KR20010085305A - 이치환된 말레이미드 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

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KR20010085305A
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다나까마사히로
사코다켄지
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미즈노 마사루
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 [I] 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 단백질 키나제 C(PKC) 억제제에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이며;
R3, R5, R6, R7및 R8은 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노, 알킬 또는 알콕시이며;
R4은 W 이거나,
R4및 R3또는 R4및 R5는 환 상에 치환기 W를 갖는 환을 형성하고:
여기에서,
W 는 -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z 이다.
본 발명의 화합물은 선택적으로 PKCβ를 억제하고, 당뇨병 합병증을 포함하는 PKC 에 의하여 야기되는 질병에 대한 안전하고 유효한 약제 또는 치료제일 수 있다.

Description

이치환된 말레이미드 화합물 및 그의 의약 용도 {Disubstituted maleimide compounds and medicinal utilization thereof}
PKC 는 다양한 세포내 다양한 신호 전달에 있어서 중추적인 역할을 하는 세린/스레오닌 단백질 키나제의 한 종류이다.
PKC 가 인산화하는 단백질은 수용체(예를 들어, 표피 성장 인자 수용체, 인슐린 수용체, 인터루킨 2 수용체, 아세틸콜린 수용체, 아드레날린성 수용체 등), 수많은 막 단백질(예를 들어, 포스포람반(phospholamban), 소듐 채널, 글루코스 수송체등), 근육을 구성하는 악틴, 마이오신 등, 대사 효소, 예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 키나제, 사이토크롬 P450 등, 및 많은 다른 것을 포함한다.
현재, PKC는 적어도 10가지의 아이소자임을 갖는 것으로 알려져 있다. 이들 아이소자임은 어느 것이나 C-말단 쪽에 키나제 도메인을, N-말단 쪽에 조절(regulatory) 도메인을 포함하는 구조를 갖는다. PKCs 의 키나제 도메인은 이들 사이에 높은 상동성을 나타내고, 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들어, A 키나제(사이클릭 AMP-의존성 단백질 키나제, 또한 PKA 라 칭한다), G 키나제(사이클릭 GMP-의존성 단백질 키나제), 티로신 키나제 등과의 상동성을 나타낸다. 조절 도메인은 칼슘-결합 부위 및 포르볼(phorbol) 에스테르-결합 부위를 포함한다. PKCs 는 상기 부위를 둘다 갖는 그룹{α, β(I형, II형), γ}, 단지 포르볼 에스테르-결합 부위만을 갖는 그룹(δ, ε, θ, η) 및 두 부위가 모두 없는 그룹(ζ, λ)으로 분류된다.
PKC α, β 및 γ 는 디아실글리세롤(DAG) 등과 같은 세포막 이노시톨 포스포리피드의 대사물 및 칼슘에 의하여 활성화된다. 즉, 이것은 포스포리피드/칼슘-의존성 세린/스레오닌 단백질 키나제이다.
PKC 의 활성화에 의하여 매개되는 질병은 비정상적 혈류(예를 들어, 저망막혈류), 비정상적 혈관수축, 예를 들어, 망막 혈관의 과투과성(hyperpermeability), 사구체 여과 속도 등의 촉진 등, 신장 사구체간질(mesangial) 세포에서의 낮은 수축 반응 및 세포외 기질의 생성 증가를 포함한다. 또한, 전사 인자의 활성화에 기인한 비정상적 세포 증식 및 비정상적 유전자 발현, 심장비대 및 심장 근육 조직의 세동 등의 질병 상태에 대한 다양한 보고가 있다.
PKC 계열의 각각의 아이소자임의 생물학적 분포, 세포내 분포 및 활성화 기전은 다양한 것으로 알려져 있고, PKC β 의 활성화는 특히, 과혈당증 상태에서 망막, 심장, 대동맥 및 사구체에서 주목할 만하다. 이것은 PKC β 가 다른 아이소자임과 비교할 때, 낮은 칼슘 농도에서 높은 DAG 감수성을 갖는다는 사실에 기인하는 것으로 여겨지며, 이는 칼슘 농도의 증가가 없고, DAG 합성 시스템에 의하여 매개되는 질병 상태, 예를 들어, 당뇨병에서 PKC β 의 현저한 활성으로 유도한다.
세포내 신호 전달에서의 PKC 의 중추적 역할을 고려할 때, PKC β 활성의 선택적 억제는 높은 PKC β 분포를 나타내는 세포 및 기관 내에서, 세포내 칼슘 농도의 증가가 없는 질병 상태 및 PKC β를 선택적으로 활성화시키는 인자에 의하여 야기된 질병 상태에서 특히 바람직하다. PKC β 선택적 억제제는 부작용을 거의 일으키지 않는 안전한 약제의 개발 목표로서 주목을 끈다.
아이소자임 α 가 거의 모든 기관에 존재한다는, PKC 의 생물학적 분포에 관한 사실을 고려할 때, PKC α 보다는 PKC β 의 선택적 억제가 특히 바람직한 형태이다.
따라서, PKC 억제는 다양한 질병, 예를 들어, 구체적으로 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증 및 당뇨병성 신경병증을 포함하는 당뇨병 합병증, 혈관질환, 예를 들어, 동맥경화증, 혈전증 등, 염증, 피부염, 면역 질병, 예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군 등, 중추신경계 질환, 예를 들어, 알츠하이머병 등, 암 등에 적용할 수 있을 것으로 여겨진다. 특히, 당뇨병 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 당뇨병성 신경병증 등, 특히, 당뇨병성 망막증에의 적용이 기대된다.
PKC 억제 작용을 갖는 화합물은 다수 보고된 바 있다. 일부 그의 억제제는 다른 키나제 등과 비교할 때 PKC 선택적이지만, 아이소자임 α 및 β 에 대한 선택성이 불충분하다. 다른 이유와 함께, 이들은 실제의 약제로 개발되지 않았다. PKC 억제 작용을 갖는 그러한 화합물은 1986년에 문헌[Tamaoki et al, Biochem. and Biophys. Research Commun. 135(2), 397-402, 1986]에 보고된 바와 같은 스타우로스포린(Staurosporine)을 포함한다:
스타우로스포린
하기 구조식을 갖는 화합물의 PKC 억제 작용이 이어서 다수 보고된 바 있다:
구체적으로, 1997(평성9)-507066호로 PCT 공개된 일본 특허 출원(Eli Lilly& Co.), 일본 특허 미심사 공개 번호 제1996(평성8)-059666호(F. Hoffmann-La Roche AG), EP-115350(Bristol-Myers Co.), WO97/05140(Ciba-Geigy AG) 등에 상기 화합물이 개시되었다.
이들 화합물은 인돌 구조 및 1H-피롤-2,5-디온(말레이미드) 또는 1,2-디하이드로-피롤-5-온 구조를 갖는다는 점에서 공통적이지만, 특성(PKC 저해 활성의 수준, PKC 선택성 및 PKC 아이소자임 선택성)에 있어서 서로 상이하다.
본 발명의 화합물과 비교적 유사한 구조를 갖는 PKC 억제제가 US 5405864 (Syntex Inc.) 에 개시되어 있고, 여기에 하기 화합물 A 등이 포함된다. 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 4(24), 2845-2850, 1994]는 하기 화합물 B 등을 개시한다. 그러나, 이들 공개는 이들이 PKC β 선택적임을 교시하지 않는다.
마찬가지로, 동일한 PKC 억제제와 같이, 일본 특허 미심사 공개 번호 제1990-264776호(F. Hoffmann-La Roche AG)는 하기 화합물 C 및 D 등을 개시하지만, 이또한 이들이 PKC β 선택적이라고 교시하지 않는다. 다른 한편으로 문헌[Biochem. J., 294(2), 335-337, 1993]은 하기 화합물 C 의 PKC 아이소자임 활성 및 그의 광학 활성 화합물을 교시한다. 그것이 교시한 것은 이 화합물의 선택성이 아이소자임 β 가 활성에 있어서 아이소자임 ε 보다 몇 배 높다는 것이고, 이는 α 와 β를 비교할 때 높은 α 억제 활성을 나타낸다.
PKC β 선택적 억제제로 개발된 하기 화합물 LY333531 (일본 특허 미심사 공개 번호 1995-215977, Eli Lilly & Co.)은 공지된 화합물이다.
본 발명의 화합물은 이들 공지된 화합물과 구조가 상이하고, 이것이 PKC β 선택적 작용을 갖는다는 점에서 공지된 대부분의 화합물과 특성이 상이하다.
한편, 본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는, PKC 억제제 이외의 화합물은WO91/13070(Boehringer Mannheim)에 개시된 하기 화합물 E를 포함한다.
그럼에도 불구하고, 그의 사용은 면역 질환에 대한 약제 및 항알러지제로서이다. 이것은 본 발명과 같이 PKC 억제에 의한 작용을 교시하지 않고, 그를 시사하는 데이터도 개시하지 않는다.
본 발명은 신규의 이치환된 말레이미드 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 활성 성분으로서 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규의 이치환된 말레이미드 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 활성 성분으로서 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 이는 단백질 키나제 C(protein kinase C, PKC) 아이소자임(isozyme) β 활성을 선택적으로 억제함으로써 당뇨병 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 당뇨병성 신경병증 등을 치료 또는 예방할 수 있다.
[본 발명의 개시]
상기 발견으로부터, PKC 억제 작용, 특히 PKC β 선택적 억제 작용을 갖는 약제학적 제제는 현저한 부작용이 없는, 정상적 세포내 신호 전달에 대한 안전한 약제학적 제제, 특히 당뇨병 합병증의 치료 및 예방을 위한 약제일 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 PKC 억제 작용을 갖는 약제학적 제제, 특히, PKC β 선택적 억제 작용을 갖는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
비록 많은 유사한 화합물이 PKC 억제제로서 공지되어 있지만, 본 발명자들은 높은 PKC 억제 작용 및 PKC β 아이소자임 선택적 억제 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위한 시도로 집중적인 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 (1) 내지 (14)를 제공한다.
(1) 화학식 [I] 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기식에서,
R1은 수소 원자 또는 저급 알킬이고;
R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
R3, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시이며;
R4은 독립적으로 W 이거나,
R4및 R3은 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하거나:
또는
R4및 R5는 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
W 는 -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z 이며
{여기에서,
Y 는 -CR9R9'- (여기에서, R9및 R9'은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 하이드록실기, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹이다), -NR10- (여기에서, R10은 수소 원자 또는 저급 알킬이다), -O-, -S-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, -SONH-, -NHSO-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -SO3- 이고;
Z 는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬이다), 임의로 치환된 아미디노, 임의로 치환된 구아니디노, 카바모일, 저급 알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
l 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이고,
m 은 0 또는 1 이며,
n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이다};
W' 은 수소 원자이거나 W 와 동일하거나 상이하고, -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z (여기에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다)이며;
p, q 및 r 은 동일하거나 상이하고, 각각 0 또는 1 내지 4 의 정수이며;
상기 언급한 기호 * 는 * 로 표시한 쪽이 인돌 환의 질소 원자에 결합한다는 것을 의미한다.
(2) 상기 (1) 의 화학식 [I] 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기식에서,
R1은 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬이고(여기에서, C1-C6은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가짐을 의미하고, 이후 동일하다);
R2는 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며(여기에서, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖고, 여기에서, 환을 구성하는 원자의 개수는 5 내지 12이다);
R3, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노, 임의로 치환된 C1-C6저급 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6저급 알콕시이며;
R4은 독립적으로 W 이거나,
R4및 R3은 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하거나:
또는
R4및 R5는 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
W 는 -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z 이며
여기에서,
Y 는 -CR9R9'- [여기에서, R9및 R9'은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 하이드록실기, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, C1-C6저급 알킬티오, C1-C6저급 알킬아미노, 디(C1-C6저급)알킬아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹이다(여기에서, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖고, 여기에서, 환을 구성하는 원자의 개수는 5 내지 12이다)], -NR10- (여기에서, R10은 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬이다), -O-, -S-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, -SONH-, -NHSO-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -SO3- 이고,
Z 는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 임의로 치환된 C1-C6저급 알콕시, C1-C6저급 알카노일, C1-C6저급 알콕시카보닐, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬이다), 임의로 치환된 아미디노, 임의로 치환된 구아니디노, 카바모일, C1-C6저급 알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며(상기 헤테로사이클릭 그룹은 상기 정의한 바와 같다),
l 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이고,
m 은 0 또는 1 이며,
n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이고;
W' 은 수소 원자이거나 W 와 동일하거나 상이하며, -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z (여기에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다)이고;
p, q 및 r 은 동일하거나 상이하며, 각각 0 또는 1 내지 4 의 정수이고;
상기 언급한 기호 * 는 * 로 표시한 쪽이 인돌 환의 질소 원자에 결합한다는 것을 의미한다.
(3) 상기 (2) 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기에서,
R2는 임의로 치환된 C6-C18아릴 또는 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R3, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C6저급 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6저급 알콕시이고;
W 에서 Y 는 -CR9R9'-, -NR10-(여기에서, R9, R9'및 R10은 상기 (2)에서 정의한 바와 같다), -O-, -S- 또는 -SO2- 이며;
W 에서 Z 는 수소 원자, 하이드록실기, 임의로 치환된 C1-C6저급 알콕시, C1-C6저급 알카노일, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 상기 (2)에서 정의한 바와 같다), 임의로 치환된 아미디노 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고;
W' 은 수소 원자이다.
(4) 상기 (2) 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기에서,
R1은 수소 원자이고,
R2는 임의로 치환된 C6-C18아릴이다.
(5) 상기 (4) 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
여기에서,
R4은 독립적으로 W 이거나,
R4및 R3은 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
여기에서,
W, p 및 q 는 상기 (2)에서 정의한 바와 같으며,
W' 은 수소 원자이다.
(6) 상기 (5) 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
여기에서,
R4및 R3은 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
여기에서,
W, p 및 q 는 상기 (2)에서 정의한 바와 같으며,
W' 은 수소 원자이다.
(7) 상기 (6) 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
여기에서,
R5, R6, R7및 R8은 각각 수소 원자이고,
R2는 페닐이다.
(8) 상기 (7) 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
여기에서,
W 에서 Z 는 하이드록실기, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 상기 (2)에서 정의한 바와 같다) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
(9) 3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-1),
3-(1H-인돌-3-일)-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-2),
3-(사이클로헥실아미노)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-3),
3-(1H-인돌-3-일)-4-[(4-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-4),
3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-5),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-6),
3-(1H-인돌-3-일)-4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-7),
3-[(2,4-디메톡시페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-8),
3-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-9),
3-[(3-브로모페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-10),
3-(1H-인돌-3-일)-4-[(2-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-11),
3-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-12),
3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-13),
3-(1H-인돌-3-일)-4-(비페닐-3-일아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-14),
3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-펜옥시페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-15),
3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-16),
3-(1H-인돌-3-일)-4-(N-메틸-N-페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 1-17),
3-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-1),
3-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(3-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-2),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-3),
3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-4),
3-[1-(4-하이드록시부틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-5),
3-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-4-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-6),
3-[1-(2-아세톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-7),
3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-8),
3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-9),
3-[1-(4-디메틸아미노부틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-10),
3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(3-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-11),
3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(3-클로로페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-12),
3-[1-(3-디에틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-13),
3-[1-{3-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-14),
3-[1-{3-[N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-15),
3-[1-{2-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-16),
3-[1-{3-(N-벤질-N-에틸아미노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-17),
3-[1-{3-[N-에틸-N-(4-피리딜메틸)아미노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-18),
3-[1-(3-몰포리노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-19),
3-[1-(3-피페리디노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-20),
3-(페닐아미노)-4-[1-(3-티오몰포리노프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-21),
3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-22),
3-[1-(3-아자사이클로헵탄-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-23),
3-[1-{3-(2-카바모일피롤리딘-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-24),
3-[1-{3-(4-하이드록시피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-25),
3-[1-{3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-26),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{4-(4-하이드록시피페리디노)부틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-27),
3-[1-{5-(4-하이드록시피페리디노)펜틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-28),
3-[1-{4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-29),
3-[1-{3-[3-(t-부틸아미노카보닐)-데카하이드로-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-2-일]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-30),
3-(페닐아미노)-4-[1-{3-(4-피페리디노피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-31),
3-[1-{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-32),
3-[1-{3-(4-카바모일피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-33),
3-[1-{3-(4-디메틸아미노피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-34),
3-[1-{3-(페닐설포닐)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-35),
3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-36),
3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피라졸-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-37),
3-(페닐아미노)-4-[1-{3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-38),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-39),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-(4-이미다졸-1-일부틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-40),
3-[1-(5-이미다졸-1-일펜틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-41),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-42),
3-[1-(3-아미디노티오프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로브로마이드 (실시예 2-43),
3-[1-(2,3-디하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-44),
3-[1-{3-(하이드록시메틸)벤질}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-45),
3-[1-(3-하이드록시프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-46),
3-[1-{2-(4-하이드록시피페리디노)에틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-47),
3-[1-{3-(4-벤질페피리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-48),
3-[1-{3-(4-피롤리디닐피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-49),
3-[1-{3-[4-(하이드록시메틸)피페리디노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-50),
3-[1-{3-[4-(t-부톡시카보닐)피페리디노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-51),
3-[2-메틸-1-(3-몰포리노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-52),
3-[2-메틸-1-(3-피페리디노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-53),
3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-54),
3-[2-메틸-1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-55),
3-[1-{3-(에틸메틸아미노)프로필}-2-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-56),
3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-57),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(4-메틸-이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-58),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(5-메틸-이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-59),
3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(4-하이드록시메틸-이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 및 3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온(실시예 2-60),
3-[1-{3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-61),
3-[1-(2-이미다졸-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-62),
3-[1-{2-(2-메틸-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-63),
3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-64),
3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(4-메톡시페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-65),
3-[(4-브로모페닐)아미노]-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-66),
3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-67),
3-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-68),
3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-69),
3-(사이클로헥실아미노)-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-70),
3-(사이클로펜틸아미노)-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-71),
3-(사이클로헵틸아미노)-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-72),
3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 2-73),
3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피페리딜메틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 3-1),
3-(페닐아미노)-4-[1-(4-피페리딜메틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 3-2),
3-[1-{(1-메틸피페리딘-3-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 3-3),
3-[1-{(1-메틸피페리딘-4-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 3-4),
3-[1-{[1-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-4-일]메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 3-5),
3-[1-{(1-카바모일피페리딘-4-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (실시예 3-6) 및
3-[1-{(1-아미디노피페리딘-4-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드 (실시예 3-7)
로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 (1) 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(10)
로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 (1) 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
(11) (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(12) 활성 성분으로서 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단백질 키나제 C 억제제.
(13) 활성 성분으로서 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단백질 키나제 C 아이소자임 β 선택적 억제제.
(14) 활성 성분으로서 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨병 합병증 치료제.
본 명세서에서 사용된 각각의 치환기 및 부위는 다음과 같이 정의된다.
표현 C1-C6은 탄소 원자의 개수가 1 내지 6 개임을 의미한다.
단백질 키나제 C 아이소자임 β 선택적 억제제는 PKC 아이소자임 중 아이소자임 β 에 대하여 특히 높은 억제 활성을 갖는 약제로 사용된다. 이 PKC 억제제는 아이소자임 α 보다 아이소자임 β 에 대해서 적어도 두 배, 바람직하게는 적어도 10배 및 더욱 바람직하게는 적어도 30배 높은 억제 활성을 나타낸다.
할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 특히 바람직하게는 불소 원자이다.
저급 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고, 1 내지 6 개의 탄소 원자이며, 구체적으로 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, 헥실 등이다. 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. R1에서 저급 알킬은 특히 바람직하게 메틸이고, R10, R11, R12, R16, R17, R18, R19및 R20에서 저급 알킬은 특히 바람직하게 메틸 또는 에틸이다.
저급 알콕시는 알킬 부위가 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬인 알킬옥시를 의미하고, 바람직하게는 알킬 부위로서 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬을 갖는다. 그의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
저급 알킬티오는 알킬 부위가 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬인 것이고, 바람직하게는 알킬 부위로서 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬을 갖는다. 그의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
저급 알카노일은 알킬 부위가 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬인 알킬카보닐이고, 바람직하게는 알킬 부위로서 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬을 갖는다. 그의 예는 아세틸, 프로피오틸, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등이다. Z에서, 특히 바람직한 것은 아세틸이다.
저급 알킬아미노는 알킬 부위가 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬인 것이고, 바람직하게는 알킬 부위로서 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬을 갖는다. 그의 예는메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등을 포함한다.
디(저급)알킬아미노는 알킬 부위가 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬인 디알킬아미노이고, 바람직하게는 알킬 부위로서 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬을 갖는다. 그의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, N-이소프로필-N-이소부틸아미노 등을 포함한다.
저급 알콕시카보닐은 알콕시 부위가 상기 정의한 바와 같은 저급 알콕시인 알킬-옥시-카보닐이고, 바람직하게는 알킬 부위로서 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬을 갖는다. 그의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등을 포함한다.
저급 알킬아미노카보닐은 알킬아미노 부위가 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬아미노인 알킬아미노카보닐이고, 바람직하게는 알킬 부위로서 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬을 갖는다. 그의 예는 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 프로필아미노카보닐, 이소프로필아미노카보닐, 부틸아미노카보닐, 이소부틸아미노카보닐, t-부틸아미노카보닐 등을 포함한다.
아릴은 6 내지 18 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 그룹이고, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 인데닐, 아줄레닐(azulenyl), 플루오레닐, 펜안트릴, 피레닐 등이고, 바람직하게는 페닐이다.
사이클로알킬은 3 내지 8, 바람직하게는 5 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 포화 사이클로알킬이고, 구체적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다.
헤테로사이클릭 환은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이고, 환을 구성하는 원자의 개수는 5 내지 12 이며, 모노사이클릭 환 또는 축합된(condensed) 환일 수 있다.
모노사이클릭 헤테로사이클릭 환은 예를 들어,
등이고,
축합된 헤테로사이클릭 환은 예를 들어,
등이다.
더욱 바람직하게, 이것은 적어도 하나의 질소 원자를 갖고, 임의로 두 번째 헤테로 원자로서 하나의 산소 원자 또는 하나의 황 원자를 갖는, 포화 또는 불포화의 5- 내지 7- 원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
특히 바람직하게는, 이것은 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6- 원의 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 환이다.
임의로 치환된 저급 알킬은 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬, 바람직하게는1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이 임의로 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 것이고, 비치환된 저급 알킬을 포함한다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노, 상기-정의한 저급 알킬아미노 및 상기-정의한 디(저급)알킬아미노로부터 선택된다. 임의로 치환된 저급 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 등이고, R3에서 특히 바람직한 것은 메틸이다.
임의로 치환된 저급 알콕시는 상기 정의한 바와 같은 저급 알콕시, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시가 임의로 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 것이고, 비치환된 저급 알콕시를 포함한다. 상기 치환기는 상기-정의한 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노, 상기-정의한 저급 알킬아미노 및 상기-정의한 디(저급)알킬아미노로부터 선택된다. 임의로 치환된 저급 알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, t-부틸옥시, 하이드록시메틸옥시, 2-하이드록시에틸옥시, 2-브로모에틸옥시, 2-클로로에틸옥시, 아미노메틸옥시, 2-메틸아미노에틸옥시, 2-디메틸아미노에틸옥시 등이다. Z 및 R7에서, 메톡시가 특히 바람직하다.
임의로 치환된 아미디노는 저급 알킬-치환된-아미디노 또는 아미디노 자체이고, 이는 아미디노의 질소 원자 상에 상기-정의한 저급 알킬, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환될 수 있다. 그의 예는 아미디노, 1,2-디메틸아미디노, 1,2-디에틸아미디노, 1-에틸-2-메틸아미디노 등을 포함한다. Z에서 아미디노가 특히 바람직하다.
임의로 치환된 구아니디노는 저급 알킬-치환된-구아니디노 또는 구아니디노 자체이고, 이는 구아니디노의 질소 원자 상에 상기-정의한 저급 알킬, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환될 수 있다. 그의 예는 구아니디노, 2,3-디메틸구아니디노, 2,3-디에틸구아니디노, 2-에틸-3-메틸구아니디노 등을 포함한다.
임의로 치환된 아릴은 임의로 1 내지 5 개의 치환기로 치환된, 상기-정의한 아릴이고, 비치환된 것을 포함한다. 상기 치환기는 상기-정의한 할로겐 원자, 하이드록실기, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알킬, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알콕시, 상기-정의한 저급 알킬티오, 상기-정의한 저급 알콕시카보닐, 아미노, 상기-정의한 저급 알킬아미노, 상기-정의한 디(저급)알킬아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 설포(sulfo), 카바모일, 상기-정의한 저급 알킬아미노카보닐, 상기-정의한 임의로 치환된 아미디노, 상기-정의한 임의로 치환된 구아니디노, 페닐, 벤질, 펜옥시, 페닐설포닐, 피롤리디닐, 피페리딜 및 메틸렌디옥시로부터 선택된다.
R2및 Z에서 임의로 치환된 아릴의 아릴은 특히 바람직하게 페닐이다.
R2에서 임의로 치환된 아릴의 치환기는 더욱 바람직하게 상기-정의한 할로겐 원자, 하이드록실기, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알킬, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알콕시, 상기-정의한 저급 알킬티오, 카바모일, 상기-정의한 저급 알킬아미노카보닐, 페닐, 벤질, 펜옥시 및 메틸렌디옥시이고, 특히 바람직하게는, 불소 원자, 브롬 원자, 하이드록실기, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 카바모일, 메틸아미노카보닐, 페닐, 벤질, 펜옥시, 메틸티오 및 메틸렌디옥시(예를 들어, 3,4-메틸렌디옥시페닐 등이고, 여기에서 페닐은 치환된다)이고, 특히 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 및 메톡시이다.
임의로 치환된 사이클로알킬은 임의로 1 내지 3 개의 치환기로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬이고, 비치환된 것을 포함한다. 상기 치환기는 상기-언급한 임의로 치환된 아릴기에서의 치환기와 동일하고, 상기-정의한 할로겐 원자, 하이드록실기, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알킬, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알콕시, 상기-정의한 저급 알킬티오, 상기-정의한 저급 알콕시카보닐, 아미노, 상기-정의한 저급 알킬아미노, 상기-정의한 디(저급)알킬아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 설포(sulfo), 카바모일, 상기-정의한 저급 알킬아미노카보닐, 상기-정의한 임의로 치환된 아미디노, 상기-정의한 임의로 치환된 구아니디노, 페닐, 벤질, 펜옥시, 페닐설포닐, 피롤리디닐, 피페리딜 및 메틸렌디옥시로부터 선택된다.
R2및 Z에서 특히 바람직한 임의로 치환된 사이클로 알킬은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 1 내지 5 개의 치환기로 치환된, 상기-정의한 헤테로사이클릭 그룹이고, 비치환된 것을 포함한다. 상기 치환기는 상기-언급한 임의로 치환된 아릴기에서의 치환기와 동일하고, 상기-정의한 할로겐 원자, 하이드록실기, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알킬, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알콕시, 상기-정의한 저급 알킬티오, 상기-정의한 저급 알콕시카보닐, 아미노, 상기-정의한 저급 알킬아미노, 상기-정의한 디(저급)알킬아미노, 니트로, 시아노, 카복시, 설포(sulfo), 카바모일, 상기-정의한 저급 알킬아미노카보닐, 상기-정의한 임의로 치환된 아미디노, 상기-정의한 임의로 치환된 구아니디노, 페닐, 벤질, 펜옥시, 페닐설포닐, 피롤리디닐, 피페리딜 및 메틸렌디옥시로부터 선택된다.
Z에서 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 헤테로사이클릭 환은 바람직하게 적어도 하나의 질소 원자를 갖고, 임의로 두 번째 헤테로 원자로서 하나의 산소 원자 또는 하나의 황 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 5- 내지 7-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 그의 예는 다음을 포함한다.
1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클
적어도 하나의 질소 원자를 갖고 임의로 두 번째 헤테로 원자로서 하나의 산소 원자 또는 하나의 황 원자를 갖는 5- 내지 7-원의 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환
더욱 구체적으로, 이것은 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐, 특히 바람직하게는 피롤리디닐 또는 피페리딜이다.
Z에서 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 치환기는 바람직하게는 하이드록실기, 상기-정의한 임의로 치환된 저급 알킬, 상기-정의한 저급 알콕시카보닐, 상기-정의한 디(저급)알킬아미노, 카바모일, 상기-정의한 저급 알킬아미노카보닐, 상기-정의한 임의로 치환된 아미디노, 벤질, 피롤리디닐 및 피페리딜, 특히 바람직하게는 하이드록실기, 메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, t-부톡시카보닐, 디메틸아미노, 카바모일, t-부틸아미노카보닐, 아미디노, 벤질, 1-피롤리디닐 및 피페리디노이다.
치환기의 위치는 합성이 허용되는 한, 특별히 한정되지 않는다.
화학식 [I]에서, W 의 m 은 바람직하게는 0 이다. m 이 0 인 경우, l + n 은 바람직하게는 1 내지 4 의 정수이다. R4가 독립적으로 W 인 경우, m 이 0 이고, l + n 이 3 또는 4 인 것이 특히 바람직하고, R4및 R3이 함께 화학식
또는
을 형성하거나
R4및 R5가 함께 화학식
을 형성하는 경우, m 은 특히 바람직하게 0 이고, l + n 은 1 이다.
화학식 [I]에서, R4및 R3이 결합하여 형성하는 그룹의 p + q 는 바람직하게는 2 내지 4 의 정수이고, 특히 바람직하게는 p = 1 이고 q = 1 이거나, p = 1 이고 q = 2 이거나, p = 2 이고 q = 1 이고, R4및 R5가 결합하여 형성하는 그룹의 p + r 은 바람직하게는 0, 1 또는 2 이다.
R16및 R17이 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 결합하여 형성하는 헤테로사이클릭 환은 상기 정의한 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹 중에서 헤테로사이클릭 환에 질소 원자를 갖고, 상기 질소 원자를 통하여 결합할 수 있는 헤테로사이클릭 환이다.
그의 약제학적으로 허용되는 염은 그것이 상기-언급한 화학식 [I] 의 화합물과의 비독성 염을 형성할 수 있는 한, 어느 염일 수 있다. 그의 예는 무기 산, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염; 유기 산, 예를 들어, 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메틸설폰산, 벤질설폰산 등과의 염; 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화암모늄 등과의 염; 유기 염기, 예를 들어, 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌(cinchonine) 등과의 염; 또는 아미노산, 예를 들어, 리신, 아르기닌, 알라닌 등과의 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 함수 화합물 및 각각의 화합물의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
화학식 [I] 의 화합물은 다양한 이성체를 포함한다. 예를 들어, 기하학적 E- 및 Z- 이성체가 존재한다. 비대칭 탄소 원자(들)가 존재하는 경우, 입체이성체(예를 들어, 거울상이성체 및 부분입체이성체)가 존재한다. 경우에 따라, 호변이성체가 본 발명에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 이러한 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 추가로 각각의 화합물의 프로드럭 및 대사물을 포함한다. 프로드럭은 본 발명의 화합물의 유도체이고, 화학적 또는 대사적으로 분해가능한 기를 갖고, 체내 투여 후, 그의 원 형태로 복원된는 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물이 약제학적 제제로 사용되는 경우, 이것은 일반적으로 통상적으로 알려진, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 증량제(extender), 붕해제, 안정화제, 보존제, 완충제, 유화제, 방향제, 착색제, 감미제, 점조제(tackifier), 교미제(flavor), 용해보조제 및 다른 첨가제, 구체적으로, 물, 식물유, 알콜(예를 들어, 에탄올, 벤질 알콜 등), 폴리에틸린 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물(예를 들어, 락토즈, 전분 등), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 바셀린 등과 혼합되고, 통상의 방법에 의하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 캅셀제, 트로키제, 에어로졸제, 엘릭실제, 현탁제, 유화제, 시럽제 등으로 제제화되어, 경구 또는 비경구 투여에 의하여 전신 또는 국소 투여될 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 경로 등에 따라 다양하지만, 일반적으로 성인에게 1회 0.1mg 내지 1g 으로 1일 1회 내지 수회 투여한다.
본 발명을 실시하기 위한 화합물의 제조 방법 중 하나의 예를 아래에서 설명하지만, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
각각의 단계에서, 반응 처리는 통상적인 것, 예를 들어, 분리 및 정제, 결정화, 재결정화, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 분취 HPLC 등일 수 있고, 적절하게 선택 및 결합할 수 있다. 필요한 경우, 보호기가 관능기에 도입될 수 있고, 탈보호하여 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 광학 활성 화합물을 형성하는 방법을 제외하고, 광학활성 화합물을 사용하는 각각의 단계는 또한 라세미체의 제조에 적용할 수 있고, 라세미체를 사용하는 각각의 단계는 또한 광학 활성 화합물의 제조에 적용할 수 있다.
제조 방법 1-1
본 제조 방법에서, 아세트아마이드 유도체 및 옥살산 에스테르를 축합 폐환(cyclization)시켜 말레이미드 화합물을 수득하고, 아민 화합물을 치환시킨다:
상기식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
화합물 [I] 및 옥살산의 디알킬 에스테르, 예를 들어, 디메틸 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트 등을 용매 중에서 염기, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등의 존재 하에 아르곤 대기 하에 냉각 내지 가온 하에 축합 폐환시켜 화학식 [2] 의 화합물을 수득한다.
용매로서, 알콜 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등); 탄화수소 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등); 할로겐 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등); 에테르 용매(예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등); 극성 용매(예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등); 또는 그의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
단계 2
화합물 [2] 및 화합물 [3]을 예를 들어, 클로로포름, 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 니트로벤젠, 아세트산 등의 유기 용매 중에서 가열하에 반응시켜 화합물 [I-1]을 수득한다.
제조 방법 1-2
본 제조 방법에서, 아미노아세트산 에스테르 및 말론산의 반(half) 에스테르를 축합 폐환시켜 피롤-2-온 화합물을 수득하고, 인돌로 치환시킨 후, 아민화합물을 치환시킨다:
상기식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1 - 단계 3
참고 문헌[J. American Chemical Society, Vol. 119, No.41, p. 9641-9651, 1997]과 동일한 방법으로, 화합물[8]을 화합물 [4]로부터 수득할 수 있다.
단계 4
제조 방법 1-1 단계 2 와 동일한 방법으로 화합물[I-2]를 화합물[8]로부터 수득할 수 있다.
제조 방법 2-1
본 제조 방법에서, 치환기를 상기-언급한 화학식 [I] 중의 인돌 환 상의 질소 원자에 도입한다.
상기식에서,
Y, Z, l, m, n, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
R13은 수소 원자 또는 이탈기, 예를 들어, 토실옥시, 메실옥시 등이며,
단, l = m = n = 0 인 경우, Z 는 수소 원자가 아니다.
단계 1
화합물 [9] 및 화합물 [10]을 용매 중에서 염기, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등의 존재 하에 아르곤 대기 하에서 바람직하게는 냉각하에 반응시켜 화합물 [11]을 수득한다.
용매로서, 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등; 및 알콜 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등이 바람직하다.
단계 2
제조 방법 1-1, 단게 1 에서와 동일한 방법으로 화합물 [12]를 화합물 [11] 로부터 수득할 수 있다.
단계 3
제조 방법 1-1, 단게 2 에서와 동일한 방법으로 화합물 [I-3]를 화합물 [12] 로부터 수득할 수 있다.
Z 가 질소 원자를 갖는 치환기인 경우, Z 의 질소 원자가 보호된 화합물이 본 제조 방법에 바람직하게 적용될 수 있고, 이후의 단계에서 탈보호시킨다.
제조 방법 2-2
본 제조 방법은 상기-언급한 W 의 Z 가 하이드록실기로 보호된 화학식 [1]의 중간체를 사용하여 말레이미드를 아민 화합물로 치환하고, Z에서 하이드록시-보호기를 제거하고, 할로겐화하고, 아민 화합물로 치환함을 포함한다:
상기식에서,
Y, l, m, n, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
R14은 하이드록시-보호기이며,
R15는 할로겐 원자 또는 이탈기, 예를 들어, 토실옥시, 메실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등이고,
R16및 R17은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
R16및 R17은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
단계 1
화합물 [13] 및 화합물 [3]을 제조 방법 1-1, 단계 2 와 동일한 방법으로 반응시키고, 통상적인 방법으로 하이드록시-보호기를 제거하여 화합물 [I-4]를 수득한다.
하이드록시-보호기로서, t-부틸디메틸실릴, 아세틸, 벤질, 메톡시에톡시메틸 등이 예시된다. 예를 들어, R14가 t-부틸디메틸실릴인 경우, 탈보호는 실온에서 테트라하이드로퓨란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로의 처리, 실온 내지 가열하에 아세트산-물-테트라하이드로퓨란으로의 처리 등을 포함한다.
단계 2
할로겐화제, 예를 들어, 하이포할로게나이트(예를 들어, 하이포클로라이트 등), N-브로모숙신이미드 등을 사용하여 환원제, 예를 들어, 트리페닐포스핀 등의 존재 하에 용매 중에서 아르곤 대기 하에 냉각 하에 화합물 [I-4]를 할로겐화시켜 화합물 [I-5]를 수득한다.
용매로서, 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 및 할로겐 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등이 바람직하다.
대안으로, 하이드록실기를 할로겐화 대신에 메실화, 토실화, 트리플루오로메탄설포닐화시켜 이탈기를 수득한다.
예를 들어, 용매 중에서 염기, 예를 들어, 2,4,6-콜리딘(collidine) 등의 존재 하에 아르곤 대기 하에 냉각 하에 화합물 [I-4]를 설폰 무수물, 예를 들어, 트리플루오로메탄설폰 무수물 등과 반응시켜 하이드록실기를 이탈기로 만든다.
용매로서, 유기 용매, 예를 들어, 클로로포름, 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 니트로벤젠, 아세트산 등이 바람직하다.
단계 3
용매 중에서 가열 하에 화합물 [I-5]를 화합물 [14] 와 반응시켜 화합물 [I-6]을 수득한다.
화합물 [14] 가 불포화 헤테로사이클릭 환, 예를 들어, 이미다졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 등인 경우, 용매 중에서 강염기, 예를 들어, 소듐 하이드라이드 등의 존재 하에 아르곤 대기 하에 냉각 하에 화합물 [I-5]를 화합물 [14]와 반응시켜 화합물 [I-6]을 수득한다.
용매로서, 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 및 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등이 바람직하다.
화합물 [14]가 끓는점이 낮은 경우, 이 단계는 바람직하게는 밀봉된 반응기에서 수행한다.
제조 방법 2-3
본 제조 방법에서, 상기-언급한, W 의 Y 가 하이드록실기로 보호된 화학식 [I] 의 중간체를 사용하여 말레이미드를 아민 화합물로 치환시키고, 이후, Y 의 하이드록시-보호기를 탈보호시킨 후, 할로겐화시키고, 아민 화합물 또는 티오우레아 화합물을 치환시킨다.
상기식에서,
Z, l, n, R1, R2, R10, R14및 R15는 상기 정의한 바와 같고,
R18, R19및 R20은 동일하거나 상이하며 각각 저급 알킬이다.
단계 1
화합물 [15] 및 화합물 [3]을 제조 방법 2-2, 단계 1 과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 [I-7]을 수득한다.
단계 2
화합물 [I-7]을 제조 방법 2-2, 단계 2 와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 [I-8]을 수득한다.
단계 3
화합물 [I-8] 및 화합물 [16]을 제조 방법 2-2, 단계 3 과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 [I-9]를 수득한다.
단계 4
용매 중에서 가열하에 화합물 [I-8] 및 화합물 [17]을 반응시켜 화합물 [I-10]을 수득한다.
용매로서, 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 및 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등; 및 알콜 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등이 바람직하다.
제조 방법 3-1
본 제조 방법은 상기-언급한 화학식 [I]에서 W 의 Z 가 보호된 아미노 또는 보호된 질소 원자를 갖는 포화 헤테로사이클릭 환인 경우, 치환기를 포화 헤테로사이클릭 환에 도입하기 위한 것이다. 다음은 Z 가 보호된 질소 원자를 갖는 포화헤테로사이클릭 환의 예이다.
상기식에서,
Y, l, m, n, R1, R2및 R13은 상기 정의한 바와 같고,
R21은 아민 보호기이며,
R22는 저급 알킬이고,
T-R22는 알킬화제이며,
R23은 이탈기이고,
R24및 R25는 동일하거나 상이하며 각각 수소 원자 또는 저급 알킬이다.
단계 1
화합물 [9] 및 화합물 [18]을 제조 방법 2-1, 단계 1 과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 [19]를 수득한다.
단계 2
화합물 [19]를 제조 방법 1-1, 단계 1 과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 [20]을 수득한다.
단계 3
화합물 [20] 및 화합물 [3]을 제조 방법 1-1, 단계 2 와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 [I-11]을 수득한다.
단계 4
화합물 [I-11] 의 아민 보호기를 통상의 방법으로 탈보호시켜 화합물 [I-12]를 수득한다.
아민-보호기로서, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 트리플루오로아세틸 등이 예시된다. 예를 들어, R21이 t-부톡시카보닐인 경우, 탈보호는 실온에서 테트라하이드로퓨란 중에서 염산으로의 처리, 실온에서 염산-디옥산으로의 처리 등을 포함한다.
단계 5
용매 중에서 염기, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 존재 하에 실온에서 화합물 [I-12]를 알킬화제인 화합물 [21] 등과 반응시켜 화합물 [I-13]을 수득한다.
알킬화제로서 알킬설폰산 에스테르, 예를 들어, 메틸 메탄설포네이트 등, 알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸 요오다이드 등 등이 예시된다.
용매로서, 알콜 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등); 에테르 용매(예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등); 극성 용매(예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등)가 바람직하다.
단계 6
용매 중에서, 염기, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등의 존재 하에 실온에서 화합물 [I-12]를 화합물 [22]와 반응시켜 화합물 [I-14]를 수득한다.
R23에서 이탈기는 예를 들어, 피라졸-1-일, 메틸티오 등이다.
용매로서, 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 및 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등이 바람직하다.
아미디노 화합물 [22]에서 R24및 R25가 보호기, 예를 들어, t-부톡시카보닐 등인 화합물이 사용할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 상에 아미디노를 도입하는 이 단계 이후에 탈보호될 수 있다.
본 제조 방법에서, Z 가 보호된 아미노, 즉, Z 가 -N(R21)2인 경우, 유사한 반응을 수행하여 Z 가 -NHR22, -N(R22)2또는 -NHC(=NR24)NHR25인 화합물을 수득한다.
제조 방법 4-1
본 제조 방법에서, 카복실산 에스테르를 환원시키고, 하이드록실기를 보호시키며, 말레이미도기를 환에 형성하고, 아민 화합물을 치환하며, 치환기를 탈보호된 하이드록실기에 도입한다.
제조방법 4-1-1
상기식에서,
R26은 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 등이고,
R27은 하이드록시-보호기이며,
P 및 q 는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
용매 중에서 바람직하게는 냉각 하에 환원제, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 디보란 등을 가함을 포함하는 통상의 방법으로 화합물 [23]을 환원시켜 화합물 [24]를 수득한다.
용매로서, 알콜 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등; 탄화수소 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등; 할로겐 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 또는 그의 혼합 용매가 바람직하다.
단계 2
통상의 방법으로 화합물 [24] 의 하이드록실기를 보호시켜 화합물 [25]를 수득한다.
하이드록시-보호기는 예를 들어, t-부틸디페닐실릴, 아세틸, 벤질, 메톡시에톡시메틸 등이다. 예를 들어, R27이 t-부틸디페닐실릴인 경우, 보호는 실온에서 디메틸포름아마이드 중에서 t-부틸디페닐실릴 클로라이드 및 이미다졸로의 처리 등을 포함한다.
제조 방법 4-1-2
상기식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
문헌[Tetrahedron, 47, 4645, 1991 및 J. Med. Chem., 36, 21-29, 1993 등] 에 기술되어 있는 방법과 동일한 방법으로 수득한 화합물 [25]를 용매 중에서 아르곤 대기 하에 실온에서 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 냉각 하에 진한 수성 암모니아와 반응시켜 화합물 [26]을 수득한다. 필요한 경우, 반응을 t-아민, 예를 들어, 트리에틸아민 증의 존재하에 진행시킨다.
용매로서, 유기 용매, 예를 들어, 클로로포름, 사염화탄소, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 니트로벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 에틸 아세테이트 등이 바람직하다.
단계 2
화합물 [26] 의 환에 직접 결합된 카보닐만을 수소화시켜 화합물 [27]을 수득한다.
이 단계에서, 통상의 환원 방법, 예를 들어, 환원제(예를 들어, 리튬 보로하이드라이드 등)를 사용하는 환원, 실온 또는 환류 온도에서 금속 촉매(예를 들어, 팔라듐 탄소, 레이니 니켈 등)의 존재 하에 수소 기체를 사용하는 촉매적 환원 등, 바람직하게는 아마이드의 환원이 없는 약한 환원 및 수소화를 사용한다. 예를 들어, 화합물 [26]을 알콜 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등) 중에서 실온에서 아르곤 대기 하에 소듐 보로하이드라이드로 환원시키고, 유기 용매, 예를 들어, 클로로포름, 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 니트로벤젠, 아세트산 등 중에서 실온에서 산 촉매(예를 들어, 트리플루오로아세트산 등) 및 트리알킬실란(예를 들어, 트리에틸실란 등)과 반응시켜 환에 직접 결합된 카보닐을 수소화시킨다.
단계 3
제조 방법 1-1, 단계 1 과 유사한 방법으로 화합물 [28]을 화합물 [27]로부터 수득할 수 있다.
단계 4
제조 방법 1-1, 단계 2 와 유사한 방법으로 화합물 [I-15]을 화합물 [28] 및 화합물 [3] 으로부터 수득할 수 있다.
단계 5
통상의 방법을 사용하여 화합물 [I-15] 로부터 하이드록시-보호기를 제거하여 화합물 [I-16]을 수득한다.
예를 들어, R27이 t-부틸디페닐실릴인 경우, 탈보호는 테트라하이드로퓨란 중에서 실온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로의 처리, 실온 또는 실온 내지 가열 하에서 아세트산-물-테트라하이드로퓨란으로의 처리 등을 포함한다.
단계 6
제조 방법 2-2, 단계 2 및 단계 3 과 동일한 방법으로 화합물 [I-17]을 화합물 [I-16] 및 화합물[14] 로부터 수득한다.
제조 방법 4-2
본 제조 방법은 제조 방법 4-1 에서와 같이 인돌 축합 환을 수득하는 경우에 광학 활성 화합물의 형성에 관한 것이다
제조 방법 4-2-1
상기식에서,
R28, R29및 R31은 보호기이고, 산 및 알칼리 조건 하에서 비교적 안정하며, 다-단계 반응에서 내인성(tolerable)이고,
-OR30은 이탈기, 예를 들어, 메실옥시 등이며,
p' 은 1 내지 3 의 정수이고,
X 는 할로겐 원자이며,
# 는 # 로 나타낸 탄소 원자가 비대칭 탄소 원자이고 화합물이 광학 활성임을 의미한다.
단계 1
통상의 방법으로 화합물 [30]을 화합물 [29] 의 하이드록실기에 도입시켜 하이드록실 기를 이탈기로 만들고, 이에 의하여 화합물 [31]을 수득한다.
R28및 R29는 예를 들어, 저급 알킬, 예를 들어, 메틸 및 에틸이다.
예를 들어, R30이 메실인 경우, 화합물 [29]를 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 아르곤 대기 하에 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘 등의 존재 하에 메실 클로라이드로 처리한다.
무수물 R30-O-R30을 할라이드 [30] 대신에 사용할 수 있다.
단계 2
통상의 방법으로 화합물 [31] 의 아세틸을 제거하여 화합물 [32]를 수득한다.
데아세틸화(deacetylation)를 -OR30에 영향을 끼치지 않는 조건 하에서 진행시킨다. 예를 들어, 아르곤 대기 중에서 염기, 예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등의 존재 하에 화합물 [31]을 반응시켰다.
단계 1에서 반응하지 않고, -OR30에 대한 영향 없이 단계 2에서 제거될 수 있는 것이라면 화합물 [29] 의 아세틸은 상이한 보호기일 수 있다.
단계 3
통상의 방법으로 화합물 [32]의 하이드록실기에 화합물 [33]을 도입하여 보호된 화합물 [34]를 수득한다.
예를 들어, R31이 t-부틸디페닐실릴인 경우, 화합물 [32]를 디메틸포름아마이드 등 중에서 t-부틸디페닐클로로실란 및 이미다졸로 처리한다.
제조 방법 4-2-2
본 제조 방법에서 화합물 [34] 의 거울상이성체인 화합물 [37]을 화합물 [29] 로부터 수득한다.
상기식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
제조 방법 4-2-1, 단계 3 과 같은 방법으로 화합물 [29]를 화합물 [33]과 반응시켜 화합물 [35]를 수득한다.
단계 2
통상의 방법으로 화합물 [35] 의 아세틸을 제거하여 화합물 [36]을 수득한다.
R31에 대한 영향 없이 제거될 수 있는 것이라면 화합물 [29] 의 아세틸은 상이한 보호기일 수 있다.
단계 3
제조 방법 4-2-1, 단계 1 과 같은 방법으로 화합물 [36]을 화합물 [30]과 반응시켜 화합물 [37]을 수득한다.
제조 방법 4-2-3
상기식에서,
p" 은 p' 보다 1 이 작은 정수이고,
R28, R29, R30, R31및 # 은 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
용매 중에서 염기, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등 및 필요한 경우 소듐 할라이드, 예를 들어, 요오드화 나트륨 등의 존재 하에 아르곤 대기 하에 화합물 [38]을 화합물 [9] 와 반응시켜 화합물 [39]를 수득한다.
용매로서, 알콜 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등; 탄화수소 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등; 할로겐 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등; 또는 그의 혼합 용매가 바람직하다.
단계 2
화합물 [39]를 용매, 예를 들어, 클로로포름 등 중에서 산 촉매, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 등의 존재 하에 반응시켜 화합물 [40]을 수득한다.
단계 3
화합물 [40]을 통상의 방법으로 환원시켜 화합물 [41]을 수득한다.
예를 들어, 알콜 용매, 예를 들어, 에탄올 등 중에서 촉매, 예를 들어 팔라듐 탄소 등의 존재 하에 수소 대기 하의 촉매적 환원 등을 적용할 수 있다.
상기식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
제조 방법 4-2-3, 단계 1 과 같은 방법으로 화합물 [31']을 화합물 [38] 대신에 화합물 [9] 와 반응시켜 화합물 [39']을 수득한다.
제조 방법 4-3
본 제조 방법은 광학 활성을 갖는 인돌-축합 환을 수득하는 상이한 방법이다.
상기식에서,
R32및 R33은 수소 원자 또는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 등이고,
R30및 R31은 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
화합물 [42]를 용매 중에서 염기, 산 또는 이들 모두 존재 하에 아르곤 대기 하에서 화합물 [43]과 반응시켜 화합물 [44]를 수득한다.
염기로서, 피리딘, 피페리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등이 예시되고, 산으로서, 아세트산, 염산, 질산, 황산 등이 예시된다.
용매로서, 알콜 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등; 탄화수소 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등; 할로겐 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등; 또는 그의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
단계 2
화합물 [44]를 통상의 방법으로 환원시켜 화합물 [45]를 수득한다.
예를 들어, 화합물 [44]를 냉각하에 알콜, 예를 들어, 에탄올 등 중에서 환원제, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등 또는 그의 배합물로 처리한다.
단계 3
화합물 [45]를 용매 중에서 비닐 아세테이트 존재 하에 리파제(Lipase)PS 효소와 반응시켜 광학 활성 화합물(R 화합물)인 화합물 [46]을 수득한다.
용매로서, 탄화수소 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등; 할로겐 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등; 비닐 아세테이트; 또는 그의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
단계 4
제조 방법 4-2-1, 단계 3 과 동일한 방법으로 화합물 [46]을 화합물 [33] 과 반응시켜 화합물 [47]을 수득한다.
단계 5
화합물 [47]을 통상의 방법으로 데아세틸화시켜 화합물 [48]을 수득한다.
단계 6
제조 방법 4-2-1, 단계 1 과 동일한 방법으로 화합물 [48]을 화합물 [30]과 반응시켜 화합물 [49]를 수득한다.
단계 7
제조 방법 4-2-3, 단계 1 과 동일한 방법으로 화합물 [49]를 반응시켜 화합물 [50]을 수득한다.
용매로서, 탄화수소 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등; 할로겐 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등; 또는 그의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
대안으로, 단계 1에서 화합물 [43] 대신에 말로노니트릴을 사용하여 유사하게 반응시키고, 이어서 환원시켜 화합물 [45]를 수득한다.
본 제조 방법에서, 제조 방법 4-2-2에서 수행한 보호기의 치환을 사용하는 유사한 방법으로 거울상이성체를 제조할 수 있다.
제조 방법 4-4
본 제조 방법은 인돌 축합 환 상의 말레이미도기의 형성 및 치환기의 도입에관한 것이다.
상기식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
제조 방법 4-1-2에서 수득한 화합물 [27] 에서와 동일한 방법으로 수득한 화합물 [51], 제조 방법 4-2-3에서 수득한 화합물 [40] 및 [41] 또는 제조 방법 4-3에서 수득한 화합물 [50]을 제조 방법 1-1 과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 [52]를 수득한다.
단계 2
제조 방법 4-1-2, 단계 5 와 동일한 방법으로 화합물 [52]를 탈보호시켜 화합물 [I-18]을 수득한다.
단계 3
제조 방법 4-2-1, 단계 1 과 동일한 방법으로 화합물 [I-18]을 화합물 [30] 과 반응시켜 화합물 [54]를 수득한다.
단계 4
제조 방법 2-2, 단계 3 과 동일한 방법으로 화합물 [54]를 화합물 [14]와 반응시켜 화합물 [I-19]를 수득한다.
단계 5
제조 방법 2-3, 단계 3 과 동일한 방법으로 화합물 [54]를 화합물 [16]과 반응시켜 화합물 [I-20]을 수득한다.
단계 6
제조 방법 2-3, 단계 4 와 동일한 방법으로 화합물 [54]를 화합물 [17]과 반응시켜 화합물 [I-21]을 수득한다.
제조 방법 4-5
본 제조 방법에서, 인돌 환에 형성된 하이드록실기 및 말레이미도기에 치환기를 도입시킨다.
상기식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
제조 방법 4-1-1에서 수득한 화합물 [25] 에서와 동일한 방법으로 수득한 화합물 [55] 또는 제조 방법 4-3에서 수득한 화합물 [50]을 제조 방법 4-1-2, 단계 5 와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 [56]을 수득한다.
단계 2
화합물 [56]을 염기, 예를 들어, 소듐 하이드라이드, 리튬 하이드라이드 등의 존재 하에 화합물 [57] 과 반응시켜 화합물 [58]을 수득한다.
단계 3
제조 방법 4-1-2, 단계 1 내지 단계 2 및 제조 방법 1-1, 단계 1 내지 단계 2 와 동일한 방법으로 화합물 [58]을 처리하여 화합물 [I-22]를 수득한다.
제조 방법 5-1
본 제조 방법은 1,7-폐환된 인돌 화합물의 합성에 관한 것이다.
상기식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 1
제조 방법 2-1, 단계 1 과 동일한 방법으로 화합물 [60]을 화합물 [61] 과 반응시켜 화합물 [62]를 수득한다.
단계 2
제조 방법 4-1-2, 단계 5 와 동일한 방법으로 화합물 [62]를 반응시켜 화합물 [63]을 수득한다.
단계 3
화합물 [63] 의 디페닐메틸을 통상의 방법으로 제거하여 화합물 [64]를 수득한다.
단계 4
화합물 [64]를 트리페닐포스핀 등의 존재 하에 용매 중에서 디알킬 아조디카복실레이트로 처리하여 화합물 [65]를 수득한다.
용매로서, 알콜 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등; 탄화수소 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등; 할로겐 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에테르 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등; 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등; 또는 그의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
상기식에서,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같고,
Me 는 메틸이다.
단계 5
디메틸아민 및 포르말린을 냉각하에 산성의 알콜 혼합 용매(예를 들어, 아세트산 및 에탄올 등의 혼합물) 중의 화합물 [65]에 가하고, 실온에서 반응시켜 화합물 [66]을 수득한다.
단계 6
아세트산 중의 화합물 [66] 및 알킬화제, 예를 들어, 요오드화메틸 등을 반응시켜 화합물 [67]을 수득한다.
단계 7
화합물 [67]을 용매 중에서 가열 하에 시안화제, 예를 들어, 시안화칼륨 등과 반응시켜 화합물 [68]을 수득한다.
용매로서, 극성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등이 예시된다.
단계 8
화합물 [68]을 용매 중에서 통상의 방법으로 가수분해하여 화합물 [69]를 수득한다.
용매로서, 알콜 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등이 예시된다.
단계 9
화합물 [69]를 용매 중에서 할로겐화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등으로 처리하고, 아민 원(source), 예를 들어, 수성 암모니아 등을 가하여 화합물 [70]을 수득한다.
단계 10
제조 방법 1-1 과 동일한 방법으로 화합물 [70]을 반응시켜 화합물 [I-23]을 수득한다.
본 발명의 화학식 [I] 의 화합물 및 그의 제조 방법을 실시예를 참조로 하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1
3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온
단계 1
디메틸포름아마이드(DMF, 100mL) 중의 인돌-3-아세트아마이드(10.0g, 57.4mmol) 및 디메틸 옥살레이트(7.46g, 63.1mmol) 용액에 포타슘 t-부톡사이드(20g, 178mmol)를 아르곤 대기 하에 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 용매를 감압 증발시켜 3-하이드록시-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (39.0g, DMF 55% 함유)을 조 생성물로서 수득하였다.
수득한 조 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2
실시예 1-1, 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득한 3-하이드록시-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (350mg, 0.69mmol, DMF 55% 함유) 및 m-아니시딘(anisidine) (258mg, 2.09mmol)을 아세트산(2mL) 중에서 100℃에서 가열 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 4/1 → 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 결정(105mg, 46% 수율)으로 수득하였다. 특성치를 표 1 에 나타내었다.
실시예 1-1 에서와 동일한 방법으로 실시예 1-2 내지 1-18 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 1 내지 6 에 나타내었다.
실시예 2-1
3-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온
단계 1
DMF(20mL) 중의 인돌-3-아세트아마이드(2.0g, 11.5mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(964mg, 24.1mmol)을 0℃에서 아르곤 대기 하에 가하고, 혼합물을 교반하였다. 15분 후, 1-브로모-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판(3.05g, 12.1mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 1-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로필]-1H-인돌-3-일아세트아마이드를 무색 왁스(3.39g, 85% 수율)로 수득하였다.
단계 2
테트라하이드로퓨란(THF, 30mL) 중의 실시예 2-1, 단계 1에서 수득한 1-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로필]-1H-인돌-3-일아세트아마이드(3.39g, 9.78mmol) 및 디메틸 옥살레이트(1.27g, 10.8mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡사이드(2.31g, 20.5mmol)를 0℃에서 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 3/1)로 정제하여 3-[1-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-하이드록시-1H-피롤-2,5-디온을 오렌지색 결정(2.84g, 72% 수율)로 수득하였다.
단계 3
아세트산(10mL) 중의 실시예 2-1, 단계 2에서 수득한 3-[1-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-하이드록시-1H-피롤-2,5-디온(2.82g, 7.04mmol) 및 아닐린(2.62g, 28.2mmol) 용액을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 THF(10mL) 및 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드/THF 용액(7.74mL, 7.74mmol)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하였다. 용매를 감압 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 비결정(2.35g, 92% 수율)로 수득하였다. 특성치를 표 7 에 나타내었다.
실시예 2-1에서와 동일한 방법으로 실시예 2-2 내지 2-7 및 실시예 2-44 내지 2-46 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 7 내지 9, 21 및 22 에 나타내었다.
실시예 2-8
3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온
단계 1
THF(30mL) 중의 실시예 2-1에서 수득한 3-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온(1.84g, 5.09mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(2.67g, 10.2mmol) 및 N-브로모숙신이미드(1.81g, 10.2mmol)을 아르곤 대기하에0℃에서 연속적으로 가하고, 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 3-[1-(3-브로모프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온을 오렌지색 비결정(1.35g, 62% 수율)로 수득하였다.
단계 2
THF(1mL) 중의 실시예 2-8, 단계 1에서 수득한 3-[1-(3-브로모프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 (53mg, 0.12mmol)의 용액에 2M 디메틸아민/THF 용액(1mL, 2.0mmol)을 가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 60℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 비결정(45mg, 93% 수율)로 수득하였다. 특성치를 표 9에 나타내었다.
실시예 2-8 에서와 동일한 방법으로 실시예 2-9 내지 2-35 및 실시예 2-47 내지 2-57 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 9 내지 18 및 22 내지 25 에나타내었다.
실시예 2-36
3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온
DMF(1mL) 중의 이미다졸(40mg, 0.59mmol)의 용액에 60% 소듐 하이드라이드(24mg, 0.59mmol)를 아르곤 대기 하에 0℃에서 가하고, 혼합물을 교반하였다. 10분 후, 실시예 2-8, 단계 1에서 수득한 3-[1-(3-브로모프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온(50mg, 0.12mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 비결정(37mg, 76% 수율)로 수득하였다. 특성치를 표 18에 나타내었다.
실시예 2-36 에서와 동일한 방법으로, 실시예 2-37 내지 2-42 및 실시예 2-58 내지 2-73의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 19 내지 20 및 26 내지 31 에 나타내었다.
실시예 2-43
3-[1-(3-아미디노티오프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로브로마이드
실시예 2-8, 단계 1에서와 동일한 방법으로 수득한 3-[1-(3-브로모프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온(90mg, 0.21mmol)을 에탄올(1.0ml)에 용해시키고, 티오우레아(14mg, 0.18mmol)를 실온에서 가하고, 이어서, 11시간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매 : 클로로포름/메탄 = 9/1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 비결정(91mg, 85% 수율)로 수득하였다. 특성치를 표 21에 나타내었다.
실시예 3-1
3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피페리딜메틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
단계 1
실시예 2-1, 단계 1 에서와 동일한 방법으로 인돌-3-아세트아마이드(1.0g, 5.74mmol) 및 1-t-부톡시카보닐-3-토실옥시메틸피페리딘(2.33g, 6.31mmol)로부터 1-[(1-t-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일아세트아마이드를 황색 비결정(959mg, 45% 수율)으로 수득하였다.
단계 2
실시예 1-1, 단계 1 에서와 동일한 방법으로 실시예 3-1, 단계 1에서 수득한 1-[(1-t-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메틸}-1H-인돌-3-일아세트아마이드(860mg, 2.32mmol)로부터 3-[1-{(1-t-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-하이드록시-1H-피롤-2,5-디온을 오렌지색 비결정(316mg, 32% 수율) 로 수득하였다. 동시에1-[(1-t-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메틸}-1H-인돌-3-일아세트아마이드(545mg, 63% 수율)을 회수하였다.
단계 3
실시예 3-1, 단계 2 로부터 수득한 3-[1-{(1-t-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-하이드록시-1H-피롤-2,5-디온(22mg, 0.52mmol)으로부터 실시예 1-1, 단계 2 에서와 동일한 방법으로 3-[1-{(1-t-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-페닐아미노-1H-피롤-2,5-디온을 적색 비결정(202mg, 78% 수율)으로 수득하였다.
단계 4
실시예 3-1, 단계 3에서 수득한 3-[1-{(1-t-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-페닐아미노-1H-피롤-2,5-디온(195mg, 0.39mmol)에 4N 염산/디옥산(4.0ml)을 실온에서 가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 가하고, 침전된 고체를 여과하여 모았다. 그의 조 생성물을 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 클로로포름/메탄올/수성 암모니아 = 9/1/0.1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 결정(54mg, 35% 수율)로 수득하였다. 특성치를 표 31에 나타내었다.
실시예 3-1 에서와 동일한 방법으로 실시예 3-2의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 31 에 나타내었다.
실시예 3-3
3-[1-{(1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온
실시예 3-1에서 수득한 3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피페리딜메틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (46mg, 0.115mmol)을 에탄올(0.5mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨(27mg, 0.196mmol) 및 메틸 메탄설포네이트(14.7μL, 0.173mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 클로로포름/메탄올/수성 암모니아 = 9/1/0.1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 결정(11mg, 24% 수율)로 수득하였다. 특성치를 표 32에 나타내었다.
실시예 3-3 에서와 동일한 방법으로 실시예 3-4 내지 실시예 3-6 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 32 내지 표 33 에 나타내었다.
실시예 3-7
3-[1-{(1-아미디노피페리딘-4-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드
단계 1
실시예 3-2 에서와 동일한 방법으로 수득한 3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피페리딜메틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드 (100mg, 0.23mmol)를 DMF(1.0ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민(38㎕, 0.28mmol) 및 디-t-부톡시카보닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(110mg, 0.35mmol)을 연속적으로 실온에서 가하였다. 혼합물을 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5)로 정제하여 3-[1-{[1-(1,2-디-t-부톡시카보닐아미디노)피페리딘-4-일]메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온을 황색 오일(150mg, 100% 수율)로 수득하였다.
단계 2
실시예 3-7, 단계 1에서 수득한 3-[1-{[1-(1,2-디-t-부톡시카보닐아미디노)피페리딘-4-일]메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온(145mg, 0.22mmol)을 메탄올(1.0ml) 에 용해시켰다. 4N 염산/디옥산(1.0ml)을 실온에서 가하고, 혼합물을 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 메탄올(0.5ml)에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 디에틸 에테르에 점차 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 수득한 결정을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 오렌지색 결정(70mg, 65% 수율)로 수득하였다. 특성치를 표 33 에 나타내었다.
실시예 4-1
3-[8-하이드록시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온
단계 1
문헌[Tetrahedron, 47, 4645, 1991]에 기술된 방법으로 합성된 에틸 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-일카복실레이트(8.1g, 33.3mmol)를 THF(100mL)에 용해시켰다. 이 용액을 THF(300mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.0g, 26.6mmol)의 현탁액에 0℃에서 가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 1N 염산을 연속적으로 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.
이어서, 조 생성물을 DMF(80mL)에 용해시키고, 연속적으로 이미다졸(5.44g, 79.9mmol) 및 t-부틸디페닐실릴 클로라이드(10.98g, 40.0mmol)를 실온에서 가하고, 혼합물을 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5N 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 20/1)로 정제하여 8-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌을 오일(10.5g, 72%)로서 수득하였다.
단계 2
실시예 4-1, 단계 1에서 수득한 8-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌(10.0g, 22.7mmol)을 메틸렌 클로라이드(60mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.79mL, 27.2mmol)을 가하였다. 여기에 추가로 옥살릴 클로라이드(2.18mL, 25.0mmol)을 아르곤 대기 하에 0℃에서 가하고, 혼합물을 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 28% 수성 암모니아에 가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 → 6/1 → 2/1)로 정제하여 8-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-10-옥사모일-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌을 백색 고체(10.15g, 88%)로서 수득하였다.
단계 3
실시예 4-1, 단계 2에서 수득한 8-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-10-옥사모일-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌(3.10g, 6.07mmol)을 에탄올(80mL)에 용해시켰다. 소듐 보로하이드라이드(1.15g, 30.4mmol)을 아르곤 대기 하에 실온에서가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 2N 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.
이어서, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드(40mL)에 용해시키고, 트리에틸실란(1.94mL, 12.1mmol) 및 트리플루오로아세트산(4mL)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 0℃에서 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1 → 2/1)로 정제하여 [8-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10일]아세트아마이드를 백갈색 오일(2.15g, 71%)로 수득하였다.
단계 4
실시예 4-1, 단계 3에서 수득한 [8-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10일]아세트아마이드 및 디메틸 옥살레이트(426mg, 3.61mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 포타슘 t-부톡사이드(405mg, 3.61mmol)을 아르곤 대기 하에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 포타슘 t-부톡사이드(405mg, 3.61mmol)을 가하였다. 30분 후, 2N 황산수소칼륨 수용액을 0℃에서 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1 → 2/1)로 정제하여 3-[8-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10일]-4-하이드록시-1H-피롤-2,5-디온을 오일(180mg, 10%)로서 수득하였다.
단계 5
실시예 4-1, 단계 4에서 수득한 3-[8-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10일]-4-하이드록시-1H-피롤-2,5-디온(180mg, 0.327mmol)으로부터 실시예 2-1, 단계 3 에서와 동일한 방법으로 표제 화합물(70mg, 55% 수율)을 수득하였다.
실시예 4-1 에서와 동일한 방법으로, 실시예 4-4 내지 4-10 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 34 내지 36 에 나타내었다.
실시예 4-2
3-[8-(디메틸아미노메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온
메틸렌 클로라이드(4mL) 중의 트리플루오로메탄설폰 무수물(39μL,232μmol)용액에 메틸렌 클로라이드(4mL) 에 용해된 실시예 4-1에서 수득한 3-[8-하이드록시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온(30mg, 77.4mmol) 및 2,4,6-콜리딘(31μL, 232μmol)의 혼합물을 0℃에서 아르곤 대기 하에 적가하고, 혼합물을 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 THF 중의 2M 디메틸아민(1.55mL, 3.10mmol) 의 용액을 0℃에서 가하고, 혼합물을 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 9/1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 비결정(16mg, 50%수율)로서 수득하였다. 특성치를 표 34에 나타내었다.
실시예 4-2 와 동일한 방법으로, 실시예 4-11 내지 4-35 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 37 내지 45 에 나타내었다.
실시예 4-3
3-[8-(1-이미다졸릴메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온
메틸렌 클로라이드(4mL) 중의 트리플루오로메탄설폰 무수물(51μL, 303μmol)용액에 메틸렌 클로라이드(4mL) 에 용해된 실시예 4-1에서 수득한 3-[8-하이드록시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온(39mg, 101μmol) 및 2,4,6-콜리딘(40μL, 303μmol)의 혼합물을 0℃에서 아르곤 대기 하에 적가하고, 혼합물을 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 메틸렌 클로라이드(4mL)를 사용하여 DMF(1mL) 중의 교반된 이미다졸(69mg, 1.01mmol) 및 60% 소듐 하이드라이드(40mg, 1.01mmol)의 혼합물을 1.5 시간 가하였다. 30분 후, 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼하물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 9/1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 비결정(5mg, 11%)로서 수득하였다. 특성치를 표 34에 나타내었다.
실시예 4-3과 동일한 방법으로, 실시예 4-36 내지 4-39 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 45 내지 46 에 나타내었다.
실시예 4-40
상기식에서,
Et 는 에틸을 의미하고,
Ac 는 아세틸을 의미하며,
TBDPS 는 t-부틸디페닐실릴을 의미하고,
Ms 는 메실을 의미하며,
이하에서 동일하다.
단계 1
DMF(5mL) 중의 문헌[Chem. Parm. Bull., 39(3), 823-825, 1991]에 기술된 방법에 따라 수득한 화합물 [a-1](1.00g, 4.27mmol) 및 이미다졸(581mg, 8.54mmol)의 용액에 t-부틸디페닐클로로실란(1.22mL, 4.70mmol)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1)로 정제하여 [a-2] (2.00g, 99%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
에탄올(20mL) 중의 실시예 4-40, 단계 1에서 수득한 화합물[a-2](2.00g, 4.23mmol)의 용액에 탄산칼륨(643mg, 4.65mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 화합물 [a-3] (1.79g, 98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
무수 THF(20mL) 중의 실시예 4-40, 단계 2에서 수득한 화합물 [a-3] (1.78g, 4.13mmol) 의 용액에 아르곤 대기 하에 0℃에서 트리에틸아민(1.15mL, 8.26mmol) 및 메실 클로라이드(352㎕, 4.54mmol)을 연속해서 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물 [a-4] (조 2.14g)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4
무수 DMF 중의 인돌-3-아세트아마이드(1.44g, 8.26mmol) 용액에 60% 소듐 하이드라이드(330mg, 8.26mmol)을 아르곤 대기 하에 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 이후, 무수 THF (5mL) 중의 실시예 4-40, 단계 3에서 수득한 화합물 [a-4] (2.14g, 4.13mmol 에 대응) 용액 및 요오드화 나트륨(62mg, 0.41mmol)을 연속해서 가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 화합물 [a-5] (1.48g, 60% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5
클로로포름(100mL) 중의 실시예 4-40, 단계 4에서 수득한 화합물 [a-5] (1.44g, 2.40mmol) 용액에 50% 트리플루오로아세트산 수용액(7.5mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 분할한 후, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다.수득한 잔류물 [a-6] (조 1.20g)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6
에탄올(50mL) 중의 실시예 4-40, 단계 5에서 수득한 화합물 [a-6] (1.20g, 2.40mmol) 용액에 5% 팔라듐 탄소(145mg)를 가하고, 혼합물을 수소 대기(3atm) 하에서 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 화합물 [a-7] (1.13g, 93% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7
무수 THF(12mL) 중의 실시예 4-40, 단계 6에서 수득한 화합물 [a-7] (1.13g, 2.28mmol) 및 디메틸 옥살레이트(296mg, 2.51mmol)의 용액에 포타슘t-부톡사이드(537mg, 4.79mmol)를 아르곤 대기 하에 0℃에서 두 부분으로 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 황산수소칼륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 1/3)로 정제하여 화합물 [a-8] (1.05g, 84% 수율)을 적색 비결정으로 수득하였다.
단계 8
아세트산(3mL) 중의 실시예 4-40, 단계 7에서 수득한 화합물 [a-8] (600mg, 1.09mmol)의 용액에 아닐린(496㎕, 5.45mmol)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축시켰다. 수득한 잔류물을 THF(10mL)로 희석하고, THF 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(2.2mL, 2.2mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 이어서, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 1/3)로 정제하여 화합물 [a-9] (364mg, 86% 수율)을 적색 비결정으로 수득하였다.
단계 9
무수 THF(5mL) 중의 실시예 4-40, 단계 8에서 수득한 화합물 [a-9] (300mg,0.77mmol)의 용액에 피리딘(188㎕, 2.31mmol) 및 메탄설폰 무수물(270mg, 1.54mmol)을 아르곤 대기 하에 0℃에서 연속하여 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 황산수소칼륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물 [a-10] (조 374mg)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 10
THF(1mL) 중의 실시예 4-40, 단계 9에서 수득한 화합물 [a-10] (50mg, 0.11mmol)의 용액에 에틸메틸아민(185㎕, 2.14mmol)을 가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 밤새 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 수득한 잔류물을 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 9/1)로 정제하여 화합물 [a-11] (36mg, 81% 수율)을 적색 비결정으로 수득하였다. 특성치를 표 46에 나타내었다.
실시예 4-40에서와 동일한 방법으로 화합물 4-41 내지 4-50의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 47 내지 표 50에 나타내었다.
실시예 4-51
단계 1
무수 THF(20mL) 중의 공지된 화합물 [b-1] (1.09g, 4.67mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.30mL, 9.34mmol) 및 메실 클로라이드(398㎕, 5.14mmol)을 아르곤 대기하에 0℃에서 연속하여 가하고, 혼합물을 0℃에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물 [b-2] (조 1.53g)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
디옥산(20mL) 중의 실시예 4-51, 단계 1에서 수득한 조 생성물[b-2] (1.53g, 4.67mmol에 대응)의 용액에 0℃에서 물(10mL) 및 4N 수산화나트륨 수용액(1.40mL, 5.60mmol)을 연속하여 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물 [b-3] (조 1.31g)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
DMF(5mL) 중의 실시예 4-51, 단계 2에서 수득한 조 생성물[b-3] (1.31g, 4.67mmol에 대응) 및 이미다졸(636mg, 9.34mmol)의 용액에 0℃에서 t-부틸디페닐클로로실란(1.34mL, 5.14mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 화합물 [b-4] (2.11g, 89% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
단계 4
실시예 4-40, 단계 4에서와 동일한 방법으로, 인돌-3-아세트아마이드(1.08g,6.23mmol), 무수 DMF(10mL), 60% 소듐 하이드라이드(249mg, 6.23mmol), 실시예 4-51 단계 3에서 수득한 화합물 [b-4] (2.11g, 4.15mmol), 무수 THF(5mL) 및 요오드화나트륨(62mg, 0.42mmol)을 사용하여 화합물 [b-5] (1.42g, 57% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5
실시예 4-40, 단계 5에서와 동일한 방법으로, 실시예 4-51, 단계 4에서 수득한 화합물 [b-5](1.42g, 2.37mmol), 클로로포름(100mL) 및 50% 트리플루오로아세트산(7.1mL) 수용액을 사용하여 조 생성물 [b-6] (조 1.12g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6
실시예 4-40, 단계 6에서와 동일한 방법으로, 실시예 4-51, 단계 5에서 수득한 조 생성물 [b-6](1.12g, 2.37mmol 에 대응), 에탄올(50mL) 및 5% 팔라듐 탄소(100mg)을 사용하여 화합물 [b-7] (1.12g, 96% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7
실시예 4-40, 단계 7에서와 동일한 방법으로, 실시예 4-51, 단계 6에서 수득한 화합물 [b-7](1.12g, 2.26mmol), 디메틸 옥살레이트(294mg, 2.51mmol), 무수 THF(11mL) 및 포타슘 t-부톡사이드(533mg, 4.75mmol)을 사용하여 화합물 [b-8] (960mg, 74% 수율)을 적색 비결정으로서 수득하였다.
단계 8
실시예 4-40, 단계 8에서와 동일한 방법으로, 실시예 4-51, 단계 7에서 수득한 화합물 [b-8](600mg, 1.09mmol), 아세트산(3mL), 아닐린(496㎕, 5.45mmol),THF(10mL) 및 THF(2.2mL, 2.2mmol) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 화합물 [b-9] (398mg, 94% 수율)을 적색 비결정으로서 수득하였다.
단계 9
실시예 4-40, 단계 9에서와 동일한 방법으로, 실시예 4-51, 단계 8에서 수득한 화합물 [b-9](300mg, 0.77mmol), 무수 THF(5mL), 피리딘(188㎕, 2.31mmol) 및 및 메탄설폰 무수물(270mg, 1.54mmol)을 사용하여, 조 생성물 [b-10] (360mg)을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 10
실시예 4-40, 단계 10에서와 동일한 방법으로, 실시예 4-51, 단계 9에서 수득한 화합물 [b-10](50mg, 0.11mmol), THF(1mL) 및 에틸메틸아민(185㎕, 2.14mmol)을 사용하여, 화합물 [b-11] (38mg, 83%수율)을 적색 비결정으로 수득하였다. 특성치를 표 50 에 나타내었다.
실시예 4-51에서와 동일한 방법으로 실시예 4-52 내지 4-55 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 50 및 51 에 나타내었다.
실시예 4-56
단계 1
문헌[Tetrahedron, 50, 6299, 1994 또는 Synthetic Communicatioin, 17, 647, 1987]에 기술된 방법에 따라 합성한 화합물 [c-1] (10.0g, 68.9mmol)을 톨루엔(150mL)에 현탁시키고, 디에틸 말로네이트(12.5mL, 82.7mmol), 피페리딘(0.68mL, 6.89mmol) 및 분자 체(sieve) 4A(10g)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 가열 하에 아르곤 기류 하에 100-105℃에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 패드(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 [c-2] (10.0g, 50% 수율)을 황색 결정으로 수득하였다.
단계 2
실시예 4-56, 단계 1에서 수득한 화합물 [c-2] (0.2g, 0.7mmol)을 에탄올(2.5mL) 및 THF(2.5mL) 에 용해시키고, 이 용액을 에탄올(2.5mL) 및 THF(2.5mL) 중의 염화 리튬(150mg, 3.5mmol) 및 소듐 보로하이드라이드(130mg, 3.5mol)의 혼합물에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 30분간 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 조 생성물 [c-3]을 수득하였다.
단계 3
실시예 4-56, 단계 2에서 수득한 조 생성물 [c-3] (7.2g)을 비닐 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 리파제 PS(348mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 13시간 교반하고, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 조 생성물 [c-4] (9.72g)을 수득하였다.
단계 4
실시예 4-56, 단계 3에서 수득한 조 생성물 [c-4]를 DMF (35mL) 에 용해시키고, t-부틸디페닐클로로실란(8.98mL, 38.3mmol) 및 이미다졸(2.61g, 38.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 기류 하에 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 농축 건조시켜 조 생성물 [c-5] (19.1g)을 수득하였다.
단계 5
실시예 4-56, 단계 4에서 수득한 조 생성물 [c-5]를 메탄올 (70mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨(4.81g, 34.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 기류 하에 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수 및 1M 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 화합물 [c-6] (11.6g)을 수득하였다.
단계 6
실시예 4-56, 단계 5에서 수득한 화합물 [c-6] (11.6g, 26.1mmol)을 THF (200mL) 에 용해시키고, 피리딘(6.3mL, 78.3mmol) 및 메탄설폰 무수물(9.09g, 52.2mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 기류 하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 1M 황산수소칼륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 농축건조시켜 조 생성물 [c-7] (14.1g)을 노란-오렌지색 비결정으로 수득하였다.
단계 7
실시예 4-56, 단계 6에서 수득한 조 생성물 [c-7]을 DMF (200mL) 에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(1.15g, 28.7mmol) 및 요오드화 나트륨(391mg, 2.61mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 아르곤 기류 하에 0℃에서 40분간 및 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 95/5)로 정제하여 화합물 [c-8] (8.94g, 화합물 [c-6]으로부터 80% 수율)을 수득하였다.
단계 8
실시예 4-56, 단계 7에서 수득한 화합물 [c-8] (4.6g, 10.8mmol)을 THF (30mL) 에 용해시키고, THF 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (22mL)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 화합물 [c-9] (1.36g, 67% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 9
실시예 4-56, 단계 8에서 수득한 화합물 [c-9] (500mg, 2.7mmol)을 THF (5mL) 에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(130mg, 3.2mmol)을 빙냉하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 요오드화메틸(0.2mL, 3.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 화합물 [c-10] (620mg)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 10
실시예 4-56, 단계 9에서 수득한 화합물 [c-10] (620mg)을 메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.28mL, 3.2mmol)을 가하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.45mL, 3.2mmol)을 가하고, 혼합물을 빙냉 하에 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 암모니아(20mL)를 빙냉 하에 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하였다. 분할 후, 수성 층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를여과하고, 여액을 농축 건조시켜 화합물 [c-11] (755mg)을 엷은 갈색 비결정으로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 11
실시예 4-56, 단계 10에서 수득한 화합물 [c-11] (755mg)을 THF(15mL) 및 에탄올(7mL) 에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(505mg, 13.5mmol)을 빙냉 하에 가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드(10mL)를 가하고, 이후, 트리에틸실란(0.85mL, 5.4mmol) 및 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하고, 이어서, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 분할 후, 수성 층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 화합물 [c-12] (590mg, 86% 수율)을 엷은 갈색 비결정으로 수득하였다.
단계 12
실시예 4-56, 단계 11에서 수득한 화합물 [c-12]를 실시예 4-1, 단계 4 및 실시예 1-1, 단계 2 에서와 동일한 방법으로 처리하여 화합물 [c-13]을 수득하였다. 특성치를 표 52 에 나타내었다.
실시예 4-56에서와 동일한 방법으로 실시예 4-57 의 화합물을 수득하였다. 특성치를 표 52 에 나타내었다.
실시예 4-1, 단계 2 내지 단계 5, 실시예 4-2 또는 실시예 4-40, 단계 9 내지 단계 10 에서와 동일한 방법으로, 실시예 4-58 내지 4-71 의 화합물을 실시예 4-56, 단계 1 내지 단계 7에서 수득한 화합물 [c-8] 로부터 수득하였다. 특성치를 표 52 내지 57 에 나타내었다.
실시예 5-1
상기식에서,
Ph 는 페닐이고,
TBDMS 는 t-부틸디메틸실릴이다.
단계 1
문헌[Synthetic Communication, 21(5), 611-617, 1991]에 기술된 방법에서와 동일한 방법으로 수득한 화합물 [d-1] (20g)을 DMF(50mL)에 용해시키고, DMF(150mL) 중의 소듐 하이드라이드(3.2g, 80.2mmol)의 현탁액에 빙냉 하에 40분간 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 1-브로모-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에탄 (19.2g, 80.2mmol)을 가하고, 이어서, 실온에서 1 시간 이상 교반하였다. 반응이 종결된 후, 10% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 조 생성물 [d-2] (38.7g)을 엷은 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2
실시예 5-1, 단계 1에서 수득한 조 생성물 [d-2]를 THF(100mL)에 용해시키고, THF 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(150mL)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 조 생성물 [d-3] (21.7g)을 엷은 갈색 오일로 수득하였다.
단계 3
실시예 5-1, 단계 2에서 수득한 조 생성물 [d-3]를 메탄올(200mL)에 용해시키고, 수산화 팔라듐(13.0g)을 가하였다. 혼합물을 수소 대기(3atm) 하에서 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2)로 정제하여 화합물 [d-4] (3.2g, 화합물 [d-1] 로부터 27% 수율)을 담황색 결정으로 수득하였다.
단계 4
실시예 5-1, 단계 3에서 수득한 화합물 [d-4] (3.2g) 를 THF(90mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(5.7g, 21.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 톨루엔 중의 40% 디에틸 아조디카복실레이트 용액을 20분간 빙냉 하에 적가하였다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1)로 정제하여 화합물 [d-5] (2.34g, 82% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 5
40% 디메틸아민 수용액(4.1g, 36.0mmol) 및 37% 포르말린 수용액(2.6mL, 36.0mmol)을 빙냉 하에 아세트산(40mL) 및 에탄올(40mL) 의 혼합 용매에 가하였다. 이후, 아세트산(15mL) 및 에탄올(15mL) 의 혼합물 중의 실시예 5-1, 단계 4에서 수득한 화합물 [d-5] (2.3g) 를 빙냉 하에 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다.
반응 혼합물에 40% 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다.건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 조 생성물 [d-6] (3.4g)을 황색 오일로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 6
요오드화 메틸(95mL)을 에탄올(150mL)에 가하고, 아세트산(150mL) 중의 실시예 5-1, 단계 5에서 수득한 조 생성물 [d-6] (3.4g) 용액을 빙냉 하에 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 조 생성물 [d-7] (6.1g)을 황색 비결정으로 수득하였다.
단계 7
실시예 5-1, 단계 6에서 수득한 조 생성물 [d-7]을 DMF(75mL)에 용해시키고, 물(37.5mL) 중의 시안화 칼륨(9.4g, 144mol) 용액을 가하고, 이어서, 1 시간 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산/에틸 아세테이트 = 7/3)로 정제하여 화합물 [d-8] (1.33g, 화합물 [d-5] 로부터 47% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 8
실시예 5-1, 단계 7에서 수득한 화합물[d-8]을 메탄올(10mL)에 용해시키고,40% 수산화 나트륨 수용액(6.0mL)을 가하고, 이어서, 2 시간 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 염산을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 조 생성물 [d-9] (1.1g)을 갈색 오일로 수득하고, 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 9
실시예 5-1, 단계 8에서 수득한 조 생성물[d-9] (1.1g) 을 메틸렌 클로라이드(20mL)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(0.8mL, 9.2mmol)을 빙냉 하에 가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 1시간 교반하였다. 수성 암모니아(30mL)를 빙냉 하에 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 화합물 [d-10] (850mg, 85% 수율)을 갈색 비결정으로 수득하였다.
단계 10
실시예 5-1, 단계 9에서 수득한 화합물 [d-10]를 실시예 4-1, 단계 4 및 실시예 1-1, 단계 2 에서와 동일한 방법으로 처리하여 화합물 [d-11]을 수득하였다. 특성치를 표 57 에 나타내었다.
조성물 실시예가 하기와 같이 주어지지만, 본 발명이 이것으로 제한되는 것은 아니다.
조성물 실시예
(a) 실시예 1-1의 화합물 10g
(b) 락토스 50g
(c) 옥수수 전분 15g
(d) 소듐 카복시메틸셀룰로오스 44g
(e) 마그네슘 스테아레이트 1g
(a), (b) 및 (c) 전량 및 (d) (30g)을 물로 반죽하고, 진공 건조시키고, 이어서, 조립하였다. 과립에 14g 의 (d) 및 1 g의 (e)를 가하고, 타정기를 사용하여 혼합물을 타정하여 각각 10mg 의 (a)를 포함하는 1000 개의 정제를 수득하였다.
본 발명의 화합물의 PKC 억제 활성의 측정 방법을 하기와 같이 설명한다. PKCβII 가 혈관내피 세포에서 PKCβI 보다 많으므로, 본 명세서에서 PKCβII 가 효소 활성을 시험하는데 주로 사용된다.
실험 실시예 [I] PKC 효소 분석
효소 분석의 시약으로서 BIOTRAK 단백질 키나제 C 효소 분석 시스템(본 명세서에서 시스템이라 칭한다, Amersham) 및 PKC 효소 표준품으로서 단백질 키나제 C, 인간 재조합(Protein Kinase C, Human Recombination)(CALBIOCHEM)을 구입하여 분석에 사용하였다. 모두 시스템에 첨부된 칼슘 완충액(12mM 칼슘 아세테이트, 50mM Tris/HCl pH 7.5, 0.05%(w/v) 소듐 아자이드), 리피드(0.3mg/ml Lα-포스파티딜-L-세린, 24mg/ml 포르볼(phorbol) 12-미리스테이트 13-아세테이트, 50mM Tris/HCl pH 7.5, 0.05% (w/v) 소듐 아자이드), 펩타이드 완충액(900μM 펩타이드 RKRTLRRL), 50mM Tris/HCl pH 7.5, 0.05% (w/v) 소듐 아자이드 ), DTT 완충액 (30mM 디티오스레이티올(dithiothreitol), 50mM Tris/HCl pH 7.5, 0.05% (w/v) 소듐 아자이드) 및 마그네슘 ATP 완충액 (1.2mM ATP, 30m Hepes pH 7.4, 72mM 마그네슘 클로라이드)를 1:1:1:1:0.8 로 혼합하고, [γ-32P]ATP (Amersham, cat. No. PB168)을 6.7 μM 의 농도로 가하여 기질 혼합물을 제조하였다. 분석 완충액(10mM Hepes pH 7.4, 0.01% Triton X-100)을 사용하여 PKC 효소 표준품을 400ng/ml 의 농도로 희석하고, 효소 용액으로 사용하였다. 기질 혼합물 및 시험 물질(디메틸 설폭사이드(DMSO)로 최종 농도 1nM - 10μM 로 희석됨)을 20:1 의 비로 혼합하였다. 기질 혼합물에 대한 동등량의 효소 용액을 가하고, 혼합하고, 이어서, 37℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 반응을 종료시키기 위하여 시스템에 첨부된 반응 정지제(reaction terminator) (카르모신 레드(carmosine red)를 함유하는 300mM 오르토포스포르 산)을 기질 혼합물에 대하여 동등량으로 가하고, 반응 혼합물을 포스포셀룰로오스 페이퍼(Whatman, P-81)에 점적하고, 75mM 오르토포스포르산으로 2회 세척하고, BAS2000(Fuji film) 으로 방사활성을 분석하였다.
DMSO 첨가에 대한 시험 물질 첨가의 방사활성의 비를 측정하고, IC50을 각각의 농도에서의 억제로부터 계산하였다. 결과를 표 58 내지 65 에 나타내었다.
[발명의 효과]
상기-언급한 결과로부터 증명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PKCβ 에 대한 높은 억제 활성을 가지며, 그들 중 일부는 PKCα 및 PKA 와 비교할 때 PKCβ에 대한 선택적 억제를 나타낸다.
따라서, 이들 화합물은 당뇨병 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 당뇨병성 신경병증 등을 포함하는, PKC 에 의하여 야기되는 질병에 대하여 유효한 약제일 수 있다. PKCβ 에 대한 선택적 작용은 주목할 만한 부작용이 없는 안전한 약제의 실현을 나타낸다.
이러한 적용은 일본에서 출원된 특허 출원 제215070/1998호에 기초하고, 그 내용은 본 명세서에서 참조로서 인용된다.

Claims (14)

  1. 화학식 [I] 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    R1은 수소 원자 또는 저급 알킬이고;
    R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
    R3, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시이며;
    R4은 독립적으로 W 이거나,
    R4및 R3은 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하거나:
    또는
    R4및 R5는 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
    W 는 -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z 이며
    {여기에서,
    Y 는 -CR9R9'- (여기에서, R9및 R9'은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 하이드록실기, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹이다), -NR10- (여기에서, R10은 수소 원자 또는 저급 알킬이다), -O-, -S-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, -SONH-, -NHSO-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -SO3- 이고;
    Z 는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 임의로 치환된 저급 알콕시,저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬이다), 임의로 치환된 아미디노, 임의로 치환된 구아니디노, 카바모일, 저급 알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
    l 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이고,
    m 은 0 또는 1 이며,
    n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이다};
    W' 은 수소 원자이거나 W 와 동일하거나 상이하고, -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z (여기에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다)이며;
    p, q 및 r 은 동일하거나 상이하고, 각각 0 또는 1 내지 4 의 정수이며;
    상기 언급한 기호 * 는 * 로 표시한 쪽이 인돌 환의 질소 원자에 결합한다는 것을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 [I] 의 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    R1은 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬이고(여기에서, C1-C6은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가짐을 의미하고, 이후 동일하다);
    R2는 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며(여기에서, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖고, 여기에서, 환을 구성하는 원자의 개수는 5 내지 12이다);
    R3, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노, 임의로 치환된 C1-C6저급 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6저급 알콕시이며;
    R4은 독립적으로 W 이거나,
    R4및 R3은 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하거나:
    또는
    R4및 R5는 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
    W 는 -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z 이며
    여기에서,
    Y 는 -CR9R9'- [여기에서, R9및 R9'은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 하이드록실기, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, C1-C6저급 알킬티오, C1-C6저급 알킬아미노, 디(C1-C6저급)알킬아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹이다(여기에서, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖고, 여기에서, 환을 구성하는 원자의 개수는 5 내지 12이다)], -NR10- (여기에서, R10은 수소 원자 또는 C1-C6저급알킬이다), -O-, -S-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, -SONH-, -NHSO-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -SO3- 이고,
    Z 는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 임의로 치환된 C1-C6저급 알콕시, C1-C6저급 알카노일, C1-C6저급 알콕시카보닐, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬이다), 임의로 치환된 아미디노, 임의로 치환된 구아니디노, 카바모일, C1-C6저급 알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-C18아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며(상기 헤테로사이클릭 그룹은 상기 정의한 바와 같다),
    l 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이고,
    m 은 0 또는 1 이며,
    n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이고;
    W' 은 수소 원자이거나 W 와 동일하거나 상이하며, -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z (여기에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다)이고;
    p, q 및 r 은 동일하거나 상이하며, 각각 0 또는 1 내지 4 의 정수이고;
    상기 언급한 기호 * 는 * 로 표시한 쪽이 인돌 환의 질소 원자에 결합한다는 것을 의미한다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2는 임의로 치환된 C6-C18아릴 또는 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    R3, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C6저급 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6저급 알콕시이고;
    W 에서 Y 는 -CR9R9'-, -NR10-(여기에서, R9, R9'및 R10은 제 2 항에서 정의한 바와 같다), -O-, -S- 또는 -SO2- 이며;
    W 에서 Z 는 수소 원자, 하이드록실기, 임의로 치환된 C1-C6저급 알콕시, C1-C6저급 알카노일, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 제 2 항에서 정의한 바와 같다), 임의로 치환된 아미디노 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고;
    W' 은 수소 원자인
    이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1은 수소 원자이고,
    R2는 임의로 치환된 C6-C18아릴인
    이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4은 독립적으로 W 이거나,
    R4및 R3은 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
    여기에서,
    W, p 및 q 는 제 2 항에서 정의한 바와 같으며,
    W' 은 수소 원자인
    이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4및 R3은 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
    여기에서,
    W, p 및 q 는 제 2 항에서 정의한 바와 같으며,
    W' 은 수소 원자인
    이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R5, R6, R7및 R8은 각각 수소 원자이고,
    R2는 페닐인
    이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    W 에서 Z 는 하이드록실기, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 제 2 항에서 정의한 바와 같다) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹인
    이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(사이클로헥실아미노)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-[(4-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(2,4-디메톡시페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-브로모페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-[(2-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-(비페닐-3-일아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-펜옥시페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(1H-인돌-3-일)-4-(N-메틸-N-페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(3-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(4-하이드록시부틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-4-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(2-아세톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(4-디메틸아미노부틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(3-메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(3-클로로페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-디에틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-[N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{2-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(N-벤질-N-에틸아미노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-[N-에틸-N-(4-피리딜메틸)아미노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-몰포리노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-피페리디노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(페닐아미노)-4-[1-(3-티오몰포리노프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-아자사이클로헵탄-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(2-카바모일피롤리딘-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(4-하이드록시피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{4-(4-하이드록시피페리디노)부틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{5-(4-하이드록시피페리디노)펜틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-[3-(t-부틸아미노카보닐)-데카하이드로-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-2-일]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(페닐아미노)-4-[1-{3-(4-피페리디노피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(4-카바모일피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(4-디메틸아미노피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(페닐설포닐)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피라졸-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(페닐아미노)-4-[1-{3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-(4-이미다졸-1-일부틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(5-이미다졸-1-일펜틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-아미디노티오프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로브로마이드,
    3-[1-(2,3-디하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(하이드록시메틸)벤질}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-하이드록시프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{2-(4-하이드록시피페리디노)에틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(4-벤질페피리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(4-피롤리디닐피페리디노)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-[4-(하이드록시메틸)피페리디노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-[4-(t-부톡시카보닐)피페리디노]프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[2-메틸-1-(3-몰포리노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[2-메틸-1-(3-피페리디노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[2-메틸-1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(에틸메틸아미노)프로필}-2-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(4-메틸-이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(5-메틸-이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(4-하이드록시메틸-이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(3-클로로페닐)아미노]-4-[1-{3-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(2-이미다졸-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{2-(2-메틸-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(4-메톡시페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-브로모페닐)아미노]-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(사이클로헥실아미노)-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(사이클로펜틸아미노)-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(사이클로헵틸아미노)-4-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-(3-이미다졸-1-일프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(페닐아미노)-4-[1-(3-피페리딜메틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-(페닐아미노)-4-[1-(4-피페리딜메틸}-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{(1-메틸피페리딘-3-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{(1-메틸피페리딘-4-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{[1-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-4-일]메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온,
    3-[1-{(1-카바모일피페리딘-4-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 및
    3-[1-{(1-아미디노피페리딘-4-일)메틸}-1H-인돌-3-일]-4-(페닐아미노)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    로 구성된 군으로부터 선택되는 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단백질 키나제(protein kinase) C 억제제.
  13. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단백질 키나제 C 아이소자임 β 선택적 억제제.
  14. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 이치환된 말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨병 합병증 치료제.
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