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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft Inhibitoren des Natrium-Wasserstoffaustausches
vom Typ 1 (NHE-1) und insbesondere Kristalle von solchen Inhibitoren.
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Myokardiale(r)
ischämischer
Schaden bzw. ischämische
Schäden
können
bei ambulanten Patienten sowie auch bei perioperativen Handlungen
auftreten und sie können
zur Entwicklung eines plötzlichen
Todes, eines myokardialen Infarkts oder eines kongestiven Herzversagens
führen.
Es besteht ein bislang noch nicht gelöstes medizinisches Bedürfnis nach
der Verhinderung oder der Minimierung von myokardialem ischämischem
Schaden bzw. myokardialen ischämischen
Schäden
und insbesondere eines perioperativen myokardialen Infarkts. Man
weiß,
dass eine derartige Therapie lebensrettend sein kann und stationäre Behandlungen verringern
kann, sowie dazu imstande ist, die Lebensqualität zu steigern und die Gesamtkosten
für medizinische
Versorgung von Patienten mit hohem Risiko zu verringern.
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Ein
pharmakologischer Herzschutz würde
das Auftreten und den Verlauf eines myokardialen Infarkts und Dysfunktionen,
die bei diesen chirurgischen Handlungen (perioperativ) auftreten,
verringern. Zusätzlich
zu einer Verringerung von myokardialem Schaden bzw. myokardialen
Schäden
und zu einer Verbesserung der post-ischämischen myokardialen Funktion
bei Patienten mit ischämischen
Herzerkrankungen würde
ein Herzschutz auch das Auftreten einer kardialen Morbidität und Mortalität aufgrund
eines myokardialen Infarkts und einer Dysfunktion bei Risikopatienten
(z.B. solchen, die älter
als 65 Jahre sind, wenig Bewegung haben, Koronararterien-Erkrankungen
haben, Diabetes mellitus haben und Bluthochdruck haben), die nicht-kardiale Operationen
haben müssen,
verringern.
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Der
Mechanismus bzw. die Mechanismen, die für myokardialen Schaden bzw.
myokardiale Schäden, beobachtet
nach einer Ischämie,
und Reperfusion verantwortlich sind, sind derzeit noch nicht vollständig aufgeklärt.
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Eine
Vielzahl von Druckschriften hat die Verwendung von Guanidinderivaten
zur Behandlung von z.B. Arrhythmien, beschrieben.
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In
einer kürzlich
veröffentlichten
Patentanmeldung, PCT/IB99/00206, veröffentlicht als WO-Dokument 99/43663
am 2. September 1999, auf die hierin Bezug genommen wird, wird eine
Vielzahl von NHE-1-Inhibitoren mit Einschluss von [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin
beschrieben. In dieser Publikation wird auch gesagt, dass "bevorzugte Salze
der unmittelbar vorstehend beschriebenen Verbindung die Mono- oder
Dimesylatsalze sind".
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Die
Anmeldung PCT/JP97/04650, veröffentlicht
am 25. Juni 1998, beschreibt N-[(substituierte
fünfgliedrige
Heteroaryl)]guanidin-Verbindungen, die als Inhibitoren des Na+/H+-Austausches verwendbar
sein sollen und die folglich zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten,
wie Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina pectoris, myokardialem Infarkt,
Arteriosklerose und Komplikationen von Diabetes, wirksam sein sollen.
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Es
besteht daher eindeutig ein Bedürfnis
sowie eine fortlaufende Forschung auf diesem Gebiet des Stands der
Technik nach Verbindungen für
die Behandlung der perioperativen myokardialen Ischämie und demgemäß nach neuen
Kristallformen von solchen Verbindungen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft einen Kristall der Formel I
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Alternativ
wird das oben angegebene Salz auch als N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin,
Monomesylatsalz, bezeichnet.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform
des Salzes der Formel I.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform
A des Salzes der Formel I mit dem in untenstehender Tabelle III
angegebenen Röntgenbeugungs-d-Abständen.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform
A des Salzes der Formel I mit den in 1 gezeigten
Röntgenpulverbeugungsmuster.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform
D des Salzes der Formel I mit den in untenstehender Tabelle II angegebenen
Röntgenbeugungs-d-Abständen.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform
D des Salzes der Formel I mit dem in 2 angegebenen
Röntgenpulverbeugungsmuster.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Hemihydrat-Kristallform
des Salzes der Formel I, die vorzugsweise die in untenstehender
Tabelle IV angegebenen Röntgenbeugungs-d-Abstände hat.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Hemihydrat-Kristallform
des Salzes der Formel I mit dem in 3 gezeigten
Röntgenpulverbeugungsmuster.
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In
diesem Text wird mit Einschluss der folgenden Verwendungszwecke,
der pharmazeutischen Präparate,
der Kombinationen und der Kits auf einen Kristall der Formel I Bezug
genommen. Obgleich es bekannt ist, dass, wenn sich ein Kristall
in Lösung
befindet, die Kristallform nicht vorhanden ist (was im Gegensatz
beispielsweise zu einer trockenen Tablettenzubereitung steht) sollen
doch die folgenden Anwendungszwecke, pharmazeutischen Präparate,
Kombinationen und Kits eine Verwendung oder eine Zubereitung einschließen, die
von einem solchen Kristall herrühren
(z.B. eine aus dem Kristall hergestellte Lösung für die i.v.-Verabreichung).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
eines Säugetiers
(z.B. des Menschen) mit einer durch NHE-1 hervorgerufenen Erkrankung
oder Zustand.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung
von Gewebeschädigung
(z.B. zur in erheblicher Weise erfolgenden Verhinderung von Gewebeschädigung mit
Einschluss eines Gewebeschutzes), resultierend von einer Ischämie bei
einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Bevorzugte
ischämische
Gewebe, individuell oder als eine Gruppe genommen, sind solche,
bei denen das ischämische
Gewebe Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Darm-, Skelettmuskel-,
Milz-, Pankreas-, Nerven-, Rückenmark-,
Retinagewebe, das Gefäßsystem
oder Darmgewebe ist.
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Ein
besonders bevorzugtes ischämisches
Gewebe ist das Herzgewebe.
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Es
wird besonders bevorzugt, dass das Arzneimittel dazu verwendet wird
um perioperativen myokardialen ischämischen Schaden bzw. perioperative
myokardiale ischämische
Schäden
zu verhindern.
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Vorzugsweise
soll das Arzneimittel prophylaktisch verabreicht werden.
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Die
ischämische
Schädigung
kann während
einer Organtransplantation entweder in dem Organ oder in dem Patienten
auftreten.
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Vorzugsweise
soll das Arzneimittel vor, während
und/oder kurz nach Herzoperationen oder anderen Operationen als
Herzoperationen verabreicht werden.
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Gemäß einer
Ausführungsform
dieser Erfindung wird das Medikament lokal verabreicht.
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Eine
bevorzugte Dosis sind etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag eines Kristalls
der Formel I. Eine besonders bevorzugte Dosis sind etwa 0,01 bis
50 mg/kg/Tag eines Kristalls der Formel I.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung
von Schädigung
des myokardialen Gewebes (z.B. um in erheblichem Ausmaß eine Schädigung des
Gewebes zu verhindern, mit Einschluss eines Gewebeschutzes) während Operationen
(z.B. Bypass-Operationen von Koronararterien (CABG), Gefäßoperationen,
einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), einer
Organtransplantation oder anderen nicht das Herz betreffenden Operationen)
bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung
von Schädigungen
des myokardialen Gewebes (z.B. um in erheblichem Ausmaß eine Schädigung des
Gewebes zu verhindern, mit Einschluss eines Gewebeschutzes) bei
Patienten mit andauernden Zuständen
(akuten Koronarsyndromen, z.B. myokardialer Infarkt oder instabile
Angina) oder mit zerebralen ischämischen
Zuständen
(z.B. Schlaganfall) zu verringern.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung
von Schädigungen
des myokardialen Gewebes z. B. um im erheblichen Ausmaß eine Schädigung des
Gewebes zu verhindern, mit Einschluss eines Gewebeschutzes bei einem
chronisch kranken Patienten mit diagnostizierter koronarer Herzerkrankung
(z.B. einem vorhergegangenen myokardialen Infarkt oder instabiler
Angina) oder Patienten mit einem hohen Risiko für einen myokardialen Infarkt (z.B.
solche mit einem Alter von >65
und zwei oder mehreren Risikofaktoren für koronare Herzerkrankungen).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung
von ischämischen
Beschädigungen
durch dauerhafte orale Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung
benötigt.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung
von kardiovaskularen Erkrankungen bei einem Säugertier (z.B. einer Frau oder
einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Arteriosklerose bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Bluthochdruck bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Arrhythmien bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Angina pectoris bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
einer kardialen Hypertrophie bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder
einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Nierenerkrankungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder
einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Komplikationen von Diabetes bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder
einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
einer Restenose bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Erkrankungen einer Zellproliferation bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Krebserkrankungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder
einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von fibrotischen Erkrankungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem
Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
einer glomerulären
Nephrosklerose bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Organhypertrophien oder einer Hyperplasie bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
einer Lungenfibrose bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von zerebralen ischämischen
Störungen
bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von myokardialen Betäubungen
bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
einer myokardialen Dysfunktion bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem
Mann).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von zerebrovaskulären
Erkrankungen bei einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann).
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Die
Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend
eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls der Formel I und
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares
Vehikel oder Verdünnungsmittel.
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Die
Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verringerung
von Gewebebeschädigungen,
die von einer Ischämie
herrühren,
umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls der
Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares
Vehikel oder Verdünnungsmittel.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen eines Kristalls
der Formel I mit anderen Verbindungen, wie untenstehend beschrieben.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin therapeutisch wirksame Menge einer
pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen Kristall der Formel
I und ein kardiovaskuläres
Mittel und insbesondere eine solche Zusammensetzung zur Verringerung
von von Gewebeischämie
herrührenden
Gewebebeschädigungen
in Säugetieren
(z.B. Menschen, männlich
oder weiblich).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von
- a. einem Kristall der Formel I; und
- b. ein kardiovaskulären
Mittel
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung
von Gewebebeschädigungen
(z.B. um Gewebebeschädigungen
in wesentlichem Umfang zu verhindern mit Einschluss eines Gewebeschutzes),
die von einer Ischämie
in einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann) resultieren oder resultieren könnten, wobei
die Mengen der ersten und der zweiten Verbindung einen therapeutischen
Effekt ergeben.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit, umfassend:
- a. einen Kristall der Formel I und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger,
ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten
Einheitsdosisform;
- b. ein kardiovaskuläres
Mittel und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares
Vehikel oder Verdünnungsmittel
in einer zweiten Einheitsdosisform; und
- c. Einrichtungen bzw. Mittel um die genannte erste und zweite
Dosisform aufzunehmen, wobei die Mengen der ersten und der zweiten
Verbindung einen therapeutischen Effekt ergeben.
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In
den obigen Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsmethoden und
Kits sind die kardiovaskulären
Mittel vorzugsweise z.B. β-Blocker
(z.B. Acebutolol, Atenolol, Bopindolol, Labetolol, Mepindolol, Nadolol,
Oxprenol, Pindolol, Popranolol, Sotalol), Calciumkanalblocker (z.B.
Amlopidin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapimil), Kaliumkanalöffner, Adenosin,
Adenosinagonisten, ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril), Nitrate
(z.B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Glyceryltrinitrat),
Diuretika (z.B. Hydrochlorthiazid, Indapamid, Piretanid, Xipamid),
Glycoside (z.B. Digoxin, Metildigoxin), Thrombolytika (z.B. tPA),
Plättchenaggregationsinhibitoren
(z.B. Reopro), Aspirin, Dipyridamol, Kaliumchlorid, Clonidin, Prazosin
oder Adenosin-A3-Rezeptor-Agonisten.
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Die
Erfindung betrifft auch pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen,
umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung,
umfassend:
- eine erste Verbindung, wobei die genannte erste
Verbindung ein Kristall der Formel I ist;
- eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung
ein Glycogenphosphorylase-Inhibitor ist; und/oder gegebenenfalls
- einen pharmazeutischen Träger,
ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung
- a. einer ersten Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung
ein Kristall der Formel I ist; und
- b. einer zweiten Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung
ein Glycogenphosphorylase-Inhibitor ist,
zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Verringerung von Gewebebeschädigungen
(z.B. um Gewebebeschädigungen
in wesentlichem Umfang zu verhindern mit Einschluss eines Gewebeschutzes),
die von einer Ischämie
in einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann) resultieren oder resultieren könnten, wobei
die Mengen der ersten und der zweiten Verbindungen einen therapeutischen
Effekt ergeben.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit, umfassend:
- a. einen Kristall der Formel I und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger,
ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten
Einheitsdosisform;
- b. einen Glycogenphosphorylase-Inhibitor und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger,
ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten
Einheitsdosisform; und
- c. Einrichtungen bzw. Mittel um die genannte erste und zweite
Dosisform aufzunehmen, wobei die Mengen der ersten und der zweiten
Verbindungen einen therapeutischen Effekt ergeben.
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Bei
den oben genannten Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverfahren
und Kits sind bevorzugte Glycogenphosphorylase-Inhibitoren:
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxydimethylcarbamoylmethyl)-2-phenyl-ethyl]amid,
- 5,6-Dichlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy(methoxymethylcarbamoyl)methyl]-2-phenylethyl}amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy(methoxymethylcarbamoyl)methyl]-2-phenylethyl}amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-{(R)-hydroxy[(2-hydroxyethyl)methylcarbamoyl]methyl}-2-phenylethyl)amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy(methylpyridin-2-ylcarbamoyl)methyl]-2-phenylethyl}amid
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-{(R)-hydroxy{methyl-(2-pyridin-2-ylethyl)carbamoyl]methyl}-2-phenylethyl)amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]amidhydrochlorid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-3-oxopropyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-isoxazolidin-2-yl-3-oxopropyl)amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-[1,2]oxazinan-2-yl-3-oxopropyl)amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(1,1-dioxothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure(2-oxo-2-thiazolidin-3-ylethyl)amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-(4-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-thiazolidin-3-yl)ethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-(2-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminoazetidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid
und
- 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(4-hydroxyiminopiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid.
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Die
Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung,
umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung,
umfassend:
- eine erste Verbindung, wobei die genannte erste
Verbindung ein Kristall der Formel I ist,
- eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung
ein Aldosereduktase-Inhibitor
ist; und/oder gegebenenfalls
- einen pharmazeutisch Träger,
ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von
- a. einer ersten Verbindung, wobei die genannte
erste Verbindung ein Kristall der Formel I ist; und
- b. einer zweiten Verbindung, wobei die genante zweite Verbindung
ein Aldosereduktase-Inhibitor ist,
zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Verringerung von Gewebeschaden bzw. Gewebeschäden Gewebebeschädigungen
(z.B. um Gewebebeschädigungen
in wesentlichem Umfang zu verhindern mit Einschluss eines Gewebeschutzes),
die von einer Ischämie
in einem Säugetier
(z.B. einer Frau oder einem Mann) resultieren oder resultieren können, wobei
die Mengen der ersten und der zweiten Verbindung einen therapeutischen
Effekt ergeben.
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Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Kit, umfassend:
- a. einen Kristall der Formel I und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger,
ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten
Einheitsdosisform;
- b. einen Aldosereduktase-Inhibitor und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger,
ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten
Einheitsdosisform; und
- c. Einrichtungen bzw. Mittel um die genannte erste und zweite
Dosisform aufzunehmen, wobei die Mengen der ersten und der zweiten
Verbindung einen therapeutischen Effekt ergeben.
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Bei
den obigen Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverfahren
und Kits ist ein bevorzugter Aldosereduktase-Inhibitor Zopolrestat:
1-Phthalazinessigsäure,
3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-.
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Die
Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend
eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls der Formel I und
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares
Verdünnungsmittel
oder Exzipiens.
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Die
Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verringerung
von Gewebeschäden,
die von einer Ischämie
herrühren,
die eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls der Formel I
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares
Verdünnungsmittel
oder Exzipiens umfassen.
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Die
hierin verwendete Bezeichnung "Verringerung" soll zusätzlich zu
einer im Wesentlichen totalen Verhinderung auch eine teilweise Verhinderung
einschließen
oder einer Verhinderung, obgleich sie größer ist als eine solche, die
ohne Einnehmen einer Verbindung oder beim Einnehmen eines Plazebos
resultieren würde,
geringer als 100% ist.
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Die
hierin verwendete Bezeichnung "eine
von einer Ischämie
herrührende
Schädigung" bedeutet Krankheitsbilder,
die in direktem Zusammenhang mit einem reduziertem Blutfluss in
das Gewebe stehen und die beispielsweise auf ein Blutgerinnsel oder
eine Obstruktion der Blutgefäße, die
dem betreffenden Gewebe Blut zuführen,
zurückzuführen sind
und die unter anderem zu einem vermindertem Sauerstofftransport
in ein solches Gewebe, zu einem verschlechterten Gewebeverhalten,
zu einer Dysfunktion des Gewebes und/oder einer Nekrose führen. Alternativ
kann, wo der Blutfluss oder die Organperfusion quantitativ angemessen
sein kann, die Kapazität
des Bluts oder des Organ-perfundierenden Mediums für das Befördern von
Sauerstoff vermindert sein und zwar z.B. in einer solchen hypoxischen
Umgebung, dass die Sauerstoffzufuhr in das Gewebe verringert ist,
und woran sich ein verschlechtertes Verhalten des Gewebes, eine
Dysfunktion des Gewebes und/oder eine Gewebenekrose anschließt.
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Die
hierin verwendete Bezeichnung "behandelnd", "behandeln" oder "Behandlung" schließt eine
präventive
(z.B. prophylaktische) und palliative Behandlung ein.
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Unter "pharmazeutisch annehmbar" ist zu verstehen,
dass der Träger,
das Verdünnungsmittel,
das Exzipiens und/oder das Salz mit den anderen Bestandteilen der
Zubereitung verträglich
sein muss und für
den Empfänger
nicht schädlich
sein darf.
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Die
hierin verwendeten Bezeichnungen "Reaktions-inertes Lösungsmittel", "inertes
Lösungsmittel" bedeuten ein Lösungsmittel
oder ein Gemisch von Lösungsmitteln,
das sich mit den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien, den Zwischenprodukten
oder Produkten in einer Weise, die die Ausbeute des gewünschten
Produktes in nachteiliger Weise beeinträchtigen könnte, nicht umsetzt.
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Naturgemäß kann die
Verbindung dieser Erfindung in einer radiomarkierten Form vorliegen,
d.h. die Verbindung kann ein oder mehrere Atome mit einer Atommasse
oder einer Massenzahl, unterschiedlich von der Atommasse oder der
Massenzahl, die gewöhnlich
in der Natur gefunden wird, enthalten. Radioisotope von Wasserstoff,
Kohlenstoff, Phosphor, Fluor und Chlor schließen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl ein. Eine Verbindung gemäß dieser
Erfindung, die solche Radioisotope und/oder Radioisotope von anderen
Atomen enthält, liegt
innerhalb des Rahmens dieser Erfindung. Tritiierte, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-Radioisotope, werden
im Hinblick auf ihre leichte Herstellbarkeit und Detektierbarkeit
besonders bevorzugt. Eine radiomarkierte Verbindung der Formel I
kann im Allgemeinen nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann gut
bekannt sind. Zweckmäßig können solche
radiomarkierten Verbindungen dadurch hergestellt werden, dass die
in den untenstehenden Schemen und/oder Beispielen beschriebenen
Verfahrensweisen unter Ersatz eines leicht erhältlichen radiomarkierten Reagenses
für das
nicht-radiomarkierte Reagens durchgeführt werden.
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Weitere
Merkmale und Vorteile werden aus der Beschreibung und den Ansprüchen, die
die Erfindung beschreiben, ersichtlich.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die 1 ist
ein charakteristisches Röntgenpulverbeugungsmuster,
das zeigt, dass das wasserfreie N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin,
Monomesylatsalz, der Form A kristallin ist. (Vertikale: Intensität (CPS);
Horizontale: zwei theta (Grad)).
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Die 2 ist
ein charakteristisches Röntgenpulverbeugungsmuster,
das zeigt, dass das wasserfreie N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin,
Monomesylatsalz, der Form D kristallin ist. (Vertikale: Intensität (CPS);
Horizontale: zwei theta (Grad)).
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Die 3 ist
ein charakteristisches Röntgenpulverbeugungsmuster,
das Hemihydrat N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin,
Monomesylatsalz, der Form C. (Vertikale: Intensität (CPS); Horizontale:
zwei theta (Grad)).
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Im
Allgemeinen können
die Kristalle dieser Erfindung durch Verfahren hergestellt werden,
die Verfahren einschließen,
die denjenigen, die in der Chemie bekannt sind, insbesondere im
Licht der hierin gegebenen Beschreibung, analog sind. Bestimmte
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kristalle werden als weitere
Merkmale der Erfindung gegeben und durch das folgende Reaktionsschema
illustriert. Weitere Verfahren werden im experimentellen Teil beschrieben.
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Entsprechend
dem Schema I wird die Verbindung der Formel II einem Überschuss
der Verbindung der Formel III (N,N-Dimethylamiddimethylacetal),
gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, unter
reinen Bedingungen bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa
110°C und über einen
Zeitraum von etwa einer bis etwa fünf Stunden, vorzugsweise bei
einer Temperatur von etwa 70°C
bis etwa 80°C, über einen
Zeitraum von etwa einer bis etwa zwei Stunden, kombiniert um die
Verbindung der Formel IV herzustellen. Diese Reaktion kann genauso
gut auch in Ethylacetat durchgeführt
werden.
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Die
Verbindung der Formel IV wird mit einer Verbindung der Formel V
in einem inerten Lösungsmittel, wie
Ethanol, vorzugsweise in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin,
bei einer Temperatur von etwa 50°C
bis etwa Rückflusstemperatur
(78°C) über einen
Zeitraum von etwa einer Stunde bis etwa vier Stunden cyclisiert
um eine Pyrazolverbindung der Formel VI zu bilden. Diese Reaktion
kann auch in Ethylacetat und Methanol durchgeführt werden.
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Das
Pyrazol der Formel VI wird mit einer Base, wie Natriumhydroxid,
in einem Lösungsmittel,
wie Methanol, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur oder vorzugsweise
bei erhöhter
Temperatur (z.B. Rückflusstemperatur) über einen
Zeitraum von etwa einer Stunde bis etwa fünf Stunden hydrolysiert um
die Säure der
Formel VII herzustellen.
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Im
Allgemeinen wird die Säure
der Formel VII mit Guanidin in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels
gekuppelt. Ein geeignetes Kupplungsmittel ist ein solches, das eine
Carbonsäure
in eine reaktive Verbindung umwandelt, die bei der Umsetzung mit
einem Amin eine Amidverknüpfung
bildet.
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Das
Kupplungsmittel kann ein Reagens sein, das diese Kondensation in
einem Eintopfverfahren beim Zusammenmischen mit der Carbonsäure und
dem Guanidin bewirkt. Beispielhafte Kupplungsmittel sind 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochloridhydroxy-benzotriazol
(EDC/HOBT), Dicyclohexylcarbodiimid/Hydroxybenzotriazol (HOBT),
2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,3-dihydrochinon (EEDQ) und Diethylphosphorylcyanid.
Die Kupplung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in
einem aprotischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa
50°C und über einen
Zeitraum von etwa 1 bis etwa 48 Stunden in Gegenwart von überschüssigem Guanidin
als Base durchgeführt.
Beispielhafte Lösungsmittel schließen Acetonitril,
Dichlormethan, Dimethylforamid und Chloroform oder Gemische davon
ein.
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Das
Kupplungsmittel kann ein Mittel sein, die die Carbonsäure in ein
aktiviertes Zwischenprodukt umwandelt, das in einer ersten Stufe
isoliert und/oder gebildet wird und das man in einer zweiten Stufe
mit dem Guanidin reagieren lässt.
Beispiele für
solche Kupplungsmittel und aktivierte Zwischenprodukte sind Thionylchlorid
oder Oxalylchlorid um das Säurechlorid
zu bilden, Cyanurfluorid um ein Säurefluorid zu bilden oder ein Alkylchloroformiat,
wie Isobutyl- oder Isopropenylchloroformiat, oder Propanphosphonsäureanhydrid
(Propanphosphonsäureanhydrid,
PPA) (mit einer tertiären
Aminbase) um ein gemischtes Anhydrid der Carbonsäure zu bilden, oder Carbonyldiimidazol
um ein Acylimidazol zu bilden. Wenn das Kupplungsmittel Oxalylchlorid
ist, dann ist es von Vorteil, eine geringe Menge von Dimethylformamid
als Co-Lösungsmittel
mit einem anderen Lösungsmittel
(wie Dichlormethan) einzusetzen um die Bildung des Säurechlorids
zu katalysieren. Dieses aktivierte Säurederivat kann gekuppelt werden,
indem das Zwischenprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einer
geeigneten Base vermischt wird. Geeignete Lösungsmittel/Basen-Kombinationen
sind z.B. Dichlormethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder
Gemische davon in Gegenwart von überschüssigem Guanidin
als Base. Weitere geeignete Lösungsmittel/Basen-Kombinationen
schließen
Wasser oder einen ((C1-C5)Alkohol)
oder ein Gemisch davon zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie Dichlormethan,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, und einer Base, wie Natrium-, Kalium-
oder Lithiumhydroxid, in einer ausreichenden Menge um die bei der
Reaktion freigesetzte Säure
zu verbrauchen, ein. Die Verwendung dieser Kupplungsmittel und die
geeignete Auswahl der Lösungsmittel
und der Temperaturen sind dem Fachmann gut bekannt oder sie können ohne
weiteres aus der Literatur entnommen werden. Diese und andere beispielhafte
Bedingungen, die für
die Kupplung von Carbonsäuren
anwendbar sind, werden in Houben-Weyl, Bd. XV, Teil II, E. Wunsch,
Hrsg., G. Thieme Verlag, 1974, Stuttgart; M Bodansky, Principles
of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984; und The Peptides,
Analysis, Synthesis and Biology (Hrsg. E. Gross und J. Meienhofer),
Bd. 1–5
(Academic Press, NY 1979–1983)
beschrieben.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
wird die Säure
der Formel VII mit einem Überschuss
an Thionylchlorid (z.B. 3 bis 6 Äquivalente)
in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie Toluol, bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 90°C über einen
Zeitraum von etwa fünfzehn
Minuten bis etwa zwei Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur
von etwa 75°C über einen
Zeitraum von etwa einer bis zwei Stunden aktiviert.
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Das
resultierende aktivierte Säurechlorid
der Formel VII wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit überschüssigem Guanidinhydrochlorid
und einer wässrigen
Lösung
einer anorganischen Base (z.B. Natriumhydroxid) in wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 10°C über einen
Zeitraum von etwa einer Stunde bei etwa drei Stunden unter Erwärmen auf
Umgebungstemperatur im Verlauf der letzten Stunde kombiniert um
die Verbindung der Formel IX herzustellen.
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Die
Verbindung der Formel IX wird mit Methansulfonsäure in einem aprotischen Lösungsmittel,
vorzugsweise einem Gemisch aus Aceton und 1-Methyl-2-pyrrolidinon,
vorzugsweise etwa 90% bis etwa 60% Aceton, Rest 1-Methyl-2-pyrrolidinon,
bei einer Temperatur von etwa 40°C
bis etwa 80°C über einen
Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde kombiniert, gefolgt
von einem Rühren
bei einer Temperatur von etwa 20°C
bis etwa 30°C über einen
Zeitraum von etwa 3 Stunden bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise bei
einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von etwa
5 Stunden in Abwesenheit von Licht. Vorzugsweise werden die Feststoffe
in Aceton etwa 6 bis etwa 18 Stunden lang wiederaufgeschlämmt. Die Salzbildung
kann auch in Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Bei dieser Auswahl
des Lösungsmittels
wird eine 95%ige Ethanol-Wiederaufschlämmung bevorzugt.
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Die
Ausgangsmaterialien und die Reagenzien für die oben beschriebenen Verbindungen
sind gleichfalls leicht erhältlich
oder sie können
vom Fachmann unter Anwendung herkömmlicher Methoden der organischen
Synthese leicht synthetisiert werden. So sind z.B. viele der hierin
verwendeten Verbindungen mit Verbindungen, die in der Natur gefunden
werden, verwandt oder sie leiten sich davon ab. Bei den Letztgenannten besteht
ein großes
wissenschaftliches Interesse und ein großtechnischer Bedarf und demgemäß sind viele derartige
Verbindungen im Handel erhältlich
oder sie werden in der Literatur beschrieben oder sie werden leicht
aus anderen, üblicherweise
erhältlichen
Substanzen durch Literaturverfahren hergestellt.
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Eine
wasserfreie kristalline Form (D) der Verbindung dieser Erfindung
kann hergestellt werden, indem eine Acetonlösung von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin
und N-Methylpyrrolidinon mit Methansulfonsäure bei einer Temperatur von
etwa 30°C
bis etwa 60°C,
vorzugsweise etwa 50°C, über einen
Zeitraum von etwa 1 bis etwa 10 Stunden kombiniert wird, typischerweise
gefolgt von einem Rühren unter
Abkühlen
auf eine Temperatur von etwa 5°C,
vorzugsweise weniger als 10°C.
Alternative Lösungsmittel schließen organische
Lösungsmittel,
wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, ein. Wenn angemessen, wird das
Produkt filtriert und im Vakuum bei 55°C bis 60°C 24 bis 72 Stunden lang getrocknet,
bis der durch Gaschromatographie bestimmte Gehalt an Lösungsmittel
0,5% oder kleiner ist.
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Eine
wasserfreie kristalline Form (A) der erfindungsgemäßen Verbindung
kann aus der obigen kristallinen Form der Form (D) hergestellt werden,
indem ein Wiederaufschlämmen
(d.h. ein Vermischen einer Suspension von teilweise gelöstem Material)
aus Aceton bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C, vorzugsweise
Umgebungstemperatur, unter Rühren über einen
Zeitraum von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt wird,
typischerweise gefolgt von einem Trocknen bei einer Temperatur von
etwa 30°C
bis etwa 60°C.
Alternative Lösungsmittel
schließen
inerte Lösungsmittel,
wie Acetonitril, Ethylacetat und Tetrahydrofuran, ein.
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Eine
Hemihydrat-Kristallform (C) der erfindungsgemäßen Verbindung kann aus einer
90% reinen Form A (die möglicherweise
N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonylguanidin, Dimesylatsalz, als
eine Verunreinigung enthält,
hergestellt werden, indem ein Wiederaufschlämmen in Ethanol oder Isopropano/Wasser
bei einer Temperatur von etwa 20°C
bis etwa 25°C,
vorzugsweise Umgebungstemperatur, über einen Zeitraum von etwa
2 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise unter Rühren durchgeführt wird.
Typischerweise ist der Bereich etwa 85% bis etwa 95% Ethanol und
etwa 5% bis etwa 15% Wasser. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis 91 % bis 99% Ethano/Wasser.
Alternative Lösungsmittel
schließen
organisch/wässrige/Lösungsmittel,
wie Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, mit 5% bis
10% Wasser ein.
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In
der folgenden Tabelle 1 sind wichtige Eigenschaften für vier Formen
des N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin,
Monomesylatsalzes, detailliert dargestellt, nämlich: die amorphe Form; die
zwei wasserfreien kristallinen Formen (A und D); und die Hemihydrat-Kristallform.
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-
Für den Fachmann
wird ersichtlich, dass das Salz der Formel I in mehreren tautomeren
Formen existieren kann. Alle solche tautomeren Formen werden als
Teil der Erfindung angesehen. So sind z.B. alle tautomeren Formen
der Carbonylguanidingruppierung des Salzes der Formel I in dieser
Erfindung eingeschlossen.
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Jeder
beliebige Aldosereduktase-Inhibitor kann als zweite Verbindung (aktives
Mittel) gemäß dieser Erfindung
für Kombinationstherapien
eingesetzt werden. Die Bezeichnung Aldosereduktase-Inhibitor bezieht sich
auf Verbindungen, die die Bioumwandlung von Glucose zu Sorbit, katalysiert
durch das Enzym Aldosereduktase, hemmen. Eine solche Hemmung kann
vom Fachmann leicht unter Anwendung von Standardassays bestimmt
werden (J. Malone, Diabetes, 29:861–864, 1980. "Red Cell Sorbitol,
an Indicator of Diabetic Control").
Dem Fachmann ist eine Vielzahl von Aldosereduktase-Inhibitoren bekannt.
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Es
kann eine Menge des Aldosereduktase-Inhibitors eingesetzt werden,
die für
die Aktivitäten
dieser Erfindung wirksam ist. Typischerweise liegt eine wirksame
Dosis für
die Aldosereduktase-Inhibitoren gemäß der Erfindung im Bereich
von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag in einer Einzeldosis oder
in aufgeteilten Dosen und vorzugsweise im Bereich von 0,1 mg/kg/Tag
bis 20 mg/kg/Tag in Einzeldosen oder in aufgeteilten Dosen.
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Alle
beliebigen Glycogenphosphorylase-Inhibitoren können als zweite Verbindung
gemäß der Erfindung
eingesetzt werden. Die Bezeichnung Glycogenphosphorylase-Inhibitoren
bezieht sich auf alle beliebigen Substanzen oder Mittel oder alle
beliebigen Kombinationen von Substanzen und/oder Mitteln, die die
enzymatische Wirkung der Glycogenphosphorylase verringern, verzögern oder
eliminieren. Die derzeit bekannte enzymatische Wirkung der Glycogenphosphorylase
ist der Abbau von Glycogen durch Katalyse der reversiblen Reaktion
eines Glycogen-Makromoleküls
und eines anorganischen Phosphats zu Glucose-1-phosphat und einem
Glycogen-Makromolekül,
das um einen Glucosylrest kürzer
ist als das ursprüngliche
Gly cogen-Makromolekül
(Vorwärtsrichtung
der Glycogenolyse). Solche Wirkungen werden vom Fachmann leicht
anhand von Standardassays bestimmt. Eine Vielzahl dieser Verbindungen
wird in den folgenden publizierten internationalen Patentanmeldungen
genannt: publizierte PCT-Anmeldungen
WO 96/39384 und WO 96/39385. Jedoch sind dem Fachmann auch andere
Glycogenphosphorylase-Inhibitoren bekannt.
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Im
Allgemeinen liegt eine wirksame Dosis des Glycogenphosphorylase-Inhibitors
für die
erfindungsgemäßen pharmakologischen
Kombinationszusammensetzungen, z.B. für die Aktivität zur Verringerung
von ischämischen
Schäden
oder Kombinationen, die den Glycogenphosphorylase-Inhibitor-Verbindungen
der Erfindung enthalten, im Bereich von 0,005 bis 50 mg/kg/Tag,
vorzugsweise 0,01 bis 25 mg/kg/Tag und am meisten bevorzugt 0,1
bis 15 mg/kg/Tag.
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Für den Fachmann
wird ersichtlich, dass auch andere kardiovaskuläre Mittel, z.B. β-Blocker (z.B. Acebutolon,
Atenolol, Bopindolol, Labetolol, Mepindolol, Nadolol, Oxprenol,
Pindolol, Propanolol, Sotalol), Calciumkanalblocker (z.B. Amlodipin,
Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapamil), ACE-Inhibitoren
(z.B. Captopril, Enalapril), Nitrate (z.B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-mononitrat,
Glyceryltrinitrat), Diuretika (z.B. Hydrochlorthiazid, Indapamid,
Piretanid, Xipamid), Glycoside (z.B. Digoxin, Metildigoxin), Thrombolytika
(z.B. tPA), Plättchenaggregationsinhibitoren
(z.B. Reopro), Aspirin, Dipyridamol, Kaliumchlorid, Clonidin, Prazosin,
Aldosereduktase-Inhibitoren (z.B. Zopolrestat) und Adenosin-A3-Rezeptor-Agonisten zusammen mit den erfindungsgemäßen Kristallen
eingesetzt werden können.
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Die
Kristalle gemäß der vorliegenden
Erfindung hemmen das Natrium/Protonen(Na+/H+)-Austauschtransportsystem
und sie sind daher als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel
für Krankheiten,
bewirkt durch Beschleunigung des Natrium/Protonen(Na+/H+)-Austauschtransportsystems,
z.B. von kardiovaskulären Erkrankungen
[wie Arteriosklerose, Bluthochdruck, Arrhythmie (z.B. ischämische Arrhythmie,
auf einen myokardialen Infarkt zurückzuführende Arrhythmie, Arrhythmie
nach PTCA oder nach Thrombolyse, etc.), Angina pectoris, kardialer
Hypertrophie, myokardialem Infarkt, Herzversagen (z.B. kongestivem
Herzversagen, akutem Herzversagen, kardialer Hypertrophie, etc.)],
Restenose nach PCTA, Schockzuständen
(z.B. hämorrhagischem
Schock, Endotoxin-Schockl, etc.)], Nierenkrankheiten (wie Diabetes
mellitus, diabetischer Nephropathie, ischämischem akutem Nierenversagen,
etc.), mit Ischämie
oder ischämischer
Reperfusion einhergehenden Organstörungen [(wie Störungen,
die mit einer ischämischen
Reperfusion des Herzmuskels einhergehen, akutes Nierenversagen oder
Störungen,
bewirkt durch eine chirurgische Behandlung, wie eine chirurgische Koronararterien-Bypass-Transplantation
(CABG), Gefäßoperationen,
Organtransplantation, nicht-kardiale chirurgische Eingriffe oder
einer perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA)], zerebrovaskuläre Krankheiten
(wie ischämischer
Schlaganfall, hämorrhagischer
Schlaganfall, etc.), zerebro-ischämische Störungen (wie mit einem zerebralen
Infarkt einhergehende Störungen,
Störungen,
bewirkt nach einem zerebralen Schlaganfall als Folgeerscheinungen
oder zerebrales Ödem)
geeignet. Die erfindungsgemäßen Kristalle
können
auch als Mittel für
den myokardialen Schutz während
Koronararterien-Bypass-Transplantations(CABG)-Operationen, Gefäßoperationen,
einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), einer
Organtransplantation oder nicht das Herz betreffende chirurgische
Eingriffe verwendet werden.
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Vorzugsweise
können
die erfindungsgemäßen Kristalle
als Mittel für
den myokardialen Schutz vor, während
oder nach den Koronararterien-Bypass-Transplantations(CABG)-Operationen,
den Gefäßoperationen,
der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), der Organtransplantation
oder nicht das Herz betreffende operative Eingriffe eingesetzt werden.
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Vorzugsweise
können
die erfindungsgemäßen Kristalle
als Mittel für
den myokardialen Schutz bei Patienten mit andauernden kardialen
(akuten koronaren Syndromen, z.B. myokardialem Infarkt oder instabiler Angina)
oder mit zerebral-ischämischen
Erscheinungen (z.B. Schlaganfall) verwendet werden.
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Vorzugsweise
können
die erfindungsgemäßen Kristalle
als Mittel für
den chronischen myokardialen Schutz bei Patienten mit diagnostizierten
koronaren Herzerkrankungen (z.B. einem vorhergehenden myokardialen
Infarkt oder einer instabilen Angina) oder Patienten mit hohem Risiko
für einen
myokardialen Infarkt (z.B. älter
als 65 Jahre und zwei oder mehrere Risikofaktoren für koronare
Herzerkrankungen) eingesetzt werden.
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Zusätzlich hierzu
sind die erfindungsgemäßen Kristalle
wegen ihres stark hemmenden Effekts auf die Proliferation von Zellen,
z.B. die Proliferation von Fibroblasten-Zellen, und die Proliferation
von Zellen der glatten Muskulatur der Blutgefäße nennenswert. Aus diesem
Grunde stellen die erfindungsgemäßen Kristalle wertvolle
therapeutische Mittel zur Verwendung bei Krankheiten dar, bei denen
die Zellproliferation eine primäre
oder sekundäre
Ursache darstellt, und sie können
daher als anti-atherosklerotische Mittel und als Mittel gegen späte Komplikationen
der Diabetes oder krebsartige Erkrankungen, fibrotische Erkrankungen,
wie pulmonärer
Fibrose, hepatischer Fibrose oder renaler Fibrose, glomerularer
Nephrosklerose, organischen Hyperthrophien oder Hyperplasien, insbesondere
Hyperplasie oder Hypertrophie der Prostata, pulmonäre Fibrosen, diabetische
Komplikationen oder eine wiederkehrende Striktur nach PTCA oder
Erkrankungen, bewirkt durch Beschädigungen der endothelialen
Zellen.
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Die
Eignung der erfindungsgemäßen Kristalle
als medizinische Mittel für
die Behandlung von Erkrankungen, wie hierin detailliert beschrieben,
bei Säugetieren
(z.B. Menschen), beispielsweise für einen myokardialen Schutz
während
chirurgischen Eingriffen oder einen myokardialen Schutz von Patienten
mit andauernden kardialen oder zerebralen ischämischen Vorkommnissen oder
für den
chronischen Herzschutz von Patienten mit diagnostizierten Koronar-Herzerkrankungen,
wird durch die Aktivität
der erfindungsgemäßen Kristalle
bei herkömmlichen
präklinischen
Herzschutzassays [vergleiche den in vivo-Assay in Klein, H. et al.,
Circulation 92:912–917
(1995); den Assay am isolierten Herz in Scholz, W. et al., Cardiovascular
Research 29:260–268
(1995); den antiarrhythmischen Assay in Yasutake M. et al., Am.
J. Physiol., 36:H2430–H2440 (1994);
den NMR-Assay in Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765–775 (1996)]
demonstriert. Solche Assays liefern auch die Mittel, wodurch die
Aktivitäten
der erfindungsgemäßen Kristalle
mit den Aktivitäten
von anderen bekannten Kristallen verglichen werden können. Die
Ergebnisse dieser Vergleiche sind dazu verwendbar um die Dosisniveaus
in Säugetieren
mit Einschluss von Menschen bei der Behandlung von solchen Erkrankungen
festzulegen.
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Die
Verabreichung der erfindungsgemäßen Kristalle
kann nach jeder beliebigen Methode erfolgen, die einen erfindungsgemäßen Kristall
bevorzugt dem gewünschten
Gewebe (z.B. dem Leber- und/oder Herzgewebe) zuführt. Diese Methoden schließen orale
Wege, parenterale Wege, intraduodenale Weg etc. ein. Im Allgemeinen
werden die erfindungsgemäßen Kristalle
in einer Einzel- (z.B. einmal täglich)
oder in Mehrfachdosen oder auf dem Wege über eine konstante Infusion
in beispielsweise einer isotonischen Kochsalzlösung verabreicht.
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Die
erfindungsgemäßen Kristalle
sind beispielsweise dazu geeignet, den Schaden, der direkt einem Gewebe,
das für
einen Ischämie/Reperfusionsschaden
(z.B. Herz, Gehirn, Lunge, Niere, Leber, Darm, Skelettmuskeln, Retina)
als Ergebnis eines ischämischen
Vorkommnisses (z.B. eines myokardialen Infarkts) empfänglich ist,
zu verringern oder zu minimieren. Der Wirkstoff wird daher gewöhnlich prophylaktisch
eingesetzt um Gewebeschäden
(z.B. des myokardialen Gewebes) bei Patienten, die ein ischämisches
Risiko haben (z.B. myokardiale Ischämie) zu verhindern, d.h. diesen
gegenüber
(prospektiv oder prophylaktisch) unempfindlich zu machen oder dagegen
anzukämpfen.
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Im
Allgemeinen werden die Kristalle dieser Erfindung oral oder parenteral
(z.B. intravenös,
intramuskulär,
subkutan oder intramedulär)
verabreicht. Es kann auch eine topische Verabreichung indiziert
sein, z.B. dann, wenn der Patient an gastrointestinalen Störungen leidet
oder wenn die Medikation am besten an der Oberfläche eines Gewebes oder eines
Organs, wie von dem behandelnden Arzt bestimmt, angewendet wird.
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Die
Menge und die Zeitwahl der Verabreichung der Kristalle hängt naturgemäß von dem
zu behandelnden Patienten, vom Schweregrad des Krankheitszustands,
von der Art und Weise der Verabreichung und von der Beurteilung
des behandelnden Arztes ab. Daher stellen wegen der Schwankungen
von Patient zu Patient die unten angegebenen Dosiswerte eine Richtlinie
dar und der Arzt kann Dosen des Arzneimittels auswählen um
eine Behandlung zu erreichen, die der Arzt als angemessen für den Patienten
ansieht. Unter Berücksichtigung
des Ausmaßes
der gewünschten
Behandlung muss der Arzt eine Vielzahl von Faktoren, wie das Alter
des Patienten, das Vorliegen einer Vorerkrankung sowie das Vorhandensein
von anderen Erkrankungen (z.B. einer kardiovaskulären Erkrankung)
in ausgewogener Weise berücksichtigen.
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So
können
z.B. bei einer Verabreichungsweise die Kristalle gemäß dieser
Erfindung kurz vor dem kardialen chirurgischen Eingriff (d.h. innerhalb
von 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff), während oder
nach einer Herzoperation (z.B. innerhalb von 24 Stunden nach der
Operation), wenn ein Risiko einer myokardialen Ischämie besteht,
verabreicht werden. Gemäß einer
besonders bevorzugten Art und Weise wird eine Infusion mit einer
Ladungsdosis von etwa 1 mg bis etwa 300 mg über einen Zeitraum von etwa
einer Minute bis etwa einer Stunde vor der Operation verabreicht,
gefolgt von einer konstanten Infusion von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa
100 mg/kg/Tag über
die restlichen Voroperations-, Operations- und Nachoperationsperioden
mit Einschluss von beispielsweise etwa 2 bis etwa 7 Tagen einer
nach-chirurgischen Behandlung verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch dauerhaft täglich
verabreicht werden.
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Es
wird eine Menge der erfindungsgemäßen Kristalle eingesetzt, die
für einen
ischämischen
Schutz wirksam ist. Eine bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag
erfindungsgemäße Kristalle.
Eine besonders bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,01 bis 50 mg/kg/Tag
erfindungsgemäße Kristalle.
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Die
erfindungsgemäßen Kristalle
werden im Allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung
verabreicht, die mindestens einen der Kristalle gemäß dieser
Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel
oder Verdünnungsmittel
umfasst. Die erfindungsgemäßen Kristalle können individuell
oder miteinander in jeder beliebigen herkömmlichen oralen, parenteralen,
rektalen oder transdermalen Dosisform verabreicht werden.
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Für die orale
Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form
von Lösungen, Suspensionen,
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Tabletten,
enthaltend verschiedene Exzipientien, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat
und Calciumphosphat, werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln,
wie Stärke
und vorzugsweise Kartoffel- oder Maniokstärke und bestimmten Silicatkomplexen
zusammen mit Bindemitteln, wie Poylvinylpyrrolidon, Saccharose,
Gelatine und Gummi akazia, eingesetzt. Zusätzlich sind Schmiermittel,
wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oftmals für Tablettierungszwecke
sehr gut geeignet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs werden gleichfalls als Füllstoffe
in weichen und harten gefüllten
Gelatinekapseln verwendet. In diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien
schließen
auch Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem
Molekulargewicht ein. Wenn wässrige
Suspensionen und/oder Elixiere für
die orale Verabreichung gewünscht
werden, dann können die
erfindungsgemäßen Verbindungen
mit verschiedenen Süßstoffen,
Aromatisierungsmitteln, Färbemitteln, Emulgatoren
und/oder Suspendierungsmitteln sowie mit solchen Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen
Kombinationen davon kombiniert werden.
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Für die Zwecke
einer parenteralen Verabreichung können Lösungen, beispielsweise in Sesam-
oder Erdnussöl
oder in wässrigem
Propylenglykol, angewendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen der
entsprechenden wasserlöslichen
Salze. Solche wässrigen
Lösungen
können
erforderlichenfalls in geeigneter Weise gepuffert werden und das
flüssige
Verdünnungsmittel
wird zuerst mit genügend
Kochsalzlösung
oder Glucose isotonisch gemacht. Diese wässrigen Lösungen sind insbesondere geeignet
für die
Zwecke einer intravenösen,
intramuskulären, subkutanen
und intraperitonealen Injizierung. In diesem Zusammenhang sind die
verwendeten sterilen wässrigen
Medien alle leicht durch dem Fachmann gut bekannt Standardtechniken erhältlich.
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Zum
Zwecke der transdermalen (z.B. topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile,
wässrige oder
teilweise wässrige
Lösungen
(gewöhnlich
mit einer Konzentration von etwa 0,1 % bis 5%), die ansonsten den
oben beschriebenen parenteralen Lösungen ähnlich sind, hergestellt.
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Methoden
zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen
mit einer bestimmten Menge des Wirkstoffs sind bekannt oder sie
werden im Lichte dieser Offenbarung dem Fachmann ersichtlich. Was
Beispiele von Herstellungsverfahren von pharmazeutischen Zusammensetzungen
betrifft, so wird auf Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15.
Auflage (1975), verwiesen.
-
Erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen können
z.B. 0,0001% bis 95% der Verbindungen) dieser Erfindung enthalten.
In jedem Fall enthält
die zu verabreichende Zusammensetzung oder die Zubereitung eine
wirksame Menge des erfindungsgemäßen Kristalls
bzw. der erfindungsgemäßen Kristalle
um die Erkrankung/den Zustand des zu behandelnden Patienten zu behandeln.
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Die
erfindungsgemäßen Kristalle
werden im Allgemeinen in einer geeigneten Zubereitung verabreicht. Die
folgenden Beispiele von Zubereitungen sind nur illustrativ und sie
sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht einschränken.
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In
den folgenden Zubereitungen bedeutet "Wirkstoff' eine Verbindung bzw. Verbindungen (einen
Kristall bzw. Kristalle) gemäß dieser
Erfindung.
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Zubereitung
1: Gelatinekapseln Hartgelatinekapseln
werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
-
Eine
tablettenförmige
Zubereitung wird unter Verwendung der nachstehend angegebenen Bestandteile
hergestellt:
-
-
Die
Komponenten werden vermengt und zu Tabletten verpresst.
-
Alternativ
werden Tabletten, jeweils enthaltend 0,25–100 mg Wirkstoff, wie folgt
hergestellt:
-
-
Der
Wirkstoff, die Stärke
und Cellulose werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
Nr. 45 mesh (U.S.) geleitet und gründlich miteinander vermischt.
Die Lösung
des Polyvinylpyrrolidons wird mit dem resultierenden Pulver vermischt
und dann wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von
14 mesh (U.S.) geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, das
Magnesiumstearat und der Talk, zuvor durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite Nr. 60 (U.S.) hindurchgeleitet, werden dann zu dem
Granulat gegeben. Danach wird das Ganze nach dem Vermischen auf
einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpresst.
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Suspensionen,
jeweils enthaltend 0,25–100
mg Wirkstoff pro 5 ml Dosis, werden wie folgt hergestellt:
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Zubereitung
4: Suspensionen
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Der
Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von
Nr. 45 mesh (U.S.) durchgeleitet und mit der Natriumcarboxymethylcellulose
und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, das
Aromatisierungsmittel und das Färbemittel
werden mit einem kleinen Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren zugegeben.
Dann wird genügend
Wasser zugefügt
um das erforderliche Volumen zu erhalten.
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Eine
Aerosollösung
wird hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
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Der
Wirkstoff mit dem Ethanol vermischt und das Gemisch wird zu einem
Teil des Treibmittels 22 gegeben, abgekühlt auf 30°C und in eine Füllvorrichtung überführt. Die
erforderliche Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter eingeleitet
und mit dem restlichen Treibmittel verdünnt. Dann werden die Ventileinheiten
an dem Behälter
befestigt.
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Suppositorien
werden wie folgt hergestellt:
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Zubereitung
6: Suppositorien
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Der
Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite Nr.
60 mesh (U.S.) hindurchgeleitet und in den gesättigten Fettsäureglyceriden,
die unter Anwendung der minimalen erforderlichen Erwärmung zuvor
aufgeschmolzen worden waren, suspendiert. Dann wird das Gemisch
in eine Suppositorium-Form mit einer nominalen Kapazität von 2
g eingegossen und abkühlen
gelassen.
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Eine
Zubereitung für
die intravenöse
Injektion wird wie folgt hergestellt:
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Die
Lösung
der obigen Bestandteile wird intravenös einem Patienten verabreicht.
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Der
oben genannte Wirkstoff kann auch eine Kombination von Mitteln sein.
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BEISPIEL 1
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Methyl-3-cyclopropyl-3-oxopropanoat
(15 g, 106 mmol, 1 Äquiv.)
und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal
(14,7 ml, 111 mmol, 1,05 Äquiv.)
wurden 1,5 h lang unter N2 auf 75°C erhitzt.
Das orange Öl
wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die DC-Analyse (1:1 EtOAc/Hexane)
zeigte das Verschwinden des Ausgangsmaterials und das Erscheinen
eines kleineren weniger polaren Fleckens sowie eines hauptsächlich erscheinenden
polareren Fleckens (Methyl-3-cyclopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoat).
Das Rohgemisch wurde so wie es war in der nächsten Stufe eingesetzt.
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BEISPIEL 2
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Rohes
Methyl-3-cyclopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoat (20,9 g, 106
mmol, 1,07 Äquiv.)
wurde mit Ethanol (250 ml) verdünnt.
Triethylamin (34,4 ml, 247 mmol, 2,5 Äquiv.), gefolgt von Chinolin-5-ylhydrazin
(22,9 g, 98,6 mmol, 1 Äquiv.)
wurde der Reihe nach hinzugesetzt. Es wurde eine geringfügige Gasentwicklung
nach Zugabe des Chinolin-5-ylhydrazins
beobachtet. Das resultierende heterogene Gemisch wurde unter N2 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde nach etwa 3minütigem
Erhitzen homogen und sehr dunkel. Hierauf wurde das Gemisch auf
Raumtemperatur abgekühlt.
Die DC-Analyse (1:1 EtO-Ac/Hexane) zeigte
einen geringfügig
weniger polaren Flecken (5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonsäuremethylester).
Das APCI-Massenspektrum zeigt ebenfalls , das gewünschte Produkt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt. Zu dem Rückstand
wurden EtOAc (300 ml) und 0,1 N HCl (400 ml) gegeben. Diese Emulsion
wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch ein Kissen
von Celite® filtriert
um Feststoffe zu entfernen. Das resultierende zweiphasige Gemisch
wurde getrennt. Die wässrige
Schicht wurde mit EtOAc (2 × 300
ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit
0,1N HCl (2 × 300
ml) gewaschen, dann über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde heißer Isopropylether
(80 ml) gegeben. Die trübe
Lösung
wurde 2 min lang gerührt.
Dann wurden Hexane (125 ml) zugesetzt. Die Feststoffe wurden über Nacht
granulieren gelassen. Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt,
wodurch das Produkt der 5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonsäuremethylester
als gelb-oranges Pulver (20,8 g, 72% über 2 Stufen) erhalten wurde.
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BEISPIEL 3
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Zu
einer Lösung
von 5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazo1-4-carbonsäuremethylester
(20 g, 68,2 mmol, 1 Äquiv.)
in MeOH (120 ml) wurde 2N NaOH (54,5 ml, 109 mmol, 1,6 Äquiv.) gegeben.
Die resultierende Lösung
wurde 1,5 h lang unter N2 am Rückfluss
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die DC-Analyse
(1:1 EtOAc/Hexane) zeigte das Verschwinden des Ausgangsmaterials.
Das Methanol wurde im Vakuum unter mildem Erwärmen (35°C) an einem Rotationsverdampfer
entfernt. Die basische wässrige Schicht
wurde dann mit EtOAc (2 × 100
ml) gewaschen. Die resultierende wässrige Schicht wurde langsam mit
konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1–2 angesäuert. Das Produkt fiel während des
Ansäuerns
aus. Die Aufschlämmung
wurde 0,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden Feststoffe
durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden mit 1N HCl (2 × 25 ml)
gewaschen und getrocknet, wodurch die Säure als hellbrauner Feststoff
(18,8 g, 99%) erhalten wurde.
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BEISPIEL 4
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Zu
einer gerührten
Suspension von 5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonsäure (25
g, 89,5 mmol, 1 Äquiv.)
in Toluol (250 ml) wurde Thionylchlorid (32,6 ml, 448 mmol, 5 Äquiv.) gegeben.
Die resultierende Suspension wurde 1,5 h lang unter N2 auf
75°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch blieb die ganze Zeit hindurch heterogen. Das
feste Säurechlorid
wurde durch Filtration gesammelt. Der lohfarbene Feststoff wurde mit
Toluol (3 × 50
ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Eine
Suspension des Säurechlorids
in THF (250 ml) wurde auf 0°C
abgekühlt.
Eine Lösung
von Guanidinhydrochlroid (17,1 g, 179 mmol, 2 Äguiv.) und 2N NaOH (224 ml,
448 mmol, 5 Äquiv.)
wurde mittels eines Zugabetropftrichters im Verlauf von 5–10 min
unter N2 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde nach Zugabe einer basischen wässrigen Lösung von Guanidin homogen und
zweiphasig. Das Gemisch wurde bei 0°C unter langsamem Erwärmen im
Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur und dann 1 weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt.
Die DC-Analyse (4:1 Dichlormethan/Methanol) zeigte das Erscheinen
eines polareren Fleckens (N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin
und von Spuren der Ausgangsmaterialsäure. Das THF wurde im Vakuum
unter mildem Erwärmen
(35°C) entfernt,
was zur Ausfällung
des Produkts führte.
Die wässrige
Schicht wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt um das Produkt granulieren
zu lassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser
(2 × 50
ml) gewaschen und getrocknet. Die Farbe des Produkts lag im Bereich
von cremefarben bis mittelbraun. Dieser Ansatz war mittelbraun.
Die Wiederauf schlämmung
in MeOH (125 ml) über
einen Zeitraum von 30 min lieferte das gewünschte Produkt, nämlich N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin
(22,6 g, 79% Ausbeute) als hell lohfarbenen Feststoff.
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BEISPIEL 5
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N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin
(3,08 kg, 9,61 mol, 1 Äquiv.)
wurde in Aceton (30,8 kg) suspendiert. 1-Methyl-2-pyrrolidinon (12,3
kg) wurde zugegeben um eine homogene Lösung zu erhalten. Weitere 4,8
kg Aceton wurden dazu verwendet um vorwärts zu spülen (spezielle freie Filtration). Die
Reaktionslösung
wurde auf 50°C
erwärmt.
Eine Lösung
von Methansulfonsäure
(0,83 kg, 8,65 mol, 0,9 Äquiv.)
in Aceton (8,3 kg) wurde unter Halten der Temperatur unterhalb von
55°C zugesetzt.
Die erhaltene Aufschlämmung
wurde 1-2 Stunden lang bei 50°C
gerührt,
dann abgekühlt
und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Aceton gespült und dann
getrocknet, wodurch N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin,
Monomesylatsalz (3,24 kg, 81%), als cremefarbener Feststoff erhalten
wurde. Das Produkt wurde dann im Vakuum getrocknet und lieferte
einen wasserfreien Kristall mit den folgenden Eigenschaften (Form
D).
- Mikroskopie: doppelbrechendes Plättchen/Equant
- Kristallinitätsgrad:
voll kristallin
- Hygroskopizität:
nicht-hygroskopisch
- Aussehen: cremefarbener kristalliner Feststoff
- Schmelzpunkt: 215°C
(Einsetztemperatur bei 5°C/min)
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Die
Röntgenbeugungs-d-Abstände sind
in folgender Tabelle II zusammengestellt.
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BEISPIEL 6
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Zu
3,165 kg des Produkts von Beispiel 5 wurden 123 Liter (3,8 Volumina)
Aceton gegeben. Die Aufschlämmung
wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde
filtriert und die Feststoffe wurden bei 50°C getrocknet. Das Produkt war
ein wasserfreier Kristall (3,145 kg, 99%) (Form A) mit den folgenden
Eigenschaften:
- Mikroskopie: doppelbrechendes Equant
- Kristallinitätsgrad:
voll kristallin
- Hygroskopizität:
nicht-hygroskopisch
- Aussehen: weißer
kristalliner Feststoff
- Schmelzpunkt: 228°C
(Einsetztemperatur bei 5°C/min)
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Die
Röntgenbeugungs-d-Abstände sind
in folgender Tabelle III zusammengestellt.
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BEISPIEL 7
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Zu
0,25 Gramm von 1 ml einer ungefähr
90% reinen Probe der Form A (möglicherweise
enthaltend N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin,
Dimesylat, als Verunreinigung) wurde Ethanol zugesetzt (das Ethanol
enthielt ~9% Wasser). Die Aufschlämmung wurde etwa 21 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wurde die Aufschlämmung
filtriert und der Feststoff wurde bei 50°C im Vakuum 90 Minuten lang
getrocknet, wodurch ein Hemihydrat-Kristall (Form C) mit den folgenden
Eigenschaften erhalten wurde:
- Mikroskopie: doppelbrechendes
Equant
- Kristallinitätsgrad:
voll kristallin
- Hygroskopizität:
nicht-hygroskopisch
- Aussehen: cremefarbener kristalliner Feststoff
- Schmelzpunkt: 140°C – 170°C Desolvatisierung,
209°C (Einsetztemperatur
bei 5°C/min)
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Die
Röntgenbeugungs-d-Abstände sind
in folgender Tabelle IV zusammengestellt
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