KR930010559B1 - 1-히드록시알킬크산틴류, 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-히드록시알킬크산틴류, 그의 제조방법
본 발명은 새로운 종류의 크산틴, 즉 1-히드록시알킬크산틴, 그의 제조방법 및 그를 함유한 의약품에 관한 것이다.
EP 39780은 진정 및 신경안정 특성을 갖는 1,3-또는 1,3,8-치환 크산틴에 관한 것이다. 이들 화합물은 카페인 또는 테오필린과 같은 천연 크산틴의 치료에 유용한 생리적 효과를 더욱 특이하게 강화 또는 생성한다는 점에서 개발되었다. 그의 부인할 수 없는 신경이완 및 신경안정 특성에도 불구하고, 상술한 특허에 따른 화합물은 특히 심장맥관에 부작용을 나타낸다. 반면, 이들 화합물의 심장 자극 활성은 그 방면에 관한 연구의 새로운 채널을 열게 하였다.
본 발명은 특히 심장맥관 활성을 나타내는 새로운 종류의 크산틴, 즉 1-히드록시알킬크산틴에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식(I)로 표시되는 크산틴 또는 생리적으로 수용 가능한 그의 염이다.
Figure kpo00001
(식중, R1은 C2~C5ω-히드록시-n-알킬기 또는 C3~C5(ω-1)-히드록시-n-알킬기이고, R3은 C1~C4알킬기이며, R8은 H, 메틸 또는 에틸이고, R1과 R3에서 탄소원자의 합은 4~9이다.)
더욱 상세하게는 하기의 화합물 들이다 :
1-(2-히드록시에틸)-3-프로필크산틴, 1-(2-히드록시에틸)-3-이소부틸크산틴, 1-(2-히드록시에틸)-3-이소부틸-8-메틸크산틴, 1-(2-히드록시프로필)-3-프로필크산틴, 1-(2-히드록시프로필)-3-프로필-8-메틸크산틴, 1-(2-히드록시프로필)-3-부틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-프로필크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-프로필-8-메틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-프로필-8-에틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-부틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-이소부틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-이소부틸-8-메틸크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-메틸크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-에틸크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-에틸-8-메틸크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-프로필크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-이소부틸크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-에틸크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-프로필크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-프로필-8-메틸크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-부틸크산틴, 1- (4-히드록시부틸) -3-이소부틸-8-메틸크산틴, 1-(4-히드록시펜틸)-3-메틸크산틴, 1-(4-히드록시펜틸)-3-프로필크산틴, 1-(5-히드록시펜틸)-3-메틸크산틴, 1-(5-히드록시펜틸)-3-프로필크산틴, 및 1-(5-히드록시펜틸)-3-프로필-8-메틸크산틴.
일반식(I)에 상응하는 화합물의 생리적으로 수용 가능한 염은 이들 화합물이 약학적으로 수용 가능한 염기와 함께 형성한 염이다. 이들 염은 양이온이 동물 기관에 무해하며, 치료시에 어떤 부작용도 나타내지 않는 염이다. 이러한 염은 공지된 소듐, 칼륨과 같은 알칼리 금속의 염 및 암모늄 및 아민의 약학적으로 수용 가능한 염이다. 이들 염은 일반식(I)에 상응하는 화합물을 적당한 염기 존재하 및 용매의 존재 또는 부재하에 가열하고, 그 다음 바람직하게는 재결정화 함으로써 제조된다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 방법 중 어느 한 방법에 의해 제조된다 :
A) 하기 일반식(II)의 우라실을 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 헥사 메틸포스포로트리아미드(HMPT)와 같은 모든 반응물에 적당한 용매 중, 20~40℃의 온도 및 고체형의 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 존재하에, 일반식 R1~X의 알킬화제와 반응시킨다.
Figure kpo00002
(식중, R1, R3및 RB은 R1이 : ω-히드록시부틸이 아닌 것을 제외하고는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬, 또는 모노설페이트 또는 디설페이트 또는 P-톨루엔 술포네이트이다.)
이반응은 하기의 도식에 따라 20℃에서 DMF중에서 수행하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00003
그 다음, 일반식(III)의 생성물을 하기의 반응 도식에 따라 20~100℃에서 알칼리금속 수산화물 용액 중에서 고리화한다.
Figure kpo00004
일반식(III)의 유도체를 분리할 수 있지만, 그 유도체를 분리 또는 정제하지 않고 직접 고리화를 수행하는 것이 바람직하다. 그리고나서, 반응매질을 중화시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 알칼리 수산화물 용액 용해시키고, 생성된 용액을환류 온도로 가열한다.
B) 이 방법을 변형시켜, 우라실(II)을, 하기 반응 도식에 따라 히드록실기로 전환될 수 있는 작용기, 예를 들면 -COO-R4작용기를 갖는 시약으로 알킬화 한다.
Figure kpo00005
(식중, R3, R4및 X는 상기에 정의한 바와 같고, y는 1~4의 수이며, R4는 알킬기이다.)
이 알킬화 반응은 DMF, DMSO 또는 HMPT와 같은 반응물에 적당한 용매 중에서 20~40℃의 온도에서 고체형의 알칼리금속 수산화물 존재하에 A)와 같은 방법으로 수행된다. 이 알킬화 단계후, 하기 반응도식에 따라 고리화하고, 20~100℃에서 알칼리금속 수산화물 용액중에서 에스테르(IV)를 동시 가수분해 한다.
Figure kpo00006
산(V)을 직접 알콜로 환원시킬 수 있지만, 산(V)을 환류하에 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜로 재-에테르화 하여 상응하는 에스테르를 수득하고, 예를 들면 THF 중에서 LiAlH4존재하에 환원시켜 본 발명에 따른 하기의 생성물을 수득한다.
Figure kpo00007
따라서, ω-히드록시알킬크산틴은 본 발명의 방법의 제2방법으로 수득될 수 있다는 것을 알 수 있다.
C) 본 발명의 방법 중 제3방법에서는, 하기 일반식(II)의 우라실을 일반식 R5X 로 알킬화함으로써 (ω-1)-히드록시 알킬크산틴을 제조한다.
Figure kpo00008
(식중, R3, R8및 X는 상기에 정의한 바와 같고, R5는 C3~C5(ω-1)-알케닐기이다.) 이 알킬화 반응은 A) 및 B)와 같은 조건하, 즉, DMF, DMSO 또는 HMPT와 같은 모든 반응물에 적당한 용매중에서 20~40℃의 온도에서 및 고체형의 알칼리금속 수산화물의 존재하에 수행된다. 그리고, 수득된 중간 생성물을 하기의 반응도식에 따라 20~100℃에서 알칼리금속 수산화물 용액중에서 고리화 한다.
Figure kpo00009
최종단계는 마르코프니코프형의 첨가반응에 의해 R5의 이중결합을 수화시키는 것이다. 이 첨가반응은 2가지 방법으로 수행될 수 있다.
방법 A : 묽은 황산을 사용하여 약 100℃의 온도에서 수일 동안 반응
방법 B : 수은 아세테이트 및 그 다음 NaBH4의 존재하에 환원 옥시수은화-탈수은화 반응(Larock, R.C. : Solvomercuration/Demercuration Reaction in Organic Synthesis, Springer Verlag, Berlin, 1986, Chap.2).
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물을 불활성 약학적으로 수용 가능한 보조제와 함께 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 다른 의약품은 정제, 캡슐, 좌약, 용액, 현탁액과 같은 통상의 부형제 또는 보조제를 함유한 각종 약학적 형태로 제조될 수 있으며, 경구, 설하, 직장내, 피하, 근육내, 정맥내 또는 흡입에 의해 투여 될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 합성예를 제시하기에 앞서, 표 1은 본 발명에 따른 27화합물에 사용되는 제조방법 및 알킬화제를 나타낸다. 표 2는 이들 27화합물의 융점 및 재결정 용매를 나타내며, 표 3은13CNMR 값을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00010
[표 2]
Figure kpo00011
[표 3]
Figure kpo00012
본 발명은 하기의 실시예에 의해 상세히 설명되며, 특별한 언급이 없는 한 양은 중량으로 표시된다.
[실시예 1]
1-(5-히드록시펜틸)-3-프로필-8-메틸크산틴
(방법 A : 크산틴 번호 27)
22.6g(0.1몰)의 1-프로필-5-아세틸아미노-6-아미노우라실(II) (R3=메틸, RB=메틸)을 질소하에 200ml의 무수 디메틸 포름아미드(DMF)에 현탁시킨다. 21.7g(0.13몰)의 5-브로모-1-펜타놀을 가하고, 6g(0.15몰)의 분말형 고체 NaOH를 1시간 간격으로 1g씩 교반하면서 가한다. 3번째 첨가후, 현탁액은 완전히 용해된다. 용액을 밤새 방치하여 반응을 완결한다. 용매는 회전 증발기에서 40℃/0.1mmHg로 중발시킨다. 정제하지 않는 우라실(III) (R1=5-히드록시펜틸, R3=프로필, R8=메틸)인 유성 잔류물을 100ml의 10% NaOH에 용해시키고, 용액을 환류하 2시간 동안 가열한다. 용액을 얼음용에서 냉각시키고, 아세트산을 사용하여 pH 5로 중화시킨다. 침전된 생성물을 여과하고, 냉수로 세척한 후, 진공오븐에서 건조시킨다. 건조된 생성물을 500ml의 에탄올에 용해시키고, 용액을 활성탄으로 밤새 탈색시킨다. 생성물에 1ℓ의 물을 가하여 침전시키고, 여과한 후, 활성탄 처리를 반복한다. 건조된 생성물을 120ml의 디옥산으로 2번 재결정한다.
수율 : 2,35g(80%) : 무색결정 : 융점 184-185℃
[실시예 2]
1-(4-히드록시부틸)-3-부틸크산틴
(방법 B : 크산틴 번호 21)
11.3g(0.05몰)의 1-부틸-5-포르밀아미노-6-아미노 우라실(II) (R1=부틸, R8=H)을 질소하에 200ml의 DMF에 용해시킨다. 10.6ml(0.075몰)의 에틸 4-브로모부티레이트를 가하고, 2g(0.05몰)의 고체 분말형 NaOH를 1시간 간격으로 0.5g씩 철저히 교반하면서 가한다. 첨가 완료시 혼합물을 방치하여 밤새 반응시킨다. 용매를 증발시키고, (IV) (1-위치의 치환제=(CH2)3COOEt)의 유성 잔류물을 100ml의 105 NaOH에 용해시킨다. 이 용액을 환류하 0.5시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 아세트산에 의해 pH 5로 중화시킨후, 여과한다. 형성된 침전물을 건조시킨다.
수율 : 9.2g(60%)의 조 크산틴(V) (1-위치의 치환제=(CH2)3COOH, R3=부틸, R2=H).
정제하지 않고, 생성물을 1ml의 진한 황산을 함유한 200ml의 메탄올로 환류하 5시간 동안 에스테르화 한다. 용액을 적은 부피로 농축하고, 50ml의 물을 가한다. 형성된 에스테르 침전물 (1-위치의 치환제=(CH2)3COOMe)을 여과, 세척 및 건조시킨다.
수율 : 9g(93%)
정제하지 않고, 이 생성물을 200ml의 무수 테트라히드로 푸란(THF)에 용해시키고, 0~-10℃로 냉각시킨 후, 150ml의 무수 THF에 용해시킨 2.13g(0.056몰)의 LiAlH4용액에 적가한다. 첨가 완료후, 혼합물을 방치하여 0℃에서 2시간 동안 더 반응시키고, 50ml의 물을 가함으로써 과량의 LiAlH4를 분해시킨다. 혼합물을 진한 HCl에 의해 pH2로 산성화시킨 후, THF를 증발시키다. 잔류 수용액을 디클로로메탄으로 밤새 연속 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 약간의 색을 띄는 고체 잔류물(6.1g)을 아세톤을 2번 재결정한다.
수율 : 4.6g(II로 부터 33%) : 무색결정 : 융점 122~123℃
[실시예 3]
1-(3-히드록시부틸))-3-이소부틸크산틴
(방법 C/변형방법 A, 크산틴 번호17)
11.3g(0.05몰)의 1-이소부틸-5-포르밀아미노-6-아미노우라실(II) (R3=이소부틸, R8=H)을 질소하에 220nml의 DMF에 용해시킨다. 8.8g(0.065몰)의 4-브로모-1-부텐을 가한후, 3g(0.075몰)의 분말형 NaOH를 1시간 간격으로 0.5g씩 교반하면서 가한다. 혼합물을 밤새 방치한 후, 용매를 증발시킨다. 조 잔류물(R5=3-부테닐)을 100ml의 10% NaOH에 용해시키고, 환류 하 0.5시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 아세트산에 의해 pH 5로 중화시키고, 형성된 침전물을 여과 및 건조시킨다. 8.5g의 조 고체 생성물 (VI)(R5=3-부테닐, R3=이소부틸, R8=H)를 수득한다. 이 생성물을 용리액으로 클로로포름을 사용하여 실리카(85g) 컬럼에 통과시킴으로써 정제하여 6.5g의 무색 생성물을 수측한다.
6g의 상기의 화합물 및 100ml의 20% 황산을 함유한 혼합물을 100℃에서 4일 동안 가열하고, 냉각시킨후, 50% KOH에 의해 pH 5로 중화시킨다. 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 100ml의 비등 무수 에탄올에 용해시키고, 불용물을 여과한다. 여과액에서 용매를 제거하고, 클로로포름/메탄올의 구배(0~5% 메탄올)로 실리카(650g) 컬럼에 통과시켜 유색 고체 잔류물(6.4g)을 수득한다. 크산틴을 아세톤으로 2번 재결정한다.
수율 : 4.5g(II를 기준으로 35%) : 융점 141~142℃
[실시예 4]
1-(2-히드록시프로필)-3-부틸크산틴
(방법 C : 변형방법 B, 크산틴 번호 6)
16g(0.050몰)의 수은(II) 아세테이트를 250ml의 물에 용해시킨다. 250ml의 THF에 용해시킨 12.4g(0.05몰)의 1-알킬-3-부틸크산틴(1-부틸-5-포르밀아미노-6-아미노우라실 및 알릴 브로마이드로 부터 상술한 바와 같이 제조)를 10분 동안 교반하면서 적가한다. 몇분 후, 침전이 형성된다. 30분 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시킨다. 68ml의 3N NaOH를 가하고, 3N NaOH에 용해시킨 NaBH4의 새로 제조된 0.5M 용액 60ml를 적가한다. 적가 완료 후 15분 동안 더 교반한다. 용액을 6N HCl(약 60ml)로 pH 4~5로 중화시키고, NaCl로 포화시킨 후, 크산틴올 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켜 20%의 출발 생성물을 함유한 조생성물 12.9g을 수득한다. 출발 물질을 위한 용리액으로 클로로포름을 사용하고, 히드록실화크산틴(9.5g)을 위한 용리액으로 클로로포름/메탄올 (95 : 5)을 사용하여 혼합물을 실리카 컬럼에 통과시킴으로써 생성물을 분리한다. 크산틴을 물로 2번 재결정한다.
8.5g(64%) : 융점 157~158℃
[실시예 5]
본 발명에 따른 화합물(I)은 저독성을 나타내며, 중추신경제에 거의 또는 어떤 영향도 미치지 않는다는 것이 발견된다. 반대로, 이들은 표 4에 나타난 바와 같이 시험관 내 시험에서 변력(강심)활성을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 화합물(1)의 독성시험 결과는 하기 표 5로 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00013
참고
테오필린 15
암리논 2) 100
밀리논 2) 0.5
IBMX 3) 0.5
1) Erjavek, F.and Adamic, S., Arch.Int.Pharmacodyn.155 : 251, 1965에 따라 분리 및 전기 자극된 기니피그 좌측 이개의 수축력 측정, 기본 수축력이 40% 이상 증가할 때 반응은 상당한 것으로 간주된다.
2) 종래의 심장 자극 약제
3) 1-메틸-3-이소부틸크산틴
[표 5]
Figure kpo00014
PO=경구 투여(per os)
IP=복막내 투여(intra-peritoneal)

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 생리적으로 수용 가능한 그의 염.
    Figure kpo00015
    (상기 식중, R1은 C2~C5ω-히드록시-n-알킬기 또는 C3~C5(ω-1)-히드록시-n-알킬기이고, R3는 C1~C4알킬기이며, R8은 H, 메틸 또는 에틸이고, R1및 R3에서 탄소원자의 합은 4~9이다.)
  2. 제1항에 있어서, 1-(2-히드록시에틸)-3-프로필크산틴, 1-(2-히드록시에틸)-3-이소부틸크산틴, 1-(2-히드록시에틸)-3-이소부틸-8-메틸크산틴, 1-(2-히드록시프로필)-3-프로필크산틴, 1-(2-히드록시프로필)-3-프로필-8-메틸크산틴, 1-(2-히드록시프로필)-3-부틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-프로필크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-프로필-8-메틸크산틴, 1- (3-히드록시프로필)-3-프로필-8-에틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-부틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-이소부틸크산틴, 1-(3-히드록시프로필)-3-이소부틸-8-메틸크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-메틸크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-에틸크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-에틸-8-에틸크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-프로필크산틴, 1-(3-히드록시부틸)-3-이소부틸크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-에틸크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-프로필크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-프로필-8-메틸크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-부틸크산틴, 1- (4-히드록시펜틸) -3-이소부틸-8-메틸크산틴, 1-(4-히드록시부틸)-3-메틸크산틴, 1-(4-히드록시펜틸)-3-프로필크산틴, 1-(5-히드록시펜틸)-3-메틸크산틴, 1-(5-히드록시펜틸)-3-프로필크산틴, 및 1-(5-히드록시펜틸)-3-프로필-8-메틸크산틴의 군에서 선택된 화합물.
  3. 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식 R1-X의 알킬화제와 반응시키고, 수득된 화합물을 고리화 함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 생리적으로 수용 가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00016
    (상기 식중, R1, R3및 R8은 하기에 정의하는 바와 같고(단 R1은 ω-히드록시부틸이 아니다.) X는 할로겐 원자, 모노 설페이트 또는 디설페이트 또는 P-톨루엔 술포네이트이다.)
    Figure kpo00017
    (상기 식중, R1은 C2~C5ω-히드록시-n-알킬기 또는 C3~C5(ω-1)-히드록시-n-알킬기이고, R3은 C1~C4알킬기이며, R8은 H, 메틸 또는 에틸이고, R1과 R3에서 탄소원자의 합은 4~9이다.)
  4. 하기 일반식 (II)의 화합물을 일반식 X-(CH2)y-COO-R4의 알킬화제와 반응시키고, 수득된 화합물을 수성 알칼리성 매질에서 고리화하여 하기 일반식(V)의 화합물을 수득한 후, 수득된 화합물(V)를 에스테르화 하고, 수득된 에스테르를 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 생리적으로 수용가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    (상기 식중, R3및 R8은 하기에 정의하는 바와 같고, X는 할로겐원자, 모노 설페이트 또는 디 설페이트 또는 p-톨루엔 술포네이트이며, y는 1~4의 수이고, R4는 알킬이다.)
    Figure kpo00020
    (상기 식중, R1은 -(CH2)y -CH2-OH(y는 1~4의 수이다)이고, R3은 C1~C4알킬기이며, R8은 H, 메틸 또는 에틸이고, R1과 R3에서 탄소원자의 합은 4~9이다.).
  5. 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식 R5X의 알킬화제와 반응시키고, 수득된 화합물을 고리화한 후, 말코프니코프형 첨가반응에 의해 R5의 이중결합을 수화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 생리적으로 수용가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    (상기 식중, R3및 R8은 하기에 정의하는 바와 같고, X는 할로겐 원자, 모노 설페이트 또는 디 설페이트 또는 p-톨루엔 술포네이트이며, R5는 C3~C5알케닐기이다.)
    Figure kpo00022
    (상기 식중, R1은 C3~C5(ω-1)-히드록시-n-알킬기이고, R3은 C1~C4알킬기이며, R8은 H, 메틸 또는 에틸이고, R1및 R3에서 탄소원자의 합은 4~9이다.)
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