EA004571B1 - Новые соединения инденоиндолона, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие - Google Patents

Новые соединения инденоиндолона, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие Download PDF

Info

Publication number
EA004571B1
EA004571B1 EA200200563A EA200200563A EA004571B1 EA 004571 B1 EA004571 B1 EA 004571B1 EA 200200563 A EA200200563 A EA 200200563A EA 200200563 A EA200200563 A EA 200200563A EA 004571 B1 EA004571 B1 EA 004571B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
branched
linear
compound
Prior art date
Application number
EA200200563A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200563A1 (ru
Inventor
Мишель Вержбицкий
Мари-Франсуаз Буссар
Анн Руссо
Ганем Атасси
Джон Хикман
Ален Пьерре
Стефан Леонс
Николя Гийбо
Лоренс Кро-Бертье
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200200563A1 publication Critical patent/EA200200563A1/ru
Publication of EA004571B1 publication Critical patent/EA004571B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I)в которой R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу или алкенильную группу, от Rдо R, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, гидроксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенную алкоксигруппу, или одна из групп от Rдо Rобразует с другой из групп от Rдо R, которая находится рядом, алкилендиоксигруппу, X представляет собой атом кислорода или группу NR, в которой Rпредставляет собой атом водорода, алкильную, арильную или аралкильную группу, Rпредставляет собой атом водорода, арильную группу, гетероарильную группу или необязательно замещенную, насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные препараты.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям инденоиндолона, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, их содержащим, а также к применению в качестве противораковых агентов.
Противораковые терапевтические нужды требуют постоянной разработки новых противоопухолевых агентов с целью получения лекарственных препаратов, которые одновременно являются более активными и лучше переносятся.
Дополнительно к тому факту, что соединения по изобретению являются новыми, они проявляют противоопухолевые свойства и представляют особый интерес.
Настоящее изобретение более конкретно относится к соединениям формулы (I)
в которой К представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу, необязательно замещенную карбоксигруппой, линейной или разветвленной (С1 -С6)алкоксикарбонильной группой или группой ΝΚ10Κ11 (в которой К10 и К11, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с азотом, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл), или линейную или разветвленную (С1С6)алкенильную группу, от К1 до К8, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, необязательно замещенную арильной, карбокси или линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксикарбонильной группой, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6) ацилоксигруппу, группу формулы ΝΚ12Κ13, в которой К12 и К13, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, необязательно замещенную группой формулы ΝΚ14Κ15, в которой К14 И К15, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл, карбоксигруппу, линейную или разветвленную (С1С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную арильной группой или группой формулы
ΝΚ14Κ15, в которой К14 и К15, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл, линейную или разветвленную (С1-С6)алкенилоксигруппу, или одна из групп от К1 до К8 образует с другой из групп от К1 до К8, которая находится рядом, (С1-С2)алкилендиоксигруппу,
X представляет собой атом кислорода или группу ΝΚ16, в которой К16 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток может быть линейным или разветвленным,
К9 представляет собой атом водорода или арильную, гетероарильную, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная группа необязательно содержит одну или более ненасыщенностей и необязательно замещена одной или более одинаковых или различных групп, выбираемых из арила, гетероарила, (С3-С8)циклоалкила, циано и ΝΚ17Κ18 (в которой К17 и К18, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл), к их изомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых солей можно упомянуть, без внесения ограничений, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифтороуксусную кислоту, молочную кислоту, пирувовую кислоту, малоновую кислоту, сукциновую кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, оксалиловую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорную кислоту и др.
Изомеры следует понимать как геометрические изомеры двойной связи С=NXК9.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно упомянуть без привнесения какого-либо ограничения гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и др.
Арильную группу следует понимать как фенил, бифенилил или нафтил, каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, которые выбирают из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила (необязательно замещенного одним или более атомов галогена), линейного или разветвленного (С1-С6)алкенила (необязательно замещенного фенильной группой), линейного или разветвленного (С1С6)алкокси (необязательно замещенного фенильной группой), фенокси, нитро, циано, амино (необязательно замещенного одной или двумя линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами) и (С1-С2)алкилендиокси.
Гетероарильную группу следует понимать, как обозначающую ароматическую моно- или бициклическую группу, имеющую от 5 до 12 членов кольца, содержащую один, два или три гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы, причем гетероарильная группа может необязательно быть замещена одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбираемыми из следующих атомов галогенов и групп: линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С6)алкокси, линейный или разветвленный (С1-С6)полигалоалкил, нитро и амино (необязательно замещенный одной или более линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами). Среди гетероарильных групп можно упомянуть следующие группы, без привнесения каких-либо ограничений: тиенил, пиридил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, квинолил, изоквинолил, пиримидинил, бензимидазолил.
Предпочтительными гетероарильными группами являются тиенильная, пиридильная, фурильная и тиадиазолильная группы.
Азотсодержащий гетероцикл следует понимать как насыщенную моноциклическую группу, имеющую от 5 до 7 членов кольца, содержащую один, два или три гетероатома, один их которых представляет собой атом азота, а необязательно присутствующие дополнительные гетероатом или гетероатомы выбирают из атомов кислорода, азота и серы. Предпочтительными азотсодержащими гетероциклами являются группы пирролидинил, пиперидил, морфолинил и пиперазинил.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых X представляет собой атом кислорода.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых от К1 до К5 и К8, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых К7 представляет собой 2-диметиламиноэтоксигруппу или 2(1-пирролидинил)этоксигруппу.
Среди предпочтительных соединений формулы (I) следующие можно упомянуть более конкретно:
О-(1-фенил-2-инил)оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ъ] индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его ад дитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой,
О-(2-пропинил)оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ъ]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой,
О-(1-метил-2-пропинил)оксим (10Ζ)-8-(2диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2Ъ]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой,
О-[1-(3-фурил)-2-пропинил]оксим (10Ζ)-8(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ъ]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой,
О-[1-(3-фурил)-2-пропинил]оксим (10Ζ)-8(2-(1-пирролидинил)этокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ъ]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой и
О-((18)-1-метил-2-пропинил)оксим (10Ζ)8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ъ]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что соединение формулы (II)
К.
в которой Κι, К2, К3 и Кд имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают реакции с Ν-бромосукцинимидом с получением соединения формулы (III)
в которой К1, К2, К3 и Кд имеют значения, ука занные здесь ранее, которое подвергают реакции с трифенилфосфином с получением соединения формулы (IV)
в которой К1, К2, К3 и Кд имеют значения, ука занные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
*5 в которой Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8 имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (VI)
в которой Κι, Κ2, Я3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ8 и Κ9 имеют значения, указанные здесь ранее, которое помещают в присутствии основания с получением соединения формулы (VII)
О V1
Т8
«7- ίί
К' νο2° уч К4 (νπ)
в которой Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают воздействию восста новителя с получением, после разделения изомеров там, где это необходимо, соединения формулы (VIII)
в которой Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции, при желании, с соединением формулы (IX)
Κ'-Ζ (IX), в которой Κ' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (необязательно замещенную арильной группой или группой ΝΚ9Κ10, в которой Κ9 и Κ10, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл) или линейную или разветвленную (С1-С6)алкенильную группу, и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или мезилат, тозилат или трифторометансульфонатную группу, с получением соединения формулы (X)
в которой Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ' имеют значения, указанные здесь ранее, эти соединения формулы (VIII) или (X) подвергают реакции с соединением формулы (XI)
Η2NXΚ9 (XI), в которой X и Κ9 имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (I), которое при необходимости очищают по традиционной методике очистки, разделяют, при желании, на изомеры по традиционной методике разделения и переводят, при желании, в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединение формулы (XI) можно также получить, исходя из соединения формулы (XII) Κ^Η (XII), в которой X и Κ9 имеют значения, указанные здесь ранее, согласно способу, описанному в 8уШ11С515 1976, стр. 682-683 или в 8уШ11е515 1980, стр. 461, либо исходя из соединения формулы (XIII) Κ9-Ο1 (XIII), в которой Κ9 имеют значение, указанное здесь ранее, согласно способу, описанному в Те!. Ье!!. 1997, 38, стр. 7233.
Дополнительно к тому факту, что соединения по настоящему изобретению новы, они проявляют ценные фармакологические свойства. Они имеют цитотоксические свойства, что делает их полезными при лечении раковых заболеваний.
Изобретение распространяется также на фармацевтические композиции, включающие как активный ингредиент соединение формулы (I) совместно с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными эксципиентами. Среди фармацевтических композиций по изобретению следует упомянуть более конкретно те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии и др.
Полезная дозировка может варьироваться согласно природе и сложности нарушения, графику приема, а также возрасту и весу пациента и любым связанным лечениям. Она варьируется от 0,5 мг до 2 г на 24 ч за один или более приемов.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Исходные материалы являются известными продуктами, или их получают согласно известным способам получения.
Получения с А до Е дают промежуточные продукты синтеза для применения при получении соединений по изобретению.
Структуру соединений, описанных в примерах, определяли при помощи традиционных спектрометрических техник (инфракрасная, ЯМР, масс-спектрометрия).
Получение А. 5-(2-Диметиламиноэтокси)2-нитробензальдегид.
ммоль 5-гидрокси-2-нитробензальдегида, растворенного в диметилформамиде, по каплям добавляют к 20 ммоль карбоната калия, суспендированного в смеси диметилформамида и изопропилового эфира, и затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 2 ч. После того как смесь вернулась к температуре окружающей среды, по каплям добавляют 10 ммоль гидрохлорида 2-хлороΝ,Ν-диметилэтанамина, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником еще раз на протяжении ночи. После возвращения к температуре окружающей среды смесь фильтруют и растворители из фильтрата выпаривают с получением ожидаемого продукта в виде масла.
Получение В. 2-Нитро-5-[2-(пиперид-1ил)этокси] бензальдегид.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в получении А, исходя из 5-гидрокси-2-нитробензальдегида и гидрохлорида 1-(2-хлороэтил) пиперидина.
Получение С. 2-Нитро-5-(пирролидин-1илэтокси)бензальдегид.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в получении А, исходя из 5-гидрокси-2-нитробензальдегида и 1-(2хлороэтил)пирролидина.
Получение Ό. 5-[№(2-диметиламиноэтил)Ν-метиламино |-2-нитробензальдегид.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в получении А, исходя из 5-амино-2-нитробензальдегида и гидрохлорида 2-хлоро -Ν,Ν-диметилэтанамина.
Получение Е. 5-(2-Диэтиламиноэтокси)-2нитробензальдегид.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в получении А, исходя из 5-гидрокси-2-нитробензальдегид и гидрохлорида 2-хлоро-Л,№диэтилэтанамина.
Пример 1. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Стадия А. 3-Бромо-5,6-диметоксифталид.
ммоль Ν-бромосукцинимида добавляют к 10 ммоль 5,6-диметоксифталида, растворенного в дихлорометане, и затем реакционную смесь, подсвеченную галогеновой лампой, нагревают с обратным холодильником на протяжении 2 ч. Смесь затем доводят до температуры окружающей среды и фильтруют и фильтрат затем выпаривают, добавляют толуол и полученную суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают с получением ожидаемого продукта.
Стадия В. Бромид (5,6-диметоксифталидил)трифенилфосфония.
ммоль трифенилфосфина добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на стадии, приведенной выше, растворенного в толуоле, и затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 3 ч. После возвращения к температуре окружающей среды смесь фильтруют и полученную лепешку затем промывают и сушат с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: >260°С
Стадия С. 3-[5-(2-Диметиламиноэтокси)-2нитробензилиден]-5,6-диметоксифталид.
ммоль триэтиламина, а затем порциями, 10 ммоль соединения, полученного на стадии, приведенной выше, добавляют к 10 ммоль соединения, описанного в получении А, растворенного в диметилформамиде. Реакционную смесь затем нагревают до 50°С на протяжении 1 ч 30 мин и затем доводят до температуры окружающей среды и выпаривают. Затем добавляют эфир и смесь перемешивают на протяжении одной ночи и затем фильтруют. Полученную лепешку затем промывают с получением ожидаемого продукта.
Стадия Ό. Гидрохлорид 2-[5-(2-диметиламиноэтокси)-2-нитрофенил]-3-гидрокси-5,6диметокси-1Н-инден-1-она.
мл 4Н раствора гидроксида натрия добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на стадии, приведенной выше, растворенного в метаноле. Смесь затем доводят до 40°С на протяжении 1 ч и после этого охлаждают до 0°С и устанавливают на рН 1, используя 4Н раствор соляной кислоты (12 мл). После перемешивания на протяжении 3 ч при 0°С, белый осадок, который образовался, отфильтровывают и промывают, а затем сушат с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: 231°С.
Стадия Е. Гидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
ммоль триэтиламина добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на стадии, приведенной выше, суспендированного в диметилформамиде. Получившийся раствор затем помещают в водород в присутствии никеля Ренея. После удаления катализатора при помощи фильтрации добавляют 10 мл 1Н раствора соляной кислоты, и затем растворители выпаривают. Полученный остаток затем отбирают в этанол и добавляют 1Н соляную кислоту. После фильтрации полученный осадок промывают и сушат с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: >260°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 62,60 5,77 6,95 8,80
обнаруженный 62,00 5,72 6,90 8,94
Стадия Р. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
ммоль гидрохлорида О-(1-фенил-2пропинил)гидроксиламина добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на стадии, приведенной выше, растворенного в метаноле. После перемешивания на протяжении 6 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтруют. Лепешку промывают, а затем сушат с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: 226°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 67,73 5,68 7,90 6,66
обнаруженный 67,82 5,74 7,97 6,76
Пример 2. Оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида гидроксиламина.
Точка плавления: >260°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 60,36 5,79 10,06 8,48
обнаруженный 60,35 5,77 9,97 8,52
Пример 3. О-метилоксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-метилгидроксиламина.
Точка плавления: 250°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 61,18 6,07 9,73 8,21
обнаруженный 60,80 6,06 9,59 8,31
Пример 4. О-аллилоксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-аллилгидроксиламина.
Точка плавления: >260°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 62,95 6,16 9,18 7,74
обнаруженный 62,75 6,21 9,01 7,86
Пример 5. О-бензилоксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-бензилгидроксиламина.
Точка плавления: 165°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 71,32 6,20 8,91
обнаруженный 71,62 6,42 8,84
Пример 6. О-фенилоксим (10Ζ)-8-(2диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-фенилгидроксиламина.
Точка плавления: 174°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 70,88 5,95 9,18
обнаруженный 70,59 5,96 9,15
Пример 7. О-(4-нитробензил)оксим (10Ζ)8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(4-нитробензил) гидроксиламина.
Точка плавления: 216°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 65,11 5,46 10,85
обнаруженный 64,96 5,47 10,83
Пример 8. О-(3-фенилаллил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(3-фенилаллил) гидроксиламина.
Точка плавления: 235°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 67,47 6,04 7,87 6,64
обнаруженный 67,32 6,05 7,88 6,85
Пример 9. О-аллилоксим (10Ζ)-5-аллил-8(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Стадия А. 5-Аллил-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-он.
ммоль карбоната натрия добавляют к раствору соединения, описанного на стадии Е примера 1 (10 ммоль) в диметилформамиде, и затем реакционную смесь доводят до 90°С и добавляют 11 ммоль бромида аллила. Реакционную смесь затем выдерживают при 60°С на протяжении 1 ночи и затем выпаривают растворитель, добавляют воду и получившуюся суспензию фильтруют. Лепешку затем рекристаллизируют с получением ожидаемого продукта.
Точка плавления: 138°С.
Стадия В. О-аллилоксим (102)-5-аллил-8(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-аллилгидроксиламина.
Точка плавления: 111°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 70,26 6,77 9,10
обнаруженный 70,09 6,72 9,11
Пример 10. О-(3,4-метилендиоксибензил) оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(3,4-метилендиоксибензил)гидроксиламина.
Точка плавления: 108°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 67,56 5,67 8,15
обнаруженный 67,52 5,50 8,05
Пример 11. О-(4-метоксибензил)оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(4метоксибензил)гидроксиламина.
Точка плавления: 220°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 69,44 6,23 8,38
обнаруженный 69,15 6,26 8,33
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 72,12 6,66 8,41
обнаруженный 72,16 6,71 8,35
Пример 13. О-(3,4,5-триметоксибензил) оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(3,4,5-триметоксибензил)гидроксиламина.
Точка плавления: 213°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 66,30 6,28 7,48
обнаруженный 66,62 6,32 7,39
Пример 14. О-(1-нафтилметил)оксим хемигидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(1-нафтилметил) гидроксиламина.
Точка плавления: 147°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 71,20 5,88 7,78 3,28
обнаруженный 71,51 5,94 7,61 3,24
Пример 15. О-(2-тиенилметил)оксим (10Ζ)8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-он.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(2-тиенилметил) гидроксиламина.
Точка плавления: 170°С.
Элементарный мик роанализ,:
С% Н% Ν% 8%
вычисленный 65,39 5,70 8,80 6,71
обнаруженный 65,32 5,83 8,67 6,73
Пример 16. О-бензгидрилоксим (10Ζ)-8-(2диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-бензгидрилгидроксиламина.
Точка плавления: 234°С. Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 74,57 6,07 7,67
обнаруженный 73,81 6,05 7,42
Пример 12. О-(3,5-диметилбензил)оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(3,5-диметилбензил)гидроксиламина.
Точка плавления: 181°С.
Пример 17. О-(3-фенил-2-пропинил)оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(3-фенил-2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 200°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 72,71 5,90 8,48
обнаруженный 72,79 5,94 8,47
Пример 18. О-(2-пропинил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(2-пропинил) гидроксиламина.
Точка плавления: 230°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 63,22 5,75 9,22 7,78
обнаруженный 62,75 5,84 8,97 7,96
Пример 19. О-(п-толил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(п-толил) гидроксиламина.
Точка плавления: 190°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 66,20 5,95 8,27 6,98
обнаруженный 66,64 5,89 8,20 7,07
Пример 20. О-(3,5-диметоксифенил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1 и гидрохлорида О-(3,5-диметоксифенил)гидроксил амина.
Точка плавления: 155°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 62,87 5,82 7,58 6,40
обнаруженный 62,39 5,99 7,39 6,66
примера 1, и гидрохлорида О-[4-((Е)-стирил) бензил]гидроксиламина.
Точка плавления: >260°С.
Пример 22. О-(4-феноксибензил)оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [ 1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(4-феноксибензил)гидроксиламина.
Точка плавления: 182°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 72,45 5,90 7,45
обнаруженный 72,41 5,84 7,45
Пример 23. О-[(бифенил-4-ил)метил]оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(бифенил-4-ил) метил]гидроксиламина.
Точка плавления: >260°С.
Элементарный микроанализ:'
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 69,91 5,87 7,19 6,07
обнаруженный 69,39 5,75 7,17 6,18
Пример 24. О-(4-бензилокси-3-метоксибензил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-21-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(4-бензилокси-3метоксибензил)гидроксиламина.
Точка плавления: >260°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 67,13 5,95 6,52 5,50
обнаруженный 66,91 5,89 6,54 5,60
Пример 25. О-(2-пиридилметил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и О-(2-пиридилметил)гидроксиламина.
Точка плавления: 235°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 63,71 5,74 11,01 6,96
обнаруженный 63,74 5,66 10,58 6,96
Пример 21. О-[4-((Е)-стирил)бензил]оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е
Пример 26. Ν-фенилгидразон гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида Ν-фенилгидразина.
Точка плавления: 200°С.
Пример 27. О-[(2Е)-5-фенил-2-пентен-4инил]оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(2Е)-5-фенил-2пентен-4-инил]гидроксиламина.
Точка плавления: >250°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 68,87 5,78 7,53 6,35
обнаруженный 68,88 5,81 7,53 6,46
Пример 28. №(4-метоксифенил)гидразон гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида №(4-метоксифенил)гидразина.
Точка плавления: 200°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 60,10 5,78 10,02 12,67
обнаруженный 60,30 5,68 9,79 12,34
Пример 29. О-(4-фторобензил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(4-фторобензил) гидроксиламина.
Точка плавления: 162°С.
Пример 30. О-[бис-(4-фторофенил)метил] оксим сесквигидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[бис-(4-фторофенил)метил]гидроксиламина.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 64,05 5,10 6,59 8,16
обнаруженный 63,38 4,80 6,62 8,33
Пример 31. О-(1-фенил-3-бутенил)оксим гидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(1-фенил-3бутенил)гидроксиламина.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 67,94 6,25 7,67 6,47
обнаруженный 68,06 6,13 7,60 6,68
Пример 32. О-[3-(4-метоксифенил)-2-пропинил]оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[3-(4-метоксифенил)-2-пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 236°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 66,24 5,74 7,48 6,31
обнаруженный 65,72 5,69 7,42 5,63
Пример 33. О-[1-(2-фенилэтинил)-2бутинил]оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[ 1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(2-фенилэтинил)-2-бутинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 185°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 69,53 5,66 7,37 6,22
обнаруженный 70,01 5,53 7,31 6,48
Пример 34. О-[1-(4-метоксифенил)-3бутенил]оксим (102)-8-(2-диметил аминоэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(4-метоксифенил)-3-бутенил]гидроксиламина.
Точка плавления: 190°С.
Пример 35. О-[3-(2-тиенил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[3-(2-тиенил)-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: >260°С.
Пример 36. О-[1-((Е)-стирил)-3-бутенил] оксим (10Ζ )-8-(2-диметиламиноэтокси )-2,3диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-((Е)-стирил)-3бутенил]гидроксиламина.
Точка плавления: 176°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 73,72 6,56 7,82
обнаруженный 73,34 6,58 7,52
Пример 37. О-(1-фенил-2-бутинил)оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(1-фенил-2бутинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 216°С. Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 73,06 6,13 8,25
обнаруженный 72,86 6,22 8,06
Пример 38. О-[1-(п-толил)-2-пропинил] оксим (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(п-толил)-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 220°С. Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 73,06 6,13 8,25
обнаруженный 72,80 6,12 8,17
Пример 39. О-[(1К)-1-фенил-2-пропинил] оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(1К)-1-фенил-2пропинил]гидроксиламина.
Пример 40. О-[(18)-1-фенил-2-пропинил] оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(18)-1-фенил-2пропинил]гидроксиламина.
Пример 41. О-[1-(4-фторофенил)-2-пропинил]оксим гидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(4-фторофенил)-2-пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: (смесь Ζ/Ε 86/14): 210°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 65,95 5,33 7,69 5,75
обнаруженный 65,14 5,28 7,53 6,00
Пример 42. О-(2-бутинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(2-бутинил) гидроксиламина.
Точка плавления: 230°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 63,89 6,01 8,94 6,73
обнаруженный 63,98 5,98 8,91 6,54
Пример 43. О-[1-(3-тиенил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(3-тиенил)-2пропинил]гидроксиламина.
Пример 44. О-(3-бутинил)оксим (10Ζ)-8(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(3-бутинил) гидроксиламина.
Точка плавления: 158°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 69,27 6,28 9,69
обнаруженный 68,81 6,15 9,19
Пример 45. О-[1-(2-тиенил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(2-тиенил)-2пропинил]гидроксиламина.
Пример 46. О-(1-метил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(1-метил-2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 253°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 63,89 6,00 8,94
обнаруженный 63,56 6,04 8,89
Пример 47. О-[1-(3-пиридил)-2-пропинил] оксим дигидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(3-пиридил)-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 164°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 61,16 5,31 9,84
обнаруженный 61,14 5,52 9,72
Пример 48. О-цианометилоксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2 -диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-цианометилгидроксиламина.
Точка плавления: 242°С. Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 60,45 5,51 12,26
обнаруженный 60,48 5,44 12,07
Пример 49. О-(2,3,4,5,6-пентафторобензил)гидроксиламин (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(1-фенил-2бутинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 177°С.
Элементарньй микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 56,24 4,21 7,03
обнаруженный 55,98 3,86 7,09
примера 1, и гидрохлорида О-[1-(4-цианофенил)-2-пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 183°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 66,84 5,25 10,06
обнаруженный 66,60 5,05 9,90
Пример 51. О-[(4-хлоро-1,2,3-тиадиазол-5ил)метил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(4-хлоро-1,2,3тиадиазол-5-ил)метил]гидроксиламина.
Точка плавления: (смесь Ζ/Ε 90/10): 211°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
вычисленный 52,37 4,58 12,72 5,82
обнаруженный 52,33 4,65 12,34 6,02
Пример 52. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(3-фурил)-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 225°С.
Пример 53. Оксим гидрохлорид (10Ζ)-2,3диметокси-5-метил-8-[2-(1-пиперидил)этокси] индено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид 2,3-диметокси-8[2-(1-пиперидил)этокси] индено [1,2-Ь] индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии В примера 1, и соединения, описанного в получении В.
Точка плавления: >260°С.
Стадия В. 2,3-Диметокси-5-метил-8-[2-(1пиперидил)этокси]индено[1,2-Ь]индол-10(5Н)он.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии А примера 9, исходя из соединения, описанного на предыдущей стадии, с заменой бромида аллила на йодометан.
Точка плавления: 200°С.
Стадия С. Оксим гидрохлорид (10Ζ)-2,3диметокси-5-метил-8-[2-(1-пиперидил)этокси] индено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида гидроксиламина.
Точка плавления: 250°С.
Пример 50. О-[1-(4-цианофенил)-2-пропинил]оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 63,76 6,21 8,92
обнаруженный 63,65 6,36 8,73
Пример 54. О-аллилоксим (10Ζ)-2,3диметокси-8-[2-(1-пирролидинил)этокси] индено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид 2,3-диметокси-8[2-(1-пирролидинил)этокси] индено [1,2-Ь] индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии В примера 1, и соединения, описанного в получении С.
Точка плавления: 254°С.
Стадия В. О-аллилоксим (10Ζ)-2,3диметокси-8-[2-(1-пирролидинил)этокси]индено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Г примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида Оаллилгидроксиламина.
Точка плавления: 169°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 69,78 6,53 9,39
обнаруженный 69,55 6,39 9,46
Пример 55. О-трет-бутилоксим (10Ζ)-2,3диметокси-8-[2-(1-пирролидинил)этокси]индено[1,2-Ь)индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Г примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 54, и гидрохлорида О-третбутилгидроксиламина.
Точка плавления: 197°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 69,96 7,17 9,06
обнаруженный 69,66 7,35 9,04
Пример 56. О-бензилоксим гидрохлорид (10Е)-8-(2-диметиламиноэтокси)-1,4-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорида 8-(2-диметиламиноэтокси)-1,4-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с А по Е примера 1, исходя из 4,7-диметоксифталид и соединения, описанного в получении А.
Точка плавления: 230°С.
Стадия В. О-бензилоксим гидрохлорид (10Е)-8-(2-диметиламиноэтокси)-1,4-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Г примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-бензилгидроксиламина.
Точка плавления: 218°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 66,20 5,95 8,27 6,98
обнаруженный 66,41 5,90 8,17 6,97
Пример 57. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Е)-8-(2-диметиламиноэтокси)1,4-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Г примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии А примера 56, и гидрохлорида О-(1-фенил-2пропинил)гидроксил амина.
Точка плавления: 226°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 67,73 5,68 7,90 6,66
обнаруженный 67,43 5,65 7,89 6,83
Пример 58. О-(2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3метилендиоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из 5,6метилендиоксифталида, соединения, описанного в получении А, и гидрохлорида О-(2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: >260°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 62,80 5,04 9,55
обнаруженный 62,33 5,13 9,45
Пример 59. О-(2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Е)-8-(2-диметиламиноэтокси)-1,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из 4,6диметоксифталид, соединения, описанного в получении А, и гидрохлорида О-(2-пропинил) гидроксиламина.
Точка плавления: 254°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 63,22 5,75 9,22
обнаруженный 63,42 6,17 9,16
Пример 60. О-(2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Е)-8-гидрокси-1,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид 8-гидрокси-1,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с А по Е примера 1, исходя из 4,6-диметоксифталид и 5гидрокси-2-нитробензальдегида.
Точка плавления: 230°С.
Стадия В. О-(2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Е)-8-гидрокси-1,3-диметоксииндено [1,2Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-(2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 174°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 62,42 4,45 7,28
обнаруженный 62,90 4,55 7,21
Пример 61. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим 5-(2-диметиламиноэтил)-8-гидрокси-1,3диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Стадия А. 5-(2-Диметиламиноэтил)-8гидрокси-1,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-он.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии А примера 9 исходя из соединения, описанного на стадии А примера 60, с заменой бромида аллила на 2хлоро -Ν,Ν-диметилэтанамин.
Стадия В. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим 5-(2-диметиламиноэтил)-8-гидрокси-1,3-диме токсииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-(1-фенил-2пропинил)гидроксил амина.
Точка плавления: (смесь Ε/Ζ 92/8): 128°С. Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 72,71 5,90 8,48
обнаруженный 72,36 5,98 8,19
Пример 62. О-аллилоксим (10Е)-5-(2диметиламиноэтил)-8-гидрокси-1,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии А примера 61, и гидрохлорида О-аллилгидроксиламина.
Точка плавления: 212°С.
Пример 63. О-(2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-2,3 -диметокси-8-гидроксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид 8-гидрокси-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии В примера 1, и 5-гидрокси-2нитробензальдегида.
Стадия В. О-(2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-2,3 -диметокси-8-гидроксииндено [1,2Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-(2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 156°С.
Пример 64. О-(2-пропинил)оксим (10Ζ)2,4-диметокси-8-гидроксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с А по Р примера 1, исходя из 5,7-диметоксифталида, 5гидрокси-2-нитробензальдегида и гидрохлорида О-(2-пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 175°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 68,96 4,63 8,04
обнаруженный 68,81 4,62 7,84
Пример 65. О-(2-пропинил)оксим (10Е)1,4-диметокси-8-гидроксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с А по Р примера 1, исходя из 4,7-диметоксифталида, 5гидрокси-2-нитробензальдегида и гидрохлорида О-(2-пропинил)гидроксиламина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 68,96 4,63 8,04
обнаруженный 68,31 4,72 7,82
Пример 66. О-(2-диметиламиноэтил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид 2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии В примера 1, и 2-нитробензальдегида.
Стадия В. О-(2-диметиламиноэтил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-2,3-диметоксииндено[ 1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-(2-диметиламиноэтил)гидроксиламина.
Точка плавления: 189°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
вычисленный 62,76 6,02 10,46 8,82
обнаруженный 62,87 5,97 10,37 8,90
Пример 67. О-(2-диметиламиноэтил)оксим (10Ζ)-5-аллил-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Стадия А. 5-Аллил-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-он.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии А примера 9, исходя из соединения, описанного на стадии А примера 66.
Стадия В. О-(2-диметиламиноэтил)оксим (10Ζ)-5-α ллил-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-(2-диметиламиноэтил)гидроксиламина.
Точка плавления: 111°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 71,09 6,71 10,36
обнаруженный 71,18 6,86 10,17
Пример 68. О-(2-пропинил)оксим (10Ζ)2,3-диметокси-8-гидрокси-5-метилиндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях В и С примера 53, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 63, и гидрохлорида О-(2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 134°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 69,60 5,01 7,73
обнаруженный 69,28 4,87 7,59
Пример 69. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим дигидрохлорид (10Ζ)-8-[N-(2-диметиламиноэтил)-И-метиламино]-2,3-диметоксииндено [1,2Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Р примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии В примера 1, соединения, описанного в получении Ό, и гидрохлорида О-(1-фенил-2пропинил)гидроксиламина.
Пример 70. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим (10Ζ)-23-диметокси-8-гидрокси-5-метилиндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 53, исходя из соединения, описанного на стадии В примера, 1, 5-гидрокси-2-нитробензальдегида и гидрохлорида О-(1-фенил-2-пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 237°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 73,96 5,06 6,39
обнаруженный 73,66 5,01 6,45
мера 1, исходя из соединения, полученного на стадии В примера 1, соединения, описанного в получении Ό, и гидрохлорида О-(2-пропинил) гидроксиламина.
Точка плавления: 155°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 59,41 5,98 11,08
обнаруженный 59,37 5,84 10,87
Пример 72. О-(1-(2-тиенил)-2-пропинил) оксим дигидрохлорид (10Ζ)-8-[N-(2-диметиламиноэтил-И-метиламино]-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Р примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии В примера 1, соединения, описанного в получении Ό, и гидрохлорида О-(1-(2-тиенил)2-пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 201°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
вычисленный 59,28 5,49 9,54 5,46
обнаруженный 59,33 5,45 9,68 5,05
Пример 73. О-(3-бутинил)оксим (10Ζ)-5метил-2,3,8-триметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 53, исходя из соединения, описанного на стадии В примера, 1, 5-метокси-2-нитробензальдегида и гидрохлорида О-(3-бутинил)гидроксиламина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 70,75 5,68 7,17
обнаруженный 70,40 5,69 7,13
Пример 74. О-(2-пропинил)оксим (10Ζ)-5метил-2,3,8-триметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид 2,3,8-триметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии В примера 1, и 5-метокси-2нитробензальдегида.
Стадия В. О-(2-пропинил)оксим (10Ζ)-5метил-2,3,8-триметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях В и С примера 53, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-(2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 199°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 70,20 5,36 7,44
обнаруженный 70,38 5,39 7,37
Пример 71. О-(2-пропинил)оксим дигидрохлорид (10Ζ)-8-[N-(2-диметиламиноэтил)-Nметиламино]-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Р при27
Пример 75. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим (10Ζ)-2,3,8-триметоксииндено [1,2-Ъ]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Б примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 74, и гидрохлорида О-(1-фенил-2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 203°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 73,96 5,06 6,39
обнаруженный 73,94 5,03 6,28
Пример 76. О-(1-фенил-2-пропинил)оксим (10Ζ)-5-метил-2,3,8-триметоксииндено [1,2-Ъ] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно стадиям В и С примера 53, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 74, и гидрохлорида О-(1-фенил-2-пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: >250°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 74,32 5,35 6,19
обнаруженный 74,05 5,36 6,21
Пример 77. О-(2-пропинил)оксим (10Ζ)2,3,8-триметоксииндено[1,2-Ъ]индол-10(5Н)она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Б примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 74, и гидрохлорида О-(2-пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: >250°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 69,60 5,01 7,73
обнаруженный 68,99 5,08 7,69
Пример 78. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диэтоксииндено[1,2-Ъ]индол-10(5Н)она.
Стадия А. Бромид (5,6-диэтоксифталидил)трифенилфосфония.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях А и В примера 1, исходя из 5,6-диэтоксифталида.
Стадия В. Гидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диэтоксииндено [1,2-Ъ]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Е примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и соединения, описанного в получении А.
Стадия С. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диэтоксииндено[1,2-Ъ]индол-10(5Н)она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Б примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-[1-(3-фурил)2-пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 225°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 65,51 5,86 7,64
обнаруженный 65,51 5,88 7,64
Пример 79. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диэтиламиноэтокси)-2,3-диэтоксииндено[1,2-Ъ]индол-10(5Н)она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Б примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 78, соединения, описанного в получении Е, и гидрохлорида О-[1-(3-фурил)-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 201°С. Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 66,48 6,28 7,27
обнаруженный 66,16 6,28 7,26
Пример 80. О-(2-диметиламиноэтил)оксим дигидрохлорид (10Ζ)-2,3,8-триметоксииндено [1,2-Ъ] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Б примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 74, и гидрохлорида О-(2-диметиламиноэтил)гидроксиламина.
Точка плавления: 242°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 56,41 5,82 8,97
обнаруженный 57,07 5,77 8,99
Пример 81. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диэтиламиноэтокси)-2,3-диметэтоксииндено[1,2-Ъ]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Б примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии В примера 1, соединения, описанного в получении Е, и гидрохлорида О-[1-(3-фурил)-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 238°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 65,51 5,86 7,64
обнаруженный 65,22 5,97 7,77
Пример 82. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-[2-(1-пирролиди29 нил)этокси]-2,3-диметоксииндено [1,2-Ъ] индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Р примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии В примера 1, соединения, описанного в получении С, и гидрохлорида О-[1-(3-фурил)-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 230°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 65,75 5,52 7,67
обнаруженный 65,95 5,47 7,92
Пример 83. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-[2-(1-пирролидинил)этоокси]-2,3-диэтоксииндено[ 1,2-Ъ]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с С по Р примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 78, соединения, описанного в получении С, и гидрохлорида О-[1-(3-фурил)-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 232°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 66,72 5,95 7,29
обнаруженный 66,29 6,06 7,21
Пример 84. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметокси-5-метилиндено[1,2-Ъ] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях В и С примера 53, исходя из соединения, полученного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-(3фурил)-2-пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 242°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 64,98 5,64 7,84
обнаруженный 64,70 5,29 8,00
Пример 85. О-(1-метил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диэтоксииндено [1,2-Ъ]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии В примера 78, и гидрохлорида О-(1-метил-2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 210°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 65,12 6,48 8,44
обнаруженный 64,79 6,49 8,50
этокси)-2,3-этилендиоксииндено [1,2-Ъ]индол10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-этилендиоксииндено [1,2-Ъ]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с А по Е примера 1, исходя из 5,6-этилендиоксифталида и соединения, описанного в получении А.
Стадия В. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-этилендиоксииндено[1,2-Ъ]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-[1-(3-фурил)2-пропинил]гидроксиламина.
Пример 87. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)индено [1,2-Ъ]индол-10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтокси)индено[1,2-Ъ]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадиях с А по Е примера 1, исходя из фталида и соединения, описанного в получении А.
Стадия В. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)индено [1,2-Ъ]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и гидрохлорида О-[1-(3-фурил)2-пропинил]гидроксиламина.
Пример 88. О-[1-метил-2-пропинил]оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-этилендиоксииндено[1,2-Ъ]индол-10(5Н)она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 86, и гидрохлорида О-(1-метил-2пропинил)гидроксиламина.
Пример 89. О-[1-метил-2-пропинил]оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси) индено [1,2-Ъ] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 87, и гидрохлорида О-(1-метил-2пропинил)гидроксиламина.
Пример 90А. О-((18)-1-метил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ъ]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(18)-1-метил-2пропинил]гидроксиламина.
Пример 86. О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламино31
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 63,89 6,00 8,94
обнаруженный 63,48 5,88 8,72
Пример 90В. 0-((18)-1-метил-2-пропинил) оксим бис-метансульфонат (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают реакцией соединения гидрохлорида примера 90А с основанием, после чего следует солеобразование при помощи метансульфоновой кислоты.
Точка плавления: >260°С.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% 8%
вычисленный 51,83 5,64 6,72 10,25
обнаруженный 51,79 5,69 6,68 10,41
Пример 90С. О-((18)-1-метил-2-пропинил) оксим фумарат (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)она.
Ожидаемый продукт получают реакцией соединения гидрохлорида примера 90А с основанием, после чего следует солеобразование при помощи фумаровой кислоты.
Пример 90Ό. О-((18)-1-метил-2-пропинил) оксим тартат (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают реакцией соединения гидрохлорида примера 90А с основанием, после чего следует солеобразование при помощи виннокаменной кислоты.
Пример 91. О-((1К)-1-метил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(1К)-1-метил-2пропинил]гидроксиламин.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 63,89 6,00 8,94
обнаруженный 63,77 5,95 8,74
Пример 92. О-(1-метил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (102)-8-(2-диметиламиноэтокси)23-индено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии А примера 87, и гидрохлорида О-(1-метил-2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 232-233°С . Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 67,39 5,90 10,25
обнаруженный 67,15 5,62 10,39
Пример 93. О-((1К)-1-циклопропил-2пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-(1-циклопропил-2пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 234°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 65,38 6,10 8,47
обнаруженный 64,57 5,99 8,30
Пример 94. О-(1-циклопропил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-индено[1,2-Ь]индол-10(5Н)она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии А примера 87, и гидрохлорида О-(1-циклопропил2-пропинил)гидроксиламина.
Точка плавления: 225°С. Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 68,88 6,01 9,64
обнаруженный 68,46 5,89 9,51
Пример 95. О-(1-пентил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-пентил-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 207°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 66,21 6,90 7,99
обнаруженный 66,51 6,86 8,00
Пример 96. О-((18)-1-пентил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Р примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(18)-1-пентил-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 202°С. Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 66,21 6,90 7,99
обнаруженный 66,01 6,68 8,18
Пример 97. О-((1К)-1-пентил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламино33 этокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[(1К)-1-пентил-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 202°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 66,21 6,90 7,99
обнаруженный 65,66 6,83 8,33
Пример 98. О-(1-этил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-этил-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 244°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 64,52 6,25 8,68
обнаруженный 64,17 6,24 8,73
Пример 99. О-(1-изопропил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-изопропил-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 235°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 65,12 6,48 8,44
обнаруженный 65,13 6,36 8,56
Пример 100. О-(1-изобутил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-изобутил-2пропинил]гидроксиламина.
Точка плавления: 202°С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
вычисленный 65,68 6,69 8,21
обнаруженный 65,39 6,64 8,22
Пример 101. О-(1-этинил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и гидрохлорида О-[1-этинил-2пропинил]гидроксиламина.
Пример 102. О-тритил оксим гидрохлорид (ЮΖ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Стадия А. Гидрохлорид О-тритилгидроксиламина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в Те!. Ьей. 1997, 38, Р7233, исходя из хлорида тритила.
Стадия В. О-тритил оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь] индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии Е примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Пример 103. О-(1,1-диметил-2-пропинил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 102, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и 3-хлоро-3-метил-1-бутана.
Пример 104. О-(1-этил-1-метил-2-пропинил)оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 102, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и 3-хлоро-3-метил-1-пентена, получение которого описано в I. Огд. Сйет. 1955, 20, стр. 95.
Пример 105. О-(1-этинилциклопентил) оксим гидрохлорид (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол10(5Н)-она
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 102, исходя из соединения, описанного на стадии Е примера 1, и 1-хлоро-1-этинилциклопентана.
Фармакологическое изучение соединений по изобретению
Пример 106. Цитотоксичность Ιη νίΐτο.
Использовали пять линий клеток:
- 2 мышиных лейкемии: Ь1210 и Р388.
- 1 карцинома человеческого легкого с немалыми клетками, А549.
- 1 карцинома человеческой ободочной кишки, НТ29.
- 1 карцинома человеческого эпидермоида, А-431.
Клетки культивируют в полной среде для культур ΒΡΜΙ 1640, которая включает 10% зародышевой телячьей сыворотки, 50 ед./мл пенициллина, 50 цг/мл стрептомицина и 10 мМ
Нерек, рН 7,4. Клетки распределяют на микропластинах и подвергают действию цитотоксических соединений. Клетки затем инкубируют на протяжении четырех периодов удваивания (2 дня: Ь1210, Р388 или 4 дня: А549, НТ29, А-431). Количество жизнеспособных клеток затем подсчитывают при помощи калориметрического анализа, микрокультурного тетразолийного анализа (Сапсег Кек. 1987, 47, 939-942).
Результаты выражают в виде 1С50, концентрации продукта, которая ингибирует пролиферацию обработанных клеток на 50% по сравнению с необработанными клетками. В качестве примера, соединения примеров 1 и 18 имеют значения 1С50, упомянутые в таблице, приведенной ниже:
1С5О нМ
Тестированные соединения Б1210 Р388 А549 НТ29 А-431
Пример 1 77 221 71 248 87
Пример 18 104 241 101 181 174
Пример 107. Воздействие на клеточный цикл (Ь1210).
Клетки Ь1210 инкубируют на протяжении 21 ч при 37°С в присутствии различных концентраций тестируемых соединений. Клетки затем фиксируют, используя 70% этанол (об./об.), дважды промывают в РВ8 и инкубируют на протяжении 30 мин при 20°С в РВ8, который содержит 100 цг/мл. РНКазы и 50 цг/мл йодида пропидия. Распределение клеток в различных фазах клеточного цикла анализируют потом при помощи поточной цитометрии. Результаты выражают в виде процента клеток, которые скопились в фазе С2+М через 21 ч по сравнению с контролем (контроль: 20%). В качестве примера, при концентрации 0,25 цМ соединения по примерам 1 и 18 индуцируют 75% аккумуляцию клеток в фазе С2+М через 21 ч.
Пример 108. Активность ίη νίνο: противоопухолевая активность соединений на лейкемии Р388.
Линия Р388 (мышиная лейкемия) была предоставлена Национальным институтом рака (Фредерик, США). Опухолевые клетки (106 клеток) вводили на 0 день при помощи внутриполостного введения в перитонеальную полость самок мышей ΒΌΕ1 (1ГГа-сгебо, Франция), весом от 18 до 20 г (группы по 6 животных). Продукты вводили внутривенно на дни 1, 5 и 9 в указанных дозах.
Противоопухолевую активность выражали как % Т/С:
медиана времени выживания у обработанных животных %Т/С =............................................х 100 медиана времени выживания у контрольных животных
В качестве примера, соединения по примерам 1 и 18 являются очень активными, начиная с дозы 50 мг/кг; они удваивают время выживания обработанных животных (Т/С > 200%).
Пример 109. Активность ίη νίνο: противоопухолевая активность соединений на установленной карциноме ободочной кишки С38.
Фрагменты карциномы ободочной кишки С38, весом приблизительно по 30 мг вводили подкожно на 0 день мышам Β6Ό2Ε1 (1ГГа-Сгебо, Егапсе). После роста опухоли мышей разделяли на контроль (18 животных) и подопытные (от 6 до 7 животных) группы, которые были гомогенны по отношению размера опухоли. Продукты вводили внутривенно раз в неделю на протяжении 3 недель (на дни 10, 17 и 24) в их максимальной переносимой дозе (ΜΤϋ), ΜΤΌ/2 и ΜΤΌ/4.
Опухоли измеряли дважды в неделю и объемы опухолей подсчитывали по формуле: объем (мм3) = длина (мм) х ширина2 (мм2)/2.
Противоопухолевую активность выражали как % Т/С:
медиана У1/У0 обработанных животных %Т/С =..........................................................х 100 медиана У1/У0 контрольных животных
У0 и У! обозначают, соответственно, начальный объем опухоли и ее объем на время измерения !.
Оптимальной дозой является доза, которая дает самый низкий Т/С без токсичности (преждевременная смерть или потеря веса более чем на 20%).
В качестве примера, соединение по примеру 18 является очень активным, начиная с дозы 25 мг/кг (Т/С = 24%).
Пример 110. Фармацевтическая композиция.
Формула для получения 1000 таблеток, содержащих дозу 10 мг
Соединение по примеру 1 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (13)

1. Соединения формулы (I)
В-5 к П„ в которой К представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную карбоксигруппой, линейной или разветвленной (С1С6)алкоксикарбонильной группой или группой ΝΚ10Κ11 (в которой К10 и Кп, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с азотом, который их несет, образуют азотсодержа37 щий гетероцикл), или линейную или разветвленную (С1-С6)алкенильную группу, от Κι до К8, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу, необязательно замещенную арильной, карбокси или линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксикарбонильной группой, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)ацилоксигруппу, группу формулы ΝΚι2Κΐ3, в которой Κι2 и Κι3, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную группой формулы ΝΚ14Κ15, в которой Κ14 и Κ15, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл, карбоксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную арильной группой или группой формулы ΝΚ14Κ15, в которой Κ14 и Κ15, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл, линейную или разветвленную (С1-С6)алкенилокси группу, или одна из групп от Κ1 до К8 образует с другой из групп от Κ1 до Κ8, которая находится рядом, (С1-С2)алкилендиоксигруппу,
X представляет собой атом кислорода или группу ΝΚ16, в которой Κ16 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток может быть линейным или разветвленным,
К9 представляет собой атом водорода или арильную, гетероарильную, или линейную, или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная группа необязательно содержит одну или более ненасыщенностей и необязательно замещена одной или более одинаковых или различных групп, выбираемых из арила, гетероарила, (С3-С8)циклоалкила, циано и ΝΚ17Κ18 (в которой Κ17 и Κ18, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл), их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, причем изомеры следует понимать как оптические и геометрические изомеры двойной связи С=NXΚ9, причем арильную группу следует понимать как фенил, бифенилил или нафтил, каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, которые выбирают из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила (необязательно замещенного одним или более атомами галогена), линейного или разветвленного (С1С6)алкенила (необязательно замещенного фенильной группой), линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси (необязательно замещенного фенильной группой), фенокси, нитро, циано, амино (необязательно замещенного одной или двумя линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами) и (С1-С2)алкилендиокси, гетероарильную группу следует понимать как ароматическую моно- или бициклическую группу, имеющую от 5 до 12 членов кольца, содержащую один, два или три гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы, причем гетероарильная группа может необязательно быть замещена одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбираемыми из атомов галогенов и групп: линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С6)алкокси, линейный или разветвленный (С1-С6)полигалоалкил и амино (необязательно замещенный одной или более линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами), а азотсодержащий гетероцикл следует понимать как насыщенную моноциклическую группу, имеющую от 5 до 7 членов кольца, содержащую один, два или три гетероатома, один их которых представляет собой атом азота, а необязательно присутствующие дополнительные гетероатом или гетероатомы выбирают из атомов кислорода, азота и серы.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой X представляет собой атом кислорода.
3. Соединение формулы (I) либо по п.1, либо 2, в которой от Κ1 до К6 и Κ8, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С1С6)алкоксигруппу.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп. с 1 по 3, в которой К7 представляет собой 2диметиламиноэтоксигруппу или 2-(1-пирролидинил)этоксигруппу.
5. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой О-(1-фенил-2-пропинил) оксим (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено [1,2-Ь]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
6. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой О-(2-пропинил)оксим (10Ζ)8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
7. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой О-(1-метил-2-пропинил) оксим (10Ζ )-8-(2-диметиламиноэтокси )-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
8. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим (10Ζ)-8-(2 -диметиламиноэтокси)-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой О-[1-(3-фурил)-2-пропинил] оксим (10Ζ)-8-[2-( 1 -пирролидинил)этокси]-2,3диметоксииндено[1,2-Ь]индол-10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
10. Соединение формулы (I) по п.1, кото- рое представляет собой О-((18)-1-метил-2пропинил)оксим (10Ζ)-8-(2-диметиламиноэтокси)-2,3-диметоксииндено [1,2-Ь]индол10(5Н)-она, его изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (II)
К, в которой Κι, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают реакции с Ν-бромосукцинимидом с получением соединения формулы (III) в которой Κ1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с трифенилфосфином с получением соединения формулы (IV)
О
Вг в которой Κ1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединением формулы (V) в которой К5, К6, К7 и К8 имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (VI) в которой Κ1, К2, К3, Κρ К5, Кб, К7 и К8 имеют значения, указанные здесь ранее, которое помещают в присутствии основания с получением соединения формулы (VII) в которой К1, К2, К3, К4, К5, Кй, К7 и К8 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают воздействию восстановителя с получением, после разделения изомеров там, где это необходимо, соединения формулы (VIII) в которой К1, К2, К3, К4, К5, Кб, К7 и К8 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции, при желании, с соединением формулы (IX)
К'-Ζ (IX), в которой К' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (необязательно замещенную арильной группой или группой ХК9К|0. в которой К9 и К10, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота, который их несет, образуют азотсодержащий гетероцикл) или линейную или разветвленную (С1-С6)алкенильную группу, и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или мезилат, тозилат или трифторометансульфонатную группу, с получением соединения формулы (X) в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К' имеют значения, указанные здесь ранее, эти соединения формулы (VIII) или (X) подвергают реакции с соединением формулы (XI)
Н2NXΚ9 (XI), в которой X и К9 имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (I), которое, при необходимости, очищают по традиционной методике очистки, разделяют, при желании, на изомеры по традиционной методике разделения и переводят, при желании, в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
12. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента со единение по любому из пп. с 1 по 10, отдельно, либо в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными носителями.
13. Фармацевтическая композиция по п.12 для применения в качестве противоракового агента.
EA200200563A 2001-06-13 2002-06-13 Новые соединения инденоиндолона, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие EA004571B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0107718A FR2826009B1 (fr) 2001-06-13 2001-06-13 Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200563A1 EA200200563A1 (ru) 2002-12-26
EA004571B1 true EA004571B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=8864253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200563A EA004571B1 (ru) 2001-06-13 2002-06-13 Новые соединения инденоиндолона, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6627650B2 (ru)
EP (1) EP1266887B1 (ru)
JP (1) JP3837090B2 (ru)
KR (1) KR100466068B1 (ru)
CN (1) CN1156446C (ru)
AR (1) AR034471A1 (ru)
AT (1) ATE302183T1 (ru)
AU (1) AU781768B2 (ru)
BR (1) BR0202279A (ru)
CA (1) CA2389766C (ru)
CZ (1) CZ20022083A3 (ru)
DE (1) DE60205538T2 (ru)
DK (1) DK1266887T3 (ru)
EA (1) EA004571B1 (ru)
ES (1) ES2247282T3 (ru)
FR (1) FR2826009B1 (ru)
HK (1) HK1052172A1 (ru)
HU (1) HUP0201992A3 (ru)
MX (1) MXPA02005808A (ru)
NO (1) NO322709B1 (ru)
NZ (1) NZ519522A (ru)
PL (1) PL354472A1 (ru)
PT (1) PT1266887E (ru)
SI (1) SI1266887T1 (ru)
SK (1) SK286055B6 (ru)
ZA (1) ZA200204757B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006047231B4 (de) * 2006-10-04 2009-02-12 Hemmerling, Hans-Jörg, Dr. Substituierte Indeno[1,2-b]indolderivate als neue Hemmstoffe der Protein Kinase CK2 und ihre Verwendung als Tumor Therapeutika, Cytostatika und Diagnostika
EP3147323B2 (de) 2015-09-28 2022-12-28 Henkel AG & Co. KGaA Thermisch expandierbare zusammensetzungen mit polysaccharid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6256471A (ja) * 1985-09-05 1987-03-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 含窒素四環式化合物
SE8902273D0 (sv) * 1989-06-22 1989-06-22 Univ Cincinnati Indenoindole compounds i
SE8902274D0 (sv) * 1989-06-22 1989-06-22 Univ Cincinnati Indenoidole compounds ii
SE9302431D0 (sv) * 1993-07-16 1993-07-16 Ab Astra Use of indenoindole compounds
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
FR2821843B1 (fr) * 2001-03-12 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR2826009A1 (fr) 2002-12-20
SI1266887T1 (sl) 2005-12-31
HUP0201992A2 (hu) 2003-04-28
NO20022794L (no) 2002-12-16
DE60205538D1 (de) 2005-09-22
EP1266887B1 (fr) 2005-08-17
AR034471A1 (es) 2004-02-25
FR2826009B1 (fr) 2003-08-15
US20030125369A1 (en) 2003-07-03
AU781768B2 (en) 2005-06-09
NZ519522A (en) 2003-11-28
HU0201992D0 (ru) 2002-08-28
EP1266887A3 (fr) 2003-07-02
AU4590302A (en) 2002-12-19
NO322709B1 (no) 2006-11-27
HK1052172A1 (en) 2003-09-05
CN1390834A (zh) 2003-01-15
EA200200563A1 (ru) 2002-12-26
ES2247282T3 (es) 2006-03-01
ATE302183T1 (de) 2005-09-15
DE60205538T2 (de) 2006-06-14
US6627650B2 (en) 2003-09-30
SK8342002A3 (en) 2003-01-09
EP1266887A2 (fr) 2002-12-18
CA2389766C (fr) 2007-09-25
NO20022794D0 (no) 2002-06-12
HUP0201992A3 (en) 2004-04-28
CA2389766A1 (fr) 2002-12-13
SK286055B6 (sk) 2008-02-05
CN1156446C (zh) 2004-07-07
JP2003012644A (ja) 2003-01-15
KR100466068B1 (ko) 2005-01-13
DK1266887T3 (da) 2005-10-31
PT1266887E (pt) 2005-10-31
KR20020094914A (ko) 2002-12-18
MXPA02005808A (es) 2004-12-13
JP3837090B2 (ja) 2006-10-25
CZ20022083A3 (cs) 2003-04-16
ZA200204757B (en) 2003-02-17
BR0202279A (pt) 2003-04-29
PL354472A1 (en) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016317521B2 (en) Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
KR102677015B1 (ko) Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
US5597831A (en) 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
KR20240040742A (ko) Kif18a 억제제로서의 화합물
EP3997086B1 (en) Tetrahydroisoquinoline compounds
WO2013178021A1 (zh) 吡咯并[2，1—f][1，2，4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
NZ225808A (en) Imidazo(1,2-b)pyridazin-2yl carbamate derivatives, preparation thereof, intermediates and pharmaceutical compositions
CN110105356B (zh) 一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途
US7378419B2 (en) 9-amino-podophyllotoxin derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
EA004571B1 (ru) Новые соединения инденоиндолона, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие
CN115380024B (zh) 二氮杂螺吡喃化合物的晶型
JPH05504345A (ja) 新規ジヒドロピリジン
JP6045083B2 (ja) ジアゾナミドアナログ
US7144891B2 (en) Benzo[b ]pyrano[3,2- h ]acridin-7-one cinnamate compounds
CN113912604A (zh) 具有ido抑制活性的化合物、其制备方法、组合物及其用途
BR112018016968B1 (pt) Composto,composição farmacêutica e uso do mesmo para preparo de um medicamento para tratamento de câncer
JPH10195073A (ja) 新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU