 72,41 | 5, 84 | 7, 45 |
PŘÍKLAD 23 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno(1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[(bifenyl-4-yl)methyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[(bifenyl-4-yl)methyl] hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: > 260 °C
Elementární mikroanalýza:
C 9- li 9Ό ό Γ1 Ό
69,91 5,87
69, 39 5, 75
Cl % 6, 07 6,18
N %
7,19
7,17 vypočteno: nalezeno:
PŘÍKLAD 24 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(4-(benzyloxy-3methoxybenzyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(4-(benzyloxy-3-methoxybenzyl) hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: > 260 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | % | |
| vypočteno: | 67,13 | 5, 95 | 6, 52 | 5, | 50 |
| nalezeno: | 66, 91 | 5, 89 | 6, 54 | 5, | 60 |
PŘÍKLAD 25 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(2-pyridylmethyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(2-pyridylmethyl)hydroxylaminu.
Teplota tání: 235 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | % | |
| vypočteno: | 63,71 | 5, 74 | 11, 01 | 6, | 96 |
| nalezeno: | 63,74 | 5, 66 | 10, 58 | 6, | 96 |
PŘÍKLAD 26 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-N-fenylhydrazonhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni
F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E
Příkladu 1 a z N-fenylhydrazinhydrochloridu.
Teplota tání: 200 °C ·· • <0*0 *
• * <0 • 4 r ·♦· • · · · ♦ · · ··· 999 99 *« M *· 0000
PŘÍKLAD 27 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[l,2-b] indol-10(5H)-on-O-[(2E)-5-fenyl-2-penten-4ynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-[(2E)-5-fenyl-2-penten-4-ynyl] hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: > 250 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | o. Ό | |
| vypočteno: | 68, 87 | 5,78 | 7,53 | 6, | 35 |
| nalezeno: | 68,88 | 5, 81 | 7,53 | 6, | 46 |
PŘÍKLAD 28 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1, 2-b] indol-10(5H)-on-N-(4-methoxyfenyl)hydrazonhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z N-(4-methoxyfenyl)hydrazinhydrochloridu. Teplota tání: 200 °C ·
Elementární mikroanalýza:
C % vypočteno: 60,10 nalezeno: 60,30
Η % N % Cl %
5, 78 10, 02 12, 67 5, 68 9, 79 12, 34
PŘÍKLAD 29 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[l,2-b] indol-10(5H)-on-O-(4-fluorbenzyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni
F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E
Příkladu 1 a z O-(4-fluorbenzyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 162 °C
PŘÍKLAD 30
8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol10(5H)-on-O-[bis-(4-fluorfenylJmethyl]oximseskvihydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[bis-(4fluorfenyl)methyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Elementární mikroanalýza:
| C1 9- TJ 9- U ό π ΰ | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 64, 05 5, 10 | 6, 59 | 8,16 |
| nalezeno: | 63,38 4,80 | 6, 62 | 8, 33 |
| PŘÍKLAD 31 |
8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol10(5H)-on-O-(1-fenyl-3-butenyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[l-fenyl-3-butenyl] hydroxylaminhydrochloridu.
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 67,94 | 6, 25 | 7, 67 | 6, 47 |
| nalezeno: | 68,06 | 6, 13 | 7, 60 | 6, 68 |
PŘÍKLAD 32 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[3-(4-methoxyfenyl)-2propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni
F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E
Příkladu 1 a z O-[3-(4-methoxyfenyl)-2-propynyl] hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 236 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 66,24 | 5, 74 | 7,48 | 6,31 |
| nalezeno: | 65, 72 | 5, 69 | 7, 42 | 5, 63 |
PŘÍKLAD 33 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[1-(2-fenylethynyl)-2butynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[1-(2-fenylethynyl)-2-butynyl] hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 185 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno nalezeno:
C % Η % N %
69, 53 5, 66 7, 37
70, 01 5, 53 7,31
Cl % 6, 22 6, 48
PŘÍKLAD 34 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[1-(4-methoxyfenyl)-3-butenyl]oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[1-(4-methoxyfenyl)-3butenyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 190 °C
PŘÍKLAD 35 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[3-(2-thienyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[3-(2-thienyl)-226 propynyl]hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: > 260 °C
PŘÍKLAD 36 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxyj -2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[1-( (E)-styryl)-3-butenyl]oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[1-( (E)-styryl)-3butenyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 176 °C
Elementární mikroanalýza;
vypočteno: nalezeno:
C % 73,72 73, 34
H % 6, 56 6, 58
N % 7,82 7, 52
PŘÍKLAD 37 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(l-fenyl-2-butynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(l-fenyl-2butyriyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 216 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno: nalezeno:
73, 06 72, 86
H % 6, 13 6,22
N % 8, 25 8, 06
PŘÍKLAD 38 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[1-(p-tolyl)-2-propynyl]oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E • · · · · · · ·· • · · · · · · · • · ··· · · · • ···· · 9 · • · ·· ·· ····
Příkladu 1 a z O-[1-(p-tolyl)-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání | : 220 °C | |
| Elementární | mikroanalýza: | |
| C % | H % | |
| vypočteno: | 73, 06 | 6, 13 |
| nalezeno: | 72, 80 | 6, 12 |
| PŘÍKLAD 39 |
(10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[l,2-b] indol-10(5H)-on-O-[(IR)-1-fenyl-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[(IR)-l-fenyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 40 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[(IS)-l-fenyl-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[(IS)-l-fenyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 41
8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol10 (5H)-on-O-[1-(4-fluorfenyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[1-(4-fluorfenyl)-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: (směs Z/E 86/14): 210 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl | O. Ό | |
| vypočteno: | 65, 95 | 5, 33 | 7, 69 | 5, | 75 |
| nalezeno: | 65, 14 | 5,28 | 7, 53 | 6, | 00 |
PŘÍKLAD 42 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(2-butynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(2-butynyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 230 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 63, 89 | 6, 01 | 8, 94 | 6, 73 |
| nalezeno: | 63, 98 | 5, 98 | 8, 91 | 6, 54 |
PŘÍKLAD 43 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[1-(3-thienyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[1-(3-thienyl)-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 44 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(3-butynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(3-butynyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 158 °C
Elementární mikroanalýza:
C % Η % N % vypočteno: 69,27 6,28 9,69 • ·« ·· · · nalezeno: 68,81 6,15 9,19
PŘÍKLAD 45 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[1- (2-thienyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-[1-(2-thienyl)-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 46 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(1-methyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(l-methyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 253 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 63, 89 | 6, 00 | 8, 94 |
| nalezeno: | 63,56 | 6, 04 | 8,89 |
PŘÍKLAD 47 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[1-(3-pyridyl)-2propynyl]oximdihydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-(1-(3-pyridyl)-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 164 °C
Elementární mikroanalýza:
• · · · 9 ·φ 99 99 99
9 999 9999
9 99999 99 9
| r* Q, TT Q. Co íl ό | N % | |
| vypočteno: | 61,16 5,31 | 9, 84 |
| nalezeno: | 61,14 5,52 | 9, 72 |
| PŘÍKLAD 48 |
(1OZ)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-kyanmethyloximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-kyanmethylhydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 242 °C
| Elementární | mikroanalýza: C % | H % | N % |
| vypočteno: | 60, 45 | 5, 51 | 12,26 |
| nalezeno: | 60, 48 | 5, 44 | 12, 07 |
| PŘÍKLAD 49 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10 (5H)-on-O-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)hydroxylamin
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z O-(l-fenyl-2butynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 177 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H | Q, Ό | N % | |
| vypočteno: | 56, 24 | 4, | 21 | 7,03 |
| nalezeno: | 55, 98 | 3, | 86 | 7,09 |
| PŘÍKLAD | 50 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-0-[1-(4-kyanofenyl)-2propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni
44 44 ·· ·· · · · · 4 4 4 · • · 44··· 44 4
4 4 4 44 444 4 4
444 4444 444
444 44 4· 44 44 4444
F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-[1-(4-kyanofenyl)-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání | : 183 °C | ||
| Elementární | mikroanalýza: | ||
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 66, 84 | 5, 25 | 10,06 |
| nalezeno: | 66, 60 | 5, 05 | 9, 90 |
| PŘÍKLAD 51 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[(4-chlor-l,2,3-thiadiazol-5yl)methyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-[(4-chlor-l,2,3-thiadiazol-5yl)methyl]hydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání | : (Směs Z/E | 90/10) : | 211 °C | |
| Elementární | mikroanalýza | |||
| C %' | H % | N % | S % | |
| vypočteno: | 52,37 | 4,58 | 12,72 | 5, 82 |
| nalezeno: | 52,33 | 4, 65 | 12,34 | 6, 02 |
| PŘÍKLAD | 52 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-[1-(3-furyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a z 0-[1-(3-furyl)-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 225 °C
PŘÍKLAD 53 (10Z)-2,3-Dimethoxy-5-methyl-8-[2-(1·* 9· • · · • · ··· • · ··· · piperidyl)ethoxy]indeno[1,2-b]indol-10(5H)onoximhydrochlorid
Stupeň A; 2,3-Dimethoxy-8-[2- (1piperidyl) ethoxy]indeno [ 1,2-b] indol-10 (5H) -onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni C až E Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni B Příkladu 1 a sloučeniny popsané v Přípravě B.
Teplota tání: > 260 °C
Stupeň B: 2,3-Dimethoxy-5-methyl-8-[2- (1piperidyl) ethoxy] indeno [1,2-b] indol-10 (5H) -on
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni A Příkladu 9 vycházeje ze sloučeniny popsané v předchozím stupni při náhradě allylbromidu jodmethanem
Teplota tání: 200 °C.
Stupeň C: (10Z) -2f 3-Dimethoxy-5-methyl-8- [2- (1piperidyl) ethoxy]indeno[1,2-b]indol-10 (5H) onoximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané v předchozím stupni a hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 250 °C.
Elementární mikroanalýza:
vypočteno: nalezeno:
63,76 6, 21 63, 65 6, 36
N %
8,92
8,73
PŘÍKLAD 54 (10Z)-2,3-Dimethoxy-8-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]indeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-allyloxim
Stupeň A: 2,3-Dimethoxy-8-[2- (1pyrrolidinyl) ethoxy ] indeno [ 1,2-b] indol-10 (5H) -onhydrochlorid » 4« ·
444
4« 44 • 4 4 *
4 4
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až E Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni B Příkladu 1 a sloučeniny popsané v Přípravě C. Teplota tání: 254 °C.
Stupeň B: (10Z)-2,3-Dimethoxy-8-[2-(lpyrrolidinyl)ethoxy]indeno[1,2-b]indol-10 (5H) -on-O-allyloxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané v předchozím stupni a O-allylhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 169 °C.
Elementární mikroanalýza:
C %
H % 6, 53 6, 39
9, 39 9, 46 vypočteno: nalezeno:
69, 78 69, 55
PŘÍKLAD 55 (10Z)-2,3-Dimethoxy-8-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]indeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-terc-butyloxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni A Příkladu 54 a O-terc-butylhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 197 °C.
Elementární mikroanalýza:
vypočteno: nalezeno:
69, 96 7,17 9, 06 69, 66 7, 35 9, 04
PŘÍKLAD 56 (10E)-8-(2-Dimethylaminoetoxy)-1,4-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-benzyloximhydrochlorid
Stupeň A: 8-(2-Dimethylaminoetoxy)-1,4dimethoxyindeno [1,2-b]indol-10 (5H) -onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve • «fefefe · · fefe fefe fefe • fe * fefefe fefefefe fe · fefefefe· ·· · 1 fefefe fefe fefe fefe fefe fefefefe stupních A až E Příkladu 1 vycházeje z 4, 7-dimethoxyftalidu a sloučeniny popsané v přípravě A.
Teplota tání: 230 °C.
Stupeň Β: (10E) -8 - (2-Dimethylaminoetoxy) -1,4dimethoxyindeno [1,2-b]indol-1 0 (5H) -on-Obenzyloximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a O-benzylhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 218 °C.
Elementární mikroanalýza:
| C % H % | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 66, 20 5, 95 | 8,27 | 6, 98 |
| nalezeno: | 66,41 5,90 | 8,17 | 6, 97 |
| PŘÍKLAD | 57 |
(10E)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-1,4-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10 (5H)-on-O-(1-fenyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni A Příkladu 56 a O-(1-fenyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 226 °C.
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 67,73 | 5, 68 | 7, 90 | 6, 66 |
| nalezeno: | 67,43 | 5, 65 | 7,89 | 6, 83 |
PŘÍKLAD 58 (10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-methylendioxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným v Příkladu • 0
0 • 000 »««·
0 0 0 vycházeje z 5, 6-methylendioxyftalidu, sloučeniny popsané v Přípravě A a 0-(2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: > 260 °C.
| Elementární | mikroanalýza: | ||
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 62, 80 | 5, 04 | 9, 55 |
| nalezeno: | 62,33 | 5, 13 | 9, 45 |
| PŘÍKLAD 59 |
(10E) -8-(2-Dimethylaminoethoxy)-1,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10(5H)-on-O-(2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným v Příkladu 1 vycházeje z 4,6-dimethoxyftalidu, sloučeniny popsané v Přípravě A a 0-(2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 254 °C.
| Elementární | mikroanalýza: C % | H % | N % |
| vypočteno: | 63, 22 | 5, 75 | 9,22 |
| nalezeno: | 63,42 | 6, 17 | 9,16 |
| PŘÍKLAD 60 |
(10E)-8-Hydroxy-1,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O(2-propynyl)oximhydrochlorid
Stupeň A: 8-Hydroxy-l,3-dimethoxyindeno[1,2-b[indol 10 (5H) -onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve Stupních A až E Příkladu 1 vycházeje z 4,6-dimethoxyftalidu a 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu.
Teplota tání: 230 °C.
Stupeň Β: (10E)-8-Hydroxy-l,3-dimethoxyindeno[1,2-b] indol-10 (5H) -on-O- (2-propynyl) oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni « ti··· Mti «· titi titi • ti · · ti ti ti ti · ti • ti ti · « ti· · ti ti ti ti ti · titi tititi ti ti ti·· «tititi tititi ti·· titi titi «ti ti* tititi·
F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a z 0-(2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání | : 174 °C | ||
| Elementární | mikroanalýza: C % | H % | N % |
| vypočteno: | 62,42 | 4,45 | 7,28 |
| nalezeno: | 62, 90 | 4,55 | 7,21 |
PŘÍKLAD 61
5-(2-Dimethylaminoethyl)-8-hydroxy-l,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(1-fenyl-2-propynyl)oxim
Stupeň A: 5-(2-Dimethylaminoethyl)-8-hydroxy-l,3dimethoxyindeno [1,2-b]indol-10 (5H) -on
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni A Příkladu 9 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni A Příkladu 60 při náhradě allylbromidu 2-chlor-N,Ndimethylethanaminem.
Stupeň B: 5-(2-Dimethylaminoethyl)-8-hydroxy-l,3dimethoxyindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -on-O- (l-fenyl-2propynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a z 0-(l-fenyl-2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: (směs E/Z 92/8): 128 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno nalezeno:
C % Η % N %
72,71 5, 90 8,48 72,36 5, 98 8,19
PŘÍKLAD 62 (10E)-5-(2-Dimethylaminoethyl)-8-hydroxy-l,3dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O-allyloxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni
4 4
4 ···♦
4
4 ·
9 4 4 ·· 9 44 • 9 4 • · ··« ·
4 4
4444
F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni A Příkladu 61 a O-allylhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 212 °C.
PŘÍKLAD 63 (10Z)-2,3-Dimethoxy-8-hydroxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O(2-propynyl)oximhydrochlorid
Stupeň A: 8-hydroxy-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol 10 (5H) -onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni C až E Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni B Příkladu 1 a 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu.
Stupeň Β: (10Z)-2,3-Dimethoxy-8-hydroxyindeno[1,2b]indol-10 (5H) -on-O- (2-propynyl) oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a O-(2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 156 °C.
vypočteno: nalezeno:
PŘÍKLAD 64 (10Z)-2,4-Dimethoxy-8-hydroxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O(2-propynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních A až F Příkladu 1 vycházeje z 5,7-dimethoxyftalidu, 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a 0-(2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 175 °C.
Elementární mikroanalýza:
C % Η % N %
68,96 4, 63 8,04
68,81 4,62 7,84 ·· ·· • « · · • · *
PŘÍKLAD 65 (10E)-1,4-Dimethoxy~8-hydroxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O(2-propynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni A až F Příkladu 1 vycházeje ze 4,7-dimethoxyftalidu, 5hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a 0-(2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Elementární mikroanalýza:
vypočteno: nalezeno:
68,96 4, 63 8, 04 68,31 4,72 7,82
PŘÍKLAD 66 (10Z)-2,3-Dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O-(2dimethylaminoethyl)oximhydrochlorid
Stupeň A: 2,3-Dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10 (5H) onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni C až E Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni B Příkladu 1 a 2-nitrobenzaldehydu.
Stupeň Β: (10Z) -2,3-Dimethoxyindeno [ 1,2-b]indol -10 (5H) on-O- (2-dimethylaminoethyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a 0-(2-dimethylaminoethyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 189 °C.
| Elementární | mikroanalýza: | |||
| C % | H % | N % | Cl % | |
| vypočteno: | 62,76 | 6, 02 | 10,46 | 8,82 |
| nalezeno: | 62,87 | 5, 97 | 10, 37 | 8,90 |
| PŘÍKLAD 67 |
(10Z)-5-Allyl-2,3-dimethoxyindeno[l,2-b]indol-10(5H)-on-O• · • · · · • · · (2-dimethylaminoethyl) oxim
Stupeň A: 5-Allyl-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10 (5H) on
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni A Příkladu 9 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni A Příkladu 66.
Stupeň Β: (10Z) -5-Allyl-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol1 0 (5H) -on-O- (2-dimethylaminoethyl) oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a 0-(2-dimethylaminoethyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 111 °C.
Elementární mikroanalýza:
| C % | H | % | |
| vypočteno: | 71,09 | 6, | 71 |
| nalezeno: | 71,18 | 6, | 86 |
| PŘÍKLAD | 68 |
(10Z)-2,3-Dimethoxy-8-hydroxy-5-methylindeno[1,2-b]indol10 (5H)-on-O-(2-propynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným vé stupních B a C Příkladu 53 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni A Příkladu 63 a 0-(2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 134 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno: nalezeno:
| C % | H % | N % |
| 69, 60 | 5, 01 | 7,73 |
| 69,28 | 4, 87 | 7,59 |
PŘÍKLAD 69 (10Z)-8-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino]-2,3dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O-(l-fenyl-240 ···· · ♦ · · ·· · · • ··· · · · « • ····· · · » propynyl)oximdihydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni B Příkladu 1, sloučeniny popsané v Přípravě D a z O-(l-fenyl-2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 70 (10Z)-2,3-dimethoxy-8-hydroxy-5-methylindeno[1,2-b]indol10 (5H)-on-O-(1-fenyl-2-propynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným v Příkladu 53 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni B Příkladu 1, 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu a O-(l-fenyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 237 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 73, 96 | 5, 06 | 6, 39 |
| nalezeno: | 73, 66 | 5, 01 | 6, 45 |
PŘÍKLAD 71 (10Z)-8[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino]-2,3dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O-(2propynyl)oximdihydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni B Příkladu 1, sloučeniny popsané v Přípravě D a O-(2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 155 °C Elementární mikroanalýza:
C % Η % N %
59, 41 5, 98 11,08 59, 37 5, 84 10,87 vypočteno: nalezeno:
···· · · · · 4 • · · · · • · · ♦ · · ·
PŘÍKLAD 72 (10Z)-8[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino]-2,3dimethoxyindenofl,2-jbJindol-lO (5H) -on-O- (1- (2-thienyl) -2propynyl)oximdihydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni B Příkladu 1, sloučeniny popsané v Přípravě D a 0-(1-(2-thienyl)-2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 201 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | S % | |
| vypočteno: | 59,28 | 5,49 | 9, 54 | 5,46 |
| nalezeno: | 59, 33 | 5, 45 | 9, 68 | 5, 05 |
PŘÍKLAD 73 (10Z)-5-Methyl-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O(3-butynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným v Příkladu 53 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni B Příkladu 1, 5-methoxy-2-nitrobenzaldehydu a 0-(3butynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Elementární mikroanalýza:
vypočteno: nalezeno:
C % Η % N %
70, 75 5, 68 7, 17 70, 40 5, 69 7,13
PŘÍKLAD 74 (10Z) -5-Methyl-2,3,8-trimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-onO-(2-propynyl)oxim
Stupeň A: 2,3,8-Trimethoxyindeno[1,2-b]indol-10 (5H)onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až E v Příkladu 1, vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni B Příkladu 1 a 5-methoxy-2• · · · ·* ·· ·· · · • · · · · · » · • · · ft · · ftft · nitrobenzaldehydu.
Stupeň Β: (10Z) -5-Methyl-2,3,8-trimethoxyindeno[1,2b]indol -1 0 (5H) -on-O- (2-propynyl) oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních B a C Příkladu 53 vycházeje ze sloučeniny popsané ve výše uvedeném stupni a 0—(2— propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 199 °C
Elementární mikroanalýza:
| vypočteno: nalezeno: | C % 70, 20 70, 38 | H % 5, 36 5,39 | N % 7, 44 7,37 | |
| PŘÍKLAD | 75 | |||
| (10Z)-2,3,8- | Trimethoxyindeno[1, | 2-b]indol- | -10(5H)-on-O-(1- | |
| fenyl-2-propynyl)oxim | ||||
| Očekávaný produkt se | získá | postupem | popsaným ve stupni | |
| F Příkladu 1 | vycházeje ze | sloučeniny získané ve stupni A | ||
| Příkladu 74 | a 0-(l-fenyl-2 | »_ | ||
| propynyl)hydroxylaminhydrochloridu. | ||||
| Teplota tání | : 203 °C | |||
| Elementární | mikroanalýza: | |||
| C % | H % | N % | ||
| vypočteno: | 73,96 | 5, 06 | 6, 39 | |
| nalezeno: | 73, 94 | 5, 03 | 6,28 |
PŘÍKLAD 76 (10Z)-5-methYl-2,3,8-trimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-onO-(1-fenyl-2-propynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních B a C Příkladu 53 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni A Příkladu 74 a 0-(1-fenyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
4··· 44 44 44 44 • 4 · 4 4 · · ·
444·· ·· *
N % 6,19 6,21
N % 7,73 7, 69
Teplota tání: > 250 °C
Elementární mikroanalýza:
Co. υ Q, ό η ό vypočteno: 74,32 5,35 nalezeno: 74,05 5,36
PŘÍKLAD 77 (10Z)-2,3,8-Trimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O-(2propynyl)oxim
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni A Příkladu 74 a O-(2-propynyl)hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: > 250 °C
Elementární mikroanalýza:
C % H % vypočteno: 69,60 5,01 nalezeno: 68,99 5,08
PŘÍKLAD (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-diethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H) -on-O[1-(3-furyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Stupeň A: (5 , 6-diethoxyftalidyl)trifenylfosfoniumbromid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních A a B Příkladu 1 vycházeje z 5,6-diethoxyftalidu.
Stupeň B: 8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3diethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až E Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a sloučeniny popsané v Přípravě A.
Stupeň C: (1OZ)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3díethoxyíndeno[ 1,2-b]indol-10 (5H) -on-0[l- (3-furyl) -20 0
0 0 0 propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a 0-[1-(3-furyl)-2propynyljhydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 225 °C
Elementární mikroanalýza;
vypočteno: nalezeno:
C % 65, 51 65, 51
5, 86 7, 64 5, 88 7, 64
PŘÍKLAD 79 (10Z)-8-(2-Diethylaminoethoxy)-2,3-diethoxyindeno[l,2b]indol-10(5H)-on-O-[1-(3-furyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni A Příkladu 78, sloučeniny popsané v Přípravě E a a 0-[1-(3-furyl)-2-propynyl]hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 201 °C
Elementární mikroanalýza;
C % vypočteno: 66,48 nalezeno: 66,16
H % 6,28 6,28
N %
7,27
7,26
PŘÍKLAD 80 (10Z)-2,3,8-Trimethoxyindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O-(2dimethylaminoethyl) oximdihydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni A Příkladu 74 a 0-(2dimethylaminoethyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 242 °C
Elementární mikroanalýza:
···· ·· 44 ·· 44
4 4 4 »444 • 4 4 444 4 4 4
| 45 | • •4 «444 «44 444 4· 44 44 4* 4444 | |
| vypočteno: | C % Η % N % 56, 41 5, 82 8,97 | |
| nalezeno: | 57, 07 5, 77 8, 99 | |
| PŘÍKLAD 81 |
(10Ζ)-8- (2-Diethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-[1-(3-furyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni B Příkladu 1, sloučeniny popsané v Přípravě E a a 0-[1- (3-furyl)-2-propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání | : 238 °C | ||
| Elementární | mikroanalýza: C % | H % | N % |
| vypočteno: | 65, 51 | 5,86 | 7, 64 |
| nalezeno: | 65,22 | 5, 97 | 7, 77 |
PŘÍKLAD 82 (10Z)-8- [2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10 (5H)-on-O-[1-(3-furyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních C až F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni B Příkladu 1, sloučeniny popsané v Přípravě C a 0-[1-(3-furyl)-2-propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 230 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 65, 75 | 5, 52 | 7, 67 |
| nalezeno: | 65, 95 | 5, 47 | 7, 92 |
PŘÍKLAD 83 (10Z)-8-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-2,3-diethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-[1-(3-furyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve ·« • · • ··· ·· ···· stupních C až F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni A Příkladu 78, sloučeniny popsané v Přípravě C a 0-[1- (3-furyl)-2-propynyl]hydroxylaminhydrochloridu. Teplota tání: 232 °C
| Elementární | mikroanalýza: C % | H % | N % |
| vypočteno: | 66, 72 | 5, 95 | 7,29 |
| nalezeno: | 66, 29 | 6, 06 | 7,21 |
| PŘÍKLAD 84 |
(10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxy-5-methylindeno[1,2-b]indol-10(5H)-on-O-[1-(3-furyl)-2propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních B a C Příkladu 53 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni E Příkladu 1 a 0-[1-(3-furyl)-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 242 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 64,98 | 5, 64 | 7,84 |
| nalezeno: | 64,70 | 5,29 | 8, 00 |
PŘÍKLAD 85 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-diethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(1-methyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni B Příkladu 78 a 0-(1-methy1-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 210 °C Elementární mikroanalýza:
C % Η % N %
65, 12 6, 48 8, 44 vypočteno:
4444
9« 49 44 • · · · 4 · 4 • 99·· 9 4 4
44 · 4 4 4 4
9 4444 444 • 99 99 99 99 4444 nalezeno: 64,79 6,49 8,50
PŘÍKLAD 86 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-ethylendioxyindeno [1,2b]indol-10(5H)-on-O-[1-(3-furyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Stupeň A: 8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3ethylendioxyindeno (1,2-b) indol -10 (5H) -onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních A až E Příkladu 1 vycházeje z 5,6ethylendioxyftalidu a sloučeniny popsané v Přípravě A.
Stupeň Β: (10Z) -8- (2-Dimethylaminoethoxy) -2,3ethylendioxyindeno[1,2-b]indol-10 (5H) -on-O-[ 1- (3-furyl) -2propynyl ] oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a O-[1-(3-furyl)-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 87 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)indeno[1,2-b]indol-10(5H)-onO-[1-(3-furyl)-2-propynyl]oximhydrochlorid
Stupeň A: 8-(2-Dimethylaminoethoxy)indeno[1,2-b]indol10 (5H)-onhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupních A až E Příkladu 1 vycházeje z ftalidu a sloučeniny popsané v Přípravě A.
Stupeň Β: (10Z) -8- (2-Dimethylaminoethoxy) indeno [1,2b] indol-10 (5H) -on-O-[ 1- (3-furyl) -2-propynyl ] oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané v předchozím stupni a O-[1-(3-furyl)-248 to totototo «· to· ·· ·· • to to ··· totototo • · to· ··· toto « • ··· ·· · · * · · ··· ···· ··· •toto ·· ·· ·· toto toto·· propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 88 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-ethylendioxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-[1-methyl-2-propynyl]oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni A z Příkladu 86 a 0-(l-methyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 89 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)indeno[1,2-b]indol-10(5H)-on0- [1-methyl-2-propynyl ] oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni A Příkladu 87 a 0-(l-methyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 90A (10Z) -8- (2-Dimethylaminoethoxy) -2,3-dimethoxyindeno(1,2b]indol-10(5H)-on-O-((IS)-l-methyl-2propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni E Příkladu 1 a 0-[(IS)-l-methyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Elementární mikroanalýza:
vypočteno: nalezeno:
63, 89 6, 00 8, 94 63,48 5,88 8,72
PŘÍKLAD 90B (10Z) -8- (2-Dimethylaminoethoxy) -2,3-dimethoxyindeno [1,2b]indol-10(5H)-on-O-((IS)-1-methyl-2-propynyl)oxim-bis999 4
49 94 44
4 9 · 9 4 4 · *·· < · * • · 4 · Λ · · 4
4 4 4 4 4 4
4 44 9· 4 44 4 methansulfonát
Očekávaný produkt se získá reakcí hydrochloridu sloučeniny z Příkladu 90A s bází, po níž následuje tvorba soli s methansulfonovou kyselinou.
Teplota tání: > 260 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | S % | |
| vypočteno: | 51, 83 | 5, 64 | 6, 72 | 10, 25 |
| nalezeno: | 51,79 | 5, 69 | 6, 68 | 10, 41 |
| PŘÍKLAD 90C |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-((1S)-1-methyl-2-propynyl)oxim-fumarát
Očekávaný produkt se získá reakcí hydrochloridu sloučeniny z Příkladu 90A s bází, po níž následuje vytvoření soli s kyselinou fumarovou.
PŘÍKLAD 9OD (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-((1S)-1-methyl-2-propynyl) oxim-tartrát
Očekávaný produkt se získá reakcí hydrochloridu sloučeniny z Příkladu 90A s bází, po níž následuje vytvoření soli s kyselinou vinnou.
PŘÍKLAD 91 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-((IR)-1-methyl-2propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni E Příkladu 1 a O-[(IR)-l-methyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Elementární mikroanalýza:
0000 0· 99
0 0 · 0 • 0 0«·♦* * ·0· 1 · 0 0 0 0 0 0 0 0
0» 0· 0« *0
0 0 »
0 0 0 000 0
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 63, 89 | 6, 00 | 8, 94 |
| nalezeno: | 63,77 | 5, 95 | 8,74 |
| PŘÍKLAD 92 |
N %
10, 25 10, 39 (1ΟΖ)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-indeno[1,2-b]indol10 (5Η)-on-O-(1-methyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni A Příkladu 87 a O-(l-methyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 232-233 °C Elementární mikroanalýza:
C % H % vypočteno: 67,39 5,90 nalezeno: 67,15 5,62
PŘÍKLAD 93 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-((IR)-l-cyklopropyl-2propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a O-(l-cyklopropyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 234 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 65, 38 | 6, 10 | 8,47 |
| nalezeno: | 64, 57 | 5, 99 | 8,30 |
| PŘÍKLAD 94 |
(10Z)-8 - (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-indeno[1,2-b]indol10 (5H)-on-O-(1-cyklopropyl-2-propynyl)oximhydrochlorid • · • · · « • ·
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni A Příkladu 87 a 0-(l-cyklopropyl-2propynyl)hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 225 °C
Elementární mikroanalýza:
C % Η % N % vypočteno: 68,88 6,01 9,64 nalezeno: 68,46 5,89 9,51
PŘÍKLAD 95 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(1-pentyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 0-[l-pentyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 207 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 66,21 | 6, 90 | 7,99 |
| nalezeno: | 66, 51 | 6, 86 | 8, 00 |
| PŘÍKLAD | 96 |
(10Z)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-((1S)-1-pentyl-2propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 0-[(1S)-l-pentyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 202 °C
Elementární mikroanalýza:
» ··· · · · ·· ·· η • · · · · · · · · · • · ····· · · ·
| 52 | |||
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 66,21 | 6, 90 | 7,99 |
| nalezeno: | 66, 01 | 6, 68 | 8,18 |
| PŘÍKLAD 97 |
(10Ζ)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-((IR)-l-pentyl-2propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a O-[(IR)-l-pentyl-2propyny1]hydroxylaminhydrochloridu.
| Teplota tání: 202 °C | |||
| Elementární | mikroanalýza: C % | H % | N % |
| vypočteno: | 66,21 | 6, 90 | 7, 99 |
| nalezeno: | 65, 66 | 6, 83 | 8,33 |
PŘÍKLAD 98 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10 (5H)-on-O-(1-ethyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 0-[l-ethyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 244 °C
Elementární mikroanalýza:
vypočteno nalezeno:
C % Η % N %
64,52 6,25 8,68
64,17 6,24 8,73
PŘÍKLAD 99 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(1-isopropyl-2-propynyl)oximhydrochlorid • · · *
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 0-[l-isopropyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 235 °C
| Elementární | mikroanalýza: | ||
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 65,12 | 6, 48 | 8,44 |
| nalezeno: | 65,13 | 6, 36 | 8, 56 |
| PŘÍKLAD 100 |
(10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(1-isobutyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 0-[l-isobutyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
Teplota tání: 202 °C
Elementární mikroanalýza:
| C % | H % | N % | |
| vypočteno: | 65, 68 | 6, 69 | 8,21 |
| nalezeno: | 65,39 | 6, 64 | 8,22 |
PŘÍKLAD 101 (10Z) -8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(1-ethynyl-2-propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 0-[l-ethynyl-2propynyl]hydroxylaminhydrochloridu.
PŘÍKLAD 102 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-trityloximhydrochlorid ·· ··
Stupeň A: O-tritylhydroxylaminhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným v Tet.Lett., 1997, sv. 38, s. 7233, vycházeje z tritylchloridu.
Stupeň B: (102)-8- (2-Dimethylaminoethoxy)-2,3dimethoxyindeno[1,2-b]indol-10 (5H)-on-0trityloximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným ve stupni F Příkladu 1 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a sloučeniny získané v předchozím stupni.
PŘÍKLAD 103 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(1,1-dimethyl-2propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným v Příkladu 102 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 3-chlor-3-methyl-l-butynu.
PŘÍKLAD 104 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(1-ethyl-1-methyl-2propynyl)oximhydrochlorid
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným v Příkladu 102 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 3-chlor-3-methyl-l-pentynu, jehož příprava se popisuje v J. Org. Chem., 1955, sv. 20, s. 95.
PŘÍKLAD 105 (10Z)-8-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-(l-ethynylcyklopentyl)oximhydrochlorid • · · · · ·
Očekávaný produkt se získá postupem popsaným v Příkladu 102 vycházeje ze sloučeniny popsané ve stupni E Příkladu 1 a 1-chlor-1-ethynylcyklopentanu.
FARMAKOLOGICKÁ STUDIE SLOUČENIN PODLE VYNÁLEZU
PŘÍKLAD 106
Cytotoxicita in vitro
Bylo použito pěti buněčných linií:
- 2 linie (L 1210 a P388) myší leukémie
- 1 linie (A549) nemalobuněčného lidského plicního karcinomu
- 1 linie (HT29) lidského karcinomu tlustého střeva
- 1 linie (A-431) lidského epidermoidního karcinomu
Buňky se pěstovaly na kompletní živné půdě RPMI 1640 obsahující 10 % fetálního telecího séra, 2mM glutaminu, 50 jednotek/ml penicilinu, 50 μg/ml streptomycinu a 10 mM Hepes při pH 7,4. Buňky se umístí v mikroplotnách a vystaví cytotoxickým sloučeninám. Potom se buňky inkubují na čtyři doby zdvojení (2 dny: L1210, P388, nebo 4 dny: A549, HT29,
A431). Potom se kolorimetricky zjistí množství životaschopných buněk tetrazoliovým testem v mikrokultuře (Cancer Res., 1987, sv. 47, ss. 939-942).
Výsledky se vyjadřují ve formě IC50, tedy koncentrace produktu inhibující množení buněk vystavených cytostatikům na 50 % ve srovnání s kontrolními buňkami. Jako příklad se v následující tabulce uvádějí hodnoty IC50 sloučenin použitých v příkladech 1 a 18.
| IC50 nM | |||||
| Testované sloučeniny | L1210 | P388 | A549 | HT29 | A-431 |
| Příklad 1 | 77 | 221 | 71 | 248 | 87 |
| Příklad 18 | 104 | 241 | 101 | 181 | 174 |
PŘÍKLAD 107
Působení na vývojový cyklus buněk (L1210)
Buňky L1210 se inkubovaly při 37 °C 21 hodin v přítomnosti různých koncentrací zkoušené sloučeniny. Potom se buňky fixovaly pomocí 70% ethanolu (obj./obj.), dvakrát se promyly v PBS a 30 minut inkubovaly při 20 °C v PBS obsahujícím 100 μg/ml ribonukleázy a 50 μg/ml propidiumjodidu. Potom se pomocí průtokové cytometrie zjišťovala distribuce buněk v různých fázích buněčného cyklu. Výsledky se vyjadřovaly jako procentuální podíl buněk akumulovaných po 21 hodinách ve fázi G2+M ve srovnání s kontrolním testem, v němž byl výsledný podíl 20 %. Jako příklad lze uvést, že koncentrace 0,25 μΜ sloučenin v příkladech 1 a 18 měla za následek 75% akumulaci buněk po 21 hodinách ve fázi G2+M.
PŘÍKLAD 108
Aktivita in vivo: protinádorové účinnost sloučenin na leukémii P388
Ústav National Cancer Institute (Frederick, USA) dodal linii P388 myší leukémie. Nádorové buňky v množství 106 se intraperitoneálně naočkovaly v den 0 do peritoneální dutiny myších samic BDF1 (Iffa-Credo, Francie) hmotnosti 18 až 20 g (skupiny 6 zvířat). Produktová činidla se podávala intravenózně v udaných dávkách ve dnech 1, 5 a 9.
Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako % T/C:
střední doba přežití léčených zvířat % TC = - x 100 střední doba přežití kontrolních zvířat
Jako příklad lze uvést, že sloučeniny v příkladech 1 a 18 jsou velmi aktivní počínaje dávkou 50 mg/kg; léčeným • 9 9· 9 ·· ·· ·9 ·· · 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 • · ····· 9 9 · • · · · · · · 9 · 9 9 zvířatům zdvojnásobují dobu přežití (T/C > 200 %) .
PŘÍKLAD 109
Aktivita in vivo: protinádorové účinnost sloučenin na vyvinutý karcinom tlustého střeva linie C38
Fragmenty karcinomu tlustého střeva C38 hmotnosti asi 30 mg se subkutánně implantovaly myším B6D2F1 od firmy Iffa Credo, Francie v den 0. Po vývinu nádoru se myši rozdělily do skupiny kontrolních (18 zvířat) a léčených myší (6-7 zvířat), jež byly homogenní z hlediska velikosti nádoru. Léčebné přípravky se podávaly intravenózně jednou týdně po dobu 3 týdnů (ve dnech 10, 17 a 24) v maximálně tolerovaných dávkách (MDT) , MDT/2 a MDT/4.
Nádory se měřily dvakrát týdně a objemy nádoru se vypočítaly podle vzorce: objem (mm3) = délka (mm) x šířka2 (mm2) /2.
Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako % T/C:
střední Vt/VO léčených zvířat % TC = -:- x 100 střední VT/VO kontrolních zvířat přičemž V0 a Vt označují jednak počáteční objem nádoru, jednak jeho objem v době měření t.
Optimální dávka je dávka, jež poskytuje nejnižší T/C bez toxicity (projevující se předčasnou smrtí nebo ztrátou hmotnosti větší než 20 %.)
Jako příklad lze uvést, že sloučenina v Příkladu 18 je velmi aktivní počínaje dávkou 25 mg/kg (T/C =24 %) .
PŘÍKLAD 110
Farmaceutická kompozice
Formulace pro přípravu 1000 tablet obsahujících dávku 10 mg.
• · · · · 4 · • 4 4 9 9 44 4 4 4 · 4 · 4 4 4 9 9 4 4
4 4 4 4 9 4 4 9 4
499 49 44 94 44 4444
| Sloučenina z Příkladu 1 | 10 | g |
| Hydroxypropylcelulóza | 2 | g |
| Pšeničný škrob | 10 | g |
| Laktóza | 100 | g |
| Stearát hořečnatý | 3 | g |
| Mastek | 3 | g |
Claims (13)
1. Sloučenina vzorce I v němž > R představuje:
vodíkový atom, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou, lineární nebo rozvětvenou (Ci~ C6)alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou NRioRn, kde symboly Ri0 a Rllz jež mohou být totožné nebo rozdílné, představují každý lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu, nebo společně s dusíkem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus, nebo lineární nebo rozvětvenou (CiC6) alkenylovou skupinu, > symboly Ri až Rg, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují:
vodíkový atom, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) acyloxyskupinu, • · φ · • Φ »· φφ φφ φφφ φφφφ φ φφφφ · φ φ • •Φ φφ φφφ φ φ • Φ φφφφ φφφ • φφ φφ φφ φφ φφφφ skupinu vzorce NR12Ri3z v níž symboly R12 a R13, které mohou být identické nebo rozdílné, představují každý vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou vzorce NR14R15, kde symboly R14 a Ri5, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu nebo společně s dusíkem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus, karboxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cg)alkoxyskupinu případně substituovanou arylovou skupinou nebo skupinou vzorce NR14Ri5, kde symboly R14 a R15, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují lineární nebo rozvětvenou (CiC6)alkylovou skupinu nebo společně s dusíkem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus, lineární nebo rozvětvenou (CjC6) alkenyloxyskupinu, nebo jedna ze skupin Ri až R8 tvoří společně s jinou ze skupin Rx až R8, jež s ní sousedí, (Ci-C2) alkylendioxyskupinu, > X představuje kyslíkový atom nebo skupinu NRig, kde Rie představuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci~C6)alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aryl (Ci-Cg) alkylovou skupinu, která může být v alkylové části buď přímá nebo rozvětvená, > R9 představuje vodíkový atom nebo arylovou, heteroarylovou nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6) alkylovou skupinu, kde alkylová skupina případně obsahuje jednu nebo více nenasycených vazeb a je případně substituována jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupin: aryl,
4 ♦ • »·· · ·« 04 04
09 0 9 4 9 9
9 9 4 4 040 4 4 4
-- · 9090400004
61 ♦.· ···· ·«· ··· *· ·· ·· 40 4449 heteroaryl, (C3-C8) cykloalkyl, kyano a NRi7Ri8, kde symboly Rn a R18, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu nebo společně s dusíkem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus, její isomery a také její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi, přičemž isomery se rozumí optické isomery a geometrické' isomery podle dvojné vazby C = NXR9, přičemž arylovou skupinou se rozumí fenylová, bifenylylová nebo naftylová skupina, z nichž každá může být případně substituována jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny: halogen, lineární nebo rozvětvený (Ci-C6)alkyl (případně substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy), lineární nebo rozvětvený (Ci~
C6)alkenyl (případně substituovaný fenylovou skupinou), lineární nebo rozvětvený (Ci-Cg)alkoxy (případně substituovaný fenylovou skupinou), fenoxy, nitro, kyano, aminoskupina, (případně substituovaná jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci~C6)alkylovými skupinami) a (Ci-C2) alkylendioxy, heteroarylovou skupinou se rozumí aromatická mono- nebo bicyklická skupina s 5 až 12 cyklicky vázanými členy, jež obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyslík, dusík a síra, přičemž heteroaryl případně může být substituován jednou nebo více identickými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, lineární nebo rozvětvený (C3-C6)alkyl, hydroxy, lineární nebo rozvětvený (Ci-C8) alkoxy, lineární nebo rozvětvený (Ci~C6) polyhaloalkyl a aminoskupina (případně substituovaná jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci-C6) alkylovými skupinami), a dusíkatým heterocyklem se rozumí nasycená > ·*
0 0
0 0 00
00 0000 monocyklická skupina s 5 až 7 cyklicky vázanými členy, jež obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž jeden z těchto heteroatomů je dusík a další případný heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří atomy kyslíku, dusíku a síry.
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde X představuje kyslíkový atom.
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde symboly Ri až R6 a Rs, jež mohou být identické nebo rozdílné, každý představují vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci~C6) alkoxyskupinu.
4. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R7 představuje 2-dimethylaminoethoxyskupinu nebo 2(1-pyrrolidinyl)-ethoxyskupinu.
5. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je (10Z)— 8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol10 (5H) -on-O- (l-fenyl-2-propynyl) oxim, jeho isomery a také jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
6. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je (10Z) — 8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol10 (5H) -on-O- (2-propynyl) oxim, jeho isomery a také jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
7. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je (10Z)— 8-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol10 (5H)-on-O-(l-methyl-2-propynyl)oxim, jeho isomery a také jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
8. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je (10Z)63 • ···· 44 ** *· ·· • · 4 4 4 4 4 4 4 9
4 9 44 444 9 4 · • · · » ·· · · · · · ♦ · · · · · · « · 4
444 44 49 44 94 4444
8-(2-dimethylaminoethoxy)-2, 3-dimethoxyindeno[1,2-b]indol10 (5H) -on-C- [1- (3-furyl) -2-propynyl] oxim, jeho isomery a také jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
9. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je (10Z)— 8-[2- (1-pyrrolidinyl)ethoxy]-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-[1-(3-furyl)-2-propynyl]oxim, jeho isomery a také jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
10. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je (10Z)-8- (2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethoxyindeno[1,2b]indol-10(5H)-on-O-((1S)-l-methyl-2-propynyl)oxim, jeho isomery a také jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
11. Způsob vyznačuj vzorce I podle nároku 1, že sloučenina vzorce II (Π) v němž Ri, R2, R3 a R4 jsou definovány stejně jako pro vzorec I, se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem za vzniku (ΙΠ) v němž jsou skupiny Riz uvedeno výše, kterážto
R2, R3 a R4 definovány stejně jak sloučenina se nechá reagovat
44 44
4 4 4 4
4 4 · • · fc · s trifenylfosfinem za vzniku sloučeniny vzorce IV ·« 44 • 4 4 4
4 4 4444
4 4 4 4 «4 ·· 44
4 4 4
44 4444
Br v němž jsou skupiny Ru R2, R3 a R4 definovány stejně jak uvedeno výše, kterážto sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou vzorce V (V) v němž vzorci jsou skupiny I, za vzniku
R5, R6, R7 a R8 definovány stejně sloučeniny vzorce VI jako ve v němž jsou skupiny Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 definovány stejně jak uvedeno výše, která se umístí do přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce VII • 0 00 00 *0 00 0 00t 0000
0 « 000*0 00 0
0*0 0*00 000 000 00 00 00 00 0000 v němž jsou skupiny Rlz R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 definovány stejně jak uvedeno výše, která se podrobí působení redukčního činidla a poskytne, po odstranění isomerů, je-li to nutné, sloučeninu vzorce VIII v němž jsou skupiny Rlz R2, R3, R4, R5, stejně jak uvedeno výše, která, je-li reagovat se sloučeninou vzorce IX
R'- Z (vm)
R6, R7 a R8 definovány žádoucí, se nechá (IX) v němž R' představuje lineární nebo rozvětvenou (Ci~
C6)alkylovou skupinu (případně substituovanou arylovou skupinou nebo skupinou NR9R10, v níž R9 a R10, které mohou být identické nebo rozdílné, představují lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, na němž jsou vázány, tvoří dusíkatý heterocyklus), nebo lineární nebo rozvětvenou (C3C6)alkenylovou skupinu, a Z představuje odstupující skupinu jako je například halogenový atom nebo mesylátová, tosylátová nebo trifluormethansulfonátová skupina, za vzniku sloučeniny vzorce X r5 R' r4 v němž jsou skupiny Rx, R2, R3, R4, R5, R6, definovány stejně jak uvedeno výše, kteréžto sloučeniny vzorce VIII nebo X se (X)
R7 ci Rg a R' nechaj í reagovat » *» ·
H2NXR9 se sloučeninou vzorce XI (XI) v němž X a R9 jsou definovány stejně jako pro vzorec I, za vzniku sloučeniny vzorce I, která se v případě potřeby přečistí běžnými purifikačními způsoby, případně rozdělí na isomery obvyklými separačními technikami a podle potřeby se převede na adiční soli pomocí farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bází.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, buď samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými, inertními a netoxickými nosiči.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12 pro použžití jako protinádorový přípravek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0107718A FR2826009B1 (fr) | 2001-06-13 | 2001-06-13 | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022083A3 true CZ20022083A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=8864253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022083A CZ20022083A3 (cs) | 2001-06-13 | 2002-06-13 | Nové indenoindolonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627650B2 (cs) |
| EP (1) | EP1266887B1 (cs) |
| JP (1) | JP3837090B2 (cs) |
| KR (1) | KR100466068B1 (cs) |
| CN (1) | CN1156446C (cs) |
| AR (1) | AR034471A1 (cs) |
| AT (1) | ATE302183T1 (cs) |
| AU (1) | AU781768B2 (cs) |
| BR (1) | BR0202279A (cs) |
| CA (1) | CA2389766C (cs) |
| CZ (1) | CZ20022083A3 (cs) |
| DE (1) | DE60205538T2 (cs) |
| DK (1) | DK1266887T3 (cs) |
| EA (1) | EA004571B1 (cs) |
| ES (1) | ES2247282T3 (cs) |
| FR (1) | FR2826009B1 (cs) |
| HK (1) | HK1052172A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0201992A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02005808A (cs) |
| NO (1) | NO322709B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519522A (cs) |
| PL (1) | PL354472A1 (cs) |
| PT (1) | PT1266887E (cs) |
| SI (1) | SI1266887T1 (cs) |
| SK (1) | SK286055B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204757B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006047231B4 (de) * | 2006-10-04 | 2009-02-12 | Hemmerling, Hans-Jörg, Dr. | Substituierte Indeno[1,2-b]indolderivate als neue Hemmstoffe der Protein Kinase CK2 und ihre Verwendung als Tumor Therapeutika, Cytostatika und Diagnostika |
| EP3147323B2 (de) | 2015-09-28 | 2022-12-28 | Henkel AG & Co. KGaA | Thermisch expandierbare zusammensetzungen mit polysaccharid |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6256471A (ja) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 含窒素四環式化合物 |
| SE8902274D0 (sv) * | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Univ Cincinnati | Indenoidole compounds ii |
| SE8902273D0 (sv) * | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Univ Cincinnati | Indenoindole compounds i |
| SE9302431D0 (sv) * | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Ab Astra | Use of indenoindole compounds |
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| FR2821843B1 (fr) * | 2001-03-12 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2001
- 2001-06-13 FR FR0107718A patent/FR2826009B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-11 MX MXPA02005808A patent/MXPA02005808A/es active IP Right Grant
- 2002-06-11 SK SK834-2002A patent/SK286055B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-11 AU AU45903/02A patent/AU781768B2/en not_active Ceased
- 2002-06-12 DE DE60205538T patent/DE60205538T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-12 NZ NZ519522A patent/NZ519522A/en unknown
- 2002-06-12 PT PT02291463T patent/PT1266887E/pt unknown
- 2002-06-12 JP JP2002171000A patent/JP3837090B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-12 AT AT02291463T patent/ATE302183T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 NO NO20022794A patent/NO322709B1/no unknown
- 2002-06-12 AR ARP020102206A patent/AR034471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-12 KR KR10-2002-0032814A patent/KR100466068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 EP EP02291463A patent/EP1266887B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-12 DK DK02291463T patent/DK1266887T3/da active
- 2002-06-12 SI SI200230176T patent/SI1266887T1/sl unknown
- 2002-06-12 ES ES02291463T patent/ES2247282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 CN CNB021213054A patent/CN1156446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 ZA ZA200204757A patent/ZA200204757B/xx unknown
- 2002-06-13 CA CA002389766A patent/CA2389766C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 US US10/171,191 patent/US6627650B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 CZ CZ20022083A patent/CZ20022083A3/cs unknown
- 2002-06-13 BR BR0202279-6A patent/BR0202279A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 HU HU0201992A patent/HUP0201992A3/hu unknown
- 2002-06-13 PL PL02354472A patent/PL354472A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 EA EA200200563A patent/EA004571B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-03 HK HK03102396A patent/HK1052172A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102075886B1 (ko) | 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염 | |
| US9597341B2 (en) | Phosphate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| US7232825B2 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
| JP2001504109A (ja) | ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、それらを製造する方法および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの用途 | |
| EP0305093B1 (en) | Imidazo(1,2-b)pyridazine derivatives | |
| CZ286180B6 (cs) | 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony | |
| TW479058B (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives | |
| KR20010015787A (ko) | 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도 | |
| JP2022547200A (ja) | 三環系構造を有する芳香複素環式化合物、およびその調製方法と適用 | |
| CN111269215B (zh) | 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用 | |
| CZ20022083A3 (cs) | Nové indenoindolonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují | |
| WO2004026846A1 (en) | Dna-targeted benzotriazine 1,4-dioxides and their use in cancer therapy | |
| JP2003506376A (ja) | １，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール誘導体 | |
| WO2015127878A1 (zh) | 稠合吖啶衍生物及其药物组合物、制备方法及应用 | |
| KR20240021239A (ko) | Cdk 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도 | |
| KR20230160375A (ko) | 이중환 헤테로고리 fgfr4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용 | |
| CN117126164A (zh) | 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途 | |
| EA045833B1 (ru) | Соединение, используемое как ингибитор киназы, и его применение | |
| MX2007000941A (en) | Furanopyridine derivatives as ack1 and lck modulators | |
| AU2004294355A1 (en) | Azole-based kinase inhibitors |