NL7909262A - Werkwijze voor de bereiding van 7-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2h.9h-isoxazolyl- -(3.2-b)-(1.3)-benzoxazine-9-on. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van 7-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2h.9h-isoxazolyl- -(3.2-b)-(1.3)-benzoxazine-9-on. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7909262A NL7909262A NL7909262A NL7909262A NL7909262A NL 7909262 A NL7909262 A NL 7909262A NL 7909262 A NL7909262 A NL 7909262A NL 7909262 A NL7909262 A NL 7909262A NL 7909262 A NL7909262 A NL 7909262A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- isoxazolyl
- chloro
- process according
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 ’ "" -- Λ N. 0.28.567 t
Werkwijze voor de bereiding van 7-chloor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H.9H-isoxazolyl-(5.2-b)-(l .3)-benzoxazine-9-on._
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 7-chloor-2-methyl-3 ^a-dihydro^H^H-isoxazolyl-^^-b)-^ .3)-benzoxazine-9-on.
Het benzoxazine-on-derivaat volgens de uitvinding is een 5 nuttige verbinding met waardevolle farmacologische eigenschappen; bijvoorbeeld is de verbinding een waardevol anti-inflammerend middel, zoals blijkt uit het vermogen daarvan de locale oedeem-vorming door inflammatie te inhiberen bij een systemische toediening daarvan aan warmbloedige dieren.
10 Tot dusverre werd 6-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H-isox- azolyl-(3.2-b)-(l.3)-benzoxazine-9-on bereid door omzetting van 5-chloorsalicylhydroxamzuur (verkregen uit 5-cbloorsalicylaat en hydroxylamine) en crotonaldehyde bij aanwezigheid van waterstof-chloride en ijsazijn onder vorming van 6-chloor-2-(2-chloorpropyl)-15 2,3-<3.ihydro-3-hydroxy-4H-1.3-benzo3:azine-4-on. De laatstgenoemde verbinding werd vervolgens tot 7-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(l .3)-benzoxazine-9-on gecycliseerd.
Deze cyclisering kan onder toepassing van organische of anorganische basen in een geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd. Het Ame-20 rikaanse octrooischrift 3*593.814 heeft betrekking op 7-ohloór-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(1.3)-benzoxazine-9-on en op verscheidene methoden voor de bereiding daarvan.
De bekende werkwijzen zijn alle gekarakteriseerd door.betrekkelijk lage opbrengsten van de gewenste verbinding en doordat de 25 . werkwijzen niet eenvoudig zijn. Door de lage opbrengsten zijn de produktiekosten van de verbinding hoog.
Gevonden werd dat indien men de omzetting van 5-ckl°Q£salicyl-hydroxamzuur met crotonaldehyde in tetrahydrofuran uitvoert, men 7-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H-isoxazolyl-(3*2-b-(l.3)-30 benzoxazine-9-on in aanzienlijk grotere opbrengsten verkrijgt.
Daarnaast is de werkwijze aanzienlijk gemakkelijker uit te voeren.
Door het bereiken van aanzienlijk betere opbrengsten en door de aanzienlijk eenvoudigere werkwijze worden de kosten van de farmacologisch werkzame verbinding aanzienlijk verminderd. Het is bij-35 zonder verrassend dat door deze verandering van oplosmiddelen de .79 0 92 62 \ 2 doelmatigheid van de werkwijze zodanig wordt vergroot dat de werkwijze een commerciële betekenis verkrijgt
Volgens de werkwijze van de -uitvinding wordt 5-chloorsalicyl-zuur met methanol onder terugvloeikoeling gekookt onder vorming van 5 de methylester. Aan de verkregen methylester wordt hydroxylamine-sulfaat toegevoegd en met alkali en water behandeld, vervolgens met een zuur geneutraliseerd en het als vast produkt verkregen 5-chloorsalicylhydroxamzuur wordt gewonnen.
Een oplossing van crotonaldehyde in tetrahydrofuran wordt bij 10 een temperatuur van ongeveer 15 tot ongeveer 55°C met een waterstof-halogenide behandeld.Nadat de halogenide-behandeling is voltooid wordt het als vast produkt verkregen 5-chloorsalicylhydroxamzuur aan de oplossing toegevoegd, waarna het verkregen mengsel met een water bevattend alkalimetaalhydroxide wordt behandeld. De reactie-15 temperatuur wordt tijdens het toevoegen van het water bevattende alkalimetaalhydroxide afhankelijk van het gebruikte alkalimetaalhydroxide op ongeveer 25 tot ongeveer 55°C gehouden. Na voltooiing t van het toevoegen van het alkalimetaalhydroxide wordt hetreactie-mengsel eveneens afhankelijk van het gebruikte alkalimetaalhydroxide 20 op een temperatuur van ongeveer 50 tot ongeveer 90°C gebracht, terwijl daarbij de druk wordt verminderd ter verwijdering van een zo groot mogelijke hoeveelheid van het oplosmiddel. Er wordt een vaste rest verkregen, waaraan water wordt toegevoegd, waarna het vaste produkt wordt afgefiltreerd. Het verkregen produkt wordt uit warme 25 isopropanol herkristalliseerd.
De volgende voorbeelden illustreren werkwijzen volgens de uitvinding voor de bereiding van 7-chloor-2-methyl-3,3a-cLihydro-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(l,5)-benzoxazine-9-on die de voorkeur verdienen. Yoorbeeld I
30 5-Chloorsalicylhydroxamzuur 50 ml geconcentreerd zwavelzuur werd druppelsgewijs onder roeren aan een suspensie van 200 g 5-chloorsalicylzuur in 40Ó ml methanol toegevoegd. De reactietemperatuur steeg daarbij tot ongeveer 55°C· Set reactiemengsel werd ongeveer 20 uren onder uitsluiting 35 van vocht onder terugvloeikoeling gekookt. De methylester werd als een olie afgescheiden, die als zodanig bij kamertemperatuur met methanol als spoelmiddel werd vermengd met 144 S hydroxylaminesulfaat in 600 ml water. Het verkregen mengsel werd geroerd en daaraan werden druppelsgewijs 468 g 50-gew.procents natronloog toegevoegd, 40 terwijl de reactietemperatuur daarbij op ongeveer 25 tot 55°C werd gehouden.
7909262 5 -*
Nadat het toevoegen van de natronloog was voltooid werden 750 ml water toegevoegd voor het oplossen van de vaste produkten, terwijl de temperatuur daarbij tot ongeveer 50°C werd verhoogd. De verkregen heldere oplossing liet men tot kamertemperatuur afkoelen, waarna 5 de oplossing met 140 g geconcentreerd zwavelzuur werd geneutraliseerd, terwijl daarbij de temperatuur beneden ongeveer 40°C werd gehouden. Aan het verkregen neergeslagen produkt werden 200 ml water toegevoegd, gefiltreerd, met water gewassen en bij een temperatuur van ongeveer 100°C gedroogd. Men verkreeg 182 g 5-chloorsa-10 licylhydroxamzuur (opbrengst 84,6 %) met een smeltpunt van 218-220°C. Voorbeeld II
7-Chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.-9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(l ,3)-benz-oxazine-9-on.
In een reactievat werden 400 ml tetrahydrofuran met 100 g 15 crotonaldehyde gemengd, waarna het reactievat in een ijsbad werd gebracht. 125 S waterstofchloride werden bij een temperatuur van ongeveer 20-30°C door het mengsel geleid. 182 g 5-chlooxsalicjl~ hydroxamzuur werden in een enkele portie aan het mengsel toegevoegd, waarna men de reactietemperatuur tot. ongeveer 31°C liet stijgen.
20 Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur ongeveer twee uren geroerd, waarna daaraan druppelsgewijs 273 g 50-gew.procents natronloog, met water tot 600 ml verdund, werden toegevoegd. De reactietemperatuur werd tijdens het toevoegen van de natronloog op ongeveer 30 tot ongeveer 40°C gehouden. Nadat de natronloog was toege-25 voegd werd het reactiemengsel onder verminderde druk ongeveer een half uur op ongeveer 50°C verwarmd ter verwijdering van een zo groot mogelijke hoeveelheid tetrahydrofuran. Daarbij werd een neer-', slag verkregen, waaraan 600 ml water werd toegevoegd, gekoeld, gefiltreerd en met een overmaat water gewassen en door uitdrukken 30 gedroogd. De massa van het onzuivere produkt werd opnieuw in het reactievat gebracht en in 900 ml kokend isopropanol opgelost; de oplossing werd warm gefiltreerd en het reactievat werd met 100 ml warm isopropanol gespoeld. Het filtraat werd voor de kristallisatie tot de volgende dag gekoeld. De verkregen kristallen werden afge-55 filtreerd, met isopropanol gewassen en bij ongeveer 100°C gedroogd.
Men verkreeg 134 g 7-chloor-2-methyl-3.3a>-<liky<3-:co-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(l.3)-benzoxazine-9-on met een smeltpunt van 147-151°C·
Opbrengst 57,6 %.
7909262 ". 4 f
Yoorbeeld III
7-Chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(l.3)-benzoxazine-9-on.
In een reactievat werden 360 ml tetrahydrofuran met 90 g croton-5 aldehyde gemengd, waarna het reactievat in een ijsbad werd gebracht. 100 g waterstofchloride werden bij 20-30°C door het mengsel geleid. 158 g 5-chloorsalicylhydroxamzuur werden in een enkele portie toegevoegd, waarna het mengsel bij 25-30°C twee uren werd geroerd totdat het vaste produkt was opgelost. Het mengsel werd in een water-10 bad gekoeld, waarna daaraan 400 ml geconcentreerde ammonia, verdund met 400 ml water.onder roeren werden toegevoegd. De temperatuur van het mengsel liet men tijdens het toevoegen van de ammonia tot ongeveer 50°C stijgen, waarna het mengsel op een stoombad tot ongeveer 90°C werd verwarmd terwijl de druk werd verminderd ter ver-15 wijdering van zóveel mogelijk tetrahydrofuran. Tijdens het verwarmen sloeg een vast produkt neer. Er werden 400 ml water toegevoegd en het mengsel werd in een ijsbad tot ongeveer 10°C gekoeld. Het vaste produkt werd afgefiltreerd, met water gewassen en droog gedrukt. De verkregen massa werd herkristalliseerd uit 800 ml iso-20 propanol door koken daarvan en koelen in een koelkast tot de volgende dag. De kristallen werden afgefiltreerd, met koud isopropanol gewassen en bij ongeveer 100°C gedroogd. Men verkreeg 136 g 7-chloor- 2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(1 .3)-benzoxazine- 9-on met een smeltpunt van 144"148°C; opbrengst 67 25 Klinische proeven met 7-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H- isoxazolyl-(3.2-b)-(l.3)-benzoxazine-9-on toonden hypourese-activitë'iT'bi'j-20 patiënten aan met dagelijkse doses van 1,0 - 2,0 g. De gemiddelde serum-urinezuur-concentratie bij de voorbehandeling was 4,9+0,32 mg/100 ml, vergeleken met 2,25+0,21 mg/100 ml bij de 30 nabehandeling.
In de tabel zijn de resultaten vermeld die zijn verkregen in een proef onder bepaling van de serum-urinezuur-concentraties onder invloed van 7-ckloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(1,3)-benzoxazine-9-on, toegediend aan 20 patiënten in twee ver-35 schillende.dagelijkse doses (1,0 g en 2,0 g) gedurende twaalf weken. In de tabel zijn ter vergelijking de serum-urinezuur-concentraties vermeld die zijn gemeten in een soortgelijke groep van 10 patiënten die gedurende 12 weken aspirine in een dosis van 2,4 g per dag toegediend kregen.
7909252 5 Λ
Tabel
Dosis, g/dag Totaal aan- Serum-urinezuur-concentraties tal patiënten (mg/100 ml) _ ___ . voorbehandeling nabehandeling
Verbinding van voorbeeld II
enkele dosis van 1,0 g 10 4,7 - 31 2,4 - 17
Verbinding van voorbeeld II
enkele dosis van 2,0 g 10 5,2 - 34 v 2,1-25 aspirine 4 doses van elk 0,6 g 10 5,3 - 35 4,0 ± 32
De in de tabel vermelde resultaten tonen duidelijk een relatie aan tussen de toegepaste dosis en de activiteit van de verbinding als uricosoricum, terwijl met aspirine in de toegepaste dosis duidelijk niet de gewenste serum-urinezuur-concentratie wordt be-5 reikt.
Daarnaast werden in een andere proef patiënten respectievelijk aspirine in een dosis van 2,4 g/dag en de verbinding van voorbeeld II in een dosis van 2,0 g/dag gedurende 7 dagen toegediend.
Bij de patiënten die de verbinding van voorbeeld II toegediend kre-10 gen was geen toename in het fecale bloedverlies boven de concentraties van de voorbehandeling vast te stellen. Patiënten die aspirine toegediend kregen vertoonden een fecaal bloedverlies dat met een factor 3-4 groter was dan in het geval van de voorbehandeling.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen 15 worden verkregen door combinatie van de werkzame component met een farmaceutisch geschikte drager. De drager moet zodanig van aard zijn dat het preparaat aan warmbloedige dieren syst etnisch kan worden toegediend. Onder '’systetnisch" wordt in het onderhavige geval een wijze van toedienen verstaan waarbij de werkzame component na 20 toediening aan warmbloedige dieren in het gehele lichaam een werking uitoefent en niet op slechts de plaats van de toediening.
Daartoe worden eveneens parenterale en andere toedieningsmethoden verstaan.
De werkzame component wordt bij voorkeur oraal in de vorm 25 van tabletten of capsules toegediend. Farmaceutisch geschikte dragers die volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt zijn bijvoorbeeld zetmeel, lactose, sucrose, glucose, gelatine en dergelijke. Indien het preparaat in de vorm van een vast produkt wordt gebracht bevat het preparaat de actieve component in het algemeen 30 in een hoeveelheid van ongeveer 25 tot ongeveer 95 gew.$, betrok-' ken op het totale preparaat.
7909262 "* 6 jf *
De actieve component kan eveneens in vloeibare farmaceutische dragers worden opgelost, zoals bijvoorbeeld propyleenglycol, polyethyleenglycol, water, een fysiologische zoutoplossing en mengsels daarvan, ter verkrijging van een oplossing die voor het 5 injecteren is geschikt. Dergelijke voorhet injecteren geschikte oplossingen bevatten in het algemeen ongeveer 0,05 tot ongeveer 30 g actieve component per 100 ml oplossing.
7109262
Claims (9)
1. Werkwijze -voor de bereiding van 7-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(l.3)-benzoxazine-9-on, met het kenmerk, dat men een oplossing van crotonaldehyde omzet met 5-ckloorsalicylhydroxamzuiir ·
2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het ken merk, dat men de oplossing bereidt door mengen van tetrahydro-furan en crotonaldehyde bij verlaagde temperaturen en vervolgens inleiden van een waterstofhalogenide bij een temperatuur van 20 tot 30°C. 10
3· Werkwijze volgens conclusie 2,met het ken merk, dat men als waterstofhalogenide-waterstofchloride gebruikt.
4· Werkwijze volgens conclusies 1 - 3> ui e t het kenmerk, dat men de omzetting uitvoert door toevoegen van een alkalimetaalhydroxide bij een temperatuur van 30 tot 40°C. 15
5· Werkwijze volgens conclusie 4i n e t het ken merk, dat men als alkalimetaalhydroxide natriumhydroxide gebruikt .
6. Werkwijze volgens conclusie 4» met het kenmerk, dat men als alkalimetaalhydroxide ammoniumhydroxide ge- 20 bruikt.
7· Werkwijze volgens cönclusie 5> ^ © t het kenmerk, dat men de omzetting uitvoert na het toevoegen van de base onder verminderde druk bij een temperatuur van ongeveer 50°C.
7 v COICLÏÏSIES
8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het ken- 25 merk, dat men de omzetting uitvoert na het toevoegen van de base onder verminderde druk bij een temperatuur van ongeveer 90°C.
9. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat men 7-ohloor-2-methyl-3-3a-di-hydro-2H.9H-isoxazolyl-(3.2-b)-(l .3)-"benzoxazine-9-on met een far- 30 maceutisch geschikte drager en eventueel andere toevoegsels in een daartoe geschikte vorm brengt. 7909262
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/000,142 US4224443A (en) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | Chemical process for preparation of 7-chloro-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)-benzoxazin-9-one |
| US14278 | 1978-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7909262A true NL7909262A (nl) | 1980-07-01 |
Family
ID=21690115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7909262A NL7909262A (nl) | 1978-12-29 | 1979-12-21 | Werkwijze voor de bereiding van 7-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2h.9h-isoxazolyl- -(3.2-b)-(1.3)-benzoxazine-9-on. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224443A (nl) |
| JP (1) | JPS55115884A (nl) |
| AT (1) | ATA817779A (nl) |
| AU (1) | AU539107B2 (nl) |
| BE (1) | BE880957A (nl) |
| BR (1) | BR7908511A (nl) |
| CA (1) | CA1138866A (nl) |
| CH (1) | CH645115A5 (nl) |
| DE (1) | DE2952385A1 (nl) |
| DK (1) | DK549979A (nl) |
| FI (1) | FI793863A (nl) |
| FR (1) | FR2445335A1 (nl) |
| GB (1) | GB2039904B (nl) |
| LU (1) | LU82049A1 (nl) |
| MX (1) | MX5916E (nl) |
| NL (1) | NL7909262A (nl) |
| NO (1) | NO794289L (nl) |
| SE (1) | SE7910111L (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5988909A (en) * | 1991-12-02 | 1999-11-23 | Luke, Jr.; Stanley C. | Writing instrument with ergonomic grip |
| US6164855A (en) * | 1998-03-26 | 2000-12-26 | Bic Corporation | Writing instrument with finger gripping device |
| US6062753A (en) * | 1998-08-17 | 2000-05-16 | Pentech International Inc. | Writing instrument with enhanced tactile control and gripping comfort and method of making same |
| GB2583775B (en) * | 2019-05-10 | 2023-10-18 | Aerofoil Energy Ltd | Improvements to refrigerators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3684805A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-15 | Carter Wallace | 2,3,4,4a-TETRAHYDRO-10H-1,2-OXAZINO {8 3,2-b{9 (1,3)BENZOXAZIN-10-ONES |
| US3598814A (en) * | 1970-01-21 | 1971-08-10 | Carter Wallace | 3,3a-dihydro-2h,9h-isoxazolo(3,2-b)(1,3) benzoxazin-9-ones |
| US3903083A (en) * | 1973-11-19 | 1975-09-02 | Merck & Co Inc | 3,3A-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-ones |
-
1978
- 1978-12-29 US US06/000,142 patent/US4224443A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-12-07 SE SE7910111A patent/SE7910111L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-12-11 FI FI793863A patent/FI793863A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-12-14 CA CA000342002A patent/CA1138866A/en not_active Expired
- 1979-12-21 JP JP16571579A patent/JPS55115884A/ja active Pending
- 1979-12-21 DK DK549979A patent/DK549979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 NL NL7909262A patent/NL7909262A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-24 DE DE19792952385 patent/DE2952385A1/de not_active Withdrawn
- 1979-12-26 BR BR7908511A patent/BR7908511A/pt unknown
- 1979-12-27 FR FR7931822A patent/FR2445335A1/fr active Granted
- 1979-12-27 NO NO794289A patent/NO794289L/no unknown
- 1979-12-28 CH CH1150779A patent/CH645115A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-28 AT AT0817779A patent/ATA817779A/de not_active Application Discontinuation
- 1979-12-28 BE BE0/198821A patent/BE880957A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-28 AU AU54235/79A patent/AU539107B2/en not_active Ceased
- 1979-12-28 LU LU82049A patent/LU82049A1/xx unknown
- 1979-12-31 GB GB7944635A patent/GB2039904B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-02 MX MX808572U patent/MX5916E/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2445335A1 (fr) | 1980-07-25 |
| DE2952385A1 (de) | 1980-07-10 |
| BE880957A (fr) | 1980-06-30 |
| GB2039904B (en) | 1983-05-11 |
| GB2039904A (en) | 1980-08-20 |
| US4224443A (en) | 1980-09-23 |
| NO794289L (no) | 1980-07-01 |
| LU82049A1 (fr) | 1981-07-23 |
| JPS55115884A (en) | 1980-09-06 |
| AU539107B2 (en) | 1984-09-13 |
| CH645115A5 (fr) | 1984-09-14 |
| BR7908511A (pt) | 1980-09-23 |
| MX5916E (es) | 1984-08-24 |
| DK549979A (da) | 1980-06-30 |
| CA1138866A (en) | 1983-01-04 |
| AU5423579A (en) | 1980-07-03 |
| FI793863A (fi) | 1980-06-30 |
| ATA817779A (de) | 1984-04-15 |
| FR2445335B1 (nl) | 1984-12-07 |
| SE7910111L (sv) | 1980-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3288797A (en) | Lipoic acid derivatives and their preparation | |
| WO2011113366A1 (zh) | 制备氘代二苯基脲的方法 | |
| KR880002087B1 (ko) | 항균성 나프티리딘 또는 퀴놀린 화합물의 염 및 그의 제조방법 | |
| US2892841A (en) | Process for aminating nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| US3314960A (en) | Benzisothiazol glutarimides | |
| NL7909262A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 7-chloor-2-methyl-3.3a-dihydro-2h.9h-isoxazolyl- -(3.2-b)-(1.3)-benzoxazine-9-on. | |
| FI90771B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0876354A1 (en) | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives | |
| CN107922448B (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| JPH02258756A (ja) | 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物 | |
| US2704757A (en) | 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines | |
| JPH03141221A (ja) | トランスグルタミナーゼ阻害剤としての一定のイミダゾール化合物類 | |
| AU764594B2 (en) | Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-N- (pentylsulfonyl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide | |
| FI82045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den terapeutiskt anvaendbara polymorf i-formen av monoetanolaminosaltet av n-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-bensotiazin-3-karboamid-1,1 dioxid. | |
| US3636049A (en) | Isothiochroman carboxamides | |
| NO780396L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| US3542765A (en) | 3-amino-rifamycin s and -rifamycin sv derivatives | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| US3084160A (en) | Carbamoylpiperazinylalkyl-phenthiazine derivatives | |
| US3546220A (en) | 2,3-dihydro-1h-pyrido-(2,3-b)(1,4)thiazines | |
| JPS60184081A (ja) | ７，８‐ジヒドロイミダゾ［１，５‐ａ］ピラジン‐８‐オン類 | |
| US4224323A (en) | Method for lowering serum uric acid | |
| US4076712A (en) | Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-9(4H)-one | |
| US3733333A (en) | Substituted 1-amino 4,9-dihydro-3h-pyrido(3,4-b)indoles and process for their preparation | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |