JPH04234357A - アミドベンゼン類 - Google Patents

アミドベンゼン類

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JPH04234357A
JPH04234357A JP3194542A JP19454291A JPH04234357A JP H04234357 A JPH04234357 A JP H04234357A JP 3194542 A JP3194542 A JP 3194542A JP 19454291 A JP19454291 A JP 19454291A JP H04234357 A JPH04234357 A JP H04234357A
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acetyl
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hydrogen
nitromethane
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JP3194542A
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David R Brittain
デービッド・ロバート・ブリッテイン
Steven P Brown
スティーブン・ポール・ブラウン
Anthony L Cooper
アンソニー・ローレン・クーパー
Jethro L Longridge
ジェスロ・ロウレンス・ロングリッジ
Jeffrey J Morris
ジェフレイ・ジェームズ・モーリス
John Preston
ジョン・プレストン
Linda Slater
リンダ・スレイター
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は酵素アルドースリダクタ
ーゼの阻害剤であり、例えば糖尿病またはガラクトース
血症のある種の周辺効果の処置に有効である新規フェノ
キシ−およびフェニルチオ−アセトアミドベンゼン誘導
体に関するものである。アセトアミド誘導体およびその
ような誘導体を含む医薬組成物を用いる一つまたはそれ
以上のそのような周辺効果の処置方法もまた提供されて
いる。さらに、本発明は新規誘導体の製造のための、お
よび該誘導体を含む薬物の製剤のための新規方法にも関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】酵素アルドースリダクターゼはヒトのご
とき温血動物において、グルコースおよびガラクトース
のごときアルドースの各々ソルビトールおよびカラクチ
トールのごとき対応するアルジトールへの触媒的変換に
関与している。アルジトールは細胞膜をほとんど浸透せ
ず、一度生成されたら更なる代謝によってのみ除去され
がちである。その結果、アルジトールはそれが生成され
た細胞内に蓄積する傾向があり、内部浸透圧の上昇を起
こしそれは順次に細胞自身の機能を破壊または害するの
に十分なものになるであろう。さらに、上昇したアルジ
トールレベルはそれらの代謝物を異常なレベルで生じさ
せ、それらはそれ自身が細胞機能を害しまたは損なうで
あろう。酵素アルドースリダクターゼは比較的低い基質
親和性を持っており、一般的には比較的高い濃度のアル
ドース存在下でのみ有効である。そのような高い濃度は
糖尿病（過剰のグルコース）およびガラクトース血症（
過剰のガラクトース）の臨床的状態に存在する。したが
ってアルドースレダクターゼ阻害剤は、目、神経及び腎
臓のごとき組織において、各々ソルビトールまたはガラ
クチトールの蓄積による糖尿病またはガラクトース血症
の周辺効果の進展の軽減または防止に有用である。その
ような周辺効果としては例えば、黄斑性浮腫、白内症、
網膜症、神経病、および神経伝達傷害があげられる。
【０００３】多数のアルドースレダクターゼ阻害剤が発
見され臨床的に評価されてきたが、別の阻害剤に対する
要求がある。我々の欧州特許出願において（出願公開番
号３０４，１９０）、酵素アルドースレダクターゼの阻
害剤としての一連の（フェニルスルホニル）ニトロメタ
ン誘導体が記載されている。以下に示す新規フェノキシ
−およびフェニルチオ−アセトアミドベンゼン誘導体の
特定の群がアルドースレダクターゼの強力な阻害剤であ
ることが発見され、これが本発明の基礎である。
【０００４】本発明に従うと、式Ｉ（後で、ローマ数字
に対応させた他の化学式と共に示される）を持つ化合物
（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンの新規アシル誘導体、式中Ｒ０　およびＲ
１　は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルであり
；およびベンゼン環Ａ上においてＲ２　，Ｒ３　，Ｒ４
　，Ｒ５　およびＲ６　の一つ、二つまたは三つは独立
して水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シ
アノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ
および（１−４Ｃ）アルカノイルから選択され、および
Ｒ２　−Ｒ６　の残りは水素である；またはＲ２　，Ｒ
３　，Ｒ４　，Ｒ５　およびＲ６　の隣接する二つは（
相接するの炭素原子と一緒に）更なるベンゼン環を完成
させ、その環はそれ自身任意にハロゲノ、（１−４Ｃ）
アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を持ち、
Ｒ２　−Ｒ６　の他の一つは水素、ハロゲノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、
または（１−４Ｃ）アルコキシであり、およびＲ２　−
Ｒ６　の残りは水素であり；およびＸは酸素またと硫黄
である；またはその薬学的に受容可能な塩が提供される
。
【０００５】置換基の性質に依存して（例えば、Ｒ０　
およびＲ１　の性質）式Ｉの化合物は１つまたはそれ以
上の不整中心を含んでいるであろうし、１つまたはそれ
以上のラセミ体および鏡像異性体の形で存在または単離
されることが理解されるであろう。本発明は酵素アルド
ースレダクターゼの阻害剤として有用な効果を持つその
ような形の任意の１つを含んでいることが理解されなけ
ればならず、本分野では個々の鏡像異性体をどの様に調
製するか（例えば、光学活性中間体からの合成またはラ
セミ形の分離により）およびアルドースレダクターゼ阻
害剤としてのそれらの効力をどう評価するか（例えば以
下の試験工程に記載されているごとくして）については
良く知られている。
【０００６】本明細書において“アルキル”のごとき一
般的技術語は全ての異性体の可能性を含んでいることが
理解されなければならない（即ち、直鎖および分枝鎖形
の両方）。しかしながら、“プロピル”のごとき個々の
基名は示された形に特定的であり（即ち直鎖形）、分枝
している鎖は必要に応じ特別に示される。
【０００７】Ｒ０　またはＲ１　が（１−４Ｃ）アルキ
ルである場合のその特定の基名は例えばメチルまたはエ
チルであり、その中でメチルが特に興味深い。
【０００８】ベンゼン環Ａ上の前に定義されたごとき一
般的な置換基の特定の基名としては例えば：ハロゲノに
対しては：フルオロ、クロロおよびブロモ；（１−４Ｃ
）アルキルに対しては：メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルおよびイソブチル；（１−４Ｃ）アルコキシ
に対しては：メトキシおよびエトキシ；および（１−４
Ｃ）アルカノイルに対しては；アセチルおよびプロピオ
ニルである。
【０００９】前に定義されたごとき一対のＲ２　−Ｒ６
　が第二のベンゼン環を完成させている場合そのような
環上に存在するであろう任意の置換基の特定の基名とし
ては例えばフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシで
ある。
【００１０】Ｘに関して好適な基は酸素である。
【００１１】本発明の化合物の好適な群は以下に示され
る式ＩＩの化合物、式中、ＲａおよびＲｂは独立して水
素またはメチルであり；およびベンゼン環Ｂは任意にハ
ロゲノ（特にフルオロまたはクロロ）、（１−４Ｃ）ア
ルキル（特にメチル）および（１−４Ｃ）アルコキシ（
特にメトキシ）から選択される；またはその薬学的に受
容可能な塩を特徴とする。
【００１２】特に興味深い化合物の更なる群は以下に示
される式ＩＩａ、式中Ａｃｙｌは２−フェノキシアセチ
ル、２−（３−メチルフェノキシ）アセチル、２−（３
−クロロフェノキシ）アセチル、２−（２−ナフチルオ
キシ）アセチル、２−（４−メチルフェノキシ）アセチ
ル、２−（フェニルチオ）アセチル、２−（４−アセチ
ルフェノキシ）アセチル、２−（２，６−ジメチルフェ
ノキシ）アセチル、（Ｒ，Ｓ）−フェノキシプロピオニ
ル、２−（２，６−ジクロロフェノキシ）アセチル、２
−（４−ニトロフェノキシ）アセチル、２−（４−フル
オロフェノキシ）アセチル、２−（３−メトキシフェノ
キシ）アセチル、２−メチル−２−フェノキシプロピオ
ニル、２−（２−メチルフェノキシ）アセチル、２−（
４−メトキシフェノキシ）アセチル、２−（２−メトキ
シフェノキシ）アセチルおよび２−（４−クロロフェノ
キシ）アセチルから選択される；の化合物またはその薬
学的に受容可能な塩を特徴とする。
【００１３】本発明の特別な化合物が以下に付随する実
施例に示され、本発明の更なる特色としてその薬学的に
受容可能な塩と共に提供される。特に興味がもたれる例
示の化合物の群には実施例１、８、９および１０に記載
されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩が含
まれる。
【００１４】適した薬学的に受容可能な塩としては、例
えばアルカリ金属（カリウムまたはナトリウムのごとき
）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム
のごとき）、アンモニウムおよびアルミニウム塩および
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピ
ペリジンおよびモルホリンのごとき生理学的に受容可能
なカチオンを与える有機塩基との塩が挙げられる。
【００１５】本発明の新規化合物は例えば我々の前述の
欧州特許出願に記載されているごとく構造的に類似の化
合物の生成のためにすでに知られている有機化学の標準
的な方法により得ることができるであろう。そのような
方法は本発明の更なる特色として提供され下記の方法に
より例示されている（式中、Ｒ０、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ
３　、Ｒ４　、Ｒ５　およびＲ６　は前に定義した意味
を持っている）。
【００１６】（ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフ
ェニルスルホニル）ニトロメタンを式ＩＩＩの酢酸誘導
体またはその酸ハライド、アジド、酸無水物または混合
酸無水物のごとき反応性アシル化剤と反応させることに
よりアシル化する。
【００１７】式ＩＩＩの遊離酸が使用される場合、本方
法は例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，３−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドのごときカルボジイミドなどの適当な縮合剤ならびに
任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごときＮ−
ヒドロキシトリアゾールの存在下、例えばメチレンクロ
リドまたはジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒ま
たは希釈剤中、および例えば−２０から３５℃の範囲の
温度でまたは好適には、室温付近で実施される。１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドが縮合剤として使用される場合、ヒドロハライド（
ヒドロクロリドのごとき）塩の形で、好適には、適当な
有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下都合よく
使用される。
【００１８】式ＩＩＩの酸または例えばそのリチウム、
ナトリウムまたはカリウム塩のごとくそのアルカリ金属
塩の形でも都合よく利用されるであろう。これらの場合
上に記載したごとく任意にＮ−ヒドロキシトリアゾール
を伴ったカルボジイミドのごとき適当な縮合剤が使用さ
れる。しかしながら１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドが縮合剤として使用され
る場合、有機塩基の添加は必要とされない。
【００１９】式ＩＩＩの酸の特に適した反応性誘導体は
、例えば酸クロリドまたはブロミドのごとき該酸の酸ハ
ライド（例えば対応する酸とチオニルクロリドまたはブ
ロミドのごとき試薬との反応により得ることができる）
、該酸と（１−４Ｃ）アルカン酸（ギ酸のごとき）また
はヘミ（１−４Ｃ）アルキルカルボネートとの混合酸無
水物〔例えば該酸と、各々、適当なアルカノイルハライ
ドまたは、（１−４Ｃ）アルキルクロロホルメート（イ
ソブチルクロロホルメートのごとき）との反応により得
ることができる〕、または該酸のアジド（例えば該酸と
ジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンと
の反応により、または強酸の存在下、亜硝酸ｔ−ブチル
またはアミルのごとき亜硝酸アルキルとの反応による該
酸の対応するヒドラジドから得ることができる）である
。化ＩＩＩの酸の反応性誘導体が工程（ａ）に使用され
た場合、例えば炭酸カリウム、ナトリウム、リチウム、
カルシウム、バリウムまたはマグネシウムなどの炭酸塩
（この中で炭酸カルシウムが特に好適である）のごとき
適当な塩、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ−メチルピペリジンまたは４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンのごとき有機塩基が都合の良いことにはま
た存在し、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはメチレンクロリドのごとき適当な溶媒または希釈
剤中、例えば０から４０℃の範囲の温度で、および好適
には、室温付近で反応が実施される。出発アミノ化合物
、（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル
）ニトロメタン、は我々の前述の欧州特許出願に記載さ
れている一般法、または付随する実施例に例示してある
ごとくして製造されるであろう。化ＩＩＩの出発酢酸誘
導体は一般的に良く知られており、構造的に類似の化合
物の製造に対して既知の方法により得ることができるで
あろう。
【００２０】（ｂ）式ＩＶのチオエーテルを酸化する。
【００２１】この方法はＸが酸素である化合物の製造に
特に適している。
【００２２】この反応のために適した酸化剤はチオ基の
スルホニル基への変換に本分野では良く知られたものが
含まれ、それらはベンゼン部分の置換基としても存在す
るアシルアミノおよびメチル基の存在とも両立する。そ
れ故、例えば過酸化水素、有機過酸（過安息香酸のごと
き）、または四酢酸鉛が使用される。もしくは、アルカ
リ金属過ヨウ素酸塩（メタ過ヨウ素酸ナトリウムのごと
き）、過硫酸塩（モノ過硫酸カリウムのごとき）、過マ
ンガン酸塩（過マンガン酸カリウムのごとき）または、
白金のごとき適当な触媒存在下の気体状酸素を使用して
もよい。酸化はそのような酸化のために適した溶媒また
は希釈剤（例えば酢酸またはプロピオン酸）中、たとえ
ば０から８０℃の一般的な範囲の温度で好適に実施され
る。
【００２３】ある場合には、式ＩＶのチオエーテルの対
応するスルホキシド誘導体が単離可能な中間体として生
成されるであろう。本発明の工程は、例えば、酢酸のご
とき適した溶媒中、例えば２０から８０℃の範囲の温度
でのアルカリ金属過マンガン酸塩との反応によるそのよ
うなスルホキシド中間体の式Ｉのスルホンへの酸化もま
た含んでいる。
【００２４】式ＩＶの出発チオエーテルは、例えば式Ｖ
の対応するチオフェノールのカリウムまたはナトリウム
塩から、適切な塩基存在下でのクロロ−またはブロモ酢
酸（またはその（１−４Ｃ）アルキルエステル）との反
応による式ＶＩの対応するチオ酢酸（またはその（１−
４Ｃ）アルキルエステル、メチルまたはエチルエステル
のごとき）への変換による、有機化学の標準的方法によ
り得ることができるであろう。酸ＶＩ（またはその（１
−４Ｃ）アルキルエステル）は続いて、（１−５Ｃ）ア
ルキルニトラートおよびアルカリ金属（１−６Ｃ）アル
カン（例えば、プロピオニトラートおよびブチルリチウ
ム）と反応させて式ＶＩＩの対応する２−ニトロ酢酸の
アルカリ金属塩（またはその（１−４Ｃ）アルキルエス
テル）を得る。化ＶＩＩの酸は不安定であり容易に脱炭
酸し、式ＶＩＩの酸のアルカリ金属塩の酸性化により式
ＩＶのチオエーテルが単離される。式ＶＩＩの酸のエス
テルは、例えば水性塩基を用いて式ＶＩＩの酸へ加水分
解され、続いて酸性化により式ＩＶのチオエーテルを生
成する。
【００２５】式Ｖのチオフェノールは上記（ａ）と類似
の方法を用いて４−アミノ−２，６−ジメチルベンゼン
チオールのＮ−アシル化により都合良く得られる。４−
アミノ−２，６−ジメチルベンゼンチオール自身は例え
ば、３，５−ジメチルアニリンとチオシアン（酢酸メチ
ル中、チオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素からその場所
で発生させる）またはチオシアン酸銅（ＩＩ）との反応
により４−アミノ−２，６−ジメチルフェノールイソチ
オシアナートを得、それを後で、例えば、エタノール中
水素化ホウ素ナトリウムで還元して必要とされるチオー
ルを得る。
【００２６】（ｃ）式ＶＩＩＩの４−Ｎ−アシルアミノ
−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸のアルカリ金
属塩をカリウム　　ｔ−ブトキシまたはナトリウム　　
メトキシドのごときアルカリ金属（１−６Ｃ）アルコキ
シド存在下ニトロメタンおよびヨウ素と反応させる。
【００２７】反応は好適には、例えば１，３−ジメチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（ＤＭＰＵ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（これが好適である）またはＮ−メチル−２−ピロリ
ドンなどの適当な極性溶媒の存在下、例えば、−３０か
ら２０℃の範囲の温度で（都合の良いのは約０℃）実施
される。一般的に、ニトロメタンは過剰に存在する。
【００２８】出発アルカリ金属塩は、例えば、式ＶＩＩ
Ｉの対応するスルフィン酸とナトリウムまたはカリウム
　　メトキシドまたはエトキシドのごとき適当なアルカ
リ金属水酸化物または（１−６Ｃ）アルコキシドとの反
応により得られるであろう。スルフィン酸はまず、３，
５−ジメチルアニリンと式ＩＩＩの適当な酢酸（または
、クロリド、ブロミドまたは無水物のごときその反応性
誘導体）を上記（ａ）のアシル化工程に使用された条件
と類似の条件下反応させて対応するＮ−アシル−３，５
−ジメチルアニリンを得る。アシル化は一般式にｔ−ブ
チルメチルエーテルまたはテトラヒドロフランのごとき
適当な溶媒または希釈剤中、例えば、１０から４０℃の
温度で（都合の良いのは室温近辺）トリエチルアミンの
ごとき塩基の存在下過剰のアシル化剤で実施される。Ｎ
−アシル−３，５−ジメチルアニリンは次にクロロスル
ホン酸と反応させてクロロスルホン化して４−Ｎ−アシ
ルアミノ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル　　ク
ロリドを得、それは適当な緩衝液の存在下（炭酸水素ナ
トリウムなど）、例えば６０から９０℃の温度で、例え
ば適当な亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウムのごとき）で還元
され４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルベンゼン
スルフィン酸を得る。
【００２９】もしくは、例えば、適当な４−Ｎ−アシル
アミノ−２，６−ジメチルフェニルイソチオシアナート
からＪｏｈｎｓｏｎ　　ｅｔ　　ａｌｉａによるＪ．Ａ
ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，２５４
８に記載されているものと類似の条件を用いて、水中の
塩素と反応させる事により得ることもできる。イソシア
ナート自身は、例えば、酢酸メチルまたはエチル中、適
当な３，５−ジメチル−Ｎ−アシルアニリンとチオシア
ン（酢酸中、チオシアン酸鉛（ＩＩ）および塩素からそ
の場所で発生される）またはチオシアン酸銅（ＩＩ）と
の反応により得られるであろう。
【００３０】以後薬学的に受容可能な塩が必要とされる
場合、式Ｉの化合物は生理学的に受容可能なカチオンを
持つ適当な塩基と反応させればよい。
【００３１】本発明の他の態様によると、式Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩、並びに薬学的に受容
可能な希釈剤または担体を特徴とする医薬組成物が提供
される。
【００３２】本発明の組成物は種々の都合の良い剤形で
ありうる。それ故、経口使用のため（例えば錠剤、トロ
ーチ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁剤、乳
化剤、分散可能な散剤または顆粒剤、シロップまたはエ
リキシル剤のごとき）、局所使用のため（例えばクリー
ム剤、軟膏、ゲルまたは水性または油性液剤または懸濁
剤のごとき）、非経口投与のため（例えば静脈内、皮下
、筋肉内または脈管内投与のための無菌水性または油性
容液のごとき）、または肛門投与のための座剤に適した
形をとるであろう。
【００３３】本発明の組成物はこの分野でよく知られて
いる通常の医薬添加物を用いる通常の方法により得られ
るであろう。それ故、経口使用を意図する組成物は、例
えば一つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤、お
よび／または保存剤を含んでいるであろうし硬ゼラチン
カプセルの形であろう（その中では活性成分が不活性固
形希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたは
カオリン、と混合されている）。経口使用のための組成
物はまた軟ゼラチンカプセルであってもよく、その中で
は活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合されている。
【００３４】錠剤処方に使用するための適切な薬学的な
受容可能な添加物としては、例えば乳糖、炭酸ナトリウ
ム、燐酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのごとき不活
性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等のごとき
顆粒化および崩壊剤；ゼラチンまたはデンプンのごとき
結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリンまたは
タルクのごとき滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
またはプロピルのごとき保存剤、およびアスコルビン酸
のごとき抗酸化剤が挙げられる。錠剤処方は胃腸管内で
のその崩壊および活性成分の連続的吸収の変更のためま
たは、その安定性および／または、外観を改良するため
被覆されていてもよい（各々の場合本分野でよく知られ
ている通常の被覆剤および方法が用いられる）。
【００３５】水性懸濁液は一般に微小に細粉化された活
性成分並びに一つまたはそれ以上のカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム
のごとき懸濁化剤；レシチンまたはアルキレンオキシド
と脂肪酸の縮合生成物（例えばポリエキシエチレンステ
アラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシ
セタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物
（ポリエチレンソルビトールモノオレアートのごとき）
またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無
水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例え
ばポリエチレンソルビタンモノオレアート）のごとき分
散剤または湿潤剤を含んでいる。水性懸濁剤はまた典型
的には一つまたはそれ以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルまたはプロピルのごとき）、抗酸化剤（ア
スコルビン酸のごとき）、着色剤、着香剤および／また
は甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームの
ごとき）を含んでいるであろう。
【００３６】油性懸濁液は活性成分を植物油（ピーナッ
ツ油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツのごとき）
または鉱物油（流動パラフィンのごとき）に懸濁するこ
とにより処方される。油性懸濁液はまた、みつろう、硬
パラフィンまたはセチルアルコールのごとき粘ちょう化
剤を含んでいてもよい。口当りのよい経口製剤を提供す
るために上に示したような甘味剤および着香剤を加えて
もよい。これらの構成物はアスコルビン酸のごとき抗酸
化剤の添加により保護されるであろう。
【００３７】水の添加による水性懸濁剤の調製に適した
分散用粉剤および顆粒剤は一般的に活性成分と一緒に分
散または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれ以上の
保存剤を含んでいる。適した分散または湿潤剤及び懸濁
化剤の例はすでに上に記載されているようなものである
。甘味剤、着香剤および着色剤のごとき更なる添加物が
存在してもよい。
【００３８】本発明の医薬組成物は水中油の乳化剤の形
であってもよい。油相はオリーブ油またはピーナッツ油
のごとき鉱物油または混合物であろう。適した乳化剤は
、例えば流動パラフィンのごとき鉱物油またはその混合
物であろう。適した乳化剤は、例えばアラビアゴムまた
はトラガカントゴムのごとき天然に存在するゴム、大豆
、レシチンまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物から
誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばソルビ
タンモノオレアート）のごとき天然に存在するホスファ
チドおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアー
トのごとき該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生
成物であろう。乳化剤はまたは甘味剤、着香剤および保
存剤を含んでいてもよい。
【００３９】シロップおよびエリキシル剤はグリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテ
ームまたはショ糖のごとき甘味剤と処方され、粘滑剤、
保存剤、着香剤および／または着色剤をまた含んでいて
もよい。
【００４０】医薬組成物はまた無菌の注射可能な水性ま
たは油性懸濁液の形であってもよく、それは前に記載さ
れた一つまたはそれ以上の適当な分散または湿潤剤およ
び懸濁化剤を用いて既知の方法に従って処方されるであ
ろう。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば１，３−ブ
タンジオール溶液などの無毒の非経口で受容可能な希釈
剤または溶剤での無菌注射可能溶液または懸濁液であっ
てもよい。
【００４１】坐剤処分は、活性成分を適当な非刺激性添
加物（通常の温度で個体であるが直腸温度で液体である
）と混合することにより調整され、それ故直腸で融解し
て薬物が放出される。適した添加物としては例えばココ
アバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４２】クリーム剤、軟膏、ゲルおよび水性または
油性液剤または懸濁剤のごとき局所処方は一般的に、活
性成分を本分野でよく知られている通常の局所的に受容
可能な触媒または希釈剤と通常の方法を用いて処方する
ことにより得られるであろう。目に対する投与のための
局所処分は一般的に軟膏、または目にとって受容可能な
ｐＨ（例えばｐＨ７．０−７．６の範囲）に緩衝化され
たゲルまたは無菌溶液の形であろう。
【００４３】一回服用量剤形を製造するために一つまた
はそれ以上の添加物と混合される活性成分の量は処置を
受けるホスト、及び投与の特定の経路に依存して必然的
に変化するであろう。例えば、ヒトに対する経口投与を
意図した処方は一般的に、例えば０．５ｍｇから１ｇの
活性薬剤化合物と適当で都合のよい量の添加物（総組成
の重量で約５から９８パーセントまで変化するであろう
）を含むであろう。一回服用量剤形は一般的に約１ｍｇ
から約５００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。
【００４４】前に説明したごとく、本発明の化合物は酵
素アルドースレダクターゼを阻害し、それ故例えば、酵
素アルドースレダクターゼにより触媒される過程により
体内で形成されるソルビトールのごとき生成物の過剰な
量により引き起こされる疾患または状態の処置に有用で
ある。
【００４５】インビボでの酵素アルドースレダクターゼ
阻害の性質は以下の標準的実験室試験により示される；
ラットをストレプトゾトシンを投与することにより糖尿
病（重度の糖尿が存在することにより証明される）にす
る。動物に１、２または５日間試験化合物を毎日投与す
る。最後に投与して２〜６時間後に動物を殺し、目のレ
ンズおよび／または座骨神経を除去する。標準的後処理
過程後、各々の組織中の残存ソルビトールレベルがポリ
トリメチルシリル誘導体へ変換した後ガスクロマトグラ
フィーにより決定される。イソビボでのアルドースレダ
クターゼ阻害は、投与した糖尿病群の非投与群および非
投与の正常ラットのものと比較することにより算定され
る。
【００４６】前記試験の変形としては、糖尿病ラットに
５日間固定した経口日用量を投与し、最終投与して６時
間後に殺した後、座骨神経ソルビトールの減少を対照動
物ののものと相対値として評価する。
【００４７】酵素アルドースレダクターゼの阻害の性質
はインビトロにおいてもまた示される。標準的方法にお
いては牛のレンズ既知の方法により部分的に精製された
アルドースレダクターゼが単離される。次にアルドース
の多価アルコールへの還元を触媒するイソビトロでのこ
の酵素の能力の、試験化合物により引き起こされるパー
セント阻害を標準分光法を用いて決定できる。
【００４８】一般に、本発明の化合物の大多数は、上記
インビボ試験の一つにおいて５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未
満の投与量で座骨神経ソルビトールレベルの著しい減少
を示し、上記インビトロ試験で１０−８Ｍから１０−７
Ｍの桁のＩＣ５０をもっている。例示のごとく実施例１
の化合物は３ｍｇ／ｋｇの経口日用量で５日後に座骨神
経ソルビトールレベルの７８％の減少を与え４．４×１
０−８ＭのＩＣ５０を持っていた。
【００４９】式Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可
能な塩）はまた、局所投与されてもよい（例えば酵素の
阻害が必要とされる組織または器官、例えば目、への直
接局所投与）。投与される化合物の正確な量は使用され
る処方に依存する。例えば、溶液で投与される場合、重
量で０．０１％までの化合物の濃度が一般的に使用され
るであろう。同様に、軟膏が投与される場合、重量で２
％までの化合物濃度が一般的に使用されるであろう。式
Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）の局所
処方は糖尿病性白内症または網膜症の処置及び／または
予防を必要としている、例えばヒトまたはイヌ等の動物
の目へ、例えば滴剤または洗眼剤局所処方を用いる常法
により投与されるであろう。
【００５０】本発明の化合物は、糖尿病またはガラクト
ース血症の処置に有用な効果を持つことが知られている
一つまたはそれ以上の薬剤と同時にまたはほとんど同時
に都合よく投与されるであろう（例えばトルブタミド、
クロルプロパミドまたはグリベンクラミドのごとき抗糖
尿病薬）。一つまたはそれ以上のそのような薬剤はまた
本発明に従った組成物中に追加の活性成分として都合よ
く存在してもよい。
【００５１】本発明の化合物は、少なくとも一部は上昇
した組織ソルビトールレベルにより起こされるヒトおよ
び動物の疾患および健康状態の処置または予防に使用さ
れる事が期待されているが、インビトロ（例えば他の治
療薬を発見するための研究プログラムの間）またはイン
ビボ（例えば、植物においてアルドースの代謝／利用に
効果を及ぼす事によりその成長を変化させることが望ま
れる場合）の両方においてアルドースレダクターゼとし
て知られている酵素を阻害する必要がある場合にはいつ
も使用することができるであろう。
【００５２】本発明はこれから以下の実施例により例示
されるが、それに制限されるわけではない、特に指示し
ない限り： （ｉ）溶媒は４０−５０℃の温度の水浴で真空下回転さ
せて蒸発させる事により除去され； （ｉｉ）全ての操作は室温（１８−２６℃の範囲）で実
施され； （ｉｉｉ）カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー
はシリカ（ＭｅｒｃｋＡｒｔ．７７３６）で、中圧液体
クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ
　　Ａｒｔ．９３８５）上で実施され、両方の物質とも
Ｅ　　Ｍｅｒｃｋａｎｄ　　Ｃｏ．，ダルムシュタット
、西ドイツより入手可能であり； （ｉｖ）全ての最終生成物は元素分析およびＮＭＲスペ
クトルにより確認され； （ｖ）収率は例示のためだけに与えられているものであ
り、必ずしも勤勉な方法開発により達成可能な最大値で
はない。
【００５３】実施例１ 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２．５ｍＬ）に炭酸
カルシウム（３００ｍｇ、３ｍＭ）および（４−アミノ
−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン
（４８８ｍｇ、２ｍＭ）を懸濁させた液をかき混ぜフェ
ノキシアセチルクロリド（４２７ｍｇ，２．５ｍＭ）を
添加した。混合物を３０分間かき混ぜると、その間二酸
化炭素が放出された。次に水（１０ｍＬ）および酢酸エ
チル（３０ｍＬ）加えたのち２Ｍ塩酸でｐＨ３の酸性と
した。有機相を分離し飽和塩化ナトリウム溶液（２×１
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を
蒸発させ、残さは酢酸エチルから再結晶させた。得られ
る固形物をエーテルで洗浄し、風乾すると、（２，６−
ジメチル−４−〔フェノキシアセトアミド〕フェニルス
ルホニル）ニトロメタンをｍ．ｐ．１６６−１６７℃を
持つ白色結晶として得、酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶後で６７％の収率であった； 元素分析　　Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２　Ｏ６　Ｓとして　　計
算値：　　Ｃ，５４．０；　　Ｈ，４．８；　　Ｎ，７
．４％　　実測値：　　Ｃ，５４．１；　　Ｈ，５．１
；　　Ｎ，７．３％　　出発アミノ誘導体は以下のごと
くして得られるであろう： （１）Ｎ−アセチル−３，５−ジメチルアニリン（３，
５−ジメチルアニリンのアセチル化により固形物、１３
８℃、として得られた）と過剰のクロロスルホン酸をＯ
ｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　Ｃｏｌｌ．Ｖ
ｏｌ．Ｉ、８５ページに記載されている方法と類似の方
法を用いて６０℃にて反応させると、４−アセトアミド
−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを約９
０％の収率で固形物として得〔薄層クロマトグラフィー
分析（ＴＬＣ）；Ｒｆ約０．２７（ＳｉＯ２　；酢酸エ
チル／ヘキサン　　１：１　　ｖ／ｖ）〕これは乾燥ま
たは確認する事なく使用される。
【００５４】（２）上記のスルホニルクロリド（１０．
９５ｇ、５０ミリモル）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナ
トリウム（８．４ｇ，１００ミリモル）及び無水亜硫酸
ナトリウム（１２ｇ，９５ミリモル）の水（５０ｍＬ）
溶液へ、７０−８０℃にて少しづつ添加する。温度は断
続的加熱により７０−８０℃に維持される。添加が完了
したら、混合物はさらに１時間７０−８０℃に加熱しか
き混ぜる。混合物は４時間放置して室温まで冷却し、２
Ｍ塩酸で酸性化する。沈殿する固形物を濾過して集め、
水で洗浄し、風乾すると４−アセトアミド−２，６−ジ
メチルベンゼンスルフィン酸を約８０％の収率で固形物
として得る；ＴＬＣ：Ｒｆ約０．０２（シリカ：酢酸エ
チル）。この酸はナトリウムメトキシド（１当量）のメ
タノール溶液を添加し、得られる溶液を蒸発させること
によりそのナトリウム塩に変換される。このナトリウム
塩は精製または確認する事なく使用される。
【００５５】（３）氷浴中０℃に冷却されたナトリウム
メトキシド（３．０１ｇ，５５．８ミリモル）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５０ｍＬ）溶液に
ニトロメタン（６．７２ｍＬ，１２４ｍＭ）を加える。 添加が完了したら、さらに３０分、０℃にてかき混ぜ続
ける。次に４−アセトアミド−２，６−ジメチルベンゼ
ンスルフィン酸ナトリウム塩（１１．５９ｇ，５６ミリ
モル）を加え、直後にヨウ素（７．２ｇ、２８．３ミリ
モル）を加える。混合物は１６時間混ぜ、放置により室
温へ戻す。反応混合物を部分的に脱色するため亜硫酸ナ
トリウム水溶液の濃縮溶液を加え、続いて水（約１リッ
トル）に注ぎ、２Ｍ塩酸で酸性化する。水性混合物は酢
酸エチルで抽出される。合併した抽出液を水、次に食塩
水で洗浄し乾燥する（ＭｇＳＯ４　）。溶媒を蒸発させ
て除去し、残さをシリカ上、酢酸エチル−ヘキサン（１
：１０ｖ／ｖ，徐々に１：５ｖ／ｖへ増加させる）で溶
出する中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により
精製すると、（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフ
ェニルスルホニル）ニトロメタンを固形物として得る。 ｍ．ｐ．１７９−１８０℃〔メタノールと摩砕して精製
〕、２１％の収率；ＮＭＲ（ｄ６　−ＤＭＳＯ，２００
ＭＨｚ）；２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．５４（６Ｈ，ｓ
）、６．４２（２Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｓ）、１
０．２６（１Ｈ，ｓ）； 元素分析　　Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２　Ｏ５　Ｓとして　　計
算値：　　Ｃ，４６．１５；　　Ｈ，４．９；　　Ｎ，
９．８％　　実測値：　　Ｃ，４６．２　　；　　Ｈ，
５．０；　　Ｎ，９．７％（４）濃塩酸（２２ｍＬ）、
水（１１０ｍＬ）及びエタノール（４５ｍＬ）の煮沸混
合物へ（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェニル
スルホニル）ニトロメタン（１１．５、４０ｍＭ）を一
度に加える。混合物は透明な溶液になるまで（約２０分
）、およびその後さらに１０分間還流温度でかき混ぜる
。熱反応混合物は過剰の氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶
液へ注ぐ。水性混合物は酢酸エチルで抽出される。合併
した抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ４　）
溶媒を蒸発させて除去すると（４−アミノ−２，６−ジ
メチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを７３％の収
率で固形物として得る、ｍ．ｐ．１３２−１３３℃〔エ
タノールから再結晶後〕；ＮＭＲ（ｄ６　−ＤＭＳＯ，
２００ＭＨｚ）；２．３９（６Ｈ，ｓ）、６．１９（４
Ｈ，ｓ）、６．３５（２Ｈ，ｓ）； 元素分析　　　　Ｃ９　Ｈ１２Ｎ２　Ｏ４　Ｓとして、
　　計算値：　　Ｃ，４４．３；　　Ｈ，４．９；　　
Ｎ，１１．５％　　実測値：　　Ｃ，４４．５；　　Ｈ
，４．９；　　Ｎ，１１．６％実施例２−１８ 実施例１に記載した方法と同様の方法で、但し適当なア
シルクロリドを用いて、本発明のおよび化ＩＩａの下記
の（４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルフェニル
スルホニル）ニトロメタンが得られるであろう：
【００
５６】
【表１】
【００５７】出発アシルクロリドは対応する酸（化学の
分野ではよく知られており、大多数の場合市販品として
入手可能である）から通常の方法を用いて得られるであ
ろう。
【００５８】アシルクロリドの製造は下記の（２−メチ
ルフェノキシ）アセチルクロリドの調製により例示され
る：（２−メチルフェノキシ）酢酸（３．３２ｇ、２０
ｍＭ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をかき混ぜな
がらオキザリルクロリド（２．２ｍＬ，２５ｍＭ）を添
加した。反応を触媒させるため乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（一滴）を添加し、混合物は１６時間かき混
ぜた。溶媒を蒸発させて除くと、（２−メチルフェノキ
シ）アセチルクロリドを淡黄色油状物として得、それは
さらに精製する事なく使用された。
【００５９】実施例１９ 以下の処方はヒトにおいての処置または予防の為の、前
記の実施例の一つに記載されているごとき式Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を含む代表的な医薬剤
形を例示している： （ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍｇ／錠　　　　　　　　化合物　　　　…………
……………………………………　　　　１００　　　　
　　　　　　　　　　乳糖　　Ｐｈ．Ｅｕｒ。…………
………………………　　　　１８２．７５　　　　　　
　　クロスカルメロース　　ナトリウム　　……………
……　　　　　　１２．０　　　　　　　　　　トウモ
ロコシ　　デンプン　　ペースト　　　　……………　
　　　　　　　２．２５　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（５％　　ｗ／ｖ　　ペースト）　　　　　　
　　ステアリン酸マグネシウム　　………………………
…　　　　　　　　３．０　　（ｂ）錠剤ＩＩ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠　　　　　　
　　　　　　化合物　　　　………………………………
………………　　　　　　５０　　　　　　　　　　　
　　　乳糖　　Ｐｈ．Ｅｕｒ。……………………………
……　　　　２２３．７５　　　　　　　　クロスカル
メロース　　ナトリウム　　…………………　　　　　
　　　６．０　　　　　　　　　　トウモロコシ　　デ
ンプン　　……………………………　　　　　　１５．
０　　　　　　　　　　ポリビニルピロリドン　　……
…………………………　　　　　　　　２．２５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（５％　　ｗ／ｖ　　
ペースト）　　　　　　　　ステアリン酸マグネシウム
　　…………………………　　　　　　　　３．０　　
（ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍｇ／錠　　　　　　　　化合物　　　　………………
………………………………　　　　　　　　１．０　　
　　　　　　乳糖　　Ｐｈ．Ｅｕｒ。……………………
……………　　　　　　９３．２５　　　　　　　　ク
ロスカルメロース　　ナトリウム　　…………………　
　　　　　　　４．０　　　　　　　　トウモロコシ　
　デンプン　　ペースト　　　　……………　　　　　
　　　０．７５　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（５％　　ｗ／ｖ　　ペースト）　　　　　　　　ステ
アリン酸マグネシウム　　…………………………　　　
　　　　　１．０（ｄ）カプセル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル　　　　　　　　化
合物　　　　………………………………………………　
　　　　　１０　　　　　　　　乳糖　　Ｐｈ．Ｅｕｒ
。…………………………………　　　　４８８．５　　
　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　……………
……………　　　　　　　　１．５上記の処方は薬学の
分野ではよく知られている常法により得られるであろう
。錠剤（ａ）−（ｃ）で都合のよいのは常法により腸溶
皮で被覆されているであろう、例えばセルロースアセテ
ートフタレートの被覆を提供する。
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ： （式中Ｒ０　およびＲ１　は独立して水素または（１−
    ４Ｃ）アルキルであり；およびベンゼン環Ａ上において
    、Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５　およびＲ６　の一つ
    、二つまたは三つは独立して水素、ハロゲノ、トリフル
    オロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、
    （１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイ
    ルから選択され、およびＲ２　−Ｒ６　の残りは水素で
    ある；またはＲ２　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５　およびＲ
    ６　の隣接する二つは（相接する炭素原子と一緒に）更
    なるベンゼン環を完成させ、その環はそれ自身任意にハ
    ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アル
    コキシ置換基を持ち、Ｒ２　−Ｒ６　の他の一つは水素
    、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（
    １−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシで
    あり、およびＲ２　−Ｒ６　の残りは水素であり；およ
    びＸは酸素または硫黄である）を持つ化合物（４−アミ
    ノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタ
    ンのアシル誘導体またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ０　およびＲ１　が独立して水素、
    メチル、またはエチルから選択され；およびベンゼン環
    Ａ上において、Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５　および
    Ｒ６　の一つ、二つまたは三つは独立して水素、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、シ
    アノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソ
    ブチル、メトキシ、エトキシ、アセチルおよびプロピオ
    ニルから選択され、およびＲ２　−Ｒ６　の残りは水素
    である；またはＲ２　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５　および
    Ｒ６　の隣接する二つは（相接する炭素原子と一緒に）
    更なるベンゼン環を完成させ、その環はそれ自身任意に
    フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシ置換基を持ち
    、Ｒ２　−Ｒ６　の他の一つは水素、フルオロ、クロロ
    、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、メチ
    ル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メ
    トキシ、またはエトキシであり、およびＲ２　−Ｒ６　
    の残りは水素である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　式ＩＩ： （式中ＲａおよびＲｂは独立して水素およびメチルから
    選択され；およびベンゼン環Ｂはハロゲノ、（１−４Ｃ
    ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して
    選択される一つまたは二つの置換基を任意に持つ）の化
    合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. 【請求項４】　　ベンゼン環Ｂ上の任意の置換基がフル
    オロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立して選択
    される請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　式ＩＩａ： （式中Ａｃｙ１は：２−フェノキシアセチル、２−（３
    −メチルフェノキシ）アセチル、２−（３−クロロフェ
    ノキシ）アセチル、２−（２−ナフチルオキシ）アセチ
    ル、２−（４−メチルフェノキシ）アセチル、２−（フ
    ェニルチオ）アセチル、２−（４−アセチルフェノキシ
    ）アセチル、２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセ
    チル、（Ｒ，Ｓ）−２−フェノキシプロピオニル、２−
    （２，６−ジクロロフェノキシ）アセチル、２−（４−
    ニトロフェノキシ）アセチル、２−（４−フルオロフェ
    ノキシ）アセチル、２−（３−メトキシフェノキシ）ア
    セチル、２−メチル−２−フェノキシプロピオニル、２
    −（２−メチルフェノキシ）アセチル、２−（４−メト
    キシフェノキシ）アセチル、２−（２−メトキシフェノ
    キシ）アセチルおよび２−（４−クロロフェノキシ）ア
    セチルから選択される）の化合物またはその薬学的に受
    容可能な塩。
  6. 【請求項６】　　（２，６−ジメチル−４−〔２−フェ
    ノキシアセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタ
    ン；（２，６−ジメチル−４−〔２−（２，６−ジメチ
    ルフェノキシ）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニ
    トロメタン；（Ｒ，Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−〔
    ２−フェノキシプロピオンアミド〕フェニルスルホニル
    ）ニトロメタン；および（２，６−ジメチル−４−〔２
    −（２，６−ジクロロフェノキシ）アセトアミド〕フェ
    ニルスルホニル）ニトロメタンから選択される式Ｉの化
    合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. 【請求項７】　　アルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
    ンモニウム、もしくはアルミニウム塩、または生理学的
    に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩である請
    求項１−６の任意の一項に記載の薬学的に受容可能な塩
    。
  8. 【請求項８】　　請求項１−７の任意の一項で定義され
    た式Ｉ、ＩＩまたはＩＩａの化合物、またはその薬学的
    に受容可能な塩と共に薬学的に受容可能な希釈剤または
    担体を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】　　経口投与に適した形の請求項８に記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】　　請求項１に記載された式Ｉの化合物
    またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法であって、
    （ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホ
    ニル）ニトロメタンを式ＩＩＩ： のカルボン酸またはそれから誘導された反応性アシル化
    剤との反応によりアシル化し； （ｂ）式ＩＶ： のチオエーテルを酸化し；または （ｃ）式ＶＩＩＩ： の４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルベンゼンス
    ルフィン酸のアルカリ金属塩をアルカリ金属（１−６Ｃ
    ）アルコキシドの存在下ニトロメタンおよびヨウ素と反
    応させ；式中Ｒ０　、Ｒ１　、Ｘおよびベンゼン環Ａ（
    およびその上の置換基）は請求項１、２または３で定義
    された任意の意味を持ち；これ以後薬学的に受容可能な
    塩が必要とされる場合、式Ｉの化合物を生理学的に受容
    可能なカチオンを持つ適当な塩基と反応させ；および式
    Ｉの化合物が不整中心を含む場合、工程（ａ）、（ｂ）
    または（ｃ）は、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩＩの適当な
    光学活性出発物質で実施するかまたはラセミ形の式Ｉを
    分割することを特徴とする製造方法。
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