JP2003512455A

JP2003512455A - ナトリウム−水素交換体タイプ１阻害剤結晶

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Publication number: JP2003512455A
Application number: JP2001533113A
Authority: JP
Inventors: ブロストロム，ライル・ロビンソン; コノリー，テレンス・ジョセフ; リ，チェン・ジェーン; オーリル，スーザン・リー; シャー，ブハラト・キリトクマー
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-09
Publication date: 2003-04-02
Also published as: ES2222923T3; PT1224179E; DE60012208D1; GEP20043222B; CA2389020A1; HUP0204009A3; PA8505501A1; EE200200227A; CZ20021332A3; OA12080A; EP1224179A2; DK1224179T3; NO20021821L; EP1224179B1; HRP20020366B1; PE20010764A1; WO2001030759A2; NZ517738A; SI1224179T1; TR200201167T2

Abstract

(57)【要約】ＮＨＥ−１阻害剤結晶、そのようなＮＨＥ−１阻害剤結晶の使用方法、およびそのようなＮＨＥ−１阻害剤結晶を含有する医薬組成物。該ＮＨＥ−１阻害剤結晶は、組織虚血に起因する組織損傷の軽減に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は、ナトリウム−水素交換体タイプ１（ＮＨＥ−１）阻害剤、および詳
細には、そのような阻害剤の結晶に関する。

【０００２】心筋虚血性傷害は、外来患者および手術中の状況下において起こることがあり
突然死、心筋梗塞またはうっ血性心不全の発生原因になる可能性がある。心筋虚
血性傷害、詳細には、手術中の心筋梗塞を防止し、または最低限に抑えることが
、医学的に要求されているが、満たされていない。そのような治療は、救命的な
ものであり、入院を減少させ、生活の質を高め、ハイリスク患者の全体的保健医
療費を削減すると予想される。

【０００３】薬理学的な心臓保護は、これらの手術状況（手術中）において発現する心筋の
梗塞および機能不全の発生ならびに進行を、軽減するであろう。虚血性心疾患を
伴う患者において心筋損傷を軽減し、虚血後の心筋機能を改善することに加え、
心臓保護はまた、非心臓手術を必要とする“リスクのある”（６５才を超えてい
る、運動に耐えられない、冠動脈疾患、糖尿病、高血圧など）患者において、心
筋の梗塞および機能不全による心臓性の罹患率および致死率を低減させるであろ
う。

【０００４】虚血および再潅流の後に観察される心筋傷害の原因となる機序（１つまたは複
数）は、十分に理解されていない。さまざまな出版物で、グアニジン誘導体の使用は、例えば不整脈の処置に有用
なものとして開示されている。

【０００５】最近公開された特許出願で、ＷＯ９９／４３６６３として１９９９年９月２日
に公開されたＰＣＴ／ＩＢ９９／００２０６（その開示を本明細書中で参考とし
て援用する）には、［５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジンを含むさまざまなＮＨＥ−１阻害剤
が開示されている。その公開物ではさらに、“迅速で優先的な化合物の好ましい
塩は、モノ−またはジ−メシレート塩である”と明言されている。

【０００６】１９９８年６月２５日に公開されたＰＣＴ／ＪＰ９７／０４６５０出願では、
Ｎ−［（置換五員ヘテロアリール）］グアニジン化合物について開示されており
、該化合物は、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換の阻害剤として有用であり、したがって、高血圧
、不整脈、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化および糖尿病合併症のような、さまざま
な疾患の処置に有効であると開示されている。

【０００７】したがって、当技術分野では、手術中の心筋虚血を処置するための化合物と、
よって、そのような化合物の新規結晶形が、明らかに必要とされており、その探
索が続けられている。発明の概要本発明は、式Ｉの結晶を対象とする。

【０００８】

【化２】あるいは、上記塩は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート塩とよばれ
る。

【０００９】本発明の他の一面は、式Ｉの塩の無水結晶形を対象とする。本発明の他の一面は、以下の表ＩＩＩにあげたＸ線回折の間隔ｄを有する、式
Ｉの塩の無水結晶形Ａを対象とする。

【００１０】本発明の他の一面は、図１に示す粉末Ｘ線回折図形を有する、式Ｉの塩の無水
結晶形Ａを対象とする。本発明の他の一面は、以下の表ＩＩにあげたＸ線回折の間隔ｄを有する、式Ｉ
の塩の無水結晶形Ｄを対象とする。

【００１１】本発明の他の一面は、図２に示す粉末Ｘ線回折図形を有する、式Ｉの塩の無水
結晶形Ｄを対象とする。本発明の他の一面は、式Ｉの塩の半水和物結晶形であって、好ましくは以下の
表ＩＶにあげたＸ線回折の間隔ｄを有する結晶形を対象とする。

【００１２】本発明の他の一面は、図３に示す粉末Ｘ線回折図形を有する、式Ｉの塩の半水
和物結晶形を対象とする。以下の方法、医薬組成物、組合せおよびキットを含む本明細書の本文において
、式Ｉの結晶について言及する。結晶が溶液中にある場合、結晶形は存在しない
（例えば、乾燥錠剤製剤(dry tablet formulation)とは対照的に）と理解される
が、以下の方法、医薬組成物、組合せおよびキットは、そのような結晶から得ら
れる方法または製剤（例えば、結晶から作成される静脈内用溶液の投与）を含む
ものとする。

【００１３】本発明の他の一面は、ＮＨＥ−１に媒介される疾患または状態を有するほ乳類
（例えば、ヒト）に、治療的に有効な量の式Ｉの結晶を投与することにより、該
ほ乳類を処置する方法である。

【００１４】本発明の他の一面は、虚血に起因する組織損傷の軽減方法（例えば、実質的に
組織損傷を防止して、組織保護を誘導する）であって、そのような処置を必要と
するほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に有効な量の式Ｉの結
晶を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【００１５】個別にまたは群として採取する虚血組織は、虚血組織が、心臓、脳、肝臓、腎
臓、肺、消化管、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、血管系、または
腸管の組織である場合が好ましい。

【００１６】特に好ましい虚血組織は、心臓組織である。結晶を投与して、手術中の心筋虚血性傷害を防止することが、特に好ましい。好ましくは、本発明の結晶は、予防的に投与する。

【００１７】虚血性損傷は、臓器または患者への臓器移植中に起こってもよい。好ましくは、本発明の結晶は、心臓手術もしくは非心臓手術の前、その間およ
び／またはその直後に投与する。

【００１８】本発明の一面では、式Ｉの結晶を局所に投与する。好ましい投与は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの結晶である。
特に好ましい投与量は、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの結晶である。

【００１９】本発明の他の一面は、手術（例えば、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血
管手術、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、臓器移植術、またはその他の非
心臓手術）中の心筋組織損傷の軽減方法（例えば、実質的に組織損傷を防止して
、組織保護を誘導する）であって、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に
、治療的に有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる方法を対象とする
。

【００２０】本発明の他の一面は、進行中の心臓虚血（急性冠動脈症候群、例えば、心筋梗
塞または不安定狭心症）または脳虚血（例えば、卒中発作）の事象を呈する患者
における心筋組織損傷の軽減方法（例えば、実質的に組織損傷を防止して、組織
保護を誘導する）であって、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療
的に有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【００２１】本発明の他の一面は、冠動脈性心疾患（例えば、先の心筋梗塞または不安定狭
心症）と診断された患者、または心筋梗塞のリスクが高い患者（例えば、６５才
より高齢である、冠動脈性心疾患のリスク因子が２つまたはそれ以上ある）にお
ける心筋組織損傷の長期的軽減方法（例えば、実質的に組織損傷を防止して、組
織保護を誘導する）であって、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治
療的に有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる方法を対象とする。

【００２２】本発明の他の一面は、虚血性損傷の防止方法であって、そのような処置を必要
とするほ乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの結晶を長期的に経口投与することを
含んでなる方法を対象とする。

【００２３】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、心血管疾患の処置方法を対
象とする。

【００２４】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、動脈硬化症の処置方法を対
象とする。

【００２５】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、高血圧の処置方法を対象と
する。

【００２６】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、不整脈の処置方法を対象と
する。

【００２７】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、狭心症の処置方法を対象と
する。

【００２８】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、心臓肥大の処置方法を対象
とする。

【００２９】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、腎疾患の処置方法を対象と
する。

【００３０】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、糖尿病合併症の処置方法を
対象とする。

【００３１】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、再狭窄の処置方法を対象と
する。

【００３２】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、細胞増殖の疾患の処置方法
を対象とする。

【００３３】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、がん性疾患の処置方法を対
象とする。

【００３４】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、線維形成性(fibrotic)疾患
の処置方法を対象とする。

【００３５】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、糸球体腎硬化症の処置方法
を対象とする。

【００３６】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、臓器の肥大または過形成の
処置方法を対象とする。

【００３７】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、肺線維症の処置方法を対象
とする。

【００３８】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、脳虚血性障害の処置方法を
対象とする。

【００３９】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、心筋衝撃(myocardial stun
ning)の処置方法を対象とする。

【００４０】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、心筋機能不全の処置方法を
対象とする。

【００４１】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、脳血管疾患の処置方法を対
象とする。

【００４２】本発明の他の一面は、ほ乳類（例えば、女性または男性のヒト）に、治療的に
有効な量の式Ｉの結晶を投与することを含んでなる、臓器の肥大または過形成の
処置方法を対象とする。

【００４３】本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの結晶、および医薬的に許容しうる担
体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はまた、虚血に起因する組織損傷を軽減するための医薬組成物であって
、治療的に有効な量の式Ｉの結晶、および医薬的に許容しうる担体、賦形剤また
は希釈剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。

【００４４】本発明のさらに他の一面は、式Ｉの結晶と、以下に記載する他の化合物との組
合せである。本発明のさらに他の一面は、式Ｉの結晶および心血管作用薬を含んでなる治療
的に有効な量の医薬組成物、ならびに、ほ乳類（例えば、ヒト、男性または女性
）での組織虚血に起因する組織損傷を軽減するためのそのような組成物の使用を
対象とする。

【００４５】本発明の他の一面は、虚血に起因する、または起因しうる組織損傷の軽減方法
（例えば、実質的に組織損傷を防止して、組織保護を誘導する）であって、ほ乳
類（例えば、女性または男性のヒト）に、ａ．式Ｉの結晶；およびｂ．心血管作用薬、を投与することを含んでなる方法である。ここで、第１および第２の化合物の量
は、治療効果をもたらすものである。

【００４６】本発明の他の一面は、ａ．第１の単位剤形の状態にある、式Ｉの結晶および医薬的に許容しうる担体、
賦形剤または希釈剤；ｂ．第２の単位剤形の状態にある、心血管作用薬および医薬的に許容しうる担体
、賦形剤または希釈剤；ならびにｃ．該第１および第２の剤形を含有するための手段、ここで、第１および第２の
化合物の量は、治療効果をもたらすものである、を含んでなるキットである。

【００４７】上記組合せ組成物、組合せ方法およびキットにおいて、好ましくは、心血管作
用薬は、例えば、β−遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ボピン
ドロール、ラベトロール(labetorol)、メピンドロール(mepindorol)、ナドロー
ル、オクスプレノール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール）、カル
シウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ニソルジピン
、ニトレンジピン、ベラパミル）、カリウムチャンネルオープナー(openers)、
アデノシン、アデノシンアゴニスト、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、エ
ナラプリル）、ニトレート（例えば、イソソルビドジニトレート、イソソルビド
５−モノニトレート、ニトログリセリン）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチア
ジド、インダパミド、ピレタニド、キシパミド(xipamide)）、グリコシド（例え
ば、ジゴキシン、メチルジゴキシン）、血栓溶解薬（例えば、ｔＰＡ）、血小板
阻害薬（例えば、レオプロ）、アスピリン、ジピリダモール、塩化カリウム、ク
ロニジン、プラゾシンまたはアデノシンＡ₃受容体アゴニストである。

【００４８】本発明はまた、医薬的組合せの組成物であって、第１の化合物、該第１の化合物は式Ｉの結晶である；第２の化合物、該第２の化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である；お
よび／または所望により、医薬的な担体、賦形剤または希釈剤、を含んでなり、治療的に有効な量の組成物を含んでなる組成物を対象とする。

【００４９】本発明の他の一面は、虚血に起因する、または起因しうる組織損傷の軽減方法
（例えば、実質的に組織損傷を防止して、組織保護を誘導する）であって、ほ乳
類（例えば、女性または男性のヒト）に、ａ．第１の化合物、該第１の化合物は式Ｉの結晶である；およびｂ．第２の化合物、該第２の化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である
、を投与することを含んでなる方法である。ここで、第１および第２の化合物の量
は、治療効果をもたらすものである。

【００５０】本発明の他の一面は、ａ．第１の単位剤形の状態にある、式Ｉの結晶および医薬的に許容しうる担体、
賦形剤または希釈剤；ｂ．第２の単位剤形の状態にある、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および医
薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤；ならびにｃ．該第１および第２の剤形を含有するための手段、ここで、第１および第２の
化合物の量は、治療効果をもたらすものである、を含んでなるキットである。

【００５１】上記組合せ組成物、組合せ方法およびキットにおいて、好ましいグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤は、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロ
キシ−ジメチルカルバモイル−メチル）−２−フェニル−エチル］−アミド、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−
ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−
エチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロ
キシ−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル
｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロ
キシ−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−２
−フェニル−エチル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロ
キシ−（メチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニ
ル−エチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロ
キシ−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−メチ
ル｝−２−フェニル−エチル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ
）−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プ
ロピル］−アミドヒドロクロリド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ
）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−３−オキソ
−プロピル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ
）−ヒドロキシ−３−イソオキサゾリジン−２−イル−３−オキソ−プロピル）
−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ
）−ヒドロキシ−３−［１，２］オキサジナン−２−イル−３−オキソ−プロピ
ル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ
）−ヒドロキシ−３−（（３Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−
オキソ−プロピル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（
（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（
（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ
）−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド
、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（
３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（ｃｉｓ−３，４−ジヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（
ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル
］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−チ
アゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チアゾリジ
ン−３−イル−エチル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（４−フルオロ−
ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
チル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（
（３ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（（１ＲＳ
）−オキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（２−フルオロ−
ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
チル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（
（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル
］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（
３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド、および５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（
４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド、である。

【００５２】本発明はまた、医薬的な組合せ組成物であって、第１の化合物、該第１の化合物は式Ｉの結晶である；第２の化合物、該第２の化合物はアルドース還元酵素阻害剤である；および／ま
たは所望により、医薬的な担体、賦形剤または希釈剤、を含んでなり、治療的に有効な量の組成物を含んでなる組成物を対象とする。

【００５３】本発明の他の一面は、虚血に起因する、または起因しうる組織損傷の軽減方法
（例えば、実質的に組織損傷を防止して、組織保護を誘導する）であって、ほ乳
類（例えば、女性または男性のヒト）に、ａ．第１の化合物、該第１の化合物は式Ｉの結晶である；およびｂ．第２の化合物、該第２の化合物はアルドース還元酵素阻害剤である、を投与することを含んでなる方法である。ここで、第１および第２の化合物の量
は、治療効果をもたらすものである。

【００５４】本発明の他の一面は、ａ．第１の単位剤形の状態にある、式Ｉの結晶および医薬的に許容しうる担体、
賦形剤または希釈剤；ｂ．第２の単位剤形の状態にある、アルドース還元酵素阻害剤および医薬的に許
容しうる担体、賦形剤または希釈剤；ならびにｃ．該第１および第２の剤形を含有するための手段、ここで、第１および第２の
化合物の量は、治療効果をもたらすものである、を含んでなるキットである。

【００５５】上記組合せ組成物、組合せ方法およびキットにおいて、好ましいアルドース還
元酵素阻害剤は、ゾポルレスタット（zopolrestat）：１−フタラジン酢酸、３
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−トリフルオロメチル）−２−ベンゾ
チアゾリル］メチル］−である。

【００５６】本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの結晶、および医薬的に許容しうる担
体、希釈剤または付形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はまた、虚血に起因する組織損傷を軽減するための医薬組成物であって
、治療的に有効な量の式Ｉの結晶、および医薬的に許容しうる担体、希釈剤また
は付形剤を含んでなる組成物を対象とする。

【００５７】 “軽減”という用語は、実質的に完全な防止に加えて、部分的防止、すなわち
、化合物を摂取しない場合またはプラセボを摂取した場合に比べ効果的であるが
、１００％に満たない防止を含むものとする。

【００５８】本明細書中で用いる“虚血に起因する損傷”という用語は、組織への血流の減
少に直接的に関連する状態をさす。その原因は、例えば、血餅、すなわち、対象
組織に血液を供給する血管の閉塞であり、これは、とりわけ、そのような組織へ
の酸素運搬の減少、組織性能障害(impaired tissue performance)、組織の機能
不全および／または壊死を引き起こす。あるいは、血流または臓器潅流が量的に
適切であってもよい場合、血液または臓器潅流媒体の酸素運搬能力が低減するこ
とにより、例えば低酸素環境において、組織への酸素供給が減少し、組織性能障
害、組織機能不全、および／または組織壊死が続発してもよい。

【００５９】本明細書中で用いる“処置すること”、“処置する”または“処置”という用
語は、防止的（例えば、予防的）および待期的処置を含む。 “医薬的に許容しうる”は、担体、希釈剤、付形剤および／または塩が、製剤
の他の成分に適合性を示し、その受容者に対し毒性を示してはならないことを意
味する。

【００６０】本明細書中で用いる“反応不活性溶媒”および“不活性溶媒”という表現は、
出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼす
ような相互作用を起こさない、溶媒または溶媒の混合物をさす。

【００６１】本発明の化合物は、放射性標識形態で存在することができる、すなわち、該化
合物は、天然に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質
量数を含有する１または複数個の原子を含有していてもよい。水素、炭素、リン
、フッ素および塩素の放射性同位体には、それぞれ、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³²P、³⁵Ｓ、¹⁸ Ｆおよび³⁶Ｃｌが含まれる。本発明の化合物であって、これらの放射性同位体お
よび／または他の原子の他の放射性同位体を含有するものは、本発明の範囲内に
ある。トリチウム化した放射性同位体、すなわち³Ｈ、および炭素−１４放射性
同位体、すなわち¹⁴Ｃは、調製が容易で、かつ検出感度が高いので、特に好まし
い。放射性標識を施した式Ｉの化合物は、一般に、当分野の技術者に周知の方法
により調製することができる。そのような放射性標識化合物は、以下のスキーム
および／または実施例に開示する手順を、非放射性標識試薬の代わりに、容易に
入手可能な放射性標識試薬を用いて実施することにより調製することができ、有
利である。

【００６２】その他の特徴および利点は、本発明を説明する明細書および請求項により、明
らかになるであろう。発明の詳細な説明一般に、本発明の結晶は、化学分野で公知の方法に類似のものを含む方法、詳
細には、本明細書中に含有される記載を考慮に入れた方法により、作成すること
ができる。本発明の結晶の特定の製造方法を、本発明のさらなる特徴として提供
し、以下の反応スキームにより例示する。その他の方法については、実験項で記
載する。

【００６３】

【化３】スキームＩに従って、式ＩＩの化合物を、過剰の式ＩＩＩの化合物（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミドジメチルアセタール）と、所望により、ｐ−トルエンスルホン酸
のような酸触媒の存在下、約５０℃〜約１１０℃の温度で約１〜約５時間、好ま
しくは約７０℃〜約８０℃の温度で約１〜約２時間の簡明な条件(neat conditio
n)で、組み合わせて、式ＩＶの化合物を調製する。この反応は、酢酸エチル中で
も行うことができる。

【００６４】式ＩＶの化合物を、エタノールのような不活性溶媒中で、式Ｖの化合物と、好
ましくは、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、約５０℃〜約還流温
度（７８℃）の温度で約１時間〜約４時間、環化して、式ＶＩのピラゾール化合
物を形成する。この反応はまた、酢酸エチルおよびメタノール中で行ってもよい
。

【００６５】式ＶＩのピラゾールを、メタノールのような溶媒中で水酸化ナトリムのような
塩基を用いて、有利には室温または好ましくは高温（例えば、還流温度）で、約
１時間〜約５時間、加水分解して、式ＶＩＩの酸を調製する。

【００６６】一般に、式ＶＩＩの酸を、適切なカップリング剤存在下で、グアニジンとカッ
プリングさせる。適切なカップリング剤は、カルボン酸を反応性種に変換するも
のであり、この反応性種は、アミンと反応するとアミド結合を形成する。

【００６７】カップリング剤は、カルボン酸およびグアニジンと一緒に混合したときに、ワ
ンポット法においてこの縮合に影響を与えるような試薬であってもよい。代表的
なカップリング試薬は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドヒドロクロリド−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ
）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
Ｔ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（Ｅ
ＥＤＱ）、およびジエチルホスホリルシアニドである。カップリングは、不活性
溶媒中、好ましくは非プロトン性溶媒中、約−２０℃〜約５０℃で約１〜約４８
時間、塩基としての過剰のグアニジンの存在下で行う。代表的な溶媒には、アセ
トニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよびクロロホルムまたは
それらの混合物が含まれる。

【００６８】カップリング剤は、カルボン酸を活性化中間体に転化する薬剤であることがで
きる。この活性化中間体は、第１工程で単離および／または形成し、第２工程で
グアニジンと反応させる。そのようなカップリング剤および活性化中間体の例は
、酸塩化物を形成するための塩化チオニルもしくは塩化オキサリル、酸フッ化物
を形成するためのフッ化シアヌル、あるいは、カルボン酸の混合無水物を形成す
るためのクロロギ酸アルキル、例えばクロロギ酸イソブチルもしくはクロロギ酸
イソプロペニルまたはプロパンホスホニック(propanephosphonic)無水物（プロ
パンホスホン酸無水物、ＰＰＡ）（第三級アミン塩基を伴う）、あるいは、アシ
ルイミダゾールを形成するためのカルボニルジイミダゾールである。カップリン
グ剤が塩化オキサリルである場合、酸塩化物の形成を触媒するために、少量のジ
メチルホルムアミドを共溶媒として他の溶媒（ジクロロメタンなど）と共に用い
ると有利である。この活性化酸誘導体は、適切な溶媒および適切な塩基中で中間
体と混合することにより、カップリングしてもよい。適切な溶媒／塩基の組合せ
は、例えば、塩基として過剰のグアニジン存在下でのジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミドもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物である。その他の適
切な溶媒／塩基の組合せには、水もしくは（（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコール）またはそ
れらの混合物、およびジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ような共溶媒、ならびに、反応中に遊離する酸を消費するのに十分な量の塩基、
例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの水酸化物が含まれる。これらの
カップリング剤の使用ならびに溶媒および温度の適切な選択は、当分野の技術者
に公知であり、または、文献から容易に決定することができる。カルボン酸のカ
ップリングに有用なこれらおよび他の代表的条件は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，
第ＸＶ巻，第ＩＩ部，Ｅ．Ｗｕｎｓｃｈ監修，Ｇ．ＴｈｅｉｍｅＶｅｒｌａｇ
，１９７４年，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌ
ｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒ
ｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４年；およびＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ（Ｅ．Ｇｒｏｓｓお
よびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ監修），第１〜５巻（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅ
ｓｓ，ＮＹ，１９７９−１９８３年）に記載されている。

【００６９】好ましい態様では、式ＶＩＩの酸を、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で過
剰の塩化チオニル（例えば、３〜６当量）を用いて、約６０℃〜約９０℃の温度
で約１５分〜約２時間、好ましくは約７５℃の温度で約１〜２時間にわたり活性
化する。

【００７０】無水テトラヒドロフラン中の得られた式ＶＩＩＩの活性酸塩化物を、無水テト
ラヒドロフラン中、約−２０℃〜約１０℃の温度で約１時間〜約３時間、そして
最後に数時間かけて室温に加温して、過剰の塩酸グアニジンおよび無機塩基（例
えば、水酸化ナトリウム）の水溶液と組み合わせて、式ＩＸの化合物を調製する
。

【００７１】式ＩＸの化合物を、非プロトン性溶媒中、好ましくはアセトンと１−メチル−
２−ピロリジノンの混合物で、好ましくは約９０％〜約６０％がアセトン、残り
が１−メチル−２−ピロリジノンである混合物中、約４０℃〜約８０℃の温度で
約１０分〜約１時間、メタンスルホン酸と組み合わせた後、約２０℃〜約３０℃
の温度で約３時間〜約６時間、好ましくは遮光下において約室温で約５時間、撹
拌する。好ましくは、固体をアセトン中で約６〜約１８時間かけて再スラリー化
させる。塩の形成は、テトラヒドロフラン中で行うこともできる。この溶媒を選
択する場合、９５％エタノールでの再スラリーが好ましい。

【００７２】上記化合物の出発物質および試薬は、容易に入手することもでき、または、当
分野の技術者が従来の有機合成法を用いて簡単に合成できるものである。例えば
、本明細書中で用いる化合物の多くは、天然にみられる化合物に関連するものか
、またはこれから誘導されるものであり、科学的に非常に重要で、商業的必要性
が高い。したがって、多くのそのような化合物は市販されているか、文献に報告
されているか、または、他の一般に入手可能な物質から、文献に報告されている
方法により簡単に調製される。

【００７３】本発明の化合物の無水結晶形（Ｄ）は、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノ
リン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンおよびＮ−
メチルピロリジノンのアセトン溶液を、約３０℃〜約６０℃の温度、好ましくは
約５０゜で、約１〜約１０時間かけてメタンスルホン酸と組み合わせた後、約５
℃の温度、好ましくは１０℃未満に冷却しつつ撹拌することにより、調製しても
よい。代替溶媒には、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールのような
有機溶媒が含まれる。適切な場合は、生成物を濾過し、ガスクロマトグラフによ
る溶媒含量が０．５％以下になるまで、５５℃〜６０℃で２４〜７２時間減圧乾
燥する。

【００７４】本発明の化合物の無水結晶形（Ａ）は、上記形態Ｄ結晶形を、約２０℃〜約２
５℃の温度、好ましくは室温で、撹拌しつつ、約２時間〜約２４時間かけてアセ
トンから再パルプ化(repulping)（すなわち、部分的に溶解した材料の懸濁液を
混合する）し、典型的には、次ぎに約３０℃の温度〜約６０℃の温度で乾燥する
ことにより調製してもよい。代替溶媒には、アセトニトリル、酢酸エチルおよび
テトラヒドロフランなどの不活性溶媒が含まれる。

【００７５】本発明の化合物の半水和物結晶形（Ｃ）は、純度９０％の形態Ａ（Ｎ−（５−
シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル
−グアニジン、ジメシレート塩を不純物として含有すると思われる）を、約２０
℃〜約２５℃の温度、好ましくは室温で、約２時間〜約２４時間かけて、好まし
くは撹拌しつつ、エタノールまたはイソプロパノール／水中で再パルプ化するこ
とにより調製してもよい。典型的には、範囲は、約８５％〜約９５％のエタノー
ルおよび約５％〜約１５％の水である。好ましくは、エタノール／水の割合は、
９１％対９％である。代替溶媒には、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチルと、５％〜１０％の水のような、有機／水溶媒が含まれる。

【００７６】以下の表１に、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート塩の４種の形態、
すなわち、非晶質；２種の無水結晶形（ＡおよびＢ）；および半水和物結晶形に
関する重要な性質を挙げる。

【００７７】

【表５】当分野の技術者なら、式Ｉの塩が、いくつかの互変異性形で存在できることを
、理解するであろう。そのような互変異性形をすべて、本発明の一部とみなす。
例えば、式Ｉの塩のカルボニルグアニジン部分の互変異性形はすべて、本発明に
含まれる。

【００７８】あらゆるアルドース還元酵素阻害剤を、本発明の第２の化合物（活性薬剤）と
して併用療法に用いることができる。アルドース還元酵素阻害剤という用語は、
酵素のアルドース還元酵素が触媒するグルコースからソルビトールへの生物変換
反応を阻害する化合物をさす。当分野の技術者なら、そのような阻害を、標準的
アッセイに従って簡単に決定する（Ｊ．Ｍａｌｏｎｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９：８６１−８６４，１９８０年。“ＲｅｄＣｅｌｌＳｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ
ＩｎｄｉｃａｔｏｒｏｆＤｉａｂｅｔｉｃＣｏｎｔｒｏｌ”）。さまざ
まなアルドース還元酵素阻害剤が、当分野の技術者に公知である。

【００７９】本発明の活性に有効な量のアルドース還元酵素阻害剤を、用いることができる
。典型的には、本発明におけるアルドース還元酵素阻害剤の有効な投与量は、１
回または分割投与で約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は１回または分割投与で０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であ
る。

【００８０】あらゆるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を、本発明の第２の化合物として
用いることができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は、グリコ
ーゲンホスホリラーゼの酵素作用を軽減し、妨害し、または除去するあらゆる物
質もしくは薬剤または物質および／もしくは薬剤のあらゆる組合せをさす。現在
知られているグリコーゲンホスホリラーゼの酵素作用は、グリコーゲン巨大分子
および無機リン酸塩から、グルコース−１−ホスフェートと、および最初のグリ
コーゲン巨大分子よりグルコシル残基１個分短いグリコーゲン巨大分子への可逆
反応を触媒することによる、グリコーゲンの分解である（グリコーゲン分解の正
方向）。当分野の技術者なら、そのような作用を、標準的アッセイに従って簡単
に決定する。さまざまなこれらの化合物が、以下の公開された国際特許出願に含
まれている：ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５
。しかしながら、その他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が、当分野の技術
者に知られるているであろう。

【００８１】一般に、本発明の薬理学的な組合せ組成物のためのグリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害剤の有効量は、例えば、本発明のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤化合
物を含有する組合せの虚血性損傷軽減活性は、０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日
、好ましくは０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、もっとも好ましくは０．１〜１５
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

【００８２】当分野の技術者なら、その他の心血管作用薬、例えば、β−遮断薬（例えば、
アセブトロール、アテノロール、ボピンドロール、ラベトロール、メピンドロー
ル、ナドロール、オクスプレノール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロ
ール）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、
ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプト
プリル、エナラプリル）、ニトレート（例えば、イソソルビドジニトレート、イ
ソソルビド５−モノニトレート、ニトログリセリン）、利尿薬（例えば、ヒドロ
クロロチアジド、インダパミド、ピレタニド、キシパミド）、グリコシド（例え
ば、ジゴキシン、メチルジゴキシン）、血栓溶解薬（例えば、ｔＰＡ）、血小板
阻害薬（例えば、レオプロ）、アスピリン、ジピリダモール、塩化カリウム、ク
ロニジン、プラゾシン、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、ゾポルレスタット
）およびアデノシンＡ₃受容体アゴニストを、本発明の結晶と同時に用いてもよ
いことを、理解するであろう。

【００８３】本発明の結晶は、ナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺／Ｈ⁺）交換運搬系を阻害する
ので、ナトリウム／プロトン（Ｎａ⁺／Ｈ⁺）交換運搬系の促進によって引き起こ
される疾患のための治療または予防薬として有用である。この疾患は、例えば、
心血管疾患［例えば、動脈硬化、高血圧、不整脈（例えば、虚血性不整脈、心筋
梗塞による不整脈、ＰＴＣＡ後または血栓崩壊後の不整脈など）、狭心症、心臓
肥大、心筋梗塞、心不全（例えば、うっ血性心不全、急性心不全、心臓肥大など
）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ショック（例えば、出血性ショック、エンドトキシン
ショックなど）］、腎疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性腎症、虚血性急性腎不全
など）、虚血または虚血再潅流による臓器障害［（例えば、心臓筋虚血再潅流に
よる障害、急性腎不全、または、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血管手術
、臓器移植術、非心臓手術もしくは経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のよう
な外科的処置により引き起こされる疾患］、脳血管疾患（例えば、虚血性発作、
出血性発作など）、脳の虚血性疾患（例えば、脳梗塞による疾患、脳卒中後に後
遺症として現れる疾患、または脳水腫）である。本発明の結晶は、冠動脈バイパ
ス移植（ＣＡＢＧ）術、血管手術、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、臓器
移植術、または非心臓手術中に心筋保護のための薬剤として用いることもできる
。

【００８４】好ましくは、本発明の結晶は、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血管手術
、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、臓器移植術、もしくは非心臓手術の前
、その間、またはその後に、心筋保護のための薬剤として用いることができる。

【００８５】好ましくは、本発明の結晶は、進行中の心臓虚血（急性冠動脈症候群、例えば
、心筋梗塞または不安定狭心症）または脳虚血（例えば、卒中発作）の事象を呈
する患者において、心筋保護のための薬剤として用いることができる。

【００８６】好ましくは、本発明の結晶は、冠動脈性心疾患（例えば、先の心筋梗塞または
不安定狭心症）と診断された患者、または心筋梗塞のリスクが高い患者（例えば
、６５才より高齢である、冠動脈性心疾患のリスク因子が２つまたはそれ以上あ
る）において、長期的な心筋保護のための薬剤として用いることができる。

【００８７】これに加えて、本発明の結晶は、細胞の増殖、例えば、線維芽細胞の増殖およ
び血管の平滑筋細胞の増殖に対する強い阻害作用が顕著である。このため、本発
明の結晶は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に用いるための有益
な治療薬であり、したがって、抗アテローム動脈硬化剤として、ならびに、糖尿
病遅発合併症、がん性疾患、線維形成性疾患、例えば、肺線維症、肝線維症もし
くは腎線維症、糸球体腎硬化症、臓器の肥大もしくは過形成、詳細には、前立腺
の過形成もしくは肥大、肺線維症、ＰＴＣＡ後の糖尿病合併症もしくは再発性狭
窄、または内皮細胞損傷に起因する疾患に対する薬剤として、用いることができ
る。

【００８８】本明細書中に挙げたような疾患のほ乳類（例えば、ヒト）における処置、例え
ば、手術中の心筋保護、または進行中の心臓虚血もしくは脳虚血の事象を呈する
患者での心筋保護、または冠動脈性心疾患と診断された患者での長期的な心臓保
護における本発明の結晶の医薬品としての有用性を、従来の前臨床心臓保護アッ
セイでの本発明の結晶の活性により実証する［Ｋｌｅｉｎ，Ｈ．ｅｔａｌ．，
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９２：９１２−９１７（１９９５年）のｉｎｖｉｖｏアッセイ；Ｓｃｈｏｌｚ，Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ２９：２６０−２６８（１９９５年）の摘出心アッセイ；
ＹａｓｕｔａｋｅＭ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３６：Ｈ
２４３０−Ｈ２４４０（１９９４年）の抗不整脈性アッセイ；Ｋｏｌｋｅｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１１２：７６
５−７７５（１９９６年）のＮＭＲアッセイ参照］。そのようなアッセイはまた
、本発明の結晶の活性を、他の公知の結晶の活性と比較することができる手段を
提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含むほ乳類においてそのような疾患を
処置するための投与量レベルの決定に有用である。

【００８９】本発明の結晶の投与は、所望の組織（例えば、肝臓および／または心臓の組織
）に本発明の結晶を優先的に送り届けるあらゆる方法によることができる。これ
らの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内への経路などが含まれる。一般に
、本発明の結晶は、１回（例えば、１日１回）もしくは複数回投与量で、または
、一定量を例えば等張食塩液の状態で注入することにより、投与する。

【００９０】本発明の結晶は、例えば、虚血性事象（例えば、心筋梗塞）に起因する虚血／
再潅流傷害（例えば、心臓、脳、肺、腎臓、肝臓、消化管、骨格筋、網膜）に対
し感受性を示しうるあらゆる組織に直接作用を及ぼす損傷を、軽減するかまたは
最小限に抑えるのに有用である。したがって、活性化合物は、虚血（例えば、心
筋の虚血）のリスクがある患者において、予防的に用いて組織損傷を防止する、
すなわち、（先見的または予防的に用いて）これを弱めるまたは止めるのに有用
である。

【００９１】一般に、本発明の結晶は、経口的または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、
皮下または髄内）に投与する。例えば、患者が胃腸障害を患っている場合、また
は、主治医が決定したとおりに投薬が組織もしくは臓器の表面に最適に適用され
るときは常に、局所投与を指示してもよい。

【００９２】投与される結晶の量およびタイミングは、当然ながら、処置を受ける被験者、
痛みの重症度、投与の仕方、および処方する医師の判断に依存するであろう。し
たがって、患者によりさまざまであるので、以下に示す投与量は指針であり、医
師は、薬物の投与量を調節(titrate)して、患者に適していると医師がみなす処
置を達成してもよい。所望の処置の程度の検討では、医師は、患者の年齢、以前
から存在する疾患の有無、ならびに他の疾患（例えば、心血管疾患）の有無など
、さまざまな因子を比較検討しなければならない。

【００９３】したがって、例えば、投与の一方式では、本発明の結晶を、心筋虚血のリスク
がある心臓手術の前（例えば、手術前２４時間以内）、その間、または心臓手術
の後（例えば、手術後２４時間以内）に投与することができる。特に好ましい方
式では、手術前に輸液を約１ｍｇ〜約３００ｍｇの負荷量で約１分〜約１時間か
けて投与した後、手術前の残りの期間、手術中および手術後の期間、例えば、手
術処置後約２〜約７日間にわたり、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／
日を一定注入する。本発明の化合物は、長期的１日方式(chronic daily mode)で
投与してもよい。

【００９４】本発明の結晶の量は、虚血の保護に有効な量を使用する。好ましい投与量は、
約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の本発明の結晶である。特に好ましい投与
量は、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の本発明の結晶である。

【００９５】本発明の結晶は、一般に、少なくとも１種の本発明の結晶、および医薬的に許
容しうる賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物の形で投与する。したがっ
て、本発明の結晶は、従来の経口的、非経口的、経直腸的または経皮的なあらゆ
る剤形で、個別または一緒に投与することができる。

【００９６】経口投与について、医薬組成物を、溶液、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、
散剤などの形状で、摂取することができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ムおよびリン酸カルシウムなどのさまざまな付形剤を含有する錠剤を、デンプン
、好ましくはジャガイモまたはタピオカのデンプン、およびある種の複合シリケ
ートなどのさまざまな崩壊剤、ならびに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラ
チンおよびアカシアのような結合剤と共に、使用する。これに加えて、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤は、錠剤
化のために非常に有用であることが多い。また、同様の種類の固体組成物を、軟
性および硬性増量ゼラチンカプセルの増量剤として用いる；これに関する好まし
い材料には、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール
も含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合
、本発明の化合物を、さまざまな甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤および／また
は懸濁化剤、ならびに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、
およびそのさまざまな類似の組合せのような希釈剤と、組み合わせることができ
る。

【００９７】非経口投与を目的とする場合、溶液、例えば、ゴマ油もしくは落花生油中、ま
たは水性プロピレングリコール中の溶液、ならびに対応する水溶性塩の滅菌水溶
液を、用いることができる。そのような水溶液は、必要な場合は適切に緩衝し、
液体希釈剤は、最初に十分な食塩液またはグルコースで等張にしてもよい。これ
らの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内への注射用に特に適している
。これに関して、用いられる滅菌水性媒体はすべて、当分野の技術者に周知の標
準的技術により容易に得ることができる。

【００９８】経皮（すなわち局所）投与を目的とする場合、希釈した滅菌溶液、水溶液また
は部分的水溶液（通常、約０．１％〜５％の濃度）、その他、上記非経口的溶液
に類似の溶液を、調製する。

【００９９】特定量の活性成分を有するさまざまな医薬組成物の調製方法は、当分野の技術
者に公知のものであるか、または本開示の観点で明らかになるであろう。医薬組
成物の調製方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａ
ｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版（１９７５年）参照。

【０１００】本発明に従った医薬組成物は、本発明の化合物（単数または複数）を、例えば
０．０００１％〜９５％含有していてもよい。あらゆる事象において、投与すべ
き組成物または製剤は、処置を受けている被験者の疾患／状態を処置するのに有
効な量の分量の、本発明に従った結晶（単数または複数）を、含有するであろう
。

【０１０１】本発明の結晶は、一般に、有利な製剤で投与されるであろう。以下の製剤例は
、例示的なものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。以下の製剤において、“活性成分”は、本発明の化合物（単数または複数）（
結晶（単数または複数））を意味する。製剤１：ゼラチンカプセル硬性ゼラチンカプセルを、以下のものを用いて調製する：

【０１０２】

【表６】錠剤の製剤を、以下の成分を用いて調製する：製剤２：錠剤

【０１０３】

【表７】成分をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。

【０１０４】あるいは、０．２５〜１００ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する錠剤を、以下
のように調製する：製剤３：錠剤

【０１０５】

【表８】活性成分、デンプン、およびセルロースを、米国の４５番メッシュの篩に通し
て、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、
次ぎにこれを米国の１４番メッシュの篩に通す。このようにして製造した顆粒を
５０゜〜６０℃で乾燥し、米国の１８番メッシュの篩に通す。その後、あらかじ
め米国の６０番の篩に通しておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、これを混合した後、錠剤
機で圧縮して、錠剤を得る。

【０１０６】５ｍｌ用量あたり０．２５〜１００ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する懸濁
剤を、以下のように作成する：製剤４：懸濁剤

【０１０７】

【表９】活性成分を米国の４５番メッシュの篩に通し、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、芳香剤、および着色剤を若干の水で希釈し、撹拌しながら加える。その後、
十分な水を加えて、所望の容積にする。

【０１０８】エアゾール溶液を、以下の成分を含有するように調製する：製剤５：エアゾール剤

【０１０９】

【表１０】活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴霧剤２２の一部に加え、３０℃に
冷却し、充填装置に移す。その後、所望量をステンレス鋼製容器に供給し、残り
の噴射剤で希釈する。その後、バルブ器具を容器に取り付ける。

【０１１０】坐剤を以下のように調製する：製剤６：坐剤

【０１１１】

【表１１】活性成分を米国の６０番メッシュの篩に通し、飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁
させた後、必要最低限の熱を用いて融解する。その後、混合物を公称容量２ｇの
坐剤型に注ぎ入れ、放置して冷却する。

【０１１２】静脈用製剤を以下のように調製する：製剤７：静脈用溶液

【０１１３】

【表１２】上記成分の溶液を、患者に静脈内投与する。

【０１１４】上記活性成分はまた、薬剤の組合せであってもよい。実施例１メチル−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１５ｇ、１０６ｍ
ｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１
４．７ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、Ｎ₂雰囲気下、７５℃で１．
５時間加熱した。その後、橙色オイルを室温に冷却した。ＴＬＣ分析（１：１
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質の消失と、微量の低極性スポットおよび大
量の高極性スポット（メチル−３−シクロプロピル−２−ジメチレンアミノ−３
−オキソプロパノエート）の出現を示した。粗製混合物を、そのまま次の工程で
使用した。実施例２粗製メチル−３−シクロプロピル−２−ジメチレンアミノ−３−オキソプロパ
ノエート（２０．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．０７当量）を、エタノール（２５
０ｍｌ）で希釈した。トリエチルアミン（３４．４ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ、２．
５当量）、次にキノリン−５−イルヒドラジン（２２．９ｇ、９８．６ｍｍｏｌ
、１当量）を、順次加えた。キノリン−５−イルヒドラジンを添加すると、わず
かにガスの発生が観察された。得られた不均質な混合物を、Ｎ₂雰囲気下で２時
間、加熱還流（７８℃）した。約３分加熱後、混合物は均質で非常に暗い色にな
った。その後、混合物を室温に冷却した。ＴＬＣ分析（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）は、わずかに低極性のスポット（５−シクロプロピル−１−キノリン−
５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル）を示した。ＡＰ
ＣＩ質量分析法も、所望の生成物を示した。その後、反応混合物を濃縮した。残
渣にＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および０．１ＮＨＣｌ（４００ｍｌ）を加えた
。この乳濁液を室温で１０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド
に通して濾過し、固体を除去した。得られた二相混合物を分離した。水層をＥｔ
ＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものを０．１ＮＨＣ
ｌ（２×３００ｍｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣
に高温のイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）を加えた。濁った溶液を２分間撹拌
した。その後、ヘキサン（１２５ｍｌ）を加えた。固体を、一晩かけて粒状化さ
せた。固体を濾過により採取すると、生成物の５−シクロプロピル−１−キノリ
ン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルが、黄橙色粉
末（２０．８ｇ、２工程で７２％）として得られた。実施例３ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ
、１当量）の溶液に、２ＮＮａＯＨ（５４．５ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ、１．６
当量）を加えた。得られた溶液をＮ₂雰囲気下で１．５時間にわたり加熱還流（
６５℃）した後、室温まで放置して冷却した。ＴＬＣ分析（１：１ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）は、出発物質の消失を示した。メタノールを、ロータリーエバポレ
ーター(rotovap)で穏やかに加熱（３５℃）して、減圧除去した。その後、塩基
性水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた塩基性水層を、濃
ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２に徐々に酸性化した。酸性化の間に、生成物が沈殿
した。そのスラリーを室温で０．５時間撹拌した後、固体を濾過により採取した
。固体を１ＮＨＣｌ（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥すると、酸が淡褐色固体
（１８．８ｇ、９９％）として得られた。実施例４トルエン（２５０ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５ｇ、８９．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹
拌懸濁液に、塩化チオニル（３２．６ｍｌ、４４８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた
。得られた懸濁液を、Ｎ₂雰囲気下、７５℃で１．５時間加熱した。反応混合物
は、終始不均一なままであった。固体酸塩化物を、濾過により採取した。黄褐色
固体を、トルエン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥した。

【０１１５】ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の酸塩化物の懸濁液を０℃に冷却した。塩酸グアニジ
ン（１７．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ、２当量）および２ＮＮａＯＨ（２２４ｍｌ
、４４８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、Ｎ₂雰囲気下で５〜１０分かけて滴下漏
斗により添加した。グアニジンの塩基性水溶液を加えると、反応物は均一な二相
になった。混合物を、１時間かけて０℃から室温まで徐々に温めつつ撹拌した後
、さらに１時間室温で撹拌した。ＴＬＣ分析（４：１ジクロロメタン／メタノ
ール）は、高極性スポット（Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン）および微量の出発物質
酸の出現を示した。ＴＨＦを、穏やかに加熱（３５℃）しながら減圧除去すると
、生成物が沈殿した。水層を室温で１時間撹拌すると、生成物が粒状化した。固
体を濾過により採取し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。生成物の色の
範囲は、灰色がかった白色から中程度の褐色であった。ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）
中で３０分間再度スラリー化させると、所望の生成物のＮ−（５−シクロプロピ
ル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジ
ン（２２．６ｇ、収率７９％）が淡黄褐色固体として得られた。実施例５Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル）−グアニジン（３．０８ｋｇ、７０．５９．６１ｍｍｏｌ、１
当量）を、アセトン（３０．８ｋｇ）中に懸濁させた。１−メチル−２−ピロリ
ジノン（１２．３ｋｇ）を加えると、均一な溶液が得られた。さらに４．８ｋｇ
のアセトンを用いて、洗浄を促進する(rinse forward)（指定外の濾過(spec. fr
ee filtration)）。反応溶液を５０℃に加温した。温度を５５℃未満に保ちつつ
、アセトン（８．３ｋｇ）中のメタンスルホン酸（０．８３ｋｇ、８．６５ｍｍ
ｏｌ、０．９当量）の溶液を加えた。得られたスラリーを５０℃で１〜２時間撹
拌した後、冷却し、濾過した。濾過ケーキをアセトンで洗浄し、次に乾燥すると
、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート塩（３．２４ｋｇ、８１％）が灰
色がかった白色の固体として得られた。その後、生成物を減圧乾燥すると、以下
の特性を有する無水結晶が得られた（形態Ｄ）。顕微鏡法：複屈折プレート／等方性結晶化度：完全な結晶質吸湿性：非吸湿性外観：灰色がかった白色の結晶質固体融点：２１５℃（５℃／ｍｉｎでの開始温度）Ｘ線回折での間隔ｄを、以下の表ＩＩに示す。

【０１１６】

【表１３】実施例６３．１６５ｋｇの実施例５の生成物に、１２３リットルのアセトン（３．８容
量）を加えた。そのスラリーを、室温で２０時間撹拌した。スラリーを濾過し、
固体を５０℃で乾燥した。生成物は、以下の特性を有する無水結晶（３．１４５
ｋｇ、９９％）（形態Ａ）であった。顕微鏡法：複屈折的に等方性結晶化度：完全な結晶質吸湿性：非吸湿性外観：白色の結晶質固体融点：２２８℃（５℃／ｍｉｎでの開始温度）Ｘ線回折での間隔ｄを、以下の表ＩＩＩに示す。

【０１１７】

【表１４】実施例７形態Ａ（Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル）−グアニジン、ジメシレートを不純物として含有してい
ると思われる）の純度約９０％の試料１ｍｌの０．２５グラムに、エタノールを
加えた（ＥｔＯＨは約９％の水を含有していた）。そのスラリーを、室温で２１
時間撹拌した。その後、スラリーを濾過し、固体を５０℃で９０分間減圧乾燥す
ると、以下の特性を有する半水和物結晶（形態Ｃ）が得られた。顕微鏡法：複屈折的に等方性結晶化度：完全な結晶質外観：クリーム色の結晶質固体融点：１４０〜１７０℃で脱溶媒和、２０９℃（５℃／ｍｉｎでの開始温度）Ｘ線回折での間隔ｄを、以下の表ＩＶに示す。

【０１１８】

【表１５】

【図面の簡単な説明】

【図１】形態Ａの無水Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート塩が、結
晶質であることを示す、特徴的な粉末Ｘ線回折図形である。（縦軸：強度（ＣＰ
Ｓ）；横軸：２θ（度））

【図２】形態Ｄの無水Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート塩が、結
晶質であることを示す、特徴的な粉末Ｘ線回折図形である。（縦軸：強度（ＣＰ
Ｓ）；横軸：２θ（度））

【図３】形態Ｃの半水和物Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−
イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート塩の
特徴的な粉末Ｘ線回折図形である。（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（度）
）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 35/00 35/00 39/00 39/00 41/00 41/00 43/00 １０１ 43/00 １０１１０５１０５１１１１１１Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０１Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０１Ｋ６０２６０２Ｂ６０２Ｅ６０４６０４６２５６２５Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リ，チェン・ジェーンアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメント (72)発明者オーリル，スーザン・リーアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメント (72)発明者シャー，ブハラト・キリトクマーアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメントＦターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC22 DD14 EE01 4C086 AA01 AA03 BC36 GA14 GA15 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA75 ZA81 ZB21 ZB26 ZC35 ZC41 ZC51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉを有する塩の結晶形。【化１】
【請求項２】Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート塩である結晶。
【請求項３】無水Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート塩である、請
求項１に記載の結晶。
【請求項４】以下のＸ線回折図形を有する無水Ｎ−（５−シクロプロピル−
１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、
モノメシレート塩（Ｄ）である、請求項１に記載の結晶。【表１】
【請求項５】以下のＸ線回折図形を有する無水Ｎ−（５−シクロプロピル−
１−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、
モノメシレート塩（Ａ）である、請求項１に記載の結晶。【表２】
【請求項６】Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジン、モノメシレート半水和物である、
請求項１に記載の結晶。
【請求項７】Ｎ−（５−シクロプロピル−１−キノリン−５−イル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル）−グアニジンおよびＮ−メチルピロリジノンのア
セトン溶液を、約３０℃〜約６０℃の温度でメタンスルホン酸と組み合わせた後
、約室温〜約３５℃の温度に冷却することを含んでなる、請求項４に記載の結晶
の作成方法。
【請求項８】形態（Ｄ）無水結晶を、アセトン中、約２０℃〜約２５℃の温
度で再パルプ化することを含んでなり、前記無水形態Ｄ結晶が、以下のＸ線回折
図形を有する、請求項５に記載の結晶の作成方法。【表３】
【請求項９】無水形態Ａ結晶を、エタノールまたはイソ−プロパノール／水
中、約２０℃〜約２５℃の温度で再パルプ化することを含んでなり、前記無水形
態Ａ結晶が、以下のＸ線回折図形を有する、請求項６に記載の結晶の作成方法。【表４】
【請求項１０】範囲が、約８５％〜約９５％のエタノールと、約５％〜約１
５％の水である、請求項９に挙げた方法。
【請求項１１】 [５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル]グアニジン、モノメシレート半水和物。
【請求項１２】虚血または低酸素症に起因する組織損傷の軽減方法であって
、そのような処置を必要とするほ乳類に、治療的に有効な量の医薬組成物を投与
することを含んでなり、前記組成物が、請求項１の結晶および医薬的に許容しう
る担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる、方法。
【請求項１３】組織が、心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、消化管、骨格筋、脾臓
、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、血管系、または腸管の組織である、請求項１２
に挙げた方法。
【請求項１４】式Ｉの結晶の量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ
／ｋｇ／日である、請求項１３に挙げた方法。
【請求項１５】ほ乳類が女性または男性のヒトである、請求項１４に挙げた
方法。
【請求項１６】前記組織が心臓組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項１７】前記組織が脳組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項１８】前記組織が肝臓組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項１９】前記組織が腎臓組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２０】前記組織が肺組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２１】前記組織が消化管組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２２】前記組織が骨格筋組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２３】前記組織が脾臓組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２４】前記組織が膵臓組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２５】前記組織が網膜組織である、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２６】化合物を予防的に投与する、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２７】医薬組成物を手術前に投与する、請求項１５に挙げた方法。
【請求項２８】医薬組成物を心臓手術の前に投与する、請求項１５に挙げた
方法。
【請求項２９】医薬組成物を手術中に投与する、請求項１５に挙げた方法。
【請求項３０】医薬組成物を心臓手術中に投与する、請求項１５に挙げた方
法。
【請求項３１】医薬組成物を手術後２４時間以内に投与する、請求項１５に
挙げた方法。
【請求項３２】医薬組成物を心臓手術後２４時間以内に投与する、請求項１
５に挙げた方法。
【請求項３３】虚血に起因する組織損傷が虚血性損傷であり、臓器移植中に
被るものである、請求項１５に挙げた方法。
【請求項３４】医薬組成物を手術中の心筋虚血性傷害を防止するために投与
する、請求項１５に挙げた方法。
【請求項３５】治療的に有効な量の請求項１の結晶および医薬的に許容しう
る担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３６】虚血または低酸素症に起因する組織損傷を軽減するための医
薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１の結晶および医薬的に許容しう
る担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項３７】医薬組成物を手術前、その間およびその後に投与する、請求
項１５に挙げた方法。
【請求項３８】医薬組成物を心臓手術の前、その間およびその後に投与する
、請求項１５に挙げた方法。