BE901016A

BE901016A - Ester benzoyloxymethylique de la norfloxacine, sa preparation et son utilisation.

Info

Publication number: BE901016A
Application number: BE0/213978A
Authority: BE
Inventors: A Rainoldi
Original assignee: Pulitzer Italiana
Priority date: 1983-11-10
Filing date: 1984-11-08
Publication date: 1985-03-01
Also published as: ZA848782B; IT8323663A1; ES537810A0; ES8600638A1; IT1194455B; IT8323663A0

Abstract

Ester benzoyloxyméthylique d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-quinoléine-3-carboxylique de la formule I procédé de préparation de cet ester et son utilisation comme agent antibactérien, en particulier dans le traitement des infections des voies urinaires.

Description


  "Ester benzoyloxyméthylique de la norfloxacine, sa préparation et son utilisation" "Ester benzoyloxyméthylique de la norfloxacine, sa préparation et son utilisation"

  
La présente invention est relative à un nouveau dérivé de l'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl)4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique, à savoir son ester benzoyloxyméthylique de la formule I:

  

 <EMI ID=1.1> 


  
L'invention se réfère, en outre, aux compositions pharmaceutiques contenant le composé de la formule

  
 <EMI ID=2.1> 

  
préparation. L'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl)4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique, également connu sous la dénomination de norfloxacine, est un agent antibactérien utilisé en particulier en médecine humaine dans le traitement des infections des voies urinaires.

  
Les propriétés pharmacocinétiques de la norfloxacine sont toutefois caractérisées par une absorption gastro-intestinale variant avec l'ingestion des aliments et par des concentrations sériques relativement bas-ses, du fait d'une distribution rapide vers les compartiments périphériques et d'une élimination rénale élevée, avec une demi-vie sérique d'environ 3 heures chez des sujets sains.

  
La norfloxacine, en tant que telle, n'est pas douée, par conséquent, d'une bonne biodisponibilité.

  
On a constaté de façon surprenante que le composé objet de l'invention, appelé ci-après pour une question de brièveté par l'abréviation PU 195, montre, comparativement à la norfloxacine, des avantages pharmacocinétiques considérables, tels qu'un pic plus élevé des niveaux sériques moyens de médicament et une demi-vie sérique fortement accrue.

  
On prépare le PU 195 au départ d'acide 6fluoro-7-chloro-l-éthyl-4-oxo-l,4-dihydro-quinoléine-3carboxylique (II), par réaction avec de la N-monotritylpipérazine (III), suivie d'une estérification du sel de potassium de l'acide 6-fluoro-1-éthyl-4-oxo-7-(4-tritylpipérazino)-1,4-dihydro-quinoléine-3-carboxylique (IV) avec du benzoate de chlorométhyle et d'une détritylation finale dans un milieu acide, d'après le schéma suivant: 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
L'exemple suivant illustre davantage le procédé de l'invention, sans pour autant en constituer une limitation.

  
Par conséquent, on peut utiliser, par exemple, d'autres solvants, réactifs, temps et températures de réaction appropriés sans sortir du cadre du présent brevet.

  
Exemple a) Préparation du dérivé de monotriphénylméthyl pipérazine (III)

  
On ajoute progressivement 12,71 g (45,6 millimoles) de chlorure de triphénylméthyle à 150 ml de chloroforme anhydre, contenant 8,2 g de pipérazine anhydre (95,6 millimoles). Ces additions sont réalisées toutes les 20 minutes, sous agitation, à la température ambiante. Au fur et à mesure que la réaction se développe, on observe la formation d'un précipité blanc, formé par le chlorhydrate de pipérazine. Lorsque les additions sont terminées, on maintient la solution sous agitation pendant une 1/2 heure, et on sépare ensuite le chlorhydrate de pipérazine par filtration. On lave la solution avec H20 plus de la triéthylamine (2 fois 100 ml) et ensuite uniquement avec de l'H20 (2 fois 100 ml). Après séchage sur Na2S04, on filtre le mélange et on évapore la phase chloroformique sous pression réduite. Production de
14,3 g (rendement de 95%).

  
Le produit est un solide blanc cristallin
(point de fusion de 168[deg.]-172[deg.]C). La structure du produit est confirmée par spectroscopie IR. Il est soluble dans les solvants chlorés, dans le benzène et dans le to-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
dioxane, le formamide, l'éther, le n-heptane.

  
Analyse élémentaire:

  
% calculé: C = 84,11; H = 7,37; N = 8,53

  
% trouvé: C = 83,90; H = 7,45; N = 8,37.

  
b) Préparation du 6-fluoro-1-éthyl-7-(4trityl-pipérazino)-4-oxo-l,4-dihydro-quinolé-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 12 heures 30 g
(0,1 mole) d'acide 6-fluoro-7-chloro-1-éthyl-4-oxo-1,4dihydro-quinoléine-3-carboxylique (II), 36 g (0,11 mole) de monotritylpipérazine (III) et 300 ml de pyridine anhydre. On sépare par distillation la pyridine à pression réduite et on traite le résidu avec 500 ml de méthanol  <EMI ID=6.1> 

  
Le précipité est filtré à la pompe, mis en suspension dans du méthanol anhydre, à nouveau filtré et lavé avec de l'isopropanol.

  
On obtient ainsi 53 g (85%) de sel de potassium, que l'on sèche sous vide à 120[deg.]C pendant 4-5 heures.

  
Le produit, pur suivant la chromatographie sur couche mince, est directement utilisé dans l'étape suivante.

  
c) Préparation du 6-fluoro-1-éthyl-7-(4-trityl-pipérazino-4-oxo-l,4-dihydro-quinoléine3-carboxylate de benzoyloxyméthyle(V)

  
On met en suspension 6,6 g de sel de potassium (IV) dans 50 ml d'acétone anhydre et on les traite par 25,5 g de benzoate de chlorométhyle. On agite le mélange de réaction, on le chauffe au reflux pendant 2 heures, on le refroidit, on filtre le précipité, on le lave avec de l'eau distillée et on le cristallise avec de l'isopropanol. On obtient une poudre microcristalline crémeuse.

  
Rendement: 65%.Le produit,pur à la chromatographie sur couche mince, est directement utilisé dans l'étape suivante.

  
d) Préparation de l'ester de benzoyloxyméthyl-l-éthyl-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl)4-oxo-1,4-dihydro-quinoléine-3-carboxylate

  
 <EMI ID=7.1> 

  
On dissout 3 g du dérivé tritylé (V) préparé suivant le procédé décrit dans l'étape précédente, dans
15 ml de dioxane; on y ajoute 5 ml d'HCl 2N sous agita-tion et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Après addition d'eau, on filtre le triphénylcarbinol précipité et on amène le filtrat à pH 8 avec du bicarbonate de sodium.

  
On obtient un précipité blanc crémeux, que l'on filtre et cristallise dans un mélange d'éthanol

  
et d'eau 50/50. Rendement de 69%. Point de fusion de 
172[deg.]-173[deg.]C.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
interne, les valeurs de déphasement chimique des protons sont exprimées en &#65533;):
1,47 (3H, triplet, CH2-CH3);

  
3,1 (8H, singlet, pipérazine);

  
4,20 (2H, quartet, CH2-CH3);

  
6,10 (2H, singlet, CO-CH-0):

  
 <EMI ID=9.1> 

  
7,2-8,2 (5H, multiplet, H5 et benzoyle);

  
 <EMI ID=10.1> 

  
La présente invention se réfère également à tous les aspects industriellement applicables concernant l'utilisation du composé de l'invention comme agent thérapeutique. Un aspect essentiel de l'invention consiste, par conséquent, en les compositions pharmaceutiques convenant à l'administration orale contenant, comme principe actif, des quantités prédéterminées et thérapeutiquement efficaces de PU 195 en plus des excipients usuels, sous la forme de comprimés, de comprimés enrobés de sucre, de capsules, de sirops, de granules, etc.

  
Ces formulations contiendront de 50 à 600 mg de principe actif et seront administrées deux à quatre fois par jour. 

  
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet. 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=11.1> 

  
noléine-3-carboxylique répondant à la formule I:

  

 <EMI ID=12.1> 


  
2. Procédé de préparation du composé de la

Claims

revendication 1, comprenant les étapes suivantes:

a) la réaction d'acide 6-fluoro-7-chloro-1éthyl-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique avec de la N-tritylpipérazine en présence d'accepteurs d'acidité et le traitement du produit obtenu par une solution alcoolique ou hydroalcoolique d'hydroxyde de potassium; b) la réaction du sel de potassium d'acide 6-fluoro-4-oxo-7-(4-trityl-pipérazino)-1,4-dihydro-quinoléine-3-carboxylique avec du benzoate de chlorométhyle dans des solvants inertes anhydres; c) la séparation du groupe N-trityle de l'ester benzoyloxyméthylique d'acide 6-fluoro-1-éthyl-4oxo-7-(4-trityl-pipérazino)-1,4-dihydro-quinoléine-3carboxylique dans un milieu acide.

3. Compositions pharmaceutiques douées d'une activité antibactérienne contenant comme principe actif le composé de la revendication 1.

4. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 50 à 600 mg du composé I comme principe actif.

5. Compositions pharmaceutiques suivant l'une ou l'autre des revendications 3 et 4, sous la forme de capsules, de comprimés, de comprimés enrobés de sucre, de sirops, de granules.

6. L'ester benzoyloxyméthylique d'acide 1- <EMI ID=13.1>

noléine-3-carboxylique, sa préparation et son utilisation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans l'exemple donné.