CN1636991A - 钠－氢交换剂1型抑制剂晶体 - Google Patents

钠－氢交换剂1型抑制剂晶体 Download PDF

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特伦斯·J·康诺利
李征
苏珊·L·奥里尔
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Abstract

式(I)的NHE－1抑制剂晶体，使用这种NHE－1抑制剂晶体的方法及包含这种NHE－1抑制剂晶体的药物组合物。NHE－1抑制剂晶体可用于减少因组织缺血引起的组织损伤。

Description

钠-氢交换剂1型抑制剂晶体
本发明专利申请是依据2000年10月9日提交的国际申请号为PCT/IB00/01460、国际公开号为WO 01/30759的发明专利申请，即为于2002年4月22日在中国提交的申请号为00814674.8、发明名称为“钠-氢交换剂1型抑制剂晶体”的发明专利申请的分案申请。
                           发明背景
本发明涉及钠-氢交换剂1型(NHE-1)抑制剂，特别是这种抑制剂的晶体。
心肌缺血性损伤可以发生在门诊以及在手术期间的处置中，并且能够导致发生猝死、心肌梗死或充血性心力衰竭。存在一种未满足的医学需要，以防止或使心肌缺血性损伤、特别是手术期间的心肌梗死最小化。预期这种药物能够救生并减少住院治疗，提高生活品质并降低高危病人的整个保健费用。
药理学上的心脏保护可以减少这些外科处置中(手术期间)心肌梗死和机能不良的发生和发展。除了减少患有缺血性心脏病病人的心肌损伤并提高后缺血性心肌功能之外，心脏保护还将降低需要非心脏手术的″危险″病人(例如大于65岁，不耐锻炼，冠状动脉病，糖尿病，高血压的病人)中发生的心脏死亡率和因心肌梗死和机能不良而导致死亡率。
对于在局部缺血和再充血之后观察到的心肌损伤机理不是十分明白。
许多出版物已经公开使用胍衍生物用于治疗例如心律不齐。
最近出版的专利申请，即1999年9月2日以WO 99/43663出版的PCT/IB99/00206公开了多种包括[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍的NHE-1抑制剂，其公开内容引入本文作为参考。该出版物还指出：″前面化合物的优选盐是一或二甲磺酸盐″。
1998年6月25日出版的PCT/JP97/04650申请公开了N-[(取代的五元杂芳基)]胍化合物，并指出该化合物可以用作Na+/H+交换的抑制剂，因此，可以有效地治疗多种疾病，如高血压、心律不齐、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化和糖尿病并发症等。
因此，在该技术领域中无疑需要并且持续寻求用于治疗手术期间心肌缺血的化合物，以及这种化合物的新的晶体形式。
                          发明概述
本发明提供下列1-38项：
1.一种具有式(I)的盐形式的晶体
2.一种晶体，其为无水的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐。
3.根据项1的晶体，其为无水的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐。
4.根据项1的晶体，其为具有下列X射线衍射图案的无水N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐(D)：
                            晶形D
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300    临界值：1.0
                                      晶形D
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    27.24671     2.8     5.99091     6.0     4.00874     26.0
    23.73093     2.2     5.63525     25.5     3.92839     6.2
    16.16249     100.0     5.47164     11.5     3.69629     10.3
    13.22989     1.7     5.27699     39.9     3.60428     7.4
    11.97180     1.5     5.17064     18.3     3.55640     23.3
    8.70523     1.2     5.03666     22.4     3.47039     9.6
    8.06940     6.9     4.81802     24.0     3.40872     12.2
    7.82513     7.2     4.46748     17.0     3.35011     12.3
    7.25205     8.4     4.17294     62.7     3.26503     3.6
    6.70670     10.2     4.06613     10.7
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    3.21953     5.2     2.58367     2.4
    3.13686     4.7     2.55540     2.3
    3.09315     2.5     2.51395     3.1
    2.98181     10.2     2.46750     2.4
    2.91078     4.2     2.40342     2.1
    2.85527     3.6     2.36976     2.5
    2.73317     3.4     2.33468     4.3
    2.68209     5.6     2.30520     2.6
    2.64423     2.6     2.26652     1.5
5.根据项1的晶体，其为具有下列X射线衍射图案的无水N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐(A)：
                            晶形A
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300   临界值：1.0
                                  晶形A
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    12.78805     75.6     5.98486     14.5     4.40968     9.1
    10.11984     0.9     5.74817     7.7     4.26077     35.9
    9.54998     1.0     5.44162     25.8     3.99060     100.0
    8.48106     10.5     5.17467     6.2     3.70101     9.6
    8.06059     32.3     4.88694     19.8     3.56895     10.0
    7.40035     3.7     4.80505     6.4     3.45647     18.9
    6.90891     9.9     4.71329     12.3     3.39599     4.3
    6.78458     7.1     4.64163     8.3     3.28501     14.3
    6.39441     37.1     4.47485     17.2     3.19673     8.2
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    3.13360     28.1     2.64749     3.2
    3.05819     7.2     2.58618     5.7
    2.98863     6.2     2.55874     3.4
    2.92559     4.5     2.51058     3.5
    2.90063     3.7     2.44154     3.9
    2.87377     3.5     2.37704     2.5
    2.80412     3.0     2.31951     3.9
    2.67941     5.6     2.29666     3.1
6.根据项1的晶体，其为N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐半水合物。
7.一种制备根据项4的晶体的方法，包括在约30℃～约60℃的温度下，将N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍和N-甲基吡咯烷酮的丙酮溶液与甲磺酸混合，随后冷却至约室温～约35℃。
8.一种制备根据项5的晶体的方法，包括在约20℃～约25℃的温度下，于丙酮中二次浆化晶形(D)无水晶体，其中所述无水晶形D晶体具有下列X射线衍射图案：
                          晶形D
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300  临界值：1.0
                                       晶形D
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    27.24671     2.8     5.99091     6.0     4.00874     26.0
    23.73093     2.2     5.63525     25.5     3.92839     6.2
    16.16249     100.0     5.47164     11.5     3.69629     10.3
    13.22989     1.7     5.27699     39.9     3.60428     7.4
    11.97180     1.5     5.17064     18.3     3.55640     23.3
    8.70523     1.2     5.03666     22.4     3.47039     9.6
    8.06940     6.9     4.81802     24.0     3.40872     12.2
    7.82513     7.2     4.46748     17.0     3.35011     12.3
    7.25205     8.4     4.17294     62.7     3.26503     3.6
    6.70670     10.2     4.06613     10.7
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    3.21953     5.2     2.58367     2.4
    3.13686     4.7     2.55540     2.3
    3.09315     2.5     2.51395     3.1
    2.98181     10.2     2.46750     2.4
    2.91078     4.2     2.40342     2.1
    2.85527     3.6     2.36976     2.5
    2.73317     3.4     2.33468     4.3
    2.68209     5.6     2.30520     2.6
    2.64423     2.6     2.26652     1.5
9.一种制备根据项6的晶体的方法，包括在约20℃～约26℃的温度下，于乙醇或者异丙醇/水中二次浆化无水晶形A晶体，其中所述无水晶形A晶体具有下列X射线衍射图案
                           晶形A
阳极：CU-波长1：1.54056   波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300  临界值：1.0
                                        晶形A
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    12.78805     75.6     5.98486     14.5     4.40968     9.1
    10.11984     0.9     5.74817     7.7     4.26077     35.9
    9.54998     1.0     5.44162     25.8     3.99060     100.0
    8.48106     10.5     5.17467     6.2     3.70101     9.6
    8.06059     32.3     4.88694     19.8     3.56895     10.0
    7.40035     3.7     4.80505     6.4     3.45647     18.9
    6.90891     9.9     4.71329     12.3     3.39599     4.3
    6.78458     7.1     4.64163     8.3     3.28501     14.3
    6.39441     37.1     4.47485     17.2     3.19673     8.2
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    3.13360     28.1     2.64749     3.2
    3.05819     7.2     2.58618     5.7
    2.98863     6.2     2.55874     3.4
    2.92559     4.5     2.51058     3.5
    2.90063     3.7     2.44154     3.9
    2.87377     3.5     2.37704     2.5
    2.80412     3.0     2.31951     3.9
    2.67941     5.6     2.29666     3.1
10.根据项9的方法，其中所述范围为约85％～约95％乙醇和约5％～约15％水。
11.[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍一甲磺酸盐半水合物。
12.一种减轻因局部缺血或者缺氧引起的组织损伤的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述组合物包括根据项1的晶体和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.根据项12的方法，其中所述组织是心脏、脑、肝脏、肾、肺、肠、骨骼肌、脾脏、胰腺、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
14.根据项13的方法，其中式(I)晶体的量为约0.01毫克/千克/天～约10毫克/千克/天。
15.根据项14的方法，其中所述哺乳动物是女人或者男人。
16.根据项15的方法，其中所述组织是心脏组织。
17.根据项15的方法，其中所述组织是脑组织。
18.根据项15的方法，其中所述组织是肝脏组织。
19.根据项15的方法，其中所述组织是肾组织。
20.根据项15的方法，其中所述组织是肺组织。
21.根据项15的方法，其中所述组织是肠组织。
22.根据项15的方法，其中所述组织是骨骼肌组织。
23.根据项15的方法，其中所述组织是脾脏组织。
24.根据项15的方法，其中所述组织是胰腺组织。
25.根据项15的方法，其中所述组织是视网膜组织。
26.根据项15的方法，其中所述化合物以预防疾病的方式施用。
27.根据项15的方法，其中该药物组合物在手术前施用。
28.根据项15的方法，其中该药物组合物在心脏手术前施用。
29.根据项15的方法，其中该药物组合物在手术过程中施用。
30.根据项15的方法，其中该药物组合物在心脏手术过程中施用。
31.根据项15的方法，其中该药物组合物在手术之后二十四小时内施用。
32.根据项15的方法，其中该药物组合物在心脏手术之后二十四小时内施用。
33.根据项15的方法，其中因局部缺血引起的组织损伤是缺血性损伤，并且是在器官移植过程中引起的。
34.根据项15的方法，其中施用该药物组合物是为了防治手术期间心肌的缺血性损伤。
35.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据项1的晶体和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
36.一种用于减轻因局部缺血或者缺氧引起的组织损伤的药物组合物，包括治疗有效量的根据项1的晶体和药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂。
37.根据项15的方法，其中该药物组合物在手术之前、过程中以及之后施用。
38.根据项15的方法，其中该药物组合物在心脏手术之前、过程中以及之后施用。
本发明涉及下面式(I)的晶体
Figure A20041009466500121
作为选择，上述盐也称之为N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐。
本发明的另一方面涉及式(I)盐的无水晶形。
本发明的另一方面涉及具有下面表III所示X射线衍射d-间距的式(I)盐的无水晶形。
本发明的另一方面涉及具有图1所示X射线粉末衍射图案的式(I)盐的无水晶形。
本发明的另一方面涉及具有下面表II所示X射线衍射d-间距的式(I)盐的无水晶形D。
本发明的另一方面涉及具有图2所示X射线粉末衍射图案的式(I)盐的无水晶形D。
本发明的另一方面涉及具有下面表IV所示X射线衍射d-间距的式(I)盐的半水合物晶形。
本发明的另一方面涉及具有图3所示X射线粉末衍射图案的式(I)盐的半水合物晶形。
在本文中，包括下列方法、药物组合物、混合物以及药盒均涉及式(I)的晶体。同时应当理解，如果晶体在溶液中，则不存在晶形(例如与干的片剂相反)，下面的方法、药物组合物、混合物以及药盒打算包括方法或由这种晶体产生的制剂(例如施用由晶体制成的I.V.溶液)。
本发明的一方面涉及通过给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的晶体以治疗患有NHE-1介导的疾病或症状的哺乳动物(例如人)的方法。
本发明的另一方面涉及减轻因局部缺血而引起的组织损伤的方法(例如基本上预防组织损伤，诱发组织保护)，包括给需要这种治疗的哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
优选将缺血性组织单独或作为整体来考虑，其中所述缺血性组织为心脏、脑、肝脏、肾、肺、肠、骨骼肌、脾脏、胰腺、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
特别优选的缺血性组织是心脏组织。
特别优选施用该晶体以预防手术期间心肌的缺血性损伤。
优选本发明的晶体以预防疾病的方式施用。
缺血性的损伤可以发生在器官移植至器官或者移植至病人的过程中。
优选本发明的晶体在心脏手术或非心脏手术之前、期间和/或之后不久施用。
在本发明的一方面，式(I)的晶体局部施用。
优选的剂量为约0.001～100毫克/千克/天的式(I)的晶体。特别优选的剂量为约0.01～50毫克/千克/天的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及减少手术(例如冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、器官移植或其他非心脏手术)过程中心肌组织损伤的方法(例如基本上预防组织损伤，诱发组织保护)，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及减少正在发生心脏缺血(急性冠状动脉并发症，例如心肌梗死或不稳定的绞痛)或脑缺血(例如中风)的病人的心肌组织损伤的方法(例如基本上预防组织损伤，诱发组织保护)，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及减少诊断为冠心病(例如，前面的心肌梗死或不稳定的绞痛)或高危心肌梗死(例如，年龄＞65以及两个或更多冠心病危险因素)的病人的心肌组织损伤的长效方法(例如基本上预防组织损伤，诱发组织保护)，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及预防缺血性损伤的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物长期口服治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗心血管疾病的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗动脉硬化的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗高血压的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗心律不齐的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗心绞痛的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗心脏肥大的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗肾脏疾病的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗糖尿病并发症的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗再狭窄(restenosis)的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗细胞增殖疾病的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗癌疾病的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗纤维变性疾病的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗肾小球性肾硬化的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗器官肥大或增生的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗肺纤维化的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗大脑缺血性病症的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗心肌昏迷的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗心肌机能不良的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗脑血管疾病的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明的另一方面涉及治疗器官肥大或增生的方法，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用治疗有效量的式(I)的晶体。
本发明还涉及包括治疗有效量的式(I)晶体和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及用于减少由局部缺血引起的组织损伤的包括治疗有效量的式(I)晶体和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明的又一个方面是式(I)晶体与其他如下所述化合物的混合物。
本发明的又一个方面涉及治疗有效量的包括式(I)晶体和心血管药剂的药物组合物及其减轻哺乳动物(例如人，男人或女人)因组织缺血而引起的组织损伤。
本发明的另一方面涉及减轻因局部缺血引起的或可以由局部缺血引起的组织损伤的方法(例如基本上预防组织损伤，诱发组织保护)，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用：
a.式(I)的晶体；和
b.心血管药剂，
其中一定量的第一个和第二化合物产生治疗作用。
本发明另一方面的是一种药盒，该药盒包括：
a.第一单位剂型中的式(I)的晶体和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；
b.第二单位剂型中的心血管药剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和
c.盛装所述第一和第二剂型的包装，其中一定量的第一个和第二化合物产生治疗作用。
在上述混合组合物、混合方法和药盒中，优选的心血管药剂是例如β-阻滞剂(如醋丁酰心安、氨酰心安、吲苯酯心安、柳胺心定、甲吲哚心安、萘羟心安、心得平、吲哚心安、心得安、甲磺胺心定)，钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、异搏定)，钾通道开启剂(opener)，腺苷，腺苷激动剂，ACE抑制剂(如卡托普利、依那普利)，硝酸盐(如二硝酸异山梨醇酯、一硝酸5-异山梨醇酯、硝酸甘油)，利尿剂(如双氢克尿噻、吲达帕胺、吡咯他尼、希帕胺)，配糖体(如地高辛、甲地高辛)，溶解血栓剂(如tPA(三丙胺))，血小板抑制剂(如reopro)，阿斯匹林，双嘧达莫，氯化钾，可乐定，派唑嗪或腺苷A3受体激动剂。
本发明还涉及包括治疗有效量成分的药物混合物，该成分包括：
第一化合物，所述第一化合物是式(I)的晶体；
第二化合物，所述第二化合物是糖原磷酸化酶抑制剂；和/或
任选的药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面涉及减轻因局部缺血引起的或可以由局部缺血引起的组织损伤的方法(例如基本上预防组织损伤，诱发组织保护)，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用：
a.第一化合物，所述第一化合物是式(I)的晶体；和
b.第二化合物，所述第二化合物是糖原磷酸化酶抑制剂，
其中一定量的第一和第二化合物产生治疗作用。
本发明另一方面的是一种药盒，其包括：
a.第一单位剂型中的式(I)的晶体和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；
b.第二单位剂型中的糖原磷酸化酶抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；及
c.盛装所述第一和第二剂型的包装，其中一定量的第一和第二化合物产生治疗作用。
在上述的混合组合物、混合方法和药盒中，优选的糖原磷酸化酶抑制剂是：
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺，
5，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-((R)-羟基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-((R)-羟基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-((R)-羟基-(甲基-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羟基-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基)-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-异恶唑烷-2-基-3-氧代-丙基)-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-[1，2]恶嗪-2-基-3-氧代-丙基)-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-肟基-吡咯烷-I-基-2-氧代-乙基)-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-噻唑烷-3-基-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(2-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-肟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，和
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(4-肟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
本发明还涉及包括治疗有效量成分的药物混合组合物，该成分包括：
第一化合物，所述第一化合物是式(I)晶体；
第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂；和/或
任选药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面涉及减轻因局部缺血引起或可以由局部缺血引起的组织损伤的方法(例如基本上预防组织损伤，诱发组织保护)，包括给哺乳动物(例如女人或男人)施用：
a.第一化合物，所述第一化合物是式(I)的晶体；和
b.第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，其中一定量的第一个和第二化合物产生治疗作用。
本发明另一方面的是一种药盒，其包括：
a.第一单位剂型中的式(I)晶体和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；
b.第二单位剂型中的醛糖还原酶抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；及
c.盛装所述第一和第二剂型的包装，其中一定量的第一个和第二化合物产生治疗作用。
在上述混合组合物、混合方法和药盒中，优选的醛糖还原酶抑制剂是：1-酞嗪乙酸3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-三氟甲基]-2-苯并噻唑基]甲基]酯。
本发明还涉及包括治疗有效量的式(I)晶体和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及用于减轻因局部缺血而引起的组织损伤的药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)晶体和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
术语″减轻″是指部分防治，或者虽强于没有施用化合物或施用空白对照剂但小于100％的非全面的防治。
这里使用的术语″因局部缺血而引起的损伤″是指与流到组织的血流的减少直接相关的症状，例如因凝块或向所属组织供血的血管的梗阻而导致的向该组织的供氧的降低，组织性能损害及组织机能不良和/或坏死。另外，尽管血流量或器官灌注量在数量上或许是充分的，当血液的携氧能力或器官灌注介质也许降低，例如在含氧量低的环境下，造成组织供氧降低，继而发生组织性能损害，组织机能不良和/或组织坏死。
这里使用的术语″治疗″包括预防性的(例如预防的)和缓解性的治疗。
″药学上可接受的″是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与该制剂的其它成分相容，且对其接受者无害。
这里使用的措辞″反应-惰性的溶剂″和″惰性溶剂″是指溶剂或溶剂混合物，其不以影响所需产物产率的方式与原料、试剂、中间体或产物相互作用。
应当认识到本发明的化合物可以以放射性标记的形式存在，即该化合物可以包含一个或多个含有原子质量或质量数不同于实际上常见的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其他原子的放射性同位素的本发明的化合物在本发明的范围之内。氚(3H)和碳-14(14C)放射性同位素由于容易制备和检测而特别优选。放射性标记的式(I)化合物一般可以通过本领域技术人员所熟知的方法来制备。这种放射性标记的化合物可以方便地通过实施下面方案和/或实施例中所公开的步骤，用容易得到的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂来制备。
其他特征和优点将从描述本发明的说明书和权利要求中清晰可见。
                         附图简述
图1是特征X射线粉末衍射图案，表明晶形A即无水的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐是结晶的。(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(刻度))
图2是特征X射线粉末衍射图案，表明晶形D即无水的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐是结晶的。(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(刻度))
图3是晶形C的特征X射线粉末衍射图案，即N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐半水合物的特征X射线粉末衍射图案。(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(刻度))
                         发明详述
一般来说，本发明的晶体可以通过包括类似于化学领域中的那些已知的方法、特别是根据本文所描述的方法来制备。生产本发明晶体的特定方法作为本发明更进一步的特征来提供，并且通过下列反应方案来说明。其他方法在实验部分描述。
                    方案I
Figure A20041009466500211
根据方案I，式(II)化合物与过量的式(III)化合物(N，N-二甲基酰胺二甲基乙缩醛)，任选在酸催化剂例如对甲苯磺酸存在下，于纯净状态下在约50℃～约110℃温度下化合约1～约5小时，优选在约70℃～约80℃的温度下化合约1～约2小时，以制备式(IV)化合物。该反应也可以在乙酸乙酯中进行。
式(IV)化合物与式(V)化合物在惰性溶剂如乙醇中，优选在胺碱例如三乙胺存在下，在约50℃～回流温度(78℃)下环化约1～4小时，以制备式(VI)吡唑化合物。该反应也可以在乙酸乙酯和甲醇中进行。
式(VI)吡唑与碱例如氢氧化钠在溶剂例如甲醇中，方便地在室温、优选在升高的温度(例如回流)下水解约1～约5小时，以制备式(VII)酸。
一般来说，式(VII)酸与胍在适宜的偶合剂存在下偶合。适宜的偶合剂是将羧酸转化成具有反应活性的与胺反应时形成酰胺键的反应物的偶合剂。
该偶合剂可以与羧酸和胍一起混合时影响该一步法缩合的试剂。示例性的偶合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)，二环己基碳二酰亚胺/羟基苯并三唑(HOBT)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)和二乙基磷酰基氰化物。偶合在惰性溶剂优选非质子溶剂中，在约-20℃～约50℃的温度下，在作为碱的过量胍的存在下进行约1～48小时。示例性的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿或其混合物。
偶合剂可以是将羧酸转化为活化中间体的试剂，该活化中间体在第一步中分离和/或形成，并在第二步中与胍反应。这种偶合剂和活化中间体的例子是形成酰氯的亚硫酰氯或草酰氯，形成酰氟的氰尿酰氟，或者氯甲酸烷基酯如氯甲酸异丁酯或异丙烯酯，或者形成羧酸混合酐的丙烷膦酸酐(PPA)(与叔胺碱)，或者形成酰基咪唑的羰基二咪唑。如果偶合剂是草酰氯，有利的是使用少量二甲基甲酰胺作为与另一溶剂(例如二氯甲烷)的助溶剂，以催化酰基氯的形成。该活化的酸衍生物可以通过在合适的溶剂中与中间体连同合适的碱一起混合进行偶合。适宜的溶剂/碱组合为例如其中存在过量胍作为碱存的二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或它们的混合物。其他合适的溶剂/碱组合包括水或(C1-C5)醇或其混合物，连同一起存在的助溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或二氧己环)，以及足量的用于消耗反应中所释放的酸的碱(如钠、钾或锂的氢氧化物)。这些偶合剂的使用以及适当溶剂和温度的选择对于本领域技术人员是已知的，或者可以从文献中容易确定。可用于偶合羧酸的这些及其他的示例性条件描述在Houben-Weyl，Vol.XV，Part II，E.Wunsch，Ed.，G.Theime Verlag，1974，Stuttgart；M.Bodansky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin 1984；and The Peptides，Analysis，Synthesis andBiology(ed.E.Gross and J.Meienhofer)，Vols.1-5(Academic Press，NY1979-1983)。
在优选的实施方案中，式(VII)酸用过量的亚硫酰氯(例如3～6当量)在非质子溶剂例如甲苯中在约60℃～约90℃温度下活化约十五分钟～约两个小时，优选在约75℃温度下活化约1～2小时。
所得式VIII的活化酰氯在无水四氢呋喃中与过量的盐酸胍和无机碱(例如氢氧化钠)的在无水四氢呋喃中的水溶液在约-20℃～约10℃温度下化合约1～3小时，并在最后1小时升温至室温以制备式(IX)化合物。
式(IX)化合物与甲磺酸在非质子溶剂(优选丙酮和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，优选约90％～60％丙酮其余的为1-甲基-2-吡咯烷酮)中，在约40℃～80℃的温度下化合约10分钟～约1小时，随后在约20℃～约30℃温度下搅拌约3小时～约6小时，优选在约室温和避光的情况下搅拌约5小时。优选固体在丙酮中二次浆化约6～约18小时。盐的形成还可以在四氢呋喃中进行。通过这样选择溶剂，优选95％的乙醇二次浆液。
用于上述化合物的原料和试剂也可容易得到的或者可以通过本领域技术人员使用有机合成的常用方法容易地合成。例如，本发明所使用的许多化合物涉及或来源于常见的化合物，其中存在大的科学兴趣和商业需要，因此许多这种化合物是市场上可买到的，或者在文献中报导过，或者可容易地通过文献中所报导的方法由其他常用物质来制备。
本发明化合物的无水晶形(D)可以通过将N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍和N-甲基吡咯烷酮的丙酮溶液与甲磺酸在约30℃～约60℃、优选约50℃温度下化合约1～约10小时来制备，通常随后搅拌冷却至约5℃，优选小于10℃。可替代的溶剂包括有机溶剂例如甲醇、乙醇和异丙醇。根据需要，过滤产物并在真空下于55℃～60℃干燥24～72小时，直到通过气相色谱法所测定的溶剂含量小于或等于0.5％。
本发明化合物的无水晶形(A)可以从上述晶形D晶形来制备，即用丙酮通过搅拌在约20℃～约25℃(优选室温)下二次浆化(即混合部分溶解物的悬浮液)约2小时～约24小时，然后在约30℃～约60℃的温度下干燥。可替代的溶剂包括惰性溶剂例如乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃。
本发明化合物的半水合物晶形(C)可以从90％纯度的晶形A(可能含有N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基-胍二甲磺酸盐杂质)通过在乙醇或者异丙醇/水中于约20℃～约25℃(优选室温)下二次浆化约2小时～约24小时来制备，优选同时进行搅拌。通常的范围为约85％～约95％乙醇和约5％～约15％水。优选的乙醇/水比例是91％∶9％。可替代的溶剂包括有机/水溶剂例如乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯与5％～10％水的溶剂。
下列表1详述了四种晶形：N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐：无定形的；两个无水晶形(A和B)；和半水合物晶形的重要特性。
                               表1
晶形     熔点(开始)   晶形   注解
无定形   无定形的
A；实施例6     228℃   稳定的   最稳定的无水晶形
D；实施例5     215℃   稳定的   稳定的无水晶形
C；实施例7     140-170℃(去溶剂化)209℃ 稳定的   半水合物，通过脱水转换成晶形D
本领域技术人员将认识到式(I)盐可以以几种互变异构形式存在。所有这些互变异构形式均被认为是本发明的一部分。例如，式(I)盐的羰基胍部分的所有互变异构形式均包括在本发明中。
任何醛糖还原酶抑制剂均可用作本发明的第二化合物(活化剂)用于组合治疗。术语醛糖还原酶抑制剂是指这样的化合物，该化合物通过醛糖还原酶催化抑制葡萄糖到山梨糖醇的生物转化。本领域技术人员根据标准试验(J.Malone，Diabetes，29：861-864，1980.″Red Cell Sorbitol，an Indicator of DiabeticControl″)很容易确定这种抑制。许多醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员已知的。
可以使用对于本发明的活性有效量的醛糖还原酶抑制剂。一般来说，对本发明的醛糖还原酶抑制剂的有效剂量为约0.1毫克/千克/天～100毫克/千克/天的单次剂量或分剂量，优选0.1毫克/千克/天～20毫克/千克/天的单次剂量或分剂量。
任何糖原磷酸化酶抑制剂可以用作本发明的第二化合物。术语糖原磷酸化酶抑制剂指的是减少、阻止或消除糖原磷酸化酶酶催作用的任何物质或者试剂或者任何物质和/或试剂的组合。目前已知的糖原磷酸化酶的酶催作用是通过催化糖原大分子和无机磷酸盐至葡糖-1-磷酸和比最初的糖原大分子短的一种葡糖基残余物的糖原大分子的可逆反应(朝向糖原分解)来降解糖原这种作用通过本领域技术人员根据标准试验很容易测定。许多化合物包括在下列公开的国际专利申请：PCT申请公开WO 96/39384和WO96/39385。然而，糖原磷酸化酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。
一般来说，用于本发明药理学的混合组合物例如减少缺血性损伤活性的含有本发明糖原磷酸化酶抑制剂化合物的结合的糖原磷酸化酶抑制剂的有效剂量为0.005～50毫克/千克/天，优选为0.01～25毫克/千克/天，最优选为0.1～15毫克/千克/天。
本领域技术人员将认识到其他心血管试剂，例如β-阻滞剂(如醋丁酰心安、氨酰心安、吲苯酯心安、柳胺心定、甲吲哚心安、萘羟心安、心得平、吲哚心安、心得安、甲磺胺心定)，钙通道阻滞剂(如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、异搏定)，ACE抑制剂(如卡托普利、依那普利)，硝酸盐(如二硝酸异山梨醇酯、一硝酸5-异山梨醇酯、硝酸甘油)，利尿剂(如双氢克尿噻、吲达帕胺、吡咯他尼、希帕胺)，配糖体(如地高辛、甲地高辛)，溶解血栓剂(如tPA(三丙胺))，血小板抑制剂(如reopro)，阿斯匹林，双嘧达莫，氯化钾，可乐定，派唑嗪，醛糖还原酶抑制剂(如zopolrestat)和腺苷A3受体激动剂可以和本发明的晶体一同使用。
本发明的晶体可抑制钠/质子(Na+/H+)交换运输体系，因此可以作为治疗或者预防性的药剂，用于因钠/质子(Na+/H+)交换运输体系的加速而引起的疾病，例如心血管疾病[例如动脉硬化、高血压、心律不齐(例如缺血性的缺血性的心律不齐、由于心肌梗死的心律不齐、PTCA或者血栓溶解之后的心律不齐等)、心绞痛、心脏肥大、心肌梗死、心力衰竭(例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心脏肥大等)、PTCA之后的再狭窄、休克(例如出血性休克、内毒素休克等)、肾脏疾病(例如糖尿病、糖尿病性的肾病、缺血性的急性肾衰竭等)、与局部缺血或者缺血性再灌注有关的器官病症[(例如与心肌缺血性再灌注有关的病症、急性肾衰竭或者由手术治疗例如冠状动脉旁路移植术(CABG)、血管手术、器官移植、非心脏手术或者经皮冠状动脉成形术(PTCA)引起的病症)、脑血管疾病(例如缺血性的中风、出血性的中风等)]、大脑缺血性病症(例如与脑梗塞有关的病症、在脑中风之后引起的病症如后遗症或者脑水肿)。本发明的晶体还可以被用作在冠状动脉旁路移植术(CABG)、血管手术、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、器官移植或者非心脏手术过程中保护心肌的药剂。
优选的是，本发明的晶体可以用作冠状动脉旁路移植术(CABG)、血管手术、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、器官移植或者非心脏手术之前、期间或者之后的保护心肌的药剂。
优选的是，本发明的晶体可用作正在出现心脏病(急性冠状动脉综合症，例如心肌梗死或者不稳定的绞痛)或者脑缺血病症(例如中风)的病人中保护心肌的药剂。
优选的是，本发明的晶体可用作诊断为冠心病(例如前面的心肌梗死或者不稳定绞痛)或者处于高危心肌梗死(例如年龄大于65并且具有两个或更多冠心病的危险因素)的病人中保护心肌的长效药剂。
除此之外，本发明的晶体因为在细胞增殖例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖中具有强的抑制作用而值得注意。因此，本发明的晶体是用于其中细胞增殖代表原发或者继发性原因的疾病中有价值的治疗剂，所以可以用作抗动脉粥样硬化剂，及抗下述疾病的药剂：糖尿病晚期并发症，癌症，纤维化的疾病如肺纤维化、肝脏纤维化或者肾脏纤维化，肾小球性的肾硬化，器官肥大或者增生尤其是前列腺增生或者肥大，肺纤维化，在PTCA之后糖尿病并发症或者复发性狭窄，或者由内皮细胞损伤所引起的疾病。
本发明的晶体作为医疗药剂在治疗疾病例如这里详述的在哺乳动物(例如人)中的疾病的效用例如在手术过程中的心肌保护或者在出现进行中的心脏或者脑缺血反应现象的病人中的心肌保护或者对于被诊断冠心病的病人长期心脏保护，通过本发明晶体在常用的临床使用前的心脏保护试验中的活性来证明[参见在Klein，H.等人，循环(Circulation)92：912-917(1995)中的体内试验；在Scholz，W.等人，心血管研究(Cardiovascular Research)29：260-268(1995)中的隔离的心脏试验；在Yasutake M.等人，Am.J.Physiol.，36：H2430-H2440(1994)中的抗心律失常药试验；在Kolke等人，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.112：765-775(1996)中的核磁共振试验]。这样的试验也提供这样的方法即本发明晶体的活性能够与其他已知的晶体的活性相比较。这些比较的结果可用于测定用于治疗这样的疾病的哺乳动物包括人中的剂量等级。
本发明晶体的给药可以通过任何将本发明的晶体优先传递至希望的组织(例如肝脏和/或心脏组织)中的方法。这些方法包括口服途径、胃肠外的、十二指肠内的途径等。一般本发明的晶体以单个(例如每天一次)或者多剂量或者通过持续输入例如等渗压盐溶液施用。
本发明的晶体可用于例如减少或者使直接影响任何组织的损伤减到最少，这些组织因为缺血性现象(例如心肌梗死)容易受到局部缺血/再灌注的伤害(例如心脏、脑、肺、肾、肝脏、肠、骨骼肌、视网膜)。因此活性化合物有效地作为预防性使用以即(预期地或者预防地)彻底地(to blunt or stem)预防处于局部缺血(例如心肌缺血)危险的病人中的组织损伤(例如心肌组织)。一般来说，本发明的晶体通过口服或者非肠道施用(例如静脉内、肌内、皮下或者髓内)。
局部给药也可以被指示，例如病人什么地方患有胃肠机能紊乱或者什么时侯药疗法最好应用于组织或者器官的表面，这由主治医师决定。
当然晶体施用的量和时间将取决于被治疗的患者、痛苦的严重程度、给药的方式和开方医师的判断。因此，由于病人与病人的变异性，下面给出的剂量是一种指导，医师可以用滴定法测量完成医师考虑适合于病人的治疗的药物的剂量。在考虑希望的治疗程度时，医师必须权衡许多因素例如病人的年龄、先前存在的疾病以及其他疾病的存在(例如心血管病)。
因此，例如在一种给药的方式中本发明的晶体可以正好在心脏手术之前(例如在手术前二十四小时内)、在心脏手术过程中或者之后(例如在手术后二十四小时内)施用，其中有心肌缺血的危险。在一特别优选的方式中，在手术之前施用输液，载液剂量为约1分钟～约1小时为1毫克～约300毫克，随后在剩下的手术前、手术和后手术期间包括例如约2～约7天后手术治疗中持续输入约1毫克/千克/天～约100毫克/千克/天。本发明的化合物还可以长期每天的方式施用。
使用对于缺血性保护有效的量的本发明的晶体。优选的剂量是约0.001～100毫克本发明的晶体/千克/天。特别优选的剂量是约0.01～50毫克本发明的晶体/千克/天。
本发明的晶体一般以包括至少一个本发明晶体连同药学上可接受的赋形剂或者稀释剂的药物组合物晶形施用。因此，本发明的晶体能够以任何常用的口服的、胃肠外的、直肠的或者或者经皮肤的剂型单独或者一起施用。
对于口服，药物组合物可以采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等晶形。合有不同的赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与不同的崩解剂例如淀粉、优选马铃薯或者木薯淀粉和特定的复合硅酸盐一起，连同粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、凝胶和阿拉伯胶一起使用。
另外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠和滑石对压片目的常常非常有用。相似类型的固体组合物也作为填料用于软和硬-填充的胶囊中；在这一点上优选的材料还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当口服希望水悬浮液和/或酏剂时，本发明的化合物可以与不同的甜味剂、增香剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及这样的稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和其不同的类似组合混合。
为了肠胃外用药，可以使用例如在芝麻或者花生油或者在含水的丙二醇中的溶液，以及相应水溶盐的无菌水溶液。如有必要，这样的水溶液可以适当地缓冲，液体稀释剂首先用足够的盐水或者葡萄糖使之变成等渗。这些水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射的目的。在这一点上，使用的无菌的含水介质全部可通过本领域技术人员熟知的标准技术很容易获得。
为了经皮肤(例如局部的)给药，制备稀释的无菌的、含水的或者部分含水的溶液(通常约0.1％～5％浓度)、另外类似于上述胃肠外的溶液。
制备不同的含有一定量活性成分的药物组合物的方法对于本领域技术人员是已知的，或者根据该公开将很明显。作为制备药物组合物方法的例子，参见 Reminqton′s Pharmaceutical Sciences，Mack出版社，Easter，Pa.，第15版(1975)。
根据本发明的药物组合物可以含有例如0.0001％～95％本发明化合物。在任何情况下，被施用施用的组合物或者制剂将含有对于治疗被治疗患者的疾病/状况有效的量的本发明的晶体。
本发明的晶体一般将以方便的制剂晶形施用。下列实施例是仅仅是说明性的，并不打算限制本发明的范围。
在随后的制剂中，″活性成分″是指本发明的化合物(晶体)。
制剂1：胶囊
使用下列成分制备硬胶囊：
成分                               量(mg/胶囊)
活性成分                           0.25～100
淀粉，NF                           0～650
淀粉可流动的粉末                   0～50
硅酮油350厘沲                      0～15
使用下列成分制备片剂：
制剂2：片剂
成分                               量(mg/片剂)
活性成分                           0.25～100
纤维素，微晶的                     200～650
二氧化硅，发烟的                   10～650
硬脂酸                             5～15
将组分混合然后压缩形成片剂。
另外，每个含有0.25～100毫克活性成分的片剂制备如下：
制剂3：片剂
成分                               量(mg/片剂)
活性成分                           0.25～100
淀粉                               45
纤维素，微晶的                     35
聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)       4
羧甲基纤维素钠                     4.5
硬脂酸镁                           0.5
滑石                               1
活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛然后充分地搅拌。聚乙烯吡咯烷酮溶液与然后通过No.14目U.S.筛的得到的粉末混合。如此生成的颗粒在50～60℃下干燥然后通过No.18目U.S.筛。然后将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石、前面通过的No.60U.S.筛加入到搅拌之后在压片机上压缩生成片剂的颗粒中。
每个含有0.25～100毫克活性成分/5毫升剂量的悬浮液制备如下：
制剂4：悬浮液
成分                               量(毫克/5毫升)
活性成分                           0.25～100毫克
羧甲基纤维素钠                     50毫克
糖浆                               1.25毫克
苯甲酸溶液                         0.10毫升
调味剂                             适量
着色剂                             适量
净化水                             5毫升
活性成分通过No.45目U.S.筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成光滑的糊剂。
苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一些水稀释然后搅拌下加入。然后加入足够的水达到需要的体积。
制备含有下列成分的气雾剂溶液：
制剂5：气雾剂
成分                            量(重量％)
活性成分                        0.25
乙醇                            25.75
推进剂22(氯二氟甲烷)            74.00
活性成分与乙醇混合，混合物加入到部分推进剂22中，冷却至30℃，然后转移到填料药盒中。然后将需要的量送到不锈钢容器中，用剩余的推进剂稀释。然后将阀部件安装到容器中。
栓剂制备如下：
制剂6：栓剂
成分                               量(重量％)
活性成分                           250
饱和脂肪酸甘油酯                   2,000
活性成分通过No.60目U.S.筛，然后悬浮在预先用最低的必需的热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入额定2克容量的栓剂模子中，使之冷却。
静脉内的制剂制备如下：
制剂7：静脉内的溶液
成分                              量
活性成分                          25毫克
等渗盐水                          1,000毫升
上述成分的溶液经静脉内施用给病人。
上述活性成分也可以是药剂的结合。
                           实施例1
甲基-3-环丙基-3-氧代丙酸酯(15克，106毫摩尔，1当量)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(14.7毫升，111毫摩尔，1.05当量)在75℃、N2下加热1.5小时。然后将橙色的油冷却至室温。
TLC分析(1∶1乙酸乙酯/己烷)显示原料消失并且出现较小的较低极性的点和较多的较高极性的点(甲基-3-环丙基-2-二亚甲基氨基-3-氧代丙酸酯)。粗混合物照原样用于下一步。
                          实施例2
粗甲基-3-环丙基-2-二亚甲基氨基-3-氧代丙酸酯(20.9克，106毫摩尔，1.07当量)用乙醇(250毫升)稀释。按顺序地加入三乙胺(34.4毫升，247毫摩尔，2.5当量)，随后加入喹啉-5-基-肼(22.9克，98.6毫摩尔，1当量)。当加入喹啉-5-基-肼时观察到轻微的气体放出。生成的多相混合物在回流(78℃)、N2下加热2小时。在加热约3分钟后混合物变成均相而且颜色非常深。然后将混合物冷却至室温。TCL分析(1∶1乙酸乙酯/己烷)显示轻微的较低极性的点(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯)。APCl质谱也显示出希望的产物。然后浓缩反应混合物。向残余物中加入乙酸乙酯(300毫升)和0.1N HCl(400毫升)。该乳浊液在室温下搅拌10分钟然后通过Celite(R)垫过滤除去固体。分离生成的双相混合物。水层用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。合并的有机层用0.1N HCl(2×300毫升)洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩。向该残余物中加入热异丙醚(80毫升)。该浑浊溶液搅拌2分钟。然后加入己烷(125毫升)。使得固体成粒过夜。通过过滤收集固体获得产物5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，为橘黄色粉末(20.8克，2步，72％)。
                            实施例3
向5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(20克，68.2毫摩尔，1当量)的甲醇(120毫升)溶液中加入2N NaOH(54.5毫升，109毫摩尔，1.6当量)。生成的溶液在回流(65℃)、N2下加热1.5小时，然后使之冷却至室温。TLC分析(1∶1乙酸乙酯/己烷)显示原料消失。在旋转蒸发器上通过轻度加热(35℃)真空除去甲醇。碱性水层然后用乙酸乙酯(2×100毫升)洗涤。得到的碱性水层用浓HCl缓慢地酸化至pH 1～2。产物在酸化过程中沉淀出。该淤浆在室温下搅拌0.5小时，然后通过过滤收集固体。固体用1N HCI(2×25毫升)洗涤然后干燥获得酸，为浅褐色固体(18.8克，99％)。
                            实施例4
向搅拌的含有5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸(25克，89.5毫摩尔，1当量)的甲苯(250毫升)悬浮液中加入亚硫酰氯(32.6毫升，448毫摩尔，5当量)。得到的悬浮液在75℃、N2下加热1.5小时。反应混合物在整个过程中保持多相。
通过过滤收集固体酰基氯。黄褐色固体用甲苯(3×50毫升)洗涤然后在真空下干燥。
将酰基氯在THF中的悬浮液冷却至0℃。在N2下通过滴液漏斗用5～10分钟加入盐酸胍(17.1克，179毫摩尔，2当量)和2N NaOH(224毫升，448毫摩尔，5当量)的溶液。当加入胍的碱性水溶液时反应变成均匀和双相。混合物在0℃下搅拌，用1小时缓慢升温至室温，然后在室温下再搅拌1小时。TLC分析(4∶1二氯甲烷/甲醇)显示出现更高极性的点(N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍)和微量原料酸。在真空下通过温和加热(35℃)除去THF，结果形成产物的沉淀。水层在室温下搅拌1小时使得产物成粒状。固体通过过滤收集、用水洗涤(2×50毫升)洗涤然后干燥。产物的颜色范围为黄白色至中褐色。该批是中褐色。在甲醇中再浆化30分钟得到希望的产物N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍(22.6克，79％收率)，为浅褐色固体。
                            实施例5
将N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍(3.08千克，70.5 9.61毫摩尔，1当量)悬浮在丙酮中(30.8千克)。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(12.3千克)得到均相溶液。加入4.8千克丙酮用来提前清洗(特别地没有过滤)。反应溶液加温至50℃。加入甲磺酸(0.83千克，8.65摩尔，0.9当量)在丙酮(8.3千克)中的溶液同时保持温度低于55℃。得到的淤浆在50℃下搅拌1～2小时，然后冷却，过滤。滤饼用丙酮洗净然后干燥获得N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐(3.24千克，81％)，为黄白色固体。产物然后在真空下干燥获得具有下列特性的无水晶体(晶形D)。
显微镜检查：双折射片/等分的
结晶程度：完全结晶
吸湿性：不吸湿
外观：黄白色结晶固体
熔点：215℃(开始温度在5℃/分钟)
X射线衍射d间距提供于下列表II中。
                         表II
                         晶形D
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300  临界值：1.0
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    27.24671     2.8     5.99091     6.0     4.00874     26.0
    23.73093     2.2     5.63525     25.5     3.92839     6.2
    16.16249     100.0     5.47164     11.5     3.69629     10.3
    13.22989     1.7     5.27699     39.9     3.60428     7.4
    11.97180     1.5     5.17064     18.3     3.55640     23.3
    8.70523     1.2     5.03666     22.4     3.47039     9.6
    8.06940     6.9     4.81802     24.0     3.40872     12.2
    7.82513     7.2     4.46748     17.0     3.35011     12.3
    7.25205     8.4     4.17294     62.7     3.26503     3.6
    6.70670     10.2     4.06613     10.7
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    3.21953     5.2     2.58367     2.4
    3.13686     4.7     2.55540     2.3
    3.09315     2.5     2.51395     3.1
    2.98181     10.2     2.46750     2.4
    2.91078     4.2     2.40342     2.1
    2.85527     3.6     2.36976     2.5
    2.73317     3.4     2.33468     4.3
    2.68209     5.6     2.30520     2.6
    2.64423     2.6     2.26652     1.5
                          实施例6
向3.165千克实施例5的产物中加入123升(3.8体积)丙酮。淤浆在室温下搅拌20小时。
过滤淤浆，在50℃下干燥固体。产物是具有下列特性的无水晶体(3.145千克，99％)(晶形A)。
显微镜检查：双折射片/等分的
结晶程度：完全结晶
吸湿性：不吸湿
外观：白色结晶固体
熔点：228℃(开始温度在5℃/分钟)
X射线衍射d间距提供于下列表III中
                         表III
                         晶形A
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300  临界值：1.0
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    12.78805     75.6     5.98486     14.5     4.40968     9.1
    10.11984     0.9     5.74817     7.7     4.26077     35.9
    9.54998     1.0     5.44162     25.8     3.99060     100.0
    8.48106     10.5     5.17467     6.2     3.70101     9.6
    8.06059     32.3     4.88694     19.8     3.56895     10.0
    7.40035     3.7     4.80505     6.4     3.45647     18.9
    6.90891     9.9     4.71329     12.3     3.39599     4.3
    6.78458     7.1     4.64163     8.3     3.28501     14.3
    6.39441     37.1     4.47485     17.2     3.19673     8.2
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    3.13360     28.1     2.64749     3.2
    3.05819     7.2     2.58618     5.7
    2.98863     6.2     2.55874     3.4
    2.92559     4.5     2.51058     3.5
    2.90063     3.7     2.44154     3.9
    2.87377     3.5     2.37704     2.5
    2.80412     3.0     2.31951     3.9
    2.67941     5.6     2.29666     3.1
                           实施例7
向0.25克1毫升近似90％纯度的晶形A样品(可能含有N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍二甲磺酸盐杂质)中加入乙醇(乙醇含有约9％水)。淤浆在室温下搅拌约21小时。然后过滤淤浆，在50℃、真空下干燥固体90分钟获得具有下列特性的半水合物晶体(晶形C)。
显微镜检查：双折射片/等分的
结晶程度：完全结晶
外观：米色的结晶固体
熔点：140℃～170℃去溶剂化，209℃(开始温度在5℃/分钟)
X射线衍射d间距提供于下列表IV中
                     表IV
                     晶形C
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300  临界值：1.0
    d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)     d(A)     l(rel)
    23.84363     3.0     6.20370     8.0     4.39823     21.9
    12.75285     26.7     5.99047     16.8     4.25862     15.7
    11.42066     5.6     5.74421     12.1     4.11140     6.0
    10.47264     100     5.43344     17.7     3.98950     78.6
    9.13265     1.9     5.18281     8.5     3.81556     8.6
    8.46986     18.7     5.07621     4.8     3.70622     13.3
    8.04025     35.7     4.89018     13.8     3.60428     8.4
    7.37462     5.9     4.78821     9.9     3.56411     15.8
    6.89800     12.8     4.71228     11.1     3.50634     14.5
    6.74243     7.2     4.64604     11.8     3.45643     22.6
    6.38235     13.6     4.47029     14.6     3.38053     10.5
    d(A)     1(rel)     d(A)     l(rel)
    3.27809     15.2     2.67907     5.1
    3.13075     17.6     2.63333     4.0
    3.09826     9.4     2.58530     6.0
    3.05034     6.9     2.50819     3.7
    2.98350     7.9     2.46620     6.4
    2.91868     5.5     2.43972     4.6
    2.87199     4.6     2.38677     4.7
    2.81359     5.5     2.33708     4.3
    2.74383     5.0     2.31420     3.9
    2.70966     3.2     2.29162     3.3

Claims (5)

1.一种具有式(I)的盐形式的晶体
Figure A2004100946650002C1
其中该晶体选自：
晶形C
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300  临界值：1.0   d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   23.84363   3.0   6.20370   8.0   4.39823   21.9   12.75285   26.7   5.99047   16.8   4.25862   15.7   11.42066   5.6   5.74421   12.1   4.11140   6.0   10.47264   100   5.43344   17.7   3.98950   78.6   9.13265   1.9   5.18281   8.5   3.81556   8.6   8.46986   18.7   5.07621   4.8   3.70622   13.3   8.04025   35.7   4.89018   13.8   3.60428   8.4   7.37462   5.9   4.78821   9.9   3.56411   15.8   6.89800   12.8   4.71228   11.1   3.50634   14.5   6.74243   7.2   4.64604   11.8   3.45643   22.6   6.38235   13.6   4.47029   14.6   3.38053   10.5
  d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   3.27809   15.2   2.67907   5.1   3.13075   17.6   2.63333   4.0   3.09826   9.4   2.58530   6.0   3.05034   6.9   2.50819   3.7   2.98350   7.9   2.46620   6.4   2.91868   5.5   2.43972   4.6   2.87199   4.6   2.38677   4.7   2.81359   5.5   2.33708   4.3   2.74383   5.0   2.31420   3.9   2.70966   3.2   2.29162   3.3
。
2.权利要求1的晶体，其为N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸盐半水合物：
晶形C
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300  临界值：1.0   d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   23.84363   3.0   6.20370   8.0   4.39823   21.9   12.75285   26.7   5.99047   16.8   4.25862   15.7   11.42066   5.6   5.74421   12.1   4.11140   6.0   10.47264   100   5.43344   17.7   3.98950   78.6   9.13265   1.9   5.18281   8.5   3.81556   8.6   8.46986   18.7   5.07621   4.8   3.70622   13.3   8.04025   35.7   4.89018   13.8   3.60428   8.4   7.37462   5.9   4.78821   9.9   3.56411   15.8   6.89800   12.8   4.71228   11.1   3.50634   14.5   6.74243   7.2   4.64604   11.8   3.45643   22.6   6.38235   13.6   4.47029   14.6   3.38053   10.5
  d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   3.27809   15.2   2.67907   5.1   3.13075   17.6   2.63333   4.0   3.09826   9.4   2.58530   6.0   3.05034   6.9   2.50819   3.7   2.98350   7.9   2.46620   6.4   2.91868   5.5   2.43972   4.6   2.87199   4.6   2.38677   4.7   2.81359   5.5   2.33708   4.3   2.74383   5.0   2.31420   3.9   2.70966   3.2   2.29162   3.3
。
3.制备权利要求2的晶体的方法，包括在20℃～26℃的温度下，于乙醇/水或者异丙醇/水中二次浆化无水晶形A晶体，其中所述无水晶形A晶体具有下列X射线衍射图案
晶形A
阳极：CU-波长1：1.54056  波长2：1.54439(Rel强度：0.500)
范围#1-偶合：3.000至40.000  步长：0.040  步时：1.00
平滑的宽度：0.300  临界值：1.0
晶形A   d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   12.78805   75.6   5.98486   14.5   4.40968   9.1   10.11984   0.9   5.74817   7.7   4.26077   35.9   9.54998   1.0   5.44162   25.8   3.99060   100.0   8.48106   10.5   5.17467   6.2   3.70101   9.6   8.06059   32.3   4.88694   19.8   3.56895   10.0   7.40035   3.7   4.80505   6.4   3.45647   18.9   6.90891   9.9   4.71329   12.3   3.39599   4.3   6.78458   7.1   4.64163   8.3   3.28501   14.3   6.39441   37.1   4.47485   17.2   3.19673   8.2
  d(_)   l(rel)   d(_)   l(rel)   3.13360   28.1   2.64749   3.2   3.05819   7.2   2.58618   5.7   2.98863   6.2   2.55874   3.4   2.92559   4.5   2.51058   3.5   2.90063   3.7   2.44154   3.9   2.87377   3.5   2.37704   2.5   2.80412   3.0   2.31951   3.9   2.67941   5.6   2.29666   3.1
4.权利要求3的方法，其中所述乙醇/水为85％～95％乙醇和5％～15％水。
5.N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍一甲磺酸盐半水合物。
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