KR20000017411A

KR20000017411A - 조폴레스태트 일수화물의 동질이상체

Info

Publication number: KR20000017411A
Application number: KR1019990034527A
Authority: KR
Inventors: 램버트존프란시스; 노리스티모씨
Original assignee: 실버스타인 아써 에이.; 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-20
Publication date: 2000-03-25
Also published as: YU39899A; EA199900675A3; JP2000072769A; ZA995297B; SG83147A1; BR9903873A; NO994027D0; IL131419A0; HRP990259A2; HU9902783D0; TR199901996A2; EE9900385A; PE20000993A1; HUP9902783A2; GT199900137A; CA2280590A1; PA8480601A1; AP9901662A0; AU4453299A; CN1245804A

Abstract

본 발명은 조폴레스태트 일수화물 및 그의 동질이상체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조폴레스태트 일수화물의 제조방법, 그의 동질이상체의 제조방법, 및 무수 조폴레스태트의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조폴레스태트 일수화물을 포함하는 조성물, 조폴레스태트 일수화물을 사용하는 방법, 및 당뇨병 환자의 백내장, 망막 장애 및 신경 장애와 같은 당뇨병 환자의 합병증을 치료하거나, 또는 혈중 지질 농도 또는 혈중 요산 농도를 저하시키기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

조폴레스태트 일수화물의 동질이상체{Polymorph of Zopolrestat Monohydrate}

본 발명은 조폴레스태트(Zopolrestat) 일수화물, 그의 동질이상체 및 동질이상체의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 동질이상체를 사용하여 무수 조폴레스태트를 제조하는 방법과, 상기 동질이상체의 사용방법 및 당뇨병 멜리터스로부터 발생하는 합병증을 치료, 예방 및 반전시켜 주는 상기 동질이상체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸-1-프탈아진아세트산으로도 알려진 조폴레스태트는 다음 화학식 1의 화합물이다.

조폴레스태트는 미국 특허 제 4,939,140호에 알도스 환원효소의 억제에 유용성, 특히 당뇨병 환자의 백내장, 망막 장애 및 신경 장애와 같은 당뇨병 멜리터스로부터 발생하는 합병증의 치료에 유용성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 그후, 조폴레스태트는 혈중 지질 농도의 저하(미국 특허 제 5,391,551호) 및 혈중 요산 농도의 저하(미국 특허 제 5,064,830호)에 유용성을 갖는 것으로 개시되어 있다.

본 발명은 조폴레스태트 일수화물의 동질이상체 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 조폴레스태트 일수화물의 동질이상체를 사용하면, 여과공정이 더욱 빨라지고 조폴레스태트 일수화물의 제조 사이클이 향상된다.

또한, 본 발명은 하기 표 1에 주어진 X-레이 파우더 회절 패턴 특성을 갖는 동질이상체를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 동질이상체의 제조방법(이하 "방법 A 및 B"로 칭함)을 제공한다.

방법 A는,

(a) 반응 불활성 극성 용매에서 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산 에틸 에스테르(이하 "조폴레스태트 에틸 에스테르"로 칭함)을 수성 수산화나트륨과 반응시켜 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트을 포함하는 제1 용액을 형성하는 단계;

(b) 상기 제1 용액을 약 7.5 내지 약 8.5의 pH로 조절하여 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제2 용액을 형성하는 단계;

(c) 상기 제2 용액에 적합한 수용성 용매를 가하여 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제3 용액을 형성하는 단계; 및

(d) 농축 수성 염산과 같은 강 무기산으로 상기 제3 용액을 약 1.5 내지 약 2.5의 pH로 조절하여 동질이상체의 용액을 형성하는 단계를 포함한다.

방법 A중의 특히 바람직한 방법은 상기의 동질이상체의 용액을 여과하여 고형물 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산 일수화물을 얻는 추가의 후속단계를 포함한다.

방법 A중의 더욱 특히 바람직한 방법은 단계 (c)의 상기 적합한 수용성 용매가 에틸 아세테이트, (C₁-C₆)알칸올 또는 테트라하이드로푸란인 방법을 포함한다.

방법 B는,

(a) 반응 불활성 극성 용매에서 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산(이하 "무수 조폴레스태트"로 칭함)을 수성 수산화나트륨과 반응시켜 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제1 용액을 형성하는 단계;

(c) 상기 제2 용액에 적합한 수용성 용매를 가하여 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트(이하 "조폴레스태트 소듐 카르복실레이트"로 칭함)를 포함하는 제3 용액을 형성하는 단계; 및

방법 B중의 특히 바람직한 방법은 상기의 동질이상체의 용액을 여과하여 고형물 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산 일수화물을 얻는 추가의 후속단계를 포함한다.

방법 B중의 더욱 특히 바람직한 방법은 단계 (c)의 상기 적합한 수용성 용매가 에틸 아세테이트, (C₁-C₆)알칸올 또는 테트라하이드로푸란인 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 수용성 용매 및 물의 혼합물로부터 조폴레스태트 일수화물 동질이상체를 재결정화시키는 것을 포함하는 무수 조폴레스태트의 제조방법을 제공한다. 바람직한 수용성 용매로는 에틸 아세테이트, (C₁-C₆)알칸올 및 테트라하이드로푸란이 있다. 특히 바람직하기로는, 에틸 아세테이트와 물의 비율이 1:4 내지 1:12이고, (C₁-C₆)알칸올과 물의 비율이 1:0.85 내지 1:1.15이며, 테트라하이드로푸란과 물의 비율이 1:0.85 내지 1:1.15이다.

또한, 본 발명은 조폴레스태트 일수화물 동질이상체의 건조, 및 임의로는 건조 이전에 물중에서 상기 동질이상체의 가열을 포함하는 무수 조폴레스태트의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 조폴레스태트 일수화물을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 환자의 심근증의 치료방법; 국소 빈혈로부터 초래되는 비심장 조직의 손상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 비심장 조직의 국소빈혈적 손상을 감소시키는데 유효한 양의 조폴레스태트 일수화물을 투여하는 것을 포함하는 국소 빈혈에 따른 비심장 조직 손상의 감소방법; 혈중 요산 농도의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 혈중 요산 농도를 저하시키는 양의 조폴레스태트 일수화물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 혈중 요산 농도의 감소방법; 혈중 지질 농도의 감소를 필요로 하는 사람에게 유효량의 조폴레스태트 일수화물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 지질 농도의 감소방법; 당뇨병 환자에게 유효량의 조폴레스태트 일수화물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 환자의 알도스 환원효소 활성의 억제방법; 포유동물에게 치료학적 유효량의 조폴레스태트 일수화물을 투여하는 것을 포함하는 심근에 대한 직접적인 작용에 의한 협심증 고통을 치료 또는 예방하는 방법; 포유동물에게 치료학적 유효량의 조폴레스태트 일수화물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 심근 국소빈혈로부터 초래되는 심장 손상을 예방하는 방법; 및 당뇨병 환자의 신장병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 조폴레스태트 일수화물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 환자의 신장병의 치료방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 조폴레스태트 일수화물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 조폴레스태트 일수화물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 알도스 환원효소의 억제를 위한 제약 조성물을 포함한다.

또한, 본 발명은 조폴레스태트 일수화물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 당뇨병 멜리터스로부터 발생되는 합병증을 치료, 예방 또는 반전시키기 위한 제약 조성물을 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "동질이상체(polymorph)"는 다양한 형태를 나타내는, 바람직하게는 용액에서 나타내는 물질의 형태를 의미한다.

본 명세서에서, 용어 "C₁-C₆알칸올"이란 비제한적인 예로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, tert-부탄올, n-펜탄올 또는 n-헥산올과 같은 분지쇄 및 직쇄 알킬기를 포함하는 C₁-C₆알킬-OH를 의미한다.

본 명세서중의 용어 "상온"은 약 25℃를 의미한다.

본 명세서중의 용어 "반응 불활성 용매"란 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치는 방식으로 출발물질, 반응물, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매 또는 이의 혼합물을 말한다.

조폴레스태트 일수화물은 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 방법 A(a)에 따르면, 반응 불활성 극성 용매에서 조폴레스태트 에틸 에스테르를 슬러리화한 다음 수성 수산화나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 조폴레스태트 소듐 카르복실레이트를 얻을 수 있다. 적합한 반응 불활성 극성 용매는 C₁-C₆알칸올 또는 테트라하이드로푸란(THF)일 수 있고, 바람직하게는 에탄올이다. 슬러리의 형성은 10 - 60℃, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다. 수득한 슬러리를 수성 수산화나트륨에 가해 10 - 60℃, 바람직하게는 30 - 40℃에서 약 30분 내지 12 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간동안 교반된 반응 혼합물을 형성한다. 임의적으로, 얻어진 조폴레스태트 소듐 카르복실레이트는 당업자에게 공지된 방법에 따라 여과시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 방법 B(a)에 의해 조폴레스태트 소듐 카르복실레이트를 얻을 수 있다. 방법 B(a)에 따르면, C₁-C₆알칸올 또는 THF와 같은 반응 불활성 극성 용매에서 무수 조폴레스태트를 수성 수산화나트륨과 반응시킨다. 바람직한 반응 불활성 극성 용매는 에탄올이다. 반응 불활성 극성 용매 대 물의 부피 비율은 6;1 내지 0.5:1의 범위이다. 바람직하게는 부피비가 1:1이다. 반응은 10 내지 60℃, 바람직하게는 상온, 약 10 - 14, 바람직하게는 약 11의 pH에서 약 30분 내지 약 12 시간동안 수행한다. 당업자에게 공지된 방법에 따라 조폴레스태트 소듐 카르복실레이트를 단리시킬 수 있다.

방법 A(a) 또는 방법 B(a)에 의해 수득한 조폴레스태트 소듐 카르복실레이트 용액은 산으로 처리하여 그 용액의 pH를 약 7.5 내지 약 8.5, 바람직하게는 약 7.8 내지 약 8.2의 pH로 조절한다. 적합한 산은 염화수소산, 브롬화수소산 또는 황산, 바람직하게는 염화수소산과 같은 강 무기산이다.

얻어진 용액에 적합한 유기 용매를 가한다. 적합한 유기 용매는 수용성 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 메탄올과 같은 (C₁-C₆)알칸올, THF 또는 에탄올이다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.

얻어진 용액의 pH를 적합한 산으로 약 1.5 내지 약 2.5의 pH, 바람직하게는 약 pH 2로 조절하여 슬러리 형태에서 조폴레스태트 일수화물 동질이상체를 결정화시킨다. 적합한 산은 농축 수성 염산, 브롬화 수소산 또는 황산, 바람직하게는 농축 수성 염산과 같은 강 무기산이다. 상기 결정화는 5 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 35℃의 온도에서 수행할 수 있다.

상기와 같이 얻어진 조폴레스태트 일수화물 동질이상체의 슬러리는 (C₁-C₆)알칸올, 에스테르, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에 의해 여과 및 세척시킨다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서, 조폴레스태트 일수화물을 재결정화하여 무수 조폴레스태트를 제조하는 것은 에틸아세테이트와 물, (C1-C6)알칸올과 물, 또는 THF와 물과 같은 수용성 용매와 물을 포함하는 용매에서 수행한다.

바람직한 용매는 에틸아세테이트와 물을 1:4 내지 1:12의 비율로 포함하거나 (C1-C6)알칸올과 물 또는 THF와 물을 1:0.85 내지 1:1.15의 비율로 포함하는 것들이다. 더욱 바람직한 용매는 에틸아세테이트와 물을 1:7 내지 1:9의 비율로 포함하거나 (C1-C6)알칸올과 물 또는 THF와 물을 1:0.95 내지 1:1.05의 비율로 포함하는 것들이다. 보다 더 바람직한 용매는 에틸아세테이트와 물을 1:8의 비율로 포함하는 용매이다.

본 발명의 조폴레스태트 일수화물 동질이상체는 건조에 의해 무수 형태로 전환될 수 있다. 동질이상체는 건조 오븐과 같은 건조 장치에서 약 40 내지 약 90℃에서 대기압 또는 진공하에 건조되어 물이 실질적으로 제거(즉, 약 0%의 물 농도)될 수 있다. 물 농도는 카를 피셔법(Karl Fischer method)과 같은 공지 기술에 의해 측정할 수 있다. 본 발병의 조폴레스태트 일수화물 동질이상체는 건조 전에 물중에서 가열해 줄 수 있다. 그 혼합물의 동질이상체와 물의 비율은 약 1:1 내지 약 1;10이다. 그 혼합물은 약 70℃ 내지 혼합물의 환류온도에서 약 30분 내지 6 시간동안 가열된다. 바람직한 가열 온도는 약 90℃이다. 가열 중 혼합물을 교반시킬 수 있다.

당업자에게 공지된 여과 방법이 상기한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 여과는 원심 분리에 의해, 또는 부흐너(Buchner)형 필터, 로젠문드(Rosenmund) 필터 또는 플레이트 및 프레임 프레스를 사용하여 수행할 수 있는데, 바람직하게는 부흐너형 필터, 로젠문드 필터 또는 플레이트 및 프레임 프레스가 사용된다.

무수 조폴레스태트 및 조폴레스태트 에틸 에스테르는 공지된 방법(예를 들어 문헌[B. L. Mylari et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108-122)에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 조폴레스태트 에틸 에스테르는 3-(시아노메틸)-3,4-디히드로-4-옥소-1-프탈라진 아세트산, 에틸 에스테르를 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤젠티올, 하이드로클로라이드와 접촉 또는 반응시킴으로써 제조된다. 그 반응은 에탄올과 같은 반응 불활성 용매에서 대략 반응 혼합물의 환류 온도에서 약 1 내지 12 시간동안 수행된다. 얻어진 에스테르를 메탄올과 같은 알칸올에서 수산화칼륨 또는 나트륨으로 처리한 다음, 물에서 염산과 같은 무기 산으로 처리하여 가수분해시킨다.

상기와 같이 하여 수득한 조폴레스태트 일수화물의 동질이상체는 신규하고 조폴레스태트의 제조에 유용하다. 이 동질이상체는 여과 공정을 가속화시킴에 의해 전제적인 공정을 수행하는데 요구되는 시간을 단축시킨다.

이와 같이 수득한 조폴레스태트 일수화물 및 그의 동질이상체는 당뇨병 환자의 백내장, 망막 장애 및 신경 장애와 같은 당뇨병 멜리터스로부터 발생하는 합병증의 치료에 유용하다. 특히, 조폴레스태트 일수화물 및 그의 동질이상체는 당뇨병 환자의 심근증의 반전, 인간, 특히 당뇨병 환자의 뇌, 간, 신장, 폐, 장, 골격 근육 또는 췌장 조직, 망막 조직, 또는 장 조직의 손상의 감소를 포함하는 치료에 유용하다.

본 발명의 조폴레스태트 일수화물 및 그 동질이상체는 치료학적 유효량으로 인간에 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구, 피부, 십이지장내 또는 비경구 투여와 같은 통상적인 경로를 비롯하여 인간에 활성 화합물을 치료학적으로 제공하는 공지의 임의의 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 방법의 목적상 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 본 발명에 따른 방법의 목적을 수행함에 있어, 특정의 이상 상태를 치료 또는 반전시키는데 유효한 양의 본 발명의 화합물이 사용된다. 전형적으로, 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량은 약 0.1 mg/day 내지 약 1,000 mg/day로서 단일(예를 들어, 1일 1회) 또는 복수회 투여한다. 본 발명 화합물의 바람직한 투여 범위는 약 250 mg/day 내지 약 1,000 mg/day로서 단일 경구 투여한다. 그런데, 치료할 환자의 상태에 따라 투여량을 약간 변화시킬 필요가 있을 것이다. 어떠하든, 투여를 하는 사람은 치료를 요하는 개개 주체마다 적절한 투여량을 결정할 것이다.

본 발명의 화합물은 단독, 다른 알도스 환원효소 억제제와 함께 또는 제약상 허용가능한 담체와 함께 사용될 수 있다. 적합한 담체로는 고형 희석제 또는 충전재, 살균 수용액 및 생리학적으로 상용적인 여러 가지의 유기 용매가 있을 수 있다. 활성 화합물과 제약상 허용가능한 담체를 결합하여 제조한 제약 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사 용액 등과 같은 다양한 투여 형태로 쉽게 투여된다. 필요하다면, 상기 제약 조성물은 추가의 성분, 예컨대 풍미제, 결합제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 경구 투여의 목적상, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제가, 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 소정의 복합 규산염과 함께, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석이 흔히 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물 역시 연성 및 경성의 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다. 이러한 용도에 바람직한 물질로는 락토오즈 또는 밀크 당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 요구되는 경우, 그중의 필수적인 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세란 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료, 및 필요에 따라 에멀젼화제 또는 현탁화제와 결합될 수 있다.

비경구 투여에 있어, 참깨 또는 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명에 유용한 화합물의 용액 또는 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적절히 완충되어야 하고, 그 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 포도당에 의해 등장성으로 되어야 한다. 이와 같은 특정의 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 살균 수성 매체는 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 입수가능하다.

본 발명의 조폴레스태트 일수화물 또는 그의 동질이상체를 건조하여 수득한 무수 조폴레스태트는 알도스 환원효소를 억제하는데, 특히 당뇨병 환자의 백내장, 망막 장애 및 신경 장애와 같은 당뇨병 멜리터스로부터 발생하는 합병증의 치료에 사용될 수 있다. 무수 조폴레스태트는 상기한 바와 유사하거나 또는 예컨대 미국 특허 제 4,939,140호에 개시된 방식으로 인간에 투여될 수 있다.

〈실시예〉

다음의 실시에에 의해 본 발명을 예시한다. 그런데, 본 발명은 이들 실시예의 특정 사항으로 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

상온의 반응 플라스크에서 무수 조폴레스태트(20g, 0.048몰), 에탄올(90ml) 및 물(90ml)을 교반하였다. 그 결정 슬러리에 50% 수산화나트륨 수용액을 서서히 가하여 약 pH 11.0에서 옅은 노란색 용액을 형성하였다. 본 실시예에서는 2.6 ml의 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하였다. 옅은 노란색 용액에 농축 염산 한 방울을 가하여 pH를 7.8로 떨어뜨렸다. pH 7.8의 용액에 에틸 아세테이트(22.5 ml)를 가했다. 농축 염산을 가하여 용액의 pH를 2로 만들었다. 결정화가 개시되어 교반될 수 있는 진한 백색 슬러리를 27℃에서 얻었다. 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 일정 기간동안 과립화시키고, 결정을 여과에 의해 분리시켜 에탄올(18ml), 물(18ml) 및 에틸 아세테이트(4.5ml)의 혼합 용액으로 세척하였다. 그 생성물을 공기 건조시켜 표 1에 주어진 X-레이 회절 패턴 특성을 갖는 조폴레스태트 일수화물 생성물의 결정(21g, 100%)을 얻었다. 융점이 188-190℃이었고, 카를 피셔법에 의한 함수량은 4.1%이었다(이론치 4.1%).

실시예 2

상온의 반응 플라스크에서 조폴레스태트 에틸 에스테르(50g, 0.11몰) 및 에탄올(200ml)을 교반하여 백색 결정 슬러리를 형성하였다. 수산화나트륨(15.11g, 0.38몰) 및 물(200ml)냉각하면서 혼합하여 수산화나트륨의 수용액을 형성하였다. 수산화나트륨 용액을 백색 결정 슬러리에 가하고, 생성된 혼합물을 30 - 40℃의 온도에서 교반하였다. 2-4 시간후, 적색/자주색 용액이 형성되었다. 이는 반응이 완료되었음을 나타내는 것이다. 그 용액을 여과하고, pH가 8.1로 조절될 때까지 농축 염산으로 처리하였다. 본 실시예에서 pH를 조절하는데 20ml의 농축 HCl이 요구되었다. pH 8.1에서 용액에 에틸 아세테이트를 가했다. 그후, pH를 추가량의 농축 염산(10.5 ml)을 가하여 pH 2로 조절하였다. 결정화가 개시되어 진한 백색 슬러리를 33-28℃에서 얻었다. 그 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 일정 기간동안 과립화시키고, 결정을 여과에 의해 분리시켜 에탄올(50ml), 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(12.5ml)의 혼합 용액으로 세척하였다. 그 생성물을 공기 건조시켜 표 1에 주어진 X-레이 회절 패턴 특성을 갖는 조폴레스태트 일수화물 생성물의 결정(41.4g, 88%)을 얻었다. 융점이 188-190℃이었고, 카를 피셔법에 의한 함수량은 4.1%이었다(이론치 4.1%).

실시예 1 및 2에서 제조된 본 발명의 조폴레스태트 일수화물 동질이상체의 X-레이 회절 패턴은 시멘스(Siemens) D5000, X-레이 회절측정기에 의해 다음의 조건하에서 측정하였다.

음극 : Cu,

파장 1 : 1.54056

파장 2 : 1.54439

상대적 강도 : 0.500

범위 #1

커플드(coupled) : 3.000 - 40.000

단계 크기 : 0.040

단계 시간 : 1.00

원활 폭(Smoothing Width) : 0.300

역치(Threshold) : 1.0

상기와 같이 측정한 X-레이 회절 패턴은 표 1에 요약되어 있다.

본 발명의 조폴레스태트 일수화물의 동질이상체는 조폴레스태트의 제조에 유용하고, 여과 공정을 가속화시킴에 의해 전제적인 공정을 수행하는데 요구되는 시간을 단축시킨다. 또한, 본 발명의 조폴레스태트 일수화물 및 그의 동질이상체는 당뇨병 환자의 백내장, 망막 장애 및 신경 장애와 같은 당뇨병 멜리터스로부터 발생하는 합병증의 치료에 유용하다.

Claims

3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸-1-프탈아진아세트산 일수화물의 동질이상체.
제1항에 있어서, 다음 표 1과 같은 X-레이 파우더 회절 패턴 특성을 갖는 화합물의 동질이상체.
(a) 반응 불활성 극성 용매에서 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산 에틸 에스테르를 수성 수산화나트륨과 반응시켜 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제1 용액을 형성하는 단계;

(b) 상기 제1 용액을 약 7.5 내지 약 8.5의 pH로 조절하여 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제2 용액을 형성하는 단계;

(c) 상기 제2 용액에 적합한 수용성 용매를 가하여 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제3 용액을 형성하는 단계; 및

(d) 강 무기산으로 상기 제3 용액을 약 1.5 내지 약 2.5의 pH로 조절하여 동질이상체의 용액을 형성하는 단계를 포함하는, 제2항에 따른 동질이상체의 제조방법.
제3항에 있어서, 상기의 동질이상체의 용액을 여과하여 고형물 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산 일수화물을 얻는 추가의 후속단계를 포함하는 방법.
제4항에 있어서, 단계 (c)의 상기 적합한 수용성 용매가 에틸 아세테이트, (C₁-C₆)알칸올 또는 테트라하이드로푸란인 방법.
(a) 반응 불활성 극성 용매에서 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산을 수성 수산화나트륨과 반응시켜 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제1 용액을 형성하는 단계;

(b) 상기 제1 용액을 약 7.5 내지 약 8.5의 pH로 조절하여 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제2 용액을 형성하는 단계;

(c) 상기 제2 용액에 적합한 수용성 용매를 가하여 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세테이트를 포함하는 제3 용액을 형성하는 단계; 및

(d) 강 무기산으로 상기 제3 용액을 약 1.5 내지 약 2.5의 pH로 조절하여 동질이상체의 용액을 형성하는 단계를 포함하는, 제2항에 따른 동질이상체의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기의 동질이상체의 용액을 여과하여 고형물 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산 일수화물을 얻는 추가의 후속단계를 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 단계 (c)의 상기 적합한 수용성 용매가 에틸 아세테이트, (C₁-C₆)알칸올 또는 테트라하이드로푸란인 방법.
수용성 용매 및 물의 혼합물로부터 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산 일수화물을 재결정화시키는 것을 포함하는, 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 수용성 용매가 에틸 아세테이트, (C₁-C₆)알칸올 또는 테트라하이드로푸란인 방법,
제10항에 있어서, 에틸 아세테이트와 물의 비율이 1:4 내지 1:12이고, (C₁-C₆)알칸올과 물의 비율이 1:0.85 내지 1:1.15이며, 테트라하이드로푸란과 물의 비율이 1:0.85 내지 1:1.15인 방법.
제2항에 따른 동질이상체를 건조시키는 것을 포함하는, 무수 3,4-디히드로-4-옥소-3-((5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴)메틸)-1-프탈아진아세트산의 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 동질이상체를 건조 이전에 물에서 가열시키는 것을 포함하는 방법.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 인체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 환자의 심근증의 치료방법.
제14항에 있어서, 상기 치료가 당뇨병 환자의 심근증의 반전을 포함하는 방법.
국소 빈혈로부터 초래되는 비심장 조직의 손상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 비심장 조직의 국소빈혈적 손상을 감소시키는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 국소 빈혈에 따른 비심장 조직 손상의 감소방법.
제16항에 있어서, 상기 조직이 뇌, 간, 신장, 폐, 장, 골격 근육, 비장 또는 췌장, 망막 조직 또는 장 조직인 방법.
제17항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
제18항에 있어서, 상기 인간이 당뇨병을 갖는 방법.
혈중 요산 농도의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 혈중 요산 농도를 저하시키는 양의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 혈중 요산 농도의 감소방법.
혈중 지질 농도의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 지질 농도의 감소방법.
당뇨병 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 환자의 알도스 환원효소 활성의 억제방법.
포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 심근에 대한 직접적인 작용에 의한 협심증 고통을 치료 또는 예방하는 방법.
포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 심근 국소빈혈로부터 초래되는 심장 손상을 예방하는 방법.
당뇨병 환자의 신장병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 환자의 신장병의 치료방법.