SU1454253A3

SU1454253A3 - Способ получени 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина

Info

Publication number: SU1454253A3
Application number: SU853990801A
Authority: SU
Inventors: Кобе Йоже; Гнидовец Йоже; Зупет Павле
Original assignee: Крка,Товарна Здравил,Н.Сол.О (Инопредприятие)
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1985-12-19
Publication date: 1989-01-23
Also published as: JPS61155386A; DE3544461A1; YU45690B; ATA368385A; HUT41028A; AT386826B; DD246301A5; CS272215B2; JPH0714936B2; CS966685A2; JPH0529228B2; HU196207B; PL147434B1; JPH05255328A; YU219084A; JPH0714937B2; US4701526A; JPH05255329A; PL256987A1

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частнос ги к получению 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина (ОМГ) , обладающего противовирусной активностью, который может примен тьс в медицине. Цель - повьппение выхода ОМГ. Дл этого соединение общей формулы RO т&deg; хУ И N 1ЭЬ1 « RI CHjOCHjCHzOR где R, - одинаковые или различные , НИЗП1ИЙ ацил, обрабатьшают 50%-ным водным раствором метиламина ,при 18-20 0. Выход 81%, т. пл. 264- (после перекристаллизации из метанола). С

Description

ы

Изобретение относитс к способу получени 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина , обладающего противовирусной активностью, который может найти применение в медицинской промыпшен- ности.

Цель изобретени - повышение выхода целевого продукта.

I П р и м е р 1. N2 , 9(7)-Диацетил- I гуанин. I Гуанин (152 г) суспендируют в Nметил-2-пирролиДоне (800 мл) и уксу- j сном ангидриде (250 ют). Реакционную j смесь нагревают до и перемети- : вают в течение 2-3 ч до полнот:о ра- I створени гуанина. После этого раст- I вор охлаждают до комнатной темпера- I туры и оставл ют сто ть на ночь в холодильнике. Выпадаклцие кристаллы I отсасьгаают и промывают 50 мл све- ; жего этилацетата. Полученный продукт высушивают в сушильном шкафу при 50 С до посто нного веса« В резупь тате получают 200 г №, 9(7)-диаце- тилгуанина (выход -85%). Маточный раствор от фильтрации Г(еакционной сме- си возвращают в реактор, добаап ют к ней гуанин (100 г) и уксусный ангидрид (150 мл) и весь процесс по- втор юто В результате; получают еще 150 г N2, 9(7)-диацетилгуанина. Общи выход, продукта 96%,

П р и м е р 2. Продукт присоедине ни глиоксал к Н -ацетилгуанину.

Моногидрат глиоксал (280 г) сус- па нруюг в сухом пиридине (950 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при , в результате чего весь глиоксаль раствор етс в пир1здинео К полученному раствору добавл ют N5 5 9(7)--диацетш1гуанин (236 г) и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1,5 ч, После этого пиридин отгон ют при 50°С в вакууме (67 мбар.), добавл ют к остатку воду (1000 мл)-и продолжаю перемешивание в течение получаса, в результате чего твердый остаток раствор етс . Азеотропную смесь пири- дина и воды (400 мл) отгон ют при 50°С при пониженном давлении. Уже в процессе отгонки начинает выпадать белый осадок. Остаток выпивают в холодную воду (2500 кэт) , перемети- { вают смесь в течение 1 ч и оставл ют ее сто ть на ночь в холодильнике. Выпадающий осадок отсасывают, промывают водой (150 мл) и высушивают в сушильном шкафу. Вьгход 227 г аддукта (R - атом водорода, , R - CHgCO (90%), т. пл. 223 С формулы

Результаты анализа соответствуют формуле CgHgNjO. m/1 251. 1И-ЯМР (ДМСО - d, ).-2,68 (с, 3, ); 5,55 (да, 2, СН); 8,10 (с, 1 Hg):

П р и м е р 3. Продукт присоединени тетраацетилглиоксальгуанина.

Аддукт указанной формулы 252 г (R - Н) раствор ют в пиридине (2500 мл). Уксусньй ангидрид (280 мп) вливают в раств ор и продолжают перемешивание в течение 1,5ч при комнатной температура. После этого пиридин отгон ют при 50 С при пониженном давлении , К остатку приливают этилацетат (1000 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре; после чего оставл ют в холодильнике на ночь. Выпадающие белые кристаллы отсасывают , промывают этилацетатом (150 мл) и высушивают в сушильном шкафу до посто нного веса. В результате получают 272 г (72%) продукта (где R Q - ).

Этилацетат трижды промывают 5%- ным раствором бикарбоната натри , а затем водой, высушивают сульфатом натри и упаривают досуха, в результате чего дополнительно получают 72 г целевого продукта. Общий выход 93%, т. пл. 197-199 С (после перекристаллизации из этилацетата).

Результаты анализа соответствуют формуле fjNjO, m/e 377.

1Н-ЯМР (СДСЦ, сГ):2,1 (д.с, 6Ас); 2,7 (с,3, N Ас); 2,83 (с, 3, NAc); 6,8 (широка , 2, СН); 8,35 (с, ,1Hg).

П р и м е р 4. Продукт присоединени диацетоксиглиоксал и N ацетил- гуанина .

Способ А. Аддукт указанной формулы 252 г (R - Н, Q - Н) раствор ют в смеси пиридина (2500 мл) и уксусного ангидрида (280 мл).

Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, пиридин

10

15

20

25

отгон ют при 50°С при пониженном давлении , к остатку добавл ют 50%-ный этиловый спирт (800 мл) и нагревают смесь до кипени . Кип чение с обратным холодильником продолжают в течение 15 мин до получени прозрачного раствора, после чего содержимое кол-/ бы медленно охлаждают до комнатной температуры и оставл ют на ночь в холодильнике. Выпадающие кристаллы 1 отсасывают, промывают 50%-ным этиловым спиртом и высушивают в сушильном шкафу. Выход 234 г (70%). Т. пл. 242- .

Результаты анализа соответствуют формуле /е 335.

1Н-ЯМР (СДС1э, э„5):2.15 (с, 6, Ас); 2,83 (с, 3, NAc); 6,82, 6,93 (д.д, 2, СН); 8,15 (с, 1, Hg).

Способ В. Соединение указанной формулы 272 г (R - Ас, Q - Ас) сус- i пендируют в 50%-ном этиловом спирте (1200 мп), суспензию кип т т в течение 15 мин с обратным холодильником до тех пор, пока все твердое вещество не растворитс . После этого содержимое колбы медленно охлаждают до комнатной температуры и помещают на |ночь в холодильник. Выпадающие кри- ЗО сталлы отсасывают, промьшают 50%-ным этиловым спиртом и высушивают. В результате получают 173 г (72%) продукта (R - Ас, Q - Н).

П р и м е р 5. Способ А. Продукт g присоединени 9-(2-ацетоксиэтоксиме- тил)-диацетоксиглиоксал и N -ацетил- гуанина (R - CHjCO, R,- CHjCO).

Смесь указанного соединени 3,85 г (R - CHjCO, R, - CHjCO, Q - Н) и 2- JO оксо-1,4-бутан-диолдиацетата (R - ) (2 г) и п-толуолсульфокислоты (0,03 г) перемешивают в среде сухого толуола (40 мл) в течение 7 ч при , кип чении с обратным холодильником. После этого толуол отгон ют досуха, к остатку добавл ют бензол (150 мл), суспензию нагревают при перемешивании до кипени и фильтруют в гор чем состо нии через стекл нный фильтр. На фильтре остаетс 2 г (44%) соединени R - CHjCO; R - CHjCO), R - CHjCO, которое перекристаллизовьшает- с из толуола, т. пл. 197-199 С.

2, ); 3,74 (м, 2СН20); 5,5 (с, 2, мен,,); 6,87 (д.д, с, СН); 7,84 (с, 1,Н,).

П р и м е р 6. Способ В. Аддукт диизобутироксиглиоксал и N -ацетил- гуанина (RСОСН-(СНд)2, CHjCG

Q - Н) .

Соединение указанной 1,26 г (R - Н, R,- CHjCO; Q - Н) суспендируют в пиридине (25 мл),добавл ют к суспензии ангидрид изомасл ной кисло ты (2,5 мл) и оставл ют смесь на ноч при перемешивании. После этого пиридин отгон ют, остаток раствор ют в Iэтил цетате и промывают полученный раствор сначала водой (40 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натри (трижды порци ми по 20 мл) и,наконец снова водой (20 мл). Промытый раствор высушивают сульфатом натри и в результате получают 1,55 г сырого продукта , к которому добавл ют 50%-ный этиловьй спирт и кип т т смесь в течение 15 мин с обратным холодильником . Полученный раствор упаривают и добавл ют к остатку небольшое количество этилацетата. В результате получают ..1,2 г целевого продукта с т. пл. 171-172 с.

Результаты анализа соответствуют формуле С 1 391.

1Н-ЯМР (СДС1з, AMS ):t,t6 (с, 3, СН(СНз)2, 1,25 (с, 3, СН (СИ.),); 2,53 (м, 2, СН ()2); 2,8 (с, 3, NAc); 6,7 (д.д, 2, СН); 8,15 (с. 1, Hg).

Пример 7. Продукт присоединени 9-(2-ацетоксиэтоксиметил) диизобутироксиглиоксал и N -ацетилгуа- нина.

Соединение указанной 200 мг (R - СОСН (CHj) , CHjCO, Q - Н) кип т т в течение 5 мин с обратным холо- 45 дильником в гексаметилдисилазане в присутствии каталитического количества сульфата аммони . За это врем весь исходный материал раствор етс и образуетс силилированное соединение (R - СОСН (CHj)., CHjCO , Q - -51-(СНз)з), которое сразу.же после отгонки избытка растворител раствор ют в сухом бензоле (15 мл) и добавл ют к раствору дибромид ртути

50

f-- - т, f, л tJI J Ji fifJt Г У

Результаты анализа из расчета на gg (180 мг) и BrCH OCHjCH OAc (100 мг).

..L......... /-. /. С4

формулу C,gH fN503; m/e 4-51.

1Н-ЯМР (СДС1з, cf-rMs):2,05 (с, 3, Ас); 2,12 (с, 3, Ас); 2.25 (с, 3, Ас); 2,75 (с, 3 N Ас); 3,69 (м

Смесь оставл ют на ночь, кип т т ее с обратным холодильником, после чего растворитель отгон ют, а остаток раствор ют в хлороформе. Полученный

10

15

20

25

ЗО

g

JO

П р и м е р 6. Способ В. Аддукт диизобутироксиглиоксал и N -ацетил- гуанина (RСОСН-(СНд)2, CHjCG.

Q - Н) .

Соединение указанной 1,26 г (R - Н, R,- CHjCO; Q - Н) суспендируют в пиридине (25 мл),добавл ют к суспензии ангидрид изомасл ной кислоты (2,5 мл) и оставл ют смесь на ночь при перемешивании. После этого пиридин отгон ют, остаток раствор ют в Iэтил цетате и промывают полученный раствор сначала водой (40 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натри (трижды порци ми по 20 мл) и,наконец снова водой (20 мл). Промытый раствор высушивают сульфатом натри и в результате получают 1,55 г сырого продукта , к которому добавл ют 50%-ный этиловьй спирт и кип т т смесь в течение 15 мин с обратным холодильником . Полученный раствор упаривают и добавл ют к остатку небольшое количество этилацетата. В результате получают ..1,2 г целевого продукта с т. пл. 171-172 с.

0

- - т, f, л tJI J Ji fifJt Г У

g (180 мг) и BrCH OCHjCH OAc (100 мг).

(180 мг) и BrCH OCHjCH OAc (100 мг).

14

раствор промывают 20%-ным раствором йодистого кали (дважды порци ми по 1|0 мп) и водой (дважды порци ми по liO мл), высушивают сульфатом натри vi упаривают до образовани пенистой Иассы. Выход 210 мг сухого продукта, После хроматографии на 10 г силика- гел получают 120 г соединени (R - -роен (CHj), R,- CHjCO, R - )

I 1Н-ЯМР (СДС1з, JVMS Ь11 (с, 6, ф (CH3),j); 1,25 (с, 6, СИ (CHj));

2.06(с, 3, Ас); 2,8 (с, 3, N Ас);

3.7(м, 2, ОСИ,); 3,76 (м, 2, ОСНа); а,5 (с, 2, NCHiO; 6,85 (д.д, 2, СН); ,80 (с. 1, Н).

I Примере. 9-(2-Оксиэтоксиме- 1|ил) гуанин (ацикловир) . Соединение указанной формулы 1 г (R R , R - СНjCO).помещают в 50%- ный раствор метиламина (10 мл). При зтом сразу же протекает экзотермичес- реакци , в результате которой 1|еакционна смесь становитс прозрач- 4ой. Смесь нагревают в течение еще 5 мин на паровой бане или оставл ют ijia ночь при комнатной температуре, этого растворитель и избыток 4мина отгон ют при пониженном дав- Лёнии, добавл ют к остатку этиловьй пкрт (10 мл) и снова отгон ют растворитель . К остатку добавл ют метиловый спирт (15 мл), затем метиловый

спирт отдел ют декантацией, а остаток перекристаллизовываетс из смеси метилового спирта и воды. В результате получают ДОО г целевого продукта (выход 81%), т. пл. 264-266 С, .т/е 225,

1Н-ЯМР (ДМСО-df, fi75s):3,49 (м, |ОСИ.,); 4,69 (с, 1, ОН); 5,4 (с, 2, NCHjO); 6,54 (с, 2, NHj); 7,84 (с, 1, Н«). .

Claims

Формула изобретени

Способ получени 9-(2-оксиэтокси- метил) гуанина, включающий обработку производного 9-(2-оксизтоксиметил) гуанина основанием, отличающийс тем, что, с целью повышени выхода целевого продукта, соединение общей формулы

RO

OR

1

RI

где R, R,

CHjOCHjCHjOR

и R

- одинаковые или различные, низший ацил, подвергают действию метиламина в воде,

Редактор М. Бланар

Составитель В. Волкова

Техред А.Кравчук Корректор в. Бут га

. Заказ 7306/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, .Раушска наб., д. 4/5

Подписное