WO2013159724A1 - 4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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isopropyl
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洪健
蔡立丰
卫禾耕
刘晓宇
郑晓鹤
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    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Definitions

  • the present invention relates to a class of 4-((substituted phenyl)difluoromethyl)phenoxycarboxylates Acid derivative and preparation method thereof, and use of the 4-((substituted phenyl)difluoromethyl)phenoxycarboxylic acid derivative compound of the invention for preparing or preventing cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by hyperlipemia
  • the use of the drug, the cardiovascular disease such as diabetes, atherosclerosis, stroke, coronary heart disease and the like.
  • the invention also relates to novel intermediate compounds of such novel compounds and to processes for their preparation. Background introduction
  • Cardiovascular disease is one of the most common and serious diseases that endanger human health (especially in the elderly).
  • Dyslipidemia, especially hyperlipidemia is an important risk factor for atherosclerosis, coronary heart disease, and other cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Lipid-lowering drugs can reduce the incidence and mortality of these diseases, and have a positive and far-reaching impact on the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. Therefore, research and development of a significant, safe and reliable lipid-lowering drug has been a long-term and popular research topic in the pharmaceutical industry.
  • TC total cholesterol
  • TG triglyceride
  • HDL-C high-density lipoprotein cholesterol
  • PPAR agonists, fibrates and their derivatives are currently the main drugs used to reduce triglycerides on the market, and Fenofibrate is one of them.
  • US4058552; Practical Medicine and Clinical, 2005, 8, 35-36; WO02/39983 reported that children's bioavailability is poor, requiring larger doses to achieve results, and requiring patients to take multiple doses a day and need food to adjust Its bioavailability. It also has very obvious gastrointestinal side effects.
  • Ca-Cb fluorenyl, decyloxy, alkoxy, aryl, aryloxy or aryloxy means that these groups may contain from “a” to "b” (including a and b) ) The carbon atoms of all integers in the range.
  • C1-C6 refers to each integer within the range given, including 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, and 6 Carbon atom; a numerical range such as “C6-C10” refers to each integer within the range given, including 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, 9 carbon atoms, and 10 carbon atoms. .
  • a "C1-C6 alkyl” group refers to all thiol groups having 1, 2, 3, 4, 5, 6 carbons
  • a “C6-C10 aryl” group refers to having 6, 7, aryl, 9 and 10 carbons of all aryl groups.
  • the present invention relates to a class of compounds of formula I which lower blood lipids, 4-((substituted phenyl)difluoromethyl)phenoxycarboxylic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof:
  • I may be hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted linear or branched C1-C6 decanoyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted Linear or branched C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted linear or branched C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl An oxy, substituted or unsubstituted linear or branched C1-C6 alkyl ester; preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, methyl, methoxy, methoxyacyl, 2-0 Isopropyl 2-methylpropanoate.
  • R 2 may be hydrogen, substituted or unsubstituted linear or branched C1-C6 fluorenyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl; preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , benzyl.
  • the position on the phenyl ring may be ortho, para or meta to the difluoromethylene group
  • the position on the phenyl ring may be relative to the ortho or meta position of the difluoromethylene group.
  • the substituent may be selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, carboxyl, carbonyl, ester, aldehyde, hydroxy, acetal, oxyether, thioether, amine.
  • the salt refers to a salt formed with a corresponding base when a hydroxyl group or a carboxyl group is present in the compound of the formula I, such as an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, particularly a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt, a magnesium salt or a calcium salt. Wait.
  • the solvate of the compound of the formula I of the present invention means a hydrate or an organic solvate thereof.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in the treatment or prevention of hyperlipidemia or a condition caused by hyperlipidemia including but not limited to: cardiovascular and cerebrovascular diseases such as diabetes, atherosclerosis, Application in drugs such as stroke and coronary heart disease.
  • a pharmaceutical composition of a compound of formula I consists of a compound of formula I and a pharmaceutical formulation adjuvant.
  • excipients of this pharmaceutical preparation refer to excipients that have been approved by the pharmaceutical administration and meet the standards for pharmaceutical excipients.
  • excipients are fillers, diluents, binders, glidants, suspending agents, lubricants, disintegrants, solubilizers, buffers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, thickeners, coloring agents.
  • Agent, emulsifier, etc. are inactive in the human body and produce neither efficacy nor toxicity.
  • the diluent may be selected from one or more of the following materials: starch, modified starch, sugar cane, lactose monohydrate, anhydrous lactose, glucose, mannose, microcrystalline cellulose of various specifications Such as Avi Ce l TM PH101, Avicel TM PH102, Avicel T!, PH112 and the like.
  • the binder may be selected from one of the following materials: hydroxypropyl methylcellulose, pregelatinized starch, povidone (polyvinylpyrrolidone), carboxymethylcellulose and derivatives thereof,
  • the base cellulose, ethyl cellulose, starch, sugar and the like are preferably hydroxypropylmethylcellulose, pregelatinized starch and povidone.
  • the glidant may be selected from one or more of the following: micronized silica gel.
  • the lubricant may be selected from one or more of the following: magnesium stearate, talc, type I hydrogenated vegetable oil.
  • the suspending agent may be selected from one or more of the following materials: gelatin, pectin, gum arabic, sodium alginate, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxy Methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose.
  • the disintegrant may be selected from one or more of the following: starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, calcium carboxymethylcellulose, crospovidone, Cross-linked cellulose and croscarmellose sodium.
  • the co-solvent may be selected from one or more of the following materials: Sipa series, Tween series, polyethylene glycol series, soybean soft phosphinate, and the like.
  • the above pharmaceutical composition can be administered in a general dosage form, preferably in any of the following oral preparations: 1. a plain tablet, a 2. a film coated tablet, a sugar coated tablet, a casing tablet, a dispersion tablet, 6. Capsules, 7. Granules, 8. Suspension, 9. Solution.
  • compositions and dosage forms can be prepared by known manufacturing processes.
  • the present invention discloses a process for the preparation of a compound of formula I, which comprises: reacting a compound of formula II as shown below with an oxidizing agent and a fluorinating reagent to provide a compound of formula I,
  • R 2 , , F are as defined for the compound of formula I; may be absent, i.e., in the form of a thiocarbonyl group, or a linear or branched C1-C6 alkyl group, an alkyl-substituted or unsubstituted aryl group, or two
  • the R 5 groups are bonded to form a 5-7 membered ring with two sulfur atoms and a carbon atom linking the two sulfur atoms.
  • the fluorinating reagent is selected from the group consisting of a nucleophilic fluorinating reagent, and may be selected from the group consisting of diethylaminosulfur trifluoride, bis(2-methoxyethyl)amine sulfur trifluoride, dimethylaminosulfur trifluoride, and pyridine.
  • Hydrofluoride triethylamine hydrofluoride, sulfur tetrafluoride, fluorinated gas, potassium fluoride, silver fluoride, cesium fluoride, N-fluorobisbenzene sulfonimide, dimethylaminotrifluoro Sulfur, sulfur trioxide morpholine, 2,2-difluoro-1,3-dimethylimidazoline, 1-fluoro-2,6-dichloropyridine tetrafluoroborate, 1-fluoro-2, 4,6-trimethylpyridine trifluoromethanesulfonate, tetrabutylammonium hydrofluoride, hexafluoropropylene diethylamine complex, iodine toluene difluoride, N.
  • N-diisopropylethylamine Hydrofluoride N-diisopropylethylamine Hydrofluoride.
  • an oxidizing agent such as brominated succinimide, dibromohydantoin, iodosuccinimide, liquid bromine or iodine is added to the reaction, and the reaction temperature is preferably controlled at minus 25 to 90 degrees.
  • the invention also discloses another method of preparing a compound of formula I, the method comprising: formulating a formula III as shown below Reaction with a fluorinating reagent to give a compound of formula I;
  • R 2 R 3, R4 the compounds of Formula I 1 defined as t present invention also discloses a novel intermediate compound of formulas II,
  • R 5 may be absent, i.e., only one S atom, which forms a thiocarbonyl group with a carbon atom between two benzene rings (ie, the formula ⁇ -1 a compound), either a linear or branched C1-C6 alkyl group, a deuterated or unsubstituted aryl group, or a group attached to two groups, forming two groups with two sulfur atoms and a carbon atom linking two sulfur atoms. -7 yuan ring.
  • the above formula compound is selected from the following compounds:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a hydrazine compound, which comprises reacting a compound of formula III with an alkyl group, an aryl thiol or an alkyl dithiol in the presence of a Lewis acid or a protic acid;
  • R 2 , R 3 as defined by the compound of formula I, may be a linear or branched C1-C6 alkyl, decyl-substituted or unsubstituted aryl group, but does not include the absence.
  • the Lewis acid may be selected from the group consisting of: boron trifluoride etherate, trimethylchlorosilane, zinc triflate, magnesium triflate, copper triflate, bismuth triflate, bismuth nitrate , ferric chloride, indium trichloride, zinc dichloride, titanium tetrachloride, antimony tetrachloride, zirconium tetrahydride, cobalt bromide; protonic acid may be selected from p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid The reaction temperature is preferably controlled from 20 degrees below zero to 90 degrees above zero.
  • R 2 , R 3 , F are as defined by the compound of formula I, and R 5 is selected from the absence of a thiocarbonyl group
  • the method is The compound of the formula is obtained by reacting with a Lawson's reagent or phosphorus pentasulfide.
  • the compound of formula III can be obtained from commercial procurement. If you need to synthesize, you can use the following methods:
  • 2-(4-(1 1 substituted benzoyl)phenoxy)-carboxylic acid derivative (III) catalyzed by various Lewis acids according to the method of J. Med. Chem., 2003, 46, 3354 It can be obtained by reacting a 2-phenoxy-carboxylic acid derivative (IV) with various substituted benzoyl chlorides (V).
  • Commonly used Lewis acid catalysts include aluminum trichloride, boron trifluoride, tin tetrachloride, ferric chloride, zinc dichloride and the like.
  • the solvent is nitrobenzene, dichloromethane, dichloroethane or the like.
  • the reaction temperature is from zero to the reflux temperature of the solvent used.
  • the 2-(4-(R, substituted benzoyl)phenoxy)-carboxylic acid derivative can also be derived from 4-(R, substituted benzoyl)phenol (VI) and 2-substituted carboxylic acid by reference to US Pat. No. 4,739,101.
  • the substance (W) is condensed by the action of a base. Commonly used bases are sodium hydroxide,
  • the compound of the present invention can lower the levels of total cholesterol (TC), triglyceride (TG) and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in blood plasma, and therefore the compound of the present invention can be used for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by hyperlipemia.
  • TC total cholesterol
  • TG triglyceride
  • LDL-C low density lipoprotein cholesterol
  • TC total cholesterol
  • TG triglyceride
  • LDL-C low density lipoprotein cholesterol
  • the present invention will be further illustrated by the following examples. The examples show the preparation of representative compounds represented by the formula ⁇ and related structure identification data. It is to be understood that the following examples are intended to illustrate the invention and not to limit the invention.
  • Example 1 Using isopropyl 2-(4-((4-trifluoromethylbenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate as a starting material, the method of Example 1 was obtained:
  • Example 1 Using ethyl 2-(4-((4-chlorobenzoyl)phenoxy)butanoate as a raw material, the method of Example 1 was obtained:
  • Example 1 Using ethyl 2-(4-((4-chlorobenzoyl)phenoxy)butanoate as a raw material, the method of Example 1 was obtained:
  • Example 29 2-(4-((4-methoxyphenyl)difluoromethyl)-2-bromophenoxy)-2-methylpropanoate ( HS003-033)
  • HS003-006, HS003-014, HS003-020 oily liquids all supplied by Shanghai Synthetic Industry Co., Ltd., the above drugs are insoluble in water, and the required concentration is prepared with 20% SO Iutol.
  • Kits Total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high-density lipoprotein (HDL-C) kits are supplied by Heathmeco; low-density lipoprotein (LDL-C) kits are diagnosed by Shanghai Kehua Provided by the reagent company. Instruments: Xifang Meikang automatic biochemical analyzer, Beckman centrifuge, Sedelis balance.
  • fenofibrate 40 mg/kg significantly decreased TG ( «P ⁇ 0.01) and increased HDL-C (***P ⁇ 0.001) before and after administration; HS003-004-40 mg/kg Significantly reduced TG, TC (*P ⁇ 0.05), elevated HDL-C (***P ⁇ 0.001); HS003-006-40mg/kg significantly decreased TG, TC (*P ⁇ 0,05), elevated HDL - C(*P ⁇ 0.05); HS003-007-40mg/kg can significantly reduce TC (*"P ⁇ 0.001); HS003-008-40mg/kg significantly decrease TG, LDL-C (*P ⁇ 0.05) ; HS003 -013-40mg/kg significantly decreased TC (**P ⁇ 0.01); HS003-014-40mg/kg significantly decreased TG, TC, LDL-C (*P ⁇ 0.05 ⁇ *?
  • Screening compounds were grouped according to blood lipid levels and animal weight, respectively: model group, fenofibrate-40 mg/kg group, HS003-004-40 mg/kg group, HS003-009-40 mg kg group, HS003-011-40 mg/ Kg group, HS003-012-40mg/kg group, HS003-014-40mg/kg group, HS003-015-40mg/kg group, HS003-019-40mg kg group, HS003-020-40mg/kg group, 6pcs/
  • the rats in the model group were intragastrically administered in a volume of 5 ml/kg.
  • the model group was given an equal volume of 20% sohitol.
  • the high fat diet was continued during the administration period, and the drug was administered for 1 week, the seventh day of administration, and the fasting at 4:00 pm.
  • the animal was anesthetized with ether.
  • 0.5 ml of blood was collected from the iliac crest, heparin was anticoagulated, 5000 rpm, centrifuged for 10 min, the blood paddle was aspirated, and TC, HDL-C and LDL in the blood paddle were measured by an automatic biochemical analyzer. C level.
  • HS003-011 40 13.91 ⁇ 2.34 4.02 ⁇ 1.34 1.46 ⁇ 0.16 11.94 ⁇ 2.71 2.21 ⁇ 0.9f* 1.93 ⁇ 0,9
  • Brain 03-014 40 13.97 ⁇ 2.27 3.36 ⁇ 1.19 1.57 ⁇ 0.16 9,51 ⁇ “ 1.39 ⁇ 0,5 Wide 1.82 ⁇ 0.18*
  • Kits Total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high-density lipoprotein (HDL-C) kits are supplied by Heathmeco; Low-density lipoprotein (LDL-C) kits are diagnosed by Shanghai Kehua Provided by the reagent company. Instruments: Hiroshi Mikang automatic biochemical analyzer, Beckman centrifuge, Sedelis balance.
  • Screening compounds were grouped according to blood lipid levels and animal weight, respectively: model group, fenote-40 mg/kg group, HS003-004-40 mg/kg group, HS003-008-40 mg/lg group, HS003-023-40 mg/ Kg group, HS003-024-40 mg/kg group,
  • HS003-031-40mg kg group 6 rats/group, administered by intragastric administration in a volume of 5ml/kg.
  • the model group was given an equal volume of 20% sohitol.
  • the high-fat diet was continued during the administration period, and the drug was administered for 1 week.
  • Day, 4: 00 pm fasting on the 8th day of administration, the animals were anesthetized with ether. After weighing, 0.5 ml of blood was collected from the iliac vein, heparin was anticoagulated, 5000 rpm, centrifuged for 10 min, and the blood paddle was taken.
  • the automatic biochemical analyzer measures the levels of TC, TG, HDL-C and LDL-C in the blood plasma. 4. Screening results

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Abstract

本发明公开了一种4-（（取代苯基）二氟甲基）苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和用途。更具体地说，本发明涉及如下结构所示的式I化合物，其定义见说明书。本发明化合物可作为PPAR激动剂，显示出有较强的降低血浆中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的作用，因此本发明化合物可制备用于治疗或预防高血脂症或因高血脂引发的心脑血管疾病，如糖尿病、动脉粥样硬化、脑中风、冠心病等疾病的药物。本发明还涉及制备式I化合物的新中间体化合物及其制备方法。

Description

4- ( (取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和用途 发明领域 本发明涉及一类 4- ((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法， 以及使用本发 明的 4- ((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物类化合物制备用于治疗或预防因高血脂引发 的心脑血管疾病的药物中的应用， 所述心血管疾病如糖尿病、 动脉粥样硬化、 脑中风、 冠心 病等疾病。 本发明还涉及该类新化合物的新中间体化合物及其制备方法。 背景介绍
心血管疾病是危害人类健康 （特别是中老年） 最常见、 最严重的疾病之一。 血脂异常尤 其是高血脂症是动脉粥样硬化、 冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素。 随着人口老 龄化逐年上升和人们饮食中脂肪摄入的增多与运动量的减少， 高脂血症及其并发症的发病率 越来越高， 呈现出低龄化的趋势， 严重威胁着人们的生命健康和生活质量。
调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率， 对心脑血管疾病的防治产生积极的作用和深 远的影响。 因此， 研究和发展疗效显著、 安全可靠的降血脂药物， 一直是医药界一个长期而 又颇为热门的研究课题。
判断血脂异常症， 临床上常检测血总胆固醇 （TC)、 甘油三酯 （TG) 和高密度脂蛋白胆 固醇 （HDL-C) 水平， 通常分为高胆固醇血症、 高甘油三酯血症和混合型血症异常症 3种。 目前临床应用和处在研发阶段的降脂药物按其降脂机理和化学结构又可分为他汀类，烟酸类, 贝特类， 胆酸螯合剂类， 多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。 其治疗方法是降低血 TC、 TG和低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C) 水平， 提高血 HDL-C水平。
PPAR类激动剂贝特类及其衍生物是目前市场上用于降低甘油三酯的主要药物，菲诺贝特 (Fenofibrate)是其中的代表。根据 US4058552;实用药物与临床， 2005， 8, 35-36； WO02/39983 报道， 孩药物生物利用度较差， 需要较大剂量才能达到效果， 而且需要患者一天中多次服用 并需要食物来调节其生物利用度。 同时它也有非常明显的胃肠道副作用。
Figure imgf000003_0001
菲诺贝特 因此， 如何开发高效的降血脂药物用于治疗高血脂症一直以来是科研工作者需要解决的 —小 1
发明内容 除非另行说明， 在本说明书中所使用的技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员通 常理解的含义相同。 本说明书中使用的 "Ca - Cb"垸基、 垸氧基、 烷氧酰基、 芳基、 芳氧基或芳氧酰基表示这 些基团可以包含从" a"到" b" (包括 a和 b) 范围中所有整数的碳原子。 数值范围例如 "C1-C6" 指的是在给出的范围内的每一个整数， 包括 1个碳原子、 2个碳原子、 3个碳原子、 4个碳原 子、 5个碳原子和 6个碳原子； 数值范围例如 "C6- C10" 指的是在给出的范围内的每一个整 数，包括 6个碳原子、 7个碳原子、 8个碳原子、 9个碳原子和 10个碳原子。因此，例如， "C1-C6 烷基"基团指的是具有 1、 2、 3、 4、 5、 6个碳的所有垸基， "C6-C10芳基"基团指的是具有 6、 7、 8、 9、 10个碳的所有芳基。 本发明涉及一类可降低血脂的式 I化合物 4- ((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸类衍生物或 其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
Figure imgf000004_0001
I 可以是氢、 氟、 氯、 溴、 三氟甲基、 取代或未取代的直链或支链的 C1-C6垸氧酰基、 取代或未取代的 C6- C10芳氧酰基、 取代或未取代的直链或支链的 C1-C6烷基、 取代或未取 代的 C6-C10芳基、取代或未取代的直链或支链 C1-C6烷氧基、取代或未取代的 C6-C10芳氧 基、 取代或未取代的直链或支链的 C1-C6烷基酯； 优选 为氢、 氟、 氯、 溴、 三氟甲基、 甲 基、 甲氧基、 甲氧酰基、 2-0-2-甲基丙酸异丙酯。
R2可以是氢、 取代或未取代的直链或支链的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C6-C10芳基； 优选 为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 苄基。 是氢、氟、氯、 溴、取代或未取代的直链或支链的 C1-C6烷基； 优选 R3为氢、氟、氯、 甲基 > 乙基 0
!在苯环上的位置可以相对于二氟亚甲基的邻位、 对位或者间位；
在苯环上的位置可以相对于二氟亚甲基的邻位或者间位。
是取代或未取代的 C1-C6垸基；
所述取代基可以选自氟、 氯、 溴、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟甲氧基、 羧基、 羰基、 酯 基、 醛基、 羟基、 缩醛、 氧醚、 硫醚、 胺。
上述式 I化合物选自以下化合物：
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2— (4— ((4 -溴苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氟苯基)二氟甲基)苯氧基 2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- (苯基二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 2-甲基丙酸异丙酯；
2_(4_((4-甲氧基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- ((3-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((3-甲基苯基:)二氟甲基)苯氧基 )- 2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((3-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((2-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((2-甲基苯基:)二氣甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((2-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2_(4-((4-甲氧酰基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
双 -(2-甲基丙酸异丙酯 -2-氧苯基 -4-)-二氟甲烷；
2-(4-((4-氣苯基)二氟甲基) -3-甲基苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基) -2-氯苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基) -乙酸苄酯；
2— (4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丁酸乙酯；
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丙酸甲酯；
4-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丁酸乙酯；
2-(4-((4-氯苯基 )二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸钠盐； 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸；
2- (4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-4-羟基 -丁酸甲酯；
3- (4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基) -二氢呋喃 -2(3氢)酮；
2— (4- ((4-氯苯基)二氟甲基) -2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-三氟甲基苯基)二氟甲基) -2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-甲氧酰基苯基)二氟甲基) -2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯。
所述盐是指当式 I化合物中存在羟基、 羧基时， 其与相应的碱形成的盐， 如碱金属盐、 碱土金属盐， 特别是钠盐、 钾盐、 锂盐、 镁盐、 钙盐等。
本发明式 I化合物的溶剂化物是指其水合物或有机溶剂合物。
本发明还涉及一种药物组合物， 其中包括有效剂量的式 I化合物或者它们药学上可接受 的盐或其溶剂化物。
式 I化合物或者药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗或预防需激活人过氧化 物酶增殖物活化受体进行治疗或预防的疾病的药物中的应用。
式 I化合物或者药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗或预防高血脂症或因高 血脂引发的病症， 包括但不限于： 心脑血管疾病， 如糖尿病、 动脉粥样硬化、 脑中风、 冠心 病等药物中的应用。
式 I化合物的药物组合物由式 I化合物与药物制剂辅料组成。
这种药物制剂的辅料是指经过药政部门批准， 符合药用辅料标准的辅料。 这类辅料有填 充剂、 稀释剂、 粘合剂、 助流剂、 助悬剂、 润滑剂、 崩解剂、 助溶剂、 缓冲剂、 防腐剂、 抗 氧化剂、 矫味剂、 增稠剂、 着色剂、 乳化剂等。 它们在人体内没有活性， 既不产生疗效也不 产生毒性。
上述辅料中， 稀释剂可以选自下列物质中的一种或一种以上： 淀粉、 改性淀粉、 甘蔗、 一水乳糖、 无水乳糖、 葡萄糖、 甘露糖、 各种规格牌号的微晶纤维素如 AviCelTMPH101、 AvicelTMPH102、 AvicelT!,PH112等。
上述辅料中， 粘合剂可以选自下列物质中的一种： 羟丙基甲基纤维素、 预胶化淀粉、 聚 维酮（聚乙烯吡咯烷酮）， 羧甲基纤维素及其衍生物， 甲基纤维素、 乙基纤维素、 淀粉、糖等， 优选羟丙基甲基纤维素、 预胶化淀粉和聚维酮。
上述辅料中， 助流剂可以选自下列物质中的一种或一种以上： 微粉化硅胶。
上述辅料中， 润滑剂可以选自下列物质中的一种或一种以上： 硬脂酸镁、 滑石粉、 I型 氢化蔬菜油。 上述辅料中， 助悬剂可以选自下列物质中的一种或一种以上： 明胶、 果胶、 阿拉伯胶、 海藻酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 甲 基纤维素。
上述辅料中， 崩解剂可以选自下列物质中的一种或一种以上： 淀粉、 低取代羟丙基纤维 素、 羧甲基淀粉钠、 羧甲基纤维素钙、 交联聚维酮、 交联纤维素及交联羧甲基纤维素钠。
上述辅料中， 助溶剂可以选自下列物质中的一种或一种以上： 司盘系列、 吐温系列、 聚 乙二醇系列、 大豆软膦酯等。
上述药物组合物可以用一般的剂型给药， 优选下述口服制剂的任何一种剂型： 1.素片， 2.薄膜包衣片， 3.糖衣片， 4.肠衣片， 5.分散片， 6.胶囊， 7.颗粒剂， 8.混悬液， 9.溶液。
上述药物组合物和剂型可采用公知的制作工艺制备。
本发明公开了一种制备式 I化合物的方法， 所述方法包括： 将如下结构所示的式 II化合 物与氧化剂和氟化试剂反应得到式 I化合物，
Figure imgf000007_0001
其中 、 R2、 、 F 如式 I化合物所定义； 可以不存在， 即硫羰基形式， 或者是直 链或支链的 C1-C6烷基、烷基取代或无取代的芳基， 或者两个 R5基团相连， 与两个硫原子以 及连接两个硫原子的碳原子形成 5-7元环。
其中， 氟化试剂选自亲核型氟化试剂， 可选自二乙氨基三氟化硫、 双 （2-甲氧基乙基） 胺三氟化硫、 二甲氨基三氟化硫、 吡啶氢氟酸盐、 三乙胺氢氟酸盐、 四氟化硫、 氟化氣、 氟 化钾、 氟化银、 氟化锶、 N-氟代双苯磺酰亚胺、 二甲氨基三氟化硫、 三氟化硫吗啉、 2, 2 -二 氟 -1, 3-二甲基咪唑啉、 1-氟 -2, 6-二氯吡啶四氟硼酸盐、 1-氟 -2, 4， 6-三甲基吡啶三氟甲烷磺 酸盐、 四丁基銨氢氟酸盐、 六氟丙烯二乙胺复合物、 二氟化碘甲苯、 N. N-二异丙基乙胺三氢 氟酸盐。 同时， 在反应中加入氧化剂， 如溴代丁二酰亚胺， 二溴海因， 碘代丁二酰亚胺， 液 溴或者碘， 反应温度优选控制在零下 25度到 90度。
本发明还公幵另一种制备式 I化合物的方法， 所述方法包括： 将如下结构所示的式 III化 合物与氟化试剂反应得到式 I化合物；
Figure imgf000008_0001
其中 、 R2 R3、 R4如式 I化合物 1所定义 t 本发明还公开了一种新的中间体式 II化合物，
Figure imgf000008_0002
其中 Ri、 R2、 R3、 如式 I化合物所定义， R5可以不存在， 即只有一个 S原子， 其与 两个苯环之间的碳原子形成硫羰基 (即下式 Π-1的化合物)， 或者是直链或支链的 C1-C6烷基、 院基取代或无取代的芳基， 或者两个 基团相连， 与两个硫原子以及连接两个硫原子的碳原 子形成 5-7元环。
Figure imgf000008_0003
上述式 Π化合物选自以下化合物：
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙疏基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-溴苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氟苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2—(4— ((4—三氟甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧 2_甲基丙酸异丙酉 I
2-(4- (苯基双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯； 2- (4-i 4-甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-ι 4-甲氧基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-ι 3-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-i 3-甲基苯基)双 (乙巯基)氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-i 3-三氟甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯;
2-(4 :2-氣苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-I :2-甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-i '2-三氟甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯;
2-(4' 4-甲氧酰基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯;
双- (2-甲基丙酸异丙酯 -2-氧苯基 -4-) -双 (乙巯基)甲烷；
2— (4— ((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基) -3-甲基苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2- (4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基) -2-氯苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基) -乙酸苄酯；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丙酸甲酯；
4-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯。
本发明涉及一种制备式 Π化合物的方法，所述方法包括：在路易斯酸或者质子酸存在下， 将式 III化合物与烷基、 芳基硫醇或者烷基二硫醇发生如下反应；
Figure imgf000009_0001
III II
其中 、 R2、 R3、 如式 I化合物所定义， 可以是直链或支链的 C1-C6烷基、 垸基 取代或无取代芳基， 但不包括不存在。
其中， 路易斯酸可选自： 三氟化硼乙醚、三甲基氯硅烷、 三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镁、 三氟甲磺酸铜、 三氟甲磺酸钪、 硝酸铋、 三氯化铁、 三氯化铟、 二氯化锌、 四氯化鈦、 四氯 化碲、 四氣化锆、 溴化钴； 质子酸可选自对甲基苯磺酸、 盐酸、 硫酸； 反应温度优选控制在 从零下 20度到零上 90度反应。
或者当 、 R2、 R3、 F 如式 I化合物所定义， R5选自不存在， 即硫羰基时， 所述方法为 式 in化合物与劳森试剂或五硫化磷反应得到。
式 III化合物可以来自商业化采购。 如果需要合成， 可采用以下方法：
参考 J.Med.Chem.,2003,46, 3354中的方法， 在各种路易斯酸的催化下， 2-(4-(1 1取代苯甲 酰)苯氧基)—羧酸衍生物（III)可由 2-苯氧基 -羧酸衍生物（IV )与各种 取代的苯甲酰氯（ V ) 反应制得。 常用的路易斯酸催化剂有三氯化铝、 三氟化硼、 四氯化锡、 三氯化铁、 二氯化锌 等。 溶剂有硝基苯、 二氯甲烷、 二氯乙烷等。 反应温度从零度到所用溶剂的回流温度。
或者， 2-(4-(R,取代苯甲酰)苯氧基) -羧酸衍生物也可以参考 US4739101通过 4- (R,取代 苯甲酰基） 苯酚 （VI) 与 2-取代羧酸衍生物 （W) 在碱的作用下縮合而成。 常用的碱有氢氧 化钠、
Figure imgf000010_0001
VI νπ
本发明化合物可降低血桨中总胆固醇 （TC)、 甘油三酯 （TG) 和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平， 因此本发明化合物可用于治疗因高血脂引发的心脑血管疾病， 如糖尿病、 动脉粥样硬化、 脑中风、 冠心病等疾病。 具体实施方案 下面通过实施例进一步阐明本发明。 实施例给出了式 Ϊ所表示的代表性化合物的制备及 相关结构鉴定数据。 必须说明， 下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
在下列实例中， 除非另有指明， 所有温度为摄氏温度； 除非另有指明， 各种起始原料和 试剂均来自市售。 市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用， 除非另有指明。
NMR谱图是用 Bruker Avance III 400仪器测定而得， 化学位移用 ppm表示。 'H NMR使 用四甲基硅烷做内标， 19F NMR用 CFC13做外标。 裂峰的表示方式： s=单峰， d=双重峰， ^ 三重峰， q=四重峰， =多重峰。 若提供耦合常数时， 其单位为 Hz。 质谱由 Agilent 1200-6130 Quadrupole ESI测定
所有熔点均未经修正。
下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。 但在合成方法上并没有任 何限制。 在下面未列出的化合物， 也可以用与下面同样的合成路线与合成方法， 选择适当的 起始原材料， 在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可以加以制备 （见表 1 )。 实施例 1： 2-(4- ((4-氯笨基)二氟甲基)苯氧基 )- 2-甲基丙酸异丙酯 (HS003-004)的制备
2- (4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯的制备
Figure imgf000011_0001
取 10克的 2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯溶于 12毫升乙硫醇中， 然后将 8.7毫升的三氟化硼乙醚溶液在 O'C条件下缓慢滴入。 滴毕， 继续搅拌 1小时至反应结束。 然 后用饱和碳酸氢钠淬灭， 并用乙酸乙酯萃取。 有机相依次用饱和碳酸氢钠、 水和饱和食盐水 洗洚， 干燥， 浓缩， 粗产品经柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 /50： 1 ) 得到 12.4克。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.05 (t, J=7.6Hz, 6H), 1.20 (d, J-6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.25-2.33 (m, 4H), 5.04-5.11 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8Hz， 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.46 (d, J-8.8Hz, 2H); ESI- S (m/z): 489.5 (M+Na+).
步 )笨氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯的制备
Figure imgf000011_0002
将 11.26克上述得到的 2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯溶于 20 毫升二氣甲烷中， 氩气保护下于 0°C缓慢加入 8克双 （2-甲氧基乙基）胺三氟化硫， 然后加入
10.68克的溴代丁二酰亚胺。 在此温度下继续搅拌 15分钟， 反应液倒入 100毫升冰饱和碳酸氢 钠溶液中， 并用 25毫升二氯甲垸提取三次。 有机相浓缩、 水洗、 干燥并经柱层析 （石油醚- 乙酸乙酯 /50： 1 ) 得到 9.0克油状物产品。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.22 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.63 (s， 6H), 5.10 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDC13) ppm 173.3, 157.0, 136.3 (ΐ), 136.0, 130.3 (t), 128.6, 127.4 (t), 127.0(t), 120.4 (t), 118.0, 79.2, 69.2, 25.4, 21.5; 19F NMR (376 MHz, CDC13) 6: -86.3; ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H*). 实施例 2: 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯 (HS003-004)的制备
Figure imgf000012_0001
在氩气保护下将双 （2-甲氧基乙基） 胺三氟化硫加入 2- (4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基 )-2-甲基 丙酸异丙酯中， 反应体系加热 '至 90°C搅拌反应 24h， 反应液冷却至室温， 加入二氯甲垸稀释， 分别用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗， 有机相干燥并经柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 /50： 1 ) 得到目标化合物 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯。
ESI-MS (m/z): 405.0 (M+Na+), 383.0 (M+H÷). 根据实施例 1或 2的合成方法可以得到下列化合物- 实施例 3: 2-(4-((4-溴苯甲基） 二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯 （HS003-005)的制备
以 2-(4-((4-溴苯甲酰基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯为原料， 参照实施例 1的方法得到： 2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.05 (t, J=7.6Hz, 6H), 1.19 (d, J=6Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.29 (d, J -7.6Hz, 4H), 5.06-5.09 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 6H); ESI-MS (m/z): 533 (M+ Na+).
2-(4-((4-溴苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯。
】H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.22 (d， J=6Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 5.10 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz; 2H), 7.29-7.39 (m， 4H)， 7.56 (d, J=8.0Hz, 2H); !3C NMR (100MHz, CDC13) ppm 173.3, 157.1, 136.8 (t), 131.6, 130.2 (t), 127.7 (t)， 127.0 (t)， 124.3 (t), 120.4 (t), 118.1, 79.3, 69.2, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 449.0 (M+Na^), 427.0 (M+H+). 实施例 4: 2-(4-((4-氟苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯 （HS003-006)
以 2-(4-((4-氟苯甲酰基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯为原料， 参照实施例 1的方法得到: 2-(4-((4-氟苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯； Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.05 (t, J=7.4Hz; 6H); 1.20 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.29 (q, J=7.4Hz, 4H), 5.04-5.11 (m, IH), 6.74 (d, J=8.8Hz， 2H), 6.96 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H); ESI-MS (m/z): 473.5 (M+Na"").
2_(4-((4-氟苯基)二氣甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯。
1H NMR (400MHz, CDC13) S: 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.05-5.09 (m, IH), 6.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.4Hz， 2H), 7.33 (d, J-8.8Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H); I3C NMR (100MHz, CDCI3) ppm 173.4, 157.0, 133.8 (t), 130.5 (t), 128.1 (m), 127.0 (t), 120.5 (t), 118.1 , 115.5, 115.3, 79.3, 69.1, 25.4, 21.5; ESI-MS (m/z): 389.0 (M+Na+), 367.0 (M+H+), 实施例 5: 2-(4- (4-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯 （HS003-007)
以 2-(4-((4-三氟甲基苯甲酰基)苯氧基 )- 2-甲基丙酸异丙酯为原料，参照实施例 1的方法得 到：
2-(4-((4-三氟甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.06 (t, J=7-6Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.60 (s, 6H),
2.26-2.35(m, 4H), 5.06-5.11 (m, IH), 6.75 (d, J=8.4Hz5 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53 (d,
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2- (4- «4-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 2-甲基丙酸异丙酯。
Ή NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.20 (d, J-6Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.04-5.10 (m, IH), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.61-7.69 (m, 4H); 13C NMR (100MHz, CDC13) ppm 173.3, 157.2, 141.4 (t), 132.0 (q), 130.0 (t), 126.9 (t), 126.4 (t), 125.4 (t), 125.1, 120.1 (t), 118.1, 79.3, 69.2, 25.3, 21.5; ESI-MS (m/z): 439.0 (M+Na"*), 417.0 (M+H+). 实施例 6: 2-(4- (苯基二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯 （HS003-008)
以 2—(4-((4-苯甲酰基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯为原料， 参照实施例 1 的方法得到： 2<4- (苯基双 (乙巯基)甲基)苯氧基 2-甲基丙酸异丙酯；
'H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.03 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.19 (d, J-6Hz, 6H)， 1.59 (s, 6H)， 2.31(d; J=7.4Hz, 4H), 5.06-5.11 (m, IH), 6.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.51 (d, J=6.8Hz， 2H); ESI-MS (m/z): 455.5 (M+H+),
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'H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.19 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 5.03-5.10 (m, IH), 6.83 (d, '(Η9 's) 09· I '(Η9 'ZH 9= 'Ρ)6ΓΙ '(Η9 ^Ηνί=Γ'ΐ) 901 -9 (£DGD ^ΗΗΟΟ^) Η[ m ι m^ '«ΙΤ ¾Μ 邈 Μ養 ώ-ε-(¾**(¾¾ΐώ*¾-ε))寸) ra
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以 2-(4-((4-氯苯甲酰基)苯氧基)乙酸苄酯为原料， 参照实施例 1 的方法得到：
2_(4-((4-氯苯基)双 (乙琉基)甲基)苯氧基) -乙酸苄酯；
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.10 (t, J=7.4Hz, 6H), 2.33 (q, J=7.4Hz, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.83 (d， J=8.8Hz, 2H), 7.28 (d5 J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.38 (m， 5H), 7.44-7.50 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 509.0 (M+Na+).
2-(4- ((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)乙酸苄酯。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 4.68 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 11H); 13C NMR (lOOMHz, CDC13) ppm 168.4, 159.0, 136.3 (t), 136.1, 135.0, 130.6 (t), 128.7, 128.5, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.3 (t)， 114.5, 67.2, 65.3; ESI-MS (m/z): 425.0 (M+Na+), 403.0 (M+H^), 441.0 (M+K+). 实施例 20: 2-(4- ((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丁酸乙酯 （HS003-023)
以 2- (4-((4-氯苯甲酰基)苯氧基)丁酸乙酯为原料， 参照实施例 1 的方法得到：
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯；
'H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.07-1.11 (m, 9Η), 1.26 (t, J=6.4Hz, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.32 (q, J=6.4Hz， 4H), 4.21-4,27 (m, 2H), 4.55 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.26 (d, J -8.8Hz, 2H), 7.42 (d， J=8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 475.0 (M+Na+).
2- (4- ((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丁酸乙酯。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.07 (t, J-7.2Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.00 (m, 2H), 4.21 (q, J-7.2Hz, 2H), 4.57 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 6H); 13C NMR (lOOMHz, CDCI3) ppm 171.2, 159.2, 136.3 (t), 136.0, 130.2 (t), 128.6, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.4 (t), 114.8, 61.3, 26.1, 14.2, 9.6; ESI-MS (m/z): 391.0 (M+Na+), 369.0 (M+H1"). 实施例 21 : 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丙酸甲酯 （HS003-024)
以 2-(4-((4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸甲酯为原料， 参照实施例 1 的方法得到：
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丙酸甲酯； 1H NMR (400MHz, CDC13) 6: 1.08 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.63 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.32 (q, J =7.4Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.77 (q, J=8.4Hz, IH), 6.80 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H); ESI-MS (m/z): 477 (M+ Na+).
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基：)丙酸甲酯。
1H NMR(400MHz, CDC13) δ: 1.63 (d, J-6.4Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.78 (q, J=6.8Hz, IH), 6.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 6H); I3C NMR (lOOMHz, CDC13) ppm 172.2, 158.8, 136.3 (t), 136.0, 130.3 (t), 128.7, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.4 (t), 114.8, 72.5, 52.4, 18.5; ESI-MS (m/z): 363 (M+Na十)， 341 (M+H+). 实施例 22: 4-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丁酸乙酯 （HS003-026)
以 2-(4-((4-氯苯甲酰基)苯氧基)丁酸乙酯为原料， 参照实施例 1 的方法得到：
4_(4_((4_氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.10 (ts J=7.4Hz, 6H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.33 (q, J=7.4Hz, 4H), 2.53 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.02 (t, J=6Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.4Hz, 2H), 6.81 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.26 (d5 J=8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H);
ESI-MS (m/z): 475.0 (M+Na+).
2- (4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丁酸乙酯。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.26 (t， J=7.2Hz, 3H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.51 (t, J=7.6Hz, 2H): 4.02 (t, J=6Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8Hz5 2H), 7.36-7.44 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCb) ppm 173.1, 160.1, 136.4 (t), 135.9, 129.5 (t), 128.6, 127.4 (t), 127.3 (t), 120.5 (t), 114.3， 66.9, 60.5, 30.7, 24.5, 14.2; ESI-MS (m/z): 391.0 (M+Na+), 369.0 (M+H+). 实施例 23: 3-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基) -二氢呋喃 -2 (3氢） 酮 （HS003- 029)
以 3- (4- ((4-氯苯甲酰基)苯氧基) -二氢呋喃 -2 (3氢）酮为原料，参照实施例 1 的方法得到： 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.10 (t, J=7.6Hz, 6H), 2.33 (q, J-7.6Hz, 4H), 2.44-2.56 (m, IH), 2.70-2.78(m, IH), 4.35-4.41 (m, IH), 4.51-4.57 (m, IH), 4.97 (t, J-7.8Hz, IH), 6.97 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 4H); ESI-MS (m/z): 445 (M+ Na÷).
3- (4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基) -二氢呋喃 -2 (3氢） 酮。
!H NMR (400MHz, CDC13) δ: 2.43-2.52 (m, IH), 2.68-2.76 (m， IH), 4.33-4.40 (m, IH), 4.50-4.55 (m, IH), 4.98 (t, J=7.6Hz, IH), 7.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDCI3) ppm 173.0, 158.4, 136.1 (t), 136.0, 130.6 (t), 128.6, 127.5 (t), 127.3 (t), 120.3 (t), 115.6, 72.3, 65.3, 29.7; ESI- MS (m/z): 361.0 (M+Na+), 339.0 (M+H^. 实施例 24: 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )- 2-甲基丙酸钠盐的制备 （HS003-027)
由 2- (4- ((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯与 10%NaOH在乙醇中搅拌反应 获得。
1H NMR(400MHz, CDC13) δ: 1.41 (s, 6H), 6.86 (d, J-8.8Hz, 2H), 7.24 (d, J-8.8H2, 2H), 7.51-7.58 (m, 4H); 13C NMR (lOOMHz, CDC13) ppm 176.3, 159.1, 136.8 (t), 135.3, 129.3, 127.8 (t): 127.5 (t), 126.5 (t), 121.3 (t), 117.7, 81.2, 26.6. 实施例 25: 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸的制备 （HS003-028)
由 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸钠盐 (实施例 24)的乙醇溶液，用 1M HC1 调 PH值至 4获得。
ESI-MS (m/z): 363.0 (M+Na+), 341.0 (M+H+). 实施例 26: 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-4-羟基-丁酸甲酯的制备（HS003- 031)
由 HS003-029 ( 实施例 23 ) 在甲醇中加热回流制得。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 2.21-2.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 2H), 4.93 (t, J=6Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 6H); 13C NMR (100MHz, CDC13) ppm 171.8, 158.9, 136.3 (t), 136.0, 130.6 (t), 128.7, 127.5 (t), 127.4 (t), 120.3 (t), 114.9, 73.7, 58.3, 52.4, 35.3; ESI-MS (m/z): 393.0 (M+Na+), 371.0 (M+H+). 实施例 27： 2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基) -2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯 （HS003-030)
!H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.21 (d, J=6Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 5.05-5.9 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.24-7.26 (m， 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.65 (s, 1H); 13C NMR (lOOMHz, CDC13) ppm 173.0, 154.1, 136.3, 136.0 (t), 131.6 (t), 128.8, 128.2 (t)， 127.3 (t)， 126.1, 124.8 (t), 119.7 (t), 118.3, 81.0, 69.3, 25.2, 21.5; ESI-MS (ra/z): 463.1 ( +H^. 实施例 28: 2_(4-((4-三氟甲基苯基)二氟甲基) -2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯 （HS003-032) 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H)， 1.64 (s, 6H), 5.05-5.11 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, IH), 7.24-7.27 (m, IH), 7.62 (d, J=8Hz3 2H), 7.67-7.71 (m, 3H); ESI-MS (m/z): 495.1 (M+H*). 实施例 29: 2-(4-((4-甲氧酰基苯基)二氟甲基 )-2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯 （HS003-033)
1H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 5.04-5.10 (m, IH), 6.82 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.26 (d, J-8.8Hz, IH), 7.56 (d, J=8,4Hz, 2H), 7.67 (s, IH), 8.09 (d, J=8.4Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDC13) ppm 172.9, 166.2, 154.1, 141.4(t), 131.7 (t), 131.1 (t), 129.8, 125.9 (t), 125.5 (t), 119.5 (t), 117.8, 115.5, 81.1, 69.3, 25.2, 21.5; ESI-MS (m/z): 485.1 (M+H+). 表 1
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
IZ
£LPL0/£10ZK3/L3d ^Z.6SI/£10Z OAV
Figure imgf000024_0001
II
£L LO/£lOZl3/lDd
Figure imgf000025_0001
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本发明化合物的药效学筛选， 按下列动物体内实验方式进行: 实施例 30: 药理实验组 1
1. 材料：
动物： 雄性金黄地鼠 134只， 周龄 8周， 体重 80〜100g， 由北京维通利华有限公司提供。 药物： 阳性药： 非诺贝特 治疗药： HS003-004 , HS003-007 , HS003-008 , HS003-013 、 HS003-016、 HS003-017、 HS003-02K HS003-026 固体或固体粉末；
HS003-006, HS003-014 、 HS003-020 油状液体， 均由海正药业上海合成所提供,以上药物不 溶于水， 均用 20%SOIutol配制所需浓度。 试剂盒： 总胆固醇（TC)、 甘油三酯 (TG) 、 高密度脂蛋白 (HDL-C) 试剂盒由希斯美康公司提 供;低密度脂蛋白 （LDL-C) 试剂盒由上海科华诊断试剂公司提供. 仪器： 希室美康全自动生化仪， 贝克曼离心机， 赛得利斯天平。
2. 建立金黄地鼠高血脂模型 动物适应性饲养 1周， 自由饮食饮水， 光照周期 10 /14h， 然后动物换喂高脂饲料（配方： 0.3 %胆固醇， 20%棕榈油， 79.7%基础饲料）， 喂养 10天， 第 10天， 下午 4: 00禁食 （禁食 16h), 第 11天， 将动物乙醚麻醉， 称重后， 眶后静脉采血 0.5ml， 肝素抗凝， 5000rpm， 离心 lOmin, 吸取血桨， 用全自动生化仪测定血浆中 TC、 TG、 HDL-C和 LDL-C水平。 3. 筛选化合物 动物适应性饲养 1周， 自由饮食饮水， 光照周期 10h/14h,然后动物换喂高脂饲料 （配方： 0.3 %胆固醇， 20%棕榈油， 79.7%基础饲料）， 喂养 2 W,第 21天,下午 4: 00禁食（禁食 16h)， 第 22天， 将动物乙醚麻醉， 称重后， 眶后静脉采血 0.5ml， 肝素抗凝， SOOOrpm, 离心 lOmi 吸取血浆， 用全自动生化仪测定血桨中 TC、 TG、 HDL-C和 LDL-C水平， 并根据血脂水平和 动物体重分组， 分别为模型组， 非诺贝特- 40mg kg 组， HS003-004- 40mg/kg 组， HS003-006-40mg kg组， HS003-007-40mg kg组， HS003- 008- 40mg kg组， HS003-O13-40mg/kg 组， HS003-014-40mg/kg组， HS003-016-40mg/kg组， HS003-017-40mg/kg组， HS003-020-40mg/kg 组， HS003- 021_40mg/kg组， HS003-026-40mg/kg组, 6只 /组， 按 5ml/kg体积灌胃给药， 模型 组给予等体积溶媒， 给药期间继续喂高脂饲料， 给药 1周,给药第 7天， 下午 4: 00禁食， 给 药第 S天，将动物乙醚麻醉，称重后，眶后静脉采血 0.5ml，肝素抗凝， SOOOrpm, 离心 10min， 吸取血桨， 用全自动生化仪测定血桨中 TC、 HDL-C和 LDL-C水平。
4. 筛选结果 数据结果用； ±s表示， 给药前后自身对照比较 t检验。
表 2本发明化合物实验组 1对高脂模型金黄地鼠血桨中血脂水平的影响 给药前 给药后
组别 -
TC TG HDL-C LDL-C TC TG HDL-C LDL-C 模型 10. 67±1. 64 1.62±0.63 3. 34+0. 29 1.26+0.25 23.23±3.71 2.62±1.06 4.16±0.46 5.96±3.36 非诺贝特 10. 70±1. 63 2.39±1 3. 16±0. 24 1,35±0.25 10.41±0.89 1.13±0.47** 4.11士。.15*** 1.15±0.3
HS003-004 10. 70±1. 63 2. 14±1. 06 3. 08±0. 21 1,44±0.27 9.16±1.22* 1.30±0.23* 3.7±0.31*** 1, 27±0.26
HS003-006 10. 68±ί. 55 2. 03±1. 04 3. 28±0. 29 1.35±0.4 8.96 ±0.77* 1.06±0.29* 3.64±0.31* 1.02±0.27
HS003-007 10. 69±1. 56 1. 85 + 0. 78 3. 22±0. 24 1,49±0.34 7.42±0.7 * 2.12土 0.43 2.99±0.13 1.26±0.22
HS003-008 10. 70±1. 51 2. ■ 34±1. 04 3. 16±0. 51 1.42士 0.29 9.85±1.48 1.22±0.84* 3.46±0.26 1.0±0,45*
HS003-013 10. 66±1. 45 1. 91±0. 89 3. 25±0. 31 1,33±0.21 8.93士 0.53** 1.84±0.45 3.12±0.25 1.46±0.46
HS003-014 10. 63士 1. 38 2. 10±1. 24 3. 31+0. 32 1.32±0.21 8.20±0.91** 0.92 ±0.25* 3.55±0.4 0.75±0.17**
HS003-0I6 10. 56 + 1. 22 1. 67+0. 58 3. 22 + 0, 26 1. Μ士 0.35 8.44+1.12** 1-23±0, 42 3.40±0.32 1.0±0.23
HS003-017 10. 55 + 1. 19 1. 82±0. 44 3. 05±0. 27 1.34±0.31 11.61±1,42 0.81±0.15*** 4.09±0.18*** 1.41±0.34
HS003-020 10. 55±1. 16 1. 87±0. 85 3. 23±0. 39 1.50±0.51 8.88±0.44** 1.19±0.49 4.18 ±0, 07*** 1.0±0.35*
HS003-021 10. 56±1. 16 2. 14±0, 64 3. 29士 0. 41 1.3±0.26 13.37±3.3* 1.1±0.53** 4.46±0.23*** 2.08±0.89
HS003-026 10.51土 1.1 2. 11±0. 76 3.3±0. 36 1.34±0.53 11.18±1.6 0,82±0.24*** 4.13±0.32*** 1.69±0.47 给药前后比较， *Ρ<0.05, Ρ<0.01, " <0篇。
表 2所示， 给药前后比较， 非诺贝特 (40mg/kg)显著降低 TG («P<0.01 ) ,升高 HDL-C (***P<0.001); HS003-004-40mg/kg显著降低 TG、TC (*P<0.05)，升高 HDL-C (***P<0.001); HS003-006-40mg/kg显著降低 TG、TC (*P<0,05)，升高 HDL- C(*P<0.05); HS003-007-40mg/kg 可显著降低 TC (*"P< 0.001) ; HS003-008-40mg/kg 显著降低 TG、 LDL-C (*P <0.05) ; HS003-013-40mg/kg显著降低 TC (**P<0.01); HS003-014-40mg/kg显著降低 TG、 TC、 LDL-C (*P < 0.05^*? < 0.01, ***P < 0.001) ; HS003-016-40mg/kg 显著降低 TC ( **P < 0.01 )； HS003-017-40mg/kg显著降低 TG(***P<0.001); HS003- 020-40mg/kg显著降低 TG、LDL-C (*P <0.05,**P<0.01)，升高 HDL-C(***P<0,001) ； HS003-021-40mg/kg显著降低 TG值 (**P<
0.01.， 显著升高 HDL-C (***P<0.01); HS003-026-40mg/kg显著降低 TG值 (***P<0.01)， 显著升高 HDL-C (***P<0.01)。 由表 2 的实验结果可得出如下结论： 所有待测药对动物血脂水平均有不同程度的调节作 用， HS003-004 、HS003-006 、HS003-007、HS003-008 、腦 03-013 、HS003-014 、HS003- 016、 HS003- 020侧重于显著降低 TG、 TC、 LDL- C的作用， HS003-014药效突出， 显著优于非诺 贝特； HS003-017、 HS003-02K HS003-026侧重于显著降低 TQ升高 HDL-C 的作用。 尤其 HS003- 017、 HS003-026降 TG药效突出， 显著优于非诺贝特。 实施例 31 : 药理实验组 2
1. 材料- 动物： 雄性金黄地鼠 120只， 周龄 8周， 体重 80~100g, 由北京维通利华有限公司提供。 药物： 非诺贝特、 HS003-004, HS003-009、 HS003-01U HS003-012、 HS003-014, HS003-015、 HS003-019, HS003-020, 由海正药业上海合成所提供， 以上药物不溶于水， 均 用 20%solutol配制所需浓度。 试剂盒： 总胆固醇（TC)、 高密度脂蛋白 (HDL-C)试剂盒由希斯美康公司提供；低密度脂 蛋白 （LDL-C) 试剂盒均由上海科华诊断试剂公司提供.。 仪器： 希室美康全自动生化仪， 贝克曼离心机， 赛得利斯天平。
2. 建立金黄地鼠高血脂模型： 动物适应性饲养 1周， 自由饮食饮水， 光照周期 10h/14h， 然后动物换喂高脂饲料（配方： 0.3%胆固醇， 20%棕榈油， 79.7%基础饲料）， 喂养 2周， 第 14天， 下午 4: 00禁食 （禁食 16 ), 第 15天， 将动物乙醚麻醉， 称重后， 眶后静脉采血 0.5ml， 肝素抗凝， 5000rpm， 离 心 10min， 吸取血槳， 用全自动生化仪测定血浆中 TC、 HDL-C和 LDL-C水平。
3.筛选化合物 根据血脂水平和动物体重分组，分别为模型组、非诺贝特 -40mg/kg组、 HS003-004-40mg/kg 组 、 HS003-009-40mg kg 组 、 HS003-011-40mg/kg 组 、 HS003-012-40mg/kg 组 、 HS003-014-40mg/kg组、 HS003-015-40mg/kg组、 HS003-019-40mg kg组、 HS003-020- 40mg/kg 组， 6只 /组， 按 5ml/kg体积灌胃给药， 模型组给予等体积 20%sohitol， 给药期间继续喂高脂 饲料， 给药 1周,给药第 7天， 下午 4: 00禁食， 给药第 8天， 将动物乙醚麻醉， 称重后， 眶 后静脉采血 0.5ml， 肝素抗凝， 5000rpm， 离心 lOmin, 吸取血桨， 用全自动生化仪测定血桨 中 TC、 HDL-C和 LDL-C水平。
4. 筛选结果 数据结果用； ± s表示， 给药前后自身对照比较 t检验 表 3本发明化合物实验组 2对高脂模型金黄地鼠血浆中血脂水平的影响 剂量 给药前 给药后
组别 -
(mg kg) TC LDL-C HDL-C TC LDL-C HDL-C 模型 ― 13.79±2.75 3.07±1.17 1.58土 0.16 19.76士 0.91 4.47士 1.07 1.64±0.14 非诺贝特 40 13.74±2.71 4.24±1.51 1.46±0.29 11.59±1.05* 2.45±0.8" 1.92±0.4*
HS003-004 40 13.82士 2.69 3.26±1.58 1.61±0.21 9.86±0.83" 1.97±0.66* 1.83±0.18*
HS003-011 40 13.91±2.34 4.02±1.34 1.46±0.16 11.94±2.71 2.21±0.9f* 1.93±0,9 腦 03-014 40 13.97±2.27 3.36±1.19 1.57±0.16 9,51±「 1.39±0,5广 1.82±0.18*
HS003-015 40 13.99±2.3 3.14±1.22 1.54±0.07 15.3±3.74 2.26±1.03 1.77±0.18* 謂 03-019 40 13.99±2.28 3.12±1.47 1.67±0.22 10.62±1.02" 1.83±0.56÷ 1.84±0.21
HS003-020 40 14.06±2.17 3.94±1.41 1.45±0.2 10.34±1.17" l,42±0.39iM 1.84±0.14** 给药前后比较， *P<0.05, **P<0.01 , ***P<0.001。
表 3的实验结果表明， 给药前后比较，非诺贝特 (40mg/kg)可显著降低 TC、 LDL-C的值 <0. 05, "P<0. 01) ,升高 HDL-C的值 (*Ρ<0. 05)； HS003-004-40mg/kg显著降低 TC、 LDL-C的 值 (*P<0. 05, **P<0. 01)，升高 HDL-C的值 (*P<0. 05)； HS003-011-40mg kg可显著降低 LDL-C 的值 ("Ρ<0. 01) ,升高 HDL-C的值 *Ρ<0. 001)； HS003-014-40mg/kg显著降低 TC、 LDL-C的 值 (**P<0. 01, "*P<0. 001)，升高 HDL-C的值 (*Ρ<0· 05)； HS003-015-40mg/kg显著升高 HDL- C 的值（*P<0. 05) ; HS003-019-40mg/kg显著降低 TC、 LDL-C的值 (*P<0. 05, **P<0. 01) ; HS003-020-40mg/kg显著降低 TC和 LDL-C的值 (***P<0. 001, **P<0. 01) , 显著升高 HDL的值 fP<0. 01)。 根据表 3 中的实验结果可得出如下结论： HS003-004 、 HS003-01 HS003-014, HS003-019、 HS003-020有很好的调血脂作用， 其中， HS003-004 、 HS003-014, HS003-019, HS003-020药效突出， 优于非诺贝特。 实施例 32: 药理实验组 3
1- 材料： 动物： 雄性金黄地鼠 120只， 周龄 8周， 体重 80~100g， 由北京维通利华有限公司提供。 药物： 非诺贝特、 HS003-004、 HS003- 008、 HS003-023、 HS003-024, HS003-031 , 由 海正药业上海合成所提供， 以上药物不溶于水， 均用 20%SOlutol配制所需浓度。 试剂盒： 总胆固醇 （TC)、 甘油三酯 (TG) 、 高密度脂蛋白 (HDL-C)试剂盒由希斯美康公 司提供； 低密度脂蛋白 （LDL-C) 试剂盒由上海科华诊断试剂公司提供。 仪器： 希室美康全自动生化仪， 贝克曼离心机， 赛得利斯天平。
2. 建立金黄地鼠高血脂模型： 动物适应性饲养 1周， 自由饮食饮水， 光照周期 10h/14h，然后动物换喂高脂饲料（配方： 0.3 %胆固醇， 20%棕榈油， 79.7%基础饲料）， 喂养 2周， 第 14天， 下午 4: 00禁食 （禁食 16h)r 第 15天， 将动物乙醚麻醉， 称重后， 眶后静脉采血 0.5ml， 肝素抗凝， 5000rpm， 离 心 10min， 吸取血浆， 用全自动生化仪测定血桨中 TC、 TG、 HDL-C和 LDL-C水平。
3. 筛选化合物 根据血脂水平和动物体重分组，分别为模型组、非诺 特 -40mg/kg组、 HS003-004-40mg/kg 组、 HS003-008- 40mg/l g组、 HS003-023-40mg/kg组、 HS003-024-40 mg/kg组、
HS003-031-40mg kg组， 6只 /组， 按 5ml/kg体积灌胃给药， 模型组给予等体积 20%sohitol， 给药期间继续喂高脂饲料， 给药 1周， 给药第 7天， 下午 4: 00禁食， 给药第 8天， 将动物 乙醚麻醉， 称重后， 眶后静脉采血 0.5ml， 肝素抗凝， 5000rpm, 离心 lOmin, 吸取血桨， 用 全自动生化仪测定血桨中 TC、 TG、 HDL- C和 LDL-C水平。 4. 筛选结果
数据结果用；土 s表示， 给药前后自身对照比较 t检验
表 4本发明化合物实验组 3对高脂模型金黄地鼠血浆中血脂水平的影响
组别 剂量 给药前 给药后
(mg/kg) TC TG HDL-C LDL-C TC TG HDL-C LDL-C 模型 ― 12.89±1.99 3.92±0.96 2.91±0.45 3.27±0.8 26.43±2.2 11.06±4.08 3,71士 0.35 17.34±4.42 非诺贝特 40 12.17±1.85 3.98±1.13 2.57±0.33 3.34±0.24 10.52±1.26 4.19±1.5 3.38±0.48** 1.88±0.92**
HS003-004 40 12.68±1.8 3.94±1.07 2.54±0.22 3.5械 71 9廉1.82** 2.22±1.61* 3.16±0.24 1.86±0.78**
HS003-008 40 12.85±2 3.93士 1.09 2.86±0.14 3.18±0.81 10.84士 1.83* 2.49±0.99* 2.1 1±0.89*
HS003-023 40 12.39±2.38 3.91士 1.07 2.76±0.28 2.86±0.63 8.49±1.08 2.40±0.35** 2.88±0.22 2.26±0.38*
HS003-024 40 12.47±1.85 3.96±1.15 2.76±0.42 2.97±0.98 7.64±0.46*" 1.92±0.38*** 2.94±0.41 1.6械 27
HS003-031 40 12.61±1.66 4.02±1.33 2.82±0.34 3.2士0.83 11.44±1.05 1.89±0.38** 3.38±0.36"* 1.94±0.42" 给药前后比较， *P<0.05 , **P< 0.01 , ***P<0.001 o
Η - ο 表 4实验结果表明，给药前后比较，非诺贝特 (40mg/kg)可显著降低 LDL-C的值 ( P<0.01) , 升高 HDL- C的值 ("P<0.01)； HS003-004-40mg/kg显著降低 TG、 TC、 LDL-C的值 (*P<0.05, "P <0.01),升高 HDL-C的值 Γ*Ρ<0.001); HS003-008-40mg/kg可显著降低 TG、 TC、 LDL-C的 值 (*P<0.05), 升高 HDL-C的值（*"Ρ<0.001); HS003-023-40mg/kg显著降低 TG、 TC、 LDL-C 的值 (*P<0.05, P<0.01); HS003-024-40mg/kg显著降低 TG、 TC、 LDL-C的值 f*P<0.001) ; HS003-031-40mg/kg显著降低 TG、 LDL-C的值 ( P<0.01) , 显著升高 HDL-C的值（ P<0.01)。 根据表 4实验结果得到如下结论： HS003-004 、 HS003-008、 HS003-023, HS003-024、 HS003-031 有很好的调血脂作用， 其中 HS003-004 、 HS003-023 HS003-024药效突出， 优 于非诺贝特。

Claims

权利 要求书
1. 式 I化合物， 或其药学上可接受的盐或其溶剂化物:
Figure imgf000035_0001
I
其中，
Ri是氢、 氟、 氯、 溴、 三氟甲基、 取代或未取代的直链或支链 C1-C6垸氧酰基、 取代或 未取代的 C6-C10 芳氧酰基、 取代或未取代的直链或支链的 C1-C6烷基、 取代或未取代的 C6-C10芳基、取代或未取代的直链或支链的 C1-C6烷氧基、取代或未取代的 C6-C10芳氧基、 取代或未取代的直链或支链的 C1-C6垸基酯；
R2是氢、 取代或未取代的直链或支链的 C1-C6烷基、 取代或未取代的 C6-C10芳基； 是氢、 氟、 氯、 溴、 取代或未取代的直链或支链的 C1-C6烷基；
Rj在苯环上的位置可以相对于二氟亚甲基的邻位、 对位或者间位；
在苯环上的位置可以相对于二氟亚甲基的邻位或者间位；
是取代或未取代的 C1-C6烷基；
1 2和 也可以环合起来与它们之间的碳原子、 氧原子一起形成 5-7元环；
其中，所述取代是指被选自以下的基团所取代： 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6 烯基、 C1-C6炔基、 C3-C6环氧基、 羟基、 硝基、 氨基、 巯基、 C1 - C5烷基氨基、 二 （C1 - C5院基） 氨基、 CI - C5院基硫基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟甲氧基、 羧基。
2. 如权利要求 1所述的化合物，其中 是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、直链或支链的 C1-C6 烷基， C6-C10芳基， 直链或支链 C1-C6垸氧基， C6-C10芳氧基， 直链或支链 C1-C6烷氧酰 基， C6-C10芳氧酰基， 直链或支链 CI- C6烷基酯。
3. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， 可选自氢、 氟、 氯、 溴、 三氟甲基、 甲 基、 甲氧基、 甲氧酰基、 2-0-2-甲基丙酸异丙酯。
4. 如权利要求 1-3中任一项所述的化合物， 其特征在于， R2可选自氢、 甲基、 乙基、丙基、 异丙基、 苄基。
5. 如权利要求 1-3中任一项所述的化合物， 其特征在于， R3可选自氢、氟、氯、溴、 甲基、 乙基。
6. 如权利要求 1所述的化合物， 其中所述的化合物选自- 2_(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-溴苯基)二氟甲基)苯氧基 2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氟苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- (苯基二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2_(4_((4_甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )_2—甲基丙酸异丙酯；
2_(4-((4-甲氧基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- ((3 -氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((3-甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )- 2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((3-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((2-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- ((2-甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((2-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- ((4-甲氧酰基苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
双 -(2-甲基丙酸异丙酯_2-氧苯基 -4+二氟甲烷；
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基) -3-甲基苯氧基 2 -甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基) -2-氣苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基) -乙酸苄酯；
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丁酸乙酯；
2-(4- ((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丙酸甲酯；
4-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基)丁酸乙酯；
2- (4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )- 2-甲基丙酸钠盐；
2-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸；
2- (4-((4-氯苯基)二氟甲基)苯氧基 )-4-羟基-丁酸甲酯；
3- (4-((4-氣苯基)二氟甲基)苯氧基) -二氢呋喃 -2(3氢)酮；
2_(4-((4-氯苯基)二氟甲基) -2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-三氟甲基苯基)二氟甲基) -2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯； 2-(4- ((4-甲氧酰基苯基)二氟甲基)- 2-溴苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯。
7. 一种药物组合物， 其中包括有效剂量的权利要求 1〜6中任一项所述的式 I化合物或者 它们药学上可接受的盐或其溶剂化物， 以及药物可接受的载体。
8. 权利要求 1〜6中任一项所述的化合物或者药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于 治疗或预防需激活人过氧化物酶增殖物活化受体进行治疗或预防的疾病的药物中的应用。
9. 权利要求 1〜6中任一项所述的化合物或者药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于 治疗或预防高血脂症或因高血脂引发的心脑血管疾病， 如糖尿病、 动脉粥样硬化、 脑中风、 冠心病等药物中的应用。
10. 一种制备如权利要求 1所述的式 I化合物的方法， 所述方法包括： 将如下结构所示的式 II化合物与氧化剂和氟化试剂反应得到式 I化合物，
Figure imgf000037_0001
其中 、 R2、 、 R4如权利要求 1所定义； R5可以不存在， 即只有一个 S原子， 其与 两个苯环之间的碳原子形成硫羰基形式， 或者是取代或未取代的直链或支链的 C1-C6烷基、 取代或无取代的芳基， 或者两个 R5基团相连， 与两个硫原子以及连接两个硫原子的碳原子形 成 5-7元环。
11. 根据权利要求 10所述的方法， 其特征在于， 所述氟化试剂为亲核型氟化试剂。
12. 根据权利要求 11所述的方法， 其特征在于， 所述亲核型氟化试剂可选自二乙氨基三氟 化硫、 双 （2-甲氧基乙基） 胺三氟化硫、 二甲氨基三氟化硫、 吡啶氢氟酸盐、 三乙胺氢氟酸 盐、 四氟化硫、 氟化氢、 氟化钾、 氟化银、 氟化锶、 N-氟代双苯磺酰亚胺、 二甲氨基三氟化 硫、 三氟化硫吗啉、 2, 2-二氟 -1, 3-二甲基咪唑啉、 1-氟 -2, 6™二氯吡啶四氟硼酸盐、 1-氟 - 2, 4, 6-三甲基吡啶三氟甲垸磺酸盐、 四丁基銨氢氟酸盐、六氟丙烯二乙胺复合物、二氟化碘 甲苯、 N. N-二异丙基乙胺三氢氟酸盐。
13. 根据权利要求 10所述的方法， 其特征在于， 所述氧化剂可选自溴代丁二酰亚胺， 二溴 海因， 碘代丁二酰亚胺， 液溴或者碘。
14. 一种制备如权利要求 1所述的式 I化合物的方法， 所述方法包括： 将如下结构所示的式 III化合物与氟化试剂反应得到式 I化合物；
Figure imgf000038_0001
其中 I¾、 R2、 R3、 R4如权利要求 1所定义 t
15. 式 II化合物，
Figure imgf000038_0002
其中 、 R2、 R3、 R4如权利要求 1所定义， 如权利要求 10所定义。
16. 根据权利要求 15所述的式 II化合物， 其中所述的化合物选自：
2-(4-((4-氯苯基)硫甲酰基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-溴苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氟苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- ((4-三氟甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- (苯基双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-甲氧基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((3-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((3-甲基笨基:)双 (乙巯基)氟甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((3-三氟甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯； 2-(4-((2-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2_(4-((2-甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((2-三氟甲基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4- ((4-甲氧酰基苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基 )-2-甲基丙酸异丙酯；
双- (2-甲基丙酸异丙酯 -2-氧苯基 -4-) -双 (乙巯基)甲垸；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基) -3-甲基苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2—(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基) -2-氯苯氧基) -2-甲基丙酸异丙酯；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基) -乙酸苄酯；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯；
2-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丙酸甲酯；
4-(4-((4-氯苯基)双 (乙巯基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯。
17. 一种制备如权利要求 15所示的式 II化合物的方法， 其特征在于， 所述方法包括： 在路 易斯酸或者质子酸存在下， 使式 III化合物与烷基硫醇、 芳基硫醇或者垸基二硫醇发生如下反 应-
Figure imgf000039_0001
其中 、 R2、 R3、 R4如权利要求 1所定义， 如权利要求 10所定义， 但不包括 不 存在的情况。
18. 根据权利要求 17的方法， 其特征在于， 所述路易斯酸可选自三氟化硼乙醚、 三甲基氯 硅烷、 三氟甲磺酸锌、 三氟甲磺酸镁、 三氟甲磺酸铜、 三氟甲磺酸钪、 硝酸铋、 三氯化铁、 三氯化铟、 二氯化锌、 四氯化钛、 四氯化碲、 四氯化锆、 溴化钴。
19. 根据权利要求 17的方法， 其特征在于， 质子酸可选自对甲基苯磺酸、 盐酸、 硫酸。
20. —种制备如权利要求 15所示的式 II化合物的方法， 其特征在于， 当 、 R2、 R3、 R4 如权利要求 1所定义， 选自不存在， 即硫羰基时， 所述方法为式 III化合物与劳森试剂或五 硫化瞵反应得到。
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