JPH051004A

JPH051004A - 安息香酸誘導体

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Publication number: JPH051004A
Application number: JP3148899A
Authority: JP
Inventors: Koichi Shudo; 紘一首藤
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-06-20
Filing date: 1991-06-20
Publication date: 1993-01-08
Anticipated expiration: 2014-09-27
Also published as: JP2953817B2

Abstract

(57)【要約】【構成】下記の式（Ｉ）で示される安息香酸誘導体：【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｘはジアマンチル基を示し、Ｙは酸素原子又は−ＮＨ²
−で示される基である）。【効果】上記安息香酸誘導体はレチノイドアンタゴニ
ストとしてレチノイド過剰症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規安息香酸誘導体に
関し、さらに詳しくは、レチノイド類に対して拮抗作用
を有し、レチノイド過剰症の治療に有用な新規安息香酸
誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】レチノイン酸（ビタミンＡ酸）は、ビタ
ミンＡの活性代謝産物として見出された物質であり、発
生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞
へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維持作用
に極めて重要な生理作用を有する物質である。臨床的に
は、レチノイン酸は、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角
化症、白血病やある種の癌の治療に有用であることが見
出されている。これまでに合成された種々のビタミンＡ
誘導体も同様な生物活性を有することが見出されてお
り、レチノイン酸を含め、レチノイン酸様の生物活性を
有するこれらの化合物はレチノイドと呼ばれる。

【０００３】しかし、レチノイドを治療薬として使用し
た場合には、レチノイドの脂溶性が高いためにレチノイ
ド酸が体内蓄積され、その結果としてレチノイン酸過剰
症が起こる可能性があった。また、レチノイン酸の本質
的な毒性として、催奇性等も問題であった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、レチ
ノイドに対して拮抗的に作用し、レチノイドをビタミン
Ａ欠乏症、上皮組織の角化症、白血病等の治療に使用す
る際に惹起されるレチノイン酸過剰症の治療に有用なレ
チノイドアンタゴニストを提供することを目的とするも
のである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決するために鋭意努力した結果、ジアマンタン基を
導入した安息香酸誘導体が、レチノイドに対して拮抗的
に作用し、レチノイドが誘起する生理作用を抑制するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発
明は、下記の一般式（Ｉ）で示される新規安息香酸誘導
体

【０００６】

【化３】

【０００７】を提供するものである。上記一般式におい
て、Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示す。本明
細書において、低級アルキル基とは、例えば、炭素原子
数１〜４のアルキル基をいい、具体的には、メチル基、
エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル
基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基等を例示することが
できる。Ｘはジアマンチル基を示し、例えば、１−ジア
マンチル基、４−ジアマンチル基等を挙げることができ
る。Ｙは酸素原子又は−ＮＨ²−で示される基である。

【０００８】本発明の化合物の具体例としては、４−［３−（４−ジアマンチル）−４−メトキシベンズ
アミド］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−エトキシベンズ
アミド］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−プロポキシベン
ズアミド］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−イソプロポキシ
ベンズアミド］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−n-ブトキシベン
ズアミド］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−sec-ブトキシベ
ンズアミド］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４− tert-ブトキシ
ベンズアミド］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−メトキシベンズ
アミド］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−エトキシベンズ
アミド］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−プロポキシベン
ズアミド］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−イソプロポキシ
ベンズアミド］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−n-ブトキシベン
ズアミド］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−sec-ブトキシベ
ンズアミド］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４− tert-ブトキシ
ベンズアミド］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−メトキシベンゾ
キシ］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−エトキシベンゾ
キシ］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−プロポキシベン
ゾキシ］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−イソプロポキシ
ベンゾキシ］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−n-ブトキシベン
ゾキシ］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４−sec-ブトキシベ
ンゾキシ］安息香酸４−［３−（４−ジアマンチル）−４− tert-ブトキシ
ベンゾキシ］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−メトキシベンゾ
キシ］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−エトキシベンゾ
キシ］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−プロポキシベン
ゾキシ］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−イソプロポキシ
ベンゾキシ］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−n-ブトキシベン
ゾキシ］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４−sec-ブトキシベ
ンゾキシ］安息香酸４−［３−（１−ジアマンチル）−４− tert-ブトキシ
ベンゾキシ］安息香酸を挙げることができる。これらの
うち、４−［３−（４−ジアマンチル）−４−メトキシ
ベンズアミド］安息香酸、及び４−［３−（４−ジアマ
ンチル）−４−メトキシベンゾキシ］安息香酸が好まし
い。

【０００９】さらに本発明によれば、上記の化合物を製
造するために有用な製造中間体として、下記の一般式
（II）で示される化合物が提供される。

【００１０】

【化４】

【００１１】式中、Ｒ¹、Ｘ、及びＹは前記定義の通り
であり、Ｒ²はカルボン酸保護基を示し、例えば低級ア
ルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、例えばベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等の
アラルキル基等を例示することができる。上記の式で示
される化合物の具体例としては、メチル４−［３−
（４−ジアマンチル）−４−メトキシベンズアミド］ベ
ンゾエート、ベンジル４−［３−（４−ジアマンチ
ル）−４−メトキシベンゾキシ］ベンゾエート等を例示
することができる。

【００１２】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を
製造する方法の１例を以下のスキームにより示すと、

【００１３】

【化５】

【００１４】１位置換ジアマンタンと、例えば４−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル等の４−ヒドロキシ安息
香酸エステルとを、フリーデルクラフツ型の反応に付し
てジアマンチル安息香酸エステル体を得、必要により水
酸基をヨウ化メチル等によりアルキル化した後に、エス
テルを加水分解して３−ジアマンチル−４−アルコキシ
安息香酸又は３−ジアマンチル−４−ヒドロキシ安息香
酸となし、該化合物をチオニルクロリド等により処理し
て酸クロリド体とした後、例えば４−アミノ安息香酸メ
チルエステル等の４−アミノ安息香酸エステル、又は４
−ヒドロキシ安息香酸ベンジルエステル等の４−ヒドロ
キシ安息香酸エステルと反応させて、一般式（II）で示
される化合物を製造し、その後に、加水分解や接触還元
等の当業者に周知の方法により、一般式（Ｉ）で示され
る本発明の化合物を製造すればよい。

【００１５】上記の反応例において、１位置換ジアマン
タンとして、例えばグンドらの方法（J. Org. Chem. 3
9：2979−1987，1974）により製造される１−ヒドロキ
シジアマンタンを用い、ルイス酸としてボロントリフロ
ライドエーテラートを用いて反応させると、ジアマンタ
ンの置換位置が４位に転位した３−（４−ジアマンチ
ル）−４−ヒドロキシ安息香酸エステルが主生成物とし
て得られる。

【００１６】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物及
びその生理学的に許容される塩は、レチノイン酸等のレ
チノイドが誘起する細胞分化誘導を阻害し、レチノイド
に対して拮抗的に作用するので、レチノイド療法の際の
過剰症の治療に有用である。一般式（Ｉ）で示される本
発明の化合物、若しくはそれらのナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等の生理学的に許容される塩を有効
成分として含有するレチノイド過剰症治療剤は、経口若
しくは非経口のいずれの投与経路によっても投与可能で
あり、経口投与の剤型としては、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、若しくはシロップ剤
等を挙げることができ、非経口投与の剤型としては、例
えば注射剤、座剤、点眼剤、吸入剤、点鼻剤、軟膏剤、
若しくは貼付剤等を挙げることができる。これらの製剤
の調製には、薬理学的、製剤学的に許容される添加剤を
加えることができ、例えば、当業者に周知の崩壊剤、崩
壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希
釈剤、基剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、pH調節
剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤等を添加することができ
る。本発明の化合物を、レチノイド過剰症の治療に用い
る場合の投与量は、患者の年齢や状態、過剰症の症状に
より異なるが、一般に、成人１日あたり0.０１〜１０mg
／kg程度を投与すればよい。

【００１７】以下に、本発明を実施例によりさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定される
ことはない。

【００１８】

【実施例】

実施例１エチル３−（４−ジアマンチル）−４−ヒドロキシベ
ンゾエート 1.２２グラム（6.０ミリモル）の１−ジアマンタノール
と5.００グラム（３０ミリモル：５当量）の４−ヒドロ
キシベンゾエートを含む１００mlのジクロロメタン溶液
に、1.２５グラム（7.２ミリモル：1.２当量）のボラン
トリフレートエーテラートを加え、室温で終夜攪拌し
た。反応混合物を１５０mlのジクロロメタンで希釈し、
水、５％（Ｗ／Ｗ）炭酸ナトリウム、水、食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去して粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）
で精製して、0.６５グラムの目的物を得た（収率：３0.
８％）。

【００１９】無色プリズム晶（ジクロロメタン／n-ヘキ
サン）融点：２３５−２３７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl₃）：δ1.３８（３Ｈ，
ｔｒ，Ｊ＝7.３Ｈｚ），1.７７−1.８０（１０Ｈ），1.
９２（３Ｈ），2.１０（６Ｈ），4.３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝7.３Ｈｚ），5.３９（１Ｈ，ｓ），6.６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.１Ｈｚ），7.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.１Ｈ
ｚ，2.２Ｈｚ），7.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.２Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，２８８０，２８４０，１６
７５，１６００，１２８５，１２５０，１０３０cm^-1 元素分析：計算値（C₂₃H₂₈O₃）Ｃ：７8.３７Ｈ：8.０
１実測値Ｃ：７8.２６Ｈ：8.０３エチル３−（４−ジアマンチル）−４−メトキシベン
ゾエート９3.５mg（純度６０％、2.３４ミリモル：1.５当量）の
ナトリウムハイドライドを１mlのn-ヘキサンで２回洗浄
し、１mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁し、１
０mlのＴＨＦに溶解した５５2.５mg（1.５７mmol) のエ
チル３−（４−ジアマンチル）−４−ヒドロキシベン
ゾエートを添加した。２０分間攪拌した後、0.５mlのヨ
ウ化メチルを加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物
を６０mlの水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出して水と食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。該粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロ
ロメタン／n-ヘキサン）で精製して、３４9.７mgの目的
物を得た（収率：６0.９％）。

【００２０】無色プリズム晶（n-ヘキサン）融点：１
１８−１１９℃ １Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl₃）：δ1.３８（３Ｈ，
ｔｒ，Ｊ＝7.０Ｈｚ），1.７６−1.７９（１０Ｈ），1.
９０（３Ｈ），2.０７（６Ｈ），3.８８（３Ｈ，ｓ），
4.３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.３Ｈｚ），6.８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.８Ｈｚ），7.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.８Ｈ
ｚ，2.２Ｈｚ），7.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.２Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８５０，１７２０，１６
００，１２７０，１２４０，１１８０，１１３０，１０
３０cm^-1 元素分析：計算値（C₂₄H₃₀O₃）Ｃ：７8.６５Ｈ：8.２
５実測値Ｃ：７8.８０Ｈ：8.３２３−（４−ジアマンチル）−４−メトキシ安息香酸２７5.０mg（0.７５ミリモル）のエチル３−（４−ジ
アマンチル）−４−メトキシベンゾエートを加水分解し
て目的物を得た（収率：９6.７％）。

【００２１】無色プリズム晶（メタノール／酢酸エチ
ル）融点：３００℃以上１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl₃）：1.７７−1.８０
（１０Ｈ），1.９０（３Ｈ），2.０５−2.０７（６
Ｈ），3.９０（３Ｈ，ｓ），6.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.
８Ｈｚ），7.９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.８Ｈｚ，2.２Ｈ
ｚ），8.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.２Ｈｚ）１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, DMSO-d₆）：1.７３−1.８６
（１０Ｈ），1.８６（６Ｈ），2.００（３Ｈ），3.８５
（３Ｈ，ｓ），7.０４（１Ｈ，ｄ），7.７８−7.８０
（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）：２８５０，１６９０，１６００，１２
７０，１２４０，１１７５，１１４０，１０２０cm^-1 元素分析：計算値（C₂₂H₂₆O₃）Ｃ：７8.０７Ｈ：7.７
４実測値Ｃ：７8.１１Ｈ：7.７８メチル４−［３−（４−ジアマンチル）−４−メトキ
シベンズアミド］ベンゾエート７6.０mg（0.２２５ミリモル）の３−（４−ジアマンチ
ル）−４−メトキシ安息香酸をＤＭＦ２滴とともに２ml
のチオニルクロリドに０℃で溶解した。２時間攪拌した
後に、1.５mlの乾燥ベンゼンを加え、３時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、粗酸クロリド体を得た。該酸ク
ロリド体を２mlの乾燥ベンゼンに溶解し、３4.１mg（0.
２２６ミリモル）の４−アミノ安息香酸メチル、0.３ml
のピリジン、及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンを含む２mlの乾燥ベンゼンを加えた。室温で1.５時
間攪拌した後、反応混合物を３０mlの２Ｎ塩酸に注ぎ、
ジクロロメタンで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、水、５
％（Ｗ／Ｗ）重曹水、水、食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物
を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ジクロロメタン）で精製して、４4.８mg
の目的物を得た（収率：４2.３％）。

【００２２】無色プリズム晶（メタノール）融点：１
７８−１８０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl₃）：δ1.７６−1.８２
（１０Ｈ），1.８９（３Ｈ），2.０６（６Ｈ），3.８８
（３Ｈ，ｓ），3.９０（３Ｈ，ｓ），6.８９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝2.５Ｈｚ），8.０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.８Ｈ
ｚ），8.０６（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）：２８７０，２８３０，１７２０，１５
９５，１２７５，１２３０cm^-1 元素分析：計算値（C₃₀H₃₃NO₄・1/4H₂O）Ｃ：７5.６８
Ｈ：7.０９Ｎ：2.９４実測値Ｃ：７5.６８Ｈ：7.０
５Ｎ：2.９０４−［３−（４−ジアマンチル）−４−メトキシベンズ
アミド］安息香酸３8.０mg（0.０８１ミリモル）のメチル４−［３−
（４−ジアマンチル）−４−メトキシベンズアミド］ベ
ンゾエートを苛性カリにて加水分解して、目的物を得た
（収率：８8.９％）。

【００２３】無色プリズム晶（メタノール／酢酸エチ
ル）融点：３００℃以上１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, DMSO-d₆）：δ1.７４−1.７
７（１０Ｈ），1.８８（３Ｈ），2.０５（６Ｈ），3.８
８（３Ｈ，ｓ），7.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.８Ｈｚ），
7.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.２Ｈｚ），7.８７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.８Ｈｚ，2.２Ｈｚ），7.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝9.２Ｈｚ），7.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.２Ｈｚ），１
0.３６（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）：２８５０，１６８０，１６００，１４
９０，１２３０，１１７０cm^-1 ＭＡＳＳＭ⁺４５７元素分析：計算値（C₂₉H₃₁NO₄）Ｃ：７6.１２Ｈ：6.
８３Ｎ：3.０６実測値Ｃ：７6.０５Ｈ：6.８８Ｎ：
3.０９実施例２ベンジル４−［３−（４−ジアマンチル）−４−メト
キシベンゾキシ］ベンゾエート１００mg（0.２９６ミリモル）の３−（４−ジアマンチ
ル）−４−メトキシ安息香酸をＤＭＦ２滴とともに２ml
のチオニルクロリドに０℃で溶解した。２時間攪拌した
後に溶媒を減圧留去し、粗酸クロリド体を得た。該酸ク
ロリド体を２mlの乾燥ベンゼンに溶解し、６9.８mg（0.
３０６ミリモル）の４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル、
0.３mlのピリジン、及び触媒量の４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンを含む３mlの乾燥ベンゼンを加えた。室温
で終夜攪拌した後、反応混合物を６０mlの２Ｎ塩酸に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、
水、５％（Ｗ／Ｗ）重曹水、水、食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗
生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：n-ヘキサン：酢酸エチル／１０：
１）で精製して、５0.５mgの目的物を得た（収率：３0.
９％）。

【００２４】無色プリズム晶（ジクロロメタン−メタノ
ール）融点：１８４−１８５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl₃）：δ1.７７−1.８０
（１０Ｈ），1.９１（３Ｈ），2.０９（６Ｈ），3.９２
（３Ｈ，ｓ），5.３８（２Ｈ），6.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝8.４Ｈｚ），7.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.８Ｈｚ），7.
３５−7.４７（５Ｈ，ｍ），8.０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
8.４Ｈｚ，Ｊ＝2.２Ｈｚ），8.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.
２Ｈｚ），8.１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.８）ＭＡＳＳＭ⁺５４８元素分析：計算値（C₃₆H₃₆NO₅）Ｃ：７8.８０Ｈ：6.
６１実測値Ｃ：７8.５１Ｈ：6.６４４−［３−（４−ジアマンチル）−４−メトキシベンゾ
キシ］安息香酸４0.５mg（0.０７４ミリモル）のベンジル４−［３−
（４−ジアマンチル）−４−メトキシベンゾキシ］ベン
ゾエートを３mlの酢酸中で１０％パラジウム炭素を用い
て１時間接触還元し、１0.３mgの目的物を得た（収率：
３0.５％）。

【００２５】無色プリズム晶（酢酸エチル−n-ヘキサ
ン）融点：２８９−２９１℃ １Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, DMSO-d₆）：δ1.７３−1.７
８（１０Ｈ），1.８８（３Ｈ），2.０４（６Ｈ），3.９
２（３Ｈ，ｓ），7.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.８Ｈｚ），
7.３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.８Ｈｚ），7.９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝2.６Ｈｚ），8.０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.８Ｈ
ｚ），8.０２（１Ｈ，ｄｄ）ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８５０，１７３５，１６
８０，１６００，１２４０，１２００cm^-1 ＭＡＳＳＭ⁺４５８元素分析：計算値（C₂₈H₃₀O₅）Ｃ：７5.９６Ｈ：6.５
９実測値Ｃ：７5.８２Ｈ：6.６１試験例１実施例１で得た４−［３−（４−ジアマンチル）−４−
メトキシベンズアミド］安息香酸（ＴＤ５５０）、及び
実施例２で得た４−［３−（４−ジアマンチル）−４−
メトキシベンゾキシ］安息香酸（ＴＤ６５０）を用い、
本発明の化合物のヒト急性前骨髄性白血病ＨＬ６０細胞
の分化と成熟夥粒球への分化誘導活性を、核の形態的変
化観察及びニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還
元能測定により決定した。試験方法の詳細は、影近ら(C
hem. Pharm. Bull.,34: 2275-2278, 1986; J.Med.Che
m.,31: 2182-2192, 1988) およびコリンズら(J.Exp.Me
d.,149: 969-975, 1979) の方法に準じて行った。その
結果、両化合物は１０^-5Ｍ以下の濃度では全く分化誘導
を惹起しなかった。

【００２６】一方、これらの化合物は、レチノイン酸
（ＲＡ）またはＡｍ８０（４−［（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
タレニル）カルバモイル］安息香酸：J. Med. Chem., 3
1:2182-2192, 1988)がＨＬ６０細胞に対して惹起する分
化誘導を濃度依存的に阻害した（図１及び図２）。すな
わち、ＲＡ（3.３×１０^-9Ｍ）により誘起される細胞分
化率は４８％であるのに対し、1.１×１０^-7Ｍ、3.３×
１０^-7Ｍ、及び1.０×１０^-6Ｍの濃度でＴＤ５５０を添
加した場合には、細胞分化率はそれぞれ４５％、２６
％、及び１５％となった（図１）。これは、ＲＡの細胞
分化活性の５０％を阻害するために、ＲＡに対し約１０
０倍過剰のＴＤ５５０を存在させれば十分であることを
示している。試験例２ＴＤ５５０及びＴＤ６５０について、レチノイン酸受容
体（ＲＡＲｓ）に対する作用を検討した。レチノイン酸
受容体とＴＤ５５０及びＴＤ６５０の受容体結合試験
は、ＨＬ６０細胞から調製したホールセルエクストラク
ト（全細胞抽出物）を用い、橋本らの方法(Jpn.J.Cance
r Res.(Gann) 79: 473-483, 1988; Mol.Endo. 3: 1046-
1052, 1989; Biochem.Biophys.Res.Commun. 166: 1300-
1307, 1990) に準じて行った。その結果、ＴＤ５５０及
びＴＤ５６０は、[³H]ＲＡまたは[³H]Ａｍ８０のＨＬ６
０ホールセルエクストラクトに対する結合を、約１００
倍以上の濃度で阻害することが判明した。結果を表１に
示す。

【００２７】表１本発明の化合物 [³H]ＲＡの特異的 [³H]Ａｍ８０の特異的添加量（倍）結合量（％）結合量（％）非存在下１００１００ＴＤ５５０ ×１０１００７４ ×１００３８６３ ×１０００２９３１ ×１００００２３１０ＴＤ６５０ ×１０７８７５ ×１００７５５２ ×１０００６８２７ ×１００００５５２４この表において、本発明の化合物の非存在下にＨＬ６０
細胞抽出液に結合した ³ＲＡ（又は³Ａｍ８０）の量か
ら過剰のＲＡ（又はＡｍ８０）の存在下に結合した³Ｒ
Ａ（又は³Ａｍ８０）の量を減じたものを特異的³ＲＡ
結合量とし、その値を１００％とした。そして本化合物
の存在下における対応する³ＲＡ（又は ³Ａｍ８０）の
特異的結合量の値をパーセントで示した。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の化合物が、レチノイン酸またはＡｍ
８０が誘起する細胞分化を抑制する作用を有すること
を、本発明の化合物の濃度を変化させて示した図であ
る。

【図２】本発明の化合物が、レチノイン酸またはＡｍ
８０が誘起する細胞分化を抑制する作用を有すること
を、レチノイン酸またはＡｍ８０の濃度を変化させて示
した図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式（Ｉ）で示される安息香酸誘導
体：【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｘはジアマンチル基を示し、Ｙは酸素原子又は−ＮＨ²
−で示される基である）。
【請求項２】請求項１記載の安息香酸誘導体を有効成
分として含むレチノイド過剰症治療剤。
【請求項３】下記の式（II）で示される請求項１記載
の安息香酸誘導体製造用中間体。【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｘはジアマンチル基を示し、Ｙは酸素原子又は−ＮＨ²
−で示される基であり、Ｒ²はカルボン酸保護基を示
す。