DE69906311T2 - Diarylbenzopyranderivate als cyclooxygenase-2-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • STAND DER TECHNIK FÜR DIE ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Diarylbenzopyran-Derivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze und diese enthaltende Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Zusammensetzungen.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Nicht-steroide, entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), die ganz überwiegend in der gesamten Welt verwendet werden, haben schwere Nebenwirkungen wie Toxizität im Magen-Darm-Trakt oder in der Niere. NSAIDs hemmen die Wirkung der Cyclooxygenase (anschließend als "COX" abgekürzt), die ein an der Prostaglandinsynthese beteiligtes Enzym ist, was in der Inhibierung der Biosynthese des Prostaglandins nicht nur an den entzündeten Stellen, sondern auch im Magen und in der Niere resultiert. Dabei ist festgestellt worden, dass COX in Form von Isoenzymen: COX-1 und COX-2 [Gell, 83, 345 (1995)] existiert. COX-1 ist in normalen Zellen vorhanden, hält die Zellhomöostase aufrecht und steuert die Funktion von Magen und Niere, während COX-2 von Mitogenen oder Cytokinen in schmerzenden Stellen exprimiert wird, an welchen Enzündungen und andere Immunreaktionen stattfinden [J. Biol. Chem., 271, 33157 (1996)], und an pathologischen Phänomenen beteiligt ist. Somit ist die Toxizität von NSAIDs auf deren Inhibierung der gemeinsam vorliegenden COX-1 zurückzuführen.
  • Zur Lösung dieses Problems sind selektive COX-2-Inhibitoren untersucht worden [Nature, 367, 215 (1995)]. Die selektiven Inhibitoren (i) haben eine geeignete entzündungshemmende, schmerzlindernde und fiebersenkende Wirkung; (ii) haben keine Toxizität im Magen-Darm-Trakt und in der Niere und verkürzen dort die Blutungszeit; (iii) zeigen eine potentielle krebsbekämpfende Wirkung und vermindern die Auslösung einer mit dem Mechanismus verknüpften Nebenwirkung und (iv) senken die Auslösung von Asthma bei Asthmapatienten, die gegenüber herkömmlichen NSAIDs empfindlich sind. Diese selektiven COX-2-Inhibitoren zeigen auch eine Hemmwirkung auf die Kontraktion der glatten Muskulatur und könnten bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause eingesetzt werden.
  • Zu den selektiven COX-2-Inhibitoren sind gründliche Untersuchungen durchgeführt worden. So werden beispielsweise in WO 9606840, Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2377 (1995), Ann. Report. Med. Chem , 211 (1997) und vielen anderen Veröffentlichungen COX-2-Inhibitoren mit einer heterocyclischen Grundeinheit als Grundstruktur mitgeteilt.
  • In JP 08157361 sind Cyclooxygenase-2-Inhibitoren und Mittel zur Unterdrückung der Cyclooxygenase-2-Exprimierung offenbart.
  • Von den Erfindern ist umfangreiche Forschungsarbeit geleistet worden, um eine neue Verbindung bereitzustellen, die in der Lage ist, die Wirkung der COX-2 selektiv und stark zu inhibieren, wobei als Ergebnis festgestellt wurde, dass Diarylbenzopyran-Derivate diese Anforderungen erfüllen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Deshalb liegt der Erfindung als Aufgabe zugrunde, bereitzustellen Diarylbenzopyran-Derivate mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00030001

    worin
    – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und
    – R1 und R2 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Nitril- oder Carboxylgruppe bedeuten und
    – R3 eine Gruppe mit der Formel S(O)nR5, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel NR6R7 bedeutet, worin R6 und R7 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere C1-C6-Alkylgruppe bedeuten, und
    – R4 eine Oxazolyl-, Benzo[b]thienyl-, Furanyl-, Thienyl-, Naphthyl-, Thiazolyl-, Indolyl-, Pyrolyl- und Benzofuranylgruppe oder eine substituierte Gruppe mit folgenden Strukturen bedeutet:
    Figure 00040001

    worin
    – R8 bis R12 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Nitro- und 3,4-Methylendioxygruppe, eine Gruppe mit der Formel S(O)nR5, eine Gruppe mit der Formel NR6R7, eine Trifluormethoxy-, Nitril-, Carboxyl-, Acetyl- oder Formylgruppe bedeuten, wobei n, R5, R6 und R7 dieselbe Bedeutung wie weiter oben für R3 definiert haben, und
    – R13 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethoxy-, Carboxyl- oder Acetylgruppe bedeutet, oder
    pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe besteht darin, eine Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Zusammensetzung bereitzustellen, die eine wirksame Menge einer Verbindung mit der obigen allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon enthält.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Diarylbenzopyran-Derivate oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze inhibieren wirksam und selektiv die Wirkung der COX-2, die eine bedeutendere Rolle als COX-1 beim Verlauf von Enzündungen spielt, auf die Biosynthese des Prostagladins,.
  • Die erfindungsgemäßen Diarylbenzopyran-Derivate, die als selektive COX-2-hemmende Arzneimittel nützlich sind, besitzen die folgende allgemeine Formel (I):
    Figure 00050001

    worin
    – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und
    – R1 und R2 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Nitril- oder Carboxylgruppe bedeuten und
    – R3 eine Gruppe mit der Formel S(O)nR5, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel NR6R7 bedeutet, worin R6 und R7 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere C1-C6-Alkylgruppe bedeuten, und
    – R4 eine Oxazolyl-, Benzo[b]thienyl-, Furanyl-, Thienyl-, Naphthyl-, Thiazolyl-, Indolyl-, Pyrolyl- und Benzofuranylgruppe oder eine substituierte Gruppe mit folgenden Strukturen bedeutet:
    Figure 00060001

    worin
    – R8 bis R12 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Nitro- und 3,4-Methylendioxygruppe, eine Gruppe mit der Formel S(O)nR5, eine Gruppe mit der Formel NR6R7, eine Trifluormethoxy-, Nitril-, Carboxyl-, Acetyl- oder Formylgruppe bedeuten, wobei n, R5, R6 und R7 dieselbe Bedeutung wie weiter oben für R3 definiert haben, und
    – R13 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethoxy-, Carboxyl- oder Acetylgruppe bedeutet, oder
    pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Auch können die Diarylbenzopyran-Derivate mit der zuvor beschriebenen allgemeinen Formel (I) pharmazeutisch verträgliche Salze bilden, die im allgemeinen Alkalimetallsalze, Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze sind und aufgrund ihrer Ungiftigkeit pharmazeutisch verträglich sind. Dabei sind die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindung (I) von einer organischen oder anorganischen Säure abgeleitet. Die erfindungsgemäß verwendete anorganische Säure ist beispielsweise Salz-, Brom-, Iod-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- oder Phosphorsäure. Die erfindungsgemäß verwendete organische Säure ist beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Asparagin-, Ascorbin-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Methylsulfon-, p-Toluolsulfon- oder Salicylsäure.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze der Verbindung (I) sind Metallsalze, die von Al, Ca, Li, Mg, K, Na und Zn oder organische Salze, die von N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Chlorprocain, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain abgeleitet sind.
  • Obwohl die Verwendung erfindungsgemäßer Diarylbenzopyran-Derivate (I) nicht besonders beschränkt ist, sind sie beispielsweise zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder als Analgetika für Geburtsschmerzen, Kopfschmerzen oder als fiebersenkende Mittel nützlich. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) ist nicht besonders beschränkt und auch zur Behandlung von Arthritis wie rheumatischer Arthritis, Spondylitis ankylosans, gichtartiger Arthritis und Osteoarthritis nützlich. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) ist für die Behandlung von Asthma, Bronchitis, Dysmenorrhoe, Sehnenentzündung, Schleimbeutelentzündung und von mit der Haut verknüpften Erkrankungen wie Schuppenflechte, Ekzemen, Verbrennungen und Dermatitis nützlich. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) ist weiterhin für die Behandlung von Erkrankungen wie Magengeschwüren, Gastritis, topischer Enteritis, kolikartiger Diverticulitis, Magen-Darm-Blutungen und ähnlichem nützlich. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann auch zur Behandlung von Krebs durch Inhibierung der Zelltransformation und des Wachstums von Krebsmetastasen verwendet werden. Darüber hinaus kann sie zur Behandlung und Verhütung von Erkrankungen verwendet werden, die eine abnorme Vermehrung zeigen, an welcher die Cyclooxygenase beteiligt ist, wie der diabetischen Netzhauterkrankung und von durch Krebs verursachten Gefäßneubildungen. Sie ist auch wirkungsvoll bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und wird bei der Verhütung von Osteoporose und der Behandlung des Glaukoms verwendet.
  • Auch kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit auf und Spezifität für COX-2 als Ersatz-Arzneimittel für herkömmliche nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel verwendet werden. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Verbindung als Ersatzarzneimittel bei der Behandlung von Patienten verwendet werden, die an Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder Nierenerkrankungen leiden, auf Operationen vorbereitet werden oder an wiederkehrenden Magen-Darm-Trakt-Erkrankungen wie durch die Verabreichung eines die Blutgerinnung hemmenden Mittels verursachter anormaler Agglutination leiden.
  • Außer, dass die erfindungsgemäße Verbindung, wie zuvor beschrieben, bei der Behandlung von Krankheiten des Menschen nützlich ist, kann sie auch bei der Behandlung von Warmblütern wie Mäusen, Hausmäusen, Pferden, Schafen, Hunden und Katzen verwendet werden.
  • Weiterhin kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) für den Ersatz von allen oder eines Teils der Wirkstoffe in bereits zur Verfügung stehenden nicht-Steroiden entzündungshemmenden Präparaten verwendet werden. Anders ausgedrückt, können die Diarylbenzopyran-Derivate oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze allein oder kombiniert mit einem oder mehreren der folgenden Komponenten verwendet werden:
    • (i) schmerzstillende Mittel, die Acetoaminophenon oder Phenacetin enthalten,
    • (ii) koffeinhaltige Verstärker,
    • (iii) H2-Antagonisten,
    • (iv) blutstillende Mittel, die Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simethicon, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin enthalten,
    • (v) Hustenmittel, die Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan enthalten,
    • (vi) Prostaglandine, die Misoprostol, Enprostil, Riprostil, Ornoprostol oder Rosaprostol enthalten,
    • (vii) Diuretika,
    • (viii) Antihistaminika, gegebenenfalls mit Beruhigungswirkung.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung (I) umfasst eine der folgenden Verbindungen:
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-(N,N-Dimethylamin)phenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-(N-Methylamin)phenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl-3-(4-trifluormethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Isopropylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Ethylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2,3-Difluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3,5-Difluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Hydroxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2,4-Difluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Acetylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2,4-Dimethylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Formylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Carboxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Fluorphenyl)-5-methoxy-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3,5-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(N-Methyl-3-pyrazolyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    6-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-nitrophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(1-naphthyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Bromphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(3-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-oxazolyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Benzo[b]thienyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Chlor-5-pyridinyl)-7-fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    7-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    6-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    7-Fluor-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-((3,4-Methylendioxy)phenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-thiazolyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(Benzofuran-2-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-thienyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-pyrazinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Methyl-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Methoxy-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    6-Fluor-3-(2-methyl-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    6-Fluor-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Chlor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Chlor-5-pyridinyl)-6-fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Fluor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    6-Fluor-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    7-Fluor-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Chlor-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-trifluormethyl-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Fluor-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Chlor-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(5-Brom-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(2-Furyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(5-Indanyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    3-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4-H1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3,4-difhlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-((4-methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-((3,4-methylendioxy)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2,3-difluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-chlor-5-pyridinyl)-7-fluor-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3,5-difluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-chlor-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-chlor-5-pyridinyl)-6-fluor-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-methyl-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-thienyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-furyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(4-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(2-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3,4-dichlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-8-chlor-3-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-8-chlor-3-(4-fluorphenyl)-5-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-methoxy-3-(4-fluorphenyl)- 4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-methoxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methoxysulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    6-Fluor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(2-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    7-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(2-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(4-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(3-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    6-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(2-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(3-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-thion,
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion und
    2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion.
  • Die erfindungsgemäßen Diarylbenzopyran-Derivate können durch die Reaktionsschemata 1 bis 6 hergestellt werden. Dabei haben R1, R2, R3 und R4 in diesen Reaktionsschemata dieselbe Bedeutung wie weiter oben definiert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00200001
  • Es zeigt eine vierstufe Reaktion zur Herstellung eines Diarylbenzopyran-Derivats. In Stufe 1 wird durch Kondensation eines substituierten Acetophenons (1) mit einem substituierten Aldehyd (2) in Gegenwart von KOH Chalkon (3) hergestellt. In Stufe 2 wird ein Flavon-Derivat durch Cyclisierung des Chalkons (3) durch Zugabe von I2 als Katalysator hergestellt. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Stufe ist Dimethylsulfoxid (DMSO). In Stufe 3 wird ein 3,3-halogeniertes Flavon-Derivat durch Umsetzung des Flavon-Derivats (4) mit I2 oder mit N-Bromsuccinimid (NBS) hergestellt. In Stufe 4 wird ein Benzopyran-Derivat (7), in welchem die R4-Gruppe in 3-Stellung substituiert ist, durch Kreuzkopplungsreaktion des substituierten Flavon-Derivats (5) mit durch eine R4-Gruppe substituierter Boronsäure unter Verwendung von Palladium als Katalysator [Synth. Commun., 11, 513 (1981)] hergestellt.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00210001
  • Es zeigt eine 3-stufige Umwandlungsreaktion zur Herstellung eines Diarylbenzopyran-Derivats. In Stufe 1 wird die Verbindung (8) durch Umsetzung des Flavon-Derivats (4) mit der Methylthiogruppe als R3 mit I2 in Gegenwart von Lithiumdiisopyropylamid (LDA) bei einer Temperatur von –78°C [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 799 (1985)] hergestellt. In Stufe 2 wird Methylsulfonylflavon (10) durch Oxidation mit Oxon(kaliumperoxymonosulfat) oder 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) hergestellt. In Stufe 3 wird das Benzopyran-Derivat (11) durch eine Kreuzkopplungsreaktion von Verbindung (10) mit Boronsäure (6) unter Verwendung von Palladium als Katalysator hergestellt.
  • Alternativ kann Verbindung (11) durch folgendes Verfahren hergestellt werden: Zunächst wird das durch eine Methylsulfonylgruppe substituierte Flavon-Derivat (9) durch Oxidation der Verbindung (4) mit der Methylthiogruppe als R3 mit Oxon hergestellt; anschließend wird Verbindung (10) durch Umsetzung von Verbindung (9) mit I2 und [Bis (trifluoracetoxy)iod]benzol (BTI) und das Benzopyran-Derivat (11) durch Stufe 3 der obigen Umsetzung hergestellt.
  • Reaktionschema 3
    Figure 00220001
  • Es zeigt die 3-stufige modifizierte Reaktion zur Herstellung eines Diarylbenzopyran-Derivats. In Stufe 1 wird Bromflavon (12) durch Kochen des Flavon-Derivats (4) mit der Methylthiogruppe als R3 in Chloroform unter Rückfluss in Gegenwart von N-Bromsuccinimid (NBS) hergestellt. In Stufe 2 wird Methylsulfonylflavon (13) durch Oxidation mit Oxon oder MCPBA hergestellt. In Stufe 3 wird das substituierte Benzopyran-Derivat (11) durch Kreuzkopplung der Verbindung (13) mit Boronsäure (6) unter Verwendung von Palladium als Katalystor hergestellt.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00230001
  • Es zeigt die einstufige Reaktion zur Herstellung eines Diarylbenzopyranthion-Derivats. Das Benzopyranthion-Derivat (14) wird durch Kochen eines Diarylbenzopyran-Derivats mit Lawesson-Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphentan-2,4-disulfat (Org. Synth. Coll., 7, 372 (1990)) oder P4S10 in Toluol unter Rückfluss hergestellt.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00230002
  • Es zeigt die 3-stufige Reaktion zur Herstellung eines Diarylbenzopyran-Derivats. In Stufe 1 wird das Methylsulfinylflavon-Derivat (15) durch Oxidation der Verbindung (5) mit Oxon oder MCPBA hergestellt. In Stufe 2 wird das Aminosulfonylflavon-Derivat durch Umsetzung des Flavon-Derivats (15) mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA), gasförmigem Chlor und Ammoniumhydroxid hergestellt. In Stufe 3 wird das Benzopyran-Derivat (17) durch Kreuzkopplung des Aminosulfonylflavon-Derivats (16) mit Boronsäure (6) unter Verwendung von Palladium als Katalysator hergestellt.
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00240001
  • Es zeigt die modifizierte Reaktion zur Herstellung eines Diarylbenzopyran-Derivats. In Stufe 1 wird das Benzopyran-Derivat (18) durch Kreuzkopplung des im Reaktionsschema 5, Stufe 1, hergestellten Flavon-Derivats (15) mit Boronsäure (6) unter Verwendung von Palladium als Katalysator hergestellt. In der nächsten Stufe wird das Benzopyran-Derivat (17) unter den Bedingungen des Reaktionsschemas (5), Stufe 2, hergestellt.
  • Die Erfindung wird anschließend durch Beispiele und Versuchsbeispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1: 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Stufe 1: 2'-Hydroxy-4-(methylthio)chalkon
  • Zu einer Lösung von 2'-Hydroxyacetophenon (10,88 g, 80 mmol) und 4-(Methylthio)benzaldehyd (12,16 g, 80 mmol) in Ethanol (120 ml) bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Lösung von KOH (8,96 g, 2,0 Äquivalente) in Wasser (40 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Die Lösung wurde mit 3N HCl (88 ml) angesäuert und zweimal mit CH2Cl2 (jeweils 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Unterdruck filtriert und aufkonzentriert. Die Umkristallisation des Rückstandes aus CH2Cl2und Petroleumether ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (42,01 g, 65%).
  • Fp.: 98 bis 100°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 7,94–7,86 (2H, m), 7,65–7,47 (6H, m), 7,29–7,25 (2H, m), 7,05–6,92 (2H, m), 2,53 (3H, s)
    IR (KBr): 2911, 1658, 1433, 1306, 1090, 1013 cm–1.
  • Stufe 2: 2-(4-(Methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • 2'-Hydroxy-4-(methylthio)chalkon (9,5 g, 35,15 mmol) aus Stufe 1 und eine katalytische Menge I2 wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO, 100 ml) gelöst; und das erhaltene Gemisch wurde eine halbe Stunde lang bei einer Temperatur von 180°C gerührt. Nachdem durch DC festgestellt worden war, dass die Umsetzung vollständig abgelaufen war, wurde die erhaltene dunkle Lösung in einen Überschuss an Eiswasser (etwa 300 ml) gegossen und 10 min lang gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit CH2Cl2 (jeweils 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Na2S2O3-Lösung (100 ml) und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Unterdruck filtriert und aufkonzentriert. Die Umkristallisation des Rückstands aus CH2Cl2 und Petroleumether ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (7,54 g, 80%).
  • Fp.: 110 bis 112°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz) : δ 8,25–8,22 (m, 1H), 7,86–7,83 (m, 2H), 7,73–7,66 (1H, m), 7,58–7,55 (m, 1H), 7,45–7,40 (1H, m), 7,37–7,33 (2H, m), 6,83 (1H, s), 2,55 (3H, s)
    IR (KBr): 1654, 1594, 1464, 1379, 1099 cm–1.
  • Stufe 3: 3-Iod-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Zu einer Lösung von 2-(4-(Methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,20 g, 0,75 mmol) aus Stufe 2 in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 15 ml) wurden 2M LDA (0,38 ml, 1 Äquivalent) durch eine Spritze unter 15 min langem Rühren unter einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur von –78°C und anschließend Iod (0,19 g, 0,75 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und danach 12 h lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte Na2S2O3 (100 ml) gegossen und 1 h lang gerührt, das Gemisch zweimal mit CH2Cl2 (jeweils 30 ml) extrahiert und die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Hexan : Ethylacetat (7 : 1) als Elutionsmittel einer Flash-Chromatographie unterworfen, wonach die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (0,23 g, 78%) erhalten wurde.
  • Fp.: 150 bis 152°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,30–8,27 (1H, m), 7,77–7,74 (2H, m), 7,73–7,70 (1H, m), 7,51–7,44 (2H, m), 7,38–7,35 (2H, m), 2, 57 (3H, s)
    IR (KBr): 3032, 2912, 1646, 1599, 1490, 1330, 1060, 752 cm–1.
  • Stufe 4: 3-Iod-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Zu einer Lösung von 3-Iod-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,34 g, 0,86 mmol) aus Stufe 3 in McOH (10 ml) und THF (10 ml) wurde eine Lösung von Oxon (1,59 g, 2,59 mmol) in H2O (10 ml) tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h lang gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit CH2Cl2 (jeweils 20 ml) extrahiert und die organische Schicht mit gesättiger Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die resultierende Lösung wurde unter Unterdruck filtriert und auf konzentriert. Die Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus CH2Cl2 und Petroleumether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,33 g, 90%).
  • Fp.: 164 bis 165°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,33–8,29 (1H, m), 8,15–8,12 (2H, m), 8,03–7,99 (2H, m), 7,80–7,74 (1H, m), 7,53–7,49 (2H, m), 3,16 (3H, s)
    IR (KBr): 1643, 1470, 1301, 1151, 960, 750 cm–1.
  • Stufe 5: 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Zu einer Lösung von 3-Iod-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,33 g, 90%) aus Stufe 4, 4-Fluorbenzolboronsäure (0,036 g, 0,26 mmol) in Toluol (1 ml) und EtOH (1 ml) wurde eine 2M wässrige Natriumcarbonatlösung (0,61 ml) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0,014 g, 0,012 mmol) zugegeben und 4 h lang bei einer Temperatur von 90°C gerührt. Nach Aufkonzentrierung unter Unterdruck wurden sie in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde unter Unterdruck filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Hexan : Ethylactat (1 : 1) als Elutionsmittel einer Flash-Chromatographie unterworfen und ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,046 g, 59%).
  • Fp.: 208 bis 210°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,32–8,30 (1H, m), 7,90–7,87 (2H, d), 7,79–7,73 (1H, m), 7,62–7,60 (2H, d), 7,57–7,54 (1H, d), 7,51–7,46 (1H, m), 7,21–7,16 (2H, m), 7,07–7,01 (2H, m), 3,07 (3H, s)
    IR (KBr): 3017, 2922, 1640, 1509, 1468, 1378, 1290, 1230, 1155, 1142, 770 cm–1.
  • Beispiele 2 bis 21
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 2 bis 21 wurden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, jedoch unter geeignetem Ersatz von Boronsäure oder Boronat für die 4-Fluorbenzolboronsäure des Beispiels 1, Stufe 5, hergestellt. Diese Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Figure 00290001
  • Tabelle 1
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Beispiel 22: 3-(3-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Stufe 1: 3-Brom-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopvran-4-on
  • Eine Lösung von (4-(Methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,50 g, 1,86 mmol) und NBS (0,36 g, 2,05 mmol) in CHCl3 (30 ml) wurde 5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NaHCO3 und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Unterdruck filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel einer Flash-Chromatographie unterworfen und ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0, 60 g, 93%).
  • Fp.: 162–163°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,30–8,27 (1H, m), 7,84–7,80 (2H, m), 7,74–7,69 (1H, m), 7,51–7,43 (2H, m), 7,38–7,34 (2H, m), 2,55 (3H, s)
    IR (KBr): 1658, 1611, 1463, 1331, 1065, 753 cm–1.
  • Stufe 2: 3-Brom-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung derselben Oxidationsvorschrift wie in Beispiel 1, Stufe 4, jedoch unter Ersatz von 3-Iod-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on durch 3-Brom-2-(4-(methylthio)-phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,6 g, 0,86 mmol) aus Stufe 1 wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,59 g, 90%) erhalten.
  • Fp.: 211 bis 213°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,34–8,30 (1H, m), 8,15–8,05 (4H, m), 7,80–7,74 (1H, m), 7,54–7,49 (2H, m), 3,15 (3H, s)
    IR (KBr) : 1646, 1310, 1146, 1075 cm–1.
  • Stufe 3: 3-(3-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe 5, jedoch unter Ersatz von 3-Brom-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,18 g, 0,48 mmol) für 3-Iod-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on und m-Tolylboronsäure (0,071 g, 0,52 mmol) für 4-Fluorbenzol-boronsäure wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,13 g, 70%) erhalten.
  • Fp.: 178 bis 179°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,31–8,29 (1H, m), 7,87–7,84 (2H, m), 7,76–7,72 (1H, m), 7,64–7,61 (2H, m), 7,56–7,44 (2H, m), 7,22–7,06 (2H, m), 6,96–6,93 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,31 (3H, s)
    IR (KBr): 2920, 1639, 1465, 1377, 1299, 1149, 771 cm–1.
  • Beispiel 23 : 3-(2-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 22, Stufe 3, jedoch unter Ersatz der m-Tolylboronsäure durch o-Tolyl boronsäure wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
  • Fp.: 190 bis 191°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,32–8,29 (1H, m), 7,86–7,83 (2H, m), 7,79–7,74 (1H, m), 7,60–7,57 (3H, m), 7,51–7,46 (1H, m), 7,28–7,26 (2H, m), 7,18–7,16 (1H, m), 7,01–6,99 (1H, m), 3, 04 (3H, s), 2, 15 (3H, s)
    IR (KBr): 1618, 1376, 1324, 1156, 766 cm–1.
  • Beispiel 24: 3-(3-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 22, Stufe 3, jedoch unter Ersatz der m-Tolylboronsäure durch 3-Chlorbenzolboronsäure wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
  • Fp.: 195 bis 196°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,32–8,27 (1H, m), 7,91–7,89 (2H, m), 7,80–7,74 (1H, m), 7,64–7,61 (2H, m), 7,58–7,49 (2H, m), 7,31–7,28 (2H, m), 7,26–7,25 (1H, m), 7,07–70,5 (1H, m), 3,07 (3H, s)
    IR (KBr) : 1645, 1466, 1377, 1141 cm–1.
  • Beispiel 25: 3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 22, Stufe 3, jedoch unter Ersatz der m-Tolylboronsäure durch 3-Fluorbenzolboronsäure wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
  • Fp.: 225°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,36–8,33 (1H, m), 7,91–7,89 (2H, m), 7,80–7,73 (1H, m), 7,64–7,61 (2H, m), 7,58–7,46 (2H, m), 7,34–7,28 (2H, m), 7,08–6,97 (2H, m), 3,07 (3H, s)
    IR (KBr): 3022, 1646, 1468, 1379, 1296, 1142, 770 cm–1.
  • Beispiel 26: 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 22, Stufe 3, jedoch unter Ersatz der m-Tolylboronsäure durch 3-Chlor-4-fluorbenzolboronsäure wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
  • Fp.: 196°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,32–8,25 (1H, m), 7,94–7,91 (2H, m), 7,80–7,75 (1H, m), 7,65–7,61 (2H, m), 7,58–7,47 (2H, m), 7,34–7,31 (1H, m), 7,13–7,01 (2H, m), 3,08 (3H, s)
    Ir (KBr): 1618, 1466, 1375, 1301, 1144, 761 cm–1.
  • Beispiel 27: 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Stufe 1: 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe 5, jedoch unter Ersatz von 3-Brom-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,1 g, 0,29 mmol) für 3-Iod-2-(4- (methylsulfonyl)phenyl) und 4-Chlorbenzolboronsäure (0,05 g, 0,32 mmol) für 4-Fluorbenzolboronsäure wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,02 g, 20%) erhalten.
  • Fp.: 145 bis 147°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,30–8,26 (1H, m), 7,73–7,72 (1H, m), 7,55–7,44 (3H, m), 7,33–7,29 (3H, m), 7,20–7,12 (4H, m), 2, 48 (3H, s)
    IR (KBr): 1636, 1594, 1465, 1092 cm–1.
  • Stufe 2: 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe 4, jedoch unter Ersatz von 3-Iod-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on durch 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,05 g, 0,12 mmol) wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,048 g, 89%) erhalten.
  • Fp.: 187–188°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,32–8,28 (1H, m), 7,91–7,89 (2H, m), 7,79–7,73 (1H, m), 7,63–7,61 (2H, m), 7,57–7,46 (2H, m), 7,34–7,27 (2H, m), 7,17–7,14 (2H, m), 3, 08 (3H, s)
    IR (KBr): 3083, 2926, 1617, 1465, 1377, 1301, 1157, 1091, 770 cm–1.
  • Beispiel 28: 3-(4-Bromphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung derselben Oxidationvorschrift wie in Beispiel 1, Stufe 4, jedoch unter Ersatz von 3-Iod-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on durch 3-(4-Bromphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,06 g, 0,14 mmol) wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,059 g, 90%) erhalten.
  • Fp.: 168 bis 170°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,32–8,28 (1H, m), 7,92–7,89 (2H, m), 7,77–7,73 (1H, m), 7,63–7,46 (6H, m), 7,11–7,08 (2H, m), 3, 08 (3H, s)
    IR (KBr): 3027, 2925, 1640, 1465, 1375, 1300, 1142, 772 cm–1.
  • Beispiel 29: 2-(4-(Methylthio)phenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe 5, jedoch unter Ersatz von 3-Brom-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,1 g, 0,32 mmol) für 3-Iod-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on und 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,066 g, 0,35 mmol) für 4-Fluorbenzolboronsäure wurde die Titelverbindung als Feststoff 00,05 g, 40%) erhalten.
  • Fp.: 189 bis 192°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,31–8,27 (1H, m), 7,77–7,70 (1H, m), 7,61–7,54 (3H, m), 7,49–7,43 (1H, m), 7,39–7,36 (2H, m), 7,31–7,28 (2H, m), 7,15–7,11 (2H, m), 2,48 (3H, s)
    IR (KBr): 2870, 1663, 1425, 1295, 1010 cm–1.
  • Beispiel 30: 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung derselben Oxidationsvorschrift wie in Beispiel 1, Stufe 4, jedoch unter Ersatz von 3-Iod-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on durch 2-(4-(Methylthio)phenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,027 g, 0,065 mmol) wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,03 g, 100%) erhalten.
  • Fp.: 213–216°C 1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,33–8,29 (1H, m), 7,92–7,88 (2H, m), 7,81–7,75 (1H, m), 7,63–7,47 (6H, m), 7,37–7,34 (2H, m), 3,08 (3H, s)
    IR (KBr): 2927, 1641, 1455, 1378, 1325, 1143, 1109, 1017, 771 cm–1.
  • Beispiel 31: 3- (3,5-Dichlorphenyl)-2-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Stufe 1: 3-(3,5-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe 5, jedoch unter Ersatz von 3,5-Dichlorbenzolboronsäure (0,067 g, 0,35 mmol) für 4-Fluorbenzolboronsäure und 3 Brom-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,1 g, 0,29 mmol) für 3-Iod-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,043 g, 36%) erhalten.
  • Fp.: 198 bis 200°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,29–8,25 (1H, m), 7,77–7,70 (1H, m), 7,57–7,43 (2H, m), 7,35–7,14 (5H, m), 6,94–6,92 (1H, m), 6,75–6,74 (1H, m), 2, 50 (3H, s)
    IR (KBr): 2880, 1650, 1430, 1253, 950 cm–1.
  • Stufe 2: 3-(3,5-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung derselben Oxidationsvorschrift wie in Beispiel 1, Stufe 4, jedoch unter Ersatz von 3-Iod-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on durch 3-(3,5-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,04 g, 0,096 mmol) wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,02 g, 47%) erhalten.
  • Fp.: 258 bis 260°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,32–8,28 (1H, m), 7,97–7,93 (2H, m), 7,81–7,75 (1H, m), 7,66–7,62 (2H, m), 7,59–7,48 (2H, m), 7,35–7,33 (1H, m), 7,11–7,10 (2H, m), 3,08 (3H, s)
    IR (KBr): 3011, 2920, 1628, 1580, 1453, 1373, 1305, 1299, 1155, 961, 764 cm–1.
  • Beispiel 32: 3-(2-Chlor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on und 3-(4-Chlor-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Stufe 1: 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(N-oxo-3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Eine Lösung von 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,2 g, 0,54 mmol) aus Beispiel 15 und MCPBA (0,18 g, 0,6 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde 1,5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1N NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum getrocknet und aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (0,2 g) erhalten wurde.
  • Fp.: 231 bis 232°C
    1H-NMRCDCl3, 300 MHz): δ 8,32–8,28 (1H, m), 8,18–8,15 (1H, m), 8,04–8,03 (1H, m), 7,99–7,95 (2H, m), 7,83–7,76 (1H, m), 7,69–7,65 (2H, m), 7,60–7,50 (2H, m), 7,33–7,21 (2H, m), 3, 11 (3H, s)
    IR (KBr): 2923, 1641, 1467, 1385, 1303, 1261, 1144, 760 cm–1.
  • Stufe 2:
  • Verbindung A: 3-(2-Chlor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on Verbindung B: 3-(4-Chlor-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)-phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Eine Lösung von 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(N-oxo-3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,2 g, 0,51 mmol) in POCl3 (2 ml) wurde 6,5 h lang bei einer Temperatur von 110°C erhitzt. Nach Verdampfen des überschüssigen POCl3 wurde der Rest auf Eis gegossen, mit NH4OH alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Flash-Chromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (A: 0,092 g, B: 0,03 g) erhalten wurde.
  • Verbindung A:
  • Fp.: 232 bis 233°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,31–8,28 (1H, m), 8,14–8,06 (2H, m), 7,96–7,93 (2H, m), 7,82–7,75 (1H, m), 7,73–7,69 (1H, m), 7,64–7,48 (4H, m), 7,42–7,36 (1H, m), 3,09 (3H, s)
    IR (KBr): 2920, 1647, 1465, 1308, 1140, 760 cm–1.
  • Verbindung B:
  • Fp.: 235–236°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,51–8,49 (1H, m), 8,33–8,29 (2H, m), 7,92–7,89 (2H, m), 7,83–7,76 (1H, m), 7,63–7,42 (5H, m), 3,06 (3H, s)
    IR (KBr): 2925, 1643, 1466, 1307, 1145, 767 cm–1.
  • Beispiel 33: 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Eine Lösung von 3-Brom-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,5 g, 1,32 mmol) aus Beispiel 22, Stufe 2, und 2-Tributylstannylpyridin (0,58 g, 1,58 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,15 g, 0,13 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidin (50 ml) und Ethanol (1 ml) wurde 24 h lang bei einer Temperatur von 100°C erhitzt. Danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Gemisch wurde mit 5%iger wässriger KF gewaschen, getrocknet und auf konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (0,27 g) erhalten wurde.
  • Fp.: 203 bis 204°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,55–8,52 (1H, m), 8,33–8,29 (1H, m), 7,88–7,84 (2H, m), 7,79–7,73 (2H, m), 7,60–7,55 (3H, m), 7,51–7,46 (2H, m), 7,29–7,24 (1H, m), 3,05 (3H, s)
    IR (KBr): 3058, 1642, 1467, 1382, 1303, 1146, 769 cm–1.
  • Beispiel 34: 6-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Stufe 1: 5'-Fluor-2'-hydroxy-4-(methylthio)chalkon
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(Methylthio)benzaldehyd und 5'-Fluor-2'-hydroxyacetophenon durch das in Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Fp.: 147–148°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 7,92 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,61– 7,57 (3H, m), 7,50 (2H, d, J = 15,3 Hz), 7,30–7,21 (2H, m), 7,03–6,98 (1H, m), 2, 54 (3H, s)
    IR (pur): 1640, 1573, 1482, 1359, 1170, 1097, 776 cm–1.
  • Stufe 2: 6-Fluor-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 5'-Fluor-2'-hydroxy-4-(methylthio)chalkon und Iod durch dasselbe Verfahren wie in Stufe 2 des Beispiels 1 beschrieben hergestellt.
  • Fp.: 177–178°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 7,88–7,81 (3H, m), 7,59–7,55 (1H, m), 7,45–7,39 (1H, m), 7,37–7,33 (2H, m), 6,78 (1H, s), 2,55 (3H, s)
    IR (pur): 1639, 1579, 1261, 818 cm–1.
  • Stufe 3: 6-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Fluor-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on durch dasselbe Verfahren wie in Stufe 4 des Beispiels 1 beschrieben hergestellt.
  • 1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,16–8,08 (4H, m), 7,91–7,87 (1H, m), 7,65–7,60 (1H, m), 7,51–7,44 (1H, m), 6,89 (1H, s), 3, 12 (3H, s).
  • Stufe 4: 6-Fluor-3-iod-2-(4-methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Eine Lösung von 6-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (3,5 g, 11 mmol), Iod (2,8 g, 11 mmol) und [Bis(trifluor-acetoxy)iod]-benzol (3,5 g, 11 mmol) in CH2Cl2 (250 ml) wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter Na2S2O3 (100 ml), gesättigter NaHCO3 (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Die Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus CH2Cl2und Petroleumether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,5 g, 71%).
  • 1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,14–8,10 (2H, m), 8,01–7,91 (3H, m), 7,55–7,44 (2H, m), 3,15 (3H, s).
  • Stufe 5: 6-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Fluor-3-iod-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on und Lithiumtrimethoxy-3-pyridinylboronat durch das in Stufe 5 des Beispiels 1 beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Fp.: 233–234°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,60–8,54 (1H, m), 8,36–8,28 (1H, m), 7,96–7,88 (3H, m), 7,77–7,73 (1H, m), 7,62–7,47 (4H, m), 7,40–7,34 (1H, m), 3,07 (3H, s)
    IR (pur): 2928, 1642, 1483, 1272, 1152, 766 cm–1.
  • Beispiel 35: 6-Fluor-3-(2-methyl-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 34, Stufe 5, jedoch unter Ersatz von Lithiumtrimethoxy-2-methyl-5-pyridinylboronat für Lithiumtrimethoxy-3-pyridinylboronat wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
  • Fp.: 145 bis 148°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,20–8,19 (1H, m), 7,95–7,89 (3H, m), 7,63–7,45 (5H, m), 7,23–7,20 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2, 58 (3H, s)
    IR (KBr): 2925, 1613, 1451, 1315, 1150, 767 cm–1.
  • Beispiel 36: 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion
  • Eine Lösung von 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,45 g, 1,14 mmol) aus Beispiel 1 und Lawesson-Reagenz (0,23 g, 0,57 mmol) in Toluol (10 ml) wurden 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf konzentriert und unter Verwendung eines Gemischs aus Hexan : Ethylacetat : Dichlorethan (1 : 1 : 1) als Elutionsmittel einer Flash-Chromatographie unterworfen, um die Titelverbindung als dunkelgrünen Feststoff (0,4 g, 85%) zu erhalten.
  • Fp.: 203 bis 205°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,67–8,64 (1H, m), 7,88–7,85 (2H, d), 7,80–7,75 (1H, m), 7,60–7,57 (2H, d), 7,55 (1H, s), 7,51–7,46 (1H, m), 7,16–7,02 (4H, m), 3,06 (3H, s)
    IR (KBr): 2929, 1605, 1589, 1536, 1508, 1459, 1400, 1377, 1314, 1297, 1254, 1151, 833 cm–1.
  • Beispiele 37 bis 46
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 37 bis 46 wurden durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 36 beschrieben durch Ersatz eines geeigneten Benzopyranons für 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on hergestellt. Diese Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 2
    Figure 00450001
    aufgeführt.
  • Tabelle 2
    Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Beispiel 47: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on
  • Stufe 1: 3-Brom-6-fluor-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Eine Lösung von 6-Fluor-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (7,43 g, 25,95 mmol) aus Beispiel 34, Stufe 2, und NBS (6,93 g, 38,93 mmol) in CHCl3 (100 ml) wurde 20 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NaHCO3 und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Umkristallisierung des erhaltenen Rückstands aus CH2Cl2 und Petroleumether ergab die Titelverbindung als Feststoff (7,38 g, 78%).
  • Fp.: 228–229°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 7,93 (1H, dd, J = 7,8, 3,0 Hz), 7,84–7,79 (2H, m), 7,5–7,50 (1H, m), 7,48–7,41 (1H, m), 7,39–7,34 (2H, m), 2,56 (3H, s)
    IR (KBr): 1651, 1477, 1261, 1062, 823 cm–1.
  • Stufe 2: 3-Brom-6-fluor-2-(4-(methylsuhfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Zu einer Lösung von 3-Brom-6-fluor-2-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (7,3 g, 19,9 mmol) aus Stufe 1 in CH2Cl2 (700 ml) wurde eine Lösung von MCPBA (4,0 g, 19,9 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) 2 h lang bei einer Temperatur von 0°C gegeben. Die Lösung wurde zweimal mit gesättigter Na2CO3 (jeweils 100 ml) und die organische Schicht mit H2O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Feststoff unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat : CH2Cl2 (1 : 1) als Elutionsmittel einer Flash-Chromatographie unterworfen, um die Titelverbindung als Feststoff (6,1 g, 80%) zu erhalten.
  • Fp.: 172–174°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,05–8,01 (2H, m), 7,96–7,93 (1H, m), 7,86–7,82 (2H, m), 7,57–7,44 (2H, m), 2,83 (3H, s)
    IR (pur): 2988, 1657, 1481, 1275, 1261, 1081 cm–1.
  • Stufe 3: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-Brom-6-fluor-4H-1-benzopyran-4-on
  • Eine Lösung von 3-Brom-6-fluor-2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (6,17 g, 16,18 mmol) in TFAA (Trifluoressigsäureanhydrid, 100 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der erhaltene Rückstand dreimal unter Verwendung einer Triethylamin/MeOH-Lösung (50 ml, 1 : 1) eingedampft, was ein Öl ergab. Das Öl wurde in AcOH (100 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Cl2 in AcOH (50 ml) behandelt. Nach 2 h langem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt und THF (100 ml) dem erhaltenen Produkt zugegeben. Nach Zugabe eines Überschusses an einer NH4OH-Lösung bei einer Temperatur von 0°C wurde das Reaktionsgemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und das Produkt zweimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und auf konzentriert. Die Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus CH2Cl2 und Petroleumether ergab die Titelverbindung als Feststoff (3,83 g, 60%).
  • Fp.: 266–267°C
    1H-NMR CDCl3-MeOH-d4, 300 MHz): δ 8,12–8,10 (2H, m), 8,02– 7,99 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 8,1, 3,0 Hz), 7,64–7,51 (2H, m)
    IR (KBr): 3300, 3236, 1647, 1552, 1481, 1333, 1163, 1081, 755 cm–1.
  • Stufe 4: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe 5, jedoch unter Ersatz von Benzolboronsäure (0,056 g, 0,459 mmol) für die 4-Fluorbenzolboronsäure und 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-Brom-6-fluor-4H-1-benzopyran-4-on (0,153 g, 0,38 mmol) für 3-Iod-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,08 g, 53%) erhalten.
  • Fp.: 265–267°C
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,22–8,19 (2H, m), 7,96–7,94 (2H, m), 7,82–7,75 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, bs, NH2), 7,46 (1H, m), 7,32–7,19 (5H, m)
    IR (KBr): 3358, 3268, 3069, 2924, 1691, 1481, 1306, 1164, 750 cm–1.
  • Beispiele 48 bis 58
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 48 bis 58 wurden durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 47, Stufe 4, beschrieben hergestellt, jedoch unter Ersatz einer geeigneten Boronsäure oder eines geeigneten Boronats für die Benzolboronsäure, und in den Beispielen 52 bis 58 wurde der Ausgangsstoff 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-brom-4H-1-benzopyran-4-on auf dieselbe Weise wie 6-Fluor- analog aus 2-(4-(Methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on hergestellt. Diese Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 3 aufgeführt.
  • Figure 00500001
  • Tabelle 3
    Figure 00510001
  • Beispiel 59: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Stufe 1: 7-Fluor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe 5, jedoch unter Ersetzen von 3-Iod-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on durch 3-Brom-7-fluor-2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,3 g, 0,79 mmol), hergestellt aus 7-Fluor-2-(4-(methylthio)phenyl)-4-H-1-benzopyran-4-on auf analoge Weise wie 6-Fluor- analog zu Stufe 1 und Stufe 2 in Beispiel 47, wurde die Titelverbindung erhalten (0,26 g, 82%).
  • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,33–8,30 (1H, m), 7,70–7,63 (2H, m), 7,50–7,43 (2H, m), 7,61 (1H, brs), 7,28–7,25 (1H, m), 7,23–7,16 (2H, m), 7,05–6,99 (2H, m), 2,73 (3H, s) .
  • Stufe 2: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl-7-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Unter Befolgung der Vorschrift von Beispiel 47, Stufe 3, jedoch unter Ersatz von 7-Fluor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (0,18 g, 0,454 mmol) für 3-Brom-6-fluor-2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,07 g, 37%) erhalten.
  • Fp.: 214 bis 215°C
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,34–8,29 (1H, m), 7,88–7,85 (2H, m), 7,55–7,52 (2H, m), 7,25–7,15 (4H, m), 7,07–7,01 (2H, m), 4,94 (2H, s).
  • Beispiel 60: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(2-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Fluor-3-(2-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 59, Stufe 2, beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Fp.: 188°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,34–8,29 (1H, m), 7,87–7,85 (2H, m), 7,59–7,56 (2H, m), 7,40–7,32 (1H, m), 7,25–7,02 (5H, m), 4,96 (2H, s).
  • Beispiel 61: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Fluor-3-(3-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 59, Stufe 2, beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Fp.: 239–240°C
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,26–8,21 (1H, m), 7,85–7,82 (2H, m), 7,58–7,55 (2H, m), 7,47–7,44 (1H, m), 7,38 (2H, s), 7,36–7,28 (2H, m), 7,11–6,97 (3H, m).
  • Beispiel 62: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3,4-dichlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Fluor-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 59, Stufe 2, beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Fp.: 190 bis 191°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,33–8,28 (1H, m), 7,91–7,89 (2H, m), 7,57–7,54 (2H, m), 7,41–7,37 (2H, m), 7,23–7,19 (2H, m), 7,00–6,97 (1H, m), 4,98 (2H, s).
  • Beispiel 63: 2-(4-Aminosulfonyl)phenyl-6-methoxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-Aminosulfonyl)phenyl-3-brom-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 47, Stufe 4, beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,87 (2H, m), 7,54–7,53 (2H, m), 7,51–7,37 (2H, m), 7,22–7,00 (5H, m), 4,90 (2H, s), 4,01 (3H, s).
  • Beispiel 64: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-methoxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-brom-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 47, Stufe 4, beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Fp.: 245°C
    1H-NMR CDCl3, 300 MHz): δ 8,21–8,18 (1H, m), 7,87–7,85 (2H, m), 7,62–7,60 (2H, m), 7,22–7,05 (6H, m), 4,87 (2H, s), 4,09 (3H, s).
  • Beispiel 65: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-8-chlor-3-(4-fluorphenyl)-5-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-Brom-8-chlor-5-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 47, Stufe 4, beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Fp.: 279–281°C
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 7,96 (1H, dd, J = 9,0, 1, 2 Hz), 7,79–7,76 (2H, m), 7,59–7,42 (3H, m), 7,46 (2H, bs, NH2), 7,25–7,14 (4H, m), 3,84 (3H, s)
    IR (KBr): 3290, 3220, 1627, 1467, 1416, 1320, 1226, 1162, 1037, 815 cm–1.
  • Beispiel 66: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-8-chlor-3-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
  • Zu einer Lösung von 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-8-chlor-3-(4-fluorphenyl)-5-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on (0,03 g, 0 , 0 7 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde 1, OM BBr3 (0,2 ml) bei einer Temperatur von 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung wurde die Lösung über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, was die Titelverbindung als Feststoff (0,02 g, 74%) ergab.
  • Fp.: 251–252°C
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,93 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,81– 7,78 (2H, m), 7,62–7,60 (2H, m), 7, 48 (2H, bs, NH2), 7,32– 7,18 (5H, m)
    IR (KBr): 3311, 3234, 1639, 1592, 1434, 1223, 1167, 712 cm–1.
  • Beispiel 67: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-methoxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 66 beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,88–7,84 (2H, m), 7,73–7,70 (2H, m), 7,60–7,51 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,21–7,16 (2H, m), 7,09–7,02 (2H, m), 4,92 (2H, s) .
  • Beispiel 68: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 36 beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Fp.: 224 bis 225°C
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,32 (1H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 7,85–7,82 (2H, m), 7,82–7,47 (4H, m), 7,15–7,11 (2H, m), 7,08–7,02 (2H, m), 5, 30 (2H, bs, NH2)
    IR (KBr): 3370, 3278, 1597, 1493, 1342, 1258, 1159, 1086, 768 cm–1.
  • Beispiel 69: 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on entsprechend der in Beispiel 36 beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Fp: 197 bis 199°C
    1H-NMR (CDCl3-McOH-d6 300 MHz): δ 8,67–8,63 (1H, m), 7,84– 7,75 (3H, m), 7,59–7,46 (5H, m), 7,16–7,12 (2H, m), 7,06– 7,01 (2H, m)
    IR (KBr): 3265, 1590, 1536, 1339, 1250, 1154, 1069, 832 cm–1.
  • Versuchsbeispiel 1:
  • Die Inhibierwirkung der Verbindungen der obigen Beispiele und von Indomethacin auf COX-2 und COX-1 wurde durch folgende zwei Methoden gemessen. Die Ergebnisse der Wirksamkeit der Inhibierung von COX-2 und COX-1 sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
  • 1. Bestimmung der Inhibierwirkung auf COX-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 166, 96 (1969))
  • Nach Reinigung des Bauches von C57BL/6-Mäusen mit 70%igem EtOH wurde die Bauchhaut der Mäuse vorsichtig, um das Bauchfell nicht zu verletzen, entfernt, wurden 5 ml kaltes PBS in die Bauchhöhle gegossen und wurde einige Zeit später Makrophagen enthaltende Bauchflüssigkeit mit einer Spritze entnommen. Durch Zugabe einer RPMI-1640-Markierung, die Penicillin (100 Einheiten/ml) und Streptomycin (100 mg/ml) enthielt, zu dem Zellkuchen, der durch etwa 5 min langes Zentrifugieren der entnommenen Flüssigkeit bei 1500 U/min erhalten worden war, wurde dieser dispergiert und die in den Zellen vorhandene COX-1 durch Behandlung mit 500 μM Aspirin inaktiviert. Nach jeweiligem Tropfen von 1 ml Zellsuspension mit einer Zellzahl von 1 × 106 Zellen/ml in 24-Loch-Mikrotiterplatten wurden die Makrophagen durch 2stündiges Kultivieren bei 5% CO2/95% O2 und einer Temperatur von 37°C am Boden der Mikrotiterplatte anhaften gelassen. Andere Zellen, die nicht anhafteten, wurden durch zweimaliges Waschen mit PBS entfernt. Die Reinheit der durch dieses Verfahren erhaltenen Makrophagen wurde durch Differentialauszählung bestätigt. Nach Zugabe einer RPMI-1640-Markierung (normalerweise 5 × 105 Zellen/ml), die 3% Rinderfötusserum enthielt, zu den Makrophagen und Behandlung mit LPS (Lipopolysaccharid), um die Endkonzentration auf 10 μg/ml zu bringen, wurden sie bei 5% CO2 und einer Temperatur von 37°C 16 h lang kultiviert. Nach Induktion von COX-2 durch LPS wurde das Zellkulturmedium entfernt und wurden die Makrophagen zweimal mit PBS gewaschen. Nach erneuter Zugabe von 1 ml RRPI-1640-Markierung zu jedem Loch und Behandlung mit der Probe mit einer geeigneten Konzentration wurden sie 10 min lang bei einer Temperatur von 37°C kultiviert. Nach Behandlung mit Arachidonsäure, um ihre Endkonzentration auf 10 μm zu bringen und weiteren 10 min Kultivierung wurde der flüssige Überstand der Reaktion erhalten. Die Menge an PGE2, die im flüssigen Überstand der Reaktion produziert worden war, wurde durch den PGE2-Radioimmunoassay bestimmt. Die 100%ige COX-2-Aktivierung wurde als Differenz zwischen der PGE2-Menge, die im flüssigen Überstand der Reaktion produziert worden war, bei 10 μM Arachidonsäure-Behandlung und ohne 10 μM Arachidonsäure-Behandlung bestimmt.
  • 2. Bestimmung der inhibierenden Wirkung auf COX-1
  • Es wurde dieselbe Vorschrift wie zuvor zur Bestimmung der inhibierenden Wirkung auf COX-2 befolgt, jedoch ohne Vorbehandlung mit Aspirin und LPS beim Anhaften der Makrophagen.
  • Tabelle 4
    Figure 00600001
  • Versuchsbeispiel 2:
  • Mittels Durchführung folgender zwei Methoden wurde die drucksenkende Wirkung der Verbindungen von einigen der Beispiele und von Indomethacin auf ein Ödem im Ohr von Mäusen und auf ein Ödem in der Pfote von Mäusen, die durch Carrageenanan ausgelöst worden waren, untersucht.
  • Die Ergebnisse der drucksenkenden Wirkung auf ein Ödem im Ohr von Mäusen und auf ein Ödem in der Pfote von Mäusen, die durch Carrageenanan verursacht worden waren, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
  • 1. Messung der drucksenkenden Wirkung auf ein Ödem im Ohr von Mäusen
  • 30 min, nachdem eine Lösung einer geeigneten Menge der Probe in 20 μl des Lösungsmittelgemischs DMSO : Aceton (1 : 9) auf das linke Ohr einer 20 g wiegenden ICR-Maus aufgetragen worden war, wurden 25 μg TPA (Tetradecanoylphorbolacetat) auf beide Ohren aufgetragen. Die Ermittlung der drucksenkenden Wirkung auf das Ödem wurde 5 h später durch die Anzahl neutraler Granulocyten, die nach der Auslösung einer Entzündung durch TPA im Ohr gefunden worden war, durchgeführt. Die Anzahl der neutralen Granulocyten wurde durch Messung der Myeloperoxidase-Aktivierung ermittelt.
  • 2. Messung der lindernden Wirkung auf ein Ödem in der Pfote von Mäusen, das durch Carrageenan verursacht worden war
  • 1 Stunde, nachdem 150 bis 200 g wiegenden männlichen weißen Sprague-Dawley-Mäusen eine Suspension aus einer geeigneten Menge der Probe in 0,5 Carboxymethylcellulose und 0,2% TWEN-Lösung oral verabreicht worden war, wurde ein Ödem in der rechten Pfote der Mäuse durch Injektion von 0,1 ml (1%) Carrageenan-Kochsalzlösung ausgelöst. Unmittelbar nach Auslösung des Ödems durch Carrageenan und 3 h später wurde die Ödemgröße durch Messung des Pfotenvolumens der weißen Mäuse mit einem Displacement Plethysmometer (Ugo Basile, Italien) gemessen. Das das Carrageenan bekämpfende Arzneimittel war 1 h vor der Carrageenan-Injektion injiziert worden. Die Verkleinerungsquote des Ödems wird durch folgende Gleichung 1 angegeben.
  • Gleichung 1:
    Verkleinerungsquote des Ödems = (1 – ΔVbehandelte Gruppe/ΔVKontrollgruppe) × 100
    ΔV: Veränderung des Pfotenvolumens Tabelle 5
    Figure 00620001
  • Wie Tabelle 4 zu entnehmen, hat die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine hohe Selektivität für COX-2, sodass sie die COX-2-Wirkung inhibieren kann.
  • Die Erfindung betrifft eine Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Zusammensetzung, in welcher ein oder mehrere davon aus nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern, Zusatzstoffen, Verdünnungsmitteln oder anderen aktivierenden Komponenten ausgewählt ist/sind, mit einem pharmazeutisch wirksamen Anteil der Verbindung (I), wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form eines Öls, einer Lösung, Suspension oder Emulsion in einem wässrigen Medium oder eines Pulvers, das in sterilem und von fieberauslösenden Stoffen freiem Wasser geschmolzen worden ist, bevor es als orale Formulierung oder parenterale Formulierung wie einer hypodermalen Injektion, Veneninjektion, intramuskulären Injektion und sternalen Injektion, in Form von Zäpfchen, einer Creme, eines Gels, einer Salbe oder einer lokalen Formulierung wie einer Suspension oder einer Mundspülung vorliegen kann.
  • Bei einer oralen Formulierung wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung durch das offenbarte Verfahren unter Verwendung von beispielsweise einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einer pharmazeutisch verträglichen Grundlage in Form von Tabletten, Pastillen, gezuckerten Tabletten, wässrigen oder öligen Suspensionen, Pulvern oder Teilchen, Emulsionen, weichen oder harten Kapseln, Sirup und einem Elixier und dosisweise oder in einem Behältnis für mehrere Dosen aufbewahrt.
  • Bei einer Tablette, einer der oralen Formulierungen, ist die erfindungsgemäße Verbindung mit inaktiven Additiven vermischt, die bei der Herstellung von Tabletten eingesetzt werden können. Diese können beispielsweise Arzneimittelträger wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat und Natriumphosphat, Pelletiermittel wie Mais, Stärke und Alginsäure, Sprengmittel, Kopplungsmittel wie Stärke, Gelatine und Akazie oder Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum enthalten. Die Tabletten werden gegebenenfalls beschichtet verwendet, um eine Aufnahme im Magen-Darm-Trakt und die Zersetzung der Tablette zu verhindern. So sind beispielsweise Zeitverzögerer wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendbar. Harte Kapseln sind ein Gemisch aus der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin und weiche Kapseln sind ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindung mit aktiven Komponenten, die Gemische aus Lösungsmitteln wie Wasser, mischbaren Polyethylenglykolen, PEG, Ethanol mit öligen Lösungsmitteln wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin und Olivenöl sind.
  • Flüssige Suspensionen sind ein Gemisch aus aktiven Komponenten mit Arzneimittelträgern, die für die Herstellung einer flüssigen Suspension geeignet sind. Arzneimittelträger für flüssige Suspensionen sind beispielsweise Suspensionen wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginsäure, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi, Akaziengummi oder Polyoxylenstearat, das ein Kondensat aus einer Fettsäure und Alkylenoxid ist, oder Heptadecaethylenoxycetanol, das ein Kondensat aus einer langkettigen Fettsäure und Alkylenoxid ist, Polyoxyethylensorbitmonooleat, das ein Kondensat aus Hexitanhydrid und einem von einer Fettsäure und Ethylenoxid abgeleiteten Ester ist, Benetzungsmittel oder Dispergiermittel. Flüssige Suspensionen können weiterhin Konservierungsstoffe, Farbmittel, Geschmacksstoffe und Süßungsmittel enthalten.
  • Ölige Suspensionen sind ein Gemisch aus Pflanzenöl wie Olivenöl und Sesamöl oder Mineralöl wie flüssigem Paraffin mit Wirkstoffen, so enthalten sie beispielsweise Verdickungsmittel wie Bienenwachs, weiches Paraffin und Cetylalkohol. Auch enthalten sie Konservierungsstoffe, Farbmittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, können aber auch Antioxidantien wie Vitamin C zur Verlängerung des Verfallsdatums enthalten.
  • Pulver oder Teilchen enthalten den Wirkstoff in einem Gemisch mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln, Suspendiermitteln und Konservierungsstoffen. Ein Beispiel für ein adäquates Dispergiermittel sind Benetzungsmittel und Suspendiermittel, die zuvor erwähnt worden sind. Ein zusätzlicher Arzneimittelträger ist beispielsweise ein Süßungsmittel, Geschmacksstoff und Farbmittel.
  • Eine Wasser-in-Öl-Emulsion ist ein Gemisch aus einer öligen Phase wie Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl, oder Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin, mit einem Emulgator wie einem natürlichen Phospholipid, beispielsweise Sojabohnenlecithin bzw. Sorbitanmonooleat, das von Hexitanhydrid oder einem Fettsäureester abgeleitet ist, oder Reoxyethylensorbitmonooleat, das ein Kondensat aus Hexitanhydrid und einem von einer Fettsäure und Ethylenoxid abgeleiteten Ester ist.
  • Sirup und Elixier ist ein Gemisch aus Süßungsmitteln wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und Saccharose mit Wirkstoffen.
  • Eine parenterale Formulierung wird in Form einer Suspension injiziert, die ein Gemisch aus einer sterilen injizierbaren Lösung oder aus nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. Lösungsmitteln wie 1,3-Butandiol mit dem Wirkstoff ist. Ein zur Verfügung stehender Arzneimittelträger oder ein zur Verfügung stehendes Lösungsmittel ist beispielsweise Wasser, Ringers Lösung und eine isotonische Natriumchloridlösung. Colösungsmittel wie Ethanol, Polyethylenglykol und Polypropylenglykol sind ebenfalls erhältlich. Auch kann ein mildes Öl verwendet werden, das üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel eingesetzt wird. Ein mildes nichtflüssiges Öl für diesen Zweck wird mit synthetischem Mono- und Diglycerid eingesetzt. Auch kann eine Fettsäure wie Ölsäure bei der Herstellung einer Injektionsflüssigkeit verwendet werden. Zäpfchen werden durch Vermischen mit geeigneten milden Arzneimittelträgern wie Kakaobutter und Polyethylenglykol hergestellt, welche das Zäpfchen bei Raumtemperatur in fester Form erhalten und das Zäpfchen im Mastdarm schmelzen lassen. Es wird durch den Mastdarm verabreicht.
  • Eine topische Formulierung besteht im allgemeinen aus einem pharmazeutischen Träger, Hilfslösungsmittel, Emulgator und das Eindringen beschleunigenden Mittel, Konservierungsstoffen und Linderungsmitteln.
  • Bei der Behandlung einer Erkrankung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist die Dosierung des Wirkstoffs aus Verbindung (I) von Alter, Gewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeitpunkt, Verbreitungsgeschwindigkeit, Arzneikombination und Schwere der Erkrankung abhängig, sie kann jedoch im Bereich von 0,01 bis 140 mg pro 1 kg (Gewicht) pro Tag entsprechend der Art der Erkrankung oder 0,5 mg bis 7 g pro Patient verabreicht werden. So kann beispielsweise eine Entzündung wirkungsvoll durch Verabreichung von 0,01 bis 50 mg pro 1 kg (Gewicht) oder 0,5 mg bis 3,5 g pro Patient behandelt werden.
  • Andererseits ist die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die mit dem Trägermaterial vermischt wird, um eine Formulierung zu bilden, je nach Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Patienten anders. So besteht sie beispielsweise bei einer Formulierung für eine orale Verabreichung an den Menschen aus 5 bis 95% Trägermaterial und 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff und bei einer Formulierung für parenterale Verabreichung an den Menschen aus 5 bis 99% Trägermaterial und 0,1 mg bis 2,5 g Wirkstoff in der oralen Verabreichung.

Claims (6)

  1. Verbindung mit der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00680001
    worin – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und – R1 und R2 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Nitril- oder Carboxylgruppe bedeuten und – R3 eine Gruppe mit der Formel S (0)nR5, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel NR6R7 bedeutet, worin R6 und R7 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere C1-C6-Alkylgruppe bedeuten, und – R4 eine Oxazolyl-, Benzo[b]thienyl-, Furanyl-, Thienyl-, Naphthyl-, Thiazolyl-, Indolyl-, Pyrolyl- und Benzofuranylgruppe oder eine substituierte Gruppe mit folgenden Strukturen bedeutet:
    Figure 00690001
    worin – R8 bis R12 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Nitro- und 3,4-Methylendioxygruppe, eine Gruppe mit der Formel S(O)nR5, eine Gruppe mit der Formel NR6R7, eine Trifluormethoxy-, Nitril-, Carboxyl-, Acetyl- oder Formylgruppe bedeuten, wobei n, R5, R6 und R7 dieselbe Bedeutung wie weiter oben für R3 definiert haben, und – R13 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C1- bis C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethoxy-, Carboxyl- oder Acetylgruppe bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindung (I) nach Anspruch 1, die aus der folgenden Gruppe spezieller Verbindungen: 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2- Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-(N,N-Dimethylamin)phenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-(N-Methylamin)phenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl-3-(4-trifluormethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Isopropylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Ethylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2,3-Difluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3,5-Difluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Hydroxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2,4-Difluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Acetylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2,4-Dimethylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Formylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Carboxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4- Chlor-3-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Fluorphenyl)-5-methoxy-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3,5-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(N-Methyl-3-pyrazolyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 6-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-nitrophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(1-naphthyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Bromphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(3-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-oxazolyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2- Benzo [b] thienyl) -2- (4- (methylsulfonyl)phenyl) -4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Chlor-5-pyridinyl)-7-fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 7-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 6-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 7-Fluor-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-((3,4-Methylendioxy)phenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-thiazolyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(Benzofuran-2-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-thienyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-pyrazinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Methyl-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Methoxy-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 6-Fluor-3-(2-methyl-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 6-Fluor-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Chlor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Chlor-5-pyridinyl)-6-fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Fluor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 6-Fluor-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 7-Fluor-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Chlor-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-trifluormethyl-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Fluor-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Chlor-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(5-Brom-3-pyridinyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(2-Furyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(5-Indanyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 3-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4-H1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-((4-methylthio)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-((3,4-methylendioxy)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2,3-difluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4- (Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-chlor-5-pyridinyl)-7-fluor-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3,5-difluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-chlor-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-chlor-5-pyridinyl)-6-fluor-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(2-fluor-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4- (Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-methyl-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(2-methoxy-5-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-thienyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-furyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(4-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(2-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3,4-dichlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-8-chlor-3-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-8-chlor-3-(4-fluorphenyl)-5-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-methoxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-methoxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(4-Fluorphenyl)-2- (4-(methoxysulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 6-Fluor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(2-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 7-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(2-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(4-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(3-Methylphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 6-Fluor-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(2-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(3-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 2-(4-Methylsulfonyl)phenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 2-(4-(Aminosulfonyl) phenyl ) – 3 – ( 4 – f luorphenyl ) -4H-1- benzopyran-4-thion, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(2-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-chlorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-thion, 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-6-fluor-3-(4-fluorphenyl)-4H-1-benzopyran-4-thion und 2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-7-fluor-3-(3-pyridinyl)-4H-1-benzopyran-4-thion ausgewählt ist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 enthält, zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 enthält, zur Behandlung einer mit einer Entzündung einhergehenden Erkrankung.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 enthält, zur Behandlung einer Cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankung.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 enthält, zur Behandlung einer auf nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel ansprechenden Erkrankung.
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