CZ20021332A3 - Krystaly inhibitoru iontoměniče sodík-vodík typu 1 - Google Patents

Krystaly inhibitoru iontoměniče sodík-vodík typu 1 Download PDF

Info

Publication number
CZ20021332A3
CZ20021332A3 CZ20021332A CZ20021332A CZ20021332A3 CZ 20021332 A3 CZ20021332 A3 CZ 20021332A3 CZ 20021332 A CZ20021332 A CZ 20021332A CZ 20021332 A CZ20021332 A CZ 20021332A CZ 20021332 A3 CZ20021332 A3 CZ 20021332A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tissue
crystal
rel
pharmaceutical composition
administered
Prior art date
Application number
CZ20021332A
Other languages
English (en)
Inventor
Lyle Robinson Brostrom
Terrence Joseph Connolly
Zheng Jane Li
Susan Lee Orrill
Bharat Kiritkumar Shah
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20021332A3 publication Critical patent/CZ20021332A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Krystaly inhibitoru iontoměniče sodík-vodík typu 1
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká inhibitorů iontoměniče sodíkvodík typu 1 (NHE-1), zejména krystalů takových inhibitorů.
Dosavadní stav techniky
K miokardiálnímu ischemickému poranění může dojít jak u pacientů v ambulantní péči, tak u pacientů před operací a toto poranění může vést k náhlé smrti, infarktu myokardu nebo městnavému srdečnímu selhání. Existuje potřeba zabránit nebo minimalizovat myokardiální ischemické poranění, zejména předoperativní infarkt myokardu. Předpokládá se, že taková terapie zachrání život a sníží hospitalizaci, zvýší kvalitu života a sníží celkové náklady spojené s péčí pacientů s vysokým rizikem.
Farmakologické ochrana srdce bude snižovat výskyt a postup infarktu myokardu a dysfunkci, vyskytující se při těchto chirurgických situacích (předoperačně). Dále, vedle snížení myokardiálního poškození a zlepšení post-ischemické myokardiální funkce u pacientů s ischemickou srdeční chorobou, ochrana srdce bude také snižovat výskyt kardiální morbidity a mortality v důsledku infarktu myokardu a dysfunkce u „rizikových pacientů (lidé starší 65 let, necvičící, s nemocí koronární artérie, s diabetem mellitus, hypertenzí), kteří vyžadují nekardiální operaci.
Mechanismy, které se podílejí na myokařdiálním poranění zjištěné po ischemii a reperfuzi nebyl dosud zcela vysvětleny.
Řada publikací popisuje použití guaninových derivátů, jako užitečná činidla pro léčbu například arytmií.
Nedávno publikovaná patentová přihláška, PCT/IB99/00206, publikovaná jako WO 99/43663 2. září 1999, uváděná zde jako odkaz, popisuje různé inhibitory NHE-1, včetně [5-cyklopropyl1- (chinolin-5-yl) -lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidinu. Tato publikace dále uvádí že „výhodné soli bezprostředně předcházející sloučeniny jsou mono- nebo dimesylátové soli.
Přihláška PCT/JP97/04650 publikovaná 25. června 1998 popisuje N-[ (substituované pěti-členné heteroaryl) jguanidinové sloučeniny, o kterých se uvádí, že jsou užitečné jako inhibitory výměny Na+/H+ a následně jsou účinné pro léčbu různých nemocí, jako jsou hypertenze, arytmie, angína pectoris, a komplikace diabetů.
Proto existuje jasná potřeba a kontinuální výzkum v tomto oboru pro sloučeniny pro léčbu předoperativní myokardiální ischemie a nové krystalové formy takových sloučenin.
Podstata vynálezu
Vynález se týká krystalu sloučeniny vzorce I
Alternativně, shora uvedená sůl se nazývá monomesylátová sůl N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je bezvodá krystalová forma soli vzorce I.
«β · · ·· ·· ·· • · ♦ · · · · · · •·· «··· ·· ·
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je bezvodá krystalová forma A soli vzorce I, mající d-interval difrakce rentgenového záření uvedený v tabulce III dále.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je bezvodá krystalová forma A soli vzorce I, mající rentgenogram prášku jak je uvedeno na obrázku 1.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je bezvodá krystalová forma D soli vzorce I, mající d-interval difrakce · rentgenového záření uvedený v tabulce II dále.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je bezvodá krystalová forma D soli vzorce I, mající rentgenogram prášku jak je uvedeno na obrázku 2.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je hemihydrátová krystalová forma soli vzorce I, mající d-interval difrakce rentgenového záření uvedený v tabulce IV dále.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je hemihydrátová krystalová forma soli vzorce I, mající rentgenogram prášku jak je uvedeno na obrázku 3.
V předkládaném popise, včetně následujících metod, farmaceutických prostředků, jejich kombinací a souprav jsou odkazy uvedeny na krystalovou formu vzorce I. Je třeba vzít v úvahu, že jestliže je krystal v roztoku, krystalová forma není přítomna (na rozdíl například v suché tabletové formulaci) a předpokládá se, že následující metody, farmaceutické prostředky, kombinace a soupravy zahrnují metodu nebo formulaci, která vznikne z takového krystalu (například i.v. podáním roztoku připraveného z takového krystalu).
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby savce (například člověka), mající chorobu nebo stav zprostředkovaný NHE-1, podáním savci terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je metoda snížení tkáňového poranění (například podstatnou prevencí tkáňového poranění, indukováním tkáňové ochrany) vznikajícím z ischemie, • · • * to toto /| <···< · · ♦····· která spočívá v podání savci (například ženě nebo muži) v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Výhodné ischemické tkáně, které se uvažují jednotlivě nebo jako skupina jsou kardiální, mozkové, jaterní, plicní, střevní, kosterních svalů, slezinné, slinivky, nervů, míchy, sítnice, vaskulatury nebo intestinální tkáně.
Zvlášť výhodnou ischemickou tkání je kardiální tkáň.
Je zvlášť výhodné, když se krystaly podávají, aby zabránily předoperativnímu myokardiálnímu ischemickému poranění.
Výhodně se krystaly podle vynálezu podávají profylakticky.
K ischemickému poranění může dojít během transplantace orgánů, buď orgánu nebo pacienta.
Výhodně se krystaly podle předkládaného vynálezu podávají před, během a/nebo krátce po kardiální operaci nebo nekardiální operaci.
V jednom aspektu předkládaného vynálezu se krystal vzorce I podá místně.
Výhodná dávka je od okolo 0,001 do 100 mg/kg/den krystalu vzorce I. Zvlášť výhodná dávka je okolo 0,01 do 50 mg/kg/den vzorce krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob snížení poškození myokardiální tkáně (například podstatnou prevencí tkáňového poranění, indukcí ochrany tkáně) během operace (například při transplantaci bypasu koronární artérie (CABG), vaskulární chirurgii, perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA), transplantaci orgánu nebo při ostatních nekardiálních operacích), zahrnující podání savci (například ženě nebo muži) terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je dlouhodobý způsob snížení poškození myokardiální tkáně (například podstatnou prevencí tkáňového poranění, indukcí ochrany tkáně) • ··· · ··· · J · !·· ♦···♦♦· ··· ·· ·· ·· ·♦ ···· u pacienta s diagnozovaným koronárním srdečním poškozením (například předcházející infarktu myokardu a nestabilní angíně) nebo u pacientů s vysokým rizikem infarktu myokardu (například starších než 65 let a se dvěma nebo více rizikovými faktory pro koronární srdeční nemoc), který spočívá v podání savci (například ženě nebo muži) terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob prevence ischemického poškození, který zahrnuje dlouhodobé orální podání savci, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby kardiovaskulárních nemocí, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby arteriosklerózy, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby hypertenze, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby arytmie, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby angíny pectoris, který zahrnuje podání savci (například .ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby kardiální hypertrofie, který zahrnuje podání savci (například φ» φ φ φ φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby renálních nemocí, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby diabetických komplikací, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby restenózy, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby chorob buněčné proliferace, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby rakovinných chorob, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby fibrotických nemocí, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby glomerulární nefrosklerózy, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby orgánové hypertrofie nebo hyperplasie, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Ί
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby pulmonární fibrózy, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby cerebroischemických chorob, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby myokardiálního ochromení, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby myokardiální dysfunkce, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby cerebrovaskulárních chorob, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby orgánové hypertrofie nebo hyperplasie, který zahrnuje podání savci (například ženě nebo muži), v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství krystalu vzorce I.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky účinné množství krystalu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků pro snížení tkáňového poškození, které je výsledkem ischemie, které obsahují terapeuticky účinné množství krystalu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.
• 9 4» 94 ·♦ »· • · 4 4 4 4444 •44 II·· 44 4 • 44 44 4· 4* ·· 4494
Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou kombinace krystalu vzorce I a dalších sloučenin jak jsou popsány dále.
Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku, obsahující krystal vzorce I a kardiovaskulární činidlo a použití takového prostředku pro snížení tkáňového poškození, které je výsledkem ischemie u savců (například mužů nebo žen).
Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob snížení tkáňového poškození (například podstatná prevence tkáňového poškození, indukce tkáňové ochrany), které je nebo by mohlo být výsledkem ischemie, zahrnující podání savci (například ženě nebo muži)
a. krystalu vzorce I; a
b. kardiovaskulárního činidla kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je souprava, obsahující:
a. krystal vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo v první dávkové formě;
b. kardiovaskulární činidlo a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo v druhé dávkové formě; a
c. prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
Ve shora uvedených kombinačních prostředcích, kombinačních metodách a soupravách jsou kardiovaskulární činidla výhodně například β-blokátory (například acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol, pindolol, propranolol, sotalol), blokátory vápenatýého kanálku (například amlodipin, nifedipin, nisoldipin, nitredipin, verapamil), otvírače draslíkového kanálku, adenosin, agonisté adenosinu, inhibitory ACE (například captopril, enalapril),
• to* • to • toto» to* • to to to t · • to «· » to
• to • •
toto to » to * • •
• to toto • to • to «·
nitráty (například isosorbid dinitrát, isosorbid 5-mononitrát, glyceryltrinitrát), diuretika (například hydrochlorthiazid, indapamid, piretanid, xipamid), glykosidy (například digoxin, metildigoxin), trombolytika (například tPA), inhibitory destiček (například reopro), aspirin, dipyridamol, chlorid draselný, clonidin, prazosin nebo agonisté receptoru adenosinu A3.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kombinačních prostředků, obsahujících terapeuticky účinné množství prostředku, který obsahuje:
první sloučeninu, kde první sloučenina je krystal vzorce i;
druhou sloučeninu, kde druhá sloučenina je inhibitor glykogenfosforylázy; a/nebo případně farmaceuticky přijatelný nosič, vehiukulum nebo ředidlo.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob snížení tkáňového poškození (například podstatná prevence tkáňového poškození, indukce tkáňové ochrany), které je nebo by mohlo být výsledkem ischemie, zahrnující podání savci (například ženě nebo muži)
a. první sloučeniny, kde první sloučenina je krystal vzorce I; a
b. druhé sloučeniny, kde druhá sloučenina je inhibitor glykogenfosforylázy, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je souprava obsahuj ící:
a. krystal vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo v první dávkové formě;
b. inhibitor glykogenfosforylázy a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo v druhé dávkové formě;
• · • · • •to ·* • · '9 • · **
c. prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
Výhodné inhibitory glykogenfosforylázy ve shora uvedených kombinačních prostředcích, kombinačních metodách a soupravách j sou [(1S)-((R)-hydroxydimethylkarbamoylmethyl)-2-fenylethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(1S)-[ (R) -hydroxy (methoxymethylkarbamoyl) methyl]-2-fenylethyljamid 5,6-dichlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, { (1S)-[(R) -hydroxy (methoxymethylkarbamoyl) methyl]-2-f enylethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ( (1S) — { (R) -hydroxy[ (2-hydroxyethyl) methylkarbamoyl]me thyl}2- fenylethyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(1S)-[(R) -hydroxy (methylpyridin-2-ylkarbamoyl) methyl]-2fenylethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ( (1S) -{ (R) -hydroxy[methyl- (2-pyridin-2-yethyl) karbamoyl]methyl}-2-fenylethyl}amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, hydrochlorid [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amidu 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-3oxopropyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-izoxazolidin-2-yl-3-oxopropyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-[l, 2]oxazin-2-yl-3-oxopropyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)3- oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S) -benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)hydroxy-3-oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ {1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)hydroxy-3-oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminopyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-((3S,4S)-dyhydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(1, l-dioxothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lHindol-2-karboxylové kyseliny, (2-oxo-2-thiazolidin-3-ylethyl)amid 5-chlor-lH-indol-2karboxylové kyseliny, [ (1S)-(4-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-OXO-2-((1RS)-oxo-l-thiazolidin-3-yl)ethyljamid 5-chlorlH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-(2-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-2-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, • · · · · · · · · ··· · · ·· · · ·
[ (1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminoazetidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, a [ (1S)-benzyl-2-(4-hydroxyiminopiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutické kombinace, obsahující terapeuticky účinné množství kompozice, obsahující: první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je krystal vzorce I;
druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor aldózreduktázy; a/nebo případně farmaceutický nosič, vehikulum nebo ředidlo.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob snížení tkáňového poškození (například podstatná prevence tkáňového poškození, indukce tkáňové ochrany), které je nebo by mohlo být výsledkem ischemie, zahrnující podání savci (například ženě nebo muži)
a. první sloučeniny, kde první sloučenina je krystal vzorce I;
b. druhé sloučeniny, kde druhá sloučenina je inhibitor aldózreduktázy, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je souprava obsahující:
a. krystal vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo v první dávkové formě;
b. inhibitor aldózreduktázy a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo v druhé dávkové formě; a
c. prostředky pro uložení první a druhé dávkové formy, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
Ve shora uvedených kombinačních prostředcích, kombinačních metodách a soupravách je výhodný inhibitor aldózreduktázy • · · · · · · · · ··· ···· · * · ··· ·· ·· ·· ·· ···· zopolrestat: 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-l-f talazinoctová kyselina.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, pro snížení tkáňového poškození, způsobené ischmemií, které obsahují terapeuticky účinné množství krystalu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
Výraz „snížení zahrnuje částečnou prevenci nebo prevenci, která, ačkoliv je větší než snížení které by bylo dosaženo kdyby nebyla podána žádná sloučenina nebo při podání placeba, je menší než 100% vzhledem k totální prevenci.
Výraz „poškození způsobené ischemií jak se zde používá, znamená stav, který je přímo spojen se sníženým tokem krve do tkáně, například v důsledku koagulace nebo obstrukce krevních cév, které dodávají krev do předmětné tkáně a což vede mezi jiným, ke snížení transportu kyslíku do takové tkáně, zhoršené činnosti tkáně, dysfunkci a/nebo nekrózi tkáně. Alternativně, kde průtok krve nebo orgánová perfúze může být kvantitativně přiměřená, schopnost krve nebo jiného perfuzního média přenášet kyslík může být snížena, například v hypoxickém prostředí, takže se sníží dodávka kyslíku do tkáně a následně se zhorší činnost tkáně, nastává tkáňová dysfunkce a/nebo tkáňová nekróza.
Výraz „léčení, „léčba nebo ošetření, jak se zde používá zahrnuje preventivní (například profylaktické) a paliativní ošetření.
Výraz „farmaceuticky přijatelný znamená, že nosič, ředidlo, pomocné látky a/nebo soli musí. být kompatibilní s ostatními složkami formulace nemají škodlivý vliv na příjemce.
Výraz „rozpouštědlo inertní pro reakci a „inertní rozpouštědlo znamená rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, která nereaguje s výchozími materiály, reakčními složkami, meziprodukty nebo produkty způsobem, který působí nepříznivě na výtěžek žádaného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu může existovat ve formě sloučeniny značené radioaktivním izotopem., tj. sloučenina může obsahovat jeden nebo více atomů majících atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvyklého pro přirozený výskyt. Radioizotopy vodíku, uhlíku, fosforu, fluoru a chloru zahrnují H3, 14C, 32P, 35S, 18F a 36C1. Sloučenina podle vynálezu, která obsahuje tyto radioaktivní izotopy a/nebo ostatní radioizotopy jiných atomů spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Tritiované, tj. 3H a uhlík-14, tj. 14C radioizotopy jsou zejména výhodné pro svoji snadnou přípravu a detektovatelnost. Sloučeniny značené radioaktivním izotopem vzorce I se mohou obecně připravit způsoby, které jsou odborníkům velmi dobře známé. Obvykle se takové sloučeniny mohou připravit podle postupů popsaných ve schématech a/nebo v příkladech dále, náhradou snadno dostupného izotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku izotopem neznačeného.
Další rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z popisu a nároků, které popisují vynález.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 je charakteristický rentgenogram prášku ukazující, že forma A bezvodé monomesylátové soli N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu je krystalická (vertikální osa; intenzita (CPS); horizontální osa: dvě theta (stupně)).
Obrázek 2 je charakteristický rentgenogram prášku ukazující, že forma D bezvodé monomesylátové soli N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu je krystalická (vertikální osa: intenzita (CPS); horizontální osa: dvě theta (stupně)).
• · ·· ·· ·· ·· • · · * ♦ ♦ 4 • ·♦ · · « ·· · · · · ····
Obrázek 3 je charakteristický rentgenogram prášku formy C hemihydrátu monomesylátové soli N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu. (vertikální osa: intenzita (CPS); horizontální osa: dvě theta (stupně)).
Podrobný popis vynálezu
Obecně se krystaly podle vynálezu mohou připravit postupy, které zahrnují analogické postupy, které jsou známé v chemických oborech, zejména v popise předkládaného vynálezu. Určité postupy přípravy těchto krystalů podle vynálezu poskytují další rysy předkládaného vynálezu a jsou ilustrovány následujícím reakčním schématem. Další postupy jsou popsány v experimentální části.
* · · · ftft ·
Schéma 1
IX
I • · ·· ·· ·· ·· • · * · 9 * 9 9 · • · · 9 9 · 9 9 9 · • · · · · · · 9 9 9 ··· ·· ·· 9· 9· 9999
Podle schématu I se sloučenina vzorce II spojí s přebytkem sloučeniny vzorce III (dimethylacetal Ν,Ν-dimethylamidu), případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina p-toluensulfonová, v čistém stavu, při teplotě od okolo 50' °C do okolo 110 °C po dobu od okolo jedné do okolo pěti hodin, výhodně při teplotě od okolo 70 °C do okolo 80 °C po dobu od okolo jedné hodiny do okolo dvou hodin, k přípravě sloučeniny vzorce IV. Tato reakce se může rovněž provádět v ethylacetátu.
Sloučenina vzorce IV se cyklizuje se sloučeninou vzorce V v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, výhodně v přítomnosti aminové báze, jako je triethylamin, při teplotě od okolo 50 °C do okolo teploty zpětného toku (78- °C) po dobu od okolo 1 hodiny do okolo čtyř hodin, za vzniku pyrazolové sloučeniny vzorce VI. Tato reakce se také může provádět v ethylacetátu a methanolu.
Pyrazolová sloučenina vzorce VI se hydrolyzuje s bází, jako je hydroxid sodný, v rozpouštědle, jako je methanol, obvykle při okolní teplotě nebo výhodně při zvýšené teplotě (například teplotě zpětného toku) po dobu od okolo jedné hodiny do okolo pěti hodin za vzniku kyseliny vzorce VII.
Obecně se kyselina vzorce VII spojí s guanidinem v přítomnosti vhodného kopulačního činidla. Vhodné kopulační činidlo je činidlo, které převádí karboxylovou kyselinu na reaktivní sloučeninu, která tvoří amidovou vazbu při reakci a aminem.
Kopulační činidlo může být činidlo, které uskuteční tuto kondenzaci v jednom stupni, pokud se smísí spolu karboxylová kyselina a guanidin. Jako příklady kopulačních činidel se uvádějí hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu-hdroxybenzotriazol (EDC/HOBT), dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (HOBT), 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl1,2-dihydrochinolin (EEDQ) a diethylfosforylkyanid. Kopulace se provede v inertním rozpouštědle, výhodně v aprotíckém rozpouštědle, při teplotě od okolo -20 °C do okolo 50 °C po *· ftft ·« ftft ftft ft·· ftft·· ftft·· ftft·· ftft·· ftft «
dobu od okolo 1 hodiny do 48 hodin v přítomnosti guanidinu jako báze. Příklady rozpouštědel zahrnují acetonitril, dichlormethan, dimethylformamid a chloroform nebo jejich směsi.
Kopulační činidlo může být činidlo, které konvertuje karboxylovou kyselinu na aktivovaný meziprodukt, který se izoluje a/nebo formuje v prvním stupni a nechá se reagovat s guanidinem v druhém stupni. Příklady takových kopulačních činidel a aktivovaných meziproduktů jsou thionylchlorid nebo oxalylchlorid, přičemž vznikne chlorid kyseliny, kyanurfluorid, který tvoří fluorid kyseliny nebo alkylchlorformiát, jako je izobutyl nebo izopropenylchlorformiát nebo anhydrid propanfosfonové kyseliny (PPA) (s terciární aminovou bází), které tvoří směsný anhydrid karboxylové kyseliny nebo karbonylimidazol, který tvoří acylimidazol. Jestliže je kopulační činidlo oxalylchlorid je výhodné použít malé množství dimethylformamidu jako spolurozpouštědla s dalším rozpouštědlem (jako je dichlormethan), aby se katalyzovala tvorba chloridu kyseliny. Tento aktivovaný derivát se může kopulovat smísením s meziproduktem ve vhodném rozpouštědle, spolu s vhodnou bází. Vhodné kombinace rozpouštědlo/báze jsou například dichlormethan, dimethylformamid nebo acetonitril nebo jejich směsi v přítomnosti přebytku guanidinu jako báze. Další kombinace rozpouštědlo/báze zahrnují vodu nebo ((Ci~
C5)alkohol) nebo jejich směsi společně se spolurozpouštědlem, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dioxan a báze, jako je hydroxid sodný, draselný nebo lithný v dostatečném množství, aby se spotřebovala kyselina uvolňující se při reakci. Použití těchto kopulačních činidel a vhodný výběr rozpouštědel a teplot jsou odborníkovi známé, nebo může být snadno určeno z literatury. Tyto a další exemplární podmínky užitečné pro kopulaci karboxylových kyselin jsou popsány v Houben-Weyl, díl XV, část II, E. Wunsch, vyd. G. Theime Verlag 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide ·· ··
K frfr 1 ► · 1
Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984; a The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (vyd. E. Gross as J.
Meienhofer), díl 1-5 (Academie Press, NY 1979-1983).
Ve výhodném provedení se kyselina vzorce VII aktivuje s přebytkem thionylchloridu (například 3 až 6 ekvivalenty) v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen při teplotě od okolo 60 °C do okolo 90 °C po dobu od okolo 15 minut do okolo dvou hodin, výhodně při teplotě okolo 75 °C po dobu od okolo jedné do dvou hodin.
Vzniklý aktivovaný chlorid kyseliny vzorce VII v bezvodém tetrahydrofuranu se spojí s přebytkem guanidinhydrochloridu a vodným roztokem anorganické báze (například hydroxidem sodným) v bezvodém tetrahydrofuranu při teplotě od okolo -20 °C do okolo 10 °C po dobu od okolo 1 hodiny do okolo tří hodin za zahřívání na teplotu okolí alespoň jednu hodinu a tak se získá sloučenina vzorce IX.
Sloučenina vzorce IX se spojí s kyselinou methansulfonovou v aprotickém rozpouštědle, výhodně ve směsi acetonu a 1-methyl-2-pyrrolidinonu, výhodně s obsahem od okolo 90 % až okolo 60 % acetonu, přičemž zbytek tvoří l-methyl-2-pyrrolidinon, při teplotě od okolo 40 °C do okolo 80 °C po dobu od okolo 10 minut do okolo 1 hodiny a poté následuje míchání při teplotě od okolo 20 °C do okolo 30 °C po dobu od okolo 3 hodin do okolo 6 hodin, výhodně při teplotě okolo teploty okolí po dobu 5 hodin, v nepřítomnosti světla. Výhodně se pevné látky znovu míchají v acetonu po dobu od okolo 6 hodin do okolo 18 hodin. Tvorba soli se také může provést v tetrahydrofuranu. Při této volbě rozpouštědla pro opětné míchání je výhodný 95% ethanol.
Výhodné výchozí materiály nebo reakční složky pro shora popsané sloučeniny jsou snadno dostupné nebo se mohou snadno připravit obvyklými způsoby, které jsou odborníkovi známé. Například mnoho ze sloučenin používaných v předkládaném vynálezu je příbuzných nebo je odvozeno od sloučenin • 4 ·· 44 44 • *4 4 4 44 4
4 44 4 4 4
4· 4 · 4 4 4 ·· ·· · · 444· nacházejících se v přírodě, o které je velký vědecký zájem a mnoho takových sloučenin je komerčně dostupných nebo jsou uváděny v literatuře nebo se snadno připraví z ostatních obecně přístupných látek metodami, které jsou uváděny v literatuře.
Bezvodá krystalická forma D sloučenin podle vynálezu se může připravit kombinací acetonového roztoku N-(5-cyklopropyll-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu a N-methylpyrrolidinonu s kyselinou methansulfonovou při teplotě od okolo 30 °C do okolo 60 °C, výhodně při teplotě okolo 50 °C po dobu od okolo 1 hodiny do okolo 10 hodin, typicky za následného míchání a chlazení na teplotu okolo 5 °C, výhodně méně než 10 °C. Alternativní rozpouštědla zahrnují organická rozpouštědla, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol.
Pokud to je vhodné, produkt se filtruje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C až 60 °C po dobu 24 až 72 hodin, dokud obsah rozpouštědla není menší nebo rovný 0,5 % (plynová chromatografie).
Bezvodá krystalická forma A sloučeniny podle předkládaného vynálezu se může připravit ze shora uvedené krystalické formy D rozmělněním (tj. smísením suspenze nebo částečně rozpuštěného materiálu) v acetonu při teplotě od okolo 20 °C do okolo 25 °C, výhodně při teplotě okolí a za míchání, po dobu od okolo 2. hodin až okolo 24 hodin, načež následuje sušení při teplotě od okolo 30 °C do okolo 60 °C. Alternativní rozpouštědla zahrnují inertní rozpouštědla, jako je acetonitril, ethylacetát nebo tetrahydrofuran.
Hemihydrát krystalické formy C sloučeniny podle předkládaného vynálezu se může připravit z formy A 90% čistoty (pravděpodobně obsahující jako nečistotu dimesylátovou sůl N(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonylguanidinu) opětným smísením s ethanolem nebo se směsí izopropanol/voda při teplotě od okolo 20 °C do okolo 25 °C, výhodně při teplotě ·· φ· φφ φ φφφφ φφφ φ φ φφ φφ φφ φ * · φ φ φ · φφφ φ φ φφφφ okolí po dobu od okolo 2 hodin do okolo 24 hodin, výhodně za míchání. Typicky směs obsahuje od okolo 85 % do okolo 95 % ethanolu a od okolo 5 % do okolo 15 % vody. Výhodně je poměr ethanol/voda 91 % k 9 %. Alternativní rozpouštědla zahrnují směs organických rozpouštědel a vody, jako je acetonitril, aceton, tetrahydrofuran, ethylacetát, s 5 % až 10 % vody.
Následující tabulka 1 uvádí důležité vlastnosti pro čtyři formy monomesylátové soli N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lHpyrazol-4-karbonyl)guanidinu: amorfní; dvě bezvodé krystalické formy (A a B); a hemihydrátovou krystalickou formu.
Tabulka 1
Forma Teplota tání (počátek Tvar Poznámka
Amorfní Amorfní
A; příklad 6 228 °C Stejně velké Nejstabilnější bezvodá forma
D; příklad 5 215 °C Stejně velké Stabilní bezvodá forma
C; příklad 7 140 až 170 °C (desolvatace) 209 °C Stejně velké Hemihydrát, převeden po dehydrataci na formu D
Odborník pozná, že sůl vzorce I může existovat v několika tautomerních formách. Všechny takové tautomerní formy jsou považovány jako část předkládaného vynálezu. Například vynález zahrnuje všechny tautomerní formy karbonylguanidinové části soli vzorce I.
Jako druhá sloučenina (aktivní složka) podle vynálezu pro kombinační terapii se může použít jakýkoli inhibitor aldózreduktázy. Výraz inhibitor aldózreduktázy se týká sloučenin, které inhibují biologickou konverzi glukózy na sorbitol katalyzovanou enzymem aldózreduktázou. Takovou inhibici odborní snadno určí standardními zkouškami (J.
to ·· ·· ·· ·· • · · · ·· · • ·· *· to • · · · · · to to to · ··· ·· ·· ·· ····
Malone, Diabetes, 29: 861-864, 1980. „Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control). Odborník zná řadu různých inhibitorů aldózreduktázy.
Podle vynálezu se může použít množství inhibitoru aldózreduktázy, které je účinné pro účinky podle vynálezu. Typicky účinná dávka inhibitoru aldózreduktázy podle vynálezu je v rozsahu od okolo 0,1 mg/kg/den až 100 mg/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách, výhodně*0,1 mg/kg/den až 20 mg/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách.
Jako druhá sloučenina podle vynálezu se může použít jakýkoli inhibitor glykogenfosforylázy Výraz inhibitor glykogenfosforylázy se týká jakékoli látky nebo činidla nebo jakékoli kombinace látek a/nebo činidel, které snižují, zpomalují nebo eliminují enzymatické působení glykogenfosforylázy. Obvyklé známé enzymatické působení glykogenfosforylázy je degradace glykogenu katalýzou reversibilní reakce glykogenové makromolekuly a anorganického fosfátu na glukóz-l-fosfát a glykogenovou makromolekulu, která je o jeden glukosylový zbytek kratší než původní glykogenová makromolekula (pokračující glykogenolýza). Takové účinky odborník snadno určí standardními zkouškami. Řada z těchto sloučenin je obsažena v následujících mezinárodních patentových přihláškách_ přihláška PCT WO 96/39384 a WO 96/39385. Nicméně, odborník zná řada inhibitorů glykogenfosforylázy.
Obecně, účinná dávka inhibitoru glykogenfosforylázy pro farmakologické kombinační kompozice podle vynálezu, například pro kombinace pro snížení ischemického poranění obsahující sloučeniny inhibitoru glykogenfosforylázy podle vynálezu je v rozsahu od 0,005 do 50 mg/kg/den, výhodněji 0,01 až 25 mg/kg/den a nej výhodněji od 0,1 do 15 mg/kg/den.
Odborník pozná, že ve spojení s krystaly podle vynálezu se mohou použít další kardiovaskulární činidla, například β-blokátory (například acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, • φφ φφ φ φ φφφ φφ φφ φ φ φ φ φ * φφ φφφ φφφ φφ φ φ φ φ φ· φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ •Φ φφφφ mepindolol, nadolol, oxprenol, pindolol, propranolol, sotalol), blokátory vápníkového kanálku (například amlodipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil), inhibitory ACE (například captopril, enalapril), nitráty (například isosorbiddinitrát, isosorbid 5-mononitrát, glyceryltrinitrát), diuretika (například hydrochlorthiazid, indapamid, piretanid, xipamid), glykosidy (například digoxin, methyldigoxin), thrombolytika (například tPA), inhibitory destiček (například reopro), aspirin, dipyridamol, chlorid draselný, clonidin, prazosin, inhibitory aldózreduktázy (například zopolrestat) a agonisty receptoru adenosinu A3.
Krystaly podle předkládaného vynálezu inhibují systém transportu iontové výměny sodík/proton (Na+/H+) a proto jsou užitečné jako terapeutická nebo profylaktická činidla pro nemoci způsobené akcelerací transportního systému výměny sodík/proton (Na+/H+) , například kardiovaskulární nemoci [například ateriosklerózy, hypertenze, arytmie (například ischemické arytmie, arytmie způsobené infarktem myokardu, arytmie po PTCA nebo trombolýze, atd.), angíny pectoris, kardiální hypertrofie, infarktu myokardu, srdečního selhání (například městnavého srdečního selhání, akutního srdečního selhání, kardiální hypertrofie, atd.), restenózy po PTCA, šoku (například hemoragického šoku, endotoxinového šoku, atd.)], renálních chorob (například diabetes mellitus, diabetické nefropatie, ischemického akutního renálního selhání, atd.) orgánových chorob spojených s ischemií nebo s ischemickou reperfuzí [(například chorob spojených se srdeční svalovou ischemickou reperfuzí, akutním renálním selháním nebo chorob indukovaných chirurgickým ošetřením, jako je transplantace bypasu koronární artérie (CABG), cévní operace, transplantace orgánu, nekardiální operace nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA)], cerebrovaskulárními chorobami (například ischemická mrtvice, hemoragická mrtvice, atd.), cerebroischemickými chorobami (například choroby spojené * ♦· 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 9999 s cerebrálním infarktem, choroby způsobené po cerebrální apoplexii jako následku nebo cerebrální otok). Krystaly podle předkládaného vynálezu se mohou použít jako činidlo pro myokardiální ochranu během operace transplantátu bypasu (CABG), cévní chirurgie, při perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA), transplantaci orgánu nebo nekardiální operaci.
Výhodně se krystaly podle vynálezu mohou použít jako činidla pro myokardiální ochranu před, během nebo po transplantaci bypasu koronární artérie (CABG), cévní operaci, perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA), transplantaci orgánu nebo nekardiální operaci.
Výhodně se krystaly podle vynálezu mohou použít jako činidla pro myokardiální ochranu u pacientů s rozvinutými kardiálními (akutní koronární syndromy, například infarkt myokardu nebo nestabilní angína) nebo cerebrálními příhodami (například mrtvicí).
Výhodně se krystaly podle vynálezu mohou použít jako činidla pro dlouhodobou mykrokardiální ochranu u pacientů s diagnózou koronární srdeční nemoci (například s předchozím infarktem myokardu nebo nestabilní angínou) nebo u pacientů s vysokým rizikem infarktu myokardu (například u lidí starších než 65 let a se dvěma nebo více rizikovými faktory pro koronární srdeční chorobu).
Dále, krystaly podle předkládaného vynálezu jsou pozoruhodné pro svůj silný inhibiční účinek na proliferaci buněk, například proliferaci fibroblastových buněk a proliferaci buněk hladkých svalů krevních cév. Z tohoto důvodu jsou krystaly podle vynálezu cennými terapeutickými činidly pro použití u nemocí, u kterých buněčná proliferace představuje primární nebo sekundární příčinu a mohou být použity proto jako antiaterosklerotická činidla a jako činidla proti diabetickým pozdním komplikacím, rakovinovým chorobám, fibrotickým chorobám, jako je pulmonární fibróza, hepatická * 44 44 44 44 44
4 4444 4444
4444 44 44 4» 4 ♦ 44 ·4 4« 44 ·4 4444 fibróza nebo renální fibróza, glomerulární nefroskleróze, orgánová hypertrofii nebo hyperplasii, zejména hyperplasii nebo hypertrofii prostaty, pulmonární fibróze, diabetické komplikaci nebo rekurentnímu zúžení po PTCA nebo nemoci způsobené endoteliálním buněčným poraněním.
Užitečnost krystalů podle předkládaného vynálezu jako činidel v lékařství při léčení nemocí, jak jsou podrobně popsány v předkládaném popise u savců (například lidí), například při myokardiální ochraně během operace nebo myokardiálně ochraně u pacientů s rozvojem kardiálních nebo cerebrálních ischemických příhod nebo pro chronickou kardiální ochranou u pacientů, s diagnózou koronární srdeční nemocí, je demonstrována aktivitou krystalů podle vynálezu v konvenčních preklinických kardioprotekčních zkouškách [viz in vivo zkouška, Klein, H.a kol., Circulation 92: 912-917 (1995); zkouška na vyjmutém srdci, Scholz, W. a kol., Cardiovascular Research 29: 260-268 (1995); antiarytmická zkouška, Yasutake M. a kol., Am. J. Physiol., 36: H2430-H2440 (1994); NMR zkouška, Kolke a kol., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765-775 (1996)]. Takové zkoušky také poskytují prostředky, pomocí nichž může být aktivita krystalů podle vynálezu porovnána s aktivitou jiných známých krystalů. Výsledky těchto srovnání jsou užitečné pro stanovení dávkových úrovní u savců, včetně lidí, pro léčení takových nemocí.
Podání krystalů podle předkládaného vynálezu může být provedeno jakýmkoli způsobem, který dodává krystal podle vynálezu preferenčně do žádané tkáně (například jaterní a/nebo kardiální tkáně). Tyto metody zahrnují orální cesty, parenterální, intraduedální cesty, atd. Obecně jsou krystaly podle vynálezu podávány v jedné dávce (například jedenkrát denně) nebo v násobných dávkách nebo infuzí, například jako isotonický fyziologický roztok.
Krystaly podle předkládaného vynálezu jsou užitečné například ke snížení nebo minimalizaci poškození způsobené
99 99 44 44 44 «β 4 4 4 4 4 4 « 4 ·
444 · · ·< · * ·
9 4 · · 4 4 · * 4 4 4 • 4« 4 4 4 4 4 · 4
494 44 44 44 44 4444 přímo u jakékoli tkáně, která je citlivá na ischemické nebo reperfuzní poranění (například srdce, mozku, plic, ledvin, jater, střeva, skeletového svalu, sítnice) jako výsledek ischemické příhody (například infarktu myokardu). Aktivní sloučenina je proto využívána s výhodou profylakticky, aby zabránila, tj. (prospektivně nebo profylakticky), tkáňovému poškození u pacientů s rizikem ischemie (například myokardiální ischemie).
Obecně se krystaly podle vynálezu podávají orálně nebo parenterálne (například intarvenózně, intramuskulárně, subkutánně nebo intramedulárně). Také se může použít topické podání, například v případech, kdy pacient trpí gastrointestinálními chorobami nebo tam, kde je medikace nejlépe aplikována na povrch tkáně nebo orgánu, jak je určeno ošetřujícím lékařem.
Množství a časové rozvržení podávání krystalů bude ovšem závislé na léčeném subjektu, na vážnosti nemoci, na způsobu podání a na úsudku ošetřujícího lékaře. Vzhledem k tomu, že se pacienti navzájem odlišují, dávky uvedené dále jsou návodem a lékař může stanovit dávky, aby se dosáhlo léčby, kterou lékař pokládá za vhodnou pro pacienta. Při zvažování stupně požadované léčby musí lékař vzít v úvahu řadu faktorů, jako je věk pacienta, předchozí nemoci a rovněž další choroby (například kardiovaskulární choroba).
Tak například při jednom způsobu podání mohou být krystaly podle předkládaného vynálezu podány právě před srdeční operací (například 24 hodin před operací), během nebo následně po operaci), kde existuje nebezpečí myokardiální ischemie. Ve zvláštním výhodném způsobu se podává infúze s dávkou okolo 1 mg do okolo 300 mg po dobu od okolo jedné minuty do okolo jedné hodiny před operací a poté následuje konstantní infúze od okolo 1 mg/kg/den do okolo 100 mg/kg/den po zbývající předoperační, operační nebo postoperační periodu, zahrnující například okolo 2 dnů do okolo Ί dnů postoperační léčby.
4*
9· « • ··· ·» • 4 4
4
4*ί ** «4
9 · • · •4
141 99 4* *· «· 9999
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány dlouhodobě.
Množství krystalu které se použije podle vynálezu je takové, aby bylo účinné pro ischemickou ochranu. Výhodná dávka je okolo 0,001 do 100 mg/kg/den krystalu podle vynálezu.
Zvlášť výhodná dávka je okolo 0,01 do 50 mg/kg/den krystalu podle vynálezu.
Krystaly podle předkládaného vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutické kompozice společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo ředidlem. Tak mohou být krystaly podle vynálezu podávány jednotlivě nebo společně v jakékoli obvyklé orální parenterální, rektální nebo transdermální dávkové formě.
Pro orální podání mohou mít farmaceutické kompozice formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků a podobně. Tablety obsahují různé pomocné látky, jako jsou citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý a mohou být použity s různými dezintegračními činidly, jako je škrob, výhodně bramborový nebo tapiokový škrob, a některé komplexní silikáty, společně s vazebnými činidly, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Dále se mohou pro účely tabletování použít lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Pevné kompozice podobného typu se také mohou použít jako plniva v měkkých a tvrdých želatinových kapslích. Výhodné materiály pro tyto účely jsou laktóza nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly o velké hmotnosti. Pokud se vyžadují vodné suspenze nebo elixíry pro orální podání, potom mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány s různými sladidly nebo aromáty, barvivý a je-li to žádoucí, s emulgačními nebo suspenzačními činidly, spolu s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich kombinace.
Pro parenterální podání se mohou použít roztoky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu v sezamovém nebo
• ·· *· ·· ··
·· • · • · • • • «
• ··· • · ·· • • •
• · · • · • · • • •
··· ** ·· «· ····
podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu a rovněž sterilní vodné roztoky odpovídajících ve vodě rozpustných soli. Takové vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční účely. Použitá sterilní vodná prostředí jsou snadno dostupná standardními technikami, které jsou odborníkovi známé.
Pro účely transdermálního podání (například topicky) se připraví zředěné sterilní vodné nebo parciální vodné roztoky (obvykle okolo 0,1% do 5% koncentrace), jinak obdobné shora uvedeným parenterálním roztokům.
Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic s určitým množstvím aktivní složky jsou známé, nebo budou odborníkovi zřejmé na základě předkládaného popisu. Například způsoby přípravy farmaceutických kompozic viz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydání (1975).
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat například 0,0001 % až 95 % sloučeniny nebo sloučenin podle předkládaného vynálezu. V každém případě kompozice nebo formulace která se má podávat bude obsahovat takové množství krystalu nebo krystalů, které je účinné k léčbě choroby nebo stavu subjektu, který se má léčit.
Krystaly podle předkládaného vynálezu se budou podávat v obvyklé formulaci. Dále jsou uvedeny formulační příklady, které jsou však pouze ilustrativní a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Ve formulacích, které následují výraz „aktivní složka znamená sloučeninu nebo sloučeniny (krystal nebo krystaly) podle vynálezu.
Formulace 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připraví následujícím způsobem:
Složka Množství (mg/kapsli)
Aktivní složka 0,25-100
Škrob, NF 0-650
Tekoucí práškový škrob 0-50
Silikonová kapalina 350 centistok 0-15
Tabletová formulace se připraví za použití složek uvedených
dále:
Formulace 2: Tablety
Složka Množství (mg/tabletu)
Aktivní složka Celulóza, mikrokrystalická Oxid křemičitý, jemně mletý Kyselina stearová 0,25-100 200-650 10-650 5-15
Složky se smísí a lisují se do tablet.
Alternativně se připraví tablety, kde každá obsahuje 0 100 mg aktivních složek následujícím způsobem: Formulace 3: Tablety
Složka Množství (mg/tabletu)
Aktivní složka
0,25-100
Škrob 45
Celulóza, mikrokrystalická 35
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% vodný roztok) 4 Karboxymethylcelulóza sodná 4,5
Stearát horečnatý 0,5
Mastek 1
Aktivní složka, škrob a celulóza se prosejí přes U.S. síto č. 45 mesh a důkladně se smísí. Se vzniklými prášky se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se protlačí přes U.S. síto č. 14 mesh. Takto sískané granule se suší při 50 °C až 60 °C a prosejí se přes U.S. síto č. 18 mesh. Potom se přidají ke granulím karboxymethylovaný škrob sodný, stearát hořečnatý a mastek, předem prosáté přes U.S. síto č. 60 mesh a směs se po smísení lisuje na tabletovacím zařízení za získání tablet.
Suspenze, kde každá obsahuje 0,25 až 100 mg aktivní látky na 5 ml dávku se připraví následujícím způsobem:
Formulace 4: Suspenze
Složka
Množství (mg/5 ml)
Aktivní složka
Karboxymethylovaná sodná Sirup
Roztok kyseliny benzoové
Ochucovadlo
Barvivo
Čištěná voda do
0,25-100 celulóza 50 mg
1,25 mg 0,10 ml dle potřeby dle potřeby 5 ml
Aktivní složka se proseje přes U.S. síto č. 45 mesh a smísí se s karboxymethylovanou celulózou sodnou a sirupem do formy pasty. Potom se roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva zředí v určitém množství vody a tento roztok se přidá • 9 9 · 9 9 9 · 9 9 9 ·
3i ......... ·· ··* se za míchání. K získání požadovaného množství se přidá dostatečné množství vody.
Aerosolový roztok, se připraví za použití následujících složek:
Formulace 5: Aerosol
Složka
Množství (% hmotnostní)
Aktivní složka 0,25
Ethanol 25,75
Hnací činidlo 22 (Chlordifluormethan) 74,00
Aktivní složka se smísí s ethanolem a směs se přidá k části hnacího činidla 22, ochlazeném na 30 °C a přenese se do plnícího zařízení. Požadované množství se poté přenese do nerezového ocelového zásobníku a zředí se zbývající hnací látkou. Zásobník se opatří ventilem.
Čípky se připraví následujícím způsobem:
Formulace 6: Čípky
Složka Množství (mg/čípek)
Aktivní složka 250
Glyceridy mastných nasycených kyselin 2000
Aktivní složka se proseje přes U.S. síto č. 60 mesh a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního množství tepla. Směs se poté vlije do formy na čípky o nominální kapacitě 2 g a nechá se ochladit.
fr • · · · · ·
Intravenózní formulace se připraví následujícím způsobem: Formulace 7: Intravenózní roztok
Složka
Množství
Aktivní složka 25 mg
Izotonický fyziologický roztok 1000 ml
Roztok shora uvedených složek se intravenozně podá pacientovi.
Aktivní složka uvedená shora také může být kombinace činidel.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoát (15 g, 106 mmol, 1 ekv.) a dimethylacetal N,N-dimethylformamidu (14,7 ml, 111 mmol, 1,05 ekviv.) se zahřívá na 75 °C pod dusíkem po dobu 1,5 hodiny. Oranžový olej se poté ochladí na teplotu místnosti.
TLC analýza (1:1 EtOAc/hexany) indikuje nepřítomnost výchozího materiálu a malé množství méně polárního spotu a hlavní množství polárního spotu (methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylamino-3-oxopropanoát). Surový materiál se použije jako takový v příštím stupni.
Příklad 2
Surový methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylamino-3-oxopropanoát (20,9 g, 106 mmol, 1,07 ekviv.) se zředí ethanolem (250 ml). Postupně se přidá triethylaamin (34,4 ml, 247 mmol, 2,5 ekviv.) a chinolin-5-ylhydrazin (22,9 g, 98,6 mmol, 1 ekviv.). Po přidání chinolin-5-ylhydrazinu dochází k mírnému vývoji • · · · · plynu. Vzniklá heterogenní směs se zahřívá při zpětném toku (78 °C) pod dusíkem po dobu 2 hodiny. Směs se stane homogenní a velmi tmavou po 3 minutách zahřívání. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti. TLC analýza (1:1 EtOAc/hexany) indikuje poněkud méně polární spot (methylester 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny). APCI hmotnostní spektroskopie indikuje rovněž žádaný produkt. Reakční směs se poté koncentruje. Ke zbytku se přidá EtOAc (300 ml) a 0,lN HCl (400 ml). Emulze se míchá 10 minut při teplotě místnosti a poté se filtruje přes polštářek Celitu® k odstranění pevných látek. Vzniklá dvoufázová směs se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc (2 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s 0,1 N HCl (2 x 300 ml), poté se suší nad Na2SO4 a koncentrují se. Ke zbytku se přidá horký diizopropylether (80 ml). Zakalený roztok se míchá 2 minuty. Poté se přidají hexany (125 ml). Pevné látky se nechají přes noc granulovat. Pevné látky se seberou filtrací a získá se produkt, methylester 5cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny, jako žlutooranžový prášek (20,8 g, 72 % po 2 stupních).
Příklad 3
K roztoku methylesteru 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lHpyrazol-4-karboxylové kyseliny (20 g, 68,2 mmol, 1 ekv.) v MeOH (120 ml) se přidá 2N NaOH (54,5 ml, 109 mmol, 1,6 ekviv.). Vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku (65 °C) po dobu 1 hodiny pod dusíkem a poté se nechá ochladit na teplotu místnosti. TLC analýza (1:1 EtOAc/hexany) indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Methanol se odstraní ve vakuu za mírného zahřívání (35 °C) na rotační odpařovačce. Bázická vodná vrstva se poté promyje s EtOAc (2 x 100 ml). Vzniklá bázická vrstva se okyselí pomalu koncentrovanou HCl na pH 1 až 2. Po okyselení se vysráží produkt. Kaše se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a poté se pevné látky • « · · · · seberou filtrací. Pevné látky se promyjí IN HCl (2 x 25 ml) a poté se suší a získá se kyselina ve formě světle hnědé pevné látky (18,8 g, 99 %) .
Příklad 4
K míchané suspenzi 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (25 g, 89,5 mmol, 1 ekviv.) v toluenu (250 ml) se přidá thionylchlorid (32,6 ml, 448 mmol., 5 ekviv.). Vzniklá suspenze se zahřívá na 75 °C pod dusíkem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs zůstává heterogenní. Pevný chlorid kyseliny se sebere filtrací. Hnědá pevná látka se promyje toluenem (3 x 50 ml) a suší se ve vakuu.
Suspenze chloridu kyseliny v THF (250 ml) se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá z dělící nálevky během 5 až 10 minut pod dusíkem roztok guanidinhydrochloridu (17,1 g, 179 mmol, 2 ekviv.) a 2N NaOH (224 ml, 448 mmol, 5 ekviv.). Reakce se stává homogenní a dvoufázovou po přidání bázického vodného roztoku guanidinu. Směs se míchá při teplotě 0 °C za mírného zahřívání po dobu 1 hodiny na teplotu místnosti a poté další hodinu při teplotě místnosti. TLC analýza (4:1 dichlormethan/methanol) indikuje přítomnost polárnějšího spotu (N—(5— cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu) a stopy výchozí kyseliny. THF se odstraní ve vakuu za mírného zahřívání (35 °C) , a získá se sraženina produktu. Vodná vrstva se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a produkt granuluje. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou (2 x 50 ml) a suší se. Barva produktu je v rozsahu od ne zcela bílé do středně hnědé. Tato šarže byla středně hnědá. Opětným mícháním v MeOH (125 ml) po dobu 30 minut se získá žádaný produkt, N(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin (22,6 g, 79% výtěžek) ve formě světle hnědé látky.
Příklad 5 »
N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin (3,08 kg, 70,5 9,61 mmol, 1 ekviv.) se suspenduje v acetonu (30,8 kg). K získanému homogennímu roztoku se přidá l-methyl-2-pyrrolidinon (12,3 kg). K promytí se použije dalších 4,8 kg acetonu. Reakční roztok se zahřeje na 50 °C. Přidá se roztok kyseliny methansulfonové (0,83 kg, 8,65 mol, 0,9 ekviv.) v acetonu (8,3 kg), přičemž se teplota udržuje pod 55 °C. Získaná kaše se míchá při 50 °C po dobu 1 až 2 hodin, poté se ochladí a filtruje se. Filtrační koláč se promyje s acetonem a poté se suší a získá se monomesylátová sůl N-(5cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu (3,24 kg, 81 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky. Získaný produkt se suší ve vakuu a získá se bezbarvý krystal mající následující vlastnosti (forma D).
Mikroskopie: dvoj lomná destička/stejně velká
Stupeň krystalizace: plně krystalický
Hygroskopičnost: nehygroskopický
Vzhled: ne zcela bílá krystalická pevná látka
Teplota tání: 215 °C (počáteční teplota při 5 °C/min) d-interval difrakce rentgenového záření je uveden v následující tabulce II
Tabulka II
Forma D
Anoda: CU-vlnová délka 1: 1,54056 Vlnová délka 2: 1,54439 (relativní intensita: 0,500)
Rozsah # 1 - spojeno: 3,00 až 40,000 Velikost stupně: 0,040 Časový stupeň: 1,00 Šířka vyrovnání: 0,300 Práh: 1,0 • ft* ft· ftft ftft ftft ··· ftftft· * ft · ft • · · · ···· ftft · ft·· ···· ··· ··· ·· ftft ·· ·· ftft··
dJA}. l(rel) d(A) l(rel)
3,21953 _ 2,58367 2.4
3,13686 _ 2f55540 2 3
3,09315 & 2,51395 3 1
2,98181 10,2 2,46750 - 2 4
2,91078 £2 2,40342 - 2,1
2,85527 3,6 2,36976 2 5
2,73317 _ Γ 2,33468 r—- 4.3
2,68209 5,6 2,30520 2,6
2,64423 2,6 2,26652 1,6
Příklad 6
K 3,165 kg produktu z příkladu 5 se přidá 123 1 (3,8 objemů) acetonu. Kaše se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Kaše se filtruje a pevné látky se suší při 50 °C. Produktem je bezvodý krystal (3,145 kg, 99 %) (forma A) mající následující vlastnosti
Mikroskopie: dvoj lomná destička/stejně velká
Stupeň krystalizace: plně krystalický
Hygroskopičnost: nehygroskopický
Vzhled: bílá krystalická pevná látka
Teplota tání: 218 °C (počáteční teplota při 5 °C/min) d-interval difrakce rentgenového záření je uveden v následující tabulce III
Tabulka III Forma A * · ·· • 9 «
9 »· • 9 9« • 9 9 9
9 · «·· «· ·· «9 ·· 9999
Anoda: CU-vlnová délka 1: 1,54056 Vlnová délka 2: 1,5443 (relativní intensita: 0,500)
Rozsah # 1 - spojeno: 3,00 až 40,000 Velikost stupně: 0,040 Časový stupeň: 1,00 Šířka vyrovnání: 0,300 Práh: 1,0
d(A) 1(rel) d(A) l(rel) d(A) l(rel)
12,78805 75,6 5,98486 14,5 4,40968 9.1
10,11984 0,9. 5,74817 7,7 4,26077 35,9
9,54998 ....-. -1,0. 5,44162 25,8 3,99060 100,0
8,48106 10,5 5,17467 6,2 3,70101 9,6
8,06059 32,3 4,88694 19,8 3,56895 10,0
7,40035 _ 4,80505 6,4 3,45647 18,9
6,90891 _ 4,71329 12,3 3.39599 4,3
6,78458 /i 4,64163 8,3 3,28501 14,3
6,39441 37,1 4,47485 —-17,2 3,19673 θΛ
d(A) l(rel) d(A) l(rel)
3,13360 28.1 2,64749 3,2
3,05819 7.2 2,58618 5,7
2,98863 6,2 2,55874 3,4
2,92559 4,5 2,51058 3,5
2,90063 3,7 2,44154 3,9
2.87377 3,5 2,37704 2,5
2,80412 to 2,31951 3,9
2.67941 5,6 2,29666 3,1
Příklad 7
K 0,25 g 1 ml vzorku formy A cca 90% čistoty (pravděpodobně obsahující dimesylát N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu jako nečistotu) se přidá ethanol (EtOH obsahoval cca 9 % vody). Kaše se míchá po dobu okolo 21 hodin při teplotě místnosti. Kaše se poté filtruje a pevné látky se suší při 50 °C ve vakuu po dobu 90 minut a získá se krystal hemihydrátu (forma C), mající následující vlastnosti.
Mikroskopie: dvoj lomná destička/stejně velká
Stupeň krystalizace: plně krystalický toto · • · ·· ·· ·* • · · « to toto* • · · · · · *
Vzhled: krémově zbarvená krystalická pevná látka
Teplota tání: 140 °C až 170 °C, desolvatace, 209 °C (počáteční teplota při 5 °C/min) d-interval difrakce rentgenového záření je uveden v následující tabulce IV
Tabulka IV Forma C
Anoda: CU-vlnová délka 1: 1,54056 Vlnová délka 2: 1,54439 (relativní intensita: 0,500)
Rozsah # 1 - spojeno: 3,00 až 40,000 Velikost stupně: 0,040 Časový stupeň: 1,00 Šířka vyrovnání: 0,300 Práh: 1,0
d(A) 1(rel) d(A) Krel) d(A) Krel)
23,84363 _ 6,20370 θΑ 4,39823 21,9
12/5285 26,7 5,99047 16,8 4,25862 15.7
11,420661 5,6 5,74421 12,1 4,11140 6,0
10,47264 100, 543344 . 17,7 3,98950 78,6
9,13265 1Λ 5,18281 8J 3,81556 8,6
8,46986 18.7 5,07621 4.8 3,70622 13,3
8,04025 35/Γ 4,89018 13,8 Γ 3,60428 8,4
7 37462 5(9 4,78821 9,9 3,56411 15,8
6f89800 12,8 4/1228 11,1 3,50634 14,5
6,74243 7,2 4,64604 11,8 3,45643 22,6
6,38235 13,6 4,47029 14,6 3,38053 10,5
d(A) Krel) d(A) . Krel)
3,27809 15,2 2,67907 5,1
3,13075 17,6 2,63333 4,0
3,09826 9,4 2,58530 6,0
3,05034 6,9 2,50819 3.7
2,98350 7,9 2,46620 6.4
2,91868 5,5 2,43972 4,6
2,87199 4,6 2,38677 4,7
2,81359 5,5 2,33708 4,3
2,74383 5,0 2,31420 3,9
2,70966 3,2 2,29162 3,3
PATENTOVÉ
Krystalická forma soli,
Φ ·« ·· φ • φφφ φφφ φ φ φφ φ φφφ φφ φφ * » φ « ♦ « · • φ φ φφ φ · φφφφ
Pť ~ ζ/χ?

Claims (15)

  1. NÁROKY mající vzorec I
  2. 2. Krystal, kterým je monomesylátová sůl N-(5-cyklopropyl-lchinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
  3. 3. Krystal podle nároku 1, kterým je bezvodá monomesylátová sůl N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
  4. 4. Krystal podle nároku 1, kterým je bezvodá monomesylátová sůl N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu (D) mající následující difrakci rentgenového záření
    Forma D
    Anoda: CU-vlnová délka 1: 1,54056 Vlnová délka 2: 1,54439 (relativní intensita: 0,500)
    Rozsah # 1 - spojeno: 3,00 až 40,000 Velikost stupně: 0,040
    Časový stupeň:.1,00 Šířka vyrovnání: 0,300 Práh: 1,0
    4 ·* • 9 » * · ··
    9« 94
    9 4 4 9 • 9 9 • 9 4 • · 9 9 9· • · · · ·
    .....d(A), .....d(AL Krel) d(A) l(rel) 27-24671 2,8 5,99091 6,0 4,00874 26,0 23,73093 ?j2 5,63525 25,5 3,92839 6.2' 16,16249 100,0 5,47164 1.1,5 3,69629 10,3 13,22989 17 5,27699 39,9 3,60428 7,4 11,97180 1*5. 5,17064 18,3 3,55640 23,3 8,70523 1,2 5,03666 22,4 3,47039 9,6 8,06940 -§,9. 4,81802 24.0 3,40872 12,2 7,82513 Ik 4,46748 17,0 3.35011 12,3 7,25205 8.4 4,17294 62,7 3,26503 3,6 6,70670 10,2 4,06613 10,7
    d(A) l(rel) d(A) Krel) 3,21953 5,2 2,58367 2,4 3,13686 4,7 2,55540 2,3 3,09315 2,5 2,51395 3,1 2,98181 10,2 2,46750 2,4 2,91078 4,2 2,40342 2,1 2,85527 3,6 2,36976 2,5 2,73317 3,4 2,33468 4,3 2,68209 5,6 2,30520 2,6 2,64423 2,6 2,26652 1,5
  5. 5. Krystal podle nároku 1, kterým je bezvodá monomesylátová sůl N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu (A) mající následující difrakci rentgenového záření.
    Forma A
    Anoda: CU-vlnová délka 1: 1,54056 Vlnová délka 2: 1,5443 (relativní intensita: 0,500)
    Rozsah # 1 - spojeno: 3,00 až 40,000 Velikost stupně: 0,040 Časový stupeň: 1,00 Šířka vyrovnání: 0,300 Práh: 1,0 »♦ ··
    99 9
    9 9 99
    9« 99
    9 99 9 * 99 9
    9 9 99 9 9 « « 99 9 · 9 9 9 •9 ·· ·· 9999
    999 ··
    d(A) 1(rel) d(A) l(rel) d(A) l(rel) 12,78805 75,6 5,98486 14,5 4,40968 9,1 10,11984 0.9 5,74817 7,7 4,26077 35,9 9,54998 ÍO. 5,44162 25,8 3,99060 100,0 8,48106 10,5 5,17467 6.2 3,70101 9.6 8,06059 32,3 4,88694 19,8 3,56895 10,0 7,40035 3.7 4,80505 6.4 Γ 3,45647 18,9 6,90891 9,9 4,71329 12,3 3,39599 4,3 6,78458 _ 4,64163 8,3 3,28501 14,3 6,39441 37,1. 4,47485 — .17,2 3,19673 8^
    d(A) l(rel) d(A) l(rel) 3,13360 28,1 2,64749 3,2 3,05819 7,2 2,58618 5,7 2,98863 &2 2,55874 3.4 2,92559 4,5 2,51058 3,5 2,90063 3.7 2,44154 3,9 2,87377 3,5 2,37704 2,5 2,80412 3,0 2,31951 3,9 2,67941 56 2,29666 3,1
  6. 6. Krystal podle nároku 1, kterým je hemihydrát monomesylátu N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
  7. 7. Způsob přípravy krystalu podle nároku 4, vyznačující se tím, že se spojí acetonový roztok N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu a N-methylpyrrolidinonu s methansulfonovou kyselinou při teplotě od okolo 30 °C do okolo 60 °C a poté následuje ochlazení na teplotu od okolo teploty okolí do okolo 35 °C.
  8. 8. Způsob přípravy krystalu podle nároku 5, vyznačující se tím, že se opětně rozmělní forma (D) bezvodého krystalu v acetonu při teplotě od okolo 20 °C do okolo 25 °C, kde uvedená forma D krystalu má následující difrakci rentgenového záření
    Forma D ·< ·* ·♦· ·« • ·· » ·> »«··
    Anoda: CU-vlnová délka 1: 1,54056 Vlnová délka 2: 1,54439 (relativní intensita: 0,500)
    Rozsah # 1 - spojeno: 3,00 až 40,000 Velikost stupně: 0,040 Časový stupeň: 1,00 Šířka vyrovnání: 0,300 Práh: 1,0
    d(A) ——1(re»). d(A) Krel) d(A) Krel) 27,24671. 2,8 . 5,99091 . 6,0 4,00874 26,0 23,73093 2,2 5,63525 25,5 3,92839 6,2 16,16249 100,0 5,47164 11,5 3,69629 10,3 13,22989 1,7 5,27699 39,9 3,60428 7,4 11,97180 . 1,5 5,17064 18,3 3,55640 23,3 8,70523 1,2 5,03666 22,4 3,47039 9,6 8,06940’ 6.9 4,81802 24,0 3,40872 12,2 7,82513 7,2 4,46748 17,0 3,35011 12,3 7,25205 8,4 4,17294 62,7 3,26503 3,6 6,70670 10,2 4,06613 10,7
    d(A) Krel) d(A) Krel) 3,21953 5,2 2,58367 2,4 3,13686 4,7 2,55540 2,3 3,09315 2,5 2,51395 3,1 2,98181 10,2 2,46750 2,4 2,91078 4,2 2,40342 2,1 2,85527 3,6 2,36976 2,5 2,73317 3,4 2,33468 4,3 • I 2,68209 5,6 2,30520 2,6 264423 2,6 2,26652 1,5
  9. 9. Způsob přípravy krystalu podle nároku 6, vyznačující se tím, že se opětně rozmělní bezvodá forma krystalu A v ethanolu nebo ve směsi izopropanol/voda při teplotě od okolo 20 °C do okolo 25 °C, kde uvedená bezvodá forma krystalu A má následující difrakci rentgenového záření
    Forma A
    Anoda: CU-vlnová délka 1: 1,54056 Vlnová délka 2: 1,5443 (relativní intensita: 0,500)
    Rozsah # 1 - spojeno: 3,00 až 40,000 Velikost stupně: 0,040 Časový stupeň: 1,00 Šířka vyrovnání: 0,300 Práh: 1,0 • to ♦ to ** toto toto * · » to · to· · • · ·♦ *· · • ·· ··· · ♦ to • toto ·
    d(A) 1(rél) d(A) l(rel) d(A) l(rel) 12,78805 75,6 5,98486 14,5 4,40968 9X 10,11984 oL? 5,74817 LL 4,26077 35,9 9,54998 1,0 5,44162 25,8 3,99060 100,0 8,48106 10,5 5,17467 6,2 3,70101 9,6 8,06059 32,3 4,88694 19,8 3,56895 10,0 7,40035 3,7 4,80505 6,4, 3,45647 18,9 6,90891 9.9 4,71329 12,3 3,39599 4,3 6,78458’ 7,1 4,64163 8,3 3,28501 14,3 6,39441 37ýL 4,47485 17,2 3,19673 _
    d(A) l(rel) d(A) l(rel) 3,13360 28,1 2,64749 3ČL 3,05819 7,2 2,58618 §lZ 2,98863 6,2 2,55874 3.4 2,92559 4,5 2,51058 3,5. 2,90063 3,7 2,44154 3,9 2,87377 3,5 2,37704 2& 2,80412 3,0 2,31951 3.9 2,67941 5r6 2,29666 3,1
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že rozsah je od okolo 85 % do okolo 95 % ethanolu a od okolo 5 % do okolo 15 % vody.
  11. 11. Hemihydrát monomesylátu [5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidinu.
  12. 12. Způsob snížení tkáňového poškození, které je způsobené ischemií nebo hypoxií, vyznačující se tím, že se podá savci v případě potřeby takové léčby terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku, kde uvedený prostředek obsahuje krystal podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že tkáň je kardiální, mozková, jaterní, ledvinová, plicní, střevní, kosterních svalů, slezinná, slinivky, nervů, míchy, sítnice, vaskulatury nebo intestinální tkán.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že množství krystalu vzorce I je od okolo 0,01 mg/kg/den až okolo 10 mg/kg/den.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se *Φ • · · ·· ♦· ·· ΦΦ
    Φ Φ Φ 9
    9 9 4
    4 4 4 •44
    94 ΦΦΦΦ tím, že savec je žena nebo muž.
    16. Způsob podle nároku 15, vyznač u j í c í s e t í m, že tkáň je srdeční tkáň. 17. Způsob podle nároku 15, vyznač u j i c í s e t i m, že tkáň je mozková tkáň. 18. Způsob podle nároku 15, vyznač U j í c i s e t i m, že tkáň je jaterní tkáň. 19. Způsob podle nároku 15, vyznač U j i c í s e t i m, že tkáň je ledvinová tkáň. 20. Způsob podle nároku 15, vyznač U j i c i s e t i m, že tkáň je plicní tkáň. 21. Způsob podle nároku 15, vyznač U j í c i s e t i m, že tkáň je střevní tkáň. 22. Způsob podle nároku 15, vyznač U j i c i s e t í m, že tkáň je tkáň kosterních svalů. 23. Způsob podle nároku 15, vyznač u j í c í s e t i m, že tkáň je slezinná tkáň. 24. Způsob podle nároku 15, vyznač U j í c í s e t í m, že tkáň je slinivková tkáň. 25. Způsob podle nároku 15, vyznač U j i c i s e t i m, že tkáň je tkáň slinivky. 26. Způsob podle nároku 15, vyznač U j í c í s e t í m, že sloučenina se podá profylakticky. 27. Způsob podle nároku 15, vyznač U j i c i s e t i m, že se farmaceutický prostředek podá před operací. 28. Způsob podle nároku 15, vyznač u j í c í s e
    tím, že se farmaceutický prostředek podá před kardiální operací.
    29. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se farmaceutický prostředek podá během operace.
    30. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se farmaceutický prostředek podá během operace srdce.
    31. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se farmaceutický prostředek podá 24 hodin po operaci.
    32. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se farmaceutický prostředek podá 24 hodin po operaci srdce.
    33. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že tkáňové poškození které je způsobené ischemií je ischemické poškození a dojde k němu v průběhu tranplantace orgánu.
    34. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že prostředek se podá, aby se zabránilo předoperativnímu miokardiálnímu ischemickému poranění.
    35. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství krystalu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.
    36. Farmaceutický prostředek pro snížení tkáňového poškození způsobené ischemií nebo hypoxií, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství krystalu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo.
    37. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se farmaceutický prostředek podá před, během nebo po operaci.
    38. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se farmaceutický prostředek podá před, během nebo po operaci srdce.
CZ20021332A 1999-10-29 2000-10-09 Krystaly inhibitoru iontoměniče sodík-vodík typu 1 CZ20021332A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16237499P 1999-10-29 1999-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021332A3 true CZ20021332A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=22585355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021332A CZ20021332A3 (cs) 1999-10-29 2000-10-09 Krystaly inhibitoru iontoměniče sodík-vodík typu 1

Country Status (44)

Country Link
EP (1) EP1224179B1 (cs)
JP (1) JP2003512455A (cs)
KR (1) KR100464526B1 (cs)
CN (2) CN1636991A (cs)
AP (1) AP2002002493A0 (cs)
AR (1) AR029402A1 (cs)
AT (1) ATE271047T1 (cs)
AU (1) AU778573B2 (cs)
BG (1) BG106729A (cs)
BR (1) BR0015275A (cs)
CA (1) CA2389020A1 (cs)
CO (1) CO5271714A1 (cs)
CZ (1) CZ20021332A3 (cs)
DE (1) DE60012208T2 (cs)
DK (1) DK1224179T3 (cs)
DZ (1) DZ3463A1 (cs)
EA (1) EA004937B1 (cs)
EE (1) EE200200227A (cs)
ES (1) ES2222923T3 (cs)
GE (1) GEP20043222B (cs)
GT (1) GT200000180A (cs)
HK (1) HK1048472B (cs)
HR (1) HRP20020366B1 (cs)
HU (1) HUP0204009A3 (cs)
IL (1) IL148581A0 (cs)
IS (1) IS6302A (cs)
MA (1) MA26840A1 (cs)
MX (1) MXPA02004358A (cs)
NO (1) NO20021821D0 (cs)
NZ (1) NZ517738A (cs)
OA (1) OA12080A (cs)
PA (1) PA8505501A1 (cs)
PE (1) PE20010764A1 (cs)
PL (1) PL354869A1 (cs)
PT (1) PT1224179E (cs)
SI (1) SI1224179T1 (cs)
SK (1) SK5312002A3 (cs)
SV (1) SV2002000209A (cs)
TN (1) TNSN00210A1 (cs)
TR (1) TR200201167T2 (cs)
UA (1) UA72002C2 (cs)
WO (1) WO2001030759A2 (cs)
YU (1) YU31502A (cs)
ZA (1) ZA200203295B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6441176B1 (en) 1999-10-29 2002-08-27 Pfizer Inc. Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
HUP0302860A2 (hu) * 2001-01-31 2003-12-29 Pfizer Products Inc. Nátrium-hidrogén cserélő 1-típusú inhibitor hatású vegyület új etanolátjai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2005521670A (ja) * 2002-01-30 2005-07-21 ファイザー・プロダクツ・インク ゾニポリドメシレート医薬組成物及びゾニポリドの溶解度を改善する方法
CA2483927A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Pfizer Products Inc. Treatment of diabetes and diabetic complications with nhe-1 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2237080T3 (es) * 1998-02-27 2005-07-16 Pfizer Products Inc. Derivados de n-((anillo di- o triaza dinsaturado de cinco miembros sustituido)carbonil)guanidina para el tratamiento de isquemia.

Also Published As

Publication number Publication date
PA8505501A1 (es) 2003-09-05
GT200000180A (es) 2002-04-11
SI1224179T1 (en) 2004-10-31
BG106729A (bg) 2002-12-29
CO5271714A1 (es) 2003-04-30
KR100464526B1 (ko) 2005-01-03
HUP0204009A2 (hu) 2003-03-28
NZ517738A (en) 2005-06-24
AU7441500A (en) 2001-05-08
HRP20020366B1 (en) 2005-04-30
HK1048472B (zh) 2005-09-16
CN1205205C (zh) 2005-06-08
PL354869A1 (en) 2004-03-08
AU778573B2 (en) 2004-12-09
DZ3463A1 (fr) 2001-05-03
DE60012208T2 (de) 2005-07-21
CN1636991A (zh) 2005-07-13
AR029402A1 (es) 2003-06-25
HUP0204009A3 (en) 2004-07-28
UA72002C2 (en) 2005-01-17
CA2389020A1 (en) 2001-05-03
WO2001030759A2 (en) 2001-05-03
PT1224179E (pt) 2004-10-29
WO2001030759A3 (en) 2001-09-13
ATE271047T1 (de) 2004-07-15
PE20010764A1 (es) 2001-07-23
EA004937B1 (ru) 2004-10-28
SV2002000209A (es) 2002-07-16
EP1224179A2 (en) 2002-07-24
MA26840A1 (fr) 2004-12-20
DE60012208D1 (de) 2004-08-19
DK1224179T3 (da) 2004-10-25
ZA200203295B (en) 2003-06-25
YU31502A (sh) 2004-12-31
CN1384829A (zh) 2002-12-11
TNSN00210A1 (fr) 2005-11-10
SK5312002A3 (en) 2003-01-09
BR0015275A (pt) 2002-07-16
GEP20043222B (en) 2004-04-26
ES2222923T3 (es) 2005-02-16
HRP20020366A2 (en) 2004-02-29
IL148581A0 (en) 2002-09-12
EE200200227A (et) 2003-06-16
MXPA02004358A (es) 2002-11-07
NO20021821L (no) 2002-04-18
EP1224179B1 (en) 2004-07-14
IS6302A (is) 2002-03-15
KR20020040918A (ko) 2002-05-30
AP2002002493A0 (en) 2002-06-30
HK1048472A1 (en) 2003-04-04
OA12080A (en) 2003-08-25
JP2003512455A (ja) 2003-04-02
NO20021821D0 (no) 2002-04-18
TR200201167T2 (tr) 2002-08-21
EA200200416A1 (ru) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003603B1 (ru) N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии
CZ20021332A3 (cs) Krystaly inhibitoru iontoměniče sodík-vodík typu 1
HRP990259A2 (en) Polymorf of zopolrestat monohydrate
CZ20023408A3 (cs) Inhibitor sodíko-vodíkových měničů typu 1
TWI221152B (en) Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
WO2023132208A1 (ja) 心不全の予防および／または治療用医薬組成物
JPH11302254A (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
AU2005201428A1 (en) Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
WO2019072130A1 (zh) 一种1,2,4-三氮唑类化合物
HK1036057B (en) Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
CZ9902918A3 (cs) Polymorfy monohydrátu zopolrestatu, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob jejich výroby
CZ20002988A3 (cs) Deriváty N-{(substituovaný pětičlenný di- nebo triaza-di-nenasycený kruh)karbonyl} guanidinu pro léčení ischemie