PL147434B1 - Method of obtaining 9-/2-hydroxyetoxymethyl/guanine - Google Patents
Method of obtaining 9-/2-hydroxyetoxymethyl/guanine Download PDFInfo
- Publication number
- PL147434B1 PL147434B1 PL1985256987A PL25698785A PL147434B1 PL 147434 B1 PL147434 B1 PL 147434B1 PL 1985256987 A PL1985256987 A PL 1985256987A PL 25698785 A PL25698785 A PL 25698785A PL 147434 B1 PL147434 B1 PL 147434B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carried out
- general formula
- reactions
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC=N[C]21 IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC=O NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical class NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N n-(9-acetyl-6-oxo-3h-purin-2-yl)acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(=O)C2=C1N(C(C)=O)C=N2 GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical class NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910008433 SnCU Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny.Zwiazek ten, zwany acyclovirem, jest dobrze znanym srodkiem stosowanym w leczeniu zakazen wirusowych (Zovirax) [H.J. Schafer, L.M. Beauchamp, P.deMiranda, G.B. Elion, D.J. Nauer i P.Collins, Nature (London) 272, 583-585 (1978)].W wiekszosci poczatkowych prób wytwarzania acyclovirujako zwiazki wyjsciowe stosowano pochodne guaniny, np. pochodne 2-amino-6-chloropuryny. Przy produkcji na duza skale zwiazki te bylyby zbyt kosztowne, a poza tym stwierdzono, ze reakcja kondensacji nie zachodzi selektywnie w pozycji N9 [M.J. Robins i inni, Canad. J. Chem. 60, 547 (1982), K.K. Ogilvie i inni, Canad. J.Chem. 62,2702 (1984), G.B. Elion i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74,5716 (1977)]. Nieco lepsze wyniki uzyskano stosujac calkowicie sililowana guaninc i/lub N2-acetyloguaninc [K.K. Ogilvie i inni, Canad. J. Chem. 60, 3005 (1982)]. W zadnym z tych procesów nie osiagnieto faktycznego zabezpieczenia innych potencjalnych miejsc kondensacji w pierscieniu purynowym.Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o wzorze 1 polega na tym, ze N2-podstawiona pochodna guaniny o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe Ci-Cs-acylowa, a Q oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, kondensuje sie z hydratem gliksalu, korzystnie w pirydynie i ewentualnie acyluje sie powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a Ri i Q maja wyzej podane znaczenie,kondesuje sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym A oznacza grupe acetoksylowa lub atom chlorowca, a R' ma znaczenie takie jak R, przy czym R i R' sa jednakowe lub rózne, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, Ri i R' maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie w lagodnych warunkach zasadowych, korzystnie w 50% wodnym roztworze metyloaminy w temperaturze pokojowej, wzglednie stosujac lagodne ogrzewanie.R korzystnie oznacza grupe acetylowa, lub izobutyrylowa, a Ri korzystnie oznacza grupe acetylowa.Reakcje kondensacji zwiazków o wzorach 3 i 4 prowadzi sie w toluenie i pokrewnych mu rozpuszczalnikach aromatycznych albo w dwuchlorometanie i pokrewnych mu chlorowcowanych2 147 434 weglowodorach. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci katalizatora, korzystnie takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, AICI3, SnCU lub HgBr2. W przypadku, gdy odszczepiajaca sie grupa A oznacza grupe CH3COO, to korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze 110°C w toluenie, a gdy A oznacza atom chlorowca, to korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej w dwuchloroetanie.Zwiazki o wzorach 3 i 5 sa nowe. Zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie z N2,9-dwuacetyloguaniny (H. Hrebanecky,J. Farkas, Nucleic Acid Chemistry, czesc I, str. 13, wyd. L.B. Townsend,R. Stuart Tipson) i monohydratu glioksalu w bezwodnej pirydynie, w temperaturze pokojowej. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie stosujac 3,5-8,0 mola glioksalu o 1 mol N2,9-dwuacetyloguaniny. Powstaly zwiazek o wzorze 3 (R = H), nastepnie acyluje sie za pomoca odpowiedniego bezwodnika w pirydynie do zwiazku o wzorze 3 (R korzystnie oznacza grupe acetylowa lub izobutyrylowa) i ten zwiazek kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 4 (A korzystnie oznacza -CH3COO) w toluenie, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu (korzystnie kwasu p-toluenosulfonowego). Reakcje na ogól prowadzi sie stosujac nadmiar reagenta o wzorze 4 (1,2 mola) w stosunku do zwiazku o wzorze 3(1 mol).Zwiazki wyjsciowe do wytwarzania nowych omówionych powyzej zwiazków sa znane z literatury patentowej oraz naukowej. Opisany powyzej sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 ma te zalete, ze ulega zwiekszeniu rozpuszczalnosc i reaktywnosc surowej substancji wyjsciowej (N",9-dwuacetyloguanina) do wytwarzania acycloviru w rozpuszczalnikach aromatycznych, a zwlaszcza w chlorowcowanych rozpuszczalnikach alifatycznych. Ulega tez zwiekszeniu selektyw¬ nosc w kierunku reakcji kondensacji ze zwiazkami o wzorze 3, korzystnie w pozycji 9, przy czym ulega zwiekszeniu calkowita wydajnosc reakcji. Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. N2,9/7/-dwuacetyloguanina (zwiazek o wzorze 2, w którym R1 =CH3CO, Q = CH3CO). W 800 ml N-metylo-2-pirolidyny i 250 ml bezwodnika octowego dysperguje sie 152 g guaniny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 150°C i miesza w ciagu 2-3 godzin, az do calkowitego rozpuszczenia guaniny. Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i pozosta¬ wia na noc w lodówce. Krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, dysperguje w 500 ml octanu etylu, ponownie odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa 50 ml swiezego octanu etylu. Produkt suszy sie w suszarce, w temperaturze 50°C, do stalej wagi. Otrzymuje sie 200 g (85% wydajnosci teoretycznej) N2,9/7/-dwuacetyIoguaniny. Poreakcyjny roztwór macierzysty zawraca sie do naczynia reakcyjnego, dodaje sie don 100 g guaniny i 150 ml bezwodnika octowego i ponownie przeprowadza sie reakcje. Otrzymuje sie jeszcze 150 g N2,9/7/-dwuacetyloguaniny.Calkowita wydajnosc odpowiada 97% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Glioksalo-N2-acetyloguanina (zwiazek o wzorze 3, w którym R = H, R1 = | CH3CO, Q = H. W 950 ml bezwodnej pirydyny dysperguje sie 280 g monohydratu glioksalu i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C, przy czym glioksal calkowicie rozpuszcza sie. Do tego roztworu dodaje sie 236 g N2,9/7/-dwuacetyloguaniny i mieszanine reakcyjna intensywnie miesza sie w ciagu 1,5 godziny. Po odparowaniu pirydyny w temperaturze 50°C i pod zmniejszonym cisnieniem (6,7 kPa) do pozostalosci dodaje sie 1000 ml wody i mieszanine miesza w ciagu 0,5 godziny, przy czym pozostalosc rozpuszcza sie. W temperatu¬ rze 50°C i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie 400 m azeotropu pirydyna-woda.Podczas odparowywania zaczyna powstawac bialy osad. Pozostalosc w kolbie wlewa sie do 2500 ml zimnej wody, miesza w ciagu okolo 1 godziny i pozostawia na noc w lodówce. Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa 150 ml wody i suszy w suszarce. Otrzymuje sie 227 g (90% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 223°C.Analiza dla C9H9N5O4. Widmo masowe m/e = 251. Widmo1HNMR /DMSO-d6/ <5dss: 2,68 (s, 3, CH3CO); 5,55 (dd, 2, CH); 8,10 (s, 1, H8).Przyklad III. Czteroacetylo-glioksalo-guanina (zwiazek o wzorze 3, w którym R = CH3CO, R1 = CH3CO, Q = CH3CO). W 2500 ml pirydyny rozpuszcza sie 252 g zwiazku z przy¬ kladu II. Do roztworu wlewa sie 280 ml bezwodnika octowego i calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. W temperaturze 50°C i pod zmniejszonym cisnieniem odpa¬ rowuje sie pirydyne. Do pozostalosci wlewa sie 1000 ml octanu etylu i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym pozostawia na noc w lodówce. Biale krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa 150 ml octanu etylu i suszy w suszarce do147434 3 stalej wagi Otrzymuje sie 272 g (72% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego. Roztwór macierzysty przemywa sie trzykrotnie 5% roztworem NaHCC3 i nastepnie woda, suszy nad Na2SC4 i odparowuje do sucha, otrzymujac dodatkowo 72 g produktu. Calkowita wydajnosc odpowiada 93% wydajnosci teoretycznej. Produkt ma temperature topnienia 197-199°C (z octanu etylu).Analiza dla C15H15N5O7. Widmo masowe m/e = 377. Widmo 1H NMR /CDCI3/ <5tms: 2,1 (ds, 6, CH3CO); 2,7 (s, 3, NCH3CO); 2,83 (s, 3, NCH3CO); 6,8 (szeroki, 2, CH); d,35 (s, 1, H8).Przyklad IV. Dwuacetoksy-glioksala-N -acetylo-guanina (zwiazek o wzorze 3, w którym R = CH3CO, R1 - CH3CO, Q = H).Metoda A. W 2500 ml pirydyny i 280 ml bezwodnika octowego rozpuszcza sie 252 g zwiazku z przykladu II. Mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. W temperatu¬ rze 50°C i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie pirydyne. Do pozostalosci dodaje sie 800 ml 50% roztworu etanolu i mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna.Ogrzewanie w tej temperaturze kontynuuje sie w ciagu 15 minut az do uzyskania przejrzystego roztworu. Zawartosc kolby chlodzi sie powoli do temperatury pokojowej i pozostawia na noc w lodówce. Wytracone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa 50% roztwo¬ rem etanolu i suszy w suszarce. Otrzymuje sie 234 g (70% wydajnosco teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 242-243°C.Analiza dla C13H13N5O6. Widmo masowe m/e = 335. Widmo 1H NMR /CDCI3/ <5tms: 2,15 (s, 6, CH3CO); 2,83 (s, 3, NCH3CO); 6,82, 6,93 (dd, 2, CH); 8,15 (s, 1, H8).Metoda B. W 1200 ml 50% roztworu etanolu dysperguje sie 272 g zwiazku z przykladu III.Zawiesine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, wzglednie w takim okresie czasu, który jest potrzebny dla calkowitego rozpuszczenia substancji stalej.Zawartosc kolby chlodzi sie powoli do temperatury pokojowej i pozostawia na noc w lodówce.Krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa 50% roztworem etanolu i suszy.Otrzymuje sie 173 g (72% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu.PrzykladV.9-/2-Acetoksyetoksymetylo/-dwuacetoksyglioksalo-N2-acetyloguanina (zwia¬ zek o wzorze 5, w którym R = R' = Ri =CH3CO). 3,35 g zwiazku o wzorze 2 (R = CHsCO, Ri=CH3CO, Q = H) i 2 g dwuoctanu 2-ketobutanodiolu-l,4 o wzorze 4 (R' = CH3CO) [M.Senkus, J. Amer. Chem. Soc. 68, 734 (1946)] i 0,03 g kwasu p-toluenosulfonowego w 40 ml bezwodnego toluenu miesza sie w ciagu 7 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine odparowuje sie do sucha usuwajac toluen i po dodaniu 150 ml benzenu zawiesine miesza sie i ogrzewa do temperatury wrzenia, po czym saczy na goraco przez filtr szklany.Na filtrze pozostaje 2 g (44% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego. Po krystalizacji z toluenu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 197-199°C.Analiza dla C18H21N5O0. Widmo masowe m/e = 451. Widmo 1H NMR /CDCI3/ <5tms: 2,05 (s, 3, CH3CO); 2,12 (s, 3, CH3CO); 2,35 (s, 3, CH3CO); 2,75 (s, 3, NCH3CO); 3,69 (m, 2, CH20); 3,74 (m, 2, CH20); 5,5, (s, 2, NCH2); 6,87 (dd, 2, CH); 7,84 (s, 1, H8).Przyklad VI. Dwuizobutyroksy-glioksalo-N2-acetyloguanina (zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym R = -COCH/CH3/2, R1 = CH3CO, Q = H). W 25 ml bezwodnej pirydyny dysperguje sie 1,26 g zwiazku o wzorze 3 (R = H, R1 = CH3CO, Q = H), dodaje sie 2,5 ml bezwodnika izomaslowego i mieszanine miesza sie w ciagu nocy. Pirydyne odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór przemywa sie 40 ml wody, 3 X 40 ml 5% NaHC03 i ostatecznie 20 ml wody. Roztwór suszy sie nad Na2S04, otrzymujac 1,55 g surowego produktu. Po dodaniu 50 ml 50% roztworu etanolu mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut.Roztwór odparowuje sie i dodaje sie niewielka ilosc octanu etylu. Otrzymuje sie 1,2 g produktu o temperaturze topnienia 171-172°C.Analiza dla Ci 7H21N506. Widmo masowe m/e = 391. Widmo 1H NMR /CDC13/ <5tms: 1,16 (s, 3, CH/CH3/2); 1,25 (s, 3, CH/CH3/2); 2,53 (m, 2, CH/CH3/2); 2,8 (s, 3, NCH3CO); 6,7 (dd, 2, CH);8,15(s, 1,H8).Przyklad VII. 9V2- Acetoksyetoksymetylo/ -dwuizobutyroksy-glioksalo -N2-acetylogu- anina (zwiazek o wzorze 5, w którym R—COCH/CH3/2, R1 =R' — CH3CO). 200 g zwiazku o wzorze 3 (R = COCH/CH3/2, R1 = CH3CO, Q = H) w heksametylodisilazanie, w obecnosci katali-4 147 434 tycznej ilosci siarczanu amonowego, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut. W tym okresie czasu substancja wyjsciowa calkowicie rozpuszcza sie i otrzymuje sie sililowany produkt o wzorze 3 (R = COCH/CH3/2, R1 = CH3CO, Q = Si/CH3/3). Po odparowa¬ niu nadmiaru rozpuszczalnika produkt ten natychmiast rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnego benzenu i do roztworu dodaje sie 180 mg HgBr2 i 100 g BrCH2CH2OOCH3 [M.J. Robins, P.W.Hatfield, Canad. J. Chem. 60,547-553 (1981)]. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie. Roztwór przemywa sie 20% roztworem KJ (2 X 10 ml) i woda (2X10 ml), suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 210 mg surowego produktu w postaci piany. Po przeprowadze¬ niu chromatografii przy uzyciu 10 g zelu krzemionkowego otrzymuje sie 120 mg zwiazku tytulowego.Widmo 1H NMR /CDCI3/ (W: 1,11 (s, 6, CH/CH3/2); 1,25 (s, 6, CH/CH3/2); 2,06 (s, 3, CH3CO); 2,8 (s, 3, NCH3CO); 3,7 (m, 2, OCH2); 3,76 (m, 2, OCH2); 5,5 (s, 2, NCH20); 6,85 (dd, 2, CH);7,80(s, 1,H8).Przyklad VIII. 9-/2-Hydroksyetoksymetylo/guanina (zwiazek o wzorze 1). Do 10 ml 50% roztworu metyloaminy dodaje sie 1 g zwiazku o wzorze 5 (R = R1 = R' = CH3CO). Natychmiast zachodzi reakcja egzotermiczna, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 15 minut na lazni parowej wodnej i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik i nadmiar aminy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje sie 10 ml etanolu i ponownie odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodaje sie 15 ml metanolu, metanol dekantuje sie,a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i wody, otrzymujac 400 mg (81% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 264-166°C.Widmo masowe m/e = 225. Widmo 1H NMR /DMSOd6/ OH); 5,4 (s, 2, NCH20); 6,54 (s, 2, NH2); 7,84 (s, 1, H8).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o wzorze 1, znamienny tym, ze N2-podstawiona pochodna guaniny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe Ci-Ce- acylowa, a Q oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, kondensuje sie z hydratem glioksalu i ewentualnie acyluje sie powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a R1 i Q maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Ce-acylowa, a R1 i Q maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym A oznacza grupe acetoksylowa lub atom chlorowca, a R' ma znaczenie takie jak R, przy czym R i R' sa jednakowe lub rózne, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, R1 i R' maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie w lagodnych warunkach zasadowych. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 z hydratem glioksalu prowadzi sie w temperaturze pokojowej, w bezwodnej pirydynie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji zwiazków o wzorach 3 i 4 prowadzi sie w toluenie i pokrewnych mu rozpuszczalnikach aromatycznych albo w dwuchlorome- tanie i pokrewnych mu chlorowcowanych weglowodorach. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze reakcje kondensacji prowadzi sie w obecnosci katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, A1C13, SnCU lub HgBr2. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze w przypadku, gdy A oznacza grupe CH3COO, to reakcje prowadzi sie w temperaturze 110°C w toluenie, a w przypadku, gdy A oznacza atom chlorowca, to reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej w dwuchloroetanie.147434 O H-N H N^~N O CH^O-CH^CHjOH Wzón r i Wzór 2 RO OR A-CH^O-CH^CHgOR' Wzór 4 CHj O-CHgCHg-OR' Wzór 5 PL
Claims (5)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o wzorze 1, znamienny tym, ze N2-podstawiona pochodna guaniny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe Ci-Ce- acylowa, a Q oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, kondensuje sie z hydratem glioksalu i ewentualnie acyluje sie powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a R1 i Q maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Ce-acylowa, a R1 i Q maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym A oznacza grupe acetoksylowa lub atom chlorowca, a R' ma znaczenie takie jak R, przy czym R i R' sa jednakowe lub rózne, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, R1 i R' maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie w lagodnych warunkach zasadowych.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 z hydratem glioksalu prowadzi sie w temperaturze pokojowej, w bezwodnej pirydynie.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji zwiazków o wzorach 3 i 4 prowadzi sie w toluenie i pokrewnych mu rozpuszczalnikach aromatycznych albo w dwuchlorome- tanie i pokrewnych mu chlorowcowanych weglowodorach.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze reakcje kondensacji prowadzi sie w obecnosci katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, A1C13, SnCU lub HgBr2.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze w przypadku, gdy A oznacza grupe CH3COO, to reakcje prowadzi sie w temperaturze 110°C w toluenie, a w przypadku, gdy A oznacza atom chlorowca, to reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej w dwuchloroetanie.147434 O H-N H N^~N O CH^O-CH^CHjOH Wzón r i Wzór 2 RO OR A-CH^O-CH^CHgOR' Wzór 4 CHj O-CHgCHg-OR' Wzór 5 PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU219084A YU45690B (sh) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL256987A1 PL256987A1 (en) | 1988-03-03 |
| PL147434B1 true PL147434B1 (en) | 1989-06-30 |
Family
ID=25557168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985256987A PL147434B1 (en) | 1984-12-22 | 1985-12-20 | Method of obtaining 9-/2-hydroxyetoxymethyl/guanine |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4701526A (pl) |
| JP (3) | JPS61155386A (pl) |
| AT (1) | AT386826B (pl) |
| CS (1) | CS272215B2 (pl) |
| DD (1) | DD246301A5 (pl) |
| DE (1) | DE3544461A1 (pl) |
| HU (1) | HU196207B (pl) |
| PL (1) | PL147434B1 (pl) |
| SU (1) | SU1454253A3 (pl) |
| YU (1) | YU45690B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0290630A4 (de) * | 1986-11-25 | 1990-02-26 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | 9-substituierte guanine. |
| EP0564006A3 (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-15 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
| JPH0219546A (ja) * | 1988-07-01 | 1990-01-23 | Nippon Tungsten Co Ltd | 織機用ウォータージェットノズル |
| ES2047457B1 (es) * | 1992-08-03 | 1994-10-01 | Union Quimico Farma | Procedimiento para obtener aciclovir. |
| DE19839013B4 (de) | 1998-08-27 | 2004-08-26 | Degussa Ag | Verfahren zur Hestellung von Guanin |
| DE19857949A1 (de) | 1998-12-16 | 2000-06-21 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Guanin unter Druck |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| YU41079B (en) * | 1976-08-27 | 1986-12-31 | Wellcome Found | Process for the synthesis of substituted purine compounds |
| BE863525A (fr) * | 1977-02-14 | 1978-07-31 | Bristol Myers Co | Heterocyclopyrimidines |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
-
1984
- 1984-12-22 YU YU219084A patent/YU45690B/sh unknown
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,724 patent/US4701526A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-16 DE DE19853544461 patent/DE3544461A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-19 AT AT0368385A patent/AT386826B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 SU SU853990801A patent/SU1454253A3/ru active
- 1985-12-20 JP JP60285863A patent/JPS61155386A/ja active Granted
- 1985-12-20 PL PL1985256987A patent/PL147434B1/pl unknown
- 1985-12-20 HU HU854923A patent/HU196207B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 CS CS859666A patent/CS272215B2/cs unknown
- 1985-12-20 DD DD85284916A patent/DD246301A5/de unknown
-
1991
- 1991-09-11 JP JP3258636A patent/JPH0714936B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 JP JP3258637A patent/JPH0714937B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61155386A (ja) | 1986-07-15 |
| US4701526A (en) | 1987-10-20 |
| AT386826B (de) | 1988-10-25 |
| CS966685A2 (en) | 1990-03-14 |
| HU196207B (en) | 1988-10-28 |
| JPH05255328A (ja) | 1993-10-05 |
| ATA368385A (de) | 1988-03-15 |
| JPH0529228B2 (pl) | 1993-04-28 |
| JPH0714936B2 (ja) | 1995-02-22 |
| SU1454253A3 (ru) | 1989-01-23 |
| DE3544461A1 (de) | 1986-07-03 |
| YU219084A (en) | 1987-08-31 |
| CS272215B2 (en) | 1991-01-15 |
| HUT41028A (en) | 1987-03-30 |
| JPH0714937B2 (ja) | 1995-02-22 |
| PL256987A1 (en) | 1988-03-03 |
| YU45690B (sh) | 1992-07-20 |
| DD246301A5 (de) | 1987-06-03 |
| JPH05255329A (ja) | 1993-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4294831A (en) | Purine derivatives | |
| CA2094270C (en) | Xanthine derivatives | |
| EP1791839A1 (en) | PREPARATION OF 9-HYDROXY-3- (2-HYDROXYETHYL) -2-METHYL-4H-PYRID0[1, 2-a]PYRIMIDIN-4-ONE AND CRYSTALS THEREOF | |
| PL147434B1 (en) | Method of obtaining 9-/2-hydroxyetoxymethyl/guanine | |
| EP0704445B1 (en) | Preparation of N-9 substituted guanine compounds | |
| RU2042668C1 (ru) | Способ получения 9-замещенных производных гуанина и 1-замещенные 5-(тиокарбамоил)амино-1н-имидазол-4-карбоксамиды | |
| WO1995004062A1 (en) | Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.0?5,903,11¿]dodecane | |
| EP1857458A1 (en) | Process for the preparation of abacavir | |
| CS196384B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
| WO2000006573A1 (en) | Antiviral alkyl substituted purine derivatives and their preparation | |
| US4826981A (en) | Process for preparing 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanine | |
| JPH0121828B2 (pl) | ||
| US3412093A (en) | New adenine derivatives and method for their preparation | |
| FI59249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hydroxialkylxantiner | |
| EP0385634B1 (en) | Process for producing pyrido[1,2-a] pyrimidine derivative | |
| GB1589882A (en) | Tetrazole-5-thiols | |
| EP0564006A2 (en) | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives | |
| DK147824B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(2-acyloxyethoxymethyl)-puriner eller salte deraf | |
| JPH0215554B2 (pl) | ||
| NO145339B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-derivater av guanin og 2,6-diaminopurin | |
| HU191693B (en) | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid | |
| JPH0148910B2 (pl) | ||
| JP2997494B2 (ja) | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の新規製造法 | |
| JPS63122683A (ja) | キサンチン誘導体およびその製造方法 | |
| CA2152863A1 (en) | Preparation of acyclovir |