CH645115A5 - Procede pour preparer la chloro-7 methyl-2 dihydro-3,3a 2h,9h-isoxazolo(3,2-b)(benzoxazine-1,3)one-9. - Google Patents
Procede pour preparer la chloro-7 methyl-2 dihydro-3,3a 2h,9h-isoxazolo(3,2-b)(benzoxazine-1,3)one-9. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne un procédé pour préparer la chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo [3,2-b][benzoxazine-l,3]one-9.
La chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo [3,2-b][benzoxazine-l,3]one-9 est un composé possédant des propriétés pharmacologiques qui la rendent utile, notamment comme agent anti-inflammatoire, comme le montre sa capacité d'inhiber la formation d'un oedème local caractéristique des états inflammatoires lorsqu'on l'administre par voie générale à des animaux à sang chaud.
Selon l'art antérieur on faisait réagir l'acide chloro-5 salicylhydroxamique (formé à partir d'un chloro-5 salicylate et d'hydroxylamine) et le crotonaldéhyde en présence d'acide chlorhydrique et d'acide acétique glacial pour obtenir la chlo-ro-6 (chloro-2 propyl)-2 dihydro-2,3 hydroxy-3 4H-benzoxa-zine-1,3 one-4. On cyclisait ensuite ce dernier composé en chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b][ben-zoxazine-1,3] one-9. On peut effectuer cette cyclisation avec des bases organiques ou minérales dans le solvant approprié. Le brevet US no. 3 598 814 décrit et revendique la chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b][benzoxazine-l,3]one-9 et plusieurs procédés pour sa préparation.
Tous les procédés de l'art antérieur ont un rendement relativement faible du composé désiré et des difficultés de manipulation. Ces faibles rendements se répercutent sur le coût de production du composé. Pour remédier à ces inconvénients de l'art antérieur, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution de crotonaldéhyde avec de l'acide chloro-5 salicylhydroxamique. En combinant dans la solution du tétrahydrofuranne au crotonaldéhyde, à des températures réduites et en y introduisant un hydracide halogéné à des températures de 20 à 30 °C, on obtient des rendements accrus en chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo [3,2-b] [benzoxazine-1,3] one-9. De plus le procédé est plus facile à mettre en pratique. L'amélioration des rendements et la facilité de la manipulation réduisent fortement le coût du médicament. Il est très surprenant que ce changement de solvant ait un effet sur la mise en pratique industrielle du procédé.
Dans la pratique de l'invention, on porte l'acide chloro-5 salicylique à reflux avec du méthanol pour produire l'ester méthylique. On combine l'ester méthylique avec le sulfate d'hydroxylamine et on traite avec un alcali et de l'eau puis on neutralise avec un acide et on recueille l'acide chloro-5 salicylhydroxamique solide.
5 On traite une solution de crotonaldéhyde dans le tétrahydrofuranne avec un hydracide halogéné à des températures d'environ 15 à environ 35 °C. Lorsque le traitement par l'hydracide halogéné est achevé, on ajoute l'acide chloro-5 salicylhydroxamique solide à la solution et on traite le mélange io avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux. Selon l'alcali particulier utilisé, on maintient la température de la réaction d'environ 25 °C à environ 55 °C. Lorsque l'addition de l'alcali est achevée, on chauffe le mélange à une température d'environ 50 °C à environ 90 °C, dans ces cas également selon Palis cali particulier utilisé, et on crée le vide pour éliminer le plus de solvant possible. On recueille un précipité solide, on dilue par Peau, on filtre puis on recristallise dans l'isopropanol chaud.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent les modes 20 de réalisation préférés de la préparation de la chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b][benzoxazine-l,3]one-9 selon l'invention.
Exemple 1
25 Acide chloro-5 salicylhydroxamique
On ajoute goutte à goutte 50 ml d'acide sulfurique concentré à une suspension agitée de 200 g d'acide chloro-5 salicylique dans 400 ml de méthanol. La température du mélange réactionnel s'éléve à environ 35 °C. On chauffe le mé-30 lange à reflux à l'abri de l'humidité pendant environ 20 heures. L'ester méthylique se sépare sous forme d'une huile et on en combine une portion avec 144 g de sulfate d'hydroxylamine dans 600 ml d'eau à la température ordinaire et on rince avec du méthanol. On agite le mélange et on ajoute goutte à 35 goutte 468 g d'hydroxyde de sodium à 50% en poids en maintenant la température du mélange réactionnel d'environ 25 à 35 °C. Lorsque l'addition de l'alcali est achevée, on ajoute 750 ml d'eau pour dissoudre les matières solides en chauffant à une température d'environ 50 °C. On laisse la solution lim-4o pide obtenue se refroidir à la température ordinaire et on la neutralise avec 140 g d'acide sulfurique concentré en maintenant la température en dessous d'environ 40 °C. On dilue le précipité obtenu avec 200 ml d'eau, on filtre, on lave à Peau et on sèche à une température d'environ 100 °C. 45 On obtient 182 g d'acide chloro-5 salicylhydroxamique obtenu, de fusion de 218-220 °C, ce qui correspond à un rendement de 84,6%.
Exemple 2
so Chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b] [benzoxazine-1,3] one-9
On combine 400 ml de tétrahydrofuranne avec 100 g de crotonaldéhyde et on place le mélange au bain-marie glacé. On fait passer dans le mélange 125 g d'acide chlorhydrique 55 gazeux à une température d'environ 20 à 30 °C. On ajoute en une seule portion 182 g d'acide chloro-5 salicylhydroxamique et on laisse la température du mélange réactionnel s'élever à environ 31 °C. On agite le mélange à la température ordinaire pendant environ 2 heures puis on ajoute goutte à goutte 273 g «o d'hydroxyde de sodium à 50% en poids dilué à 600 ml avec de Peau. On maintient le mélange réactionnel d'environ 30 °C à environ 40 °C pendant l'addition de l'alcali. Lorsque l'addition est achevée, on chauffe le mélange à environ 50 °C sous vide pendant environ une demi-heure pour éliminer le plus 65 possible de tétrahydrofuranne. On obtient un précipité solide que l'on dilue avec 600 ml d'eau, que l'on refroidit, que l'on filtre et qu'on lave avec un excès d'eau puis qu'on sèche. On réintroduit le gâteau de produit brut dans le réacteur et on le
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dissout dans 900 ml d'isopropanol bouillant, on filtre la solution à chaud et on rince le réacteur avec 100 ml d'isopropanol chaud. On refroidit le filtrat pendant une nuit pour qu'il cristallise. On sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'iso-propanol et on les sèche à environ 100 °C. On obtient 134 g de chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b][ben-zoxazine-l,3]one-9(p.f.: 147-151 °C) ce qui correspond à un rendement de 57,6%.
Exemple 3
Chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b] [benzoxazine-1,3] one-9
On combine 360 ml de tétrahydrofuranne avec 90 g de crotonaldéhyde et on place le mélange au bain-marie glacé. On fait passer 100 g d'acide chlorhydrique gazeux dans le mélange à 20-30 °C. On ajoute en une seule portion 158 g d'acide chloro-5 salicylhydroxamique et on agite le mélange à 25-30 °C pendant environ 2 heures jusqu'à ce que la matière solide soit dissoute. On refroidit le mélange au bain-marie et on ajoute en agitant 400 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré dilués avec 400 ml d'eau. On laisse la température du mélange s'élever à environ 50 °C pendant l'addition de l'alcali puis on chauffe le mélange au bain-marie bouillant à environ 90 °C et on crée le vidé pour chasser le plus possible de tétrahydrofuranne. Un solide précipite lors du chauffage. On ajoute 400 ml d'eau et on refroidit la totalité du mélange à environ 10 °C au bain-marie glacé. On sépare la matière solide par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche. On dissout le gâteau dans 800 ml d'isopropanol bouillant et on place au réfrigérateur pendant une nuit pour recristalliser le produit. On 5 sépare les cristaux par filtration, on lave avec de I'isopropanol froid et on sèche à environ 100 °C. On obtient 136 g de chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b][benzoxa-zine-1,3]one-9 (p.f.: 144-148 °C) ce qui correspond à un rendement de 67%.
10
L'évaluation clinique de la chloro-7 méthyl-2 dihy-dro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b][benzoxazine-l,3]one-9 chez 20 patients a mis en évidence une activité hypouricémique pour des doses journalières de 1,0 à 2,0 g. La teneur sérique i5 moyenne en acide urique avant le traitement était de 4,9 ± 0,32 mg/100 ml et après le traitement elle était de 2,25 ± 0,21 mg/100 ml.
Le tableau ci-après montre les résultats obtenus dans une étude dose-réponse contrôlée par des témoins portant sur 20 l'acide urique sérique dans laquelle on a administré la chloro-7 méthyl-2 dihydro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b][benzoxa-zine-l,3]one-9 à 20 patients à deux doses journalières différentes (1,0 et 2,0 g) pendant 12 semaines. La teneur sérique de l'acide urique d'un groupe semblable de 10 patients recevant 25 2,4 g d'aspirine par jour pendant 12 semaines figure également à titre comparatif.
Tableau
Dose g/jour composé de l'exemple 2; dose unique de 1,0 g composé de l'exemple 2; dose unique de 2,0 g aspirine; 4 doses de 0,6 g chacune
Nombre total de patients
10 10 10
Teneurs sériques en acide urique (mg/100 ml) Avant le Après le traitement
4,7 ±0,31
5.2 ±0,34
5.3 ±0,35
traitement
2,4±0,17 2,1 ±0,25 4,0 ±0,32
Les résultats du tableau montrent nettement que le com- actif agit dans la totalité de l'organisme des animaux à sang posé étudié a un effet hypo-uricémique lié à la dose tandis que chaud et non simplement aux point d'application. Cette voie l'aspirine aux doses administrées n'a pratiquement pas d'effet générale englobe la voie parentérale et d'autres voies d'admi-sur les teneurs sériques de l'acide urique. 45 nistration.
De plus dans une autre étude, on a administré pendant 7 De préférence on administre l'ingrédient actif par voie jours à des sujets, soit 2,4 g d'aspirine par jour, soit 2,0 g du orale sous forme de comprimés ou de capsules. On peut citer composé de l'exemple 2 par jour. Chez les sujets recevant le comme exemples de supports pharmaceutiques appropriés, composé de l'exemple 2, on n'a pas observé d'accroissement l'amidon, le lactose, le saccharose, le glucose, la gélatine et side la perte de sang fécale par rapport aux valeurs précédant le 50 milaires. Lorsque la composition est solide, l'ingrédient actif traitement. Les sujets recevant l'aspirine ont présenté des per- constitue généralement environ 25 à environ 96% du poids tes de sang fécales trois à quatre fois supérieures à celles obser- total de la composition.
vées avant le traitement.
Pour préparer les compositions pharmaceutiques de l'in- On peut également dissoudre l'ingrédient actif dans des vention on incorpore un support pharmaceutique approprié à 55 supports pharmaceutiques liquides tels que par exemple le l'ingrédient actif. La nature du support doit être telle que l'on propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, l'eau, le soluté salé et puisse administrer la composition par voie générale aux ani- leurs mélanges pour former une solution injectable. Ces solu-maux à sang chaud. On entend par administration par voie tions injectables contiennent généralement environ 0,05 g à générale, un mode d'administration selon lequel l'ingrédient environ 30 g d'ingrédient actif pour 100 ml.
C
Claims (8)
- 6451152REVENDICATIONS1. Procédé pour préparer la chloro-7 méthyl-2 dihy-dro-3,3a 2H,9H-isoxazolo[3,2-b][benzoxazine-l,3]one-9, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une solution de cro-tonaldéhyde avec de l'acide chloro-5 salicylhydroxamique.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que pour préparer ladite solution on combine du tétrahydrofu-ranne et du crotonaldéhyde à des températures réduites puis on introduit un hydracide halogéné à des températures de 20 °C à 30 °C.
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydracide halogéné est l'acide chlorhydrique.
- 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction comporte l'addition d'un hydroxyde de métal alcalin à une température de 30 °C à 40 °C.
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium.
- 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde d'ammonium.
- 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction sous vide à une température d'environ50 °C après achèvement de l'addition de l'alcali.
- 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction sous vide à une température d'environ90 °C après achèvement de l'addition de l'alcali.
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