JP2003502367A - インドール化合物 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての化合物の使用に関する。
Description
【０００１】発明の分野
本発明は、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての化合物の使用に関する
。
。
【０００２】発明の背景
飽和脂肪酸の生合成経路は原核生物および真核生物において非常に類似してい
る。しかしながら、化学反応は様々なものではないとしても、生合成装置の構成
は非常に異なっている。脊椎動物および酵母はＩ型脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳｓ
）を有し、すべての酵素活性がそれぞれ１本または２本のポリペプチド鎖上にコ
ードされている。アシルキャリア蛋白（ＡＣＰ）は複合体の必須部分である。対
照的に、大部分の細菌および植物のＦＡＳｓ（ＩＩ型）は、個々の反応が別個の
単一機能酵素により触媒され、ＡＣＰは分離した蛋白である。ミコバクテリアは
、それらがＩ型およびＩＩ型のＦＡＳｓを有する点でユニークである。前者は基
本的な脂肪酸生合成に関与しており、後者はミコール酸のごとき複雑な細胞エン
ベロープ脂質の合成に関与している。それゆえ、広スペクトル抗細菌剤により細
菌のシステムを選択的に阻害しうるかなりの潜在的可能性があると思われる（Ja
ckowski, S. 1992. In Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal C
hemotherapy. Ed. J. Sutcliffe & N. Georgopapadakou. Chapman & Hall, Ne
w York; Jackowski, S. et al. (1989). J. Biol. Chem. 264, 7624-7629.）
。
る。しかしながら、化学反応は様々なものではないとしても、生合成装置の構成
は非常に異なっている。脊椎動物および酵母はＩ型脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳｓ
）を有し、すべての酵素活性がそれぞれ１本または２本のポリペプチド鎖上にコ
ードされている。アシルキャリア蛋白（ＡＣＰ）は複合体の必須部分である。対
照的に、大部分の細菌および植物のＦＡＳｓ（ＩＩ型）は、個々の反応が別個の
単一機能酵素により触媒され、ＡＣＰは分離した蛋白である。ミコバクテリアは
、それらがＩ型およびＩＩ型のＦＡＳｓを有する点でユニークである。前者は基
本的な脂肪酸生合成に関与しており、後者はミコール酸のごとき複雑な細胞エン
ベロープ脂質の合成に関与している。それゆえ、広スペクトル抗細菌剤により細
菌のシステムを選択的に阻害しうるかなりの潜在的可能性があると思われる（Ja
ckowski, S. 1992. In Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal C
hemotherapy. Ed. J. Sutcliffe & N. Georgopapadakou. Chapman & Hall, Ne
w York; Jackowski, S. et al. (1989). J. Biol. Chem. 264, 7624-7629.）
。
【０００３】
生合成サイクルの第１工程は、ＦａｂＨによるマロニル−ＡＣＰとアセチル−
ＣｏＡの縮合である。その後のラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは鎖伸長中
のアシル−ＡＣＰと縮合する（それぞれＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩ
およびＩＩ）。伸長サイクルにおける第２工程は、ＮＡＤＰＨ依存性β−ケトア
シル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステルの還元である。次の
β−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれ
か）による脱水素によりトランス−２−エノイル−ＡＣＰが誘導され、今度はそ
れがＮＡＤＨ依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−
ＡＣＰに変換される。このサイクルのさらなるラウンドにおいて、１サイクルあ
たり２個の炭素原子が付加され、結局、パルミトイル−ＡＣＰが誘導され、その
後、主としてパルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＨおよびＩのフィードバック阻
害によりサイクルが停止する（Heath, et al, (1996), J.Biol.Chem. 271, 1833
-1836）。それゆえ、ＦａｂＨは生合成経路全体における重要な調節ポイントで
もある主要生合成酵素である（Heath, R.J. and Rock, C.O. 1996. J.Biol.Che
m. 271, 1833-1836; Heath, R.J. and Rock, C.O. 1996. J.Biol.Chem. 271, 1
0996-11000）。
ＣｏＡの縮合である。その後のラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは鎖伸長中
のアシル−ＡＣＰと縮合する（それぞれＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩ
およびＩＩ）。伸長サイクルにおける第２工程は、ＮＡＤＰＨ依存性β−ケトア
シル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステルの還元である。次の
β−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれ
か）による脱水素によりトランス−２−エノイル−ＡＣＰが誘導され、今度はそ
れがＮＡＤＨ依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−
ＡＣＰに変換される。このサイクルのさらなるラウンドにおいて、１サイクルあ
たり２個の炭素原子が付加され、結局、パルミトイル−ＡＣＰが誘導され、その
後、主としてパルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＨおよびＩのフィードバック阻
害によりサイクルが停止する（Heath, et al, (1996), J.Biol.Chem. 271, 1833
-1836）。それゆえ、ＦａｂＨは生合成経路全体における重要な調節ポイントで
もある主要生合成酵素である（Heath, R.J. and Rock, C.O. 1996. J.Biol.Che
m. 271, 1833-1836; Heath, R.J. and Rock, C.O. 1996. J.Biol.Chem. 271, 1
0996-11000）。
【０００４】
抗生物質チオラクトマイシンはインビボおよびインビトロの両方において広ス
ペクトル抗細菌活性を有し、３つの縮合酵素すべてを特異的に阻害することが示
されている。それは無毒で、哺乳動物のＦＡＳｓを阻害しない（Hayashi, T. et
al.,1984. J. Antibiotics 37, 1456-1461; Miyakawa, S. et al., 1982. J.
Antibiotics 35, 411-419; Nawata, Y et al., 1989. Acta Cryst. C45, 978-
979; Noto, T. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 401-410; Oishi, H. et a
l., 1982. J. Antibiotics 35, 391-396）。同様に、セルレニンはＦａｂＢお
よびＦの強力な阻害剤であり、殺細菌性であるが、真核生物に対して毒性がある
。なぜならそれは両方のＦＡＳ型に共通したfatty-acyl結合部位に関して競争す
るからである（D'Agnolo, G. et al.,1973. Biochim. Biophys. Acta. 326, 15
5-166）。これらの阻害剤に関するさらなる研究により、これらの酵素が生存能
力に必須であることがわかった。グラム陽性細菌についてはほとんど研究が行わ
れていない。
ペクトル抗細菌活性を有し、３つの縮合酵素すべてを特異的に阻害することが示
されている。それは無毒で、哺乳動物のＦＡＳｓを阻害しない（Hayashi, T. et
al.,1984. J. Antibiotics 37, 1456-1461; Miyakawa, S. et al., 1982. J.
Antibiotics 35, 411-419; Nawata, Y et al., 1989. Acta Cryst. C45, 978-
979; Noto, T. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 401-410; Oishi, H. et a
l., 1982. J. Antibiotics 35, 391-396）。同様に、セルレニンはＦａｂＢお
よびＦの強力な阻害剤であり、殺細菌性であるが、真核生物に対して毒性がある
。なぜならそれは両方のＦＡＳ型に共通したfatty-acyl結合部位に関して競争す
るからである（D'Agnolo, G. et al.,1973. Biochim. Biophys. Acta. 326, 15
5-166）。これらの阻害剤に関するさらなる研究により、これらの酵素が生存能
力に必須であることがわかった。グラム陽性細菌についてはほとんど研究が行わ
れていない。
【０００５】
存在する耐性機構に服することのない新たなクラスの抗生物質化合物の開発に
対して、満たされていない要求が生じている。脂肪酸生合成を標的としいる市販
抗生物質はないので、このタイプの新規抗生物質が既知の抗生物質耐性機能によ
り不活性化される可能性はないであろう。それゆえ、ＦａｂＨ阻害剤はこのよう
な満たされていない要求に応えるものとなるであろう。
対して、満たされていない要求が生じている。脂肪酸生合成を標的としいる市販
抗生物質はないので、このタイプの新規抗生物質が既知の抗生物質耐性機能によ
り不活性化される可能性はないであろう。それゆえ、ＦａｂＨ阻害剤はこのよう
な満たされていない要求に応えるものとなるであろう。
【０００６】発明の概要
本発明は、インドール誘導体およびこれらの化合物を含有する医薬組成物、な
らびにグラム陽性およびグラム陰性細菌感染の治療のための抗生物質として有用
なＦａｂＨ阻害剤としてのそれらの使用を包含する。 さらに本発明は、治療を要する動物に有効量の本発明の化合物を投与すること
を特徴とする、ヒトを含む動物におけるグラム陰性またはグラム陽性細菌感染の
治療方法も包含する。
らびにグラム陽性およびグラム陰性細菌感染の治療のための抗生物質として有用
なＦａｂＨ阻害剤としてのそれらの使用を包含する。 さらに本発明は、治療を要する動物に有効量の本発明の化合物を投与すること
を特徴とする、ヒトを含む動物におけるグラム陰性またはグラム陽性細菌感染の
治療方法も包含する。
【０００７】発明の詳細な説明
本発明の化合物は式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル
、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサ
イクリックアルキルからなる群より選択され； Ｒ２はアリール、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択さ
れ； Ｒ３はＨ、または低級アルキルであり； ＹはＣＨ２、ＮＲ４、Ｏ、およびＳからなる群より選択され； Ｒ４はＨ、低級アルキル、ＣＨＯ、およびＣＯＲ１からなる群より選択される
］により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 さらに医薬上許容される塩複合体も本発明に包含される。
、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサ
イクリックアルキルからなる群より選択され； Ｒ２はアリール、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択さ
れ； Ｒ３はＨ、または低級アルキルであり； ＹはＣＨ２、ＮＲ４、Ｏ、およびＳからなる群より選択され； Ｒ４はＨ、低級アルキル、ＣＨＯ、およびＣＯＲ１からなる群より選択される
］により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 さらに医薬上許容される塩複合体も本発明に包含される。
【０００８】
本明細書の用語「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、特記しないか
ぎり、１ないし１０個の炭素原子の直鎖状および分枝状の鎖を意味し、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓ
ｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限らな
い。 本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素の環状
の基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する
。 本明細書の用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」また
は「ヘテロサイクリックアルキル」は、特記しないかぎり、本明細書において定
義されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、
上で定義したＣ１−１０アルキルを意味する。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。 本明細書の用語「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏまた
はＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含んでいる５−
１０員の芳香族環システムを意味し、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、
チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、
オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、お
よびベンゾイミダゾールであが、これらに限らない。 本明細書の用語「好ましいアリール置換基」としては、クロロ、フルオロ、ブ
ロモおよびヨード（いずれの組み合わせであってもよい）を含むハロ等がある。 本明細書の用語「低級アルキル」はＣ１−４アルキルを意味する。
ぎり、１ないし１０個の炭素原子の直鎖状および分枝状の鎖を意味し、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓ
ｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限らな
い。 本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素の環状
の基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する
。 本明細書の用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」また
は「ヘテロサイクリックアルキル」は、特記しないかぎり、本明細書において定
義されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、
上で定義したＣ１−１０アルキルを意味する。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。 本明細書の用語「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏまた
はＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含んでいる５−
１０員の芳香族環システムを意味し、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、
チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、
オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、お
よびベンゾイミダゾールであが、これらに限らない。 本明細書の用語「好ましいアリール置換基」としては、クロロ、フルオロ、ブ
ロモおよびヨード（いずれの組み合わせであってもよい）を含むハロ等がある。 本明細書の用語「低級アルキル」はＣ１−４アルキルを意味する。
【０００９】
本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラ
セミ体および光学異性体として存在してもよい。これらの化合物およびジアステ
レオマーはすべて本発明の範囲内に包含されるものとする。 本発明のいくつかの化合物は有機溶媒のごとき溶媒から結晶化または再結晶化
されうる。そのような場合には、溶媒和物が形成されうる。本発明は、水和物の
ごとき化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のごときプロセスにより得られる種
々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。
セミ体および光学異性体として存在してもよい。これらの化合物およびジアステ
レオマーはすべて本発明の範囲内に包含されるものとする。 本発明のいくつかの化合物は有機溶媒のごとき溶媒から結晶化または再結晶化
されうる。そのような場合には、溶媒和物が形成されうる。本発明は、水和物の
ごとき化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のごときプロセスにより得られる種
々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。
【００１０】
本発明の抗生物質化合物は医薬組成物中における使用を意図されるので、各化
合物が実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には少
なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特別には少なくとも純
度９５％、さらに特別には少なくとも純度９８％で提供されることが理解されよ
う（％は重量基準である）。化合物の純粋でない調合物を、医薬組成物中に使用
されるさらに純粋な形態を調製するために使用してもよい。これらのあまり純粋
でない化合物の調合物は少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好まし
くは１０ないし４９％の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有すべきである。
合物が実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には少
なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特別には少なくとも純
度９５％、さらに特別には少なくとも純度９８％で提供されることが理解されよ
う（％は重量基準である）。化合物の純粋でない調合物を、医薬組成物中に使用
されるさらに純粋な形態を調製するために使用してもよい。これらのあまり純粋
でない化合物の調合物は少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好まし
くは１０ないし４９％の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有すべきである。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は下記のものを包含する：
5-(2, 6-ジクロロベンジルオキシ)-1-[(4-フェニル)フェニルスルホニル]インド
ール-2-カルボン酸；および 5-(2, 6-ジクロロベンジルオキシ)-1-[(4-フェノキシ)フェニルスルホニル]イン
ドール-2-カルボン酸。
ール-2-カルボン酸；および 5-(2, 6-ジクロロベンジルオキシ)-1-[(4-フェノキシ)フェニルスルホニル]イン
ドール-2-カルボン酸。
【００１２】
Ｒ１が置換アリールであり、Ｒ２が２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ３が
Ｈであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に記載した方法により
製造した。
Ｈであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に記載した方法により
製造した。
【化３】スキーム１
a) 10% Pd/C, H2, EtOH; b) 塩化2, 6-ジクロロベンジル, Cs2CO3, DMF; c) 1)
aq. NaOH, THF, MeOH, 2) 10% HCl; d) MeOH, conc. H2SO4, 還流; e) 塩化4-ビ
フェニルスルホニル, t-n-Bu4NHSO4, 50% KOH, PhH; f) 1) aq. NaOH, THF, MeO
H, 2) 10% HCl. 触媒による水素添加によりインドールエチルエステル１，スキーム１（Aldric
h）を脱ベンジル化して５−ヒドロキシインドール２を得た。次いで、炭酸セシ
ウムまたは炭酸カリウムのごとき適当な塩基を用い、所望のハライド含有試薬（
この例では塩化２，６−ジクロロベンジル）を用いて５−ヒドロキシルをアルキ
ル化してインドール３を得た。この特定の例において、先ずエチルエステルをケ
ン化し、次いで、再エステル化することによりエチルエステルをメチルエステル
に交換してメチルエステル４を得た。所望ならば合成終了までエチルエステルを
使用できるので、このエステル交換工程はオプションである。次に、インドール
を所望スルホニル含有誘導体に変換した。この例において、相間移動触媒条件下
でインドール４を塩化４−ビフェニルスルホニルと反応させてビフェニルスルホ
ンアミド５を得た。この例において使用した塩化４−ビフェニルスルホニルは、
実施例２において説明するように、塩化４−フェノキシフェニルスルホニルのご
とき所望塩化スルホニルに置き換えてもよい。メチルエステルの標準的な加水分
解により合成を完了して所望インドール２−カルボン酸６を得た。
aq. NaOH, THF, MeOH, 2) 10% HCl; d) MeOH, conc. H2SO4, 還流; e) 塩化4-ビ
フェニルスルホニル, t-n-Bu4NHSO4, 50% KOH, PhH; f) 1) aq. NaOH, THF, MeO
H, 2) 10% HCl. 触媒による水素添加によりインドールエチルエステル１，スキーム１（Aldric
h）を脱ベンジル化して５−ヒドロキシインドール２を得た。次いで、炭酸セシ
ウムまたは炭酸カリウムのごとき適当な塩基を用い、所望のハライド含有試薬（
この例では塩化２，６−ジクロロベンジル）を用いて５−ヒドロキシルをアルキ
ル化してインドール３を得た。この特定の例において、先ずエチルエステルをケ
ン化し、次いで、再エステル化することによりエチルエステルをメチルエステル
に交換してメチルエステル４を得た。所望ならば合成終了までエチルエステルを
使用できるので、このエステル交換工程はオプションである。次に、インドール
を所望スルホニル含有誘導体に変換した。この例において、相間移動触媒条件下
でインドール４を塩化４−ビフェニルスルホニルと反応させてビフェニルスルホ
ンアミド５を得た。この例において使用した塩化４−ビフェニルスルホニルは、
実施例２において説明するように、塩化４−フェノキシフェニルスルホニルのご
とき所望塩化スルホニルに置き換えてもよい。メチルエステルの標準的な加水分
解により合成を完了して所望インドール２−カルボン酸６を得た。
【００１３】合成の実施例
単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきでない下記実施例
を参照して本発明を説明する。すべての温度はセ氏であり、特記しないかぎりす
べての溶媒は利用できる最高純度のものである。
を参照して本発明を説明する。すべての温度はセ氏であり、特記しないかぎりす
べての溶媒は利用できる最高純度のものである。
【００１４】
実施例１5-(2, 6-ジクロロベンジルオキシ)-1-[(4-フェニル)フェニルスルホニル]インド ール-2-カルボン酸の調製
ａ）５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル
２５０ｍＬのエタノール中の５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸
エチルエステル（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃで処理し、
大気圧下で２０時間水素添加した（二重壁バルーン）。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧蒸発させて標記化合物
を黄褐色固体として得た（７ｇ，９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ 8.86 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.0
6 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.42 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.08 Hz, 3H)。 ｂ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチ
ル １００ｍＬの無水ＤＭＦ中の実施例１（ａ）の化合物（７ｇ，３４ｍｍｏｌ）
の溶液を炭酸セシウム（１６．８ｇ，５２ｍｍｏｌ）および塩化２，６−ジクロ
ロベンジル（７．３８ｇ，３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗固体を得た。固体を塩化メチ
レンで粉砕して７．６１ｇ（６１％）の標記化合物をわずかに灰色がかった白色
の固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｅ ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 ｃ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の実施例１（ｂ）
の化合物（７．６１ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５３ｍ
Ｌ，５３ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。溶媒混合物を減圧除去した後
、得られたナトリウム塩を水に懸濁し、１０％ ＨＣｌで酸性にして標記化合物
（７ｇ，９９％）を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｅ ３３６．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。 ｄ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸メチ
ル メタノール（５０ｍＬ）および触媒量の濃硫酸（０．２ｍＬ）中の実施ｆ例１
（ｃ）の化合物の溶液を２０時間還流させた。冷却すると、わずかに灰色がかっ
た白色の結晶性固体が沈殿し始めた。わずかに灰色がかった白色の結晶性固体（
標記化合物）を濾過により集めた。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｅ ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。 ｅ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ−１−［（４−フェニル）フェニル
スルホニル］インドール−２−カルボン酸メチル ベンゼン中の実施例１（ｄ）（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および硫化ｔｅｒｔ−
ｎ−ブチルアンモニウム（０．０９８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌されている
混合物に５０％ ＫＯＨ溶液（３ｍＬ）を滴下した。次いで、塩化４−ビフェニ
ルスルホニル（１．８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間撹
拌した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残さを、１０：１：
８９、１０：３：８７、１０：５：８５、次いで１０：１０：８０のＣＨ２Ｃｌ ２ −ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標
記化合物（１．３２ｇ，８２％）をうす黄褐色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ
／ｅ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 ｆ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−１−［（４−フェニル）フェニ
ルスルホニル］インドール−２−カルボン酸 実施例１（ｂ）の化合物を実施例１（ｅ）の化合物に置きかえること以外は実
施例１（ｃ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）
ｍ／ｅ ５５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチルエステル（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃで処理し、
大気圧下で２０時間水素添加した（二重壁バルーン）。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧蒸発させて標記化合物
を黄褐色固体として得た（７ｇ，９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ 8.86 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.0
6 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.42 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.08 Hz, 3H)。 ｂ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチ
ル １００ｍＬの無水ＤＭＦ中の実施例１（ａ）の化合物（７ｇ，３４ｍｍｏｌ）
の溶液を炭酸セシウム（１６．８ｇ，５２ｍｍｏｌ）および塩化２，６−ジクロ
ロベンジル（７．３８ｇ，３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗固体を得た。固体を塩化メチ
レンで粉砕して７．６１ｇ（６１％）の標記化合物をわずかに灰色がかった白色
の固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｅ ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 ｃ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の実施例１（ｂ）
の化合物（７．６１ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５３ｍ
Ｌ，５３ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。溶媒混合物を減圧除去した後
、得られたナトリウム塩を水に懸濁し、１０％ ＨＣｌで酸性にして標記化合物
（７ｇ，９９％）を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｅ ３３６．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。 ｄ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸メチ
ル メタノール（５０ｍＬ）および触媒量の濃硫酸（０．２ｍＬ）中の実施ｆ例１
（ｃ）の化合物の溶液を２０時間還流させた。冷却すると、わずかに灰色がかっ
た白色の結晶性固体が沈殿し始めた。わずかに灰色がかった白色の結晶性固体（
標記化合物）を濾過により集めた。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｅ ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。 ｅ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ−１−［（４−フェニル）フェニル
スルホニル］インドール−２−カルボン酸メチル ベンゼン中の実施例１（ｄ）（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および硫化ｔｅｒｔ−
ｎ−ブチルアンモニウム（０．０９８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌されている
混合物に５０％ ＫＯＨ溶液（３ｍＬ）を滴下した。次いで、塩化４−ビフェニ
ルスルホニル（１．８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間撹
拌した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残さを、１０：１：
８９、１０：３：８７、１０：５：８５、次いで１０：１０：８０のＣＨ２Ｃｌ ２ −ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標
記化合物（１．３２ｇ，８２％）をうす黄褐色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ
／ｅ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 ｆ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−１−［（４−フェニル）フェニ
ルスルホニル］インドール−２−カルボン酸 実施例１（ｂ）の化合物を実施例１（ｅ）の化合物に置きかえること以外は実
施例１（ｃ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）
ｍ／ｅ ５５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００１５】
実施例２5-(2, 6-ジクロロベンジルオキシ)-1-[(4-フェノキシ)フェニルスルホニル]イン ドール-2-カルボン酸の調製
ａ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−１−［（４−フェノキシ）フェ
ニルスルホニル］インドール−２−カルボン酸メチル 塩化４−ビフェニルスルホニルを塩化（４−フェノキシ）フェニルスルホニル
に置きかえる以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、標記化合物を無色ガラス状
泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ8.04 (d, J
= 9.87 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.20 (m, 5H), 7
.03 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.95
(s, 3H)。 ｂ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−１−［（４−フェノキシ）フェ
ニルスルホニル］インドール−２−カルボン酸 実施例１（ｂ）の化合物を実施例２（ａ）の化合物に置きかえる以外は実施例
１（ｃ）の手順に従って、標記化合物をわずかに灰色がかった白色のガラス状泡
状物質として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｅ ５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ニルスルホニル］インドール−２−カルボン酸メチル 塩化４−ビフェニルスルホニルを塩化（４−フェノキシ）フェニルスルホニル
に置きかえる以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、標記化合物を無色ガラス状
泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ8.04 (d, J
= 9.87 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.20 (m, 5H), 7
.03 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.95
(s, 3H)。 ｂ）５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−１−［（４−フェノキシ）フェ
ニルスルホニル］インドール−２−カルボン酸 実施例１（ｂ）の化合物を実施例２（ａ）の化合物に置きかえる以外は実施例
１（ｃ）の手順に従って、標記化合物をわずかに灰色がかった白色のガラス状泡
状物質として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／ｅ ５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００１６】
実施例３5-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-1-(ナフタレン-1-スルホニル)-1H-インドール -2-カルボン酸の調製
塩化１−ナフタレンスルホニルを用いて、上記実施例１および実施例２で説明
した一般的手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／
ｅ ５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
した一般的手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／
ｅ ５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００１７】
実施例４5-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-1-(ナフタレン-2-スルホニル)-1H-インドール -2-カルボン酸の調製
塩化２−ナフタレンスルホニルを用いて、上記実施例１および実施例２で説明
した一般的手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／
ｅ ５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
した一般的手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（ＭＳ）ｍ／
ｅ ５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００１８】生物学的アッセイ
：
Sigmaから購入したｈｉｓ−タグを付したS. aureus ＦａｂＤおよびアシルキ
ャリア蛋白（ＡＣＰ）を用いるカップルドフォーマットにおいてＦａｂＨをアッ
セイした。リン酸バッファー中のβ−メルカプトエタノールを用いて凍結乾燥Ａ
ＣＰを復元した。復元したＡＣＰにマロニルＣｏＡおよびＦａｂＤを添加し、か
くして、マロニル−ＡＣＰを得た。ＦａｂＤ反応が平衡に達した後、［１４Ｃ］
アセチル−ＣｏＡおよび阻害剤を添加し、次いで、ＦａｂＨを添加することによ
り反応を開始させた。ＴＣＡ沈殿および濾過を用いて［１４Ｃ］アセトアセチル
−ＡＣＰ生成物から［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡ基質を分離した。 一次スクリーニングでのヒット物質のスクリーニングを進捗させる適当な再現
性、感度、処理量および分析力を有する二次および三次スクリーニングは、特徴
づけられた、信頼性のあるもので、現在使用されているものである。精製哺乳動
物脂肪酸生合成酵素、E. coliのＦａｂＨ、ＦａｂＢに対して化合物を評価し、
さらにヒト肺細胞の細胞毒性アッセイで評価した。そのうえ、標準的および新規
な蛍光に基づく方法を用いて、一定範囲の臨床的に重要な野生型および流出損傷
（efflux impaired）細菌に対する全細胞抗細菌活性（whole-cell antibacteria
l activity）を調べた。ＦａｂＨアッセイは反応論的に完全に特徴づけられてお
り、反応機構が提示されている。詳細な研究により、チオラクトマイシンを包含
するツール化合物（tool compounds）による阻害機構に関する新規データが得ら
れている。使用スクリーニングは治療目的−すなわち感染部位からの細菌の根絶
（「治癒」）に直接関連するものである。目下のところ、細菌感染に関するいく
つかの動物モデルが利用可能であり、それらは有意義であり、ＳＢ社においてこ
の研究および他の多くの研究に現在使用されている。既知の抗細菌剤を用いた以
前の多くの実験により、インビトロおよび動物モデルにおける細菌の死滅はイン
ビボでの感染および感染の治癒に関する優れたインジケーターであることが確認
されている。
ャリア蛋白（ＡＣＰ）を用いるカップルドフォーマットにおいてＦａｂＨをアッ
セイした。リン酸バッファー中のβ−メルカプトエタノールを用いて凍結乾燥Ａ
ＣＰを復元した。復元したＡＣＰにマロニルＣｏＡおよびＦａｂＤを添加し、か
くして、マロニル−ＡＣＰを得た。ＦａｂＤ反応が平衡に達した後、［１４Ｃ］
アセチル−ＣｏＡおよび阻害剤を添加し、次いで、ＦａｂＨを添加することによ
り反応を開始させた。ＴＣＡ沈殿および濾過を用いて［１４Ｃ］アセトアセチル
−ＡＣＰ生成物から［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡ基質を分離した。 一次スクリーニングでのヒット物質のスクリーニングを進捗させる適当な再現
性、感度、処理量および分析力を有する二次および三次スクリーニングは、特徴
づけられた、信頼性のあるもので、現在使用されているものである。精製哺乳動
物脂肪酸生合成酵素、E. coliのＦａｂＨ、ＦａｂＢに対して化合物を評価し、
さらにヒト肺細胞の細胞毒性アッセイで評価した。そのうえ、標準的および新規
な蛍光に基づく方法を用いて、一定範囲の臨床的に重要な野生型および流出損傷
（efflux impaired）細菌に対する全細胞抗細菌活性（whole-cell antibacteria
l activity）を調べた。ＦａｂＨアッセイは反応論的に完全に特徴づけられてお
り、反応機構が提示されている。詳細な研究により、チオラクトマイシンを包含
するツール化合物（tool compounds）による阻害機構に関する新規データが得ら
れている。使用スクリーニングは治療目的−すなわち感染部位からの細菌の根絶
（「治癒」）に直接関連するものである。目下のところ、細菌感染に関するいく
つかの動物モデルが利用可能であり、それらは有意義であり、ＳＢ社においてこ
の研究および他の多くの研究に現在使用されている。既知の抗細菌剤を用いた以
前の多くの実験により、インビトロおよび動物モデルにおける細菌の死滅はイン
ビボでの感染および感染の治癒に関する優れたインジケーターであることが確認
されている。
【００１９】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはインビ
ボにおいて加水分解可能なエステルおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を提供する。本発明の組成物は、経口、局所または非経口用途に適したものを
包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用されうる。 他の抗生物質からの類推により、ヒト用または獣医学用の慣用的な方法での投
与を行うために本発明の抗生物質化合物を処方してもよい。 経口、局所または非経口、特に経口投与のごときいずれかの経路による投与の
ために組成物を処方してもよい。組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼン
ジ、クリームあるいは経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のごとき液体調合
物の形態であってもよい。 本発明の局所処方を、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目の軟膏お
よび点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアロゾルとして提供してもよく、保
存料、薬剤浸透を促進する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の緩和剤のごとき
適当な慣用的な添加物を含有していてもよい。 処方はクリームまたは軟膏基材ならびにローション用にはエタノールまたはオ
レイルアルコールのごとき適合する慣用的担体を含有していてもよい。かかる担
体は処方の約１％ないし約９８％までを占めてもよい。より通常には、それらは
処方の約８０％までを占める。
ボにおいて加水分解可能なエステルおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を提供する。本発明の組成物は、経口、局所または非経口用途に適したものを
包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用されうる。 他の抗生物質からの類推により、ヒト用または獣医学用の慣用的な方法での投
与を行うために本発明の抗生物質化合物を処方してもよい。 経口、局所または非経口、特に経口投与のごときいずれかの経路による投与の
ために組成物を処方してもよい。組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼン
ジ、クリームあるいは経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のごとき液体調合
物の形態であってもよい。 本発明の局所処方を、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目の軟膏お
よび点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアロゾルとして提供してもよく、保
存料、薬剤浸透を促進する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の緩和剤のごとき
適当な慣用的な添加物を含有していてもよい。 処方はクリームまたは軟膏基材ならびにローション用にはエタノールまたはオ
レイルアルコールのごとき適合する慣用的担体を含有していてもよい。かかる担
体は処方の約１％ないし約９８％までを占めてもよい。より通常には、それらは
処方の約８０％までを占める。
【００２０】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量剤形であってもよく、結合剤、例
えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリ
ビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；成形滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばバ
レイショデンプン；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容される湿潤剤
のような、慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく
知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は、例え
ば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル
の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される
乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤、例えばソル
ビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルま
たは水素添加した食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート
またはアラビアゴム；非水性担体（食用油を包含しうる）、例えばアーモンド油
、グリセリン、プロピレングリコールのごとき油性エステル、またはエチルアル
コール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、また
はソルビン酸；ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のような、慣用的
な添加物を含有していてもよい。 坐薬は慣用的な坐薬基材、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するで
あろう。
えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリ
ビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；成形滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばバ
レイショデンプン；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容される湿潤剤
のような、慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく
知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は、例え
ば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル
の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される
乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤、例えばソル
ビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルま
たは水素添加した食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート
またはアラビアゴム；非水性担体（食用油を包含しうる）、例えばアーモンド油
、グリセリン、プロピレングリコールのごとき油性エステル、またはエチルアル
コール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、また
はソルビン酸；ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のような、慣用的
な添加物を含有していてもよい。 坐薬は慣用的な坐薬基材、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するで
あろう。
【００２１】
非経口投与には、化合物および滅菌担体（水が好ましい）を用いて液体の単位
用量剤形を調製する。担体および使用濃度に応じて化合物を担体中に懸濁または
溶解することができる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水に溶解し、フィ
ルター滅菌し、次いで、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封するこ
とができる。好ましくは、溶液はｐＨを約３．５ないし７の範囲に保つためにバ
ッファー（リン酸バッファーのごとき）を含有する。式（Ｉ）の化合物の溶解度
および浸透性を向上させるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒が存在しても
よい（例えば０．０１ないし１０ｍＬ／リットルの濃度）。有利には、局所麻酔
剤、保存料およびバッファー剤のごとき薬剤を担体に溶解することができる。安
定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水分を減圧
除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に
復元するように注射用水を付したバイアルを提供してもよい。化合物を担体に溶
解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないことを除き、実質的に同じ方法
で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前に化合物をエチレンオキサイ
ドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤
剤を組成物に含ませて、化合物の均一な分散を容易ならしめる。
用量剤形を調製する。担体および使用濃度に応じて化合物を担体中に懸濁または
溶解することができる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水に溶解し、フィ
ルター滅菌し、次いで、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封するこ
とができる。好ましくは、溶液はｐＨを約３．５ないし７の範囲に保つためにバ
ッファー（リン酸バッファーのごとき）を含有する。式（Ｉ）の化合物の溶解度
および浸透性を向上させるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒が存在しても
よい（例えば０．０１ないし１０ｍＬ／リットルの濃度）。有利には、局所麻酔
剤、保存料およびバッファー剤のごとき薬剤を担体に溶解することができる。安
定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水分を減圧
除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に
復元するように注射用水を付したバイアルを提供してもよい。化合物を担体に溶
解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないことを除き、実質的に同じ方法
で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前に化合物をエチレンオキサイ
ドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤
剤を組成物に含ませて、化合物の均一な分散を容易ならしめる。
【００２２】
投与方法に応じて、組成物は０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活
性物質を含んでいてもよい。組成物が投与単位を含む場合、好ましくは、各単位
は５０−５００ｍｇの有効成分を含むであろう。成人の治療に使用する用量は、
投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１ないし１４０ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲であろう。 溶液となったものを静脈内、筋肉内、または腹腔内注射することにより、ある
いは経口投与することによりβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ）の
阻害剤を投与することができる。好ましくは、溶液は、ｐＨを約３．５ないし７
の範囲に維持するためにバッファー（リン酸バッファーのごとき）を含有する。
β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ）阻害剤の溶解度および浸透性を
向上させるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒が存在していてもよい（例え
ば、０．０１ないし１０ｍＬ／リットルの濃度）。
性物質を含んでいてもよい。組成物が投与単位を含む場合、好ましくは、各単位
は５０−５００ｍｇの有効成分を含むであろう。成人の治療に使用する用量は、
投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１ないし１４０ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲であろう。 溶液となったものを静脈内、筋肉内、または腹腔内注射することにより、ある
いは経口投与することによりβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ）の
阻害剤を投与することができる。好ましくは、溶液は、ｐＨを約３．５ないし７
の範囲に維持するためにバッファー（リン酸バッファーのごとき）を含有する。
β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ）阻害剤の溶解度および浸透性を
向上させるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒が存在していてもよい（例え
ば、０．０１ないし１０ｍＬ／リットルの濃度）。
【００２３】
式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはインビボにおいて加
水分解されうるエステルを上記用量範囲にて投与した場合、許容されない毒物学
的効果は考えられない。 式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物中において単独の治療薬であってもよく、
あるいは式（Ｉ）の化合物の抗細菌活性を増強する他の抗生物質または化合物と
組み合わせて用いられてもよい。 本発明の抗生物質化合物は、現存する抗生物質に対して耐性のある単離体を包
含するEscherichia coliおよびKlebsiella pneumoniaeのごときグラム陰性生物
ならびにStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Enterococcus fa
ecalisおよびEnterococcus faeciumのごときグラム陽性生物等の広範な生物に対
して有効である。
水分解されうるエステルを上記用量範囲にて投与した場合、許容されない毒物学
的効果は考えられない。 式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物中において単独の治療薬であってもよく、
あるいは式（Ｉ）の化合物の抗細菌活性を増強する他の抗生物質または化合物と
組み合わせて用いられてもよい。 本発明の抗生物質化合物は、現存する抗生物質に対して耐性のある単離体を包
含するEscherichia coliおよびKlebsiella pneumoniaeのごときグラム陰性生物
ならびにStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Enterococcus fa
ecalisおよびEnterococcus faeciumのごときグラム陽性生物等の広範な生物に対
して有効である。
【００２４】
本明細書において引用した特許および特許出願（これらに限らない）を包含す
るすべての刊行物を、出典明示によりそれらが完全に記載されているがごとく本
明細書に一体化させる。 上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を完全に開示する。本明細書に詳
細に開示された具体例の修飾および改良は下記の特許請求の範囲に含まれる。さ
らに努力しなくても、当業者は上の説明を用いて本発明を最大限に利用できるも
のと確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲
を限定するものと解してはならない。排他的な権利または特権が主張されている
本発明の具体例を以下のように定義する。
るすべての刊行物を、出典明示によりそれらが完全に記載されているがごとく本
明細書に一体化させる。 上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を完全に開示する。本明細書に詳
細に開示された具体例の修飾および改良は下記の特許請求の範囲に含まれる。さ
らに努力しなくても、当業者は上の説明を用いて本発明を最大限に利用できるも
のと確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲
を限定するものと解してはならない。排他的な権利または特権が主張されている
本発明の具体例を以下のように定義する。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ
Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ
，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，
ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ
Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ
，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 ケルビン・シー・シャム
アメリカ合衆国91362カリフォルニア州サ
ウザンド・オークス、ラ・カサ・コート
3111番
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC13 MA01 MA04
NA14 ZB35
4C204 BB01 CB03 DB25 EB03 FB32
GB25
Claims (3)
- 【請求項１】 有効量の、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル
、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロサ
イクリックアルキルからなる群より選択され； Ｒ２はアリール、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択さ
れ； Ｒ３はＨ、または低級アルキルであり； ＹはＣＨ２、ＮＲ４、Ｏ、およびＳからなる群より選択され； Ｒ４はＨ、低級アルキル、ＣＨＯ、およびＣＯＲ１からなる群より選択される
］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することにより
細菌感染を治療する方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ
）−１−［（４−フェニル）フェニルスルホニル］インドール−２−カルボン酸
である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物が５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ
）−１−［（４−フェノキシ）フェニルスルホニル］インドール−２−カルボン
酸である請求項１記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| PCT/US2000/017244 WO2000078309A1 (en) | 1999-06-23 | 2000-06-22 | Indole compounds |
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|---|---|
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-
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