MXPA02005808A - Nuevos compuestos de indenoindolona, un proceso para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de indenoindolona, un proceso para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MXPA02005808A
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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula I (ver formula) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9 y X tienen los significados indicados en la especificacion, la invencion reivindica tambien un proceso para obtener estos compuestos, composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso para tratar enfermedades cancerosas por tener propiedades citotoxicas.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE XNDENOXNDOLONA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de indenoindolona, a un proceso para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de los mismos como agentes anticancerosos. Los requerimientos terapéuticos anticancerosos explican el constante desarrollo de nuevos agentes anti -tumorales con el objetivo de obtener medicamentos que son simultáneamente más activos y mejor tolerados. ~ Además del hecho de que los compuestos de la invención son nuevos, éstos muestran propiedades anti-tumorales que son de interés especial. La presente invención se refiere más específicamente a los compuestos de la fórmula (I) : R representa: un átomo de hidrógeno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, con un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o con un grupo NR10Rn (en donde Rio y Ru, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno) , o un grupo alquenilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, Ri a RB los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo arilo, carboxilo o alcoxicarbonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo aciloxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo de la fórmula NRi2Ri3 en donde Ri2 y R13, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula R14R15, en donde R14 y Ri5, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo arilo o con un grupo de la fórmula NRi4Ri5, en donde Ri4 y R15, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno , un grupo alqueniloxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o uno de los grupos Ri a Ra forma, con otro de los grupos Ri a R8 que está adyacente, un grupo alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono, X representa un átomo de oxígeno o un grupo NRi6/ en donde Ríe representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo, heteroarilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo opcionalmente sustituido contiene uno o más insaturaciones si está opcionalmente sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciano y NRnRie (en donde Ri7 y Ría, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o conjuntamente con el átomo de hidrógeno al cual están unidos forman un heterociclo que contiene nitrógeno, a los isómeros de los mismos, y también a las sales de adición los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético , ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico , ácido canfórico, etc . Se debe entender que los isómeros son isómeros ópticos e isómeros geométricos del doble enlace C = NXR9. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc. Se entiende que un grupo arilo es fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno) , alquenilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con un grupo fenilo) , alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con grupo fenilo), fenoxi, nitro, ciano, amino (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono) y alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono . Se entiende que un grupo heteroarilo es un grupo aromático mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 12 miembros en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, polihaloalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y amino (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono) . Entre los grupos heteroarilos se pueden mencionar los siguientes grupos sin implicar ninguna limitación: tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo . Los grupos heteroarilo preferidos son los grupos tienilo, piridilo, furilo y tiadiazolilo. Un heterociclo que contiene nitrógeno se entiende que es un grupo monocíclico saturado que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, uno de estos heteroátomos es un átomo de nitrógeno, y el átomo o heteroátomo adicionales opcionalmente presentes se seleccionan de los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heterociclos preferidos que contienen nitrógeno, son los grupos pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo y piperazinilo . Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde X representa un átomo de oxígeno. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde Ri a R6 y Re, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde R7 representan un grupo 2-dimetilaminoetoxi o un grupo 2- (1-pirrolidinil) -etoxi .
Entre los compuestos preferidos de la fórmula (I) , se pueden mencionar más específicamente los siguientes : O- (1-fenil-2-propinil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxiindeno [1 , 2-b] indol-10(5H)-ona, isómeros de la misma, y las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, O- (2 -propinil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2,3 -dimetoxiindeno [ 1 , 2 -b] indol -10(5H)-ona, isómeros de la misma, y las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable , O- (l-metil-2-propinil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [ 1 , 2 -b] indol -10(5H)-ona, isómeros de la misma, y las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable , O- [1- (3-furil) -2 -propinil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1 , 2 -b] indol -10(5H)-ona, isómeros de la misma, y las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, O- [1- (3-furil) -2-propinil) oxima de la (10Z)-8-(2- ( 1-pirrolidinil ) etoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1 , 2 -b] indol -10(5H)-ona, isómeros de la misma, y las sales de adición de la misma con un ácido f rmacéuticamente aceptable, y O- (( 1S) - 1 -metil -2 -propinil ) oxima de la (10Z) -8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol- 10(5H)-ona, isómeros de la misma, y las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable . La invención se extiende también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , que está caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II) : en donde i# R2, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) , se hace reaccionar con la N-bromosuccinimida para producir un compuesto de la fórmula (III) : en donde Rlt R2, R3 y R son como se definieron anteriormente , se hace reaccionar con trifenilfosfina para producir un compuesto de la fórmula (IV) : en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente en la presente, que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) : en donde Rs, R6, R7 y Re son como se definieron para la fórmula (I) , para producir un compuesto de la fórmula (VI) : en donde R1# R2, R3/ R4, Rs# Re , R7 y a son como se definieron anteriormente en la presente, que se coloca en presencia de una base para producir un compuesto de la fórmula (VII) : en donde i, R2 , R3, R4, Rs, e» 7 y e son como se definieron anteriormente en la presente, que se somete a la acción de un agente reductor para producir, después de la separación de los isómeros donde sea necesario, un compuesto de la fórmula (VIII) : en donde Ri, R2/ R3 4 5, e/ 7 y a son como se definieron anteriormente en la presente, que se hace reaccionar, si se desea, con un compuesto de la fórmula (IX) : R'-Z (IX) en donde R' representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con un grupo arilo o con un grupo NR9Ri0, en donde R9 y Rio, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno), o un grupo alquenilo lineal o ramificado de l a 6 átomos de carbono, y Z representa un grupo saliente, tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo mesilato, tosilato o trifluorometansulfonato, para producir un compuesto de la fórmula (X) : R5 R' R4 en donde Rlt R2, R3, R , Rs, Re, R7, Re y R' son como se definen anteriormente en la presente, cuyos compuestos de la fórmula (VIII) ó (X) se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula (XI) : H2NXR9 (XI) en donde X y R9 son como se definen para la fórmula (I) , para producir un compuesto de la fórmula (I) que se purifica, si es necesario, de acuerdo a una técnica convencional de purificación, se separa si se desea, en isómeros de acuerdo a una técnica convencional de separación y se convierte, si se desea, a las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula (XI) se puede obtener, ya sea comenzando a partir del compuesto de la fórmula (XII) : Rg-XH (XII) en donde X y R9 son como se definen anteriormente en la presente , de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis 196, pp. 682-683 o en Synthesis 1980, p . 461, o comenzando a partir del compuesto de la fórmula (XIII) R9-C1 (XIII) en donde R9 es como se define anteriormente, de acuerdo con el procedimiento descrito en Tet . Lett . 1997, 3_8, p. 7233. Además del hecho de que los compuestos de la presente invención son novedosos, éstos muestran propiedades farmacológicas valiosas. Estos tienen propiedades citotóxicas, que los hacen útiles en el tratamiento de los cánceres. La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) junto con uno o más excipientes apropiados, inertes, no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más específicamente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc. La dosis útil es adaptable de acuerdo con la naturaleza y la severidad del desorden, la ruta de administración, la edad y el peso del paciente, y cualesquiera tratamientos asociados. Esto varía de 0.5 mg a 2 g por 24 horas tomadas en una o más administraciones . Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan de ningún modo. Los materiales iniciales empleados son productos conocidos o productos preparados de acuerdo con procedimientos conocidos. Las preparaciones A a E dan como resultado intermediarios de síntesis para el uso en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos fueron determinadas de acuerdo a las técnicas espectrométricas acostumbradas (infrarrojo, R N, espectrometría de masa) .
Preparación A; 5- (2-dimetilaminoetoxi) -2-nitrobenzaldehído 10 mmol de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído disuelto en dimetilformamida se agregan gota a gota a 20 mmol de carbonato de potasio suspendido en una mezcla de dimet ilformamida y éter isopropílico, y luego la mezcla de reacción se calienta a reflujo por 2 horas. Después de que la mezcla ha regresado a la temperatura ambiente, se agregan gota a gota 10 mmol de clorhidrato de 2 -cloro-N, -dimetiletanamina , y luego la mezcla de reacción se calienta a reflujo nuevamente por una noche. Después de regresar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtra y los solventes del filtrado se evaporan para producir el producto esperado en la forma de un aceite.
Preparación B: 2 -nitro- 5 - [2 - (piperid- 1-il) etoxi] benzaldehído El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación A, comenzando a partir de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído y el clorhidrato de 1- (2-cloroetil) -piperidina.
Preparación C; 2 -nitro- 5 - (pirrolidin- 1-iletoxi) benzaldehído El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación A, comenzando a partir de 5-hidroxi-2 -nitrobenzaldehído y el clorhidrato de 1- (2-cloroetil) -pirrolidin .
Preparación D: 5- [N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino] -2 -nitrobenzaldehído El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación A, comenzando a partir de 5-amino-2-nitrobenzaldeh£do y el clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina.
Preparación E: 5- (2-dietilaminoetoxi) -2-nitrobenzaldehído El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación A, comenzando a partir de 5-hidroxi -2 -nitrobenzaldehído y el clorhidrato de 2 -cloro-N, -diet il -etanamina .
EJEMPLO 1; Clorhidrato de la O- ( 1- fenil -2 -propinil ) oxixna de la ( 10Z) - 8 - (2 -dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona Paso A: 3 -bromo-5, 6-dimetoxiftalida Se agregan 12 mmol de N-bromosuccinimida a 10 mmol de 5 , 6-dimetoxif alida disuelta en diclorometano , y luego la mezcla de reacción, iluminada por una lámpara de halógeno, se calienta a reflujo por 2 horas. La mezcla se lleva luego hasta la temperatura ambiente y se filtra, y el filtrado se evapora subsiguientemente, se agrega tolueno, y la suspensión obtenida se filtra y el filtrado se evapora para producir el producto esperado.
Paso B: Bromuro de (5, 6-dimetoxif alidil) -trifeni1fosfonio 10 mmol de trifenilfosfina se agregan a 10 mmol del compuesto obtenido en el paso anterior disuelto en tolueno, y luego la mezcla de reacción se calienta a reflujo por 3 horas. Después de regresar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtra y la torta de filtro prensa obtenida se lava y se seca para producir el producto esperado. Punto de fusión: > 260°C.
Paso C: 3-[5-(2-dimetilaminoetoxi-2-nitrobenciliden]-5, 6-dimetoxiftalida 10 mmol de trietilamina y luego, en porciones, 10 mmol del compuesto obtenido en el paso anterior, se agregan a 10 mmol del compuesto descrito en la preparación A disuelto en dimetilformamida . La mezcla de reacción se calienta luego a 50°C por 1 hora 30 minutos, y subsiguientemente se lleva hasta la temperatura ambiente y se evapora. Se agrega luego éter, y la mezcla se agita por una noche y subsecuentemente se filtra. La torta de filtro prensa obtenida es luego lavada para producir el producto esperado .
Paso D: Clorhidrato de la 2 - [5- (2-dimetilaminoetoxi -2-ni rofenil] -3 -hidroxi-5, 6-dimetoxi -1H-inden-1 -ona 10 mi de una solución de hidróxido de sodio 4N se agregan a 10 mmol del compuesto obtenido en el paso anterior disuelto en metanol . La mezcla se lleva luego a 40°C por 1 hora, y subsecuentemente se enfría a 0°C y se ajusta a un pH de 1 utilizando 12 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N. Después de agitar por 3 horas a 0°C, el precipitado blanco que se ha formado se filtra y se lava, y luego se seca para producir el producto esperado. Punto de fusión: 231°C.
Paso E: Clorhidrato de la 8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxiindeno [1, 2 -b] indol-10 (5H) -ona _ 10 mmol de trietilamina se agregan a 10 mmol del compuesto obtenido en el paso anterior suspendido en dimetilformamida . La solución resultante se coloca luego bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de níquel de Raney. Después de la eliminación del catalizador mediante filtración, se agregan 10 mi de una solución de ácido clorhídrico 1N, y luego los solventes se evaporan. El residuo obtenido se recoge subsecuentemente en etanol y luego se agrega ácido clorhídrico 1N. Después de la filtración, el precipitado obtenido se lava y se seca para producir el producto esperado. Punto de fusión: > 260°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 62.60 5.77 6.95 8.80 Encontrado 62.00 5.72 6.90 8.94 Paso F: Clorhidrato de la O- (l-fenil-2-propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxi indeno [1 , 2-b] indol-10 (5H) -ona 10 mmol de clorhidrato de 0- ( 1 - fenil - 2 -propinil ) hidroxilamina se agregan a 10 mmol del compuesto obtenido en el paso anterior, disuelto en metanol. Después de haber sido agitado por 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra. La torta de filtro prensa se lava y luego se seca para producir el producto esperado. Punto de fusión: 226°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 67.73 5.68 7.90 6.66 Encontrado 67.82 5.74 7.97 6.76 EJEMPLO 21 Clorhidrato de la oxlma de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de hidroxilamina. Punto de fusión: > 260°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 60.36 5.79 10.06 8.48 Encontrado 60.35 5.77 9.97 8.52 EJEMPLO 3 : Clorhidrato de la O-metiloxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de la O-metil-hidroxilamina . Punto de fusión: 250°C.
Microanálisis elemental : C % H % N % Cl % Calculado 61.18 6.07 9.73 8.21 Encontrado 60.80 6.06 9.59 8.31 EJEMPLO 4 : Clorhidrato de la O-aliloxima de la (10Z) - 8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimeto iindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O-alil-hidroxilamina. Punto de fusión: > 260°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 62. 95 6.16 9.18 7.74 Encontrado 62. 75 6.21 9.01 7.86 EJEMPLO 5: O-benciloxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina . Punto de fusión: 165°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 71.32 6.20 8.91 Encontrado 71.62 6.42 8.84 EJEMPLO 6; O-feniloxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10(5H)-ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O-fenil-hidroxilamin .
Punto de fusión: 174°C.
Microanálisis elemental: C % Calculado 70.8 Enco trado 70.5 EJEMPLO 7; O- (4-nitrobencil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2 -b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- (4-nitrobencil ) hidroxilamina . _ Punto de fusión: 216°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 65.11 5.46 10.85 Encontrado 64.96 5.47 10.83 EJEMPLO 8: Clorhidrato de la 0- (3 - fenilalil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-(3-fenilalil) hidroxilamina . Punto de fusión: 235°C.
Microanálísis elemental : C % H % N % Cl Calculado 67.47 6.04 7.87 6. Encontrado 67.32 6.05 7.88 6.
EJEMPLO 9: O-aliloxima de la (10Z)-8-(2 dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona Paso A: 5-alil-8- (2-dimetilaminoetoxi) -2,3-dimetoxi indeno [1, 2 -b] indol-10 (5H) -ona 11 mmol del carbonato de potasio se agrega a una solución del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 (10 mmol) en dimet ilformamida, y luego la mezcla dé reacción se calienta hasta 90°C y se agregan 11 mmol de bromuro de alilo. La mezcla de reacción se mantiene luego a 60 °C por una noche, y el solvente se evapora subsecuentemente, se agrega agua y la suspensión resultante se filtra. La torta de filtro prensa se recristaliza luego para producir el producto esperado . Punto de fusión: 138°C.
Paso B: O-aliloxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi ) -2,3 -dimetoxiindeno [1,2 -b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en él paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de 0-alil -hidroxilamina . Punto de fusión: 111°C.
Macroanálisis elemental: C % H % N % Calculado 70 , .26 6.77 9. 10 Encontrado 70. .09 6.72 9. 11 EJEMPLO 10 ; O- (3 , 4 -metilendioxibencil) oxima de la (10Z) -8 - (2 -dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-(3,4-metilendioxibenil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 108°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 67.56 5.67 8.15 Encontrado 67.52 5.50 8.05 EJEMPLO 11; O- (4 -metoxibenil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-(4-metoxibencil ) hidroxilamina .
Punto de fusión: 220°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 69.44 6.23 8.38 Encontrado 69.15 6.26 8.33 EJEMPLO 12 ; 0- (3 , 5-dimetilbencil) oxima de la (10?)-8· (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxllndeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-(3,5-dimetilbencil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 181°C.
Microanálisis elemental .· C % H % N % Calculado 72. 12 6. 66 8. 41 Encontrado 72. 16 6. 71 8. 35 EJEMPLO 13 : O- (2 , 3 , 5- trimetoxibenil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- (3,4,5-trimetoxibencil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 213°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 66.30 6.28 7.48 Encontrado 66.62 6.32 7.39 EJEMPLO 14; Hemiclorhidrato de la 0-(l naftilmetil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) 2,3-dimetoxiindeno[l,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-(l-naftilmetil ) hidroxilamina .
Punto de fusión: 147 °C.
Microanálisis elemental : C % H % N % Cl % Calculado 71.20 5.88 7.78 3.28 Encontrado 71.51 5.94 7.61 3.24 EJEMPLO 15; O- (2- tienilmetil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-(2-tienilmetil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 170°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 65.39 5.70 8.80 6.71 Encontrado 65.32 5.83 8.67 6.73 EJEMPLO 16; O-benzhidriloxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dlmetoxiixideno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-benzhidrilhidroxilamina . Punto de fusión: 234°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 74.57 6.07 7.67 Encontrado 73.81 6.05 7.42 EJEMPLO 17; O- (3-fenil-2-propinil) oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dime oxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- (3 -fenil-2 -propinil ) hidroxilamina .
Punto de fusión: 200°C.
Microanálisis elemental: C % Calculado 72.7 Encontrado 72.7 EJEMPLO 18 ; Clorhidrato de la O- (2 -propinil) oxima la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- (2-propinil ) hidroxilamina . _ Punto de fusión: 230°C.
Mi croanálisis elemental : C % H % N % Cl % Calculado 63.22 5.75 9.22 7.78 Encontrado 62.75 5.84 8.97 7.96 EJEMPLO 19: Clorhidrato de la O- (p-tolil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- (p-tolil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 190°C.
Macroanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 66.20 5.95 8.27 6.98 Encontrado 66.64 5.89 8.20 7.07 EJEMPLO 20; Clorhidrato de la O- (3 , 5 -dimetoxifenil) -oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- (3,5-dimetoxifenil ) hidroxilamina .
Punto de fusión: 155°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 62.87 5.82 7.58 6.40 Encontrado 62.39 5.99 7.39 6.66 EJEMPLO 21 t Clorhidrato de la O- [4- ( (E) -estiril) -bencil] oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3-dixnetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [4- ((E)-estiril ) bencil ] hidroxilamina . Punto de fusión: > 260°C.
EJEMPLO 22 : O- (4 - fenoxibencil ) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1 , 2 -b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-(4-fenoxibenil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 182 °C.
Microanálisis elemental: C % Calculado 72.4 Encontrado 72.4 EJEMPLO 23 ; Clorhidrato de la O- [ (bifenil-4-iDmetil] oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol- 10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [ (bifenil-4-il) metil ] hidroxilamina . Punto de fusión: > 260°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 69.91 5.87 7.19 6.07 Encontrado 69.39 5.75 7.17 6.18 EJEMPLO 24: Clorhidrato de la O- (4-benciloxi-3 -metoxibencil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2,3-dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- (4-benciloxi-3 -metoxibencil ) hidroxilamina . Punto de fusión: > 260°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 67. , 13 5.95 6.52 5.50 Encontrado 66. , 91 5.89 6.54 5.60 EJEMPLO 25; Clorhidrato de la 0- (2-piridilmetil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-(2-piridilmet il ) hidroxilamina .
Punto de fusión: 235°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 63.71 5.74 11.01 6.96 Encontrado 63.74 5.66 10.58 6.96 EJEMPLO 26 ; Clorhidrato de la N- fenilhidrazona de . la (10Z) -8 - (2 -dimetilaxninoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de N- fenilhidrazina . Punto de fusión: 200°C. _ EJEMPLO 27 : Clorhidrato de la O- [ (2E) - 5- fenil-2 -penten-4 -inil] oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 ,3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10(5H)-ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [ (2E) - 5 - fenil -2 -penten-4 -inil] hidroxilamina . Punto de fusión: > 250°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 68.87 5.78 7.53 6.35 Encontrado 68.88 5.81 7.53 6.46 EJEMPLO 28 i Clorhidrato de la N- (4 -metoxifenil) -hidrazona de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxi.indeno [1,2-b] indol- 10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de N-(4-metoxifenil ) hidrazina . Punto de fusión: 200°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 60. 10 5.78 10.02 12.67 Encontrado 60. 30 5.68 9.79 12.34 EJEMPLO 31: Clorhidrato de la O- (1- fenil-3 -butenil) oxima de la 8 - (2 -dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- ( 1 - fenil -3 -butenil ) hidroxilamina .
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 67.94 6.25 7.67 6.47 Encontrado 68.06 6.13 7.60 6.68 EJEMPLO 32: Clorhidrato de la O- [3- (4-metoxifenil) -2-propin.il] oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [3 - (4 -metoxifenil ) -2-propinil] hidroxilamina. Punto de fusión: 236°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 66.24 5.74 7.48 6.31 Encontrado 65.72 5.69 7.42 5.63 EJEMPLO 33; Clorhidrato de la O- [1- (2 - feniletinil) -2 -butinil] oxima de la ( 10Z) - 8- (2 -dimetllaminoetoxl) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [1- (2-feniletinil) -2 -butinil] hidroxilamina . Punto de fusión: 185°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 69.53 5. 66 7.37 6.22 Encontrado 70.01 5. 53 7.31 6.48 EJEMPLO 34: O- [1- (4-metoxifenil) -3 -butenil] oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetllaminoetoxl) -2,3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [1- (4 -metoxifenil ) -3 -butenil] hidroxilamina . Punto de fusión: 190°C.
EJEMPLO 35 ; Clorhidrato de la O- [3- (2-tienil) ^2-propinil] oxixrta de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-diste oxiindeno [1,2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [3- (2-tienil) -2-propinil ] hidroxilamina . _ Punto de fusión: > 260°C.
EJEMPLO 36 t O- [1- ( (E) -estiril) -3 -butenil] oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [1- ( (E) -estiril) -3 -butenil] hidroxilamina . Punto de fusión: 176°C.
Microanálisis elemental: C % Calculado 73.7 Encontrado 73.3 EJEMPLO 37; O- ( 1- fenil - 2 -butinil ) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- (l-fenil-2-bu inil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 216°C.
Microanálisis elemental C H % N % Calculado 73 6.13 8.25 Encontrado 72 6.22 8.06 EJEMPLO 38 i O- [1- (p-tolil) -2-propinil] oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y la clorhidrato de O- [1- (p-tolil) -2-propinil] hidroxilamina . Punto de fusión: 220°C.
Macroanálisis elemental: C % H % N % Calculado 73.06 6. 13 8.25 Encontrado 72.80 6. 12 8.17 EJEMPLO 39: Clorhidrato de la 0- [(IR) propinil] oxixna de la (10Z) - 8 - (2 -dimetilaxninoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [ (IR) -l-fenil-2-propinil ] hidroxilamina .
EJEMPLO 40; Clorhidrato de la O- [ (1S) -l-fenil-2-propinilJ oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiizideno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [ (1S) -1-fenil-2-propinil ] hidroxilamina .
EJEMPLO 41: Clorhidrato de la O- [1- (4-fluorofeixil) -2 -propinil] oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiixideno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [1- (4-fluorofenil ) -2-propinil] hidroxilamina. Punto de fusión: (mezcla Z/E 86/14): 210°C. Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 65.95 5.33 7.69 5.75 Encontrado 65.14 5.28 7.53 6.00 EJEMPLO 42; Clorhidrato de la O- (2 -butinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- (2-butinil) hidroxilamina . Punto de fusión: 230°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 63.89 6.01 8. 94 6.73 Encontrado 63.98 5.98 8. 91 6.54 EJEMPLO 43: Clorhidrato de la 0- [1- (3 -tienil) -propinil] oxima de la ( 10Z) - 8 - (2 -dimetilaminoetoxi) - 2 , 3 -dimetoxlindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [1- (3-tienil) -2-propinil ] hidroxilamina .
EJEMPLO 44; O- (3 -butinil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- (3-butinil) hidroxilamina . Punto de fusión: 158°C.
Microanálisis elemental: C % Calculado 69.2 Encontrado 68.8 EJEMPLO 45: Clorhidrato de la O- [1- (2-tienil) propinil] oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [1- (2-tienil) -2-propinil] hidroxilamina .
EJEMPLO 46; Clorhidrato de la O- (l-metil-2-propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- (1 -metil -2 -propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 253°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 63.89 6. 00 8.94 Encontrado 63.56 6. 04 8.89 EJEMPLO 47: Diclorhidrato de la O- [1- (3-piridil) -2-propinil] oxima de la (10Z) -8 - (2 -dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [1- (3-piridil ) -2 -propinil ] hidroxilamina .
Punto de fusión: 164°C.
Microanáli elemental : C % H % N % Calculado 61.16 5.31 9.84 Encontrado 61.14 5.52 9.72 EJEMPLO 48; Clorhidrato de la O-cianometiloxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-cianomet ilhidroxilamina . Punto de fusión: 242°C.
Macroanálisis elemental: C % H % N % Calculado 60.45 5. 51 12. ,26 Encontrado 60.48 5. 44 12 , , 07 EJEMPLO 49; O- (2 , 3 , 4 , 5, 6 -pentafluorobencil) -hidroxilámina de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dlmetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- (l-fenil-2 -butinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 177°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 56.24 4.21 7.03 Encontrado 55.98 3.86 7.09 EJEMPLO 50 t Clorhidrato de la O- [1- (4-cianofenil) -2 ¦ propinil] oxima de la ( 10Z) - 8 - ( 2 -dimetilaminoetoxi) -2 , 3 dlmetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [1- (4 -cianofenil ) -2 -propinil ] hidroxilamina .
Punto de fusión: 183°C.
Microanálisis elemental: C % Calculado 66.8 Encontrado 66.6 EJEMPLO 51; Clorhidrato de la O- [ (4-cloro- 1, 2 , 3 -tiadiazol-5-il)metil] oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dlmetoxilndeno [1,2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [ (4 -cloro- 1 , 2 , 3 -tiadiazol-5-il) metil] hidroxilamina . Punto de fusión: (mezcla Z/E 90/10): 211°C.
Microanálisis elemental : C % H % N % Cl % Calculado 52.37 4.58 12.72 5.82 Encontrado 52.33 4.65 12.34 6.02 EJEMPLO 52 ; Clorhidrato de la O- [1- (3 - furil) -2 -propinil] oxima de la ( 10Z) - 8 - (2 -dimetilaminoetoxi ) - 2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [ 1 - ( 3 - furil ) -2 -propinil] hidroxilamina . Punto de fusión: 225°C.
EJEMPLO 53; Clorhidrato de la oxima de la (10Z)-2,3-dimetoxi-5-metil-8- [2- (1-piperidil) etoxi] indeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona Paso A: Clorhidrato de 2, 3 -dimetoxi - 8 —[2 - (1 -piperidil) etoxi] indeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a E del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso B del ejemplo 1 y el compuesto descrito en la preparación B. Punto de fusión: > 260°C.
Paso B : 2 , 3 -dimetoxi -5-metil-8 - [2- (1-piperidil) etoxi] indeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso A del ejemplo 9, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso anterior, con el reemplazo del bromuro de alilo con yodómetaño . Punto de fusión: 200°C.
Paso C: Clorhidrato de la oxima de la (10Z)-2,3-dimetoxi -5-metil-8- [2- (1-piperidil) etoxi] indeno [1 , 2 -b] indol-10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso anterior y el clorhidrato hidroxilamina. Punto de fusión: 250 °C.
Macroanálisis elemental: C % K % N % Calculado 63.76 6.21 8.92 Encontrado 63.65 6.36 8.73 EJEMPLO 54 t O-aliloxima de la (10Z) -2, 3 -dimetoxi -S-[2-(l-piperidinil)etoxi]indeno[l, 2 -b]indol-10 (5H)ona Paso A: Clorhidrato de la 2, 3 -dimetoxi -8 - [2 - (1 -piperidinil) etoxi] indeno [1,2 -b] indol-10 (5H)ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C al E del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso B del ejemplo 1 y el compuesto descrito en la preparación C. Punto de fusión: 254°C.
Paso B: O-aliloxima de 1A (10Z) -2, 3 -dimetoxi -8 - [2 - (1 -pirrolidinil) etoxi] indeno [1, 2-b] indol-10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de O-alilhidroxilamina . Punto de fusión: 169°C.
Microanálisis elemental: C % Calculado 69.7 Encontrado 69.5 EJEMPLO 55; O-ter-butiloxima de la (10Z) -2,3-dimetoxi -8 - 12- (1 -pirrolidinil ) etoxi Jindeno[1 , 2 -b]indol -10(5H)ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 54 y el clorhidrato de 0-ter-butilhidroxilamina . Punto de fusión: 197°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 69.96 7.17 9.06 Encontrado 69.66 7.35 9.04 EJEMPLO 56» Clorhidrato de la O-benciloxima de (10Z) - 8- (2 -dimetilaminoetoxi) - 1 , 4 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol -10 (5H) -ona Paso A: Clorhidrato de la 8 - (2 -dimetilaminoetoxi ) - 1 , 4 -dimetoxi indeno [1 , 2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos A al E del ejemplo 1, comenzando a partir de la 4,7-dimetoxiftalida y el compuesto descrito en la preparación A. Punto de fusión: 230°C.
Paso B: Clorhidrato de la O-benciloxima de la (10E) -8-(2 -dimetilaminoetoxi ) -1, 4 -dimetoxi indeno [1 , 2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso anterior y el clorhidrato de O-bencilhidroxilamina . Punto de fusión: 218°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 66.20 5.95 8.27 6.98 Encontrado 66.41 5.90 8.17 6.97 EJEMPLO 57; Clorhidrato de la O- (1-fenil-2 -propinil) oxima de la (10E) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -1, 4-dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso A del ejemplo 56 y el clorhidrato de 0- ( 1- fenil- 2 -propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 226°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 67.73 5.68 7.90 Encontrado 67.43 5.65 7.89 EJEMPLO 58; Clorhidrato de la 0- (2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2,3-metilendioxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, comenzando a partir de la 5 , 6-metilendioxiftalida, el compuesto descrito en la preparación A y el clorhidrato de 0-(2-propinil ) hidroxilamina .
Punto de fusión: > 260°C.
Microanáli elemental : C % H % N % Calculado 62.80 5.04 9.55 Encontrado 62.33 5.13 9.45 EJEMPLO 59: Clorhidrato de la O- (2 -propinil) oxima de la (10E) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -1,3-dimetoxiindeno [1,2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, comenzando a partir de la 4 , 6-dimetoxiftalida, el compuesto descrito en la preparación A y el clorhidrato de 0-(2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 254°C.
Microanáli si s elemental : C % H % N % Calculado 63.22 5.75 9.22 Encontrado 63.42 6.17 9.16 EJEMPLO 60; Clorhidrato de la 0- (2 -propinil) oxima de la (10E) -8-hidroxi-l, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol- 10 (5H) -ona Paso A: Clorhidrato de 8 -hidroxi -2, 3 -dimetoxi indeno [1, 2-b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos A a E del ejemplo 1, comenzando a partir de la 4,6-dimetoxiftalida y el 5-hidroxi-2 -nitrobenzaldehído . Punto de fusión: 230°C.
Paso B: Clorhidrato de (10E) -8-hidroxi-l , 3 -dimetoxi indeno [1, 2-b] indol-10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de 0-(2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 174°C.
Macroanálisis elemental: C % H % N % Calculado 62.42 4.45 7.28 Encontrado 62.90 4.55 7.21 EJEMPLO 61: O- (l-fenil-2-propinil) oxixna de la 4-(2-dimetilaminoetil) -8-hidroxi-l, 3-dimetoxiindeno [1,2-b] indol - 10 ( 5H) - ona Paso A: 5- (2-dimetilaminoetil) -8-hidroxi-l, 3-dimetoxi indeno [1 , 2-b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso A del ejemplo 9, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso A del ejemplo 60, con el reemplazo del bromuro de alilo y la 2 -cloro-N, -dimetiletanamina .
Paso B: 0-(l-fenil-2-propinil)oxima de la 5- (2-dimetila inoetil) -8-hidroxi-l, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y la 0- (1-fenil-2-propinil) hidroxilamina . Punto de fusión: (mezcla E/Z 92/8): 128°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 72.71 5.90 8.48 Encontrado 72.36 5.98 8.19 EJEMPLO 62: O-aliloxima de la (10E) -5- (2-dimetilaminoetoxi) -8-hidroxi-l, 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso A del ejemplo 61 y el clorhidrato de O-alilhidroxilamina . Punto de fusión: 212°C.
EJEMPLO 63: Clorhidrato de la O- (2 -propinil) oxima de la (10Z) -2 , 3 -dimetoxi-8-hidroxiindeno [1, 2-b] indol-10(5H)-ona Paso A: Clorhidrato de 8 -hidroxi dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a E del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso B del ejemplo 1 y el 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído .
Paso B: Clorhidrato de (102.) -2, 3 -dimetoxi -8 -hidroxi indeno [1,2 -b] indol -10 (5H)ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de 0-(2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 156°C.
EJEMPLO 64; O- (2-propinil) oxima de la (10Z)-2,4-dimetoxi- 8 -hidroxiindeno [1,2 -b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos A a F del ejemplo 1, comenzando a partir de la 5,6-dimetoxiftalida, 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído y el clorhidrato de 0- (2-propinil) hidroxilamina . Punto de fusión: 175°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 68.96 4.63 8.04 Encontrado 68.81 4.62 7.84 EJEMPLO 65: O- (2-propinil) oxima de la (10E)-1,4-dimetoxi-8-hidroxiindeno [1, 2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos A a F del ejemplo 1, comenzando a partir de la 4,7-dimetoxiftalida , 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído y el clorhidrato de O- (2 -propinil ) hidroxilamina .
Microanálisis elemental : C % H % N % Calculado 68.96 4.63 8.04 Encontrado 68.31 4.72 7.82 EJEMPLO 66: Clorhidrato de la O- (2-dimetilaminoetil) oxima de la (10Z) -2,3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol - 10 (5H) -ona Paso A: Clorhidrato de 2 , 3 -dimetoxiindeno [1 , 2-b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a E del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso B del ejemplo 1 y el 2 -nitrobenzaldehído .
Paso B: Clorhidrato de O- (2-dimetilaminoetil) oxima de la (10Z) -2,3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de O- (2-dimet ilaminoetil) hidroxilamina . Punto de fusión: 189°C.
Macroanálisis elemental: - C % H % N % Cl % Calculado 62.76 6.02 10.46 8.82 Encontrado 62.87 5.97 10.37 8.90 EJEMPLO 67: O- (2-dimetilaminoetil) oxima de la (10Z) 5 -alil-2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona Paso A: 5 -alil-2, 3 -dimetoxiindeno [1 , 2-b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso A del ejemplo 9, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso A del ejemplo 66.
Paso B: 0- (2-dimetila inoetil) oxima de la (10Z) -5-alil-2, 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de 0- (2 -dimetil -aminoetil) hidroxilamiria . Punto de fusión: 111°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 71.09 6.71 10.36 Encontrado 71.18 6.86 10.17 EJEMPLO 68; O- (2 -propinil) oxima de la (10Z)-2,3-dimetoxi -8 -hidroxi-5-metilindeno [1 , 2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos B y C del ejemplo 53, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 63 y clorhidrato de 0-(2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 134°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 69.60 5.01 7.73 Encontrado 69.28 4.87 7.59 EJEMPLO 69: Diclorhidrato de la O- (1-fenil-2-propinil) oxima de la (10Z) -8- [N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino] - 2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso B del ejemplo 1, el compuesto descrito en la preparación D y el clorhidrato de O- ( 1 - fenil -2 -propinil ) hidroxilamina .
EJEMPLO 70; O- (1-fenil-2-propinil) oxima de la (10Z) -2 , 3 -dimetoxi- 8-hidroxi-5-metilindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 53, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso B del ejemplo 1, del 1 , 5-hidroxi -2 -nitrobenzaldehído y el clorhidrato de 0- (1-fenil-2 -propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 237 °C.
Microanálisis elemental: C % Calculado 73.9 Encontrado 73.6 EJEMPLO 71; Diclorhidrato de la O- (2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- [N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino] -2, 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso B del ejemplo 1, el compuesto descrito en la preparación D y el clorhidrato de 0-(2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 155°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 59.41 5.98 11.08 Encontrado 59.37 5.84 10.87 EJEMPLO 72; Diclorhidrato de la O- (1- (2 -tienil) -2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- [N- (2 -dimetilaminoetil) -N-2,3-dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso B del ejemplo 1, el compuesto descrito en la preparación D y el clorhidrato de 0- (1- (2-tienil) -2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 201°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 59.28 5.49 9.54 5.46 Encontrado 59.33 5.45 9.68 5.05 EJEMPLO 73; O- (3 -butinil) oxima de la (10Z) -5-metil-2,3, 8- trimetoxiindeno [1,2-b] indol- 10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 53, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso B del ejemplo 1, 5-metoxi-2 -nitrobenzaldehído y el clorhidrato de 0- (3 -butinil ) hidroxilamina .
Macroanálisis elemental : C % H % N % Calculado 70.75 5.68 7.17 Encontrado 70.40 5.69 7.13 EJEMPLO 74: O- (2-propinil) oxima de la (10Z) -5-metil-2,3,8-trimetoxiindeno[l,2-b] indol -10 (5H) -ona Paso A: Clorhidrato de 2, 3 , 8 -trimetoxiindeno [1 , 2 -b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a E del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso B del ejemplo 1 y el 5-metoxi-2-nitrobenzaldehído .
Paso B: O- (2 -propinil ) oxima de la (10Z) -5-metil-2, 3 , 8-trimetoxiindeno [1 , 2 -b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos B y C del ejemplo 53, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de O- (2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 199°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 70.20 5.3S 7.44 Encontrado 70.38 5.39 7.37 EJEMPLO 75; O- ( 1- fen.il - 2 -propinil) oxima de la (10Z) -2,3, 8 -trimetoxilndeno [1,2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 74 y el clorhidrato de O- ( 1- fenil - 2 -propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 203°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 73.96 5.06 6.39 Encontrado 73.94 5.03 6.28 EJEMPLO 76; O- (1-fenil-2-propinil) oxima da la (10Z) -5-metil-2 , 3 , 8 - trimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos B y C del ejemplo 53, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 74 y el clorhidrato de O- (1-fenil-2-propinil) hidroxilamina . Punto de fusión: > 250°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 74.32 5.35 6.19 Encontrado 74.05 5.36 6.21 EJEMPLO 77: O- (2 -propinil) oxima de la (10Z) -2,3,8-trimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtiene en el paso A del ejemplo 74 y el clorhidrato de 0-(2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: > 250°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 69.60 5.01 7.73 Encontrado 68.99 5.08 7.69 EJEMPLO 78: Clorhidrato de la O- [1- (3- furil ) -2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dietoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona Paso A: Bromuro de (5,6-dimetoxiftalidil) trifeni1fosfonio El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos A y B del ejemplo 1, comenzando a partir de la 5,6-dimetoxiftalida .
Paso B: Clorhidrato de 8 - (2 -dimetilaminoetoxi ) -2, 3 -dietoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5 ) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a E del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el compuesto descrito en la preparación A.
Paso C: Clorhidrato de la O- [1- (3 -furil) -2-propinil ) oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetila inoetoxi ) -2, 3-dietoxiindeno [1 ,2-b] indol-10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de O- [1- (3-furil) -2-propinil ] hidroxilamina . Punto de fusión: 225°C.
Macroanálisis elemental: C % H % N % Calculado S5.51 5.86 7.64 Encontrado 65.51 5.88 7.64 EJEMPLO 79; Clorhidrato de la O- [1- (3-furil) -2-propinil] oxima de la (10Z) -8- (2-dietilaminoetoxi) -2, 3-dietoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 78, el compuesto descrito en la preparación E y el clorhidrato de O- [1- (3-furil) -2-propinil] hidroxilamina . Punto de fusión: 201°C.
Macroanálisis elemental: C % H % N % Calculada 66.48 6.28 7.27 Encontrado 66.16 6.28 7.26 EJEMPLO 80 t Diclorhidrato de la 0-(2-dimetilaminoetil) oxima de la (10Z) -2,3,8-trimetoxiindeno [1, 2-b] indol- 10 (5H) -ona - El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 74 y clorhidrato de 0- (2-dimetilaminoetil) hidroxilatnina . Punto de fusión: 242°C.
Macroanálisis elemental: C % Calculado 56.4 Encontrado 57.0 EJEMPLO 81: Clorhidrato de la O- [1- (3-furil) -2-propinil] oxima de la (10Z) -8- (2-dietilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindexio [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso B del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-[l-(3-furil) -2 -propinil] hidroxilamina . Punto de fusión: 238°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 65.51 5. 86 7.64 Encontrado 65.22 5. 97 7.77 EJEMPLO 82: Clorhidrato de la O- [1- (3-furil) -2-propinil] oxima de la (10Z) -8- [2 - (1-pirrolidinil) etoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en la preparación C y el clorhidrato de 0- [1- (3-furil) -2 -propinil] hidroxilamina . Punto de fusión; 230°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 65.75 5.52 7.67 Encontrado 65.95 5.47 7.92 EJEMPLO 83: Clorhidrato de la O- [1- (3-furil) -2-propinil] oxima de la (10Z) -8- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] -2 , 3 -dietoxiindeno [1, 2-b] indol- 10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos C a F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 78, el compuesto descrito en la preparación C y clorhidrato de O- [1- (3 - furil ) - 2 -propinil ] hidroxilamina . Punto de fusión: 232°C.
Macroanálisis elemental : C % H % N % Calculado 66.72 5.95 7.29 Encontrado 66.29 6.06 7.21 EJEMPLO 84; Clorhidrato de la O- [1- (3-furil) -2-propinil] oxima de la (10Z) - 8 - (2 -dimetilaminoetoxi) - 2 , 3 -dimetoxi-5-metil-indeno [1,2-b] indol -10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos B y C del ejemplo 53, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-[l-(3-furil) -2 -propinil] hidroxilamina . Punto de fusión: 242°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 64.98 5.64 7.84 Encontrado 64.70 5.29 8.00 EJEMPLO 85: Clorhidrato de la 0- ( 1-metil -2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3-dietoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso B del ejemplo 78 y el clorhidrato de 0- ( 1 -metil -2 -propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 210°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 65.12 6.48 8.44 Encontrado 64.79 6.49 8.50 EJEMPLO 86: Clorhidrato de la O- [1- (3 - furil) propinil] oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 etilendioxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona Paso A: Clorhidrato de 8- (2-dimetilaminoetoxi) etilendioxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos A a E del ejemplo 1, comenzando a partir de la 5,6-etilendioxifatalida y el compuesto descrito en la preparación .
Paso B: Clorhidrato de O- [1- (3-furil) -2-propinil] oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-etilendioxiindeno [1,2-b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso anterior y el clorhidrato de O- [1- (3-furil) -2-propinil] hidroxilamina .
EJEMPLO 88; Clorhidrato de la O- [l-metil-2-propinil] oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-etilendioxiindeno [1,2-b] indol- 10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 86 y clorhidrato de O- (l-metil-2-propinil ) hidroxilamina .
EJEMPLO 89; Clorhidrato de la O- [l-metil-2 -propinil] -oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) indeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso A del ejemplo 87 y clorhidrato de 0- (l-metil-2-propinil ) idroxilamina .
EJEMPLO 90A: Clorhidrato de la 0- ( (1S) - l-metil-2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo. 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [ (1S) -l-metil-2-propinil] hidroxilamina.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 63.89 6.00 8.94 Encontrado 63.48 5.88 8.72 EJEMPLO 90B: Bis-metansulfonato de la O- ( (1S) -1-metil-2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2,3-dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene mediante reacción del compuesto de clorhidrato del ejemplo 90A con una base, seguido por su salificación con ácido metansulfónico . Punto de fusión: > 260°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl Calculado 51.83 5.64 6.72 10 Encontrado 51.79 5.69 6.68 10 EJEMPLO 90C: Fumarato de la O- ( (1S) -l-metil-2 -propinil) oxima de la (10Z) - 8 - (2 -dimetilamlnoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene mediante reacción del compuesto de clorhidrato del ejemplo 90A con una base, seguido por su salificación con ácido fumárico .
EJEMPLO 90D; Tartrato de la O- ( (1S) -l-metil-2 -propinil) oxima de la (10Z) - 8 - (2 -dimetilamlnoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene mediante reacción del compuesto de clorhidrato del ejemplo 90A con una base, seguido por su salificación con ácido tartárico .
EJEMPLO 91; Clorhidrato de la 0- ( (IR) -l-metil-2-propinil) oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1,2 -b] indol-10 (5H) -ona producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [ (IR) -l-metil-2 -propinil ] hidroxilamina .
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 63.89 6.00 8.94 Encontrado 63.77 5.95 8.74 EJEMPLO 92 t Clorhidrato de la O- (l-metil-2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-indeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso A del ejemplo 87 y el clorhidrato de O- ( 1 -met i1 - 2 -propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 232-233°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 67.39 5.90 10.25 Encontrado 67.15 5.62 10.39 EJEMPLO 93; Clorhidrato de la O- (IR) -1-ciclopropil propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso E del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- (l-ciclopropil-2-propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 234°C.
Microaríálisis elemental : C % H % N % Calculado 65.38 6.10 8.47 Encontrado 64.57 5.99 8.30 EJEMPLO 94 ; Clorhidrato de la O- (l-ciclopropil-2-propinil) oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3-indeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso A del ejemplo 87 y el clorhidrato de O- (l-ciclopropil-2 -propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 225°C.
Microanálisis elemental : C % H % N % Calculado 68.88 6.01 9.64 Encontrado 68.46 5.89 9.51 EJEMPLO 95: Clorhidrato de la O- (l-pentil-2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3-indeno [1,2 -b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso A del ejemplo 87 y el clorhidrato de O- (1-ciclopropil -2 -propinil ) hidroxilamina . Punto de fusión: 225°C.
Macroanálisis elemental: C % H % N % Calculado 68.88 6.01 9.64 Encontrado 68.46 5.89 9.51 EJEMPLO 95; Clorhidrato de la 0-(l-pentil propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2 dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [l-pentil-2-propinil] hidroxilamina . Punto de fusión: 207°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 66.21 6.90 7.99 Encontrado 66.51 6.86 8.00 EJEMPLO 96; Clorhidrato de la O- ( (1S) -l-pentil-2-propinil) oxima de la (10Z) -8- (2 -dixnetilaxninoetoxi) -2, 3-dlmetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [ (1S) -l-pentil-2-propinil ] hidroxilamina . Punto de fusión: 202°C.
Macroanálisis elemental : C % H % N % Calculado 66.21 6.90 7.99 Encontrado 65.66 6.83 8.33 EJEMPLO 98: Clorhidrato de la 0-(l-etil-2-propinil) oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1,2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0-[l-etil-2-propinil ] hidroxilamina . Punto de fusión: 244CC.
Microanálisis elemental : C % H % N % Calculado 64.52 6.25 8.68 Encontrado 64.17 6.24 8.73 EJEMPLO 99; Clorhidrato de la 0- (l-isopropil-2 -propinil) oxima de la (10Z) - 8 - (2 -dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de 0- [l-isopropil-2 -propinil ] hidroxilamina . Punto de fusión: 235°C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 65.12 6.48 8.44 Encontrado 65.13 6.36 8.56 EJEMPLO 100; Clorhidrato de la O- (l-isobutil-2-propiniDoxixna de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [l-isobutil-2-propinil] hidroxilamina . Punto de fusión: 202 °C.
Microanálisis elemental: C % H % N % Calculado 65.68 6.69 8.21 Encontrado 65.39 6.64 8.22 EJEMPLO 101: Clorhidrato de la O- (l-etilnil-2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2,3-dimetoxi ndeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el clorhidrato de O- [1-etinil -2 -propinil ) hidroxilamina .
EJEMPLO 102; Clorhidrato de la O- tritil -oxima de la (10Z) - 8- (2 -dimetiláminostoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1,2-b] indol - 10 (5H) -ona Paso A: Clorhidrato de O-tritilhidroxilamina El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso, descrito en Tet . Lett . 1997, 3_8, p. 7233, comenzando a partir del cloruro de tritilo.
Paso B: Clorhidrato de O- tritil -oxima de la (10Z)-8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3 -dimetoxiindeno [1 , 2 -b] indol -10 (5H) ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso F del ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el compuesto obtenido en el paso anterior .
EJEMPLO 103; Clorhidrato de la O- (1, l-dimetil-2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol- 10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 102, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el 3 -cloro-3 -met il - 1 -butino .
EJEMPLO 104: Clorhidrato de la O- (1-etil- l-metil-2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol- 10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 102, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el 3-cloro-3-metil-l-pentino, la preparación del cual se describe en J. org. Chem. 1955, 20 , p . 95.
EJEMPLO 105; Clorhidrato de la 0-(l-etinilciclopentil) -oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona El producto esperado se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 102, comenzando a partir del compuesto descrito en el paso E del ejemplo 1 y el 1-cloro-l-etinilciclopentano.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 106; Citotoxicidad in vi tro Se utilizaron cinco líneas celulares: 2 leucemias murinas: L1210 y P388 1 carcinoma pulmonar humano de células no pequeñas, A549 1 carcinoma de colon humano, HT29. - 1 carcinoma epidermoide humano, A-431.
Las células son cultivadas en medio de cultivo completo RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternera, glutamina 2 mM, 50 unidades/ml de penicilina, 50 µg ml de estreptomicina, y Hepes 10 mM, pH 7.4. Las células son distribuidas sobre microplacas y son expuestas a los compuestos citotóxicos. Las células son luego incubadas para cuatro periodos de duplicación (2 días: L1210, P388, o 4 días: A549, HT29, A-431). El número de células viables es luego cuantificado mediante un ensayo colorimétrico , el ensayo de tetrazolio en microcultivo (Cáncer Res. 1987, _7, 939- 942) . Los resultados son expresados como IC50, la concentración del producto que inhibe la proliferación de las células tratadas en un 50%, en comparación con las células no tratadas. A manera de ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1 y 18 tienen los valores de IC50 mencionados en la tabla siguiente: EJEMPLO 107: Acción sobre el ciclo celular (L210) Las células L1210 son incubadas por 21 horas a 37°C en presencia de diversas concentraciones del compuesto probado. Las células son luego fijadas utilizando etanol al 70% (v/v) , se lavan dos veces en PBS y se incuban por 30 minutos a 20°C en PBS que contiene 100 µ9/t?1 de ARNasa y 50 µ?/p?? de yoduro de propidio. La distribución de las células en las diversas fases del sitio celular es luego analizada mediante citometría de flujo. Los resultados son expresados como un porcentaje de las células que se han acumulado en la fase G2+M después de 21 horas en comparación con el control (control :20 %) . A manera de ejemplo, a una concentración de 0.25 µ? los compuestos de los ejemplos 1 y 18 inducen una acumulación del 75% de las células en la fase G2+M, después de 21 horas.
EJEMPLO 108 t Actividad In vivos actividad anti- umoral de los compuestos sobre la leucemia P388 La línea P388 (leucemia murina) fue suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (Frederick, EUA) . Las células tumorales (106 células) fueron inoculadas en el día 0 por la ruta intraperitoneal en el cavidad peritoneal de ratones BDF1 hembras (Iffa-Credo, Francia) pesando de 18 a 20 g (grupos de 6 animales) . Los productos fueron administrados mediante la ruta intravenosa en los días 1, 5 y 9 a las dosis indicadas. La actividad anti-tumoral es expresada como % T/C: Tiempo de supervivencia media de los animales tratados % T/C = xlOO Tiempo de supervivencia media de los animales control A manera de ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1 y 18 son muy activos a partir de una dosis de 50 mg/k.g; éstos duplican el tiempo de supervivencia de los animales tratados (T/C >200%) .
EJEMPLO 109; Actividad in vivo: actividad anti- tumoral de los compuestos sobre el carcinoma de colon C38, establecido Fragmentos de carcinoma de colon C38 que pesaban aproximadamente 30 mg fueron injertados subcutáneamente en el día 0 en ratones B6D2F1 (Iffa Credo, Francia) . Después del crecimiento del tumor, los ratones fueron separados en grupos control (18 animales) y tratados (6 a 7 animales) , los cuales fueron homogéneos con respecto al tamaño del tumor. Los productos fueron administrados mediante la ruta intravenosa una vez a la semana por 3 semanas (en los días 10, 17 y 24) a su dosis máxima tolerada (MTD) , MTD/2 y MTD/4. Los tumores fueron medidos dos veces por semana y los volúmenes tumorales fueron calculados de acuerdo a la fórmula: volumen (mm3) = longitud (mm) x anchura2 (mm2)/2.
La actividad anti -tumoral es expresada como % T/C: Vt/VO mediana de los animales tratados % T/C - x 100 Vt/VO mediana de los animales control V0 y Vt denotan, respectivamente, el volumen inicial del tumor y su volumen al tiempo de la medición t . La dosis óptima es la dosis que produce la más baja T/C sin toxicidad (muerte prematura o pérdida de peso mayor de 20%) . A manera de ejemplo, el compuesto del ejemplo 18 es muy activo a partir de una dosis de 25 mg/kg (T/C « 24%) .
EJEMPLO 110 ; Composición farmacéutica Formulación para la preparación de 1000 tabletas que contienen una dosis de 10 mg. Compuesto del ejemplo 1 10 g Hidroxipropilcelulosa .. ; 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula (I) : en donde : R representa: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, con un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o con un grupo NRi0 n (en donde Ri0 y R11, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno) ; o un grupo alquenilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, > Ri a R8 los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo arilo, carboxilo o alcoxicarbonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo hidroxilo; un grupo aciloxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo de la fórmula NR12Ri3, en donde Ri2 y Ri3 los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula RiRi5, en donde Ri4 y Ris, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno; un grupo carboxilo; un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo arilo o con un grupo de la fórmula NRi R15, en donde R14 y R15, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno; un grupo alqueniloxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; o uno de los grupos Rx a R8 forma, con otro de los grupos Rx a R8 que está adyacente, un grupo alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono, > X representa un átomo de oxígeno o un grupo NRj.e, en donde Ri6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, > R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo, heteroarilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo opcionalmente sustituido contiene uno o más insaturaciones si está opcionalmente sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciano y NRi7R18 (en donde R17 y R18, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a S átomos de carbono o conjuntamente con el átomo de hidrógeno al cual están unidos forman un heterociclo que contiene nitrógeno; a los isómeros de los mismos, y también a las sales de adición los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable; en donde se entiende que los isómeros son isómeros ópticos e isoméros geométricos del doble enlace C = NXR9; en donde un grupo arilo es fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno) , alquenilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con un grupo fenilo) , alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con grupo fenilo), fenoxi, nitro, ciano, amino (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono) y alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono; se entiende que un grupo heteroarilo es un grupo aromático mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 12 miembros en el anillo, que contiene uno, . dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, polihaloalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y amino (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono) ; y un heterociclo que contiene nitrógeno se entiende que es un grupo monocíclico saturado que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos , uno de estos heteroátomos es un átomo de nitrógeno, y el átomo o heteroátomo adicionales opcionalmente presentes se seleccionan de los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre .
2. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de oxígeno.
3. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde Rx a R6 y Re, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.
4. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en donde R7 representan un grupo 2 -dimetilaminoetoxi o un grupo 2- (1-pirrolidinil) -etoxi .
5. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 0- (1-fenil -2 -propinil ) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxxindeno [1 , 2-b] indol -10(5H)-ona, isómeros de la misma, y también las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable .
6. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 0-(2-propinil ) oxima de la (10Z) -8- (2 -dimetilaminoetoxi) -2, 3-dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10 (5H) -ona, isómeros de la misma, y también las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 0-(1-metil -2 -propinil) oxima de la (10Z)-8-(2-dime ilaminoetoxi ) -2 , 3 -dimetoxiindeno [ 1 , 2 -b] indol -10(5H)-ona, isómeros de la misma, y también las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable .
8. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 0- [1-(3-furil) -2-propinil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1, 2-b] indol-10(5H)-ona, isómeros de la misma, y también las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable .
9. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 0- [1-(3-furil) -2 -propinil) oxima de la (10Z) -8- (2- (1-pirrolidinil ) etoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1 , 2 -b] indol-10(5H)-ona, isómeros de la misma, y también las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable.
. 10. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 0-( (1S) -l-metil-2-propinil) oxima de la (10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi) -2 , 3 -dimetoxiindeno [1 , 2 -b] indol - 10(5H)-ona, isómeros de la misma, y también las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable.
11. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II): en donde Rlf R2, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) , se hace reaccionar con la N-bromosuccinimida para producir un compuesto de la fórmula (III) : en donde Ri, Rj, R3 y R son como se definieron anteriormente, se hace reaccionar con trifenilfosfina para producir un compuesto de la fórmula (IV) : en donde Ri, 2, R3 y R* son como se definieron anteriormente en la presente, que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) : en donde R5/ R6, R7 y e son como se definieron para 1 fórmula (I) , para producir un compuesto de la fórmul (VI) : en donde Ri, R2, 3 Rs# Re» R7 Y e son como se definieron anteriormente en la presente, que se coloca en presencia de una base para producir un compuesto de la fórmula (VII) : en donde Rj., R2, R3, R4, Rs, Re, 7 y R8 son como se definieron anteriormente en la presente, que se somete a la acción de un agente reductor para producir, después de la separación de los isómeros donde sea necesario, un compuesto de la fórmula (VIII): en donde Ri, R2, R3, R Rs» Re# 7 Y Re son como se definieron anteriormente en la presente, que se hace reaccionar, si se desea, con un compuesto de la fórmula (IX) : R'-Z (IX) en donde R' representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con un grupo arilo o con un grupo NR9R10, en donde Rg y Rio, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno) , o un grupo alquenilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y z representa un grupo saliente, tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo mesilato, tosilato o trifluorometansulfonato, para producir un compuesto de la fórmula (X) : en donde Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, R7, R8 y R' son como se definen anteriormente en la presente, cuyos compuestos de la fórmula (VIII) ó (X) se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula (XI) : H2NXR9 (XI) en donde X y R9 son como se definen para la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórrrula (I) que se purifica, si es necesario, de acuerdo a una técnica convencional de purificación, se separa si se desea, en isómeros de acuerdo a una técnica convencional de separación y se convierte, si se desea, a las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
12. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 10, sólo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos.
13. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, para el uso como un agente anti-canceroso . 10.9 R E S U M E N La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde Rj., R2, 3, Rs, Re* R7, R8 R9 y X tienen los significados indicados en la especificación, la invención reivindica también un proceso para obtener estos compuestos, . composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para tratar enfermedades cancerosas por tener propiedades citotóxicas.
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