JPH05390B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、置換ナフタレニルスルホニルイミダ
ゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体、それ
らの製造方法、該化合物の使用方法、およびその
医薬調整物に関する。該化合物は、糖尿病および
付随する症状の治療に有益な医薬特性を有する。 従来の技術 長年、糖尿病は、２つの確立した型の薬剤、す
なわちインスリンおよび経口血糖降下薬で治療さ
れてきた。これらの薬剤は、何百何千人の糖尿病
患者の健康を改善し、生命を伸ばすことにより、
役に立つてきた。しかしながら、もたらされた糖
尿病の長命には、神経症、腎症、網膜症、白内障
およびアテローム性動脈硬化症のごとき併発症が
伴なう。これらの併発症は、糖尿病組織における
ソルビトールの好ましくない蓄積に関連してお
り、これは糖尿病患者に特有の高レベルのグルコ
ースから順次にもたらされたものである。 ヒトを包含する哺乳動物において、ヘキソース
のポリオールへの変換（例えばソルビトール経
路）に関与する鍵となる酵素は、アルドースレダ
クターゼである。ジエイ・エイチ・キノシタ（J.
H.Kinoshita）および共同研究者らは、アルドー
スレダクターゼがガラクトースをダルシトール
（ガラクチトール）に変換することにより、ガラ
クトース白内障の病因に主要な役割を果たし、ア
ルドースレダクターゼを抑制することのできる薬
剤が水晶体におけるダルシトールの有害な蓄積を
予防できることを説明している［ジエイ・エイ
チ・キノシタら（J.H.Kinoshita et al.）バイオ
シミカ・エト・バイオフイジカ・アクタ
（Biochim.Biophys.Acta）、158472（1968）および
その中に引用の参考例を参照］。さらに、糖尿病
動物の水晶体、末梢神経索および腎臓における高
レベルのグルコースおよびソルビトールの好まし
くない蓄積の間の関係が示されている［エイ・ピ
リエおよびアール・バン・ヘイニンゲン（Ａ・
PirieおよびR.van.Heyningen）、エクスペリメン
タル・アイ・リサーチ（Exp.Eye Res.）、3124
（1964）；エル・テイ・チラツクおよびジエイ・エ
イチ・キノシタ（L.T.ChylackおよびJ.H.
Kinoshita）、インベスト・オプサル（Invest.
Ophthal.）8401（1969）およびジエイ・デイ・ワ
ードおよびアール・ダブル・アール・ベイカー、
ジアベトール（J.D.WardおよびR.W.R.Baker）
（Diabetol）、6531（1970）参照］。 関連する先行技術は次のとおりである。 ケイ・セスタンジら（K.Sestanj、et al.）は、
1986年２月４日発行の米国特許第4568693号にお
いて、アルドースレダクターゼ抑制剤として有効
なＮ−ナフトイルグリシン誘導体を開示してい
る。ジエイ・オクダら（J.Okuda et al.）は、特
開昭第58／109418号（1981）において；ケイ・イ
ナガキら（K.Inagaki、et al.）は、ケミカル・
アンド・フアーマシユーテイカル・ブレチン
（Chem.Pharm.Bull.）、30(9)，3244〜3254（1982）
において；アイ・ミワら（I.Miwa、et al.）は、
ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブ
レチン、32(5)，2030〜2032（1984）において；お
よびジエイ・オクダらは、ケミカル・アンド・フ
アーマシユーテイカル・ブレチン、33(7)，2990〜
2995（1985）において、アルドースレダクターゼ
抑制剤として有用な１−（フエニルスルホニル）
ヒダントインを開示している。ブイ・ジイ・ズベ
ンコら（V.G.Zubenko、et al.）は、フアーマト
セフト・ジー（Farmatsevt Zh.）（キエフ
（Kief））、16(2)，10〜15（1961）において、抗糖
尿病用化合物として有用なアゾリジン誘導体を開
示している。アイ・エス・ベンゲルスドルフ（I.
S.Bengelsdrf）は、ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（J.Am.Chem.
Soc.）、75，3138〜3140（1953）において、ベンゼ
ンスルホニルヒダトインの製造を開示している。 特公昭第15187／68号において、ヒダトイン環
の炭素原子を置換したスルホニルヒダントイン誘
導体が開示されている。これらの化合物は、抗痙
攣薬活性を有する。 本願明細書は、後記の式により示されている
ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオンお
よびそのチオキソ類似体を開示しており、該化合
物は報告されているベンゼンスルホニルヒダトイ
ンよりも、さらに有効なアルドースレダクターゼ
抑制剤である。該化合物は、神経症、網膜症、腎
症、白内障およびアテローム性動脈硬化症のごと
き糖尿病に付随した症状の治療に有用である。後
記の式の化合物は、視力を増加させる。これら
の化合物は血糖降下剤活性を示し、いつくかの形
の糖尿病の治療に有用である。該化合物はまた、
体重増加を抑制することにより患者の体重を安定
させる。これらの化合物は、心臓の自律機能障害
の治療および血圧の低下に有用である。 これらの化合物には、抗痙攣薬活性のごとき中
枢神経系の副作用がない。 発明の概要 本発明の化合物は、式（）： ［式中、R4、R5、R6およびR7は独立して水素、
ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシまたは
ジメチルアミノ基；およびＸは酸素または硫黄を
意味する］ で示されるナフタレニルスルホニルイミダゾリ
ジンジオンおよびそのチオキソ類似体またはその
医薬上許容される塩である。式（）は、ナフタ
レン環の１−または２−位いずれかで、スルホニ
ル基との結合を示す意図である。 本発明の好ましい一群の化合物は、スルホニル
基がナフタレン環の１−位において結合している
式： ［式中、R4、R5、R6およびR7は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシまたはジメチ
ルアミノ基；およびＸは酸素または硫黄を意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。 本発明のさらに好ましい一群の化合物は、R4、
R5、R6およびR7が水素またはハロゲン、および
Ｘが硫黄または酸素である式で示される化合物
である。 本発明のさらに好ましい一群の化合物は、R4、
R6およびR7が水素、R5がハロゲン、およびＸが
酸素である式で示される化合物である。活性な
ハロゲン化合物は、臭素、塩素およびヨウ素の順
に活性度が減少する。 本発明の最も好ましい化合物を以下に示す： １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（４−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニル］スルホニル］−２，４−
イミダゾリジンジオン； １−［［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニル］スルホニル］−２−チオ
キソ−４−イミダゾリジノン； １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニ
ル］スルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオ
ン またはその医薬上許容される塩； １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニ
ル］スルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノンまたはその医薬上許容される塩； １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２，
４−イミダゾリジンジオン； １−［（６−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（６−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（７−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（７−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（５−ヨード−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（５−ヨード−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（５−クロロ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン；および １−［（５−クロロ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン。 スルホニル基がナフタレン環の２−位において
結合している本発明の化合物は、式（）： ［式中、R4、R5、R6およびR7は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシまたはジメチ
ルアミノ基；およびＸは酸素または硫黄を意味す
る］ で示される化合物である。 本発明の好ましい一群の化合物はR4、R6およ
びR7が水素、R5がハロゲン、およびＸが硫黄ま
たは酸素である式（）で示される化合物であ
る。 さらに好ましい一群の化合物を以下に示す： １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン；および １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン。 該ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオ
ンおよびそのチオキソ類似体を、後記の方法によ
り製造した。 予防量または緩和量の式（）の化合物を哺乳
動物に投与することにより、該糖尿病の哺乳動物
の糖尿病に付随する併発症を予防または緩和する
方法を提供する。このような併発症には、神経
症、腎症、網膜症および白内障が挙げられる。 式の化合物を医薬上許容される担体と混合
し、常法に従つて用いることのできる医薬組成物
を形成する。 発明の詳説 本発明のナフタレニルスルホニルイミダゾリジ
ンジオンおよびそのチオキソ類似体は、例えば、
ヒト、ウシまたはラビツトのような哺乳動物に、
単独または投与形、すなわち、薬理上許容される
賦形剤と組合わせたカプセル剤または錠剤のいず
れかで投与することができる。 本発明の化合物は経口的に投与することができ
る。しかし、本発明の該活性成分の投与方法を、
特定の投与方法に制限するものではない。例え
ば、該化合物は、好ましくはPH7.2〜7.6の滅菌、
緩衝目薬溶液の点眼形で、局所的に直接眼に投与
できる。また、該化合物が、澱粉、乳糖、ある種
の粘土等のごとき賦形剤を含有する固体形で経口
投与することもできる。また、溶液形で経口投与
することも、または非経口的に注射することもで
きる。非経口投与用に、医薬上許容される緩衝液
を含有し、好ましくはPH7.2〜7.6滅菌溶液形で用
いることもできる。 該ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオ
ンおよびそのチオキソ類似体の投与量は、選択さ
れた投与形および個々の化合物で異なる。さらに
は、治療を受ける個々の患者によつても異なる。
一般的に、治療は、該化合物の最適投与量よりも
実質的に少ない投与量で始められる。その後、効
力が得られるまで、投与量を少量づつ増加させ
る。一般に、いずれの有害または有毒な副作用を
引起こすことなく、一般的に有効な結果が得られ
る濃度レベルで本発明の化合物を投与することが
最も好ましい。局所投与用に、0.05〜0.2％溶液
を眼に点眼投与できる。点眼の頻度は、治療を受
ける患者で、２〜３日毎に１回から、１日に１回
まで異なる。前記の変動はあるが、経口または非
経口投与用の好ましい投与量レベルは、１日に付
き体重１Kg当たり約0.1mg〜約200mgの範囲であ
る。しかし、１日に付き体重１Kg当たり約3.0mg
〜約30mgの範囲にある投与量レベルが最も望まし
い。 カプセル剤、錠剤、ピル等のごとき単位投与形
は、医薬担体と共に、約5.0mg〜約250mgの本発明
の活性成分を含有できる。すなわち、経口投与用
のカプセル剤は、医薬希釈剤と共にまたはなし
で、約5.0mg〜約250mgの間の本発明の活性成分を
含有できる。発泡性または非発泡性のいずれかの
錠剤は、通常の医薬担体と共に、約5.0mg〜250mg
の間の本発明の活性成分を含有できる。かくし
て、被覆され、発泡性または非発泡性のいずれで
あつてもよい錠剤は、公知技術に従つて製造でき
る。例えば、炭酸マグネシウムまたはラクトース
のような不活性な希釈剤または担体は、例えば、
ステアリン酸マグネシウムのような通常の崩壊剤
と共に用いることができる。 該ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオ
ンおよびそのチオキソ類似体はまた、インスリン
または経口の血糖降下剤と組合わせて用いること
もでき、糖尿病の治療に有益な効果が得られる。
この場合、商業上入手しうるインスリン調製物ま
たはアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラ
ザミド、トルブタミドおよびフエンホルミンのよ
うな経口の血糖降下剤が適している。本発明の化
合物は、インスリンまたは経口の血糖降下剤とつ
づけてまたは同時に投与できる。インスリン調製
物または経口の血糖降下剤の適当な投与方法、組
成物および用量は、医学書；例えば、「フイジシ
ヤンズ・デスク・リフアレンス」（Physicians'
Desk Reference）、36版、メデイカル・エコノミ
ツク社、オラデル、ニユージヤージー州、U.S.
A.、1982に記載されている。 本発明の化合物のアルドースレダクターゼ抑制
特性および糖尿病の併発症の予防、縮小および緩
和における該化合物の有用性を、ガラクトース血
症のラツトを用いる実験において示す。前記のド
ボルニツクらを参照。次にこれらの実験に関する
一般的な注釈と、これらの実験の例を示す。 (a) 一群６匹の体重50〜70gの雄のスプラギユ
ー・ダウレイ（Sprague−Dawley）系ラツト
を、４群以上用いる。第１群である対照群に、
実験用飼料（齧歯動物の実験用飼料、プユリナ
（Purina））および20％（ｗ／ｗ％）濃度のグ
ルーコースの混合物を与える。未処理のガラク
トース血症群に、グルコースの代わりにガラク
トースを用いた同様の飼料を与える。第３群
に、供給量の該試験化合物をガラクトース含有
飼料と混合し、調製した飼料を与える。処理群
の飼料におけるガラクトース濃度は、未処理の
ガラクトース血症群についての濃度と同じであ
る。 (b) ４日後、該動物を断頭により殺す。眼球を摘
出し、カミソリで傷をつける、取り出した水晶
体を濾紙でていねいに巻き、秤量する。坐骨神
経をできるだけ完全に切開し、秤量する。凍結
させた両方の組織は、ダルシトール分析まで２
週間保存できる。 (c) ポリオール測定は、エム・クラムルおよびエ
ル・コシンス（M.KramlおよびL.Cosyns）、ク
リニカル・バイオケミストリイ（Clin.
Biochem.）、2373（1969）の変法により行なう。
２つの重要でない試薬の変更のみを行なう。(a)
すすぎ混合液は、５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢
酸水溶液であり、(b)貯蔵溶液は、トリクロロ酢
酸水溶液100mlにダルシトール25mlを溶かすこ
とにより調製する。［注意：各々の実験につい
て、グルコース飼料を与えたラツトの組織にお
いて測定した平均値を、ガラクトースを与えた
ラツトの対応する組織において測定した個々の
値から差し引き、ポリオールの蓄積量を得る。］
式（）の化合物のアルドースレダクターゼ抑
制効果をまた、エス・ハイマンおよびジエイ・
エツチ・キノシタ（S.HaymanおよびJ.H.
Kinoshita）、ジヤーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリイ（J.Biol.Chem.）240877
（1965）に記載されている操作に類似するin
vitro試験操作を用いることにより試験する。
この場合、ハイマンおよびキノシタの操作を一
部変更し、ウシの水晶体からの酵素の調製にお
ける最終のクロマトグラフイー工程を省略す
る。 次に表に示した結果は、本発明のナフタレニル
スルホニルイミダゾリジンジオンおよびそのチオ
キソ類似体が、in vitroおよびin vivoの両方に
おいて活性であり、ガラクトースを与えたラツト
の水晶体、坐骨神経および隔膜におけるダルシト
ールの蓄積を減少させる特性を有することを示
す。Ｌ，ＮおよびＤの下の数字は、各々、未処理
ラツトと比較した場合の処理ラツトの水晶体、坐
骨神経および隔膜組織におけるダルシトール蓄積
の％減少を示す。 以下の表に示した試験結果は、本発明のナフタ
レニルスルホニルイミダゾリジンジオンおよびそ
のチオキソ類似体が、アルドースレダクターゼ抑
制剤として非常に強力であることを示す。例え
ば、第１表の実施例番号２の化合物である１−
［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニル］
−２，４−イミダゾリジンジオンは、4.8および
10.2mg／Kg／日の用量で、４および11mg／Kg／日
の用量の第１表の最終化合物、Ｎ−［［６−メトキ
シ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニ
ル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシンに匹
敵する結果をもたらす。
ゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体、それ
らの製造方法、該化合物の使用方法、およびその
医薬調整物に関する。該化合物は、糖尿病および
付随する症状の治療に有益な医薬特性を有する。 従来の技術 長年、糖尿病は、２つの確立した型の薬剤、す
なわちインスリンおよび経口血糖降下薬で治療さ
れてきた。これらの薬剤は、何百何千人の糖尿病
患者の健康を改善し、生命を伸ばすことにより、
役に立つてきた。しかしながら、もたらされた糖
尿病の長命には、神経症、腎症、網膜症、白内障
およびアテローム性動脈硬化症のごとき併発症が
伴なう。これらの併発症は、糖尿病組織における
ソルビトールの好ましくない蓄積に関連してお
り、これは糖尿病患者に特有の高レベルのグルコ
ースから順次にもたらされたものである。 ヒトを包含する哺乳動物において、ヘキソース
のポリオールへの変換（例えばソルビトール経
路）に関与する鍵となる酵素は、アルドースレダ
クターゼである。ジエイ・エイチ・キノシタ（J.
H.Kinoshita）および共同研究者らは、アルドー
スレダクターゼがガラクトースをダルシトール
（ガラクチトール）に変換することにより、ガラ
クトース白内障の病因に主要な役割を果たし、ア
ルドースレダクターゼを抑制することのできる薬
剤が水晶体におけるダルシトールの有害な蓄積を
予防できることを説明している［ジエイ・エイ
チ・キノシタら（J.H.Kinoshita et al.）バイオ
シミカ・エト・バイオフイジカ・アクタ
（Biochim.Biophys.Acta）、158472（1968）および
その中に引用の参考例を参照］。さらに、糖尿病
動物の水晶体、末梢神経索および腎臓における高
レベルのグルコースおよびソルビトールの好まし
くない蓄積の間の関係が示されている［エイ・ピ
リエおよびアール・バン・ヘイニンゲン（Ａ・
PirieおよびR.van.Heyningen）、エクスペリメン
タル・アイ・リサーチ（Exp.Eye Res.）、3124
（1964）；エル・テイ・チラツクおよびジエイ・エ
イチ・キノシタ（L.T.ChylackおよびJ.H.
Kinoshita）、インベスト・オプサル（Invest.
Ophthal.）8401（1969）およびジエイ・デイ・ワ
ードおよびアール・ダブル・アール・ベイカー、
ジアベトール（J.D.WardおよびR.W.R.Baker）
（Diabetol）、6531（1970）参照］。 関連する先行技術は次のとおりである。 ケイ・セスタンジら（K.Sestanj、et al.）は、
1986年２月４日発行の米国特許第4568693号にお
いて、アルドースレダクターゼ抑制剤として有効
なＮ−ナフトイルグリシン誘導体を開示してい
る。ジエイ・オクダら（J.Okuda et al.）は、特
開昭第58／109418号（1981）において；ケイ・イ
ナガキら（K.Inagaki、et al.）は、ケミカル・
アンド・フアーマシユーテイカル・ブレチン
（Chem.Pharm.Bull.）、30(9)，3244〜3254（1982）
において；アイ・ミワら（I.Miwa、et al.）は、
ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブ
レチン、32(5)，2030〜2032（1984）において；お
よびジエイ・オクダらは、ケミカル・アンド・フ
アーマシユーテイカル・ブレチン、33(7)，2990〜
2995（1985）において、アルドースレダクターゼ
抑制剤として有用な１−（フエニルスルホニル）
ヒダントインを開示している。ブイ・ジイ・ズベ
ンコら（V.G.Zubenko、et al.）は、フアーマト
セフト・ジー（Farmatsevt Zh.）（キエフ
（Kief））、16(2)，10〜15（1961）において、抗糖
尿病用化合物として有用なアゾリジン誘導体を開
示している。アイ・エス・ベンゲルスドルフ（I.
S.Bengelsdrf）は、ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（J.Am.Chem.
Soc.）、75，3138〜3140（1953）において、ベンゼ
ンスルホニルヒダトインの製造を開示している。 特公昭第15187／68号において、ヒダトイン環
の炭素原子を置換したスルホニルヒダントイン誘
導体が開示されている。これらの化合物は、抗痙
攣薬活性を有する。 本願明細書は、後記の式により示されている
ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオンお
よびそのチオキソ類似体を開示しており、該化合
物は報告されているベンゼンスルホニルヒダトイ
ンよりも、さらに有効なアルドースレダクターゼ
抑制剤である。該化合物は、神経症、網膜症、腎
症、白内障およびアテローム性動脈硬化症のごと
き糖尿病に付随した症状の治療に有用である。後
記の式の化合物は、視力を増加させる。これら
の化合物は血糖降下剤活性を示し、いつくかの形
の糖尿病の治療に有用である。該化合物はまた、
体重増加を抑制することにより患者の体重を安定
させる。これらの化合物は、心臓の自律機能障害
の治療および血圧の低下に有用である。 これらの化合物には、抗痙攣薬活性のごとき中
枢神経系の副作用がない。 発明の概要 本発明の化合物は、式（）： ［式中、R4、R5、R6およびR7は独立して水素、
ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシまたは
ジメチルアミノ基；およびＸは酸素または硫黄を
意味する］ で示されるナフタレニルスルホニルイミダゾリ
ジンジオンおよびそのチオキソ類似体またはその
医薬上許容される塩である。式（）は、ナフタ
レン環の１−または２−位いずれかで、スルホニ
ル基との結合を示す意図である。 本発明の好ましい一群の化合物は、スルホニル
基がナフタレン環の１−位において結合している
式： ［式中、R4、R5、R6およびR7は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシまたはジメチ
ルアミノ基；およびＸは酸素または硫黄を意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。 本発明のさらに好ましい一群の化合物は、R4、
R5、R6およびR7が水素またはハロゲン、および
Ｘが硫黄または酸素である式で示される化合物
である。 本発明のさらに好ましい一群の化合物は、R4、
R6およびR7が水素、R5がハロゲン、およびＸが
酸素である式で示される化合物である。活性な
ハロゲン化合物は、臭素、塩素およびヨウ素の順
に活性度が減少する。 本発明の最も好ましい化合物を以下に示す： １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（４−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニル］スルホニル］−２，４−
イミダゾリジンジオン； １−［［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニル］スルホニル］−２−チオ
キソ−４−イミダゾリジノン； １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニ
ル］スルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオ
ン またはその医薬上許容される塩； １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニ
ル］スルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノンまたはその医薬上許容される塩； １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２，
４−イミダゾリジンジオン； １−［（６−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（６−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（７−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（７−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（５−ヨード−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン； １−［（５−ヨード−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン； １−［（５−クロロ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン；および １−［（５−クロロ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン。 スルホニル基がナフタレン環の２−位において
結合している本発明の化合物は、式（）： ［式中、R4、R5、R6およびR7は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシまたはジメチ
ルアミノ基；およびＸは酸素または硫黄を意味す
る］ で示される化合物である。 本発明の好ましい一群の化合物はR4、R6およ
びR7が水素、R5がハロゲン、およびＸが硫黄ま
たは酸素である式（）で示される化合物であ
る。 さらに好ましい一群の化合物を以下に示す： １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン；および １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン。 該ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオ
ンおよびそのチオキソ類似体を、後記の方法によ
り製造した。 予防量または緩和量の式（）の化合物を哺乳
動物に投与することにより、該糖尿病の哺乳動物
の糖尿病に付随する併発症を予防または緩和する
方法を提供する。このような併発症には、神経
症、腎症、網膜症および白内障が挙げられる。 式の化合物を医薬上許容される担体と混合
し、常法に従つて用いることのできる医薬組成物
を形成する。 発明の詳説 本発明のナフタレニルスルホニルイミダゾリジ
ンジオンおよびそのチオキソ類似体は、例えば、
ヒト、ウシまたはラビツトのような哺乳動物に、
単独または投与形、すなわち、薬理上許容される
賦形剤と組合わせたカプセル剤または錠剤のいず
れかで投与することができる。 本発明の化合物は経口的に投与することができ
る。しかし、本発明の該活性成分の投与方法を、
特定の投与方法に制限するものではない。例え
ば、該化合物は、好ましくはPH7.2〜7.6の滅菌、
緩衝目薬溶液の点眼形で、局所的に直接眼に投与
できる。また、該化合物が、澱粉、乳糖、ある種
の粘土等のごとき賦形剤を含有する固体形で経口
投与することもできる。また、溶液形で経口投与
することも、または非経口的に注射することもで
きる。非経口投与用に、医薬上許容される緩衝液
を含有し、好ましくはPH7.2〜7.6滅菌溶液形で用
いることもできる。 該ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオ
ンおよびそのチオキソ類似体の投与量は、選択さ
れた投与形および個々の化合物で異なる。さらに
は、治療を受ける個々の患者によつても異なる。
一般的に、治療は、該化合物の最適投与量よりも
実質的に少ない投与量で始められる。その後、効
力が得られるまで、投与量を少量づつ増加させ
る。一般に、いずれの有害または有毒な副作用を
引起こすことなく、一般的に有効な結果が得られ
る濃度レベルで本発明の化合物を投与することが
最も好ましい。局所投与用に、0.05〜0.2％溶液
を眼に点眼投与できる。点眼の頻度は、治療を受
ける患者で、２〜３日毎に１回から、１日に１回
まで異なる。前記の変動はあるが、経口または非
経口投与用の好ましい投与量レベルは、１日に付
き体重１Kg当たり約0.1mg〜約200mgの範囲であ
る。しかし、１日に付き体重１Kg当たり約3.0mg
〜約30mgの範囲にある投与量レベルが最も望まし
い。 カプセル剤、錠剤、ピル等のごとき単位投与形
は、医薬担体と共に、約5.0mg〜約250mgの本発明
の活性成分を含有できる。すなわち、経口投与用
のカプセル剤は、医薬希釈剤と共にまたはなし
で、約5.0mg〜約250mgの間の本発明の活性成分を
含有できる。発泡性または非発泡性のいずれかの
錠剤は、通常の医薬担体と共に、約5.0mg〜250mg
の間の本発明の活性成分を含有できる。かくし
て、被覆され、発泡性または非発泡性のいずれで
あつてもよい錠剤は、公知技術に従つて製造でき
る。例えば、炭酸マグネシウムまたはラクトース
のような不活性な希釈剤または担体は、例えば、
ステアリン酸マグネシウムのような通常の崩壊剤
と共に用いることができる。 該ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオ
ンおよびそのチオキソ類似体はまた、インスリン
または経口の血糖降下剤と組合わせて用いること
もでき、糖尿病の治療に有益な効果が得られる。
この場合、商業上入手しうるインスリン調製物ま
たはアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラ
ザミド、トルブタミドおよびフエンホルミンのよ
うな経口の血糖降下剤が適している。本発明の化
合物は、インスリンまたは経口の血糖降下剤とつ
づけてまたは同時に投与できる。インスリン調製
物または経口の血糖降下剤の適当な投与方法、組
成物および用量は、医学書；例えば、「フイジシ
ヤンズ・デスク・リフアレンス」（Physicians'
Desk Reference）、36版、メデイカル・エコノミ
ツク社、オラデル、ニユージヤージー州、U.S.
A.、1982に記載されている。 本発明の化合物のアルドースレダクターゼ抑制
特性および糖尿病の併発症の予防、縮小および緩
和における該化合物の有用性を、ガラクトース血
症のラツトを用いる実験において示す。前記のド
ボルニツクらを参照。次にこれらの実験に関する
一般的な注釈と、これらの実験の例を示す。 (a) 一群６匹の体重50〜70gの雄のスプラギユ
ー・ダウレイ（Sprague−Dawley）系ラツト
を、４群以上用いる。第１群である対照群に、
実験用飼料（齧歯動物の実験用飼料、プユリナ
（Purina））および20％（ｗ／ｗ％）濃度のグ
ルーコースの混合物を与える。未処理のガラク
トース血症群に、グルコースの代わりにガラク
トースを用いた同様の飼料を与える。第３群
に、供給量の該試験化合物をガラクトース含有
飼料と混合し、調製した飼料を与える。処理群
の飼料におけるガラクトース濃度は、未処理の
ガラクトース血症群についての濃度と同じであ
る。 (b) ４日後、該動物を断頭により殺す。眼球を摘
出し、カミソリで傷をつける、取り出した水晶
体を濾紙でていねいに巻き、秤量する。坐骨神
経をできるだけ完全に切開し、秤量する。凍結
させた両方の組織は、ダルシトール分析まで２
週間保存できる。 (c) ポリオール測定は、エム・クラムルおよびエ
ル・コシンス（M.KramlおよびL.Cosyns）、ク
リニカル・バイオケミストリイ（Clin.
Biochem.）、2373（1969）の変法により行なう。
２つの重要でない試薬の変更のみを行なう。(a)
すすぎ混合液は、５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢
酸水溶液であり、(b)貯蔵溶液は、トリクロロ酢
酸水溶液100mlにダルシトール25mlを溶かすこ
とにより調製する。［注意：各々の実験につい
て、グルコース飼料を与えたラツトの組織にお
いて測定した平均値を、ガラクトースを与えた
ラツトの対応する組織において測定した個々の
値から差し引き、ポリオールの蓄積量を得る。］
式（）の化合物のアルドースレダクターゼ抑
制効果をまた、エス・ハイマンおよびジエイ・
エツチ・キノシタ（S.HaymanおよびJ.H.
Kinoshita）、ジヤーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリイ（J.Biol.Chem.）240877
（1965）に記載されている操作に類似するin
vitro試験操作を用いることにより試験する。
この場合、ハイマンおよびキノシタの操作を一
部変更し、ウシの水晶体からの酵素の調製にお
ける最終のクロマトグラフイー工程を省略す
る。 次に表に示した結果は、本発明のナフタレニル
スルホニルイミダゾリジンジオンおよびそのチオ
キソ類似体が、in vitroおよびin vivoの両方に
おいて活性であり、ガラクトースを与えたラツト
の水晶体、坐骨神経および隔膜におけるダルシト
ールの蓄積を減少させる特性を有することを示
す。Ｌ，ＮおよびＤの下の数字は、各々、未処理
ラツトと比較した場合の処理ラツトの水晶体、坐
骨神経および隔膜組織におけるダルシトール蓄積
の％減少を示す。 以下の表に示した試験結果は、本発明のナフタ
レニルスルホニルイミダゾリジンジオンおよびそ
のチオキソ類似体が、アルドースレダクターゼ抑
制剤として非常に強力であることを示す。例え
ば、第１表の実施例番号２の化合物である１−
［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニル］
−２，４−イミダゾリジンジオンは、4.8および
10.2mg／Kg／日の用量で、４および11mg／Kg／日
の用量の第１表の最終化合物、Ｎ−［［６−メトキ
シ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニ
ル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシンに匹
敵する結果をもたらす。
【表】
【表】
【表】
製造方法
ナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオン
およびそのチオキソ類似体を、以下の反応式によ
り製造する。R4、R5、R6およびR7は前記と同じ
である。 ［式中、R4、R5、R6、R7およびＸは前記と同
じ］ で示される化合物の製造方法は、 工程ａ）式（）： ［式中、R4、R5、R6、R7およびＸは前記と同
じ］ で示される塩化スルホニルを、グリシン（方法
Ａ）、メチルグリシネート（方法Ｄ）またはグリ
シンアミド（方法ＢおよびＣ）と反応させて、式
（）： ［式中、R1は各々、ヒドロキシ、メトキシまた
はアミノ基；およびR4、R5、R6およびR7は前記
と同じ］ で示されるスルホニルグリシン化合物を得ること
からなる。 工程ａ）は塩基の存在下で行なわれ、反応の間に
形成する酸を中和する。 本発明に必要な式（）の塩化スルホニルは、
商業上入手できる、または公知方法により製造で
きる化合物である。１つの方法が、後記の方法Ｂ
において示されており、常法により、対応するカ
ルボン酸を該アジドおよびアミンを経て必要な塩
化スルホニルに変える。 該塩化スルホニル化合物（）を、グリシンと
直接反応させることができる（方法Ａ）。しかし、
メチルグリシネート（方法Ｄ）またはカルボキシ
ル基の末端に適当な遮断基を有するグリシンとの
反応は、高収率かつ純粋な生成物をもたらす。式
（）の化合物（R1がヒドロキシ）を得るのに、
たとえさらに式（）のエステル（R1がメトキ
シ）を加水分解する工程ｂ）が必要であるとして
も、この方法が好ましい経路である。 無水酢酸の存在下、式（）の化合物（R1が
ヒドロキシル）を、チオシアン酸アンモニウムで
あるNH4SCNと反応させて環化、工程ｃ）し
（方法ＡおよびＤ）、式：（：Ｘ＝硫黄） ［式中、R4、R5、R6およびR7は前記と同じ］ で示されるチオヒダントインを得る。構造式
（：Ｘ＝硫黄）の化合物は、本発明において請
求する一群の化合物である。 式（：Ｘ＝硫黄）のチオヒダントインを、ク
ロロ酢酸であるＣCH2CO2Ｈで加水分解、工程
ｄ）し、式（：Ｘ＝酸素）： ［式中、R4、R5、R6およびR7は前記と同じ］ で示される所望のヒダントインを得る（方法Ａお
よびＤ）。構造式（：Ｘ＝酸素）の化合物もま
た、本発明において請求する一群の化合物であ
る。 クロロ酢酸を用いる加水分解には、100℃〜140
℃にて約24時間加熱する思いきつた条件が必要で
ある。この方法が低収率に終わるそのような場合
においては、R1がアミノである式（）の化合
物を水素化ナトリウムおよびクロロギ酸メチルで
環化、工程ｅ）し、式（：Ｘ＝酸素）の所望の
ヒダントインを直接得る（方法ＢおよびＣ）。 本発明において、前記の医薬上許容される塩を
製造する試薬として用いる塩基は、例えば、１−
［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニル］
−２，４−イミダゾリジンジオンのごとき本明細
書で記載されている種々の酸性スルホニルイミダ
ゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体と、非
毒性の塩を形成する塩基である。これらの個々の
非毒性塩基の塩は、そのカチオンがその特性にお
いて広範囲の投与量にわたつて本質的に非毒性で
あると言えるそのような性質を有する。このよう
なカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムおよびマグネシウム等のカチオンが挙げ
られる。これらの塩は、前記のスルホニルイミダ
ゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体を所望
の薬理上許容されるカチオンの水溶液と簡単に反
応させ、ついで濾過または蒸発により得られた塩
を単離することにより、容易に製造できる。 別法として、該酸性化合物の有機溶液を所望の
アルカリ金属水酸化物と一緒に混合し、ついで非
極性溶媒中で沈殿させることにより、得られた塩
を単離することによつてもまた製造できる。いず
れの場合においても、反応を完全に行ない、所望
の最終生成物について最高の生成収率を得るた
め、化学量の試薬を用いなければならない。 １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニ
ル］スルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオ
ンおよびそのチオキソ類似体である化合物はま
た、該塩酸塩として用いることもできる。この塩
は、塩基性の５−ジメチルアミノ基によりもたら
される。塩化水素ガスを該化合物のエーテル性溶
液に通し、該塩酸塩を得る。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明
する。 実施例 方法Ａ 実施例 １ １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
（：R4、R6、R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝硫黄） 工程ａ）［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）ス
ルホニル］グリシンの製造 ジオキサン25ml中、塩化［（５−ブロモ−１−
ナフタレニル）スルホニル］5g（16.36ミリモル）、
グリシン1.23g（16.36ミリモル）の混合物にPHが
7.5〜８になるまで、水性飽和Na2CO3滴下する。
30分間攪拌した後、混合物を1NHCで酸性化
し、沈澱した固体を濾過し、H2Ｏで洗浄し乾燥
する。粗製生成物を熱湯から再結晶し白色固体
4.2g（収率74.6％）を得る。融点215〜216℃。 IR（KBr，cm-1）3340（ｓ），1715（ｓ），1410
（ｍ），1310（ｓ），1120（ｓ），780（ｓ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.67（ｄ，Ｊ＝
６Hz，2H），7.63（dd，Ｊ＝8.4Hz，1H），7.79（dd
＝7.9Hz，1H），8.06（ｄ，Ｊ＝7.8Hz，1H），8.22
（ｄ，Ｊ＝8.0Hz，1H），8.46（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，
1H），8.55（ｔ，Ｊ＝6.0Hz，1H），8.73（ｄ，Ｊ＝
8.4Hz，1H） UV（MeOH）：λmax222.0nm（ε32700），
297.5nm（ε8110） Ｍ／Ｓ：ｍ／e343（Ｍ−Ｈ）+，269（M+−
NHCH2CO2Ｈ），126（M+，−Br，−［（スルホニ
ル）−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン］ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，41.86；Ｈ，2.90；Ｎ，4.07 測定値（％）：Ｃ，41.64；Ｈ，3.15；Ｎ，4.17 工程ｂ）１−［（５−ブロモ−１−ナフタレニ
ル）スルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノンの製造 ジエイ・オクダら、ケミカル・アンド・フアー
マシユーテイイカル・ブレチン、30(9)，3244〜
3254（1982）の方法に従つて、乾燥ピリジン30ml
中、［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニ
ル］グリシン9.25g（26.89ミリモル）、無水酢酸
6.34ml（67.21ミリモル）およびNH4SCN2.66g
（34.95ミリモル）の混合物を、110℃にて１時間
加熱する。ついでピリジンを真空下で除去し、水
150mlを加え、混合物を１時間攪拌する、該褐色
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、DMF／水
から２回再結晶し、白色固体6.9g（収率66.7％）
を得る。融点235〜237℃。 IR（KBr，cm-1）3210（ｍ），1750（ｓ），1430
（ｓ），1355（ｓ），1170（ｓ），780（ｓ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ5.02（ｓ，2H），
7.7（dd，Ｊ＝7.8Hz，1H），7.91（dd，Ｊ＝7.8Hz，
1H），8.13（ｄ，Ｊ＝7.2Hz，1H），8.45（ｄ，Ｊ＝
8.6Hz，1H），8.62（ｄ，Ｊ＝7.8Hz，2H） UV（MeOH）：λmax212.5nm（ε26900），
234.5nm（ε29600），267.5nm（ε11800），309.5nm
（ε6310） Ｍ／Ｓ：ｍ／e385（Ｍ＋Ｈ）+，271（M+−２−チ
オキソ−４−イミダゾリジノン），117（M+，−Br
−，［（スルホニル）−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジノン］ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，40.62；Ｈ，2.34；Ｎ，7.29 測定値（％）：Ｃ，40.56；Ｈ，2.66；Ｎ，7.18 実施例 ２ １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン （：R4、R6、R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝酸
素） エツチ・シイ・ブリムロウら（H.C.Brimelow
et al.）、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エテイ（J.Chem.Soc.）、2789〜2796（1962）の操
作に従い、１−［（５−ブロモ−１−ナフタレニ
ル）スルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノン1.7g（4.41ミリモル、実施例１において
製造）、ＣCH2CO2H10g（105.8ミリモル）およ
び水0.3mlの混合物を、120℃にて24時間加熱す
る。混合物を水100mlで希釈し、０℃にて１時間
冷却する。沈澱固体を濾過し、水で洗浄し、アセ
トン／水から再結晶して白色固体1.52g（収率85.9
％）を得る。融点227〜228℃。 IR（KBr，cm-1）3170（ｍ），1800（ｓ），1750
（ｓ），1370（ｓ），1170（ｓ），785（ｓ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ4.66（ｓ，2H），
7.69（dd，Ｊ＝7.6Hz，1H），7.91（dd，Ｊ＝7.6Hz，
1H），8.12（ｄ，Ｊ＝7.4Hz，1H），8.54（ｄ，Ｊ＝
8.0Hz，1H），8.63（ｍ，2H），11.67（ｓ，1H） UV（MeOH）：λmax213.5nm（ε29700），
236.5nm（ε25200），303.5nm（ε7560） Ｍ／Ｓ：ｍ／e369（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，42.27；Ｈ，2.44；Ｎ，7.58 測定値（％）：Ｃ，42.19；Ｈ，2.71；Ｎ，7.56 方法Ｂ 実施例 ５ １−［［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニル］スルホニル］−２，４−
イミダゾリジンジオン （：Ｘ＝酸素、R4、R7＝水素、R5＝CF3、R6
＝OCH3） 工程ａ）６−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフタレンアミンの製造 ６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１
−ナフタレンカルボン酸30.0g（1.11×10-1Ｍ）、窒
素雰囲気下、塩化チオニル120ml中20℃にて攪拌
する。ジメチルホルムアミド（無水）0.75mlを加
え、混合物を４時間還流する。溶媒および過剰の
塩化チオニルを、減圧下で蒸発させる。トルエン
200mlを加え、該溶媒を再度蒸発させ、残りの固
体を乾燥する（20℃／0.1mm）。該白色固体をアセ
トン300mlに溶かし、０℃に冷却し、水25ml中、
ナトリウムアジド7.8g（1.19×10-1Ｍ）の溶液を滴
下する（沈澱物形成）。混合物を０℃にて30分間
攪拌し、水で600ml容量に希釈し、０℃にて１時
間攪拌し、濾過し、濾過した固体を水（２×200
ml）で洗浄する。該湿気のある固体（いずれのア
ジドも一般に手で触れるのは危険である）を、ト
ルエン400mlに溶かし、濾液を減圧下で280mlに濃
縮し、１時間還流し、ついで20℃に冷却する。水
酸化カリウム200ml（40％水溶液）を加える。得
られた混合物を１時間還流し、30℃に冷却し濾過
する。濾過した固体（この固体は望ましくない副
生成物である。濾過の間、トルエンから所望の生
成物が沈澱することを回避するように注意しなけ
ればならない。）を、水200mlおよびトルエン200
mlで洗浄する。濾液および洗浄液を合す。有機層
を分離し、水200mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濾過し、溶媒を蒸発させ、白色粉末として該
生成物19.0g（収率84％）を得る。融点120℃。 NMR（DMSO−d6，200MHz）δ4.05（ｓ，3H，
−OCH3），5.80（ｓ，2H，−NH2），6.75−8.50
（ｍ，5H，ArH） Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｅ）241（M+） 工程ｂ）塩化６−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）−１−ナフタレンスルホニルの製造 ６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１
−ナフタレンアミン2.7g（1.12×10-2Ｍ）を、濃塩
酸10mlおよび氷酢酸５mlの混合物に、機械で攪拌
しながら一度に加える。白色の塩酸塩が沈澱す
る。フラスコをドライアイス−エタノール浴に置
き、振とうする。攪拌した混合物の温度が−10℃
に到達したら、水５ml中、亜硝酸ナトリウム1.0g
（1.45×10-2Ｍ）の溶液を、該温度が−５℃以上
にならないそのような速度で滴下する。亜硝酸ナ
トリウム溶液を全て加えた後、温度を−10℃〜−
５℃の間に保持しながら、混合物を１時間攪拌す
る。ジアゾ化が完了するまでの間、氷酢酸30mlを
二酸化硫黄（気体）で飽和させ、塩化第１銅
0.44g（4.44×10-3Ｍ）を加え、黄緑色の懸濁液が
青緑色になるまで、二酸化硫黄の導入を続ける該
混合物を20℃に冷却し、該ジアゾ化した反応混合
物を加え、徐々に50℃まで加温し、泡立ちが終わ
るまで（１時間）50℃にて攪拌し、ついで冷却
し、氷水300ml中に注ぐ。得られた混合物をエー
テル（２×100ml）で抽出する。合した有機層を
水（３×100ml）、中性になるまで飽和水性炭酸水
素ナトリウム、ついで水100mlで洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、濾過し、減圧下で蒸発させ、油を
得、それをシリカゲル上のフラツシユクロマトグ
ラフイー（６％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、
黄色固体として該生成物を得る。該黄色固体をエ
ーテル−ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体と
して純粋な生成物1.8g（収率50％）を得る。融点
60〜62℃。 NMR（CDCl3，200MHz）δ4.08（ｓ，3H，−
OCH3），7.60−9.10（ｍ，5H，ArH） Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｅ）324（M+），177 IR（CHCl3，cm-1）1610，1590（−Ｃ＝Ｃ） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，44.39；Ｈ，2.48 測定値（％）：Ｃ，44.29；Ｈ，2.80 工程ｃ）［［［６−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニル］スルホニル］アミ
ノ］アセトアミドの製造 反応PHが約8.5にて一定になるまで、飽和炭酸
ナトリウム水溶液３mlを、20℃にて、ジオキサン
30ml中、塩化６−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニルスルホニル5.5g（16.9
ミリモル）およびグリシンアミド2.50g（33.7ミリ
モル）の溶液に加える、反応混合物を20℃にて16
時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで
濃縮する。水50mlを加え、沈澱した白色固体を濾
過し、60℃／0.1mmで乾燥し、生成物5.98g（収率
97.8％）を得る。融点213〜215℃。 NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.55（ｓ，2H，
NCH2），4.05（ｓ，3H，−OCH3），7.0（br ｓ，
1H，CONH），7.20（br ｓ，1H，CONH） Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｅ）363（M+），225 IR（KBr，cm-1）3450，3320（CONH2），1675
（Ｃ＝Ｏ），1615，1600（Ｃ＝Ｃ） 工程ｄ）１−［［６−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］スルホニル］−
２，４−イミダゾリジンジオンの製造 窒素雰囲気下、20℃にて、水素化ナトリウム
0.40g（16.6ミリモル）を、ジメチルホルムアミド
（無水）50ml中、［［［６−メトキシ−５−トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］スルホニル］
アミノ］アセトアミド5.5g（15.1ミリモル）の溶
液に加え、30分間攪拌する。クロロギ酸メチル
1.16ml（15.1ミリモル）を加えると、その結果、
反応温度は50℃に上がる。該反応物を20℃にて３
時間攪拌し、ついで揮発性溶媒をロータリーエバ
ポレーターで蒸発させる。水素化ナトリウム
0.40g（16.6ミリモル）を加え、混合物を75℃にて
２時間加熱し、20℃に冷却する。水30mlを加え、
沈澱固体を濾過し、水30mlで洗浄し、メタノール
−水から再結晶し、白色結晶固体として純粋な生
成物2.0g（収率34％）を得る。融点273℃。 NMR（DMSO−d6，200MHz）δ4.04（ｓ，3H，
−OCH3），4.60（ｓ，2H，NCH2），7.8−7.9（ｍ，
2H，ArH），8.32（ｄ，1H，ArH），8.43（ｄ，
1H，ArH），8.87（ｄ，1H，ArH），12.35（ｓ，
1H） Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｅ）389（Ｍ＋Ｈ）+ IR（KBr，cm-1）3400，3200（NH），1800，
1765（Ｃ＝Ｏ），1615，1600（Ｃ＝Ｃ） UV（MeOH）：λmax235.0，289，300，339.5 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，46.09；Ｈ，2.85；Ｎ，7.21 測定値（％）：Ｃ，45.89；Ｈ，2.97；Ｎ，7.20 方法Ｃ 実施例 ７ １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニ
ル］スルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオ
ン （：Ｘ＝酸素、R4、R6、R7＝水素、R5＝Ｎ
（CH3）2） 工程ａ）［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタ
レニル］スルホニル］グリシンアミドの製造 ジオキサン50ml中、塩化［［５−（ジメチルアミ
ノ）−１−ナフタレニル］スルホニル］、ダンシル
クロリド（dansyl chloride）5.0g（18.53ミリモ
ル）、グリシンアミド塩酸塩2.05g（18.53ミリモ
ル）の混合物に、PHが7.5〜８になるまで、水性
飽和Na2CO3を滴下する。30分間攪拌した後、揮
発物を真空下で除去し、水200mlを該固体塊に加
える。混合物を５分間攪拌し、固体を濾過し、ア
セトン／水から再結晶して白色固体4.95g（収率
86.9％）を得る。融点116〜117℃。 IR（KBr，cm-1）3420（ｓ），3320（ｍ），3190
（ｍ），1705（ｓ），1410（ｍ），1150（ｓ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.42（ｄ，Ｊ＝
6.0Hz，2H），7.08（br ｓ，1H），7.19（br ｓ，
1H），7.26（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，1H），7.60（ｍ，2H），
8.15（ｍ，2H），8.30（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H），8.44
（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，1H） UV（MeOH）：λmax217.5nm（ε33600），
150.5nm（ε13600），337.0nm（ε4290） Ｍ／Ｓ：ｍ／e308（Ｍ＋Ｈ）+，234（M+−
NHCH2CONH2），171［（Ｍ＋Ｈ）+−SO2NHCH2
CONH2］ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，54.72；Ｈ，5.54；Ｎ，13.68 測定値（％）：Ｃ，54.75；Ｈ，5.47；Ｎ，13.60 工程ｂ）１−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナ
フタレニル］スルホニル］−２，４−イミダゾリ
ジンジオンの製造 DMF80ml中、［［５−（ジメチルアミノ）−１−
ナフタレニル］スルホニル］グリシンアミド4.4g
（14.33ミリモル）の溶液に、NaH687.8mg（14.33
ミリモル、油の50％分散体）を少しづつ加える。
２時間攪拌した後、クロロギ酸メチル1.21ml
（15.67ミリモル）を滴下し、混合物を20分間攪拌
する。過剰の揮発性クロロギ酸メチルを真空下で
除去し、残りの混合物を70℃に加温し、NaH／
油の50％分散体87.8mg（14.33ミリモル）を少し
づつ加え、該混合物を１時間攪拌する。揮発物を
真空下で除去し、氷水を残渣に注意して加える。
EtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、黄色重油
を得、それをフラツシユクロマトグラフイー
（CHCl3／MeOH、10/1）で精製し、MeOHから
再結晶（−78℃にて）し、清澄な黄色粉末2.51g
（収率52.6％）を得る。融点185〜186℃。 IR（KBr，cm-1）3220（ｍ），1800（ｍ），1735
（ｓ），1360（ｍ），1170（ｓ），785（ｍ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ2.84（ｓ，6H），
4.64（ｓ，2H），7.32（ｄ，Ｊ＝7.4Hz，1H），7.67
（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，1H），7.75（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，
1H），8.16（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H），8.38（dd，Ｊ＝
7.8Hz，1H），8.60（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1h），11.62
（ｓ，1H） UV（MeOH）：λmax214.5nm（ε38428），
254.0nm（ε14400），348.0nm（ε4120） Ｍ／Ｓ：ｍ／e333（M+），171（M+−［（スルホニ
ル）−２，４−イミダゾリジンジオン］ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，54.05；Ｈ，4.51；Ｎ，12.61 測定値（％）：Ｃ，53.77；Ｈ，4.66；Ｎ，12.53 方法Ｄ 実施例 ９ １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン （：Ｘ＝硫黄、R4、R5、R6、R7＝水素） 工程ａ）［（１−ナフタレニル）スルホニル］グ
リシンメチルエステルの製造 ジオキサン200ml中、塩化１−ナフタレニルス
ルホニル10.0g（44.15ミリモル）およびメチルグ
リシネート塩酸塩5.54g（44.15ミリモル）の混合
物に、PHが7.5になるまで水性飽和Na2CO3を加え
る。混合物を30分間攪拌し、ついで水500ml中に
注ぎ、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し濃縮す
る。白色固体の生成物11.9g（収率96.7％）を、さ
らに精製することなく次の工程で用いる。融点68
〜70℃。 IR（KBr，cm-1）3300（ｓ），1745（ｓ），1440
（ｓ），1330（ｓ），1160（ｓ），1130（ｓ），770（
ｓ） Ｍ／Ｓ：ｍ／e279（M+），220（M+−CH3Ｏ，−
CO），191（M+−NHCH2CO2Me），127（M+−
SO2NHCH2CO2Me） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.36（ｓ，3H，
−OMe），3.75（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，2H，NHCH2
CO2Me），7.67（ｍ，3H，ArH），8.11（ｍ，3H，
ArH），8.64（ｍ，2H，ArH，−SO2NHCH2−） 工程ｂ）［（１−ナフタレニル）スルホニル］グ
リシンの製造 MeOH200mlおよびTHF100ml中、（１−ナフ
タレニル）スルホニルメチルグリシネート11.9g
（42.65ミリモル）の混合物に、2.5NNaOH30mlを
加え、該混合物を２時間攪拌する。混合物を
2NHCで中和し、MeOH−THFを真空下で除
去する。残渣を1NHCで酸性化し、混合物を
EtOAcで抽出する。該有機層をMgSO4で乾燥し、
濃縮して白色固体10.1g（収率89％）を得る。融点
133〜135℃。 IR（KBr，cm-1）3360（ｓ），1720（ｓ），1420
（ｓ），1310（ｓ），1130（ｓ） Ｍ／Ｓ：ｍ／e265（M+），220（M+−CO−
OH），191（M+−NHCH2CO2Ｈ），127（M+−SO2
NHCH2CO2Ｈ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.63（ｄ，Ｊ＝
6.0Hz，2H，−NHCH2CO2Ｈ），7.66（ｍ，3H，
ArH），8.15（ｍ，3H，ArH），8.43（ｔ，Ｊ＝6.8
Hz，1H，−SO2NHCH2−），8.65（ｄ，Ｊ＝8.2Hz，
1H，ArH） 工程ｃ）１−［（１−ナフタレニル）スルホニ
ル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノンの製
造 無水ピリジン100ml中、［（１−ナフタレニル）
スルホニル］グリシン8.0g（30.18ミリモル）の混
合物に、無水酢酸11.4ml（120.7ミリモル）、NH4
SCN2.87g（37.7ミリモル）を加え、該混合物を
100℃にて１時間攪拌する。ピリジンを真空下で
除去し、残渣をEtOAcにとり、水およびブライ
ンで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮
し、該粗製生成物をアセトン／水から再結晶（０
℃にて）することにより精製し、白色固体7.7g
（収率83.4％）を得る。融点253℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）3280（ｓ），1790（ｓ），1760
（ｓ），1455（ｓ），1340（ｓ），1160（ｓ），1080
（ｓ），760（ｓ）， Ｍ／Ｓ：ｍ／e242（M+−SO2），127（M+−スル
ホニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン） UV（MeOH）：λmax271.0nm（ε14900），
318.5nm（ε4040） NMR（DMSO−d6，400MHz）δ5.0（ｓ，2H，−
NCH2CO−），7.75（ｍ，3H，ArH），8.14（ｄ，
Ｊ＝7.8Hz，1H，ArH），8.36（ｍ，2H，ArH），
8.51（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，1H，ArH） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，50.97；Ｈ，3.29；Ｎ，9.14 測定値（％）：Ｃ，51.30；Ｈ，3.39；Ｎ，9.31 実施例 10 １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２，
４−イミダゾリジンジオンの製造 （：Ｘ＝酸素、R4、R5、R6、R7＝水素） １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン3.0g（9.8ミリモ
ル）（実施例９において製造）、ＣCH2CO2
H20gおよび水２mlの混合物を、135℃にて24時間
攪拌する。該混合物を水中に注ぎ、０℃に冷却す
る。沈澱した白色固体を濾過し、アセトン／水か
ら再結晶（０℃にて）し、白色固体1.8g（収率
63.4％）を得る。融点210〜212℃。 IR（KBr，cm-1）3460（ｗ），3070（ｓ），1790
（ｓ），1735（ｓ），1350（ｓ），1150（ｓ），760（
ｓ） UV（MeOH）：λmax293.5nm（ε6930），
318.5nm（ε2900） Ｍ／Ｓ：ｍ／e290（M+），226（M+−SO2），127
（M+−スルホニル−２，４−イミダゾリジンジオ
ン） NMR（DMSO−d6，400MHz）δ4.68（ｓ，2H，
−NCH2CO−），7.80（ｍ，3H，ArH），8.18（ｄ，
Ｊ＝7.6Hz，1H，ArH），8.40（ｍ，2H，ArH），
8.58（ｄ，Ｊ＝8.2Hz，1H，ArH），11.65（ｓ，
1H，−CO−NH−CO） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，53.79；Ｈ，3.47；Ｎ，9.65 測定値（％）：Ｃ，53.45；Ｈ，3.29；Ｎ，9.90 方法Ａ 実施例 19 １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン （：Ｘ＝硫黄、R4、R6、R7＝水素、R5＝臭
素） 工程ａ）ａ［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）
スルホニル］−Ｎ−グリシンメチルエステルの製
造 塩化２−ナフタレニルスルホニル13.0g（42.55
ミリモル）、メチルグリシネート塩酸塩5.43g
（42.55ミリモル）およびジオキサン200mlの混合
物に、PHが7.5になるまで、飽和Na2CO3を滴下す
る。30分間攪拌した後、混合物を水中に注ぎ、
EtOAcで抽出する。白色固体形の生成物13.5gを、
さらに精製することなく次の工程で用いる。 NMR（200MHz，DMSO−d6）δ3.58（ｓ，3H，
−CO2CH3），3.83（ｄ，Ｊ＝5.6Hz，2H，−
NHCH2CO2Me），7.6（dd，Ｊ＝7.6Hz，1H，Ar
−Ｈ），8.03（ｍ，2H，Ar−Ｈ），8.3（ｍ，2H，
Ar−Ｈ），8.5（ｍ，2H，Ar−Ｈ，−SO2NHCH2
CO2Me） 工程ｂ）［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）ス
ルホニル］−Ｎ−グリシンの製造 ［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホニ
ル］−Ｎ−グリシンメチルエステル13.0g（36.31ミ
リモル）、MeOH150ml、THF100mlおよび2.5N
NaOH20mlの混合物を、１時間攪拌する。つい
で混合物をPH４〜５まで酸性化し、揮発物を真空
下で除去する。残渣をアセトン／水から再結晶
し、黄色固体形の生成物10.6g（収率84.9％）を得
る。融点191〜193℃。 NMR（400MHz，DMSO−d6）δ3.66（ｄ，Ｊ＝
5.6Hz，2H，−NHCH2CO2Me），7.6（dd，Ｊ＝7.6
Hz，1H，Ar−Ｈ），8.0（ｍ，2H，Ar−Ｈ），8.25
（ｍ，3H，Ar−Ｈ，−SO2NHCH2−），8.5（ｄ，
Ｊ＝2.0Hz，1H，Ar−Ｈ） IR（KBr，cm-1）3280（ｓ），1735（ｓ），1260
（ｓ），1165（ｓ） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，41.88；Ｈ，2.93；Ｎ，4.07 測定値（％）：Ｃ，41.69；Ｈ，2.92；Ｎ，4.11 工程ｃ）１−［（５−ブロモ−２−ナフタレニ
ル）スルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノンの製造 無水ピリジン100ml中、［（５−ブロモ−２−ナ
フタレニル）スルホニル］−Ｎ−グリシン10.7g
（31.10ミリモル）の混合物に、無水酢酸11.74ml
（124.4ミリモル）およびNH4SCN2.96g（38.87ミ
リモル）を加える。混合物を100℃にて１時間攪
拌し、ピリジンを真空下で除去する。残渣を水に
とり、該混合物を１時間攪拌する。ついで沈澱し
た固体を濾過し、DMF／水から再結晶（０℃に
て）し、白色固体9.0g（収率75.7％）を得る。融
点250℃（分解）。 NMR（DMSO−d6，400MHz）δ4.88（ｓ，2H，
−NCH2CO−），7.65（dd，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar
−Ｈ），8.14（ｄ，Ｊ＝7.0Hz，1H，Ar−Ｈ），8.27
（ｍ，3H，Ar−Ｈ），8.89（ｄ，Ｊ＝１，６Hz，
1H，Ar−Ｈ） IR（KBr，cm-1）1755（ｓ），1170（ｓ），1080
（ｓ） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，40.53；Ｈ，2.35；Ｎ，7.97 測定値（％）：Ｃ，40.36；Ｈ，2.39；Ｎ，7.39 実施例 20 １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン （：Ｘ＝酸素、R4、R6、R7＝水素、R5＝臭
素） １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
2.5gCCH2CO2H15gおよび水1.0mlの混合物を
130℃にて15時間攪拌する。ついで、該混合物を
水中に注ぎ、０℃に冷却する。沈澱固体を濾過
し、アセトン／水から再結晶（０℃にて）し、白
色固体1.92g（収率80.3％）を得る。融点292〜294
℃。 NMR（DMSO−d6，400MHz）δ4.58（ｓ，2H，
−NCH2CO−），7.65（dd，Ｊ＝8.0Hz，1H，Ar
−Ｈ），8.2（dd，Ｊ＝9.0Hz，2H，Ar−Ｈ），8.34
（dd，8.6Hz，2H，Ar−Ｈ），8.8（ｓ，1H，Ar−
Ｈ），11.64（ｓ，1H，−CONHCO−） IR（KBr，cm-1）3220（ｓ），1740（ｓ），1370
（ｓ），1160（ｓ） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，42.29；Ｈ，2.46；Ｎ，7.59 測定値（％）：Ｃ，42.21；Ｈ，2.49；Ｎ，7.70 実施例 21 １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン、ナトリ
ウム塩 （：R4、R6、R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝酸
素；ナトリウム塩） 水1.0ml中、NaOH5.52mg（98.1％）の溶液に、
１−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニ
ル］−２，４−イミダゾリジンジオン50mg（0.135
ミリモル）を加え、該懸濁液を２時間攪拌する。
揮発物を真空下で除去し、残渣を少量の水0.5ml
およびアセトン1.0mlに溶かす。沈澱固体を濾過
し、乾燥し、淡黄色固体36.7mgを得る。融点290
℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）1610（ｓ），1370（ｓ），1065
（ｓ），790（ｓ） NMR（200MHz，DMSO−d6）δ4.01（ｓ，2h，
NCH2CO），7.64（ｔ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−Ｈ），
7.84（ｔ，Ｊ＝7.8Hz，1H，Ar−Ｈ），8.07（ｔ，Ｊ
＝8.0Hz，1H，Ar−Ｈ），8.34（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，
1H，Ar−Ｈ），8.52（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−
Ｈ），8.67（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，1H，Ar−Ｈ） 元素分析：C13H8BrN2O4SNa・1.3H2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，37.64；Ｈ，2.56；Ｎ，6.75 測定値（％）：Ｃ，37.69；Ｈ，2.48；Ｎ，6.58 実施例 22 １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン、カルシ
ウム塩の製造 （：R4，R6，R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝酸
素；カルシウム塩） 水１ml中、Ca（OH）28.0mgの溶液に、１−
［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニル］
−２，４−イミダゾリジンジオン80mgを加え、混
合物を２時間攪拌する。沈澱固体を濾過し、水、
ヘキサンで洗浄し、乾燥し、淡黄色固体55mgを得
る。融点225℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）1600（ｓ），1355（ｓ），1080
（ｓ），790（ｓ） NMR（200MHz，DMSO−d6）δ4.05（ｓ，2H，
NCH2CO），7.7（ｔ，Ｊ＝9.2Hz，1H，Ar−Ｈ），
7.85（ｔ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−Ｈ），8.04（ｄ，Ｊ
＝7.4Hz，1H，Ar−Ｈ），8.37（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，
1H，Ar−Ｈ），8.53（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−
Ｈ），8.68（ｄ，Ｊ＝8.2Hz，1H，Ar−Ｈ） 元素分析：C26H16Br2N4O8S2Ca・2.0H2Ｏとし
て 計算値（％）：Ｃ，38.40；Ｈ，2.46；Ｎ，6.89 測定値（％）：Ｃ，38.37；Ｈ，2.19；Ｎ，6.60 実施例 23 １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン、ナトリ
ウム塩の製造 （：R4、R6、R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝酸
素；ナトリウム塩） THF3mlおよびDMF0.5ml中、１−［（５−ブロ
モ−１−ナフタレニル）スルホニル］−２，４−
イミダゾリジンジオン100mgの溶液に、NaH8.13
mgを加え、該混合物を２時間攪拌する。反応混合
物を濾過してヘキサン溶液にとり、30分間攪拌す
る。沈澱固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥
し、淡黄色固体88mgを得る。融点290℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）1610（ｓ），1370（ｓ），1065
（ｓ），790（ｓ） NMR（200MHz，DMSO−d6）δ4.01（ｓ，2H，
NCH2CO），7.64（ｔ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−Ｈ），
7.84（ｔ，Ｊ＝7.8Hz，1H，Ar−Ｈ），8.07（ｔ，Ｊ
＝8.0Hz，1H，Ar−Ｈ），8.34（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，
1H，Ar−Ｈ），8.52（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−
Ｈ），8.67（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，Ar−Ｈ） 元素分析：C13H8BrN2O4SNaとして 計算値（％）：Ｃ，39.91；Ｈ，2.06；Ｎ，7.16 測定値（％）：Ｃ，39.75；Ｈ，2.30；Ｎ，7.40
およびそのチオキソ類似体を、以下の反応式によ
り製造する。R4、R5、R6およびR7は前記と同じ
である。 ［式中、R4、R5、R6、R7およびＸは前記と同
じ］ で示される化合物の製造方法は、 工程ａ）式（）： ［式中、R4、R5、R6、R7およびＸは前記と同
じ］ で示される塩化スルホニルを、グリシン（方法
Ａ）、メチルグリシネート（方法Ｄ）またはグリ
シンアミド（方法ＢおよびＣ）と反応させて、式
（）： ［式中、R1は各々、ヒドロキシ、メトキシまた
はアミノ基；およびR4、R5、R6およびR7は前記
と同じ］ で示されるスルホニルグリシン化合物を得ること
からなる。 工程ａ）は塩基の存在下で行なわれ、反応の間に
形成する酸を中和する。 本発明に必要な式（）の塩化スルホニルは、
商業上入手できる、または公知方法により製造で
きる化合物である。１つの方法が、後記の方法Ｂ
において示されており、常法により、対応するカ
ルボン酸を該アジドおよびアミンを経て必要な塩
化スルホニルに変える。 該塩化スルホニル化合物（）を、グリシンと
直接反応させることができる（方法Ａ）。しかし、
メチルグリシネート（方法Ｄ）またはカルボキシ
ル基の末端に適当な遮断基を有するグリシンとの
反応は、高収率かつ純粋な生成物をもたらす。式
（）の化合物（R1がヒドロキシ）を得るのに、
たとえさらに式（）のエステル（R1がメトキ
シ）を加水分解する工程ｂ）が必要であるとして
も、この方法が好ましい経路である。 無水酢酸の存在下、式（）の化合物（R1が
ヒドロキシル）を、チオシアン酸アンモニウムで
あるNH4SCNと反応させて環化、工程ｃ）し
（方法ＡおよびＤ）、式：（：Ｘ＝硫黄） ［式中、R4、R5、R6およびR7は前記と同じ］ で示されるチオヒダントインを得る。構造式
（：Ｘ＝硫黄）の化合物は、本発明において請
求する一群の化合物である。 式（：Ｘ＝硫黄）のチオヒダントインを、ク
ロロ酢酸であるＣCH2CO2Ｈで加水分解、工程
ｄ）し、式（：Ｘ＝酸素）： ［式中、R4、R5、R6およびR7は前記と同じ］ で示される所望のヒダントインを得る（方法Ａお
よびＤ）。構造式（：Ｘ＝酸素）の化合物もま
た、本発明において請求する一群の化合物であ
る。 クロロ酢酸を用いる加水分解には、100℃〜140
℃にて約24時間加熱する思いきつた条件が必要で
ある。この方法が低収率に終わるそのような場合
においては、R1がアミノである式（）の化合
物を水素化ナトリウムおよびクロロギ酸メチルで
環化、工程ｅ）し、式（：Ｘ＝酸素）の所望の
ヒダントインを直接得る（方法ＢおよびＣ）。 本発明において、前記の医薬上許容される塩を
製造する試薬として用いる塩基は、例えば、１−
［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニル］
−２，４−イミダゾリジンジオンのごとき本明細
書で記載されている種々の酸性スルホニルイミダ
ゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体と、非
毒性の塩を形成する塩基である。これらの個々の
非毒性塩基の塩は、そのカチオンがその特性にお
いて広範囲の投与量にわたつて本質的に非毒性で
あると言えるそのような性質を有する。このよう
なカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムおよびマグネシウム等のカチオンが挙げ
られる。これらの塩は、前記のスルホニルイミダ
ゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体を所望
の薬理上許容されるカチオンの水溶液と簡単に反
応させ、ついで濾過または蒸発により得られた塩
を単離することにより、容易に製造できる。 別法として、該酸性化合物の有機溶液を所望の
アルカリ金属水酸化物と一緒に混合し、ついで非
極性溶媒中で沈殿させることにより、得られた塩
を単離することによつてもまた製造できる。いず
れの場合においても、反応を完全に行ない、所望
の最終生成物について最高の生成収率を得るた
め、化学量の試薬を用いなければならない。 １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニ
ル］スルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオ
ンおよびそのチオキソ類似体である化合物はま
た、該塩酸塩として用いることもできる。この塩
は、塩基性の５−ジメチルアミノ基によりもたら
される。塩化水素ガスを該化合物のエーテル性溶
液に通し、該塩酸塩を得る。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明
する。 実施例 方法Ａ 実施例 １ １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
（：R4、R6、R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝硫黄） 工程ａ）［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）ス
ルホニル］グリシンの製造 ジオキサン25ml中、塩化［（５−ブロモ−１−
ナフタレニル）スルホニル］5g（16.36ミリモル）、
グリシン1.23g（16.36ミリモル）の混合物にPHが
7.5〜８になるまで、水性飽和Na2CO3滴下する。
30分間攪拌した後、混合物を1NHCで酸性化
し、沈澱した固体を濾過し、H2Ｏで洗浄し乾燥
する。粗製生成物を熱湯から再結晶し白色固体
4.2g（収率74.6％）を得る。融点215〜216℃。 IR（KBr，cm-1）3340（ｓ），1715（ｓ），1410
（ｍ），1310（ｓ），1120（ｓ），780（ｓ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.67（ｄ，Ｊ＝
６Hz，2H），7.63（dd，Ｊ＝8.4Hz，1H），7.79（dd
＝7.9Hz，1H），8.06（ｄ，Ｊ＝7.8Hz，1H），8.22
（ｄ，Ｊ＝8.0Hz，1H），8.46（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，
1H），8.55（ｔ，Ｊ＝6.0Hz，1H），8.73（ｄ，Ｊ＝
8.4Hz，1H） UV（MeOH）：λmax222.0nm（ε32700），
297.5nm（ε8110） Ｍ／Ｓ：ｍ／e343（Ｍ−Ｈ）+，269（M+−
NHCH2CO2Ｈ），126（M+，−Br，−［（スルホニ
ル）−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン］ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，41.86；Ｈ，2.90；Ｎ，4.07 測定値（％）：Ｃ，41.64；Ｈ，3.15；Ｎ，4.17 工程ｂ）１−［（５−ブロモ−１−ナフタレニ
ル）スルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノンの製造 ジエイ・オクダら、ケミカル・アンド・フアー
マシユーテイイカル・ブレチン、30(9)，3244〜
3254（1982）の方法に従つて、乾燥ピリジン30ml
中、［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニ
ル］グリシン9.25g（26.89ミリモル）、無水酢酸
6.34ml（67.21ミリモル）およびNH4SCN2.66g
（34.95ミリモル）の混合物を、110℃にて１時間
加熱する。ついでピリジンを真空下で除去し、水
150mlを加え、混合物を１時間攪拌する、該褐色
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、DMF／水
から２回再結晶し、白色固体6.9g（収率66.7％）
を得る。融点235〜237℃。 IR（KBr，cm-1）3210（ｍ），1750（ｓ），1430
（ｓ），1355（ｓ），1170（ｓ），780（ｓ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ5.02（ｓ，2H），
7.7（dd，Ｊ＝7.8Hz，1H），7.91（dd，Ｊ＝7.8Hz，
1H），8.13（ｄ，Ｊ＝7.2Hz，1H），8.45（ｄ，Ｊ＝
8.6Hz，1H），8.62（ｄ，Ｊ＝7.8Hz，2H） UV（MeOH）：λmax212.5nm（ε26900），
234.5nm（ε29600），267.5nm（ε11800），309.5nm
（ε6310） Ｍ／Ｓ：ｍ／e385（Ｍ＋Ｈ）+，271（M+−２−チ
オキソ−４−イミダゾリジノン），117（M+，−Br
−，［（スルホニル）−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジノン］ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，40.62；Ｈ，2.34；Ｎ，7.29 測定値（％）：Ｃ，40.56；Ｈ，2.66；Ｎ，7.18 実施例 ２ １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン （：R4、R6、R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝酸
素） エツチ・シイ・ブリムロウら（H.C.Brimelow
et al.）、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エテイ（J.Chem.Soc.）、2789〜2796（1962）の操
作に従い、１−［（５−ブロモ−１−ナフタレニ
ル）スルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノン1.7g（4.41ミリモル、実施例１において
製造）、ＣCH2CO2H10g（105.8ミリモル）およ
び水0.3mlの混合物を、120℃にて24時間加熱す
る。混合物を水100mlで希釈し、０℃にて１時間
冷却する。沈澱固体を濾過し、水で洗浄し、アセ
トン／水から再結晶して白色固体1.52g（収率85.9
％）を得る。融点227〜228℃。 IR（KBr，cm-1）3170（ｍ），1800（ｓ），1750
（ｓ），1370（ｓ），1170（ｓ），785（ｓ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ4.66（ｓ，2H），
7.69（dd，Ｊ＝7.6Hz，1H），7.91（dd，Ｊ＝7.6Hz，
1H），8.12（ｄ，Ｊ＝7.4Hz，1H），8.54（ｄ，Ｊ＝
8.0Hz，1H），8.63（ｍ，2H），11.67（ｓ，1H） UV（MeOH）：λmax213.5nm（ε29700），
236.5nm（ε25200），303.5nm（ε7560） Ｍ／Ｓ：ｍ／e369（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，42.27；Ｈ，2.44；Ｎ，7.58 測定値（％）：Ｃ，42.19；Ｈ，2.71；Ｎ，7.56 方法Ｂ 実施例 ５ １−［［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニル］スルホニル］−２，４−
イミダゾリジンジオン （：Ｘ＝酸素、R4、R7＝水素、R5＝CF3、R6
＝OCH3） 工程ａ）６−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフタレンアミンの製造 ６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１
−ナフタレンカルボン酸30.0g（1.11×10-1Ｍ）、窒
素雰囲気下、塩化チオニル120ml中20℃にて攪拌
する。ジメチルホルムアミド（無水）0.75mlを加
え、混合物を４時間還流する。溶媒および過剰の
塩化チオニルを、減圧下で蒸発させる。トルエン
200mlを加え、該溶媒を再度蒸発させ、残りの固
体を乾燥する（20℃／0.1mm）。該白色固体をアセ
トン300mlに溶かし、０℃に冷却し、水25ml中、
ナトリウムアジド7.8g（1.19×10-1Ｍ）の溶液を滴
下する（沈澱物形成）。混合物を０℃にて30分間
攪拌し、水で600ml容量に希釈し、０℃にて１時
間攪拌し、濾過し、濾過した固体を水（２×200
ml）で洗浄する。該湿気のある固体（いずれのア
ジドも一般に手で触れるのは危険である）を、ト
ルエン400mlに溶かし、濾液を減圧下で280mlに濃
縮し、１時間還流し、ついで20℃に冷却する。水
酸化カリウム200ml（40％水溶液）を加える。得
られた混合物を１時間還流し、30℃に冷却し濾過
する。濾過した固体（この固体は望ましくない副
生成物である。濾過の間、トルエンから所望の生
成物が沈澱することを回避するように注意しなけ
ればならない。）を、水200mlおよびトルエン200
mlで洗浄する。濾液および洗浄液を合す。有機層
を分離し、水200mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濾過し、溶媒を蒸発させ、白色粉末として該
生成物19.0g（収率84％）を得る。融点120℃。 NMR（DMSO−d6，200MHz）δ4.05（ｓ，3H，
−OCH3），5.80（ｓ，2H，−NH2），6.75−8.50
（ｍ，5H，ArH） Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｅ）241（M+） 工程ｂ）塩化６−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）−１−ナフタレンスルホニルの製造 ６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１
−ナフタレンアミン2.7g（1.12×10-2Ｍ）を、濃塩
酸10mlおよび氷酢酸５mlの混合物に、機械で攪拌
しながら一度に加える。白色の塩酸塩が沈澱す
る。フラスコをドライアイス−エタノール浴に置
き、振とうする。攪拌した混合物の温度が−10℃
に到達したら、水５ml中、亜硝酸ナトリウム1.0g
（1.45×10-2Ｍ）の溶液を、該温度が−５℃以上
にならないそのような速度で滴下する。亜硝酸ナ
トリウム溶液を全て加えた後、温度を−10℃〜−
５℃の間に保持しながら、混合物を１時間攪拌す
る。ジアゾ化が完了するまでの間、氷酢酸30mlを
二酸化硫黄（気体）で飽和させ、塩化第１銅
0.44g（4.44×10-3Ｍ）を加え、黄緑色の懸濁液が
青緑色になるまで、二酸化硫黄の導入を続ける該
混合物を20℃に冷却し、該ジアゾ化した反応混合
物を加え、徐々に50℃まで加温し、泡立ちが終わ
るまで（１時間）50℃にて攪拌し、ついで冷却
し、氷水300ml中に注ぐ。得られた混合物をエー
テル（２×100ml）で抽出する。合した有機層を
水（３×100ml）、中性になるまで飽和水性炭酸水
素ナトリウム、ついで水100mlで洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、濾過し、減圧下で蒸発させ、油を
得、それをシリカゲル上のフラツシユクロマトグ
ラフイー（６％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、
黄色固体として該生成物を得る。該黄色固体をエ
ーテル−ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体と
して純粋な生成物1.8g（収率50％）を得る。融点
60〜62℃。 NMR（CDCl3，200MHz）δ4.08（ｓ，3H，−
OCH3），7.60−9.10（ｍ，5H，ArH） Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｅ）324（M+），177 IR（CHCl3，cm-1）1610，1590（−Ｃ＝Ｃ） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，44.39；Ｈ，2.48 測定値（％）：Ｃ，44.29；Ｈ，2.80 工程ｃ）［［［６−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニル］スルホニル］アミ
ノ］アセトアミドの製造 反応PHが約8.5にて一定になるまで、飽和炭酸
ナトリウム水溶液３mlを、20℃にて、ジオキサン
30ml中、塩化６−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニルスルホニル5.5g（16.9
ミリモル）およびグリシンアミド2.50g（33.7ミリ
モル）の溶液に加える、反応混合物を20℃にて16
時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで
濃縮する。水50mlを加え、沈澱した白色固体を濾
過し、60℃／0.1mmで乾燥し、生成物5.98g（収率
97.8％）を得る。融点213〜215℃。 NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.55（ｓ，2H，
NCH2），4.05（ｓ，3H，−OCH3），7.0（br ｓ，
1H，CONH），7.20（br ｓ，1H，CONH） Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｅ）363（M+），225 IR（KBr，cm-1）3450，3320（CONH2），1675
（Ｃ＝Ｏ），1615，1600（Ｃ＝Ｃ） 工程ｄ）１−［［６−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］スルホニル］−
２，４−イミダゾリジンジオンの製造 窒素雰囲気下、20℃にて、水素化ナトリウム
0.40g（16.6ミリモル）を、ジメチルホルムアミド
（無水）50ml中、［［［６−メトキシ−５−トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニル］スルホニル］
アミノ］アセトアミド5.5g（15.1ミリモル）の溶
液に加え、30分間攪拌する。クロロギ酸メチル
1.16ml（15.1ミリモル）を加えると、その結果、
反応温度は50℃に上がる。該反応物を20℃にて３
時間攪拌し、ついで揮発性溶媒をロータリーエバ
ポレーターで蒸発させる。水素化ナトリウム
0.40g（16.6ミリモル）を加え、混合物を75℃にて
２時間加熱し、20℃に冷却する。水30mlを加え、
沈澱固体を濾過し、水30mlで洗浄し、メタノール
−水から再結晶し、白色結晶固体として純粋な生
成物2.0g（収率34％）を得る。融点273℃。 NMR（DMSO−d6，200MHz）δ4.04（ｓ，3H，
−OCH3），4.60（ｓ，2H，NCH2），7.8−7.9（ｍ，
2H，ArH），8.32（ｄ，1H，ArH），8.43（ｄ，
1H，ArH），8.87（ｄ，1H，ArH），12.35（ｓ，
1H） Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｅ）389（Ｍ＋Ｈ）+ IR（KBr，cm-1）3400，3200（NH），1800，
1765（Ｃ＝Ｏ），1615，1600（Ｃ＝Ｃ） UV（MeOH）：λmax235.0，289，300，339.5 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，46.09；Ｈ，2.85；Ｎ，7.21 測定値（％）：Ｃ，45.89；Ｈ，2.97；Ｎ，7.20 方法Ｃ 実施例 ７ １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニ
ル］スルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオ
ン （：Ｘ＝酸素、R4、R6、R7＝水素、R5＝Ｎ
（CH3）2） 工程ａ）［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタ
レニル］スルホニル］グリシンアミドの製造 ジオキサン50ml中、塩化［［５−（ジメチルアミ
ノ）−１−ナフタレニル］スルホニル］、ダンシル
クロリド（dansyl chloride）5.0g（18.53ミリモ
ル）、グリシンアミド塩酸塩2.05g（18.53ミリモ
ル）の混合物に、PHが7.5〜８になるまで、水性
飽和Na2CO3を滴下する。30分間攪拌した後、揮
発物を真空下で除去し、水200mlを該固体塊に加
える。混合物を５分間攪拌し、固体を濾過し、ア
セトン／水から再結晶して白色固体4.95g（収率
86.9％）を得る。融点116〜117℃。 IR（KBr，cm-1）3420（ｓ），3320（ｍ），3190
（ｍ），1705（ｓ），1410（ｍ），1150（ｓ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.42（ｄ，Ｊ＝
6.0Hz，2H），7.08（br ｓ，1H），7.19（br ｓ，
1H），7.26（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，1H），7.60（ｍ，2H），
8.15（ｍ，2H），8.30（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H），8.44
（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，1H） UV（MeOH）：λmax217.5nm（ε33600），
150.5nm（ε13600），337.0nm（ε4290） Ｍ／Ｓ：ｍ／e308（Ｍ＋Ｈ）+，234（M+−
NHCH2CONH2），171［（Ｍ＋Ｈ）+−SO2NHCH2
CONH2］ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，54.72；Ｈ，5.54；Ｎ，13.68 測定値（％）：Ｃ，54.75；Ｈ，5.47；Ｎ，13.60 工程ｂ）１−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナ
フタレニル］スルホニル］−２，４−イミダゾリ
ジンジオンの製造 DMF80ml中、［［５−（ジメチルアミノ）−１−
ナフタレニル］スルホニル］グリシンアミド4.4g
（14.33ミリモル）の溶液に、NaH687.8mg（14.33
ミリモル、油の50％分散体）を少しづつ加える。
２時間攪拌した後、クロロギ酸メチル1.21ml
（15.67ミリモル）を滴下し、混合物を20分間攪拌
する。過剰の揮発性クロロギ酸メチルを真空下で
除去し、残りの混合物を70℃に加温し、NaH／
油の50％分散体87.8mg（14.33ミリモル）を少し
づつ加え、該混合物を１時間攪拌する。揮発物を
真空下で除去し、氷水を残渣に注意して加える。
EtOAcで抽出し、真空下で濃縮して、黄色重油
を得、それをフラツシユクロマトグラフイー
（CHCl3／MeOH、10/1）で精製し、MeOHから
再結晶（−78℃にて）し、清澄な黄色粉末2.51g
（収率52.6％）を得る。融点185〜186℃。 IR（KBr，cm-1）3220（ｍ），1800（ｍ），1735
（ｓ），1360（ｍ），1170（ｓ），785（ｍ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ2.84（ｓ，6H），
4.64（ｓ，2H），7.32（ｄ，Ｊ＝7.4Hz，1H），7.67
（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，1H），7.75（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，
1H），8.16（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H），8.38（dd，Ｊ＝
7.8Hz，1H），8.60（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1h），11.62
（ｓ，1H） UV（MeOH）：λmax214.5nm（ε38428），
254.0nm（ε14400），348.0nm（ε4120） Ｍ／Ｓ：ｍ／e333（M+），171（M+−［（スルホニ
ル）−２，４−イミダゾリジンジオン］ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，54.05；Ｈ，4.51；Ｎ，12.61 測定値（％）：Ｃ，53.77；Ｈ，4.66；Ｎ，12.53 方法Ｄ 実施例 ９ １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン （：Ｘ＝硫黄、R4、R5、R6、R7＝水素） 工程ａ）［（１−ナフタレニル）スルホニル］グ
リシンメチルエステルの製造 ジオキサン200ml中、塩化１−ナフタレニルス
ルホニル10.0g（44.15ミリモル）およびメチルグ
リシネート塩酸塩5.54g（44.15ミリモル）の混合
物に、PHが7.5になるまで水性飽和Na2CO3を加え
る。混合物を30分間攪拌し、ついで水500ml中に
注ぎ、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し濃縮す
る。白色固体の生成物11.9g（収率96.7％）を、さ
らに精製することなく次の工程で用いる。融点68
〜70℃。 IR（KBr，cm-1）3300（ｓ），1745（ｓ），1440
（ｓ），1330（ｓ），1160（ｓ），1130（ｓ），770（
ｓ） Ｍ／Ｓ：ｍ／e279（M+），220（M+−CH3Ｏ，−
CO），191（M+−NHCH2CO2Me），127（M+−
SO2NHCH2CO2Me） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.36（ｓ，3H，
−OMe），3.75（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，2H，NHCH2
CO2Me），7.67（ｍ，3H，ArH），8.11（ｍ，3H，
ArH），8.64（ｍ，2H，ArH，−SO2NHCH2−） 工程ｂ）［（１−ナフタレニル）スルホニル］グ
リシンの製造 MeOH200mlおよびTHF100ml中、（１−ナフ
タレニル）スルホニルメチルグリシネート11.9g
（42.65ミリモル）の混合物に、2.5NNaOH30mlを
加え、該混合物を２時間攪拌する。混合物を
2NHCで中和し、MeOH−THFを真空下で除
去する。残渣を1NHCで酸性化し、混合物を
EtOAcで抽出する。該有機層をMgSO4で乾燥し、
濃縮して白色固体10.1g（収率89％）を得る。融点
133〜135℃。 IR（KBr，cm-1）3360（ｓ），1720（ｓ），1420
（ｓ），1310（ｓ），1130（ｓ） Ｍ／Ｓ：ｍ／e265（M+），220（M+−CO−
OH），191（M+−NHCH2CO2Ｈ），127（M+−SO2
NHCH2CO2Ｈ） NMR（DMSO−d6，200MHz）δ3.63（ｄ，Ｊ＝
6.0Hz，2H，−NHCH2CO2Ｈ），7.66（ｍ，3H，
ArH），8.15（ｍ，3H，ArH），8.43（ｔ，Ｊ＝6.8
Hz，1H，−SO2NHCH2−），8.65（ｄ，Ｊ＝8.2Hz，
1H，ArH） 工程ｃ）１−［（１−ナフタレニル）スルホニ
ル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノンの製
造 無水ピリジン100ml中、［（１−ナフタレニル）
スルホニル］グリシン8.0g（30.18ミリモル）の混
合物に、無水酢酸11.4ml（120.7ミリモル）、NH4
SCN2.87g（37.7ミリモル）を加え、該混合物を
100℃にて１時間攪拌する。ピリジンを真空下で
除去し、残渣をEtOAcにとり、水およびブライ
ンで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮
し、該粗製生成物をアセトン／水から再結晶（０
℃にて）することにより精製し、白色固体7.7g
（収率83.4％）を得る。融点253℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）3280（ｓ），1790（ｓ），1760
（ｓ），1455（ｓ），1340（ｓ），1160（ｓ），1080
（ｓ），760（ｓ）， Ｍ／Ｓ：ｍ／e242（M+−SO2），127（M+−スル
ホニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン） UV（MeOH）：λmax271.0nm（ε14900），
318.5nm（ε4040） NMR（DMSO−d6，400MHz）δ5.0（ｓ，2H，−
NCH2CO−），7.75（ｍ，3H，ArH），8.14（ｄ，
Ｊ＝7.8Hz，1H，ArH），8.36（ｍ，2H，ArH），
8.51（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，1H，ArH） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，50.97；Ｈ，3.29；Ｎ，9.14 測定値（％）：Ｃ，51.30；Ｈ，3.39；Ｎ，9.31 実施例 10 １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２，
４−イミダゾリジンジオンの製造 （：Ｘ＝酸素、R4、R5、R6、R7＝水素） １−［（１−ナフタレニル）スルホニル］−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン3.0g（9.8ミリモ
ル）（実施例９において製造）、ＣCH2CO2
H20gおよび水２mlの混合物を、135℃にて24時間
攪拌する。該混合物を水中に注ぎ、０℃に冷却す
る。沈澱した白色固体を濾過し、アセトン／水か
ら再結晶（０℃にて）し、白色固体1.8g（収率
63.4％）を得る。融点210〜212℃。 IR（KBr，cm-1）3460（ｗ），3070（ｓ），1790
（ｓ），1735（ｓ），1350（ｓ），1150（ｓ），760（
ｓ） UV（MeOH）：λmax293.5nm（ε6930），
318.5nm（ε2900） Ｍ／Ｓ：ｍ／e290（M+），226（M+−SO2），127
（M+−スルホニル−２，４−イミダゾリジンジオ
ン） NMR（DMSO−d6，400MHz）δ4.68（ｓ，2H，
−NCH2CO−），7.80（ｍ，3H，ArH），8.18（ｄ，
Ｊ＝7.6Hz，1H，ArH），8.40（ｍ，2H，ArH），
8.58（ｄ，Ｊ＝8.2Hz，1H，ArH），11.65（ｓ，
1H，−CO−NH−CO） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，53.79；Ｈ，3.47；Ｎ，9.65 測定値（％）：Ｃ，53.45；Ｈ，3.29；Ｎ，9.90 方法Ａ 実施例 19 １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン （：Ｘ＝硫黄、R4、R6、R7＝水素、R5＝臭
素） 工程ａ）ａ［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）
スルホニル］−Ｎ−グリシンメチルエステルの製
造 塩化２−ナフタレニルスルホニル13.0g（42.55
ミリモル）、メチルグリシネート塩酸塩5.43g
（42.55ミリモル）およびジオキサン200mlの混合
物に、PHが7.5になるまで、飽和Na2CO3を滴下す
る。30分間攪拌した後、混合物を水中に注ぎ、
EtOAcで抽出する。白色固体形の生成物13.5gを、
さらに精製することなく次の工程で用いる。 NMR（200MHz，DMSO−d6）δ3.58（ｓ，3H，
−CO2CH3），3.83（ｄ，Ｊ＝5.6Hz，2H，−
NHCH2CO2Me），7.6（dd，Ｊ＝7.6Hz，1H，Ar
−Ｈ），8.03（ｍ，2H，Ar−Ｈ），8.3（ｍ，2H，
Ar−Ｈ），8.5（ｍ，2H，Ar−Ｈ，−SO2NHCH2
CO2Me） 工程ｂ）［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）ス
ルホニル］−Ｎ−グリシンの製造 ［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホニ
ル］−Ｎ−グリシンメチルエステル13.0g（36.31ミ
リモル）、MeOH150ml、THF100mlおよび2.5N
NaOH20mlの混合物を、１時間攪拌する。つい
で混合物をPH４〜５まで酸性化し、揮発物を真空
下で除去する。残渣をアセトン／水から再結晶
し、黄色固体形の生成物10.6g（収率84.9％）を得
る。融点191〜193℃。 NMR（400MHz，DMSO−d6）δ3.66（ｄ，Ｊ＝
5.6Hz，2H，−NHCH2CO2Me），7.6（dd，Ｊ＝7.6
Hz，1H，Ar−Ｈ），8.0（ｍ，2H，Ar−Ｈ），8.25
（ｍ，3H，Ar−Ｈ，−SO2NHCH2−），8.5（ｄ，
Ｊ＝2.0Hz，1H，Ar−Ｈ） IR（KBr，cm-1）3280（ｓ），1735（ｓ），1260
（ｓ），1165（ｓ） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，41.88；Ｈ，2.93；Ｎ，4.07 測定値（％）：Ｃ，41.69；Ｈ，2.92；Ｎ，4.11 工程ｃ）１−［（５−ブロモ−２−ナフタレニ
ル）スルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノンの製造 無水ピリジン100ml中、［（５−ブロモ−２−ナ
フタレニル）スルホニル］−Ｎ−グリシン10.7g
（31.10ミリモル）の混合物に、無水酢酸11.74ml
（124.4ミリモル）およびNH4SCN2.96g（38.87ミ
リモル）を加える。混合物を100℃にて１時間攪
拌し、ピリジンを真空下で除去する。残渣を水に
とり、該混合物を１時間攪拌する。ついで沈澱し
た固体を濾過し、DMF／水から再結晶（０℃に
て）し、白色固体9.0g（収率75.7％）を得る。融
点250℃（分解）。 NMR（DMSO−d6，400MHz）δ4.88（ｓ，2H，
−NCH2CO−），7.65（dd，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar
−Ｈ），8.14（ｄ，Ｊ＝7.0Hz，1H，Ar−Ｈ），8.27
（ｍ，3H，Ar−Ｈ），8.89（ｄ，Ｊ＝１，６Hz，
1H，Ar−Ｈ） IR（KBr，cm-1）1755（ｓ），1170（ｓ），1080
（ｓ） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，40.53；Ｈ，2.35；Ｎ，7.97 測定値（％）：Ｃ，40.36；Ｈ，2.39；Ｎ，7.39 実施例 20 １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン （：Ｘ＝酸素、R4、R6、R7＝水素、R5＝臭
素） １−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
2.5gCCH2CO2H15gおよび水1.0mlの混合物を
130℃にて15時間攪拌する。ついで、該混合物を
水中に注ぎ、０℃に冷却する。沈澱固体を濾過
し、アセトン／水から再結晶（０℃にて）し、白
色固体1.92g（収率80.3％）を得る。融点292〜294
℃。 NMR（DMSO−d6，400MHz）δ4.58（ｓ，2H，
−NCH2CO−），7.65（dd，Ｊ＝8.0Hz，1H，Ar
−Ｈ），8.2（dd，Ｊ＝9.0Hz，2H，Ar−Ｈ），8.34
（dd，8.6Hz，2H，Ar−Ｈ），8.8（ｓ，1H，Ar−
Ｈ），11.64（ｓ，1H，−CONHCO−） IR（KBr，cm-1）3220（ｓ），1740（ｓ），1370
（ｓ），1160（ｓ） 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，42.29；Ｈ，2.46；Ｎ，7.59 測定値（％）：Ｃ，42.21；Ｈ，2.49；Ｎ，7.70 実施例 21 １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン、ナトリ
ウム塩 （：R4、R6、R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝酸
素；ナトリウム塩） 水1.0ml中、NaOH5.52mg（98.1％）の溶液に、
１−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニ
ル］−２，４−イミダゾリジンジオン50mg（0.135
ミリモル）を加え、該懸濁液を２時間攪拌する。
揮発物を真空下で除去し、残渣を少量の水0.5ml
およびアセトン1.0mlに溶かす。沈澱固体を濾過
し、乾燥し、淡黄色固体36.7mgを得る。融点290
℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）1610（ｓ），1370（ｓ），1065
（ｓ），790（ｓ） NMR（200MHz，DMSO−d6）δ4.01（ｓ，2h，
NCH2CO），7.64（ｔ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−Ｈ），
7.84（ｔ，Ｊ＝7.8Hz，1H，Ar−Ｈ），8.07（ｔ，Ｊ
＝8.0Hz，1H，Ar−Ｈ），8.34（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，
1H，Ar−Ｈ），8.52（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−
Ｈ），8.67（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，1H，Ar−Ｈ） 元素分析：C13H8BrN2O4SNa・1.3H2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，37.64；Ｈ，2.56；Ｎ，6.75 測定値（％）：Ｃ，37.69；Ｈ，2.48；Ｎ，6.58 実施例 22 １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン、カルシ
ウム塩の製造 （：R4，R6，R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝酸
素；カルシウム塩） 水１ml中、Ca（OH）28.0mgの溶液に、１−
［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホニル］
−２，４−イミダゾリジンジオン80mgを加え、混
合物を２時間攪拌する。沈澱固体を濾過し、水、
ヘキサンで洗浄し、乾燥し、淡黄色固体55mgを得
る。融点225℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）1600（ｓ），1355（ｓ），1080
（ｓ），790（ｓ） NMR（200MHz，DMSO−d6）δ4.05（ｓ，2H，
NCH2CO），7.7（ｔ，Ｊ＝9.2Hz，1H，Ar−Ｈ），
7.85（ｔ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−Ｈ），8.04（ｄ，Ｊ
＝7.4Hz，1H，Ar−Ｈ），8.37（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，
1H，Ar−Ｈ），8.53（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−
Ｈ），8.68（ｄ，Ｊ＝8.2Hz，1H，Ar−Ｈ） 元素分析：C26H16Br2N4O8S2Ca・2.0H2Ｏとし
て 計算値（％）：Ｃ，38.40；Ｈ，2.46；Ｎ，6.89 測定値（％）：Ｃ，38.37；Ｈ，2.19；Ｎ，6.60 実施例 23 １−［（５−ブロモ−１−ナフタレニル）スルホ
ニル］−２，４−イミダゾリジンジオン、ナトリ
ウム塩の製造 （：R4、R6、R7＝水素、R5＝臭素、Ｘ＝酸
素；ナトリウム塩） THF3mlおよびDMF0.5ml中、１−［（５−ブロ
モ−１−ナフタレニル）スルホニル］−２，４−
イミダゾリジンジオン100mgの溶液に、NaH8.13
mgを加え、該混合物を２時間攪拌する。反応混合
物を濾過してヘキサン溶液にとり、30分間攪拌す
る。沈澱固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥
し、淡黄色固体88mgを得る。融点290℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）1610（ｓ），1370（ｓ），1065
（ｓ），790（ｓ） NMR（200MHz，DMSO−d6）δ4.01（ｓ，2H，
NCH2CO），7.64（ｔ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−Ｈ），
7.84（ｔ，Ｊ＝7.8Hz，1H，Ar−Ｈ），8.07（ｔ，Ｊ
＝8.0Hz，1H，Ar−Ｈ），8.34（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，
1H，Ar−Ｈ），8.52（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，1H，Ar−
Ｈ），8.67（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，Ar−Ｈ） 元素分析：C13H8BrN2O4SNaとして 計算値（％）：Ｃ，39.91；Ｈ，2.06；Ｎ，7.16 測定値（％）：Ｃ，39.75；Ｈ，2.30；Ｎ，7.40
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、R4、R5、R6およびR7は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシまたはジメチ
ルアミン；およびＸは酸素または硫黄を意味す
る；ただし、R4、R5、R6およびR7のうち少なく
とも１つは水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。 ２ 式（）： ［式中、R4、R5、R6およびR7は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシまたはジメチ
ルアミン；およびＸは酸素または硫黄を意味す
る；ただし、R4、R5、R6およびR7のうち少なく
とも１つは水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である前記第１項の化合物。 ３ R4、R5、R6およびR7が水素またはハロゲ
ン、およびＸが硫黄または酸素である（ただし、
R4、R5、R6およびR7のうち少なくとも１つは水
素以外の基である）化合物またはその医薬上許容
される塩である前記第２項の化合物。 ４ R4、R6およびR７が水素、R5がハロゲンお
よびＸが酸素の化合物またはその医薬上許容され
る塩である前記第３項の化合物。 ５ １−［（５−ブロモー１−ナフタレニル）スル
ホニル］−２，４−イミダゾリジンジオンまたは
その医薬上許容される塩である前記第４項の化合
物。 ６ １−［（５−ブロモー１−ナフタレニル）スル
ホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
またはその医薬上許容される塩である前記第３項
の化合物。 ７ １−［（４−ブロモー１−ナフタレニル）スル
ホニル］−２，４−イミダゾリジンジオンまたは
その医薬上許容される塩である前記第４項の化合
物。 ８ １−［（５−ブロモー１−ナフタレニル）スル
ホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
またはその医薬上許容される塩である前記第３項
の化合物。 ９ １−［（６−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフタレニル）スルホニル］−２，４
−イミダゾリジンジオンまたはその医薬上許容さ
れる塩である前記第２項の化合物。 １０ １−［（６−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニル）スルホニル］−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノンまたはその医薬
上許容される塩である前記第２項の化合物。 １１ １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタ
レニル］スルホニル］−２，４−イミダゾリジン
ジオンまたはその医薬上許容される塩である前記
第２項の化合物。 １２ １−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタ
レニル］スルホニル］−２−チオキソ−４−イミ
ダゾリジノンまたはその医薬上許容される塩であ
る前記第２項の化合物。 １３ １−［（６−ブロモー１−ナフタレニル）ス
ルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノ
ンまたはその医薬上許容される塩である前記第３
項の化合物。 １４ １−［（６−ブロモー１−ナフタレニル）ス
ルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオンまた
はその医薬上許容される塩である前記第４項の化
合物。 １５ １−［（７−ブロモー１−ナフタレニル）ス
ルホニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノ
ンまたはその医薬上許容される塩である前記第３
項の化合物。 １６ １−［（７−ブロモー１−ナフタレニル）ス
ルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオンまた
はその医薬上許容される塩である前記第４項の化
合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88137786A | 1986-07-02 | 1986-07-02 | |
| US881377 | 1986-07-02 | ||
| US012592 | 1996-03-01 |
Publications (2)
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|---|---|
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| JPH05390B2 true JPH05390B2 (ja) | 1993-01-05 |
Family
ID=25378357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16513387A Granted JPS6322565A (ja) | 1986-07-02 | 1987-06-30 | アルド−スレダクタ−ゼ抑制剤として有用なナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6322565A (ja) |
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1987
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS6322565A (ja) | 1988-01-30 |
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