JP2553210B2 - アルドースレダクターゼ抑制剤としてのｎ―ナフトイルグリシン - Google Patents

アルドースレダクターゼ抑制剤としてのｎ―ナフトイルグリシン

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はＮ−ナフトイルグリシン、それらの製造方
法、かかる化合物の使用方法、およびその医薬製剤に関
する。該化合物は、糖尿病および付随する症状の治療に
有益な医薬特性を有する。
長年、糖尿病は２つの確立した型の薬剤、すなわち、
インスリンと経口血糖降下剤で治療されてきた。これら
の薬剤は、何百何千人の患者の健康を改善し、その生命
を伸ばすことにより彼らの役に立ってきた。しかしなが
ら、もたらされた糖尿病患者の長命には、神経障害、腎
症、網膜症、白内障およびアテローム性動脈硬化症のよ
うな併発症を伴う。これらの併発症は、糖尿病組織にお
けるソルビトールの好ましくない蓄積に関連しており、
これは糖尿病患者に特有の高レベルのグリコースから順
次もたらされたものである。
ヒトを包む哺乳動物において、ヘキソースのポリオー
ルへの変換（例えば、ソルビトール経路）に関与する鍵
となる酵素はアルドースレダクターゼ（aldose reducta
se）である。ジェイ・エイチ・キノシタおよび共同研究
者らは、アルドースレダクターゼがガラクトースのダル
シトール（ガラクチトール）への変換をもたらすことに
よりガラクトース血症の白内障の病因において主要な役
割を果たし、アルドースレダクターゼを抑制する能力を
有する薬剤が水晶体におけるダルシトールの有害な蓄積
を予防しうることを説明している。（ジェイ・エイチ・
キノシタ（J.H.Kinoshita）ら、バイオシミカ・エト・
バイオフィジカ・アクタ（Biochem.Biophys.Acta）、15
8、472（1968）参照）。また、高レベルのグリコースと
ソルビトールの好ましくない蓄積の間の関係が、糖尿病
動物の水晶体、末梢神経索および腎臓において示されて
いる（エイ・ピリエおよびアール・ヴァン・ヘイニンゲ
ン（A.Pirie and R.van Heyningen）、エクスペリメン
タル・アイ・リサーチ（Exp.Eye Res.）、3,124（196
4）；エル・ティ・チラックおよびジェイ・エイチ・キ
ノシタ（L.T.Chylack and J.H.Kinoshita）、インベス
ト・オプサル（Invest.Ophthal.）、8,401（1969）およ
びジェイ・ディ・ワードおよびアール・ダブル・アール
・ベーカー（J.D.Ward and R.W.R.Baker）、ジアベトー
ル（Diabetol.）、6,531（1970）参照）。
最も近い先行文献は、ケイ・セスタンジ（K.Sestan
j.）ら、米国特許第4,568,693号、1986年（実施例52）
および米国特許第4,439,617号、1984年、（実施例60）
である。ケイ・セスタンジらは、アルドースレダクター
ゼ活性を有するＮ−ナフトイルグリシン誘導体を開示し
ている。本発明の化合物は、ナフタレン環上に２−置換
基を有する点で異なる。さらに、類似する有用性を有す
る他の関連化合物は、ベリニ（Bellini）ら、米国特許
第4,672,058号、1987年およびベリニら、米国特許第4,6
72,059号、1987年のＮ−ナフトイルグリシン誘導体；ケ
イ・セスタンジら、米国特許第4391816号、1983年のＮ
−（ナフタレニルチオキソメチル）アミノ酸誘導体；ケ
イ・セスタンジ、米国特許第4,447,452号、1984年のＮ
−［（２−ナフタレニル）チオキソメチル］グリシン誘
導体；エフ・ベリニ（F.Bellini）ら、米国特許第4,39
1,825号、1983年のＮ−［［６−（低級アルコキシ）−
５−（トリフルオロメチルチオ）−１−ナフタレニル］
チオキソメチル］−Ｎ−（低級アルキル）グリシン；お
よびケイ・セスタンジら、米国特許第4,672,058号、198
7年のＮ−［［５−（トリフルオロメチル）−６−メト
キシ−１−ナフタレニル］チオキソメチルおよびカルボ
ニル］−Ｎ−メチルグリシンアミドである。かくして、
これらの化合物は糖尿病の治療についての重要な新規手
がかりを示している。
発明の要約 本発明のＮ−ナフトイルグリシンは、式（Ｉ）： ［式中、Ｒはハロゲンあるいは炭素数１〜５の低級アル
コキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシまたはフェ
ニルメトキシ;Xは＝Ｏまたは＝S;Yは−OH、−NH2または
−NHCO2CH2CH3である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩であ
る。
本発明の好ましい化合物は、Ｒがフッ素、塩素または
臭素;Xが＝Ｏまたは＝S;Yが−OH、−NH2または−NHCO2C
H2CH3である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬
上許容される塩である。
本発明の最も好ましい化合物は： Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−２−フルオロ
−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナ
フタレンカルボキサミド； Ｎ−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−
オキソエチル］−２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカ
ルボキサミド； ［［［２−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］メ
チルアミノ］アセトアミド； Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ
−メチルグリシン； Ｎ−［［２−フロロ−６−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−
Ｎ−メチルグリシン； およびその医薬上許容される塩である。
また、本発明は、Ｒが前に定義したものに同じである
式（II）： で示される中間体化合物も包む。
本発明のＮ−ナフトイルグリシンは、後記方法により
調製することができる。
予防量または緩和量の式（Ｉ）の化合物を糖尿病の哺
乳動物に投与することにより、該哺乳動物の糖尿病に付
随する併発症を予防または緩和する方法が提供される。
かかる併発症として、神経障害、腎症、網膜症および白
内障が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される担体と混合し
た場合、医薬組成物を形成し、それは、前記方法にした
がって使用できる。
発明の詳説 式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、回転異性体形
で存在しうる。さらに詳しくは、メソメリズムがカルボ
ニル−窒素結合に部分的二重結合特性を付与する。この
部分的二重結合特性は、シスおよびトランス回転異性体
を生成するカルボニル−窒素結合の回りに拘束回転を伴
い、その拘束回転は隣接する基の大きさより増加する。
構造式（Ｉ1）および（Ｉ2）により示される回転異性体
形は、本発明の範囲内に含まれる： ［式中、Ｒ、ＸおよびＹは前に定義したものに同じであ
る］ 便宜上、それらの回転異性体形を有する本発明の化合
物を、ここでは式（Ｉ）の化合物と呼ぶ。
Ｙが−OHである式（Ｉ）の化合物は、適当な治療上許
容される無機および有機塩基を有する塩を形成する。こ
れらの誘導塩はその親酸と同一の活性を有し、本発明の
範囲内に包含される。該酸は、該酸を適当な無機または
有機塩基で中和することにより、好収率でその対応する
治療上許容される塩に変えられる。通常、該塩は該親酸
化合物と同一の方法で投与される。これらの塩を形成す
る適当な無機塩基としては、例えば、治療上許容される
アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩が挙げられる。好ましい有機
塩基としては、以下のアミン類：ベンジルアミン；メチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチル
アミン、ジ−およびトリエチルアミン、メチルエチルア
ミン等のような低級モノ−、ジ−およびトリアルキルア
ミン（該アルキル基は３個までの炭素原子を有する）；
モノ−、ジ−およびトリアルカノールアミン（該アルカ
ノール基は３個までの炭素原子を有する）、例えば、モ
ノ−、ジ−およびトリエタノールアミン；ヘキサメチレ
ンジアミンのような６個までの炭素原子を含有するアル
キレン−ジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジンおよびＮ−メチルモルホリンおよびＮ−
（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンのようなＮ−アル
キルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、ならびにピ
リジンのような６個までの炭素原子を有する環状飽和ま
たは不飽和塩基が挙げられる。また、優れた水溶解性を
有することにより特徴付けられるテトラアルキル（例え
ば、テトラメチル）、アルキル−アルカノール（例え
ば、メチル−トリエタノールおよびトリメチル−モノエ
タノール）および環状アンモニウム塩、例えば、Ｎ−メ
チルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）モルホリニウム、N,N−ジメチルモルホリニウ
ム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホ
リニウム、N,N−ジメチルピペリジニウム塩のような対
応する第４級塩に言及してもよい。しかしながら、原理
的には、生理学的に適合し得るすべてのアンモニウム塩
を用いることができる。
塩への変換は、当該分野において公知の種々の方法に
より実施することができる。例えば、無機塩の場合に
は、式（Ｉ）の酸を、少なくとも１当量の所望の無機塩
に対応する水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含有する
水に溶かすことが好ましい。有利には、該反応を、水の
存在下、水−混和性の不活性有機溶媒、例えば、メタノ
ール、エタノール、ジオキサン等中にて行なう。例え
ば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナ
トリウムのかかる使用は、ナトリウム塩の溶液を付与す
る。固定形態が所望である場合、溶液を蒸発させるか、
またはより中程度の極性の水−混和性溶媒、例えば、低
級アルカノール、例えば、ブタノール、または低級アル
カノン、例えば、エチルメチルケトンを添加することに
より、固形無機塩を得る。
アミン塩を生成するには、式（Ｉ）の酸性化合物を中
程度または低極性いずれかの適当な溶媒、例えば、エタ
ノール、メタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルお
よびベンゼンに溶かす。ついで、少なくとも１当量の所
望のカチオンに対応するアミンを、その溶液に加える。
得られる塩が沈澱しない場合、通常、低極性の混和性希
釈剤、例えば、ベンゼンまたは石油エーテルを加えるこ
とにより、または蒸発させることにより固体形態にて得
ることができる。アミンが比較的揮発性である場合、過
剰量は蒸発により容易に除去することができる。実質的
に当量の揮発性でないアミンを用いることが好ましい。
カチオンが第４級アンモニウムである塩は、式（Ｉ）
の酸を当量の対応する水酸化第４級アンモニウム水溶液
と混合し、ついで水を蒸発させることにより得られる。
本発明のＮ−ナフトイルグリシンは、哺乳動物、例え
ば、ヒト、サルまたはイヌに、単独あるいは薬理学上許
容される賦形剤を組合せた投与形、すなわち、カプセル
または錠剤のいずれかにて投与することができる。
有利には、本発明の化合物は経口投与してもよい。し
かしながら、本発明の代表的活性成分を投与する方法
を、特定の投与方法に限定するものではない。例えば、
該化合物を、好ましくはpH7.2〜7.6の緩衝目薬溶液であ
る滅菌点眼形にて眼に直接、局所的に投与してもよい。
また、澱粉、乳糖、ある種のクレイ等のような賦形剤を
含有する固体形態にて経口投与してもよい。それらはま
た、溶液形にて経口投与しても、または非経口的に注射
してもよい。非経口投与では、好ましくは、医薬上許容
される緩衝剤を含有するpH7.2〜7.6の滅菌溶液形態にて
用いることができる。
Ｎ−ナフトイルグリシンの投与量は、投与の形態で変
化する。また、その投与量は治療を受ける個々の患者で
変化する。一般に、治療は、該化合物の最適投与量より
も実質的に少ない投与量で始められる。一般的に、いず
れの有害または有毒な副作用を引き起こすことなく、一
般的に有効な結果が得られる濃度レベルにて本発明の化
合物を投与することが最も好ましい。局所投与では、0.
05〜1.8％溶液を点眼投与してもよい。滴下の頻度は、
治療を受ける患者で、２〜３日毎に１回の点眼から１日
に１回までと異なる。前記の変動はあるが、経口または
非経口投与では、好ましい投与量レベルは、１日に付き
体重1kg当たり約0.5mg〜約1000mgの範囲にある。しかし
ながら、１日に付き体重1kg当たり約5.0mg〜約60mgの範
囲にある投与量レベルが最も望ましい。
カプセル、錠剤、ピル等のような単位投与形は、医薬
担体と共に、約25mg〜約1250mgの本発明の活性成分を含
有しもよい。かくして、経口投与用のカプセルは、医薬
希釈剤とともに、またはなしで、約25mg〜約1250mgの本
発明の活性成分を含有することができる。発泡性または
非発泡性のいずれかの錠剤は、従来の医薬担体と共に、
約25〜1250mgの本発明の活性成分を含有し得る。したが
って、被覆され、かつ発泡性または非発泡性のいずれで
あってもよい錠剤は、公知技術にしたがって調製するこ
とができる。不活性希釈剤または担体、例えば、炭酸マ
グネシウムまたはラクトースは、通常の崩壊剤、例え
ば、ステアリン酸マグネシウムと共に用いることができ
る。
また、Ｎ−ナフトイルグリシンはインスリンまたは経
口血糖降下剤と組み合わせて用い、糖尿病の治療におい
て有益な効果をもたらすことができる。この場合、商業
上入手可能なインスリン製剤またはアセトヘキサミド、
クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミドおよびフ
ェンホルミンのような経口血糖降下剤が好適である。本
発明の化合物は、インスリンまたは経口血糖降下剤と連
続的にまたは同時に投与することができる。インスリン
調製物または経口血糖降下剤の適当な投与方法、組成物
または投与量は、医学書；例えば、「フィジシャンズ・
デスク・リファレンス」（Physicians′ Desk Referenc
e）、36版、メディカル・エコノミックス社（Medical E
conomics Co.,）、オラデル、ニュージャージー州、米
国（Oradell,N.J.U.S.A.）、1982に記載されている。組
み合わせて用いる場合、Ｎ−ナフトイルグリシンは前記
のように投与される。Ｎ−ナフトイルグリシンは、有効
量の各薬剤からなる医薬組成物の形態で経口血糖降下剤
を共に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物のアルドースレダクターゼ抑制効果
は、エス・ハイマンおよびジェイ・エイチ・キノシタ
（S.Hayman and J.H.Kinoshita）により、ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Che
m.）、240、877（1965）に記載されている操作に類似す
るイン・ビトロ試験方法を用いて試験された。この場
合、ハイマンおよびキノシタの操作を変形し、ウシの水
晶体からの酵素の調製における最終クロマトグラフィー
工程を省略した。該結果を、第Ｉ表中、見出しイン・ビ
トロにて示す。
また、本発明の化合物のアルドースレダクターゼ抑制
特性、並びにポリオール蓄積を低下させることによる糖
尿病併発症の予防、減少および緩和における該化合物の
有用性は、ガラクトース血症のラットを用いる実験で説
明できる。ドボルニック（Dvornik）ら、サイエンス（S
cience）、182、1146（1973）参照。これら実験に関す
る一般的な注釈を説明した後、これらの実験を例示す
る。
（ａ）４群以上の、１群６匹のオスの50〜70gのスプラ
ギュー−ダウレイ系（Sprague-Dawley strain）ラット
を用いた。第１群の対照群は、実験飼料（齧歯動物の実
験飼料、プリナ（Purina））と20％（w/w％）濃度のグ
ルコースの混合物を与えた。未処理のガラクトース血症
群および薬剤処理群には、グルコースの代わりにガラク
トースを用いた同様の飼料を与えた。試験化合物は、飼
料に混合するか、また摂食により投与するかのいずれか
である。飼料に化合物を投与する実験において、投与さ
れた平均投与量は、各群の動物の実際の食物摂取から算
定した。処理群の飼料中のガラクトース濃度は、未処理
のガラクトース血症群についてのガラクトース濃度と同
じであった。
（ｂ）４日後、該動物を断頭により殺した。眼球摘出
し、カミソリで傷をつける；取り出した水晶体を濾紙で
丁寧に巻き、秤量した。坐骨神経をできるだけ完全に切
開し、秤量した。凍結させた両方の組織は、ガラクチト
ールについて分析するまで、２週間までは保存すること
ができる。
（ｃ）ポリオール測定はエム・クラムルおよびエル・コ
シンス（M.Kraml and L.Cosyns）、クリニカル・バイオ
ケミストリー（Clin.Biochem.）、2,373（1969）の変形
方法により行った。ただ２つのあまり重要でない試薬を
変更した：（ａ）すすぎ混合物は５％（w/v）トリクロ
ロ酢酸水溶液であり、（ｂ）貯蔵溶液はトリクロロ酢酸
水溶液100ml中にダルシトール25mgを溶かすことにより
調製した［注意：各実験について、グルコース飼料を与
えたラットからの組織にて測定された平均値を、ガラク
トース供給ラットにおける対応する組織にて測定された
個々の値から差し引き、蓄積したポリオール量を得
た］。
第２のイン・ビボモデルで、14日ストレプトゾシン
（14日ストレプトゾシン（streptozocin）（STZ）（ア
ップジョン社製）糖尿病ラットの組織中のソルビトール
蓄積に対する本発明の化合物の効果を試験した。
各実験において、米国ニューヨーク州、キングストン
（Kingston,NY）のチャールズ・リバー・ラボラトリー
ズ（Charles River Labs）から得た体重200〜250gのオ
スのスプラギュー・ダウレイ・ラットを用いた。該動物
を秤量し、実験開始前、５日間観察した。
各実験において、８匹の動物を含むＩ群を除いて、ラ
ットをランダムに重量で15匹の群に割り当てた。該群は
以下のように試験した： 群I:対照 群II:STZ、110mg/kg i.p. 群III:STZ、110mg/kg i.p.、ついで、対照化合物である
トルレスタット（tolrestat）6mg/日を糖尿病誘発の日
から始めて14日間、毎日、摂食により投与 群IV:STZ、110mg/kg i.p.、ついで、種々の投与量の本
発明の化合物を糖尿病誘発の日から始めて14日間、摂食
により投与 一夜絶食させた後（水は任意）、群II〜IVの動物に、
体重1kg当たり110mgのSTZを復腔内注入することにより
投与した。該STZを0.03M、pH4.5の冷たいクエン酸に溶
かし、溶解して５分以内に注入した。対照ラット（群
Ｉ）には緩衝液のみを注入した。注入の１時間後、標準
的実験飼料（齧歯動物の実験飼料5001、プリナ）をケー
ジ内に置いた。
STZ注入の２日後、血漿中グルコース濃度（尾部静脈
から）を４時間絶食させた後に測定した。血漿中グルコ
ースが300mg/dl以下である動物は該実験から除外した。
200mg/dl以上の血漿中グルコース濃度を有する対照動物
もまた除外した。
STZ注入から14日後の朝、断頭により殺す前に該動物
を４時間絶食させた。血液をヘパリン含有試験管に採集
し、氷上に置いた。水晶体および坐骨神経の両方を速や
かに摘出し、秤量し、冷凍し、ソルビトールについて分
析するまで−20℃にて保存した。RBCsを遠心分離により
収集し、血漿を除去し、細胞を10倍容量の冷食塩水で一
回洗浄した。洗浄したパックRBCsを1mlのアリクウォッ
トに分け、冷過塩素酸で抽出し、酸抽出物をソルビトー
ルについて分析するまで−20℃にて保存した。
第Ｉ表中に示す結果は、本発明のＮ−ナフトイルグリ
シンが、ガラクトース供給ラットの水晶体および坐骨神
経におけるガラクチトールの蓄積を減少させる特性を有
することを示す。Ｌ、ＮおよびＤの下の数字は、各々、
未処理ラットと比較した場合の処理ラットの水晶体、坐
骨神経および横隔膜の組織におけるガラクチトール蓄積
の減少率を示す。
以下の第Ｉ表に示した試験結果は、本発明のＮ−ナフ
トイルグリシンがアルドースレダクターゼ抑制剤として
充分に適合しており、糖尿病またはガラクトース血症の
ラットの組織中のポリオール蓄積を減少させることを示
す。例えば、坐骨神経において、10mg/kg/日の投与量で
のＮ−［（アミノカルボニル）メチル］−２−フルオロ
−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナ
フタレンカルボキサミドは、9mg/kg/日でのＮ−［［６
−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタ
レニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシンに匹敵
する結果を付与する。後者の化合物はまた、トルレスタ
ットとして知られている。
製造方法 Ｎ−ナフトイルグリシンは以下の反応式により調製す
ることができる： ［式中、Ｒは前に定義したものに同じであり、R1は低級
アルキルである］ ［式中、Ｒは前に定義したものに同じであり、OR2は低
級アルキル、トリフルオロエチル、フェノキシまたはフ
ェニルメトキシである］ 反応式Ｉに関して、式（II）のナフトエ酸を、カルボ
キシル活性形態に変換する。カルボキシル活性形態の記
載は、一般のペプチド化学のテキスト、例えば、ケー・
ディー・コップル（K.D.Kopple）、「ペプチドおよびア
ミノ酸」、ダブリュ・エイ・ベンジャミン（W.A.Benjam
in）社、ニューヨーク、1966、pp45〜51、およびエー・
シュリューダー（E.Schrder）およびカー・リューク
（k.Loke）、「ペピチド」、Vol.1、アカデミック・
プレス（Academin Press）社、ニューヨーク、1965、pp
77〜128で見られる。カルボキシルの活性形態の例とし
ては、酸塩化物、酸臭化物、無水物、アジ化物、活性エ
ステルまたはジアルキルカルボジイミドから得られたｏ
−アシルウレアが挙げられる。カルボキシルの好ましい
活性形態は酸塩化物、１−ベンゾトリアゾール、1,2,4,
5−トリクロロフェニルまたはスクシンイミド活性エス
テルである。
好ましくは、Ｒが前に定義したものに同じである式
（II）のカルボン酸を、酸塩化物または１−ベンゾトリ
アゾリルエステルのようなカルボキシル活性形態に変換
する。式（II）のカルボキシル活性形態が、この方法で
単離されないことに注目すべきである。ついで、式（I
I）のカルボキシル活性形態を１〜３モル当量の式（II
I）のサルコシンエステルおよび１〜５当量のトリエチ
ルアミンと反応させ、R1が低級アルキルである式（IV）
の生成物を得、ＲおよびR1が前に定義したものに同じで
ある式（IV）のアミドエステルを得る。式（III）のエ
ステルは、ハロゲン化物塩、好ましくは塩酸塩として用
いる。式（III）の遊離アミンは塩基での処理で除去さ
れる。反応は、有利には、テトラヒドロフランまたはジ
メチルホルムアミドのような無水溶媒中、温度15〜40
℃、２〜24時間で実施する。
ＲおよびR1が前に定義したものに同じである式（IV）
のアミドエステルを加水分解して、Ｒが前に定義したも
のに同じであり、Ｘが酸素である式（Ｉ）の対応する化
合物を得るか、またはＲおよびR1が前に定義したものに
同じである式（Ｖ）のチキソエステルを加水分解して、
Ｒが前に定義したものに同じであり、Ｘが硫黄である対
応する化合物を得る。
対応する式（Ｉ）を得るための式（IV）および（Ｖ）
のエステルの加水分解は、最も有利には、加水分解剤と
して塩基を用いることである。加水分解は充分な水の存
在下で実施し、ついで、反応混合物を酸化させて所望の
酸を得る。しかしながら、本発明方法の加水分解の方法
は塩基性の加水分解に限定するものではなく、酸性条件
または他の変形下での加水分解、例えば、コリジン中の
ヨウ化リチウムでの処理（エル・エフ・フィーサー（L.
F.Fieser）およびエム・フィーサー（M.Fieser）、「有
機合成用試薬」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
（John Wiley and Sons）社、ニューヨーク、1969、pp6
15〜617参照）、または四塩化炭素またはアセトニトリ
ル中のヨードトリメチルシランでの処理（エム・イー・
ユング（M.E.Yung）ら、ジャーナル・オブ・アメリアン
・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.Chem.Soc.）、99、
968（1977）参照）が適用されることを理解すべきであ
る。
塩基性加水分解に関して、好ましい具体例としては、
エステルを充分な水の存在下、例えば水酸化ナトリウム
またはカリウムのような強塩基に作用させて該エステル
の加水分解を行うことが挙げられる。加水分解は、好適
な溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラ
ヒドロフランを用いて行う。反応混合物を25℃〜50℃の
温度、または加水分解が生じるまで用いる溶媒の還流温
度で維持する。通常、この加水分解は10分〜６時間で充
分である。ついで、反応混合物を酸、例えば、酢酸、塩
酸または硫酸で酸性とし、遊離酸を除去する。
式（Ｖ）のチオエステルは、ＲおよびR1が前に定義し
たものに同じである式（IV）のアミドエステルを五硫化
リンまたはローエッソン試薬と反応させることにより生
成し、対応するＲおよびR1が前に定義したものと同じで
ある式（Ｖ）のチオキソエステルが得られる。
式（IV）のアミドエステルは、無水条件下、不活性溶
媒、例えばキシレンまたはトルエン中で２または５モル
当量の五硫化リンと反応させることにより、対応する式
（Ｖ）のチオキソエステルを得ることができる。この反
応は温度80〜約150℃、20分〜４時間で有利に実施す
る。好ましくは、該反応は有機塩基、すなわち、Ｎ−エ
チルモルホリン、トリエチルアミンまたはピリジンの存
在下で実施する。
また、式（IV）のアミドエステルは、トルエンまたは
キシレンのような不活性溶媒中、温度80〜130℃で５時
間〜30時間、ローエッソン試薬（0.6〜２当量）で反応
させることができる 式（IV）および（Ｖ）のエステルは、式（IV）および
（Ｖ）の化合物を０〜65℃で１時間〜24時間、メタノー
ルまたはTHFのような不活性溶媒中で溶解された過剰の
アンモニアガスと反応させることにより、Ｙが-NH2、Ｘ
が酸素または硫黄である対応する式（Ｉ）のアミドに直
接変換される。
Ｘが酸素、Ｙが−OHである式（Ｉ）の化合物は、式
（Ｉ）の化合物を、オー・ミツノブら、ケミカル・ソサ
イエティ・オブ・ジャパン（Chem.Soc.Japan.）、45、3
607（1972）の方法によって40℃〜80℃に加熱されたTHF
のような不活性溶媒中で１〜24時間、エトキシカルボニ
ル−ｔ−ブチルカルボジイミド（1.0〜2.0当量）で処理
することにより、Ｘが酸素、Ｙが-NHCO2C2H5である式
（Ｉ）のエトキシカルボニルアミド化合物に変換され
る。
また、Ｘが酸素または硫黄、Ｙが−OHである式（Ｉ）
の化合物は、式（Ｉ）の化合物をカルボン酸基を前記の
カルボキシル活性形態に変換し、ついで、THFまたは水
性の水酸化アンモニウムのような溶媒中でアンモニア
（過剰）と反応させることにより、Ｘが酸素または硫
黄、Ｙが-NH2である式（Ｉ）の化合物に変形できる。
反応式（II）に関しては、式（VI）の化合物を、四塩
化炭素のような不活性溶媒中、60℃〜100℃の温度にて3
0分〜40時間、触媒性ベンゾイルペルオキシド（0.001〜
0.1当量）とともにＮ−ブロモスクシンイミド（１〜３
当量）と反応させることにより式（VII）の化合物に変
形する。
化合物（VII）の化合物（VIII）への変換は、（VII）
を水性のアルコール性溶媒中、50℃〜100℃にて30〜４
時間、ギ酸ナトリウム（１〜10当量）と反応させ、つい
で、水性塩基（すなわち、水酸化ナトリウムまたはカリ
ウム）で後処理することにより行なう。
水性アルコール中の炭酸ナトリウムのような他の加水
分解条件を用いることもできる。
（VIII）のＲが−Ｆ、−Cl、−Brである（II）への変
換については、硫酸−水中の過剰の三酸化クロム（ジョ
ーンズ試薬として知られた混合物）を、アセトン中、０
℃〜30℃の温度にて30分〜４時間の間用いた。
また、酸化剤として過剰の過マンガン酸カリウムを、
水性ｔ−ブチルアルコール中、70℃〜100℃にて30分〜
２時間、または触媒量のテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウ
ムハロゲン化物または18−クラウン−６のポリエーテル
と一緒にトルエンと水の二相混合物中、20℃〜100℃の
温度にて１時間〜４日間、用いることができる Ｒが−Brである化合物（II）の、Ｒが-OR2である化合
物（II）への変換させるため、R1が−Brである化合物
（II）を、HOR2を当量の水素化ナトリウムと反応させる
ことにより生成したナトリウム-OR2で処理した。また、
ナトリウム金属、水素化カリウムまたはカリウム・ｔ−
ブトキシドを用いて、金属アルコキシドを生成すること
ができる。
この金属アルコトキシド（１〜15当量）を、ヨウ化第
１銅（１〜15当量）のような銅（Ｉ）の存在下、Ｒが−
Brであるブロモ酸化合物（II）と反応させた。該反応
は、適宜、THF溶媒またはHMPAまたはDMFのような極性非
プロトン性溶媒中、40℃〜120℃の温度にて30分〜６時
間実施した。
反応式（III）に関しては、化合物（IX）を、酢酸ま
たは四塩化炭素のような溶媒中、０℃〜40℃にて１時間
〜３時間、臭素（１〜２当量）と反応させることによ
り、Ｒが−Brである化合物（VI）に変える。
Ｒが−Brである式（VI）の化合物の、Ｒが−CIである
式（VI）の化合物への変換は、Ｒが−Brである化合物
（VI）を、DMSO、DMFまたはHMPAのような不活性極性非
プロトン性溶媒中、150℃〜250℃の温度にて、塩化第１
銅（１〜10当量）と反応させることにより実施する。
化合物（IX）は、化合物（IX）を無水酢酸中、−20℃
〜25℃の温度で〜３時間、発煙硝酸（90％S.G.＝1.5、
１〜10当量）と反応させることにより、化合物（Ｘ）に
変えた。
用いることができる他の試薬は、０℃〜30℃の温度、
30分〜1.5時間での濃硝酸（70％）、25℃での酢酸中の
硝酸、０℃でのトリフルオロ酢酸中の硝酸ナトリウムお
よび25℃での無水トリフルオロ酢酸中の硝酸アンモニウ
ムである。
化合物（Ｘ）の（XI）への還元は、アルコール性溶媒
または酢酸エチル中、室温、20〜60psi水素圧にて、触
媒量の炭素上10％パラジウム（５〜20重量％）により行
われる。また、酸中の亜鉛、鉄粉末または酸中の塩化ス
ズ（II）を用いることもできる。
化合物（XI）のＲが−Ｆである化合物（VI）への変換
は、フッ化水素−ピリジン中、−78℃〜65℃の温度にて
30分〜４時間、亜硝酸ナトリウム（１〜３当量）で実施
する。
また、アミン（XI）を水性テトラフルオロホウ酸中、
０℃〜30℃にて20分〜１時間、亜硝酸ナトリウム（１〜
３当量）と反応させ、R1がN2 +BF4 -である対応するテト
ラフルオロホウ酸ジアゾニウム（VI）を得、ついでそれ
をニートまたはキシレンまたはクロロベンゼンのような
不活性溶媒中、100℃〜200℃の温度にて10分〜１時間、
熱分解する。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−２−フルオロ−
６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフ
タレンカルボキサミド （Ｉ）Ｒ＝−F;X＝−O;Y＝−NH2 ステップ（１）:N−［［２−フルオロ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カル
ボニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの調製 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（5.08g、1.5当
量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（5.76g、1.2当量）を、室
温で乾燥N2雰囲気下、機械的に攪拌された実施例13の方
法で調製した２−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリ
フルオロメチル）−１−ナフトエ酸の乾燥DMF（70ml）
中溶液（7.22g、22.05ミリモル）に添加した。１時間
後、サッカリンメチルエステル塩酸塩（7g、２当量）の
乾燥DMF（70ml）中懸濁液を添加した。すぐにトリエチ
ルアミン（11.4ml）を添加し、懸濁液を15時間撹拌し
た。急速撹拌した水（1.5l）に反応混合物を添加し、こ
れをエーテル（２×700ml）で抽出した。シリカゲル（5
0ml）を添加し、エーテルを除去した。シリカゲル吸収
体をフラッシュクロマトグラフィーに付して（石油エー
テル：酢酸エチル＝3:2）生成物を白色固体（7.9g、収
率85％、融点112.5〜114℃）を得た。NMR（CDCl3,200MH
z,回転異性体の混合物）：δ2.90,3.27（2s,3H,NC
H3）、3.56,3.82（2s,3H,CO2C‐H3）、3.85（d,1H,NCH1
H2）、3.97（s,3H,OCH3）、4.95（d,1H,NCH1H2）、7.3
〜7.5（m,2H,ArH）、8.0,8.25（2m,2H,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1745（CO2CH3）、1645（CON）。
計算分析値:C,54.70;H,4.05;N,3.75％ 実測値： C,54.60;H,3.86;N,3.82％ ステップ（２）:N−［［２−フルオロ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カル
ボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水酸化ナトリウム（2.5規定、43ml、1.3当量）を、室
温で、Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキシ−５−（ト
リフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］
−１−メチルグリシン，メチルエステル（3.1g、8.3ミ
リモル）のTHF:メタノール（＝4:1）（50ml）中撹拌溶
液に添加した。25分後、THF:メタノールを除去した。水
（200ml）を添加し、水性溶液をエーテル（150ml）で抽
出した。このエーテル抽出物を廃棄した。水性相を10％
のHCl溶液でpH1〜３に酸性化した。得られた白色固体を
収集して水で洗浄した。ついで、該固体をエタノール−
水から再結晶化した（第１生成物＝1.77g、第２生成物
＝0.71g、全収率83％、融点160〜161℃）。
NMR（d6DMSO4,400MHz,回転異性体の混合物）：δ2.81,
3.16（2s,3H,NCH3）、3.99,4.02（2s,3H,OCH3）、4.08
（d,1H,J＝17.2Hz,NCH1H2）、4.56（d,1H,J＝17.2Hz,CH
1H2）、7.62,7.66（2t,1H,J＝8.7Hz,ArH）、7.73,7.77
（2d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、8.17（m,1H,ArH）、7.94,8.2
2（2d,1H,J＝9.5Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3600〜2700（CO2H）、1750,1740（CO
2H）、1640（CON）、1615（芳香族Ｃ−Ｃ）。
MS（Z/e）:359（19％）、314（17％）、271（100％） 計算分析値:C,54.70;H,4.05;N,3.75％ 実測値： C,54.60;H,3.86;N,3.82％ ステップ（３）:N−［２−［（エトキシカルボニル）ア
ミノ］−２−オキソエチル］−２−フルオロ−６−メチ
ル−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル−１−ナフ
タレンカルボキサミドの調製 オー・エム・ミツノブ（O.M.Mitsunobu）ら、ブーレ
ティン・オブ・ケミカル・ソサイエティー・オブ・ジャ
パン（Bull.Chem.Soc.Japan）、45、3607（1972）の方
法により、エトキシカルボニル−ｔ−ブチルカルボジイ
ミド（0.436g、1.10当量）およびＮ−［［２−フルオロ
−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナ
フタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（0.83
8g、2.38ミリモル）の無水THF（13.5ml）中溶液を、窒
素雰囲気下で10時間加熱還流した。反応混合物を室温ま
で冷却し、有機溶媒を除去した。固体をフラッシュクロ
マトグラフィーに付した（石油エーテル：エーテル＝1:
1、シリカ）。得られた気泡体を石油エーテルでトリチ
ュレートし、乾燥させて表題の化合物を白色固体として
得た（0.567g、収率50％、融点130〜132℃）。
NMR（DMSO-d6,400MHz）：δ回転異性体、最初に報告さ
れた主な回転異性体からなる混合物の生成、:1.25,1.08
（2t,3H,J＝7.1Hz,CO2CH2CH3、7.79,3.13（2s,3H,NC
H3）、4.17,3.96（2q,2H,J＝7.1Hz,CO2C-H2CH3）、4.0
2,3.99（2s,3H,ArOCH3）、4.26（d,1H,J＝17.5Hz,NCH1H
2CO2）、4.86（d,1H,J＝17.6Hz,NCH1H2CO2）、7.66,7.6
2（2t,1H,J＝9.4Hz,ArH）、7.80,7.72（2d,1H,J＝9.5H
z,ArH）、8.17（m,1H,ArH）、8.31,7.94（2d,1H,ArH）,
10.95,10.51（2s,1H,NH）。
IR（KBr,cm-1）:1760（Ｃ＝Ｏ）、1718（Ｃ＝Ｏ）、164
7（Ｃ＝Ｏ）。
MS（Cl）:431（Ｍ＋H,100％）、411（32％）、342（53
％） 計算分析値:C,53.03;H,4.22;N,6.51％ 実測値： C,53.36;H,4.30;N,6.17％ ステップ（４）:N−［［２−フルオロ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオ
キソメチル−Ｎ−メチルグリシン−，メチルエステルの
調製 Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ
−メチルグリシン，メチルエステル（4.54g、12.16ミリ
モル）、ローエッソン（Lawesson）試薬（3.0g、0.6当
量）およびトルエン（45ml）の撹拌懸濁液を、窒素N2雰
囲気下で加熱還流した。溶解が生じた。３時間後、さら
にローエッソン試薬（1.83g、0.37当量）を添加した。1
9時間後、反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で溶離
した。シリカゲルを添加して溶媒を除去した。シリカゲ
ル吸収物をフラッシュクロマトグラフィーに付し（ジク
ロロメタン：石油エーテル＝3:2）、生成物を得た（4.6
g、収率97％）。少量をヘキサンでトリチュレートし、
乾燥させて表題の化合物を黄白色の固体を得た（融点10
8.5〜111℃）。
NMR（CDCl3,200MHz,回転異性体の混合物）：δ:3.12お
よび3.60（2s,3H,NCH3）、3.72および3.88（2s,3H,CO2C
H3）、3.99（s,3H,OCH3）、4.29（d,1H,J＝16.8Hz,NCH1
H2）、7.34（t,1H,J＝9.3Hz,ArH）、7.47（d,1H,J＝9.9
Hz,ArH）、8.20（m,1H,ArH）、8.27（d,1H,J＝9.9Hz,Ar
H）。
IR（CHCl3,cm-1）:1745（CO2CH3）。
計算分析値:C,52.44;H,3.88;N,3.60％ 実測値： C,52.19;H,3.94;N,3.69％ ステップ（５）:N−［［２−フルオロ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオ
キソメチル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水性の水酸化ナトリウム（2.5N、5.5ml、1.16当量）
を、室温で、Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキ
ソメチル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（4.
6g、11.81ミリモル）のTHF:メタノール（3.8:1）中撹拌
溶液に添加した。20分後、有機溶媒を除去した。固体を
水（400ml）中で懸濁させ、エーテル（100ml）で抽出し
た。この抽出物を廃棄した。この水性相を10％水性HCl
でpH1〜３に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し
た。この固体をエタノール水から淡黄色結晶（第１生成
物2.32g、第２生成物0.97g、全収率74％、融点179〜190
℃）として再結晶化した。
NMR（d6DMSO,400MHz）：δ3.05（s,3H,NCH3）、4.01
（s,3H,OCH3）、4.65（d,1H,J＝16.8Hz,NC-H1H2）、5.2
3（d,1H,J＝16.8Hz,NCH1H2）、7.63（t,1H,J＝9.4Hz,Ar
H）、7.74（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、8.10（m,1H,ArH）、
8.23（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3650〜2450（CO2H）、1710（C-O2H）。
MS（z/e）:375（90％）、342（50％）、311（14％）,28
7（100％）。
計算分析値:C,51.20;H,3.49;N,3.73％ 実測値： C,50.89;H,3.52;N,3.74％ ステップ（６）：［［［２−フルオロ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオ
キソメチル］メチルアミノ］アセトアミドの調製 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.84g、1.5当
量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（0.96g、1.2当量）を、室
温で窒素雰囲気下、Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキ
シ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］
チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン（1.50g、4.15
ミリモル）のDMF（15ml）中撹拌溶液に添加した。1 3/4
時間後、アンモニアのテトラヒドロフラン（100ml）中
飽和溶液を、室温で反応混合物に添加した。１時間後、
反応物を０℃に冷却し、15分間、アンモニアガスを該反
応混合物に直接吹き込んだ。さらに冷却しながら、反応
混合物を濾過し、固体をTHF（２×10ml）で洗浄した。
溶媒を濾液から除去し、残渣を水（500ml）で希釈し
た。水性相をエーテル（６×100ml）で抽出した。抽出
物を合し、シリカゲルに予備吸収させた。吸収物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝19:1、シリカゲル）に付し、得られる生成物を再びフ
ラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホ
ルム：エタノール＝49:1、シリカ）に付し、表題の化合
物を淡黄色固体（0.30g、収率20％、融点222〜224℃）
として得た。
NMR（DMSO-d6,400MHz）：δ3.02（s,3H,NCH3）、4.01
（s,3H,ArOCH3）、4.37（d,1H,J＝15.9Hz,NCH1H2CON
H2）、5.34（d,1H,J＝15.8Hz,NCH1-H2CONH2）、7.26
（s,1H,CONH1H2）、7.62（t,1H,J＝9.2Hz,ArH）、7.71
（m,2H,ArHおよびCONH1H2）、8.08（m,1H,ArH）、8.40
（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3388（NH）、3292（NH）、1667（Ｃ＝
Ｏ）、1604（Ｃ＝Ｃ）、1512（Ｃ＝Ｓ）。
MS（Cl）:375（Ｍ＋H,87％）、358（100％）、355（60
％）,287（17％）。
計算分析値:C,51.33;H,3.77;N,7.48％ 実測値： C,51.20;H,3.96;N,7.28％ ステップ（７）:N−［（アミノカルボニル）メチル］２
−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレンカルボキサミドの調製 250ml圧力容器内に含まれるメタノール（40ml）に、
０℃で30分、アンモニアガスを吹き込んだ。Ｎ−［［２
−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグ
リシン，メチルエステル（2.05g、5.49ミリモル）を反
応容器に添加し、密閉し、室温まで暖めた。1 1/2時間
後、反応物を65℃まで加熱した。６時間後の加熱後、反
応物を室温に冷却し、メタノールを除去した。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：マタ
ノール＝19:1、シリカ）に付し、ついでクロロホルム中
で再結晶化して生成物を白色粉末（1.32g、収率67％、
融点171〜172℃）として得た。
NMR（CDCl3,400MHz）：δ生成物は回転異性体、最初に
報告された主な回転異性体の混合物（7:1）である:2.9
8,3.02（2s,3H,NCH3）、4.01,4.00（2s,3H,ArOC-H3）、
4.22（d,1H,J＝15.5Hz,NCH1H2CO2H）、4.47（d,1H,J＝1
5.5Hz,NCH1H2CO2H）、5.54（ブロードs,1H,CONH1H2）、
6.19（ブロードs,1H,CONH1-H2）、7.38（t,1H,J＝9.7H
z,ArH）、7.45（d,1H,J＝9.4Hz,ArH）、8.01,7.90（2d,
1H,J＝9.4Hz,ArH）、8.29（q,1H,J＝3.2Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3405（NH）、1678（CONH2）、1655（CO
N）。
MS（z/e）:358（６％）、341（６％）、271（100％）,2
00（34％）、195（30％）。
計算分析値:C,53.64;H,3.94;N,7.83％ 実測値： C,53.95;H,3.59;N,7.57％ 実施例２ ［［［２−クロロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］メチルアミ
ノ］アセトアミド （Ｉ）:R＝−Cl;X＝O;Y＝−NH2 ステップ（１）:N−［［２−クロロ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボ
ニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの調製 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（7.11g、1.5当
量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（8.07g、1.2当量）を、室
温で乾燥N2雰囲気下、実施例15の方法で調製した２−フ
ルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ナ
フトエ酸（10.69g、0.0351モル）の乾燥DMF（98ml）中
撹拌溶液に添加した。1 1/4時間後、サルコシンメチル
エステル塩酸塩（9.80g、0.0702モル、２当量）の乾燥D
MF（98ml）中懸濁液を反応混合物に添加し、ついで、乾
燥トリエチルアミン（16ml、3.2当量）を添加した。３
時間後、反応混合物を水（3ml）で希釈し、得られる懸
濁液を急速撹拌した。淡褐色固体を集め、水で洗浄し、
フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、石油エーテル
/EtOAc＝60/40）により精製して気泡体（5.54g、収率41
％）を得た。少量を再びフラッシュクロマトグラフィー
（石油エーテル/EtOAc＝50/50）に付し、得られる無色
の油を石油エーテルでトリチュレートして分析サンプル
を白色固体（融点103〜170℃）として得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ2.90（s,3H,NCH3）、3.89（s,
3H,COOCH3）、3.89（d,1H,J＝17Hz,NC-H1H2）、4.04
（s,3H,OCH3）、5.05（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、7.46〜
7.57（m,2H,ArH）、8.25（t,2H,J＝10Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1740（CO2CH3）、1640（CON）。
MS（精密質量）計算値:389.0653、実測値:389.0675 ステップ（２）:N−［［２−クロロ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボ
ニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水酸化ナトリウム（2.5N、2.3ml、1.2当量）を、室温
で窒素雰囲気下、Ｎ−［［２−クロロ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カル
ボニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（2.10
g、5.29ミリモル）のTHF（18ml）およびメタノール（18
ml）中撹拌懸濁液に添加した。1 1/2時間の撹拌後、有
機溶媒を除去した。残渣を水（〜300ml）中でスラリー
化し、エーテル（600ml）で抽出した。抽出物を廃棄し
た。水性混合物を10％HClでpH1に酸性化した。有機油を
酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。抽出物を合し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して酢酸エチルを
除去した。エタノール／水から一回、クロロホルム／石
油エーテルから一回再結晶化することによりサンプルを
精製し、分析的に純粋な生成物を白色結晶の固体（0.90
g、収率45％、融点157〜159℃）として得た。
NMR（d6DMSO,400MHz）：δ4.03（s,3H,-OCH3）、4.05
（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、4.59（d,1H,J＝17Hz,NCH
1H2）、7.74（d,1H,J＝10Hz,ArH）、7.75（d,1H,J＝10H
z,ArH）、8.10（d,1H,J＝12Hz,ArH）、8.25（d,1H,J＝1
0Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3600〜2500（CO2H）、1755（CO2C
H3）、1620（CON）、1515（Ｃ＝Ｃ）。
MS（z/e）:375（8.5％）、289（14％）、287（34％）、
216（11％）、168（14％）、111（19％）、95（26
％）、86（100％）、79（31％）。
計算分析値:C,51.15;H,3.76;N,3.73％ 実測値： C,51.20;H,4.11;N,3.99％ ステップ（３）：［［［２−クロロ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボ
ニル］メチルアミノ］アセトアミドの調製 250ml圧力容器中に含まれるメタノール（40ml）に、
０℃で30分間、アンモニアガスを吹き込んだ。Ｎ−
［［２−クロロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチル
グリシン，メチルエステル（1.9g、4.87ミリモル）を反
応容器に添加し、ついで、密閉し、室温まで暖めた。1
1/2時間後、反応物を65℃まで加熱した。８時間の加熱
後、反応物を室温まで冷却してメタノールを除去した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝19/1、シリカ）に付して生成物を白色
固体（1.52g、収率82.5％、融点196〜198℃）として得
た。
NMR（d6DMSO,400MHz）：δ2.73（s,3H,NCH3）、3.76
（d,1H,J＝16Hz,NCH1H2）、4.03（s,3H,OCH3）、4.62
（d,1H,J＝16Hz,NCH1H2）、7.16（ブロードs,1H,CONH1H
2）、7.59（ブロードs,1H,CONH1-H2）、7.72（d,1H,J＝
4Hz,ArH）、7.74（d,1H,J＝4Hz,ArH）、8.09（d,1H,J＝
10Hz,ArH）、8.46（d,1H,J＝10Hz,ArH） IR（KBr,cm-1）:3340（NH）、1700（Ｃ＝Ｏ）、1620
（Ｃ＝Ｏ）。
MS（z/e）:376（５％）、374（15％）、289（32％）、2
87（100％）、261（20％）、71（26％）。
計算分析値:C,51.28;H,3.76;N,7.47％ 実測値： C,51.03;H,3.98;N,7.41％。
実施例３ Ｎ−［［６−メトキシ−２−（2,2,2−トリフルオロエ
トキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレ
ニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン （Ｉ）:R＝−Ｏ−CH2−CF3;X＝O;Y＝−NH2 ステップ（１）:N−［［６−メトキシ−２−（2,2,2−
トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシ
ン，メチルエステルの調製 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（5.05g、1.5当
量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（5.74g、1.2当量）を、室温で乾
燥窒素雰囲気下、実施例14の方法で調製した６−メトキ
シ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−５−（ト
リフルオロメチル）ナフトエ酸（9.18g、24.9ミリモ
ル）の無水DMF（90ml）中撹拌溶液に添加した。1 1/4時
間後、メチルサルコシネート塩酸塩（6.96g、2.0当量）
の無水DMF（40ml）中懸濁液を反応物に添加し、ついで
トリエチルアミン（11.12ml、3.2当量を添加した）。30
分後、該反応物を水（1.5l）で希釈し、エーテル（３×
250ml）で抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、エーテルを除去した。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1
3:7〜1:1、シリカ）に付し、生成物を透明な油（9.15
g、収率81％）として得た。少量のサンプルを石油エー
テル中でトリチュレートし、分析用の白色固体（融点9
1.5〜93℃）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ2.85（s,3H,NCH3）、3.83（s,
3H,CO2CH3）、3.87（d,1H,J＝15.6Hz,NCH1H2CO2‐）、
3.98（s,3H,ArOCH3）、4.49（q,2H,J＝7.7Hz,OCH2C
F3）、4.95（d,1H,J＝17.5Hz,NCH1H2CO2）、7.29（d,1
H,J＝9.5Hz,ArH）、7.42（d,1H,J＝9.3Hz,ArH）、8.17
（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、8.25（d,1H,J＝10.0Hz,Ar
H）。
IR（CHCl3,cm-1）:3016および2960（CH）、1746（Ｃ＝
Ｏ）、1640（CON）、1608（Ｃ＝Ｃ）。
計算分析値:C,50.34;H,3.78;N,3.09％ 実測値： C,50.48;H,3.47;N,3.01％。
ステップ（２）:N−［［６−メトキシ−２−（2,2,2−
トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシ
ンの調製 メタノール（15.0ml）および水酸化ナトリウム（2.5
N、2.86ml、1.1当量）溶液を、室温でＮ−［［６−メト
キシ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−５−
（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニ
ル］−Ｎ−メチルグリシン（2.95g、6.51ミリモル）のT
HF（30.0ml）中撹拌溶液に添加した。45分後、有機溶媒
を除去し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（12
5ml）中に溶解した。塩基相をエーテル（１×50ml）で
抽出し、抽出物を廃棄した。塩基相を水（75ml）で希釈
し、濃塩酸でpH1に酸性化した。酸性相をエーテル（３
×50ml）で抽出した。抽出物を合し、飽和水性塩化ナト
リウム（１×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、エーテルを除去した。粗生成物をクロロホルム／
ヘキサンから再結晶化して白色粉末（1.03g、収率36
％、融点158〜160℃）を得た。
NMR（d6DMSO,400MHz）：δ生成物は回転異性体および最
初に報告された主な回転異性体の混合物である:2.75,3.
13（2s,3H,NCH3）、3.96（d,1H,J＝17.1Hz,NCH1H2-CO
2H）、4.00,3.97（2s,3H,ArOCH3）、4.58（d,1H,J＝17.
1Hz,NCH1H2CO2H）、4.95（m,2H,OC-H2CF3）、7.69（m,2
H,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:1728（Ｃ＝Ｏ）、1637（CON）、1610お
よび1589（Ｃ＝Ｃ）。
MS（z/e）:439（14％）、351（68％）、268（41％）、2
25（46％）、197（64％）、182（73％）、169（100
％）。
計算分析値:C,49.21;H,3.44;N,3.19％ 実測値： C,49.16;H,3.80;N,3.30％。
ステップ（３）:N−［［６−メトキシ−２−（2,2,2−
トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシ
ンの調製 Ｎ−［［６−メトキシ−２−（2,2,2−トリフルオロ
エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタ
レニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエ
ステル（2.56g、5.65ミリモル）のメタノール（10ml）
中溶液を、室温で圧力容器中のアンモニアガスの撹拌メ
タノール溶液に添加した。1 1/2時間後、反応物を65℃
に加熱した。８時間後、反応物を室温に冷却し、メタノ
ールを除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝19:1、シリカ）によ
り精製し、クロロホルム／ヘキサン中で再結晶化して生
成物を白色粉末（1.79g、収率72％、融点162〜164℃）
として得た。
NMR（DMSO-d6,400MHz）：δ生成物は回転異性体および
最初に報告された主な回転異性体の混合物である:2.72,
3.08（2s,3H,NCH3）、3.71（2s,3H,NCH3）、3.71（m,1
H,NCH1H2CONH2）、3.99,3.97（2s,3H,ArOC-H3）、4.60
（d,1H,J＝15.2Hz,NCH1H2CONH2）、4.94（m,2H,OCH2C
F3）、7.15（s,1H,CONH1H2）、7.46,6.89（2s,1H,CONH1
H2）、7.67（m,2H,ArH）、8.10（d,1H,J＝8.0Hz,Ar
H）、8.30,7.98（2d,1H,J＝9.7Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3500（NH2）、1682（Ｃ＝Ｏ）、1620
（Ｃ＝Ｏ）。
MS（Cl）:439（Ｍ＋H,77％）、422（100％）、419（48
％）、351（40％）。
計算分析値:C,49.32;H,3.68;N,6.39％ 実測値： C,49.12;H,3.37;N,6.54％。
実施例４ Ｎ−［［２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−
Ｎ−メチルグリシン （Ｉ）:R＝−Ｏ−CH2−CF3;X＝ ＝S;Y＝−OH ステップ（１）:N−［［２−エトキシ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオ
キソメチル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの
調製 実施例６、ステップ２の方法により調製したＮ−
［［２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチ
ルグリシン，メチルエステル（2.39g、5.98ミリモル）
およびローエッソン試薬（1.6g、0.66当量）をトルエン
（35ml）に添加し、懸濁液を乾燥N2雰囲気下で加熱還流
し、溶解が生じた。６時間後、ローエッソン試薬（1.5
g）を添加し、溶液をさらに16時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却し、CH2Cl2（100ml）を添加した。つ
いでシリカゲル（25ml）を添加し、溶媒を除去した。シ
リカ吸収物をフラッシュクロマトグラフィ（成分CH2C
l2：石油エーテル＝9:1〜石油エーテル〜石油エーテ
ル：酢酸エチル＝7:3、シリカ）に付し、生成物を黄白
色固体（1.85g、収率75％）として得た。少量のサンプ
ルを石油エーテルから再結晶化した（融点104〜107
℃）。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ1.40（t,3H,J＝7.0Hz,OCH2C
H3）、3.07（s,3H,NCH3）、3.87（s,3H,CO2-CH3）、3.9
5（s,3H,OCH3）、4.23（q,2H,J＝7.0Hz,OCH2CH3）、4.2
2（d,1H,J＝16.4Hz,NCH1H2）、5.52（d,1H,J＝16.4Hz,N
CH1H2）、7.312（m,2H,ArH）、8.17（m,2H,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1745（CO2CH3）。
計算分析値:C,54.93;H,4.85;N,3.37％ 実測値： C,54.96;H,4.55;N,3.30％。
ステップ（２）:N−［［２−エトキシ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオ
キソメチル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水性の水酸化ナトリウム（2.5N、2.0ml、５ミリモ
ル）を、Ｎ−［［２−エトキシ−６−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソ
メチル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（1.77
g、4.26ミリモル）のTHF:メタノール（5:1、20ml）中撹
拌室温溶液に添加した。30分後、有機溶媒を除去した。
水（150ml）を添加し、水性相をエーテル（２×60ml）
で抽出した。エーテル相を廃棄した。該水性相をpH1〜
３に酸性化し、黄色固体を収集した。この固体をエタナ
ール：水から再結晶化し、熱濾過して、黄色固体（1.11
g、収率53％）を得た。この固体を石油エーテル：クロ
ロホルムから再結晶化し、熱濾過して表題の化合物（0.
91g、融点180〜182℃）を得た。
NMR（DMSO-d6,400MHz）：δ1.29（t,3H,J＝6.9Hz,OCH2C
H3）、2.99（s,3H,NCH3）、3.97（s,3H,OCH3）、4.22
（q,2H,J＝6.9Hz,OCH2CH3）、4.57（d,1H,J＝16.7Hz,NC
H1CH2）、5.27（d,1H,J＝16.7Hz,NCH1H2）、7.59（m,2
H,ArH）、8.03（dm,1H,ArH）。8.14（d,1H,J＝8.4Hz,Ar
H）。
IR（KBr,cm-1）:3250〜2350（CO2H）、1720（CO2H）。
MS（z/e）:401（39％）、368（100％）、313（11％）。
計算分析値:C,53.86;H,4.52;N,3.49％ 実測値： C,53.92;H,4.55;N,3.54％。
実施例５ Ｎ−［［６−メトキシ−２−（2,2,2−トリフルオロエ
トキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレ
ニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン （Ｉ）:R＝−Ｏ−CH2−CF3;X＝ ＝S;Y＝−OH ステップ（１）:N−［［６−メトキシ−２−（2,2,2−
トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグ
リシン，メチルエステルの調製 ローエッソン試薬（3.20g、0.6当量）を、室温でアル
ゴン下、実施例３の方法で調製したＮ−［［６−メトキ
シ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−５−（ト
リフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］
−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（6.00g、13.2
ミリモル）のトルエン（60ml）中撹拌溶液に添加した。
反応混合物を1 1/2時間加熱還流し、さらに、2 1/4時間
および8 3/4時間後にローエッソン試薬（4.8g、0.9当
量）を２回に分けて添加した。反応物を室温に冷却し、
塩化メチレン（300ml）で希釈した。粗生成物をシリカ
ゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィ（溶離
成分：石油エーテル〜石油エーテル：酢酸エチル＝7:
3、シリカ）に付し、生成物を黄色い気泡体（3.94g、収
率64％）として得た。少量のサンプルを石油で洗浄し
た。濾液を蒸発・乾燥させて分析用の黄色固体（融点10
4〜105℃）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ3.06（s,3H,NCH3）、3.87（s,
3H,CO2CH3）、3.96（s,3H,ArOCH3）、4.28（d,1H,J＝1
6.8Hz,NCH1H2CO2）、4.51（t,2H,J＝7.9Hz,OCH2CF3）、
5.60（d,1H,J＝16.8Hz,NCH1H2CO2）、7.28（d,1H,J＝9.
8Hz,ArH）、4.41（d,1H,J＝9.1Hz,ArH）、8.20（m,2H,2
ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:2978（CH）、1749（Ｃ＝Ｏ）、16422
および1604（Ｃ＝Ｃ）。
計算分析値:C,48.62;H,3.65;N,2.98％ 実測値： C,48.56;H,3.78;N,3.11％。
ステップ（２）:N−［［６−メトキシ−２−（2,2,2−
トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグ
リシンの調製 メタノール（17ml）および水酸化ナトリウム（2.5N、
3.60ml、1.1当量）を、室温で、Ｎ−［［６−メトキシ
−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−５−（トリ
フルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチ
ル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（3.82g、
8.16ミリモル）のTHF（35ml）中撹拌溶液に添加した。
２時間後、有機溶媒を除去し、残渣を飽和水性炭酸水素
ナトリウム（125ml）中に溶解させた。塩基相をエーテ
ル（１×50ml）で抽出し、抽出物を廃棄した。塩基相を
水（75ml）で希釈し、濃塩酸でpH1に酸性化した。酸性
相をエーテル（３×50ml）で抽出した。抽出物を合し、
飽和水性塩化ナトリウム（１×50ml）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させてエーテルを除去した。粗生成物を
クロロホルムから再結晶化して生成物を白色粉末（1.82
g、収率49％、融点194〜196℃）を得た。
NMR（CDCl3,400MHz）：δ3.16（s,3H,NCH3）、3.99（s,
3H,ArOCH3）,4.56（m,3H,OCH2CH3およびNCH1H2CO2H）、
5.55（d,1H,J＝17.0Hz,NCH1-H2CO2H）、7.32（d,1H,J＝
9.6Hz,ArH）、7.42（d,1H,J＝9.1Hz,ArH）、8.18（d,1
H,J＝9.6Hz,ArH）、8.24（d,1H,J＝9.1Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:1745（Ｃ＝Ｏ）、1603（Ｃ＝Ｏ）。
MS（z/e）:455（100％）、422（55％）、367（64％） 計算分析値:C,47.48;H,3.32;N,3.07％ 実測値： C,47.24;H,3.53;N,2.99％。
実施例６ Ｎ−［［２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−
メチルグリシン （Ｉ）:R＝−Ｏ−CH2−CH3;X＝ ＝O;Y＝−OH ステップ（１）:2−エトキシ−６−メトキシ−５−（ト
リフルオロメチル）ナフトエ酸の調製 無水エタノール（8.1ml）を５分かけて、撹拌された
水酸化ナトリウム（7.3g、13当量、鉱物油中の50％懸濁
液）の乾燥THF（30ml）中室温懸濁液に添加した。ガス
発生が停止した後、銅（Ｉ）沃化物（13.2g、13当量）
および実施例14、ステップ２で調製した２−ブロモ−６
−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフトエ酸
（4.05g、11.6ミリモル）の乾燥THF（20ml）中溶液をゆ
っくりと添加して過度の気泡発生を避けた。ついで、濃
緑色の反応混合物を2.5時間加熱還流した。反応混合物
を室温に冷却し、水（１）に添加した。エーテル（60
0ml）を添加し、反応混合物を濃HClで酸性化し、10分間
撹拌した。セライトを通して２相混合物を濾過し、該セ
ライトをエーテル（100ml）および酢酸エチル（100ml）
で洗浄した。層を分離し、有機層を飽和水性NaClで洗浄
し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を除去し、ガム状固体
を石油エーテルでトリチュレートした。得られる固体を
真空中で乾燥させた（2.66g、収率74％）。少量をエタ
ノール水から再結晶化し、熱濾過して黄白色固体（融点
178〜180℃）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ1.52（t,3H,J＝4.8Hz,-OCH2CH
3）、3.99（s,3H,OCH3）、4.35（q,2H,J＝4.8,-OCH2C
H3）、7.39（m,2H,ArH）、8.34（dm,1H,ArH）、8.77
（d,1H,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3400〜2700（CO2H）、1710（CO2H） 分析計算値:C,57.33;H,4.17％ 実測値： C,57.68;H,4.42％ ステップ（２）:N−［［６−エトキシ−２−プロポキシ
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カル
ボニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの調製 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.63g、1.5当
量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（185g、1.2当量）を引き
続いて、乾燥N2雰囲気下、撹拌された２−エトキシ−６
−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ナフトエ酸
（2.53g、8.05ミリモル）の乾燥DMF（50ml）中室温溶液
に添加した。1.5時間後、サルコシンメチルエステル塩
酸塩（2.25g、２当量）および乾燥トリエチルアミン
（3.7ml、3.3当量）を添加した。19時間後、反応混合物
を水（600ml）に添加し、エーテル（３×300ml）で抽出
した。水性相をNaClで飽和させ、酢酸エチル（２×200m
l）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（500ml）
で洗浄した。シリカゲル（25ml）を有機抽出物に添加
し、溶媒を除去した。シリカ吸収物をフラッシュクロマ
トグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1:1）に付
して油（3.12g、収率80％）を得た。該油を石油エーテ
ルでトリチュレートし、生成物を黄白色固体（2.59g、
融点104〜105.5℃）として得た。
NMR（CDCl3,200MHz,回転異性体の混合物）：δ1.30（t,
3H,OCH2CH3）、2.77,3.20（2s,3H,NCH3）、3.43,3.74
（2s,3H,CO2CH3）、3.79（d,1H,NCH1-H2CO2‐）、3.86
（s,3H,OCH3）、4.11（q,2H,OCH2-CH3）、4.88（d,1H,
−N-CH1H2CO2‐）、7.22（m,2H,ArH）、8.03（d,1H,C8A
rH）、8.12（dm,1H,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1745（CO2CH3）、1635（CON）。
分析計算値:C,57.14;H,5.05％;N,3.51％ 実測値： C,57.28;H,4.80％;N,3.48％ ステップ（３）:N−［［２−エトキシ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カル
ボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水性の水酸化ナトリウム（2.5N、3.2ml、1.2当量）
を、Ｎ−［［２−エトキシ−６−メトキシ−５−（トリ
フルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−
Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（2.64g、6.61ミ
リモル）のTHF（26ml）およびメタノール（7ml）中室温
撹拌溶液に添加した。1.5時間後、溶媒を除去した。残
渣を水（100ml）中に溶解し、エーテル（２×50ml）で
抽出した。これらのエーテル抽出物を廃棄した。濃HCl
で水性相をpH1に酸性化した。得られる油−水混合物を
酢酸エチル（100ml）で抽出した。該酢酸エチルを濃縮
し、得られる半固体を石油エーテルでトリチュレートし
て白色固体生成物（2.56g、収率55％）を得た。該固体
をエタノール−水から再結晶化して表題の化合物（1.40
g、融点168〜170℃）として得た。
NMR（DMSO-d6,400MHz）：δ1.30（t,3H,J＝7.0Hz,OCH2C
H3）、2.75（s,3H,NCH3）、3.98（s,3H,OCH3）、3.99
（d,1H,J＝17.2Hz,NCH1H2CO2）、7.61（m,2H,ArH）、8.
09（m,2H,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3650〜2300（CO2H）、1745（CO2H）、1
600（CON）。
MS（z/e）:385（30％）、277（97％）、269（100％）。
分析計算値:C,56.11;H,4.71％;N,3.63％ 実測値： C,56.28;H,4.55％;N,3.56％ 実施例７ Ｎ−［［６−メトキシ−２−プロポキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ
−メチルグリシン （Ｉ）:R＝−Ｏ−CH2CH2−CH3;X＝ ＝O;Y＝−OH ステップ（１）:6−メトキシ−２−プロポキシ５−（ト
リフルオロメチル）−１−ナフトエ酸の調製 プロパノール（41.5ml、19.3当量）を、氷浴中で冷却
しながら窒素雰囲気下で12分かけて、水素化ナトリウム
（18.0g、鉱物油中50重量％懸濁液、13.1当量）の乾燥T
HF（144ml）中撹拌懸濁液に添加した。ガス発生が停止
した後、氷浴を取り除き、ヨウ化第１銅（32.68g、６当
量）を２回に分けて添加した。実施例14、ステップ２の
方法で調製した２−ブロモ−６−メトキシ−５−トリフ
ルオロメチル−１−ナフトエ酸（10.0g、0.0286モル）
の乾燥THF（50ml）溶液を添加した。反応混合物を冷却
し、水（2l）で希釈し、濃HClでpH1に酸性化した。10分
間撹拌した後、セライトを通して混合物を濾過した。該
セライトを酢酸エチルで繰り返して洗浄した（全量3
l）。水層を酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチル
相を硫酸マグネシウムで乾燥・濃縮して生成物を得、石
油エーテルでトリチュレートして褐色固体（8.98g、収
率95％）を得た。少量をさらにエタノール水から再結晶
することにより精製した（融点152〜154℃）。
NMR（d6DMSO,200MHz）：δ1.05（m,3H,OCH2-CH2CH3）、
1.90（６重線,2H,J＝8Hz,OCH2CH2CH3）、3.98（s,3H,OC
H3）、4.22（t,2H,J＝8Hz,OCH2-CH2CH3）、7.37（m,2H,
ArH）、8.33（d,1H,J＝10Hz,ArH）、8.80（d,1H,J＝10H
z,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1710（Ｃ＝Ｏ） 精密質量計算値:328.0923、実測値:328.905 ステップ（２）:N−［［６−メトキシ−２−プロポキシ
−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カ
ルボニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの調
製 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（5.42g、1.5当
量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（6.14g、1.2当量）を、室
温で乾燥N2雰囲気下、機械的に撹拌された６−メトキシ
−２−プロポキシ５−（トリフルオロメチル）−１−ナ
フトエ酸（8.78g、0.0267ミリモル）の乾燥DMF（50ml）
中溶液に添加した。1 3/4時間後、サルコシンメチルエ
ステル塩酸塩（7.45g、２当量）およびトリエチルアミ
ン（12.6ml）を添加した。室温で3 1/2時間撹拌した
後、反応混合物を水（2 1/2l）で希釈し、有機物をエー
テル（４×700ml）で抽出した。抽出物を合し、飽和水
性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、シリカゲルに吸収させて濃縮した。吸収物をフ
ラシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル
＝60/40）に付して生成物を白色固体（9.0g、収率81.50
％、融点74〜79℃）として得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ1.00（m,3H,OCH2-CH3）、1.80
（m,2H,OCH2CH2CH3）、2.84（s,3H,NCH3）、3.83（d,1
H,J＝17Hz,NCH1H2）、3.82（s,3H,COOCH3）、3.95（s,3
H,ArOCH3）、4.00〜4.11（m,2H,OCH2CH2CH3）、4.98
（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、7.26〜7.38（m,2H,ArH）、
7.88〜8.22（m,2H,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1740（Ｃ＝Ｏ）、1630（CON）。
分析計算値:C,58.11;H,5.36％;N,3.39％ 実測値： C,58.17;H,5.64％;N,3.39％ ステップ（３）:N−［［６−メトキシ−２−プロポキシ
−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カ
ルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水酸化ナトリウム（2.5N、4.10ml、1.2当量）を、室
温で、Ｎ−［［６−メトキシ−２−プロポキシ−５−
（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニ
ル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（3.50g、
8.47ミリモル）のTHF（34ml）およびメタノール（9ml）
中撹拌溶液に添加した。1 3/4時間後、溶媒を除去し
た。残渣を水（250ml）中に溶解した。水性相をエーテ
ル（２×100ml）で抽出した。抽出物を廃棄した。10％
塩酸で水性相をpH1に酸性化し、酢酸エチル（２×110m
l）で抽出した。抽出物を合し、MgSO4で乾燥させ、濃縮
し、残渣を石油エーテルでトリチュレートして生成物を
白色固体（2.33g、収率69％、融点70〜73℃）として得
た。
NMR（CDCl3,400MHz）：δ1.03（t,3H,J＝7Hz,OCH2C
H3）、1.83（m,2H,OCH2CH2CH3）,2.89（s,3H,NCH3）、
3.96（s,3H,OCH3）、4.02（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、4.
11（t,2H,J＝6Hz,OCH2CH2-CH3）、4.90（d,1H,J＝17Hz,
NCH1H2）、7.29〜7.36（m,2H,ArH）、8.08（m,2H,Ar
H）。
IR（KBr,cm-1）:1745（Ｃ＝Ｏ）、1605（CON）。
MS（z/e）:399（14％）、311（28％）、269（100％）、
268（97％）、197（22％）、182（20％）、170（26
％）、169（41％）。
分析計算値:C,57.14;H,5.05％;N,3.51％ 実測値： C,57.37;H,4.85％;N,3.46％ 実施例８ Ｎ−［［６−メトキシ−２−フェノキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ
−メチルグリシン ステップ（１）:6−メトキシ−２−フェノキシ−５−
（トリフルオロメチル）ナフトエ酸の調製 水素化ナトリウム（9.83g、6.5当量、鉱物油中50重量
％懸濁液）を、氷浴で冷却されたフェノール（17.79g、
６当量）の乾燥THF（165ml）中撹拌溶液に分けて添加し
た。ガス発生が停止した後、ヨウ化第１銅（11.38g、３
当量）および実施例14、ステップ２で調製した２−ブロ
モ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフ
トエ酸（11.00g、31.5ミリモル）を添加した。氷浴を取
り除き、反応混合物を45分間加熱還流した。反応混合物
を室温まで冷却し、水（2 1/4l）に注入し、エーテル
（１）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を
酢酸エチル（２×600ml）で抽出し、セライトを酢酸エ
チル（3l）で完全に洗浄した。抽出物および洗液を合
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して淡褐色固体を
得た。石油エーテルでトリチュレートした後、固体を水
（500ml）中で懸濁させ、10％塩酸でpH1に酸性化し、エ
ーテル（２×500ml）で抽出した。抽出物を合し、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮
して粗生成物を白色固体（10.21g、収率89％）として得
た。少量をエタノール／水から再結晶化することにより
精製した（融点176〜178℃）。
NMR（DMSO-d6,200MHz）：δ4.01（s,3H,OCH3）、6.78〜
7.42（m,6H,ArH,PhH）,7.75（d,1H,J＝10NCH3）、3.96
（s,3H,OCH3）、4.02（d,1H,J＝10Hz,ArH）、8.13（dd,
2H,J＝9.5Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3300〜2700（COOH）、1690（Ｃ＝
Ｏ）。
分析計算値:C,62.99;H,3.62％ 実測値： C,63.00;H,3.77％ ステップ（２）:N−［［６−メトキシ−２−フェノキシ
−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カ
ルボニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの調
製 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（5.71g、
1.5当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（6.49g、1.2当量）
を、室温で乾燥N2雰囲気下、６−メトキシ−２−フェノ
キシ−５−（トリフルオロメチル）ナフトエ酸（10.2
g、0.0282ミリモル）の乾燥DMF（182ml）中撹拌溶液に
添加した。室温で1 3/4時間後、メチルサルコシネート
塩酸塩（7.87g、２当量）およびトリエチルアミン（13.
3ml）を添加した。４時間後、反応混合物を水（2 1/2
l）で希釈し、エーテル（４×700ml）で抽出した。シリ
カゲルをエーテルに添加し、該エーテルを除去し、吸収
物をフラシュクロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc
＝60/40）に付して固体生成物（11.6g、収率92％、融点
125〜126℃）として得た。
NMR（DMSO-d6,200MHz）：δ2.85（s,3H,N-CH3）、3.74
（s,3H,COOCH3）,4.02（2s,3H,ArOCH3）、4.09（d,1H,J
＝17Hz,NCH1H2）、4.64（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、7.03
〜7.42（m,6H,ArH,PhH）、7.78（d,1H,J＝10Hz,ArH）、
8.12（d,1H,J＝9Hz,ArH）、8.22（d,1H,J＝9Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1740（Ｃ＝Ｏ）、1635（CON）。
分析計算値:C,61.74;H,4.50％;N,3.13％ 実測値： C,61.60;H,4.51％;N,3.29％ ステップ（３）:N−［［６−メトキシ−２−フェノキシ
−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カ
ルボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水性の水酸化ナトリウム（2.5N、4.29ml、1.2当量）
を、Ｎ−［［６−メトキシ−２−フェノキシ−５−（ト
リフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］
−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（4.00g、8.94
ミリモル）のTHF（34ml）およびメタノール（9ml）中撹
拌溶液に添加した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を水
（250ml）中に溶解した。10％HClで水性相をpH1に酸性
化し、白色固体が沈澱した。固体を濾過により収集し、
エタノール／水から再結晶化することにより精製して結
晶性の固体生成物（2.44g、収率63％、融点180〜182
℃）を得た。
NMR（DMSO-d6,400MHz）：δ2.83（s,3H,N-CH3）、3.92
（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2COOH）、4.02（s,3H,OCH3）、4.
57（d,1H,J＝17Hz,NH1H2‐COOH）、7.03〜7.41（m,6H,A
rH,PhH）、7.71（d,1H,J＝9Hz,ArH）、8.26（d,1H,J＝9
Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:1760（Ｃ＝Ｏ）、1620（CON）。
MS（z/e）:433（22％）、345（100％）、302（30％）、
276（23％）、233（33％）、205（22％）、169（22
％）、77（52％）。
分析計算値:C,60.97;H,4.19％;N,3.23％ 実測値： C,61.14;H,4.36％;N,3.21％ 実施例９ Ｎ−［［２−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メ
チルグリシン （Ｉ）:R＝−Br;X＝ ＝O;Y＝−OH ステップ（１）:N−［［２−ブロモ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボ
ニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの調製 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（7.90g、1.2当量）を、室温で乾燥窒素雰
囲気下、実施例14、ステップ２の方法で調製した２−ブ
ロモ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナ
フトエ酸（2.00g、1.5当量）および１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（6.97g、1.5当量）の無水DMF（105ml）
中撹拌溶液に添加した。20分後、溶解が生じた。１時間
後、メチルサルコシネート塩酸塩（9.56g、2.0当量）の
無水DMF（60ml）中懸濁液を反応混合物に添加し、つい
で、トリエチルアミン（15.8ml、3.3当量）を添加し
た。2 1/2時間後、さらにトリエチルアミン（4.8ml、1.
0当量）を添加した。18 1/2時間後、反応物を水（1.6
l）で希釈した。水性相をエーテル（４×250ml）で抽出
した。抽出物を合し、0.5N水酸化ナトリウム溶液（１×
200ml）および飽和水性塩化ナトリウム（１×200ml）で
洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
エーテルを除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離成分：石油エーテル：酢酸エチル＝3:2
〜2:3、シリカ）に付し、ついで、フラッシュクロマト
グラフィー（溶離成分：塩化メチレン：アセトニトリル
＝99:1〜9:1、シリカ）に付して生成物を白色の気泡体
（11.16g、収率75％）として得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ生成物は回転異性体および最
初に報告された主な回転異性体が6:1である:2.84,3.28
（2s,3H,CO2CH3）、3.83（d,1H,J＝17.1Hz,NCH1-H2C
O2）、3.99（s,3H,ArOCH3）、5.03（d,1H,J＝17.5Hz,NC
H1H2CO2）、7.43,7.34（2d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、7.64,
7.62（2d,1H,J＝8.6Hz,ArH）、8.09,8.00（2d,1H,J＝8.
6Hz,ArH）、8.25（d,1H,J＝9.6Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1746（Ｃ＝Ｏ）、1642（Ｃ＝Ｏ）、1
588（Ｃ＝Ｃ）。
精密質量計算値:433.0137、実測値:433.0156 分析計算値:C,47.02;H,3.48;N,3.22％ 実測値： C,45.65;H,3.48;N,3.13％ ステップ（２）:N−［［２−ブロモ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボ
ニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 メタノール（12.5ml）および水性の水酸化ナトリウム
（2.5N,5.07ml、1.1当量）を、室温で、Ｎ−［［２−ブ
ロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１
−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン，
メチルエステル（5.00g、11.5ミリモル）のTHF（25ml）
中撹拌溶液に添加した。40分後、有機溶媒を除去し、残
渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム（75ml）中に溶解させ
た。塩基相をエーテル（１×30ml）で抽出し、抽出物を
廃棄した。塩基相を水（100ml）で希釈し、濃塩酸でpH1
に酸性化した。酸性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出
した。抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、酢
酸エチルを除去した。粗生成物をクロロホルム：ヘキサ
ン（1:1）中で再結晶化して生成物を白色フレーク（2.3
2g、収率48％、融点163.5〜165℃）として得た。
NMR（d6DMSO,400MHz）：δ2.76（s,3H,NCH3）、4.03
（d,1H,J＝17.2Hz,NCH1H2CO2）,4.03（s,3H,ArOCH3）、
4.61（d,1H,J＝17.2Hz,NCH1H2-CO2）、7.74（d,1H,J＝
9.6Hz,ArH）、7.86（d,1H,J＝9.4Hz,ArH）、8.02（d,1
H,J＝7.75z,ArH）、8.27（d,1H,J＝9.6Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3440（CO2H）、1756（Ｃ＝Ｏ）、1621
（Ｃ＝Ｏ）。
分析計算値:C,45.73;H,3.12;N,3.33％ 実測値： C,45.42;H,3.42;N,3.27％ 実施例10 Ｎ−［［２−クロロ−６−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ
−メチルグリシン （Ｉ）:R＝−Cl;X＝ ＝S;Y＝−OH ステップ（１）:N−［［２−クロロ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキ
ソメチル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの調
製 ローエッソン試薬（1.90g、0.6当量）を、室温で窒素
下、Ｎ−［［２−クロロ−６−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ
−メチルグリシン，メチルエステル（3.00g、7.70ミリ
モル）のトルエン（30ml）中撹拌懸濁液に添加した。反
応混合物を42時間加熱還流し、1 1/4時間、17 1/2時
間、および23 1/2時間後、さらにローエッソン試薬（3.
0g、1.2当量）を３回等量に分けて添加した。反応混合
物を室温に冷却し、濾過し、濾過物をシリカゲルに吸収
させ、フラッシュクロマトグラフィー（成分溶離：溶離
剤クロロホルム／石油エーテル＝60:40〜クロロホルム
／アセトニトリル＝9/1）に付し、所望の生成物を気泡
状の固体（0.98g）として得、出発材料（1.2g）を回収
した。該出発材料（1.23g、3.08ミリモル）をトルエン
（〜15ml）中に懸濁させ、前記のローエッソン試薬で処
理し、さらに生成物（0.351g、全収率43％、融点67〜73
℃（50℃で軟化））を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ3.07（s,3H,−N-CH3）、3.88
（s,3H,COOCH3）、3.98（s,3H,OCH3）、4.27（d,1H,J＝
17Hz,NCH1H2）、5.63（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、7.43
（d,1H,J＝9Hz,ArH）、7.48（d,1H,J＝9Hz,ArH）、8.10
（m,1H,ArH）、8.21（d,1H,J＝9Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1745（CO2CH3）、1612（CON）。
分析計算値:C,49.70;H,4.91;N,3.41％ 実測値： C,49.96;H,4.66;N,3.05％ ステップ（２）:N−［［２−クロロ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキ
ソメチル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水酸化ナトリウム（2.5N、1.4ml、1.2当量）を、室温
で、Ｎ−［［２−クロロ−６−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ
−メチルグリシン，メチルエステル（1.167g、2.88ミリ
モル）のTHF（11ml）およびメタノール（3ml）中撹拌溶
液に添加した。３時間後、有機溶媒を除去した。残渣を
水（150ml）中でスラリー化させ、エーテル（３×50m
l）で抽出した。抽出物を廃棄した。水性混合物を10％
塩酸でpH1に酸性化し、酢酸エチル（２×50ml）で抽出
した。抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、酢酸エチルを除去した。得られる油をヘキサンで
トリチュレートしてクリーム色の固体生成物（0.76g、
収率67％、融点164〜166℃）を得た。
NMR（d6DMSO,400MHz）：δ3.01（s,3N,NCH3）、4.02
（s,3H,-OCH3）,4.62（d,1H,J＝16Hz,NCH1-H2）、5.23
（d,1H,J＝16Hz,NCH1H2）、7.72（d,2H,J＝9Hz,ArH）、
8.03（m,1H,ArH）、8.25（d,1H,J＝9Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3600〜2500（CO2H）、1725（CO2H）。
MS（z/e）:391（50％）、356（44％）、305（36％）、3
03（90％）、300（29％）、262（39％）、260（100
％）、241（53％）。
分析計算値:C,49.05;H,3.34;N,3.57％ 実測値： C,49.22;H,3.56;N,3.63％ 実施例11 Ｎ−［［６−メトキシ−２−フェノキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソメチル］
−Ｎ−メチルグリシン ステップ（１）:N−［［６−メトキシ−２−フェノキシ
−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チ
オキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル
の調製 ローエッソン試薬（4.0g、0.6当量）を、室温で窒素
雰囲気下、実施例８、ステップ２の方法により調製した
Ｎ−［［６−メトキシ−２−フェノキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ
−メチルグリシン，メチルエステル（7.4g、16ミリモ
ル）の乾燥トルエン（74ml）中撹拌懸濁液に添加した。
反応混合物を22時間加熱還流し、さらにローエッソン試
薬を３時間後（4.0g、0.6当量）および６時間後（3.0
g、0.5当量）に添加した。反応混合物を室温に冷却し、
シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン）に付し、淡黄色の固体生成物
（4.00g、収率52％）を得た。少量のサンプルを２回目
のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル＝70/30）に付して白色固体（融点133〜135℃）
を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ3.19（s,3H,NCH3）、3.86（s,
3H,COOCH3）、4.00（s,3H,OCH3）、4.21（d,1H,J＝17H
z,NCH1H2）、5.70（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、7.06〜7.3
7（m,6H,ArH,PhH）、8.13（d,1H,J＝12Hz,ArH）、8.30
（m,1H,J＝10Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:1748（Ｃ＝Ｏ）。
MS（z/e）:463（54％）、401（20％）、361（10％）、2
99（40％）、71（100％）。
精密質量計算値:463.1066、実測値:463.1066 ステップ（２）:N−［［６−メトキシ−２−フェノキシ
−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チ
オキソメチル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水酸化ナトリウム（2.5N、3.75ml、1.2当量）を、室
温で、Ｎ−［［６−メトキシ−２−フェノキシ−５−
（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソ
メチル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（3.62
g、7.81ミリモル）のTHF（30ml）およびメタノール（8m
l）中撹拌溶液に添加した。１時間後、有機溶媒を除去
した。残渣を水（250ml）中に溶解させ、エーテル（600
ml）で抽出した。水性相をさらに水（500ml）で希釈
し、10％HClでpH1に酸性化し、酢酸エチル（500ml）で
抽出した。酢酸エチル抽出物を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濃縮して黄色固体を得、石油エーテルでト
リチュレートすることにより精製し、クロロホルム／ヘ
キサンから再結晶化して生成物（1.66g、収率47％、融
点112〜132℃）を得た。
NMR（DMSO-d6,400MHz）：δ回転異性体および最初に報
告された主なピークの混合物:3.10,3.53（s,3H,NC
H3）、4.01,3.98（s,3H,OCH3）,4.52（d,1H,J＝16Hz,NC
H1H2）、5.28（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、7.02〜7.42
（m,6H,ArH,PhH）、7.69（d,1H,J＝10Hz,ArH）、8.04
（d,1H,J＝10Hz,ArH）、8.27（d,1H,J＝9Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3300〜2800（COOH）、1720（Ｃ＝
Ｏ）。
MS（z/e）:449（3.2％）、450（22％）、91（21％）、8
8（21％）、169（29％）、77（100％）。
分析計算値:C,58.79;H4.04;N,3.12％ 実測値： C,58.86;H4.13;N,3.12％ 実施例12 Ｎ−［［２−ブトキシ−６−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］−Ｎ−
メチルグリシン ステップ（１）:2−ブトキシ−６−メトキシ−５−（ト
リフルオロメチル）−１−ナフトエ酸の調製 １−ブタノール（20.3ml、スクリーンで乾燥）を、水
素化ナトリウム（7.24g、13.1当量、鉱物油中50重量％
懸濁液）の乾燥THF（74ml）中撹拌懸濁液に10分かけて
添加した。氷浴中で冷却しながら、ヨウ化第１銅（13.1
4g、６当量）を４回に分けて添加した。ガス発生が停止
した後、実施例14、ステップ２の方法により調製した２
−ブロモ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）
−１−ナフトエ酸（4.00g、0.115モル）の乾燥THF（50m
l）中溶液を添加した。反応混合物を35分間加熱還流
し、室温まで冷却し、ついで、水（2l）中に注いだ。水
性相を濃HClでpH1に酸性化し、15分間撹拌し、セライト
を通して固体を濾過した。水性の濾過物を廃棄した。該
固体を酢酸エチル（2l）で抽出した。酢酸エチル抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して固体を得たこ
の固体を水で希釈し、濃HClでpH1に酸性化し、セライト
を通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで（２×20
0ml）でトリチュレートした。合した酢酸エチル洗液を
濃縮して淡褐色の固体生成物（2.8g、収率58％）を得
た。少量をエタノール／水から再結晶化して分析サンプ
ル（融点147〜151℃）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ0.98（t,3H,J＝7Hz,-CH2C
H3）、1.56（６重線,2H,J＝8Hz,CH2CH2CO3）、1.82（５
重線,2H,J＝8Hz,CH2CH2CH3）、3.98（s,3H,OCH3）、4.2
6（t,2H,J＝6Hz,OCH2CH2CH3）、7.35（d,1H,J＝5Hz,Ar
H）、7.40（d,1H,J＝5Hz,ArH）、8.34（d,1H,J＝10Hz,A
rH）8.75（d,1H,J＝10Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:3300〜2800（COOH）、1720（Ｃ＝
Ｏ） 分析計算値:C,59.65;H,5.00％ 実測値： C,59.85;H,4.90％ ステップ（２）:N−［［２−ブトキシ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カル
ボニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステルの調製 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.54g、1.5当
量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（1.75g、1.2当量）を、室
温で乾燥窒素雰囲気下、２−ブトキシ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフトエ酸（2.60
g、7.60ミリモル）の乾燥DMF（50ml）中撹拌溶液に添加
した。1.5時間後、サルコシンメチルエステル塩酸塩
（2.12g、２当量）および乾燥トリエチルアミン（3.6m
l、3.2当量）を添加した。20時間後、反応混合物を水
（2 1/2l）で希釈し、エーテル（2l）および酢酸エチル
で抽出した。抽出物を合し、MgSO4で乾燥させ、フラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/EtOAc
＝60/40）に付し、生成物を白色固体（2.35g、収率72
％）として得た。少量を石油エーテルでトリチュレート
して分析的に純粋なサンプル（融点104〜105℃）を得
た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ0.95（t,3H,J＝7Hz,（CH2）CH
3）、1.48（m,2H,J＝7Hz,CH2CH2CH2CH3）、1.76（５重
線、2H、Ｊ＝6Hz、CH2CH2CH2CH3）、2.83（s,3H,NC
H3）、3.82（d,1H,J＝17Hz,NCH1-H2）、3.82（s,3H,COO
CH3）、3.95（s,3H,OCH3）、4.12（t,2H,J＝6Hz,OCH2CH
2CH2CH3）、4.99（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、7.26（d,1
H,J＝9Hz,ArH）、7.36（d,1H,J＝10Hz,ArH）、8.10（d,
1H,J＝9Hz,ArH）、8.21（d,1H,J＝9Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1745（Ｃ＝Ｏ）、1635（CON）、1600
（Ｃ＝Ｃ）。
分析計算値:C,59.01;H,5.66;N,3.28％ 実測値： C,58.80;H,5.85;N,3.24％ ステップ（３）:N−［［２−ブトキシ−６−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カル
ボニル］−Ｎ−メチルグリシンの調製 水性の水酸化ナトリウム（2.5N、2.7ml、1.2当量）
を、室温で、Ｎ−［［２−ブトキシ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボ
ニル］−Ｎ−メチルグリシン，メチルエステル（2.35
g、5.50ミリモル）のTHF（22ml）およびメタノール（6m
l）中撹拌溶液に添加した。1 1/2時間後、有機溶媒を除
去し、残渣を水中（250ml）に溶解した。水性相を10％H
ClでpH1に酸性化し、ついで、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を合し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して固体を得、
それを石油エーテルでトリチュレートして表題の化合物
を白色固体（1.57g、収率69％、融点152〜155℃）とし
て得た。
NMR（DMSO-d6,400MHz）δ回転異性体および最初に報告
された主な回転異性体の混合物:0.91（t,3H,J＝7Hz,CH2
CH2CH2CH3）、1.41（６重線,2H,J＝7Hz,CH2-CH2CH2C
H3）、1.67（５重線、2H、Ｊ＝5Hz、CH2CH2-CH2CH3）、
2.73,3.13（s,3H,NCH3）、3.97,3.94（s,3H,OCH3）、3.
97（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、4.14（m,2H,OCH2CH2CH2CH
3）、4.54（d,1H,J＝17Hz,NCH1H2）、7.59（m,2H,Ar
H）、8.06〜8.09（m,2H,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:1750（Ｃ＝Ｏ）、1605（Ｃ＝Ｏ）。
計算分析値:C,58.11;H,5.36;N,3.38％ 実測値： C,58.36;H,5.40;N,3.46％ 実施例13 ２−フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフトエ酸 （Ｉ）：R1＝−Ｆ ステップ（１）:1−ブロモメチルシ−２−フルオロ−６
−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ナフタレンの
調製 Ｎ−ブロモスクシンイミド（6.93g、1.1当量）、ベン
ゾイルペルオキシド（38mg）および２−フルオロ−６−
メトキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ナ
フタレン（9.14g、35.39ミリモル）の四塩化炭素（160m
l）中懸濁液を、乾燥窒素雰囲気下で撹拌しながら1.5時
間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し
た。固体を四塩化炭素（３×30ml）で洗浄した。合した
CCl4相で生成物を白色固体（定量収率）として得た。少
量の該固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化した
（融点97〜100℃）。
NMR（CDCl3,200MHz）δ4.01（s,3H,OCH3）、4.94（d,2
H,J＝1.5Hz,CH2Br）、7.32（t,1H,J＝9.4Hz,ArH）、7.4
9（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、8.25（m,1H,ArH）、8.25（d,
1H,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1615（芳香族Ｃ−Ｏ）。
計算分析値:C,46.32;H,2.69％ 実測値： C,46.04;H,2.34％ ステップ（２）:2−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−
６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン
の調製 １−ブロモメチル−２−フルオロ−６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）ナフタレン（11.16g、35ミリ
モル）、ギ酸ナトリウム（5.85g、86ミリモル）、エタ
ノール（134ミリモル）および水（34ml）の懸濁液を、
撹拌しながら加熱還流した。20分以内で溶解が生じた。
1.5時間後、加熱源を取り除き、2.5NのNaOH（14ml）を
添加し、反応混合物を室温に冷却した。エタノールを除
去し、水（100ml）を添加して固体を濾過した。白色固
体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物（定量収
率）を得た。少量を石油エーテル／酢酸エチルから再結
晶化した（融点113〜114℃）。
NMR（CDCl3,200MHz）δ1.74（t,1H,J＝6.2Hz,-OH）、3.
99（s,3H,OCH3）、5.15（dd,2H,J＝9.4Hzおよび6.2Hz,-
CH2OH）、7.32（t,1H,J＝9.4Hz,ArH）、7.42（d,1H,J＝
9.4Hz,ArH）、8.41（d,1H,J＝9.4Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:3610,3420（OH）、1615（芳香族Ｃ−
Ｏ）。
計算分析値:C,56.94;H,3.67％ 実測値： C,56.71;H,3.86％ ステップ（３）:2−フルオロ−６−メトキシ−５−（ト
リフルオロメチル）−１−ナフトエ酸の調製 ジョーンズ試薬（CrO3中2.67M、5ml、66.8ミリモル）
を、機械的に撹拌された冷たい２−フルオロ−１−ヒド
ロキシメチル−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）ナフタレン（11.59g、34.6ミリモル）のアセトン
（1250ml）中溶液に５分かけて滴下した。反応混合物を
室温まで暖め、２時間後、それをイソプロパノールでク
エンチした。反応混合物をエーテルで容積500mlまで希
釈し、ついで、セライトを通して濾過した。該セライト
をさらにエーテルで洗浄した。エーテルを除去し、残渣
を５％NaOH（100ml）中に溶解させた。さらに100mlの水
を添加し、この水性相をエーテル（４×200ml）、酢酸
エチル（１×100ml）およびCH2Cl2（１×200ml）で抽出
した。これらの抽出物を廃棄した。塩基相を10％HClでp
H1〜３に酸性化し、淡褐色固体を収集し、真空下で乾燥
させた（7.3g、収率73％）。少量のサンプルをエタノー
ル／水から再結晶化した（融点179〜181℃）。
NMR（CDCl3,200MHz）δ4.02（s,3H,OCH3）、7.40（t,1
H,J＝9.5Hz,ArH）、7.46（d,1H,J＝9.6Hz,ArH）、8.37
（m,1H,ArH）、8.53（d,1H,J＝9.6Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3600〜2500（CO2H）、1695（CO2H）。
精密質量：計算値＝288.0409、実測値＝288.0380 実施例14 ６−メトキシ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）
−５−（トリフルオロメチル）ナフトエ酸 （II）：R1＝−Ｏ−CH2−CF3 ステップ（１）：イー・エル・エリエル（E.L.Eliel）
ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.
Chem.Soc.）、1628（1955）の方法により、ギ酸ナトリ
ウム（12.88g、2.4当量）および水（42ml）を、室温
で、２−ブロモ−１−ブロモメチル−６−メトキシ−５
−トリフルオロメチルナフタレン（32.4g、78.0ミリモ
ル、実施例13の方法で調製）のエタノール（160ml）中
撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を加熱還流し、１時間
後、さらにギ酸ナトリウム（1.07g、0.2当量）を添加し
た。10 3/4時間後、水（25ml）を添加し、蒸留によりエ
タノールを除去した。反応物を室温に冷却し、10％の水
酸化ナトリウム水溶液でpH9に塩基性化した。固体を水
（２×30ml）で洗浄し、クロロホルム（２×25ml）でト
リチュレートし、乾燥させて淡黄色固体（23.10g、収率
87％）を得た。少量のサンプルをフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離成分：石油エーテル：酢酸エチル＝7:3
〜3:2、シリカ）に付して分析用の白色固体（融点171〜
173℃）を得た。
NMR（d6DMSO,400MHz）δ4.01（s,3H,ArOCH3）、5.07
（d,2H,J＝4.4Hz,CH2OH）、5.44（t,1H,J＝5.2Hz,CH2O
H）、7.70（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、7.78（d,1H,J＝9.1H
z,ArH）、7.90（d,1H,ArH）、8.56（d,1H,J＝10.2Hz,Ar
H）。
IR（KBr,cm-1）:3318（OH）、1613および1588（Ｃ＝
Ｃ）。
計算分析値:C,46.59;H,3.01％ 実測値： C,46.77;H,3.36％ ステップ（２）:2−ブロモ−６−メトキシ−５−トリフ
ルオロメチル−１−ナフトエ酸の調製 ジョーンズ試薬（CrO3中2.67M、34ml、1.32当量）
を、０℃で、（２−ブロモ−６−メトキシ−５−トリフ
ルオロメチル−１−ナフタレニル）メタノール（23.10
g、68.9ミリモル）のアセトン（450ml）中撹拌溶液にゆ
っくりと添加した。５分後、反応物を室温まで暖めた。
１時間後、さらにジョーンズ試薬（6.8ml、0.26当量）
を添加した。2 1/2時間後、反応物をイソプロパノール
（10ml）でクエンチし、水（1.4l）で希釈した。水性相
を酢酸エチル（３×400ml）で抽出した。抽出物を合
し、酢酸エチル相を5N水酸化ナトリウム溶液（３×350m
l）で急速に抽出した。塩基相を合し、濃塩酸でpH1に酸
性化した。水性懸濁液を室温で一夜撹拌した。吸引濾過
により固体を収集し、水（１×25ml）で洗浄し、乾燥さ
せて黄色固体（16.05g、収率67、融点221〜222.5℃）を
得た。
NMR（d6DMSO,400MHz）δ4.02（s,3H,ArOCH3）、7.77
（d,1H,J＝9.7Hz,ArH）、7.84（d,1H,J＝9.4Hz,ArH）、
8.02（d,2H,J＝9.3Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:1710（Ｃ＝Ｏ）、1612および1583（Ｃ
＝Ｃ）。
MS（z/e）:350（99％）、348（100％）、333（20％）、
331（20％）、307（24％）、305（26％）。
計算分析値:C,44.73;H,2.31％ 実測値： C,44.69;H,2.38％ ステップ（３）:6−メトキシ−２−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフトエ
酸の調製 2,2,2−トリフルオロエタノール（8.35ml、4.0当量）
を、室温で、火炎乾燥反応容器内、アルゴン下で、水素
化ナトリウム（鉱物油中60重量％分散液、7.68g、6.7当
量）の無水ヘキサメチルホスファーアミド（85ml）中懸
濁液にゆっくりと添加した。20分後、２−ブロモ−６−
メトキシ−５−トリフルオロメチル−１−ナフトエ酸
（10.00g、28.6ミリモル）およびヨウ化第１銅（10.91
g、2.0当量）に注意深く添加した。50分後、反応物を65
℃で1 1/2時間加熱し、ついで、室温に冷却した。反応
物を水（800ml）で希釈し、濃塩酸でpH1に酸性化した。
酸性相および酢酸エチル（200ml）を、15分間共に撹拌
し、セライトを通して濾過した。セライトをさらに酢酸
エチル（２×100ml）で洗浄した。２相の濾液を分離し
た。水性層を酢酸エチル（２×150ml）で抽出した。す
べての酢酸エチル相を合し、酢酸エチルを除去した。残
渣を0.5N水酸化ナトリウム（800ml）中に溶解し、エー
テル（２×150ml）で抽出し、抽出物を廃棄した。塩基
性相を濃塩酸でpH1に酸性化した。酸性相をエーテル
（３×200ml）で抽出した。抽出物を合し、飽和水性塩
化ナトリウム（１×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、エーテルを除去して淡黄色固体（9.33g、
収率88％）を得た。少量のサンプルを、分析のためにエ
タノール／水中で再結晶化した（融点190〜192℃）。
NMR（d6DMSO,200MHz）δ3.99（s,3H,ArOCH3）、4.93
（q,2H,J＝8.9Hz,OCH2CF3）、7.71（2d,2H,J＝4.4Hzお
よび9.4Hz,ArH）、8.00（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、8.13
（d,1H,J＝8.4Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:1718（Ｃ＝Ｏ）、1614（Ｃ＝Ｃ）。
計算分析値:C,48.93;H,2.74％ 実測値： C,48.90;H,3.13％ 実施例15 ステップ（１）:1−ブロモエチル−２−クロロ−６−メ
トキシ−５−トリフルオロメチルナフタレンの調製 Ｎ−ブロモスクシンイミド（11.62g、1.1当量）およ
びベンゾイルペルオキシド（0.061g、0.0044当量）を、
室温で乾燥窒素雰囲気下、２−クロロ−６−メトキシ−
１−メチル−５−トリフルオロメチルナフタレン（16.3
g、0.0593モル、実施例17、ステップ２の方法で調製）
の四塩化炭素（200ml）中撹拌溶液に添加た。反応物を2
9時間加熱還流し、5 1/2時間後、さらにＮ−ブロモ−ス
クシンイミド（10.55g、１当量）およびベンゾイルペル
オキシド（0.035g、0.0025当量）を添加した。反応混合
物を室温に冷却し、濾過した。固体を熱い四塩化炭素で
洗浄した。濾液を濃縮して白色の固体生成物（21.88g、
収率100％）を得た。少量のサンプルをフラッシュクロ
マトグラフィー（石油エーテル／クロロホルム＝4/1）
に付すことにより精製した（融点127〜130℃）。
NMR（CDCl3,200MHz）δ4.01（s,3H,OCH3）、5.05（s,2
H,CH2Br）、7.46（d,1H,J＝8Hz,ArH）、7.50（d,1H,J＝
7Hz,ArH）、8.13（d,1H,J＝8Hz,ArH）、8.26（d,1H,J＝
10Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1615および1580（Ｃ＝Ｃ）。
計算分析値:C,44.16;H,2.56％ 実測値： C,44.13;H,2.46％ ステップ（２）:2−クロロ−１−ヒドロキシメチル−６
−メトキシ−５−トリフルオロメチルナフタレンの調製 ギ酸ナトリウム（9.68g、2.4当量）および水（57ml）
を、室温で、１−ブロモメチル−２−クロロ−６−メト
キシ−５−トリフルオロメチルナフタレン（20.97g、0.
0593ミリモル）のエタノール（226ml）中撹拌懸濁液に
添加した。反応混合物を3 1/2時間加熱還流した。加熱
を停止し、2.5N水酸化ナトリウム（27ml、１当量）を撹
拌された熱い混合物に添加した。エタノールを除去し、
残渣を水（〜100ml）で希釈した。水性懸濁液を濾過し
た。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて白色の固体
生成物（16.01g、収率93％）を得た。少量のサンプルを
フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エ
チル＝3/2）に付して分析用サンプル（融点162〜166
℃）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）δ1.86（t,1H,J＝5Hz,-CH2OH）、
4.04（s,3H,OCH3）、5.29（d,2H,J＝5Hz,CH2OH）、7.44
（d,1H,J＝10Hz,ArH）、7.53（d,1H,J＝10Hz,ArH）、8.
16（d,1H,J＝10Hz,ArH）、8.46（d,1H,J＝10Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3290（−OH）、1608（Ｃ＝Ｃ）。
計算分析値:C,53.90;H,3.13％ 実測値： C,53.81;H,3.36％ ステップ（３）:2−クロロ−６−メトキシ−５−（トリ
フルオロメチル）ナフトエ酸の調製 ジョーンズ試薬（CrO3中2.67M、27ml、1.34当量）
を、０℃で機械的に撹拌された２−クロロ−１−ヒドロ
キシメチル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチルナ
フタレン（15.61g、0.0537モル）のアセトン（324ml）
中溶液に添加した。反応混合物を室温まで暖め、２時間
後、さらに10ml（0.5当量）のジョーンズ試薬とともに
４時間撹拌した。反応混合物をイソプロパノール（〜25
0ml）でクエンチし、エーテル（〜１）で希釈し、つ
いで、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣
を５％のNaOH（150ml）中に溶解させた。水性相をエー
テル（１）および塩化メチレン（500ml）で抽出し
た。抽出物を廃棄した。水性相を10％塩酸でpH1に酸性
化した。固体沈澱物を濾過し、水で洗浄し、80℃の真空
下で乾燥させて白色固体（10.98g、収率67％）を得た。
少量をクロロホルム／石油エーテルから再結晶化して分
析サンプルを得た（融点214℃）。
NMR（d6DMSO,200MHz）δ4.02（s,3H,OCH3）、7.75（t,2
H,J＝10Hz,ArH）、8.03（d,1H,J＝10Hz,ArH）、8.11
（d,1H,J＝10Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:3600〜2500（CO2H）、1687（Ｃ＝
Ｏ）。
計算分析値:C,51.25;H,2.65％ 実測値： C,50.89;H,2.84％ 実施例16 ２−ブロモ−１−ブロモメチル−６−メトキシ−５−ト
リフルオロメチルナフタレンの調製 Ｎ−ブロモスクシンイミド（21.07g、1.5当量）およ
びベンゾイルペルオキシド（84mg、0.0044等量））を、
室温で乾燥窒素雰囲気下、２−ブロモ−６−メトキシ−
１−メチル−５−トリフルオロメチルナフタレン（25.1
9g、78.9ミリモル、実施例17、ステップ１の方法で調
製）の四塩化炭素（300ml）中撹拌溶液に添加した。反
応混合物を６時間加熱還流し、室温〜50℃に冷却した。
暖かい反応混合物を濾過した。固体を暖かい四塩化炭素
（２×30ml）で洗浄した。四塩化炭素を濾液から除去し
て淡黄色固体（32.4g、収率100％、融点141.5〜143
℃）。
NMR（CDCl3,200MHz）δ4.02（s,3H,OCH3）、5.09（d,1
H,J＝9.5Hz,ArH）、7.66（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、8.06
（dm,1H,ArH）、8.30（m,1H,J＝9.5Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1615、1585（ArC-C）。
計算分析値:C,39.23;H,2.28％ 実測値： C,38.90;H,2.41％ 実施例17 ステップ（１）:2−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル
−５−トリフルオロメチルナフタレンの調製 臭素（6.41ml、0.125モル）の氷酢酸（28ml）中溶液
を、２−メトキシ−５−メチル−１−トリフルオロメチ
ルナフタレン（20.9g、0.083ミリモル）の氷酢酸（300m
l）中撹拌溶液に25分かけて添加した。溶液を室温で22
時間撹拌した。反応混合物を希釈水性NaHSO3（2l）に注
いだ。吸引濾過を介して黄色の固体生成物を収集し、真
空下で乾燥させていた（26.2g、収率98％、融点98〜10
0.5℃）。
NMR（CDCl3,200MHz）δ2.77（s,3H,CH3）、3.99（s,3H,
OH3）、7.33（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、7.63（d,1H,J＝9.
6Hz,ArH）、7.91（dm,1H,ArH）、8.19（d,1H,J＝9.5Hz,
ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1610（ArC-C）。
計算分析値:C,48.93;H,3.16％ 実測値： C,48.57;H,3.38％ ステップ（２）:2−クロロ−６−メトキシ−１−メチル
−５−トリフルオロメチルナフタレンの調製 塩化第１銅（35.73g、６当量）を、室温で窒素雰囲気
下、２−ブロモ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ルナフタレン（19.22g、0.0602モル）の乾燥DMSO（194m
l）中溶液に添加した。反応混合物を〜188℃で３時間加
熱し、ついで、室温に冷却し、水（3l）で希釈した。得
られた固体を収集し、酢酸エチル（全量2l）で完全にト
リチュレートした。トリチュレートした物を合し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して白色
固体（16.7g、収率100％）を得た。少量のサンプルをフ
ラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／クロロホ
ルム＝96/10）により精製して分析的に純粋な生成物を
得た（融点102〜103℃）。
NMR（CDCl3,200MHz）δ2.72（s,3H,-CH3）、3.99（s,3
H,OCH3）、7.34（d,1H,J＝10Hz,ArH）、7.48（d,1H,J＝
10Hz,ArH）、7.98（d,1H,J＝9Hz,ArH）、8.17（d,1H,J
＝10Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:2950および2858（CH）、1610および1
590（Ｃ＝Ｃ）。
計算分析値:C,56.85;H,3.67％ 実測値： C,56.57;H,3.95％ 実施例18 ２−フルオロ−６−メトキシ−１−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）ナフタレン ステップ（１）:2−メトキシ−５−メチル−６−ニトロ
−１−（トリフルオロメチル）ナフタレンの調製 無水酢酸の冷却溶液（０〜４℃、640ml）に、漏斗を
介し、初期の温度８℃以下を維持するような速度（総添
加時間：〜１時間20分）で発煙硝酸（90％、比重＝1.
5、160ml）を滴下した。内部温度を再び３〜４℃に冷却
した後、２−メトキシ−５−メチル−１−トリフルオロ
メチルナフタレン（200g、0.833モル）を分けて添加し
た。１回の量は、内部温度が10℃以上に上がらないよう
に少ない量であり、温度を５℃まで冷却した時に各分量
を添加した（添加時間：〜１時間15分）。15分後、反応
混合物を水（3l）に添加した。得られるアモルファス固
体を濾過し、水で洗浄し、塊を粉砕し、一夜真空下で乾
燥させた。乾燥固体（〜225g）をエタノール／イソプロ
パノール＝95/5（3l）から再結晶化した。得られる長い
黄色の針状物を濾過し、エタノール（２×50ml）で洗浄
して生成物（97.5g、収率41％、融点141〜142℃）を得
た。少量の所望の生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝
4/1）から再結晶化した。
NMR（CDCl3,200MHz）δ2.84（s,3H,CH3）、4.05（s,3H,
OCH3）、7.47（d,1H,J＝10.0Hz,ArH）、7.87（d,1H,J＝
9.9Hz,ArH）、8.16（dm,1H,ArH）、8.39（d,1H,J＝10.0
Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:1615（芳香族Ｃ＝Ｃ）。
MS（z/e）:285（67％）、268（80％）、266（13％）、2
48（48％）、240（42％）、196（100％）、146（100
％） 計算分析値:C,60.47;H,3.90％ 実測値： C,60.28;H,3.80％ ステップ（２）:6−アミノ−２−メトキシ−５−メチル
−１−トリフルオロメチルナフタレンの調製 ２−メトキシ−５−メチル−６−ニトロ−１−トリフ
ルオロメチルナフタレン（16.5g、57.85ミリモル）およ
びカーボン上の10％パラジウム（1.69g）の無水エタノ
ール（900ml）中懸濁液を、40psiH2の圧力下、室温で２
時間水素化した。反応混合物をスルカフロック（sulkaf
loc）を通して濾過し、該スルカフロックを清浄なエタ
ノールで洗浄した。ついで、エタノールを濾液から除去
して生成物を黄色固体（14.3g、収率97％、融点109〜11
0℃）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）δ2.40（S,3H,CH3）、3.77（ブロ
ードs,2H,NH2）、3.95（s,3H,OCH3）、7.04（d,1H,J＝
9.7Hz,ArH）、7.26（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）、7.92（dm,1
H,ArH）、8.05（d,1H,J＝9.5Hz,ArH）。
IR（CHCl3,cm-1）:3510,3420（NH2）1630,1610（芳香族
Ｃ−Ｃ）。
MS（z/e）:255（100％）、234（79％）、212（75％） 計算分析値:C,61.17;H,4.74％;N,5.49％ 実測値： C,61.38;H,4.40％;N,5.40％ ステップ（３）:2−フルオロ−６−メトキシ−１−メチ
ル−５−（トリフルオロメチル）ナフタレンの調製 電磁撹拌棒を有する250mlナルゲン（nalgene）ボトル
に、N2雰囲気下でHF-ピリジン（75ml）を入れ、ドライ
アイス−イソプロパノール浴中で−78℃に冷却した。HF
−ピリジンが凍結すると、６−アミノ−２−メトキシ−
５−メチル−１−トリフルオロメチルナフタレン（10.0
7g、39.4ミリモル）のピリジン（25ml、KOHで予め乾燥
された）中溶液にゆっくりと添加した。再び、溶液が凍
結すると、固体状の硝酸ナトリウム（4.55g、1.67当
量）を添加し、ドライアイス−イソプロパノール浴を取
り除いた。反応混合物を室温で30分間撹拌した（10分
後、凍結固体は溶けた）。ついで、反応混合物を65℃の
油浴中で２時間加熱した。この加熱する間、反応容器内
で気泡状の沈澱が収集された。反応混合物を室温に冷却
し、水（１）に添加した。水性相をエーテル（３×30
0ml）で抽出した。合したエーテル抽出物を飽和水性NaC
l（200ml）で洗浄した。シリカゲル（40ml）をエーテル
相に添加し、エーテルを除去した。シリカ吸収物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル
＝95:5）に付して白色の固体生成物（7.82g、収率77
％、融点97〜99℃）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ2.56（d,3H,J＝2.2Hz,CH3）、
3.99（s,3H,J＝2.2Hz,CH3）、3.99（s,3H,OCH3）、7.28
（d,1H,J＝9.3Hz,ArH）、7.34（t,1H,J＝9.3Hz,ArH）、
8.04（m,1H,ArH）、8.13（d,1H,J＝9.3Hz,ArH）。
IR（KBr,cm-1）:1615（芳香族Ｃ−Ｃ）。
MS（z/e）:258（96％） 計算分析値:C,60.47;H,3.98％ 実測値： C,60.28;H,3.81％
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＢＬ Ｃ０７Ｃ 43/18 Ｃ０７Ｃ 43/18 43/225 7419−4Ｈ 43/225 Ａ 65/24 65/24 205/37 205/37 235/66 235/66 237/06 237/06 237/12 237/12 237/22 237/22 327/48 327/48 (72)発明者 セスタンジ，カジミール アメリカ合衆国ニュージャージー州 08852、マンマウス・ジャンクション、 ハーパー・ロード２番

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、Ｒはハロゲンあるいは炭素数１〜５の低級アル
    コキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシまたはフェ
    ニルメトキシ;Xは＝Ｏまたは＝S;Yは−OH、−NH2または
    −NHCO2CH2CH3である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｒがフッ素、塩素または臭素;Xが＝Ｏまた
    は＝S;Yが−OH、−NH2または−NHCO2CH2CH3である請求
    項１記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】Ｎ−［（アミノカルボニル）メチル］−２
    −フルオロ−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
    ル）−１−ナフタレンカルボキサミドである請求項２記
    載の化合物およびその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】Ｎ−［２−［（エトキシカルボニル）アミ
    ノ］−２−オキソエチル］−２−フルオロ−６−メトキ
    シ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ナ
    フタレンカルボキサミドである請求項２記載の化合物お
    よびその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】［［［２−フルオロ−６−メトキシ−５−
    （トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキソ
    メチル］メチルアミノ］アセトアミドである請求項２記
    載の化合物およびその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキシ−５
    −（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］カルボ
    ニル］−Ｎ−メチルグリシンである請求項２記載の化合
    物およびその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】Ｎ−［［２−フルオロ−６−メトキシ−５
    −（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］チオキ
    ソメチル］−Ｎ−メチルグリシンである請求項２記載の
    化合物およびその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】式（II） ［式中、Ｒはハロゲンあるいは炭素数１〜５の低級アル
    コキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシまたはフェ
    ニルメトキシである］ で示される中間体化合物およびその医薬上許容される
    塩。
  9. 【請求項９】ａ）Ｒが前に定義したものに同じである式
    （VIII） で示される化合物を酸化して、Ｒが前に定義したものに
    同じである式（II） で示される化合物を生成し、 ｂ）該式（II）の化合物を、R1が低級アルキルである式
    （III） NH(CH3)CH2CO2R1 （III） で示される化合物のサルコシンエステルと反応させて、
    ＲおよびR1が前に定義したものに同じである式（IV） で示される化合物を生成し、 ｃ）該式（IV）の化合物をアンモニアと反応させて、Ｘ
    が＝Ｏ、Ｙが−NH2である式（Ｉ）の化合物を生成する
    ことを特徴とする式（Ｉ） ［式中、Ｒはハロゲンあるいは炭素数１〜５の低級アル
    コキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシまたはフェ
    ニルメトキシ;Xは＝Ｏまたは＝S;Yは−OH、−NH2または
    −NHCO2CH2CH3である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】式（XI） の化合物を、 ａ）フッ化水素−ピリジンの存在下、亜硝酸ナトリウム
    または ｂ）テトラフルオロホウ酸の存在下、亜硝酸ナトリウム
    と反応させてＲがN2 +BF4 -である対応する式（VI）のジ
    アゾニウムテトラフルオロホウサン塩を生成し、該ジア
    ゾニウムテトラフルオロホウサン塩を熱分解することを
    特徴とする、Ｒが−Ｆである式（VI） で示される中間体化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】緩和または予防量の請求項１記載の化合
    物および医薬上許容される担体からなることを特徴とす
    る糖尿病の哺乳動物の神経障害、腎症、網膜症または白
    内障を予防または緩和する医薬組成物。
  12. 【請求項１２】インスリンまたは経口血糖降下剤と組み
    合わせて使用するための請求項11記載の医薬組成物。
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