NO794289L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2h,9h-isoxazolo-(3,2-b)-(1,3)-benzoxazin-9-on - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2h,9h-isoxazolo-(3,2-b)-(1,3)-benzoxazin-9-onInfo
- Publication number
- NO794289L NO794289L NO794289A NO794289A NO794289L NO 794289 L NO794289 L NO 794289L NO 794289 A NO794289 A NO 794289A NO 794289 A NO794289 A NO 794289A NO 794289 L NO794289 L NO 794289L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- dihydro
- methyl
- chloro
- benzoxazin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- OJGJQQNLRVNIKE-UHFFFAOYSA-N meseclazone Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N2C1CC(C)O2 OJGJQQNLRVNIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 7
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VGDCRPRQQPVICX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n,2-dihydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O VGDCRPRQQPVICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-M 5-chlorosalicylate Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C([O-])=O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 6-chloro-2-(2-chloropropyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazine -5-on Chemical compound 0.000 description 1
- GIQSMIHDVLQLKN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3,3a-dihydro-2h-[1,2]oxazolo[3,2-b][1,3]benzoxazin-9-one Chemical compound O1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N2C1CC(C)O2 GIQSMIHDVLQLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte
ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-dioxa-zolo-[3,2-b]-[l,3]-benzoxazin-9-on.
7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazol-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on er en nyttig forbindelse med verdifulle farmakologiske egenskaper f.eks. er den et verdifullt anti-inflammatorisk middel, som det fremgår av dens evne til å inhibere den lokale edemaformasjon karakteristisk for inflamma-toriske tilstander når den administreres systemisk, til varme-blodede dyr.
Foreliggende oppfinnelse har 6-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[l,3]-benzoxazin-9-on vært fremstilt ved omsetning av 5-klorsalicylhydroxaminsyre (fremstilt fra 5-klorsalicylat og hydroxylamin) - og crotonaldehyd i nærvær av hydrogenklorid og iseddik for å få 6-klor-2-(2-klorpropyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-5-on. Sistnevnte forbindelse ble så ringsluttet til 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[l,3]-benzoxazin-9-on. Den nevnte ringslutning kan utføres under anvendelse av orga-niske eller uorganiske baser i et passende oppløsningsmiddel. US patent 3 598 814 angår 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,3-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on og flere fremgangsmåter for fremstilling derav.
Alle tidligere kjente fremgangsmåter kjennetegnes ved relativt lavt utbytte av den ønskede forbindelse og vanskelig-het ved behandling. Slike lave utbytter gir seg uttrykk i omkostningene ved fremstilling av forbindelsen. Det har nu vist seg at hvis reaksjonen av 5-klorsalicylhydroxaminsyre med crotonaldehyd utføres i tetrahydrofuran, fåes forbedrede utbytter av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,3-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on. Dessuten er fremgangsmåten lettere å utføre i Erholdelse av bedre utbytte og lettere fremstilling bevirker nedsettelse av omkostningene av drogen i betraktelig grad. Det er høyst forbausende at denne forandring av oppløsningsmidler bevirker den kommersielle anvendbarhet av fremgangsmåten.
Ved utførelse av oppfinnelsen blir 5-klorsalicylsyre kokt under tilbakeløp med methanol for å danne methylesteren. Methylesteren forenes med hydroxylamin-sulfat og behandles med et alkali og vann, nøytraliseres så med syre og den faste 5-kloralicylsyrehydroxaminsyre utvinnes.
En oppløsning av crotonaldehyd i tetrahydrofuran.behandles med hydrogenhalogenid ved temperaturer fra ca. 15° til ca. 35°C. Etter avslutning av halogenidbehandlingen tilsettes den faste 5-kloralicylhydroxaminsyre til oppløsningen og blandingen behandles med et vandig alkalimetallhydroxyd. Reaksjonstemperaturen holdes ved fra ca. 25° til ca. 55°C under alkalitilsetning avhengig av det spesielle ålkali anvendt. Når alkalitilsetningen er avsluttet, oppvarmes blandingen til en temperatur fra ca. 50° til ca. 90°C,. igjen avhengig av det spesielle alkali anvendt, og.vakuum påføres for å fjerne så meget av oppløsningsmidlet som mulig. Et fast bunnfall oppsamles, fortynnes med vann, filtreres og omkrystalliseres så fra varm isopropanol.
De følgende eksempler angir foretrukne fremgangsmåter for utførelse av fremstillingen av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[l,3]-benzoxazin-9-on i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
5- Klorsalicylhydroxaminsyre
50 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis til
en omrørt oppslemning av 200 g 5-klorsalicylsyre i 400 ml methanol. Reaksjonstemperaturen heves til ca. 35°C. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp under utelukkelse av fuktighet i ca. 20 timer. Methylesteren fraskilles som en olje og forenes'i en porsjon med 144 g hydroxylamin-sulfat i 600 ml vann ved værelsetemperatur og skylles med methanol. Blandingen omrøres og 468 g 50 vekt%-ig natriumhydroxyd dryppes i mens reaksjonstemperaturen holdes i et temperaturområde fra ca. 25° til 3 5°C. Etter at tilsetningen av alkalier er avsluttet, tilsettes 750 ml vann for å oppløse de faste stoffer mens der opphetes til en temperatur på ca. 50°C. Den erholdte klare oppløsning får lov til å avkjøle til værelsetemperatur og nøytraliseres med 140 g konsentrert svovelsyre mens tempera-turen holdes under ca. 40°C. Det erholdte bunnfall fortynnes med 200 ml vann, filtreres, vaskes med vann og tørres ved en temperatur på ca. 100°C.
Den erholdte 5-klorsalicylhydroxaminsyre har et smeltepunkt på 218 - 220°C, og veier 182 g svarende til et utbytte på 84,6%.
Eksempel 2
7-Klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin- 9- on:400 ml tetrahydrofuran forenes med 100 g crotonaldehyd og anbringes i et isbad. 125 g hydrogenklorid innføres ved en temperatur på ca. 20 - 30°C. 182 g 5-klorsalicylhydrbxamin-syre tilsettes i en porsjon og reaksjonstemperaturen får lov til å stige til ca. 31°C. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i ca. 2 timer og derpå idryppes 173 g 50 vekt%-ig natriumhydroxyd fortynnet med vann til 600 ml. Reaksjonstemperaturen holdes fra ca. 30°C til 40°C under alkalitilsetningen Når tilsetningen er avsluttet, oppvarmes der til ca. 50°C i vakuum i ca. en halv time for å fjerne så meget tetrahydro-fiiran som mulig. Et fast stoff bunnfelles som fortynnes med 600 ml vann, avkjøles, filtreres og vaskes med overskudd av vann og suges tørt. Den urene kake føres tilbake til reaktoren og oppløses i 900 ml kokende isopropanol, oppløsningen filtreres varm og reaktoren skylles med 100 ml varm isopropanol Filtratet avkjøles over natten for å krystallisere. Krystallene frafiltreres, vaske med isopropanol og tørres ved ca. 100°C. Man får .134 g 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-iso-oxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on med smeltepunkt 147 - 151°C i et utbytte på 57,6 %.
Eksempel 3
7-Klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin- 9- on
360 ml tetrahydrofuran forenes med 90 g crotonaldehyd og anbringes i et isbad. 100 g hydrogenklorid føres inn i blandingen ved 20 - 30°c. 158 g 5-klorsalicylhydroxaminsyre tilsettes i en porsjon og blandingen omrøres ved .25 - 30°C
i ca. 2 timer inntil det faste stoff oppløses. Blandingen av-kjøles i et vannbad og 4 00 ml konsentrert ammoniumhydroxyd fortynnet med 400 ml vann tilsettes under omrøring. Tempera-turen av blandingen får lov til å stige til ca. 50°C under alkalitilsetningen og blandingen oppvarmes så på dampbad til
ca. 90°C og et vakuum påføres for å fjerne så meget tetra-hydrof uran som mulig. Et fast stoff bunnfelles under oppvarm-ning. 400 ml vann tilsettes og hele blandingen avkjøles til ca. 10°C i et isbad. Det faste stoff frafiltreres og vaskes med vann og suges tørt. Kaken omkrystalliseres fra 800 ml. kokende isopropanol avkjølt over natten. Krystallene frafiltreres, vaskes med kald isopropanol og tørres ved ca. 100°C. Man får 136 g 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-iso-oxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on med smeltepunkt 144 - 148°C i et utbytte på 67%.
Klinisk bedømmelse av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isooxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on, viste hypo-urisemisk aktivitet ved dagsdoser på 1,0 til 2,0 g i 20 pasienter. Det gjennomsnittlige serum-urinsyrenivå før behandling var 4,9 - 0,32 mg/100 ml sammenlignet med 2,25 0,21 mg/100 ml etter behandling.
Følgende tabell angir resultatene erholdt i en kontrol-lert dose-respons serum-urinsyreundersøkelse hvori 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxa-zin-9-on ble adminstrert til 20 pasienter i to forskjellige daglige dosenivåer (1,0 g og 2,0 g) i 12 uker. Serum-urin-syren i en lignende gruppe av 10 pasienter som ble gitt aspirin 2,4 g/dag i 12 uker er også vist for sammenlignings skyld.
Resultatene angitt i tabellen viser klart den doseav-(6)
hengige uricosure aktivitet av forbindelsen mens Aspirin ved de administrerte doser ikke påvirket serum-urinsyrenivåene særlig.
Dessuten ble i en annen undersøkelse pasienter gitt
enten Asipirin ^ 2 , 4 g/dag eller forbindelsen fra eksempel 2
i 2,0 g/dag i 7 dager. I pasientene som fikk forbindelsen ifølge eksempel 2 var der ingenøkning i fecalt blodtap over forbehandlingsnivåene, mens individer som fikk Aspirin^ viste fecale blodtap som var 3-4 ganger større .enn behand-lingsverdiene.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å inkorporere den aktive bestanddel i en passende farmasøytisk bærer. Bæreren må ha en slik natur at preparatet kan administreres systemisk til varmblodige dyr. Uttrykket "systemisk" betegner her en administrasjonsmåte ved hvilken den aktive bestanddel, gitt til varmblodige dyr, er effektiv i hele legemet og ikke bare ved aiministrasjonsområdet .Dette innbefatter parenteral og andre administrasjonsmetoder.
Den aktive bestanddel administreres fortrinnsvis oralt i form av tabletter eller kapsler. Passende farmasøytiske bærere som kan anvendes, innbefatter f.eks. stivelse, lactose, sucrose, glucose, gelatin og lignende. Når preparatet er i form av et fast stoff, er den aktive bestanddel i alminnelighet i en mengde på fra 25 til ca. 95 vekt% av hele preparatet.
Den aktive bestanddel kan også være oppløst flytende farmasøytiske bærere som f.eks. propylenglycol, pdlyethylen-glycol, vann, saltlake, og blandinger derav, for å danne en oppløsning egnet for injeksjon. Slike injiserbare oppløs-ninger inneholder i alminnelighet fra ca. 0,05 g til ca.
30 g aktiv bestanddel pr. 100 ml oppløsning.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]- [1,3]-benzoxazin-9-on, karakterisert ved at en oppløsning av crotonaldehyd omsettes med 5-klorsalicylhydroxaminsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at oppløsningen .fremstilles ved å forene tetrahydrofuran og crotonaldehyd ved nedsatte temperaturer og derpå innføre et hydrogenhalogenid ved temperaturer fra 20° til 30°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at der som hydrogenhalogenid anvendes hydrogenklorid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen innbefatter tilsetningen av alkalimetallhydroxyd ved en temperatur fra 30° til 40°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at der som alkalimetallhydroxyd anvendes natriumhydroxyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at der som alkalimetallhydroxyd anvendes ammoniumhydroxyd.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at reaksjonen utføres i vakuum ved en temperatur på ca. 50°C etter avslutning av alkalitilsetningen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at reaksjonen utføres i vakuum ved en temperatur på ca. 90°C etter avslutning av alkalitilsetningen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/000,142 US4224443A (en) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | Chemical process for preparation of 7-chloro-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)-benzoxazin-9-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO794289L true NO794289L (no) | 1980-07-01 |
Family
ID=21690115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO794289A NO794289L (no) | 1978-12-29 | 1979-12-27 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2h,9h-isoxazolo-(3,2-b)-(1,3)-benzoxazin-9-on |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224443A (no) |
| JP (1) | JPS55115884A (no) |
| AT (1) | ATA817779A (no) |
| AU (1) | AU539107B2 (no) |
| BE (1) | BE880957A (no) |
| BR (1) | BR7908511A (no) |
| CA (1) | CA1138866A (no) |
| CH (1) | CH645115A5 (no) |
| DE (1) | DE2952385A1 (no) |
| DK (1) | DK549979A (no) |
| FI (1) | FI793863A (no) |
| FR (1) | FR2445335A1 (no) |
| GB (1) | GB2039904B (no) |
| LU (1) | LU82049A1 (no) |
| MX (1) | MX5916E (no) |
| NL (1) | NL7909262A (no) |
| NO (1) | NO794289L (no) |
| SE (1) | SE7910111L (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5988909A (en) * | 1991-12-02 | 1999-11-23 | Luke, Jr.; Stanley C. | Writing instrument with ergonomic grip |
| US6164855A (en) * | 1998-03-26 | 2000-12-26 | Bic Corporation | Writing instrument with finger gripping device |
| US6062753A (en) * | 1998-08-17 | 2000-05-16 | Pentech International Inc. | Writing instrument with enhanced tactile control and gripping comfort and method of making same |
| GB2583775B (en) * | 2019-05-10 | 2023-10-18 | Aerofoil Energy Ltd | Improvements to refrigerators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3684805A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-15 | Carter Wallace | 2,3,4,4a-TETRAHYDRO-10H-1,2-OXAZINO {8 3,2-b{9 (1,3)BENZOXAZIN-10-ONES |
| US3598814A (en) * | 1970-01-21 | 1971-08-10 | Carter Wallace | 3,3a-dihydro-2h,9h-isoxazolo(3,2-b)(1,3) benzoxazin-9-ones |
| US3903083A (en) * | 1973-11-19 | 1975-09-02 | Merck & Co Inc | 3,3A-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-ones |
-
1978
- 1978-12-29 US US06/000,142 patent/US4224443A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-12-07 SE SE7910111A patent/SE7910111L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-12-11 FI FI793863A patent/FI793863A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-12-14 CA CA000342002A patent/CA1138866A/en not_active Expired
- 1979-12-21 JP JP16571579A patent/JPS55115884A/ja active Pending
- 1979-12-21 DK DK549979A patent/DK549979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 NL NL7909262A patent/NL7909262A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-24 DE DE19792952385 patent/DE2952385A1/de not_active Withdrawn
- 1979-12-26 BR BR7908511A patent/BR7908511A/pt unknown
- 1979-12-27 FR FR7931822A patent/FR2445335A1/fr active Granted
- 1979-12-27 NO NO794289A patent/NO794289L/no unknown
- 1979-12-28 CH CH1150779A patent/CH645115A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-28 AT AT0817779A patent/ATA817779A/de not_active Application Discontinuation
- 1979-12-28 BE BE0/198821A patent/BE880957A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-28 AU AU54235/79A patent/AU539107B2/en not_active Ceased
- 1979-12-28 LU LU82049A patent/LU82049A1/xx unknown
- 1979-12-31 GB GB7944635A patent/GB2039904B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-02 MX MX808572U patent/MX5916E/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2445335A1 (fr) | 1980-07-25 |
| DE2952385A1 (de) | 1980-07-10 |
| BE880957A (fr) | 1980-06-30 |
| GB2039904B (en) | 1983-05-11 |
| GB2039904A (en) | 1980-08-20 |
| US4224443A (en) | 1980-09-23 |
| NL7909262A (nl) | 1980-07-01 |
| LU82049A1 (fr) | 1981-07-23 |
| JPS55115884A (en) | 1980-09-06 |
| AU539107B2 (en) | 1984-09-13 |
| CH645115A5 (fr) | 1984-09-14 |
| BR7908511A (pt) | 1980-09-23 |
| MX5916E (es) | 1984-08-24 |
| DK549979A (da) | 1980-06-30 |
| CA1138866A (en) | 1983-01-04 |
| AU5423579A (en) | 1980-07-03 |
| FI793863A (fi) | 1980-06-30 |
| ATA817779A (de) | 1984-04-15 |
| FR2445335B1 (no) | 1984-12-07 |
| SE7910111L (sv) | 1980-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE49077B1 (en) | 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole,process for its preparation and medical composition | |
| IL49205A (en) | 5-chloro-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole its production and pharmaceutical compositions containing it | |
| US2883384A (en) | Production of reserpine and analogs thereof | |
| NO821768L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzotiazin-dioksyd-salter | |
| US3910922A (en) | Novel trifluoromethyl-quinolines | |
| US3314960A (en) | Benzisothiazol glutarimides | |
| NO794289L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2h,9h-isoxazolo-(3,2-b)-(1,3)-benzoxazin-9-on | |
| US4168380A (en) | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid | |
| HU194238B (en) | Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
| JPS5829306B2 (ja) | シンキアジン オヨビ ソノゴヘンイセイタイノセイホウ | |
| RU2228931C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-n-(пентилсульфонил)-3h- бензимидазол-5-карбоксамида | |
| US4968708A (en) | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same | |
| US4224323A (en) | Method for lowering serum uric acid | |
| SU1454253A3 (ru) | Способ получени 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина | |
| NO780396L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| Morgan et al. | Two 6-β-Hydroxyethoxy-8-diethylaminoalkylaminoquinolines | |
| KR880001636B1 (ko) | 옥사디아졸로피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US3042674A (en) | Xanthene and thiaxanthene cyclic amidines | |
| SU858565A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пергидротиазина | |
| NO770014L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater. | |
| JP2640671B2 (ja) | 強心三環式オキサゾロン類 | |
| US2698846A (en) | Heterocyclic compounds | |
| PL137143B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of dialuric acid | |
| US4273780A (en) | Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime |