CN1037339A - 杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及此说明书定义的式I的新杂环硝基 甲烷衍生物(及其无毒的盐)，其中杂环基Q带有多 种任意取代基，以及含有它们的药物组合物。硝基甲 烷衍生物为醛糖还原酶的抑制剂，在治疗某些糖尿病 和半乳糖血的并发症有益。本发明还涉及制备和应 用所说的抑制剂的新方法。

Description

本发明涉及新的杂环硝基甲烷衍生物，它是醛糖还原酶的抑制剂，并在治疗例如糖尿病或半乳糖血的一些外周作用中具有价值。本发明还提供应用该杂环硝基甲烷衍生物和含有这类衍生物的药物组合物治疗一种或多种这类外周作用的方法。此外，本发明涉及制备该类新衍生物的新方法，以及制备含该硝基甲烷衍生物的药物制剂的新方法。
醛糖还原酶在温血动物(如人)中可催化转化醛糖类(如葡萄糖和半乳糖)为相应的醇糖类(如分别为山梨糖醇和半乳糖醇)。醇糖类不易透过细胞膜，但一旦形成，往往只能通过进一步代谢除去。其结果是，醇糖类趋向于蓄积在形成它的细胞内，这引起了内部渗透压的增高，导致足以破坏或损害细胞自身的功能。此外，醇糖类浓度的增加可导致其代谢物的异常含量，这使它们本身可损害或损伤细胞功能。醒糖还原酶具有较低的底物亲和力，一般仅在较高浓度醛糖的存在下才起作用。在糖尿病(过量的葡萄糖)和半乳糖血(过量的半乳糖)的临床条件下，存在有如此高的浓度。因此，醛糖还原酶抑制剂可用于减少或预防糖尿病和半乳糖血的这些外周作用的发展，而该二种病症可能部分是由于山梨糖醇或半乳糖醇分别在眼、神经和肾的组织中累积而引起的。这些外周作用包括，例如斑点水肿、白内障、视网膜病、神经痛和损伤的神经传道等。
虽然已发现许多醛糖还原酶抑制剂并进行了临床评价，但仍继续需要其它的抑制剂。本发明是部分基于满足这个要求而进行、而且也发现了某些杂环硝基甲烷衍生物具有意外的醛糖还原酶抑制作用。
按本发明中，提供了式Q.SO2.CH2.NO2(此后称为式I)的新的硝基甲烷衍生物或其无毒的盐，其中Q是5，9或13个环原子的单环、双环或三环芳香杂环，其原子之一是氧，硫或式-NR-基，其余的原子是碳；
R是氢，(1-6C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基，后二者可任意地带有1或2个取代基，此取代基分别选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；其中所述的芳香杂环基Q可任意地带有至多3个取代基，此取代基可分别选自：卤素、氰基、羧基、至多6个碳原子的烷氨基或二烷氨基，(1-6C)烷酰胺基，(1-6C)烷酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(3-6C)链烯氧基，(1-6C)烷氧基，氟代(1-4C)烷氧基，羟基(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，(1-6C)烷氧基羰基，(1-4C)亚烷基二氧基，(1-6C)烷磺酰氨基，至多7个碳原子的烷基或二烷基氨基甲酰基，至多6个碳原子的烷基或二烷基氨基磺酰基，式-S(O)n·R1(其中n为0或1或2的整数，R1是(1-4C)烷基)的基团，苯基，苄基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰氨基和苯磺酰氨基，后六个取代基的苯环上可任意地带有1或2个取代基，这些取代基可分别选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；当Q是双环或三环杂芳基时，Q上可选择的取代基分别选自羟基、氨基、硝基和氟代(1-4C)烷基；
在本文中术语“烷基”包括直链和支链烷基，但对具体的烷基如“丙基”则只特指直链(“正”)，任一支链异构体如“异丙基”则特别指明。类似的习惯用法用于其它通用术语。
可以理解，就如上定义的某些式I的化合物而言，当1个或多个取代基含有不对称碳原子时，可以光学活性或外消旋体形式存在。因此，本发明在其活性成份的定义中包括了具有抑制醛糖还原酶性质的任一这样的光学活性体或外消旋体。光学活性体的合成可用本领域中熟知的有机化学标准技术进行，例如，从光学活性起始原料合成或折分外消旋体。同样地，可以用本文后面所述的标准实验室试验评价其对醛糖还原酶的抑制性质。
芳香杂环基Q的特指基团包括：例如呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并噻吩基和二苯并呋喃基，以及在其环氮原子上带有取代基R的吡咯基，吲哚基和咔唑基。
可以理解，当存在二价基团亚烷基二氧基时，则Q一般只带有另外一个任意的取代基，而且最好是双环或三环芳香杂环部分。
在芳香杂环基Q上任意取代基的特指基团包括下述，用例子表示：卤素：氟，氯，溴和碘；至多6个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基：甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基和甲基丙氨基；(1-6C)烷酰氨基：(1-4C)烷酰氨基，如甲酰胺基，乙酰胺基和丙酰胺基；(1-6C)烷酰基：甲酰基，(2-4C)烷酰基(如，乙酰基，丙酰基，丁酰基和2，2-二甲基丙酰基)；(1-6C)烷基：(1-4C)烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-丁基和叔-丁基；(2-6C)烯基：(2-4C)链烯基，如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基；(3-6C)链烯氧基：乙烯氧基，a-甲基-2-丙烯氧基和3-甲基-3-丁烯氧基；氟代(1-4C)烷基：三氟甲基，五氟乙基，2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基；氟代(1-4C)烷氧基：三氟甲氧基和五氟乙氧基；(1-6C)烷氧基：(1-4C)烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基和叔-丁氧基；羟基(1-6C)基：羟基(1-4C)烷基，如羟基甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基：甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙基；(1-6C)烷氧基羰基：(1-4C)烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；(1-4C)亚烷基二氧基：亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和亚异丙基二氧基，这些基团与芳香杂环基Q上的相邻碳原子相连；(1-6C)烷烃磺酰胺基：(1-4C)烷烃磺酰胺基，如甲磺酰胺基，乙磺酰胺基和丁磺酰胺基；至多7个碳原子的烷基或二烷基氨基甲酰基：N-甲氨基甲酰基，N，N-二甲氨基甲酰基，N-乙氨基甲酰基，N，N-二乙氨基甲酰基和N，N-二丙氨基甲酰基；至多6个碳原子的烷基或二烷基氨基磺酰基。N-甲氨基磺酰基，N，N-二甲氨基磺酰基，N-乙氨基磺酰基，N-丙氨基磺酰基和N-丁氨基磺酰基；如上定义的式-S(O)n·R1基团：甲基硫代，乙基硫代，丙基硫代，丁基硫代，甲基亚磺酰，乙基亚磺酰，甲基磺酰和乙基磺酰；可选择性地带有卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基的苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰胺基或苯磺酰胺基；可任意地带有1个或2个取代基的苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰胺基或苯磺酰胺基，这些取代基可分别选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
当R是(1-6C)烷基的特指基团，例如为(1-4C)烷基，如甲基，乙基，丙基或丁基；而当R为苯基(1-4C)烷基时，例如为苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基。
当R是苯基或苯基(1-4C)烷基时，特指的任意的取代基例如有氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
Q上任意取代基中特别有意义的，例如为卤素(特别是溴，氯和碘)，(1-6C)烷酰基(特别是2，2-二甲基丙酰基)，(1-6C)烷基(特别是甲基)，(1-6C)烷氧基(特别是甲氧基和叔-丁氧基)和苄基浔交飞媳旧硪部纱?或2个取代基，此取代基分别选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
较好的Q基团，例如为噻吩基或苯并噻吩基。
最令人感兴趣的本发明新化合物的一个特定基团包括式II式III(后文给出)的噻吩类或呋喃类及其无毒的盐。其中的X选自氢，卤素，氰基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基，(1-6C)烷氧基和苄基，后者本身亦可带有1或2个取代基，这些取代基分别选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；而X1为氢，卤素或(1-6C)烷基；
还有，本发明的一组新化合物包含式I的下述化合物及其无毒的盐，其中Q为：
a，苯并〔b〕呋喃或苯并〔b〕噻吩；
b，吲哚基或N-〔(1-6)烷基〕吲哚基；在每一类中，Q上带有1或2个可选择的取代基，此取代基可分别选自上述对X所定义的任一基团。
X较好地为，例如氢，氯，溴，碘，甲基，甲氧基，叔-丁氧基或2，2-二甲基丙酰基。
可以认为，当Q为一个双环或三环芳香杂环基时，-SO2·CH2·NO2基团可位于杂环或苯环上。
特别有意义的新化合物包括后面实例中所述的那些化合物。其中实例1，2，9，11，13，19，25，28和32所述的那些化合物有着特别的意义，并与它们的无毒盐类一起作为本发明的进一步特征。
本发明中还包括药物的组合物，此组合物包括如上述定义的式I化合物或其无毒的盐，以及药用的稀释剂或载体。本发明的组合物可以有多种常规剂型。因此，它们可以是适合于口服用的剂型(如片剂，锭剂，软或硬胶囊，水或油悬浮剂，乳剂，可分散的粉剂或颗粒剂，糖浆剂或酏剂)，或局部用剂型(如霜剂，软膏，凝胶，水或油的溶液或悬浮剂)，或注射用剂型(如供静脉内，皮下，肌内或血管内给药的无菌的水或油溶液)，或供直肠给药的栓剂。
本发明的组合物可用本领域中熟知的常规药物赋形剂按常规方法制得。因此，口服用的组合物可含有，例如一种或多种着色剂，甜味剂，香味剂和/或防腐剂。
供片剂制剂用的适于药用的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙；制粒剂或崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如明胶或淀粉；滑润剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧剂、如抗坏血酸等。片剂制剂可不包衣或包衣，以改进它们在胃肠道的崩解性及随后活性成分的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观。这两种片剂，可用本领域中熟知的常规包衣剂和方法制得。
口服用的组合物可为硬明胶胶囊剂型，其中活性成份和惰性固体稀释剂，如碳酸钙，磷酸钙或白陶土相混合；或为软明胶胶囊剂型，其中活性成份与水或油，如花生油，液体石蜡或橄榄油相混合。
水悬浮液一般含有细粉末状的活性成份和一种或多种悬浮剂分散剂或湿润剂，此悬浮剂如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶和阿拉伯胶，分散剂或湿润剂如卵磷酯或烯化氧与脂肪酸(例如聚乙二醇硬脂酸酯)的缩合物，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物(如十七烯化氧十六醇)，或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇生成的偏酯的缩合物(如聚乙二醇-山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与从脂肪酸和无水己糖醇生成的偏酯的缩合物(如聚乙二醇-脱水山梨糖醇单油酸酯)。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，香都梁?或甜味剂(如蔗糖、糖精，天冬酰苯丙氨酸甲酯)。
油悬浮液可通过将活性成份悬浮在植物油(如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)中或矿物油(如液体石蜡)中制成制剂。油悬浮液中也可以含有增稠剂，如蜂蜡，硬石蜡或十六(烷)醇。亦可加入上述的甜味剂以及香味剂以制得味美的口服制剂。这些组合物可加入如抗坏血酸等抗氧剂而保护起来。
可分散的粉剂和颗粒剂适合加水制备水性悬浮剂，它们一般含有活性成份和一种分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上述那些例子。此外，也可还有一些赋形剂如甜味剂，香味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是油在水中的悬浮液剂型。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)，或它们的任一的混合物。合适的乳化剂可以是，例如，天然存在的胶(如阿拉伯胶或西黄著胶)，天然存在的磷酯(如大豆，卵磷酯)，或是从脂肪酸和无水己糖醇生成的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇的单油酸酯)，和环氧乙烷与上述偏酯的缩合物(如聚乙二醇-无水山梨糖醇单油酸酯)。该乳剂中可含有甜味剂，香味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂(如甘油，丙二醇，山梨糖醇，天冬酰苯丙氨酸甲酯或蔗糖)配制，也可以含有粘滑剂，防腐剂，香味剂和/或着色剂。
药物组合物也可以是无菌注射用的水或油悬浮剂剂型，它们可以按已知的方法采用一种或多种合适的如上所述的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂也可以是一种在无毒的可肠胃外用的稀释剂或溶剂(如1，3-二醇溶液)中的无菌注射用溶液或悬浮剂。
栓剂配方可经将活性成份与合适的无刺激性的赋形剂混合制成。该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下变为液体，因而可在直肠内融化而释放药物。例如合适的赋形剂包括可可豆脂和聚乙二醇。
局部用制剂，如霜剂，软膏，凝胶和水或油溶液或悬浮剂，一般可由一个活性成份与常规的可局部用的赋形剂或稀释剂，用本领域中熟知的常规方法配制而成。眼用的局部制剂一般是软膏，凝胶或无菌的，缓冲在眼可接受pH的溶液，例如pH在7.0～7.6范围。
与一种或多种赋形剂混合配成的单剂量剂型的活性组成的量必须依据欲治疗的宿主和服用的具体途经而确定。例如，供人口服用的配方一般含有0.5毫克～1克活性成份，并混合有适量的和常规剂量的赋形剂，其赋形剂量为总组合物重量的约5至约98％。剂量单位剂型一般含1毫克至约500毫克的活性成份。
合适的无毒盐包括，例如，可供药用的盐，如碱金属(如钾，钠)，碱土金属(如钙或镁)，铵和铝盐，以及与可生成生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，如与甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶和吗啉形成的盐。此外，对那些有足够强的碱性(如那些含烷基氨基或二烷基氨基)的活性成份，合适的无毒盐包括，例如，药学上和生理上可接受的酸加成盐，如与卤化氢，硫酸，磷酸，柠檬酸和马来酸形成的盐。
本发明的新化合物可采用已知的用于制备结构上类似化合物的有机化学标准方法制得，例如，由Zeilstra等人在 Rec  Trav Chim  Pays  Bas 1974， 93，11-14论文中综述的一种或多种方法。这些方法是本发明的进一步特征，并用下面方法说明，其中Q具有前面所定义的任何意义。
(a)将式Q、SO2 - M+(式IV)的碱金属亚磺酸盐(其中M+是碱金属阳离子，特别是钠或钾)与硝基甲烷和碘在碱金属的(1-6C)醇盐如叔-丁醇钾或甲醇钠存在下反应。此反应最好是在适当的极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺(DMF)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(较佳)或N-甲基-2-吡咯烷酮，于一定温度范围内(如-30至20℃)，比较方便是在约0℃下进行。通常硝基甲烷过量。
碱金属亚磺酸盐可由例如式Q.SO2H的相应亚磺酸与适当的碱金属氢氧化物或(1-6C)醇盐(如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐)反应制得。亚磺酸本身可由式Q.SO2Cl的相应磺酰氯通过用亚磺酸钠水溶液或锌粉和水进行常规还原而制得。而磺酰氯常常用过量的氯磺酸直接氯磺化适当的式Q.H化合物而制得；或者磺化适当的Q.H化合物生成式Q.SO3H的磺酸，而后再转变为磺酰氯，例如与五氯化磷反应而制得。或者，式IV的亚磺酸盐也常由，例如先锂化适当的式Q.H杂环化合物，随之与二氧化硫反应而制得；如果需要，可转化成所需的碱金属盐，如后文例3中所述钠盐。
b)将式Q.SO2·CH3(式V)的砜与硝酸(1-5C)烷基酯，如硝酸乙酯、丙酯、异丙酯或戊酯，在强碱存在下反应。
特别适用的强碱有，例如(1-6C)烷基碱金属，如丁基锂。
该反应最好是在适当的溶剂或稀释剂例如醚类(如四氢呋喃或叔-丁基甲基醚)存在下，在一定的温度范围、例如-80°至10℃下进行。所需式V的砜，可以用本领域中熟知的标准方法制得，例如采用下面方法(C)所述的类似条件，氧化相应的式Q.S.CH3(式VI)的甲硫基化合物。
c)氧化式Q.S.CH2.NO2(式VII)的硫醚。
合适的氧化剂包括那些在本领域中熟知的，可将硫基转变为砜基，但对在Q上可能存在有取代基的其他敏感功能团不影响的氧化剂。因此，例如可以使用过氧化氢，有机过酸(如过苯甲酸或过乙酸)或四乙酸铅。或者，可以使用高碘酸碱金属盐(如偏高碘酸钠)，过硫酸盐(如过一硫酸钾)或高锰酸盐(如高锰酸钾)，或在合适的催化剂如铂存在下的氧气。氧化最好是在适用于该氧化反应的常规的溶剂或稀释剂(如在乙酸或丙酸)和在一般温度范围中(如0～80℃)进行。
在一些情况下，式VII硫醚的相应亚砜衍生物可作为不溶的中间体形式生成。本发明的方法也包括将这种亚砜中间体氧化为式I的砜，例如，用碱性金属高锰酸盐(如高锰酸钾)在适当的溶剂(如乙酸水溶液)和在一定范围的温度(如20～80℃)下反应。
式VII的起始物硫醚可通过有机化学的常规操作制得，例如，从式Q.SH(式VIII)的相应硫醇的钾或钠盐在适当碱存在下与氯代或溴代乙酸(或其(1-4C)烷基酯)反应，转化成相应的式Q.S.CH2。CO2H(式IX)的硫代乙酸(或其(1-4C)烷基酯，如甲酯或乙酯)。然后，将酸IX(或其(1-4C)烷基酯)与(1-5C)烷基硝酸酯和碱金属(1-6C)烷烃在上述方法(b)采用的类似条件下反应，例如与异丙基硝酸酯和丁基锂反应，得式Q.S.CH(NO2).CO2H(式XI)的相应的2-硝基乙酸的碱金属盐(或其(1-4C)烷基酯)。式XI的酸不稳定并很易脱羧。酸化式XI酸的碱金属盐可分离出式VII的硫醚。而式XI酸的酯可被水解(例如采用碱的水溶液)，生成式XI的酸，而后酸化以生成式VII的硫醚。式XI酸的酯可由将适当的(1-4C)烷基硝基乙酸酯与所需的式Q.SCl(式XII)的硫基氯在碱(如氟化钾)存在下反应而方便地制得。式VIII的硫醚可用杂环化学的常规方法制得，如下面实例所述。
式VII的硫醚也可如下方便的制得：将式Q.SH(式VIII)的适当化合物谑实钡难趸?如高铁氰化钾或钠)存在下与硝基甲烷反应，一般是在水或部分水介质中，碱性条件下，在一种有机溶剂(如乙醚)存在下，一般温度范围(例如0至25℃)下进行。
或者，式VII的硫醚也可如下制备：将式Q.S.CH3(式VI)的适当化合物与卤代硝基甲烷(例如溴代硝基甲烷)在一般的温度范围90°到180℃和不存在任何溶剂或稀释剂(或在高沸点稀释剂如二苯醚存在)下反应。(d)将式Q.SO2 -M+(式IV)的碱金属亚磺酸盐(其中M+为一碱金属阳离子，特别是钠和钾)与卤代硝基甲烷(例如溴硝基甲烷)反应。
反应混合物最好是用光照射，而且此方法一般是在适当的极性溶剂(如DMF或DMPU)存在下和一般温度范围例如为-30℃至40℃)进行的。(e)当需要的化合物，其中Q为吲哚基或咔唑基并带有至多3个任意取代基和在环氮上带有如上所定义的取代基R时，将式I的化合物(其中Q为相应取代的二氢吲哚或1，2，3，4-四氢咔唑基)与一脱氢剂(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)反应，此反应最好是在高沸点惰性有机溶剂(如二甲苯)存在下和在90-180℃一般温度范围内进行。
可以理解，在本发明的式I化合物中，Q可带有各种活性取代基。因此，在进行上述方法(a)-(e)之前，在某些步骤时可能需用常规方法来保护一种或多种这样的活性取代基，而后在最后步骤除去保护基。例如羟基取代基可用例如酰基(如乙酰基，苯甲酰或甲磺酰)，叔-丁基，烯丙基，苄基或三烷基硅基(如叔-丁基二甲基甲硅烷基)保护基来保护；氨基取代基可用例如酰基(如乙酰基或苯甲酰基)或(1-4碳)烷氧基羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基或叔-丁氧羰基)保护；酮基可作为其缩酮(例如与2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇形成的缩酮)保护；而羧基取代基可如下保护，例如，以其(1-4C)烷基(特别是甲基，乙基或叔-丁基)或苄基酯形式保护。活性取代基的保护和脱保护所需的适当的保护基和操作，在有机化学的标准教科书已有充分的描述。据此，本发明还包括采用如上文所述的制备式I化合物的方法(a)至(e)，其特征在于是分别采用了式IV，V或VII的起始原料，其中在Q上的取代基存在有一个或多个活性取代基(如羟基，氨基或羧基)已用适当的保护基保护，并在最后的步骤进行了保护基的适当脱除。
然后，当需要式I的化合物中R为(1-6C)烷基或任意取代的苯基(1-4C)烷基时，可将相应的式I化合物(其中R为氢)烷基化，例如与(1-6C)烷基或任意取代的苯基(1-4C)烷基卤(如烷基碘或溴或苯基烷基氯或溴)反应。该反应一般是在强碱存在下进行，例如在碱金属氢化物(如氢化钠)或采用预制的式I化合物(其中R为氢)的碱金属盐(如锂、钠或钾盐)，和在适当的溶剂或稀释剂(如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或叔-丁基甲基乙醚)存在下。在0-60℃温度范围内进行。
然后，当需要Q带有卤素或硝基取代基的化合物时，它可使用例如本领域中熟知的直接卤化或硝化方法而制得，例如在乙酸和在一般温度范围0-40℃下溴化，如后文实例10中所述。
然后，当需要其无毒盐时，可将式I的化合物与适当的具有无毒阳离子的碱反应，或者，当Q带有碱性取代基(如氨基，烷氨基或二烷氨基)时，无毒的酸加成盐可通过与具有无毒阴离子的适当酸反应而制得。
本文中的许多起始物是新的，例如式Q.S.CH2.NO2(式VII)的硫醚和式Q.SO2H的亚磺酸，连同它们的式Q.SO2 -M+(式IV)的碱金属盐类(其中M为碱金属阳离子)，都作为本发明的另一特征。
如前所述，式I化合物可抑制醛糖还原酶。例如这些化合物在治疗下述这些疾病和疾患时很有用，这些疾病和疾患是由于醛糖还原酶催化人体中的过程形成过量的诸如山梨醇这些产物而引起的。
体内抑制醛糖还原酶的性质可用下述标准的实验室实验来进行：
通过给药链脲霉素造成大鼠糖尿症(可由存在严重的糖尿而证明)。然后对动物每天给药待测化合物计一、二或五天。在最后一次给药2-6小时后处死动物并取走眼晶状体和/或坐骨神经。在标准的后处理后，各组织中残留的山梨糖醇浓度经将它转变为多聚三甲基硅醚衍生物后用气液色谱测定。然后，体内醛糖还原酶的抑制作用可通过比较下述各组的组织中残留的山梨糖醇浓度而测定，给药的大鼠糖尿病组，未给药的大鼠糖尿病组及未给药的大鼠正常组。
也可在体外证明对醛糖还原酶的抑制作用性质。用标准方法，从牛晶状体中按已知方法分离出部分纯化的醛糖还原酶。然后用标准的分光光度法溅定待测药物在体外抑制酶催化还原醛糖为多羟基醇，特别是还原葡萄糖为山梨糖醇，这种酶可抑制百分率。
应用上述式I的化合物对醛糖还原酶的抑制作用的方法，实例1的化合物在上述体外试验中具有IC50＝5.4×10-8摩尔，而在上述体内试验中，其ED50＝2.1毫克/千克。
一般来说，式I的化合物在上述一种或二种试验中显示明显的抑制作用，例如，在100毫克/千克或更低剂量下(一般口服)，在体内试验中具有明显的抑制作用，而无明显的毒性，在上述体外试验中IC50约为10-6摩尔或更低。
式I的化合物主要对温血动物全身给药(一般经口)，通过抑制醛糖还原酶而产生治疗或预防效果，例如，以日剂量为1-40毫克/千克范围内给药。在人体给药的总日剂量为每人15～800毫克，如果需要可分次服用。然而，化合物的精确便用剂量当然可有一些变化，根据例如患者的年龄和性别，欲治疗的病情严重和发展程度。
式I的化合物也可局部给药，例如直接局部给药于需要抑制该酶的组织或器官，如眼局部用药。化合物的精确使用剂量需要依据所用的剂型选定。因此，例如以溶液剂给药时，一般使用含化合物的浓度可至多0.01％(重量)；同样，当使用软膏用药时，一般使用化合物的浓度可至多2％(重量)。式I的化合物的局部用制剂可用于需要治疗和/或预防糖尿病白内障或视网膜病的动物，例如人或狗的眼睛，按常规方法，例如采用滴剂或洗眼药水制剂。
这些组合物也可以含有一种或多种试剂，已知这些试剂在糖尿病或半乳糖血的治疗中是有效的，例如低血糖剂如甲苯磺丁脲，氯磺丙脲或优降糖。
除非另有说明，本发明现在将用下列非限制的实例加以说明，其中，
I)所有蒸发是在真空下用旋转蒸发器进行。
II)所有操作在室温下进行，即18～26℃范围。
III)柱或闪式柱层析是用硅胶(Merck Art 7734)进行；中压液相层析(MPLC)用硅胶(Merck Art 9385)，两种硅胶购自E，Merck & Co，Darm Stadt，(西德)，而制备薄板层析(PLC)用硅胶涂板(Sehleicher & Schull Art G1505/LS254)进行，购自Schleicher & Schull，Dassel(西德)。
IV)化学产物的纯度是用核磁共振(NMR)谱，薄层层析分析，质谱和/或元素分析测定。
V)核磁共振谱是在氘代氯仿(CDCl3)以200MHz测定。以标准品四甲硅烷比较后的δ值(每百万分之一)表示。信号类型使用常规的缩写词：如s表示单峰，d表示双峰，dd表示双双峰，br表示宽峰，等等。
VI)石油醚(沸点：60～80℃)写成“石油醚60～80℃”。
VII)产率只供说明而已，不必努力改进工艺而达到最大值。
VIII)所有最终产物有元素分析和核磁共振，是与指明的结构一致的。实例1
将硝基甲烷(5.92克)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(20毫升)中的溶液于冰水冷却下滴加到叔丁醇钾(4.93克)的无水DMF(100毫升)溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后用噻吩-2-亚磺酸钠〔由相应的亚磺酸(6.5克)制备，如下述〕的干燥DMF(80毫升)的溶液处理，随之用碘(11.18克)处理。混合物在冰浴中搅拌1.5小时，然后用20％(重量/体积)的偏亚硫酸氢钠溶液(50毫升)处理以除去黑色。而后混合物用水(1升)稀释，用浓盐酸酸化，再用乙醚(3×100毫升)萃取。用水洗涤合併的乙醚抽提液，硫酸镁干燥，蒸发，得粗产品，为黄色油(4.6克)。
将该粗品于硅胶柱(50×70毫米直径)上进行闪式柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱液。这样得到的产品(1.17克)再进一步用硅胶进行柱层析纯化，用50-75％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，随后在己烷中结晶，得到2-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色晶形固体(350毫克)。熔点32-34℃。NMR：5.66(s，2H)，7.2-7.3(t，1H)，7.85-7.95(双肆峰，8个峰，2H)；质谱m/e(化学电离)：225(M+NH4)+，(电子轰击)：207(M+)；元素分析，C5H5NO4S2：理论值C，29.0；H，2.4；N，6.8％；实测值C，29.0；H，2.6；N，6.4％。
亚磺酸盐如下制得：
于70℃下将噻吩-2-磺酰氯(10克)一次加入亚硫酸钠七水合物(32.8克)和碳酸氢钠(10.92克)在水(100毫升)搅拌着溶液中。将溶液在该温度下搅拌1.5小时。然后急速冷却，通过加入60％冷硫酸调至pH为1，并用乙醚(3×100毫升)抽提混合物。合併的乙醚抽提液用硫酸镁干燥而后蒸发，得到噻吩-2-亚磺酸，为油状物(6.5克)。将它溶于含甲醇钠〔通过加入金属钠(1.21克)而得〕的甲醇(70毫升)中。10分钟后真空除去甲醇，留下噻吩-2-亚磺酸钠的固体残余物，它通过与甲苯在真空中共沸蒸馏而干燥，并可直接用于上述反应中。实例2
采用实例1所述的相似方法，但由2-氯代噻吩-5-磺酰氯(10克)为起始物，及用生成的2-氯代噻吩-5-亚磺酸中间体，经闪式柱层析之后，用5％乙酸乙酯/己烷重结晶，再进行柱层析并用乙酸乙酯/己烷进一步重结晶，得到2-氯-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色晶形固体(136毫克)，熔点：76-77℃，核磁共振：5.66(s，2H)，7.1(d，1H)，7.67(d，1H)；m/e(电子轰击)：241(M+)；元素分析，C5H4ClNO4S3，理论值：C，24.9；H，1.7；N，5.8％；实测值：C，25.0；H，1.8；N，5.5％。实例3
采用实例1中所述的相似方法，但用苯并呋喃-2亚磺酸钠(7.0克)为起始物，并在-20℃下进行反应1小时，经色谱层析，并由乙酸乙酯/己烷用活性炭重结晶，得到2-(硝甲基磺酰基)苯并呋喃，为白色固体(0.4克)，熔点：70-72℃；核磁共振：5.8(s，2H)，7.3-7.85(m，5H)；m/e(电子轰击)241(M+)；元素分析，O9H7NO5S，理论值：C，44.8；H，2.9；N，5.8％。实测值：C，45.1，H，3.0；N，5.8％。
上述实例中所用的亚磺酸盐可如下制备：
在室温下将丁基锂在己烷中的溶液(1.5M，46.7ml)加入到苯并呋喃(10克)在干燥的钠-乙醚(200毫升)搅拌着的溶液中。温和的放热使溶液迴流约5分钟。在室温下搅拌溶液20分钟，冷至-20℃到-30℃，而后用二氧化硫(约12克)气体处理，此时亚磺酸锂盐立即开始沉淀析出。将此悬浮液迅速搅拌1小时，然后温至室温。滤出固体苯并呋喃-2-亚磺酸锂，并用干燥丙酮和干燥的钠-乙醚洗涤。真空和30℃下用五氧化二磷干燥24小时，然后称重，该粗产物重11克。质谱(电子轰击)表明亚磺酸盐离子为m/e 181和m/e117(181-SO3)。
将上述锂盐溶于水中，将溶液酸化至pH为1，并用乙醚抽提。干燥合併的抽提液并蒸发。然后将得到的苯并呋喃-2-亚磺酸用实例1所述的类似方法转化为相应的钠盐。这样得到苯并呋喃-2-亚磺酸钠，为固体(11.15克)，它不用纯制即可用在上述反应中。实例4
将过一硫酸钾(“Oxone”商标，60毫克，0.98毫摩尔)在水(1.5毫升)中的溶液一次加到激烈搅拌着的5-(硝基甲基硫代)苯并〔b〕噻吩(150毫克，0.67毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(3毫升)的溶液中。将混合物搅拌20小时，而后用水(10毫升)稀释。用二氯甲烷(2×10毫升)抽提混合物水溶液。将合併的抽提液用盐水(2×10毫升)洗涤并干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂。棕色的残留物(100毫克)用闪式柱层析纯化，用二氯甲烷为洗脱剂，得到5-(硝甲基磺酰基)苯并〔b〕噻吩，为白色晶形固体(50毫克，用甲苯重结晶后)，熔点：105-106℃；核磁共振：5.62(s，2H)，7.52(d，1H)，7.70(d，1H)，7.84-7.88(dd，1H)，8.10-8.15(d，1H)，8.45(d，1H)；m/e(电子轰击)：257(M+)；(化学电离)275(M+N H4)+；元素分析，09H7NO4S2，理论值：C，42.0；H，2.7；N，5.4％；实测值：C，41.7；H，2.7；N，5.0％。
起始物如下制得：(i)将5-氨基苯并〔b〕噻吩(6.3克，42毫摩尔)分批加入到搅拌着的98％(重量/体积)硫酸(23毫升)和水(120毫升)的溶液中，并维持在0～5℃下。然后滴加亚硝酸钠(3.5克，50毫摩尔)和水(15毫升)的溶液，并将混合物在0℃搅拌30分钟。加入过量的氨基磺酸以破坏过量的亚硝酸。在0℃下将反应混合物(含有5-重氮硫酸盐衍生物)加到搅拌着的2-巯基乙酸(3.8毫升，55毫摩尔)、碱性碳酸铜(2.8克)和丙酮(40毫升)的混合物中。1小时后将混合物温至室温。加入乙酸乙酯(50毫升)，用硅藻土滤去不溶的物质。用乙酸乙酯抽提滤液。然后合併的乙酸乙酯抽提液用饱和碳酸氢钠溶液抽提。将合併的水抽提物用2摩尔盐酸酸化至pH为4，并再用乙酸乙酯抽提。用盐水洗涤合併的抽提液，干燥(Na2SO4)并蒸除溶剂。残留物用闪式柱层析纯化，以80∶20体积/体积的甲苯/乙酸乙酯为洗涤剂。由此得到2-(苯并〔b〕噻吩-5-基硫代)乙酸(A)为白色的结晶固体(1.6克，用甲苯/己烷重结晶后)，熔点：94-95℃；核磁共振(90MHz)：3.7(s，2H)，7.3-8.0(m，5H)，8.4-9.2(宽峰，1H)：m/e(化学电离)：242(M+NH4)+3元素分析，C10H2O2S2，理论值：C，53.6；H，3.6％；实测值：C，53.8；H，3.6％。(ii)在氩气气氛下将1.55摩尔浓度的丁基锂在己烷中的溶液(6.2毫升，10毫摩尔)加到搅拌着的A(1.1克，5毫摩尔)在无水四氢呋喃(30毫升)的溶液中，并维持室温为-40℃。加毕，在-5℃将混合物搅拌1小时。然后在-5℃下滴加异戊基硝酸酯(2毫升，15毫摩尔)到搅拌着的混合物中。然后在-5至0℃下反应混合物再搅?2小时。将混合物(含有2-(苯并〔b〕噻吩-5-基硫代)-2-硝基乙酸锂)用加入2M盐酸酸化至pH为2，而后在室温下搁置30分钟，在这段时间后二氧化碳(由2-(苯并〔b〕塞吩-5-基硫代)-2-硝基乙酸的脱羧产生)停止逸出。然后加水(50毫升)，并用乙酸乙酯抽提混合物。合併的抽提液依次用饱和的碳酸氢钠液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂。残留的油用闪式柱层析纯化，用75∶25体积/体积己烷/甲苯为洗脱剂，得到5-(硝甲基硫代)苯并〔b〕噻吩，为黄色油状物；核磁共振(90MHz)：5.5(s，2H)，7.2-8.0(m，5H)；m/e(电子轰击)：225(M+)。实例5
在50℃下将3％的高锰酸钾水溶液(83毫升，16.2毫摩尔)加到搅拌着的4-(硝甲基亚磺酰基)二苯并呋喃(3.72克，13.5毫摩尔)在乙酸(100毫升)的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和偏亚硫酸氢钠水溶液处理直至无色。然后反应混合物用水(200毫升)稀释。过滤除去固体物，空气干燥并用甲苯/环己烷重结晶，得到4-(硝甲基磺酰基)二苯并呋喃，为白色晶形固体(2.95克)，熔点：162-165℃；核磁共振(DMSOd6)：6.80(s，2H)，7.48-8.79(m，7H)；m/e(电子轰击)：291(M+)：元素分析，C13H9NO5S，理论值：C，53.6；H，3.1；N，4.8％；实测值：C，53.6；H，3.0；N，4.7％。
起始物如下制得：(i)在2℃氩气气氛下将二苯并呋喃(25克，148毫摩尔)在干燥的四氢呋喃(THF)中搅拌，并加入1.55M丁基锂在己烷(96毫升，144毫摩尔)中的溶液，其加入速度保持在温度不超过5℃。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，冷至-66℃，并慢慢加入粉末硫(4.8克，150毫摩尔)，引起放热温度至-62℃。搅拌反应混合物，并在1小时内让其温热至室温。将暗棕色溶液加到水(500毫升)中。分出有机层并用水(100毫升和50毫升)洗涤。合併的水层用乙醚(100毫升)洗涤。水层(含有二苯并呋喃-4-硫醇的锂盐)用碳酸钾(10.3克，75毫摩尔)和氯乙酸(14.1克，149毫摩尔)在水(50毫升)中的溶液处理。蒸除残留的溶剂。所得水溶液用2M盐酸(150毫升)处理。过滤收集固体沉淀物，空气干燥并用甲苯/环己烷重结晶，得到2-(二苯并呋喃-4-基硫代)乙酸(B)，为微白色的固体(28.2克)；元素分析，C14H10O3S，理论值：C，65.1；H，3.9％。实测值：C，65.0；H，3.8％。(ii)在-60℃和氩气气氛下将1.55摩尔的丁基锂在已烷(50毫升，78毫摩尔)的溶液加到干燥的THF(200毫升)中。在20分钟内将硫代乙酸(B)(10.0克，39毫摩尔)在干燥THF(60毫升)中的溶液加到该搅拌的溶液中，加入速度应不使温度超过-50℃。该黄色溶液在-40℃下搅拌1小时，而后在7分钟内加入异戊基硝酸酯(15.6毫升，117毫摩尔)。搅拌反应混合物并让其在2小时内温度升至室温。然后用2M盐酸(100毫升)酸化以使中间体2-硝基-乙酸衍生物脱羧。当气体停止逸出时，加入水(500毫升)和乙酸乙酯(200毫升)，并分出有机层。用乙酸乙酯(50毫升)抽提水层。合併的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液(5×50毫升)洗涤，而后蒸除溶剂。用闪式柱层析法纯化残留物，用5∶95体积/体积乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到4-(硝甲基硫代)二苯并呋喃(C)，为白色固体(3.87克，用环己烷重结晶后)，m.p.78-79℃；元素分析C13H9NO3S，理论值：C，60.2；H，3.5；N，5.4％；实测值：C，60.2；H，3.5；N，5.3％。(iii)将过一硫酸钾(“Oxone”商标；12.8克，20.8毫摩尔)在水(52毫升)中的溶液一次加到搅拌着的硝甲基硫代衍生物(C)(3.64克，14.1毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(75毫升)的溶液中。将混合物激烈搅拌18小时。用水(300毫升)稀释反应混合物。过滤收集所得固体，空气干燥并用甲苯重峋В玫?-(硝甲基亚磺酰基)二苯并呋喃，为白色固体(3.82克)，熔点：174-176℃；元素分析：C13H9NO4S，理论值：C，56.7；H，3.3，N，5.1％；实测值：C，56.8；H，3.2；N，5.0％。实例6
采取与实例5的类似方法，但用2-甲氧基-3-(硝甲基亚磺酰基)二苯并呋喃(0.97克，3.2毫摩尔)为起始物，得到2-甲氧基-3-(硝甲基磺酰基)-二苯并呋喃，为白色固体(787毫克，用甲苯重结晶后)，熔点：172-174℃；核磁共振(DMSO-d6)：4.1(s，3H)，6.6(s，2H)，7.45-8.15(m，6H)；m/e(电子轰击)：321(M+)；元素分析，C14H11NO6S，理论值：C，52.3；H，3.5；N，4.4％；实测值：C，52.7；H，3.5；N，4.3％。
起始物如下制得：(i)将3-氨基-2-甲氧基二苯并呋喃(10克，46.9毫摩尔)在80℃下在乙酸(100毫升)、水(120毫升)和浓硫酸(23.5毫升)的混合物中搅拌15分钟。将混合物冷至0℃，并将亚硝酸钠(3.9克，57毫摩尔)在水(15毫升)中的溶液加入，其加入速度为不使温度超过4℃。混合物冷至-5℃。15分钟后，加入过量的氨基磺酸(0.9克)以分解过量的亚硝酸钠。在0℃下将重氮盐溶液以稳定的流速加到搅拌着的碱性碳酸酮(2.9克)在水(50毫升)中的混合物，此混合物中已加入巯基乙酸(4.1毫升，59毫摩尔)。让混合物在30分钟内温至室温，而后搅拌4.5小时直至气体(氮气)停止逸出。然后加入乙酸乙酯(100毫升)并用硅藻土滤去固体物质，用乙酸乙酯洗涤滤垫板。从滤液和洗涤液中分出有机层并用2M氢氧化钠水溶液(7×100毫升)抽提。将这些含产物的提取物〔中和等分样液硅胶薄板层析(tlc)确定，用乙酸乙酯作洗脱剂〕合併，用乙醚(100毫升)洗涤，然后在乙醚(100毫升)存在下用2M盐酸中和。分出该醚层，用盐水洗涤，蒸除溶剂。残余物中加入甲苯，而后蒸除残留的乙酸。残留的黄棕色固体用甲苯重结晶，得到2-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基-硫代)乙酸(D)，为褐色固体(2.60克)，熔点：180-182℃，不用进一步纯化即可使用。(ii)采用实例5部分(ii)中用以制备实例5起始物C的方法类似方法，将硫代乙酸D(3.4克，11.8毫摩尔)转化为2-甲氧基-3-(硝甲基硫代)二苯并呋喃(E)，得到的为浅黄色固体(1.20克)，熔点：115-117℃(用闪式柱层析法纯化，以1∶9体积/体积乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，并用环己烷结晶)；元素分析，C14H11NO4S，理论值：C，58.1；H，3.8；N，4.8％；实测值：C，57.9；H，3.8；N，4.7％。(iii)采用与实例5部分(iii)所述的方法类似的方法，将硝甲基硫代衍生物E(1.11克，3.8毫摩尔)转化为2-甲氧基-3-(硝甲基亚磺酰基)二苯并呋喃，用甲苯重结晶得到的为微白色的固体(1.01克)，熔点：172-174℃，元素分析，C14H11NO5S，理论值：C，55.1；H，3.6；N，4.6％；实测值：C，55.1；H，3.5；N，4.5％。实例7
采用实例5所述的方法类似方法，但用4-(硝甲基亚磺酰基)二苯并噻吩(211毫克，0.73毫摩尔)为起始物，经闪式柱层析法纯化，以1∶4体积/体积乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，并将初始产物用甲苯/环己烷结晶，得到4-(硝甲基磺酰基)二苯并噻吩，为白色固体(51毫克)，熔点：145-146℃，该物的核磁共振(DMSOd6)：6.7(s，2H)，7.6-8.9(m，7H)；m/e(电子轰击)：307(M+)；元素分析，C13H9NO4S2，理论值：C，50.8；H，3.0；N，4.6％；实测值：C，51.0；H，2.9；N，4.4％。
4-(硝甲基亚磺酰基)二苯并噻吩如下制得(i)采用与实例5部分(i)所述的制备硫代乙酸B的方法类似方法，将4-氨基-二苯并噻吩(13.7克，68.8毫摩尔)转化为2-(二苯并噻吩-4-基硫代)乙酸(F)，为黄色固体(3.96克，用甲苯结晶后)。它不必进一步纯化即可使用。(ii)采用与实例5部分(ii)所述的制备硝甲基硫代衍生物C的方法类似方法，将硫代乙酸F(3.8克，13.9毫摩尔)转化为4-(硝甲基硫代)二苯并噻吩(G)(0.81g)，熔点：85-86℃(用闪式柱层析法纯化，以5∶95体积/体积乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，并用甲苯/环己烷结晶之后)；元素分析，C13H9NO2S2，理论值：C，56.7；H，3.3；N，5.1％；实测值：C，56.9；H，3.3；N，4.8％。(iii)采用与实例5部分(iii)所述的方法类似方法，将硝甲基硫代衍生物G(780毫克，2.8毫摩尔)转化为4-(硝甲基亚磺酰基)二苯并噻吩，为白色固体(243毫克)，熔点：151-152℃(经闪式柱层析法纯化和用甲苯结晶之后)；元素分析，C13H9NO3S2，理论值：C，53.6；H，3.1；N，4.8％；实测值：C，53.2；H，3.0；N，4.6％。实例8
将过氧单硫酸钾(“Oxone”商标；22.2克，36.1毫摩尔)在水(50毫升)中的溶液一次加到激烈搅拌着的3-(硝甲基硫代)吲哚(2.5克，12毫摩尔)在甲醇(50毫升)的溶液中。混合物搅拌16小时，然后用水(100毫升)稀释，用乙酸乙酯抽提。合併的抽提液干燥(MgSO4)并蒸除溶剂。残留油用中压液相色谱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱(3∶7体积/体积，逐渐增加极性至2∶2体积/体积)，得到3-(硝甲基磺酰基)吲哚(0.35克)，熔点：181-182℃(用己烷/乙醚研制后)；元素分析，C9H8NaO4S，理论值：C，45.0；H，3.3；N，11.7％；实测值：C，45.5；H，3.4；N，11.2％。
起始物如下制得：(i)在氩气气氛下将1摩尔氢氧化钾溶液(32毫升，32毫摩尔)加入至搅拌着的S-(3-吲哚基)异硫脲鎓碘化物(3.2克，10毫摩尔)在乙醇(7.5毫升)的悬浮液中，随后再加入氯乙酸(1.05克，11毫摩尔)。混合物在80℃加热4小时，放冷并蒸去挥发性物质。用水(100毫升)处理残留物。混合物过滤分离。冰冷却的滤液用2M盐酸酸化至pH为2。
用乙酸乙酯(2×75毫升)抽提混合物。合併的抽提液用水、盐水洗涤，而后干燥(MgSO4)和蒸发。残留物用丙醚/己烷研制，得到(3-吲哚基硫代)乙酸(H)，为固体物(1.6克)。(ii)在氩气气氛下将1.1M的丁基锂在己烷(258毫升；284毫摩尔)中的溶液滴加至搅拌着的硫代乙酸H(19.1克；92.3毫摩尔)在无水THF(500毫升)中的溶液，并维持-40℃。加完后，让混合物的温度升至-5℃。在-5℃下将丙基硝酸酯(37毫升；371毫摩尔)滴加到搅拌着的混合物中，而后在0℃下搅拌2小时。用2M盐酸酸化混合物至pH为2，用水稀释 ，用乙酸乙酯抽提。干燥(MgSO4)合併的抽提液，蒸发。残留液用中压液相色谱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9体积/体积，逐渐增加极性至1∶4体积/体积)洗脱，得到3-(硝甲基硫代)吲哚，为红色油(2.5克)。核磁共振：5.28(s，2H)，7.2-7.8(m，5H)，8.3-8.75(宽峰，1H)，它可不必纯化直接使用。实例9
将间-氯代过苯甲酸(80％浓度，4.9克)分批加入到搅拌着的2-甲氧基-5-(硝甲基硫代)-噻吩(2.33克)在氯仿(150毫升)中的溶液。溶液搅拌16小时。过滤除去间-氯代苯甲酸的沉淀物。滤液用20％重量/体积和偏亚硫酸氢钠溶液洗涤，过滤分离并将滤液蒸发。残留物用柱层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，然后用乙醇重结晶，得到2-甲氧基-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为固体(1.4克)，熔点：70-71℃；核磁共振(90MHz)：4.0(s，3H)，5.57(s，2H)，6.35(d，1H)，7.55(d，1H)；m/e(电子轰击)：237(M+)；元素分析，C6H7NO5S2，理论值：C，30.4；H，2.95；N，5.9％；实测值：C，30.0；H，2.9；N，5.5％。
起始物如下制备：
在氩气气氛下，-70℃下将丁基锂(1.55摩尔己烷溶液，86.45毫升)加入至搅拌着的二异丙胺(101克)在THF(100毫升)的溶液中，由此制得二异丙基氨基化锂的己烷/THF溶液。在-70℃，1小时后，将2-(2-甲氧基噻吩-5-基硫代)乙酸(如西德OLS no.1512272所述而制得；10.91克)的溶液在-70℃ 20分钟内加入至二异丙基氨化物溶液中。在此温度2小时之后，让它升温至-40℃。然后加入异戊基硝酸酯(21.2毫升)。在-40℃下将混合物搅拌2小时，而后在室温下搅拌16小时。将混合物用2M盐酸酸化至pH为2，并搅拌1小时，此时中间体2-硝基-2-(2-甲氧基噻吩-5-基硫代)乙酸进行脱羧。将混合物加至水(100毫升)中，并用乙酸乙酯抽提。合併的有机层先用饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)洗涤(以除去未反应的酸性起始物)，而后用2M氢氧化钠(2×200毫升)洗涤。后者洗涤液用2摩尔盐酸酸化至pH为2，并用乙醚(2×300毫升)抽提。合併的提取液在活性炭存在下干燥(MgSO4)并蒸发。残留的油在硅胶(300克)上用柱层析纯化，用15％体积/体积乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到2-甲氧基-5-(硝甲基硫代)噻吩(2.9克)，为油状物；核磁共振(90MHz)，3.9(s，3H)，5.25(s，2H)，6.1(d，1H)，7.0(d，1H)。实例10
将溴(0.254克)在乙酸(2毫升)中的溶液加入至搅拌着的2-甲氧基-5-(硝甲基磺酰基)-噻吩(0.39克)在乙酸(8毫升)的溶液中。1小时后，将混合物用水(10毫升)骤冷。滤集黄色沉淀物，并用乙醇重结晶，得到3-溴-2-甲氧基-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体(0.12克)，熔点：120-121℃；m/e(电子轰击)：315，317〔溴＝80，则平均M+为316〕；NMR(90MHz)：4.1(s，3H)，5.60(s，2H)，7.22(s，1H)；元素分析：C6H6BrNO5S3，理论值：C，22.8；H，1.9；N，4.4％；实测值：C，23，1；H，1.8；N，4.1％。实例11
采用实例9所述的方法类似方法，氧化2-甲基-5-(硝甲基硫代)噻吩(0.51克)，然后按实例9的方法色谱层析和用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2-甲基-5-(硝甲基磺酰基)噻吩。收率为66％，白色固体，熔点：73-74℃；核磁共振：2.62(s，3H)，5.61(s，2H)，6.92(dd，1H)，7.66(d，1H)；m/e(电子轰击)221(M+)；元素分析：C6H7NO4S2，理论值：C，32.6；H，3.2；N，6.3％；实测值：C，32.3，H，3.2，N，6.0％。
采用实例9所述的方法类似方法，可制得起始物，但用2-(2-甲基噻吩-5基硫代)乙酸(如Zh， Obsch.Khim.1959， 29，3631中所述；8.87克)为起始物，在-30℃加入丁基锂的己烷溶液和在0℃加入异戊基硝酸酯。在进行柱层析(用10％乙酸乙酯/己烷先脱)后，得到产物2-甲基-5(硝甲基硫代)-噻吩，收率为9％，为油状物；核磁共振：2.48(s，3H)，5.38(s，2H)，6.7(m，1H)，7.1(d，1H)。实例12
采用实例9所述方法的类似方法，将3-(硝甲基硫代)噻吩(0.21克)氧化为3-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体(Q 072克)，熔点：74-75℃；核磁共振：5.62(s，2H)，7.47(2×d，1H)，7.58(2×d，1H)，8.28(dd，1H)；m/e(电子轰击)207(M+)；元素分析，C5H5NO4S2，理论值：C，29.0；H，2.4，N，6.8％；实测值：C，29.2，H，2.4，N，6.6％。起始物可用实例9所述方法的类似方法制得，但用2-(3-噻吩硫代)乙酸(如 Arkiv Khemie，1963， 20，297-304所述；1.10克)为起始物。得到的产物为3-(硝甲基硫代)噻吩，油状物(32％收率)，纯度足以进一步反应；核磁共振：5.34(s，2H)，7.14(dd，1H)，7.4(dd，1H)，7.54(dd，1H)。实例13
采用实例1所述方法的方法并加以改进，将苯并〔b〕噻吩-2-亚磺酸钠(10.0克)转变为2-(硝甲基磺酰基)苯并〔b〕基吩(65毫克)，熔点：97-99℃；核磁共振：5.73(s，2H)，7.58(m，2H)，7.96(m，2H)，8.15(s，2H)；m/e(电子轰击)，257(M+)；元素分析，C9H7NO4S3，理论值：C，42.0；H，2.7；N，5.4％；实测值：C，42.0；H，2.8；N，5.1％；对原有方法的改进包括，在开始抽提中用乙酸乙酯，通过在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷间分配来纯化粗产物，酸化(2摩尔盐酸)碳酸氢盐层，抽提至二氯甲烷中而后蒸发，用色谱层析纯化和用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化残余物。
采用实例3所述方法的类似方法，用苯并〔b〕噻吩(20.0克)为起始物，以73％的收率得到起始物，为固体，具有m/e(电子轰击)197(为亚磺酸盐离子的M+)。实例14
采用实例9所述方法的类似方法，将2-(硝甲基硫代)呋喃(1.0克)氧化成2-(硝甲基磺酰基)呋喃。氧化反应只基行2个小时，并且在除去沉淀的氯苯甲酸后，蒸发溶剂。用沸腾的石油醚60-80℃(2×30毫升)抽提残留物。蒸发这些抽提物得到油状物，它经硅胶制层色谱法(40×20厘米×0.5毫米板)部分纯化，用25％体积/体积乙酸乙酯/石油醚60-80℃洗脱。所得物质按下法进一步纯化：从氯仿溶液(50毫升)抽提至2M氢氧化钠(2×25毫升)中，然后用2M盐酸酸化并用氯仿抽提(2×30毫升)。将这些抽提物干燥(MgSO4)，蒸发，得到2-(硝甲基磺酰基)呋喃，为油状物(105毫克)；核磁共振：5.70(s，2H)，6.65(m，1H)，7.35(d，1H)，7.75(s，1H)；m/e(电子轰击)102(M+)；元素分析，C5H5NO5S，理论值：C，31.4；H，2.6；N，38％实测值：C，32.0；H，2.7；N，7.4％。
起始物如下制得：
将1.6摩尔丁基锂在己烷(93毫升)中的溶液慢慢加入到呋喃10克)在干燥乙醚(385毫升)中的溶液中，发生放热反应，温度升至30℃。将混合物搅拌90分钟，然后加热迴流30分钟。尔后在10分钟内分批加入硫粉(4.8克)。混合物搅拌3小时，得到呋喃-2-硫醇厚的锂盐沉淀物。该悬浮液用氢氧化钠(6克)在水(200毫升)中的溶液处理，并将生成的混合物慢慢加到氯乙酸(14.1克)在水(300毫升)的溶液中。混合物搅拌3天，而后用乙醚(2×200毫升)抽提。弃去抽提液。水层用2摩尔盐酸酸化，再用乙醚(4×200毫升)进一步抽提。干燥(MgSO4)这些抽提物并蒸发，得到2-(呋喃-2-基硫代)乙酸(J)，为棕色油(20.2克)；核磁共振(90MHz)：3.5(S，2H)，6.40(m，1H)，6.55(d，1H)，7.5(d，1H)，8.5-9.1(宽单峰，1H)。
将-部分J(3.16克)用实例9所述方法的类似方法硝化。然而，在后处理中，酸化了的反应混合物的抽提液只用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(以除去羧酸)，而后用盐水洗涤。这样得到的2-(硝甲基硫代)呋喃为不稳定的琥珀油(2.05克)，它不应耽搁立即使用，其核磁共振(90MHz)：5.35(s，2H)，6.5(m，1H)，6.8(d，1H)，7.6(d，1H)。实例15
采用实例9所述方法的类似方法，将5-甲基-2-(硝甲基硫代)呋喃(2.0克)氧化，在层析和用乙醇(0.52克)结晶后，得到5-甲基-2-(硝甲基磺酰基)呋喃，为白色结晶固体(0.52克)，熔点，46-47℃；核磁共振(90MHz)：2.45(s，3H)，5.65(s，2H)，6.30(d，1H)，7.30(d，1H)，7.30(d，1H)；m/e(电子轰击)，205(M+)；元素分析，C6H7NO5S，理论值：C，35.1；H，3.4；N，6.8％；实测值：C，35.1；H，3.55；N，6.5％。
除了该实例中的中间体2-甲基呋喃-5-硫醇的锂盐是在-20℃下与2-氯代乙酸甲酯在干燥乙醚中反应的之外，所需的起始物是由2-甲基呋喃(16.4克)按实例14所述的呋喃，本身的制备方法类似方法制备的。将反应混合物搅拌2天，而后在水重结晶毫升)和乙醚(3×400毫升)间分配。干燥(MgSO4)有机层并蒸发。(残留的油蒸馏，得到2-(2-甲基呋喃-5-基硫代)乙酸甲酯有(40.1克)，b.p.为94-96℃/0.5毫米汞柱；核磁共振(90MHz)：2.30(s，3H)，3.45(s，2H)，3.70(s，3H)，5.95(m，1H)，6.45(d，1H)。
将该酯(18.6克)在含有2摩尔氢氧化钠(50毫升)水溶液的乙醇(50毫升)中加热迴流1小时。蒸去溶剂。残余的混合物用冰-水(300毫升)稀释并用乙醚(3×20毫升)抽提。冰冷的水层用6M盐酸酸化至pH为1，并用乙醚(3×300毫升)抽提。干燥(MgSO4)这些抽提物并蒸发，得到油状物，将它用石油醚60-80℃重结晶，得到2-(2-甲基呋喃-5-基硫代)乙酸(10.1克)，熔点：35-36℃；核磁共振(90MHz)：2.35(s，3H)，3.50(s，2H)，6.00(m，1H)，6.55(d，1H)，11.27(宽单峰)。实例16
将3-(硝甲基磺酰基)吲哚(1.9克，7.9毫摩尔)在干燥二甲基甲酰胺(12毫升)的溶液慢慢加到氢化钠(0.76克，55％重量/重量分散在矿油中)在干燥二甲基甲酰胺(60毫升)的悬浮液中。搅拌混合物直至氢气逸出停止。一次加入4-溴-2-氟苄基溴(2.14克，8毫摩尔)在干燥二甲基甲酰胺(12毫升)的溶液。将混合物搅拌2个小时，而后倾入至水中。混合物水溶液用2摩尔盐酸酸化，并用乙酸乙酯抽提。干燥(MgSO4)合併的抽提液，蒸走溶剂。残留的油用中压液相色谱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4体积/体积)洗脱，得到1-(4-溴-2-氟苄基)-3-(硝甲基磺酰基)吲哚(0.86克)，熔点：164-165℃(由乙酸乙酯/己烷重结晶)；元素分析：C16H12BrFN2O4S，理论值：C，45.0；H，2.8；N，6.6％。实测值：C，45.3；H，2.9；N，6.1％。实例17
采用实例9所述方法的类似方法，不同之处为氧化反应进行2小时，得到5-(硝甲基磺酰基)-2-苯基噻吩，为白色固体，熔点：101-102℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)；收率为54％；核磁共振：5.68(s，2H)，7.38(d，1H)，7.46(m，3H)，7.64(m，2H)，7.81(d，1H)；m/e(电子轰击)283(M+)；元素分析，C11H9NO4S2，理论值：C，46.6；H，3.2；N，4.95％；实测值：C，46.8；H，3.1；N，4.9％。它的起始物为5-(硝甲基硫代)-2-苯基噻吩，此起始物本身为固体，熔点：82-84℃〔用闪式柱层析(Merck Kieselgel Art.7736)纯化，用二氯甲烷/己烷(1∶3体积/体积)洗脱〕，收率22％；核磁共振： 5.33(s，2H)，7.21(d，1H)，7.29(d，1H)，7.39(m，3H)，7.57(dd，2H)；此起始物是用2-(2-苯基噻吩-5-基硫代)乙酸为原料制备，此原料用西德OLS NO.1512272所述方法制得。实例18
将35％重量/体积的过乙酸在乙酸(3毫升)中的溶液滴入搅拌着的2-苄基-5-(硝甲基硫代)噻吩(A)(1.60克)在氯仿(20毫升)的溶液中。将溶液搅拌并在60℃加热2小时，然后冷却并用水(20毫升)稀释。分出有机相，用20％重量/体积的偏亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，残留物用柱层析纯化，用二氯甲烷/已烷(1∶1体积/体积)洗脱，得到2-苄基-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为固体(0.56克)，熔点：61-62℃(用乙醚/己烷重结晶)；NMR(250MHz)：4.40(s，2H)，5.62(s，2H)，6.95(d，1H)，7.22-7.40(m，5H)，7.68(d，H)；m/e(电子轰击)：297(M+)；元素分析，C12H11NO4S，理论值：C，48.5；H，3.7；N，4.7％；实测值：C，48.9；H，3.8；N，4.7％。
采用实例9所述方法的相似方法，用2-(2-苄基噻吩-5-基硫代)乙酸(而它本身可按西德OLS NO.1512272所述制得)制备，可得起始物硫醚(A)，为黄色油；收率33％〔用柱层析，用二氯甲烷/己烷(1∶1体积/体积)洗脱而纯化〕核磁共振：4.11(s，2H)，5.26(s，2H)，6.71(d，1H)，7.13(d，1H)，7.3(m，5H)；m/e(化学电离)283(M+NH4)+。实例19
采用实例18所述方法的类似方法，不同之处为氧化进行4小时，用活性炭处理并用乙醇重结晶后，得到4-溴-2-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体，熔点114-116℃；收率为68％；核磁共振：5.67(s，2H)，7.78(dd，2H)；m/e(电子轰击)285(M+)；元素分析，C5H4BrNO4S2，理论值：C，21.0；H，1.4；N，4，9％；实测值：C，21.4；H，1.2；N，4.9％；所用起始物为按实例9所述相似的方法制得的4-溴-2-(硝甲基硫代)噻吩，为油状物；收率44％；核磁共振：5.32(s，2H)，7.25(d，1H)，7.38(d，1H)；此起始物是用2-(4-溴噻吩-2-基硫代)乙酸按西德OLS NO.1512272所述制得的。实例20
采用实例18所述方法的类似方法，不同之处为氧化反应进行24小时，用乙醚/己烷重结晶后，得到3-溴-2-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体，熔点：71-72℃；收率为60％；核磁共振：5.82(s，2H)，7.26(d，1H)，7.83(d，1H)；m/e(电子轰击)285(M+)；元素分析，C5H4BrNO4S2，理论值：C，21.0；H，1.4；N，4.9％；实测值：C，21.4，H，1.4；N，4.8％。所用起始物为按实例9的方法类似的方法制备的3-溴-2-(硝甲基硫代)噻吩，分离得到油状物，收率为43％〔用柱层析法用二氯甲烷/己烷(1∶3体积/体积)洗脱纯化后〕；核磁共振：5.33(s，2H)，7.10(d，1H)，7.5(d，1H)；m/e(化学电离)271(M+NM4)+；此起始物用2-(3-溴代噻吩-2-基硫代)乙酸制备，而它本身如下制得：
在-70℃和氩气气氛下，将3-溴噻吩(16.3克)在乙醚(25毫升)中的溶液于20分钟内分批加到搅拌着的1.5摩尔二异丙基氨基化锂在己烷(66.7毫升)的溶液和乙醚(75毫升)的混合物中。加毕后，反应混合物在-0℃下维持2小时。然后分小批加入粉末硫(3.2克)，将生成的悬浮液在-70℃下搅拌2小时。然后将混合物倾入冰-水(100毫升)中，分出水层并用氯乙酸(9.45克)和碳酸钠(5.8克)在水(100毫升)中的溶液处理。在90℃加热混合物2小时，而后冷却并用乙醚(150毫升)抽提。弃去抽提液。在冰冷却下用2摩尔盐酸酸化水层至pH为2，并用乙酸乙酯抽提。干燥(MgSO4)合併的提取液并蒸发。残留的油用闪式柱层析用乙酸乙酯洗脱纯化，继之用乙酸乙酯/己烷分步重结晶，得到2-(3-溴噻吩-2-基硫代)乙酸，为固体，收率为25％，熔点：64-65℃；核磁共振：3.56(s，2H)，7.02(d，1H)，7.48(d，1H)；m/e(化学电离)270(M+NH4)。实例21
采用实例9所述方法的类似氧化方法，得到2-叔-丁基-5-(硝甲基磺酰基)-噻吩，为油状物，收率为45％；核磁共振：1.46(s，9H)，5.63(s.2H)，7.0(d，1H)，7.68(d，1H)；m/e(电子轰击)263(M+)；元素分析，C9H13NO4S2，理论值：C，41.1；H，5.0，N，5.3％；实测值：C，41.4；H，5.0；N，5.3％。所用起始物为2-叔-丁基-5-(硝甲基硫代)噻吩，其为油状物，收率为37％；核磁共振(90MHz)：1.34(s，9H)，5.28(s，2H)，6.72(d，1H)，7.10(d，1H)；此起始物的制备用2-(2-叔-丁基噻吩-5-基硫代)乙酸为原料，该原料如下制得：
在10分钟内将1.55摩尔的丁基锂在己烷(46.1毫升)的溶液加到2-叔-丁基噻吩(10.0克)在干燥乙醚(50毫升)的溶液中。混合物迴流45分钟，然后冷却至-70℃并分批加入硫(2.77克)。在-70℃再搅拌1小时后，将混合物倾入水(100毫升)中，分出水层并加入氯乙酸(6.71克)和碳酸钾(4.91克)在水(100毫升)中的溶液。在室温下搅拌此混合物18小时，用乙醚抽提。弃去抽提液。水层用冰冷却，用2M盐酸酸化至pH为1并用乙醚抽提。合併抽提液，水洗，MgSO4干燥。蒸除溶剂，得到2-(2-叔-丁噻吩吩-5-基硫代)乙酸，为低熔点固体，收率88％；核磁共振：1.36(s，9H)，3.52(s，2H)，6.70(d，1H)，7.06(d，1H)，9.8(b，1H)。实例22
采用实例9所述方法的类似氧化方法，得到2-烯丙基-5-(硝甲基磺酰基)-噻吩，为固体，熔点：38-39℃(用乙醚/己烷重结晶后)；收率33％；核磁用振：3.66(dd，2H)，5.2(m，1H)，5.26(m，1H)，5.62(s，2H)，5.86-6.1(m，1H)，6.96(d，1H)，7.69(d，1H)；m/e(电子轰击)247(M+)；元素分析，C8H8NO4S2，理论值：C，38.9；H，3.6；N，5.7％；实测值：C，38.8；H，3.6；N，5.5％。所用起始物为2-烯丙基-5-(硝甲基硫代)噻吩，为油状物，收率9％〔在用柱层析法并用二氯甲烷/己烷(1∶3体积/体积)洗脱纯化之后〕；核磁共振(250MHz)：3.55(dm，2H)，5.1-5.23(m，2H)，5.27(s，2H)，5.88-6.05(m，1H)，6.75(dd，1H)，7.17(d，1H)；m/e(化学电离)233(M+NH4)+；此起始物用2-(2-烯丙基噻吩-5-基硫代)乙酸为原料，此原料制备如下：(i)在0℃和氩气气氛下，将噻吩(16.8克)在干燥乙醚(20毫升)中的溶液在20分钟内加到搅拌着的1.55摩尔丁基锂在己烷(129毫升)的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，然后冷至-20℃并用烯丙基溴(16.9毫升)在干燥乙醚(30毫升)中的溶液处理15分钟。混合物加热迴流18小时，而后冷却，倾到碎冰上并用乙醚抽提。用水洗涤合併的乙醚抽提液，干燥(MgSO4)并蒸发。残留的油于减压下分馏纯化，得到2-烯丙基噻吩，为油状物，沸点：40-42℃/6毫米汞柱；收率61％；核磁共振：3.57(dm，2H)，5.05-5.22(m，2H)，5.99(m，1H)，6.8(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.14(dd，1H)。(ii)在室温和氩气气氛下，将2-烯丙基噻吩(7.15克)在干燥乙醚(40毫升)中的溶液在20分钟内加到搅拌着的1.55摩尔丁基锂在己烷(40.7毫升)的溶液和干燥乙醚(40毫升)的混合物中。混合物搅拌迴流2小时，冷至0℃，并分批加入硫(2.02克)。再搅拌混合物15分钟，维持反应温度在0℃，然后在10分钟内加入2-溴乙酸甲酯(5.8毫升)。在室温下搅拌混合物18小时，而后倾至碎冰中并用乙醚抽提。用水洗涤合併的乙醚提取液，干燥(MgSO4)，并蒸发。然后将残留的油与2摩尔氢氧化钾溶液(40毫升)在甲醇(30毫升)中的混合物搅拌1小时。混合物用水稀释，并用乙醚抽提。弃去抽提液。水层用2摩尔盐酸酸化至pH为2，并用乙醚抽提。干燥(MgSO4)这些抽提液，蒸发，得到2-(2-烯丙基噻吩-5-基硫代)乙酸，为油状物，收率65％；核磁共振：3.52(dm，2H)，5.05-5.22(m，2H)，5.8-6.1(m，1H)，6.69(dd，1H)，7.08(d，1H)，9.0(b，1H)；m/e(化学电离)232(M+NH4)+。实例23
采用实例18所述方法的类似氧化方法，得到3-甲基-2-(硝甲基磺酰基)-噻吩，为白色固体，熔点：31-32℃(用冷乙酸乙酯/己烷重结晶)；收率40％；核磁共振(250MHz)：2.54(s，3H)，5.63(s，2H)，7.06(d，1H)，7.67(d，1H)；m/e(电子轰击)221(M+)；所用起始物为按实例9所述方法的类似方法制得的3-甲基-2-(硝甲基硫代)噻吩，为油状物；收率20％〔在用柱层析法用二氯甲烷/己烷(1∶1体积/体积)洗脱纯化之后〕，核磁共振，2.33(s，3H)，5.24(s，2H)，6.93(d，1H)，7.39(d，1H)；m/e(化学电离)207(M+NH4)+；此起始物的制备始于2-(3-甲基噻吩-2-基硫代)乙酸，后者如下制得：
在-70℃和氩气气氛下，将2-溴-3-甲基噻吩(10.0克)在干燥乙醚(20毫升)中的溶液滴加到搅拌着的1.55M的丁基锂在己烷(36.4毫升)的溶液和干燥乙醚(80毫升)的混合物中，并将混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下分批加入粉末硫(1.79克)，并将混合物在该温度下搅拌45分钟。然后将混合物温至-60℃，并滴入2-溴乙酸甲酯(5.2毫升)。将混合物温至室温并搅拌18小时，而后倾入碎冰(50克)和水(100毫升)的混合物中。分出有机层，用乙醚抽提水层，将所有的有机层合併并干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，残留的油溶解在甲醇(100毫升)中。加入2M氢氧化钠溶液(40毫升)，并将混合物加热迴流1小时。蒸除挥发性物质，将残余物在水和二氯甲烷间分配。分出水层并用2摩尔盐酸酸化至pH为2，随之用二氯甲烷抽提。干燥(MgSO4)有机抽提液，蒸发，得到2-(3-甲基噻吩-2-基硫代)乙酸，为低熔点固体，收率65％；核磁共振(250MHz)：2.32(s，3H)，3.45(s，2H)，6.89(d，1H)，7.31(d，1H)；m/e(电子轰击)，189(M+)。实例24
采用实例18所述方法的类似氧化方法，得到2，3，4-三氯-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体，熔点：122-124℃(用乙醚/己烷重结晶后)；收率65％；核磁共振(250MHz)：5.80(s，2H)；m/e(化学电离)327(M+NH4)+；元素分析：C5H2Cl3NO4S2，理论值：C，19.3；H，0.6；N，4.5％；实测值：C，19.5；H，0.7；N，4.3％。所用起始物为2，3，4-三氯-5-(硝甲基硫代)噻吩，为固体，熔点：35-37℃〔用柱层析法以二氯甲烷/已烷(1∶3体积/体积)洗脱纯化之后〕；收率27％；核磁共振(250MHz)：5.34(s，2H)；m/e(电子轰击)277(M+)；此起始物的制备用2-(2，3，4-三氯噻吩-5-基)乙酸(A)为原料。
得到的乙酸(A)为固体，熔点：140-141℃；收率77％；核磁共振：2.8-3.6(s，1H)，3.7(s，2H)；m/e(电子轰击))276(M+)；采用实例23所述方法的相似方法，用四氯噻吩为原料，不同之处是反应在-20℃进行，中间体酯的水解是在室温下进行的。实例25
在70℃下，将2-溴噻吩-5-磺酰氯(按BuCl.Chem.Soc.Japan，1985， 58，1063-1064所述制备)(6.5克，25毫摩尔)慢慢加到搅拌着的碳酸氢钠(4.2克，50毫摩尔)和亚硫酸钠七水合物(12.6克，50毫摩尔)在水(50毫升)的溶液中。将混合物在该温度下搅拌1.5小时，而后加入冰(20克)，并将混合物用乙醚(2×50毫升)洗涤。冷的水层用2M盐酸酸化至pH为1，并用乙醚(3×50毫升)迅速抽提。干燥(MgSO4)合併的抽提物，并加入至甲醇钠的甲醇溶液〔由金属钠(1.7克，75毫摩尔)和甲醇(25毫升)制得〕中。然后将混合物蒸发至干，得到2-溴噻吩-5-亚磺酸钠，为白色固体，将它立即溶解在干燥DMF(25毫升)并冷至-25℃。然后加入溴代硝基甲烷(7.0克，50毫摩尔)，撒去冷却浴，并用灯(240瓦特)照射搅拌着的混合物10分钟。然后加入冰，用乙醚(3×100毫升)洗涤混合物，水层用2M盐酸酸化。然后用乙醚(3×100毫升)抽提水层，将合併的抽提液蒸发，得到油状物，它用硅胶(Merck Kieselgel Art.7734)进行色谱层析纯化，用氯仿洗脱，得到2-溴-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色结晶固体(4.2克)，熔点：103-104℃(用乙醚重结晶后)；收率59％；核磁共振：5.65(s，2H)，7.25(d，2H)，7.6(d，2H)；m/e(电子轰击)287(M+)；元素分析，C5H4BrNO4S2，理论值：C，21.0；H，1.4；N，4.9％；实测值：C，21.2；H，1.5；N，4.8％。实例26-28
采用实例25所述方法的相似方法，但用式Q.SO2Cl的适当取代的磺酰氯为起始物，得到固体的式I下述化合物：实例26
2，3-二溴-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，熔点：108-111℃(用乙醚/已烷重结晶)；收率2％；核磁共振：5.65(s，2H)，7.66(s，1H)；m/e(电子轰击)363(M+)；元素分析。C5H3Br2NO4S2，理论值：C，16.5；H，0.8；N，3.8％；实测值：C，16.8；H，1.0；N，3.9％。实例27
2-甲基-3-(硝甲基磺酰基)苯并〔b〕噻吩，熔点：92-93℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶后)；收率0.8％；核磁共振：2.9(s，3H)，5.65(s，2H)，7.5(m，2H)，7.85(m，1H)，8.15(m，1H)，m/e(电子轰击)，271(M+)；元素分析，C10H9NO4S2，理论值：C，44.3；H，3.3；N，5.2％；实测值：C，44.3；H，3.4；N，5.1％。实例28
2-碘-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，熔点：140-141℃(用乙醇重结晶后)；收率30％；核磁共振；6.01(s，2H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H)；m/e(化学电离)351(M+NH4)+，333(M+)；元素分析，C5H4INO4S3，理论值：C，18.0；H，1.2；N，4.2％；实测值：C，18.2；H，1.2；N，4.2％。
实例27和28所用的起始物式Q.SO2Cl的磺酰氯，可如下制得：
用2-甲基苯并〔b〕噻吩为起始物，按美国专利4391627所述制得2-甲基苯并〔b〕噻吩-3-磺酰氯，此起始物本身按J.Am.Chem.Soc.，1952， 74，664制得。2-碘噻吩-5-磺酰氯可按Bull.Chem.Soc.Japan，1985， 58，1063-1064所述制得。实例29-30
按实例25所述方法的类似方法，但用式Q.SO2 -Na+的适当取代的亚磺酸钠盐代替2-溴噻吩-5-亚磺酸钠为起始物，可得式I的下述化合物。实例29
7-甲基-2-(硝甲基磺酰基)苯并〔b〕噻吩，熔点：102-103℃(用乙醚/己烷重结晶后)；收率1.5％〔反应是用1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮代替DMF作为溶剂进行的〕；核磁共振：2.6(s，3H)，5.75(s，2H)，7.45(m，2H)，7.85(m，1H)，8.15(s，1H)；m/e(电子轰击)271(M+)；元素分析，C10H9NO4S2，理论值：C，44.3；H，3.3；N，5.2％；实测值：44.1；H，2.9；N，4.8％。实例30
5-甲基-2-(硝甲基磺酰基)苯并〔b〕噻吩，熔点： 96-97℃(用乙醇水溶液重结晶后)；收率2.6％；核磁共振；2.5(s，3H)，5.7(s，2H)，7.45(m，1H)，7.75(s，1H)，7.8(d，1H)，8.05(s，1H)；m/e(电子轰击)271(M+)；元素分析C10H3NO4S2，理论值：C，44.3；H，3.3；N，5.2％；实测值：C，44.4；H，3.3；N，4.9％。
实例29和30所用的起始物式Q.SO2 -Na+的亚磺酸盐是分别用7-甲基苯并〔b〕噻吩(按 J.Chem.Soc 1964，981所述制得)和5-甲基苯并〔b〕噻吩按实例3所述方法的相似方法制得的。实例31
采用实例1所述方法的类似方法，但用苯并〔b〕噻吩-3-亚磺酸钠(1.1克)为起始物，得到3-(硝甲基磺酰基)苯并〔b〕噻吩，为固体(20毫克)，熔点：72-73℃(用乙醚/己烷重结晶后)；核磁共振：7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)，8.55(s，1H)，m/e(电子轰击)，275(M+)；元素分析C9H7NO4S2，理论值：C，42.0；H，2.7；N，5.4％；实测值：C，41.9；H，2.7；N，5.4％。
起始物亚磺酸盐用苯并〔b〕噻吩-3-磺酰氯(按美国专利4391627制得)按实例1所述方法制备，收率63％。实例32
采用实例9所述方法的类似氧化方法，但用4-甲基-2-(硝甲基磺酰基)噻吩(A)代替2-甲氧基-5-(硝甲基硫代)噻吩为起始物，得到4-甲基-2-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体，熔点：71-72℃(用乙醇水溶液重结晶后)；收率84％；核磁共振(400MHz)：2.34(s，3H)，5.63(s.2H)，7.49(d，1H)，7.63(d，1H)；m/e(电子轰击)221(M+)；元素分析C5H7NO4S3，理论值：C，32.6；H，3.17；N，6.33％；实测值：C，32.6；H，3.1；N，6.2％。
起始物(A)可如下制得：(i)在氩气气氛下，将3-甲基噻吩(15克)在干燥乙醚(50毫升)的溶液慢慢加到搅拌着的1.6摩尔丁基锂在己烷(95.7毫升)的溶液和乙醚(200毫升)的混合物中。搅拌90分钟后，迴流混合物30分钟，而后冷至5℃以下。分批加入粉末硫(4.9克)，并保持温度低于10℃。在室温下将溶液搅拌30分钟，而后在冰冷却下用2-溴乙酸甲酯(14.2毫升)处理。搅拌18小时后，将混合物倾入至水(300毫升)中，分出乙醚层，水层进-步用乙醚(200毫升)抽提。干燥(MgSO4)合併的乙醚层并蒸发，将残余的油溶解在甲醇(80毫升)中，加入2摩尔氢氧化钠溶液(76.5毫升)。将混合物搅拌1小时，后用2摩尔盐酸酸化，并倾入至水(100毫升)中。用乙醚(2×300毫升)抽提混合物，合併的抽提物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将碱性的水洗液用2M盐酸酸化，并用乙醚(2×200毫升)抽提。干燥(MgSO4)这些合併的抽提液并蒸发，得到2-(4-甲基噻吩-2-基硫代)乙酸(B)，为油状物(10.2克36％收率)；核磁共振：2.23(s，3H)，3.53(s.2H)，6.96(d，1H)，7.05(d，1H)；含有约15％的2-(3-甲基噻吩-2-基硫代)乙酸；它可不必进一步纯化即可使用。(ii)采用实例9所述方法的类似硝化方法，但使用异丁基硝酸酯代替异戊硝酸酯，可将硫代乙酸B转化为4-甲基-2-(硝甲基硫代)噻吩(C)，为油状物(收率34％)；核磁共振(400MHz)：2.24(s，3H)，5.3(s，2H)，7.07(dd，1H)，7.12(d，1H)；含有约15％的3-甲基-2-(硝甲基硫代)噻吩；不必进一步纯化即可使用。(iii)米用实例9所述方法的类似氧化方法，不同之处是反应在室温下进行3小时，然后迴流3∈保蛎?C)可转变为4-甲基-2-(硝甲基亚磺酰基)噻吩(A)，为固体，熔点：73-75℃〔用乙醇/水(2∶1体积/体积)重结晶后〕；核磁共振(250MHz)：2.34(bs，3H)，5.38-5.64(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.42(d，1H)；m/e(化学电离)223(M+NH4)+元素分析，C6H7NO3S2，理论值：C，35.1；H，3.4；N，6.8％，实测值：C，35.3；H，3.5；N，6.7％。实例33
采用实例9所述方法的类似氧化方法，可得到2-甲氧基甲基-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体，熔点50-51℃(用乙醇水溶液重结晶后)；收率19％；核磁共振：3.47(s，3H)，4.67(bs，2H)，5.63(s，2H)，7.08(dd，1H)，7.73(d，1H)；m/e(化学电离)，269(M+NH4)+；元素分析，C7H9NO5S2，理论值：C，33.5；H，3.6；N，5.5％；实测值：C，33.7；H，3.6；N，5.5％。所用起始物为2-甲氧基甲基-5-(硝甲基硫代)噻吩，为油状物，此起始物采用实例9所述类似的硝化方法但使用异丁基硝酸酯代替异戊基硝酸酯而制得的；收率12％；核磁共振：3.38(s，3H)，4.56(bs，2H)，5.3(s，2H)，6.92(dd，2H)，7.2(d，2H)；此起始物的制备用2-(2-甲氧基甲基噻吩-5-基硫代)乙酸为原料，此原料本身如下制得：(i)将2-羟甲基噻吩(19.7克)在DMF(40毫升)的溶液加入至用己烷洗过的氢化钠(7.6克，为60％重量/重量分散在石蜡油中)在DMF(80毫升)的悬浮液中，并维持温度在30℃以下。将混合物搅拌90分钟，而后在冰冷却下将碘甲烷(10.8毫升)慢慢加入。搅拌2小时后，将混合物倾入至水(100毫升)中并用乙醚(2×200毫升)抽提。合併的抽提液用水(3×100毫升)洗，干燥(MgSO4)和蒸发，得到粗品2-甲氧基甲基噻吩，为油状物(18克，81.4％)；核磁共撅：3.37(s，3H)，4.61(s，2H)，6.99(m，2H)，7.28(m，1H)；m/e(电子轰击)，128(M+)。(ii)采用实例32部分(i)所述方法的似方法，将2-甲氧基甲基噻吩(10.09克)锂盐化(Lithiated)并与硫在25～30℃下反应。在搅拌反应混合物2小时后，将混合物倾入水(150毫升)中并分出水层。将磺酸钾(5.45克)和氯乙酸(7.45克)在水(25毫升)中的溶液加到水层中，并将混合物搁置18小时。用2M盐酸酸化混合物至pH2，并用乙醚(2×150毫升)抽提。合併有机层，干燥(MgSO4)，用活性炭处理，蒸发，得到2-(2-甲氧基甲基噻吩-5-基硫代)乙酸，为粘稠状棕色油(3.1克，收率18％)；核磁共振：3.26(s，2H)，3.6(s，2H)，4.52(s，2H)，6.95(d，1H)，7.09(d，1H)；m/e(化学电离)236(M+NH4)+。实例34
采用实例9所述方法的类似方法，不同之处为氧化反应是在0℃下进行，然后将反应混合物在-18℃下维持二天，得到3-(4-甲基苯氧基)-2-(硝甲基磺酰基)噻吩，为固体，熔点：88-89℃(用乙醚重结晶后)；收率15％；核磁共振：2.35(s，3H)，5.80(s，2H)，6.60(d，1H)，7.1(g，4H)，7.65(d，1H)；m/e(电子轰击)313(M+)；元素分析，C12H11NO5S2，理论值：C，46.0；H，3.5；N，4.5％；实测值：C，46.2；H，3.5；N，4.6％。所用起始物为3-(4-甲基苯氧基)-2-(硝甲基硫代)噻吩，为油状物〔在硅胶板上进行制备薄板层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚60-80％(1∶1体积/体积)洗脱〕；核磁共振：2.35(s，3H)，5.25(s，2H)，6.65(d，1H)，7.0(g，4H)，7.37(d，1H)；m/e(化学电离)299(M+NH4)+，282(M+)；此起始物用2-〔3-(4-甲基苯氧基)噻吩-5-基硫代〕乙酸制备，该乙酸如下制得：
在-70℃和氩气气氛下，将1.5摩尔』诩和?13.2毫升)中的溶液滴到搅拌着的3-(4-甲基苯氧基)噻吩(3.8克，20毫摩尔)(按J.0.0.1982， 47，1756所述制得)在干燥乙醚(40毫升)的溶液中。混合物温至室温，而后搅拌4小时。将反应混合物重新冷至-70℃，并分批加入粉末硫(0.64克，20毫摩尔)。当加毕，将反应混合物在-10℃下搅拌2小时，而后慢慢加入氯乙酸(0.94克)和碳酸钾(1.58克)在水(15毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，而后除去有机层，将水层再搅拌17小时。用乙醚(30毫升)洗涤水层，用冰处理，而后用2摩尔盐酸酸化至pH为2，并用乙醚(3×50毫升)抽提。干燥(MgSO4)合併的抽提液，蒸除溶剂，得油状物，用柱层析(Merck Kieselgel Art 7734)纯化，用乙酸乙酯/石油醚60-80℃(1∶1体积/体积)洗脱，得到2-〔3-(4-甲基苯氧基)噻吩-5-基硫代)乙酸，为油状物(0.52克，收率9.2％)；核磁共振：2.23(s，3H)，3.30(s，2H)，6.55(d，1H)，6.9(g，4H)，7.15(d，1H)。实例35
将35％重量/体积的过乙酸在乙酸(5毫升)中的溶液加到2-(4-氯苯基)-5-(硝甲基硫代)呋喃(A)(1.1克，3.7毫摩尔)在氯仿(20毫升)的溶液中，并搁置17小时。将反应混合物倾入至饱和的氯化钠溶液(20毫升)中，并用氯仿(3×20毫升)抽提。干燥(MgSO4)合併的抽提液，蒸除溶剂。所得的残留物用制备薄板层析纯化，乙酸乙酯/石油醚60-80℃(1∶3体积/体积)洗脱，得到2-(4-氯苯基)-5-(硝甲基磺酰基)呋喃，为白色固体(0.074克)，熔点：146℃(用乙醚重结晶后)；核磁共振：5.70(s，2H)，6.85(d，1H)，7.45(d，1H)7.60(g，4H)；m/e(化学电离)：319(M+NH4)+，301(M+)；元素分析，C11H2ClNO5S，理论值：C，43.8；H，2.7；N，4.6％；实测值：C，44.0；H，2.6；N，4.5％。
起始物硫醚(A)可用实例9所述方法的类似硝化方法而制得，它是用2-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-基硫代)乙酸为原料，此原料是用实例34所述方法的类似方法制得的，此乙酸原料用 J.Chem. Soc.1946，895所述方法由2-(4-氯苯基)呋喃制的。实例36
采用实例5所述方法的类似氧化方法，但用3-甲基-7-(硝甲基亚磺酰基)-苯并〔b〕噻吩(A)(1.12克，4.39毫摩尔)与高锰酸钾(0.47克，2.97毫摩尔)在室温下反应，用闪式柱层析纯化，以二氯甲烷/正己烷(4∶1体积/体积)洗脱，随之用异丙醇重结晶，得到3-甲基-7-(硝甲基磺酰基)苯并〔b〕噻吩，为黄色固体(215毫克)，熔点：115-116.5℃，核磁共振：2.55(s，3H)，5.7(s，2H)，7.3(s，1H)，7.6-8.1(m，3H)；m/e(电子轰击)271(M+)；元素分析，C10H9NO4S2理论值：C，44.3；H，3.4；N，5.2％；实测值：C，44.4；H，3.4；N，4.8％。
起始物(A)如下制得：
(i)用实例6部分(i)所描述方法的类似方法，不同之处在于搅拌的碱式碳酸铜与巯基乙酸的混合物中用丙酮(125毫升)作为共溶剂，将7-氨基-3-甲基苯并〔b〕噻吩(按Jcs PerkinTrans I，1972，1401所述制备)(23.7克，145毫摩尔)转化为2-(3-甲基苯并〔b〕噻吩-7-基硫代)乙酸，为橙色固体(5.1克)(用闪式柱层析，用9∶1体积/体积的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，随后用环己烷结晶)，不必进一步的纯化或鉴定即可使用。
(ii)采用实例4部分(ii)所述方法的类似方法，将2-(3-甲基苯并〔b〕噻吩-7-基硫代)乙酸(5克，21毫摩尔)转变为3-甲基-7-(硝甲基硫代)苯并〔b〕噻吩，搁置后固化为黄色油状物(1.6克)，(用闪式柱层析法，以4∶1体积/体积的正己烷/乙醚洗脱后)；核磁共振：2.45(s，3H)，5.7(s，2H)，7.15(s，1H)，7.35～7.8(m，3H)。
(iii)将过氧单硫酸钾(“Oxone”商标；1.0克，1.63毫摩尔)在水(20毫升)中的溶液一次加到搅拌的3-甲基-7-(硝甲基硫代)苯并〔b〕噻吩(0.7克，2.93毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(40毫升)的冷至5℃的溶液中。混合物温至室温并搅拌18小时。反应混合物用水(50毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。这些提取物用水洗，用(MgSO4)干燥，并蒸发，得到油状物，经闪式柱层析纯化，以4∶1体积/体积的二氯甲烷/正己烷作为洗脱液，得到3-甲基-7-(硝甲基亚磺酰基)苯并〔b〕噻吩，为浅黄色固体(0.35克)；核磁共振：2.5(s，3H)，5.55(s，2H)；7.25(s，1H)，7.6-8.0(m，3H)。实例37
采用实例9所述方法的类似氧化方法，得到2-叔-丁氧基-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为浅棕色油状物，收率24.3％；核磁共振：1.48(s，9H)，5.6(s，2H)，6.46(d，1H)；7.58(d，1H)，m/e(化学电离)297(M+NH4)+；元素分析：C9H13NO5S2，理论值：C，38.7；H，4.66；N，5.02％，实测值：C，38.8；H，4.7；N，5.4％；所用起始物为2-叔-丁氧基-5-(硝基甲基硫代)噻吩，为油状物，是按实例9中所述方法的相似硝化方法，但用异丁基硝酸酯代替异戊硝酸酯而制得的，收率32％；核磁共振(250MHz)：1.4(s，9H)；5.28(s，2H)，6.3(d，1H)，7.05(d，1H)；m/e(化学电离)： 265(M+NH4)+；此起始物用2-(2-叔-丁氧基噻吩-5-基硫代)酸为原料，此原料本身如下制得：
(i)2-溴化噻吩镁的乙醚液的制备如下：将2-碘噻吩(50克)的乙醚(200毫升)溶液用1小时加到搅拌着的镁屑(6.37克)在含结晶碘的乙醚(75毫升)悬浮液中，在整个过程维持温和的回流。在室温下搅拌两小时之后，在0-5℃下将混合物用过苯甲酸叔-丁基酯(50.8克)的乙醚(100毫升)溶液慢慢地处理。反应混合物维持在0～5℃下两小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水(300毫升)和2摩尔盐酸(50毫升)的混合液中，并分离出有机相。水相用乙醚(2×400毫升)提取，合併所有的有机相，用2摩尔氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发除去，得油状物，再于硅胶上进行色谱层析纯化，得到2-叔丁氧基噻吩(20.1克，收率54.1％)；核磁共振(250MHz)：1.38(s，9H)，6.4(m，1H)，6.75(m，2H)；m/e(化学电离)：157(M+H)+。
(ii)使用实例33部分(ii)所述方法的相似方法，不同之处是硫是在-70℃下加入，将2-叔-丁氧基噻吩转变为2-(2-叔-丁氧基噻吩-5-基硫代)乙酸，得到的为粘稠状黑色油(14.5克，收率48％)；核磁共振(DMSOd6)：1.32(s，9H)，3.5(s，2H)，6.33(d，1H)，6.95(d，1H)；m/e(化学电离)264(M+NH4)+。实例38
将2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(1.88克，8.3毫摩尔/升)加到5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚(1.33克，5.5毫摩尔)的二甲苯(50毫升)悬浮液中，将混合物搅拌回流4小时。蒸除溶剂，残留物于硅胶(Merck Kieselgel Art 7736)上进行闪式柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲苯(1∶1体积/体积)洗脱，得到5-(硝甲基磺酰基)吲哚，为红色固体，熔点117℃(用乙醇重结晶后)，收率47％，元素分析，C9H2N2O4S；理论值：C，45.0；H，3.3；N，11.7％；实测值：C，45.1；H，3.3；N，11.5％。
5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚如下制备：
(i)使用实例1所述方法的相似方法，可得到1-乙酰基-5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚，为浅黄色固体，熔点：210℃；元素分析，C22H12N2O5S，理论值：C，46.5；H，4.2；N，9.8％；实测值：C，46.5；C，4.3；N，9.6％。用1-乙酰基-5-二氢吲哚磺酰氯为起始物，此物本身可由Zhur.0bs.Khim.1960，30(4)，1218-1222所述方法制得。
(ii)将1-乙酰基-5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚(5.41克，19毫摩尔)一次加入到2摩尔盐酸(60毫升)与乙醇(20毫升)的沸腾混合物中，将混合物加热回流直到形成澄明溶液，然后再持续5分钟。将热的反应混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)中，而后用乙酸乙酯提取。将合併的提取物用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。生成黄色油状物，用硅胶(Merck Kieselgel Art 7736)进行闪式柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚，为浅黄色固体，熔点：139℃；元素分析，C9H10N2O4S，理论值：C，44.6；H，4.1；N，11.6％；实测值：C，44.5；H，4.1；N，11.4％。实例39
采用实例38所述方法的类似方法，但是用1-乙基-5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚为起始物，闪式柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，继之用乙醇重结晶，得到1-乙基-5-(硝甲基磺酰基)吲哚，为白色固体，熔点：125℃；元素分析，C11H2N2O4S，理论值：C，49.3；H，4.5；N，10.5％；实测值：C，49.6；H，4.5；N，10.5％。
1-乙基-5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚如下制得：
将硼氢化四丁基铵(3.85克，15毫摩尔)加到1-乙酰基-5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚(1.45克，5毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，将混合物搅拌回流18小时。蒸除溶剂，加入2摩尔盐酸(30毫升)，再将混合物加热回流20分钟。然后将溶液倾入足量的冰冷碳酸氢钠饱和溶液中，此调节混合物的pH为6。然后将混合物用二氯甲烷提取，合併的提取液用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。生成的黄色油状物用硅胶(Merck Kieselgel Art.7736)进行闪式柱层析纯化，用二氢甲烷洗脱，得到1-乙基-5-(硝甲基磺酰基)二氢吲哚，为固体，熔点：122℃，元素分析，C11H14N2O4S，理论值：C，48.9；H，5.2；N，10.4％；实测值：C，49.3；H，5.1；N，10.4％。实例40
将2-叔丁基-5，5-二甲基-2-〔2-(硝甲基磺酰基)噻吩-5-基〕-1，3-二噁烷(A)(1.47克)，三氯乙酸(15毫升)和水(1.5毫升)的混合物在60℃下搅拌45分钟。将反应混合物倾入水(50ml)中，用乙醚(2×50毫升)提取。合併的乙醚提取液用饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)以及水(3×20毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体(0.605克，收率54％)，熔点98-99℃(用乙醇水溶液重结晶后)，核磁共振(250MHz)：1.42(s，9H)，5.72(s，2H)，7.78(d，1H)，7.82(d，1H)；m/e(电子轰击)292(M+H)+；元素分析，C10H13NO3S2，理论值：C，41.2；H，4.5；N，4.8％。实测值：C，41.3；H，4.5；N，4.7％。
起始物(A)如下制得：(i)将2-(2，2-二甲基丙酰基)噻吩(21.45克)、2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇(14.63克)和催化量的对-甲苯磺酸的苯(100毫升)溶液的混合物，用Dean和Stark装置加热回流44小时。将混合物冷却，用乙醚(150毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后有机相用硫酸镁干燥，并用活性炭脱色。蒸除溶剂，得到2-叔-丁基-5，5-二甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-二噁烷(B)，为白色固体(31.9克，收率98％)；核磁共振：0.57(s，3H)，1.0(s，9H)，1.21(s，3H)，3.36(m，2H)，3.62(d，2H)，6.9(dd，1H)，7.01(dd，1H)，7.3(dd，1H)；质谱(化学电离)255(M+H)+。(ii)采用实例33部分(ii)所述方法的类似方法，但用10％柠檬酸水溶液代替2摩尔盐酸酸化反应混合物至pH为4，将噻吩(B)转变为2-〔2-(2-叔丁基-5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)噻吩-5-基硫代〕乙酸(C)，为粘稠红色油状物(7.2克，收率50.4％)；核磁共振：0.59(s，3H)，0.97(s，9H)，1.19(s，3H)，3.39(d，2H)，3.55(s，2H)，3.6(d，2H)，6.77(d，1H)，7.13(d，1H)，；m/e(化学电离)345(M+H)+。(iii)采用实例9所述方法的类似硝化方法，但用酸(C)为起始物，并用异丁基硝酸酯代替异戊基硝酸酯，得到2-叔丁基-5，5-二甲基-2-〔2-(硝甲基硫代)噻吩-5-基〕-1，3-二噁烷(D)，为油状物，收率47％；核磁共振：0.6(s，3H)，0.96(s，9H)，1.2(s，3H)，3.36(dd，2H)，3.55(d，2H)，5.32(s，2H)，6.82(d，1H)，7.22(d，1H)；m/e(化学电离)346(M+H)+。(iv)采用实例9所述方法的类似氧化方法，但用硫醚(D)为起始物，得到2-叔-丁基-5，5-二甲基-2-〔2-(硝甲基磺酰基)噻吩-5-基〕-1，3-二噁烷(A)，为白色固体，熔点： 88-89℃(不必重结晶)，收率70％；核磁共振：1.0(s，9H)，1.22(s，3H)，3.48(m，4H)，5.66(s，2H)，7.03(d，1H)，7.76(d，1H)；m/e(化学电离)395(M+NH4)+。实例41
采用实例18所述方法的类似方法，得到5-氰基-2-(硝甲基磺酰基)噻吩，为固体，熔点：97-98℃(用乙醇水溶液重结晶)；收率14％；核磁共振：5.72(s，2H)，7.77(g，2H)；m/e(电子轰击)233(M+H)+；元素分析：C6H4N2O4S2，理论值：C，31.0；H，1.7；N，12.1％；实测值：C，31.0；H，1.8；N，11.8％。所用起始物为5-氰基-2-(硝甲基硫代)噻吩，此起始物本身如下制得：
在-70℃和氩气气氛下，将1.6摩尔的丁基锂在正己烷(19.0毫升，28毫摩尔)溶液加到搅拌着的二异丙基胺(3.9毫升，28毫摩尔)在干燥乙醚(40毫升)溶液中，将生成的溶液在-70℃下搅拌45分钟。然后加入2-氰基噻吩(2.6毫升，28毫摩尔)的干燥乙醚(10毫升)溶液。将混合液在-70℃下搅拌1小时，然后在-50℃下慢慢加入硫(1.27克，28毫摩尔)。在-50℃下搅拌混合物1小时后，让它温至室温，然后再搅拌30分钟。所得含有5-氰基噻吩-2-硫醇锂盐的混合物用乙醚(100毫升)稀释，并加入氢氧化钠(16.8克，42毫摩尔)在水(100毫升)中的溶液。然后将硝基甲烷(1.54毫升，28毫摩尔)加入到剧烈搅拌的混合物中，再加入粉末高铁氰化钾(9.34克，56毫摩尔)。生成的混合物在室温下搅拌1小时，混合物通过硅藻土过滤除去不溶物，分出水相，并用28％盐酸酸化至pH为1。混合物用乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。所得油状物(2.6克)用闪式柱层析(Merck Kieselgel Art 9385)纯化，用乙酸乙酯/已烷(1∶4体积/体积)洗脱，得到5-氰基-2-(硝甲基硫代)噻吩，为油状物(0.5克，收率10％)，核磁共振：5.4(s，2H)；7.4(g，2H)。实例42
采用实例25所述的类似方法，但用2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯为起始物，可得到2，3-二氯-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为白色固体，熔点：77-79℃(用乙醚/已烷重结晶后)；收率2％；核磁共振：5.66(s，2H)，7.67(s，1H)；m/e(电子轰击)：275(M+)；元素分析：C5H3Cl2NO4S2，理论值：C，21.8；H?.1；N，5.1％；实测值：C，21.5；H，1.2；N，4.8％。实例43
采用实例25所述方法的类似方法，但用2-(4-溴-2-氟苄基)噻吩-5-亚磺酸钠为起始物，可得到2-(4-溴-2-氟苄基)-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，为固体，熔点：84-85℃(用乙醚/己烷重结晶)，收率3％，核磁共振：4.20(s，2H)，5.60(s，2H)，6.95(d，1H)，7.10(t，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.68(d，1H)；m/e(电子轰击)393(M+)；元素分析；C12H9BrFNO4S2，理论值：C，36.5；H，2.3；2.3；N，3.5％，实测值：C，36.4；H，2.3；N，3.4％。
亚磺酸钠盐起始物如下制得：(i)采用实例22部分(i)所述方法的相似方法，但用4-溴-2-氟苄基溴代替烯丙基溴，并在30℃下进行反应，得到(4-溴-2-氟苄基)噻吩，为油状物。沸点：117-120℃(在0.7毫米汞柱下)，收率39％，核磁共振：4.12(s，2H)，6.80(dd，1H)，6.88-6.96(m，1H)，7.02-7.3(m，4H)；m/e(电子轰击)270(M+)；未反应的4-溴-2-氟苄基溴可通过与三乙胺发生季胺化作用在蒸馏产物前预先除去。(ii)将溴(0.44毫升)在乙酸(5ml)中的溶液在10分钟内加到搅拌着的(4-溴-2-氟苄基)噻吩(2.33克)的乙酸(10毫升)溶液中。溶液搅拌两小时，然后倾入至水(50毫升)和20％重量/体积的偏亚硫酸氢钠溶液(20毫升)的混合液中。用乙醚(2×25毫升)提取混合物，合併的提取液用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到2-溴-5-(4-溴-2-氟苄基)噻吩，为油状物，收率72％，核磁共振：4.04(s，2H)，6.55(d，1H)，6.85(d，1H)，7.07(t，1H)，7.14-7.30(m，2H)；m/e(化学电离)348(M+)；使用时不必进一步纯化。(iii)在-70℃和氩气气氛下将1.6摩尔的丁基锂在己烷(3.75毫升)的溶液在10分钟内加到搅拌着的2-溴-5-(4-溴-2-氟苄基)噻吩(2.1克)在干燥乙醚(50毫升)的溶液中。混合液在-70℃下搅拌1小时，然后温至-30℃，并用二氧化硫(3克)气体处理。混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后温至室温，并倾入水(50毫升)中。分出有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发，得油状物(1.64克)。将此油状物溶解在乙醇(20毫升)中，加入乙醇钠在乙醇中的溶液(21％重量/体积，1.2毫升)。混合液蒸发至干，残留物用乙醚(20毫升)研制，得到2-(4-溴-2-氟苄基)噻唑-5-亚磺酸钠，为固体，收率40％，核磁共振：(DMSOd6)：4.06(s，2H)，6.65(d，1H)，6.71(d，1H)，7.20-7.55(m，3H)；m/e(正快速原子轰击)(M+Na)+379；不必进一步纯化即可使用。实例44
下面说明了供在人类治疗或预防使用的含有式I化合物或其无毒盐(下文的化合物Z)的有代表性的药物剂型。(a) 片剂I                                   毫克/片化合物Z    ...............                   100乳糖欧洲药典    ...............              182.75交联羧甲基纤维素钠(CroscarmelloseSodium)    ...............                   12.0玉米淀粉糊(5％W/V糊剂)  ........             2.25硬脂酸镁    ...............                  3.0(b) 片剂II                                  毫克/片化合物Z               ............           50乳糖欧洲药典          ............           223.75交联羧甲基纤维素钠    ............           6.0玉米淀粉              ............           15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％重量/体积糊剂)  ....       2.25硬脂酸镁         .....................       3.0(c) 片剂III                                  毫克/片化合物Z          ..................          1.0乳糖欧洲药典       ................          93.25交联羧甲基纤维素钠  ...............          4.0玉米淀粉糊(5％W/V糊剂)    .........          0.75硬脂酸镁        ...................          1.0(d) 胶囊                                     毫克/胶囊化合物Z       ..................             10乳糖欧洲药典    ................             488.5硬脂酸镁    ....................             1.5(e) 注射剂I(50毫克/毫升)化合物Z    .....................             5.0％W/V1M氢氧化钠溶液   ...............             15.0％V/V0.1M盐酸(调节pH为7.6)聚乙二醇400               ...........    4.5％V/V注射用水加至100％(f) 注射剂II(10毫克/毫升)化合物Z                   ...........    1.0％W/V磷酸钠 欧洲药典           ...........    3.6％W/V0.1M氢氧化钠溶液          ...........    15.0％V/V注射用水加至100％(g) 注射剂III(1毫克/毫升，缓冲至pH为6)化合物Z                  ............    0.1％W/V磷酸钠，英国药典         ............    2.26％W/V柠檬酸                    ...........    0.38％W/V聚乙二醇400              ............    3.5％W/V注射用水至100％注：
上述制剂可用药学领域中熟知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可用常规方法包肠衣，例如，用邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣。
                化学式I      Q.SO2.CH2.NO2
Figure 8910294700671
IV     Q.SO2 - M+V      Q.SO2.CH3VI     Q.S.CH3VII    Q.S.CH2.NO2VIII   Q.SH                             IX                    Q.S.CH2.CO2HXI     Q.S.CH(NO2).CO2H             XII                    Q.SCl注：未用式X

Claims (11)

1.式Q.SO2.CH2·NO2(I)的硝基甲烷的衍生物或其无毒盐，其中Q为5，9或13个环原子的单，双或三环芳香杂环基，其中之一原子为氧，硫或式-NR-基团，而剩下的原子为为碳；
R为氢，(1-6C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基，后二个基团亦可选择地带有1或2个取代基，此取代基分别选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
所述的芳香杂环基Q可随意地带有至多3个取代基，此取代基各选自：卤素，氰基，羧基，至多6个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基，(1-6C)烷酰氨基，(1-6C)烷酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(3-6C)链烯氧基，(1-6C)烷氧基，氟代(1-4C)烷氧基，羟基(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，(1-6C)烷氧羰基，(1-4C)链烯二氧基，(1-6C)烷磺酰氨基，至多7个碳原子的烷基或二烷基氨甲酰基，至多6个碳原子的烷基或二烷基氨基磺酰基，式-S(O)n·R1〔其中n为零，或1或2的整数，而R1为(1-4C)烷基〕的基团，苯基，苄基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰氨基和苯碘酰氨基，后6个取代基的苯环上本身亦可选择性地带有1或2个取代基，此取代基分别选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧取代基；当Q为双或三环芳香杂环基时，Q上可选择的取代其也是分别选自羟基，氨基，硝基和氟代(1-4C)烷基。
2.权利要求1的化合物及其无毒盐类，其中Q为呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并噻吩基，二苯并呋喃基，吡咯基，吲哚基或咔唑基，后三个基团的环氮原子上的取代基R选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，苄基，1-苯基乙基和2-苯基乙基，其后三个基团可还被取代或可带有1或2个取代基，此取代基分别选自氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，其中基团Q可不被取代或带有1，2或3个取代基，此取代基分别选自：氟、氯、溴、碘、氰、羧基，甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、(甲基)(丙基)氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，2，2-二甲基丙酰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-丁基，叔丁基，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，乙烯氧基，2-甲基-2-丙烯氧基，3-甲基-3-丁烯氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔-丁氧基，三氟甲氧基，五氟乙氧基，羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，3-羟丙基，甲氧甲基，乙氧甲基，1-甲氧乙基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，甲氧羰基，乙氧羰基，异丙氧羰基，叔-丁氧羰基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，亚异丙基二氧基，后面三个基团的任一基团是与芳香基Q相邻原子相连的，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丁磺酰氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，N，N-二丙基氨甲酰基，N-甲基氨基磺酰基N-乙基氨基磺酰基，N-丙基氨基磺酰基，N-丁基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，苯基，苄基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰氨基和苯磺酰氨基，最后六个基团的任一基团亦可任意带有1或2个氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基取代基；当Q为双或三环芳香杂环基时，Q上的任意取代基也分别选自羟基，氨基，硝基，三氟甲基，五氟乙基和2，2，2-三氟丙基。
3.式II的噻吩衍生物及其无毒盐类，
Figure 8910294700041
其中X选自氢，卤素，氰基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基，(1-6C)烯氧基和苄基，后者本身可任意地带有1或2个取代基此取代基选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；而X1为氢，卤素或(1-6C)烷基。
4.权利要求3的化合物及其无毒的盐类，其中X选自氢，氯，溴，碘，甲基，甲氧基，叔-丁氧基和2，2-二甲氧丙酰基；而X1为氢，氟，氯，溴，碘，甲基或乙基。
5.式III的呋喃衍生物及其无毒的盐类，
Figure 8910294700042
其中取代基X和X′具有权利要求3所定义的任一意义。
6.式I的硝基甲烷衍生物及其无毒的盐类，其中Q为苯并〔b〕噻吩基或苯并〔b〕呋喃基，该基团未被取代或带有1或2个取代基，此取代基分别选自权利要求3对X基团所定义的任一基团。
7.式I化合物及其无毒性的盐类，此化合物选自：
2-(硝甲基磺酰基)噻吩，
2-氯-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，
2-甲氧基-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，
3-溴-2-甲氧基-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，
2-(硝甲基磺酰基)苯并〔b〕噻吩，
4-溴-2-(硝甲基磺酰基)噻吩，
2-溴-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，
2-碘-5-(硝甲基磺酰基)噻吩，
4-甲基-2-(硝甲基磺酰基)噻吩。
8.权利要求1-7的任一项所述的无毒盐，此盐为可供药用的盐，并选自碱金属，碱土金属，铵或铝铵，以及与能给出生理学上可接受阳离子的有机碱形成的盐；对在Q上含有烷氨基或二烷氨基取代基的那些式I化合物，则还包括与氢卤酸，硫酸，磷酸，柠檬酸和马来酸形成的生理学上可接受的酸加成盐。
9.一种药物组合物，此组合物含如权利要求1-8任一项所述述的式I，II，或III的硝基甲烷衍生物及其无毒的盐，以及可药用的稀释剂或载体。
10.制备如权利要求1所述的式I化合物及其无毒盐的方法。其特征在于：
(a)在碱金属(1-6C)醇盐存在下，将式Q.SO2 - M+的碱金属亚磺酸盐(IV)(其中M+为碱金属阳离子)与硝基甲烷和碘反应；
(b)在强碱存在下，将式Q.SO2.CH3的砜(V)与(1-5C)烷基硝酸酯反应；
(c)氧化式Q.S.CH2.NO2的硫醚(VII)或其亚砜；
(d)将式Q.SO2 -M+的碱金属亚磺酸盐(IV)(其中M+为碱金属阳离子)与卤代硝基甲烷反应；
(e)对于那些如权利要求1所定义的、其中Q为至多带有3个任意取代基和在环氮上带有取代基R的吲哚基或咔唑基的化合物，将式I的化合物(其中Q为相应取代的吲哚基或1，2，3，4-四氢咔唑基)与脱氢剂反应；
(f)从式1化合物除去保护基，式I中的Q带有羟基，氨基，酮基或羧基，它们曾用适当的保护基保护，其中Q具有权利要求1或2所定义的任一意义；
此后，当需要式I中R为烷基或任意取代的苯烷基的化合物时，将式I(其中R为氢)的化合物与烷基化试剂，例如与烷基碘化物或溴化物，或苯基烷基氯化物或溴化物反应；
当需要其中Q带有卤素或硝基取代基的化合物时，将式I化合物与卤化剂或硝化剂反应；
然后，当需要无毒盐时，将式I化合物与具有无毒阳离子的适当碱反应，或者当Q带有烷氨基或二烷基氨基取代基时，则无毒的酸加成盐可通过与具有无毒阴离子的适当酸反应而制得。
11.式Q.S.CH2.NO2的硫醚(VII)，其中Q具有权利要求1定义的任一意义。
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