CZ9902918A3 - Polymorfy monohydrátu zopolrestatu, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Polymorfy monohydrátu zopolrestatu, 3,4-dihydro-4-oxo-3- (5-trifluormethyl-2-benzothiazolyl)methyl-1 -ftalazinoctové kyseliny. Způsoby výroby tohoto monohydrátu a jeho polymoefů a způsob výroby bezvodého zopolrestatu. Farmaceutické kompozice na bázi monohydrátu zopolrestatu a jejich použití pro léčení diabetických komplikací, jako diabetické katarakty, diabetické nefropathie nebo diabetické neuropathie, snižování hladiny lipidů nebo hladiny kyseliny močové v krvi.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká monohydrátu zopolrestatu, jeho polymorfních forem a způsobů jejich výroby. Dále se vynález týká způsobů použití těchto polymorfů pro výrobu bezvodého zopolrestatu. Vynález se také týká způsobů použití polymorfních forem zopolrestatu a kompozic, které je obsahují, pro léčení, prevenci nebo revertování komplikací diabetes mellitus.

Dosavadní stav techniky

Zopolrestat, který je také znám jako 3,4-dihydro-4-oxo-3-_/{'( 5-trif luormethyl-2-benzothiazolyl )methyl-l-ftalazinoctová kyselina, je sloučeninou vzorce I

Zopolrestat je popsán v US patentu č. 4 939 140, kde je rovněž popsána jeho užitečnost při inhibici aldosa reduktasy, konkrétněji užitečnost při léčení komplikací vyvolaných diabetes mellitus, jako diabetických katarakt, retinopathie a neuropathie. Později bylo zjištěno, že zopolrestat je užitečný při snižování hladiny lipidů v krvi • · (US patent č. 5 391 551) a snižování hladiny kyseliny močové v krvi (US patent 5 064 830).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je polymorf monohydrátu zopolrestatu a způsob jeho výroby. Použití polymorfu monohydrátu zopolrestatu podle vynálezu umožňuje urychlit filtrační proces a zlepšit produkční cyklus při výrobě monohydrátu zopolrestatu.

Předmětem vynálezu je dále polymorf, který vykazuje rentgenový práškový difrakční obrazec uvedený v tabulce 1 dále.

Předmětem vynálezu jsou také způsoby výroby polymorfu, které jsou dále označovány jako způsob A a způsob B.

Způsob A zahrnuje stupně (a) až (d), v nichž se:

(a) ethylester 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluormethyl )-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinoctové kyseliny (dále označován jako ethylester zopolrestatu) nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným v polárním rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku prvního roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný;

(b) nastaví pH prvního roztoku na asi 7,5 až asi

8,5 za vzniku druhého roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-OXO-3- ((5- (trif luormethyl) -2-benzothiazolyl )methyl) -1-ftalazinacetát sodný;

• · · ·

(c) k druhému roztoku přidá vhodné vodorozpustné rozpouštědlo za vzniku třetího roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný; a (d) silnou anorganickou kyselinou, jako koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nastaví pH třetího roztoku na asi 1,5 až asi 2,5 za vzniku uvedeného polymorfu.

Ve zvláště přednostním provedení způsobu A se následně provede přídavný stupeň, v němž se získaný roztok polymorfu přefiltruje, čímž se získá pevný monohydrát 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinoctové kyseliny.

V ještě výhodnějším provedením způsobu podle bezprostředně předcházejícího odstavce je způsob, při němž se jako vhodného vodorozpustného rozpouštědla ve stupni (c) použije ethylacetátu, alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuranu.

Způsob B zahrnuje stupně (a) až (d), v nichž se (a) bezvodá 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluormethyl)-2-benzothiazolylJmethyl)-1-ftalazinoctová kyselina (dále označovaná jako bezvodý zopolrestat) nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným v polárním rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku prvního roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-OXO-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný;

(b) nastaví pH prvního roztoku na asi 7,5 až asi

8,5 za vzniku druhého roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-ΟΧΟ-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný;

• · (c) k druhému roztoku přidá vhodné vodorozpustné rozpouštědlo za vzniku třetího roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl) methyl)-l-ftalazinacetát sodný (dále označovaný jako zopolrestatkarboxylát sodný); a (d) silnou anorganickou kyselinou, jako koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví pH třetího roztoku na asi 1,5 až asi 2,5 za vzniku uvedeného polymorfu.

Ve zvláště přednostním provedení způsobu A se následně provede přídavný stupeň, v němž se získaný roztok polymorfu přefiltruje, čímž se získá pevný monohydrát 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinoctové kyseliny.

V ještě výhodnějším provedením způsobu podle bezpro středně předcházejícího odstavce je způsob, při němž se jako vhodného vodorozpustného rozpouštědla ve stupni (c) použije ethylacetátu, alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydro furanu.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby bezvodého zopolrestatu, který zahrnuje překrystalování polymorfu monohydrátu zopolrestatu ze směsi vodorozpustného rozpouštědla a vody. Jako příklady přednostních vodorozpustných rozpouštědel je možno uvést ethylacetát, alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku a tetrahydrofuran. Ve zvláště přednostním provedení je poměr ethylacetátu a vody od 1 : 4 do 1 : 12; poměr alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku a vody je od 1 : 0,85 do 1 : 1,15 a poměr tetrahydrofuranua vody od 1 : 0,85 do 1 : 1,15.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby bezvodého zopolrestatu, při němž se polymorf monohydrátu zopolrestatu suší a před sušením se polymorf popřípadě zahřívá ve vodě.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení diabetické kardiomyopathie u člověka, který takové léčení potřebuje, při němž se tomuto člověku podává terapeuticky účinné množství monohydrátu zopolrestatu; způsob redukce poškození nesrdečních tkání vyvolaného ischemií, při němž se savci,

X který takové léčení potřebuje podává monohydrát zopolrestatu v množství, které je účinné při redukci ischemického poškození nesrdečních tkání; způsob snižování hladiny kyseliny močové v krvi u savce, který takové léčení potřebuje, při němž se tomuto savci podává monohydrát zopolrestatu v množství snižujícím hladinu močové kyseliny v krvi; způsob snižování hladiny lipidů v krvi u člověka, při němž se člověku, který takové léčení potřebuje podává účinné množství monohydrátu zopolrestatu; způsob inhibice aktivity aldosa reduktasy u diabetika, při němž se diabetikovi podává účinné množství monohydrátu zopolrestatu; způsob léčení anginosní bolesti přímým účinkem na myokard u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství monohydrátu zopolrestatu; způsob prevence poškození srdce vyvolaného ischemií myokardu u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství mohohydrátu zopolrestatu; a způsob léčení diabetické nefropathie u savce, který takové léčení potřebuje, při němž se tomuto savci podává terapeuticky účinné množství monohydrátu zopolrestatu.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje moohydrát zopolrestatu a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici aldosa reduktasy, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje monohydrát zopolrestatu a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

• · • · · · » ·

Dále je předmětem vynálezu ještě farmaceutická kompozice pro léčení, prevenci nebo revertování komplikací z diabetes mellitus, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje monohydrát zopolrestatu a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

V tomto popisu a připojených nárocích se pod pojmem polymorf rozumí forma látky, která se vyskytuje v různých formách, přednostně v roztoku.

Pod pojmem alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí sloučenina vzorce alkyl-OH s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž její alkylová část může mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako meomezující příklady takových alkanolů je možno uvést methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol, n-butanol, isobutanol, terč.butanol, n-pentanol a n-hexanol.

Pod pojmem teplota místnosti se rozumí teplota okolo 25°C.

Pod pojmem rozpouštědlo inertní vůči reakci se rozumí rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, které neinteragují s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by negativně ovlivnil výtěžek požadovaného produktu.

Monohydrát zopolrestatu je možno připravovat dále popsanými způsoby.

Při postupu podle způsobu A je ve stupni (a) možno získat zopolrestatkarboxylát sodný tak, že se ethylester zopolrestatu suspenduje v polárním rozpouštědle inertním vůči reakci a poté nechá reagovat s vodným hydroxidem * 4 · · · • · ·

49 9 sodným. Jako vhodné polární rozpouštědlo inertní vůči reakci přichází v úvahu například alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuran, přičemž přednost se dává ethanolu. Suspenzi je možno připravovat při teplotě od 10 do 60°č, přednostně při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se přidá k vodnému hydroxidu sodnému za vzniku reakční směsi, která se míchá při teplotě v rozmezí od 10 do 60°C, přednostně od 30 do 40°C, po dobu asi 30 minut až 12 hodin, přednostně po dobu 2 až 4 hodin. Takto získaný zopolrestatkarboxylát sodný je popřípadě možno odfiltrovat postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru.

Alternativně je zopolrestatkarboxylát sodný možno získat postupem popsaným ve způsobu B stupni (a) podle vynálezu. Ve stupni (a) způsobu B se bezvodý zopolrestat nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným v polárním rozpouštědle inertním vůči reakci, jako alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuranu. Přednostním polárním rozpouštědlem inertním vůči reakci je ethanol. Objemový poměr polárního rozpouštědla inertního vůči reakci a vody je 6 : 1 až 0,5 : 1, přednostně 1:1. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 10 do 60° C, přednostně při teplotě místnosti, při pH v rozmezí od asi 10 do asi 14, přednostně při pH asi 11, po dobu asi 30 minut až 12 hodin. Zopolrestatkarboxylát sodný je možno izolovat postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru.

Zopolrestatkarboxylát sodný získaný ve stupni (a) způsobu A nebo ve stupni (a) způsobu B je možno mísit s kyselinou, dokud se pH roztoku nenastaví na asi 7,5 až asi 8,5, přednostně asi 7,8 až asi 8,2. Vhodnou kyselinou je silná anorganická kyselina, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová, přednostně kyselina chlorovodíková.

• 9 9 9 · 9

999 ·· «9 99

Ke vzniklému roztoku se přidá vhodné organické rozpouštědlo. Jako příklady vhodných organických rozpouštědel je možno uvést vodorozpustná rozpouštědla, například estery, jako ethylacetát, nebo alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methanol, tetrahydrofuran nebo ethanol. Přednostním rozpoušX tědlem je ethylacetát.

Hodnota pH výsledného roztoku se vhodnou kyselinou nastaví na asi 1,5 až asi 2,5, přednostně na asi 2, aby vykrystaloval polymorf monohydrátu zopolrestatu ve formě suspenze. Vhodnou kyselinou je silná anorganická kyselina, jako koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová, přednostně koncentrovaná vodná kyselnia chlorovodíková. Krystalizací je možno provádět při teplotě od 5 do 60°C, přednostně od 20 do 35°C.

Takto připravená suspenze polymorfu monohydrátu zopolrestatu se přefiltruje a promyje vhodným rozpouštědlem, jako alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku, esterem, vodou nebo jejich vzájemnou směsí.

V přednostním provedení způsobu podle vynálezu se za účelem přípravy bezvodého zopolrestatu překrystaluje monohydrát zopolrestatu v rozpouštědle, které obsahuje vodorozpustné rozpouštědlo a vodu, jako ethylacetát a vodu, alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku a vodu nebo tetrahydrofuran a vodu.

Přednost se dává rozpouštědlům, která obsahují ethylacetát a vodu v poměru 1 : 4 až 1 : 12 a alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku a vodu nebo tetrahydrofuran a vodu v poměru od 1 : 0,85 do 1 : 1,15. Výhodnějšími jsou rozpouštědla, která obsahují ethylacetát a vodu v poměru 1 : 7 až 1 : 9 a alkanol s 1 až 6 atomy uhlíkua vodu nebo tetrahydrofuran a vodu v poměru od 1 : 0,95 do 1 : 1,05. Ještě větší před• · · · • · • · • · • · nost se dává rozpouštědlu, které obsahuje ethylacetát a vodu v poměru 1:8.

Polymorf monohydrátu zopolrestatu podle vynálezu je možno převést na bezvodou formu vysušením. Polymorf je možno sušit v sušicím zařízení, jako v sušicí peci, při teplotě od asi 40 do asi 90°C, za atmosférického tlaku nebo za vakua, dokud se v podstatě neodstraní voda (tj. dokud není koncentrace vody přibližně 0 %). Koncentraci vody je možno měřit známým postupem, jako je například Karl Fischerova metoda. Polymorf monohydrátu zopolrestatu podle vynálezu je před vysušením možno zahřívat ve vodě. Poměr polymorfu a vody ve směsi je asi 1 : 1 až asi 1 : 10. Směs se zahřívá na asi 70°C až asi teplotu zpětného toku po dobu asi 30 minut až 6 hodin. Přednostně se směs zahřívá na asi 90°C. Během zahřívání je směs možno míchat.

Při výše popsaných způsobech lze používat filtračních postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Filtraci je možno provádět centrigurací nebo za použití filtru Buchnerova typu, Rosenmundova typu nebo desek a rámového lisu, přednostně filtru Buchnerova typu, Rosenmundova filtru nebo desek a rámového lisu.

Bezvodý zopolrestat a ethylester zopolrestatu je možno připravit známým postupem (například B. L. Mylari et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108 až 122). Ethylester zopolrestatu se například připravuje tak, áe se ethylester 3-(kyanomethyl)-3,4-dihydro-4-oxo-l-ftalazinoctové kyseliny uvede do styku či nechá reagovat s hydrochloridem 2-amino-4-(trifluormethylJbenzenthiolu. Tato reakce se provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako ethanolu, při teplotách blízkých teplotě zpětného toku reakční směsi po dobu asi 1 až 12 hodin. Výsledný ester se se hydrolyzuje tak, že se nechá reagovat s hydroxidem sodným nebo draselným v • · · «

I • · · alkanolu, jako methanolu, a poté následuje reakce s minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou ve vodě.

Získaný polymorf monohydrátu zopolrestatu je nová sloučenina, která je užitečná při výrobě zopolrestatu. Tento polymorf umožňuje zkrátit dobu potřebnou pro provedení celého postupu tím, že urychluje filtrační proces.

Výsledný monohydrát zopolrestatu a jeho polymorfy jsou užitečné při léčení komplikací vyvolaných diabetes mellitus, jako jsou diabetické katarakty, retinopathie a neuropathie. Konkrétněji jsou monohydrát zopolrestatu a jeho polymorfy užitečné při léčení zahrnujícím zvrat diabetické kardiomyopathie, redukci poškození tkání mozku, jater ledvin, plic, střeva, kosterního svalstva nebo slinivky, tkáně retiny nebo intestinální tkáně, zejména u lidí, především u lidí s diabetes.

Terapeuticky účinné množství monohydrátu zopolrestatu a jeho polymorfů podle vynálezu je možno podávat lidem. Takové podávání zahrnuje kterýkoliv známý způsob poskytování účinné sloučeniny člověku, jako jsou obvyklé způsoby například orálního, transdermálního, intraduodenálního nebo parenterálního podávání. Pro účely způsobu podle vynálezu se obvykle dává přednost podávání parenterálnímu. Při provádění způsobu podle tohoto vynálezu se používá množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčení nebo revertování konkrétního stavu. Účinná dávka sloučeniny podle vynálezu obvykle leží v rozmezí od asi 0,1 mg za den do asi 1000 mg za den a podává se ve formě jediné (například jednorázové denní) dávky nebo ve formě několika dílčích dávek. V přednostním provedení dávka sloučeniny podle vynálezu leží v rozmezí od asi 250 mg za den do asi 1000 mg za den a podává se orálně ve formě jediné dávky.

V závislosti na stavu léčeného pacienta se však v dávkování • · budou nezbytně vyskytovat odchylky. Vhodné dávkové množství pro individuálního pacienta, který potřebuje ošetření, v každém případě stanoví osoba zodpovědná za podávání.

Sloučenina podle vynálezu se může podávat samotná nebo v kombinaci s jinými inhibitory aldosa reduktasy nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči. Jako příklady vhodných nosičů je možno uvést pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá fyziologicky kompatibilní organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice vytvořené kombinací aktivní sloučeniny a farmaceuticky vhodných nosičů je možno snadno podávat ve formě různých dávkovačích forem, jako tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků atd. Pokud je to žádoucí, mohou tyto farmaceutické kompozice obsahovat přídavné složky, jako aromatizační činidla, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý a dikalciumfosfát, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob, kyselina alginová a určité komplexní silikáty, spolu s pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v měkkých a tvrdých želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

• · · ·

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu v sezamovém nebo arašídovém oleji, ve vodném propylenglykolu nebo ve vodném roztoku. Takové vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Tyto vodné roztoky se zvláště hodí pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

Bezvodý zopolrestat získaný vysušením monohydrátu zopolrestatu nebo jeho polymorfu podle vynálezu je možno použít pro inhibici aldosa reduktasy, zejména při léčení komplikací vyvolaných diabetes mellitus, jako jsou diabetické katarakty, retinopathie a neuropathie. Bezvodý zopolrestat lze podávat lidem podobným způsobem, jaký je popsán výše nebo například v US patentu č. 4 939 140.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Bezvodý zopolrestat (20 g, 0,048 mol), ethanol (90 ml) a voda (90 ml) se v reakční nádobě míchají při teplotě místnosti. K suspenzi krystalů se pomalu přidává 50% vodný roztok hydroxidu sodného, dokud při asi pH 11,0 nevznikne světle žlutý roztok. Při provádění tohoto příkladu bylo použito 2,6 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Ke světle žlutému roztoku se přidá jedna kapka koncentrované • · • · · · kyseliny chlorovodíkové, takže se pH sníží na 7,8. K roztoku o pH 7,8 se přidá ethylacetát (22,5 ml). K ethylacetátové směsi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková tak, aby se pH roztoku snížilo na 2. Započne krystalizace a při 27°C se získá hustá bílá suspenze, kterou by bylo možno míchat. Suspenze se ochladí na 5°C a nechá granulovat. Krystaly se odfiltrují a promyjí směsí ethanolu (18 ml), vody (18 ml) a ethylacetátu (4,5 ml). Produkt se vysuší na vzduchu, čímž se získají krystaly produktu, monohydrátu zopolrestatu (21 g, 100 %) s charakteristickým rentgenovým difrakčním obrazcem uvedeným v tabulce 1. Teplota tání: 188 až 190°C, obsah vody 4,1 % měřeno Karl Fisherovou metodou (teorie: 4,1 %).

Příklad 2

Ethylester zopolrestatu (50 g, 0,11 mol) a ethanol (200 ml) se v reakční nádobě míchají při teplotě místnosti, čímž se získá bílá suspenze krystalů. Za chlazení se smísí hydroxid sodný (15,11 g, 0,38 mol) a voda (200 ml) za vzniku vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok hydroxidu sodného se přidá k bílé suspezi krystalů. Výsledná směs se míchá při teplotě od 30 do 40°C. Po 2 až 4 hodinách vznikne červený/ purpurový roztok, což ukazuje, že reakce proběhla úplně. Roztok se přefiltruje a smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovo až do pH 8,1. Při provádění tohoto příkladu bylo pro nastavení pH na uvedenou hodnotu použito 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K roztoku o pH 8,1 se přidá ethylacetát. Hodnota pH získané směsi se přídavkem dalšího množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10,5 ml) nastaví na 2. Započne krystalizace a při 33 až 28°C se získá hustá bílá suspenze. Suspenze se ochladí na 5°C a nechá granulovat. Krystaly se odfiltrují a promyjí směsí ethanolu (50 ml), vody (50 ml) a ethylacetátu (12,5 ml). Produkt se vysuší na vzduchu a získají se krystaly produktu, monohydrá14

tu zopolrestatu (41,4 g, 88 %) s charakteristickým rentgenovým difrakčním obrazcem uvedeným v tabulce 1. Teplota tání 188 až 190^eC, obsah vody stanovený Karl Fischerovou metodou

4,1 % (teorie 4,1 %).

Rentgenový práškový difrakční obrazec polymorfu monohydrátu zopolrestatu podle vynálezu připraveného podle příkladů 1 a 2 byl naměřen na rentgenovém difraktometru Siemens D5000 za následujících podmínek:

Anoda:

Vlnová délka 1: Vlnová délka 2: Rel. Intenzita: Rozmezí # 1 Spřaženo: Velikost stupně: Doba stupně: Šířka vyhlazení: Práh:

měd

1,54056

1,54439

0,500

3,000 k 40,000 0,040 1,00 0,300 1,0

Takto naměřený rentgenový difrakční obrazec je souhrnně uveden v tabulce 1.

• ·

Tabulka 1

2-théta (’)	d ()	2-théta C)	d ()	2-théta (·)	d ()
5,3	16/7	17,6	5,0	26,2	3,4
5,9	15,1	19,2	4,6	27,3	3,3
8,0	11,0	20,1	4,4	28,3	3,2
10,5	8,4	21,2	4,2	29,0	3,1
11,8	7,5	21,4	4,2	29,5	3,0
12,3	7,2	22,1	4,0	30,2	3,0
12,6	7,0	22,5	4,0	30,9	2,9
13,1	6,8	23,1	3,8	31,7	2,8
14,3	6,2	23,4	3,8	32,6	2,7
15,7	5,6	23,8	3,7	33,4	2,7
16,5	5,4	24,3	3,7	36,6	2,5
17,1	5,2	25,3	3,5

Claims (36)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Polymorf monohydrátu 3,4-dihydro-4-oxo-3-ý(5-trifluormethyl-2-benzothiazolyl )methyl-l-f talazinoctové kyseliny.

   X
2. 2. Polymorf sloučeniny podle nároku 1, který vykazuje následující rentgenový difrakční obrazec

   2-théta C) d () 2-thétč C) 1 d () 2-théta d C) O 5,3 16,7 17,6 5,0 26,2 3,4 5,9 15,1 19,2 4,6 27,3 3,3 8,0 11,0 20,1 4,4 28,3 3,2 10,5 8,4 21,2 4,2 29,0 3,1 11,8 7,5 21,4 4,2 29,5 3,0 12,3 7,2 22,1 4,0 30,2 3,0 12,6 7,0 22,5 4,0 30,9 2,9 13,1 6,8 23,1 3,8 31,7 2,8 14,3 6,2 23,4 3,8 32,6 2,7 15,7 5,6 23,8 3,7 33,4 2,7 16,5 5,4 24,3 3,7 36,6 2,5 17,1 5,2 25,3 3,5. 3. Způsob výroby polymorfu podle nároku 2 f v y z n a č u j i i c i s e tím, že se

   (a) ethylester
3. 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluormethyl )-2-benzothiazolyl)methyl)-l-ftalazinoctové kyseliny nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným v polárním rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku prvního roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný;

   • · (b) nastaví pH prvního roztoku na asi 7,5 až asi

   8,5 za vzniku druhého roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-OXO-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný;

   (c) k druhému roztoku přidá vhodné vodorozpustné rozpouštědlo za vzniku třetího roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný; a (d) silnou anorganickou kyselinou, jako koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nastaví pH třetího roztoku na asi 1,5 až asi 2,5 za vzniku uvedeného polymorfu.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se následně provede, přídavný stupeň, v němž se získaný roztok polymorfu přefiltruje, čímž se získá pevný monohydrát 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-l-ftalazinoctové kyseliny.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se jako vhodného vodorozpustného rozpouštědla ve stupni (c) použije ethylacetátu, alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuranu.
6. 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se (a) bezvodá 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-l-ftalazinoctová kyselina nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným v polárním rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku prvního roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl ) methyl )-1-ftalazinacetát sodný;

   • · (b) nastaví pH prvního roztoku na asi 7,5 až asi

   8,5 za vzniku druhého roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-OXO-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný;

   (c) k druhému roztoku přidá vhodné vodorozpustné rozpouštědlo za vzniku třetího roztoku, který obsahuje 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinacetát sodný (dále označovaný jako zopolrestatkarboxylát sodný); a (d) silnou anorganickou kyselinou, jako koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví pH třetího roztoku na asi 1,5 až asi 2,5 za vzniku uvedeného polymorfu.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že se následně provede přídavný stupeň, v němž se získaný roztok polymorfu přefiltruje, čímž se získá pevný monohydrát 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl ) methyl )-1-ftalazinoctové kyseliny.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že se jako vhodného vodorozpustného rozpouštědla „ve stupni (c) použije ethylacetátu, alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuranu.
9. 9. Způsob výroby bezvodé 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinoctové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje překrystalování monohydrátu 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl)methyl)-1-ftalazinoctové kyseliny ze směsi vodorozpustného rozpouštědla a vody.
10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že vodorozpustným rozpouštědlem je ethylacetát, alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuran.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že poměr ethylacetátu a vody je od 1 : 4 do

    1 : 12; poměr alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku a vody je od

    1 : 0,85 do 1 : 1,15 a poměr tetrahydrofuranu a vody je od

    1 : 0,85 do 1 : 1,15.
12. 12. Způsob výroby bezvodé 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5(trif luormethyl) -2-benzothiazolyl )methyl) -1-f talazinoctové kyseliny, vyznačující se tím, že se polymorf podle nároku 2 vysuší.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že se polymorf před vysušením zahřívá ve vodě.
14. 14. Způsob léčení diabetické kardiomyopathie u člověka, který takové léčení potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto člověku podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m , že takové léčení zahrnuje reversi diabetické kardiomyopathie.
16. 16. Způsob redukce poškození nesrdečních tkání vyvolaného ischemií, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje podává sloučenina podle nároku 1 v množství, které je účinné při redukci ischemického poškození nesrdečních tkání.
17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že tkání jsou tkáně mozku, jater, ledvin, plic, střev, kosterního svalstva, sleziny, vnitřností.

    slinivky, retiny nebo
18. 18. Způsob podle nároku 17, tím, že savcem je člověk.

    vyznačuj ící
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se t i m , že člověk je postižen diabetes,
20. 20. Způsob snižování hladiny kyseliny močové v krvi savce, který takové léčení potřebuje, vyznačuj ící se t í m , že se tomuto savci podává sloučenina podle nároku 1 v množství snižujícím hladinu močové kyseliny v krvi.
21. 21. Způsob snižování hladiny lipidů v krvi člověka, vyznačující se tím, že se člověku, který takové léčení potřebuje podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
22. 22. Způsob inhibice aktivity u diabetika, vyznačuj ící se diabetikovi podává účinné množství nároku 1.

    aldosa reduktasy se t í m , že sloučeniny podle
23. 23. Způsob léčení anginosní bolesti přímým účinkem na myokard u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
24. 24. Způsob prevence poškození srdce vyvolaného ischemií myokardu u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

    » · · · · • · • ·
25. 25. Způsob léčení diabetické nefropathie u savce, který takové léčení potřebuje, vyznačuj ící se t i m , že se tomuto savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
26. 26. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
27. 27. Farmaceutická kompozice pro inhibici aldosa reduktasy, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
28. 28. Farmaceutická kompozice pro léčení, prevenci nebo revertování komplikací z diabetes mellitus, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
29. 29. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení diabetické kardiomyopathie u savce.
30. 30. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro redukci poškození nesrdeční tkáně u savce.
31. 31. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro snižování hladiny kyseliny močové v krvi u savce.
32. 32. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro snižování hladiny lipidů v krvi u savce.
33. 33. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici aktivity aldosa reduktasy u savce.

    « ·· ·· ·· ··· · · · · · • · · · · · ·
34. 34. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro prevenci anginosní bolesti u savce.
35. 35. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro prevenci poškození srdce u savce.
36. 36. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení diabetické nefropathie u savce.