ES2222923T3 - Cristales de inhibidor del intercambiador de sodio-hidrogeno tipo 1. - Google Patents
Cristales de inhibidor del intercambiador de sodio-hidrogeno tipo 1.Info
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Abstract
Una forma cristalina de una sal de Fórmula I. Como alternativa, la sal anterior se denomina sal monomesilato de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4- carbonil)-guanidina Otro aspecto de esta invención se refiere a una forma cristalina anhidra de la sal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina anhidra Forma A de la sal de Fórmula I que tiene las distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en la Tabla III. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina anhidra Forma A de la sal de Fórmula I que tiene el modelo de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 1. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina anhidra Forma D de la sal de Fórmula I que tiene las distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en la Tabla II. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina anhidra Forma D de la sal de Fórmula I que tiene el modelo de difracción de rayos X en polvomostrado en la Figura 2. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina hemihidratada de la sal de Fórmula I que tiene las distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en la Tabla IV. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina hemihidratada de la sal de Fórmula I que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 3.
Description
Cristales de inhibidor del intercambiador de
sodio-hidrógeno tipo 1.
Esta invención se refiere a inhibidores del
intercambiador de sodio-hidrógeno tipo 1
(NHE-1) y, en particular, a los cristales de dichos
inhibidores.
Las lesiones isquémicas en el miocardio pueden
presentarse en pacientes no hospitalizados, así como en procesos
perioperatorios y pueden conducir al desarrollo de muerte súbita,
infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca congestiva. Existe una
necesidad médica no satisfecha de prevenir o minimizar las lesiones
isquémicas de miocardio, en particular, el infarto de miocardio
perioperatorio. Se prevé que dicha terapia salve vidas y reduzca las
hospitalizaciones, mejore la calidad de vida y reduzca los costes
totales de asistencia sanitaria de pacientes de alto riesgo.
La cardioprotección farmacológica reduciría la
incidencia y progresión del infarto de miocardio y la disfunción del
miocardio que se produce en estos procesos quirúrgicos (el entorno
perioperatorio). Además de reducir las lesiones en el miocardio y
mejorar la función miocárdica después de una isquemia en pacientes
con enfermedad isquémica cardiaca, la cardioprotección también
reduciría la incidencia de la morbididad y mortalidad cardiacas
debidas al infarto de miocardio y a disfunciones en pacientes "de
riesgo" (tales como mayores de 65 años, con intolerancia al
ejercicio, enfermedad de las arterias coronarias, diabetes mellitus,
hipertensión) que requieren cirugía no cardiaca.
El mecanismo o mecanismos responsables de la
lesión en el miocardio observada después de la isquemia y la
reperfusión no se comprende totalmente.
Una serie de publicaciones han descrito el uso de
derivados de guanidina por su utilidad en el tratamiento de, por
ejemplo, arritmias.
Una reciente publicación de solicitud de patente,
el documento PCT/IB99/00206, publicado como documento WO 99/43663 el
2 de septiembre de 1999, cuyo contenido se incorpora en la presente
memoria por referencia, describe una serie de inhibidores de
NHE-1 que incluyen
[5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina.
La publicación expone además que "las sales preferidas del
compuesto inmediatamente anterior son las sales mono- y
di-mesilato".
La solicitud de documento PCT/JP97/04650
publicada el 25 de junio de 1998 describe compuestos N-[(heteroarilo
de cinco miembros sustituido)]guanidina que se describen por su
utilidad como inhibidores del intercambio Na^{+}/H^{+} y, por
consiguiente, por ser eficaces para el tratamiento de diversas
enfermedades tales como hipertensión, arritmia, angina de pecho,
infarto de miocardio, arterioesclerosis y complicaciones de la
diabetes.
Así, existe una evidente necesidad y búsqueda
continua en este campo de la técnica de compuestos para el
tratamiento de la isquemia de miocardio perioperatoria y, en
consecuencia, de nuevas formas cristalinas de tales compuestos.
Esta invención se refiere a un cristal de Fórmula
I
Como alternativa, la sal anterior se denomina sal
monomesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
Otro aspecto de esta invención se refiere a una
forma cristalina anhidra de la sal de Fórmula I.
Otro aspecto de esta invención se refiere a la
forma cristalina anhidra Forma A de la sal de Fórmula I que tiene
las distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en
la Tabla III.
Otro aspecto de esta invención se refiere a la
forma cristalina anhidra Forma A de la sal de Fórmula I que tiene el
modelo de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura
1.
Otro aspecto de esta invención se refiere a la
forma cristalina anhidra Forma D de la sal de Fórmula I que tiene
las distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en
la Tabla II.
Otro aspecto de esta invención se refiere a la
forma cristalina anhidra Forma D de la sal de Fórmula I que tiene el
modelo de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura
2.
Otro aspecto de esta invención se refiere a la
forma cristalina hemihidratada de la sal de Fórmula I que tiene las
distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en la
Tabla IV.
Otro aspecto de esta invención se refiere a la
forma cristalina hemihidratada de la sal de Fórmula I que tiene un
modelo de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura
3.
En el presente texto, incluyendo los
procedimientos, composiciones farmacéuticas, combinaciones y kits
siguientes, se hace referencia a un cristal de Fórmula I. Aunque se
sobrentiende que el cristal está en solución, la forma cristalina no
está presente (al contrario por ejemplo de una formulación de
comprimido seca), se pretende que los usos, composiciones
farmacéuticas, combinaciones y kits siguientes incluyan un
procedimiento o formulación resultante de dicho cristal (por
ejemplo, administrar una solución I.V. preparada a partir del
cristal).
Otro aspecto de esta invención es el uso de un
cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento para
tratar un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que padece una
enfermedad o trastorno en el que interviene
NHE-1.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para reducir la lesión en los tejidos (por ejemplo, prevenir
sustancialmente la lesión en los tejidos, inducir la protección de
los tejidos) resultante de isquemia en un mamífero (por ejemplo, un
ser humano varón o hembra).
Los tejidos isquémicos preferidos tomados
individualmente o en grupo son aquellos en los que el tejido
isquémico es tejido cardíaco, cerebral, hepático, renal, pulmonar,
estomacal, del músculo esquelético, del bazo, pancreático, nervioso,
de la médula espinal, el tejido retinal, la vasculatura o el tejido
intestinal.
Un tejido isquémico especialmente preferido es el
tejido cardíaco.
Se prefiere especialmente que el medicamento se
administre para prevenir una lesión isquémica miocárdica
perioperatoria.
Con preferencia, el medicamento de esta invención
se administra de forma profiláctica.
La lesión isquémica puede producirse durante el
trasplante de un órgano, bien en el órgano o en el paciente.
Preferiblemente, el medicamento se administra
antes, durante y/o poco después de la cirugía cardiaca o no
cardiaca.
En un aspecto de esta invención, se administra
localmente el medicamento.
Una dosis preferida varía de aproximadamente
0,001 a 100 mg/kg/día de un cristal de Fórmula I. Una dosis
especialmente preferida varía de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg/día
de cristales de Fórmula I.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para reducir la lesión en el tejido miocárdico (por ejemplo,
prevenir sustancialmente la lesión en el tejido, inducir la
protección del tejido) durante la cirugía (por ejemplo, cirugías de
injerto con desviación de la arteria coronaria (CABG), cirugías
vasculares, angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA),
trasplante de órganos u otras cirugías no cardiacas) en un mamífero
(por ejemplo, un ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para reducir la lesión en el tejido
miocárdico (por ejemplo, prevenir sustancialmente la lesión en el
tejido, inducir la protección del tejido) en pacientes que presentan
episodios isquémicos cardíacos en curso (por ejemplo, síndromes
coronarios agudos, por ejemplo, infarto de miocardio o angina
inestable) o isquémicos cerebrales en curso, (por ejemplo,
apoplejía).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para reducir la lesión en el tejido miocárdico (por ejemplo,
prevenir sustancialmente la lesión en el tejido, o inducir la
protección del tejido) en una base crónica en un paciente con
enfermedad cardiaca coronaria diagnosticada (por ejemplo, infarto de
miocardio previo o angina inestable previa) o pacientes que tienen
un riesgo elevado de infarto de miocardio (por ejemplo, edad
superior 65 años y dos o más factores de riesgo de enfermedad
cardiaca coronaria).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para prevenir la lesión isquémica, mediante la administración oral
crónica a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para para tratar enfermedades cardiovasculares en un mamífero (por
ejemplo, un ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la aterosclerosis en un mamífero (por ejemplo, un ser
humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la hipertensión en un mamífero (por ejemplo, un ser
humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la arritmia un mamífero (por ejemplo, un ser humano
varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la angina de pecho en un mamífero (por ejemplo, un ser
humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la hipertrofia cardiaca en un mamífero (por ejemplo, un
ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar enfermedades renales en un mamífero (por ejemplo, un ser
humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar complicaciones diabéticas en un mamífero (por ejemplo,
un ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la restenosis en un mamífero (por ejemplo, un ser humano
varón o hembra.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar enfermedades de proliferación celular en un mamífero
(por ejemplo, un ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar procesos cancerosos en un mamífero (por ejemplo, un ser
humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar enfermedades fibróticas en un mamífero (por ejemplo, un
ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la nefroesclerosis glomerular, en un mamífero (por
ejemplo, un ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar hipertrofias o hiperplasias en órganos en un mamífero
(por ejemplo, un ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la fibrosis pulmonar en un mamífero (por ejemplo, un ser
humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar trastornos isquémicos cerebrales en un mamífero (por
ejemplo, un ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar el aturdimiento miocárdico en un mamífero (por ejemplo,
un ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar la disfunción miocárdica en un mamífero (por ejemplo, un
ser humano varón o hembra).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un cristal de Fórmula I para la preparación de un medicamento
para tratar enfermedades cerebrovasculares en un mamífero (por
ejemplo, un ser humano varón o hembra).
Esta invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de
un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas para reducir la lesión en los tejidos resultante de la
isquemia, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un
cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de esta invención son
combinaciones de un cristal de Fórmula I y otros compuestos como los
descritos más adelante.
Otro aspecto más de esta invención se refiere a
cantidades terapéuticamente eficaces de una composición farmacéutica
que comprende un cristal de Fórmula I y un agente cardiovascular y
al uso de dicha composición para reducir la lesión en los tejidos
resultante de la isquemia en mamíferos (por ejemplo, seres humanos,
varones o hembras).
Otro aspecto de esta invención es el uso de
a. un cristal de Fórmula I; y
b. un agente cardiovascular
para la preparación de un medicamento para
reducir la lesión en los tejidos (por ejemplo, prevenir
sustancialmente la lesión en los tejidos, inducir la protección de
los tejidos) que resulta de, o que podría resultar de isquemia en un
mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) en el que las
cantidades de los compuestos primero y segundo tienen como resultado
un efecto terapéutico.
Otro aspecto de esta invención es un kit que
comprende:
a. en una primera forma de dosificación unitaria,
un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
b. en una segunda forma de dosificación unitaria,
un agente cardiovascular y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación unitaria, en los que las cantidades de los
compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto
terapéutico.
En las composiciones de combinación,
procedimientos de combinación y kits anteriores, los agentes
cardiovasculares son preferiblemente, por ejemplo,
\beta-bloqueantes (por ejemplo, acebutolol,
atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol,
pindolol, propanolol, sotalol), bloqueadores de los canales del
calcio (por ejemplo, amlodipino, nifedipino, nisoldipino,
nitrendipino, verapamilo), agentes que abren los canales del
potasio, adenosina, agonistas de la adenosina, inhibidores de la ECA
(por ejemplo, captopril, enalapril), nitratos (por ejemplo,
dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de
isosorbida, trinitrato de glicerilo), diuréticos (por ejemplo,
hidroclorotiazida, indapamida, piretanida, xipamida), glicósidos
(por ejemplo, digoxina, metildigoxina), trombolíticos (por ejemplo,
tPA), inhibidores plaquetarios (por ejemplo, reopro), aspirina,
dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosina o agonistas del
receptor de la adenosina A_{3}.
Esta invención se refiere también a una
composición de combinación farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un cristal de Fórmula I;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa; y/o
opcionalmente
un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéutico.
Otro aspecto de esta invención es el uso de
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un cristal de Fórmula I; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa,
para la preparación de un medicamento para
procedimiento para reducir la lesión en los tejidos (por ejemplo,
prevenir sustancialmente la lesión en los tejidos, o inducir la
protección de los tejidos) que resulta de, o que podría resultar de
isquemia en un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra)
en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan
como resultado un efecto terapéutico.
Otro aspecto de esta invención es un kit que
comprende:
a. en una primera forma de dosificación unitaria,
un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
b. en una segunda forma de dosificación unitaria,
un inhibidor de la glucógeno fosforilasa y un excipiente, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación unitaria, en los que las cantidades de los
compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto
terapéutico.
En las composiciones de combinación,
procedimientos de combinación y kits anteriores, los inhibidores de
la glucógeno fosforilasa preferidos son
[(1S)-((R)-hidroxi-dimetilcarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
{(1S)-[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amida
del ácido
5,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico,
{(1S)-[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
((1S)-{(R)-hidroxi-[(2-hidroxi-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metil}-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
{(1S)-[(R)-hidroxi-(metil-piridin-2-il-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
((1S)-{(R)-hidroxi-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-carbamoil]-metil}-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
clorhidrato de
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-3-oxo-propil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-isoxazolidin-2-il-3-oxo-propil)-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-[1,2]oxazinan-2-il-3-oxo-propil)-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-3-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-(1,1-dioxo-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
(2-oxo-2-tiazolidin-3-il-etil)-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-(4-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-((3RS)-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-tiazolidin-3-il)-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-(2-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
y
[(1S)-bencil-2-(4-hidroxiimino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
Esta invención se refiere también a una
composición de combinación farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un cristal de Fórmula I;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa; y/o opcionalmente
un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéutico.
Otro aspecto de esta invención es el uso de
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un cristal de Fórmula I; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa,
para la preparación de un medicamento para
reducir la lesión en los tejidos (por ejemplo, prevenir
sustancialmente la lesión en los tejidos, o inducir la protección de
los tejidos) resultante de, o que podría resultar de isquemia en un
mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) teniendo las
cantidades de los compuestos primero y segundo como resultado un
efecto terapéutico.
Otro aspecto de esta invención es un kit que
comprende:
a. en una primera forma de dosificación unitaria,
un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
b. en una segunda forma de dosificación unitaria,
un inhibidor de la aldosa reductasa y un excipiente, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación unitaria, en el que las cantidades de los
compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto
terapéutico.
En las composiciones de combinación,
procedimientos de combinación y kits anteriores, un inhibidor
preferido de la aldosa reductasa es el zopolrestat: ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil-1-ftalazinacético.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de
un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas para la reducción de la lesión en los tejidos
originada por isquemia, que comprenden una cantidad terapéuticamente
eficaz de un cristal de Fórmula I y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "reducción" se pretende que
incluya la prevención parcial o la prevención que, aunque mayor que
la que se produciría de no tomar el compuesto o de tomar un placebo,
es inferior al 100% de la prevención prácticamente total.
La expresión "lesión resultante de isquemia"
tal y como se emplea en la presente memoria se refiere a trastornos
directamente asociados con una reducción del flujo sanguíneo en los
tejidos, por ejemplo, debido a un coágulo o a la obstrucción de los
vasos sanguíneos que suministran la sangre al tejido en cuestión y
que tienen como resultado, entre otros, un menor transporte de
oxígeno a dicho tejido, una reducción del rendimiento del tejido,
disfunción y/o necrosis del tejido. Como alternativa, cuando pueden
ser cuantitativamente adecuados el flujo sanguíneo o la perfusión
del órgano, la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre o el
medio de perfusión del órgano pueden ser reducida, por ejemplo, en
un entorno hipóxico, de modo que se reduce el suministro de oxígeno
al tejido y se origina una reducción del rendimiento del tejido, la
disfunción del tejido y/o la necrosis del tejido.
Los términos "tratar", "trato" o
"tratamiento" tal y como se usan en la presente memoria
incluyen el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y el
paliativo.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal deberán ser compatibles
con el resto de ingredientes de la formulación y no ser
perjudiciales para sus receptores.
Tal y como se usan en la presente memoria, las
expresiones "disolvente inerte para la reacción" o
"disolvente inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de
disolventes que no interaccionan con los materiales de partida,
reaccionantes, intermedios o productos de forma que afecten
adversamente al rendimiento del producto deseado.
Es conocido que el compuesto de esta invención
puede existir como una forma marcada con radioisótopos, es decir, el
compuesto puede contener uno o más átomos que tienen una masa
atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número
másico encontrados normalmente en la naturaleza. Radioisótopos de
hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen ^{3}H,
^{14}C, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl respectivamente.
Dentro del alcance de esta invención se encuentra un compuesto de
esta invención que contiene estos radioisótopos y/u otros
radioisótopos de otros átomos. Los radioisótopos tritio, es decir,
^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su facilidad de preparación y de detección. Se puede
preparar de forma general un compuesto de Fórmula I marcado con
radioisótopos por procedimientos bien conocidos por los técnicos en
la materia. De forma conveniente, tales compuestos marcados con
radioisótopos pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos
descritos en los Esquemas y/o los Ejemplos siguientes, sustituyendo
un reaccionante sin marcador isotópico por un reactivo marcado con
radioisótopos fácilmente disponible.
A partir de la memoria descriptiva y
reivindicaciones que describen la invención serán evidentes otras
características y ventajas.
La Figura 1 es un modelo de difracción de rayos X
en polvo característico que muestra que la Forma A, sal monomesilato
de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
anhidra, es cristalina (Eje vertical: Intensidad (CPS); Eje
horizontal (Dos theta (grados)).
La Figura 2 es un modelo de difracción de rayos X
en polvo característico que muestra que la Forma D, sal monomesilato
de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
anhidra, es cristalina (Eje vertical: Intensidad (CPS); Eje
horizontal (Dos theta (grados)).
La Figura 3 es el modelo de difracción de rayos X
en polvo característico de la Forma C, sal monomesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
hemihidratada (Eje vertical: Intensidad (CPS); Eje horizontal (Dos
theta (grados)).
En general, los cristales de esta invención se
pueden preparar por procedimientos que incluyen procesos análogos a
los conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la
descripción contenida en la presente memoria. Ciertos procedimientos
para fabricar los cristales de esta invención se proporcionan como
característica adicional de la invención y se ilustran mediante el
siguiente esquema de reacción. En la sección experimental se
describen otros procedimientos.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Conforme al Esquema I, se combina el compuesto de
Fórmula II con un exceso de compuesto de Fórmula III (dimetilacetal
de N,N-dimetilamida) opcionalmente en presencia de
un catalizador ácido como ácido p-toluenosulfónico,
en estado puro, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 110ºC durante un período de aproximadamente una a
aproximadamente cinco horas, preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente 70ºC a aproximadamente 80ºC durante un período de
aproximadamente una a aproximadamente dos horas, para preparar el
compuesto de Fórmula IV. Esta reacción se puede llevar a cabo
también en acetato de etilo.
El compuesto de Fórmula IV se cicla con un
compuesto de Fórmula V en un disolvente inerte como etanol,
preferiblemente en presencia de una base de amina como trietilamina
a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente la
temperatura de reflujo (78ºC) durante un período de aproximadamente
1 hora a aproximadamente cuatro horas para formar el compuesto
pirazol de Fórmula VI. Esta reacción se puede llevar a cabo en
acetato de etilo y metanol.
El pirazol de Fórmula VI se hidroliza con una
base como hidróxido sódico en un disolvente como metanol,
convenientemente a temperatura ambiente o preferiblemente a
temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo) durante un período de
aproximadamente una hora a aproximadamente cinco horas, para
preparar el ácido de Fórmula VII.
Por lo general, se acopla el ácido de Fórmula VII
con guanidina en presencia de un agente de acoplamiento adecuado. Un
agente de acoplamiento adecuado es aquel que transforma un ácido
carboxílico en una especie reactiva que forma una unión amida al
reaccionar con una amina.
El agente de acoplamiento puede ser un
reaccionante que efectúe esta condensación en un procedimiento de un
solo paso cuando se mezcla conjuntamente con el ácido carboxílico y
la guanidina. Reaccionantes de acoplamiento ejemplo son clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
-hidroxibenzotriazol (EDC/HOBT),
diciclohexil-carbodiimida/hidroxibenzotriazol
(HOBT),
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ) y cianuro de dietilfosforilo. El acoplamiento se lleva a cabo
en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico a
una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 50ºC
durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas,
en presencia de guanidina en exceso como base. Disolventes ejemplo
incluyen acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida y cloroformo
y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el agente de acoplamiento es un
agente que convierte el ácido carboxílico en un intermedio activado
que se aísla y/o se forma en una primera etapa y que se deja
reaccionar con guanidina en una segunda etapa. Ejemplos de tales
agentes de acoplamiento y de intermedios activados son cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo para formar el cloruro de ácido,
fluoruro cianúrico para formar un fluoruro de ácido, o cloroformiato
de alquilo, como cloroformiato de isobutilo o isopropenilo, o
anhídrido propanofosfónico (anhídrido del ácido propanofosfónico,
PPA) (con una base de amina terciaria) para formar un anhídrido
mixto del ácido carboxílico, o carbonildiimidazol para formar un
acilimidazol. Si el agente de acoplamiento es cloruro de oxalilo, es
ventajoso emplear una pequeña cantidad de dimetilformamida como
disolvente común con otro disolvente (como diclorometano) para
catalizar la formación del cloruro de ácido. Este derivado de ácido
activado puede acoplarse mezclando este con el intermedio en un
disolvente apropiado junto con una base apropiada. Las combinaciones
de disolvente/base apropiadas son, por ejemplo, diclorometano,
dimetilformamida o acetonitrilo o mezclas de los mismos en presencia
de guanidina en exceso como base. Otras combinaciones
disolvente/base apropiadas incluyen agua o un alcohol
C_{1}-C_{5} o una mezcla de los mismos junto con
un disolvente común como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano y
una base como hidróxido sódico, de litio o potásico en cantidad
suficiente para consumir el ácido liberado en la reacción. El uso de
estos agentes de acoplamiento y la selección apropiada de
disolventes y temperaturas son conocidos por los técnicos en la
materia o se pueden determinar fácilmente de la bibliografía. Estas
y otras condiciones ejemplo útiles para el acoplamiento de ácidos
carboxílicos se describen en Houben-Weyl, Vol. XV,
parte II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M.
Bodansky, Principles of Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, Berlin 1984; y The Peptides,
Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer),
volúmenes 1-5 (Academic Press, NY
1979-1983).
En una realización preferida, se activa el ácido
de Fórmula VII con un exceso de cloruro de tionilo (por ejemplo de 3
a 6 equivalentes) en un disolvente aprótico como tolueno a una
temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 90ºC durante
un período de aproximadamente quince minutos a aproximadamente dos
horas, preferiblemente, a una temperatura de aproximadamente 75ºC
durante un período de aproximadamente una a aproximadamente dos
horas.
El cloruro de ácido activado de Fórmula VIII
resultante en tetrahidrofurano anhidro se combina con clorhidrato
de guanidina en exceso y una solución acuosa de una base inorgánica
(por ejemplo, hidróxido sódico) en tetrahidrofurano anhídro a una
temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 10ºC durante
un período de aproximadamente una hora a aproximadamente tres horas
con calentamiento hasta temperatura ambiente durante la última hora
para preparar el compuesto de Fórmula IX.
El compuesto de fórmula IX se combina con ácido
metanosulfónico en un disolvente aprótico, preferiblemente una
mezcla de acetona y
1-metil-2-pirrolidinona,
preferiblemente de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 60%
de acetona, siendo el resto
1-metil-2-pirrolidinona,
a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC
durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1
hora, seguido por agitación a una temperatura de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 30ºC durante un período de aproximadamente 3
horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente a temperatura
ambiente durante aproximadamente 5 horas en ausencia de luz.
Preferiblemente, los sólidos se vuelven a suspender en acetona
durante un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 18 horas.
La formación de la sal también se puede llevar a cabo en
tetrahidrofurano. Con esta elección de disolvente, se prefiere una
resuspensión en etanol al 95%.
Los materiales de partida y reaccionantes para
los compuestos anteriormente descritos también están disponibles de
manera asequible o se pueden sintetizar fácilmente por los técnicos
en la materia usando procedimientos convencionales de síntesis
orgánica. Por ejemplo, algunos de los compuestos usados en la
presente memoria están relacionados, o derivan de compuestos
encontrados de forma natural, en los que existe un gran interés
científico y necesidad comercial y, por consiguiente, tales
compuestos están disponibles comercialmente o se describen en la
bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias
disponibles corrientemente por procedimientos que se citan en la
bibliografía.
Se puede preparar una forma (D) cristalina
anhidra del compuesto de esta invención combinando una solución en
acetona de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
y N-metilpirrolidona con ácido metanosulfónico a una
temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente de aproximadamente 50ºC, durante un período de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas, de forma típica
seguida por agitación con enfriamiento hasta una temperatura de
aproximadamente 5ºC, preferiblemente inferior a 10ºC. Disolventes
alternativos incluyen disolventes orgánicos como metanol, etanol e
isopropanol. Según sea lo más apropiado, el producto se filtra y se
seca al vacío a 55-60ºC durante un período de 24 a
72 horas hasta que el contenido de disolvente sea inferior o igual
al 0,5% determinado por cromatografía de gases.
Se puede preparar una forma (A) cristalina
anhidra del compuesto de esta invención a partir de la Forma D
cristalina anterior batiendo de nuevo (es decir, mezclando una
suspensión de material parcialmente disuelto) en acetona a una
temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente, con agitación, durante un
período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, de
forma típica seguido por secado a una temperatura de aproximadamente
30ºC a una temperatura de aproximadamente 60ºC. Los disolventes
alternativos incluyen disolventes inertes como acetonitrilo, acetato
de etilo y tetrahidrofurano.
Se puede preparar una forma (C) cristalina
hemihidratada del compuesto de esta invención a partir de la Forma A
pura al 90% (que probablemente contiene la sal dimesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
como impureza) batiendo de nuevo en etanol o isopropanol/agua a una
temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente durante un periodo de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente
con agitación. De forma típica, el intervalo varía de
aproximadamente un 85% a aproximadamente un 95% de etanol y de
aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% de agua.
Preferiblemente, la relación varía de un 91% a un 9% de etanol/agua.
Los disolventes alternativos incluyen disolventes orgánicos/agua
como acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, con
un 5% a un 10% de agua.
La Tabla 1 siguiente detalla propiedades
importantes de cuatro formas de la sal mesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina:
amorfa; las dos formas cristalinas anhidras (A y B) y la forma
cristalina hemihidratada.
Los técnicos en la materia reconocerán que la sal
de Fórmula I puede existir en diversas formas tautómeras. Tales
formas tautómeras se consideran todas como parte de esta invención.
Por ejemplo, están incluidas en esta invención todas las formas
tautómeras del resto carbonilguanidina de la sal de Fórmula I.
Como segundo compuesto (agente activo) de esta
invención para terapias de combinación se puede usar cualquier
inhibidor de la aldosa reductasa. El término inhibidor de la aldosa
reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de
glucosa a sorbitol catalizada por la enzima aldosa reductasa. Dicha
inhibición se determina fácilmente por los técnicos en la materia
conforme a los siguientes ensayos (J. Malone, Diabetes, 29:
861-864, 1980. "Red Cell Sorbitol, an Indicator of
Diabetic Control"). Los técnicos en la materia conocen una
variedad de inhibidores de la aldosa reductasa.
Se puede usar una cantidad de inhibidor de la
aldosa reductasa que es eficaz para las actividades de esta
invención. De forma típica, una dosificación eficaz para los
inhibidores de la aldosa reductasa está en el intervalo de
aproximadamente 0,1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día en dosis únicas o
divididas, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día en dosis
únicas o divididas.
Como segundo compuesto de esta invención se puede
usar cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa. El término
inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier
sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias y/o agentes
que reduzca, retarde o elimine la acción enzimática de la glucógeno
fosforilasa. La acción enzimática conocida en la actualidad de la
glucógeno fosforilasa es la degradación de glucógeno por catálisis
de la reacción reversible de una macromolécula de glucógeno y
fosfato inorgánico a
glucosa-1-fosfato y una
macromolécula de glucógeno que es un resto glucosilo menor que la
macromolécula de glucógeno original (dirección de avance de la
glucogenolisis). Dichas acciones se determinan fácilmente por los
técnicos en la materia conforme a ensayos normalizados. En las
siguientes solicitudes de patente internacional publicadas se
incluyen una variedad de estos compuestos: publicaciones de
solicitudes PCT WO 96/39384 y WO96/39385. Sin embargo, los técnicos
en la materia conocerán otros inhibidores de la glucógeno
fosforilasa.
En general, una dosificación eficaz de inhibidor
de la glucógeno fosforilasa para las composiciones farmacológicas de
combinación de esta invención, por ejemplo, las actividades que
reducen la lesión isquémica de las combinaciones que contienen los
compuestos inhibidores de la glucógeno fosforilasa de esta
invención, varía en el intervalo de 0,005 a 50 mg/kg/día,
preferiblemente, de 0,01 a 25 mg/kg/día y, lo más preferible, de 0,1
a 15 mg/kg/día.
Los técnicos en la materia reconocerán que,
combinados con los cristales de esta invención, se pueden usar
también otros agentes cardiovasculares, por ejemplo,
\beta-bloqueantes (por ejemplo, acebutolol,
atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol,
pindolol, propanolol, sotalol), bloqueadores de los canales del
calcio (por ejemplo, amlodipino, nifedipino, nisoldipino,
nitrendipino, verapamilo), inhibidores de la ECA (por ejemplo,
captopril, enalapril), nitratos (por ejemplo, dinitrato de
isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida, trinitrato
de glicerilo), diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida,
indapamida, piretanida, xipamida), glicósidos (por ejemplo,
digoxina, metildigoxina), trombolíticos (por ejemplo, tPA),
inhibidores plaquetarios (por ejemplo, reopro), aspirina,
dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosina, inhibidores de
la aldosa reductasa (por ejemplo, Zopolrestat) y agonistas del
receptor de la adenosina A_{3}.
Los cristales de la presente invención inhiben el
sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na^{+}/H^{+})
y, por tanto, son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos
para enfermedades causadas por la aceleración del sistema de
transporte de intercambio sodio/protón (Na^{+}/H^{+}), por
ejemplo, enfermedades cardiovasculares [por ejemplo, aterosclerosis,
hipertensión, arritmia (por ejemplo, arritmia isquémica, arritmia
debida a infarto de miocardio, arritmia después de una PTCA o
después de trombolisis, etc.), angina de pecho, hipertrofia
cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca (por ejemplo,
insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca aguda,
hipertrofia cardiaca y similares), restenosis después de una PTCA,
choque (por ejemplo, choque hemorrágico, choque por endotoxina,
etc.)], enfermedades renales (por ejemplo, diabetes mellitus,
nefropatía diabética, insuficiencia renal aguda isquémica, etc.),
trastornos de los órganos asociados a isquemia o a reperfusión
isquémica [(por ejemplo, trastornos asociados a reperfusión
isquémica del músculo cardíaco, insuficiencia renal aguda o
trastornos inducidos por tratamiento quirúrgico tales como cirugías
de injerto con desviación de la arteria coronaria (CABG), cirugías
vasculares, trasplantes de órganos, cirugías no cardiacas o
angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA)], enfermedades
cerebrovasculares (por ejemplo, apoplejía isquémica, apoplejía
hemorrágica, etc.), trastornos isquémicos cerebrales (por ejemplo,
trastornos asociados a infarto cerebral, trastornos causados después
de una apoplejía cerebral como secuelas, o edema cerebral). Los
cristales de esta invención se pueden usar también como un agente
para la protección del miocardio durante cirugías de injerto con
desviación de la arteria coronaria (CABG), cirugías vasculares,
angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA), trasplante de
órganos o cirugías no cardiacas.
Preferiblemente, los cristales de esta invención
se pueden usar como agentes para la protección del miocardio antes,
durante o después de cirugías de injerto con desviación de la
arteria coronaria (CABG), cirugías vasculares, angioplastia
coronaria percutánea transluminal (PTCA), trasplante de órganos o
cirugías no cardiacas.
Preferiblemente, los cristales de esta invención
se pueden usar como agentes para la protección del miocardio en
pacientes que presenten episodios isquémicos cardíacos (síndromes
coronarios agudos, por ejemplo, infarto de miocardio o angina
inestable) o isquémicos cerebrales (por ejemplo, apoplejía) en
curso.
Preferiblemente, los cristales de esta invención
se pueden usar como agentes para la protección crónica del miocardio
en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria diagnosticada (por
ejemplo, infarto de miocardio anterior o angina inestable) o en
pacientes que están en un alto riesgo de infarto de miocardio (por
ejemplo, una edad superior a 65 años o dos o más factores de riesgo
de enfermedad cardiaca coronaria).
Además, los cristales de esta invención son
notables por su potente efecto inhibidor de la proliferación de
células, por ejemplo, la proliferación de células de fibroblasto y
la proliferación de células del músculo liso de los vasos
sanguíneos. Por esta razón, los cristales de esta invención son
valiosos como agentes terapéuticos para usar en enfermedades en las
que la proliferación celular representa una causa primaria o
secundaria y se pueden, por tanto, usar como agentes
antiateroscleróticos y como agentes contra las complicaciones
finales de la diabetes, enfermedades cancerosas, enfermedades
fibróticas como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis
renal, nefroesclerosis glomerular, hipertrofias o hiperplasias en
órganos, en particular, hiperplasia o hipertrofia de la próstata,
fibrosis pulmonar, complicaciones diabéticas o estenosis recurrente
después de un procedimiento de PTCA, o enfermedades provocadas por
lesiones en las células endoteliales.
La utilidad de los cristales de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades,
como las detalladas en la presente memoria en mamíferos (por
ejemplo, seres humanos) por ejemplo, la protección del miocardio
durante cirugía o la protección del miocardio en pacientes que
presentan episodios isquémicos cardíacos o cerebrales en curso o
cardioprotección crónica en pacientes con enfermedad cardiaca
coronaria diagnosticada, se demuestra por la actividad de los
cristales de esta invención en ensayos preclínicos de
cardioprotección convencionales [véase el ensayo in vivo en
Klein H., et al., Circulation 92:912-917
(1995); el ensayo del corazón aislado en Scholz, W. et al.,
Cardiovascular Research 29:260-268 (1995); el ensayo
antiarrítmico en Yasutake M. et al., Am. J. Physiol.,
36:H2430-H2440 (1994); el ensayo de RMN en Kolke
et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg.
112:765-775 (1996)]. Tales ensayos también
proporcionan un medio mediante el cual se pueden comparar las
actividades de los cristales de esta invención con las actividades
de otros cristales conocidos. Los resultados de estas comparaciones
son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos,
incluyendo a los seres humanos, para el tratamiento de tales
enfermedades.
La administración de los cristales de esta
invención puede realizarse por cualquier procedimiento que libere un
cristal de esta invención preferentemente en el tejido deseado (por
ejemplo, en los tejidos hepático y/o cardíaco). Estos procedimientos
incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal y similares. Por
lo general, los cristales de la presente invención se pueden
administrar en una única dosis (por ejemplo, una vez al día) o en
varias dosis o mediante infusión constante en, por ejemplo, una
solución salina isotónica.
Los cristales de esta invención son útiles, por
ejemplo, para reducir o minimizar las lesiones efectuadas
directamente en cualquier tejido que pueda ser susceptible de lesión
isquémica/por reperfusión (por ejemplo, el tejido cardíaco,
cerebral, pulmonar, renal, hepático, estomacal, del músculo
esquelética, retinal) como resultado de un episodio isquémico (por
ejemplo, infarto de miocardio). El compuesto activo se emplea de
forma útil por tanto profilácticamente para prevenir, es decir, para
detener o contener (de forma anticipada o profiláctica), la lesión
tisular (por ejemplo, en el tejido miocárdico) en pacientes que
tienen riesgo de isquemia (por ejemplo, isquemia de miocardio).
Por lo general, los cristales de esta invención
se administran por vía oral, o parenteral (por ejemplo, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o intramedular). También puede estar
indicada la administración tópica, por ejemplo, cuando el paciente
sufre trastornos gastrointestinales o cuando la medicación se aplica
mejor sobre la superficie de un tejido u órgano, como determinará el
médico encargado.
La cantidad y momento de administración de los
cristales dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando,
de la gravedad de la afección, de la forma de administración y del
criterio del médico encargado. Así, debido a la variabilidad entre
pacientes, las dosificaciones dadas a continuación son una pauta y
el médico puede aumentar o reducir las dosificaciones de fármaco
para conseguir el tratamiento que considere más apropiado para el
paciente. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico
deberá valorar una serie de factores tales como la edad del
paciente, la presencia de enfermedad previa, así como la presencia
de otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad cardiovascular).
Así, por ejemplo, en un modo de administración,
los cristales de esta invención se pueden administrar justo antes de
la cirugía cardiaca (por ejemplo, dentro de las veinticuatro horas
anteriores a la cirugía), durante o después de la cirugía cardiaca
(por ejemplo, dentro de las veinticuatro horas posteriores a la
cirugía) cuando exista riesgo de isquemia de miocardio. En un modo
especialmente preferido, se administra una infusión con una dosis de
carga de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg durante
aproximadamente un minuto a aproximadamente una hora antes de la
cirugía, seguida por una infusión constante de aproximadamente 1
mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día durante los períodos
restantes anteriores a la cirugía, durante la cirugía y posterior a
la cirugía, incluyendo por ejemplo, un período de aproximadamente 2
a aproximadamente 7 días después del tratamiento quirúrgico. Los
compuestos de esta invención también se pueden administrar de forma
crónica a diario.
Para la protección isquémica se usa una cantidad
de cristales de esta invención que sea eficaz. Una dosificación
preferida varía de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día del cristal
de esta invención. Una dosis especialmente preferida varía de
aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg/día del cristal de esta
invención.
Los cristales de la presente invención se
administran generalmente en forma de una composición farmacéutica
que comprende al menos uno de los cristales de esta invención junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, los
cristales de esta invención se pueden administrar individualmente o
en conjunto en cualquier forma de dosificación oral, parenteral,
rectal o transdérmica convencional.
Para administración oral, una composición
farmacéutica puede adoptar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean
comprimidos que contienen diversos excipientes como citrato sódico,
carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con disgregantes como
almidón y preferiblemente, almidón de patata o tapioca y ciertos
silicatos complejos, junto con agentes ligantes como
polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a
efectos de preparar comprimidos, frecuentemente son muy útiles los
agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el laurilsulfato
sódico y el talco. Como cargas, se emplean composiciones sólidas de
un tipo similar también en cápsulas de gelatina dura y blanda
rellenas; incluyendo los materiales preferidos a este respecto
también la lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles
de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o
elixires para administración oral, los compuestos de esta invención
pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes
de suspensión, así como diluyentes como el agua, etanol,
propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los mismos.
A efectos de administración parenteral, se pueden
emplear soluciones, por ejemplo, en aceite de sésamo o de cacahuete
o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de
las sales solubles en agua correspondientes. Si fuera necesario,
tales soluciones acuosas pueden tamponarse apropiadamente, y el
diluyente líquido hacerse en primer lugar isotónico con solución
salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas son
especialmente adecuadas a efectos de inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los
medios acuosos estériles empleados se pueden obtener todos
fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas por los
técnicos en la materia.
A efectos de administración transdérmica (por
ejemplo, tópica) se preparan soluciones acuosas o parcialmente
acuosas diluidas estériles (normalmente a una concentración de
aproximadamente un 0,1% a aproximadamente 5%), por lo demás,
semejantes a las soluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos para preparar diversas
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo son conocidos o serán evidentes para los técnicos en la
materia a la luz de esta descripción. En Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa,
15ª Edición (1975) pueden encontrarse ejemplos de procedimientos de
preparación de composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas conforme a la
invención pueden contener, por ejemplo, de un 0,0001% a un 95% del
compuesto o compuestos de esta invención. En cualquier caso, la
composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de
cristal o cristales conforme a la invención en una cantidad eficaz
para tratar la enfermedad/trastorno del sujeto que se esté
tratando.
Los cristales de esta invención se administrarán
por lo general en una formulación conveniente. Los siguientes
ejemplos de formulaciones son meramente ilustrativos y no pretenden
limitar el alcance de la presente invención.
En las siguientes formulaciones, "ingrediente
activo" se refiere a un compuesto o compuestos (cristal o
cristales) de esta invención.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo
siguiente:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,25-100 |
| Almidón, Farmacopea Nacional | 0-650 |
| Polvo de almidón fluido | 0-50 |
| Fluido de silicona 350 centistokes | 0-15 |
Se prepara una formulación de comprimido usando
los siguientes ingredientes:
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 0,25-100 |
| Celulosa, microcristalina | 200-650 |
| Dióxido de silicio, de pirólisis | 10-650 |
| Ácido esteárico | 5-15 |
Los componentes se mezclan y se prensan para
formar comprimidos.
Como alternativa, se preparan comprimidos que
contienen, cada uno, 0,25-100 mg de ingredientes
activos, como se indica a continuación:
\newpage
Formulación
3
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 0,25-100 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa, microcristalina | 35 |
| Polivinilpirrolidona (solución al 10% en agua) | 4 |
| Carboximetilcelulosa sódica | 4,5 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Talco | 1 |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº. 45 y se mezclan
minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes y la mezcla después se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº. 14. Los gránulos así producidos se secan a
50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla
U.S. Nº. 18. Seguidamente, el carboximetil almidón sódico, el
estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un
tamiz de malla U.S. Nº. 60, se añaden a los gránulos que, después de
mezclar, se prensan en una máquina de comprimidos para producir
comprimidos.
Se preparan suspensiones que contienen, cada una,
0,25-100 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml,
como se indica a continuación:
Formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Ingrediente activo | 0,25-100 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aromatizante | c.v. |
| Colorante | c.v. |
| Agua purificada, c.s.p. | 5 ml |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa
sódica y el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de
ácido benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con algo
de agua y se añaden, con agitación. Después se añade suficiente agua
como para producir el volumen necesario.
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
Formulación
5
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 25,75 |
| Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | 74,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría hasta 30ºC y
se transfiere a un dispositivo de llenado. Seguidamente, se
introduce la cantidad necesaria en un recipiente de acero inoxidable
y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las
unidades de válvula en el recipiente.
Se preparan supositorios como se indica a
continuación:
Formulación
6
| Ingrediente | Cantidad (mg/supositorio) |
| Ingrediente activo | 250 |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados, previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. A continuación, la mezcla se vierte en un molde de
supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa como
sigue:
Formulación
7
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 25 mg |
| Solución salina isotónica | 1.000 ml |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un paciente.
El ingrediente activo anterior también puede ser
una combinación de agentes.
Se calentaron a 75ºC durante 1,5 horas en
nitrógeno
3-ciclopropil-3-oxopropanoato
de metilo (15 g, 106 mmol, 1 equiv) y dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida (14,7 ml, 111 mmol, 1,05 equiv). El
aceite naranja resultante se enfrió entonces hasta temperatura
ambiente. El análisis por TLC (Cromatografía en Capa Fina)
(EtOAc/hexanos 1:1) indicó la desaparición del material de partida y
la aparición de una mancha pequeña menos polar y una mancha mayor
más polar
(3-ciclopropil-2-dimetilenamino-3-oxopropanoato
de metilo). La mezcla bruta se usó tal cual en la etapa
siguiente.
Se diluyó con etanol (250 ml) el
3-ciclopropil-2-dimetilenamino-3-oxopropanoato
de metilo bruto (20,9 g, 106 mmol, 1,07 equiv). Se añadieron
secuencialmente trietilamina (34,4 ml, 247 mmol, 2,5 equiv), seguida
por
quinolin-5-il-hidrazina
(22,9 g, 98,6 mmol, 1 equiv). Se observó una ligera generación de
gas tras la adición de la
quinolin-5-il-hidrazina.
La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo (78ºC) en
nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se hizo homogénea y muy oscura
después de aproximadamente 3 minutos de calentamiento. La mezcla se
enfrió seguidamente hasta temperatura ambiente. El análisis por TLC
(EtOAc/hexanos 1:1) indicó una mancha ligeramente menos polar (éster
metílico del ácido
5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carboxílico).
El espectro de masas APCI (Ionización Química a Presión Atmosférica)
indicó también el producto deseado. La mezcla de reacción se
concentró seguidamente. Se añadió EtOAc (300 ml) y HCl 0,1N (400 ml)
al residuo. Esta emulsión se agitó durante 10 minutos a temperatura
ambiente y luego se filtró a través de un lecho de Celite® para
separar los sólidos. La mezcla bifásica resultante se separó. La
capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con HCl 0,1N (2 x 300 ml), luego se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. Se añadió al residuo éter
isopropílico caliente (80 ml). La solución turbia resultante se
agitó durante 2 minutos. A continuación se añadieron hexanos (125
ml). Los sólidos se dejaron granular durante toda la noche. Los
sólidos se recogieron por filtración proporcionando el producto el
éster metílico del ácido
5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carboxílico
como un polvo naranja amarillento (20,8 g, 72% en las dos
etapas.)
Se añadió NaOH 2N (54,5 ml, 109 mmol, 1,6 equiv)
a una solución del éster metílico del ácido
5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carboxílico
(20 g, 68,2 mmol, 1, equiv) en MeOH (120 ml). La solución resultante
se calentó a reflujo (65ºC) durante 1,5 horas en nitrógeno y luego
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El análisis por TLC
(EtOAc/hexanos 1:1) indicó la desaparición del material de partida.
El metanol se eliminó a vacío con calentamiento suave (35ºC) en un
evaporador rotatorio. La capa acuosa básica se lavó con EtOAc (2 x
100 ml). La capa acuosa básica resultante se acidificó lentamente
hasta pH 1 ó 2 con HCl concentrado. El producto precipitó durante la
acidificación. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante
0,5 horas y luego se recogieron los sólidos por filtración. Los
sólidos se lavaron con HCl 1N (2 x 25 ml) y se secaron
proporcionando el ácido como un sólido pardo pálido (18,8 g,
99%).
Se añadió cloruro de tionilo (32,6 ml, 448 mmol,
5 equiv) a una suspensión agitada del ácido
5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carboxílico
(25 g, 89,5 mmol, 1 equiv) en tolueno (250 ml). La suspensión
resultante se calentó a 75ºC durante 1,5 horas en nitrógeno. La
mezcla de reacción permaneció heterogénea en todo momento. El
cloruro de ácido sólido se recogió por filtración. El sólido castaño
se lavó con tolueno (3 x 50 ml) y se secó a vacío.
Se enfrió una suspensión del cloruro de ácido en
THF (250 ml) hasta 0ºC. Se añadió una solución de clorhidrato de
guanidina (17,1 g, 179 mmol, 2 equiv) y NaOH 2N (224 ml, 448 mmol, 5
equiv) mediante un embudo de adición con sistema de goteo durante
5-10 minutos en nitrógeno. La reacción se hizo
homogénea y bifásica tras añadir la solución acuosa de guanidina
básica. La mezcla se agitó a 0ºC con un calentamiento lento durante
1 hora hasta temperatura ambiente y luego durante otra hora más a
temperatura ambiente. El análisis por TLC (diclorometano/metanol
4:1) indica la aparición de una mancha más polar (de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina)
y pequeñas cantidades del material ácido de partida. El THF se
eliminó a vacío con un calentamiento suave (35ºC), lo que produjo la
precipitación del producto. La capa acuosa se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora para permitir la granulación del producto.
El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 50 ml) y
se secó. El color del producto osciló entre blanquecino y pardusco.
Este lote fue de color pardusco. Una nueva suspensión en MeOH (125
ml) durante 30 minutos proporcionó el producto deseado,
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
(22,6 g, 79% de rendimiento) como un sólido de color castaño
pálido.
Se suspendió en acetona (30,8 kg) la
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
(3,08 kg, 9,61 mol, 1 equiv). Se añadió
1-metil-2-pirrolidinona
(12,3 kg) para obtener una solución homogénea. Se usaron 4,8 kg
adicionales de acetona para lavar en las sucesivas etapas
(filtración sin especificaciones). La solución de reacción se
calentó hasta 50ºC. Se añadió una solución de ácido metanosulfónico
(0,83 kg, 8,65 mol, 0,9 equiv) en acetona (8,3 kg) manteniendo la
temperatura por debajo de 55ºC. La suspensión que se obtuvo se agitó
a 50ºC durante 1 ó 2 horas, luego se enfrió y se filtró. La torta
del filtro se lavó con acetona y luego se secó proporcionando la sal
monomesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
(3,24 kg, 81%) como un sólido blanquecino. El producto se secó a
vacío proporcionando un cristal anhidro que tenía las siguientes
propiedades (Forma D).
Microscopía: lámina birrefringente/ecuante
Grado de cristalinidad: totalmente cristalino
Higroscopía: no higroscópico
Apariencia: sólido cristalino blanquecino
Punto de fusión: 215ºC (temperatura de inicio a
5ºC/min)
Las distancias d por difracción de rayos X se
presentan en la Tabla II siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ánodo: Cu - Longitud de onda 1:
1,54056, Longitud de onda 2: 1,54439 (Intensidad Relativa:
0,500)
Intervalo 1 - Acoplado: 3,000 a
40,000. Magnitud de la progresión: 0,040: Tiempo de la progresión:
1,00. Ancho de modulación: 0,300. Umbral:
1,0
Se añadieron 123 litros (3,8 volúmenes) de
acetona a 3,165 kg del producto del Ejemplo 5. La suspensión se
agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La suspensión se
filtró y los sólidos se secaron a 50ºC. El producto era un cristal
anhidro (3,145 kg, 99%) (Forma A) que tenía las siguientes
propiedades.
Microscopía: birrefringente ecuante
Grado de cristalinidad: totalmente cristalino
Higroscopía: no higroscópico
Apariencia: sólido cristalino blanco
Punto de fusión: 228ºC (temperatura de inicio a
5ºC/min)
Las distancias d por difracción de rayos X se
presentan en la Tabla III siguiente
Ánodo: Cu - Longitud de onda 1:
1,54056, Longitud de onda 2: 1,5443 (Intensidad Relativa:
0,500)
Intervalo 1 - Acoplado: 3,000 a
40,000. Magnitud de la progresión: 0,040: Tiempo de la progresión:
1,00. Ancho de modulación: 0,300. Umbral:
1,0
Se añadió etanol (EtOH que contenía
aproximadamente 9% de agua) a 0,25 g de 1 ml de una muestra de una
pureza aproximada del 90% de la Forma A pura (posiblemente contenía
dimesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)guanidina
como impureza). La suspensión se agitó durante 21 horas a
temperatura ambiente. La suspensión se filtró seguidamente y el
sólido se secó a 50ºC a vacío durante 90 minutos, proporcionando un
cristal hemihidratado (Forma C) que tenía las siguientes
propiedades.
Microscopía: birrefringente ecuante
Grado de cristalinidad: totalmente cristalino
Apariencia: sólido cristalino color crema
Punto de fusión: 140ºC-170ºC,
desolvatación, 209ºC (temperatura de inicio a 5ºC/min)
Las distancias d por difracción de rayos X se
presentan en la Tabla IV siguiente
Ánodo: Cu - Longitud de onda 1:
1,54056, Longitud de onda 2: 1,54439 (Intensidad Relativa:
0,500)
Intervalo 1 - Acoplado: 3,000 a
40,000. Magnitud de la progresión: 0,040: Tiempo de la progresión:
1,00. Ancho de modulación: 0,300. Umbral:
1,0
Claims (29)
1. Una forma cristalina de una sal de Fórmula
I
2. Un cristal según la reivindicación 1, que es
la sal monomesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
anhidra.
3. Un cristal según la reivindicación 1, que es
la sal monomesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
anhidra forma (D), que tiene el siguiente modelo de difracción de
rayos X
Forma
D
Ánodo: Cu - Longitud de onda 1:
1,54056, Longitud de onda 2: 1,54439 (Intensidad Relativa:
0,500)
Intervalo 1 - Acoplado: 3,000 a
40,000. Magnitud de la progresión: 0,040: Tiempo de la progresión:
1,00. Ancho de modulación: 0,300. Umbral:
1,0
4. Un cristal según la reivindicación 1, que es
la sal monomesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
anhidra forma (A), que tiene el siguiente modelo de difracción de
rayos X
Forma
A
Ánodo: Cu - Longitud de onda 1:
1,54056, Longitud de onda 2: 1,5443 (Intensidad Relativa:
0,500)
Intervalo 1 - Acoplado: 3,000 a
40,000. Magnitud de la progresión: 0,040: Tiempo de la progresión:
1,00. Ancho de modulación: 0,300. Umbral:
1,0
5. Un cristal según la reivindicación 1, que es
el hemihidrato del monomesilato de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina.
6. Un procedimiento para fabricar el cristal de
la reivindicación 3 que comprende combinar una solución en acetona
de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
y N-metilpirrolidona con ácido metanosulfónico a una
temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC, seguido
por el enfriamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente.
7. Un procedimiento para fabricar el cristal de
la reivindicación 3, que comprende combinar una disolución en
acetona de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
y N-metilpirrolidinona con ácido metanosulfónico a
una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC,
seguido por enfriar a una temperatura de menos de aproximadamente
10ºC.
8. Un procedimiento para fabricar el cristal de
la reivindicación 3, que comprende combinar una disolución en
acetona de
N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina
y N-metilpirrolidinona con ácido metanosulfónico a
una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC,
seguido por enfriar a una temperatura de aproximadamente 5ºC.
9. Un procedimiento para fabricar el cristal de
la reivindicación 4 que comprende batir de nuevo la forma D del
cristal anhidro de la reivindicación 3 en acetona a una temperatura
de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC.
10. Un procedimiento para fabricar el cristal de
la reivindicación 5 que comprende batir de nuevo la forma A del
cristal anhidro de la reivindicación 4 en etanol/agua o
isopropanol/agua a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 25ºC.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que se usa etanol/agua y la razón es de
aproximadamente 85% a aproximadamente 95% de etanol y de
aproximadamentre 5% a aproximadamentre 15% de agua.
12. El hemihidrato del monomesilato de
[5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina.
13. El uso de un cristal de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para reducir
la lesión en los tejidos resultante de isquemia o hipoxia en un
mamífero.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que el tejido es tejido cardíaco, cerebral, hepático, renal,
pulmonar, estomacal, del músculo esquelético, del bazo, pancreático,
nervioso, de la médula espinal, el tejido retinal, la vasculatura o
el tejido intestinal.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14,
en el que la cantidad de cristal de Fórmula I es suficiente para
proporcionar una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a
aproximadamente 50 mg/kg/día.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 en
el que el mamífero es un ser humano hembra o varón.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el medicamento es para administrarse de forma
profiláctica.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el medicamento es para administrarse antes de la cirugía.
\newpage
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el medicamento es para administrarse antes de la cirugía
cardiaca.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el medicamento es para administrarse durante la cirugía.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el medicamento es para administrarse durante la cirugía
cardiaca.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el medicamento es para administrarse dentro de las
veinticuatro horas siguientes a la cirugía.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que la lesión de tejidos resultante de la isquemia es lesión
isquémica y tiene lugar durante el transplante de órganos.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el medicamento es para administrarse para prevenir daño
miocárdico isquémico perioperativo.
25. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un cristal de la
reivindicación 1 y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición farmacéutica para la
reducción de lesión de tejidos que resulta de la isquemia o hipoxia
que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un cristal
de la reivindicación 1 y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
la que el medicamento es para administrar antes, durante o después
de la cirugía.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
la que el medicamento es para administrar antes, durante o después
de la cirugía cardiaca.
29. Un cristal de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un agente farmacéutico.
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|---|---|---|---|
| US16237499P | 1999-10-29 | 1999-10-29 | |
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Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| US6441176B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-27 | Pfizer Inc. | Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor |
| WO2002060892A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Pfizer Products Inc. | Ethanolates of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitor |
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| EP1499317A1 (en) * | 2002-05-02 | 2005-01-26 | Pfizer Products Inc. | Treatment of diabetes and diabetic complications with nhe-1 inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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