JP5890064B2 - ４−（（置換フェニル）ジフルオロメチル）フェノキシカルボン酸誘導体およびその調製方法およびその使用 - Google Patents

４−（（置換フェニル）ジフルオロメチル）フェノキシカルボン酸誘導体およびその調製方法およびその使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、４−（（置換フェニル）ジフルオロメチル）フェノキシカルボン酸誘導体およびその調製方法に関する。また、本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、脳卒中、冠状動脈性心臓病等のような、高脂血症によって引き起こされる心脳血管疾病の治療薬あるいは予防薬の調製における、本発明の４−（（置換フェニル）ジフルオロメチル）フェノキシカルボン酸誘導体の使用に関する。本発明は、また、このような新規化合物の、新規中間体化合物およびその調製方法に関する。
［背景技術］
心血管疾病は、人（特に中高年および老人）の健康を脅かす最も一般的で、最も深刻な疾病である。異脂肪血症、特に高脂血症は、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、および他の心脳血管疾病の最も危険な要因である。高齢化と、人の脂肪摂取量の増大と、運動量の減少と共に、高脂血症およびその合併症の発病率は増加し、それらの疾病の発症は低年齢化する傾向にあり、人の健康と生活の質を深刻に脅かしている。
脂質制御薬は、それらの疾病の発病率と死亡率とを下げることができ、心脳血管疾病の予防および治療において、明白な効果と長期に渡る作用を示す。従って、薬効および安全性の高い抗高脂血症剤の研究開発は、医薬の分野において長い間、一つの主要なテーマとなっている。
異脂肪血症の診断のために、血中総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、および高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）のレベルが、臨床において慣習的に分析され、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および混合型異脂肪血症の３つのタイプに慣習的に分類される。現在の臨床および開発中の抗高脂血症剤は、メカニズムおよび化学構造によって、スタチン、ニコチン酸、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、ポリエン、新規な抗高脂血症剤、および様々な複合製剤に分類される。それらの治療のスキームは、血中ＴＣ、ＴＧ、および低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを低減し、ＨＤＬ−Ｃレベルを増大することである。
ＰＰＡＲアゴニストとしてのフィブラートおよびその誘導体は、トリグリセリドを減少させるために用いられる商業的な主要薬剤であり、その中でもフェノフィブラートは代表的である。米国特許第４０５８５５２号、Practical Pharmacy and Clinical Remedies, 2005, 8, 35-36、および国際公開０２／３９９８３号の文献によれば、フェノフィブラートは生体利用効率が低く、所望の効果を得るには多大な服薬量が必要である。そのうえ、毎日複数回投与が必要であり、生体利用効率を制御するための食事が要求される。その一方で、フェノフィブラートは消化管に対して著しく有害でもある。
Figure 0005890064
従って、高い薬効を持つ、高脂血症の治療のための抗高脂血症剤をいかに開発するかは、研究者らによって解決すべき一つの主要な課題として、以前からずっと存在している。
［発明の説明］
特に指摘の無い限り、科学用語および専門用語は、当業者に知られている意味を持つ。
“Ｃａ−Ｃｂ”アルキル、アルコキシ、アルコキシアシル、アリール、アリールオキシ、またはアリールオキシアシルの用語は、これらの基が、ａとｂとを含む“ａ”から“ｂ”のいずれかの整数の炭素原子から構成され得ることを意味している。例えば“Ｃ１−Ｃ６”の数値の範囲は、指定の範囲の全ての整数を示し、炭素原子数１と、炭素原子数２と、炭素原子数３と、炭素原子数４と、炭素原子数５と、炭素原子数６とを含んでいる。例えば“Ｃ６−Ｃ１０”の数値の範囲は、指定の範囲の全ての整数を示し、炭素原子数６と、炭素原子数７と、炭素原子数８と、炭素原子数９と、炭素原子数１０とを含んでいる。従って、例えば“Ｃ１−Ｃ６アルキル”基は、炭素原子数１、２、３、４、５および６の全てのアルキル基を示し、“Ｃ６−Ｃ１０アリール”基は、炭素原子数６、７、８、９および１０の全てのアリール基を示す。
本発明は、血中脂質を下げることができる、式（Ｉ）に示す４−（（置換フェニル）ジフルオロメチル）フェノキシカルボン酸誘導体の一形態、当該誘導体の薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
Figure 0005890064
ここで、
Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシアシル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールオキシアシル、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、あるいは置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルであり得る。好ましくは、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、メトキシアシルまたはイソプロピル２−Ｏ−２−メチルプロピオネートである。
Ｒ２は水素、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり得る。好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはベンジルである。
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいは置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、あるいはエチルである。
ベンゼン環上のＲ１の位置は、ジフルオロメチレン基に対するオルト位、パラ位、またはメタ位であり得る。
ベンゼン環上のＲ３の位置は、ジフルオロメチレン基に対するオルト位、またはメタ位であり得る。
Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記置換は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボニル、エステル基、アルデヒド基、水酸基、アセタール、エーテル、チオエーテル、およびアミンから選択され得る。
上述の式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択される：
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−ブロモフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（フェニルジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（３−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（３−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（２−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（２−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（２−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
ビス−（イソプロピル２−メチルプロピオネート−２−オキシフェニル−４−）−ジフルオロメタン；
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
ベンジル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−アセテート；
エチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ブチレート；
メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）プロピオネート；
エチル４−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ブチレート；
ナトリウム２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸；
メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−ブチレート；
３−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
前記塩は、式Ｉの化合物中に水酸基またはカルボキシル基が存在する場合には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのような対応する塩基との塩を示す。
本発明における式Ｉの化合物の溶媒和物は、その水和物または有機溶媒との溶媒和物を示す。
本発明は、また、式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物、もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
治療および予防において、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化が要求される疾病の治療薬または予防薬の調製に、式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物が使用される。
高脂血症によって引き起こされる疾病（例えば糖尿病やアテローム性動脈硬化や脳卒中や冠状動脈性心臓病等の心脳血管疾病を含むがそれに限定されない）、あるいは高脂血症の治療薬または予防薬の調製に、式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物が使用される。
式Ｉの化合物の医薬組成物は、式Ｉの化合物および補助剤からなる。
上記医薬組成物における補助剤は、薬務行政によって承認済みであって、補助剤の水準に適合する補助剤を示す。当該補助剤は、充填剤、賦形剤、結合剤、流動化剤、懸濁剤、滑沢剤、崩壊剤、助溶剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、矯味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。これらの補助剤は、人体に影響が無く、治療効果も毒性も無い。
上述の補助剤の中で、賦形剤は以下の物質の一つまたは複数から選択され得る：デンプン、加工デンプン、サトウキビ、ラクトース一水和物、無水ラクトース、グルコース、マンニトース、および微結晶セルロース。微結晶セルロースは、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２、アビセル（登録商標）ＰＨ１１２などのような様々な規格のものである。
上述の補助剤の中で、結合剤は以下の物質の一つまたは複数から選択され得る：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプン、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、糖など、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプン、ポビドン。
上述の補助剤の中で、流動化剤は以下の物質の一つまたは複数から選択され得る：微粉状シリカゲル。
上述の補助剤の中で、滑沢剤は以下の物質の一つまたは複数から選択され得る：ステアリン酸マグネシウム、滑石粉末、Ｉ型植物性硬化油。
上述の補助剤の中で、懸濁剤は以下の物質の一つまたは複数から選択され得る：グルチン、ペクチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびメチルセルロース。
上述の補助剤の中で、崩壊剤は以下の物質の一つまたは複数から選択され得る：デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋ポビドン、架橋セルロース、および架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム。
上述の補助剤の中で、助溶剤は以下の物質の一つまたは複数から選択され得る：スパン、ツイン、ポリエチレングリコール、大豆レクチンなど。
上述の医薬組成物は、従来の剤形、好ましくは、下記の経口製剤のいずれかで投薬され得る：１．そのままの錠剤、２．フィルムコート錠、３．糖衣錠、４．腸溶錠、５．分散錠、６．カプセル、７．顆粒、８、懸濁液、９．溶液。
上述の医薬組成物および投与形態は、公知の方法によって調製され得る。
本発明は、下記の式ＩＩに記載の化合物と、酸化剤およびフッ素化試薬とを反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む、式Ｉの化合物の調製方法を開示する。
Figure 0005890064
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉの化合物で定義された通りであり、Ｒ５は不存在、すなわちチオカルボニルの形態、あるいは直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキル−置換または非置換アリール、もしくは、二つのＲ５基は互いに結合し、二つの硫黄原子と、該二つの硫黄原子と連結している一つの炭素原子と共に５〜７員環を形成する。
前記フッ素化試薬は、求核フッ素化試薬から選択され、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミン硫黄、三フッ化ジメチルアミノ硫黄、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、四フッ化硫黄、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化銀、フッ化ストロンチウム、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド、三フッ化ジメチルアミノ硫黄、三フッ化モルホリノ硫黄、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリン、四フッ化ホウ酸１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジン、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジントリフレート、フッ化水素テトラブチルアンモニウム、ヘキサフルオロプロピレン−ジエチルアミン錯体、ジフルオロヨウ化トルエン、および三フッ化水素Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択され得る。その一方で、ブロモスクシンイミド、ジブロマンチン、ヨウ化スクシンイミド、液体臭素、またはヨウ素といった酸化剤が反応に添加され、反応温度は好ましくは、−２５℃〜９０℃に制御される。
本発明は、また、下記の式ＩＩＩに記載の化合物とフッ素化試薬とを反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む、式Ｉに記載の化合物の別の調製方法を開示する。
Figure 0005890064
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式Ｉの化合物で定義された通りである。
本発明は、また、式ＩＩに記載の新規な中間体化合物を開示する。
Figure 0005890064
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式Ｉの化合物で定義された通りであり、Ｒ５は不存在（すなわち、単一の硫黄原子であり、二つのベンゼン環の間の炭素原子とチオカルボニルを形成し、下記の式ＩＩ−１で表される）、あるいは直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキル−置換または非置換アリール、もしくは、二つのＲ５基は互いに結合し、二つの硫黄原子と、該二つの硫黄原子と連結している一つの炭素原子と共に５〜７員環を形成する。
Figure 0005890064
上述の式ＩＩの化合物は下記の化合物から選択される：
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−ブロモフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−フルオロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（フェニルビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（３−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（３−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）フルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（２−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（２−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（２−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
ビス−（イソプロピル２−メチルプロピオネート−２−オキシフェニル−４−）−ビス（エチルメルカプト）メタン；
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
ベンジル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−アセテート；
エチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）ブチレート；
メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）プロピオネート；
エチル４−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）ブチレート。
本発明は、ルイス酸またはプロトン酸の存在下で、アルキルチオール、アリールチオールまたはアルキルジチオールと、式ＩＩＩの化合物との下記の反応を行うことを含む、式ＩＩの化合物の調製方法に関する。
Figure 0005890064
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式Ｉの化合物で定義された通りであり、Ｒ５は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキル−置換または非置換アリールであり得るが、不存在ではあり得ない。
前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテル化合物、クロロトリメチルシラン、亜鉛トリフレート、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、スカンジウムトリフレート、硝酸ビスマス、三塩化第二鉄、三塩化インジウム、二塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化テルル、四塩化ジルコニウム、および臭化コバルトから選択され得る；前記プロトン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、および硫酸から選択され得る；反応温度は、好ましくは、−２０℃〜９０℃に制御される。
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式Ｉの化合物で定義された通りであり、Ｒ５が不存在、すなわちチオカルボニルの形態を選択した場合には、上記方法は、式ＩＩＩの化合物とローソン試薬または五硫化二リンとの反応である。
式ＩＩＩの化合物は商業的に得ることができる。あるいは、化学合成が必要な場合には、下記の方法を用いることができる：
J. Med. Chem., 2003, 46, 3354の方法を参照して、２−フェノキシ−カルボン酸誘導体（ＩＶ）と様々なＲ１置換塩化ベンゾイル（Ｖ）とを、様々なルイス酸を用いた触媒反応によって、２−（４−（Ｒ１置換ベンゾイル）フェノキシ）−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）が得られ得る。慣用のルイス酸触媒は、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、三塩化第二鉄、二塩化亜鉛などを含む。溶媒は、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを含む。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度までである。
あるいは、米国特許第４７３９１０１号の方法を参照して、塩基の作用下で、４−（Ｒ１置換ベンゾイル）フェノール（ＶＩ）と２−置換カルボン酸誘導体（ＶＩＩ）との縮合によって、２−（４−（Ｒ１置換ベンゾイル）フェノキシ）−カルボン酸誘導体が得られ得る。慣用の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを含む。
Figure 0005890064
本発明による化合物は、血漿中の、総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、および低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを下げることができる。それゆえに、本発明による化合物は、高脂血症によって引き起こされる、糖尿病やアテローム性動脈硬化や脳卒中や冠状動脈性心臓病などのような心脳血管疾病の治療に用いることができる。
［実施例］
本発明は、下記の実施例を参照してさらに詳しく説明される。実施例は、代表的な式Ｉの化合物の調製および、それらの構造に対応する同定データを提供する。別段の定めがない限り、下記の実施例は本発明の説明に役立つものであるが、本発明を制限する意図はない。
別段の定めがない限り、下記の実施例における温度は、セ氏で表される；別段の定めがない限り、全ての出発原料は、商業的に得られる。別段の定めがない限り、商業的に得た原料および試薬は、精製せずにそのまま用いた。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance III ４００装置を用いて測定し、化学シフトはｐｐｍで表した。１Ｈ ＮＭＲにおいてテトラメチルシランを内部標準として用い、１９Ｆ ＮＭＲにおいてＣＦＣｌ３を外部標準として用いた。分裂ピークは次のように表される：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、およびｍ＝マルチプレット。結合定数が与えられれば、その単位はＨｚである。質量スペクトルは、Agilent 1200-6130 Quadrupole ESIを用いて測定した。
全ての融点は補正していない。
下記の実施例は、本発明による特定の化合物の合成方法を説明するためだけに提供され、合成方法を制限するものではない。下記に記載されていない化合物の調製については、必要に応じて、適切な原料を選択し、反応条件を適切に調整することで、下記の合成スキームおよび合成方法を採用することもできる（表１参照）。
［実施例１］ イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−００４）の調製
工程１：イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートの調製
Figure 0005890064
イソプロピル２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート１０ｇを、エタンチオール１２ｍｌに溶解し、次いで、三フッ化ホウ素エーテル化合物溶液８．７ｍｌを０℃で緩やかに滴下した。滴下終了後、反応が終了するまで、１時間攪拌を続けた。そして、飽和炭酸水素ナトリウムで反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を逐次、飽和炭酸水素ナトリウム、水、および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル／５０：１）にかけ、生成物１２．４ｇを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.20 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.25-2.33 (m, 4H), 5.04-5.11 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 489.5 (M+Na+)。
工程２：イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートの調製
Figure 0005890064
上記得られたイソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート１１．２６ｇを、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、三フッ化硫黄ビス（２−メトキシエチル）アミン８ｇを、アルゴン保護のもとに０℃で緩やかに滴下し、次いで、ブロモスクシンイミド１０．６８ｇを添加した。この温度で１５分間攪拌を続け、該反応溶液を、氷冷された飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン２５ｍｌで三度抽出した。有機層を濃縮し、水で洗浄し、乾燥し、その後カラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル／５０：１）にかけ、油状の生成物９．０ｇを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 5.10 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.0, 136.3 (t)，136.0, 130.3 (t), 128.6，127.4 (t)，127.0(t)，120.4 (t), 118.0, 79.2, 69.2, 25.4, 21.5; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: -86.3; ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H+)。
［実施例２］ イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−００４）の調製
Figure 0005890064
三フッ化硫黄ビス（２−メトキシエチル）アミンを、アルゴン保護のもとにイソプロピル２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートに添加し、反応系を９０℃に加熱し、攪拌しながら２４時間反応し、該反応溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水溶液のそれぞれで洗浄し、有機層を乾燥し、その後カラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル／５０：１）にかけ、所望の化合物であるイソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを得た。
ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H+)。
以下の化合物は、実施例１または２の合成方法に基づいて得られた。
［実施例３］ イソプロピル２−（４−（（４−ブロモベンジル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−００５）の調製
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−ブロモベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.19 (d, J =6Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.29 (d, J =7.6Hz, 4H), 5.06-5.09 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 6H); ESI-MS (m/z): 533 (M+ Na+)。
イソプロピル２−（４−（（４−ブロモフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, J=6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 5.10 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H)，7.56 (d, J=8.0Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.1, 136.8 (t), 131.6, 130.2 (t), 127.7 (t), 127.0 (t), 124.3 (t), 120.4 (t), 118.1, 79.3, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 449.0 (M+Na+), 427.0 (M+H+)。
［実施例４］ イソプロピル２−（４−（（４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−００６）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（４−フルオロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.20 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.29 (q, J =7.4Hz, 4H), 5.04-5.11 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H); ESI-MS (m/z): 473.5 (M+Na+)。
イソプロピル２−（４−（（４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.05-5.09 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 133.8 (t), 130.5 (t)，128.1 (m), 127.0 (t), 120.5 (t)，118.1，115.5，115.3, 79.3, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 389.0 (M+Na+), 367.0 (M+H+)。
［実施例５］ イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−００７）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.20 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.26-2.35(m, 4H), 5.06-5.11 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 501 (M+H+)。
イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.61-7.69 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.2, 141.4 (t), 132.0 (q), 130.0 (t), 126.9 (t), 126.4 (t), 125.4 (t), 125.1, 120.1 (t), 118.1, 79.3, 69.2, 25.3, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.0 (M+Na+), 417.0 (M+H+)。
［実施例６］ イソプロピル２−（４−（フェニルジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−００８）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−ベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（フェニルビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J =6Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.31(d, J =7.4Hz, 4H), 5.06-5.11 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.51 (d, J=6.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 455.5 (M+H+)。
イソプロピル２−（４−（（４−フェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.03-5.10 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 137.7 (t), 130.8 (t), 129.8, 128.3, 127.1 (t), 125.9 (t), 120.8 (t), 118.0, 79.2, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 371.0 (M+Na+), 349.0 (M+H+)。
［実施例７］ イソプロピル２−（４−（（４−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−００９）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−メチルベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（４−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.20 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.27-2.32(m, 7H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.6Hz, 4H); ESI-MS (m/z): 469.5 (M+Na+)。
イソプロピル２−（４−（（４−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 5.05-5.08 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.20 (d, J=8Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 156.8, 139.8, 134.9 (t), 131.1 (t), 129.0, 127.1 (t), 125.9 (t), 121.0 (t), 118.0, 79.2, 69.1, 25.4, 21.5, 21.3; ESI-MS (m/z): 385.1 (M+Na+), 363.1 (M+H+)。
［実施例８］ イソプロピル２−（４−（（４−メトキシフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１０）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−メトキシベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, J =6.6Hz, 6H), 1.19 (d, J =7.2Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.30(q, J =6.6Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 5.06-5.08 (m, 1H), 6.73 (d, J =8.4Hz, 2H), 6.80 (d, J =7.2Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J =6.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 485.5 (Na+H+)。
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
ESI-MS (m/z): 401.0 (M+Na+), 379.0 (M+H+), 417.0 (M+K+)。
［実施例９］ イソプロピル２−（４−（（３−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１１）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（３−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（３−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J =6 Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.31(q, J =7.4Hz, 4H), 5.06-5.09 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.51 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 467.5 (M+H+), 485.5 (M+Na+)。
イソプロピル２−（４−（（３−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36-7.41 (m,3H), 7.47(s,1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.1, 139.7(t), 134.5, 130.1 (t), 130.0, 129.8, 127.0 (t), 126.2 (t), 124.1 (t),120.0 (t), 118.1, 79.3, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H+)。
［実施例１０］ イソプロピル２−（４−（（３−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１２）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（３−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）フルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.28-2.31(m, 7H), 5.06-5.09 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.02 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 469.4 (M+Na+)。
イソプロピル２−（４−（（３−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 138.1, 137.7 (t), 131.0 (t), 130.5, 128.2, 127.1 (t), 126.4 (t), 123.0 (t), 120.9 (t), 118.0, 79.2, 69.1, 25.4, 21.5, 21.4; ESI-MS (m/z): 385.0 (M+Na+), 363.0 (M+H+)。
［実施例１１］ イソプロピル２−（４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１３）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.18 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.24-2.37(m, 4H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.80 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 523.5 (M+ Na+)。
イソプロピル２−（４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.05-5.09 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.75 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.3, 138.9 (t), 131.1(q), 129.8 (t), 129.3 (t), 129.1, 127.0 (t), 126.7, 125.1 (t), 122.8 (m), 120.1 (t), 118.1, 79.4, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.0 (M+Na+), 417.0 (M+H+)。
［実施例１２］ イソプロピル２−（４−（（２−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１４）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（２−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（２−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.08 (d, J =8Hz, 6H), 1.58 (s, 6H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.33-2.41 (m, 2H), 5.03-5.09 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.18 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 3H), 8.06 (d, J =7.2Hz, 1H); ESI-MS (m/z): 469.5 (M+ Na+)。
イソプロピル２−（４−（（２−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 134.7 (t), 132.6 (t), 131.4, 131.3, 129.7 (t), 127.8 (t), 127.2 (t), 126.6, 119.7 (t), 117.8, 79.2, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H+)。
［実施例１３］ イソプロピル２−（４−（（２−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１５）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（２−メチルベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（２−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.00 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J =6Hz, 6H), 1.58 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 5.06-5.10 (m, 1H), 6.72 (d, J=8Hz, 2H), 7.07-7.20 (m, 5H), 7.96 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 447.5 (M+H+), 469.5 (M+Na+)。
イソプロピル２−（４−（（２−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.18 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 5.03-5.08 (m, 1H), 6.82 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.57 (d, J=7.6Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 156.9, 136.2 (t), 135.2 (t), 131.8, 130.5 (t), 130.0, 127.3 (t), 126.4 (t), 125.5, 121.3, 117.9, 79.2, 69.2, 25.3, 21.5; ESI-MS (m/z): 385.1 (M+Na+), 363.0 (M+H+)。
［実施例１４］ イソプロピル２−（４−（（２−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１６）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（２−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.19 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 5.04-5.08 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0Hz, 1H); ESI-MS (m/z): 501.5 (M+H+), 523.5 (M+Na+)。
イソプロピル２−（４−（（２−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 5.02-5.08 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.1, 135.0 (t), 131.6, 130.6 (t), 130.2, 128.9 (t), 127.7 (q), 127.1 (t), 124.7, 122.0, 120.2 (t), 117.8, 79.3, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.1 (M+Na+), 417.1 (M+H+)。
［実施例１５］ イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１７）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−メトキシアシルベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.2Hz, 6H), 1.19 (d, J =6Hz, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 2.30 (q, J =7.2Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.06-5.19 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.0Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 513.5 (M+ Na+)。
イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19 (d, J=6Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 3.93 (s), 5.05-5.08 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 166.3, 157.1, 142.1 (t), 131.5, 130.2 (t), 129.7, 126.9 (t), 125.9 (t), 120.3 (t), 118.1, 79.3, 69.1, 52.3, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 429.1 (M+Na+), 407.1 (M+H+)。
［実施例１６］ ビス−（イソプロピル２−メチルプロピオネート−２−オキシフェニル−４−）−ジフルオロメタン（ＨＳ００３−０１８）
下記の化合物は、４，４’−（イソプロピル２−メチルプロピオネート−２−オキシ）−ジベンゾフェノンを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
ビス−（イソプロピル２−メチルプロピオネート−２−オキシフェニル−４−）−ビス（エチルメルカプト）メタン；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.21 (d, J =6.4Hz, 12H), 1.61 (s, 12H), 2.29 (q, J =7.6Hz, 4H), 5.07-5.10 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 4H), 7.37 (d, J=8Hz, 4H); ESI-MS (m/z): 599.6 (M+Na+)。
ビス−（イソプロピル２−メチルプロピオネート−２−オキシフェニル−４−）−ジフルオロメタン。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.4Hz, 12H), 1.60 (s, 12H), 5.04-5.10 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 156.8, 131.8, 127.1 (t), 117.9, 117.2, 79.3, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 515.1 (M+Na+), 493.1 (M+H+)。
［実施例１７］ イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０１９）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−クロロベンゾイル）−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.23 (d, J =6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.83 (s,3H), 2.19-2.35(m, 4H), 5.09-5.15 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H); ESI-MS (m/z): 503 (M+Na+)。
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 6.66 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 5H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 138.1, 136.2 (t), 136.0, 128.8, 128.6, 127.8 (t), 127.6 (t), 121.8 121.0 (t), 114.4, 79.1, 69.1, 25.4, 21.5, 20.3; ESI-MS (m/z): 397.0 (M+H+)。
［実施例１８］ イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０２０）
下記の化合物は、イソプロピル２−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.09 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.23 (d, J =6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.32 (q, J =7.4Hz, 4H), 5.08-5.11 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.55 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 523.0 (M+Na+)。
イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, J=6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 5.05-5.11 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 4H), 7.48 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.0, 153.1, 136.3, 136.0 (t), 131.6 (t), 128.8, 128.2 (t), 127.3 (t), 126.1, 124.8 (t), 119.7 (t), 118.3, 81.0, 69.3, 25.2, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.0 (M+Na+), 417.0 (M+H+)。
［実施例１９］ ベンジル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−アセテート（ＨＳ００３−０２１）
下記の化合物は、ベンジル２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−アセテートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
ベンジル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−アセテート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10 (t, J =7.4Hz, 6H), 2.33 (q, J =7.4Hz, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.38 (m, 5H), 7.44-7.50 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 509.0 (M+Na+)。
ベンジル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）アセテート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.68 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 11H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 168.4, 159.0, 136.3 (t), 136.1, 135.0, 130.6 (t), 128.7, 128.5, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.3 (t), 114.5, 67.2, 65.3; ESI-MS (m/z): 425.0 (M+Na+), 403.0 (M+H+), 441.0 (M+K+)。
［実施例２０］ エチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ブチレート（ＨＳ００３−０２３）
下記の化合物は、エチル２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）ブチレートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
エチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）ブチレート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07-1.11 (m, 9H), 1.26 (t, J =6.4Hz, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.32 (q, J =6.4Hz, 4H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.55 (t, J =6.4Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.26 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 475.0 (M+Na+)。
エチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ブチレート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.00 (m, 2H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.57 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 171.2, 159.2, 136.3 (t), 136.0, 130.2 (t), 128.6, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.4 (t), 114.8, 61.3, 26.1, 14.2, 9.6; ESI-MS (m/z): 391.0 (M+Na+), 369.0 (M+H+)。
［実施例２１］ メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）プロピオネート（ＨＳ００３−０２４）
下記の化合物は、メチル２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）プロピオネートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）プロピオネート；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.08 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.63 (d, J =6.4Hz, 3H), 2.32 (q, J =7.4Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.77 (q, J =8.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 477 (M+ Na+)。
メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）プロピオネート。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.63 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.78 (q, J=6.8Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 172.2, 158.8, 136.3 (t), 136.0, 130.3 (t), 128.7, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.4 (t), 114.8, 72.5, 52.4, 18.5; ESI-MS (m/z): 363 (M+Na+), 341 (M+H+)。
［実施例２２］ エチル４−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ブチレート（ＨＳ００３−０２６）
下記の化合物は、エチル２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）ブチレートを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
エチル４−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）ブチレート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.29 (t, J =7.2Hz, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.33 (q, J =7.4Hz, 4H), 2.53 (q, J =7.2Hz, 2H), 4.02 (t, J =6Hz, 2H), 4.16 (q, J =7.4Hz, 2H), 6.81 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 475.0 (M+Na+)。
エチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ブチレート。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.51 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.02 (t, J=6Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.1, 160.1, 136.4 (t), 135.9, 129.5 (t), 128.6, 127.4 (t), 127.3 (t), 120.5 (t), 114.3, 66.9, 60.5, 30.7, 24.5, 14.2; ESI-MS (m/z): 391.0 (M+Na+), 369.0 (M+H+)。
［実施例２３］ ３−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（ＨＳ００３−０２９）
下記の化合物は、３−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを原料に用い、実施例１の方法に基づいて得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10 (t, J =7.6Hz, 6H), 2.33 (q, J =7.6Hz, 4H), 2.44-2.56 (m, 1H), 2.70-2.78(m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.97 (t, J =7.8Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 445 (M+ Na+)。
３−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.43-2.52 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 4.98 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.0, 158.4, 136.1 (t), 136.0, 130.6 (t), 128.6, 127.5 (t), 127.3 (t), 120.3 (t), 115.6, 72.3, 65.3, 29.7; ESI-MS (m/z): 361.0 (M+Na+), 339.0 (M+H+)。
［実施例２４］ ナトリウム２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０２７）の調製
上記化合物は、イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートと、１０％水酸化ナトリウムとを、エタノール中で攪拌しながら反応させることにより得られる。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 6H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 176.3, 159.1, 136.8 (t), 135.3, 129.3, 127.8 (t), 127.5 (t), 126.5 (t), 121.3 (t), 117.7, 81.2, 26.6.
［実施例２５］ ２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＨＳ００３−０２８）の調製
上記化合物は、ナトリウム２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（実施例２４）のエタノール溶液を、１Ｍ ＨＣｌによってｐＨを４に調整することによって得られる。
ESI-MS (m/z): 363.0 (M+Na+), 341.0 (M+H+)。
［実施例２６］ メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−ブチレート（ＨＳ００３−０３１）の調製
上記化合物は、メタノール中でＨＳ００３−０２９（実施例２３）を加熱し、還流することによって得られる。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.21-2.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 2H), 4.93 (t, J=6Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 171.8, 158.9, 136.3 (t), 136.0, 130.6 (t), 128.7, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.3 (t), 114.9, 73.7, 58.3, 52.4, 35.3; ESI-MS (m/z): 393.0 (M+Na+), 371.0 (M+H+)。
［実施例２７］ イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０３０）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, J=6Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 5.05-5.9 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.65 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.0, 154.1, 136.3, 136.0 (t), 131.6 (t), 128.8, 128.2 (t), 127.3 (t), 126.1, 124.8 (t), 119.7 (t), 118.3, 81.0, 69.3, 25.2, 21.5; ESI-MS (m/z): 463.1 (M+H+)。
［実施例２８］ イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０３２）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 5.05-5.11 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.62 (d, J=8Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 3H); ESI-MS (m/z): 495.1 (M+H+)。
［実施例２９］ イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ＨＳ００３−０３３）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 3.94(s, 3H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 172.9, 166.2, 154.1, 141.4(t), 131.7 (t), 131.1 (t), 129.8, 125.9 (t), 125.5 (t), 119.5 (t), 117.8, 115.5, 81.1, 69.3, 25.2, 21.5; ESI-MS (m/z): 485.1 (M+H+)。
Figure 0005890064
Figure 0005890064
Figure 0005890064
Figure 0005890064
Figure 0005890064
本発明に記載の化合物の薬力学的スクリーニングは、動物における下記の生体内実験によって行った。
［実施例３０］ 薬理試験群１
１．素材
動物：Vital River Laboratories, Beijingから提供された、体重８０〜１００ｇ、８週齢の、雄のゴールデンハムスター１３４匹
薬剤：
ポジティブコントロール：フェノフィブラート
処置群：固体または固体粉末の、ＨＳ００３−００４、ＨＳ００３−００７、ＨＳ００３−００８、ＨＳ００３−０１３、ＨＳ００３−０１６、ＨＳ００３−０１７、ＨＳ００３−０２１、ＨＳ００３−０２６；
油状液体のＨＳ００３−００６、ＨＳ００３−０１４、ＨＳ００３−０２０は全てShanghai Synthesis Institute of Hisun Pharmaceuticalから提供され、これら薬剤は水に不溶であり、２０％ソルトールを用いて所望の濃度に処方した。
キット：総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、および高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）のためのキットは、ＳＹＳＭＥＸから提供され、低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のためのキットは、Shanghai Kehua Bio-engineering Co., Ltdから提供された。
装置：ＳＹＳＭＥＸ自動生化学分析器、ベックマン遠心機、セトリス天秤。
２．ゴールデンハムスターの高脂血症モデルの設定
動物を１週間自由に給餌し順応させ（ライトサイクルは１０ｈ／１４ｈ）、その後、高脂質を含む餌を動物に与えた（処方：０．３％コレステロール、２０％ヤシ油、７９．７％基本餌）。動物に１０日間餌を与え、１０日目の４：００ｐｍに絶食した（１６時間絶食）。１１日目に、動物をエチルエーテルで麻酔し、体重を測定し、眼窩筋後部の静脈から血液０．５ｍｌを採取した。該血液をヘパリンで抗凝血化し、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿を取得し、自動生化学分析器を用いて、血漿中のＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルを測定した。
３．化合物のスクリーニング
動物を１週間自由に給餌し順応させ（ライトサイクルは１０ｈ／１４ｈ）、その後、高脂質を含む餌を動物に与えた（処方：０．３％コレステロール、２０％ヤシ油、７９．７％基本餌）。動物に２週間餌を与え、２１日目の４：００ｐｍに絶食した（１６時間絶食）。２２日目に、動物をエチルエーテルで麻酔し、体重を測定し、眼窩筋後部の静脈から血液０．５ｍｌを採取した。該血液をヘパリンで抗凝血化し、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿を取得し、自動生化学分析器を用いて、血漿中のＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルを測定した。
動物を、血中の脂質レベルと体重によって次の群に分類した。モデル群、フェノフィブラート−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−００４−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−００６−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−００７−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−００８−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１３−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１４−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１６−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１７−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０２０−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０２１−４０ｍｇ／ｋｇ群、およびＨＳ００３−０２６−４０ｍｇ／ｋｇ群。それぞれの群の動物は６匹であり、薬剤を５ｍｌ／ｋｇで胃内投与し、モデル群は溶媒を同等量投与した。投与中、高脂質を含む餌を継続して動物に与えた。動物に１週間餌を与え、７日目の４：００ｐｍに絶食した。８日目に、動物をエチルエーテルで麻酔し、体重を測定し、眼窩筋後部の静脈から血液０．５ｍｌを採取した。該血液をヘパリンで抗凝血化し、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿を取得し、自動生化学分析器を用いて、血漿中のＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルを測定した。
４．スクリーニングの結果
スクリーニングの結果は、以下の式で表され、
Figure 0005890064
ｔ検定を用いて、投与前後に得られた結果を比較した。
Figure 0005890064
表２に示すように、投与前の結果と比較して、投与後は以下のようであった。フェノフィブラート（４０ｍｇ／ｋｇ）はＴＧを有意に減少させ（＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−００４−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＴＣを有意に減少させ（＊Ｐ＜０．０５）、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）。ＨＳ００３−００６−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＴＣを有意に減少させ（＊Ｐ＜０．０５）、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（＊Ｐ＜０．０５）；ＨＳ００３−００７−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＣを有意に減少させ得る（＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−００８−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＬＤＬ−Ｃを有意に減少させた（＊Ｐ＜０．０５）；ＨＳ００３−０１３−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＣを有意に減少させた（＊＊Ｐ＜０．０１）；ＨＳ００３−０１４−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃを有意に減少させた（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−０１６−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＣを有意に減少させた（＊＊Ｐ＜０．０１）；ＨＳ００３−０１７−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧを有意に減少させた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−０２０−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＬＤＬ−Ｃを有意に減少させ（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−０２１−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ値を有意に減少し（＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（＊＊＊Ｐ＜０．０１）；ＨＳ００３−０２６−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ値を有意に減少させ（＊＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させた（＊＊＊Ｐ＜０．０１）。
表２の結果に基づいて、試験した全ての薬剤は、動物の血中脂質のレベルを様々な程度で調節する効果があると結論付けられる。ＨＳ００３−００４、ＨＳ００３−００６、ＨＳ００３−００７、ＨＳ００３−００８、ＨＳ００３−０１３、ＨＳ００３−０１４、ＨＳ００３−０１６、ＨＳ００３−０２０は、ＴＧ、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃを有意に減少させる効果がある傾向にある。ここで、ＨＳ００３−０１４は、突出した治療効果を有しており、フェノフィブラートよりも有意に優れている；ＨＳ００３−０１７、ＨＳ００３−０２１、ＨＳ００３−０２６は、ＴＧを有意に減少させ、ＨＤＬ−Ｃを有意に増加させる効果がある傾向にあり、特にＨＳ００３−０１７およびＨＳ００３−０２６は、ＴＧを減少させる突出した治療効果を有しており、フェノフィブラートよりも有意に優れている。
［実施例３１］ 薬理試験群２
１．素材
動物：Vital River Laboratories, Beijingから提供された、体重８０〜１００ｇ、８週齢の、雄のゴールデンハムスター１２０匹
薬剤：フェノフィブラート、ＨＳ００３−００４、ＨＳ００３−００９、ＨＳ００３−０１１、ＨＳ００３−０１２、ＨＳ００３−０１４、ＨＳ００３−０１５、ＨＳ００３−０１９、およびＨＳ００３−０２０は、Shanghai Synthesis Institute of Hisun Pharmaceuticalから提供され、上記薬剤は水に不溶であり、２０％ソルトールを用いて所望の濃度に処方した。
キット：総コレステロール（ＴＣ）、および高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）のためのキットは、ＳＹＳＭＥＸから提供され、低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のためのキットは、Shanghai Kehua Bio-engineering Co., Ltdから提供された。
装置：ＳＹＳＭＥＸ自動生化学分析器、ベックマン遠心機、セトリス天秤。
２．ゴールデンハムスターの高脂血症モデルの設定
動物を１週間自由に給餌し順応させ（ライトサイクルは１０ｈ／１４ｈ）、その後、高脂質を含む餌を動物に与えた（処方：０．３％コレステロール、２０％ヤシ油、７９．７％基本餌）。動物に２週間餌を与え、１４日目の４：００ｐｍに絶食した（１６時間絶食）。１５日目に、動物をエチルエーテルで麻酔し、体重を測定し、眼窩筋後部の静脈から血液０．５ｍｌを採取した。該血液をヘパリンで抗凝血化し、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿が得られ、自動生化学分析器を用いて、血漿中のＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルを測定した。
３．化合物のスクリーニング
動物を、血中の脂質レベルと体重によって次の群に分類した。モデル群、フェノフィブラート−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−００４−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−００９−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１１−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１２−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１４−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１５−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０１９−４０ｍｇ／ｋｇ群、およびＨＳ００３−０２０−４０ｍｇ／ｋｇ群。それぞれの群の動物は６匹であり、薬剤を５ｍｌ／ｋｇで胃内投与され、モデル群は２０％ソルトールを同等量投与した。投与中、高脂質を含む餌を継続して動物に与えた。動物に１週間餌を与え、７日目の４：００ｐｍに絶食した。８日目に、動物をエチルエーテルで麻酔し、体重を測定し、眼窩筋後部の静脈から血液０．５ｍｌを採取した。該血液をヘパリンで抗凝血化し、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿を取得し、自動生化学分析器を用いて、血漿中のＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルを測定した。
４．スクリーニングの結果
スクリーニングの結果は、以下の式で表され、
Figure 0005890064
ｔ検定を用いて、投与前後に得られた結果を比較した。
Figure 0005890064
表３に示すように、投与前の結果と比較して、投与後は以下のようであった。フェノフィブラート（４０ｍｇ／ｋｇ）はＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃの値を有意に増加させた（＊Ｐ＜０．０５）；ＨＳ００３−００４−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃの値を有意に増加させた（＊Ｐ＜０．０５）；ＨＳ００３−０１１−４０ｍｇ／ｋｇは、ＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃの値を有意に増加させた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−０１４−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１）、ＨＤＬ−Ｃの値を有意に増加させた（＊Ｐ＜０．０５）；ＨＳ００３−０１９−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させた（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）；ＨＳ００３−０２０−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬの値を有意に増加させた（＊＊Ｐ＜０．０１）。
表３の結果に基づいて、ＨＳ００３−００４、ＨＳ００３−０１１、ＨＳ００３−０１４、ＨＳ００３−０１９、およびＨＳ００３−０２０は、卓越した血中脂質調節効果があると結論付けられる。ここで、ＨＳ００３−００４、ＨＳ００３−０１４、ＨＳ００３−０１９、およびＨＳ００３−０２０は、突出した治療効果を有しており、フェノフィブラートよりも有意に優れている。
［実施例３２］ 薬理試験群３
１．素材
動物：Vital River Laboratories, Beijingから提供された、体重８０〜１００ｇ、８週齢の、雄のゴールデンハムスター１２０匹
薬剤：フェノフィブラート、ＨＳ００３−００４、ＨＳ００３−００８、ＨＳ００３−０２３、ＨＳ００３−０２４、およびＨＳ００３−０３１は、Shanghai Synthesis Institute of Hisun Pharmaceuticalから提供され、上記薬剤は水に不溶であり、所望の濃度には２０％ソルトールで処方された。
キット：総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、および高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）のためのキットは、ＳＹＳＭＥＸから提供され、低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のためのキットは、Shanghai Kehua Bio-engineering Co., Ltdから提供された。
装置：ＳＹＳＭＥＸ自動生化学分析器、ベックマン遠心機、セトリス天秤。
２．ゴールデンハムスターの高脂血症モデルの設定
動物を１週間自由に給餌し順応させ（ライトサイクルは１０ｈ／１４ｈ）、その後、高脂質を含む餌を動物に与えた（処方：０．３％コレステロール、２０％ヤシ油、７９．７％基本餌）。動物に２週間餌を与え、１４日目の４：００ｐｍに絶食した（１６時間絶食）。１５日目に、動物をエチルエーテルで麻酔し、体重を測定し、眼窩筋後部の静脈から血液０．５ｍｌを採取した。該血液をヘパリンで抗凝血化し、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿が得られ、自動生化学分析器を用いて、血漿中のＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルを測定した。
３．化合物のスクリーニング
動物を、血中の脂質レベルと体重によって次の群に分類した。モデル群、フェノフィブラート−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−００４−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−００８−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０２３−４０ｍｇ／ｋｇ群、ＨＳ００３−０２４−４０ｍｇ／ｋｇ群、およびＨＳ００３−０３１−４０ｍｇ／ｋｇ群。それぞれの群の動物は６匹であり、薬剤を５ｍｌ／ｋｇで胃内投与し、モデル群は２０％ソルトールを同等量投与した。投与中、高脂質を含む餌を継続して動物に与えた。動物に１週間餌を与え、７日目の４：００ｐｍに絶食した。８日目に、動物をエチルエーテルで麻酔し、体重を測定し、眼窩筋後部の静脈から血液０．５ｍｌを採取した。該血液をヘパリンで抗凝血化し、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿を取得し、自動生化学分析器を用いて、血漿中のＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃのレベルを測定した。
４．スクリーニングの結果
スクリーニングの結果は、以下の式で表され、
Figure 0005890064
ｔ検定を用いて、投与前後に得られた結果を比較した。
Figure 0005890064
表４に示すように、投与前の結果と比較して、投与後は以下のようであった。フェノフィブラート（４０ｍｇ／ｋｇ）はＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃの値を有意に増加させ得る（＊＊Ｐ＜０．０１）；ＨＳ００３−００４−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃの値を有意に増加させた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−００８−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊Ｐ＜０．０５）、ＨＤＬ−Ｃの値を有意に増加させた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−０２３−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させた（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）；ＨＳ００３−０２４−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧ、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）；ＨＳ００３−０３１−４０ｍｇ／ｋｇは、ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃの値を有意に減少させ（＊＊Ｐ＜０．０１）、ＨＤＬ−Ｃの値を有意に増加させた（＊＊Ｐ＜０．０１）。
表４の結果に基づいて、ＨＳ００３−００４、ＨＳ００３−００８、ＨＳ００３−０２３、ＨＳ００３−０２４、およびＨＳ００３−０３１は、卓越した血中脂質調節効果があると結論付けられる。ここで、ＨＳ００３−００４、ＨＳ００３−０２３、およびＨＳ００３−０２４は、突出した治療効果を有しており、フェノフィブラートよりも有意に優れている。

Claims (20)

  1. 以下の式Ｉの化合物、あるいは、その化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
    Figure 0005890064
     Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシアシル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールオキシアシル、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、あるいは、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルであり、
    Ｒ２は水素、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、
    Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいは置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    ベンゼン環上のＲ１の位置は、ジフルオロメチレン基に対するオルト位、パラ位、またはメタ位であり、
    ベンゼン環上のＲ３の位置は、ジフルオロメチレン基に対するオルト位、またはメタ位であり、
    Ｒ４は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２およびＲ４はまた、共に環化して、それらの間の炭素原子および酸素原子と共に、５〜７員環を形成することができ、
    前記「置換」は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６エポキシ基、水酸基、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルメルカプト、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびカルボキシルから選択された置換基と置換されていることを意味する。
  2. Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシアシル、もしくは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、メトキシアシル、およびイソプロピル２−Ｏ−２−メチルプロピオネートから選択され得ることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびベンジルから選択され得ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、およびエチルから選択され得ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−ブロモフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（フェニルジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−メトキシフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（３−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（３−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（２−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（２−メチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（２−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    ビス−（イソプロピル２−メチルプロピオネート−２−オキシフェニル−４−）−ジフルオロメタン；
    イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    ベンジル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−アセテート；
    エチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ブチレート；
    メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）プロピオネート；
    エチル４−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ブチレート；
    ナトリウム２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    ２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸；
    メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−ブチレート；
    ３−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）フェノキシ）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
    イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；および、
    イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ジフルオロメチル）−２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいは、その化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
  8. 治療または予防において、ヒトペルオキソーム増殖因子活性化受容体の活性化が要求される疾病の治療薬または予防薬の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
  9. 高脂血症、または、糖尿病、粥状硬化アテローム性動脈硬化、脳卒中、冠状動脈性心臓病等の高脂血症によって引き起こされる心脳血管疾病の治療薬または予防薬の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
  10. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
    下記の式ＩＩに記載の化合物と、酸化剤およびフッ素化試薬とを反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。
    Figure 0005890064
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義された通りであり、Ｒ５は非存在（すなわち、単一の硫黄原子であり、二つのベンゼン環の間の炭素原子とチオカルボニルを形成）、置換または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、二つのＲ５基が互いに結合し、二つの硫黄原子および該二つの硫黄原子と連結している一つの炭素原子と共に５〜７員環を形成する。
  11. 前記フッ素化試薬が、求核性のフッ素化試薬であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記求核性のフッ素化試薬が、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミン硫黄、三フッ化ジメチルアミノ硫黄、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、四フッ化硫黄、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化銀、フッ化ストロンチウム、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド、三フッ化ジメチルアミノ硫黄、三フッ化モルホリノ硫黄、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリン、四フッ化ホウ酸１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジン、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジントリフレート、フッ化水素テトラブチルアンモニウム、ヘキサフルオロプロピレン−ジエチルアミン錯体、ジフルオロヨウ化トルエン、および三フッ化水素Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択され得ることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記酸化剤が、ブロモスクシンイミド、ジブロマンチン、ヨウ化スクシンイミド、液体臭素、およびヨウ素から選択され得ることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  14. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
    下記の式ＩＩＩに記載の化合物と、フッ素化試薬とを反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。
    Figure 0005890064
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義された通りである。
  15. 以下の式ＩＩの化合物。
    Figure 0005890064
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義された通りであり、Ｒ５は請求項１０で定義された通りである。
  16. イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）硫黄ホルミル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−ブロモフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−フルオロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（フェニルビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−メトキシフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（３−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（３−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）フルオロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（３−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（２−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（２−メチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（２−トリフルオロメチルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−メトキシアシルフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    ビス−（イソプロピル２−メチルプロピオネート−２−オキシフェニル−４−）−ビス（エチルメルカプト）メタン；
    イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    イソプロピル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート；
    ベンジル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）−アセテート；
    エチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）ブチレート；
    メチル２−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）プロピオネート；および、
    エチル４−（４−（（４−クロロフェニル）ビス（エチルメルカプト）メチル）フェノキシ）ブチレート；
    から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 請求項１５に記載の式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
    ルイス酸またはプロトン酸の存在下で、式ＩＩＩの化合物と、アルカンチオール、アリールチオール、またはアルキルジチオールとの下記の反応を行うことを含む、方法。
    Figure 0005890064
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義された通りであり、Ｒ５は請求項１０で定義された通りであるがＲ５が不存在の場合を除く。
  18. 前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテル化合物、クロロトリメチルシラン、亜鉛トリフレート、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、スカンジウムトリフレート、ビスマスニトラート、三塩化第二鉄、三塩化インジウム、二塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化テルル、四塩化ジルコニウム、および臭化コバルトから選択され得ることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記プロトン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、および硫酸から選択され得ることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
  20. 請求項１５に記載の式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１で定義された通りであり、Ｒ５は不存在であり、チオカルボニルを形成しており、
    式ＩＩＩの化合物と、ローソン試薬または五硫化二リンとを反応させることを特徴とする、方法。
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