KR101753137B1 - 4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체 및 그 제조방법과 사용방법 - Google Patents

4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체 및 그 제조방법과 사용방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101753137B1
KR101753137B1 KR1020147033146A KR20147033146A KR101753137B1 KR 101753137 B1 KR101753137 B1 KR 101753137B1 KR 1020147033146 A KR1020147033146 A KR 1020147033146A KR 20147033146 A KR20147033146 A KR 20147033146A KR 101753137 B1 KR101753137 B1 KR 101753137B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenoxy
isopropyl
methylpropionate
difluoromethyl
methyl
Prior art date
Application number
KR1020147033146A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150013614A (ko
Inventor
후아 바이
찌엔 홍
리펑 차이
헤겡 웨이
씨아오유 리우
씨아오허 쩡
Original Assignee
쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드 filed Critical 쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Publication of KR20150013614A publication Critical patent/KR20150013614A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101753137B1 publication Critical patent/KR101753137B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/16—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of hydrogen sulfide or its salts to unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/135—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체와 그 제조방법 및 사용방법을 개시한다. 더 구체적으로, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 구조를 갖고 상세한 설명에서 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 PPAR 길항제로 사용될 수 있으며, 혈장내 총 콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG) 및 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 농도를 감소시키는데 비교적 강력한 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고지혈증 또는 고지혈증에 의해 야기되는 심혈관 및 뇌혈관계 질환, 예컨대, 당뇨, 죽상경화증, 뇌졸증 및 관상동맥형 심장질환 등을 치료하거나 예방하기 위한 약물의 제조에 이용할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식(I)로 표시되는 화합물의 제조를 위한 신규의 중간 화합물, 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체 및 그 제조방법과 사용방법{4-((Substituted phenyl)difluoromethyl)phenoxy carboxylic Acid Derivative and Preparation Method and Uses Thereof}
본 발명은 4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체와 그 제조방법, 및 고지혈증으로 인한 심뇌혈관계 질환, 예컨대, 당뇨, 죽상경화증, 뇌졸증, 관상동맥형 심장질환 등의 치료나 예방용 약제의 제조에 본 발명에 따른 상기 4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시카르복실산 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기와 같은 신규 화합물의 신규 중간 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
심혈관계 질환은 인간의 건강, 특히 중년 및 노년의 건강을 위협하는 가장 일반적이며 심각한 질환이다. 이상 지질혈증, 특히 고지혈증은 죽상경화증, 관상동맥형 심장질환 및 기타 심뇌혈관계 질환의 가장 위험한 요인이다. 인구의 고령화에 따라, 지방 섭취는 증가하는 반면 운동은 감소하는 탓에, 고지혈증 및 이의 합병증 발병이 증가하고 있으며, 이러한 질환이 시작되는 연령은 낮아지는 추세로서, 건강 및 생활의 질적 수준을 심각하게 위협하고 있다.
지질-조절용 약물은 이러한 질환의 발병 및 치사율을 낮출 수 있으며, 심뇌혈관계 질환의 예방과 치료에 대해 긍정적인 효과 및 지속적인 영향을 미친다. 따라서, 고효율 및 안전한 항고지혈증의 연구 개발은 오랫동안 제약 분야의 주요 과제였다.
이상 지질혈증의 동정과 관련하여, 혈중 총 콜레스테롤 (TC), 트리글리세라이드(TG) 및 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 (HDL-C)의 농도 등은 종래에 임상적으로 분석하며, 3가지 형태, 즉, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 복합적 이상 지질혈증으로 분류하고 있다. 현재 임상 개발중인 항고지혈증제는, 이들의 메카니즘 및 화학적 구조에 따라 스타틴, 니코틴산, 섬유질, 담즙산 봉쇄제(sequestrant), 폴리엔 및 신규의 항고지혈증제와 각종 합성 제형 등으로 구분된다; 이들의 치료 방식은 혈중 TC, TG 및 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C)의 농도를 감소시키는 한편, HDL-C의 농도를 증가시킨다.
피브레이트와 그 유도체, 즉, PPAR 길항제는 현재 시판중인 주요 약물로서 여러 종류 중, 특히 트리글리세라이드를 낮추는데 이용되며, 페노피브레이트가 그 대표적인 예다. US 4058552 (Practical Pharmacy and Clinical Remedies, 2005, 8, 35-36) 및 WO 02/39983의 개시 내용에 따르면, 생체이용성이 낮고, 원하는 효과를 달성하기 위해 다량을 복용해야 한다. 또한, 매일 수회 투약이 필요하며, 생체이용성을 조절하기 위해서는 음식물을 섭취해야 한다. 한편, 위장관에 심각한 부작용을 야기하기도 한다.
Figure 112014114164602-pct00001
페노피브레이트
따라서, 고지혈증 치료를 위한 고효율의 항고지혈증제를 어떻게 개발할 것인지가 연구자가 해결해야 하는 주요 과제다.
별도의 언급이 없는 한, 과학적인 용어 및 기술적인 용어는 당업자가 알고 있는 바와 같은 의미를 갖는 것으로 한다.
용어 "Ca-Cb" 알킬, 알콕시, 알콕시아실, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴옥시아실은 이들 그룹이 "a" 내지 "b"의 정수, 즉 a 및 b를 포함하는 갯수의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 예컨대, "C1-C6"의 수치 범위는, 그 특정 범위 내의 모든 정수를 말하는 것으로서, 즉, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 및 6개의 탄소 원자를 포함하며; "C6-C10"의 수치 범위는, 그 특정 범위 내의 모든 정수를 말하는 것으로서, 즉, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자 및 10개의 탄소 원자를 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"기는 1, 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄소 원자를 가진 모든 알킬기를 말하고, "C6-C10 아릴"기는 6, 7, 8, 9 및 10개의 탄소 원자를 가진 모든 아릴기를 말한다.
본 발명은 혈중 지질 농도를 낮출 수 있는 화학식(I)의 4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체 형태, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이나 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112014114164602-pct00002
화학식 (I)
여기서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알콕시아실, 치환 혹은 비치환된 C6-C10 아릴옥시아실, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬, 치환 혹은 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알콕시, 치환 혹은 비치환된 C6-C10 아릴옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬 에스테르일 수 있으며; 바람직하게, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 메톡시아실 또는 이소프로필 2-O-2-메틸프로피오에이트이고;
R2는 수소, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C6-C10 아릴일 수 있으며; 바람직하게, R2는 수소, 메틸, 에틸,프로필, 이소프로필 또는 벤질이고;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬일 수 있으며; 바람직하게, R3은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이다.
벤젠 고리에서 R1의 위치는 디플루오로메틸렌기의 오르토-위치, 파라-위치 또는 메타-위치일 수 있고;
벤젠 고리에서 R3의 위치는 디플루오로메틸렌기의 오르토-위치 또는 메타-위치일 수 있다.
R4는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬이다.
상술한 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 카르복실, 카르보닐, 에스테르기, 알데히드기, 히드록실, 아세탈, 에테르, 티오에테르 및 아민에서 선택될 수 있다.
상술한 화학식(I)의 화합물은 다음의 화학물:
즉, 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-플루오로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-(페닐디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-메톡시페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((3-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((3-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((3-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((2-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((2-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((2-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
비스-(이소프로필 2-메틸프로피오네이트-2-옥시페닐-4-)-디플루오로메탄;
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-3-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
벤질 2-(4-(4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-아세테이트;
에틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)부티레이트;
메틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)프로피오네이트;
에틸 4-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)부티레이트;
소듐 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산;
메틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-4-히드록시-부티레이트;
3-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-디히드로푸란-2(3H)-온;
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트; 및
이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트에서 선택된다.
상기 염은, 히드록시기나 카르복실기가 화학식(I)의 화합물에 존재하는 경우, 특히 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리금속염이나 알칼리토금속염 같은 상응하는 염기의 염류를 말한다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 용매화물은 유기 용매를 포함한 수화물 혹은 용매화물을 말한다.
본 발명은 또한 유효 복용량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이나 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이나 용매화물을, 치료 및 예방에 있어서 인간 페록시좀 증식제-활성화 수용체(human peroxisome proliferator-activated receptor)의 활성화를 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 이용한다.
화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이나 용매화물을, 특별히 한정하지는 않으나, 고지혈증(hyperlipoidemia) 또는 고지혈증에 의해 야기되는 심뇌혈관계 질환(cardio-cerebrovascular diseases), 예컨대, 당뇨(diabetes), 죽상경화증(atherosclerosis), 뇌졸증(stroke), 관상동맥형 심장질환(caronary heart disease) 등에 이용한다.
화학식(I)의 화합물의 약학적 조성물은 화학식(I)의 화합물 및 약학적 보조제로 이루어진다.
상기 약학적 조성물용 보조제는, 약제 투약에 의해 입증되고 약학적 보조제 관련 기준을 만족하는 보조제(adjuvants)를 말한다. 이 보조제는 충전제, 희석제, 접착제, 활제, 현탁제, 윤활제, 붕해제, 조용매, 완충제, 보존제, 항산화제, 향미제, 농후제, 착색제, 유화제 등을 포함한다. 이들은 인체에는 아무런 작용을 하지 않으며, 치료효과나 독성을 갖지 않는다.
상술한 보조제 중에서, 희석제는 다음의 물질: 즉, 전분, 변성 전분, 사탕수수, 락토스 모노히드레이트, 락토스 무수화물, 글루코스, 만니토스, 및 각종 사양의 미세결정형 셀룰로오스, 예컨대, AvicelTMPH101, AvicelTMPH102, AvicelTMPH112 등에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상술한 보조제 중에서, 접착제(adhesives)는 다음의 물질: 즉, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 젤라틴화 전분, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이의 유도체, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 전분, 설탕 등에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 젤라틴화 전분 및 포비돈이다.
상술한 보조제 중에서, 활제(glidants)는 다음의 물질: 즉, 마이크로화 실리카겔에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상술한 보조제 중에서, 윤활제는 다음의 물질: 즉, 스테아르산 마그네슘, 탈크 분말, 수첨 식물성 오일 제1종에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상술한 보조제 중에서, 현탁제는 다음의 물질: 즉, 글루틴, 펙틴, 아라비아 검, 알긴산 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상술한 보조제 중에서, 붕해제는 다음의 물질: 즉, 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 포비돈, 가교 셀룰로오스, 및 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상술한 보조제 중에서, 조용매는 다음의 물질: 즉, 스팬(Span), 트윈(Tween), 폴리에틸렌 글리콜, 소이빈 레시틴 등에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상술한 약학적 조성물은 통상적인 복용 형태로 투여할 수 있으며, 바람직하게는, 다음의 경구 제형: 즉, 1, 빈 태블릿, 2. 필름 피복 태블릿, 3. 당의정, 4. 장용피 태블릿, 5. 분산형 태블릿, 6. 캡슐, 7. 과립, 8. 현탁액, 및 9. 용액 형태일 수 있다.
상술한 약학적 조성물과 복용 형태는 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조방법으로서, 이는 다음의 화학식(II)에 따르는 화합물을 산화제 및 불화 시약과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
Figure 112014114164602-pct00003
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같으며, R5는 예컨대 티오카르보닐 형태로 존재하지 않을 수 있거나, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬 또는 알킬-치환 혹은 비치환된 아릴이거나, 또는 대안적으로, 2개의 R5 기가 서로 결합하여 2개의 황 원자 및, 이 2개의 황 원자를 연결하는 1개의 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성한다.
여기서 불화 시약은 친핵성 불화 시약으로부터 선택되며, 또한 디에틸아미노술포 트리플로라이드, 비스(2-메톡시에틸)아민술포 트리플로라이드, 디메틸아미노술포 트리플로라이드, 피리딘 히드로플로라이드, 트리에틸아민 히드로플로라이드, 술포 테트라플로라이드, 불화 수소, 불화 칼륨, 불화 은, 불화 스트론튬, N-플루오로디벤젠 술폰이미드, 디메틸아미노술포 트리플로라이드, 모르폴리노술포 트리플로라이드, 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸린, 1-플루오로-2,6-디클로로피리딘 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리딘 트리플레이트, 테트라부틸암모늄 히드로플로라이드, 헥사플루오로프로필렌-디에틸아민 착염, 디플루오로이오도톨루엔, 및 N,N-디이소프로필에틸아민 트리히드로플로라이드에서 선택될 수 있다. 한편, 산화제 예컨대 브로모숙신이미드, 디브로마틴, 이오도숙신이미드, 액상 브롬 또는 요오드를 반응에 첨가하고, 반응 온도를 바람직하게는 -25 ℃ 내지 90℃로 조절한다.
본 발명은 또한 화학식(I)에 따른 화합물의 또 다른 제조방법을 개시하며, 이는 하기의 화학식(III)에 따른 화합물을 불화 시약과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112014114164602-pct00004
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기의 화학식(II)에 따른 신규의 중간 화합물에 대해 개시한다.
Figure 112014114164602-pct00005
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같으며, R5는 존재하지 않을 수 있고, 예컨대, 1개의 황 원자로서 2개의 벤젠 고리 사이에서 탄소 원자와 함께 티오카르보닐을 형성하거나, (예, 하기의 화학식(II-1)에 따른 화합물)로 존재하거나, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬, 알킬-치환 혹은 비치환 아릴이거나, 또는 대안적으로, 2개의 R5 기가 서로 결합하여 2개의 황 원자 및, 이들 2개의 황 원자를 연결하는 1개의 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성한다.
Figure 112014114164602-pct00006
상술한 화학식(II)의 화합물은 다음의 화학물:
즉, 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-브로모페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-플루오로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-(페닐비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-메톡시페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((3-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((3-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((3-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((2-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((2-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((2-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
비스-(이소프로필 2-메틸프로피오네이트-2-옥시페닐-4-)-비스(에틸메르캅토)메탄;
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)-3-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
벤질 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-아세테이트;
에틸 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)부티레이트;
메틸 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)프로피오네이트;및
에틸 4-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)부티레이트에서 선택된다.
본 발명은 화학식(II)의 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 이 방법은 루이스산이나 프로톤 산의 존재하에서 화학식(III)의 화합물과 알킬티올, 아릴티올 또는 알킬디티올 간의 반응을 하기와 같이 수행하는 것을 포함한다.
Figure 112014114164602-pct00007
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같으며, R5는 직쇄형 혹은 분지쇄형 C1-C6 알킬 또는 알킬-치환 혹은 비치환 아릴일 수 있으나 존재하지 않을 수는 없다.
여기서 루이스산은 보론 트리플로라이드 에테레이트, 클로로트리메틸실란, 삼불산 아연, 삼불산 마그네슘, 삼불산 구리, 삼불산 스칸듐, 질산 비스무트, 삼염화철, 삼염화 인듐, 이염화 아연, 사염화 티타늄, 사염화 텔루륨, 사염화 지르코늄 및 브롬화 코발트에서 선택될 수 있고; 또한 프로톤 산은 p-톨루엔술폰산, 염산 및 황산에서 선택될 수 있으며; 반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 90℃로 조절한다.
또 다른 대안으로, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같으며, R5는 존재하지 않을 수 있고, 즉 티오카르보닐 형태일 수 있으며, 상기 방법은 화학식(III)의 화합물과 라우손 시약 혹은 오황화인 간의 반응이다.
화학식(III)의 화합물은 상업적으로 수득할 수 있다. 대안적으로는, 화학합성이 요구될 경우 다음과 같은 공정을 이용할 수 있다:
공지의 방법(J. Med. Chem., 2003, 46, 3354)을 참조하면, 2-(4-(R1 치환 벤조일)페녹시)-카르복실산 유도체(III)는 루이스산을 이용한 촉매반응에 따라, 2-페녹시-카르복실산 유도체(IV)와 각종 R1 치환 염화벤조일(V) 간의 반응으로 수득할 수 있다. 종래의 루이스산 촉매는 삼염화 알루미늄, 삼불화 붕소, 사염화 주석, 삼염화철, 이염화 아연 등을 포함한다. 용매는 니트로벤젠, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드 등을 포함한다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 환류 온도다.
대안적으로 US4739101의 방법을 참조하면, 2-(4-(R1 치환 벤조일)페녹시)-카르복실산 유도체는 염기의 작용하에 4-(R1 치환 벤조일)페놀(VI)과 2-치환 카르복실산 유도체(VII)의 축합반응으로 수득할 수도 있다. 종래의 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.
Figure 112014114164602-pct00008
본 발명에 따른 화합물은 혈장 내의 총 콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG) 및 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 농도를 감소시킬 수 있으며, 따라서 본 발명에 따른 화합물은 예컨대, 당뇨, 죽상경화증, 뇌졸증, 관상동맥형 심장질환 등의 고지혈증에 의해 야기된 심뇌혈관계 질환의 치료에 사용할 수 있다.
실시예
본 발명을 다음과 같은 실시예를 참조하여 예시한다. 이들 실시예는 화학식(I)의 대표적인 화합물을 제조하는 방법, 그들의 구조에 관한 상응하는 동정 데이터를 제공한다. 별도의 언급이 없는 한, 다음의 실시예는 예시를 위한 것으로 본 발명을 한정하지 않는다.
또한 별도의 언급이 없는 한, 하기 실시예에서의 온도는 섭씨 온도로 표시한다; 별도의 언급이 없는 한, 모든 출발물질은 상업적으로 구득한다. 별도의 언급이 없는 한, 상업적으로 구득한 원료 및 시약은 별도의 정제과정 없이 직접 사용한다.
NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 400 장치를 이용하여 측정하며, 화학적 변동은 ppm 단위로 표시한다. 테트라메틸실란은 1H NMR의 내부표준으로 이용하며 CFCl3은 19F NMR의 외부표준으로 이용한다. 스플릿 피크는 다음과 같이 나타낸다: s=단일 피크, d=이중 피크, t=삼중 피크, q=사중 피크 및 m=다중 피크. 결합상수가 존재하는 경우 그 단위는 Hz다. 질량 스펙트럼은 Agilent 1200-6130 Quadrupole ESI로 측정한다.
융점은 모두 보정하지 않는다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물에만 국한된 합성방법을 예시하나, 이 합성방법으로 제한되지는 않는다. 하기에 열거되지 않은 화합물의 경우에도, 필요에 따라 적절한 원료를 선택하고, 또한 반응 조건을 적절히 수정하면, 다음의 합성 반응식 및 합성방법을 채택할 수도 있다 (표 1 참조).
실시예 1: 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-004)의 제조
제1 단계: 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트의 제조
Figure 112014114164602-pct00009
10 g의 이소프로필 2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 12 ml 에탄티올에 용해한 후 8.7 ml 보론 트리플로라이드 에테레이트 용액을 0 ℃에서 천천히 점적 첨가했다. 점적 첨가가 완료된 후, 반응이 종결될 때까지 1시간 동안 계속 교반했다. 다음에, 포화 중탄산나트륨으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상은 포화 중탄산나트륨, 물 및 포화 염수 용액으로 연속 세척한 후 건조 및 농축했다. 초기 산물을 컬럼 크로마토그래피 처리하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트/ 50:1) 12.4 g의 산물을 수득했다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.20 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.25-2.33 (m, 4H), 5.04-5.11 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 489.5 (M+Na+).
제2 단계: 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플로로메틸)페녹시)-2- 메틸프로피오네이트의 제조
Figure 112014114164602-pct00010
11.26 g의 상기 수득한 이소프로필 2-(4-(4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 20 ml의 메틸렌 디클로라이드에 용해하고, 8 g의 비스(2-메톡시에틸)아민술포 트리플로라이드를 아르곤 보호하에 0 ℃에서 천천히 점적 첨가한 후, 10.68 g의 브로모숙신이미드를 첨가했다. 이 온도에서 15분간 계속 교반하고, 반응액을 100 ml의 얼음냉각된 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 25 ml의 메틸렌 디클로라이드로 3회 추출했다. 유기상은 농축 후 물로 세정, 건조, 및 컬럼 크로마토그래피 처리하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트/50:1) 9.0 g의 산물을 오일 형태로 수득했다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 5.10 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.0, 136.3 (t)，136.0, 130.3 (t), 128.6，127.4 (t)，127.0(t)，120.4 (t), 118.0, 79.2, 69.2, 25.4, 21.5; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: -86.3; ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H+).
실시예 2: 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(HS003-004)의 제조
Figure 112014114164602-pct00011
비스(2-메톡시에틸)아민술포 트리플로라이드를 아르곤의 보호하에 이소프로필 2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트에 첨가하고, 이 반응계를 90 ℃로 가열한 후, 교반하면서 24시간 동안 반응을 유지했다. 반응액을 실온으로 냉각하고 메틸렌 디클로라이드로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염수 용액으로 각각 세정한 뒤, 유기상을 건조 및 컬럼 크로마토그래피 처리하여(석유 에테르:에틸 아세테이트/50:1) 원하는 화합물, 즉, 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 수득했다.
ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H+).
다음의 화합물은 상기 실시예 1 또는 2의 합성방법에 따라 수득한 것이다.
실시예 3: 이소프로필 2-(4-((4-브로모벤질)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(HS003-005)의 제조
다음의 물질은 이소프로필 2-(4-((4-브로모벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 원료로 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.19 (d, J =6Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.29 (d, J =7.6Hz, 4H), 5.06-5.09 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 6H); ESI-MS (m/z): 533 (M+ Na+).
이소프로필 2-(4-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, J=6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 5.10 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H)，7.56 (d, J=8.0Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.1, 136.8 (t), 131.6, 130.2 (t), 127.7 (t), 127.0 (t), 124.3 (t), 120.4 (t), 118.1, 79.3, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 449.0 (M+Na+), 427.0 (M+H+).
실시예 4: 이소프로필 2-(4-((4-플루오로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-006)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((4-플루오로벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((4-플루오로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.20 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.29 (q, J =7.4Hz, 4H), 5.04-5.11 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H); ESI-MS (m/z): 473.5 (M+Na+).
이소프로필 2-(4-((4-플루오로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.05-5.09 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 133.8 (t), 130.5 (t)，128.1 (m), 127.0 (t), 120.5 (t)，118.1，115.5，115.3, 79.3, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 389.0 (M+Na+), 367.0 (M+H+).
실시예 5: 이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-007)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득했다.
이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.20 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.26-2.35(m, 4H), 5.06-5.11 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 501 (M+H+).
이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.61-7.69 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.2, 141.4 (t), 132.0 (q), 130.0 (t), 126.9 (t), 126.4 (t), 125.4 (t), 125.1, 120.1 (t), 118.1, 79.3, 69.2, 25.3, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.0 (M+Na+), 417.0 (M+H+).
실시예 6: 이소프로필 2-(4-(페닐디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-008)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((4-벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득했다.
이소프로필 2-(4-(페닐비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J =6Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.31(d, J =7.4Hz, 4H), 5.06-5.11 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.51 (d, J=6.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 455.5 (M+H+).
이소프로필 2-(4-((4-페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.03-5.10 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 137.7 (t), 130.8 (t), 129.8, 128.3, 127.1 (t), 125.9 (t), 120.8 (t), 118.0, 79.2, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 371.0 (M+Na+), 349.0 (M+H+).
실시예 7: 이소프로필 2-(4-((4-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-009)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((4-메틸벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득했다.
이소프로필 2-(4-((4-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.20 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.27-2.32(m, 7H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.6Hz, 4H); ESI-MS (m/z): 469.5 (M+Na+).
이소프로필 2-(4-((4-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 5.05-5.08 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.20 (d, J=8Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 156.8, 139.8, 134.9 (t), 131.1 (t), 129.0, 127.1 (t), 125.9 (t), 121.0 (t), 118.0, 79.2, 69.1, 25.4, 21.5, 21.3; ESI-MS (m/z): 385.1 (M+Na+), 363.1 (M+H+).
실시예 8: 이소프로필 2-(4-((4-메톡시페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-010)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((4-메톡시벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득했다.
이소프로필 2-(4-((4-메톡시페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, J =6.6Hz, 6H), 1.19 (d, J =7.2Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.30(q, J =6.6Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 5.06-5.08 (m, 1H), 6.73 (d, J =8.4Hz, 2H), 6.80 (d, J =7.2Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J =6.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 485.5 (Na+H+).
이소프로필 2-(4-((4-메톡시페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
ESI-MS (m/z): 401.0 (M+Na+), 379.0 (M+H+), 417.0 (M+K+).
실시예 9: 이소프로필 2-(4-((3-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-011)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((3-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((3-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J =6 Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.31(q, J =7.4Hz, 4H), 5.06-5.09 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.51 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 467.5 (M+H+), 485.5 (M+Na+).
이소프로필 2-(4-((3-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36-7.41 (m,3H), 7.47(s,1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.1, 139.7(t), 134.5, 130.1 (t), 130.0, 129.8, 127.0 (t), 126.2 (t), 124.1 (t),120.0 (t), 118.1, 79.3, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H+).
실시예 10: 이소프로필 2-(4-((3-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-012)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((3-메틸벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득했다.
이소프로필 2-(4-((3-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.28-2.31(m, 7H), 5.06-5.09 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.02 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 469.4 (M+Na+).
이소프로필 2-(4-((3-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 138.1, 137.7 (t), 131.0 (t), 130.5, 128.2, 127.1 (t), 126.4 (t), 123.0 (t), 120.9 (t), 118.0, 79.2, 69.1, 25.4, 21.5, 21.4; ESI-MS (m/z): 385.0 (M+Na+), 363.0 (M+H+).
실시예 11: 이소프로필 2-(4-((3-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-013)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((3-트리플루오로메틸벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득했다.
이소프로필 2-(4-((3-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.18 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.24-2.37(m, 4H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.80 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 523.5 (M+ Na+).
이소프로필 2-(4-((3-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.05-5.09 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.75 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 157.3, 138.9 (t), 131.1(q), 129.8 (t), 129.3 (t), 129.1, 127.0 (t), 126.7, 125.1 (t), 122.8 (m), 120.1 (t), 118.1, 79.4, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.0 (M+Na+), 417.0 (M+H+).
실시예 12: 이소프로필 2-(4-((2-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-014)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((2-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((2-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.08 (d, J =8Hz, 6H), 1.58 (s, 6H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.33-2.41 (m, 2H), 5.03-5.09 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.18 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 3H), 8.06 (d, J =7.2Hz, 1H); ESI-MS (m/z): 469.5 (M+ Na+).
이소프로필 2-(4-((2-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 134.7 (t), 132.6 (t), 131.4, 131.3, 129.7 (t), 127.8 (t), 127.2 (t), 126.6, 119.7 (t), 117.8, 79.2, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H+).
실시예 13: 이소프로필 2-(4-((2-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-015)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((2-메틸벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((2-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.00 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J =6Hz, 6H), 1.58 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 5.06-5.10 (m, 1H), 6.72 (d, J=8Hz, 2H), 7.07-7.20 (m, 5H), 7.96 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 447.5 (M+H+), 469.5 (M+Na+).
이소프로필 2-(4-((2-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.18 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 5.03-5.08 (m, 1H), 6.82 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.57 (d, J=7.6Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 156.9, 136.2 (t), 135.2 (t), 131.8, 130.5 (t), 130.0, 127.3 (t), 126.4 (t), 125.5, 121.3, 117.9, 79.2, 69.2, 25.3, 21.5; ESI-MS (m/z): 385.1 (M+Na+), 363.0 (M+H+).
실시예 14: 이소프로필 2-(4-((2-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-016)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((2-트리플루오로메틸벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((2-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.19 (d, J =6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 5.04-5.08 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0Hz, 1H); ESI-MS (m/z): 501.5 (M+H+), 523.5 (M+Na+).
이소프로필 2-(4-((2-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 5.02-5.08 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.1, 135.0 (t), 131.6, 130.6 (t), 130.2, 128.9 (t), 127.7 (q), 127.1 (t), 124.7, 122.0, 120.2 (t), 117.8, 79.3, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.1 (M+Na+), 417.1 (M+H+).
실시예 15: 이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-017)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실벤조일)페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t, J =7.2Hz, 6H), 1.19 (d, J =6Hz, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 2.30 (q, J =7.2Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.06-5.19 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.0Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 513.5 (M+ Na+).
이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19 (d, J=6Hz, 6H), 1.60 (s, 6H), 3.93 (s), 5.05-5.08 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.3, 166.3, 157.1, 142.1 (t), 131.5, 130.2 (t), 129.7, 126.9 (t), 125.9 (t), 120.3 (t), 118.1, 79.3, 69.1, 52.3, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 429.1 (M+Na+), 407.1 (M+H+).
실시예 16: 비스-(이소프로필 2-메틸프로피오네이트-2-옥시페닐-4-)-디플루오로메탄 (HS003-018)
다음의 물질은 원료로서 4,4'-(이소프로필 2-메틸프로피오네이트-2-옥시)-디벤조페논을 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
비스-(이소프로필 2-메틸프로피오네이트-2-옥시페닐-4-)-비스(에틸메르캅토)메탄:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.21 (d, J =6.4Hz, 12H), 1.61 (s, 12H), 2.29 (q, J =7.6Hz, 4H), 5.07-5.10 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 4H), 7.37 (d, J=8Hz, 4H); ESI-MS (m/z): 599.6 (M+Na+).
비스-(이소프로필 2-메틸프로피오네이트-2-옥시페닐-4-)-디플루오로메탄.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.4Hz, 12H), 1.60 (s, 12H), 5.04-5.10 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 156.8, 131.8, 127.1 (t), 117.9, 117.2, 79.3, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 515.1 (M+Na+), 493.1 (M+H+).
실시예 17: 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-3-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-019)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((4-클로로벤조일)-3-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)-3-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03 (t, J =7.6Hz, 6H), 1.23 (d, J =6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.83 (s,3H), 2.19-2.35(m, 4H), 5.09-5.15 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H); ESI-MS (m/z): 503 (M+Na+).
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-3-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 6.66 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 5H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.4, 157.0, 138.1, 136.2 (t), 136.0, 128.8, 128.6, 127.8 (t), 127.6 (t), 121.8 121.0 (t), 114.4, 79.1, 69.1, 25.4, 21.5, 20.3; ESI-MS (m/z): 397.0 (M+H+).
실시예 18: 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸l)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-020)
다음의 물질은 원료로서 이소프로필 2-(4-((4-클로로벤조일)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.09 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.23 (d, J =6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.32 (q, J =7.4Hz, 4H), 5.08-5.11 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.55 (s, 1H); ESI-MS (m/z): 523.0 (M+Na+).
이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, J=6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 5.05-5.11 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 4H), 7.48 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.0, 153.1, 136.3, 136.0 (t), 131.6 (t), 128.8, 128.2 (t), 127.3 (t), 126.1, 124.8 (t), 119.7 (t), 118.3, 81.0, 69.3, 25.2, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.0 (M+Na+), 417.0 (M+H+).
실시예 19: 벤질 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-아세테이트 (HS003-021)
다음의 물질은 원료로서 벤질 2-(4-((4-클로로벤조일)페녹시)아세테이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
벤질 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-아세테이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10 (t, J =7.4Hz, 6H), 2.33 (q, J =7.4Hz, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.38 (m, 5H), 7.44-7.50 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 509.0 (M+Na+).
벤질 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)아세테이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.68 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 11H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 168.4, 159.0, 136.3 (t), 136.1, 135.0, 130.6 (t), 128.7, 128.5, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.3 (t), 114.5, 67.2, 65.3; ESI-MS (m/z): 425.0 (M+Na+), 403.0 (M+H+), 441.0 (M+K+).
실시예 20: 에틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)부티레이트 (HS003-023)
다음의 물질은 원료로서 에틸 2-(4-((4-클로로벤조일)페녹시)부티레이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
에틸 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)부티레이트;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07-1.11 (m, 9H), 1.26 (t, J =6.4Hz, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.32 (q, J =6.4Hz, 4H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.55 (t, J =6.4Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.26 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 475.0 (M+Na+).
에틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)부티레이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.00 (m, 2H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.57 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 171.2, 159.2, 136.3 (t), 136.0, 130.2 (t), 128.6, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.4 (t), 114.8, 61.3, 26.1, 14.2, 9.6; ESI-MS (m/z): 391.0 (M+Na+), 369.0 (M+H+).
실시예 21: 메틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)프로피오네이트 (HS003-024)
다음의 물질은 원료로서 메틸 2-(4-((4-클로로벤조일)페녹시)프로피오네이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
메틸 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)프로피오네이트:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.08 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.63 (d, J =6.4Hz, 3H), 2.32 (q, J =7.4Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.77 (q, J =8.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 477 (M+ Na+).
메틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)프로피오네이트
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.63 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.78 (q, J=6.8Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 172.2, 158.8, 136.3 (t), 136.0, 130.3 (t), 128.7, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.4 (t), 114.8, 72.5, 52.4, 18.5; ESI-MS (m/z): 363 (M+Na+), 341 (M+H+).
실시예 22: 에틸 4-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)부티레이트 (HS003-026)
다음의 물질은 원료로서 에틸 2-(4-((4-클로로벤조일)페녹시)부티레이트를 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
에틸 4-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)부티레이트:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, J =7.4Hz, 6H), 1.29 (t, J =7.2Hz, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.33 (q, J =7.4Hz, 4H), 2.53 (q, J =7.2Hz, 2H), 4.02 (t, J =6Hz, 2H), 4.16 (q, J =7.4Hz, 2H), 6.81 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 475.0 (M+Na+).
에틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)부티레이트.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.51 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.02 (t, J=6Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.1, 160.1, 136.4 (t), 135.9, 129.5 (t), 128.6, 127.4 (t), 127.3 (t), 120.5 (t), 114.3, 66.9, 60.5, 30.7, 24.5, 14.2; ESI-MS (m/z): 391.0 (M+Na+), 369.0 (M+H+).
실시예 23: 3-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-디히드로푸란-2(3H)-온 (HS003-029)
다음의 물질은 원료로서 3-(4-((4-클로로벤조일)페녹시)-디히드로푸란-2(3H)-온을 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10 (t, J =7.6Hz, 6H), 2.33 (q, J =7.6Hz, 4H), 2.44-2.56 (m, 1H), 2.70-2.78(m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.97 (t, J =7.8Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 445 (M+ Na+).
3-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-디히드로푸란-2(3H)-온.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.43-2.52 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 4.98 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.0, 158.4, 136.1 (t), 136.0, 130.6 (t), 128.6, 127.5 (t), 127.3 (t), 120.3 (t), 115.6, 72.3, 65.3, 29.7; ESI-MS (m/z): 361.0 (M+Na+), 339.0 (M+H+).
실시예 24: 소듐 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-027)의 제조
이는 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트와 에탄올에 녹인 10% NaOH를 교반하면서 반응시켜 수득한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 6H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 176.3, 159.1, 136.8 (t), 135.3, 129.3, 127.8 (t), 127.5 (t), 126.5 (t), 121.3 (t), 117.7, 81.2, 26.6.
실시예 25: 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산 (HS003-028)의 제조
이 물질은, 에탄올에 녹인 소듐 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (실시예 24) 용액에 1M HCl을 이용하여 pH 4로 조절하여 이로부터 수득한다.
ESI-MS (m/z): 363.0 (M+Na+), 341.0 (M+H+).
실시예 26: 메틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-4-히드록시-부티레이트 (HS003-031)의 제조
이 물질은, HS003-029 (실시예 23)를 가열하여 메탄올 내에 환류시켜 제조한다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.21-2.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 2H), 4.93 (t, J=6Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 171.8, 158.9, 136.3 (t), 136.0, 130.6 (t), 128.7, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.3 (t), 114.9, 73.7, 58.3, 52.4, 35.3; ESI-MS (m/z): 393.0 (M+Na+), 371.0 (M+H+).
실시예 27: 이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-030)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, J=6Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 5.05-5.9 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.65 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 173.0, 154.1, 136.3, 136.0 (t), 131.6 (t), 128.8, 128.2 (t), 127.3 (t), 126.1, 124.8 (t), 119.7 (t), 118.3, 81.0, 69.3, 25.2, 21.5; ESI-MS (m/z): 463.1 (M+H+).
실시예 28: 이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-032)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 5.05-5.11 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.62 (d, J=8Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 3H); ESI-MS (m/z): 495.1 (M+H+).
실시예 29: 이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트 (HS003-033)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 3.94(s, 3H), 5.04-5.10 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) ppm 172.9, 166.2, 154.1, 141.4(t), 131.7 (t), 131.1 (t), 129.8, 125.9 (t), 12
5.5 (t), 119.5 (t), 117.8, 115.5, 81.1, 69.3, 25.2, 21.5; ESI-MS (m/z): 485.1 (M+H+).
Figure 112014114164602-pct00012
Figure 112014114164602-pct00013
Figure 112014114164602-pct00014

본 발명에 따른 화합물의 약동학성 스크리닝을 다음과 같은 동물 체내 실험으로 수행했다.
실시예 30: 약동학 시험군 (1)
1. 재료:
동물: 134 마리의 수컷 골든 햄스터 (8주 연령, 몸무게 80 내지 100 g)를 바이탈 리버 연구소(베이징)로부터 공급받았다.
약물:
양성 대조군: 페노피브레이트
치료군: HS003-004, HS003-007, HS003-008, HS003-013, HS003-016, HS003-017, HS003-021, HS003-026 (고형 혹은 고형분 형태);
HS003-006, HS003-014, HS003-020 (유성 액체), 이들 모두 히순 제약의 상하이 연구소로부터 공급받았으며, 상기 약물은 물에 불용이고, 20% 솔루톨을 이용하여 원하는 농도로 제형화했다.
키트: 총콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG) 및 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C) 용도의 키트를 SYSMEX에서 공급했으며, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)용 키트는 상하이 케후아 바이오-엔지니어링사 제품이었다.
장치: SYSMEX 자동 생화학 분석기, 베크맨 원심분리기, 세토리 저울.
2. 골든 햄스터의 고지혈증 모델 설정
동물을 환경에 적응시켜 1주일간 자유롭게 먹이를 공급하고, 조명 사이클을 10시간/14시간으로 한 뒤, 고 지질함량의 먹이를 공급했다 (제형: 0.3% 콜레스테롤, 20% 팜유 및 79.7% 기본 먹이). 동물에게 10일간 먹이를 공급하고, 제10일 4:00 pm에 잡아 묶었다 (16시간 동안 구속함). 제11일에 동물을 에틸에테르로 마취시켜 체중을 잰 뒤, 0.5 ml의 혈액을 안와정맥 후부에서 채혈했다. 혈액을 헤파린으로 항응고처리한 뒤, 5000 rpm으로 10분간 원심분리했다. 혈장을 채취해 자동 생화학 분석기로 혈장내 TC, TG, HLD-C 및 LDL-C 농도를 측정했다.
3. 화합물 스크리닝
동물을 환경에 적응시켜 1주일간 자유롭게 먹이를 공급하고, 조명 사이클을 10시간/14시간으로 한 뒤, 고지질 함량의 먹이를 공급하였다 (제형: 0.3% 콜레스테롤, 20% 팜유, 및 79.7% 기본 먹이). 동물에게 2주간 먹이를 공급한 뒤, 제21일 4:00 pm에 잡아 묶었다 (16시간 동안 구속). 제22일에 동물을 에틸에테르로 마취시켜 체중을 잰 뒤, 0.5 ml의 혈액을 안와정맥 후부에서 채혈했다. 혈액을 헤파린으로 항응고처리한 뒤, 5000 rpm으로 10분간 원심분리했다. 혈장을 채취해 자동 생화학 분석기로 혈장내 TC, TG, HDL-C 및 LDL-C 농도를 측정했다. 혈장내 지질 농도 및 체중에 따라 동물을 모델군, 페노피브레이트-40 mg/kg 그룹, HS003-004-40 mg/kg 그룹, HS003-006-40 mg/kg 그룹, HS003-007-40 mg/kg 그룹, HS003-008-40 mg/kg 그룹, HS003-013-40 mg/kg 그룹, HS003-014-40 mg/kg 그룹, HS003-016-40 mg/kg 그룹, HS003-017-40 mg/kg 그룹, HS003-020-40 mg/kg 그룹, HS003-021-40mg/kg 그룹 및 HS003-026-40 mg/kg 그룹으로 분류했고, 이들 각 그룹은 6 마리의 동물을 포함하며, 약물을 5 mg/kg의 용량으로 위장내 투여했고, 모델군에는 등량 부피의 용매를 투여했다. 투여시 고지질 함량 먹이는 계속해서 동물에게 공급했다. 1주일간 먹이를 공급한 뒤, 제7일 4:00 pm에 잡아 묶었다. 제8일에 동물을 에틸에테르로 마취시키고 체중을 잰 뒤, 0.5 ml 혈액을 안와정맥 후부에서 채혈했다. 헤파린으로 혈액을 항응고처리한 뒤, 5000 rpm으로 10분간 원심분리했다. 혈장을 채취해 혈장내 TC, TG, HDL-C 및 LDL-C 농도를 자동 생화학 분석기로 측정했다.
4. 스크리닝 결과
스크리닝 결과를
Figure 112014114164602-pct00015
로 나타냈고, 투여 전후의 결과를 비교하기 위해 t 시험법을 이용했다.
시험군(1)에서 본 발명에 따른 화합물이 고지혈증 모델인 골든 햄스터의 혈중 지질 농도에 미치는 영향
그룹
 투여 전 투여 후
TC TG HDL-C LDL-C TC TG HDL-C LDL-C
모델 10.67±1.64 1.62±0.63 3.34±0.29 1.26±0.25 23.23±3.71 2.62±106 4.16±0.46 5.96±3.36
페노피브레이트 10.70±1.63 2.39±1.1 3.16±0.24 1.35±0.25 10.41±0.89 1.13±0.47 4.11±0.15 1.15±0.3
HS003-004 10.70±1.63 2.14±1.06 3.08±0.21 1.44±0.27 9.16±1.22 1.30±0.23 3.7±0.31 1.27±0.26
HS003-006 10.68±1.55 2.03±1.04 3.28±0.29 1.35±0.4 8.96±0.77 1.06±0.29 3.64±0.31 1.02±0.27
HS003-007 10.69±1.56 1.85±0.78 3.22±0.24 1.49±0.34 7.42±0.71 2.12±0.43 2.99±0.13 1.26±0.22
HS003-008 10.70±1.51 2.34±1.04 3.16±0.51 1.42±0.29 9.85±1.48 1.22±0.84 3.46±0.26 1.0±0.45
HS003-013 10.66±1.45 1.91±0.89 3.25±0.31 1.33±0.21 8.93±0.53 1.84±0.45 3.12±0.25 1.46±0.46
HS003-014 10.63±1.38 2.10±1.24 3.31±0.32 1.32±0.21 8.20±0.91 0.92±0.25 3.55±0.4 0.75±0.17
HS003-016 10.56±1.22 1.67±0.58 3.22±0.26 1.14±0.35 8.44±1.12 1.23±0.42 3.40±0.32 1.0±0.23
HS003-017 10.55±1.19 1.82±0.44 3.05±0.27 1.34±0.31 11.61±1.42 0.81±0.15 4.09±0.18 1.41±0.34
HS003-020 10.55±1.16 1.87±0.85 3.23±0.39 1.50±0.51 8.88±0.44 1.19±0.49 4.18±0.07 1.0±0.35
HS003-021 10.56±1.16 2.14±0.64 3.29±0.41 1.3±0.26 13.37±3.3 1.1±0.53 4.46±0.23 2.08±0.89
HS003-026 10.51±1.1 2.11±0.76 3.3±0.36 1.34±0.53 11.18±1.6 0.82±0.24 4.13±0.32 1.69±0.47
투여 전후의 결과 비교, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001.
표 2에 나타낸 바와 같이, 투여 전의 결과와 비교시 투여 후에는, 페노피브레이트 (40mg/kg)가 TG를 현저히 감소시키고 (**P＜0.01), HDL-C는 증가시킨다 (***P＜0.001); HS003-004-40mg/kg은 TG 및 TC를 대폭 감소시키고 (*P＜0.05), HDL-C는 증가시킨다 (***P＜0.001); HS003-006-40mg/kg은 TG 및 TC를 크게 감소시키고 (*P＜0.05) HDL-C는 증가시킨다 (*P＜0.05); HS003-007-40mg/kg은 TC를 크게 감소시킬 수 있다 (***P＜0.001); HS003-008-40ng/kg은 TG 및 LDL-C를 크게 감소시킨다 (*P<0.05); HS003-013-40mg/kg은 TC를 크게 감소시킨다 (**P<0.01); HS003-014-40mg/kg은 TG, TC 및 LDL-C를 크게 감소시킨다 (*P<0.05, **P<0.01, ***p<0.001); HS003-016-40mg/kg은 TC를 크게 감소시킨다 (**P＜0.01); HS003-017-40mg/kg은 TG를 크게 감소시킨다 (***P＜0.001); HS003-020-40mg/kg은 TG 및 LDL-C를 크게 감소시키고 (*P＜0.05,**P＜0.01), HDL-C를 증가시킨다 (***P＜0.001); HS003-021-40mg/kg은 TG값을 크게 감소시키고 (**P＜0.01), HDL-C를 크게 증가시킨다 (***P＜0.01); HS003-026-40mg/kg은 TG값을 크게 감소시키고 (***P＜0.01) HDL-C는 크게 증가시킨다 (***P＜0.01).
표 2의 결과에 따르면, 모든 시험 약물이 동물의 혈중 지질 농도에 미치는 영향을 다양한 수준으로 조절하는 것으로 판단할 수 있다. 구체적으로, HS003-004, HS003-006, HS003-007, HS003-008, HS003-013, HS003-014, HS003-016 및 S003-020은 TG, TC 및 LDL-C를 크게 감소시키는 효과를 나타내는 경향이 있으며, 이들 중에서 HS003-014는 뚜렷한 치료 효과를 보였고, 페노피브레이트 보다 훨씬 우수했다; 또한 HS003-017, HS003-021 및 HS003-026은 TG를 현저히 감소시키는 한편 HDL-C를 크게 증가시키는 효과를 나타내는 경향이 있으며, 특히, HS003-017 및 HS003-026는 TG 감소에 탁월한 치료 효능을 갖고, 페노피브레이트보다 훨씬 우수하였다.
실시예 31: 약리학 시험군 (2)
1. 재료:
동물: 120마리의 수컷 골든 햄스터 (8주 연령, 체중 80 내지 100 g)를 바이탈 리버 연구소(베이징)로부터 공급받았다.
약물: 페노피브레이트, HS003-004, HS003-009, HS003-011, HS003-012, HS003-014, HS003-015, HS003-019 및 HS003-020을 히순 제약의 상하이 합성연구소로부터 공급받았으며, 상기 약물은 물에 불용이고, 20% 솔루톨을 이용하여 원하는 농도로 제형화했다.
키트: 총콜레스테롤(TC) 및 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HHDL-C) 용도의 키트를 SYSMEX에서 공급했으며, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)용 키트는 상하이 케후아 바이오-엔지니어링사 제품이었다.
장치: SYSMEX 자동 생화학 분석기, 베크맨 원심분리기, 세토리 저울.
2. 골든 햄스터의 고지혈증 모델 설정
동물을 환경에 적응시켜 1주일간 자유롭게 먹이를 공급하고, 조명 사이클을 10시간/14시간으로 한 뒤, 고 지질함량의 먹이를 공급했다 (제형: 0.3% 콜레스테롤, 20% 팜유 및 79.7% 기본 먹이). 동물에게 2주간 먹이를 공급하고 제14일 4:00 pm에 잡아 묶었다 (16시간 동안 구속함). 제15일에 동물을 에틸에테르로 마취시켜 체중을 잰 뒤, 0.5 ml의 혈액을 안와정맥 후부에서 채혈했다. 혈액을 헤파린으로 항응고처리한 뒤, 5000 rpm으로 10분간 원심분리했다. 혈장을 채취해, 자동 생화학 분석기로 혈장내 TC, HLD-C 및 LDL-C 농도를 측정했다.
3. 화합물 스크리닝
혈장내 지질 농도 및 체중에 따라 동물을 모델군, 페노피브레이트-40 mg/kg 그룹, HS003-004-40 mg/kg 그룹, HS003-009-40 mg/kg 그룹, HS003-011-40 mg/kg 그룹, HS003-012-40 mg/kg 그룹, HS003-014-40 mg/kg 그룹, HS003-015-40 mg/kg 그룹, HS003-019-40 mg/kg 그룹 및 HS003-020-40 mg/kg 그룹으로 분류했고, 이들 각 그룹은 6 마리의 동물을 포함하며, 약물을 5 mg/kg의 용량으로 위장내 투여했고, 모델군에는 등량 부피의 20% 솔루톨을 투여했다. 투여시 고지질 함량 먹이는 계속해서 동물에게 공급했다. 1주일간 먹이를 공급한 뒤, 제7일 4:00 pm에 잡아 묶었다. 제8일에 동물을 에틸에테르로 마취시키고 체중을 잰 뒤, 0.5 ml 혈액을 안와정맥 후부에서 채혈했다. 헤파린으로 혈액을 항응고처리한 뒤, 5000 rpm으로 10분간 원심분리했다. 혈장을 채취해 혈장내 TC, HDL-C 및 LDL-C 농도를 자동 생화학 분석기로 측정했다.
4. 스크리닝 결과
스크리닝 결과를
Figure 112014114164602-pct00016
로 나타냈고 투여 전후의 결과를 비교하기 위해 t 시험법을 이용했다.
시험군(2)에서 본 발명에 따른 화합물이 고지혈증 모델인 골든 햄스터의 혈중 지질 농도에 미치는 영향
그룹 용량 투여 전 투여 후
(mg/kg) TC LDL-C HDL-C TC LDL-C HDL-C
모델 -- 13.79±2.75 3.07±1.17 1.58±0.16 19.76±0.91 4.47±1.07 1.64±0.14
페노피브레이트 40 13.74±2.71 4.24±1.51 1.46±0.29 11.59±1.05 * 2.45±0.8 ** 1.92±0.4 *
HS003-004 40 13.82±2.69 3.26±1.58 1.61±0.21 9.86±0.83 ** 1.97±0.66 * 1.83±0.18 *
HS003-011 40 13.91±2.34 4.02±1.34 1.46±0.16 11.94±2.71 2.21±0.91 ** 1.93±0.91 ***
HS003-014 40 13.97±2.27 3.36±1.19 1.57±0.16 9.51±1 *** 1.39±0.51 ** 1.82±0.18 *
HS003-015 40 13.99±2.3 3.14±1.22 1.54±0.07 15.3±3.74 2.26±1.03 1.77±0.18 *
HS003-019 40 13.99±2.28 3.12±1.47 1.67±0.22 10.62±1.02 ** 1.83±0.56 * 1.84±0.21
HS003-020 40 14.06±2.17 3.94±1.41 1.45±0.2 10.34±1.17 ** 1.42±0.39 *** 1.84±0.14 **
투여 전후의 결과 비교, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001.
표 3에 나타낸 바와 같이, 투여 전의 결과와 비교시 투여 후에는, 페노피브레이트 (40mg/kg)가 TC 및 LDL-C값을 현저히 감소시킬 수 있고 (*P＜0.05,**P＜0.01), HDL-C값은 증가시킬 수 있다 (*P＜0.05); HS003-004-40mg/kg은 TC 및 LDL-C값을 현저히 감소시키며 (*P＜0.05,**P＜0.01), HDL-C값을 증가시킨다 (*P＜0.05); HS003-011-40mg/kg은 LDL-C값을 크게 감소시키며 (**P＜0.01), HDL-C값을 증가시킨다 (***P＜0.001); HS003-014-40mg/kg은 TC 및 LDL-C값을 크게 감소시키며 (**P＜0.01,***P＜0.001), HDL-C값을 증가시킨다 (*P＜0.05); HS003-015-40mg/kg은 HDL-C값을 크게 증가시킨다 (*P＜0.05); HS003-019-40mg/kg은 TC 및 LDL-C값을 크게 감소시킨다 (*P＜0.05，**P＜0.01); HS003-020-40mg/kg은 TC 및 LDL-C값을 크게 감소시키고 (***P＜0.001, **P＜0.01), HDL값을 크게 증가시킨다 (**P＜0.01).
표 3의 결과에 따르면, HS003-004, HS003-011, HS003-014, HS003-019 및 HS003-020이 우수한 혈중 지질 조절 효과가 있으며, 특히 이들 HS003-004, HS003-014, HS003-019 및 HS003-020은 탁월한 치료 효능이 있고, 페노피브레이트 보다 우수하다고 판단할 수 있다.
실시예 32: 약동학 시험군 (3)
1. 재료:
동물: 120마리의 수컷 골든 햄스터 (8주 연령, 체중 80 내지 100 g)를 바이탈 리버 연구소(베이징)로부터 공급받았다.
약물: 페노피브레이트, HS003-004, HS003-008, HS003-023, HS003-024 및 HS003-031을 히순 제약의 상하이 합성연구소로부터 공급받았으며, 상기 약물은 물에 불용이고, 20% 솔루톨을 이용하여 원하는 농도로 제형화했다.
키트: 총콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG) 및 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HHDL-C) 용도의 키트를 SYSMEX에서 공급했으며, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)용 키트는 상하이 케후아 바이오-엔지니어링사 제품이었다.
장치: SYSMEX 자동 생화학 분석기, 베크맨 원심분리기, 세토리 저울.
2. 골든 햄스터의 고지혈증 모델 설정
동물을 환경에 적응시켜 1주일간 자유롭게 먹이를 공급하고, 조명 사이클을 10시간/14시간으로 한 뒤, 고 지질함량의 먹이를 공급했다 (제형: 0.3% 콜레스테롤, 20% 팜유 및 79.7% 기본 먹이). 동물에게 2주간 먹이를 공급하고 제14일 4:00 pm에 잡아 묶었다 (16시간 동안 구속함). 제15일에 동물을 에틸에테르로 마취시켜 체중을 잰 뒤, 0.5 ml의 혈액을 안와정맥 후부에서 채혈했다. 혈액을 헤파린으로 항응고처리한 뒤, 5000 rpm으로 10분간 원심분리했다. 혈장을 채취해, 자동 생화학 분석기로 혈장내 TC, TG, HLD-C 및 LDL-C 농도를 측정했다.
3. 화합물 스크리닝
혈장내 지질 농도 및 체중에 따라 동물을 모델군, 페노피브레이트-40 mg/kg 그룹, HS003-004-40 mg/kg 그룹, HS003-008-40 mg/kg 그룹, HS003-023-40 mg/kg 그룹, HS003-024-40 mg/kg 그룹 및 HS003-031-40 mg/kg 그룹으로 분류했고, 이들 각 그룹은 6 마리의 동물을 포함하며, 약물을 5 mg/kg의 용량으로 위장내 투여했고, 모델군에는 등량 부피의 20% 솔루톨을 투여했다. 투여시 고지질 함량 먹이는 계속해서 동물에게 공급했다. 1주일간 먹이를 공급한 뒤, 제7일 4:00 pm에 잡아 묶었다. 제8일에 동물을 에틸에테르로 마취시키고 체중을 잰 뒤, 0.5 ml 혈액을 안와정맥 후부에서 채혈했다. 헤파린으로 혈액을 항응고처리한 뒤, 5000 rpm으로 10분간 원심분리했다. 혈장을 채취해 혈장내 TC, TG, HDL-C 및 LDL-C 농도를 자동 생화학 분석기로 측정했다.
4. 스크리닝 결과
스크리닝 결과를
Figure 112014114164602-pct00017
로 나타냈고 투여 전후의 결과를 비교하기 위해 t 시험법을 이용했다.
시험군(3)에서 본 발명에 따른 화합물이 고지혈증 모델인 골든 햄스터의 혈중 지질 농도에 미치는 영향
그룹
 용량
(mg/kg)
 투여 전 투여 후
TC TG HDL-C LDL-C TC TG HDL-C LDL-C
모델 -- 12.89±1.99 3.92±0.96 2.91±0.45 3.27±0.8 26.43±2.2 11.06±4.08 3.71±0.35 17.34±4.42
페노피브레이트 40 12.17±1.85 3.98±1.13 2.57±0.33 3.34±0.24 10.52±1.26 4.19±1.5 3.38±0.48 1.88±0.92
HS003-004 40 12.68±1.8 3.94±1.07 2.54±0.22 3.54±0.71 9.49±1.82 2.22±1.61 3.16±0.24 1.86±0.78
HS003-008 40 12.85±2 3.93±1.09 2.86±0.14 3.18±0.81 10.84±1.83 2.49±0.99 3.4±0.11 2.11±0.89
HS003-023 40 12.39±2.38 3.91±1.07 2.76±0.28 2.86±0.63 8.49±1.08 2.40±0.35 2.88±0.22 2.26±0.38
HS003-024 40 12.47±1.85 3.96±1.15 2.76±0.42 2.97±0.98 7.64±0.46 1.92±0.38 2.94±0.41 1.64±0.27
HS003-031 40 12.61±1.66 4.02±1.33 2.82±0.34 3.2±0.83 11.44±1.05 1.89±0.38 3.38±0.36 1.94±0.42
투여 전후의 결과 비교, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001.
표 4에 나타낸 바와 같이, 투여 전의 결과와 비교시 투여 후에는, 페노피브레이트 (40mg/kg)가 LDL-C값을 현저히 감소시킬 수 있고 (**P＜0.01), HDL-C값은 증가시킬 수 있다 (**P＜0.01); HS003-004-40mg/kg은 TG, TC 및 LDL-C값을 현저히 감소시키며(*P＜0.05, **P＜0.01), HDL-C값을 증가시킨다 (***P＜0.001); HS003-008-40mg/kg은 TG, TC 및 LDL-C 값을 크게 감소시키며 (*P＜0.05), HDL-C값을 증가시킨다 (***P＜0.001); HS003-023-40mg/kg은 TG, TC 및 LDL-C값을 크게 감소시킨다 (*P＜0.05, **P＜0.01); HS003-024-40mg/kg은 TG, TC 및 LDL-C값을 크게 감소시킨다 (***P＜0.001); HS003-031-40mg/kg은 TG 및 LDL-C값을 크게 감소시키며 ( ** P＜0.01), HDL-C값을 크게 증가시킨다 ( ** P＜0.01).
표 4의 결과에 따르면, HS003-004, HS003-008, HS003-023, HS003-024 및 HS003-031이 우수한 혈중 지질 조절 효과가 있으며, 특히 HS003-004, HS003-023 및 HS003-024는 탁월한 치료 효능이 있고, 페노피브레이트 보다 우수하다고 판단할 수 있다.

Claims (21)

  1. 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이나 그의 용매화물:
    Figure 112016118446555-pct00018

    화학식 (I)
    상기 화학식(I)에서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알콕시아실, 치환 혹은 비치환된 C6-C10 아릴옥시아실, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬, 치환 혹은 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알콕시, 치환 혹은 비치환된 C6-C10 아릴옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬 에스테르이고;
    R2는 수소, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C6-C10 아릴이며;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬이고;
    벤젠 고리에서 R1의 위치는 디플루오로메틸렌기의 오르토-위치, 파라-위치 또는 메타-위치이며;
    벤젠 고리에서 R3의 위치는 디플루오로메틸렌기의 오르토-위치 또는 메타-위치이고;
    R4는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬이며;
    R2 및 R4는 또한 상기 R2 및 R4 사이의 탄소 원자 및 산소 원자가 함께 고리화하여 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    상기 "치환"을, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 에폭시기, 히드록실, 니트로, 아미노, 메르캅토, C1-C5 알킬아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, C1-C5 알킬메르캅토, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되는 화합물을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 직쇄형 혹은 분지쇄형 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 직쇄형 혹은 분지쇄형 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 직쇄형 혹은 분지쇄형 C1-C6 알콕시아실, C6-C10 아릴옥시아실, 또는 직쇄형 혹은 분지쇄형 C1-C6 알킬에스테르인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 메톡시아실 및 이소프로필 2-O-2-메틸프로피오네이트에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 벤질에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 에틸에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은:
    이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-플루오로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-(페닐디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-메톡시페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((3-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((3-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((3-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((2-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((2-메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((2-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    비스-(이소프로필 2-메틸프로피오네이트-2-옥시페닐-4-)-디플루오로메탄;
    이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-3-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    벤질 2-(4-(4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-아세테이트;
    에틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)부티레이트;
    메틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)프로피오네이트;
    에틸 4-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)부티레이트;
    소듐 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산;
    메틸 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-4-히드록시-부티레이트;
    3-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)페녹시)-디히드로푸란-2(3H)-온;
    이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트; 및
    이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)디플루오로메틸)-2-브로모페녹시)-2-메틸프로피오네이트에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이나 그의 용매화물을 유효 용량으로 포함하고, 또한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고지혈증 또는 고지혈증에 의해 야기되는 심뇌혈관계 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  8. 치료 및 예방 시 인간 페록시좀 증식제-활성화 수용체의 활성화를 요구하는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이나 그의 용매화물.
  9. 고지혈증 또는 고지혈증에 의해 야기되는 심뇌혈관계 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이나 그의 용매화물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 고지혈증에 의해 야기되는 심뇌혈관계 질환은 죽상경화증, 뇌졸증 또는 관상동맥형 심장질환을 포함하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이나 그의 용매화물.
  11. 하기의 화학식(II)에 따른 화합물을 산화제 및 불화 시약과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112017006206815-pct00019

    상기 화학식(I) 및 화학식(II)에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R5는 존재하지 않고 S 중 하나는 존재하지 않으며 2개의 벤젠 고리 사이의 탄소 원자와 함께 1개의 S 원자가 티오카르보닐을 형성하거나, 치환 혹은 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬이거나, 치환 혹은 비치환된 아릴이거나, 또는, 2개의 R5 기가 결합하여 2개의 황 원자 및 상기 2개의 황 원자를 연결하는 1개의 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성한다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 불화 시약은 친핵성 불화 시약인 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 친핵성 불화 시약은, 디에틸아미노술포 트리플로라이드, 비스(2-메톡시에틸)아미노술포 트리플로라이드, 디메틸아미노술포 트리플로라이드, 피리딘 히드로플로라이드, 트리에틸아민 히드로플로라이드, 사불화황, 불화수소, 불화칼륨, 불화은, 불화스트론튬, N-플루오로디벤젠술폰이미드, 디메틸아미노술포 트리플라이드, 모르폴리노술포 트리플로라이드, 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸린, 1-플루오로-2,6-디클로로피리딘 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리딘 트리플레이트, 테트라부틸암모늄 히드로플로라이드, 헥사플루오로프로필렌-디에틸아민 착염, 디플루오로이오도톨루엔 및 N,N-디이소프로필에틸아민 트리히드로플로라이드에서 선택되는 제조방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 산화제는 브로모숙신이미드, 디브로만틴, 이오도숙신이미드, 액상 브롬 및 요오드에서 선택되는 제조방법.
  15. 하기의 화학식(III)에 따른 화합물을 불화 시약과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112017006206815-pct00020

    상기 화학식(III)에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 화학식(II)의 화합물:
    Figure 112016118446555-pct00021

    상기 화학식(II)에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R5는 제11항에서 정의한 바와 같다.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 화합물은:
    이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)술포포르밀)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-브로모페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-플루오로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-(페닐비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-메톡시페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((3-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((3-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((3-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((2-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((2-메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((2-트리플루오로메틸페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-메톡시아실페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    비스-(이소프로필 2-메틸프로피오네이트-2-옥시페닐-4-)-비스(에틸메르캅토)메탄;
    이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)-3-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    이소프로필 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트;
    벤질 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)-아세테이트;
    에틸 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)부티레이트;
    메틸 2-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)프로피오네이트;및
    에틸 4-(4-((4-클로로페닐)비스(에틸메르캅토)메틸)페녹시)부티레이트에서 선택되는 화합물.
  18. 루이스산 또는 프로톤 산의 존재하에서 화학식(III)의 화합물과 알킬티올, 아릴티올 또는 알킬디티올 간의 하기 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 제16항에 따른 화학식(II)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112016118446555-pct00022

    상기 화학식(II) 및 화학식(III)에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R5는 제11항에서 정의한 바와 같으나, R5 가 존재하지 않는 경우는 제외한다.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 루이스산은 보론 트리플로라이드 에테레이트, 클로로트리메틸실란, 삼불산 아연, 삼불산 마그네슘, 삼불산 구리, 삼불산 스칸듐, 질산 비스무트, 삼불화철, 삼불화 인듐, 이염화 아연, 사염화 티타늄, 사염화 텔루륨, 사불화 지르코늄 및 브롬화 코발트에서 선택되는 제조방법.
  20. 제18항에 있어서,
    프로톤 산은 p-톨루엔 술폰산, 염산 및 황산에서 선택되는 제조방법.
  21. 제18항에 따른 화학식(II)의 화합물의 제조방법으로서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R5는 존재하지 않고, 티오카르보닐 형태로 존재하며, 상기 방법은 화학식(III)의 화합물과 라우손 시약 또는 오황화인 간의 반응인 제조방법.
KR1020147033146A 2012-04-26 2013-04-25 4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체 및 그 제조방법과 사용방법 KR101753137B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210125154.4A CN103373921B (zh) 2012-04-26 2012-04-26 4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和医药用途
CN201210125154.4 2012-04-26
PCT/CN2013/074739 WO2013159724A1 (zh) 2012-04-26 2013-04-25 4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150013614A KR20150013614A (ko) 2015-02-05
KR101753137B1 true KR101753137B1 (ko) 2017-07-19

Family

ID=49459810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147033146A KR101753137B1 (ko) 2012-04-26 2013-04-25 4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체 및 그 제조방법과 사용방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9487470B2 (ko)
EP (1) EP2842931A4 (ko)
JP (1) JP5890064B2 (ko)
KR (1) KR101753137B1 (ko)
CN (2) CN103373921B (ko)
AU (1) AU2013252205B2 (ko)
IN (1) IN2014DN09941A (ko)
WO (1) WO2013159724A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102659570B (zh) * 2012-05-17 2014-05-28 安润医药科技（苏州）有限公司 二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用
CN103664608B (zh) * 2012-09-18 2015-04-08 四川大学华西医院 一种晶体化合物及其用途
CN105669358A (zh) * 2016-03-17 2016-06-15 中国药科大学 多取代芴衍生物的氟化方法
US11667600B2 (en) * 2018-03-30 2023-06-06 Daikin Industries, Ltd. Fluorinated organic compound production method
KR102547444B1 (ko) 2021-02-03 2023-06-23 디카본 주식회사 열가소성 폐플라스틱을 활용한 친환경 아스팔트 개질 조성물 및 그 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4058552A (en) 1969-01-31 1977-11-15 Orchimed Sa Esters of p-carbonylphenoxy-isobutyric acids
WO2002039983A2 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2598146B1 (fr) 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
FR2918366B1 (fr) * 2007-07-02 2009-10-23 Synkem Soc Par Actions Simplif Nouveau procede de preparation du fenofibrate
CN102659570B (zh) * 2012-05-17 2014-05-28 安润医药科技（苏州）有限公司 二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4058552A (en) 1969-01-31 1977-11-15 Orchimed Sa Esters of p-carbonylphenoxy-isobutyric acids
WO2002039983A2 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩

Also Published As

Publication number Publication date
EP2842931A4 (en) 2015-12-30
CN103373921A (zh) 2013-10-30
US9487470B2 (en) 2016-11-08
CN104254514B (zh) 2017-06-27
JP5890064B2 (ja) 2016-03-22
AU2013252205B2 (en) 2017-04-06
JP2015520133A (ja) 2015-07-16
KR20150013614A (ko) 2015-02-05
CN103373921B (zh) 2016-08-10
CN104254514A (zh) 2014-12-31
WO2013159724A1 (zh) 2013-10-31
EP2842931A1 (en) 2015-03-04
US20150119458A1 (en) 2015-04-30
AU2013252205A9 (en) 2017-04-06
IN2014DN09941A (ko) 2015-08-14
AU2013252205A1 (en) 2014-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101753137B1 (ko) 4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체 및 그 제조방법과 사용방법
RU2536689C2 (ru) Новое производное фенола
EP0731793A1 (en) 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
JP2008208142A (ja) 置換チアゾリジンジオン誘導体
CA2953472C (en) Halogen-substituted heterocyclic compound salt
JP2008530242A5 (ko)
JP6310931B2 (ja) Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのチオアリール誘導体
CA2891710C (en) Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as cetp inhibitors
WO2010015212A1 (zh) 一种对δ亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用
JP2000506543A (ja) ４―オキソブタン酸を含有する医薬組成物
NO174848B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte
US20180265466A1 (en) Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
JP2007513997A (ja) アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法
JP2024532406A (ja) トリアゾロン系化合物及びその医薬用途
JP7266676B2 (ja) チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法
CN103012314B (zh) 磺胺类化合物及其制备方法和应用
CN109456274B (zh) 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN111662239B (zh) 1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途
KR101800332B1 (ko) 신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP0514935A1 (en) Novel benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof
JPH08225450A (ja) 脂質酸化抑制剤
KR20080097418A (ko) 물질대사 장애의 치료용 화합물
JPH0832688B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH05279255A (ja) 尿酸排泄促進剤
JPH0551317A (ja) 脳機能改善薬

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant